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TW202416937A - 一種藥物組合物及其製備方法和用途 - Google Patents

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TW202416937A
TW202416937A TW112135941A TW112135941A TW202416937A TW 202416937 A TW202416937 A TW 202416937A TW 112135941 A TW112135941 A TW 112135941A TW 112135941 A TW112135941 A TW 112135941A TW 202416937 A TW202416937 A TW 202416937A
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lactose
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媛媛 謝
齊莉娜
黃燦
炯 蘭
強 呂
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大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司
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Abstract

本發明公開了一種藥物組合物及其製備方法和用途。該藥物組合物包含作為活性成分的(4aR,8R)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其藥學上可接受的鹽以及選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和黏合劑中的一種或多種。該藥物組合物具有良好的穩定性和藥物溶出度，製備工藝簡單、適宜工業化生產。

Description

一種藥物組合物及其製備方法和用途
本發明屬於藥物製劑領域，具體關於一種藥物組合物，該藥物組合物的製備方法，以及該藥物組合物的醫藥用途。
肺癌是全球發病率最高的癌症，在中國肺癌發病率位居所有癌症中第一位，也是中國發病率和死亡率最高的癌症，根據2016年美國癌症協會公佈的數據，世界上一年中約180萬人罹患肺癌，其中接近80%的肺癌為非小細胞肺癌（NSCLC）。在肺癌中，約32％的肺癌中確認有RAS基因的突變，RAS（HRAS、NRAS或KRAS）基因的三種主要亞型中的任意一個突變可導致人腫瘤的發生。有報道指出，在RAS基因中突變頻率最高的為KRAS基因，在25-30％腫瘤中檢測到KRAS突變。與之相比較，NRAS及HRAS家族成員中發生致癌性突變的比率低得多（分別為8％及3％）。最常見的KRAS突變發現於P環中的殘基G12及G13上以及殘基Q61上。G12C突變為KRAS基因的頻繁突變（甘氨酸-12突變為半胱氨酸）。在約13％的癌症，約43％的肺癌及幾乎100％的MYH相關息肉病（家族性結腸癌症候群）中已發現此突變。因此開發選擇性抑制KRAS突變的抑制劑是一個較好的方向，為了提高對KRAS突變抑制活性的同時降低對野生型KRAS的抑制活性，開發活性更高、選擇性更好、毒性更低的新型KRAS突變體選擇性抑制劑具有重要的意義。
PCT/CN2020/124226披露了一系列取代的雜環并環類化合物，具有較高的KRAS抑制活性。該專利申請中記載了如式（I）所示的化合物，其化學名稱為“(4aR,8R)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮”，其具有較高的KRAS抑制活性。對式（I）化合物進行後續的藥物製劑研發具有重要的臨床意義和應用前景。 （I）
本發明的目的在於提供一種包含活性成分(4aR,8R)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，該藥物組合物具有良好的穩定性、藥物溶出度、以及更好的藥效學和藥代動力學優勢，製備工藝簡單、適宜工業化生產。
本發明的一方面，提供一種藥物組合物，其包含作為活性成分的(4aR,8R)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其藥學上可接受的鹽以及選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和黏合劑中的一種或多種。
在一實施方案中，以重量百分含量計，所述藥物組合物包含10 %-50 %活性成分。例如可以是10 %-40 %、10 %-30 %、20 %-50 %、20 %-40 %、20 %-30 %或30 %-40 %。
較佳地，所述藥物組合物包含30 %-40 %活性成分。
在一實施方案中，所述填充劑選自纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉、磷酸氫鈣、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糊精中的一種或多種。
較佳地，所述纖維素包括微晶纖維素。
較佳地，所述澱粉包括預膠化澱粉。
較佳地，所述乳糖包括無水乳糖和一水乳糖。
更佳地，所述填充劑為微晶纖維素和乳糖。
在一實施方案中，所述崩解劑選自羥乙酸澱粉鈉、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、甲基纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉中的一種或多種。
較佳地，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在一實施方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、氫化植物油、礦物油中的一種或多種。
較佳地，所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。
在一實施方案中，所述助流劑選自粉狀纖維素、三矽酸鎂、膠態二氧化矽、二氧化矽、滑石粉中的一種或多種。
較佳地，所述助流劑為二氧化矽或膠態二氧化矽。
在一實施方案中，所述黏合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、明膠、蔗糖、阿拉伯膠、瓜爾膠、果膠中的一種或多種。
較佳地，所述黏合劑為羥丙基纖維素或共聚維酮。
在一實施方案中，所述填充劑為微晶纖維素和乳糖，其中，所述乳糖與微晶纖維素的質量比為（0.5 - 2.5）: 1；較佳地，為1 : 2或2 : 1。
在一實施方案中，所述填充劑的重量百分含量為10 %-70 %，例如可以為10 %-60 %、10 %-50 %、10 %-40 %、10 %-30 %、10 %-20 %、20 %-70 %、20 %-60 %、20 %-50 %、20 %-40 %、20 %-30 %、30 %-70 %、30 %-60 %、30 %-50 %、30 %-40 %、40 %-70 %、40 %-60 %、40 %-50 %、50 %-70 %、50 %-60 %或60 %-70 %。
