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TW202434556A - 治療副甲狀腺機能低下症及骨質疏鬆症之化合物、組合物及使用方法 - Google Patents

治療副甲狀腺機能低下症及骨質疏鬆症之化合物、組合物及使用方法 Download PDF

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TW202434556A
TW202434556A TW113101674A TW113101674A TW202434556A TW 202434556 A TW202434556 A TW 202434556A TW 113101674 A TW113101674 A TW 113101674A TW 113101674 A TW113101674 A TW 113101674A TW 202434556 A TW202434556 A TW 202434556A
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曉徽 杜
周翔
托德 Ｊ Ａ 尤因
丹尼爾 Ｄ 龍
史蒂文 Ｊ 麥克羅爾
保羅 吉本斯
馬修 沃爾格拉夫
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美商塞普特納公司
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Abstract

本發明揭示作為副甲狀腺激素受體1促效劑之化合物，以及使用其等預防或治療骨質疏鬆症、骨折、骨軟化病、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷酸鹽血症或腫瘤性鈣質沉著症之方法。

Description

治療副甲狀腺機能低下症及骨質疏鬆症之化合物、組合物及使用方法
鈣濃度之調節對於胃腸道、骨骼系統、神經系統、肌肉神經系統及心血管系統之正常功能很重要。副甲狀腺激素(PTH)合成及釋放主要受血清鈣水平控制。
骨質疏鬆症之特徵為骨質流失，導致骨折發生率增加。此病狀最常見於脊柱及髖部，1/3的停經後女性受影響，老年男性中雖影響較低但數量仍顯著，且包括性腺機能低下症之其他病狀及長期糖皮質激素使用亦引起此病狀。目前治療骨質疏鬆症之療法，諸如雙膦酸鹽、激素替代療法、SERM及降鈣素，藉由抑制骨骼再吸收來阻止進一步骨質流失。儘管此等治療可減緩或甚至防止持續的骨質流失，但沒有出現引起骨質及強度增加之新骨形成。因此，仍需要能夠刺激骨形成之治療劑。此類治療劑對於有患骨質疏鬆症之風險或已確診骨質疏鬆症的患者均有益。
副甲狀腺激素(PTH)為鈣穩態之重要調節劑，且部分地藉由增加骨骼再吸收來移動骨骼中之鈣來起作用。另外，PTH之脈衝式投與可刺激實驗室動物及人類之新骨形成。因此，有證據表明，用模擬PTH作用之小分子促效劑靶向PTH之受體將為在骨中產生合成代謝反應的適合方法。PTH藉由結合且活化7次跨膜超家族之B類G蛋白偶聯受體(稱為PTH1R)來發揮其作用。PTH1R活化多個信號傳導路徑，但主要為腺苷酸環化酶/環狀AMP及磷脂酶C/鈣移動路徑。
因此，此項技術中需要提供治療或預防副甲狀腺機能低下症、骨質疏鬆症及相關病狀之小分子治療劑。特定言之，需要提供充當PTH1R促效劑之化合物。
本發明一個態樣提供用於預防或治療或者預防骨質疏鬆症、骨折、骨軟化病、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷酸鹽血症或腫瘤性鈣質沉著症之化合物、組合物及方法。
因此，本文在一些實施例中提供一種化合物，其具有式(I)結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： Q為O或S； V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； Z為NR 4R 5或OR 6； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、NR 11R 12、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12或NR 14SO 2R 15；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4為氫、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；其中(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自R 4a、鹵基、羥基、氰基、羧基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)烷基羰基、C(O)NR 11R 12、NR 11R 12、OC(O)NR 11R 12及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代；且其中(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、5員至10員雜芳基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)烷基羰基、C(O)NR 11R 12、NR 11R 12、NC(O)OR 13、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12及SO 2NR 11R 12之取代基取代； R 4a為(C 3-C 8)環烷基、苯基、5員至10員雜芳基或4員至7員雜環烷基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及(C 1 -C 6)烷基磺醯基之取代基取代； R 5為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況4員至7員雜環烷基；其中4員至7員雜環烷基視情況經一、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、羧基、5員至10員雜芳基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羧基烷基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、NR 14SO 2R 15及C(O)NR 11R 12之取代基取代； R 6為氫或(C 1 -C 6)烷基； R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 11及R 12在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 11及R 12與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 13在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；及 R 14在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基，且R 15在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 14及R 15與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基。
在其他實施例中提供一種化合物，其具有式(IIa)之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為5員至10員雜芳基； Q為S或O； V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、NR 11R 12、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12、NR 11SO 2R 12；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基或羧基；其中各(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由(C 1 -C 6)烷氧基、羥基、氟、氯、氰基及NR 11R 12組成之群的取代基取代； R 11及R 12在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 11及R 12與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 13在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；及 R 14在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基，且R 15在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 14及R 15與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基。
本揭露之其他態樣提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另其他態樣中，本文提供一種治療或預防骨質疏鬆症、骨折、骨軟化病、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷酸鹽血症或腫瘤性鈣質沉著症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式()化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但合適的方法及材料在下文描述。所有公開案、專利申請案、專利及提及之其他參考案以全文引用之方式併入本文中。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
本發明之其他特徵、目標及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交互參考本申請案主張2023年6月8日申請之美國臨時申請案第63/471,847號及2023年1月17日申請之第63/439,471號之優先權，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
定義 出於方便起見，在進一步描述本發明之前，在此處收集本說明書、實例及所附申請專利範圍中所採用之某些術語。此等定義應根據本揭露之其餘部分來閱讀且依熟習此項技術者所理解。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有如一般技術者通常理解之相同的含義。
為了使本發明更易於理解，在下文及整篇說明書中對某些術語及片語進行定義。
本文中使用冠詞「一(a)」及「一(an)」以指代該冠詞之文法對象中之一者或多於一者(亦即，至少一者)。藉助於實例，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。
依本文在說明書及申請專利範圍中使用之片語「及/或」應理解為意謂如此結合之要素的「任一者或兩者」，亦即，在一些情況下結合地存在且在其他情況下未結合地存在的要素。使用「及/或」列出的多個要素應以相同方式解釋，亦即，如此結合之「一或多個」要素。可視情況存在除了藉由「及/或」短語所確切地識別之要素以外的其他要素，無論與確切地識別之彼等要素相關抑或不相關。因此，作為一非限制性實例，提及「A及/或B」，當結合諸如「包含」之開端式語言使用時，在一個實施例中，可以僅指A (視情況包括除了B之外的要素)；在另一個實施例中，可以僅指B (視情況包括除了A之外的要素)；在又另一個實施例中，可以指A及B兩者(視情況包括其他要素)等。
在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當分隔清單中之項目時，「或」或「及/或」應被解釋為包括性的，亦即，包括一些或一列要素中之至少一個而且包括多於一個，及(視情況)其他未列出的項目。相反，僅明確指出的術語，諸如「……中之僅一者」或「……中之恰好一者」或當在申請專利範圍中使用時，「由……組成」將指包括多個要素或要素清單中之恰好一個要素。一般而言，本文所用之術語「或」當在諸如「任一個」、「……中之一個」、「……中之僅一個」或「……中之恰好一個」之排他性術語之前存在時應僅解釋為指示排他性替代方案(亦即，「一個或另一個、但非兩個」)。當用於申請專利範圍中時，「主要由……組成」應具有如其在專利法律領域中所使用之普通含義。
本說明書及申請專利範圍中所用，關於一或多個要素之清單的片語「至少一個」應被理解為意謂由要素之清單中要素之任何一或多個中選出的至少一個要素，但未必包括要素之清單內具體列出的每一個要素中之至少一者，且未必排除要素之清單中之要素的任何組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的要素之清單內具體鑑別的要素以外的要素，而無論與具體鑑別的彼等要素相關抑或不相關。因此，作為一非限制性實例，「A及B中之至少一者」(或等效地「A或B中之至少一者」或等效地「A及/或B中之至少一者」)在一個實施例中可指至少一個(視情況包括多於一個) A而不存在B (且視情況包括除了B以外的要素)；在另一實施例中，指至少一個(視情況包括多於一個) B而不存在A (且視情況包括除了A以外的要素)；在又一實施例中，指至少一個(視情況包括多於一個) A及至少一個(視情況包括多於一個) B (且視情況包括其他要素)；等。
亦應理解，除非截然相反地指示，否則在本文所主張之包括超過一個步驟或操作之任何方法中，該方法之步驟或操作之順序無需侷限於敍述該方法之步驟或操作之順序。
在申請專利範圍中以及在上述說明書中，所有過渡片語，諸如「包含」、「包括」、「帶有」、「具有」、「含有」、「涉及」、「容納」、「由……組成」及其類似片語之應理解為開放的，亦即，意謂包括但不限於。僅過渡片語「由……組成」及「主要由……組成」應分別為封閉或半封閉過渡片語，依美國專利局專利審查程序手冊(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)第2111.03節中所闡述。
本發明組合物中所含之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。另外，本發明聚合物亦可具光學活性。本發明涵蓋在本發明範疇內之所有此類化合物，包括順式及反式異構物、 R及 S鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物及其其他混合物。額外不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。所有此類異構物以及其混合物意欲包括於本發明中。
「幾何異構物」意謂在與碳-碳雙鍵、與環烷基環或與橋接雙環系統相關的取代基原子之定向方面不同的異構物。碳-碳雙鍵之各側上之原子(除H以外)可呈E (取代基在碳-碳雙鍵之相對側上)或Z (取代基在相同側上定向)組態。「R」、「S」、「S*」、「R*」、「E」、「Z」、「順式」及「反式」指示相對於核心分子之組態。某些所揭示之化合物可以「滯轉異構」形式或以「滯轉異構物」形式存在。滯轉異構物係由圍繞單鍵之位阻旋轉產生之立體異構物，其中旋轉之立體應變障壁足夠高以允許分離構形異構物。本發明化合物可藉由異構物特異性合成而製備為獨立異構物或自異構物之混合物進行解析。習知解析技術包括使用光學活性酸形成異構對之各異構物之游離鹼之鹽(繼之以分步結晶及游離鹼再生)，使用光學活性胺形成異構對之各異構物之酸形式之鹽(繼之以分步結晶及游離酸再生)，使用光學純酸、胺或醇形成異構對之異構物中之各者之酯或醯胺(繼之以層析分離及移除對掌性助劑)，或使用各種眾所周知的層析方法解析起始材料或最終產物之異構混合物。
