TW202432178A - 使用ｆｃｒｎ拮抗劑治療ｐｏｔｓ之方法 - Google Patents

Abstract

本文提供使用有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑治療體位性直立心搏過速症候群(Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome，POTS)之方法。本文亦提供用於治療POTS及用於製造用以治療POTS之藥劑的FcRn拮抗劑。

Description

使用FCRN拮抗劑治療POTS之方法

本發明係關於治療體位性直立心搏過速症候群(POTS)之方法。該等方法涉及使用人類新生兒Fc受體(FcRn)之拮抗劑，其在某些實施例中為依加替莫德(efgartigimod)。

體位性直立心搏過速症候群(POTS)為一種自主失調形式，其特徵在於在直立不耐受存在下站立時出現過度的心搏過速。診斷係基於針對以下之評估：過度的直立心搏過速(在站立或抬頭傾斜10分鐘內持續心跳速率[HR]增量不低於30次跳動/分鐘[bpm][12-19歲內不低於40bpm])；不存在直立低血壓；在站立期間頻繁出現直立不耐受症狀，在恢復仰臥位後迅速改善；症狀持續時間不低於三個月；及不存在解釋竇性心搏過速之其他病況。

POTS潛在的病理生理學為非均質的，涵蓋過量交感神經緊張、周邊自主功能受損、容積失調、心血管失調及自體免疫性功能障礙。此等機制並非彼此互斥的，而是在因果關係之複雜相互作用中重疊。受影響的生理系統包括神經病變系統、心血管系統、腎臟系統、免疫系統及血液系統；此廣泛牽涉到複雜系統已在構築理解POTS之綜合構架方面增加了一定的難度。常見症狀包括慢性疲乏、眩暈、睡眠障礙、頭痛、震顫、心搏過速、焦慮、抑鬱、胃腸道紊亂、暈厥及視覺變化。

許多COVID-19患者在自急性SARS-CoV-2感染恢復之後出現慢性致衰弱的症狀。多個術語已用於描述症狀之集合，包括長期COVID、拖很久的(long-haul)COVID及SARS-CoV-2症候群之急性期後的後遺症。長期COVID之典型症狀包括呼吸急促、疲乏、認知損傷(例 如，腦霧)、直立不耐受及心悸。此等症狀通常為致衰弱的，且大部分患者出現失能或獨立能力改變。越來越多的證據表明，自主神經功能障礙為急性SARS-CoV-2感染消退後持續存在之症狀的根源。在若干個案報告中，已在自初始SARS-CoV-2感染恢復之後繼續具有持久症狀之患者中鑑別出POTS。

目前，COVID-19後POTS之潛在的病理生理學及有效治療為未知的。藥理學療法主要關注直立性症狀、靶向血量擴張及穩定HR及血壓。

因此，此項技術中需要改進之POTS治療選擇。

已研究FcRn之治療性拮抗作用作為治療IgG介導之自體免疫疾病，諸如全身型重症肌無力(Generalized Myasthenia Gravis，gMG)、免疫性血小板減少症(Immune Thrombocytopenia Purpura，ITP)及天疱瘡(尋常性天疱瘡(Pemphigus Vulgaris，PV)及落葉型天疱瘡(Pemphigus Foliaceus，PF))之策略，FcRn係參與免疫球蛋白G(Immunoglobulin G，IgG)之再循環且因此引起較長IgG半衰期的I類主要組織相容複合體樣分子。FcRn拮抗作用之顯著臨床功效看來與早期自循環移除致病性IgG自體抗體直接相關。

病原性自體抗體可在POTS之出現及/或進展中起一定作用。藉由減少病原性自體抗體，FcRn拮抗劑可為患有POTS之患者提供更安全、更有效之治療選擇。

本發明大體上係關於用FcRn拮抗劑治療POTS之方法。

本發明提供一種治療有需要之個體之POTS的方法，該方法包含向個體投與有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含兩個、三個或四個FcRn結合區。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成。在一些實施例中，與相應的野生型Fc區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，與相應的野生型Fc 區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。

在一些實施例中，變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之第一Fc域及第二Fc域組成。在一些實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433及434之胺基酸Y、T、E、K及F。在一些實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。

在一些實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：20及SEQ ID NO：21。在一些實施例中，第一Fc域及第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：20及SEQ ID NO：21。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑量或以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量向個體投與。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以3mg/kg至60mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至30mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量皮下投與，每週一 次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投與，每週一次或每兩週一次。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與24週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與至少24週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與52週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與至少52週。

在一些實施例中，該個體具有一或多種選自由以下組成之群的症狀：疲乏、直立不耐受、腦霧、運動性呼吸困難、難以集中注意力、靜脈池化、運動不耐受、心悸、畏熱、伴有或不伴有嘔吐之噁心、失眠、焦慮、食慾不振、胸部疼痛及發汗。

在一些實施例中，個體在感染之後診斷患有POTS。在一些實施例中，該個體在COVID-19感染之後診斷患有POTS。

在一些實施例中，該個體展現出與基線值相比在投與該FcRn拮抗劑之後複合自主症狀評分31(COMPASS 31)或馬爾默POTS症狀評分(MaPS)之降低。在一些實施例中，該COMPASS 31或該MaPS在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、8週、12週、18週或24週量測。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之COMPASS 31為低於或等於35、40、45、50或55。在一些實施例中，該基線值為COMPASS 31為約35、40、45、50或55。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之MaPS為低於或等於90、80、70、60、50或40。在一些實施例中，該基線值為MaPS為約120、110、100、90、80、70、60或50。

在一些實施例中，該個體展現出與基線值相比在投與該FcRn拮抗劑之後患者整體嚴重程度印象(Patient Global Impression of Severity，PGI-S)評分、患者整體變化印象(Patient Global Impression of Change，PGI-C)評分及/或患者報導結果量測資訊系統(PROMIS)疲乏簡表8a評分之降低或PROMIS認知功能簡表6a評分之增加。在一些實施 例中，該PGI-S評分、該PGI-C評分、該PROMIS疲乏簡表8a評分或該PROMIS認知功能簡表6a評分在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。在一些實施例中，在投與抗FcRn拮抗劑之後，該個體之PGI-S評分為1、2或3。在一些實施例中，該基線值為PGI-S評分為3或4。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PGI-C評分為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，該基線值為PGI-C評分為2、3、4、5、6或7。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PROMIS疲乏簡表8a T評分為低於70、65、60、55、50、45、40或35。在一些實施例中，該基線值為PROMIS疲乏簡表8a T評分為大於40、45、50、55、60、65、70或75。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PROMIS認知功能簡表6a T評分為大於30、35、40、45、50、55或60。在一些實施例中，該基線值為PROMIS認知功能簡表6a T評分為低於55、50、45、40、35、30或25。

在一些實施例中，該個體展現出與基線值相比在投與該FcRn拮抗劑之後總IgG、自體抗體、SARS CoV-2抗體、細胞介素或發炎性生物化學之血清含量降低。在一些實施例中，總IgG、自體抗體、SARS CoV-2抗體、細胞介素或發炎性生物化學之該血清含量在投與該FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測。

在一些實施例中，該自體抗體為G蛋白偶聯受體自體抗體。在一些實施例中，該自體抗體為蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體(AChR)自體抗體或腎上腺素激導性受體自體抗體。在一些實施例中，該蕈毒鹼型AChR受體自體抗體係選自抗M1自體抗體、抗M2自體抗體、抗M3自體抗體、抗M4自體抗體、抗M5自體抗體或其任何組合。在一些實施例中，該自體抗體為神經節AChR受體自體抗體。在一些實施例中，該腎上腺素激導性受體自體抗體係選自抗α1AR自體抗體、抗α2AR自體抗體、抗β1AR自體抗體、抗β2AR自體抗體或其任何組合。在一些實施例中，與相比自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的該自體抗體之基線血清含量，該自體抗體之投與後血清含量降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、 80%、90%或100%。

在一些實施例中，該個體展現出與基線值相比在投與該FcRn拮抗劑之後IL 1β、IL 21、TNFα、IFNα、CD30、CD40 L、CCL5、CRP及/或鐵蛋白之血清含量降低。在一些實施例中，與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的細胞介素或發炎性生物化學之基線血清含量相比細胞介素或發炎性生物化學之投與後血清含量降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的總IgG之基線血清含量相比，該個體在投與該FcRn拮抗劑之後展現出總IgG之血清含量降低。在一些實施例中，與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的總IgG之基線血清含量相比，總IgG之投與後血清含量降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。

在一些實施例中，在向該個體投與該FcRn拮抗劑之後，該個體展現出血清白蛋白之投與後含量與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的血清白蛋白之基線含量相比未降低。

本發明亦提供用於治療POTS之FcRn拮抗劑，其中根據上文及本文所描述之方法進行治療。

本發明亦提供用於製造用以治療POTS之藥劑的FcRn拮抗劑，其中根據上文及本文所描述之方法進行治療。

本發明亦提供FcRn拮抗劑之用途，其用於根據上文及本文所描述之方法治療POTS。

本發明亦提供用於製造用以治療POTS之藥劑之FcRn拮抗劑的用途，其中根據上文及本文所描述之方法進行治療。

本發明提供經工程化之FcRn拮抗劑及其用於治療POTS，諸如COVID-19後POTS之方法。有利地，本文所揭示之方法准許POTS 症狀之長期降低及疾病相關生活品質之改善。

定義

如本文所使用，術語「FcRn」係指新生兒Fc受體。例示性FcRn分子包括由如RefSeq NM 004107所示之FCGRT基因編碼的人類FcRn。相應蛋白質之胺基酸序列示於RefSeq NP_004098中。

如本文所使用，術語「FcRn拮抗劑」係指特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白與FcRn(例如人類FcRn)之結合的任何藥劑。在一個實施例中，FcRn拮抗劑係經由Fc區特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白與FcRn之結合的Fc區(例如本文所揭示之變異Fc區)。在一個實施例中，FcRn拮抗劑並非全長IgG抗體。在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含結合目標抗原之抗原結合位點及變異Fc區。在一個實施例中，FcRn拮抗劑係包含Fc區或由Fc區組成且缺乏抗原結合位點之Fc片段。在一個實施例中，術語「FcRn拮抗劑」係指這樣一種抗體或其抗原結合片段，其經由其抗原結合域或經由其Fc區特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白(例如IgG自體抗體)之Fc區與FcRn之結合。

如本文所使用，術語「抗體(antibody)」及「抗體(antibodies)」包括全長抗體、全長抗體之抗原結合片段以及包含抗體CDR、VH區或VL區之分子。抗體之實例包括單株抗體、重組產生的抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、免疫球蛋白、合成抗體、包含兩個重鏈及兩個輕鏈分子之四聚體抗體、抗體輕鏈單體、抗體重鏈單體、抗體輕鏈二聚體、抗體重鏈二聚體、抗體輕鏈-抗體重鏈對、胞內抗體、異結合抗體、抗體藥物結合物、單域抗體(sdAb)、單價抗體、單鏈抗體或單鏈Fv(scFv)、駱駝抗體、親和抗體分子、人類化抗體、VHH片段、Fab片段、F(ab')₂片段、二硫鍵鍵聯的Fv(sdFv)、抗個體遺傳型(抗Id)抗體(包括例如抗抗Id抗體)及上述任一者之抗原結合片段。抗體可為任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY)、任何類別(例如IgG₁、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁或IgA₂)或任何子類(例如IgG_2a或IgG_2b)之免疫球蛋白分子。

如本文所使用，術語「Fc域」係指包含抗體之CH2及CH3域之單一免疫球蛋白重鏈的部分。在一些實施例中，Fc域包含鉸鏈區(例如上、中及/或下鉸鏈區)之至少一部分、CH2域及CH3域。在一些實施例中，Fc域不包括鉸鏈區。

如本文所使用，術語「鉸鏈區」係指重鏈分子中將CH1域與CH2域接合之部分。在一些實施例中，鉸鏈區之長度為至多70個胺基酸殘基。在一些實施例中，此鉸鏈區包含大約11-17個胺基酸殘基且為可撓性的，因此允許兩個N端抗原結合區獨立地移動。在一些實施例中，鉸鏈區之長度為12個胺基酸殘基。在一些實施例中，鉸鏈區之長度為15個胺基酸殘基。在一些實施例中，鉸鏈區之長度為62個胺基酸殘基。鉸鏈區可細分成三個不同的域：上、中及下鉸鏈域。本發明之FcRn拮抗劑可包括鉸鏈區之全部或任何部分。在一些實施例中，鉸鏈區來自IgG1抗體。在一些實施例中，鉸鏈區包含EPKSCDKTHTCPPCP(SEQ ID NO：31)之胺基酸序列。

如本文所使用，術語「Fc區」係指免疫球蛋白中由其兩條重鏈之Fc域形成的部分。Fc區可為野生型Fc區(天然Fc區)或變異Fc區。天然Fc區係同二聚體。Fc區可衍生自任何天然免疫球蛋白。在一些實施例中，Fc區由IgA、IgD、IgE或IgG重鏈恆定區形成。在一些實施例中，Fc區由IgG重鏈恆定區形成。在一些實施例中，IgG重鏈恆定區為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，Fc區由IgG1重鏈恆定區形成。在一些實施例中，IgG1重鏈恆定區包含G1m1(a)、G1m2(x)、G1m3(f)或G1m17(z)異型。參見例如Jefferis及Lefranc(2009)mAbs 1(4)：332-338及de Taeye等人(2020)Front Immunol.11：740，其以全文引用之方式併入本文中。