較佳地，所述填充劑的重量百分含量為50 %-70 %。
在一實施方案中，所述崩解劑的重量百分含量為1 %-10 %；例如可以為1 %-4 %、1 %-5 %或4 %-5 %。
較佳地，所述崩解劑的重量百分含量為2 %-8 %。
在一實施方案中，所述潤滑劑的重量百分含量為1 %-5 %；例如可以為1 %-3.5 %。
較佳地，所述潤滑劑的重量百分含量為1 %-2 %。
在一實施方案中，所述助流劑的重量百分含量為0 %-5 %，例如可以為0 %-0.5 %、0 %-1 %或0 %-2.5 %。
在一實施方案中，所述黏合劑的重量百分含量為0 %- 10%；例如可以為0 %-3 %、0 %-6%或3%-6 %。
較佳地，所述黏合劑的重量百分含量為0 %-5 %，利於減少製粒過程中的黏輪風險。
在一實施方案中，以重量百分含量計，所述藥物組合物包含10 %-50 %活性成分、10 %-70 %填充劑、1 %-10 %崩解劑、1 %-5 %潤滑劑、0 %-5 %助流劑或0 %-5 %黏合劑。
在一實施方案中，所述藥物組合物中，每單位劑型中包含10 mg-1000 mg活性成分，例如包含50 mg、100 mg、150 mg、250 mg或500 mg活性成分。
較佳地，每單位劑型中包含10 mg-500 mg活性成分。
更佳地，每單位劑型中包含50 mg或150 mg活性成分。
在一實施方案中，所述藥物組合物的形式是適用於口服的形式。
較佳地，所述藥物組合物的形式包括片劑或膠囊劑。
在一實施方案中，所述藥物組合物為片劑。
在一實施方案中，所述片劑表面的包衣材料的重量為素片片劑重量的1％-5％，例如可以為1％-3％或3％-5％。
較佳地，為素片片劑重量的2.5 %-3.5 %。
在一實施方案中，所述包衣材料選自歐巴代、乙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯中的一種或多種；較佳地，所述包衣材料為歐巴代。
本發明的再一方面，提供一種上述藥物組合物的製備方法，其包括以下步驟： （1）過篩：根據藥物組合物配方取物料分別過篩，備用； （2）預混：將步驟（1）過篩得到的活性成分、崩解劑、部分或全部填充劑進行預混合； （3）預潤滑：加入部分潤滑劑混合，進行預潤滑； （4）製粒：將步驟（3）得到的混合物進行製粒； （5）總混合：任選地，加入剩餘填充劑，進行總混合； （6）總潤滑：加入剩餘潤滑劑混合，進行總潤滑； 任選地，所述步驟（2）中，預混合還包括加入黏合劑、部分或全部助流劑； 任選地，所述步驟（5）中，總混合還包括加入剩餘助流劑； 較佳地，所述步驟（3）中，預潤滑與所述總潤滑中加入的潤滑劑的比例為1 :（1-3）； 較佳地，所述製備方法還包括以下步驟： （7）壓片或灌裝膠囊：將混合物進行壓片或填充至膠囊殼得到所述藥物組合物；和/或 （8）包衣。
在一實施方案中，步驟（1）所述過篩的篩網為20目-100目篩網。
在一實施方案中，步驟（2）所述預混，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為10 min-20 min。
在一實施方案中，步驟（3）所述預潤滑，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為5 min-10 min。
在一實施方案中，步驟（4）所述製粒過程包括將步驟（3）得到的混合物進料、壓輥、整粒、過篩；其中，進料速度較佳為3 rpm-50 rpm，輥輪壓力較佳為2 Mpa -6 Mpa，輥輪轉速較佳為0.2 rpm -3 rpm，整粒篩網較佳為10目-20目篩網；製粒工藝選自乾法製粒、濕法製粒。
本發明中，所述進料速度為進料時的設備轉速。
在一實施方案中，步驟（5）所述的總混合，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為5 min-10 min。
在一實施方案中，步驟（6）所述的總潤滑，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為5 min-10 min。
在一實施方案中，步驟（7）所述的壓片，壓片硬度較佳為100 N-200 N。
在一實施方案中，步驟（8）所述包衣，較佳增重素片片劑重量的1％-5％。
所述填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑或黏合劑可以通過外加或內加方式與活性成分混合。具體可以為選自內加、外加或部分內加部分外加。
本發明的再一方面，提供一種上述藥物組合物或上述方法製備得到的藥物組合物在製備治療癌症的藥物中的用途。
本發明的再一方面，提供一種治療癌症的方法，其包括向受試者施用上述藥物組合物的步驟。
較佳地，所述方法包括向受試者施用治療有效量的上述藥物組合物的步驟。
在一實施方案中，所述癌症為KRAS G12C 突變型癌症。
在一實施方案中，所述癌症為實體瘤。
在一實施方案中，所述癌症為實體瘤或血液瘤。
在一實施方案中，所述癌症為胰腺導管癌、結腸直腸癌、多發性骨髓瘤、肺癌、皮膚黑色素瘤、子宮體內膜樣癌、子宮癌肉瘤、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞白血病、肺鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腎乳頭狀細胞癌、腺樣囊性癌、嫌色細胞腎細胞癌、肝癌、乳腺浸潤癌、宮頸鱗狀細胞癌、卵巢漿液性腺癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌、神經母細胞瘤、腦低級別膠質瘤、膠質母細胞瘤、成神經管細胞瘤、食道鱗狀細胞癌、腎透明細胞癌、骨肉瘤、卵巢小細胞癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤、小腸神經內分泌腫瘤、T 細胞幼淋巴細胞白血病。
在一實施方案中，所述癌症為肺腺癌、結腸癌、直腸癌或肺癌。
在一實施方案中，所述癌症為肺腺癌、直腸腺癌或肺癌。較佳為肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌或結腸直腸癌。
在一實施方案中，所述肺癌為小細胞肺癌或非小細胞肺癌。
本發明的有益效果： 1、本發明提供一種適宜工業化生成的藥物組合物配方，對輔料與活性成分的相容性進行了重點研究，該配方通過本領域常用的製劑製備工藝，例如乾法製粒，即可製備得到合格的片劑製劑。 2、本發明進一步對輔料的含量和配比進行了研究，得到的本發明的藥物組合物片劑外觀性狀通過簡單工藝即可符合質量要求。 3、本發明製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1 %，進一步小於0.8 %，檢查合格。崩解時間小於15 min，進一步小於10分鐘或6分鐘。製備得到的片劑在溶出介質中45 min溶出度大於75 %，進一步大於85%，滿足釋放要求。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。除非另有說明，下列實施例中使用的儀器。材料和試劑可通過常規商業手段獲得。
I ．定義