舉例而言，若需要本發明化合物之特定鏡像異構物，則其可藉由不對稱合成或藉由用對掌性助劑衍生來製備，其中分離所得非鏡像異構混合物且裂解輔助基團以提供純的所需鏡像異構物。替代地，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)的情況下，與適當光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，接著藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析方法解析由此形成之非鏡像異構物，隨後回收純的鏡像異構物。
以莫耳分率計之純度百分比為鏡像異構物(或非鏡像異構物)莫耳數相對於鏡像異構物(或非鏡像異構物)莫耳數加其光學異構物莫耳數的比率。當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學時，所命名或描繪之立體異構物相對於其他立體異構物以莫耳分率計至少有約60%、約70%、約80%、約90%、約99%或約99.9%純度。當藉由結構命名或描繪單一鏡像異構物時，所描繪或命名之鏡像異構物以莫耳分率計至少有約60%、約70%、約80%、約90%、約99%或約99.9%純度。當藉由結構命名或描繪單一非鏡像異構物時，所描繪或命名之非鏡像異構物以莫耳分率計至少有約60%、約70%、約80%、約90%、約99%或約99.9%純度。
當所揭示化合物係藉由結構命名或描繪而不指示立體化學，且該化合物具有至少一個對掌性中心時，應理解，該名稱或結構涵蓋不含對應光學異構物之化合物之鏡像異構物、化合物之外消旋混合物或相對於其對應光學異構物富含一種鏡像異構物之混合物。當所揭示化合物係藉由結構命名或描繪而不指示立體化學且具有兩個或更多個對掌性中心時，應理解，該名稱或結構涵蓋不含其他非鏡像異構物之非鏡像異構物、不含其他非鏡像異構對之多種非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構對之混合物、其中一種非鏡像異構物相對於一或多種其他非鏡像異構物富集的非鏡像異構物之混合物，或其中一或多種非鏡像異構物相對於其他非鏡像異構物富集的非鏡像異構物之混合物。本發明涵蓋所有此等形式。
本文所描繪之結構亦意圖包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子之情況下不同之化合物。舉例而言，藉由用氘或氚置換氫或用 13C或 14C增濃之碳置換碳而產生之化合物在本發明之範疇內。
本文所用之術語「前藥」涵蓋在生理條件下轉化成治療活性劑之化合物。用於製造前藥之常見方法包括在生理條件下水解以顯出所需分子之選定部分。在其他實施例中，前藥藉由宿主動物之酶活性轉化。
本文所用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，其參與將目標化學物質自身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分。各載劑必須在與調配物之其他成分相容、對患者無害且實質上非致熱之意義上為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒相容性物質。在某些實施例中，本發明醫藥組合物為非致熱的，亦即，在向患者投與時不會誘發溫度顯著升高。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指一或多種化合物之相對無毒之無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在一或多種化合物最終分離及純化期間原位製備，或藉由分開使呈游離鹼形式之一或多種經純化之化合物與適合的有機或無機酸反應且分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似鹽。(參見例如Berge等人(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J . Pharm . Sci .66:1-19。)
在其他情況下，可用於本發明方法中之化合物可含有一或多個酸性官能基，且因此能夠與醫藥學上可接受之鹼一起形成醫藥學上可接受之鹽。在此等情況下，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指一或多種化合物之相對無毒之無機及有機鹼加成鹽。此等鹽同樣可在一或多種化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由分開使呈游離酸形式之一或多種經純化之化合物與適合之鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺反應來製備。代表性鹼金屬鹽或鹼土鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽以及其類似鹽。適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似物(參見例如Berge等人，見上文)。
術語「醫藥學上可接受之共晶體」係指不與小分子形成正式離子相互作用之固體共形成體。
關於治療中之使用之化合物之「治療有效量」(或「有效量」)係指當作為所需劑量方案之一部分投與(至哺乳動物，較佳人類)時，根據針對待治療之病症或病狀或美容目的之臨床上可接受之標準，例如在適用於任何醫療之合理效益/風險比下緩解症狀、改善病狀或減緩疾病病狀發作之製備物中的化合物的量。
術語「預防性或治療性」治療係此項技術中公認的且包括向宿主投與目標組合物中之一或多者。若其在臨床表現非所需病狀(例如宿主動物之疾病或其他非所需狀態)之前投與，則治療為預防性的，(亦即，其保護宿主免於出現非所需病狀)，而若其在表現非所需病狀之後投與，則治療為治療性的，(亦即，其意欲減輕、改善或穩定現有非所需病狀或其副作用)。
術語「患者」或「個體」係指需要特定治療之哺乳動物。在某些實施例中，患者為靈長類動物、犬、貓或馬。在某些實施例中，患者為人類。
脂族鏈包含下文所定義之烷基、烯基及炔基之類別。脂族直鏈限於未分支碳鏈部分。本文所用之術語「脂族基」係指直鏈、分支鏈或環脂族烴基，且包括飽和及不飽和脂族基，諸如烷基、烯基或炔基。
若未作出規定，則「烷基」係指具有規定碳原子數或至多30個碳原子之完全飽和之環狀或非環狀、分支或未分支碳鏈部分。舉例而言，具有1至8個碳原子之烷基係指諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基之部分以及為此等部分之位置異構物之彼等部分。具有10至30個碳原子之烷基包括癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十基、二十一基、二十二基、二十三基及二十四基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烷基在其主鏈處具有30個或更少且更佳20個或更少碳原子(例如對於直鏈為C 1-C 30；對於分支鏈為C 3-C 30)。烷基可經取代或未經取代。
本文所用之術語「雜烷基」係指含有一或多個氧、硫、氮、磷或矽原子而非碳原子的上文所定義之烷基部分。
本文所用之術語「鹵烷基」係指經至少一個鹵素取代的上文所定義之烷基。
本文所用之術語「羥烷基」係指經至少一個羥基取代的上文所定義之烷基。
本文所用之術語「伸烷基」係指具有指定碳數，例如2至12個碳原子之烷基，其在其最長碳鏈上含有兩個與化合物其餘部分連接之連接點。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基(-(CH 2)-)、伸乙基(-(CH 2CH 2)-)、伸正丙基(-(CH 2CH 2CH 2)-)、伸異丙基(-(CH 2CH(CH 3))-)及其類似者。伸烷基可為環狀或非環狀、分支或未分支碳鏈部分，且可視情況經一或多個取代基取代。
「環烷基」意謂各自具有3至12個碳原子之單環或雙環或橋接或螺環、或多環飽和碳環。較佳環烷基在其環結構中具有3-10個碳原子，且更佳在環結構中具有3-6個碳原子。環烷基可經取代或未經取代。
本文所用之術語「鹵環烷基」係指經至少一個鹵素取代的上文所定義之環烷基。
「環雜烷基」係指含有一或多個氧、硫、氮、磷或矽原子而非碳原子的上文所定義之環烷基部分。較佳環雜烷基在其環結構中具有4-8個碳原子及雜原子，且更佳在環結構中具有4-6個碳原子及雜原子。環雜烷基可經取代或未經取代。
除非另外規定碳數，否則本文所用之「低碳數烷基」意謂依上文所定義、但在其主鏈結構中具有一至十個碳原子、更佳一至六個碳原子之烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。同樣，「低碳數烯基」及「低碳數炔基」具有類似的鏈長度。在本申請案通篇，較佳烷基為低碳數烷基。在某些實施例中，本文中指定為烷基之取代基為低碳數烷基。
「烯基」係指具有規定碳原子數目或若未指定對碳原子數目之限制，至多26個碳原子；且在部分中具有一或多個雙鍵的任何環狀或非環狀、支鏈或非分支鏈不飽和碳鏈部分。具有6至26個碳原子之烯基由己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、二十一烯基、二十二烯基、二十三烯基及二十四烯基(呈其各種異構形式)例示，其中一或多個不飽和鍵可位於部分中之任何位置且圍繞一或多個雙鍵可具有(Z)或(E)組態。
「炔基」係指烯基範疇之烴基部分，但在部分中具有一或多個參鍵。
本文所用之術語「芳基」包括3員至12員經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳(亦即，碳環芳基)或其中一或多個原子為雜原子(亦即，雜芳基)。較佳地，芳基包括5員至12員環，更佳6員至10員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳原子係為兩個鄰接環所共用，其中至少一個環為芳族，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。碳環芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似基團。雜芳基包括經取代或未經取代之芳族3員至12員環結構、更佳5員至12員環、更佳5員至10員環，其環結構包括一至四個雜原子。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤及嘧啶以及其類似基團。芳基及雜芳基可為單環、雙環或多環的。
本文所用之術語「鹵基」、「鹵化物」或「鹵素」意謂鹵素且包括例如且不限於呈放射性及非放射性兩種形式之氟、氯、溴、碘及其類似者。在一較佳實施例中，鹵基係選自由氟、氯及溴組成之群。
術語「雜環基」或「雜環基團」或「雜環烷基」係指環結構包括一至四個雜原子的3至12員環結構，更佳5至12員環，更佳5至10員環。雜環可為單環、雙環、螺環或多環的。雜環基包括例如噻吩、噻嗯、呋喃、哌喃、異苯并呋喃、𠳭烯、二苯并哌喃、啡㗁噻、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異㗁唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、吲、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹、異喹啉、喹啉、呔𠯤、㖠啶、喹喏啉、喹唑啉、㖕啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩𠯤、啡砷𠯤、啡噻𠯤、呋呫(furazan)、啡㗁𠯤、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、㗁唑、哌啶、哌𠯤、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮)及吡咯啶酮、磺內醯胺、磺內酯及其類似物。雜環烷基可為完全飽和或部分飽和的。雜環烷基包括例如具有任一個或兩個飽和(例如2,3-二氫吲哚、4,5,6,7-四氫苯并呋喃、十氫喹啉及其類似物)或部分飽和(例如八氫喹啉及其類似物)之組成環的雙環系統。雜環可在一或多個位置處經上文所描述之此類取代基取代，該等取代基例如為鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、矽基、胺磺醯基、亞磺醯基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF 3、-CN及其類似基團。
術語「經取代」係指部分具有置換主鏈之一或多個碳上之氫的取代基。應瞭解「取代」或「經取代」包括隱含限制條件，即此取代與經取代原子及取代基之允許價態一致，且取代產生穩定化合物，例如其不會自發地諸如藉由重排、環化、消除等進行轉化。本文所用之術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於合適之有機化合物，可容許取代基可為一或多個及相同或不同的。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所描述之符合雜原子價數之有機化合物的任何可容許取代基。取代基可包括本文所描述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。在較佳實施例中，經取代之烷基上之取代基係選自C 1 - 6烷基、C 3 - 6環烷基、鹵素、羰基、氰基或羥基。在更佳實施例中，經取代之烷基上之取代基係選自氟、羰基、氰基或羥基。熟習此項技術者應瞭解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體。
依本文所用，當例如烷基、m、n等之各表述之定義在任何結構中出現超過一次時，其意欲獨立於其在相同結構中其他地方之定義。
本文所用之「小分子」係指分子量低於約3,000道爾頓之小有機或無機分子。一般而言，適用於本發明之小分子具有小於3,000道爾頓(Da)之分子量。小分子可例如為至少約100 Da至約3,000 Da (例如在約100至約3,000 Da、約100至約2500 Da、約100至約2,000 Da、約100至約1,750 Da、約100至約1,500 Da、約100至約1,250 Da、約100至約1,000 Da、約100至約750 Da、約100至約500 Da、約200至約1500、約500至約1000、約300至約1000 Da或約100至約250 Da之間)。
在一些實施例中，「小分子」係指通常具有小於約1000之分子量的有機、無機或有機金屬化合物。在一些實施例中，小分子為具有約1 nm尺寸之有機化合物。在一些實施例中，本發明之小分子藥物涵蓋具有小於約1000之分子量的寡肽及其他生物分子。
「有效量」為足夠實現有益或所需結果之量。舉例而言，治療量為達成所要需治療性效果之量。此量可與預防有效量相同或不同，預防有效量為預防疾病或疾病症狀發作所必需之量。有效量可以一或多次投與、施用或劑量形式來投與。組合物之治療有效量取決於選擇之組合物。可每天一或多次至每週一或多次(包括每隔一日一次)來投與組合物。熟練技術人員將瞭解某些因素可能影響有效治療個體所必需之劑量及時程，包括但不限於疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之一般健康狀況及/或年齡及存在之其他疾病。此外，用治療有效量之本文所描述之組合物來治療個體可包括單次治療或一系列治療。
術語「降低(decrease)」、「減少(reduce)」、「減少(reduced)」、「減少(reduction)」、「降低(decrease)」及「抑制」在本文中均通常用於意謂相對於參考物降低統計學上顯著之量。然而，為了避免疑問，「減少(reduce)」、「減少(reduction)」或「降低」或「抑制」通常意謂相較於參考水平降低至少10%，且可包括例如相較於參考水平降低至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、直至且包括例如完全不存在給定實體或參數之情況，或相較於不存在給定治療之情況，10-99%之間的任何下降。