如本文所使用，術語「變異Fc區」係指相對於天然Fc區具有一或多個改變的Fc區。改變可包括胺基酸取代、添加及/或缺失、額外部分之鍵聯及/或天然聚糖之改變。該術語包含組成Fc域各自不同的異二聚體Fc區。該術語亦包含組成Fc域藉由連接子部分連接在一起的單鏈Fc 區。

如本文所使用，術語「FcRn結合片段」係指足以賦予FcRn結合的Fc區之一部分。

如本文所使用，術語「EU位置」係指Edelman,GM等人，Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85(1969)及Rabat等人，「Sequences of Proteins of Immunological Interest」,U.S.Dept.Health and Human Services，第5版，1991中所描述的Fc區在EU編號慣例中之胺基酸位置。

如本文所使用，術語「基線」係指在第一次投與(例如，靜脈內或皮下投與)治療(例如，FcRn拮抗劑)之前患者，例如患者之血液或尿液之量測結果(例如，IgG含量)。

如本文所使用，術語「自體抗體介導之疾病」係指潛在病理學至少部分係由致病性IgG自體抗體引起之任何疾病或病症。

如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」係指本文所描述之治療或預防措施。「治療」方法採用向患有疾病或病症或易患此類疾病或病症之個體投與多肽以便預防、治癒、延遲疾病或病症或復發性疾病或病症、減輕其嚴重程度或改善其一或多種症狀，或以便使個體之生存期延長超出在無此類治療存在下預期之生存期。

如本文所使用，術語「有效量」在向個體投與療法之上下文中係指實現所需預防或治療效果的療法之量。

如本文所使用，術語「劑量」或「給藥」係指在單次投與中向個體投與之藥劑的量。

如本文所使用，術語「固定劑量」或「均一劑量」均係指不基於個體之特徵(例如體重，例如在設定範圍內；性別；年齡，例如在設定範圍內；等)而改變的劑量。

如本文所使用，術語「個體」或「患者」或「參與者」包括任何人類或非人類動物。在一個實施例中，個體或患者或參與者係人類或非人類哺乳動物。在一實施例中，個體或患者或參與者係人類。

如本文所使用，當提及可量測值，諸如劑量時，術語「約」 或「大約」涵蓋給定值或範圍之±5%偏差，此對於執行本文所揭示之方法為適當的。

體位性直立心搏過速症候群

體位性直立心搏過速症候群(POTS)為一種自主失調形式，其特徵在於在直立不耐受存在下站立時出現過度的心搏過速。診斷係基於針對以下之評估：過度的直立心搏過速(在站立或抬頭傾斜10分鐘內持續心跳速率[HR]增量不低於30次跳動/分鐘[bpm][12-19歲內不低於40bpm])；不存在直立低血壓；在站立期間頻繁出現直立不耐受症狀，在恢復仰臥位後迅速改善；症狀持續時間不低於三個月；及不存在解釋竇性心搏過速之其他病況。

POTS潛在的病理生理學為非均質的，涵蓋過量交感神經緊張、周邊自主功能受損、容積失調、心血管失調及自體免疫性功能障礙。此等機制並非彼此互斥的，而是代替地在因果關係之複雜相互作用中重疊。受影響的生理系統包括神經病變系統、心血管系統、腎臟系統、免疫系統及血液系統；此廣泛牽涉到複雜系統已在構築理解POTS之綜合構架方面增加了一定的難度。常見症狀包括慢性疲乏、眩暈、睡眠障礙、頭痛、震顫、心搏過速、焦慮、抑鬱、胃腸道紊亂、暈厥及視覺變化。

許多COVID-19患者在自急性SARS-CoV-2感染恢復之後出現慢性致衰弱的症狀。多個術語已用於描述症狀之集合，包括長-COVID、拖很久的(long-haul)COVID及SARS-CoV-2症候群之急性期後的後遺症。長-COVID之典型症狀包括呼吸急促、疲乏、認知損傷(例如，腦霧)、直立不耐受及心悸。此等症狀通常為致衰弱的，且大部分患者出現失能或喪失獨立能力。越來越多的證據表明，自主神經功能障礙為急性SARS-CoV-2感染消退後持續之症狀的根源。在若干情況下，已在自初始SARS-CoV-2感染恢復之後繼續具有持久症狀之患者中鑑別出POTS。

目前，COVID-19後POTS之潛在的病理生理學及有效治療為未知的。藥理學療法主要關注直立性症狀、靶向血量擴張及穩定HR及血壓。然而，POTS可能與感染後之免疫功能障礙及自體免疫相關。若干感 染性病原體可與POTS(包括SARS-CoV-2)之發展相關。患有POTS之患者具有自體抗體(包括G蛋白偶聯受體(GPCR)抗體)之更高發生率，其可解釋藉由活化腎上腺素激導性受體及對蕈毒鹼型GPCR引起負變構作用而增加交感神經張力。在一系列31名罹患不同長-COVID-19症狀之患者的情況下，在此等患者之血清中偵測到具有變時性及血管活性功能之靶向GPCR之異常大量功能活性自體抗體(Wallukat G.等人，J Trans Autoimmun.2021；4：100100)。值得注意地，已在COVID前POTS患者中偵測到腎上腺素激導性受體自體抗體，諸如抗α1AR、抗α2AR、抗β1AR及抗β2AR；及蕈毒鹼型受體自體抗體，諸如抗M1、抗M2、抗M3、抗M4及抗M5。POTS中之其他辨識的自體抗體包括循環的抗核抗體、抗甲狀腺抗體、抗心臟蛋白質抗體、抗磷脂抗體及修格蘭氏(Sjögren's)抗體。此外，在患有COVID-19後POTS之患者中偵測到抗磷脂抗體，該患者在SARS-CoV-2感染之後出現抗磷脂症候群及肥大細胞活化症候群之臨床跡象及症狀。

患有POTS之患者已顯示此等自體抗體之含量與健康個體相比更高。已假設此等自體抗體與腎上腺素激導性受體之結合在一些患者中引起心搏過速。認為此等充當部分促效劑之自體抗體降低外周去甲腎上腺素之有效性，導致對低血壓不存在下引起體位性心搏過速之姿勢的交感神經反應增加。總體而言，此等資料表明POTS可至少部分由誘導自主神經功能障礙之IgG自體抗體引起。

POTS之管理分成非藥理學及藥理學方法，且視準確診斷、患者教育及療法依從性而定。當前，美國食品藥物管理局尚未審批通過用於POTS治療之任何藥物。然而，有些藥物為在標籤外使用的，以幫助緩解某些POTS症狀。氟可體松(合成性礦物性皮質激素醛固酮類似物)增加鹽滯留及血漿體積。可能存在不良高血壓、高鉀血症及頭痛。α-1-腎上腺素促效劑米多君(midodrine)引起全身性血管收縮，引起可能對低血壓表型有效之靜脈回流增加。侷限性包括頻繁給藥、尿瀦留及仰臥高血壓。可樂定(Clonidine)及α-甲基多巴為中樞作用的α-2促效劑交感神經抑制劑， 其可能對以高血壓為主要症狀的交感神經興奮亞型有益。可引起不良鎮靜、認知混濁及疲乏。β-阻斷劑(普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol))可在無顯著血液動力學變化之情況下降低直立心搏過速。然而，疲乏惡化為引人關注的。吡啶斯的明(Pyridostigmine)為增加自主神經節中乙醯膽鹼含量的乙醯膽鹼酯酶抑制劑。反過來，此可在最低血液動力學作用下降低心搏過速；然而惡化的痙攣、嘔吐及泌尿症狀通常限制持續使用。明確需要更有效治療，考慮到當前所用藥劑僅治療POTS之症狀且全部具有阻止其持續使用之副作用。

FcRn拮抗劑

可用於本文所提供之方法及用途的FcRn拮抗劑包括結合且抑制FcRn之任何分子，包括但不限於任何抗FcRn抗體、任何抗FcRn結合區、或任何Fc域或Fc區。

在一些實施例中，本文所揭示之FcRn拮抗劑包含兩個、三個或四個FcRn結合區，諸如Fc區。

任何Fc區皆可改變以產生用於本文所揭示之方法中的變異Fc區。一般而言，Fc區或其FcRn結合片段係來自人類免疫球蛋白。然而，應理解，Fc區可來源於任何其他哺乳動物物種之免疫球蛋白，包括例如駱駝物種、嚙齒動物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠)或非人類靈長類動物(例如黑猩猩、獼猴)物種。另外，Fc區或其部分可來源於任何免疫球蛋白類別，包括IgM、IgG、IgD、IgA及IgE，以及任何免疫球蛋白同型，包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。在一個實施例中，Fc區係IgG Fc區(例如人類IgG區)。在一個實施例中，Fc區係IgG1 Fc區(例如人類IgG1區)。在一個實施例中，Fc區係包含若干不同Fc區之部分的嵌合Fc區。嵌合Fc區之適合實例闡述於US 2011/0243966A1中，其以全文引用的方式併入本文中。可獲得呈公開可獲得寄存物形式的多種Fc區基因序列(例如人類恆定區基因序列)。

Fc區可進一步截短或經內部缺失以產生其最小FcRn結合片段。Fc區片段結合至FcRn之能力可使用任何此項技術中公認之結合分析 (例如ELISA)確定。

為增強本文所揭示之FcRn拮抗劑之可製造性，較佳地，組成Fc區不包含任何非二硫鍵鍵結之半胱胺酸殘基。因此，在一個實施例中，Fc區不包含游離半胱胺酸殘基。

本文所揭示之方法中可使用相對於天然(亦即野生型)Fc區以增加的親和力及減小的pH依賴性特異性結合於FcRn的任何Fc變異體或其FcRn結合片段。在一個實施例中，變異Fc區包含賦予所希望之特徵的胺基酸改變、取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含變異Fc區或其FcRn結合片段，與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 5.5下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成，與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0及/或pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含變異Fc區或其FcRn結合片段，其在酸性及中性pH下以更高的親和力結合於FcRn。

在一些實施例中，變異Fc區衍生自任何天然免疫球蛋白之Fc區。在一些實施例中，天然免疫球蛋白係人類免疫球蛋白。在一些實施例中，免疫球蛋白係IgA、IgD、IgE或IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白係IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白係人類IgA、人類IgD、人類IgE或人類IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白係人類IgG。在一些實施例中，IgG係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些實施例中，人類IgG係人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3或人類IgG4。在一些實施例中，變異Fc區與人類IgG1 Fc區不同。在一些實施例中，人類IgG1 Fc區包含G1m1(a)、G1m2(x)、G1m3(f)或G1m17(z)異型。

在一個實施例中，該變異Fc區或其FcRn結合片段由兩個Fc域組成。

在一個實施例中，變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之第一Fc域及第二Fc域組成。在一個實施例中，第一Fc域及/或第 二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433及434之胺基酸Y、T、E、K及F。在一個實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。

在一些實施例中，本文所揭示之FcRn拮抗劑包含或由至少一個Fc域組成，其中該至少一個Fc域之胺基酸序列包含或由下文所提供之SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成。

在一些實施例中，本文所揭示之FcRn拮抗劑包含變異Fc區或由變異Fc區組成，該變異Fc區包含第一Fc域與第二Fc域之二聚體或由該二聚體組成，其中第一及第二Fc域之胺基酸序列包含以下或由以下組成：胺基酸序列SEQ ID NO：1。

在一些實施例中，本文所揭示之FcRn拮抗劑包含或由與變異Fc區之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列組成，該變異Fc區包含或由第一Fc域及第二Fc域之二聚體組成，其中第一及第二Fc域之胺基酸序列包含或由獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列組成：2-22。在一些 實施例中，二聚體為異二聚體或同二聚體。

在一實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NOs：2、3、20或21。在一實施例中，第一Fc域及第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序 列：SEQ ID NOs：2、3、20或21。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含FcRn拮抗劑分子群體。在一些實施例中，包含含有獨立地選自由SEQ ID NOs：2、3、20或21組成之群的胺基酸序列之第一Fc域及第二Fc域的FcRn拮抗劑係FcRn拮抗劑分子群體中之主要FcRn拮抗劑分子。在一些實施例中，主要FcRn拮抗劑分子占FcRn拮抗劑分子群體之至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。

在一實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列包含胺基酸序列SEQ ID NO：2。在一實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列由胺基酸序列SEQ ID NO：2。在一實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列包含胺基酸序列SEQ ID NO：3。在一實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列由胺基酸序列SEQ ID NO：3。在一實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列包含胺基酸序列SEQ ID NO：20。在一實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列由胺基酸序列SEQ ID NO：20。在一實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列包含胺基酸序列SEQ ID NO：21。在一實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列由胺基酸序列SEQ ID NO：21。

在某些實施例中，變異Fc區係異二聚體，其中組成性Fc域彼此不同。產生Fc異二聚體之方法係此項技術中已知的(參見例如8,216,805，其以全文引用之方式併入本文中)。在一實施例中，FcRn拮抗劑由變異Fc區組成，其中該變異Fc區由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列獨立地選自SEQ ID NOs：2、3、20或21。在一實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中第一Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成，且第二Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NOs：3、20或21之胺基酸序列組成。在一實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中第一Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：3之胺基酸序列組成，且第二Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NOs：2、20或21之胺基酸序列組成。在一實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區 組成，其中該變異Fc區包含或由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中第一Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：20之胺基酸序列組成，且第二Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NOs：2、3或21之胺基酸序列組成。在一實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中第一Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：21之胺基酸序列組成，且第二Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NOs：2、3或20之胺基酸序列組成。