如無特別說明，本發明中的含量均為重量百分比，%含量均為重量％含量。
本發明中所有範圍的公開應當視為對範圍內所有子範圍和所有點值的公開。例如：10 %-70 %的公開應當視為也公開了10 %-50 %、50 %-60 %等範圍，同時也公開了20 %、30 %、40 %、44 %、50 %、60 %等點值。
在本發明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。並且，本文中所用的相關術語和實驗室操作步驟均為相應領域內廣泛使用的術語和常規步驟。同時，為了更好地理解本發明，下面提供相關術語的定義和解釋。
如本文所用，術語“內加”指的是在製粒過程中加入物料，例如在本發明實施例中的預混或預潤滑階段加入輔料為內加。
如本文所用，術語“外加”指的是將物料加入壓片之前的乾法製粒顆粒中，例如在本發明實施例中的總混合或總潤滑階段加入輔料為外加。
如本文所用，術語“素片”指的是壓製得到的未包衣片劑。
如本文所用，術語“乾法製粒”是將藥物和輔料的粉末均勻混合後，經擠壓成大片狀或板狀，再經粉碎、整粒製成所需顆粒的方法。乾法製粒主要是利用機械壓力使粒子間的距離縮短而產生結合力，必要時可加入乾黏合劑以增加粒子間結合力，從而確保所得顆粒壓製成片劑後，片劑的硬度或脆碎度合格。
術語“單位劑型”是指適合作為接受治療的受試者的單位劑量的物理上離散的單位，其中每個單位含有經計算可產生所需的治療效果的預定量的活性物質，任選地與合適的藥物載體組合。單位劑型可以是單個日治療劑量或多個日治療劑量（例如，每天約1至4次或更多次）之一。當使用多個日治療劑量時，對於每個劑量，單位劑型可以相同或不同。
本發明的活性成分可以用於抑制KRAS G12C突變的活性。因此，本發明的活性成分和包含本發明活性成分的藥物組合物可用於治療或者預防KRAS G12C突變相關疾病，例如KRAS G12C突變相關的癌症。所述癌症可以為實體瘤。例如所述癌症包括(但不限於)選自下組的一種或多種：肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、結腸直腸癌等。
本發明的藥物組合物包含本發明的活性成分和藥學上可接受的載體。本發明的藥物組合物還可以含有任選的其它治療劑。如本文所用，“藥學可接受的載體”是指無毒、惰性、固態、半固態的物質或液體灌裝機、稀釋劑、封裝材料或輔助製劑或任何類型輔料，其與患者相兼容，最好為哺乳動物，更佳為人，其適合將活性試劑輸送到目標靶點而不終止試劑的活性。
在治療過程中，可以根據情況，單獨使用本發明的藥物或將本發明的藥物與一種或多種其它治療劑組合使用。所述組合使用可以是在使用本發明的藥物的同時一起給予一種或多種其它治療劑，也可以是在使用本發明的藥物之前給予一種或多種其它治療劑或在使用本發明的藥物之後再給予一種或多種其它治療劑。
通常，本發明的活性成分可以與一種或多種藥用載體形成適合的劑型施用。這些劑型適用於口服、直腸給藥、局部給藥、口內給藥以及其他非胃腸道施用（例如，皮下、肌肉、靜脈等）。例如，適合其他非胃腸道給藥的劑型包括注射劑等。上述劑型可由本發明的活性成分與一種或多種載體或輔料經由通用的藥劑學方法製成。上述的載體需要與本發明的活性成分或其他輔料兼容。對於固體製劑，常用的無毒載體包括但不限於甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、葡萄糖、蔗糖等。用於液體製劑的載體包括水（較佳注射用無菌水）等。本發明的活性成分可與上述載體形成溶液或是混懸液。
本發明的藥物組合物以符合醫學實踐規範的方式配製、定量和給藥。給予本發明的活性成分的“治療有效量”由要治療的具體病症、治療的個體、病症的起因、藥物的靶點以及給藥方式等因素決定。如本文所用，“治療有效量”是指可對患者(例如人和/或動物)產生功能或活性的且可被人和/或動物所接受的量。
包含作為活性成分的(4aR,8R)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其藥學上可接受的鹽的片劑可以通過本領域熟知的方法包衣。應理解，該活性成分也可以包含(4aR,8R)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮的多晶型物、溶劑化物或水合物。
本申請針對活性成分(4aR,8R)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其藥學上可接受的鹽製備了本文所述的藥物組合物，對輔料與活性成分的相容性進行了研究，考察不同藥物組合物崩解時間、溶出速率或片劑硬度等的變化及其對產品性能（例如生物利用度等）的影響。同時，令人驚訝地發現，這些組合物的物理性質在儲存時穩定。不僅如此，本文製備的藥物組合物更加適宜工業化生產（例如減少黏輪風險等）。
如本文所用，“患者”是指一種動物，最好為哺乳動物，更好的為人。術語“哺乳動物”是指溫血脊椎類哺乳動物，包括如貓、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、豬和人類。
如本文所用，“治療”是指減輕、延緩進展、衰減、預防或維持現有疾病或病症（例如癌症）。“治療”還包括將疾病或病症的一個或多個症狀治癒、預防其發展或減輕到某種程度。
II ．實施例
測試方法：
溶出度測定：參照2020《中國藥典》0931“溶出度與釋放度測定法”第二法（槳法）。通過自動取樣溶出儀測定，設定自動取樣溶出儀水浴溫度37 ± 0.5 ℃,轉速75 rpm，選用含0.1 % 十二烷基硫酸鈉的pH 4.5醋酸鹽緩衝液作為溶出介質，體積為900 mL。分別於5 min、10 min、20 min、30 min、45 min、60 min取樣，將所有樣品過0.45μm濾膜，按樣品溶出度測定方法測定分析。
脆碎度測定：參照2020《中國藥典》0923“片劑脆碎度檢查法”對片劑的脆碎度進行測定。
崩解時間測定：參照2020《中國藥典》0921“崩解時限檢查法”對片劑的崩解時間進行測定。以下實施例所用的式（I）化合物可以根據PCT/CN2020/124226實施例25所述方法製備得到。
在未特別說明的情況下，本發明下述實施例所述的重量百分比均以素片總重計量100%。
實施例 1 包衣片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分），85.5 mg微晶纖維素，178.5 mg乳糖，18 mg交聯羧甲基纖維素鈉，2.25 mg二氧化矽，15.75 mg硬脂富馬酸鈉，13.5 mg歐巴代。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 39.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 4 %
硬脂富馬酸鈉 3.5 %
二氧化矽 0.5 %
歐巴代 3 %
