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TW202435898A - 用於調節杭丁頓蛋白表現之對偶基因選擇性化合物及方法 - Google Patents

用於調節杭丁頓蛋白表現之對偶基因選擇性化合物及方法 Download PDF

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TW202435898A
TW202435898A TW113105661A TW113105661A TW202435898A TW 202435898 A TW202435898 A TW 202435898A TW 113105661 A TW113105661 A TW 113105661A TW 113105661 A TW113105661 A TW 113105661A TW 202435898 A TW202435898 A TW 202435898A
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TW
Taiwan
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oligomeric compound
modified
sugar moiety
nucleoside
nucleobase
Prior art date
Application number
TW113105661A
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English (en)
Inventor
麥寇 奧斯特加
普尼特 Ｐ 賽思
Original Assignee
美商Ionis製藥公司
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Publication date
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Abstract

本文提供用於選擇性地降低細胞或個體中包含SNP rs7685686之HTT RNA之量或活性，且在某些情況下降低細胞或個體中突變HTT蛋白之量的化合物、醫藥組成物及使用方法。此類化合物、醫藥組成物及使用方法可用於改善杭丁頓氏症之至少一種症狀或標誌。

Description

用於調節杭丁頓蛋白表現之對偶基因選擇性化合物及方法
本發明提供用於選擇性地降低細胞或個體中包含SNP rs7685686之杭丁頓蛋白（huntingtin，HTT）RNA之量或活性，且在某些情況下降低細胞或個體中由包含SNP rs7685686之HTT編碼的突變杭丁頓蛋白（mHTT）之量的化合物、醫藥組成物及方法。此類化合物及醫藥組成物相對於野生型HTT或非目標核酸，諸如骨成形性蛋白受體1（BMPR1）具有選擇性。此類化合物、醫藥組成物及方法亦可用於改善杭丁頓氏症（Huntington's disease，HD）之至少一種症狀或標誌。杭丁頓氏症之此類症狀或標誌包括但不限於腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失及憂鬱。
杭丁頓氏症（HD）係一種體染色體顯性病症，由HTT（亦稱為相關轉錄本15或 IT15），亦即編碼杭丁頓蛋白（HTT蛋白）之基因中胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）三核苷酸重複區的擴增引起。所得經擴增CAG重複區編碼HTT蛋白中異常長的聚麩醯胺酸（PolyQ）段，導致突變HTT（mHTT）蛋白之表現。由於聚麩醯胺酸長度過長，因此mHTT蛋白在CNS神經元之細胞質及細胞核中形成聚集體（Davies等人, Cell1997, 90:537-548）。歸因於基因體不穩定性，經擴增CAG重複區可隨著年齡增長及在減數分裂傳遞期間進一步擴增，以包括額外的CAG重複。具有27至35個CAG重複之個體通常未發展出HD，但其子女具有發展出HD之風險。具有35至60個CAG重複之個體通常經歷成年發病型HD。具有大於60個CAG重複之個體一般發展出幼年型HD，在20歲之前經歷HD症狀。CAG重複數正常（＜27）之個體不被視為具有發展出HD之風險。
除存在經擴增CAG重複區以外，HTT基因可進一步包含一種或多種疾病相關單核苷酸多型性（SNP）。例示性疾病相關SNP為rs7685686，其在此位置具有A核苷酸而非G核苷酸。其他例示性疾病相關SNP包括但不限於rs362271、rs362272、rs362273、rs362307、rs362331、rs363099、rs2798296、rs1263309、rs762855、rs6446723、rs2298969、rs7691627、rs6844859、rs4690073、rs2024115、rs16843804、rs363064、rs363088及rs4690072（Carroll等人, Mol Ther.2011, 19:2178-2185；Skotte等人, PLOS ONE2014, 9: e107434）。
當前，缺乏可接受的杭丁頓氏症治療選項。因此，本文之目標為提供用於治療HD之化合物、醫藥組成物及使用方法。
本文提供用於選擇性地降低細胞或個體中包含SNP rs7685686之HTT RNA之量或活性，且在某些實施例中降低由包含SNP rs7685686之HTT編碼的mHTT蛋白之量的化合物、醫藥組成物及使用方法。在某些實施例中，個體患有HD。相對於野生型HTT或相對於諸如BMPR1之非目標核酸，本文所提供之化合物及醫藥組成物選擇性地降低包含SNP rs7685686之HTT變異體之量或活性。在某些實施例中，可用於選擇性地降低包含SNP rs7685686之HTT RNA之量或活性的化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，可用於相對於野生型HTT或相對於BMPR1選擇性地降低包含SNP rs7685686之HTT RNA之量或活性的化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，可用於選擇性地降低包含SNP rs7685686之HTT RNA之量或活性的化合物為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，可用於相對於野生型HTT或相對於BMPR1選擇性地降低包含SNP rs7685686之HTT RNA之量或活性的化合物為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，可用於降低由包含SNP rs7685686之HTT編碼之mHTT蛋白之量的化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，可用於降低由包含SNP rs7685686之HTT編碼之mHTT蛋白之量的化合物為經修飾之寡核苷酸。
亦提供可用於改善HD之至少一種症狀或標誌的方法。在某些實施例中，症狀或標誌包括腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱。在某些實施例中，此等症狀或標誌中之一者或多者的改善引起腦萎縮減少或減緩、肌肉萎縮減少或減緩、神經退化減緩、不受控制的運動減少、癲癇減少、震顫減少、焦慮減少、記憶改善或憂鬱減少。
序列表
本申請案與電子格式之序列表一起申請。序列表以2024年1月31日創建的名稱為BIOL0471SEQ.xml之檔案形式提供，其大小為262 KB。電子格式之序列表中之資訊以全文引用之方式併入本文中。
應理解，前文一般描述及以下詳細描述均僅為例示性及解釋性的且並非限制性的。本文中，除非另外特定陳述，否則單數的使用包括複數。如本文所用，除非另外陳述，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，術語「包括（including）」以及諸如「包括（includes）」及「包括（included）」之其他形式的使用並非限制性的。另外，除非另外特定陳述，否則諸如「要素」或「組分」之術語涵蓋包含一個單元之要素及組分以及包含多於一個子單元之要素及組分。
本文所使用的章節標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所描述之主題。本申請案中引用之所有文獻或文獻之部分，包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍及論文，特此明確地以本文所論述之文獻部分以及其全部內容引用的方式併入。 定義
除非提供特定定義，否則結合本文所描述之分析化學、合成有機化學以及醫學及醫藥化學使用之命名法以及該等學科之程序及技術為此項技術中眾所周知且常用的彼等命名法以及程序及技術。在允許之情況下，本揭露通篇引用之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案以及其他資料以全文引用之方式併入本文中。
除非另外指示，否則以下術語具有以下含義：
如本文所用，「2'-去氧核苷」意謂包含2'-H(H)去氧核糖基糖部分之核苷。在某些實施例中，2'-去氧核苷為2'-β-D-去氧核苷且包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分，其具有如天然存在之去氧核糖核酸（DNA）中發現的β-D核糖基組態。在某些實施例中，2'-去氧核苷或包含未經修飾之2'-去氧核糖基糖部分的核苷可包含經修飾之核鹼基或可包含RNA核鹼基（尿嘧啶）。
如本文所用，「2'-MOE」意謂2'-OCH 2CH 2OCH 3基團代替核糖基糖部分之2'-OH基團。「2'-MOE糖部分」意謂用2'-OCH 2CH 2OCH 3基團代替核糖基糖部分之2'-OH基團的糖部分。除非另外指示，否則2'-MOE糖部分係呈β-D組態。「MOE」意謂O-甲氧基乙基。
如本文所用，「2'-MOE核苷」或「2'-O(CH 2) 2OCH 3核苷」意謂包含2'-MOE糖部分（或2'-OCH 2CH 2OCH 3核糖基糖部分）之核苷。
如本文所用，「2'-OMe」意謂2'-OCH 3基團代替核糖基糖部分之2'-OH基團。「2'-O-甲基糖部分」意謂用2'-OCH 3基團代替核糖基糖部分之2'-OH基團的糖部分。除非另外指示，否則2'-OMe具有β-D核糖基立體化學組態。
如本文所用，「2'-OMe核苷」意謂包含2'-OMe糖部分之核苷。
如本文所用，「2'-F」意謂2'-氟基團代替呋喃糖基糖部分之2'-OH基團。「2'-F糖部分」意謂用2'-F基團代替呋喃糖基糖部分之2'-OH基團的糖部分。除非另外指示，否則2'-F糖部分係呈β-D-核糖基組態。
如本文所用，「2'-F核苷」意謂包含2'-F修飾之糖部分的核苷。
如本文所用，「2'-取代之核苷」意謂包含2'-取代之呋喃糖基糖部分的核苷。如本文所用，關於糖部分之「2'-取代」意謂包含至少一個除H或OH以外的2'-取代基的糖部分。
如本文所用，「5-甲基胞嘧啶」意謂經連接至5位之甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶為經修飾之核鹼基。
如本文所用，「無鹼基糖部分」意謂未連接至核鹼基之糖部分。此類無鹼基糖部分在此項技術中有時稱為「無鹼基核苷」。
如本文所用，術語「投與（administration）」或「投與（administering）」意謂向個體提供醫藥劑或組成物。
如本文所用，關於治療之「改善」意謂相對於缺乏治療的相同症狀或標誌，至少一種症狀或標誌得到改善。在某些實施例中，改善為症狀或標誌之嚴重程度或頻率的降低，或症狀或標誌之嚴重程度或頻率的延遲發作或減緩進展。在某些實施例中，症狀或標誌為腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱。指標之進展或嚴重程度可藉由熟習此項技術者已知之主觀或客觀量測來確定。
如本文所用，「反義活性」意謂可歸因於反義化合物與其目標核酸雜交的任何可偵測及/或可量測之變化。在某些實施例中，反義活性為相比於在不存在反義化合物的情況下之目標核酸水平或目標蛋白水平，目標核酸或由此類目標核酸編碼之蛋白質的量或表現降低。
如本文所用，「反義試劑」意謂反義化合物及視情況存在之一種或多種其他特徵，諸如有義化合物。
如本文所用，「反義化合物」意謂反義寡核苷酸及視情況存在之一種或多種其他特徵，諸如結合基團。
如本文所用，「有義化合物」意謂有義寡核苷酸及視情況存在之一種或多種其他特徵，諸如結合基團。
如本文所用，「反義寡核苷酸」意謂能夠與目標核酸雜交且能夠具有至少一種反義活性的寡核苷酸，包括反義化合物之寡核苷酸部分。反義寡核苷酸包括但不限於反義RNAi寡核苷酸及反義核糖核酸酶H寡核苷酸。
如本文所用，「有義寡核苷酸」意謂能夠與反義寡核苷酸雜交的寡核苷酸，包括有義化合物之寡核苷酸部分。有義寡核苷酸包括但不限於有義RNAi寡核苷酸。
如本文所用，「雙環核苷」或「BNA」意謂包含雙環糖部分之核苷。
如本文所用，「雙環糖」或「雙環糖部分」意謂包含兩個環之修飾糖部分，其中第二環經由連接第一環中之兩個原子的橋形成，藉此形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖部分之第一環為呋喃糖基糖部分。在某些實施例中，呋喃糖基糖部分為核糖基糖部分。在某些實施例中，雙環糖部分不包含呋喃糖基糖部分。
如本文所用，關於由兩個寡核苷酸形成之寡聚雙螺旋體的「鈍」或「鈍端」意謂不存在末端未配對核苷酸（亦即無突出核苷酸）。雙股RNAi試劑之一端或兩端可為鈍的。
如本文所用，「細胞靶向部分」意謂能夠結合至一種或多種特定細胞類型的結合部分或結合部分之一部分。
如本文所用，「腦脊髓液」或「CSF」意謂填充腦及脊髓周圍空間之流體。「人造腦脊髓液」或「aCSF」意謂具有類似於腦脊髓液之某些性質（例如，容積滲透濃度、pH及/或電解質）且與CSF生物相容的製備或製造流體。
如本文所用，關於群體之「對掌性富集」意謂相同分子式之複數個分子，其中若特定對掌性中心係如本文所定義的立體結構無規的，則在特定對掌性中心處含有特定立體化學組態的群體內之分子的數目或百分比大於預期在群體內之相同特定對掌性中心處含有相同特定立體化學組態之分子的數目或百分比。各分子內具有多個對掌性中心之分子的對掌性富集群體可含有一個或多個立體結構無規對掌性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾之寡核苷酸的寡聚化合物。在某些實施例中，對掌性中心位於硫代磷酸酯核苷間鍵之磷原子處。在某些實施例中，對掌性中心位於甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵之磷原子處。
如本文所用，「可裂解部分」意謂在投與個體後，例如在細胞、個體或人體內裂解的鍵或原子基團。
如本文所用，關於寡核苷酸之「互補」意謂當寡核苷酸及另一核酸之核鹼基序列以相反方向比對時，寡核苷酸或其一個或多個部分之核鹼基的至少70%與另一核酸或其一個或多個部分之核鹼基能夠彼此氫鍵結。如本文所用，「互補核鹼基」意謂能夠彼此形成氫鍵之核鹼基。互補核鹼基對包括腺嘌呤（A）及胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）及尿嘧啶（U）、胞嘧啶（C）及鳥嘌呤（G）、5-甲基胞嘧啶（ mC）及鳥嘌呤（G）。與未經修飾之核鹼基或與其他經修飾之核鹼基配對的某些經修飾之核鹼基為此項技術中已知的。舉例而言，肌苷可與腺苷、胞嘧啶或尿嘧啶配對。互補寡核苷酸及/或核酸無需在各核苷處具有核鹼基互補性。實際上，容許一些錯配。如本文所用，關於寡核苷酸或其部分的「完全互補」或「100%互補」意謂寡核苷酸或其部分在兩個寡核苷酸中之較短者的各核鹼基處與另一寡核苷酸或核酸互補，或若該等寡核苷酸長度相同則在各核苷處與另一寡核苷酸或核酸互補。
如本文所用，關於寡核苷酸之「互補區」為寡核苷酸與第二寡核苷酸或目標核酸互補的一系列核鹼基。
如本文所用，「結合基團」意謂直接連接至寡核苷酸之賦予所得結合寡核苷酸至少一種特性的原子基團。結合基團包含結合部分及將結合部分連接至寡核苷酸的結合連接子。
如本文所用，「結合連接子」意謂單鍵或包含至少一個鍵的原子基團，其將結合部分連接至寡核苷酸。
如本文所用，「結合部分」意謂在共價結合至分子時與缺乏該結合部分之相同分子相比修改此分子之一種或多種特性的原子基團，其中此類特性包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞攝取、電荷及清除。
如本文所用，在寡核苷酸之情形下，「相連」係指彼此緊鄰之核苷、核鹼基、糖部分或核苷間鍵。舉例而言，「相連核鹼基」意謂序列中彼此緊鄰之核鹼基。
如本文所用，「受約束之乙基」或「cEt」或「cEt糖部分」意謂β-D核糖基雙環糖部分，其中雙環糖之第二環經由連接β-D核糖基糖部分之4'-碳與2'-碳之橋形成，其中該橋具有式4'-CH(CH 3)-O-2'，且其中該橋之甲基係呈 S組態。
如本文所用，「cEt核苷」意謂包含cEt糖部分之核苷。
如本文所用，「去氧區」意謂5至12個相連核苷酸之區，其中至少70%之核苷包含2'-去氧糖部分。在某些實施例中，各核苷係選自2'-β-D-去氧核苷、雙環核苷及2'-取代之核苷。在某些實施例中，去氧區支持核糖核酸酶H活性。在某些實施例中，去氧區為間隔體之間隙或內部區。
如本文所用，「稀釋劑」意謂組成物中缺乏藥理學活性但為醫藥學上必需或合乎需要之成分。舉例而言，注射組成物中之稀釋劑可為液體，例如aCSF、PBS或鹽水溶液。
如本文所用，關於區或寡核苷酸之「雙股」意謂由彼此雜交之核酸（包括但不限於寡核苷酸）之互補股形成的雙螺旋體。在某些實施例中，雙股區之兩股為分開的分子。在某些實施例中，兩股為同一分子的已摺疊至自身上之區（例如髮夾結構）。
如本文所用，「雙螺旋體」或「雙螺旋區」意謂由彼此雜交之兩個寡核苷酸或其部分形成的結構。
如本文所用，「間隔體」意謂包含位於具有一個或多個核苷之外部區之間的具有支持核糖核酸酶H裂解之複數個核苷之內部區的經修飾之寡核苷酸，其中構成該內部區之核苷在化學上不同於構成該外部區之一個或多個核苷。內部區可稱為「間隙」，且外部區可稱為「翼」或「翼區段」。在某些實施例中，內部區為去氧區。內部區或間隙之位置係指內部區之核苷次序且自內部區之5'端開始計數。除非另外指示，否則「間隔體」係指糖模體。在某些實施例中，間隙之各核苷為2'-β-D-去氧核苷。在某些實施例中，間隙在間隙之位置1、2、3、4或5處包含一個2'-取代之核苷，且間隙之其餘核苷為2'-β-D-去氧核苷。如本文所用，術語「MOE間隔體」指示間隙包含2'-β-D-去氧核苷及翼包含2'-MOE核苷之間隔體。如本文所用，術語「混合翼間隔體」指示翼包含含有至少兩種不同糖修飾之經修飾核苷的間隔體。除非另外指示，否則間隔體可包含一個或多個經修飾之核苷間鍵及/或經修飾之核鹼基且此類修飾未必遵循糖修飾之間隔體模式。
如本文所用，「熱點區」為目標核酸上適合於藉由寡聚試劑、寡聚化合物、反義化合物或反義試劑之作用來降低目標核酸之量或活性的一系列核鹼基。熱點區包含至少一個與活性反義寡核苷酸互補之部分。
如本文所用，「雜交」意謂寡核苷酸及/或核酸之黏接。雖然不限於特定機制，但最常見之雜交機制涉及互補核鹼基之間的氫鍵結，其可為華特生-克里克（Watson-Crick）、胡斯坦（Hoogsteen）或反向胡斯坦氫鍵結。在某些實施例中，互補核酸分子包括但不限於反義化合物及核酸目標。在某些實施例中，互補核酸分子包括但不限於寡核苷酸及核酸目標。
如本文所用，「核苷間鍵」意謂寡核苷酸中相連核苷之間的共價鍵。如本文所用，「經修飾之核苷間鍵」意謂除磷酸二酯核苷間鍵之外的任何核苷間鍵。「硫代磷酸酯核苷間鍵」或「PS核苷間鍵」為經修飾之核苷間鍵，其中磷酸二酯核苷間鍵之非橋接氧原子中之一者經硫原子置換。
如本文所用，「反向核苷」意謂具有3'至3'及/或5'至5'核苷間鍵之核苷酸，如本文所示。
如本文所用，「反向糖部分」意謂具有3'至3'及/或5'至5'核苷間鍵之反向核苷的糖部分或無鹼基糖部分。
如本文所用，「連接的核苷」為以相連序列連接之核苷（亦即，連接的核苷之間不存在額外核苷）。
如本文所用，「連接子核苷」意謂將寡核苷酸直接地或間接地連接至結合部分的核苷。連接子核苷位於寡聚化合物之結合連接子內。連接子核苷不被視為寡聚化合物之寡核苷酸部分的一部分，即使其與寡核苷酸相連。
如本文所用，「錯配」或「非互補」意謂當第一核酸序列及第二核酸序列以相反方向比對時，第一核酸序列之核鹼基與第二核酸序列或目標核酸之對應核鹼基不互補。
如本文所用，「模體」意謂寡核苷酸中未經修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵的模式。
如本文所用，「非雙環之修飾糖部分」意謂包含修飾（諸如取代基）的經修飾之糖部分，該修飾不會在糖之兩個原子之間形成橋以形成第二環。
如本文所用，「核鹼基」意謂未經修飾之核鹼基或經修飾之核鹼基。如本文所用，「未經修飾之核鹼基」為腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）、尿嘧啶（U）或鳥嘌呤（G）。如本文所用，「經修飾之核鹼基」為除未經修飾之A、T、C、U或G外能夠與至少一種未經修飾之核鹼基配對的原子基團。「5-甲基胞嘧啶」為經修飾之核鹼基。通用鹼基為可與五種未經修飾之核鹼基中之任一者配對的經修飾之核鹼基。
如本文所用，「核鹼基序列」意謂核酸或寡核苷酸中相連核鹼基的順序，與任何糖或核苷間鍵修飾無關。
如本文所用，參考SEQ ID NO之「核鹼基序列」僅指此SEQ ID NO中所提供之核鹼基序列，且因此除非另外指示，否則包括各糖部分及各核苷間鍵可獨立地經修飾或未經修飾的化合物，無論存在或不存在參考SEQ ID NO.中所指示之修飾。
如本文所用，「核苷」意謂包含核鹼基及糖部分之化合物或化合物片段。核鹼基及糖部分各自獨立地為未經修飾或經修飾的。
如本文所用，「經修飾之核苷」意謂包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖部分的核苷。「連接的核苷」為以相連序列連接之核苷（亦即，連接的核苷之間不存在額外核苷）。
如本文所用，「寡聚試劑」意謂寡聚化合物及視情況存在之一種或多種其他特徵，諸如第二寡聚化合物。寡聚試劑可為單股寡聚化合物或可為由兩種互補寡聚化合物形成之寡聚雙螺旋體。
如本文所用，「寡聚化合物」意謂寡核苷酸及視情況選用之一種或多種其他特徵，諸如結合基團或端基。寡聚化合物可與第二寡聚化合物配對或可不配對，該第二寡聚化合物與第一寡聚化合物互補。「單股寡聚化合物」為不成對的寡聚化合物。
術語「寡聚雙螺旋體」意謂藉由具有互補核鹼基序列之兩種寡聚化合物形成的雙螺旋體。寡聚雙螺旋體之各寡聚化合物可稱為「雙螺旋寡聚化合物」。
如本文所用，「寡核苷酸」意謂經由核苷間鍵連接之連接的核苷的聚合物，其中各核苷及核苷間鍵可經修飾或未經修飾。除非另外指示，否則寡核苷酸由8至50個連接的核苷組成。
如本文所用，「經修飾之寡核苷酸」意謂至少一個核苷或核苷間鍵經修飾之寡核苷酸。如本文所用，「未經修飾之寡核苷酸」意謂不包含任何核苷修飾或核苷間修飾的寡核苷酸。寡核苷酸可與第二寡核苷酸配對或可不配對，該第二寡核苷酸與該寡核苷酸互補。「單股寡核苷酸」為不成對的寡核苷酸。「雙股寡核苷酸」為與第二寡核苷酸配對的寡核苷酸。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂適用於投與個體之任何物質。某些此類載劑使得醫藥組成物能夠調配成例如供個體口服攝取之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及口含錠。在某些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑為無菌水、無菌鹽水、無菌緩衝溶液或無菌人造腦脊髓液。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」意謂化合物之生理學上及醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽保留母體化合物之所需生物活性且不賦予其非所需毒理學作用。
如本文所用，「醫藥組成物」意謂適於投與個體之物質的混合物。舉例而言，醫藥組成物可包含寡聚化合物及無菌水溶液。在某些實施例中，醫藥組成物在某些細胞株中之自由攝取分析中顯示活性。
如本文所用，「前藥」意謂化合物之無活性或活性較低的形式，在投與個體時，其代謝形成有活性或活性較高的化合物。在某些實施例中，前藥包含細胞靶向部分及至少一種活性化合物。
如本文所用，「降低或抑制量或活性」係指相對於未處理或對照樣本中之轉錄表現或活性，轉錄表現或活性之降低或阻斷，且未必指示轉錄表現或活性之完全消除。
如本文所用，除非另外規定，否則「RNA」意謂RNA轉錄本且包括前驅mRNA及成熟mRNA。
如本文所用，「RNAi試劑」意謂至少部分地透過RISC或Ago2起作用以調節目標核酸及/或由目標核酸編碼之蛋白質的反義試劑。RNAi試劑包括但不限於雙股siRNA、單股RNA（ssRNAi）及微小RNA，包括微小RNA模擬物。RNAi試劑可包含結合基團及/或端基。在某些實施例中，RNAi試劑調節目標核酸之量、活性及/或剪接。術語RNAi試劑不包括主要透過核糖核酸酶H起作用之反義試劑。
如本文所用，「核糖核酸酶H試劑」意謂透過核糖核酸酶H起作用以調節目標核酸及/或由目標核酸編碼之蛋白質的反義試劑。在某些實施例中，核糖核酸酶H試劑為單股。在某些實施例中，核糖核酸酶H試劑為雙股。核糖核酸酶H試劑可包含結合基團及/或端基。在某些實施例中，核糖核酸酶H試劑調節目標核酸之量及/或活性。術語核糖核酸酶H試劑不包括主要透過RISC/Ago2起作用之反義試劑。
如本文所用，「反義核糖核酸酶H寡核苷酸」意謂包含與目標序列互補且包括至少一種適合於核糖核酸酶H介導之核酸減少的化學修飾之區的寡核苷酸。
如本文所用，「反義RNAi寡核苷酸」意謂包含與目標序列互補且包括至少一種適合於RNAi介導之核酸減少的化學修飾之區的寡核苷酸。
如本文所用，關於寡核苷酸之「自互補」意謂至少部分地與自身雜交之寡核苷酸。
如本文所用，「單股」意謂不成對且不為雙螺旋體之一部分的核酸（包括但不限於寡核苷酸）。單股化合物能夠與互補核酸雜交以形成雙螺旋體，此時其不再為單股。
如本文所用，「穩定之磷酸酯基團」意謂比DNA或RNA上天然存在之5'-磷酸酯代謝上更穩定的5'-磷酸酯類似物。
如本文所用，「標準活體外分析」意謂實例2中所描述之分析及其合理變化形式。
如本文所用，「標準活體內分析」意謂實例3至7及9中之任一者中所描述之分析及其合理變化形式。
如本文所用，在相同分子式之分子群體的情形下，「立體結構無規」或「立體結構無規對掌性中心」意謂對於特定絕對立體化學組態，在合成期間不受控制或在合成後富集的對掌性中心。對掌性中心之立體化學組態在其為未經設計以控制立體化學組態之合成方法的結果時係無規的。舉例而言，在包含立體結構無規對掌性中心之分子群體中，具有立體結構無規對掌性中心之( S)組態的分子之數目可能與具有立體結構無規對掌性中心之( R)組態的分子之數目相同（「外消旋」）。對掌性中心之立體化學組態在其為未經設計以控制立體化學組態之合成方法的結果時係無規的。在某些實施例中，立體結構無規對掌性中心位於立體結構無規硫代磷酸酯或甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵之磷原子處。
如本文所用，「個體」意謂人類或非人類動物。在某些實施例中，個體為人類。
如本文所用，「糖部分」意謂未經修飾之糖部分或經修飾之糖部分。如本文所用，「未經修飾之糖部分」意謂如RNA中發現之2'-OH(H) β-D-核糖基部分（「未經修飾之RNA糖部分」），或如DNA中發現之2'-H(H) β-D-去氧核糖基糖部分（「未經修飾之DNA糖部分」）。未經修飾之糖部分在1'、3'及4'位各具有一個氫，在3'位具有一個氧且在5'位具有兩個氫。如本文所用，「經修飾之糖部分」或「經修飾之糖」意謂經修飾之呋喃糖基糖部分或糖替代物。
如本文所用，「糖替代物」意謂具有除呋喃糖基部分以外的可將核鹼基連接至另一基團（諸如寡核苷酸中之核苷間鍵、結合基團或端基）的經修飾之糖部分。包含糖替代物的經修飾之核苷可併入寡核苷酸內之一個或多個位置中，且此類寡核苷酸能夠與互補寡聚化合物或目標核酸雜交。
如本文所用，「症狀或標誌」意謂指示疾病或病症之存在或程度的任何身體特徵或測試結果。在某些實施例中，症狀對於個體或檢查或測試該個體之醫療專業人員而言為顯而易見的。在某些實施例中，在創傷性診斷測試（包括但不限於死後測試）時，標誌顯而易見。在某些實施例中，症狀及標誌包括腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱。
如本文所用，「目標核酸」及「目標RNA」意謂反義化合物經設計以作用的核酸。除非另外規定，否則目標RNA意謂RNA轉錄本且包括前驅mRNA及成熟mRNA。
如本文所用，「目標區」意謂寡聚化合物經設計以雜交之目標核酸的一部分。
如本文所用，「端基」意謂共價連接至寡核苷酸之末端的化學基團或原子基團。
如本文所用，「治療」意謂藉由投與本文所描述之寡聚試劑或寡聚化合物來改善個體之疾病或病況。在某些實施例中，相對於缺乏治療時之相同症狀，治療個體使症狀改善。在某些實施例中，治療降低症狀之嚴重程度或頻率，或延遲症狀發作，減緩症狀進展，或減緩症狀之嚴重程度或頻率。
如本文所用，「治療有效量」意謂向個體提供治療益處之醫藥劑或組成物的量。舉例而言，治療有效量改善疾病症狀。 某些實施例
本揭露提供以下非限制性編號實施例： 實施例1.一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： （SEQ ID NO: 25）或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例2.一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： （SEQ ID NO: 26）或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例3.如實施例1或實施例2之經修飾之寡核苷酸，其為包含一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子的醫藥學上可接受之鹽。 實施例4.一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： （SEQ ID NO: 25）。 實施例5.一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： （SEQ ID NO: 26）。 實施例6.一種寡聚化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：A esT ksT dzG dzT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC esA esG koA esA ksA e（SEQ ID NO: 25），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵， z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 o =磷酸二酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團或端基。 實施例7.一種寡聚化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：A esT ksT dsG dsT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC ezA ezG kzA esA ksA e（SEQ ID NO: 26），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵，且 z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團或端基。 實施例8.如實施例6或實施例7之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為醫藥學上可接受之鹽。 實施例9.如實施例8之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為包含一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子的醫藥學上可接受之鹽。 實施例10.一種如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸的群體或如實施例6至9中任一項之寡聚化合物的群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。 實施例11.一種如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸的群體或如實施例6至9中任一項之寡聚化合物的群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。 實施例12.一種醫藥組成物，其包含如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如實施例10或11之寡聚化合物的群體，及醫藥學上可接受之稀釋劑。 實施例13.如實施例12之醫藥組成物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑為人造腦脊髓液（aCSF）或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）。 實施例14.如實施例12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由以下組成：如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如實施例10或11之寡聚化合物的群體，及aCSF。 實施例15.如實施例12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由以下組成：如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如實施例10或11之寡聚化合物的群體，及PBS。 實施例16.如實施例12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如實施例10或11之寡聚化合物的群體，及aCSF。 