術語「增加(increased)」、「增加(increase)」或「增強」或「活化」在本文中通常皆用於意謂增加統計顯著量；為了避免任何疑問，術語「增加(increased)」、「增加(increase)」或「增強」或「活化」意謂相較於參考水平增加至少10%，例如相較於參考水平增加至少約20%、或至少約30%、或至少約40%、或至少約50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%或直至且包括100%增加或在10-100%之間的任何增加，或相較於參考水平至少約2倍、或至少約3倍、或至少約4倍、或至少約5倍或至少約10倍增加、或在2倍與10倍之間的任何增加、或更多增加。
本文所用之術語「調節」包括上調及下調，例如增強或抑制反應。
本文所定義之「放射性藥劑」係指含有至少一種發出放射之放射性同位素之藥劑。放射性藥劑常規地用於核醫學中以供診斷及/或治療各種疾病。放射性標記之藥劑，例如放射性標記之抗體，含有充當放射源之放射性同位素(RI)。依本文中所考慮，術語「放射性同位素」包括金屬放射性同位素及非金屬放射性同位素。放射性同位素係基於放射性標記之藥劑之醫學應用來選擇。當放射性同位素為金屬放射性同位素時，通常採用螯合劑將金屬放射性同位素結合至分子之其餘部分。當放射性同位素為非金屬放射性同位素時，該非金屬放射性同位素通常直接地或經由連接子連接至分子之其餘部分。
出於本發明之目的，根據元素週期表, CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第67版, 1986-87, 內封鑑別化學元素。
本發明之化合物 在一些實施例中，本文提供式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： Q為O或S； V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； Z為NR 4R 5或OR 6； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、NR 11R 12、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12或NR 14SO 2R 15；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4為氫、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；其中(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自R 4a、鹵基、羥基、氰基、羧基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)烷基羰基、C(O)NR 11R 12、NR 11R 12、OC(O)NR 11R 12及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代；且其中(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、5員至10員雜芳基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)烷基羰基、C(O)NR 11R 12、NR 11R 12、NC(O)OR 13、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12及SO 2NR 11R 12之取代基取代； R 4a為(C 3-C 8)環烷基、苯基、5員至10員雜芳基或4員至7員雜環烷基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及(C 1 -C 6)烷基磺醯基之取代基取代； R 5為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況4員至7員雜環烷基；其中4員至7員雜環烷基視情況經一、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、羧基、5員至10員雜芳基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羧基烷基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、NR 14SO 2R 15及C(O)NR 11R 12之取代基取代； R 6為氫或(C 1 -C 6)烷基； R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 11及R 12在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 11及R 12與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 13在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；及 R 14在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基，且R 15在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 14及R 15與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基。
在一些實施例中，Q為O。在其他實施例中，Q為S。
在更特定實施例中，本文提供式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； Z為NR 4R 5或OR 6； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基或-NH 2；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4為氫、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；其中(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自R 4a、鹵基、羥基、氰基、羧基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代；且其中(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4a為(C 3-C 8)環烷基、苯基或4員至7員雜環烷基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 5為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況4員至7員雜環烷基；其中4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、羧基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代；及 R 6為氫或(C 1 -C 6)烷基；及 R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基或苯基之取代基取代； Z為NR 4R 5或OR 6； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基或(C 1 -C 6)烷基； R 3為羥基；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4為氫、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；其中(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自R 4a、鹵基、羥基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代；且(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4a為(C 3-C 8)環烷基、苯基或4員至7員雜環烷基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 5為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況4員至7員雜環烷基；其中4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代；及 R 6為氫或(C 1 -C 6)烷基；及 R 7為(C 1 -C 6)烷基，或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基。
在更特定實施例中，化合物具有式Ia之結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，或替代地式Ib之結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本文提供式(IIa)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為5員至10員雜芳基； Q為S或O； V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、NR 11R 12、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12、NR 11SO 2R 12；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基或羧基；其中各(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由(C 1 -C 6)烷氧基、羥基、氟、氯、氰基及NR 11R 12組成之群的取代基取代； R 11及R 12在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 11及R 12與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 13在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；及 R 14在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基，且R 15在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 14及R 15與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基。
在某一實施例中，A為5員或6員雜芳基。在一些實施例中，A包含1、2、3或4個氮原子。在更特定實施例中，A為二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、㗁二唑基、噻二唑、二唑、嗒𠯤基或吡𠯤基。
在一些實施例中，R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基或羧基；且各(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個氟實例取代。
在一些實施例中，Q為O，而在其他實施例中，Q為S。
在一些實施例中，本文提供式(IIb)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； U為N或CR 10； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基或-NH 2；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地為H或(C 1 -C 6)烷基，其中各(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由羥基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)烷氧基、氟、氯、氰基或NR 11R 12組成之群的取代基取代；及 R 11及R 12各自獨立地為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 11及R 12與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基。
在一些實施例中，R 8為H。
在一些實施例中，R 9為(C 1 -C 6)烷基，較佳甲基。
在一些實施例中，U為N，而在其他實施例中，U為CR 10。在更特定實施例中，R 10為H。
在一些實施例中，V、W及X各自為CR 1。在其他實施例中，V、W及X中之一者為N。舉例而言，在一些實施例中，V為N，且W及X各自為CR 1。在其他實施例中，W為N；且V及X各自為CR 1。在另其他實施例中，X為N；且V及W各自為CR 1。在其他實施例中，V、W及X中之兩者為N。舉例而言，在一些實施例中，V及W各自為N，且X為CR 1。
在一些實施例中， R 1在每次出現時獨立地選自氫、甲基、三氟甲基、氟及甲氧基。在更特定實施例中，R 1之一個且僅一個實例係選自甲基、三氟甲基、氟及甲氧基；且R 1之其餘實例為氫。在其他實施例中，R 1在每次出現時為氫。
在某些實施例中，Y視情況經氟或氯取代。在一些實施例中，Y為視情況經取代之苯基。在更特定實施例中，Y為視情況經1或2個獨立地選自氟及氰基之取代基取代之苯基。在另更特定實施例中，Y為2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、4-氟苯基或4-氰基苯基。更佳地，Y為4-氟苯基。在一些實施例中，Y為視情況經取代之2-吡啶基，諸如4-氟-2-吡啶基。
在其他實施例中，Y為5-噻唑基或5-異噻唑基，該等基團各者視情況經甲基取代。
在某些實施例中，Y為視情況經取代之(C 3-C 5)環烷基。
在一些實施例中，Y為雙環[1.1.1]戊-1-基或環戊基，該等基團各者視情況經一個或兩個氟取代基取代。
在一些實施例中，Y為經環丙基、環丁基或環戊基取代之甲基，該等基團各者視情況經一個或兩個獨立地選自氟、三氟甲基及甲基之取代基取代。
在一些實施例中，R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基。在更特定實施例中，R 2為(C 1 -C 6)氟烷基，較佳三氟甲基。在其他實施例中，R 2為二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
在一些實施例中，R 2為環丙基。
在一些實施例中，R 2為(C 1 -C 6)烷基。在較佳實施例中，R 2為甲基。在其他實施例中，R 2為乙基。
在一些實施例中，R 3為羥基。在其他實施例中，R 3為甲氧基，且在另其他實施例中，R 3為-NH 2。在其他實施例中，R 3為NR 11R 12、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12或NR 11SO 2R 12。
在一些實施例中，R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之(C 3 -C 8)環烷基。在一些實施例中，R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成環戊基、環丁基或環丙基。
在一些實施例中，R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之4員至7員雜環烷基。在更特定實施例中，R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之5員雜環烷基。在另更特定實施例中，R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成吡咯啶或四氫呋喃。