總計 103%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉與二氧化矽分別過20目篩；硬脂富馬酸鈉過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖與交聯羧甲基纖維素鈉混合；轉速10 rpm，時間10 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg）繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力2 Mpa，進料速度40-50 rpm，輥輪轉速1.5 rpm，整粒篩網為20目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒和二氧化矽混合；轉速10 rpm，時間10 min； （6）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（13.5 mg），繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，重量450 mg ± 5 %，壓片硬度為100 N-160 N； （8）包衣：包衣粉加入水中，配製為20%濃度。將步驟（7）壓製得到的素片轉移至包衣機，進行包衣操作；包衣增重3-5%後停止包衣。
製得的片劑表面光潔，脆碎度小於0.8 %，檢查合格；崩解時間小於15 min。
製備得到的包衣片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 2 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、178.5 mg微晶纖維素、85.5 mg乳糖、18 mg交聯羧甲基纖維素鈉、以及2.25 mg膠態二氧化矽以及15.75 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 39.7 %
乳糖 19 %
交聯羧甲基纖維素鈉 4%
硬脂富馬酸鈉 3.5 %
膠態二氧化矽 0.5 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉與膠態二氧化矽分別過20目篩；硬脂富馬酸鈉過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素（156 mg）、乳糖與交聯羧甲基纖維素鈉混合；轉速10 rpm，時間10 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg），繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力2-4 Mpa，進料速度25-50 rpm，輥輪轉速1-2 rpm，整粒篩網為20目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、微晶纖維素（2.25 mg）和膠態二氧化矽混合；轉速10 rpm，時間10 min； （6）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（13.5 mg），繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，重量450 mg ± 5 %，壓片硬度為100 N-160 N。
製備得到的片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 3 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、180.75 mg乳糖、22.5 mg交聯羧甲基纖維素鈉、2.25 mg二氧化矽以及9.0 mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 40.2 %
交聯羧甲基纖維素鈉 5 %
硬脂酸鎂 2.0 %
二氧化矽 0.5 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉和二氧化矽分別過20目篩；硬脂酸鎂過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉混合；轉速20 rpm，時間10 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（2.25mg）繼續混合；轉速20 rpm，時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力2 Mpa，進料速度25-50 rpm，輥輪轉速2 rpm，整粒篩網為20目。 （5）總混合：步驟（4）所得乾法製粒顆粒和二氧化矽混合；轉速20 rpm，時間10 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（6.75mg），繼續混合；轉速20 rpm，時間5 min； （7）壓片：壓片硬度為100N-160N。
製備得到的片劑崩解時間為4-6 min；在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 4 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、178.5 mg乳糖、18 mg羧甲基澱粉鈉、2.25 mg二氧化矽以及15.75 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 39.7 %
羧甲基澱粉鈉 4 %
硬脂富馬酸鈉 3.5 %
二氧化矽 0.5 %
總計 100%
將交聯羧甲基纖維素鈉替換為羧甲基澱粉鈉，除此以外，製備工藝同實施例3。
製備得到的片劑崩解時間為4-6 min；在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 5 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、151.5 mg乳糖、45 mg交聯羧甲基纖維素鈉、2.25 mg二氧化矽以及17.75 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 33.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 10 %
硬脂富馬酸鈉 3.5 %
二氧化矽 0.5 %
總計 100%
將硬脂酸鎂替換為硬脂富馬酸鈉，配方調整，除此之外，製備工藝同實施例3。
製備得到的片劑崩解時間為4-6 min；在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 6 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、4.5 mg二氧化矽、178.5 mg乳糖、22.5 mg交聯羧甲基纖維素鈉、4.5 mg羥丙基纖維素以及4.5 mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
二氧化矽 1 %
乳糖 39.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 5 %
羥丙基纖維素 1 %