實施例17.如實施例12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如實施例10或11之寡聚化合物的群體，及PBS。 實施例18.一種寡聚化合物，其包含由12至30個連接的核苷組成且具有與杭丁頓蛋白（HTT）SNP rs7685686互補之核鹼基的經修飾之寡核苷酸，且其中該經修飾之寡核苷酸的至少一個核苷間鍵為甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。 實施例19.一種寡聚化合物，其包含由12至30個連接的核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:14、15、18、21及24中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸，且其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下之核苷間鍵模體：5'- sssssssssssoooss -3'、5'- sssssssssssoosss -3'、5'- ssssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssssss -3'、5'- sssoossssssssss -3'及5'- sssssssssssoss -3'；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。 實施例20.如實施例18之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一個或多個選自硫代磷酸酯核苷間鍵及磷酸二酯核苷間鍵之核苷間鍵。 實施例21.如實施例18或實施例20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下之核苷間鍵模體：5'- ssssssssssszzzss -3'、5'- szzsssssssssosss -3'、5'- zsssssssssssosss -3'、5'- zssssssssssssszz -3'、5'- sszzsssssssssoss -3'、5'- zzsssssssssssoss -3'、5'- zssssssssssssszz -3'、5'- ssssssssssszzzss -3'、5'- ssssssssssszzss -3'、5'- sszzsssssssssss -3'、5'- zzsssssssssssss -3'、5'- zsssssssssssssz -3'、5'- sssssszzsssssss -3'、5'- ssszzssssssssss -3'、5'- sssssszssssssss -3'、5'- ssssszzssssssss -3'、5'- ssssszzszssssss -3'、5'- ssszsszssssssss -3'、5'- ssszszzssssssss -3'、5'- sszzsszssssssss -3'、5'- sszzszzssssssss -3'、5'- ssszszszsssssss -3'、5'- sszszszssssssss -3'、5'- ssssssssssszss -3'、5'- szzsssssssssss -3'、5'- zsssssssssssss -3'及5'- zssssssssssssz -3'；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵，且各「z」表示甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。 實施例22.如實施例18至21中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸的至少一個核苷為經修飾之核苷。 實施例23.如實施例22之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷包含經修飾之糖部分。 實施例24.如實施例23之寡聚化合物，其中該經修飾之糖部分包含雙環糖部分。 實施例25.如實施例24之寡聚化合物，其中該雙環糖部分包含選自-O-CH 2-及-O-CH(CH 3)-之2'-4'橋。 實施例26.如實施例22至25中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷包含非雙環之修飾糖部分。 實施例27.如實施例26之寡聚化合物，其中該非雙環之修飾糖部分為2'-MOE糖部分或2'-OMe糖部分。 實施例28.如實施例22至27中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷包含糖替代物。 實施例29.如實施例28之寡聚化合物，其中該糖替代物為N- 啉基、經修飾之N- 啉基、二醇核酸（GNA）、六員四氫哌喃（THP）及F-己糖醇核酸（F-HNA）中之任一者。 實施例30.如實施例18至27中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下之經修飾之糖模體：5'- kddddddddeeekekee -3'、5'- kdddddddddeekekee -3'、5'- eddddddddeeekekee -3'、5'- edddddddddeekekee -3'、5'- kddddddddeeeeeeee -3'、5'- kdddddddddeeeeeee -3'、5'- eddddddddeeeeeeee -3'、5'- edddddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeekeke -3'、5'- eedddddddddeekeke -3'、5'- eeddddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeeeeee -3'、5'- eedddddddddeeeeee -3'、5'- eeddddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- eeddddddddeeekek -3'、5'- eedddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeeeee -3'、5'- ekdddddddeeeeeee -3'、5'- eeddddddddeeeeee -3'、5'- eedddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- eeeeeedddddddkke -3'、5'- eeeekkdddddddeee -3'、5'- eeeekkdddddddkke -3'、5'- eeeeeedddddddeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- kdddddddddkeekk -3'、5'- edddddddddkeekk -3'、5'- kdddddddddeeeee -3'及5'- edddddddddeeeee -3'；其中各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，且各「k」表示cEt糖部分。 實施例31.一種寡聚化合物，其包含由12至30個連接的核苷組成且具有與杭丁頓蛋白（HTT）SNP rs7685686互補之核鹼基的經修飾之寡核苷酸，且其中該經修飾之寡核苷酸包含選自2'-OMe糖部分或2'-α-L-去氧核糖基糖部分的經修飾之糖部分。 實施例32.如實施例31之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一個或多個選自cEt糖部分及2'-MOE糖部分的經修飾之糖部分。 實施例33.如實施例31或實施例32之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下之經修飾之糖模體：5'- kydddddddeeekekee -3'、5'- kyddddddddeekekee -3'、5'- kdyddddddeeekekee -3'、5'- kdydddddddeekekee -3'、5'- ekyddddddddeekeke -3'、5'- ekydddddddeeekeke -3'、5'- ekdydddddddeekeke -3'、5'- ekdyddddddeeekeke -3'、5'- ekydddddddeeekek -3'、5'- ekdyddddddeeekek -3'、5'- kyddddddddkeekk -3'、5'- kdydddddddkeekk -3'、5'- kddd[aLd]ddddeeekekee -3'、5'- kddd[aLd]dddddeekekee -3'、5'- ekddd[aLd]dddddeekeke -3'、5'- ekddd[aLd]ddddeeekeke -3'、5'- eeeekkddd[aLd]dddkke -3'、5'- kddd[aLd]dddddkeekk -3'、5'- ekddd[aLd]ddddeeekek -3'及5'- ekddd[aLd]dddeeeekek -3'；其中各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，各「k」表示cEt糖部分，各「y」表示2'-O-甲基糖部分，且各「[aLd]」表示2'-α-L-去氧核糖基糖部分。 實施例34.如實施例31至33中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵。 實施例35.如實施例34之寡聚化合物，其中至少一個核苷間鍵為磷酸二酯核苷間鍵。 實施例36.如實施例34或實施例35之寡聚化合物，其中至少一個經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。 實施例37.如實施例34至36中任一項之寡聚化合物，其中各核苷間鍵係獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵及硫代磷酸酯核苷間鍵。 實施例38.如實施例34至37中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有選自以下之核苷間鍵模體：5'- sssssssssssoosss -3'、5'- ssssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssssss -3'及5'- sssssssssssoss -3'；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。 實施例39.如實施例18至38中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之該核鹼基序列與HTT核酸之相同長度部分至少85%、至少90%、至少95%或100%互補，其中該HTT核酸具有SEQ ID NO:1之核鹼基序列。 實施例40.如實施例18至39中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由12至20、12至25、12至30、13至20、13至25、13至30、14至20、14至25、14至30、15至20、15至25、15至30、16至18、16至20、16至25、16至30、17至20、17至25、17至30、18至20、18至22、18至25、18至30、19至20、19至25、19至30、20至25、20至30、21至25、21至30、22至25、22至30、23至25或23至30個連接的核苷組成。 實施例41.如實施例18至40中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由15個連接的核苷組成。 實施例42.如實施例18至40中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由16個連接的核苷組成。 實施例43.如實施例18至40中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由17個連接的核苷組成。 實施例44.如實施例18至30及39至43中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含SEQ ID NO:14、15、18、21及24中之任一者的核鹼基序列。 實施例45.如實施例31至43中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含SEQ ID NO:14、15、18、19、20、21、22、23及24中之任一者的核鹼基序列。 實施例46.如實施例18至45中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸的至少一個核苷包含經修飾之核鹼基。 實施例47.如實施例46之寡聚化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。 實施例48.如實施例46之寡聚化合物，其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。 實施例49.如實施例18至48中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸的各核苷為未經修飾之腺嘌呤、未經修飾之鳥嘌呤、未經修飾之胸腺嘧啶、未經修飾之胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶。 實施例50.如實施例18至49中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含去氧區。 實施例51.如實施例50之寡聚化合物，其中該去氧區之各核苷為2'-β-D-去氧核苷。 實施例52.如實施例50或實施例51之寡聚化合物，其中該去氧區由6、7、8、9、10或6至10個連接的核苷組成。 實施例53.如實施例50至52中任一項之寡聚化合物，其中緊鄰該去氧區之各核苷包含經修飾之糖部分。 實施例54.如實施例50至53中任一項之寡聚化合物，其中該去氧區在5'-側側接由1至6個連接的5'-區核苷組成之5'-區且在3'-側側接由1至8個連接的3'-區核苷組成之3'-區；其中該5'-區之至少一個核苷包含經修飾之糖部分；且該3'-區之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。 實施例55.如實施例54之寡聚化合物，其中該5'-區之各核苷包含經修飾之糖部分。 實施例56.如實施例54或實施例55之寡聚化合物，其中該3'-區之各核苷包含經修飾之糖部分。 實施例57.如實施例18至56中任一項之寡聚化合物，其由該經修飾之寡核苷酸組成。 實施例58.如實施例18至56中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物包含結合基團。 實施例59.如實施例58之寡聚化合物，其中該結合基團包含結合部分及結合連接子。 實施例60.如實施例59之寡聚化合物，其中該結合連接子為磷酸二酯連接子。 實施例61.如實施例59之寡聚化合物，其中該結合連接子由單鍵組成。 實施例62.如實施例59至61中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接子係可裂解的。 實施例63.如實施例59、60或62中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接子包含1至3個連接子核苷，其中至少一個連接子核苷藉由磷酸二酯鍵連接至該結合部分、該經修飾之寡核苷酸或另一連接子核苷。 實施例64.如實施例58至63中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸的5'端連接至該經修飾之寡核苷酸。 實施例65.如實施例58至63中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸的3'端連接至該經修飾之寡核苷酸。 實施例66.如實施例18至58中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物不包含連接子核苷。 實施例67.如實施例18至66中任一項之寡聚化合物，其包含端基。 實施例68.如實施例67之寡聚化合物，其中該端基為無鹼基糖部分。 實施例69.如實施例18至68中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物為核糖核酸酶H試劑。 實施例70.一種根據以下化學符號之寡聚化合物：N 1 esT ksT dzG dzT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC esA esG koA esA ksN 2 e（SEQ ID NO: 27），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， N 1=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 1不存在時，其糖及核苷間鍵亦不存在， N 2=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 2不存在時，其糖亦不存在， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵， z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 o =磷酸二酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團。 實施例71.一種根據以下化學符號之寡聚化合物：N 1 esT ksT dsG dsT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC ezA ezG kzA esA ksN 2 e（SEQ ID NO: 28），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， N 1=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 1不存在時，其糖及核苷間鍵亦不存在， N 2=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 2不存在時，其糖亦不存在， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵，且 z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團。 實施例72.如實施例70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為腺嘌呤核鹼基。 實施例73.如實施例70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為未經修飾之腺嘌呤。 實施例74.如實施例70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為經修飾之腺嘌呤。 實施例75.如實施例70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為次黃嘌呤。 實施例76.如實施例70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為無鹼基糖部分。 實施例77.如實施例70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為端基。 實施例78.如實施例70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地不存在。 實施例79.如實施例70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。 實施例80.如實施例70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為未經修飾之腺嘌呤。 實施例81.如實施例70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為次黃嘌呤。 實施例82.如實施例70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為無鹼基糖部分。 實施例83.如實施例70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為端基。 實施例84.如實施例70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2不存在。 實施例85.如實施例70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。 實施例86.如實施例70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基。 實施例87.如實施例70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為未經修飾之腺嘌呤。 實施例88.如實施例70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為次黃嘌呤。 實施例89.如實施例70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為無鹼基糖部分。 實施例90.如實施例70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為端基。 實施例91.如實施例70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2不存在。 實施例92.如實施例70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。 實施例93.如實施例70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基。 實施例94.如實施例70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為未經修飾之腺嘌呤。 實施例95.如實施例70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為次黃嘌呤。 實施例96.如實施例70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為無鹼基糖部分。 實施例97.如實施例70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為端基。 實施例98.如實施例70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2不存在。 實施例99.如實施例70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1為無鹼基糖部分且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。 實施例100.如實施例70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1為端基且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。 實施例101.如實施例70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1不存在且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。 實施例102.如實施例70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1不存在且N 2不存在。 實施例103.如實施例70或71之寡聚化合物，其中該結合基團包含結合部分及結合連接子。 實施例104.如實施例103之寡聚化合物，其中該結合連接子為磷酸二酯連接子。 實施例105.如實施例103之寡聚化合物，其中該結合連接子由單鍵組成。 實施例106.如實施例103至105中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接子係可裂解的。 實施例107.如實施例103、104或106中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接子包含1至3個連接子核苷，其中至少一個連接子核苷藉由磷酸二酯鍵連接至該結合部分、該寡聚化合物或另一連接子核苷。 實施例108.如實施例70、71或103至107中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該寡聚化合物之5'端連接至該寡聚化合物。 實施例109.如實施例70、71或103至107中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該寡聚化合物之3'端連接至該寡聚化合物。 實施例110.如實施例70至109中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物為醫藥學上可接受之鹽。 實施例111.如實施例110之寡聚化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽包含一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子。 實施例112.一種如實施例18至111中任一項之寡聚化合物的群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。 實施例113.一種如實施例18至111中任一項之寡聚化合物的群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。 實施例114.一種醫藥組成物，其包含如實施例18至111中任一項之寡聚化合物、或如實施例112或113之寡聚化合物的群體，及醫藥學上可接受之稀釋劑。 實施例115.如實施例114之醫藥組成物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑為人造腦脊髓液（aCSF）或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）。 實施例116.如實施例115之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由以下組成：如實施例18至111中任一項之寡聚化合物、或如實施例112或113之寡聚化合物的群體，及aCSF。 實施例117.如實施例115之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由以下組成：如實施例18至111中任一項之寡聚化合物、或如實施例112或113之寡聚化合物的群體，及PBS。 實施例118.如實施例115之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：如實施例18至111中任一項之寡聚化合物、或如實施例112或113之寡聚化合物的群體，及aCSF。 實施例119.如實施例115之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：如實施例18至111中任一項之寡聚化合物、或如實施例112或113之寡聚化合物的群體，及PBS。 實施例120.一種方法，其包含向個體投與如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如實施例10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如實施例12至17或114至119中任一項之醫藥組成物。 實施例121.如實施例120之方法，其中該個體患有杭丁頓氏症或具有發展出杭丁頓氏症之風險。 實施例122.一種治療杭丁頓氏症之方法，其包含向患有杭丁頓氏症或具有發展出杭丁頓氏症之風險的個體投與治療有效量之如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如實施例10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如實施例12至17或114至119中任一項之醫藥組成物。 實施例123.如實施例122之方法，其中杭丁頓氏症之至少一種症狀或標誌得到改善。 實施例124.如實施例123之方法，其中該症狀或標誌為腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱。 實施例125.如實施例124之方法，其中投與如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如實施例10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如實施例12至17或114至119中任一項之醫藥組成物減少或延遲腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱的發作或進展。 實施例126.如實施例120至125中任一項之方法，其中如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如實施例10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如實施例12至17或114至119中任一項之醫藥組成物係向中樞神經系統投與或全身性投與的。 實施例127.如實施例120至126中任一項之方法，其中如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如實施例10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如實施例12至17或114至119中任一項之醫藥組成物係鞘內投與的。 實施例128.如實施例120至127中任一項之方法，其中該個體為人類。 實施例129.一種降低細胞中HTT表現之方法，其包含使該細胞與如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如實施例10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如實施例12至17或114至119中任一項之醫藥組成物接觸。 實施例130.如實施例129之方法，其中該細胞為腦細胞。 實施例131.如實施例129之方法，其中該細胞為神經元或神經膠質細胞。 實施例132.如實施例129至131中任一項之方法，其中該細胞為人類細胞。 實施例133.一種如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如實施例10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如實施例12至17或114至119中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於治療杭丁頓氏症。 實施例134.一種如實施例1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如實施例6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如實施例10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如實施例10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如實施例12至17或114至119中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製造用於治療杭丁頓氏症之藥劑。 I. 某些寡核苷酸
在某些實施例中，本文提供寡聚化合物，其包含由連接的核苷組成之寡核苷酸。寡核苷酸可為未經修飾之寡核苷酸（RNA或DNA）或可為經修飾之寡核苷酸。相對於未經修飾之RNA或DNA，經修飾之寡核苷酸包含至少一種修飾。亦即，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷（包含經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基）及/或至少一個經修飾之核苷間鍵。適用於經修飾之寡核苷酸的某些經修飾之核苷及經修飾之核苷間鍵描述於下文中。 A. 某些經修飾之核苷
經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或經修飾之核鹼基或經修飾之糖部分及經修飾之核鹼基兩者。在某些實施例中，包含以下經修飾之糖部分及/或以下經修飾之核鹼基的經修飾之核苷可併入寡核苷酸中。 1. 某些糖部分