在一實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：2。

在一實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：3。

在一實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：20。

在一實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列包含或由胺基酸序列SEQ ID NO：21。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑在Fc域中之一或兩者上包含聚糖化。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子在Fc域中之一或兩者上的EU位置297處包含聚糖化。在一些實施例中，聚糖化包含N-聚糖。在一些實施例中，N-聚糖包含G0F N-聚糖、G1F N-聚糖、G2F N-聚糖或G0 N-聚糖。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或由FcRn拮抗劑群體組成，其中FcRn拮抗劑之Fc域群體的至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少 48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%或至少57%包含半乳糖。在一些實施例中，該群體包含或由FcRn拮抗劑組成，其中FcRn拮抗劑之Fc域群體的至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%包含海藻糖。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑在一或兩個Fc域之EU位置441處缺乏胺基酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分別在EU位置440及441處包含甘胺酸及離胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置440及441處缺乏胺基酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置439處包含醯胺化脯胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置440及441處缺乏胺基酸且在EU位置439處包含醯胺化脯胺酸。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑分別在EU位置221、222、223、224、225及226處包含天冬胺酸、離胺酸、蘇胺酸、組胺酸、蘇胺酸及半胱胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221處缺乏胺基酸，且分別在EU位置222、223、224、225及226處包含離胺酸、蘇胺酸、組胺酸、蘇胺酸及半胱胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221及222處缺乏胺基酸，且分別在EU位置223、224、225及226處包含蘇胺酸、組胺酸、蘇胺酸及半胱胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221-224處缺乏胺基酸，且分別在EU位置225及226處包含蘇胺酸及半胱胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221、222、223、224、225及226處缺乏胺基酸。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑為FcRn拮抗劑分子群體。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子群體包含本文所描述之FcRn拮抗劑中之一或多者。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為2022年11月14日申請之美國專利申請案第63/383,599號中所描述之拮抗劑中之任一者，該申請案以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為2022年11月14日申請之美國專利申請案第63/383,599號中所描述之FcRn拮抗劑群體，該申請案以全文引用之方式併入本文中。

在一個實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德(CAS登記號1821402-21-4)。如本文所使用之術語「依加替莫德」可與「依加替莫德α」互換。在一些實施例中，依加替莫德係依加替莫德α-fcab。

在一個實施例中，抗FcRn抗體為洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。

在一個實施例中，特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn之結合的抗體係尼卡利單抗，又稱為M281。尼卡利單抗係全長「Fc無效(Fc dead)」之IgG1單株抗體。尼卡利單抗在針對重症肌無力(MG)、溫抗體型自體免疫溶血性貧血(WAIHA)以及胎兒及新生兒溶血性疾病(HDFN)之治療的2期臨床試驗中以靜脈內輸注方式投與。尼卡利單抗包含下表3中所闡述之輕鏈(SEQ ID NO：23)及重鏈(SEQ ID NO：24)序列(SEQ NO：23之VL區及SEQ ID NO：24之VH區加下劃線)：

在一個實施例中，特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn之結合的抗體係洛利昔珠單抗，又稱為UCB 7665。洛利昔珠單抗係全長人類化IgG4單株抗體。洛利昔珠單抗在正在進行的針對MG、免疫性血小板減少症(FTP)及慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變(CIDP)之臨床試驗中以皮下輸注方式投與。洛利昔珠單抗(Rozanolixizumab)包含下表4中所闡述之輕鏈(SEQ ID NO：25)及重鏈(SEQ ID NO：26)序列(SEQ NO：25之VL區及SEQ ID NO：26之VH區加下劃線)：

在一個實施例中，特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白之 Fc區與FcRn之結合的抗體係奧諾利單抗，又稱為SYNT001。奧諾利單抗係另一全長人類化IgG4單株抗體。奧諾利單抗在針對WAIHA治療之2期臨床試驗中以靜脈內輸注方式投與。奧諾利單抗(Orilanolimab)包含下表5中所闡述之輕鏈(SEQ ID NO：27)及重鏈(SEQ ID NO：28)序列(SEQ NO：27之VL區及SEQ ID NO：28之VH區加下劃線)：

在一個實施例中，特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn之結合的抗體係巴托利單抗，又稱為IMVT1401/RVT1401/HBM9161。巴托利單抗係全長「Fc無效」之IgG1單株抗體。巴托利單抗在正在進行的針對MG及格雷夫氏眼病之治療的2期臨床試驗中以皮下注射方式投與。巴托利單抗(Batoclimab)包含下表6中所闡述之輕鏈(SEQ ID NO：29)及重鏈(SEQ ID NO：30)序列(SEQ NO：29之VL區及SEQ ID NO：30之VH區加下劃線)：

醫藥組合物

在一態樣中，本發明提供包含FcRn拮抗劑之醫藥組合物，用於治療POTS之方法中。在某些實施例中，此等組合物包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成，該變異Fc區或其FcRn結合片段相對於天然Fc區以增加的親和力及減少的pH依賴性特異性結合於FcRn，特別是人類FcRn。在其他實施例中，FcRn拮抗劑組合物係一種抗體或其抗原結合片段，其經由其抗原結合域與FcRn特異性結合且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn的結合。一般而言，此等FcRn拮抗劑活體內抑制含有Fc之藥劑(例如抗體及免疫黏附素)與FcRn之結合，其導致含有Fc之藥劑的降解速率增加且伴隨此等藥劑之血清含量降低。

在一個實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。依加替莫德(ARGX-113)係一種經修飾之人類免疫球蛋白(Ig)γ(IgG)1衍生之Fc，其係以奈莫耳親和力與人類FcRn結合之za異型。依加替莫德涵蓋IgG1 Fc區且已使用ABDEG^TM技術進行工程改造，以增加其在生理及酸性pH下對FcRn之親和力。依加替莫德在酸性及生理pH下對FcRn之親和力增加導致FcRn介導之IgG再循環阻斷。

由於在酸性及中性pH下對FcRn之親和力增加，依加替莫德阻斷FcRn/IgG複合物之形成，導致內源性IgG之降解，包括引起IgG介導之自體免疫疾病的自體抗體。依加替莫德對FcRn之此阻斷導致自體抗體含量快速且大幅的降低，此係治療自體免疫適應症之治療策略的基礎，其中IgG自體抗體預計在疾病病理學中具有核心作用。

依加替莫德正在開發用於靜脈內(IV)及皮下(SC)投與途徑。

對於IV投與，在某些實施例中，依加替莫德可以包含磷酸鈉、氯化鈉、L-精胺酸鹽酸鹽及聚山梨醇酯80之調配物形式投與。在某些實施例中，依加替莫德可以包含約25mM磷酸鈉、約100mM氯化鈉及約150mM L-精胺酸鹽酸鹽(pH 6.7)與約0.02%(w/v)聚山梨醇酯80之調配物形式投與。在某些實施例中，依加替莫德可以包含25mM磷酸鈉、100mM氯化鈉及150mM L-精胺酸鹽酸鹽(pH 6.7)與0.02%(w/v)聚山梨醇酯80之調配物形式投與。在某些實施例中，依加替莫德可以包含約25mM磷酸鈉、約100mM氯化鈉及約150mM L-精胺酸鹽酸鹽(pH 6.7)與約0.02%(w/v)聚山梨醇酯80之調配物形式，經由靜脈內輸注以約250mL之總體積經約2小時之時段投與。在某些實施例中，依加替莫德可以包含25mM磷酸鈉、100mM氯化鈉及150mM L-精胺酸鹽酸鹽(pH 6.7)與0.02%(w/v)聚山梨醇酯80之調配物形式，經由靜脈內輸注以250mL之總體積經2小時之時段投與。參見例如WO2019110823A1，其以全文引用之方式併入本文中。

在某些實施例中，依加替莫德可以包含含有約25mM磷酸 鈉、約100mM氯化鈉及約150mM L-精胺酸鹽酸鹽之pH為約6.7之水溶液與約0.02%(w/v)聚山梨醇酯80的調配物形式，稀釋至約125mL之總體積以供靜脈內輸注經約1小時之時段投與。在某些實施例中，依加替莫德可以包含含有25mM磷酸鈉、100mM氯化鈉及150mM L-精胺酸鹽酸鹽之pH為6.7之水溶液與0.02%(w/v)聚山梨醇酯80的調配物形式，稀釋至125mL之總體積以供靜脈內輸注經1小時之時段投與。

在某些實施例中，依加替莫德可以包含含有約4mM磷酸鈉、約146mM氯化鈉、約24mM L-精胺酸及約0.0032%(w/v)聚山梨醇酯80之pH為約6.7之水溶液的調配物形式投與。此調配物係經由靜脈內輸注以約125mL之總體積經約1小時之時段投與。在某些實施例中，依加替莫德可以包含含有4mM磷酸鈉、146mM氯化鈉、24mM L-精胺酸及0.0032%(w/v)聚山梨醇酯80之pH為6.7之水溶液的調配物形式投與。此調配物係經由靜脈內輸注以125mL之總體積經1小時之時段投與。

在某些實施例中，依加替莫德係經由IV輸注投與且以濃度為約20mg/mL之無菌無色透明濃縮溶液形式提供。在某些實施例中，依加替莫德係經由IV輸注投與且以濃度為20mg/mL之無菌無色透明濃縮溶液形式提供。

在某些實施例中，依加替莫德係經由IV輸注投與且提供於小瓶(例如，單劑量小瓶)中。在某些實施例中，依加替莫德小瓶以約20mg/mL之濃度含有約400mg依加替莫德。在某些實施例中，依加替莫德小瓶以20mg/mL之濃度含有400mg依加替莫德。在某些實施例中，依加替莫德小瓶中之各mL溶液含有約31.6mg L-精胺酸鹽酸鹽、約0.2mg聚山梨醇酯80、約5.8mg氯化鈉、約2.4mg磷酸氫二鈉、約1.1mg單水合磷酸二氫鈉及注射用水USP，pH為約6.7。在某些實施例中，依加替莫德小瓶中之各mL溶液含有31.6mg L-精胺酸鹽酸鹽、0.2mg聚山梨醇酯80、5.8mg氯化鈉、2.4mg磷酸氫二鈉、1.1mg單水合磷酸二氫鈉及注射用水USP，pH為約6.7。

在某些實施例中，對於體重低於120kg的患者，依加替莫德以約10mg/kg之劑量以IV輸注形式投與。在某些實施例中，對於體重低於120kg的患者，依加替莫德以約10mg/kg之劑量以IV輸注形式經約一小時投與。在某些實施例中，對於體重低於120kg的患者，依加替莫德以約10mg/kg之劑量以IV輸注形式經約一小時投與，每週一次。在某些實施例中，對於體重低於120kg的患者，依加替莫德以約10mg/kg之劑量以IV輸注形式經約一小時投與，每週一次持續約4週。在某些實施例中，對於體重低於120kg的患者，依加替莫德以10mg/kg之劑量以IV輸注形式投與。在某些實施例中，對於體重低於120kg的患者，依加替莫德以10mg/kg之劑量以IV輸注形式經一小時投與。在某些實施例中，對於體重低於120kg的患者，依加替莫德以10mg/kg之劑量以IV輸注形式經一小時投與，每週一次。在某些實施例中，對於體重低於120kg的患者，依加替莫德以10mg/kg之劑量以IV輸注形式經一小時投與，每週一次持續4週。在某些實施例中，對於體重120kg或更高的患者，依加替莫德以每次IV輸注約1200mg之劑量投與。在某些實施例中，對於體重120kg或更高的患者，依加替莫德以每次IV輸注1200mg之劑量投與。

對於SC投與，在某些實施例中，依加替莫德可單獨投與。或者，對於SC投與，在某些實施例中，依加替莫德可與玻尿酸酶共調配投與，例如，特別是rHuPH20。共調配之材料將允許SC給藥的體積更大。

在一些實施例中，依加替莫德可以包含含有約20mM L-組胺酸、約100mM氯化鈉、約60mM蔗糖、約10mM L-甲硫胺酸及約0.04%(w/v)聚山梨醇酯20之水溶液的調配物投與，其中該調配物具有約6.0之pH。在一些實施例中，調配物包含約180mg/ml依加替莫德。在一些實施例中，依加替莫德可以包含含有20mM L-組胺酸、100mM氯化鈉、60mM蔗糖、10mM L-甲硫胺酸及0.04%(w/v)聚山梨醇酯20之水溶液的調配物投與，其中該調配物具有6.0之pH。在一些實施例中，調配物包含180mg/ml依加替莫德。

在一些實施例中，依加替莫德可以包含含有約20mM L-組 胺酸、約50mM L-精胺酸、約100mM氯化鈉、約60mM蔗糖、約10mM L-甲硫胺酸及約0.04%(w/v)聚山梨醇酯80之水溶液的調配物投與，其中該調配物具有約6.0之pH。在一些實施例中，調配物包含約200mg/ml依加替莫德。在一些實施例中，依加替莫德可以包含含有20mM L-組胺酸、50mM L-精胺酸、100mM氯化鈉、60mM蔗糖、10mM L-甲硫胺酸及0.04%(w/v)聚山梨醇酯80之水溶液的調配物投與，其中該調配物具有6.0之pH。在一些實施例中，調配物包含200mg/mL依加替莫德。

rHuPH20係Halozyme之商業產品HYLENEX®重組劑(玻尿酸酶人類注射劑)，簡稱HYLENEX®之活性成分，該產品於2005年12月經FDA批准在美國上市使用。HYLENEX®係一種組織滲透性調節劑，在SC流體投與中指示為佐劑以實現水化，增加其他注射藥物之分散及吸收，以及在SC泌尿系放射攝影術中用於改善不透射線劑之再吸收。

rHuPH20係一種重組酶人類玻尿酸酶，由經基因工程改造之含有編碼人類玻尿酸酶可溶性片段(後頭蛋白20[PH20])之去氧核糖核酸質體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞產生。