硬脂酸鎂 1 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物過60目篩；微晶纖維素和二氧化矽過40目篩；羥丙基纖維素、硬脂酸鎂過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素混合；轉速20 rpm，時間20 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（2.25 mg）繼續混合；轉速20 rpm，時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力4-6 Mpa，進料速度3-10 rpm，輥輪轉速0.2-0.6 rpm，整粒篩網為20目； （5）總潤滑：加入硬脂酸鎂（2.25 mg），繼續混合；轉速20 rpm，時間5 min； （6）壓片：壓片硬度為100N-160N。
製備得到的片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 7 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、4.5 mg二氧化矽、169.5 mg乳糖、22.5 mg交聯羧甲基纖維素鈉、13.5 mg羥丙基纖維素、4.5 mg硬脂酸鎂以及2.25 mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
二氧化矽 1 %
乳糖 37.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 5 %
羥丙基纖維素 3 %
硬脂酸鎂 1 %
總計 100%
將羥丙基纖維素的含量變更為13.5 mg，乳糖含量變更為169.5 mg，除此以外，製備工藝與實施例6相同。
製備得到的片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 8 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、4.5 mg二氧化矽、169.5 mg乳糖、22.5 mg交聯羧甲基纖維素鈉、13.5 mg共聚維酮、以及4.5 mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
二氧化矽 1 %
乳糖 37.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 5 %
共聚維酮 3 %
硬脂酸鎂 1 %
總計 100%
將羥丙基纖維素替換為共聚維酮，乳糖含量變更為169.5 mg，除此以外，製備工藝與實施例6相同。
製備得到的片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 9 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、187.5 mg乳糖、18 mg交聯羧甲基纖維素鈉、4.5 mg羥丙基纖維素以及4.5mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 41.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 4 %
羥丙基纖維素 1 %
硬脂富馬酸鈉 1 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉分別過20目篩；羥丙基纖維素、硬脂富馬酸鈉過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素混合；轉速20 rpm，時間20 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg），繼續混合；轉速20 rpm, 時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力4-6 Mpa，進料速度3-10 rpm，輥輪轉速0.2-0.6 rpm，整粒篩網為20目。 （5）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg），繼續混合；轉速20 rpm，時間5 min； （6）壓片：壓片硬度為100N-160N。
製備得到的片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 10 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、187.5 mg乳糖、22.5 mg交聯羧甲基纖維素鈉以及4.5mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 41.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 5 %
硬脂酸鎂 1 %
總計 100%
片劑處方中無羥丙基纖維素，硬脂酸鎂代替硬脂富馬酸鈉，交聯羧甲基纖維素鈉含量變更為22.5mg，除此以外，製備工藝與實施例9相同。
製備得到的片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 11 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、192 mg乳糖、18 mg交聯羧甲基纖維素鈉以及4.5 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 42.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 4 %
硬脂富馬酸鈉 1 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉分別過20目篩；硬脂富馬酸鈉過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉混合；轉速10 rpm，時間10 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg），繼續混合；轉速10 rpm, 時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力 3-6 Mpa，進料速度20-40 rpm, 輥輪轉速1-3 rpm，整粒篩網為20目； （5）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg），繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （6）壓片：壓片硬度為 100 - 160 N。
製備得到的片劑含量均勻度良好，在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 12 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、192 mg乳糖、18 mg交聯聚維酮以及4.5 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 42.7 %
交聯聚維酮 4%