在某些實施例中，經修飾之糖部分為非雙環之修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為雙環或三環糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。此類糖替代物可包含對應於其他類型的經修飾之糖部分之取代的一個或多個取代。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為非雙環之修飾呋喃糖基糖部分，其包含一個或多個非環取代基，包括但不限於2'、3'、4'及/或5'位處之取代基。在某些實施例中，呋喃糖基糖部分為核糖基糖部分。在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分的一個或多個非環取代基係分支鏈的。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分在2'位包含取代基。適合於經修飾之糖部分之2'位的取代基之實例包括但不限於：-F、-OCH 3（「OMe」或「O-甲基」）及-OCH 2CH 2OCH 3（「MOE」）。在某些實施例中，2'-取代基係選自：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF 3、OCF 3、O-C 1-C 10烷氧基、O-C 1-C 10取代之烷氧基、O-C 1-C 10烷基、O-C 1-C 10取代之烷基、S-烷基、N(R m)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(R m)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(R m)-炔基、O-伸烷基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH 2) 2SCH 3、O(CH 2) 2ON(R m)(R n)或OCH 2C(=O)-N(R m)(R n)，其中各R m及R n獨立地為H、胺基保護基或經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、-O(CH 2) 2ON(CH 3) 2（「DMAOE」）或2'-O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2（「DMAEOE」）。以及以下中所描述之2'-取代基：Cook等人, U.S. 6,531,584；Cook等人, U.S. 5,859,221；及Cook等人, U.S. 6,005,087。
此等2'-取代基中之一些的合成方法可見於例如Cook等人, U.S. 6,531,584；及Cook等人, U.S. 5,859,221。此等2'-取代基之某些實施例可進一步經一個或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基（NO 2）、硫醇、硫代烷氧基、硫代烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。
在某些實施例中，2'-取代之非雙環之修飾核苷包含糖部分，其包含選自以下之非橋接2'-取代基：F、NH 2、N 3、OCF 3、OCH 3、O(CH 2) 3NH 2、CH 2CH=CH 2、OCH 2CH=CH 2、OCH 2CH 2OCH 3、O(CH 2) 2SCH 3、O(CH 2) 2ON(R m)(R n)、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2及N取代之乙醯胺（OCH 2C(=O)-N(R m)(R n)），其中各R m及R n獨立地為H、胺基保護基或經取代或未經取代之C 1-C 10烷基。
在某些實施例中，經修飾之核苷的2'-取代之糖部分包含選自以下之2'-取代基：F、OCF 3、OCH 3、OCH 2CH 2OCH 3、O(CH 2) 2SCH 3、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2（「DMAOE」）、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2（「DMAEOE」）及OCH 2C(=O)-N(H)CH 3（「NMA」）。
在某些實施例中，2'-取代之非雙環之修飾核苷包含糖部分，其包含選自以下之非橋接2'-取代基：F、OCH 3、OCH 2CH 2OCH 3、O(CH 2) 2SCH 3、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2及OCH 2C(=O)-N(H)CH 3（「NMA」）。
在某些實施例中，經修飾之核苷的2'-取代之糖部分包含選自以下之2'-取代基：F、OCH 3及OCH 2CH 2OCH 3。
在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分及併入此類經修飾之呋喃糖基糖部分的核苷由異構組態進一步定義。舉例而言，2'-去氧呋喃核糖基糖部分可呈除天然存在之β-D-去氧核糖基組態外的七種異構組態。此類經修飾之糖部分描述於例如WO2020/072991中。相對於2'-去氧呋喃糖基糖部分，2'-修飾之糖部分在2'位具有額外立體中心；因此，此類糖部分具有總共十六種可能的異構組態。除非另外規定，否則本文所描述之經修飾之呋喃糖基糖部分呈β-D-核糖基異構組態。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分為DNA之立體異構體，諸如2'-α-L-去氧核糖基糖部分： 。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分在4'位包含取代基。適合於經修飾之糖部分之4'位的取代基之實例包括但不限於烷氧基（例如甲氧基）、烷基及Manoharan等人, WO 2015/106128中所描述之取代基。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分在3'位包含取代基。適合於經修飾之糖部分之3'位的取代基之實例包括但不限於烷氧基（例如甲氧基）、烷基（例如甲基、乙基）。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分在5'位包含取代基。適合於經修飾之糖部分之5'位的取代基之實例包括但不限於乙烯基、烷氧基（例如甲氧基）及烷基（例如甲基（ R或 S）、乙基）。
在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分包含超過一個非橋接糖取代基，例如Migawa等人, US2010/0190837中所描述之2'-F-5'-甲基糖部分，或如Rajeev等人, US2013/0203836中所描述之替代2'-及5'-修飾之糖部分。
在天然存在之核酸中，糖以3'至5'彼此連接。在某些實施例中，寡核苷酸包括一個或多個在替代位置連接，例如在2'位或反向5'至3'連接的核苷或糖部分。舉例而言，在連接位於2'位時，2'-取代基可替代地位於3'位。
某些經修飾之糖部分包含橋接呋喃糖基環之兩個原子以形成第二環的取代基，從而產生雙環糖部分。在某些實施例中，雙環糖部分包含4'呋喃糖環原子與2'呋喃糖環原子之間的橋。此類4'至2'橋接糖取代基之實例包括但不限於：4'-CH 2-2'、4'-(CH 2) 2-2'、4'-(CH 2) 3-2'、4'-CH 2-O-2'（「LNA」）、4'-CH 2-S-2'、4'-(CH 2) 2-O-2'（「ENA」）、4'-CH(CH 3)-O-2'（當呈 S組態時稱為「受約束之乙基」或「cEt」）、4'-CH 2-O-CH 2-2'、4'-CH 2-N(R)-2'、4'-CH(CH 2OCH 3)-O-2'（「受約束之MOE」或「cMOE」）及其類似物、4'-C(CH 3)(CH 3)-O-2'及其類似物、4'-CH 2-N(OCH 3)-2'及其類似物、4'-CH 2-O-N(CH 3)-2'、4'-CH 2-C(H)(CH 3)-2'、4'-CH 2-C(=CH 2)-2'及其類似物）、4'-C(R aR b)-N(R)-O-2'、4'-C(R aR b)-O-N(R)-2'、4'-CH 2-O-N(R)-2'及4'-CH 2-N(R)-O-2'，其中各R、R a及R b獨立地為H、保護基或C 1-C 12烷基。教示此類雙環糖部分之製備的代表性美國專利包括但不限於：Imanishi等人, U.S. 7,427,672；Swayze等人, U.S. 7,741,457及Swayze等人, U.S. 8,022,193；Seth等人, U.S. 8,278,283；Prakash等人, U.S. 8,278,425；Seth等人, U.S. 8,278,426）。
在某些實施例中，此類4'至2'橋獨立地包含1至4個獨立地選自以下之連接的基團：-[C(R a)(R b)] n-、-[C(R a)(R b)] n-O-、-C(R a)=C(R b)-、-C(R a)=N-、-C(=NR a)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(R a) 2-、-S(=O) x-及-N(R a)-； 其中： x為0、1或2； n為1、2、3或4； 各R a及R b獨立地為H、保護基、羥基、C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、經取代之C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、經取代之C 2-C 12炔基、C 5-C 20芳基、經取代之C 5-C 20芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C 5-C 7脂環族基、經取代之C 5-C 7脂環族基、鹵素、OJ 1、NJ 1J 2、SJ 1、N 3、COOJ 1、醯基（C(=O)-H）、經取代之醯基、CN、磺醯基（S(=O) 2-J 1）或磺基（S(=O)-J 1）；且各J 1及J 2獨立地為H、C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、C 2-C 12烯基、經取代之C 2-C 12烯基、C 2-C 12炔基、經取代之C 2-C 12炔基、C 5-C 20芳基、經取代之C 5-C 20芳基、醯基（C(=O)-H）、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C 1-C 12胺基烷基、經取代之C 1-C 12胺基烷基或保護基。
其他雙環糖部分為此項技術中已知的，參見例如：Wan等人 , J. Medicinal Chemistry,2016, 59, 9645-9667；Wengel等人, U.S. 8,080,644；Ramasamy等人, U.S. 6,525,191；Seth等人, U.S. 7,547,684；及Seth等人, U.S. 7,666,854。
在某些實施例中，雙環糖部分及併入此類雙環糖部分之核苷由異構組態進一步定義。舉例而言，LNA核苷（本文所描述）可呈α-L組態或β-D組態。 α-L-亞甲基氧基（4'-CH 2-O-2'）或α-L-LNA雙環核苷已併入至展示反義活性之寡核苷酸中（Frieden等人, Nucleic Acids Research,2003, 21, 6365-6372）。已證明將鎖核酸添加至siRNA中可增加血清中的siRNA穩定性且減少脫靶效應（Elmen, J.等人 ,(2005) Nucleic Acids Research33(1):439-447；Mook, OR.等人 ,(2007) Mol.Canc.Ther.6(3):833-843；Grunweller, A.等人 ,(2003) Nucleic Acids Research31(12):3185-3193）。在本文中，雙環核苷之一般描述包括兩種異構組態。除非另外規定，否則當在本文例示實施例中鑑別特定雙環核苷（例如LNA或cEt）之位置時，其呈β-D組態。
在某些實施例中，經修飾之糖部分包含一個或多個非橋接糖取代基及一個或多個橋接糖取代基（例如5'-取代之糖及4'-2'橋接之糖）。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。在某些此類實施例中，糖部分之氧原子例如經硫、碳或氮原子置換。在某些此類實施例中，此類經修飾之糖部分亦可包含如本文所描述之橋接及/或非橋接取代基。舉例而言，某些糖替代物包含4'-硫原子以及2'位及/或5'位處之取代。
在某些實施例中，糖替代物包含具有除5個原子以外之環。舉例而言，在某些實施例中，糖替代物包含六員四氫哌喃（「THP」）。此類四氫哌喃可進一步經修飾或取代。包含此類經修飾之四氫哌喃的核苷包括但不限於己糖醇核酸（「HNA」）、阿卓糖醇核酸（「ANA」）、甘露糖醇核酸（「MNA」）、氟HNA： （「F-HNA」，參見例如Egli等人, J Am Chem(2011) 133(41):16642-16649, Swayze等人, U.S. 8,088,904；及Swayze等人, U.S. 8,440,803）F-HNA亦可稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃，以及包含具有下式之其他經修飾之THP化合物的核苷： 其中，對於各該經修飾之THP核苷獨立地： Bx為核鹼基部分； T 3及T 4各自獨立地為將經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基團，或T 3及T 4中之一者為將經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基團且T 3及T 4中之另一者為H、羥基保護基、連接的結合基團或5'或3'-端基；q 1、q 2、q 3、q 4、q 5、q 6及q 7各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、經取代之C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或經取代之C 2-C 6炔基；且R 1及R 2各自獨立地選自：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ 1J 2、SJ 1、N 3、OC(=X)J 1、OC(=X)NJ 1J 2、NJ 3C(=X)NJ 1J 2及CN，其中X為O、S或NJ 1，且各J 1、J 2及J 3獨立地為H或C 1-C 6烷基。
在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中q 1、q 2、q 3、q 4、q 5、q 6及q 7各自為H。在某些實施例中，q 1、q 2、q 3、q 4、q 5、q 6及q 7中之至少一者不為H。在某些實施例中，q 1、q 2、q 3、q 4、q 5、q 6及q 7中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中R 1及R 2中之一者為F。在某些實施例中，R 1為F且R 2為H，在某些實施例中，R 1為甲氧基且R 2為H，且在某些實施例中，R 1為甲氧基乙氧基且R 2為H。
在某些實施例中，糖替代物包含具有超過5個原子及超過一個雜原子之環。舉例而言，已報導包含N- 啉基糖部分之核苷及其在寡核苷酸中之用途。如本文所用，術語「N- 啉基」意謂具有以下結構之糖替代物： 。
在某些實施例中，N- 啉基可經修飾，例如藉由添加或改變來自以上N- 啉基結構之各種取代基。此類糖替代物在本文中稱為「經修飾之N- 啉基」。
在某些實施例中，糖替代物包含非環部分。包含此類非環糖替代物之核苷及寡核苷酸之實例包括但不限於：肽核酸（「PNA」）、非環丁基核酸），以及Manoharan等人, U.S. 10,913,767中所描述之核苷及寡核苷酸。教示PNA化合物之製備的代表性美國專利包括但不限於美國專利第5,539,082號；第5,714,331號；及第5,719,262號。
在某些實施例中，糖替代物為UNA（解鎖核酸）核苷之「解鎖」糖結構。UNA為糖部分之任一鍵已移除從而形成解鎖糖替代物的核苷。教示UNA之製備的代表性美國公開案包括但不限於美國專利公開案第2011/0313020號。
在某些實施例中，糖替代物為如下所描繪之GNA（二醇核酸）核苷中發現之丙三醇： ( S)-GNA ， 其中Bx表示任何核鹼基。
可用於經修飾之核苷中的許多其他雙環及三環糖及糖替代物為此項技術中已知的。 2. 某些經修飾之核鹼基
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個包含未經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個包含經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個不包含核鹼基之核苷，稱為無鹼基核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個肌苷核苷（亦即，包含次黃嘌呤核鹼基之核苷）。「未經修飾之核鹼基」為腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）、尿嘧啶（U）或鳥嘌呤（G）。經修飾之核鹼基為除未經修飾之A、T、C、U或G外能夠與至少一種其他核鹼基配對的原子基團。5-甲基胞嘧啶為經修飾之核鹼基的實例。通用鹼基為可與五種未經修飾之核鹼基中之任一者配對的經修飾之核鹼基。
在某些實施例中，經修飾之腺嘌呤具有結構（I）： I 其中：R 2A為H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6硫代烷基或經取代之C 1-C 6硫代烷基、C 1-C 6烷氧基或經取代之C 1-C 6烷氧基；R 6A為H、N(R a)(R b)、乙醯基、甲醯基或O-苯基；Y 7A為N且R 7A不存在或為C 1-C 6烷基；或Y 7A為C且R 7A係選自H、C 1-C 6烷基或CN(R a)(R b)；Y 8A為N且R 8A不存在，或Y 8A為C且R 8A係選自H、鹵素、OH、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基；R a及R b獨立地選自H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、經取代之C 1-C 6烯基、乙醯基、甲醯基，或一起形成5至7員雜環；排除Y 7A為N之情況；Y 8A為C，R 8A為H，R 2A為H，且R 6A為NH 2（未經修飾之腺嘌呤）。
在某些實施例中，經修飾之鳥嘌呤具有結構（II）： II 其中：R 2G為N(R a)(R b)；R 6G為側氧基且R 1G為H，或R 6G係選自O-C 1-C 6烷基或S-C 1-C 6烷基且R 1G不存在；Y 7G為N且R 7A不存在或為C 1-C 6烷基；或Y 7G為C且R 7G係選自H、C 1-C 6烷基或CN(R a)(R b)；Y 8G為N且R 8G不存在，或Y 8G為C且R 8G係選自H、鹵素、OH、C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6烷基；R a及R b獨立地選自H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、經取代之C 1-C 6烯基、乙醯基、甲醯基，或一起形成5至7員雜環；排除Y 7G為N之情況；Y 8G為C，R 8G為H，R 2G為NH 2，且R 6G為=O（未經修飾之鳥苷）。
在某些實施例中，經修飾之胸腺嘧啶或經修飾之尿嘧啶具有結構（III）： III 其中：X係選自O或S且R 5U係選自H、OH鹵素、O-C 1-C 12烷基、O-C 1-C 12取代之烷基、C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、C 1-C 12烯基、經取代之C 1-C 12烯基；其中若各X為O，則R 5U不為H或CH 3（分別為未經修飾之尿嘧啶及未經修飾之胸腺嘧啶）。
在某些實施例中，經修飾之胞嘧啶具有結構（IV）： IV 其中：X係選自O或S，R 4C為N(R a)(R b)；R 5C係選自H、OH、鹵素、O-C 1-C 12烷基、O-C 1-C 12取代之烷基、C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、C 1-C 12烯基、經取代之C 1-C 12烯基；R a及R b獨立地選自H、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、經取代之C 1-C 6烯基、乙醯基、甲醯基，或一起形成5至7員雜環；排除X為O，R 4C為NH 2且R 5C為H（未經修飾之胞嘧啶）之情況。
在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶、烷基或炔基取代之嘧啶、烷基取代之嘌呤以及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-甲基胞嘧啶、2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶及2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基（-C≡C-CH 3）尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮尿嘧啶、6-氮胞嘧啶、6-氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶（假尿嘧啶）、4-硫代尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基、8-氮雜及其他8-取代之嘌呤、5-鹵基（尤其5-溴）、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-Ν-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-Ν-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、大小擴展之鹼基及氟化鹼基。其他經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜啡 -2-酮、1,3-二氮雜啡噻 -2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜啡 -2-酮（G形夾（G-clamp））。經修飾之核鹼基亦可包括嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換之彼等者，例如，7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。其他核鹼基包括以下中所揭示之核鹼基：Englisch等人, Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613；Sanghvi, Y.S., 第15章, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T.及Lebleu, B.編, CRC Press, 1993, 273-288；以及第6章及第15章, Antisense Drug Technology, Crooke S.T.編, CRC Press, 2008, 163-166及442-443中所揭示之核鹼基。
教示某些上文所提及之經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基之製備的公開案包括但不限於Rogers等人, U.S. 5,134,066；Benner等人, U.S. 5,432,272；Matteucci等人, U.S. 5,502,177；Froehler等人, U.S. 5,594,121；及Cook等人, U.S. 5,681,941。
在某些實施例中，本發明之經修飾之寡核苷酸的各核鹼基係選自A、G、C、T、U及 mC。
在某些實施例中，本發明之經修飾之寡核苷酸的各核鹼基係選自A、G、T及 mC（亦即，未經修飾之嘌呤及5-甲基嘧啶）。 3. 某些經修飾之核苷間鍵
RNA及DNA之天然存在之核苷間鍵為3'至5'磷酸二酯鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的核苷可使用一個或多個經修飾之核苷間鍵連接在一起。兩種主要類別之核苷間連接基團係由磷原子之存在或不存在來定義。代表性含磷核苷間鍵包括但不限於含有磷酸二酯鍵（「P=O」）（亦稱為未經修飾或天然存在之鍵）之磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、硫代磷酸酯（「P=S」）及二硫代磷酸酯（「HS-P=S」）。代表性不含磷核苷間連接基團包括但不限於亞甲基甲基亞胺基（-CH 2-N(CH 3)-O-CH 2-）、硫代二酯、硫代胺基甲酸酯（-O-C(=O)(NH)-S-）；矽氧烷（-O-SiH 2-O-）；及N,N'-二甲基肼（-CH 2-N(CH 3)-N(CH 3)-）。與天然存在之磷酸二酯核苷間鍵相比，經修飾之核苷間鍵可用於改變、通常增加寡核苷酸之核酸酶抗性。在某些實施例中，具有對掌性原子之核苷間鍵可製備為外消旋混合物或製備為個別鏡像異構體。含磷及不含磷之核苷間鍵的製備方法為熟習此項技術者所熟知。
在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵為WO2021/030778中所描述之核苷間鍵中之任一者，該專利以引用之方式併入本文中。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵包含下式： ， 其中對於經修飾之寡核苷酸之各此核苷間連接基團，獨立地： X係選自O或S； R 1係選自H、C 1-C 6烷基及經取代之C 1-C 6烷基；且 T係選自SO 2R 2、C(=O)R 3及P(=O)R 4R 5，其中： R 2係選自芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、芳族雜環、經取代之芳族雜環、二唑、經取代之二唑、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、經取代之C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烯基、經取代之C 1-C 6炔基及結合基團； R 3係選自芳基、經取代之芳基、CH 3、N(CH 3) 2、OCH 3及結合基團； R 4係選自OCH 3、OH、C 1-C 6烷基、經取代之C 1-C 6烷基及結合基團；且 R 5係選自OCH 3、OH、C 1-C 6烷基及經取代之C 1-C 6烷基。
在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵包含具有下式之甲磺醯基胺基磷酸酯連接基團： 。
甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵包含對掌性中心。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含( Rp)及/或( Sp)甲磺醯基胺基磷酸酯，其分別展示於下式中，其中「B」指示核鹼基： 。
在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵可包含對掌性中心。在某些實施例中，包含(Rp)及/或(Sp)硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸分別包含下式中之一者或多者，其中「B」指示核鹼基： 。
具有對掌性中心之代表性核苷間鍵包括但不限於烷基膦酸酯及硫代磷酸酯。包含具有對掌性中心之核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸可製備為包含立體結構無規核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸的群體，或製備為包含特定立體化學組態之此類核苷間鍵的經修飾之寡核苷酸的群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體包含甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，其中所有甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。此類經修飾之寡核苷酸可使用使具有對掌性中心之各核苷間鍵隨機選擇立體化學組態的合成方法產生。儘管如此，各個別寡核苷酸分子的具有對掌性中心之各個別核苷間鍵具有確定的立體組態。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含一個或多個特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，其各自獨立地呈特定、獨立選擇之立體化學組態。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少65%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少70%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少80%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少90%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯鍵之特定組態存在於群體中至少99%之分子中。此類經修飾之寡核苷酸的對掌性富集群體可使用此項技術中已知之合成方法，例如以下中所描述之方法產生：Oka等人, JACS125, 8307 (2003), Wan等人. Nucleic Acids Res.42, 13456 (2014)及WO 2017/015555。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體富含具有至少一個呈(Sp)組態之指定硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體富含具有至少一個呈(Rp)組態之硫代磷酸酯及/或甲磺醯基胺基磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。除非另外指示，否則本文所描述之經修飾之寡核苷酸的具有對掌性中心之核苷間鍵可為立體結構無規的或呈特定立體化學組態。
中性核苷間鍵包括但不限於磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI（3'-CH 2-N(CH 3)-O-5'）、醯胺-3（3'-CH 2-C(=O)-N(H)-5'）、醯胺-4（3'-CH 2-N(H)-C(=O)-5'）、甲縮醛（3'-O-CH 2-O-5'）、甲氧基丙基（MOP）及硫代甲縮醛（3'-S-CH 2-O-5'）。其他中性核苷間鍵包括非離子鍵，其包含矽氧烷（二烷基矽氧烷）、羧酸酯、甲醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺（參見例如： Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編, ACS Symposium Series 580；第3章及第4章，40-65）。其他中性核苷間鍵包括包含混合N、O、S及CH 2組成部分之非離子鍵。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個反向核苷，如下所示： ， 其中各Bx獨立地表示任何核鹼基。
在某些實施例中，反向核苷為末端的（亦即，寡核苷酸之一端上之最後一個核苷），且因此將僅存在一個上文所描繪之核苷間鍵。在某些此類實施例中，額外特徵（諸如結合基團）可連接至反向核苷。此類末端反向核苷可連接至寡核苷酸之任一端或兩端。
在某些實施例中，核酸可2'至5'連接而非標準3'至5'連接。此類連接如下所繪示。 ， 其中各Bx表示任何核鹼基。 B. 某些模體
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個包含經修飾之糖部分的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個包含經修飾之核鹼基的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一個或多個經修飾之核苷間鍵。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸的經修飾、未經修飾及經不同修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵定義模式或模體。在某些實施例中，糖部分、核鹼基及核苷間鍵之模式各自彼此獨立。因此，經修飾之寡核苷酸可藉由其糖模體、核鹼基模體及/或核苷間鍵模體描述（如本文所用，獨立於核鹼基序列，核鹼基模體描述對核鹼基的修飾）。 1. 某些糖模體
在某些實施例中，寡核苷酸包含一種或多種類型之經修飾之糖及/或未經修飾之糖部分，其以確定的模式或糖模體沿寡核苷酸或其區排列。在某些情況下，此類糖模體包括但不限於本文中所論述之任何糖修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含去氧區。在某些實施例中，去氧區之各核苷為2'-β-D-去氧核苷。在某些實施例中，去氧區由5至12個連接的核苷組成。在某些實施例中，去氧區由6、7、8、9、10或6至10個連接的核苷組成。在某些實施例中，去氧區內之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，去氧區內恰好一個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，去氧區內之兩個或三個核苷包含經修飾之糖部分。