HZ202 rHuPH20 DS目前在HYLENEX®及其他與rHuPH20 DS共調配之生物藥品中註冊。因此，在某些實施例中，HZ202 rHuPH20 DS用於依加替莫德/rHuPH20共調配產品以用於SC投與(亦即依加替莫德PH20 SC)。

本文在共同調配物、組合及方法中提供可溶性玻尿酸酶。可溶性玻尿酸酶包括在表現時自細胞分泌且以可溶性形式存在的任何玻尿酸酶。此類可溶性玻尿酸酶包括但不限於細菌可溶性玻尿酸酶、非人類可溶性玻尿酸酶(諸如牛科動物PH20及綿羊科動物PH20)、人類可溶性PH20及其變異體。一般使用蛋白質表現系統製造PH20之可溶性形式，該等表現系統有助於校正N-糖基化以確保多肽保留活性，因為糖基化對於玻尿酸酶之催化活性及穩定性極為重要。此類細胞包括例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞(例如，DG44 CHO細胞)。

rHuPH20係指當在細胞，諸如CHO細胞中表現編碼SEQ ID NO：32之殘基36-482的核酸時產生之組合物，該核酸一般連接至天然或異源信號序列(SEQ ID NO：32之殘基1-35)。rHuPH20係藉由在哺乳動物細胞中表現核酸分子，諸如編碼胺基酸1-482(如SEQ ID NO：32中所示)之核酸分子而產生。轉譯加工移除35個胺基酸的信號序列。當在培養基中產生時，在C端處存在非均質性，使得命名為rHuPH20之產物包括物種之混合物，其可包括各種豐度的SEQ ID NO：32之多肽36-480、36-481及36-482中之任一或多者，以及一些較短的多肽。rHuPH20通常係在細胞中產生，該等細胞有助於校正N-糖基化以保持活性，諸如CHO細胞(例如，DG44 CHO細胞)。在一些實施例中，最豐富的物種之一係對應於SEQ ID NO：32之殘基36-481的446個胺基酸的多肽。亦包括在哺乳動物細胞中表現時可溶或分泌且與SEQ ID NO：32之殘基36-482具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列一致性的多肽。

在一些實施例中，醫藥調配物包含約20mg至約20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約200mg至約20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約300mg至約6000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約750mg至約3000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg至約2500mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg至約2000mg之量的FcRn拮抗劑。

在一些實施例中，醫藥調配物包含20mg至20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含200mg至20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含300mg至6000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含750mg至3000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg至2500mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg至2000mg之量的FcRn拮抗劑。

在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg或約2000mg FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg或2000mg FcRn拮抗劑。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，醫藥調配物包含約800mg至約1200mg之量的依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含約800mg至約1200mg之量的依加替莫德。

在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg依加替莫德。

在一些實施例中，醫藥調配物包含約10mg/mL至約200mg/mL依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含10mg/mL至200mg/mL依加替莫德。

在一些實施例中，醫藥調配物包含約20mg/mL依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含20mg/mL依加替莫德。

在一些實施例中，醫藥調配物包含約180mg/ml依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含180mg/ml依加替莫德。

在一些實施例中，醫藥調配物進一步包含玻尿酸酶。在一些實施例中，玻尿酸酶係重組人類玻尿酸酶PH20(rHuPH20)。

玻尿酸酶可以任何適合之量存在於醫藥調配物中。在一個實施例中，玻尿酸酶之量係約1000U/mL至約3000U/mL。在一個實施例中，玻尿酸酶之量係約1000U/mL、約1500U/mL、約2000U/mL、約2500U/mL或約3000U/mL。在一個實施例中，玻尿酸酶之量係2000U/mL。

在一些實施例中，rHuPH20以約11,000U之量存在於醫藥調配物中。在一些實施例中，rHuPH20以11,000U之量存在於醫藥調配物中。

在一些實施例中，醫藥調配物包含至少約5U至至少約100,000U之內切醣苷酶水解酶。在一些態樣中，醫藥調配物包含至少約5U、至少約10U、至少約20U、至少約30U、至少約40U、至少約50U、至少約75U、至少約100U、至少約200U、至少約300U、至少約 400U、至少約500U、至少約750U、至少約1000U、至少約2000U、至少約3000U、至少約4000U、至少約5000U、至少約6000U、至少約7000U、至少約8000U、至少約9000U、至少約10,000U、至少約20,000U、至少約30,000U、至少約40,000U、至少約50,000U、至少約60,000U、至少約70,000U、至少約80,000U、至少約90,000U或至少約100,000U之內切醣苷酶水解酶。

在一些實施例中，醫藥調配物包含約20,000U之內切醣苷酶水解酶。在一些實施例中，醫藥調配物包含至少約500U/mL至至少約5000U/mL之內切醣苷酶水解酶。在一些實施例中，醫藥調配物包含至少約1500U/mL、至少約1600U/mL、至少約1700U/mL、至少約1800U/mL、至少約1900U/mL、至少約2000U/mL、至少約2100U/mL、至少約2200U/mL、至少約2300U/mL、至少約2400μM、至少約2500μM、至少約3000μM、至少約3500μM、至少約4000μM、至少約4500U/mL或至少約5000U/mL之內切醣苷酶水解酶。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2000U/mL之內切醣苷酶水解酶。

在一些實施例中，內切醣苷酶水解酶在己糖胺β(1-4)或(1-3)鍵處裂解玻尿酸。在一些實施例中，內切糖苷酶水解酶包含玻尿酸酶PH-20(HuPH20)、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4或HYALPS1之催化域。在一些實施例中，內切糖苷酶水解酶包含與以下之胺基酸36-490具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO：32。在一些實施例中，內切糖苷酶水解酶包含玻尿酸酶。在一些實施例中，內切醣苷酶水解酶包含選自由以下組成之群的玻尿酸酶：HuPH20、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4、其任何變異體及任何同功型。在一些實施例中，內切醣苷酶水解酶包含rHuPH20或其片段。

在一些實施例中，內切醣苷酶水解酶包含經修飾之玻尿酸酶，其相對於選自由HuPH20、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4、 HYALPS1或其片段組成之群的野生型玻尿酸酶包含一或多個胺基酸取代。在一些實施例中，內切醣苷酶水解酶包含經修飾之玻尿酸酶，其相對於選自由HuPH20、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4、HYALPS1或其片段組成之群的野生型玻尿酸酶在α-螺旋區中包含一或多個胺基酸取代。在一些實施例中，內切醣苷酶水解酶包含經修飾之玻尿酸酶，其相對於選自由HuPH20、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4、HYALPS1或其片段組成之群的野生型玻尿酸酶在連接子區中包含一或多個胺基酸取代。在一些實施例中，內切醣苷酶水解酶包含經修飾之玻尿酸酶，其中相對於選自由HuPH20、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4、HYALPS1或其片段組成之群的野生型玻尿酸酶，一或多個N端及/或C端胺基酸缺失。在一些實施例中，內切醣苷酶水解酶包含經修飾之rHuPH20，其中該經修飾之rHuPH20包含：i.相對於野生型rHuPH20，α-螺旋區、連接子區或α-螺旋區及連接子區兩者中之一或多個胺基酸取代；ii.相對於野生型rHuPH20，缺失一或多個N-端胺基酸、一或多個C端胺基酸或一或多個N端胺基酸及一或多個C端胺基酸；或iii.(i)及(ii)兩者。

如本文所使用，「玻尿酸酶」係指能夠催化玻尿酸裂解之酶。玻尿酸為N-乙醯基-葡萄胺及葡萄糖醛酸之重複聚合物，其存在於皮下空間中且促成皮膚之細胞外基質之可溶性凝膠狀組分且藉由快速周轉(再合成)恢復。在一些實施例中，玻尿酸酶包含rHuPH20，其為糖基化的447個胺基酸的單鏈多肽，其在皮膚注射部位處局部解聚合皮下空間中之玻尿酸。玻尿酸酶對玻尿酸之解聚合係藉由多醣聚合物之水解來實現。玻尿酸之解聚合使得細胞外基質之凝膠狀相的黏度暫時降低且水力傳導率提高，此促進共投與之治療劑的分散及吸收。因此，玻尿酸酶，例如rHuPH20可藉由充當滲透增強劑來改善可注射生物製劑及藥物之皮下遞送的速度及簡易性。在某些實施例中，玻尿酸酶包含ENHANZE^TM。

在以上實施例中之任一者中，醫藥調配物可為單位劑型。

在一個實施例中，單位劑型包含呈用於溶出之乾燥調配物形式，諸如凍乾粉末、冷凍乾燥粉末或無水濃縮物形式的FcRn拮抗劑。在一 個實施例中，乾燥調配物係包含在氣密密封式容器，諸如小瓶、安瓿或藥囊中。

在一個實施例中，單位劑型包含呈液體調配物形式，例如呈注射或輸注溶液形式的FcRn拮抗劑。在一個實施例中，液體調配物係包含在氣密密封式容器，諸如小瓶、藥囊、預填充注射器、預填充自動注射器或用於可重複使用注射器或施用器之藥筒中。

在一個實施例中，每個小瓶之單位劑量可含有0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml的在約500mg至約2500mg或約1000mg至約2000mg範圍內的FcRn拮抗劑。在一個實施例中，此等製劑可藉由將無菌稀釋劑添加至各小瓶中而調至所希望的濃度。

本文所揭示之調配物包括可用於製造醫藥組合物(例如適於投與個體或患者之組合物)的散裝藥物組合物，該等醫藥組合物可用於製備單位劑型。在一個實施例中，本發明之組合物係醫藥組合物。此類組合物包含預防或治療有效量的一或多種預防劑或治療劑(例如本發明之FcRn拮抗劑或其他預防劑或治療劑)及醫藥學上可接受之載劑。在一個實施例中，該等醫藥組合物係調配成適於經皮下投與個體。

方法

在一態樣中，提供使用FcRn拮抗劑治療POTS之方法。在某些實施例中，該POTS為COVID-19後POTS。如本文所使用，術語「COVID-19後POTS」係指在患有COVID-19之後在個體中出現之POTS。在某些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。本文所揭示之方法的重要目標及特徵為改善POTS患者之一或多種症狀。POTS患者中之症狀包括自主症狀，包括(但不限於)直立不耐受、血管舒張、分泌促進、胃腸道、膀胱及瞳孔運動症狀。POTS患者之其他症狀包括與直立不耐受相關之症狀，諸如心搏過速、心悸、眩暈及暈厥前兆。POTS患者之其他症狀包括與直立不耐受相關之症狀，諸如胃腸道症狀、失眠及難以集中注意力。本文所揭示之方法的其他目標及特徵包括(但不限於)減輕疲乏及改善疾病相關生 活品質。使用FcRn拮抗劑之POTS的有效治療可包括由以下組成之群之元素中之至少一者：COMPASS 31評分之改進及/或MaPS評分之改進、PGI-S評分之改進、PGI-C評分之改進及/或減輕疲乏。

COMPASS 31為基於良好確立之169項自主症狀分佈(ASP)及經驗證84題評分儀器、複合自主症狀評分(COMPASS)量測自主症狀負擔的調查表。患有POTS之患者的先前研究支持此評估相對於對照及隨時間推移量測患者之自主症狀負擔的能力。31項調查表需要約10分鐘來管理且涉及6個領域：直立不耐受、血管舒張、分泌促進、膀胱、瞳孔運動及胃腸道混合性上消化道及腹瀉。評分愈高表明自主症狀之嚴重程度愈嚴重。COMPASS 31之升高亦已發現於具有POTS之跡象及其他形式自主神經失調的COVID-19後患者中。

MaPS調查表由瑞典馬爾默隆德大學斯科訥大學醫院的研究人員專門為POTS患者開發，旨在基於臨床經驗及文獻評估POTS患者最常見症狀之嚴重程度。評分由12個問題組成，評估與直立不耐受相關(心搏過速、心悸、眩暈、暈厥前兆)及不相關(GI症狀、失眠、難以集中注意力)症狀負擔。最大評分為120分，其中評分愈高指示症狀愈嚴重。一般而言，POTS評分>40分之患者，而健康對照具有較低值。>90分之評分指示致衰弱/嚴重症狀。此12項評估評分係在與健康對照相比患有POTS之患者的對照研究之情況下評估。預期MaPS隨時間推移提供POTS症狀之精確評估。

PGI-S及PGI-C係簡單、有效、參與者評級的對其所察覺病況之單項整體量測。PGI-S量測根據4分李克特量表進行評級在過去7天期間疾病症狀之嚴重程度，其中評分在1(無症狀)至4(重度)範圍內。PGI-C量測根據7分李克特量表進行評級自研究開始至時間點總體狀態之變化，其中評分在1(好得多)至7(更糟糕)範圍內。

在一些實施例中，減輕疲乏係藉由PROMIS疲乏評分評估。PROMIS係一種公開可用的系統，對患者報導之身體、精神及社會福祉進行高度可靠、精確的量測。PROMIS工具量測的概念包括疼痛、疲乏及身 體功能。PROMIS疲乏簡表8a評估影響及在最後7天期間所察覺疲乏。此經驗證之8個問題的量表有5個反應選項，評分範圍為1至5。評分轉化為T評分，且評分愈高表示疲乏程度愈高。評分減少(相對於基線的負變化)表示疲乏改善。PROMIS認知功能簡表6a：評估在過去7天內經歷之認知困難的頻率。調查表包含關於對患者之注意力、記憶力、語言、精神敏銳度及認知功能之所察覺變化的主觀認知困難之6個問題。參與者標記其對5分李克特量表之回應，其中評分愈低指示所察覺認知功能愈差。