硬脂富馬酸鈉 1 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮分別過20目篩；硬脂富馬酸鈉過40目篩； （2）預混：式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖和交聯聚維酮混合；轉速20 rpm，時間20 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg）繼續混合；轉速20 rpm，時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力4-6 Mpa，進料速度3-10 rpm，條帶厚1-1.5 mm，輥輪轉速0.2-0.6 rpm，分別用14、16、18目整粒篩網過篩得到三組製粒顆粒。 （5）總潤滑：步驟（4）所得三組製粒顆粒中分別加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg），繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （6）壓片：壓片硬度為100N-160N。
製備得到的三組片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）均大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 13 普通硬膠囊劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、76 mg微晶纖維素、156 mg乳糖、12 mg交聯羧甲基纖維素鈉以及4 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 37.7%
微晶纖維素 19.1 %
乳糖 39.2 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3 %
硬脂富馬酸鈉 1 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉分別過20目篩；硬脂富馬酸鈉過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉混合；轉速10 rpm，時間10 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2 mg），繼續混合；轉速10 rpm, 時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力 3-6 Mpa，進料速度20-40 rpm, 輥輪轉速1-3 rpm，整粒篩網為20目； （5）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2 mg），繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （6）灌裝膠囊：將步驟（5）總混粉裝入明膠空心膠囊中。
製備得到的膠囊劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 14 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、120 mg微晶纖維素、6 mg二氧化矽、282 mg乳糖、30 mg交聯羧甲基纖維素鈉、6 mg羥丙基纖維素以及6 mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 25 %
微晶纖維素 20 %
二氧化矽 1 %
乳糖 47 %
交聯羧甲基纖維素鈉 5%
羥丙基纖維素 1%
硬脂酸鎂 1%
總計 100%
製備工藝
除活性成分、微晶纖維素、乳糖含量變更外，製備工藝與實施例6相同。
實施例 15 普通片劑
包含90 mg式（I）化合物（活性成分）、138 mg微晶纖維素、6 mg二氧化矽、282 mg乳糖、48 mg交聯羧甲基纖維素鈉、24 mg羥丙基纖維素以及12 mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 15 %
微晶纖維素 23 %
二氧化矽 1 %
乳糖 47 %
交聯羧甲基纖維素鈉 8%
羥丙基纖維素 4%
硬脂酸鎂 2%
總計 100%
製備工藝
除含量變更外，製備工藝與實施例6相同。
實施例 16 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、4.5 mg二氧化矽、156 mg乳糖、22.5 mg交聯羧甲基纖維素鈉、27 mg羥丙基纖維素以及4.5 mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
二氧化矽 1 %
乳糖 34.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 5 %
羥丙基纖維素 6 %
硬脂酸鎂 1 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素和二氧化矽混合過40目篩；羥丙基纖維素、硬脂酸鎂過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、二氧化矽、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素混合；轉速20 rpm，時間20 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（2.25 mg），繼續混合；轉速20 rpm, 時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機，輥輪壓力4-6 Mpa，進料速度3-10 rpm，輥輪轉速0.2-0.6 rpm，整粒篩網為20目篩。 （5）總潤滑：加入硬脂酸鎂（2.25 mg），繼續混合；轉速20 rpm，時間5 min； （6）壓片：壓片硬度為100N-160N。
實施例 17 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分）、85.5 mg微晶纖維素、203.25 mg乳糖以及2.25 mg二氧化矽，9 mg硬脂酸鎂。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 45.2 %
硬脂酸鎂 2 %
二氧化矽 0.5
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖和二氧化矽分別過20目篩；硬脂酸鎂過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖混合；轉速10 rpm，時間10 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（2.25 mg）繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力2 Mpa，進料速度25-50 rpm，輥輪轉速2 rpm，整粒篩網為20目。 （5）總混合：步驟（4）所得乾法製粒顆粒和二氧化矽混合；轉速10 rpm，時間10 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（6.75 mg），繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （7）壓片：壓片硬度為100N-160N。