在某些實施例中，去氧區在5'-側側接由連接的5'-區核苷組成之5'-區且在3'-側側接由連接的3'-區核苷組成之3'-區；其中5'-區之最靠近3'端的核苷為經修飾之核苷且3'-區之最靠近5'端的核苷為經修飾之核苷。5'-區之至少一個核苷包含經修飾之糖部分；且3'-區之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。三個區（5'-區、去氧區及3'-區）形成相連核苷序列。在某些實施例中，5'-區之最靠近3'端的核苷之糖部分及3'-區之最靠近5'端的核苷之糖部分各自不同於去氧區之各別相鄰核苷的糖部分，由此定義5'-區、去氧區及3'-區之間的邊界。在某些實施例中，5'-區之各核苷及3'-區之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，5'-區內之核苷包含相同糖修飾。在某些實施例中，5'-區內之核苷包含兩種或更多種不同糖修飾。在某些實施例中，3'-區內之核苷包含相同糖修飾。在某些實施例中，3'-區內之核苷包含兩種或更多種不同糖修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'-區及3'-區各自包含1至8個核苷。在某些實施例中，5'-區包含1至7個核苷。在某些實施例中，5'-區包含1至6個核苷。在某些實施例中，5'-區包含1、2、3、4、5、6、7或8個核苷。在某些實施例中，3'-區包含1至7個核苷。在某些實施例中，3'-區包含1至6個核苷。在某些實施例中，3'-區包含1、2、3、4、5、6、7或8個核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有間隔體模體之區或由其組成，該間隔體模體由兩個外部區或「翼」及中央或內部區或「間隙」定義。間隔體模體之三個區（5'-翼、間隙及3'-翼）形成相連核苷序列，其中各翼之核苷中的至少一些糖部分不同於間隙之核苷中的至少一些糖部分。特定言之，至少各翼中最接近間隙之核苷的糖部分（5'-翼之最靠近3'端的核苷及3'-翼之最靠近5'端的核苷）不同於相鄰間隙核苷的糖部分，由此定義翼與間隙之間的邊界（亦即翼/間隙接合點）。在某些實施例中，間隙內之糖部分彼此相同。在某些實施例中，間隙包括一個或多個核苷，其糖部分不同於間隙之一個或多個其他核苷的糖部分。在某些實施例中，兩個翼之糖模體彼此相同（對稱間隔體）。在某些實施例中，5'-翼之糖模體不同於3'-翼之糖模體（不對稱間隔體）。
在某些實施例中，間隔體之翼包含1至8個核苷。在某些實施例中，間隔體之翼包含1至6個核苷。在某些實施例中，間隔體之各翼之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之各翼之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之各翼之至少兩個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之各翼之至少三個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之各翼之至少四個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之各翼之至少五個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之各翼之至少六個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之各翼之至少七個核苷包含經修飾之糖部分。
在某些實施例中，間隔體之間隙包含7至12個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隙之各核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，間隔體之間隙之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。
在某些實施例中，間隔體為去氧間隔體。在某些實施例中，各翼/間隙接合點之間隙側上的核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分，且各翼/間隙接合點之翼側上的核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隙之各核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，間隔體之各翼之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之間隙之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，間隔體之間隙之至少一個核苷包含2'-OMe糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有完全修飾之糖模體的部分或由其組成。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸的完全修飾之部分的各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，整個經修飾之寡核苷酸的各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有完全修飾之糖模體的部分或由其組成，其中完全修飾之部分內之各核苷包含相同修飾之糖部分，在本文中稱為均一修飾之糖模體。在某些實施例中，完全修飾之寡核苷酸為均一修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，均一修飾之寡核苷酸的各核苷包含相同的2'-修飾。
在本文中，間隔體之三個區的長度（核苷數目）可使用符號[5'-翼中之核苷數] - [間隙中之核苷數] - [3'-翼中之核苷數]來提供。因此，3-10-3間隔體由各翼中之3個連接的核苷及間隙中之10個連接的核苷組成。在此類命名法之後為特定修飾時，該修飾為各翼之各糖部分的修飾且間隙核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。因此，5-10-5 MOE間隔體由5'-翼中之5個連接的2'-MOE核苷、間隙中之10個連接的2'-β-D-去氧核苷及3'-翼中之5個連接的2'-MOE核苷組成。3-10-3 cEt間隔體由5'-翼中之3個連接的cEt核苷、間隙中之10個連接的2'-β-D-去氧核苷及3'-翼中之3個連接的cEt核苷組成。5-8-5間隔體由5'-翼中包含經修飾之糖部分之5個連接的核苷、間隙中之8個連接的2'-β-D-去氧核苷及3'-翼中包含經修飾之糖部分之5個連接的核苷組成。5-8-5混合間隔體在5'-翼及/或3'-翼中具有至少兩個不同的經修飾之糖部分，在間隙區中具有兩個不同的經修飾之糖部分，或其組合。
在某些實施例中，本文所揭示之經修飾之寡核苷酸係藉由特定糖修飾來修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為5-10-5 MOE間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為3-10-3 BNA間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為3-10-3 cEt間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為3-10-3 LNA間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為3-10-4 cEt間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為4-10-3 cEt間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為4-10-4 cEt間隔體。在某些實施例中，5-10-5 cEt間隔體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為6-10-4 MOE間隔體。
在某些實施例中，本文所揭示之經修飾之寡核苷酸係藉由兩個或更多個糖修飾來修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為3-10-3混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含選自2'-MOE糖部分及2'-cEt糖部分的經修飾之糖部分，且間隙核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為3-10-4混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含選自2'-MOE糖部分及2'-cEt糖部分的經修飾之糖部分，且間隙核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為3-10-5混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含選自2'-MOE糖部分及2'-cEt糖部分的經修飾之糖部分，且間隙核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為4-9-4混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含選自2'-MOE糖部分及2'-cEt糖部分的經修飾之糖部分，且間隙核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為5-10-5混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含選自2'-MOE糖部分及2'-cEt糖部分的經修飾之糖部分，且間隙核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為6-10-4混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含選自2'-MOE糖部分及2'-cEt糖部分的經修飾之糖部分，且間隙核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。
在某些實施例中，本文所揭示之經修飾之寡核苷酸係藉由間隙區內之兩個或更多個糖修飾來修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為cEt/MOE混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含2'-cEt糖部分或2'-MOE糖部分，且間隙內之各核苷包含選自2'-β-D-去氧核糖基糖部分、2'-α-L-去氧核糖基糖部分及2'-OMe糖部分之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為cEt/MOE混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含2'-cEt糖部分或2'-MOE糖部分，且間隙內之各核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為3-10-3混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含2'-cEt糖部分，且間隙內之各核苷包含選自2'-OMe糖部分或2'-β-D-去氧核糖基糖部分之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為5-10-5混合間隔體，其中5'翼及3'翼內之各核苷包含2'-MOE糖部分，且間隙內之各核苷包含選自2'-β-D-去氧木糖基糖部分、2'-α-L-去氧核糖基糖部分及2'-β-D-去氧核糖基糖部分之糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有選自以下之糖模體：5'-kddddddddeeekekee -3'、5'- kdddddddddeekekee -3'、5'- kddddddddeeeeeeee -3'、5'- kdddddddddeeeeeee -3'、5'- kddddddddeeekekee -3'、5'- kdddddddddeekekee -3'、5'- kydddddddeeekekee -3'、5'- kyddddddddeekekee -3'、5'- kdyddddddeeekekee -3'、5'- kdydddddddeekekee -3'、5'- eddddddddeeekekee -3'、5'- edddddddddeekekee -3'、5'- eddddddddeeeeeeee -3'、5'- edddddddddeeeeeee -3'、5'- eedddddddddeekeke -3'、5'- eeddddddddeeekeke -3'、5'- eedddddddddeeeeee -3'、5'- eeddddddddeeeeeee -3'、5'- ekdddddddddeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekeke -3'、5'- ekddddddddeeeeeee -3'、5'- ekyddddddddeekeke -3'、5'- ekydddddddeeekeke -3'、5'- ekdydddddddeekeke -3'、5'- ekdddddddddeekeke -3'、5'- ekddddddddeeekeke -3'、5'- ekdyddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeekeke -3'、5'- ekddddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeekeke -3'、5'- ekddddddddeeekeke -3'、5'- ekddddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeekeke -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- eeddddddddeeekek -3'、5'- eedddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeeeee -3'、5'- ekdddddddeeeeeee -3'、5'- ekydddddddeeekek -3'、5'- eeddddddddeeeeee -3'、5'- eedddddddeeeeeee -3'、5'- ekdyddddddeeekek -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- eeeeeedddddddkke -3'、5'- eeeekkdddddddeee -3'、5'- eeeekkdddddddkke -3'、5'- eeeeeedddddddeee -3'、5'- eeeekkdddddddkke -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- kdddddddddkeekk -3'、5'- edddddddddkeekk -3'、5'- kdddddddddeeeee -3'、5'- kyddddddddkeekk -3'、5'- edddddddddeeeee -3'、5'- kdydddddddkeekk -3'、5'- kdddddddddkeekk -3'、5'- eeeekkddd[aLd]dddkke -3'、5'- ekddd[aLd]ddddeeekek -3'、5'- ekddd[aLd]dddeeeekek -3'、5'- kddd[aLd]dddddkeekk -3'、5'- kddd[aLd]ddddeeekekee -3'、5'- kddd[aLd]dddddeekekee -3'、5'- ekddd[aLd]dddddeekeke -3'及5'- ekddd[aLd]ddddeeekeke -3'，其中各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，各「k」表示cEt糖部分，各「y」表示2'-O-甲基糖部分，且各「[aLd]」表示2'-α-L-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有以下之糖模體：5'- kydddddddeeekekee -3'、5'- kyddddddddeekekee -3'、5'- kdyddddddeeekekee -3'、5'- kdydddddddeekekee -3'、5'- ekyddddddddeekeke -3'、5'- ekydddddddeeekeke -3'、5'- ekdydddddddeekeke -3'、5'- ekdyddddddeeekeke -3'、5'- ekydddddddeeekek -3'、5'- ekdyddddddeeekek -3'、5'- kyddddddddkeekk -3'、5'- kdydddddddkeekk -3'、5'- kddd[aLd]ddddeeekekee -3'、5'- kddd[aLd]dddddeekekee -3'、5'- ekddd[aLd]dddddeekeke -3'、5'- ekddd[aLd]ddddeeekeke -3'、5'- eeeekkddd[aLd]dddkke -3'、5'- kddd[aLd]dddddkeekk -3'、5'- ekddd[aLd]ddddeeekek -3'及5'- ekddd[aLd]dddeeeekek -3'，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，各「k」表示cEt糖部分，各「y」表示2'-O-甲基糖部分，且各「[aLd]」表示2'-α-L-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有以下之糖模體：5'- kddddddddeeekekee -3'、5'- kdddddddddeekekee -3'、5'- eddddddddeeekekee -3'、5'- edddddddddeekekee -3'、5'- kddddddddeeeeeeee -3'、5'- kdddddddddeeeeeee -3'、5'- eddddddddeeeeeeee -3'、5'- edddddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeekeke -3'、5'- eedddddddddeekeke -3'、5'- eeddddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeeeeee -3'、5'- eedddddddddeeeeee -3'、5'- eeddddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- eeddddddddeeekek -3'、5'- eedddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeeeee -3'、5'- ekdddddddeeeeeee -3'、5'- eeddddddddeeeeee -3'、5'- eedddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- eeeeeedddddddkke -3'、5'- eeeekkdddddddeee -3'、5'- eeeekkdddddddkke -3'、5'- eeeeeedddddddeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- kdddddddddkeekk -3'、5'- edddddddddkeekk -3'、5'- kdddddddddeeeee -3'及5'- edddddddddeeeee -3'，其中各「e」表示2'-MOE糖部分，各「k」表示cEt糖部分，且各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分。 2. 某些核鹼基模體
在某些實施例中，寡核苷酸包含沿寡核苷酸或其區以確定的模式或模體排列的經修飾及/或未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基經修飾。在某些實施例中，核鹼基均未經修飾。在某些實施例中，各嘌呤或各嘧啶經修飾。在某些實施例中，各腺嘌呤經修飾。在某些實施例中，各鳥嘌呤經修飾。在某些實施例中，各胸腺嘧啶經修飾。在某些實施例中，各尿嘧啶經修飾。在某些實施例中，各胞嘧啶經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，所有胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶且經修飾之寡核苷酸之所有其他核鹼基為未經修飾之核鹼基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基的嵌段。在某些此類實施例中，嵌段處於寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之3'端的3個核苷內。在某些實施例中，嵌段處於寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之5'端的3個核苷內。
在某些實施例中，具有間隔體模體之寡核苷酸包含含有經修飾之核鹼基的核苷。在某些此類實施例中，一個包含經修飾之核鹼基之核苷處於具有間隔體模體之寡核苷酸之中央間隙中。在某些此類實施例中，該核苷之糖部分為2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自2-硫代嘧啶及5-丙炔嘧啶。 3. 某些核苷間鍵模體
在某些實施例中，寡核苷酸包含沿寡核苷酸或其區以確定的模式或模體排列的經修飾及/或未經修飾之核苷間鍵。在某些實施例中，各核苷間連接基團為磷酸二酯核苷間鍵（P=O）。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之各核苷間連接基團為硫代磷酸酯核苷間鍵（P=S）。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之各核苷間鍵獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵及磷酸二酯核苷間鍵。在某些實施例中，各硫代磷酸酯核苷間鍵獨立地選自立體結構無規硫代磷酸酯、( Sp)硫代磷酸酯及( Rp)硫代磷酸酯。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之糖模體為間隔體且間隙內之核苷間鍵全部經修飾。在某些實施例中，翼中之一些或全部核苷間鍵為未經修飾之磷酸二酯核苷間鍵。在某些實施例中，末端核苷間鍵經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之糖模體為間隔體，且核苷間鍵模體在至少一個翼中包含至少一個磷酸二酯核苷間鍵，其中至少一個磷酸二酯鍵不為末端核苷間鍵，且其餘核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些此類實施例中，所有硫代磷酸酯鍵均為立體結構無規的。在某些實施例中，翼中所有硫代磷酸酯鍵均為（Sp）硫代磷酸酯，且間隙包含至少一個Sp、Sp或Rp模體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體富含包含此類核苷間鍵模體之經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有包含一個或多個甲磺醯基胺基磷酸酯連接基團之核苷間鍵模體。在某些實施例中，本文中核苷間鍵模體之一個或多個硫代磷酸酯核苷間鍵或一個或多個磷酸二酯核苷間鍵經甲磺醯基胺基磷酸酯連接基團取代。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有以下核苷間鍵模體：5'- sssssssssssoss -3'、5'- sssssssssssooss -3'、5'- sssoossssssssss -3'、5'- sssssssssssoooss -3'、5'- sssssssssssoosss -3'、5'- ssssssssssssooss -3'、5'- szzsssssssssss -3'、5'- zsssssssssssss -3'、5'- zssssssssssssz -3'、5'- ssssssssssszss -3'、5'- sssssssssssssss -3'、5'- zzsssssssssssss -3'、5'- zsssssssssssssz -3'、5'- sssssszzsssssss -3'、5'- zsssssssssssssz -3'、5'- ssszzssssssssss -3'、5'- sszzsssssssssss -3'、5'- sssssszssssssss -3'、5'- ssssszzssssssss -3'、5'- ssssszzszssssss -3'、5'- ssszsszssssssss -3'、5'- ssszszzssssssss -3'、5'- sszzsszssssssss -3'、5'- sszzszzssssssss -3'、5'- ssszszszsssssss -3'、5'- sszszszssssssss -3'、5'- ssssssssssszzss -3'、5'- ssssssssssszzzss -3'、5'- szzsssssssssosss -3'、5'- zsssssssssssosss -3'、5'- sszzsssssssssoss -3'、5'- zzsssssssssssoss -3'或5'- zssssssssssssszz -3'，其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵，且各「z」表示甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有以下核苷間鍵模體：5'- ssssssssssszzzss -3'、5'- szzsssssssssosss -3'、5'- zsssssssssssosss -3'、5'- zssssssssssssszz -3'、5'- sszzsssssssssoss -3'、5'- zzsssssssssssoss -3'、5'- zssssssssssssszz -3'、5'- ssssssssssszzzss -3'、5'- ssssssssssszzss -3'、5'- sszzsssssssssss -3'、5'- zzsssssssssssss -3'、5'- zsssssssssssssz -3'、5'- sssssszzsssssss -3'、5'- ssszzssssssssss -3'、5'- sssssszssssssss -3'、5'- ssssszzssssssss -3'、5'- ssssszzszssssss -3'、5'- ssszsszssssssss -3'、5'- ssszszzssssssss -3'、5'- sszzsszssssssss -3'、5'- sszzszzssssssss -3'、5'- ssszszszsssssss -3'、5'- sszszszssssssss -3'、5'- ssssssssssszss -3'、5'- szzsssssssssss -3'、5'- zsssssssssssss -3'或5'- zssssssssssssz -3'，其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵，且各「z」表示甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有以下核苷間鍵模體：5'- sssssssssssoooss -3'、5'- sssssssssssoosss -3'、5'- ssssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssssss -3'、5'- sssoossssssssss -3'或5'- sssssssssssoss -3'，其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有以下核苷間鍵模體：5'- sssssssssssoosss -3'、5'- ssssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssssss -3'或5'- sssssssssssoss -3'，其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。 C. 某些長度
有可能增大或減小寡核苷酸之長度而不消除活性。舉例而言，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309, 1992)中，測試了一系列長度為13至25個核鹼基之寡核苷酸在卵母細胞注射模型中誘導目標RNA裂解的能力。在寡核苷酸之末端附近具有8或11個錯配鹼基的長度為25個核鹼基之寡核苷酸能夠導引目標RNA之特異性裂解，儘管與不含錯配之寡核苷酸相比程度較低。類似地，使用13個核鹼基的寡核苷酸，包括具有1或3個錯配之寡核苷酸達成目標特異性裂解。
在某些實施例中，寡核苷酸（包括經修飾之寡核苷酸）可具有多種長度範圍中之任一者。在某些實施例中，寡核苷酸由X至Y個連接的核苷組成，其中X表示範圍內最少數目之核苷且Y表示範圍內最大數目之核苷。在某些此類實施例中，X及Y各自獨立地選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及50；其限制條件為X≤Y。舉例而言，在某些實施例中，寡核苷酸由以下組成：12至13、12至14、12至15、12至16、12至17、12至18、12至19、12至20、12至21、12至22、12至23、12至24、12至25、12至26、12至27、12至28、12至29、12至30、13至14、13至15、13至16、13至17、13至18、13至19、13至20、13至21、13至22、13至23、13至24、13至25、13至26、13至27、13至28、13至29、13至30、14至15、14至16、14至17、14至18、14至19、14至20、14至21、14至22、14至23、14至24、14至25、14至26、14至27、14至28、14至29、14至30、15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、15至21、15至22、15至23、15至24、15至25、15至26、15至27、15至28、15至29、15至30、16至17、16至18、16至19、16至20、16至21、16至22、16至23、16至24、16至25、16至26、16至27、16至28、16至29、16至30、17至18、17至19、17至20、17至21、17至22、17至23、17至24、17至25、17至26、17至27、17至28、17至29、17至30、18至19、18至20、18至21、18至22、18至23、18至24、18至25、18至26、18至27、18至28、18至29、18至30、19至20、19至21、19至22、19至23、19至24、19至25、19至26、19至27、19至28、19至29、19至30、20至21、20至22、20至23、20至24、20至25、20至26、20至27、20至28、20至29、20至30、21至22、21至23、21至24、21至25、21至26、21至27、21至28、21至29、21至30、22至23、22至24、22至25、22至26、22至27、22至28、22至29、22至30、23至24、23至25、23至26、23至27、23至28、23至29、23至30、24至25、24至26、24至27、24至28、24至29、24至30、25至26、25至27、25至28、25至29、25至30、26至27、26至28、26至29、26至30、27至28、27至29、27至30、28至29、28至30或29至30個連接的核苷。
在某些實施例中，寡核苷酸（包括經修飾之寡核苷酸）由16個連接的核苷組成。在某些實施例中，寡核苷酸（包括經修飾之寡核苷酸）由17個連接的核苷組成。在某些實施例中，寡核苷酸（包括經修飾之寡核苷酸）由18個連接的核苷組成。在某些實施例中，寡核苷酸（包括經修飾之寡核苷酸）由19個連接的核苷組成。在某些實施例中，寡核苷酸（包括經修飾之寡核苷酸）由20個連接的核苷組成。 D. 某些經修飾之寡核苷酸
在某些實施例中，以上修飾（糖、核鹼基、核苷間鍵）併入經修飾之寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之特徵在於其修飾模體及總長度。在某些實施例中，此類參數各自彼此獨立。因此，除非另外指示，否則具有間隔體糖模體之寡核苷酸的各核苷間鍵可經修飾或未經修飾，且可遵循或可不遵循糖修飾之間隔體修飾模式。舉例而言，糖間隔體之翼區內之核苷間鍵可彼此相同或不同，且可與糖模體之間隙區之核苷間鍵相同或不同。同樣地，此類糖間隔體寡核苷酸可包含一個或多個獨立於糖修飾之間隔體模式的經修飾之核鹼基。除非另外指示，否則所有修飾均獨立於核鹼基序列。 E. 經修飾之寡核苷酸的某些群體
群體中所有經修飾之寡核苷酸具有相同分子式的經修飾之寡核苷酸的群體可為立體結構無規群體或對掌性富集群體。在立體結構無規群體中，所有經修飾之寡核苷酸的所有對掌性中心均為立體結構無規的。在對掌性富集群體中，群體的經修飾之寡核苷酸中的至少一個特定對掌性中心不為立體結構無規的。在某些實施例中，對掌性富集群體的經修飾之寡核苷酸富含β-D核糖基糖部分，且所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。在某些實施例中，對掌性富集群體的經修飾之寡核苷酸富含β-D核糖基糖部分及至少一種呈特定立體化學組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵。 F. 核鹼基序列
在某些實施例中，寡核苷酸（或其部分）具有與第二寡核苷酸或所鑑別之參考核酸（或其部分）（諸如目標核酸）互補的核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸之區或整個長度的核鹼基序列與第二寡核苷酸或所鑑別之參考核酸（或其部分）（諸如目標核酸）至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。 II. 某些寡聚化合物