在一些實施例中，POTS之特徵可為在個體站立或抬頭傾斜10分鐘內持續心跳速率增加

30次跳動/分鐘(bpm)。在一些實施例中，POTS之特徵可為在個體，尤其12歲至19歲之個體站立或抬頭傾斜10分鐘內持續心跳速率增加

40bpm。在一些實施例中，個體年齡為12至20歲。在一些實施例中，個體年齡為18至20歲。在一些實施例中，POTS之特徵可為在個體站立或抬頭傾斜10分鐘內心跳速率達至>120bpm。在一些實施例中，心跳速率增加在不存在持續20mmHg收縮血壓(Systolic Blood Pressure，SBP)降低之情況下。在一些實施例中，以上量測中之各者藉由傾斜表或直立性生命徵象量測進行量測。

在一些實施例中，POTS之特徵可為個體中以下症狀中之一或多者：疲乏、直立不耐受、腦霧、運動性呼吸困難、難以集中注意力、靜脈池化、運動不耐受、心悸、畏熱、伴有或不伴有嘔吐之噁心、失眠、焦慮、食慾不振、胸部疼痛及發汗。在一些實施例中，POTS之特徵可為以上症狀中之兩者或更多者。在一些實施例中，POTS之特徵可為以上症狀中之三者或更多者。在一些實施例中，症狀在診斷出COVID-19之後或在因COVID-19出院之後持續長於12週。

在一些實施例中，POTS之特徵可為COMPASS 31評分

35。

在一些實施例中，POTS之特徵可為個體中之血清總IgG

6g/L。在一些實施例中，POTS之特徵可為個體中之血清總IgG

4g/L。

在一些實施例中，該個體尚未診斷患有COVID-19或在個體經診斷患有COVID-19之前接受一或多種以下病況之治療：外周神經病變、 POTS、肌痛性腦脊髓炎腦炎/慢性疲乏症候群、由基因測試確認之艾勒斯-丹諾思症候群、自主神經性病變、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、藉由成像或神經測驗之中樞神經系統中之任何已知病變或具有HIV疾病或常見變異型免疫缺失症。在一些實施例中，該個體尚未診斷患有COVID-19或在個體經診斷患有COVID-19之前接受以下病況中之任一者之治療：外周神經病變、POTS、肌痛性腦脊髓炎腦炎/慢性疲乏症候群、由基因測試確認之艾勒斯-丹諾思症候群、自主神經性病變、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、藉由成像或神經測驗之中樞神經系統中之任何已知病變或具有HIV疾病或常見變異型免疫缺失症。

在一些實施例中，該個體不具有以下病況之一或多者的病史或當前正進行以下病況之一或多者的治療：臨床上顯著之進行中心臟心率不齊、心臟衰竭、心肌炎、需要抗凝治療之肺栓塞、肺纖維化或危重疾病相關多發性神經病或肌病。在一些實施例中，該個體不具有以下病況中之任一者的病史或當前正進行以下病況中之任一者的治療：臨床上顯著之進行中心臟心率不齊、心臟衰竭、心肌炎、需要抗凝治療之肺栓塞、肺纖維化或危重疾病相關多發性神經病或肌病。

在一些實施例中，該個體不具有惡性腫瘤病史，除非藉由足夠的治療被視為已治癒且在第一次投與IMP之前

3年無復發證據。在一些實施例中，個體確實具有基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌、乳房原位癌或前列腺癌之偶然組織學發現(T1a或T1b期TNM)。

在一些實施例中，個體不具有顯著不可控的活性或慢性細菌、病毒或真菌感染或陽性SARS-CoV-2 PCR測試。在一些實施例中，該個體不具有指示急性或慢性感染之B型肝炎病毒(HBV)的陽性血清測試，除非與基於HCV抗體分析之陰性HB表面抗原(HBsAg)或陰性HBV DNA測試、C型肝炎病毒(HCV)相關，除非可獲得陰性RNA測試，或HIV。在一些實施例中，個體不具有總IgG<4g/L。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg至約20,000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約200mg至約20,000 mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約300mg至約6000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg至約3000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg至約2500mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg至約2000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以300mg至6000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2500mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約250mg、約300mg、約500mg、約750mg、約1000mg、約1500mg、約2000mg、約2500mg、約3000mg、約4000mg、約5000mg、約6000mg、約7000mg、約8000mg、約9000mg、約10,000mg、約11,000mg、約12,000mg、約13,000mg、約14,000mg、約15,000mg、約16,000mg、約17,000mg、約18,000mg、約19,000mg或約20,000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、500mg、750mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg、10,000mg、11,000mg、12,000mg、13,000mg、14,000mg、15,000mg、16,000mg、17,000mg、18,000mg、19,000mg或20,000mg之固定劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg至約200 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約120mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約3mg/kg至約60mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以2mg/kg至120mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以3mg/kg至60mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約15mg/kg、約17.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、約110mg/kg、約120mg/kg、約130mg/kg、約140mg/kg、約150mg/kg、約160mg/kg、約170mg/kg、約180mg/kg、約190mg/kg或約200mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg 或200mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係靜脈內投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係靜脈內投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約120mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約3mg/kg至約60mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以2mg/kg至120mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以3mg/kg至60mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約15mg/kg、約17.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85 mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、約110mg/kg、約120mg/kg、約130mg/kg、約140mg/kg、約150mg/kg、約160mg/kg、約170mg/kg、約180mg/kg、約190mg/kg或約200mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg或200mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約15mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約25mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約30mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至30mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以15mg/kg之劑量靜 脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以30mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係靜脈內投與，每兩週一次持續52週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係皮下投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg至約20,000mg之固定劑量皮下投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約100mg至約10,000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg、約50mg、約100mg、約250mg、約500mg、約750mg、約1000mg、約1500mg、約2000mg、約3000mg、約4000mg、約5000mg、約6000mg、約7000mg、約8000mg、約9000mg、約10,000mg、約11,000mg、約12,000mg、約13,000mg、約14,000mg、約15,000mg、約16,000mg、約17,000mg、約18,000mg、約19,000mg或約20,000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg、50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1500mg、2000mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg、10,000mg、11,000mg、12,000mg、13,000mg、14,000mg、15,000mg、16,000mg、17,000mg、18,000mg、19,000mg或20,000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg至約2000mg之固定劑量皮下投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg或約2000mg之固定劑量皮下投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投與，每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投與，每三週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投與，每月一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2000mg之固定劑量皮下投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投與，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑首先以約1000mg之固定劑量在同一天皮下投與兩次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑首先以1000mg之固定劑量在同一天皮下投與兩次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加 替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg至約1750mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約800mg至約1200mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約800mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1200mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1250mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1500mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1750mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至1750mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以800mg至1200mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以800mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1200mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1250mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1500mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1750mg之固定劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約15mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約25mg/kg 之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以15mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量皮下投與，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑首先靜脈內投與且隨後皮下投與。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以100mg至10,000mg之固定劑量首先靜脈內投與且隨後皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量首先靜脈內投與且隨後皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，一或多次劑量之FcRn拮抗劑係靜脈內投與且後續劑量之FcRn拮抗劑係皮下投與。在一些實施例中，一或多次劑量之FcRn拮抗劑係靜脈內投與且後續劑量之FcRn拮抗劑係皮下投與，固定劑量為100mg至10,000mg，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，一或多次劑量之FcRn拮抗劑係靜脈內投與且後續劑量之FcRn拮抗劑係皮下投與，固定劑量為1000mg或2000mg，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與6、12、24、39或52週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與24週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與52週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與至少6、12、24、39或52週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與至少24週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投與至少52週。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係洛利昔珠單抗。在一些實 施例中，洛利昔珠單抗係皮下或靜脈內投與。在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。

在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每週投與一次。

在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5 mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每兩週投與一次。

在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42 mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每三週投與一次。

在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72 mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每四週投與一次。

在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每月投與一次。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係尼卡利單抗。在一些實施例中，尼卡利單抗係皮下或靜脈內投與。在一些實施例中，尼卡利單抗以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。

在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每週投與一次。

在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8 mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每兩週投與一次。

在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37 mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每三週投與一次。

在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67 mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每四週投與一次。

在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97 mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每月投與一次。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係奧諾利單抗。在一些實施例中，奧諾利單抗係皮下或靜脈內投與。在一些實施例中，奧諾利單抗以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。

在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每週投與一次。

在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、 約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每兩週投與一次。

在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32 mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每三週投與一次。

在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62 mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每四週投與一次。

在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92 mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每月投與一次。

在一些實施例中，奧諾利單抗以約30mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次，持續三週，且隨後以10mg/kg之劑量每隔一週靜脈內投與。

在一些實施例中，FcRn拮抗劑係巴托利單抗。在一些實施例中，巴托利單抗係皮下或靜脈內投與。在一些實施例中，巴托利單抗以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。

在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87 mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每週投與一次。

在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每兩週投與一次。

在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5 mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每三週投與一次。

在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42 mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每四週投與一次。

在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72 mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每月投與一次。

在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與額外治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之以下中之一或多者：醛固酮類似物、α1-腎上腺素促效劑、α2-腎上腺素促效劑、β-阻斷劑及乙醯膽鹼酯酶抑制劑。在一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之以下化合物中之一或多者：氟可體松(fludrocortisone)、米多君(midodrine)、可樂定(clonidine)、α-甲基多巴、普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol)及吡啶斯的明(pyridostigmine)。

在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之皮質類固醇及/或免疫抑制劑。在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之皮質類固醇。在一個實施例中，方法進一步包含向該個體投與有效量之糖皮質激素。在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體靜脈內投與有效量之糖皮質激素及/或向該個體經口投與有效量之糖皮質激素。在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體靜脈內投與有效量之糖皮質激素及向該個體經口投與有效量之糖皮質激素。

在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之普賴松。在一個實施例中，該方法進一步包含以7.5毫克/天至75毫克/天、最大1毫克/公斤/天之劑量向該個體投與普賴松。在一個實施例中，該方法進一步包含以8毫克/天至72毫克/天、最大1毫克/公斤/天之劑量向該個體投與普賴松。在一個實施例中，該方法進一步包含以9毫克/天至66毫克/天、最大1毫克/公斤/天之劑量向該個體投與普賴松。在一個實施例中，該方法進一步包含以10毫克/天至60毫克/天、最大1毫克/公斤/天之劑量向該個體投與普賴松。在一個實施例中，該方法進一步包含以0.5毫克/公 斤/天至1毫克/公斤/天之劑量向該個體投與普賴松。在一個實施例中，該方法進一步包含以0.6毫克/公斤/天至1毫克/公斤/天之劑量向該個體投與普賴松。在一個實施例中，該方法進一步包含以0.6毫克/公斤/天至1毫克/公斤/天、最大80毫克/天之劑量向該個體投與普賴松。在一個實施例中，普賴松係經口投與。

在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之甲基普賴蘇穠。在一個實施例中，該方法進一步包含以100mg至1250mg之劑量向該個體投與甲基普賴蘇穠，持續至多三天。在一個實施例中，該方法進一步包含以150mg至1200mg之劑量向該個體投與甲基普賴蘇穠，持續至多三天。在一個實施例中，該方法進一步包含以200mg至1100mg之劑量向該個體投與甲基普賴蘇穠，持續至多三天。在一個實施例中，該方法進一步包含以500mg至1000mg之劑量向該個體投與甲基普賴蘇穠，持續至多三天。在一個實施例中，該方法進一步包含以0.25公克/天至0.5公克/天之劑量向該個體投與甲基普賴蘇穠。在一個實施例中，該方法進一步包含以0.25公克/天至0.5公克/天之劑量向該個體投與甲基普賴蘇穠，持續一至三天。在一個實施例中，甲基普賴蘇穠係靜脈內投與。

在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體經口投與有效量之普賴松且靜脈內投與有效量之甲基普賴蘇穠。在一個實施例中，該方法進一步包含以10毫克/天至60毫克/天、最大1毫克/公斤/天之劑量向該個體經口投與普賴松，且以500mg至1000mg之劑量向該個體靜脈內投與甲基普賴蘇穠，持續至多三天。在一個實施例中，該方法進一步包含以0.5毫克/公斤/天至1毫克/公斤/天之劑量向該個體經口投與普賴松，且以500mg至1000mg之劑量向該個體靜脈內投與甲基普賴蘇穠，持續至多三天。在一個實施例中，該方法進一步包含以0.6毫克/公斤/天至1毫克/公斤/天、最大80毫克/天之劑量向該個體經口投與普賴松，且以0.25公克/天至0.5公克/天之劑量向該個體靜脈內投與甲基普賴蘇穠，持續一至三天。