在某些實施例中，Z為NR 4R 5。
在一些實施例中，R 4為氫，而在其他實施例中，R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、氰基、羧基、NR 11R 12或C(O)NR 11R 12之取代基取代之(C 1 -C 6)烷基。在更特定實施例中，R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基及R 4a之取代基取代之(C 1 -C 6)烷基。
在某些實施例中，R 4為視情況經氟、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、氰基或羧基取代之(C 1 -C 3)烷基。在更特定實施例中，R 4為經一個、兩個或三個氟實例取代之(C 1 -C 6)烷基。
在某些實施例中，R 4為甲基、乙基或異丙基，該等基團各者視情況經氟、羧基、甲基磺醯基或氰基取代。在一些實施例中，R 4為乙基或異丙基。
在某些實施例中，R 4為經一個、兩個或三個R 4a實例取代之(C 1-C 6)烷基。在更特定實施例中，R 4為經一個、兩個或三個獨立地選自R 4a之取代基取代之甲基。
在一些實施例中，R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、羧基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之(C 3-C 8)環烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經氟取代之(C 3-C 8)環烷基。在一些實施例中，R 4a為視情況經羥基取代之環戊基。在其他實施例中，R 4a為經羧基取代之環丙基。在其他實施例中，R 4a為未經取代之環丙基。
在一些實施例中，R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 4a為視情況經一個、兩個或三個(C 1-C 6)烷氧基實例取代之苯基。在更特定實施例中，R 4a為視情況經甲氧基取代之苯基。
在一些實施例中，R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之4員至7員雜環烷基。
在一些實施例中，R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之苯基。更特定言之，R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自(C 1-C 6)烷氧基，諸如甲氧基之取代基取代的苯基。
在一些實施例中，其中R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之4員至7員雜環烷基。在更特定實施例中，R 4a為四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、哌啶基或吡咯啶基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代。
在一些實施例中，R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基、羧基、(C 1 -C 6)烷基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代之(C 3 -C 8)環烷基。在更特定實施例中，R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代之(C 3 -C 8)環烷基。
在更特定實施例中，(C 3 -C 8)環烷基視情況經一個、兩個或三個羥基實例取代。在其他特定實施例中，(C 3 -C 8)環烷基視情況經一個、兩個或三個氟實例取代。在一些實施例中，(C 3 -C 8)環烷基視情況經(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)烷基羰基、C(O)NR 11R 12、NR 11R 12、NC(O)OR 13、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12或SO 2NR 11R 12取代。
在某些實施例中，R 4為(C 3 -C 8)環烷基，其中(C 3 -C 8)環烷基為環丙基、環丁基或環戊基。在某些較佳實施例中，(C 3 -C 8)環烷基為環丁基。
在一些實施例中，R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基、(C 1 -C 6)烷氧基、羧基及(C 1 -C 6)烷基之取代基取代之4員至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代之4員至7員雜環烷基。在更特定實施例中，R 4為氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基或四氫呋喃基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自羥基及羧基之取代基取代，且在某些較佳實施例中，R 4為氧雜環丁烷或四氫呋喃。
在一些實施例中，R 4為苯基。
在一些實施例中，R 4為5員或6員雜芳基，諸如吡啶基或二唑基。
在一些實施例中，R 5為氫。
在一些實施例中，R 5為氫。在其他實施例中，R 5為(C 1 -C 6)烷基。在更特定實施例中，R 5為乙基。
在一些實施例中，R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、羥基、羧基、氰基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)烷氧基羰基、(C 1 -C 6)烷基羰基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)氟烷基及(C 3 -C 5)環烷基之取代基取代之4員至7員雜環烷基。在其他實施例中，R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況經5員至10員雜芳基、(C 1 -C 6)羧基烷基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、NR 14SO 2R 15或C(O)NR 11R 12取代之4員至7員雜環烷基。
在更特定實施例中，R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、四氫哌喃基、嗎啉基(morpholinyl)、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氧雜-6-氮雜-6-螺[3.3]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基及1,7-二氮-1-二氫茚基。在某些較佳實施例中，R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，Z為OR 6。在更特定實施例中，R 6為氫。在替代實施例中，R 6為(C 1 -C 6)烷基。舉例而言，R 6可為甲基或乙基。
在一些實施例中，R 7為氫。
在其他實施例中，R 7為(C 1 -C 6)烷基。
在另其他實施例中，Y及R 7與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基。舉例而言，4員至7員雜環烷基可為哌啶。
在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，R 12為氫，而在其他實施例中，R 12為(C 1 -C 6)烷基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，化合物具有以下結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另其他實施例中，化合物具有選自下表之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另其他實施例中，化合物具有選自下表之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物為滯轉異構物。另外，除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，藉由用氘或氚置換氫或用 13C或 14C增濃之碳置換碳而產生之化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。舉例而言，在變數R 1的情況下，(C 1-C 4)烷基或-O-(C 1-C 4)烷基可適當地氘化(例如分別為-CD 3或-OCD 3)。
任何本發明化合物亦可經放射標記以製備放射性藥劑。
治療方法 本發明一個態樣提供一種治療或預防骨質疏鬆症、骨折、骨軟化病、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷酸鹽血症或腫瘤性鈣質沉著症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式I、Ia、Ib、IIa或IIb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明另一個態樣為一種預防或治療由PTH介導之病狀的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與單獨或與醫藥學上之賦形劑摻合之有效量的式I、Ia、Ib、IIa或IIb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明另一態樣包括式I、Ia、Ib、IIa或IIb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及預防特徵為骨礦物質密度、質量或強度之損失的疾病及病狀，以及其中PTH將具有有益的藥理學作用的條件。本發明包括投與式I、Ia、Ib、IIa或IIb之化合物作為PTH模擬物。本發明另一個態樣包括式I、Ia、Ib、IIa或IIb之化合物之用途，其用於製造用以治療男性及女性之骨質減少及骨質疏鬆症以降低椎骨及非椎骨骨折之風險的藥物。
在某些實施例中，向個體經口投與化合物。
在某些實施例中，向個體非經腸投與化合物。
在某些實施例中，疾病得以預防。在其他實施例中，疾病得以治療。
醫藥組合物、投與途徑及給藥 在某些實施例中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含本發明化合物，例如式I、Ia、Ib、IIa或IIb之化合物；及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含任一所揭示實施例之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，醫藥組合物包含複數種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明醫藥組合物可藉由組合一或多種本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種其他醫藥活性劑來製備。
上文所陳述之「有效量」係指足以達成所需生物作用之任何量。結合本文所提供之教示內容，藉由在各種活性化合物中進行選擇且權衡諸如效能、相對生物可用性、患者體重、不良副作用之嚴重程度及投與模式之因素，可規劃出不會引起實質上不合需要之毒性且又有效治療特定個體的有效預防性或治療性治療方案。用於任何特定應用之有效量可視諸如以下因素而變化：所治療之疾病或病狀、所投與之本發明特定化合物、個體之體型或疾病或病狀之嚴重程度。一般熟習此項技術者可憑經驗確定特定本發明化合物及/或其他治療劑之有效量，而無需過度實驗。可使用最大劑量，亦即根據一定醫學判斷之最高安全劑量。可考慮每天服用多次劑量，以達成化合物之適當全身性水平。適當全身性水平可藉由例如量測患者之藥物峰值或持續血漿水平來測定。術語「劑量(dose)」及「劑量(dosage)」在本文中可互換使用。
在某些實施例中，化合物之靜脈內投與可通常為0.1毫克/公斤/天至20毫克/公斤/天。在一個實施例中，化合物之靜脈內投與可通常為0.1毫克/公斤/天至2毫克/公斤/天。在一個實施例中，化合物之靜脈內投與可通常為0.5毫克/公斤/天至5毫克/公斤/天。在一個實施例中，化合物之靜脈內投與可通常為1毫克/公斤/天至20毫克/公斤/天。在一個實施例中，化合物之靜脈內投與可通常為1毫克/公斤/天至10毫克/公斤/天。
一般而言，對於人類個體，化合物之每日口服劑量將為每天約0.01毫克/公斤至每天1000毫克/公斤。預期以每天一或多次投與的在0.5至50毫克/公斤範圍內之口服劑量將產生治療結果。劑量可經適當調整以獲得所需藥物水平(局部或全身性)，其視投與模式而定。舉例而言，預期靜脈內投與將呈劑量每天低一個數量級至若干數量級。在個體中之反應在此類劑量下不足之情況下，可在患者耐受性准許之範圍內採用甚至更高的劑量(或利用不同的更局部之遞送途徑的有效更高劑量)。考慮每天使用多次劑量以達成化合物之適當全身性水平。
對於本文所描述之任何化合物，治療有效量可最初由動物模型確定。治療有效劑量亦可由已在人類中測試之化合物及已知展現類似藥理學活性之化合物(諸如其他相關活性劑)之人類資料確定。非經腸投與可能需要較高劑量。所施加劑量可基於所投與化合物之相對生物可用性及效能而調整。基於上文所描述之方法及此項技術中熟知的其他方法調整劑量以達成最大功效完全在一般熟習此項技術者之能力內。
本發明調配物可以醫藥學上可接受之溶液形式投與，其可常規地含有醫藥學上可接受濃度之鹽、緩衝劑、防腐劑、相容性載劑、佐劑及視情況選用之其他治療成分。
對於在療法中之使用，可藉由將化合物遞送至所需表面之任何模式向個體投與有效量之化合物。投與醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方式實現。投與途徑包括但不限於靜脈內、肌肉內、腹膜內、膀胱內(膀胱)、經口、皮下、直接注射(例如注射至腫瘤或膿腫中)、黏膜(例如向眼部局部投與)、吸入及局部。
對於靜脈內及其他非經腸投與途徑，本發明化合物可調配為凍乾製劑；脂質體間雜或囊封之活性化合物之凍乾製劑；水性懸浮液中之脂質複合物；或鹽複合物。凍乾調配物通常在投與前不久在適合水溶液中復原，例如在無菌水或鹽水中復原。
對於口服投與，化合物可易於藉由組合一或多種活性化合物與此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑來調配。此類載劑可使得本發明化合物能調配成用於待治療之個體口服攝取之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿料、懸浮液及其類似物。用於口服使用之醫藥製劑可以固體賦形劑形式獲得，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合助劑之後加工顆粒之混合物，以獲得錠劑或糖衣藥丸核心。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。必要時，可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。視情況地，口服調配物亦可在鹽水或緩衝劑(例如用於中和內部酸條件之EDTA)中調配或可在無任何載劑之情況下投與。