在某些實施例中，本文提供寡聚化合物，其包含寡核苷酸及視情況存在之一個或多個結合基團及/或端基。結合基團由結合部分及將結合部分連接至寡核苷酸的結合連接子組成。結合基團可連接至寡核苷酸之任一端或兩端及/或任何內部位置。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之核苷的2'位。在某些實施例中，結合基團連接至寡核苷酸之任一端或兩端（此類結合基團亦為端基）。在某些此類實施例中，結合基團或端基在寡核苷酸之3'端及/或5'端連接。 A. 某些結合基團
在某些實施例中，寡核苷酸共價連接至一個或多個結合基團。在某些實施例中，結合基團改變所連接寡核苷酸之一個或多個特性，包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞攝取、電荷及清除。
在某些實施例中，一個或多個碳水化合物部分與經修飾之寡核苷酸的結合可改變經修飾之寡核苷酸的一個或多個特性。在某些實施例中，碳水化合物部分連接至經修飾之寡核苷酸的經修飾之次單元。舉例而言，經修飾之寡核苷酸之一個或多個核糖核苷酸次單元之核糖可經另一部分置換，例如連接碳水化合物配位體之非碳水化合物（較佳環狀）載體。次單元之核糖已如此置換之核糖核苷酸次單元在本文中稱為核糖置換修飾次單元（RRMS），其為經修飾之糖部分。環狀載體可為碳環系統，亦即一個或多個環原子可為雜原子，例如氮、氧、硫。環狀載體可為單環系統，或可含有兩個或更多個環，例如稠環。環狀載體可為完全飽和環系統，或其可含有一個或多個雙鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為間隔體。
在某些實施例中，結合基團賦予所連接之寡核苷酸新特性，例如使得能夠偵測寡核苷酸之螢光團或報導基團。先前已描述某些結合基團及結合部分，例如：膽固醇部分（Letsinger等人, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1989, 86, 6553-6556）；膽酸（Manoharan等人, Bioorg.Med.Chem.Lett., 1994, 4, 1053-1060）；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇（Manoharan等人, Ann.N.Y. Acad.Sci., 1992, 660, 306-309；Manoharan等人, Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993, 3, 2765-2770）；硫代膽固醇（Oberhauser等人, Nucleic Acids Res., 1992, 20, 533-538）；脂族鏈，例如十二烷二醇或十一烷基殘基（Saison-Behmoaras等人, EMBO J.,1991, 10, 1111-1118；Kabanov等人, FEBS Lett., 1990, 259, 327-330；Svinarchuk等人, Biochimie, 1993, 75, 49-54）；磷脂，例如二-十六烷基-rac-甘油或1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油-3-H-膦酸三乙銨（Manoharan等人, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654；Shea等人, Nucleic Acids Res., 1990, 18, 3777-3783）；多元胺或聚乙二醇鏈（Manoharan等人, Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973）；或金剛烷乙酸棕櫚基部分（Mishra等人, Biochim.Biophys.Acta, 1995, 1264,229-237）；十八烷基胺或己胺基-羰基-羥膽固醇部分（Crooke等人, J. Pharmacol.Exp.Ther.,1996, 277, 923-937）；生育酚基團（Nishina等人, Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015 , 4, e220；及Nishina等人, Molecular Therapy,2008, 16, 734-740）；或GalNAc簇（例如WO2014/179620）。
在某些實施例中，結合基團由脂質及結合連接子組成。在某些實施例中，結合基團為具有以下結構之磷酸酯連接的脂質： 。 1. 結合部分
結合部分包括但不限於嵌入劑、報導分子、多元胺、聚醯胺、肽、碳水化合物（例如GalNAc）、抗體、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫代膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、啡 、啡啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、若丹明、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，結合部分包含活性藥物物質，例如阿司匹靈（aspirin）、華法林（warfarin）、苯基丁氮酮（phenylbutazone）、布洛芬（ibuprofen）、舒洛芬（suprofen）、芬布芬（fenbufen）、酮基布洛芬（ketoprofen）、( S)-(+)-普拉洛芬（pranoprofen）、卡洛芬（carprofen）、丹磺醯基肌胺酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德（fingolimod）、氟芬那酸（flufenamic acid）、醛葉酸、苯并噻二 、氯噻 、二氮呯、吲哚美辛（indomethacin）、巴比妥酸鹽、頭孢菌素、磺胺藥物、抗糖尿病藥、抗細菌劑或抗生素。
在某些實施例中，結合部分係選自C22烷基、C20烷基、C16烷基、C10烷基、C21烷基、C19烷基、C18烷基、C17烷基、C15烷基、C14烷基、C13烷基、C12烷基、C11烷基、C9烷基、C8烷基、C7烷基、C6烷基、C5烷基、C22烯基、C20烯基、C16烯基、C10烯基、C21烯基、C19烯基、C18烯基、C17烯基、C15烯基、C14烯基、C13烯基、C12烯基、C11烯基、C9烯基、C8烯基、C7烯基、C6烯基或C5烯基中之任一者。
在某些實施例中，結合部分係選自C22烷基、C20烷基、C16烷基、C10烷基、C21烷基、C19烷基、C18烷基、C17烷基、C15烷基、C14烷基、C13烷基、C12烷基、C11烷基、C9烷基、C8烷基、C7烷基、C6烷基或C5烷基中之任一者，其中烷基鏈具有一個或多個不飽和鍵。 2. 結合連接子
結合部分透過結合連接子連接至寡核苷酸。在某些寡聚化合物中，結合連接子為單一化學鍵（亦即，結合部分透過單鍵直接連接至寡核苷酸）。在某些實施例中，結合連接子包含鏈結構，諸如烴基鏈；或重複單元之寡聚物，諸如乙二醇、核苷或胺基酸單元之寡聚物。
在某些實施例中，結合連接子包含吡咯啶。
在某些實施例中，結合連接子包含一個或多個選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥胺基。在某些此類實施例中，結合連接子包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺及醚基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含選自烷基及醯胺基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含選自烷基及醚基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個含磷部分。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個磷酸酯基。在某些實施例中，結合連接子包括至少一個中性連接基團。
在某些實施例中，結合連接子，包括上述結合連接子，為雙官能連接部分，例如此項技術中已知可用於將結合基團連接至化合物，諸如本文所提供之寡核苷酸的連接部分。一般而言，雙官能連接部分包含至少兩個官能基。選擇官能基中之一者以結合至化合物上之特定位點且選擇另一者以結合至結合基團。雙官能連接部分中所用之官能基之實例包括但不限於用於與親核基團反應之親電子劑及用於與親電子基團反應之親核劑。在某些實施例中，雙官能連接部分包含一個或多個選自胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基及炔基之基團。
結合連接子之實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸（ADO）、4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸丁二醯亞胺酯（SMCC）及6-胺基己酸（AHEX或AHA）。其他結合連接子包括但不限於經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10烯基或經取代或未經取代之C 2-C 10炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。
在某些實施例中，結合連接子包含1至10個連接子核苷。在某些實施例中，結合連接子包含2至5個連接子核苷。在某些實施例中，結合連接子恰好包含3個連接子核苷。在某些實施例中，結合連接子包含TCA模體。在某些實施例中，此類連接子核苷為經修飾之核苷。在某些實施例中，此類連接子核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，連接子核苷未經修飾。在某些實施例中，連接子核苷包含選自嘌呤、經取代之嘌呤、嘧啶或經取代之嘧啶的視情況經保護之雜環鹼基。在某些實施例中，可裂解部分為選自尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤及2-N-異丁醯基鳥嘌呤之核苷。連接子核苷通常需要在其到達目標組織後自寡聚化合物裂解。因此，連接子核苷通常透過可裂解鍵彼此連接且連接至寡聚化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可裂解鍵為磷酸二酯鍵。
在本文中，連接子核苷不被視為寡核苷酸之一部分。因此，在寡聚化合物包含由指定數目或範圍之連接的核苷及/或與參考核酸之指定百分比互補性組成的寡核苷酸且寡聚化合物亦包含含有包含連接子核苷之結合連接子的結合基團的實施例中，彼等連接子核苷不計入寡核苷酸之長度且不用於確定寡核苷酸與參考核酸之互補性百分比。舉例而言，寡聚化合物可包含（1）由8至30個核苷組成的經修飾之寡核苷酸及（2）包含1至10個與經修飾之寡核苷酸之核苷相連的連接子核苷的結合基團。此類寡聚化合物中相連連接的核苷之總數大於30。可替代地，寡聚化合物可包含由8至30個核苷組成的經修飾之寡核苷酸且不包含結合基團。此類寡聚化合物中相連連接的核苷之總數不超過30。除非另外指示，否則結合連接子包含不超過10個連接子核苷。在某些實施例中，結合連接子包含不超過5個連接子核苷。在某些實施例中，結合連接子包含不超過3個連接子核苷。在某些實施例中，結合連接子包含不超過2個連接子核苷。在某些實施例中，結合連接子包含不超過1個連接子核苷。
在某些實施例中，需要結合基團自寡核苷酸裂解。舉例而言，在某些情況下，包含特定結合部分之寡聚化合物較佳由特定細胞類型吸收，但一旦吸收寡聚化合物，則需要結合基團裂解以釋放未結合或親代寡核苷酸。因此，某些結合連接子可包含一個或多個可裂解部分。在某些實施例中，可裂解部分為可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分為包含至少一個可裂解鍵之原子基團。在某些實施例中，可裂解部分包含具有一個、兩個、三個、四個或超過四個可裂解鍵之原子基團。在某些實施例中，可裂解部分在細胞或次細胞隔室（諸如溶酶體）內部選擇性裂解。在某些實施例中，可裂解部分由內源性酶（諸如核酸酶）選擇性裂解。
在某些實施例中，可裂解鍵係選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯之一個或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯或二硫鍵。在某些實施例中，可裂解鍵為磷酸二酯之一個或兩個酯。在某些實施例中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可裂解部分為寡核苷酸與結合部分或結合基團之間的磷酸酯鍵。
在某些實施例中，可裂解部分包含一個或多個連接子核苷或由其組成。在某些此類實施例中，一個或多個連接子核苷透過可裂解鍵彼此連接及/或連接至寡聚化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可裂解鍵為未經修飾之磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可裂解部分為2'-去氧核苷，其藉由磷酸酯核苷間鍵連接至寡核苷酸之3'或5'末端核苷，且其藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵共價連接至結合連接子或結合部分之其餘部分。在某些此類實施例中，可裂解部分為2'-去氧腺苷。 3. 細胞靶向部分
在某些實施例中，結合基團包含細胞靶向部分。在某些實施例中，細胞靶向部分靶向神經元。在某些實施例中，細胞靶向部分靶向神經傳遞質受體。在某些實施例中，細胞靶向部分靶向神經傳遞質轉運體。在某些實施例中，細胞靶向部分靶向GABA轉運體。參見例如WO 2011/131693、WO 2014/064257。
在某些實施例中，結合基團包含對運鐵蛋白受體（TfR）（在本文中亦稱為TfR1及CD71）具有親和力之細胞靶向部分。在某些實施例中，本文所描述之結合基團包含抗TfR1抗體或其片段。在某些實施例中，結合基團包含能夠結合TfR1之蛋白質或肽。在某些實施例中，結合基團包含能夠結合TfR1之適體。在某些實施例中，抗TfR1抗體或其片段可為此項技術中已知之任何抗體或其片段，包括但不限於以下中所描述之彼等：WO1991/004753；WO2013/103800；WO2014/144060；WO2016/081643；WO2016/179257；WO2016/207240；WO2017/221883；WO2018/129384；WO2018/124121；WO2019/151539；WO2020/132584；WO2020/028864；US 7,208,174；US 9,034,329；及US 10,550,188。在某些實施例中，抗TfR1抗體之片段為F(ab') 2、Fab、Fab'、Fv或scFv。
在某些實施例中，結合基團包含能夠結合TfR1之蛋白質或肽。在某些實施例中，能夠結合TfR1之蛋白質或肽可為此項技術中已知之任何蛋白質或肽，包括但不限於以下中所描述之彼等：WO2019/140050；WO2020/037150；WO2020/124032；及US 10,138,483。
在某些實施例中，結合基團包含能夠結合TfR1之適體。在某些實施例中，能夠結合TfR1之適體可為此項技術中已知之任何適體，包括但不限於以下中所描述之彼等：WO2013/163303；WO2019/033051；及WO2020/245198。 B. 某些端基
在某些實施例中，寡聚化合物包含一個或多個端基。在某些此類實施例中，寡聚化合物包含穩定之5'-磷酸酯。穩定之5'-磷酸酯包括但不限於5'-膦酸酯，包括但不限於5'-乙烯基膦酸酯。在某些實施例中，端基包含一個或多個無鹼基糖部分及/或反向核苷。在某些實施例中，端基包含反向無鹼基糖部分。在某些實施例中，反向無鹼基糖部分可進一步連接至結合基團。在某些實施例中，端基包含一個或多個2'-連接的核苷或糖部分。在某些此類實施例中，2'-連接的基團為無鹼基糖部分。此類末端無鹼基糖部分可連接至寡核苷酸之任一端或兩端。 III. 反義活性
在某些實施例中，寡聚化合物能夠與目標核酸雜交，產生至少一種反義活性。在某些實施例中，寡聚化合物與包含互補核鹼基序列之第二寡聚化合物形成寡聚雙螺旋體。此類寡聚化合物及寡聚雙螺旋體為反義化合物。在某些實施例中，當反義化合物在標準活體外分析中降低或抑制目標核酸之量或活性達50%或更多時，認為反義化合物具有反義活性。在某些實施例中，反義化合物選擇性地影響一種或多種目標核酸。此類反義化合物包含核鹼基序列，其與一種或多種目標核酸雜交從而產生一種或多種所需反義活性，且不與一種或多種非目標核酸雜交或不以產生顯著非所需反義活性之方式與一種或多種非目標核酸雜交。
在某些反義活性中，反義化合物與目標核酸雜交引起使目標核酸裂解之蛋白質募集。舉例而言，某些反義化合物引起核糖核酸酶H介導之目標核酸裂解。核糖核酸酶H為使RNA:DNA雙螺旋體之RNA股裂解的細胞核酸內切酶。此類RNA:DNA雙螺旋體中之DNA無需為未經修飾之DNA。在某些實施例中，本文描述具有足以引發核糖核酸酶H活性之「DNA樣」的反義化合物。在某些實施例中，間隔體之間隙中容許存在一個或多個非DNA樣核苷。
在某些反義活性中，反義化合物或反義化合物之一部分負載至RNA誘導沉默複合物（RISC）中，最終引起目標核酸裂解。舉例而言，某些反義化合物致使目標核酸由阿爾古（Argonaute）裂解。負載至RISC中之反義化合物為RNAi試劑。RNAi試劑可為雙股（siRNA或dsRNAi）或單股（ssRNAi）。
在某些實施例中，反義化合物與目標核酸雜交不引起使目標核酸裂解之蛋白質募集。在某些實施例中，反義化合物與目標核酸雜交引起目標核酸之剪接發生改變。在某些實施例中，反義化合物與目標核酸雜交引起目標核酸與蛋白質或其他核酸之間之結合相互作用被抑制。在某些實施例中，反義化合物與目標核酸雜交引起目標核酸之轉譯發生改變。
可直接或間接地觀測到反義活性。在某些實施例中，反義活性之觀測或偵測涉及觀測或偵測目標核酸或由此類目標核酸編碼之蛋白質之量的變化、核酸或蛋白質之剪接變異體之比率的變化及/或細胞或個體之表型變化。 IV. 某些目標核酸
在某些實施例中，寡聚化合物包含寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸包含與目標核酸互補之區。在某些實施例中，目標核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，目標核酸編碼蛋白質。在某些此類實施例中，目標核酸係選自：成熟mRNA及前驅mRNA，包括內含子、外顯子及非轉譯區。在某些實施例中，目標RNA為成熟mRNA。在某些實施例中，目標核酸為前驅mRNA。在某些實施例中，目標區完全位於內含子內。在某些實施例中，目標區跨越內含子/外顯子接合點。在某些實施例中，目標區之至少50%位於內含子內。在某些實施例中，目標核酸為反轉錄基因之RNA轉錄產物。在某些實施例中，目標核酸為非編碼RNA。在某些實施例中，目標非編碼RNA係選自：長非編碼RNA、短非編碼RNA、內含子RNA分子。 A. 與目標核酸之互補性 / 錯配及雙螺旋體互補性
在某些實施例中，寡核苷酸在寡核苷酸之整個長度上與目標核酸互補。在某些實施例中，寡核苷酸與目標核酸99%、95%、90%、85%或80%互補。在某些實施例中，寡核苷酸在寡核苷酸之整個長度上與目標核酸至少80%互補且包含與目標核酸100%或完全互補之區。在某些實施例中，完全互補區之長度為6至20、10至18或18至20個核鹼基。
有可能引入錯配鹼基而不消除活性。舉例而言，Gautschi等人(J. Natl.Cancer Inst.93:463-471, 2001年3月)證明與bcl-2 mRNA具有100%互補性且與bcl-xL mRNA具有3個錯配的寡核苷酸在活體外及活體內降低bcl-2及bcl-xL兩者表現的能力。此外，此寡核苷酸展現活體內強效抗腫瘤活性。Maher及Dolnick ( Nucleic Acids Res.16:3341-3358, 1988)測試了一系列串聯的14個核鹼基的寡核苷酸以及分別包含兩個或三個串聯寡核苷酸之序列的28及42個核鹼基的寡核苷酸在兔網狀紅血球分析中阻止人類DHFR轉譯之能力。三種14個核鹼基的寡核苷酸中之各者能夠單獨抑制轉譯，但與28或42個核鹼基的反義寡核苷酸相比抑制水平較低。
在某些實施例中，寡核苷酸相對於目標核酸包含一個或多個錯配核鹼基。在某些實施例中，針對目標之反義活性因此類錯配而降低，但針對非目標之活性降低了更大量。因此，在某些實施例中，寡核苷酸之選擇性得到改善。
在某些實施例中，錯配特異性定位於具有間隔體模體之寡核苷酸內。在某些實施例中，錯配位於距間隙區之5'端的位置1、2、3、4、5、6、7或8處。在某些實施例中，錯配位於距間隙區之3'端的位置9、8、7、6、5、4、3、2、1處。在某些實施例中，錯配位於距翼區之5'端的位置1、2、3或4處。在某些實施例中，錯配位於距翼區之3'端的位置4、3、2或1處。 B. HTT SNP rs7685686
在某些實施例中，本文所描述之寡聚化合物包含寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸包含與目標核酸互補之區，其中該目標核酸為包含SNP rs7685686之HTT。在上文所描述之各實施例中，寡聚化合物選擇性地靶向包含SNP rs7685686之HTT核酸。在某些實施例中，相對於野生型HTT或相對於諸如BMPR1之非目標核酸，本文所描述之寡聚化合物選擇性地靶向包含SNP rs7685686之HTT核酸。在某些實施例中，寡聚化合物靶向包含SNP rs7685686之HTT核酸相對於野生型HTT之選擇性的差異為至少10倍。在某些實施例中，寡聚化合物靶向包含SNP rs7685686之HTT核酸相對於BMPR1之選擇性的差異為至少10倍。在某些實施例中，包含SNP rs7685686之HTT核酸具有SEQ ID NO:1中所闡述之序列（GENBANK登錄號NT_006081.18，自核苷酸1566000至1768000截短）。在某些實施例中，使細胞與本文所描述之與SEQ ID NO:1互補的寡聚化合物接觸選擇性地減少包含SNP rs7685686之HTT RNA之量，且在某些實施例中減少mHTT蛋白之量。在某些實施例中，寡聚化合物由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，寡聚化合物由經修飾之寡核苷酸及結合基團組成。在某些實施例中，野生型HTT核酸之量不被本文所描述之寡聚化合物減少。在某些實施例中，野生型HTT蛋白之量不被本文所描述之寡聚化合物減少。在某些實施例中，諸如BMPR1之非目標核酸之量不被本文所描述之寡聚化合物減少。在某些實施例中，BMPR1 RNA之量不被本文所描述之寡聚化合物減少。
在某些實施例中，使細胞與本文所描述之與SEQ ID NO:1互補的寡聚化合物接觸選擇性地減少細胞中包含SNP rs7685686之HTT RNA之量。在某些實施例中，使細胞與本文所描述之與SEQ ID NO:1互補的寡聚化合物接觸減少細胞中mHTT蛋白之量。在某些實施例中，細胞為活體外細胞。在某些實施例中，細胞在個體內。在某些實施例中，寡聚化合物由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，使個體之細胞與本文所描述之與SEQ ID NO:1互補之寡聚化合物接觸改善杭丁頓氏症之一種或多種症狀或標誌。在某些實施例中，一種或多種症狀或標誌包括腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱。
在某些實施例中，本文所描述之與SEQ ID NO:1互補之寡聚化合物在根據標準活體外分析投與時能夠在活體外將包含SNP rs7685686之HTT RNA之量減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，本文所描述之與SEQ ID NO:1互補之寡聚化合物在根據標準活體內分析投與時能夠在活體內將包含SNP rs7685686之HTT RNA之量減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，本文所描述之與SEQ ID NO:1互補之寡聚化合物在根據標準活體外分析投與時能夠在活體外將mHTT蛋白之量減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，本文所描述之與SEQ ID NO:1互補之寡聚化合物在根據標準活體內分析投與時能夠在活體內將mHTT蛋白之量減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，本文所描述之與SEQ ID NO:1互補之寡聚化合物能夠將個體之細胞中包含SNP rs7685686之HTT RNA之量減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，本文所描述之與SEQ ID NO:1互補之寡聚化合物能夠將個體之細胞中mHTT蛋白之量減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。 C. 某些組織中之某些目標核酸
在某些實施例中，寡聚化合物包含寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸包含與目標核酸互補之區，其中該目標核酸表現於藥理學相關組織中。在某些實施例中，藥理學相關組織為構成中樞神經系統（CNS）之細胞及組織。此類組織包括腦及脊髓。在某些實施例中，藥理學相關組織包括皮質、黑質、包括尾核及殼核之紋狀體、蒼白球、丘腦、小腦、杏仁核、中腦及腦幹。在某些實施例中，細胞為腦細胞。在某些實施例中，細胞包括神經元及神經膠質細胞。在某些實施例中，神經膠質細胞包括星形膠質細胞、微神經膠質細胞及寡樹突神經膠質細胞。 V. 某些方法及用途
本文所提供之某些實施例係關於降低或抑制包含SNP rs7685686之HTT核酸之表現或活性的方法，其可用於治療、預防或改善個體之杭丁頓氏症。在某些實施例中，方法包含向個體投與寡聚化合物、經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體或反義試劑，其中任一者具有與包含SNP rs7685686之HTT核酸區互補之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體或反義試劑靶向SNP rs7685686。在某些實施例中，個體患有杭丁頓氏症或具有發展出杭丁頓氏症之風險。在某些實施例中，個體患有杭丁頓氏症。
在某些實施例中，治療杭丁頓氏症之方法包含向個體投與寡聚化合物、經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體或反義試劑，其中任一者具有與包含SNP rs7685686之HTT核酸區互補之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體或反義試劑靶向SNP rs7685686。在某些實施例中，個體患有杭丁頓氏症或具有發展出杭丁頓氏症之風險。在某些實施例中，個體患有杭丁頓氏症。在某些實施例中，杭丁頓氏症之至少一種症狀或標誌得到改善。在某些實施例中，至少一種症狀或標誌為腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱。
在某些實施例中，降低細胞中包含SNP rs7685686之HTT核酸（例如包含SNP rs7685686之HTT RNA）之表現或降低細胞中mHTT蛋白之表現的方法包含使細胞與寡聚化合物、經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體或反義試劑接觸，其中任一者具有與包含SNP rs7685686之HTT核酸區互補之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體或反義試劑靶向SNP rs7685686。在某些實施例中，個體患有杭丁頓氏症或具有發展出杭丁頓氏症之風險。在某些實施例中，個體患有杭丁頓氏症。在某些實施例中，細胞為腦細胞。在某些實施例中，細胞為神經元。在某些實施例中，細胞為神經膠質細胞，例如星形膠質細胞、微神經膠質細胞或寡樹突神經膠質細胞。在某些實施例中，細胞為人類細胞。
某些實施例係關於寡聚化合物、經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體或反義試劑，其中任一者具有與包含SNP rs7685686之HTT核酸區互補之核鹼基序列，其用於治療杭丁頓氏症或用於製造用於治療杭丁頓氏症之藥劑。
在本文所描述之任何方法或用途中，寡聚化合物、經修飾之寡核苷酸、寡聚雙螺旋體或反義試劑可為本文所描述之任一者。 VI. 某些醫藥組成物
在某些實施例中，本文描述包含一種或多種寡聚化合物之醫藥組成物。在某些實施例中，一種或多種寡聚化合物各自由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，醫藥組成物包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組成物包含以下或由以下組成：無菌鹽水溶液及一種或多種寡聚化合物。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組成物包含以下或由以下組成：一種或多種寡聚化合物及無菌水。在某些實施例中，無菌水為醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組成物包含以下或由以下組成：一種或多種寡聚化合物及磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥級PBS。在某些實施例中，醫藥組成物包含以下或由以下組成：一種或多種寡聚化合物及人造腦脊髓液（「人造CSF」或「aCSF」）。在某些實施例中，人造腦脊髓液為醫藥級。
在某些實施例中，醫藥組成物包含經修飾之寡核苷酸及人造腦脊髓液（aCSF）。在某些實施例中，醫藥組成物由經修飾之寡核苷酸及人造腦脊髓液組成。在某些實施例中，醫藥組成物基本上由經修飾之寡核苷酸及人造腦脊髓液組成。在某些實施例中，人造腦脊髓液為醫藥級。
在某些實施例中，aCSF包含氯化鈉、氯化鉀、二水合磷酸二氫鈉、無水磷酸氫二鈉、二水合氯化鈣及六水合氯化鎂。在某些實施例中，用適合的pH調節劑，例如用諸如鹽酸之酸及諸如氫氧化鈉之鹼將aCSF溶液之pH調節至約7.1至7.3之範圍，或調節至約7.2。
在某些實施例中，醫藥組成物包含一種或多種寡聚化合物及一種或多種賦形劑。在某些實施例中，賦形劑係選自水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在某些實施例中，寡聚化合物可與醫藥學上可接受之活性物質及/或惰性物質混合用於製備醫藥組成物或調配物。用於調配醫藥組成物之藥組成物及方法取決於多個準則，包括但不限於投與途徑、疾病程度或待投與之劑量。
在某些實施例中，包含寡聚化合物之醫藥組成物涵蓋寡聚化合物之任何醫藥學上可接受之鹽、寡聚化合物之酯或此類酯之鹽。在某些實施例中，包含含有一種或多種寡核苷酸之寡聚化合物的醫藥組成物在投與個體（包括人類）時能夠（直接或間接）提供生物活性代謝物或其殘基。因此，舉例而言，本揭露亦關於寡聚化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此類前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包含無機鹽，諸如單價或二價無機鹽。適合的醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。在某些實施例中，前藥包含連接至寡核苷酸之一個或多個結合基團，其中該結合基團藉由體內內源性核酸酶裂解。
在某些實施例中，寡聚化合物經凍乾且以鈉鹽形式分離。在某些實施例中，將寡聚化合物之鈉鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑混合。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑包含無菌鹽水、無菌水、PBS或aCSF。在某些實施例中，將寡聚化合物之鈉鹽與PBS混合。在某些實施例中，將寡聚化合物之鈉鹽與aCSF混合。
脂質部分已以多種方法用於核酸療法。在某些此類方法中，將核酸，諸如寡聚化合物引入預先形成的脂質體或由陽離子脂質及中性脂質之混合物製成的脂複合體中。在某些方法中，在中性脂質不存在的情況下，形成具有單陽離子或多陽離子脂質之DNA複合物。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥劑向特定細胞或組織之分佈。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥劑向脂肪組織之分佈。在某些實施例中，脂質部分經選擇以增加醫藥劑向肌肉組織之分佈。
在某些實施例中，醫藥組成物包含遞送系統。遞送系統之實例包括但不限於脂質體及乳液。某些遞送系統可用於製備某些醫藥組成物，包括包含疏水性化合物之醫藥組成物。在某些實施例中，使用某些有機溶劑，諸如二甲亞碸。
在某些實施例中，醫藥組成物包含一種或多種組織特異性遞送分子，其經設計以將一種或多種本發明之醫藥劑遞送至特定組織或細胞類型。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組成物包括用組織特異性抗體包覆之脂質體。
在某些實施例中，醫藥組成物包含共溶劑系統。某些此類共溶劑系統包含例如苯甲醇、非極性界面活性劑、水混溶性有機聚合物及水相。在某些實施例中，此類共溶劑系統用於疏水性化合物。此類共溶劑系統之非限制性實例為VPD共溶劑系統，其為包含3% w/v苯甲醇、8% w/v非極性界面活性劑聚山梨醇酯80™及65% w/v聚乙二醇300之純乙醇溶液。此類共溶劑系統之比例可顯著變化而不顯著改變其溶解度及毒性特徵。此外，共溶劑組分之身分可變化：例如可使用其他界面活性劑替代聚山梨醇酯80™；聚乙二醇之分率大小可變化；例如聚乙烯基吡咯啶酮之其他生物相容性聚合物可置換聚乙二醇；且其他糖或多醣可取代右旋糖。