在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之 B淋巴球靶向生物製劑。B淋巴球靶向生物製劑之實例包括但不限於貝利單抗、利妥昔單抗及阿托珠單抗。在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之貝利單抗。在一個實施例中，該方法進一步包含以10mg/kg之劑量向該個體靜脈內投與貝利單抗，每兩週一次持續三次劑量，隨後每四週一次持續後續劑量。在一個實施例中，該方法進一步包含以10mg/kg之劑量向該個體靜脈內投與貝利單抗，每兩週一次持續三次劑量，隨後每四週一次持續後續劑量，以及投與黴酚酸類似物。在一個實施例中，該方法進一步包含以10mg/kg之劑量向該個體靜脈內投與貝利單抗，每兩週一次持續三次劑量，隨後每四週一次持續後續劑量，以及投與環磷醯胺。在一個實施例中，該方法進一步包含以10mg/kg之劑量向該個體靜脈內投與貝利單抗，每兩週一次持續三次劑量，隨後每四週一次持續後續劑量，以及以500mg之劑量投與環磷醯胺，每兩週一次持續六個月。在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之利妥昔單抗。在一個實施例中，該方法進一步包含在第1天及第15天以1g之劑量向該個體投與利妥昔單抗作為用於難治性病例或用於皮質類固醇最小化之附加療法。在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之阿托珠單抗。

在一個實施例中，當向個體投與FcRn拮抗劑時，普賴松之劑量經12週逐漸減少至7.5毫克/天之劑量。在一個實施例中，初始口服普賴松劑量為0.5毫克/公斤/天至1毫克/公斤/天，不超過60毫克/天。

在一些實施例中，POTS之治療之特徵在於該個體呈現出與由在投與FcRn拮抗劑之前個體獲得之基線複合自主症狀評分31(COMPASS 31)評分相比COMPASS 31之降低。在一些實施例中，該個體展現出COMPASS 31評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線COMPASS 31評分相比降低大於10%。在一些實施例中，該個體展現出COMPASS 31評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線COMPASS 31評分相比降低超過20%、超過30%、超過40%或超過50%。在一些實施例中，該個體之基線COMPASS 31評分為約35、40、45、50或55。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之COMPASS 31評分為低於或等於35、40、45、50或55。在一些實施例中，COMPASS 31評分在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、8週、12週、18週或24週量測。在一些實施例中，COMPASS 31評分在初始投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、8週、12週、18週或24週量測。

在一些實施例中，POTS之治療之特徵在於該個體呈現出與由在投與FcRn拮抗劑之前個體獲得之基線馬爾默POTS症狀評分(MaPS)評分相比MaPS之降低。在一些實施例中，該個體展現出MaPS評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線MaPS評分相比降低大於10%。在一些實施例中，該個體展現出MaPS評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線MaPS評分相比降低超過20%、超過30%、超過40%或超過50%。在一些實施例中，該個體之基線MaPS評分為約120、110、100、90、80、70、60或50。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之MaPS評分為低於或等於90、80、70、60、50或40。在一些實施例中，MaPS評分在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、8週、12週、18週或24週量測。在一些實施例中，MaPS評分在初始投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、8週、12週、18週或24週量測。

在一些實施例中，POTS之治療之特徵在於該個體呈現出與由在投與FcRn拮抗劑之前個體獲得之基線患者整體嚴重程度印象(PGI-S)評分相比PGI-S評分之降低。在一些實施例中，該個體展現出PGI-S評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線PGI-S評分相比降低1、2或3分。在一些實施例中，個體之基線PGI-S評分為3或4。在一些實施例中，在投與FcRn拮抗劑之後，該個體之PGI-S評分為1、2或3。在一些實施例中，PGI-S評分在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。在一些實施例中，PGI-S評分在初始投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。

在一些實施例中，POTS之治療之特徵在於該個體呈現出與由在投與FcRn拮抗劑之前個體獲得之基線患者整體變化印象(PGI-C)評分相比PGI-C評分之降低。在一些實施例中，該個體展現出PGI-C評分與 自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線PGI-C評分相比降低1、2、3、4、5或6分。在一些實施例中，個體之基線PGI-C評分為2、3、4、5、6或7。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PGI-C評分為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，PGI-C評分在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。在一些實施例中，PGI-C評分在初始投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。

在一些實施例中，POTS之治療之特徵在於該個體呈現出與由在投與FcRn拮抗劑之前個體獲得之基線患者報導結果量測資訊系統(PROMIS)疲乏簡表8a評分相比PROMIS疲乏簡表8a評分之降低。在一些實施例中，PROMIS疲乏簡表8a評分為原始PROMIS疲乏簡表8a評分。在一些實施例中，PROMIS疲乏簡表8a評分為PROMIS疲乏簡表8a T評分。在一些實施例中，該個體展現出PROMIS疲乏簡表8a評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線PROMIS疲乏簡表8a評分相比降低大於10%。在一些實施例中，該個體展現出PROMIS疲乏簡表8a評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線PROMIS疲乏簡表8a評分相比降低超過20%、超過30%、超過40%或超過50%。在一些實施例中，該個體之基線PROMIS疲乏簡表8a T評分為超過40、45、50、55、60、65、70或75。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PROMIS疲乏簡表8a T評分為低於70、65、60、55、50、45、40或35。在一些實施例中，PROMIS疲乏簡表8a評分在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。在一些實施例中，PROMIS疲乏簡表8a評分在初始投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。

在一些實施例中，POTS之治療之特徵在於該個體呈現出與由在投與FcRn拮抗劑之前個體獲得之基線PROMIS認知功能簡表6a評分相比PROMIS認知功能簡表6a評分之降低。在一些實施例中，PROMIS認知功能簡表6a評分為原始PROMIS認知功能簡表6a評分。在一些實施 例中，PROMIS認知功能簡表6a評分為PROMIS認知功能簡表6a T評分。在一些實施例中，該個體展現出PROMIS認知功能簡表6a評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線PROMIS認知功能簡表6a評分相比增加大於10%。在一些實施例中，該個體展現出PROMIS認知功能簡表6a評分與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的基線PROMIS認知功能簡表6a評分相比增加超過20%、超過30%、超過40%或超過50%。在一些實施例中，該個體之基線PROMIS認知功能簡表6a T評分低於55、50、45、40、35、30或25。在一些實施例中，在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PROMIS認知功能簡表6a T評分為大於30、35、40、45、50、55或60。在一些實施例中，PROMIS認知功能簡表6a評分在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。在一些實施例中，PROMIS認知功能簡表6a評分在初始投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測。

在一些實施例中，在向該個體投與該FcRn拮抗劑之後，該個體展現出血清自體抗體之投與後含量與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的血清自體抗體之基線含量相比降低。在一些實施例中，與投與FcRn拮抗劑之前自個體獲得之血清自體抗體之基線含量相比，血清自體抗體之投與後含量降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。在一些實施例中，在向該個體投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測血清自體抗體之投與後含量。在一些實施例中，在向該個體初始投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測血清自體抗體之投與後含量。在一些實施例中，血清自體抗體為G蛋白偶聯受體自體抗體。在一些實施例中，該自體抗體為蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體(AChR)自體抗體或腎上腺素激導性受體自體抗體。在一些實施例中，該蕈毒鹼型AChR受體自體抗體係選自抗M1自體抗體、抗M2自體抗體、抗M3自體抗體、抗M4自體抗體、抗M5自體抗體或其任何組合。在一些實施例中，該自體抗體為神經節AChR受體自體抗體。在一些實施例中，該腎上腺素激導性受體自體抗體係選自抗 α1AR自體抗體、抗α2AR自體抗體、抗β1AR自體抗體、抗β2AR自體抗體或其任何組合。

在一些實施例中，在向該個體投與該FcRn拮抗劑之後，該個體展現出SARS-CoV-2抗體之投與後含量與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的SARS-CoV-2抗體之基線含量相比降低。在一些實施例中，SARS-CoV-2抗體之投與後含量與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的SARS-CoV-2抗體之基線含量相比降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。在一些實施例中，在向該個體投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測SARS-CoV-2抗體之投與後含量。在一些實施例中，在向該個體初始投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測SARS-CoV-2抗體之投與後含量。

在一些實施例中，在向個體投與FcRn拮抗劑之後，個體展現與投與FcRn拮抗劑之前自個體獲得之血清補體之基線含量相比降低的血清補體之投與後含量。在一些實施例中，與投與FcRn拮抗劑之前自個體獲得之血清補體之基線含量相比，血清補體之投與後含量降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。在一些實施例中，在向該個體投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測血清補體之投與後含量。在一些實施例中，在向該個體初始投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測血清補體之投與後含量。在一些實施例中，血清補體係選自由以下組成之群：C3、C4、CH50及C1q結合循環免疫複合體。

在一些實施例中，在向個體投與FcRn拮抗劑之後，個體展現與投與FcRn拮抗劑之前自個體獲得之循環免疫複合體之基線含量相比降低的循環免疫複合體之投與後含量。在一些實施例中，循環免疫複合體係選自由以下組成之群：C3、C4、CH50及C1q結合循環免疫複合體。在一些實施例中，與投與FcRn拮抗劑之前自個體獲得之循環免疫複合體之基線含量相比，循環免疫複合體之投與後含量降低至少10%、至少25%、 至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些實施例中，在向該個體投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測循環免疫複合物之投與後含量。在一些實施例中，在向該個體初始投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測循環免疫複合物之投與後含量。

在一些實施例中，在向個體投與FcRn拮抗劑之後，個體展現與投與FcRn拮抗劑之前自個體獲得之血清IgG之基線含量相比降低的血清IgG之投與後含量。在一些實施例中，與投與FcRn拮抗劑之前自個體獲得之血清IgG之基線含量相比，血清IgG之投與後含量降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。在一些實施例中，在向該個體投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測血清IgG之投與後含量。在一些實施例中，在向該個體初始投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測血清IgG之投與後含量。

在一些實施例中，在向該個體投與該FcRn拮抗劑之後，該個體展現出細胞介素或發炎性生物化學之投與後含量與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的細胞介素或發炎性生物化學之基線含量相比降低。在一些實施例中，與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的細胞介素或發炎性生物化學之基線血清含量相比細胞介素或發炎性生物化學之投與後血清含量降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。在一些實施例中，在向該個體投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測細胞介素或發炎性生物化學之投與後含量。在一些實施例中，在向該個體初始投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測細胞介素或發炎性生物化學之投與後含量。在一些實施例中，細胞介素或發炎性生物化學選自由以下組成之群：IL 1β、IL 21、TNFα、IFNα、CD30、CD40 L、CCL5、CRP及鐵蛋白。

在一些實施例中，在向個體投與FcRn拮抗劑之後，與白蛋白之基線含量相比，投與FcRn拮抗劑之後個體中之白蛋白含量未降低。 在一些實施例中，在向個體投與FcRn拮抗劑之後，個體展現與投與FcRn拮抗劑之前自個體獲得之白蛋白之基線含量相比未降低的白蛋白之投與後含量。在一個實施例中，觀測到與基線白蛋白含量相比，白蛋白降低小於約1%、2%、3%、4%或5%。在一個實施例中，觀測到與基線白蛋白含量相比，白蛋白降低小於約10%。在一些實施例中，在向該個體投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測白蛋白之投與後含量。在一些實施例中，在向該個體初始投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測白蛋白之投與後含量。

在一些實施例中，在向個體投與FcRn拮抗劑之後，與血清白蛋白之基線含量相比，投與FcRn拮抗劑之後個體中之血清白蛋白含量未降低。在一些實施例中，在向該個體投與該FcRn拮抗劑之後，該個體展現出血清白蛋白之投與後含量與自投與該FcRn拮抗劑之前該個體獲得的血清白蛋白之基線含量相比未降低。在一個實施例中，觀測到與基線血清白蛋白含量相比，血清白蛋白降低小於約1%、2%、3%、4%或5%。在一個實施例中，觀測到與基線血清白蛋白含量相比，血清白蛋白降低小於約10%。在一些實施例中，在向該個體投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測血清白蛋白之投與後含量。在一些實施例中，在向該個體初始投與FcRn拮抗劑之後4週、12週或24週量測血清白蛋白之投與後含量。

在一個實施例中，個體係任何人類或非人類動物。在一個實施例中，個體係人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，個體係人類。

實例

以下實例係以說明而非限制之方式提供。

實例1：研究依加替莫德在患有COVID-19後體位性直立心搏過速症候群(POTS)之成年患者中之功效及安全性

在若干個案報告中，已在自初始SARS-CoV-2感染恢復之後繼續具有持久症狀之患者中鑑別出POTS。POTS診斷係基於針對以下之評估：過度的直立心搏過速(在站立或抬頭傾斜10分鐘內持續心跳速率[HR]增量不低於30次跳動/分鐘[bpm][12-19歲內

40bpm])；不存在直立性低 血壓；在站立期間頻繁出現直立不耐受症狀，在恢復仰臥位後迅速改善；症狀持續時間

3三個月；及不存在解釋竇性心搏過速之其他病況。在COVID-19之後罹患POTS的患者在此研究中稱為患有COVID-19後POTS。

目前，COVID-19後POTS之潛在的病理生理學及有效治療為未知的。藥理學療法主要關注直立性症狀、靶向血量擴張及穩定HR及血壓；然而，POTS可能與感染後之免疫功能障礙及自體免疫相關。若干感染性病原體可與POTS(包括SARS-CoV-2)之發展相關。患有POTS之患者中的自體抗體，包括神經節AChR抗體G蛋白偶聯受體(GPCR)抗體之盛行率較高，其可藉由活化腎上腺素激導性受體而增加交感神經緊張。患有POTS之患者已顯示此等自體抗體之含量與健康個體相比更高。已假設此等自體抗體與腎上腺素激導性受體之結合在一些患者中引起心搏過速。認為此等充當部分促效劑之自體抗體降低外周去甲腎上腺素之有效性，導致對低血壓不存在下引起體位性心搏過速之姿勢的交感神經反應增加。