在溶出介質中45 min溶出度（%）為小於85 %，不滿足釋放要求。
實施例 18 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分），85.5 mg微晶纖維素，178.5 mg乳糖，18 mg交聯羧甲基纖維素鈉，2.25 mg二氧化矽，15.75 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 39.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 4 %
硬脂富馬酸鈉 3.5 %
二氧化矽 0.5 %
總計 100%
製備工藝（1）過篩：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉與二氧化矽分別過20目篩；硬脂富馬酸鈉過40目篩； （2）預混：將式（I）化合物、微晶纖維素、乳糖與交聯羧甲基纖維素鈉混合；轉速10 rpm，時間10 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（2.25 mg）繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力2 Mpa，進料速度40-50 rpm，輥輪轉速1.5 rpm，整粒篩網為20目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒和二氧化矽混合；轉速10 rpm，時間10 min； （6）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（13.5 mg），繼續混合；轉速10 rpm，時間5 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，重量450 mg ± 5 %，壓片硬度為100 N-160 N。
製得的片劑表面光潔，脆碎度小於0.8 %，檢查合格；崩解時間小於15 min。
製備得到的包衣片劑在溶出介質中45 min溶出度（%）大於85 %，滿足釋放要求。
實施例 19 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分），85.5 mg微晶纖維素，183 mg乳糖，13.5 mg交聯羧甲基纖維素鈉， 2.25 mg二氧化矽（外加），15.75 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 40.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3 %
硬脂富馬酸鈉 0.5 %
二氧化矽 0.5 %
硬脂富馬酸鈉 3 %
總計 100%
除交聯羧甲基纖維素鈉含量變更外，製備工藝與實施例18相同。
實施例 20 普通片劑
包含150 mg式（I）化合物（活性成分），85.5 mg微晶纖維素，165 mg乳糖，31.5 mg交聯羧甲基纖維素鈉， 2.25 mg二氧化矽，15.75 mg硬脂富馬酸鈉。
組成 重量百分比
式（I）化合物（活性成分） 33.3 %
微晶纖維素 19 %
乳糖 36.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 7 %
硬脂富馬酸鈉 0.5 %
二氧化矽 0.5 %
硬脂富馬酸鈉 3 %
總計 100%
除交聯羧甲基纖維素鈉含量變更外，製備工藝與實施例18相同。
測試例 1 穩定性試驗
將實施例1、實施例3、實施例10和實施例13所得產品分別於加速條件（40℃/75%RH）下放置14天後取樣，考察產品穩定性。
表1 穩定性試驗結果
樣品 考察時間 含量（ % ） 最大單雜（ % ） 總雜（ % ）
實施例1 0天 98.7 0.52 1.67
30天 98.2 0.54 1.72
實施例3 0天 97.9 0.51 1.70
30天 98.1 0.50 1.74
實施例10 0天 97.2 0.57 1.70
30天 97.8 0.54 1.63
實施例13 0天 98.3 0.56 1.73
30天 98.0 0.57 1.70
在上述40℃/75%RH條件下，實施例1、實施例3、實施例10和實施例13的含量、有關物質均沒有明顯變化，樣品穩定性良好。
測試例 2 溶出試驗
本發明示例性實施例產品的具體溶出度測定結果見下表2。
表2 溶出試驗結果
樣品 考察時間 溶出度 (%)
5min 10min 20min 30min 45min 60min
實施例1 0天 38 64 89 98 100 100
30天 36 63 88 98 100 100
實施例3 0天 37 69 87 94 97 99
30天 37 68 88 93 96 99
實施例10 0天 36 64 82 89 93 95
30天 33 65 80 88 92 96
實施例13 0天 38 69 89 96 97 98
30天 35 63 86 97 98 98
實施例17 0天 2 9 30 45 61 72
30天 2 8 30 44 60 68
從表2的數據可以看出，實施例1、實施例3、實施例10和實施例13的片劑45min溶出度(%)均大於85%，實施例17未添加崩解劑，45 min溶出度(%)為60%左右，小於85 %，不滿足釋放要求。
測試例 3 崩解時間試驗
崩解時間測定：參照2020《中國藥典》0921“崩解時限檢查法”對片劑的崩解時間進行測定。
表3 崩解時間試驗結果
實施例編號 崩解時間(min)
1 6-10
3 4-6
4 4-6
5 4-6
18 6-10
從表3的數據可以看出，本發明示例性實施例片劑崩解時間均小於15 min，進一步小於10 min或6 min，甚至達到4-6 min，具有較好的崩解性能。
在本發明提及的所有文獻都在本發明中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
無
無
無。

Claims (13)

  1. 一種藥物組合物，其特徵在於，包含作為活性成分的(4aR,8R)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氫-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其藥學上可接受的鹽；以及選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和黏合劑中的一種或多種。
  2. 如請求項1所述之藥物組合物，其中，以重量百分含量計，所述藥物組合物包含10 %-50 %活性成分；較佳地，包含30 %-40 %活性成分。