亦特定涵蓋以上一或多種組分之口服劑型。該一或多種組分可經化學修飾以使得衍生物之口服遞送為有效的。一般而言，所涵蓋之化學修飾為使至少一個部分連接至組分分子本身，其中該部分准許(a)抑制酸水解；及(b)自胃或腸道吸收至血流中。亦需要增加一或多種組分之整體穩定性及增加體內循環時間。此類部分之實例包括：聚乙二醇、乙二醇與丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮及聚脯胺酸。Abuchowski及Davis, 「Soluble Polymer-Enzyme Adducts」，見於：Enzymes as Drugs, Hocenberg及Roberts編, Wiley-Interscience, New York, N.Y., 第367-383頁(1981)；Newmark等人, J Appl Biochem4:185-9 (1982)。可使用之其他聚合物為聚-1,3-二氧雜環戊烷及聚-1,3,6-三氧雜環辛烷。對於醫藥用途，依上文所指示，聚乙二醇部分為適合的。
對於組分(或衍生物)，釋放位置可為胃、小腸(十二指腸、空腸或迴腸)或大腸。熟習此項技術者具有將不溶解於胃中但將物質釋放於十二指腸中或腸道中之其他地方的可用調配物。較佳地，釋放將藉由保護本發明化合物(或衍生物)或藉由將生物活性物質釋放至胃環境以外(諸如在腸道中)來避免胃環境之有害影響。
為確保完全耐胃性，對至少pH 5.0不可滲透之包衣為必不可少的。用作腸溶包衣之更常見惰性成分之實例為苯偏三酸乙酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S及蟲膠。此等包衣可以混合膜形式使用。
包衣或包衣之混合物亦可用於錠劑上，該等錠劑並不意欲用於保護胃。此可包括糖包衣或使錠劑更易於吞咽之包衣。膠囊可由用於遞送乾燥治療劑(例如散劑)之硬殼(諸如明膠)組成；對於液體形式，可使用軟明膠殼。扁囊劑之殼材料可為厚澱粉或其他可食用紙。對於丸劑、口含錠、模製錠劑或錠劑研磨物，可使用濕式集結(moist massing)技術。
治療劑可以粒度為約1 mm之顆粒或丸粒形式的精細多微粒包括於調配物中。用於膠囊投與之材料的調配物亦可呈散劑、輕微壓縮塞或甚至呈錠劑。治療劑可藉由壓縮製備。
可包括著色劑及調味劑兩者。舉例而言，本發明化合物(或衍生物)可經調配(諸如藉由脂質體或微球體囊封)且隨後進一步含於可食用產品(諸如含有著色劑及調味劑之冷藏飲料)中。
可用惰性物質稀釋或增加治療劑之體積。此等稀釋劑可包括碳水化合物，尤其甘露糖醇、α-乳糖、無水乳糖、纖維素、蔗糖、經修飾葡聚糖及澱粉。某些無機鹽亦可用作填充劑，包括三磷酸鈣、碳酸鎂及氯化鈉。一些市售稀釋劑為Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress及Avicell。
崩解劑可包括於將治療劑調配成固體劑型的過程中。用作崩解劑之物質包括但不限於澱粉，包括基於澱粉之商用崩解劑Explotab。羥基乙酸澱粉鈉、Amberlite、羧甲基纖維素鈉、超支鏈澱粉(ultramylopectin)、褐藻酸鈉、明膠、橙皮、酸性羧甲基纖維素、天然海綿及膨潤土均可使用。崩解劑之另一形式為不溶性陽離子交換樹脂。粉末狀膠狀物可用作崩解劑及黏合劑，且此等膠狀物可包括諸如瓊脂、加拉亞膠(Karaya)或黃蓍之粉末狀膠狀物。褐藻酸及其鈉鹽亦適用作崩解劑。
黏合劑可用於使治療劑保持在一起以形成硬錠劑且包括來自天然產物之物質(諸如阿拉伯膠、黃蓍、澱粉及明膠)。其他黏合劑包括甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)及羧甲基纖維素(CMC)。聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)均可用於醇溶液以使治療劑造粒。
抗摩擦劑可包括於治療劑之調配物中以防止在調配過程期間出現黏附。潤滑劑可用作治療劑與模壁之間的層，且此等潤滑劑可包括但不限於：硬脂酸(包括其鎂鹽及鈣鹽)、聚四氟乙烯(PTFE)、液體石蠟、植物油及蠟。亦可使用可溶性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、各種分子量之聚乙二醇、Carbowax 4000及6000。
可添加在調配期間可改良藥物之流動特性且在壓縮期間輔助重排之滑動劑。滑動劑可包括澱粉、滑石、熱解二氧化矽及水合矽鋁酸鹽。
為輔助治療劑溶解於水性環境中，可添加界面活性劑作為濕潤劑。界面活性劑可包括陰離子清潔劑，諸如月桂基硫酸鈉、磺丁二酸鈉二辛酯及磺酸鈉二辛酯。可使用陽離子清潔劑且其可包括苯紮氯銨及苄索氯銨。可包括於調配物中作為界面活性劑之潛在非離子型清潔劑包括聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚環氧乙烷氫化蓖麻油10、50及60、丙三醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯40、60、65及80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素以及羧甲基纖維素。此等界面活性劑可單獨或以不同比率之混合物形式存在於本發明化合物或衍生物之調配物中。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入配合(push-fit)膠囊，以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟質密封膠囊。推入配合膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑摻合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。另外，可添加穩定劑。亦可使用經調配用於經口投與之微球體。此類微球體已在此項技術中明確定義。用於經口投與之所有調配物均應呈適於此類投與之劑量。
為進行經頰投與，組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠之形式。
對於局部投與，化合物可調配為此項技術中熟知之溶液、凝膠、軟膏、乳膏、懸浮液等。全身調配物包括經設計用於藉由注射，例如皮下、靜脈內、肌肉內、鞘內或腹膜內注射投與之彼等調配物以及經設計用於經皮、經黏膜、經口或經肺投與之彼等調配物。
對於藉由吸入投與，供根據本發明使用之化合物可宜以來自加壓包裝或噴霧器之氣溶膠噴霧呈現形式，使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)遞送。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供傳遞定量之量的閥來確定。用於吸入器或吹入器之例如明膠之膠囊及藥筒可調配成含有化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
本文亦考慮本文所揭示之化合物(或其鹽)之經肺遞送。化合物在吸入時遞送至哺乳動物之肺部且穿過肺上皮內層到達血流。吸入分子之其他報告包括Adjei等人, Pharm Res7:565-569 (1990)；Adjei等人, Int J Pharmaceutics63:135-144 (1990) (乙酸亮丙立德(leuprolide acetate))；Braquet等人, J Cardiovasc Pharmacol13(增刊5):143-146 (1989) (內皮素-1)；Hubbard等人, Annal Int Med3:206-212 (1989) (　1-抗胰蛋白酶)；Smith等人, 1989, J Clin Invest84:1145-1146 (a-1-蛋白酶)；Oswein等人, 1990, 「Aerosolization of Proteins」, Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (重組人類生長激素)；Debs等人, 1988, J Immunol140:3482-3488 (干擾素-γ及腫瘤壞死因子α)及Platz等人，美國專利第5,284,656號(顆粒球群落刺激因子；以引用之方式併入)。用於經肺遞送藥物以用於全身性作用之方法及組合物描述於Wong等人之1995年9月19日頒予之美國專利第5,451,569號(以引用之方式併入)。
預期用於本發明之實踐的為經設計用於經肺遞送治療產品之機械裝置，包括但不限於噴霧器、定劑量吸入器及粉末吸入器，其皆為熟習此項技術者熟悉的。
適用於本發明之實踐的市售裝置之一些特定實例為由Mallinckrodt, Inc. (St. Louis, Mo.)製造之Ultravent噴霧器；由Marquest Medical Products (Englewood, Colo.)製造之Acorn II噴霧器；由Glaxo Inc. (Research Triangle Park, North Carolina)製造之Ventolin定劑量吸入器；及由Fisons Corp. (Bedford, Mass)製造之Spinhaler粉末吸入器。
所有此類裝置均需要使用適用於施配本發明化合物之調配物。通常，各調配物特定針對所用裝置之類型，且除適用於療法中之常見稀釋劑、佐劑及/或載劑之外，亦可能涉及適當推進劑物質之使用。此外，考慮使用脂質體、微囊或微球體、包合複合物或其他類型之載劑。視化學修飾類型或所用裝置類型而定，本發明經化學修飾之化合物亦可以不同調配物製備。
適合與噴霧器(噴射型或超音波型)一起使用之調配物將通常包含以每毫升溶液約0.1至25 mg本發明生物活性化合物之濃度溶解於水中的本發明化合物(或衍生物)。調配物亦可包括緩衝劑及單糖(例如用於抑制劑穩定及調節滲透壓)。噴霧器調配物亦可含有界面活性劑，以減少或防止在形成氣溶膠時由溶液霧化所導致之表面誘導之本發明化合物聚集。
供與定量給藥吸入器一起使用之調配物將一般包含細粉狀粉末，其含有藉助於界面活性劑懸浮於推進劑中之本發明化合物(或衍生物)。推進劑可為用於此目的之任何習知材料，諸如氯氟碳化物、氫氯氟碳化物、氫氟碳化物或烴，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇及1,1,1,2-四氟乙烷或其組合。適合界面活性劑包括脫水山梨糖醇三油酸酯及大豆卵磷脂。油酸亦可適用作界面活性劑。
用於自粉末吸入器裝置施配之調配物將包含含有本發明化合物(或衍生物)之細粉狀乾粉，且亦可包括增積劑，諸如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露糖醇，其量促進粉末自裝置分散，例如呈調配物之50至90重量%。本發明化合物(或衍生物)應宜以平均粒度小於10微米(μm)，最佳0.5至5 μm之微粒形式製備，以最有效地遞送至肺深部。
經鼻遞送本發明醫藥組合物亦經深思熟慮。經鼻遞送可使本發明醫藥組合物在向鼻投與治療性產品之後直接通過血流，而不會使該產品在肺中沉積。用於經鼻遞送之調配物包括具有葡聚糖或環葡聚糖之調配物。
對於經鼻投與，適用裝置為定劑量噴霧器所附接之小硬瓶。在一個實施例中，定劑量係藉由將本發明醫藥組合物溶液抽送至界定體積之腔室中來遞送，該腔室具有經尺寸設定以藉由當腔室中之液體被壓縮時形成噴霧使氣溶膠調配物氣溶膠化的孔口。壓縮腔室以投與本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，腔室為活塞配置。此類裝置為市售可得的。
替代地，使用具有經尺寸設定以藉由當擠壓時形成噴霧來氣溶膠化氣溶膠調配物的孔口或開口之塑膠擠壓瓶。開口通常見於瓶頂部，且頂部通常呈錐形以部分適應鼻腔中以有效投與氣溶膠調配物。較佳地，鼻用吸入器將提供用於投與所量測劑量之藥物的計量之氣溶膠調配物。
當需要全身性遞送化合物時，該等化合物可調配用於藉由注射(例如藉由推注注射或連續輸注)進行非經腸投與。注射用調配物可以單位劑型呈遞，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。
用於非經腸投與之醫藥調配物包括水溶形式之活性化合物之水溶液。另外，活性化合物之懸浮液可製備成適當的油性注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有適合的穩定劑或增加化合物溶解度之藥劑以允許製備高度濃縮之溶液。
替代地，活性化合物可呈粉末形式以在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原水)進行復原。
化合物亦可調配成經直腸或陰道組合物，諸如栓劑或滯留灌腸劑，例如含有習知栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯。
除上文所描述之調配物外，化合物亦可被調配為儲槽式製劑。此類長效調配物可用適合之聚合或疏水性物質調配(例如調配成於可接受之油中的乳液)或用離子交換樹脂調配，或調配成微溶衍生物(例如微溶鹽)。
醫藥組合物亦可包含適合之固體或凝膠相載劑或賦形劑。此類載劑或賦形劑之實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物(諸如聚乙二醇)。
適合之液體或固體醫藥製劑形式為例如用於吸入之水溶液或鹽水溶液；微膠囊化；螺卷化(encochleated)；塗佈至微觀金粒子上；包含於脂質體中；霧化；呈氣溶膠；呈植入皮膚中之丸粒；或乾燥於尖銳物體上以刮入皮膚中。醫藥組合物亦包括顆粒、散劑、錠劑、包衣錠劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳液、懸浮液、乳膏、滴劑或伴隨活性化合物之延長釋放之製劑，在該等製劑之製備中賦形劑及添加劑及/或助劑(諸如崩解劑、黏合劑、包衣劑、膨潤劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑或增溶劑)通常依上文所描述使用。該等醫藥組合物適用於多種藥物遞送系統。關於藥物遞送方法之簡單綜述，參見Langer R, Science249:1527-33 (1990)。
本發明化合物及視情況選用之其他治療劑可本身(純)投與或以醫藥學上可接受之鹽或共晶體形式投與。當用於醫藥中時，鹽或共晶體應為醫藥學上可接受的，但可適宜地使用非醫藥學上可接受之鹽或共晶體來製備其醫藥學上可接受之鹽或共晶體。此類鹽包括但不限於由以下酸製備之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、順丁烯二酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、丁二酸、萘-2-磺酸及苯磺酸。此外，此類鹽可以鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽形式製備，諸如羧酸基之鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
適合緩衝劑包括：乙酸及鹽(1-2% w/v)；檸檬酸及鹽(1-3% w/v)；硼酸及鹽(0.5-2.5% w/v)；及磷酸及鹽(0.8-2% w/v)。適合防腐劑包括苯紮氯銨(0.003-0.03% w/v)；氯丁醇(0.3-0.9% w/v)；對羥基苯甲酸酯(0.01-0.25% w/v)；及硫柳汞(0.004-0.02% w/v)。
本發明醫藥組合物含有有效量的本文所描述之化合物及視情況選用之包括於醫藥學上可接受之載劑中的治療劑。術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂適用於向人類或其他脊椎動物投與之一或多種相容固體或液體填充劑、稀釋劑或囊封物質。術語「載劑」表示與活性成分組合以輔助應用之天然或合成的有機或無機成分。醫藥組合物之組分亦能夠以使得不存在將實質上削弱所需醫藥效率之相互作用的方式與本發明化合物及彼此共混。
一或多種治療劑，包括(具體而言但不限於)本發明化合物，可以粒子提供。本文所用之粒子意謂奈米粒子或微粒(或在一些情況下較大粒子)，其可完全或部分包括本發明化合物或本文所描述之一或多種其他治療劑。粒子可在由包衣(包括但不限於腸溶包衣)包圍之核心中含有一或多種治療劑。一或多種治療劑亦可分散於整個粒子中。一或多種治療劑亦可吸附於粒子中。粒子可具有任何數量級釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續釋放、立即釋放及其任何組合等。除一或多種治療劑以外，粒子可包括藥劑學及醫藥領域中常規使用之彼等材料中之任一者，包括但不限於可侵蝕、不可侵蝕、可生物降解或不可生物降解之材料或其組合。粒子可為含有呈溶液或呈半固體狀態之本發明化合物之微膠囊。該等粒子可呈幾乎任何形狀。