在某些實施例中，製備醫藥組成物以用於經口投與。在某些實施例中，製備醫藥組成物以用於經頰投與。在某些實施例中，製備醫藥組成物以用於藉由注射（例如靜脈內、皮下、肌肉內、鞘內（IT）、腦室內（ICV）等）投與。在某些此類實施例中，醫藥組成物包含載劑且調配於水溶液中，諸如水或生理上相容之緩衝液，諸如漢克氏溶液（Hanks's solution）、林格氏溶液（Ringer's solution）或生理鹽水緩衝液。在某些實施例中，包括其他成分（例如，有助於溶解或充當防腐劑之成分）。在某些實施例中，使用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物製備可注射懸浮液。某些注射用醫藥組成物以單位劑型呈現，例如在安瓿或多劑量容器中。某些注射用醫藥組成物為油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。適用於注射用醫藥組成物之某些溶劑包括但不限於親脂性溶劑及脂肪油（諸如芝麻油）、合成脂肪酸酯（諸如油酸乙酯或三酸甘油酯）及脂質體。
在某些條件下，本文所揭示之某些化合物充當酸。儘管此類化合物可以質子化（游離酸）形式或離子化且與陽離子締合（鹽）形式繪製或描述，但此類化合物之水溶液在此類形式之間以平衡狀態存在。舉例而言，水溶液中寡核苷酸之磷酸二酯鍵在游離酸、陰離子及鹽形式之間以平衡狀態存在。除非另外指示，否則本文所描述之化合物意欲包括所有此類形式。此外，某些寡核苷酸具有若干此類鍵，其各自呈平衡狀態。因此，溶液中之寡核苷酸以集合形式存在於多個位置，均處於平衡狀態。術語「寡核苷酸」意欲包括所有此類形式。所繪結構必然描繪單一形式。然而，除非另外指示，否則此類圖式同樣意欲包括相應形式。在本文中，描繪化合物之游離酸的結構後接術語「或其醫藥學上可接受之鹽」明確地包括可完全或部分質子化/去質子化/與陽離子或陽離子組合締合的所有此類形式。在某些實施例中，鑑別一種或多種特定陽離子。陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣及鎂。在某些實施例中，描繪化合物之游離酸的結構後接術語「或其醫藥學上可接受之鹽」明確地包括可完全或部分質子化/去質子化/與一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子締合的所有此類形式。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在含鈉水溶液中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在含鉀水溶液中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在PBS中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物在水中。在某些此類實施例中，用NaOH及/或HCl調節溶液之pH以達到所需pH。
在本文中描述某些特定劑量。劑量可呈劑量單位形式。出於明晰之目的，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物以毫克為單位之劑量（或劑量單位）指示經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物之游離酸形式的質量。如上文所描述，在水溶液中，游離酸與陰離子及鹽形式處於平衡狀態。然而，出於計算劑量之目的，假定經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物以無溶劑、無乙酸鈉、無水的游離酸形式存在。
在某些實施例中，當經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物處於包含鈉之溶液（例如鹽水）中時，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物可部分或完全去質子化且與鈉離子締合。然而，質子之質量仍然計入劑量之重量，而鈉離子之質量不計入劑量之重量。因此，舉例而言，10 mg第1625897號化合物之劑量或劑量單位等於重量為10 mg的完全質子化之分子的數目。此將等效於10.59 mg無溶劑、無乙酸鈉、無水鈉化第1625897號化合物。
在某些實施例中，當經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物處於包含鈉、鉀、鈣及鎂之溶液（諸如aCSF）中時，經修飾之寡核苷酸或寡聚化合物可部分或完全去質子化且與鈉、鉀、鈣及/或鎂締合。然而，質子之質量仍然計入劑量之重量，而鈉離子、鉀離子、鈣離子及鎂離子之質量不計入劑量之重量。
在某些實施例中，當寡聚化合物包含結合基團時，計算此類寡聚化合物之劑量時可包括結合基團之質量。若結合基團亦具有酸，則出於計算劑量之目的，結合基團同樣假定為完全質子化。 VII. 某些寡聚化合物
在某些實施例中，本文所揭示之寡聚化合物包含由12至30個連接的核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含以下核鹼基序列中之任一者的至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個相連核鹼基：SEQ ID NO:14、15及18-24。在某些此類實施例中，經修飾之寡核苷酸包含選自經修飾之糖部分及經修飾之核苷間鍵的至少一種修飾。在某些實施例中，寡聚化合物包含結合基團。在某些實施例中，寡聚化合物不包含結合基團。在某些實施例中，寡聚化合物包含端基。在某些實施例中，寡聚化合物不包含端基。
在某些實施例中，本文所揭示之寡聚化合物包含由12至30個連接的核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中經修飾之寡核苷酸的核鹼基序列包含5'- ATTGTCATCACCAGAAA -3'（SEQ ID NO: 14）的至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或17個相連核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含選自經修飾之糖部分及經修飾之核苷間鍵的至少一種修飾。在某些實施例中，經修飾之糖部分為選自2'-MOE糖部分、2'-OMe糖部分、cEt糖部分及2'-α-L-去氧核糖基糖部分的非雙環之修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵係選自硫代磷酸酯核苷間鍵及甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核鹼基為未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。在某些實施例中，寡聚化合物包含結合基團。在某些實施例中，寡聚化合物不包含結合基團。在某些實施例中，寡聚化合物包含端基。在某些實施例中，寡聚化合物不包含端基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有SEQ ID NO:14之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有（5'至3'）ekddddddddeeekeke的經修飾之糖模體，其中各「e」為2'-MOE糖部分，各「k」為cEt糖部分，且各「d」為2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含選自硫代磷酸酯核苷間鍵及甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵的經修飾之核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核鹼基為未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的至少一個胞嘧啶為經修飾之胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有SEQ ID NO:14之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有（5'至3'）ekddddddddeeekeke的經修飾之糖模體，其中各「e」為2'-MOE糖部分，各「k」為cEt糖部分，且各「d」為2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有（5'至3'）sszzsssssssssoss的經修飾之核苷間鍵模體，其中各「s」為硫代磷酸酯核苷間鍵，各「o」為磷酸二酯核苷間鍵，且各「z」為甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核鹼基為未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的至少一個胞嘧啶為經修飾之胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有SEQ ID NO:14之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有（5'至3'）ekddddddddeeekeke的經修飾之糖模體，其中各「e」為2'-MOE糖部分，各「k」為cEt糖部分，且各「d」為2'-β-D-去氧核糖基糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有（5'至3'）ssssssssssszzzss的經修飾之核苷間鍵模體，其中各「s」為硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「z」為甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核鹼基為未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的至少一個胞嘧啶為經修飾之胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，本文所揭示之寡聚化合物具有以下化學符號：N 1 esT ksT dzG dzT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC esA esG koA esA ksN 2 e（SEQ ID NO: 27），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， N 1=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 1不存在時，其糖及核苷間鍵亦不存在， N 2=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 2不存在時，其糖亦不存在， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵， z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 o =磷酸二酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為未經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為次黃嘌呤。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為無鹼基糖部分。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為端基。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地不存在。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為未經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為次黃嘌呤。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為無鹼基糖部分。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為端基。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2不存在。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為未經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為次黃嘌呤。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為無鹼基糖部分。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為端基。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2不存在。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為未經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為次黃嘌呤。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為無鹼基糖部分。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為端基。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2不存在。在某些實施例中，N 1為無鹼基糖部分且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1為端基且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1不存在且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1不存在且N 2不存在。
在某些實施例中，本文所揭示之寡聚化合物具有以下化學符號：N 1 esT ksT dsG dsT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC ezA ezG kzA esA ksN 2 e（SEQ ID NO: 28），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， N 1=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 1不存在時，其糖及核苷間鍵亦不存在， N 2=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 2不存在時，其糖亦不存在， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵，且 z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為未經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為次黃嘌呤。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為無鹼基糖部分。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地為端基。在某些實施例中，N 1及N 2各自獨立地不存在。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為未經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為次黃嘌呤。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為無鹼基糖部分。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為端基。在某些實施例中，N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2不存在。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為未經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為次黃嘌呤。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為無鹼基糖部分。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為端基。在某些實施例中，N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2不存在。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為未經修飾之腺嘌呤。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為次黃嘌呤。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為無鹼基糖部分。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2為端基。在某些實施例中，N 1為次黃嘌呤且N 2不存在。在某些實施例中，N 1為無鹼基糖部分且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1為端基且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1不存在且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。在某些實施例中，N 1不存在且N 2不存在。 VIII. 某些組成物1.第1625961號化合物
第1625961號化合物之特徵在於具有（5'至3'）ATTGTCATCACCAGAAA（SEQ ID NO: 14）之核鹼基序列之連接的核苷的混合cEt/MOE間隔體，其中核苷1、11至13、15及17（5'至3'）各自為2'-MOE核苷，其中核苷2、14及16各自為cEt核苷，其中核苷3至10各自為2'-β-D-去氧核苷，其中核苷3至4及4至5之間的核苷間鍵為甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，其中核苷1至2、2至3、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、15至16及16至17之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，其中核苷14至15之間的核苷間鍵為磷酸二酯核苷間鍵，且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
第1625961號化合物由以下化學符號表示：A esT ksT dzG dzT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC esA esG koA esA ksA e（SEQ ID NO: 25），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵， z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 o =磷酸二酯核苷間鍵；且化合物不包括結合基團或端基。
第1625961號化合物由以下化學結構表示： （SEQ ID NO: 25）（結構1），或其醫藥學上可接受之鹽。第1625961號化合物之醫藥學上可接受之鹽包含一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子。
第1625961號化合物之鈉鹽由以下化學結構表示： （SEQ ID NO: 25）（結構2）。 2.第1637229號化合物
第1637229號化合物之特徵在於具有（5'至3'）ATTGTCATCACCAGAAA（SEQ ID NO: 14）之核鹼基序列之連接的核苷的混合cEt/MOE間隔體，其中核苷1、11至13、15及17（5'至3'）各自為2'-MOE核苷，其中核苷2、14及16各自為cEt核苷，其中核苷3至10各自為2'-β-D-去氧核苷，其中核苷12至13、13至14及14至15之間的核苷間鍵為甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，其中核苷1至2、2至3、3至4、4至5、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、15至16及16至17之間的核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
第1637229號化合物由以下化學符號表示：A esT ksT dsG dsT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC ezA ezG kzA esA ksA e（SEQ ID NO: 26），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵，且 z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵；且化合物不包括結合基團或端基。
第1637229號化合物由以下化學結構表示： （SEQ ID NO: 26）（結構3），或其醫藥學上可接受之鹽。第1637229號化合物之醫藥學上可接受之鹽包含一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子。
第1637229號化合物之鈉鹽由以下化學結構表示： （SEQ ID NO: 26）（結構4）。 IX. 某些比較組成物
在某些實施例中，第623208號化合物為比較化合物且先前描述於WO2014/121287中。第623208號化合物由以下核鹼基序列（5'至3'）組成：TTGTCATCACCAGAA，本文中指定為SEQ ID NO:15。第623208號化合物之糖模體為（5'至3'）：kdddddddddkeekk；其中各「k」表示cEt糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，且各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分。第623208號化合物之核苷間鍵模體為（5'至3'）：sssssssssssoss；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。第623208號化合物中之各胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
第623236號化合物為比較化合物且先前描述於WO 2014/121287中。第623236號化合物由以下核鹼基序列（5'至3'）組成：ATTGTCATCACCAGAAA，本文中指定為SEQ ID NO:14。第623236號化合物之糖模體為（5'至3'）：ekddddddddeeekeke；其中各「k」表示cEt糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，且各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分。第623236號化合物之核苷間鍵模體為（5'至3'）：ssssssssssssooss；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。第623236號化合物中之各胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
第443139號化合物為比較化合物且先前描述於WO 2011/032045中。第443139號化合物由以下核鹼基序列（5'至3'）組成：CTCAGTAACATTGACACCAC，本文中指定為SEQ ID NO:16。第443139號化合物之糖模體為（5'至3'）：eeeeeddddddddddeeeee；其中各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，且各「e」表示2'-MOE糖部分。第443139號化合物之核苷間鍵模體為（5'至3'）：sooosssssssssssooos；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。第443139號化合物中之各胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，本文所描述之化合物相對於WO 2014/121287及WO 2011/032045中所描述之化合物為優異的，因為本文所描述之化合物展現一種或多種改善的特性，諸如耐受性、選擇性及作用持續時間。
舉例而言，在實例4中所示之分析中，與第623208號化合物相比，第1625961號化合物及第1637229號化合物各自在活體內的耐受性更好。特定言之，用第1625961號化合物處理之大鼠的功能觀測組合（FOB）評分為2.33，而用第1637229號化合物處理之大鼠的FOB評分為3。相比之下，用第623208號化合物處理之大鼠的FOB評分範圍為3.75至4。因此，在此分析中，與第623208號化合物相比，第1625961號化合物及第1637229號化合物各自的耐受性更好。
舉例而言，在實例7中所示之分析中，與第443139號化合物相比，第1625961號化合物及第1637229號化合物各自展現更長的活體內作用持續時間。特定言之，第1625961號化合物及第1637229號化合物在給藥後第141天分別達成皮質中人類HTT RNA之35%及22%減少。相比之下，第443139號化合物在給藥後第84天達成皮質中人類HTT RNA之17%減少。因此，在此分析中，與第443139號化合物相比，第1625961號化合物及第1637229號化合物各自展現更長的作用持續時間。
舉例而言，在實例9中所示之分析中，與第623236號化合物相比，第1625961號化合物及第1637229號化合物各自在活體外展現對SNP rs7685686比HTT野生型對偶基因更高的選擇性。特定言之，第1625961號化合物及第1637229號化合物之選擇性值分別＞73及＞46。相比之下，第623236號化合物之選擇性值＞43。因此，在此分析中，與第623236號化合物相比，第1625961號化合物及第1637229號化合物對SNP rs7685686比HTT野生型對偶基因更具選擇性。 非限制性揭示內容及以引用之方式併入
本文中列出之各文獻及專利公開案以全文引用之方式併入本文中。
儘管已根據某些實施例具體描述本文所描述之某些化合物、組成物及方法，但以下實例僅用於說明本文所描述之化合物且並不意欲限制該等化合物。本申請案中列舉之各參考文獻、GenBank登錄號、ENSEMBL標識符及其類似者以全文引用之方式併入本文中。
此申請隨附之序列表視需要將各核酸序列鑑別為「RNA」或「DNA」；然而，熟習此項技術者將容易瞭解，用於描述經修飾之寡核苷酸的「RNA」或「DNA」的指定在某些情況下係任意的。舉例而言，包含含有2'-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸可描述為具有經修飾之糖（2'-OH代替DNA之一個2'-H）的DNA，或描述為具有經修飾之鹼基（胸腺嘧啶（5-甲基尿嘧啶）代替RNA之尿嘧啶）的RNA；且本文所描述之某些核酸化合物包含一種或多種核苷，其包含具有既不為OH亦不為H之2'-取代基的經修飾之糖部分。熟習此項技術者將容易瞭解，將此類核酸化合物標記為「RNA」或「DNA」並不改變或限制此類核酸化合物之描述。
在本文中，將化合物描述為具有SEQ ID NO.「之核鹼基序列」僅描述核鹼基序列。因此，在不存在額外描述之情況下，參考SEQ ID NO.之核鹼基序列對化合物進行的此類描述不限制糖或核苷間鍵修飾，或存在或不存在諸如結合基團之額外取代基。此外，在不存在額外描述之情況下，「具有」SEQ ID NO.「之核鹼基序列」的化合物之核鹼基包括具有本文所描述之經鑑別核鹼基之經修飾形式的此類化合物。
在本文中，除非另外指示，否則在不參考特定化合物編號之情況下藉由化學符號（指示化學修飾之下標及/或上標）描述化合物僅包括各提及之修飾，但可包括額外取代基，諸如結合基團。舉例而言，化學符號「A esT ko mC ezG dsC d」指示一種化合物，其中第一核苷包含2'-MOE糖部分（由「e」下標指示）及經由硫代磷酸酯鍵（由「s」下標指示）連接至第二核苷的未經修飾之腺嘌呤核鹼基；第二核苷包含cEt糖部分（由「k」下標指示）及經由磷酸二酯鍵（由「o」下標指示）連接至第三核苷的未經修飾之胸腺嘧啶核鹼基；第三核苷包含2'-MOE糖部分及經由甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵（由「z」下標指示）連接至第四核苷的5-甲基修飾之胞嘧啶核鹼基（由「m」上標指示）；第四核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分（由「d」下標指示）及經硫代磷酸酯鍵連接至第五核苷的未經修飾之鳥嘌呤核鹼基；以及第五核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分及未經修飾之胞嘧啶核鹼基；且該化合物可包括額外取代基，諸如結合基團。
在本文中，當特定化合物（例如參考化合物編號）藉由化學符號描述（如在實例中）時，此特定化合物之各核鹼基、糖及核苷間鍵僅如所指示經修飾。因此，在描述具有特定化合物編號之特定化合物的情形下，「A esT ko mC ezG dsC d」指示一種化合物，其中第一核苷包含2'-MOE糖部分（由「e」下標指示）及經由硫代磷酸酯鍵（由「s」下標指示）連接至第二核苷的未經修飾之腺嘌呤核鹼基；第二核苷包含cEt糖部分（由「k」下標指示）及經由磷酸二酯鍵（由「o」下標指示）連接至第三核苷的未經修飾之胸腺嘧啶核鹼基；第三核苷包含2'-MOE糖部分及經由甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵（由「z」下標指示）連接至第四核苷的5-甲基修飾之胞嘧啶核鹼基（由「m」上標指示）；第四核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分（由「d」下標指示）及經硫代磷酸酯鍵連接至第五核苷的未經修飾之鳥嘌呤核鹼基；以及第五核苷包含2'-β-D-去氧核糖基糖部分及未經修飾之胞嘧啶核鹼基；且該化合物不包括額外取代基。
在本文中，糖、核苷間鍵及核鹼基修飾可在核苷酸或核鹼基序列內指示（例如，藉由上標或下標，如上文所示）或可在伴隨序列之文字中指示（例如，在化合物表之內或上方或下方出現之單獨文字中）。
當本文藉助於所繪化學結構描述特定化合物時，此類特定化合物之各核鹼基、糖及核苷間鍵僅包括所繪化學結構中所指示之修飾。然而，熟悉此項技術者應瞭解，所繪化合物可在互變異構形式之間以平衡狀態存在及/或以質子化形式或離子形式處於平衡之鹽形式存在。所繪結構意欲擷取此類化合物之所有此類形式。
儘管已努力準確描述隨附序列表中之化合物，但若在本說明書中之描述與隨附序列表中之描述之間存在任何差異，則本說明書中之描述而非序列表中之描述為準確描述。
本文所描述之化合物包括一個或多個原子經指定元素之非放射性同位素或放射性同位素置換的變化形式。舉例而言，本文中包含氫原子之化合物涵蓋各 1H氫原子的所有可能氘取代。由本文中之化合物涵蓋之同位素取代包括但不限於： 2H或 3H代替 1H； 13C或 14C代替 12C； 15N代替 14N； 17O或 18O代替 16O；及 33S、 34S、 35S或 36S代替 32S。在某些實施例中，非放射性同位素取代可賦予寡聚化合物有益於用作治療或研究工具之新特性。在某些實施例中，放射性同位素取代可使化合物適用於研究或診斷目的，諸如成像。 實例
以下實例說明本揭露之某些實施例且並不為限制性的。此外，在提供特定實施例的情況下，本發明人已設想彼等特定實施例的一般應用。 實例 1 ：設計與人類 HTT SNP rs7685686 互補且對其具有選擇性的經修飾之寡核苷酸
設計與人類HTT RNA互補之經修飾之寡核苷酸。
經修飾之寡核苷酸的糖模體呈現於下表中標記為「糖模體（5'至3'）」的行中，其中各「k」表示cEt糖部分，各「y」表示2'-OMe糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，各[aLd]表示2'-α-L-去氧核糖基糖部分，且各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分。經修飾之寡核苷酸的核苷間鍵模體呈現於下表中標記為「核苷間鍵（5'至3'）」的行中，其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，各「z」表示甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。各胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示經修飾之寡核苷酸在目標核酸序列中與其互補的最靠近5'端之核苷。「終止位點」指示經修飾之寡核苷酸在目標核酸序列中與其互補的最靠近3'端之核苷。下表中所列之各經修飾之寡核苷酸與以下100%互補：SEQ ID NO:1（GENBANK登錄號NT_006081.18，自核苷酸1566000至1768000截短）。
第387916號化合物先前已揭示於WO/2007/089611中。第623205號、第623206號、第623235號、第623236號、第623208號、第623242號、第623243號及第572772號化合物先前已揭示於WO/2014/121287中。 表 1與人類HTT互補之經修飾之寡核苷酸
化合物編號 序列（ 5' 至 3' ） 糖模體（ 5' 至 3' ） 核苷間鍵（ 5' 至 3' ） SEQ ID No:1 起始位點 SEQ ID No:1 終止位點 SEQ ID NO.