總體而言，此等資料表明COVID-19後POTS可至少部分由誘導自主神經功能障礙之IgG自體抗體引起。此2期研究之目標為評估依加替莫德對於治療在COVID-19之後經診斷患有POTS之患者之自主症狀及自主神經功能障礙之臨床表現是否安全且有效。

A.研究設計

總體設計

此為隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組、2期研究。總研究持續時間為約36週，其包含：

- 約4週之篩選期

- 24週之處理期

- 對於未轉入開放標籤擴展(OLE)研究之參與者而言，約8週(60天)之追蹤期。

該研究群體為患有新發COVID-19後POTS之成年患者。參與者將隨機化以分別以2：1比率接受依加替莫德IV 10mg/kg或匹配安慰 劑。IMP(依加替莫德或匹配安慰劑)在處理期期間在約1小時IV輸注中每週一次由現場工作人員或家庭護士投與。在第24週，符合條件的參與者可轉入單臂OLE中。

主要及次要終點之選擇

此研究旨在評估在COVID-19後POTS成年參與者中每週輸注依加替莫德IV 10mg/kg與匹配之安慰劑IV相比之有效性及安全性。將研究設計隨機化、雙盲及安慰劑對照以評估以IV輸注形式投與之依加替莫德與安慰劑相比之作用。研究由處理期組成，其中所有參與者將每週接受IV輸注持續24週。由於尚無針對COVID-19後POTS之標準化核准療法，因此與安慰劑之比較為合理的。

主要終點為依加替莫德在患有COVID-19後POTS之參與者中之安全性及耐受性及在COMPASS 31及MaPS中由基線至第24週之變化評估的功效。安全性及耐受性包括為主要終點，因為依加替莫德先前未投與於此患者群體中。

COMPASS 31為自主研究及臨床實踐中研發之自主症狀的定量量測(Sletten DM等人，Mayo Clin Proc.2012；87(12)：1196-1201)。其為自評級調查表，共有6個領域31個問題(直立不耐受、血管舒張、分泌促進、胃腸道、膀胱及瞳孔運動)。

近來由Fedorowski及同事報導之MaPS評分為專用POTS症狀評分調查表(Johansson M等人，JACC Case Rep.2021；3(4)：573-580)。評分由12個問題組成，該等問題評估與直立不耐受相關及不相關之症狀負擔(相關：心搏過速、心悸、眩暈、暈厥前兆；不相關：胃腸道(GI)症狀、失眠、難以集中注意力)。

選擇COMPASS 31及MaPS調查表以提供自主(COMPASS 31)及POTS特異性症狀(MaPS)之綜合評估。COMPASS 31為自主神經失調，小纖維多發性神經病之常見疾病中自主症狀之經驗證量度。患有POTS之患者的先前研究支持此評估相對於對照及隨時間推移量測患者之自主症狀負擔的能力。COMPASS 31之升高亦已發現於具有POTS之跡象 及其他形式自主神經失調的COVID-19後患者中。MaPS調查表由瑞典馬爾默隆德大學斯科訥大學醫院的研究人員專門為POTS患者開發。12項評估評分係在與健康對照相比患有POTS之患者的對照研究之情況下評估(A.Fedorowski，未公開資料，2022)。預期MaPS隨時間推移提供POTS症狀之精確評估。評分之進一步驗證將藉由其與COMPASS 31及包括於此研究中之其他措施之比較來實現。

所有次要終點補充主要功效終點且提供關於有效性之額外資訊，包括疾病嚴重程度之患者評估及隨時間推移之變化的量度(PGI-S及PGI-C)及疲乏之確定評估(PROMIS疲乏)，其在患有POTS之患者中為常見症狀。

研究結束

研究結束定義為最後參與者之最後一次問診的日期。若已完成處理期(或追蹤期，若適用)，則參與者將已完成該研究。

- 入選至OLE研究之參與者將在第24週完成此研究。

- 未入選至OLE研究之參與者將在安全性追蹤問診(SFV)或早期中斷問診(EDV)之後(若適用)已完成此研究。

B.研究群體

不允許前瞻性地批准對招募及登記準則的協定偏差，亦稱為協定豁免或豁免。

納入準則

參與者僅當所有以下準則適用時才有資格納入研究：- 當簽署知情同意書時達到同意年齡；- 能夠提供簽署的知情同意書，其包括遵從知情同意書及此方案中所列之要求及限制。

- 經診斷患有藉由以下確立之新發COVID-19後POTS：o 藉由歷史PCR測試之資料確認之先前COVID-19；o 在篩選期間與共同準則一致之傾斜表或直立性生命徵象量測結果：在站立或抬頭傾斜10min內持續HR增加

30bpm(對於18歲至19歲之 個體

40bpm)及/或10min內HR達至>120bpm；不存在收縮血壓(SBP)之持續20mmHg降低；o 藉由研究者確認之POTS的進行中症狀，其中在診斷為COVID-19之後或在因COVID-19出院之後以下領域中之各者中之至少3種症狀持續長於12週；■血管舒張症狀：疲乏、直立不耐受、腦霧、運動性呼吸困難、難以集中注意力、靜脈池化及運動不耐；■交感神經過度補償症狀：心悸、畏熱、伴有或不伴有嘔吐之噁心、失眠、焦慮、缺乏食慾、胸部疼痛及發汗；- 在篩選時COMPASS 31

35；- 同意參與臨床研究之彼等使用符合當地關於避孕方法之法規的避孕藥具及以下：o 具有生育力之女性參與者在篩選時必須具有陰性血清妊娠測試且在接受IMP之前在基線時具有陰性尿液妊娠測試；- 身體質量指數(BMI)<35kg/m²。

排除準則

若參與者符合以下任何準則，則排除在研究之外： - 在COVID-19之前診斷為以下病況或接收針對以下病況之治療：外周神經病變、POTS、肌痛性腦脊髓炎腦炎/慢性疲乏症候群、由基因測試確認之艾勒斯-丹諾思症候群、自主神經性病變、多發性硬化症、中風、脊髓損傷或藉由成像或神經測驗之中樞神經系統中之任何已知病變；- 臨床上顯著之進行中心臟心率不齊、心臟衰竭、心肌炎、需要抗凝治療之肺栓塞、肺纖維化或危重疾病相關之多發性神經病或肌病的病史或當前正進行之治療；- 研究者判斷將干擾對COVID-19後POTS之臨床症狀之準確評定或使參與者處於過度風險中的已知自體免疫性疾病；- 已知HIV疾病或常見變異型免疫缺失症；- 有惡性腫瘤病史，除非被認為藉由充分治療已治癒且在第一次投與 IMP前

3年無復發跡象。患有以下癌症之經充分治療的參與者可在任何時候納入：o 基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌；o 子宮頸原位癌；o 乳房原位癌；o 前列腺癌之偶然組織學發現(T1a或T1b期TNM)- 在篩選時臨床上顯著之不受控活性或慢性細菌、病毒或真菌感染或陽性SARS-CoV-2 PCR測試；- 在篩檢時針對任一以下之活動性感染進行的陽性血清測試：o 除非與陰性HB表面抗原(HBsAg)或陰性HBV DNA測試相關，否則指示急性或慢性感染之B型肝炎病毒(HBV)；o 除非可獲得陰性RNA測試，否則基於HCV抗體分析之C型肝炎病毒(HCV)；o HIV；- 研究者判斷可混淆研究之結果或使參與者處於不當風險之醫學病況；- 臨床上顯著之疾病，近期做過大手術(在篩選3個月內)或意欲在研究期間做手術；或在研究者看來可能混淆研究結果或使參與者處於過度風險中的任何其他情況；- 在篩選時總IgG<4g/L。

- 在篩選研究性產物之前12週或5個半衰期(以較長者為準)內接收；- 在篩選靜脈內免疫球蛋白(Ig)IV或SC或血漿清除術/血漿置換(PLEX)之前12週內接收；- 在篩選前不到4週接受活疫苗或活減毒疫苗；- 已知對IMP或其中1種賦形劑有過敏反應；- 先前曾參與依加替莫德臨床研究且接受至少1個劑量之IMP；- 當前參與另一干預臨床研究； - 酒精、藥物或藥品濫用之歷史(在篩選12個月內)或當前酒精、藥物或藥品濫用；- 在研究期間懷孕或哺乳或將要懷孕；- 不願意在研究期間保持穩定的藥物療法療程；- 在24週處理期期間不願意避免開始新的身體康復或其他醫生規定的運動方案。

C.IMP及伴隨療法

研究性藥品(Investigational Medicinal Product，IMP)定義為任何研究性干預、上市產品、安慰劑或醫療器材，旨在根據研究方案向研究參與者投與。

投與的IMP

此研究中的IMP包括靜脈內依加替莫德及匹配安慰劑(使用相同配方，但無依加替莫德活性成分)，如表S1中所描述：

10mg/kg依加替莫德劑量係基於體重，且對於體重

120kg之參與者，每依加替莫德輸注之最大總劑量為1200mg。將針對±10%之體重變化重新計算劑量含量。

參與者在簽署知情同意書(Informed Consent Form，ICF)後30天內接受或在研究參與期間接受的任何藥品或疫苗(包括非處方藥或處方藥、維生素及/或草藥補充劑)必須予以記錄。

禁止藥品

在參與者接受IMP時禁止以下藥劑/處理：- 皮下或靜脈內免疫球蛋白；- PLEX；- 活疫苗或活減毒疫苗；- IV推注鹽水處理以擴大容量，從而治療POTS症狀。

D.研究評定及程序

HR=心跳速率；IMP=研究性藥品；PCR=聚合酶連鎖反應；PD=藥效學；PGI-C=患者整體變化印象；PGI-S=患者整體嚴重程度印象；PK=藥物動力學；POTS=體位性直立心搏過速症候群；PROMIS=患者報導結果量測資訊系統；SCN=篩選；SFV=安全性追蹤問診；TSH=促甲狀腺激素；WOCBP=具有生育力之女性

^aIMP之第一次輸注僅在所有BL評估已完成後進行。

^b參與者在其最終IMP劑量之後60±3天加入SFV，除非轉入OLE研究ARGX-113-2105。

c篩選期間SARS-CoV-2之陽性PCR測試排除在研究參與外。

d在篩選期間停經後女性中量測FSH以確認其停經後期狀態。研究者評估接受激素療法之停經後女性的停經後狀態。在當地或中央實驗室中分析測試。

e參與者在BL時僅完成PGI-S而非PGI-C。

f參與者對研究期間進行之調查表的觀點在視情況存在之退出訪問中獲得。

g與共同準則一致，合格性係基於在活動性站立測試或抬頭傾斜測試下直立性HR之變化。在活動性站立測試下不滿足此準則之參與者可使用抬頭傾斜測試再次評估以確認篩選期期間之合格性。

h身體檢查包含在篩選時系統之完整評估及在所有其他時間點之簡單評估。

i僅在篩選時量測身高。10mg/kg依加替莫德劑量係基於體重，且對於體重

120kg之參與者，每依加替莫德輸注之最大總劑量為1200mg。對於體重變化±10%，重新計算劑量含量。

j在收集任何血液樣品或投與IMP輸注之前量測生命體徵。

k在篩選時藉由血清且在第1天(BL)及在研究期間，包括追蹤期藉由尿液測試WOCBP之懷孕。

l在給藥前(輸注前2小時內)及給藥後(輸注結束後30分鐘內)收集血液用於PK分析。

m給藥前收集血液用於PD及免疫原性分析。

調查表

在任何其他研究評估之前提供調查表且可在問診之前至多1天完成。

COMPASS 31

COMPASS 31為易於評分之調查表，用以評估自主症狀在各種自主神經病症中之嚴重程度及分佈，以提供自主症狀嚴重程度之臨床上相關評分。調查表係基於良好確立之169項自主症狀概況(ASP)及經驗證之84題評分儀器，複合自主症狀評分(COMPASS)。COMPASS 31調查表先前已用於評估患有POTS之患者。

31項調查表需要約10分鐘來管理且涉及6個領域：直立不耐受、血管舒張、分泌促進、膀胱、瞳孔運動及胃腸道混合性上消化道及腹瀉。

評分愈高表明自主症狀之嚴重程度愈嚴重。

MaPS

已研發MaPS以基於臨床經驗及文獻評估患有POTS之患者中發現之最常見症狀之嚴重程度(A.Fedorowski，未公開資料，2022)。評分由12個問題組成，評估與直立不耐受相關(心搏過速、心悸、眩暈、暈厥前兆)及不相關(GI症狀、失眠、難以集中注意力)症狀負擔。

參與者使用在0(無症狀)至10(最差的可能)範圍內之視覺類比量表(Visual Analog Scale，VAS)對其症狀評級持續過去7天。最大評分為120分，其中評分愈高指示症狀愈嚴重。一般而言，POTS評分>40分之患者，而健康對照具有較低值。>90分之評分指示致衰弱/嚴重症狀。

PGI-S及PGI-C

PGI-S及PGI-C係簡單、有效、參與者評級的對其所察覺病況之單項整體量測。PGI-S：在過去7天期間疾病症狀之嚴重程度，根據4分李克特量表進行評級，評分在1(無症狀)至4(重度)範圍內。PGI-C：根據7分李克特量表進行評級自研究開始至時間點總體狀態之變化，其中 評分在1(好得多)至7(更糟糕)範圍內。