不可生物降解及可生物降解聚合材料均可用於製造用以遞送一或多種治療劑之粒子。此類聚合物可為天然或合成聚合物。基於需要釋放之時間段選擇聚合物。備受關注之生物黏著性聚合物包括Sawhney H S等人(1993) Macromolecules26:581-7中所描述之生物可侵蝕水凝膠，其教示內容併入本文中。此等包括聚玻尿酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白(glutin)、聚酸酐、聚丙烯酸、褐藻酸酯、聚葡萄胺糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)及聚(丙烯酸十八烷酯)。
一或多種治療劑可包含於控制釋放系統中。術語「控制釋放」意欲指控制自調配物釋放藥物之方式及概況的任何含藥物調配物。此係指立即以及非立即釋放調配物，其中非立即釋放調配物包括但不限於持續釋放及延遲釋放調配物。在其習知意義上使用術語「持續釋放」(亦稱為「延長釋放」)以指代在延長時間段內提供藥物逐步釋放，且較佳地，儘管不一定，但在延長時間段內產生藥物之實質上恆定的血液水平的藥物調配物。在其習知意義上使用術語「延遲釋放」以指代其中在投與調配物與自其釋放藥物之間存在時間延遲的藥物調配物。「延遲釋放」可能涉及或可能不涉及藥物在延長的時間段內逐步釋放，且因此可能為或可能不為「持續釋放」。
使用長期持續釋放植入物可尤其適用於治療慢性病狀。本文所用之「長期」釋放意謂植入物經構造及配置以遞送治療水平之活性成分持續至少7天，且較佳30-60天。長期持續釋放植入物為一般熟習此項技術者所熟知且包括上文所描述之一些釋放系統。
一般熟習相關技術者應理解，鑒於一般熟習此項技術者已知的資訊，對本文中所描述之組合物及方法的其他合適的改變及修改可由本文中所含之本發明之描述顯而易見且可在不偏離本發明或其任何實施例之範疇的情況下做出。現已詳細描述本發明，參考以下實例將更清楚理解地本發明，該等實例僅出於說明之目的包括在內且不意欲限制本發明。
實例本發明進一步描述於以下實例中，其不限制申請專利範圍中所描述之本發明範疇。 縮寫：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
Br 2 溴
t-BuLi 三級丁基鋰
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CDCl3 氘化氯仿
Cs 2CO 3 碳酸銫
CuSO 4 硫酸銅(II)
DCM 二氯甲烷
DIPEA N ,N-二異丙基乙胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc 乙酸乙酯
Fe 鐵
h 小時
H 2 氫氣
HATU 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基
I 2 碘
K 2CO 3 碳酸鉀
KSCN 硫氰酸鉀
LiAlH 4 氫化鋰鋁
LiOH 氫氧化鋰
MeI 碘代甲烷
MeOH 甲醇
Min 分鐘
MTBE 甲基三級丁基醚
N 2 氮氣
NaHCO 3 碳酸氫鈉
Na 2SO 4 硫酸鈉
NaH 氫化鈉
NH 4Cl 氯化銨
NH 4HCO 3 碳酸氫銨
NH 2OH.HCl 羥胺鹽酸鹽
Pd/C 鈀/碳
PE 石油醚
PPh 3 三苯基膦
Rh 2(esp) 2 雙[銠(α,α,α',α'-四甲基-1,3-苯二丙酸)]
rt 室溫
TBAB 溴化四丁基銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMSCN 氰化三甲基矽烷
通用流程1及2用於製備某些本發明化合物，其進一步詳細描述於實驗中。在兩種流程中，R'及R''可為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、雜環烷基等。R'''可為H或R''；且R''及R'''可形成環。 通用流程 1 ： 通用流程 2 ：
實驗程序： 實例 2. 2 -( 2 -( 3 - 環丁基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 ( 2 ) 合成流程： 2 -( 2 -( 3 - 環丁基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯向2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(描述於 實例 6中，50 mg，0.16 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加吡啶(63.0 µL，0.78 mmol)及(4-硝基苯基)氯甲酸酯(62.9 mg，0.31 mmol)。在25℃下攪拌30 min之後，添加環丁胺(20.1 µL，0.23 mmol)。在另外30 min之後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (30-60% ACN/H 2O，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 2) (10 mg，15.4%，外消旋)。MS (ESI)：C 17H 18F 3N 3O 4S之質量計算值：417.10，實驗值：418.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.30 (m, 2H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 2.21 - 2.23 (m, 2H), 1.90 - 1.95 (m, 2H), 1.63 - 1.66 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 3 、 4 、 5以 實例 2中所描述之類似程序合成。
實例 6 及 7 . ( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (6) 及 ( R )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (7) 合成流程： 2 -( 4 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在N 2下，向 N-(4-溴苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.35 g，4.96 mmol)於THF (50 mL)中之冰冷溶液中添加NaH (198.4 mg，4.96 mmol)。在0℃下攪拌30 min後，在-70℃下逐滴添加1.3 M t-BuLi於庚烷中之溶液(5.8 mL，7.54 mmol)。在相同溫度下攪拌所得溶液30 min。隨後添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(1.27 g，7.5 mmol)。在-70℃下再攪拌30 min後，反應混合物用50 mL飽和NH 4Cl淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(570 mg，31.6%)。MS (ESI)：C 16H 20F 3NO 5之質量計算值：363.13，實驗值：362.3 [M-H] -。
2 -( 4 - 胺基苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在25℃下，攪拌2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(570 mg，1.57 mmol)於TFA (3 mL)及DCM (3 mL)中之溶液1 h。完成後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物用DCM (10 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3(3 mL×2)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗標題產物(400 mg，96.8%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)：C 11H 12F 3NO 3之質量計算值：263.08，實驗值：264.1 [M+H] +。
2 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 向2-(4-胺基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(200 mg，0.76 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加KSCN (258.5 mg，2.66 mmol)。在25℃下攪拌1 h之後，添加Br 2(133.6 mg，0.84 mmol)於AcOH (1 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物12 h。完成後，過濾溶液，且用EtOAc (10 mL×3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用飽和NaHCO 3(20 mL)處理所得殘餘物以中和其餘AcOH。用EtOAc (20 mL×2)萃取水溶液。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(1-50% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(200 mg，82.2%)。MS (ESI)：C 12H 11F 3N 2O 3S之質量計算值：320.04，實驗值：319.2 [M-H] -。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 ( 實例 1) 向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(800 mg，2.50 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加異氰酸苯酯(405.7 µL，3.75 mmol)。在室溫下攪拌12 h之後，用H 2O (10 mL)淬滅反應物。用EtOAc (10 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗標題產物(500 mg，外消旋)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。粗物質之一部分藉由矽膠管柱層析純化，獲得用於生物分析之純標題化合物( 1)。MS (ESI)：C 19H 16F 3N 3O 4S之質量計算值：439.08，實驗值：440.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.85 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.33 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (6) 及 ( R )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (7) 3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-(3-苯基脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)丙酸乙酯( 實例 1)藉由對掌性SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×30mm，10 μm)；移動相：48% EtOH與0.1% NH 3H 2O)來分離，得到呈白色固體狀之標題化合物( 6) (23 mg，0.046%)，MS (ESI)：C 19H 16F 3N 3O 4S之質量計算值：439.08，實驗值：440.0 [M+H] +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.10 - 9.14 (m, 1H), 8.07 (s, 1 H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 7.49 -7.54 (m, 3H), 7.31 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 2H), 1.22 (t, J= 6.8 Hz, 3H)；及呈白色固體狀之標題化合物( 7) (23 mg，0.046%)，MS (ESI)：C 19H 16F 3N 3O 4S之質量計算值：439.08，實驗值：440.0 [M+H] +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.17 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 3H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 18及 21以 實例 1中所描述之類似程序合成。
實例 8. 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氯苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 (8) 合成流程： 2 -( 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 烘箱乾燥的小瓶中裝有含1.3 M i PrMgCl-LiCl之THF (0.58 mL，0.76 mmol)。在室溫下一次性添加(6-溴苯并[ d]噻唑-2-基)胺甲酸三級丁酯(50 mg，0.15 mmol)。在5 h後，將反應混合物冷卻至-10℃，且添加3,3,3-三氟-2-側氧基丙酸乙酯(0.058 mL，0.46 mmol)。在0℃下攪拌30 min後，用飽和NH 4Cl (5 mL)淬滅反應物。用EtOAc (10 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-30%於己烷中之EtOAc)純化，獲得呈無色油狀之標題產物(20 mg，31%)。MS (ESI)：C 17H 19F 3N 2O 5S之質量計算值：420.10，實驗值：421.00 [M+H] +。
2 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在室溫下，攪拌2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)苯并[ d]噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(20 mg，0.048 mmol)於TFA:DCM (1:1，2 mL)中之溶液。在10 min之後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物分配於DCM (10 mL)與飽和NaHCO 3(5 mL)之間。用DCM (10 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之粗標題產物(10 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)：C 12H 11F 3N 2O 3S之質量計算值：320.04，實驗值：320.90 [M+H] +。