387916 TCTCTATTGCACATTCCAAG eeeeeddddddddddeeeee sssssssssssssssssss 145466 145485 17
623205 TTGTCATCACCAGAAAA kdddddddddeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 18
623206 TTGTCATCACCAGAAAA kddddddddeeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625897 TTGTCATCACCAGAAAA kddddddddeeekekee sssssssssssoooss 146782 146798 18
1625898 TTGTCATCACCAGAAAA kdddddddddeekekee sssssssssssoooss 146782 146798 18
1625904 TTGTCATCACCAGAAAA kddddddddeeekekee ssssssssssszzzss 146782 146798 18
1625905 TTGTCATCACCAGAAAA kdddddddddeekekee ssssssssssszzzss 146782 146798 18
1625914 TTGTCATCACCAGAAAA eddddddddeeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625915 TTGTCATCACCAGAAAA edddddddddeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625922 TTGTCATCACCAGAAAA kddddddddeeeeeeee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625923 TTGTCATCACCAGAAAA kdddddddddeeeeeee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625929 TUGTCATCACCAGAAAA kydddddddeeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 19
1625930 TUGTCATCACCAGAAAA kyddddddddeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 19
1625935 TTGTCATCACCAGAAAA kddd[aLd]ddddeeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625937 TTGTCATCACCAGAAAA kddd[aLd]dddddeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625940 TTGTCATCACCAGAAAA eddddddddeeeeeeee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625943 TTGTCATCACCAGAAAA edddddddddeeeeeee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625951 TTGTCATCACCAGAAAA kdyddddddeeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625953 TTGTCATCACCAGAAAA kdydddddddeekekee sssssssssssoosss 146782 146798 18
1625957 TTGTCATCACCAGAAAA kddddddddeeekekee szzsssssssssosss 146782 146798 18
1625958 TTGTCATCACCAGAAAA kdddddddddeekekee szzsssssssssosss 146782 146798 18
1625973 TTGTCATCACCAGAAAA kddddddddeeekekee zsssssssssssosss 146782 146798 18
1625974 TTGTCATCACCAGAAAA kdddddddddeekekee zsssssssssssosss 146782 146798 18
1625982 TTGTCATCACCAGAAAA kddddddddeeekekee zssssssssssssszz 146782 146798 18
1625983 TTGTCATCACCAGAAAA kdddddddddeekekee zssssssssssssszz 146782 146798 18
623235 ATTGTCATCACCAGAAA ekdddddddddeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 14
623236 ATTGTCATCACCAGAAA ekddddddddeeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625899 ATTGTCATCACCAGAAA ekddddddddeeekeke sssssssssssoooss 146783 146799 14
1625917 ATTGTCATCACCAGAAA eedddddddddeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625918 ATTGTCATCACCAGAAA eeddddddddeeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625925 ATTGTCATCACCAGAAA ekdddddddddeeeeee ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625926 ATTGTCATCACCAGAAA ekddddddddeeeeeee ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625932 ATUGTCATCACCAGAAA ekyddddddddeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 20
1625933 ATUGTCATCACCAGAAA ekydddddddeeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 20
1625941 ATTGTCATCACCAGAAA ekddd[aLd]dddddeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625942 ATTGTCATCACCAGAAA ekddd[aLd]ddddeeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625946 ATTGTCATCACCAGAAA eedddddddddeeeeee ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625947 ATTGTCATCACCAGAAA eeddddddddeeeeeee ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625956 ATTGTCATCACCAGAAA ekdydddddddeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625960 ATTGTCATCACCAGAAA ekdddddddddeekeke sszzsssssssssoss 146783 146799 14
1625961 ATTGTCATCACCAGAAA ekddddddddeeekeke sszzsssssssssoss 146783 146799 14
1625962 ATTGTCATCACCAGAAA ekdyddddddeeekeke ssssssssssssooss 146783 146799 14
1625976 ATTGTCATCACCAGAAA ekdddddddddeekeke zzsssssssssssoss 146783 146799 14
1625977 ATTGTCATCACCAGAAA ekddddddddeeekeke zzsssssssssssoss 146783 146799 14
1625985 ATTGTCATCACCAGAAA ekdddddddddeekeke zssssssssssssszz 146783 146799 14
1625986 ATTGTCATCACCAGAAA ekddddddddeeekeke zssssssssssssszz 146783 146799 14
1637229 ATTGTCATCACCAGAAA ekddddddddeeekeke ssssssssssszzzss 146783 146799 14
1637478 ATTGTCATCACCAGAAA ekdddddddddeekeke ssssssssssszzzss 146783 146799 14
623208 TTGTCATCACCAGAA kdddddddddkeekk sssssssssssoss 146784 146798 15
623242 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek sssssssssssooss 146784 146799 21
623243 ATTGTCATCACCAGAA ekdddddddeeeekek sssssssssssooss 146784 146799 21
1625902 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek ssssssssssszzss 146784 146799 21
1625903 TTGTCATCACCAGAA kdddddddddkeekk ssssssssssszss 146784 146798 15
1625909 ATTGTCATCACCAGAA ekdddddddeeeekek ssssssssssszzss 146784 146799 21
1625913 TTGTCATCACCAGAA edddddddddkeekk sssssssssssoss 146784 146798 15
1625916 ATTGTCATCACCAGAA eeddddddddeeekek sssssssssssooss 146784 146799 21
1625919 ATTGTCATCACCAGAA eedddddddeeeekek sssssssssssooss 146784 146799 21
1625921 TTGTCATCACCAGAA kdddddddddeeeee sssssssssssoss 146784 146798 15
1625924 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeeeee sssssssssssooss 146784 146799 21
1625927 TUGTCATCACCAGAA kyddddddddkeekk sssssssssssoss 146784 146798 22
1625928 ATTGTCATCACCAGAA ekdddddddeeeeeee sssssssssssooss 146784 146799 21
1625931 ATUGTCATCACCAGAA ekydddddddeeekek sssssssssssooss 146784 146799 23
1625934 TTGTCATCACCAGAA kddd[aLd]dddddkeekk sssssssssssoss 146784 146798 15
1625938 TTGTCATCACCAGAA edddddddddeeeee sssssssssssoss 146784 146798 15
1625939 ATTGTCATCACCAGAA ekddd[aLd]ddddeeekek sssssssssssooss 146784 146799 21
1625944 ATTGTCATCACCAGAA ekddd[aLd]dddeeeekek sssssssssssooss 146784 146799 21
1625945 ATTGTCATCACCAGAA eeddddddddeeeeee sssssssssssooss 146784 146799 21
1625948 ATTGTCATCACCAGAA eedddddddeeeeeee sssssssssssooss 146784 146799 21
1625949 TTGTCATCACCAGAA kdydddddddkeekk sssssssssssoss 146784 146798 15
1625955 ATTGTCATCACCAGAA ekdyddddddeeekek sssssssssssooss 146784 146799 21
1625959 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek sszzsssssssssss 146784 146799 21
1625963 ATTGTCATCACCAGAA ekdddddddeeeekek sszzsssssssssss 146784 146799 21
1625971 TTGTCATCACCAGAA kdddddddddkeekk szzsssssssssss 146784 146798 15
1625972 TTGTCATCACCAGAA kdddddddddkeekk zsssssssssssss 146784 146798 15
1625975 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek zzsssssssssssss 146784 146799 21
1625978 ATTGTCATCACCAGAA ekdddddddeeeekek zzsssssssssssss 146784 146799 21
1625981 TTGTCATCACCAGAA kdddddddddkeekk zssssssssssssz 146784 146798 15
1625984 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek zsssssssssssssz 146784 146799 21
1625987 ATTGTCATCACCAGAA ekdddddddeeeekek zsssssssssssssz 146784 146799 21
572772 ATAAATTGTCATCACC eeeekkdddddddkke sssssssssssssss 146788 146803 24
1625911 ATAAATTGTCATCACC eeeeeedddddddkke sssssssssssssss 146788 146803 24
1625920 ATAAATTGTCATCACC eeeekkdddddddeee sssssssssssssss 146788 146803 24
1625970 ATAAATTGTCATCACC eeeekkdddddddkke sssssszzsssssss 146788 146803 24
1625980 ATAAATTGTCATCACC eeeekkdddddddkke zsssssssssssssz 146788 146803 24
1626292 ATAAATTGTCATCACC eeeekkdddddddkke ssszzssssssssss 146788 146803 24
1625936 ATAAATTGTCATCACC eeeeeedddddddeee sssssssssssssss 146788 146803 24
1626231 ATAAATTGTCATCACC eeeekkddd[aLd]dddkke sssssssssssssss 146788 146803 24
1626245 ATAAATTGTCATCACC eeeekkdddddddkke sssoossssssssss 146788 146803 24
表 2與人類HTT互補之經修飾之寡核苷酸
化合物編號 序列（ 5' 至 3' ） 糖模體（ 5' 至 3' ） 核苷間鍵（ 5' 至 3' ） SEQ ID No:1 起始位點 SEQ ID No:1 終止位點 SEQ ID NO.
1681079 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek sssssszssssssss 146784 146799 21
1681080 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek ssssszzssssssss 146784 146799 21
1681081 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek ssssszzszssssss 146784 146799 21
1681082 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek ssszsszssssssss 146784 146799 21
1681083 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek ssszszzssssssss 146784 146799 21
1681084 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek sszzsszssssssss 146784 146799 21
1681085 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek sszzszzssssssss 146784 146799 21
1681086 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek ssszszszsssssss 146784 146799 21
1681087 ATTGTCATCACCAGAA ekddddddddeeekek sszszszssssssss 146784 146799 21
實例 2 ：經修飾之寡核苷酸對人類 HTT RNA 之活體外作用
測試經設計以靶向如上文所描述之SNP rs7685686的經修飾之寡核苷酸在GM04022纖維母細胞中之對偶基因特異性活性。
藉由電穿孔以每孔35,000個細胞之密度，用濃度為15,000 nM、3750 nM、937 nM、234 nM及58.6 nM的經修飾之寡核苷酸處理自Coriell Institute for Medical Research之NIGMS人類基因細胞儲存庫獲得的GM04022纖維母細胞。在約24小時之處理期之後，自細胞分離總RNA且藉由定量即時RT-PCR量測HTT RNA水平。
GM04022纖維母細胞為異型接合的，在SNP rs7685686處具有G及A核苷酸。A及G對偶基因之減弱水平與GM04022纖維母細胞中之第二變異位點（SNP rs362303）處之兩個對偶基因的水平相關。具體而言，SNP rs7685686之G對偶基因與SNP rs362303之A對偶基因相關。SNP rs7685686之A對偶基因與SNP rs362303之G對偶基因相關。因此，利用C_2229297_10分析（Thermo Fisher Scientific）基於SNP rs362303之兩個對偶基因的水平來定量SNP rs7685686之A及G對偶基因的減弱水平。
C_2229297_10分析使用兩種不同螢光團來同時量測SNP rs 7685686之兩種對偶基因相對於SNP rs362303之對偶基因的水平。6-羧基螢光素（FAM）量測SNP rs362303處A對偶基因（對應於SNP rs7685686處之G）的水平，且VIC®量測SNP rs362303處G對偶基因（對應於SNP rs7685686處之A）的水平。 HTT水平係以總RNA或人類 GAPDH表現水平標準化，該等表現水平使用人類引子-探針組RTS104（正向序列GAAGGTGAAGGTCGGAGTC，本文中指定為SEQ ID NO: 2；反向序列GAAGATGGTGATGGGATTTC，本文中指定為SEQ ID NO: 3；探針序列CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC，本文中指定為SEQ ID NO: 4）用定量RT-PCR量測。使用GraphPad Prism計算IC50值。另外，以上經修飾之寡核苷酸與人類BMPR1具有交叉反應性。使用人類引子-探針組RTS2623（正向序列CACTGCCCCCTGTTGTCATA，本文中指定為SEQ ID NO: 5；反向序列GAGCAAAACCAGCCATCGA，本文中指定為SEQ ID NO: 6；探針序列TCCGTTTTTTGATGGCAGCA，本文中指定為SEQ ID NO: 7）來量測經修飾之寡核苷酸對BMPR1水平的影響。
藉由確定由FAM螢光團量測之IC50除以由VIC螢光團量測之IC50來量測經修飾之寡核苷酸對SNP rs7685686之A對偶基因相對於G對偶基因的選擇性。藉由將由RTS2623量測之IC50除以由VIC螢光團量測之IC50來量測經修飾之寡核苷酸對SNP rs7685686之A對偶基因相對於BMPR1的選擇性。 表 3與人類HTT互補之經修飾之寡核苷酸的作用
化合物編號 IC50 （ µM ） VIC （量測 A 對偶基因） IC50 （ µM ） FAM （量測 G 對偶基因） BMPR1 IC50 （ µM ） 對 A 對偶基因之 HTT 選擇性 相對於 BMPR1 對 HTT 之選擇性
387916 0.7 1 ＞15 1 ＞21
572772 0.08 4.94 0.68 64 9
623205 0.26 0.36 4.91 1 19
623206 0.16 ＞15 ＞15 ＞92 ＞92
623208 0.19 1.20 10.48 6 54
623235 0.14 0.52 3.95 4 29
623236 0.13 ＞15 8.56 ＞113 64
623242 0.10 1.47 5.27 14 52
623243 0.05 ＞15 5.48 ＞279 102
1625897 0.28 3.03 12.55 11 45
1625898 0.22 0.68 9.70 3 44
1625899 0.21 2.52 3.95 12 19
1625902 0.38 7.64 5.59 20 15
1625903 0.52 2.97 4.81 6 9
1625904 0.65 ＞15 14.64 ＞23 23
1625905 0.77 2.73 10.79 4 14
1625909 0.81 ＞15 6.69 ＞18 8
1625911 1.78 ＞15 4.80 ＞8 3
1625913 0.70 4.12 7.60 6 11
1625914 1.21 ＞15 ＞15 ＞12 ＞12
1625915 0.43 1.29 ＞15 3 ＞35
1625916 0.98 8.35 ＞15 9 ＞15
1625917 0.49 0.98 ＞15 2 ＞31
1625918 0.94 ＞15 ＞15 ＞17 ＞16
1625919 1.36 ＞15 ＞15 ＞11 ＞11
1625920 0.87 10.49 2.67 12 3
1625921 1.17 8.27 ＞15 7 ＞13
1625922 1.77 ＞15 ＞15 ＞8 ＞8
1625923 0.77 4.02 11.49 5 15
1625924 1.31 13.09 6.03 10 5
1625925 0.93 4.66 7.18 5 8
1625926 1.87 ＞15 4.66 ＞9 2
1625927 0.14 0.58 1.95 4 14
1625928 0.36 ＞15 6.76 ＞42 19
1625929 0.49 ＞15 10.26 ＞31 21
1625930 0.11 1.05 5.45 9 48
1625931 0.53 1.05 6.05 2 11
1625932 0.05 1.90 3.08 41 67
1625933 0.18 ＞15 8.47 ＞84 47
1625935 1.77 ＞15 ＞15 ＞8 ＞8
1625936 2.16 ＞15 11.78 ＞7 5
1625937 0.27 0.66 11.68 2 43
1625938 0.92 9.88 ＞15 11 ＞16
1625939 0.66 ＞15 3.61 ＞23 5
1625940 2.77 ＞15 ＞15 ＞5 ＞5
1625941 0.20 0.53 4.32 3 22
1625942 0.14 ＞15 6.90 ＞111 51
1625943 1.81 11.63 ＞15 6 ＞8
1625944 13.85 ＞15 ＞15 ＞1 ＞1
1625945 2.49 ＞15 ＞15 ＞6 ＞6
1625946 1.14 ＞15 ＞15 ＞13 ＞13
1625947 12.28 ＞15 ＞15 ＞1 ＞1
1625948 1.75 ＞15 ＞15 ＞9 ＞9
1625949 0.26 9.61 4.08 37 16
1625951 1.30 ＞15 10.15 ＞12 8
1625953 0.29 4.55 4.56 16 16
1625955 1.89 ＞15 ＞15 ＞8 ＞8
1625956 0.26 1.08 2.39 4 9
1625957 0.59 14.39 ＞15 24 ＞25
1625958 0.21 1.38 9.34 6 44
1625959 0.66 ＞15 5.24 ＞23 8
1625960 0.28 1.30 3.84 5 14
1625961 0.23 ＞15 7.30 ＞66 32
1625962 0.86 12.44 9.06 15 11
1625963 0.73 ＞15 6.83 ＞20 9
1625970 0.11 ＞15 0.65 ＞141 6
1625971 0.05 1.35 1.85 26 36
1625973 1.15 ＞15 ＞15 ＞13 ＞13
1625974 0.26 3.27 ＞15 12 ＞57
1625980 0.20 9.33 0.44 47 2
1625981 0.40 7.60 6.89 19 17
1625982 0.60 ＞15 ＞15 ＞26 ＞26
1625983 0.50 5.70 ＞15 13 ＞33
1625984 0.50 7.30 4.98 14 9
1625985 0.20 1.40 5.49 6 23
1625986 0.20 ＞15 4.61 ＞63 19
1625987 0.80 ＞15 10.33 ＞19 13
1626231 7.30 ＞15 ＞15 ＞2 ＞2
1626245 0.10 ＞15 0.69 ＞107 5
1626292 0.20 10.30 0.49 65 3
1637229 0.20 4.90 3.55 21 15
1637478 0.20 0.60 3.26 4 21
表 4與人類HTT互補之經修飾之寡核苷酸的作用
化合物編號 IC50 （ µM ） VIC （量測 A 對偶基因） IC50 （ µM ） FAM （量測 G 對偶基因） BMPR1 IC50 （ µM ） 對 A 對偶基因之 HTT 選擇性 相對於 BMPR1 對 HTT 之選擇性
623242 0.41 14.73 2.96 36 7
1681079 0.51 ＞20 4.91 ＞39 10
1681080 0.31 ＞20 6.55 ＞64 21
1681081 0.75 ＞20 7.10 ＞27 10
1681082 0.38 6.08 5.12 16 13
1681083 1.83 ＞20 5.87 ＞11 3
1681084 0.44 9.31 5.27 21 12
1681085 1.35 17.99 6.49 13 5
1681086 1.14 ＞20 6.45 ＞18 6
1681087 1.17 ＞20 8.81 ＞17 8
實例 3 ：經修飾之寡核苷酸在野生型小鼠中之耐受性， 3 小時研究
在野生型雌性C57BL/6小鼠中測試上文所描述之經修飾之寡核苷酸以評估寡核苷酸之耐受性。野生型雌性C57BL/6小鼠各自接受700 μg之單次ICV劑量的經修飾之寡核苷酸。除非下表中另外指示，否則各處理組由4隻小鼠組成。對於各實驗，一組4隻小鼠接受PBS作為陰性對照。各實驗在以下個別表中標識。注射後3小時，根據七個不同準則評估小鼠。準則為（1）小鼠活躍、警覺且反應靈敏；（2）小鼠在無刺激之情況下站立或弓起背部；（3）小鼠在無刺激之情況下展示任何運動；（4）小鼠在被提起之後展現向前運動；（5）小鼠在被提起之後展現任何運動；（6）小鼠對尾部夾捏有反應；（7）規律呼吸。對於7個準則中之各者，小鼠若符合該準則則給予子項評分0，且若不符合該準則則給予子項評分1（功能觀測組合評分或FOB）。在評估所有7個準則之後，對各小鼠之評分求和且在各處理組內求平均值。結果呈現於下表中。 表 5小鼠中之耐受性評分
化合物編號 3 小時 FOB
PBS 0.00
623242 1.00
623243 3.00
1625897 0.00
1625899 0.00
1625902 1.50
1625904 3.25
1625909 3.75
1625927 3.25
1625929 1.25
1625932 2.00
1625933 1.00
1625942 0.00
1625949 6.00
1625953 1.25
1625957 0.00
1625961 0.00
1625971 1.00
1625974 2.00
1625984 3.75
1625986 4.00
1625987 3.50
1626245 2.00
1637229 1.00
表 6小鼠中之耐受性評分
化合物編號 3 小時 FOB
PBS 0.00
623242 4.50
1681079 6.00
1681080 5.00
1681081 4.75
1681082 4.75
1681083 4.00
1681084 4.00
1681085 2.00
1681086 4.00
1681087 5.00
表 7小鼠中之耐受性評分
化合物編號 3 小時 FOB
PBS 0.00
572772 2.00
623208 1.00
623242 1.50
表 8小鼠中之耐受性評分
化合物編號 組大小 3 小時 FOB
PBS 4 0.00
623208 4 1.00
623236 4 0.00
1625961 6 0.00
實例 4 ：經修飾之寡核苷酸在大鼠中之耐受性， 3 小時研究
在大鼠中測試上文所描述之經修飾之寡核苷酸以評估寡核苷酸之耐受性。史泊格多利大鼠（Sprague Dawley rat）各自接受3 mg劑量之經修飾之寡核苷酸的單次鞘內（IT）劑量之寡核苷酸。除非下表中另外指示，否則各處理組由4至6隻大鼠組成。一組4隻大鼠接受PBS作為陰性對照。各實驗在以下個別表中標識。注射後3小時，評估各大鼠之7個不同身體部位的運動。7個身體部位為（1）大鼠之尾部；（2）大鼠之後位；（3）大鼠之後肢；（4）大鼠之後爪；（5）大鼠之前爪；（6）大鼠之前位；（7）大鼠之頭部。對於7個不同身體部位中之各者，各大鼠若該身體部位運動則給予子項評分0，或若該身體部位麻痺則給予子項評分1（功能觀測組合評分或FOB）。對於7個準則中之各者，大鼠若符合該準則則給予子項評分0，且若不符合該準則則給予子項評分1（功能觀測組合評分或FOB）。在評估所有7個準則之後，對各大鼠之評分求和且在各處理組內求平均值。結果呈現於下表中。 表 9大鼠中之耐受性評分
化合物編號 3 小時 FOB
PBS 0.00
623242 3.00
623243 3.00
1625897 3.00
1625899 0.75
1625902 3.00
1625904 3.00‡
1625909 3.00
1625927 4.50
1625929 3.00
1625932 3.00
1625933 3.00‡
1625942 2.00
1625949 4.50
1625953 2.50
1625957 2.00
1625961 2.00‡
1625971 3.75
1625974 3.00
1625984 3.50
1625986 3.75
1625987 4.00‡
1626245 2.33‡
1637229 3.00
‡指示少於4個可用樣本 表 10大鼠中之耐受性評分
化合物編號 3 小時 FOB
PBS 0.00
623242 1.50
1681079 4.00
1681080 4.00
1681081 4.00
1681082 2.25
1681083 3.00
1681084 3.00
1681085 2.00
1681086 2.75
1681087 3.00
表 11大鼠中之耐受性評分
化合物編號 3 小時 FOB
PBS 0.00
572772 3.25
623208 4.00
623242 2.75
表 12大鼠中之耐受性評分
化合物編號 組大小 3 小時 FOB
PBS 4 0.00
623208 4 3.75
623236 4 1.25
1625961 6 2.40‡
‡指示少於6個可用樣本 實例 5 ：經修飾之寡核苷酸在表現 SNP rs7685686 之 BACHD 小鼠中的效力， 2 週
使用表現包含SNP rs7685686之人類HTT之轉殖基因小鼠（The Jackson Laboratory，庫存號：008197）來測試上文所描述之經修飾之寡核苷酸的活性。 處理
將HTT轉殖基因小鼠分組，各組3隻小鼠。各小鼠以下表中所指示之劑量接受經修飾之寡核苷酸的單次ICV彈丸注射。一組4隻小鼠接受單次PBS ICV彈丸注射作為陰性對照。 RNA 分析
處理後兩週，處死小鼠，且自皮質腦組織及脊髓提取RNA用於RT-PCR分析，以使用人類引子探針組RTS2617（正向序列CTCCGTCCGGTAGACATGCT，本文中指定為SEQ ID NO: 8；反向序列GGAAATCAGAACCCTCAAAATGG，本文中指定為SEQ ID NO: 9；探針序列TGAGCACTGTTCAACTGTGGATATCGGGA，本文中指定為SEQ ID NO: 10）量測HTT RNA之量。結果呈現為相對於經PBS處理之對照動物中HTT之量的人類HTT RNA百分比，以小鼠 PPIA標準化（對照%）。使用引子探針組m_cyclo24（正向序列TCGCCGCTTGCTGCA，本文中指定為SEQ ID NO: 11；反向序列ATCGGCCGTGATGTCGA，本文中指定為SEQ ID NO: 12；探針序列CCATGGTCAACCCCACCGTGTTC，本文中指定為SEQ ID NO: 13）擴增小鼠 PPIA。
使用GraphPad Prism 7軟體（GraphPad Software, San Diego, CA）計算各經修飾之寡核苷酸的半最大有效劑量（ED 50）。 表 13HTT轉殖基因小鼠中人類HTT mRNA之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 劑量（ μg ） HTT RNA （對照 % ）
脊髓 ED 50 （ μg ） 皮質 ED 50 （ μg ）
PBS - 100 - 100 -
1625902 10 86 195.4 97 350.4
30 70 85
100 56 59
300 42 57
700 41‡ 40‡
1625904 10 82 ＞700 88 ＞700
30 88 81
100 81 75
300 82 66
700 52 52
1625909 10 98 439.6 96 465
30 93 92
100 88‡ 63‡
300 53 56
700 42 46
1625942 10 100 408.6 77 206.8
30 94 64
100 72 49
300 52 49
700 44 42
1625961 10 107 172.8 71 70.1
30 91 55
100 55 45
300 37 37
700 24 29
1637229 10 86 164.1 73 108.7
30 96 64
100 50 38
300 33 50
700 31 33
‡指示少於3個可用樣本 實例 6 ：經修飾之寡核苷酸在表現 SNP rs7685686 之 BACHD 小鼠中的效力， 4 週
使用表現包含SNP rs7685686之人類HTT之轉殖基因小鼠（上文所描述）來測試上文所描述之經修飾之寡核苷酸的活性。 處理
將HTT轉殖基因小鼠分組，各組4隻小鼠。各小鼠以下表中所指示之劑量接受經修飾之寡核苷酸的單次ICV彈丸注射。一組4隻小鼠接受單次PBS ICV彈丸注射作為陰性對照。 RNA 分析
處理後四週，處死小鼠，且自皮質腦組織及脊髓提取RNA用於RT-PCR分析，以使用人類引子探針組RTS2617（上文所描述）量測HTT RNA之量。結果呈現為相對於經PBS處理之對照動物中HTT之量的人類HTT RNA百分比，以小鼠 PPIA標準化（對照%）。使用引子探針組m_cyclo24（上文所描述）擴增小鼠 PPIA。
使用GraphPad Prism 7軟體（GraphPad Software, San Diego, CA）計算各經修飾之寡核苷酸的半最大有效劑量（ED 50）。 表 14HTT轉殖基因小鼠中人類HTT mRNA之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 劑量（ μg ） HTT RNA （對照 % ）
脊髓 ED 50 （ μg ） 皮質 ED 50 （ μg ）
PBS - 100 - 100 -
1625961 10 99 135.2 102 123
30 78 73
100 47 48
300 34 34
700 28 22
1637229 30 69 206.8 84 250.8
100 53 64
300 47 44
700 41 36
實例 7 ：經修飾之寡核苷酸在包含 SNP rs7685686 之 BACHD 小鼠中的作用持續時間研究，單次劑量
在HTT轉殖基因小鼠（上文所描述）中測試上文所描述之經修飾之寡核苷酸。
將HTT轉殖基因小鼠分組，各組4隻小鼠。各小鼠接受200或300 μg經修飾之寡核苷酸的單次ICV彈丸注射，如下表中所指示。一組2至4隻小鼠接受單次PBS ICV彈丸注射作為陰性對照。
在如下表中所指示之各種時間點處死小鼠，且自皮質腦組織、脊髓、紋狀體及海馬體提取RNA用於RT-PCR分析，以使用人類引子探針組RTS2617（上文所描述）量測HTT RNA之量。結果呈現為相對於經PBS處理之對照動物中HTT之量的人類HTT RNA百分比，以小鼠親環蛋白A標準化（對照%）。使用引子探針組m_cyclo24（上文所描述）擴增小鼠 PPIA。
化合物443139為比較化合物且先前描述於WO 2011/032045中。 表 15在300 μg之劑量下HTT轉殖基因小鼠中人類HTT RNA之減少
化合物編號 時間點（給藥後天數） HTT RNA （對照 % ）
脊髓 皮質
PBS 28 100 100
56 100 100
84 100 100
112 100 100
141 100 100
623242 28 44 33
56 57 50
84 66‡ 59‡
112 61 51
141 89 78
623243 28 42 37
56 61 54
84 60 67
112 55 52
141 78 72
1625902 28 45 34
56 60 55
84 54‡ 64‡
112 71 69
141 74 82
1625904 28 58 53
56 69 71
84 80 72
1625909 28 59 48
56 72 66
84 72 61
1625929 28 56 49
56 70 74
84 69 84
1625933 28 43 36
56 53 53
84 56 48
1625942 28 52 45
56 63 66
84 71 64
1625957 28 47‡ 28‡
56 59 55
84 60 59
1625957 28 45‡ 43‡
56 60 59
84 63 65
1625961 28 34 23
56 52 40
84 51 56
112 46 51
141 75 65
1625974 28 31 26
56 48 38
84 42 46
1625984 28 49 33
56 71 56
84 68 59
1637229 28 43 34
56 84 52
84 56 63
112 67 68
141 88 78