PROMIS

PROMIS係一種公開可用的系統，對患者報導之身體、精神及社會福祉進行高度可靠、精確的量測。PROMIS儀器量測概念，包括疼痛、疲乏及身體功能。

PROMIS疲乏簡表8a：評估影響及在最後7天期間所察覺疲乏。此經驗證之8個問題的量表有5個反應選項，評分範圍為1至5。評分轉化為T評分，且評分愈高表示疲乏程度愈高。評分減少(相對於基線的負變化)表示疲乏改善。

PROMIS認知功能簡表6a：評估在過去7天內經歷之認知困難的頻率。調查表包含關於對患者之注意力、記憶力、語言、精神敏銳度及認知功能之所察覺變化的主觀認知困難之6個問題。參與者標記其對5分李克特量表之回應，其中評分愈低指示所察覺認知功能愈差。

退出訪問

經過訓練的獨立主持人在第24週問診之後14天內在電話內訪問約15至20名參與者。參與者對其經歷COVID-19後POTS之開放性問題作出回應，且就其關於在研究期間實施之調查表之相關性、完整性及可理解性提供觀點。訪問中之參與者係視情況存在的。

6MWT

6MWT量測在6分鐘內行走之距離。亦可收集參與者之血氧飽和度及運動期間呼吸困難感受方面之資料。根據由美國胸科協會確定之指導原則進行測試。

定量自主測試

定量自主測試評估與自主神經系統功能異常相關之病症。測試為完全定量及臨床驗證的，且包括此研究之深呼吸、代塞氏動作、抬頭傾斜及活動性站立。參與者在早晨期間進行此等測試。

抬頭傾斜測試藉由自仰臥至直立傾斜之被動移動刺激在直立性壓力下之自主神經系統，以評估腎上腺素功能。

活動性站立測試偵測自主神經功能障礙、直立性低血壓、POTS及直立性高血壓之變型。

深呼吸測試心肌副交感神經功能，評估由6次呼吸/分鐘之「深」呼吸引起的瞬時HR之變化。在參與者仰臥及放鬆下進行測試。呼吸道鼻竇心律不整(Respiratory Sinus Arrthymia，RSA)振幅定義為在呼氣結束與吸氣結束之間量測的HR之差異。

代塞氏動作使用血壓反應及副交感神經功能使用HR反應評估交感神經腎上腺素功能。代塞氏動作由在40mmHg下應變期間伴隨呼氣壓之針對阻力之用力呼氣保持15秒組成。在參與者仰臥及放鬆下進行測試。

皮膚神經/皮膚活組織檢查

視情況存在之皮膚神經皮膚活組織切片可獲自已向程序提供額外同意書之參與者。各活組織切片為尺寸為約3mm之穿孔活組織切片且將自單側腿部皮膚組織中獲得。對活組織切片樣品進行處理及染色以評估表皮內小纖維密度及催汗神經分佈，其為節後交感神經纖維。測試為基於性別及年齡存在之定量及標準化值。

E.藥物動力學

在表S2給藥前(IMP輸注前2小時內)及輸注結束後30分鐘內所描述之時間點收集血液樣品用於PK分析。使用經驗證的方法確定血清依加替莫德濃度。

F.藥效學

在表S2給藥前(IMP輸注前2小時內)中所描述之時間點收集血液樣品用於確定血清中之總IgG含量用於PD評估。在中央實驗室使用經驗證之方法確定總IgG含量。

G.生物標記物

在表S2中所描述之時間點收集血清、血漿及全血樣品以鑑定推定生物標記物且探究其與臨床作用之關係。此等分析為探索性的，因為未針對COVID-19後POTS證實生物標記物。

免疫分析

依加替莫德治療對免疫參數之影響將證實藥物作用模式，鑑別先前未知之路徑及藥物目標，且定義與治療反應相關之分子及細胞生物標記物。

特定分析可包括： ˙血清自體抗體及SARS-CoV-2抗體； ˙趨化激素、細胞激素及其他發炎性生物化學生物標記物； ˙單細胞RNA定序。

血清自體抗體及SARS-CoV-2抗體

在不存在用於COVID-19後POTS中偵測自體抗體之經驗證分析下，將進行探索性血清樣品分析。此等分析可包括(但不限於)基於ELISA之分析及基於功能性細胞之生物分析。此類功能分析提供適合於鑑別複雜生物樣品中之功能性(功能異常)抗體的高度特異性平台。血清樣品可用於進行自體抗體發現分析，例如噬菌體顯示篩選，且評估新鑑別之自體抗體與臨床結果之關聯。分析SARS-CoV-2抗體含量以豐富患有COVID-19後POTS之參與者中之自體免疫反應之解釋。

趨化介素、細胞介素及其他發炎性生物化學生物標記物

在患有G蛋白偶聯受體自體抗體升高之POTS患者中觀測到發炎性細胞介素之異常濃度。發炎性生物標記物分析包括(但不限於)IL 1β、IL 21、TNFα、IFNα、CD30、CD40 L、CCL5(RANTES)、CRP及鐵蛋白。

單細胞RNA定序

縱向單細胞RNA定序用於評估轉錄概況之變化且檢查免疫系統之細胞異質性、T細胞譜系多樣性及B細胞譜系多樣性、抗原特異性及隨時間推移相比於基線之單細胞溶解時的發炎性標記物。此等分析藉由研究細胞分化及相互作用，鑑別基於大細胞類型之標記物及路徑來表徵細胞病理學機制，以理解COVID-19後POTS中之病原性自體免疫事件。此外，此類標記物可幫助設計新穎的以患者為中心、分子病理學驅動的臨床 研究。

分析自全血收集及分離之周邊血液單核細胞。

H.免疫原性評估

在表S2中描述之時間點給藥前(在IMP輸注前2小時內)收集血液樣品以評估ADA針對依加替莫德之血清含量。

由指定的實驗室使用經驗證的免疫原性分析、以分層方法分析樣品。最初，篩檢樣品的陽性分析反應(第1層)。隨後在確證分析中測試篩檢呈陽性的樣品(第2層)。最後，對呈陽性的第2層樣品進行ADA反應的滴定，以表徵抗體反應的量級(第3層)。

I.健康經濟學或醫學資源利用及健康經濟學

PROMIS整體健康量表(GHS)為量測整體身體健康(Global Public Health，GPH)及整體精神健康(Global Mental Health，GMH)之生活品質調查表。調查表包含關於整體生理健康、生理功能、疼痛及疲乏(GPH)、生活品質、精神健康、對社會活動性之滿意及情感問題(GMH)之10個問題。參與者標記其對5分李克特量表之回應，其中評分愈低指示健康愈差。

EQ-5D-5L問卷係許多衛生當局認可的標準化測試，作為用於臨床及經濟評估之健康狀況的通用量度。描述系統包含5個維度：活動能力、自我護理、常見活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。各維度之評分包括5個等級：無問題、輕微問題、中度問題、嚴重問題、極度問題。

視覺類比量表(VAS)包括於EQ-5D-5L中。參與者對其健康狀況打分：0(你能想像到的最差健康)至100(你能想像到的最佳健康)。

J.目標及終點

本發明之範圍不受本文所描述之特定實施例限制。實際上，根據前述描述及圖式，除所描述之修改之外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將會變得顯而易見。此類修改亦意欲在所附申請專利範圍之範圍內。

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Claims (58)

1. 一種治療有需要之個體之體位性直立心搏過速症候群(POTS)之方法，該方法包含向該個體投與有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑。
2. 如請求項1之方法，其中該FcRn拮抗劑包含兩個、三個或四個FcRn結合區。
3. 如請求項1或2之方法，其中該FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成。
4. 如請求項3之方法，其中與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0下以更高的親和力結合於FcRn。
5. 如請求項3或4之方法，其中與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。
6. 如請求項3至5中任一項之方法，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之第一Fc域及第二Fc域組成。
7. 如請求項6之方法，其中該第一Fc域及/或該第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433及434之胺基酸Y、T、E、K及F。
8. 如請求項6或7之方法，其中該第一Fc域及/或該第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。
9. 如請求項6至8中任一項之方法，其中該第一Fc域及/或該第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：20及SEQ ID NO：21。
10. 如請求項6至9中任一項之方法，其中該第一Fc域及該第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：20及SEQ ID NO：21。
11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係依加替莫德(efgartigimod)。
12. 如請求項1或2之方法，其中該FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體。
13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑量或以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量向該個體投與。
14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。
15. 如請求項14之方法，其中該FcRn拮抗劑以2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。
16. 如請求項14或15之方法，其中該FcRn拮抗劑以3mg/kg至60mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。
17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以10mg/kg至30mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。
18. 如請求項14至17中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。
19. 如請求項14至17中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量靜脈內投與，每週一次或每兩週一次。
20. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
21. 如請求項20之方法，其中該FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
22. 如請求項20或21之方法，其中該FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投與，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
23. 如請求項20至22中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投與，每週一次或每兩週一次。
24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係投與24週或更短時間。
25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係投與至少24週。
26. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係投與52週或更短時間。
27. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係投與至少52週。
28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該個體具有一或多種選自由以下組成之群的症狀：疲乏、直立不耐受、腦霧、運動性呼吸困難、難以集中注意力、靜脈池化、運動不耐受、心悸、畏熱、伴有或不伴有嘔吐之噁心、失眠、焦慮、食慾不振、胸部疼痛及發汗。
29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該個體在感染之後診斷患有POTS。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該個體在COVID-19感染之後診斷患有POTS。
31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中與基線值相比，該個體在投與該FcRn拮抗劑之後展現出複合自主症狀評分31(COMPASS 31)或馬爾默POTS症狀評分(MaPS)之降低。
32. 如請求項31之方法，其中在投與該FcRn拮抗劑之後的第2週、4週、8週、12週、18週或24週量測該COMPASS 31或該MaPS。
33. 如請求項31或32之方法，其中在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之COMPASS 31低於或等於35、40、45、50或55。
34. 如請求項31至33中任一項之方法，其中該基線值為約35、40、45、50或55之COMPASS 31。
35. 如請求項31或32之方法，其中在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之MaPS低於或等於90、80、70、60、50或40。
36. 如請求項31、32或35之方法，其中該基線值為約120、 110、100、90、80、70、60或50之MaPS。
37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中與基線值相比，該個體在投與該FcRn拮抗劑之後展現出患者整體嚴重程度印象(PGI-S)評分、患者整體變化印象(PGI-C)評分及/或患者報導結果量測資訊系統(PROMIS)疲乏簡表8a評分之降低或PROMIS認知功能簡表6a評分之增加。
38. 如請求項37之方法，其中在投與該FcRn拮抗劑之後2週、4週、12週、18週或24週量測該PGI-S評分、該PGI-C評分、該PROMIS疲乏簡表8a評分或該PROMIS認知功能簡表6a評分。
39. 如請求項37或38之方法，其中在投與該抗FcRn拮抗劑之後，該個體之PGI-S評分為1、2或3。
40. 如請求項37至39中任一項之方法，其中該基線值之PGI-S評分為3或4。
41. 如請求項37或38之方法，其中在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PGI-C評分為1、2、3、4、5或6。
42. 如請求項37、38或41之方法，其中該基線值為2、3、4、5、6或7之PGI-C評分。
43. 如請求項37或38之方法，其中在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PROMIS疲乏簡表8a T評分為低於70、65、60、55、50、45、40或35。
44. 如請求項37、38或43之方法，其中該基線值為PROMIS疲乏簡表8a T評分為大於40、45、50、55、60、65、70或75。
45. 如請求項37或38之方法，其中在投與該FcRn拮抗劑之後，該個體之PROMIS認知功能簡表6a T評分大於30、35、40、45、50、55或60。
46. 如請求項37、38或45之方法，其中該基線值為低於55、50、45、40、35、30或25之PROMIS認知功能簡表6a T評分。
47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中與基線值相比， 該個體在投與該FcRn拮抗劑之後展現出總IgG、自體抗體、SARS CoV-2抗體、細胞介素或炎性生物化學物質之血清含量降低。
48. 如請求項47之方法，其中在投與該FcRn拮抗劑之後的第4週、12週或24週量測總IgG、自體抗體、SARS CoV-2抗體、細胞介素或炎性生物化學物質之血清含量。
49. 如請求項47或48之方法，其中該自體抗體為G蛋白偶聯受體自體抗體。
50. 如請求項47至49中任一項之方法，其中該自體抗體為蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體(AChR)自體抗體或腎上腺素激導性受體自體抗體。
51. 如請求項50之方法，其中該蕈毒鹼型AChR受體自體抗體係選自抗M1自體抗體、抗M2自體抗體、抗M3自體抗體、抗M4自體抗體、抗M5自體抗體或其任何組合。
52. 如請求項47至51中任一項之方法，其中該自體抗體為神經節AChR受體自體抗體。
53. 如請求項50之方法，其中該腎上腺素激導性受體自體抗體係選自抗α1AR自體抗體、抗α2AR自體抗體、抗β1AR自體抗體、抗β2AR自體抗體或其任何組合。
54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中與基線值相比，該個體在投與該FcRn拮抗劑之後展現出IL 1β、IL 21、TNFα、IFNα、CD30、CD40 L、CCL5、CRP及/或鐵蛋白之血清含量降低。
55. 一種FcRn拮抗劑，其用於治療POTS，其中該治療係根據如請求項1至54中任一項之方法進行。
56. 一種FcRn拮抗劑，其用於製造用以治療POTS之藥劑，其中該治療係根據如請求項1至54中任一項之方法進行。
57. 一種FcRn拮抗劑之用途，其用於根據如請求項1至54中任一項之方法治療POTS。
58. 一種FcRn拮抗劑之用途，其用於製造用以治療POTS之 藥劑，其中該治療係根據如請求項1至54中任一項之方法進行。