2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氯苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在室溫下，攪拌2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(10 mg，0.031 mmol)及異氰酸4-氯苯酯(6.23 mg，0.041 mmol)於ACN (160 µL)中之溶液隔夜。完成後，用飽和NH 4Cl (5 mL)淬滅反應物。用DCM (10 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，30-70%於己烷中之EtOAc)純化，獲得呈無色油狀之標題產物( 8) (7.41 mg，50%，外消旋)。MS (ESI)：C 19H 15ClF 3N 3O 4S之質量計算值：473.04，實驗值：473.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.53 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 9 、 11 、 16 、 17 及 22以 實例 8中所描述之類似程序合成。
實例 10. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸 (10) 合成流程： 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸 向3,3,3-三氟-2-羥基-2-[2-(苯胺甲醯基胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸乙酯( 實例 1，50 mg，0.11 mmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (7.16 mg，0.17 mmol)且在25℃下攪拌12 h。完成後，混合物藉由1 N HCl調整至pH = 5-6且用EtOAc (5 mL×3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。所得殘餘物藉由逆相HPLC (梯度溶離，15-45%於H 2O中之ACN，具有0.05% NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 10) (30 mg，64.1%，外消旋)。MS (ESI)：C 17H 12F 3N 3O 4S之質量計算值：411.05，實驗值：412.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.93 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.24 - 8.28 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 6.98 - 7.22 (m, 3H)。
實例 19及 20透過 實例 10之對掌性SFC分離來合成。
實例 13. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (13) 合成流程： N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺在0℃下，向乙胺(69 μL，1.05 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加三甲基鋁(150.9 mg，2.09 mmol)。在20℃下攪拌30 min之後，添加3,3,3-三氟-2-羥基-2-[2-(苯胺甲醯基胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸乙酯( 實例 1，0.23 g，0.52 mmol)。在80℃下，在N 2下，加熱混合物2 h。完成後，用冰水(5 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取水相。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題產物( 13) (90 mg，外消旋)。小部分經進一步純化以用於生物分析。MS (ESI)：C 19H 17F 3N 4O 3S之質量計算值：438.10，實驗值：439.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.41 - 11.17 (br s, 1H), 9.05 - 9.25 (br s, 1H), 8.08 - 8.28 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.16 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 42 、 43 、 44 、 45 、 46及 54遵循 實例 13之最後步驟由 實例 1合成。
實例 49以 實例 13中所描述之類似程序合成。
實例 50及 51藉由對掌性SFC分離(DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm×30 mm，10 μm)；45% iPrOH與0.1% NH 3H 2O)由 實例 49合成。
實例 70 、 71及 75遵循 實例 13之最後步驟由其各別對掌性酯前驅物合成。
實例 14. 1 - 苯基 - 3 -( 6 -( 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 , 3 - 二羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (14) 合成流程： 1 - 苯基 - 3 -( 6 -( 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 , 3 - 二羥基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 在N 2下，向3,3,3-三氟-2-羥基-2-[2-(苯胺甲醯基胺基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸乙酯( 實例 1，50 mg，0.11 mmol)於THF (1 mL)中之冰冷溶液中添加LiAlH 4(8.64 mg，0.23 mmol)。在室溫下攪拌12 h之後，藉由逐滴添加H 2O (0.1 mL)、15% NaOH溶液(0.1 mL)及H 2O (0.3 mL)淬滅反應物。攪拌2 min後，粗混合物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (梯度溶離，25-55% ACN於H 2O中，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 14) (3 mg，6.6%，外消旋)。MS (ESI)：C 17H 14F 3N 3O 3S之質量計算值：397.07，實驗值：398.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.86 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.34 (m, 2H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H)。
實例 23 及 24. (R)-N- 乙基 -3,3,3- 三氟 -2- 羥基 -2-(2-(3- 苯基脲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (23) 及 ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (24) N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-(3-苯基脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)丙烯醯胺( 實例 13)藉由對掌性SFC (管柱：ChiralPak IH，250×30mm，10 μm；移動相：21% EtOH與0.1% NH 3H 2O)分離，得到標題產物( 23)，MS (ESI)：C 19H 17F 3N 4O 3S之質量計算值：438.10，實驗值：439.00 [M+H] +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.13 - 8.26 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.16 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.0 Hz, 3H)；及呈白色固體狀之標題產物( 24)，MS (ESI)：C 19H 17F 3N 4O 3S之質量計算值：438.10，實驗值：439.00 [M+H] +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.98 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.12 - 8.27 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.17 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 27. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (27) 合成流程： 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 -( 吡啶 - 3 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯在室溫下，攪拌2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(描述於 實例 6中，20 mg，0.062 mmol)及CDI (12.2 mg，74.9系列mol)於DMF (624 µL)中之溶液1 h。添加吡啶-3-胺(6.37 µL，0.075 mmol)及DIPEA (21.8 µL，0.13 mmol)。在100℃下加熱隔夜之後，反應混合物用H 2O稀釋且直接藉由逆相HPLC (20-60% ACN/H 2O，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 27) (6.3 mg，23%，外消旋)。MS (ESI)：C 18H 15F 3N 4O 4S之質量計算值：440.08，實驗值：440.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 11.24 - 11.32 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 4.37 - 4.56 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 15 及 28以 實例 27中所描述之類似程序合成。
實例 29. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 2 - 苯基乙醯胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (29) 合成流程： 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 2 - 苯基乙醯胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯將2-苯乙醯基氯(11 µL，0.081 mmol)添加至2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(20 mg，0.062 mmol)於ACN (0.31 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌3 h後，藉由飽和NH 4Cl淬滅反應物。用DCM (×3)萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(10-50% EtOAc/Hex)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 29) (21.4 mg，78.2%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 17F 3N 2O 4S之質量計算值：438.09，實驗值：439.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 6H), 4.35 - 4.50 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.37 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 31. 3 , 3 , 3 -三氟 - 2 -羥基 - 2 -( 2 -( 3 -苯基脲基 )苯并 [ d ]噻唑 - 6 -基 )丙烯醯胺 (31) 合成流程： 在70℃下加熱 N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-(3-苯基脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)丙醯胺( 實例 30，1.5 mg，2.7 µmol)於THF/DCM (1:1，1 mL)中之溶液隔夜。完成後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (30-70% ACN/H 2O，具有0.05% NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 31) (0.38 mg，34.6%，外消旋)。MS (ESI)：C 17H 13F 3N 4O 3S之質量計算值：410.07，實驗值：410.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 14.2, 6.3 Hz, 2H), 7.12 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.36 - 6.44 (m, 3H)。
實例 34. 2 -( 2 -(( S )- 2 - 胺基 - 2 - 苯基乙醯胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 合成流程： 2 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 標題化合物係由2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(描述於 實例 6中)遵循 實例 61步驟4程序製備。