1681082 28 44‡ 35‡
56 67 61
84 55 68
1681083 28 48 40
56 76 56
84 58 61
1681084 28 40 30
56 57 43
84 53 49
1681085 28 44 39
56 71 54
84 65‡ 85‡
1681086 28 44 49
56 87 57
84 77 92
1681087 28 50 50
56 95 78
84 78 103
‡指示少於4個可用樣本 表 16在200 μg之劑量下HTT轉殖基因小鼠中人類HTT RNA之減少
化合物編號 時間點（給藥後天數） HTT RNA （對照 % ）
脊髓 皮質 紋狀體 海馬體
PBS 7 100 100 100 100
14 100 100 100 100
28 100 100 100 100
84 100 100 100 100
443139 7 50 55 39 53
14 59 23 46 32
28 49 47 38 44
84 94 83 123 104
實例 8 ：所選經修飾之寡核苷酸在包含 SNP rs7685686 之 BACHD 小鼠中的作用持續時間研究，單次劑量
將在HTT轉殖基因小鼠（上文所描述）中測試具有以下化合物編號的經修飾之寡核苷酸：1625961、1637229及623236。
HTT轉殖基因小鼠將被分組，各組4隻小鼠。各小鼠將接受200或300 μg經修飾之寡核苷酸的單次ICV彈丸注射。一組2至4隻小鼠將接受單次PBS ICV彈丸注射作為陰性對照。
將在各種時間點處死小鼠，且將自皮質腦組織、脊髓、紋狀體及海馬體提取RNA用於RT-PCR分析，以使用人類引子探針組RTS2617（上文所描述）量測HTT RNA之量。結果將呈現為相對於經PBS處理之對照動物中HTT之量的人類HTT RNA百分比，以小鼠 PPIA標準化（對照%）。將使用引子探針組m_cyclo24（上文所描述）擴增小鼠 PPIA。 實例 9 ：經修飾之寡核苷酸對人類 HTT RNA 之活體外作用
測試經設計以靶向如上文所描述之SNP rs7685686的經修飾之寡核苷酸在GM04022纖維母細胞中之對偶基因特異性活性。
GM04022纖維母細胞（上文所描述）以每孔35,000個細胞之密度用經修飾之寡核苷酸以0.005至20 µM範圍內之10點劑量反應電穿孔。在約24小時之處理期之後，自細胞分離總RNA且藉由定量即時RT-PCR量測HTT RNA水平。
使用C_2229297_10分析（上文所描述）來量測SNP rs362303處A對偶基因（對應於SNP rs7685686處之G）的水平，且量測SNP rs362303處G對偶基因（對應於SNP rs7685686處之A）的水平。 HTT水平係以總RNA或人類 GAPDH表現水平標準化，該等表現水平使用人類引子-探針組RTS104（上文所描述）用定量RT-PCR量測。使用GraphPad Prism (San Diego, CA)計算IC 50值。
藉由將由FAM螢光團量測之IC 50值除以由VIC螢光團量測之IC 50值來確定經修飾之寡核苷酸對SNP rs7685686之A對偶基因相對於G對偶基因的選擇性。 表 17與人類HTT互補之經修飾之寡核苷酸的對偶基因選擇性
化合物編號 VIC IC 50 （µM ） （A 對偶基因） FAM IC 50 （µM ） （G 對偶基因） 對A 對偶基因之HTT 選擇性
1625934 1.455 ＞20 ＞14
1625961 0.275 ＞20 ＞73
1625972 0.633 19.59 31
1625975 0.961 ＞20 ＞21
1625976 0.682 5.86 8.6
1625977 0.471 ＞20 ＞42
1625978 0.902 ＞20 ＞22
1637229 0.435 ＞20 ＞46
623208 0.638 5.54 8.7
623236 0.466 ＞20 ＞43
TW202435898A_113105661_SEQL.xml

Claims (134)

  1. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： （SEQ ID NO: 25）或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： （SEQ ID NO: 26）或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或請求項2之經修飾之寡核苷酸，其為包含一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子的醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： （SEQ ID NO: 25）。
  5. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： （SEQ ID NO: 26）。
  6. 一種寡聚化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：A esT ksT dzG dzT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC esA esG koA esA ksA e（SEQ ID NO: 25），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵， z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 o =磷酸二酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團或端基。
  7. 一種寡聚化合物，其包含根據以下化學符號之經修飾之寡核苷酸：A esT ksT dsG dsT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC ezA ezG kzA esA ksA e（SEQ ID NO: 26），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵，且 z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團或端基。
  8. 如請求項6或請求項7之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為包含一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子的醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸的群體或如請求項6至9中任一項之寡聚化合物的群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。
  11. 一種如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸的群體或如請求項6至9中任一項之寡聚化合物的群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。
  12. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如請求項10或11之寡聚化合物的群體，及醫藥學上可接受之稀釋劑。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑為人造腦脊髓液（aCSF）或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）。
  14. 如請求項12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由以下組成：如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如請求項10或11之寡聚化合物的群體，及aCSF。
  15. 如請求項12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由以下組成：如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如請求項10或11之寡聚化合物的群體，及PBS。
  16. 如請求項12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如請求項10或11之寡聚化合物的群體，及aCSF。
  17. 如請求項12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、或如請求項10或11之寡聚化合物的群體，及PBS。
  18. 一種寡聚化合物，其包含由12至30個連接的核苷組成且具有與杭丁頓蛋白（huntingtin，HTT）SNP rs7685686互補之核鹼基的經修飾之寡核苷酸，且其中該經修飾之寡核苷酸的至少一個核苷間鍵為甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。
  19. 一種寡聚化合物，其包含由12至30個連接的核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:14、15、18、21及24中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸，且其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下之核苷間鍵模體：5'- sssssssssssoooss -3'、5'- sssssssssssoosss -3'、5'- ssssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssssss -3'、5'- sssoossssssssss -3'及5'- sssssssssssoss -3'；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。
  20. 如請求項18之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一個或多個選自硫代磷酸酯核苷間鍵及磷酸二酯核苷間鍵之核苷間鍵。
  21. 如請求項18或請求項20之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下之核苷間鍵模體：5'- ssssssssssszzzss -3'、5'- szzsssssssssosss -3'、5'- zsssssssssssosss -3'、5'- zssssssssssssszz -3'、5'- sszzsssssssssoss -3'、5'- zzsssssssssssoss -3'、5'- zssssssssssssszz -3'、5'- ssssssssssszzzss -3'、5'- ssssssssssszzss -3'、5'- sszzsssssssssss -3'、5'- zzsssssssssssss -3'、5'- zsssssssssssssz -3'、5'- sssssszzsssssss -3'、5'- ssszzssssssssss -3'、5'- sssssszssssssss -3'、5'- ssssszzssssssss -3'、5'- ssssszzszssssss -3'、5'- ssszsszssssssss -3'、5'- ssszszzssssssss -3'、5'- sszzsszssssssss -3'、5'- sszzszzssssssss -3'、5'- ssszszszsssssss -3'、5'- sszszszssssssss -3'、5'- ssssssssssszss -3'、5'- szzsssssssssss -3'、5'- zsssssssssssss -3'及5'- zssssssssssssz -3'；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵，且各「z」表示甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵。
  22. 如請求項18至21中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸的至少一個核苷為經修飾之核苷。
  23. 如請求項22之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷包含經修飾之糖部分。
  24. 如請求項23之寡聚化合物，其中該經修飾之糖部分包含雙環糖部分。
  25. 如請求項24之寡聚化合物，其中該雙環糖部分包含選自-O-CH 2-及-O-CH(CH 3)-之2'-4'橋。
  26. 如請求項22至25中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷包含非雙環之修飾糖部分。
  27. 如請求項26之寡聚化合物，其中該非雙環之修飾糖部分為2'-MOE糖部分或2'-OMe糖部分。
  28. 如請求項22至27中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之核苷包含糖替代物。
  29. 如請求項28之寡聚化合物，其中該糖替代物為N- 啉基、經修飾之N- 啉基、二醇核酸（GNA）、六員四氫哌喃（THP）及F-己糖醇核酸（F-HNA）中之任一者。
  30. 如請求項18至27中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下之經修飾之糖模體：5'- kddddddddeeekekee -3'、5'- kdddddddddeekekee -3'、5'- eddddddddeeekekee -3'、5'- edddddddddeekekee -3'、5'- kddddddddeeeeeeee -3'、5'- kdddddddddeeeeeee -3'、5'- eddddddddeeeeeeee -3'、5'- edddddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeekeke -3'、5'- eedddddddddeekeke -3'、5'- eeddddddddeeekeke -3'、5'- ekdddddddddeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeeeeee -3'、5'- eedddddddddeeeeee -3'、5'- eeddddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- eeddddddddeeekek -3'、5'- eedddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeeeee -3'、5'- ekdddddddeeeeeee -3'、5'- eeddddddddeeeeee -3'、5'- eedddddddeeeeeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- ekdddddddeeeekek -3'、5'- eeeeeedddddddkke -3'、5'- eeeekkdddddddeee -3'、5'- eeeekkdddddddkke -3'、5'- eeeeeedddddddeee -3'、5'- ekddddddddeeekek -3'、5'- kdddddddddkeekk -3'、5'- edddddddddkeekk -3'、5'- kdddddddddeeeee -3'及5'- edddddddddeeeee -3'；其中各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，且各「k」表示cEt糖部分。
  31. 一種寡聚化合物，其包含由12至30個連接的核苷組成且具有與杭丁頓蛋白（HTT）SNP rs7685686互補之核鹼基的經修飾之寡核苷酸，且其中該經修飾之寡核苷酸包含選自2'-OMe糖部分或2'-α-L-去氧核糖基糖部分的經修飾之糖部分。
  32. 如請求項31之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一個或多個選自cEt糖部分及2'-MOE糖部分的經修飾之糖部分。
  33. 如請求項31或請求項32之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含選自以下之經修飾之糖模體：5'- kydddddddeeekekee -3'、5'- kyddddddddeekekee -3'、5'- kdyddddddeeekekee -3'、5'- kdydddddddeekekee -3'、5'- ekyddddddddeekeke -3'、5'- ekydddddddeeekeke -3'、5'- ekdydddddddeekeke -3'、5'- ekdyddddddeeekeke -3'、5'- ekydddddddeeekek -3'、5'- ekdyddddddeeekek -3'、5'- kyddddddddkeekk -3'、5'- kdydddddddkeekk -3'、5'- kddd[aLd]ddddeeekekee -3'、5'- kddd[aLd]dddddeekekee -3'、5'- ekddd[aLd]dddddeekeke -3'、5'- ekddd[aLd]ddddeeekeke -3'、5'- eeeekkddd[aLd]dddkke -3'、5'- kddd[aLd]dddddkeekk -3'、5'- ekddd[aLd]ddddeeekek -3'及5'- ekddd[aLd]dddeeeekek -3'；其中各「d」表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，各「e」表示2'-MOE糖部分，各「k」表示cEt糖部分，各「y」表示2'-O-甲基糖部分，且各「[aLd]」表示2'-α-L-去氧核糖基糖部分。
  34. 如請求項31至33中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵。
  35. 如請求項34之寡聚化合物，其中至少一個核苷間鍵為磷酸二酯核苷間鍵。
  36. 如請求項34或請求項35之寡聚化合物，其中至少一個經修飾之核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。
  37. 如請求項34至36中任一項之寡聚化合物，其中各核苷間鍵係獨立地選自磷酸二酯核苷間鍵及硫代磷酸酯核苷間鍵。
  38. 如請求項34至37中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有選自以下之核苷間鍵模體：5'- sssssssssssoosss -3'、5'- ssssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssooss -3'、5'- sssssssssssssss -3'及5'- sssssssssssoss -3'；其中各「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵，且各「o」表示磷酸二酯核苷間鍵。
  39. 如請求項18至38中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之該核鹼基序列與HTT核酸之相同長度部分至少85%、至少90%、至少95%或100%互補，其中該HTT核酸具有SEQ ID NO:1之核鹼基序列。
  40. 如請求項18至39中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由12至20、12至25、12至30、13至20、13至25、13至30、14至20、14至25、14至30、15至20、15至25、15至30、16至18、16至20、16至25、16至30、17至20、17至25、17至30、18至20、18至22、18至25、18至30、19至20、19至25、19至30、20至25、20至30、21至25、21至30、22至25、22至30、23至25或23至30個連接的核苷組成。
  41. 如請求項18至40中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由15個連接的核苷組成。
  42. 如請求項18至40中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由16個連接的核苷組成。
  43. 如請求項18至40中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由17個連接的核苷組成。
  44. 如請求項18至30及39至43中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含SEQ ID NO:14、15、18、21及24中之任一者的核鹼基序列。
  45. 如請求項31至43中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含SEQ ID NO:14、15、18、19、20、21、22、23及24中之任一者的核鹼基序列。
  46. 如請求項18至45中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸的至少一個核苷包含經修飾之核鹼基。
  47. 如請求項46之寡聚化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
  48. 如請求項46之寡聚化合物，其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
  49. 如請求項18至48中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸的各核苷為未經修飾之腺嘌呤、未經修飾之鳥嘌呤、未經修飾之胸腺嘧啶、未經修飾之胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶。
  50. 如請求項18至49中任一項之寡聚化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含去氧區。
  51. 如請求項50之寡聚化合物，其中該去氧區之各核苷為2'-β-D-去氧核苷。
  52. 如請求項50或請求項51之寡聚化合物，其中該去氧區由6、7、8、9、10或6至10個連接的核苷組成。
  53. 如請求項50至52中任一項之寡聚化合物，其中緊鄰該去氧區之各核苷包含經修飾之糖部分。
  54. 如請求項50至53中任一項之寡聚化合物，其中該去氧區在5'-側側接由1至6個連接的5'-區核苷組成之5'-區且在3'-側側接由1至8個連接的3'-區核苷組成之3'-區；其中該5'-區之至少一個核苷包含經修飾之糖部分；且該3'-區之至少一個核苷包含經修飾之糖部分。
  55. 如請求項54之寡聚化合物，其中該5'-區之各核苷包含經修飾之糖部分。
  56. 如請求項54或請求項55之寡聚化合物，其中該3'-區之各核苷包含經修飾之糖部分。
  57. 如請求項18至56中任一項之寡聚化合物，其由該經修飾之寡核苷酸組成。
  58. 如請求項18至56中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物包含結合基團。
  59. 如請求項58之寡聚化合物，其中該結合基團包含結合部分及結合連接子。
  60. 如請求項59之寡聚化合物，其中該結合連接子為磷酸二酯連接子。
  61. 如請求項59之寡聚化合物，其中該結合連接子由單鍵組成。
  62. 如請求項59至61中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接子係可裂解的。
  63. 如請求項59、60或62中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接子包含1至3個連接子核苷，其中至少一個連接子核苷藉由磷酸二酯鍵連接至該結合部分、該經修飾之寡核苷酸或另一連接子核苷。
  64. 如請求項58至63中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸的5'端連接至該經修飾之寡核苷酸。
  65. 如請求項58至63中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該經修飾之寡核苷酸的3'端連接至該經修飾之寡核苷酸。
  66. 如請求項18至58中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物不包含連接子核苷。
  67. 如請求項18至66中任一項之寡聚化合物，其包含端基。
  68. 如請求項67之寡聚化合物，其中該端基為無鹼基糖部分。
  69. 如請求項18至68中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物為核糖核酸酶H劑。
  70. 一種根據以下化學符號之寡聚化合物：N 1 esT ksT dzG dzT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC esA esG koA esA ksN 2 e（SEQ ID NO: 27），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， N 1=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 1不存在時，其糖及核苷間鍵亦不存在， N 2=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 2不存在時，其糖亦不存在， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵， z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 o =磷酸二酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團。
  71. 一種根據以下化學符號之寡聚化合物：N 1 esT ksT dsG dsT ds mC dsA dsT ds mC dsA ds mC es mC ezA ezG kzA esA ksN 2 e（SEQ ID NO: 28），其中： A =腺嘌呤核鹼基， mC = 5-甲基胞嘧啶核鹼基， G =鳥嘌呤核鹼基， T =胸腺嘧啶核鹼基， N 1=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 1不存在時，其糖及核苷間鍵亦不存在， N 2=腺嘌呤核鹼基、經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在，其中當N 2不存在時，其糖亦不存在， e = 2'-MOE糖部分， k = cEt糖部分， d = 2'-β-D-去氧核糖基糖部分， s =硫代磷酸酯核苷間鍵，且 z =甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵，且 其中該寡聚化合物視情況包含結合基團。
  72. 如請求項70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為腺嘌呤核鹼基。
  73. 如請求項70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為未經修飾之腺嘌呤。
  74. 如請求項70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為經修飾之腺嘌呤。
  75. 如請求項70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為次黃嘌呤。
  76. 如請求項70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為無鹼基糖部分。
  77. 如請求項70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地為端基。
  78. 如請求項70或71之寡聚化合物，其中N 1及N 2各自獨立地不存在。
  79. 如請求項70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。
  80. 如請求項70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為未經修飾之腺嘌呤。
  81. 如請求項70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為次黃嘌呤。
  82. 如請求項70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為無鹼基糖部分。
  83. 如請求項70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2為端基。
  84. 如請求項70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為腺嘌呤核鹼基且N 2不存在。
  85. 如請求項70至79中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。
  86. 如請求項70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基。
  87. 如請求項70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為未經修飾之腺嘌呤。
  88. 如請求項70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為次黃嘌呤。
  89. 如請求項70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為無鹼基糖部分。
  90. 如請求項70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2為端基。
  91. 如請求項70至79或85中任一項之寡聚化合物，其中N 1為未經修飾之腺嘌呤且N 2不存在。
  92. 如請求項70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。
  93. 如請求項70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為腺嘌呤核鹼基。
  94. 如請求項70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為未經修飾之腺嘌呤。
  95. 如請求項70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為次黃嘌呤。
  96. 如請求項70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為無鹼基糖部分。
  97. 如請求項70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2為端基。
  98. 如請求項70至78或92中任一項之寡聚化合物，其中N 1為次黃嘌呤且N 2不存在。
  99. 如請求項70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1為無鹼基糖部分且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。
  100. 如請求項70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1為端基且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。
  101. 如請求項70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1不存在且N 2為腺嘌呤核鹼基、未經修飾之腺嘌呤、次黃嘌呤、無鹼基糖部分、端基或不存在。
  102. 如請求項70至78中任一項之寡聚化合物，其中N 1不存在且N 2不存在。
  103. 如請求項70或71之寡聚化合物，其中該結合基團包含結合部分及結合連接子。
  104. 如請求項103之寡聚化合物，其中該結合連接子為磷酸二酯連接子。
  105. 如請求項103之寡聚化合物，其中該結合連接子由單鍵組成。
  106. 如請求項103至105中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接子係可裂解的。
  107. 如請求項103、104或106中任一項之寡聚化合物，其中該結合連接子包含1至3個連接子核苷，其中至少一個連接子核苷藉由磷酸二酯鍵連接至該結合部分、該寡聚化合物或另一連接子核苷。
  108. 如請求項70、71或103至107中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該寡聚化合物之5'端連接至該寡聚化合物。
  109. 如請求項70、71或103至107中任一項之寡聚化合物，其中該結合基團在該寡聚化合物之3'端連接至該寡聚化合物。
  110. 如請求項70至109中任一項之寡聚化合物，其中該寡聚化合物為醫藥學上可接受之鹽。
  111. 如請求項110之寡聚化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽包含一種或多種選自鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子。
  112. 一種如請求項18至111中任一項之寡聚化合物的群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。
  113. 一種如請求項18至111中任一項之寡聚化合物的群體，其中該經修飾之寡核苷酸之所有甲磺醯基胺基磷酸酯核苷間鍵均為立體結構無規的。
  114. 一種醫藥組成物，其包含如請求項18至111中任一項之寡聚化合物、或如請求項112或113之寡聚化合物的群體，及醫藥學上可接受之稀釋劑。
  115. 如請求項114之醫藥組成物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑為人造腦脊髓液（aCSF）或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）。
  116. 如請求項115之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由以下組成：如請求項18至111中任一項之寡聚化合物、或如請求項112或113之寡聚化合物的群體，及aCSF。
  117. 如請求項115之醫藥組成物，其中該醫藥組成物基本上由以下組成：如請求項18至111中任一項之寡聚化合物、或如請求項112或113之寡聚化合物的群體，及PBS。
  118. 如請求項115之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：如請求項18至111中任一項之寡聚化合物、或如請求項112或113之寡聚化合物的群體，及aCSF。
  119. 如請求項115之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：如請求項18至111中任一項之寡聚化合物、或如請求項112或113之寡聚化合物的群體，及PBS。
  120. 一種方法，其包含向個體投與如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如請求項10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如請求項12至17或114至119中任一項之醫藥組成物。
  121. 如請求項120之方法，其中該個體患有杭丁頓氏症（Huntington's disease）或具有發展出杭丁頓氏症之風險。
  122. 一種治療杭丁頓氏症之方法，其包含向患有杭丁頓氏症或具有發展出杭丁頓氏症之風險的個體投與治療有效量之如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如請求項10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如請求項12至17或114至119中任一項之醫藥組成物。
  123. 如請求項122之方法，其中杭丁頓氏症之至少一種症狀或標誌得到改善。
  124. 如請求項123之方法，其中該症狀或標誌為腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱。
  125. 如請求項124之方法，其中投與如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如請求項10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如請求項12至17或114至119中任一項之醫藥組成物減少或延遲腦萎縮、肌肉萎縮、神經退化、不受控制的運動、癲癇、震顫、焦慮、記憶喪失或憂鬱的發作或進展。
  126. 如請求項120至125中任一項之方法，其中如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如請求項10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如請求項12至17或114至119中任一項之醫藥組成物係向中樞神經系統投與或全身性投與的。
  127. 如請求項120至126中任一項之方法，其中如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如請求項10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如請求項12至17或114至119中任一項之醫藥組成物係鞘內投與的。
  128. 如請求項120至127中任一項之方法，其中該個體為人類。
  129. 一種降低細胞中HTT表現之方法，其包含使該細胞與如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如請求項10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如請求項12至17或114至119中任一項之醫藥組成物接觸。
  130. 如請求項129之方法，其中該細胞為腦細胞。
  131. 如請求項129之方法，其中該細胞為神經元或神經膠質細胞。
  132. 如請求項129至131中任一項之方法，其中該細胞為人類細胞。
  133. 一種如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如請求項10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如請求項12至17或114至119中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於治療杭丁頓氏症。
  134. 一種如請求項1至5中任一項之經修飾之寡核苷酸、如請求項6至9或18至111中任一項之寡聚化合物、如請求項10或11之經修飾之寡核苷酸的群體、如請求項10、11、112或113中任一項之寡聚化合物的群體、或如請求項12至17或114至119中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製造用於治療杭丁頓氏症之藥劑。
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