  3. 如請求項1或2所述之藥物組合物，其中，所述填充劑選自纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉、磷酸氫鈣、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糊精中的一種或多種；較佳地，所述纖維素包括微晶纖維素；較佳地，所述澱粉包括預膠化澱粉；較佳地，所述乳糖包括無水乳糖和一水乳糖；更佳地，所述填充劑為微晶纖維素和乳糖；和/或 所述崩解劑選自羥乙酸澱粉鈉、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、甲基纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉中的一種或多種；更佳地，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；和/或 所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、氫化植物油、礦物油中的一種或多種；更佳地，所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉；和/或 所述助流劑選自粉狀纖維素、三矽酸鎂、膠態二氧化矽、二氧化矽、滑石粉中的一種或多種；更佳地，所述助流劑為二氧化矽或膠態二氧化矽；和/或 所述黏合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、明膠、蔗糖、阿拉伯膠、瓜爾膠、果膠中的一種或多種；更佳地，所述黏合劑為羥丙基纖維素或共聚維酮。
  4. 如請求項3所述之藥物組合物，其中，所述填充劑為微晶纖維素和乳糖，其中，所述乳糖與微晶纖維素的質量比為（0.5 - 2.5）: 1；較佳地，為1 : 2或2 : 1。
  5. 如請求項3或4所述之藥物組合物，其中，所述填充劑的重量百分含量為10 %-70 %；更佳地，為50 %-70 %；和/或 所述崩解劑的重量百分含量為1 %-10 %；更佳地，為2 %-8 %；和/或 所述潤滑劑的重量百分含量為1 %-5 %；更佳地，為1 %-3.5 %；和/或 所述助流劑的重量百分含量為0 %-5 %；和/或 所述黏合劑的重量百分含量為0 %- 10%；更佳地，為0 %-5 %。
  6. 如請求項1至4中任一項所述之藥物組合物，其中，以重量百分含量計，所述藥物組合物包含10 %-50 %活性成分、10 %-70 %填充劑、1 %-10 %崩解劑、1 %-5 %潤滑劑、0 %-5 %助流劑、0 %-5 %黏合劑。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之藥物組合物，其中，每單位劑型中包含10 mg-1000 mg活性成分；較佳地，包含10 mg-500 mg活性成分；更佳地，包含50 mg或150 mg活性成分。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之藥物組合物，其中，所述藥物組合物的形式是適用於口服的形式； 較佳地，所述藥物組合物的形式包括片劑或膠囊劑。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之藥物組合物，其中，所述藥物組合物為片劑； 較佳地，所述片劑表面具有包衣材料； 較佳地，所述片劑表面的包衣材料的重量為素片片劑重量的1％-5％，更佳地，為素片片劑重量的2.5 %- 3.5 %； 較佳地，所述包衣材料選自歐巴代、乙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯中的一種或多種；更佳地，所述包衣材料為歐巴代。
  10. 一種如請求項1至9中任一項所述之藥物組合物的製備方法，其包括以下步驟： 步驟（1）過篩：根據藥物組合物配方取物料分別過篩，備用； 步驟（2）預混：將步驟（1）過篩得到的活性成分、崩解劑、部分或全部填充劑進行預混合； 步驟（3）預潤滑：加入部分潤滑劑混合，進行預潤滑； 步驟（4）製粒：將步驟（3）得到的混合物進行製粒； 步驟（5）總混合：任選地，加入剩餘填充劑，進行總混合； 步驟（6）總潤滑：加入剩餘潤滑劑混合，進行總潤滑； 任選地，所述步驟（2）中，預混合還包括加入黏合劑、部分或全部助流劑； 任選地，所述步驟（5）中，總混合還包括加入剩餘助流劑； 較佳地，所述步驟（3）中，預潤滑與所述總潤滑中加入的潤滑劑的比例為1 :（1-3）； 較佳地，所述製備方法還包括以下步驟： 步驟（7）壓片或灌裝膠囊：將混合物進行壓片或填充至膠囊殼得到所述藥物組合物；和/或 步驟（8）包衣。
  11. 如請求項10所述之藥物組合物的製備方法，其中： 步驟（1）所述過篩的篩網為20目-100目篩網； 步驟（2）所述預混，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為10 min-20 min； 步驟（3）所述預潤滑，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為5 min-10 min； 步驟（4）所述製粒過程包括將步驟（3）得到的混合物進料、壓輥、整粒、過篩；其中，進料速度較佳為3 rpm-50 rpm，輥輪壓力較佳為2 Mpa -6 Mpa，輥輪轉速較佳為0.2 rpm -3 rpm，整粒篩網較佳為10目-20目篩網；製粒工藝選自乾法製粒、濕法製粒； 步驟（5）所述的總混合，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為5 min-10 min； 步驟（6）所述的總潤滑，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為5 min-10 min； 步驟（7）所述的壓片，壓片硬度較佳為100 N-200 N； 步驟（8）所述包衣，較佳增重素片片劑重量的1％-5％。
  12. 一種如請求項1至9中任一項所述之藥物組合物或如請求項10或11所述之製備方法製備得到的藥物組合物在製備治療癌症的藥物中的用途。
  13. 如請求項12所述之用途，其中，所述癌症為KRAS G12C 突變型癌症；較佳地，所述癌症為實體瘤或血液瘤；較佳地，所述癌症為胰腺導管癌、結腸直腸癌、多發性骨髓瘤、肺癌、皮膚黑色素瘤、子宮體內膜樣癌、子宮癌肉瘤、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細胞白血病、肺鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腎乳頭狀細胞癌、腺樣囊性癌、嫌色細胞腎細胞癌、肝癌、乳腺浸潤癌、宮頸鱗狀細胞癌、卵巢漿液性腺癌、腎上腺皮質癌、前列腺癌、神經母細胞瘤、腦低級別膠質瘤、膠質母細胞瘤、成神經管細胞瘤、食道鱗狀細胞癌、腎透明細胞癌、骨肉瘤、卵巢小細胞癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤、小腸神經內分泌腫瘤、T 細胞幼淋巴細胞白血病；較佳地，所述癌症為肺腺癌、結腸癌、直腸癌或肺癌；較佳地，所述肺癌為小細胞肺癌或非小細胞肺癌。
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