(( 1S )- 2 -(( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 - 側氧基 - 1 - 苯乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(100 mg，0.31 mmol)及(2 S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-苯基-乙酸(78.7 mg，0.31 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (178.6 mg，0.47 mmol)及DIPEA (81 mg，0.63 mmol)。在25℃下攪拌2 h之後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×2)萃取。有機層經乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型TLC (SiO2，PE:乙酸乙酯= 1:1)純化，得到呈棕色油狀之標題產物(131 mg，75.7%)。MS (ESI)：C 25H 27F 3N 4O 5S之質量計算值：552.17，實驗值：553.2 [M+H] +。
2 -[ 2 -[[( 2 S )- 2 - 胺基 - 2 - 苯基 - 乙醯基 ] 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丙醯胺 在25℃下，攪拌 N-[(1 S)-2-[[6-[1-(乙基胺甲醯基)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基甲酸三級丁酯(118 mg，0.21 mmol)於TFA (4.5 mL)及DCM (9 mL)中之溶液2 h。反應物經過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (15-45% ACN於水中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度分離)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 34) (40 mg，41.4%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 19F 3N 4O 3S之質量計算值：452.11，實驗值453.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.18 - 8.21 (m, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 6.09 - 6.45 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 2H), 0.96 - 1.01 (m, 3H)。
實例 35以 實例 34中所描述之類似程序合成。
實例 36. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (36) 合成流程： N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(描述於 實例 34中，0.1 g，0.31 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加異氰酸4-氟苯酯(51.5 mg，0.37 mmol)。在20℃下攪拌12 h之後，反應物藉由飽和NH 4Cl (3 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，PE:乙酸乙酯= 1:1)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 36) (3 mg，2.1%，外消旋)。MS (ESI)：C 19H 16F 4N 4O 3S之質量計算值：456.09，實驗值：457.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.96 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.13 - 8.27 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 53及 55以 實例 36中所描述之類似程序合成。
實例 37藉由 實例 36之對掌性SFC分離(管柱：ChiralPak IH，250×30 mm，10 μM；移動相：17-45%梯度 i-PrOH與0.1% NH 3H 2O)製備。 實例 37為對掌性分離之第一溶離峰。
實例 38. ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 合成流程： ( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙酸乙酯 標題化合物透過對掌性SFC分離3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸乙酯( 實例 21)，藉由DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×50mm，10 μm；移動相：40% EtOH與0.1% NH 3H 2O)以第一溶離峰形式獲得，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g，30.6%)。MS (ESI)：C 19H 15F 4N 3O 4S之質量計算值：457.07，實驗值：458.1 [M+H] +。
( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙酸 在25℃下，向( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸乙酯(1.1 g，2.4 mmol)於THF (16 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中一次性添加LiOH.H 2O (1.05 g，24.9 mmol)。在室溫下攪拌3 h之後，藉由添加HCl水溶液(1 N)淬滅反應物以調整至pH = 3。用EtOAc (10 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題產物(0.93 g，90.1%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 17H 11F 4N 3O 4S之質量計算值：429.04，實驗值：430.1 [M+H] +。
( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 在N 2下，向( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸(650 mg，1.51 mmol)及乙胺鹽酸鹽(234 mg，2.88 mmol)於DMF (7 mL)中之冰冷溶液中添加DIPEA (1.32 mL，7.57 mmol)及HATU (1.73 g，4.54 mmol)。使其在室溫下攪拌8 h。完成後，用H 2O (20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (20 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (梯度溶離，30-50% ACN於H 2O中，具有0.05% NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 38) (142 mg，20.6%)。MS (ESI)：C 19H 16F 4N 4O 3S之質量計算值：456.09，實驗值：457.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.90 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.23 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.54 (br s, 2H), 7.18 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 39. 1 -( 6 -( 4 - 甲基 - 2 , 5 - 二側氧基咪唑啶 - 4 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 - 苯基脲 (39) 合成流程： 5 - 甲基 - 5 -( 4 - 硝基苯基 ) 咪唑啶 - 2 , 4 - 二酮 向1-(4-硝基苯基)乙酮(5 g，30.3 mmol)於MeOH (25 mL)及H 2O (25 mL)中之溶液中添加TMSCN (11.4 mL，90.8 mmol)及(NH 4) 2CO 3(11.64 g，121.1 mmol)。在90℃下加熱3 h之後，過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。將粗物質懸浮於EtOAc (20 mL)中且攪拌10 min以形成沉澱。沉澱物經過濾且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題產物(6 g，84.3%)。MS (ESI)：C 10H 9N 3O 4之質量計算值：235.06，實驗值：236.1 [M+H] +。
5 -( 4 - 胺基苯基 )- 5 - 甲基咪唑啶 - 2 , 4 - 二酮 向5-甲基-5-(4-硝基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(5 g，21.3 mmol)於MeOH (30 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (11.37 g，212.6 mmol)及Fe (11.87 g，212.6 mmol)。在80℃下加熱4 h之後，反應物分配於H 2O (50 mL)與EtOAc (100 mL)之間。用EtOAc (100 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質懸浮於EtOAc (20 mL)中且攪拌10 min以形成沉澱。沉澱物經過濾且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題產物(4.11 g，94.2%)。MS (ESI)：C 10H 11N 3O 2之質量計算值：205.09，實驗值：206.1 [M+H] +。
5 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 5 - 甲基咪唑啶 - 2 , 4 - 二酮 向5-(4-胺基苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮(2 g，9.8 mmol)於AcOH (60 mL)中之溶液中添加KSCN (3.31 g，34.1 mmol)。在25℃下攪拌2 h之後，添加Br 2(0.55 mL，10.7 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物3 h。完成後，過濾溶液，且用EtOAc (20 mL×3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用飽和NaHCO 3(50 mL)處理所得殘餘物以中和其餘AcOH。用EtOAc (50 mL×2)萃取水溶液。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(2.31 g，90.4%)。MS (ESI)：C 11H 10N 4O 2S之質量計算值：262.05，實驗值：263.0 [M+H] +。
1 -( 6 -( 4 - 甲基 - 2 , 5 - 二側氧基咪唑啶 - 4 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 - 苯基脲 向5-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(200 mg，0.76 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加異氰酸苯酯(136.3 µL，1.14 mmol)。在室溫下攪拌12 h之後，用H 2O (30 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (100 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質懸浮於EtOAc (5 mL)中且攪拌10 min以形成沉澱。沉澱物經過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題產物( 39) (7.7 g，15.4%，外消旋)。MS (ESI)：C 18H 15N 5O 3S之質量計算值：381.09，實驗值：382.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.78 (br s, 2H), 9.18 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H)。
實例 40. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (40) 合成流程： 2 -( 2 - 胺基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在N 2下，向6-溴吡啶[1,2- a]吡啶-2-胺(500 mg，2.36 mmol)於THF (15 mL)中之冰冷溶液中添加60% NaH (188.6 mg，4.72 mmol)。使其在0℃下攪拌30 min。隨後在-70℃下，逐滴添加1.3 M t-BuLi於庚烷中之溶液(4.5 mL，5.89 mmol)。在此溫度下攪拌30 min之後，添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(0.47 mL，3.54 mmol)。再攪拌反應物30 min，用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(25-50% EtOAc/PE)純化，得到呈棕色固體狀之標題產物(180 mg，31.5%)。MS (ESI)：C 12H 12F 3N 3O 3之質量計算值：303.08，實驗值：304.0 [M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 標題化合物( 40) (外消旋)以 實例 1中所描述之類似程序由6-溴吡啶[1,2- a]吡啶-2-胺合成。MS (ESI)：C 19H 17F 3N 4O 4之質量計算值：422.12，實驗值：423.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.26 (m, 2H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 41. 1 -( 6 -( 2 , 5 - 二側氧基 - 4 -( 三氟甲基 ) 咪唑啶 - 4 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 - 苯基脲 (41) 合成流程： 5 -( 4 - 溴苯基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 咪唑啶 - 2 , 4 - 二酮 向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(10 g，39.52 mmol)於NH 3H 2O (50 mL)及H 2O (50 mL)中之溶液中添加(NH 4) 2CO 3(30.38 g，316.2 mmol)、K 2CO 3(32.78 g，237.1 mmol)及TMSCN (19.78 mL，158.1 mmol)。在80℃下加熱12 h之後，使反應混合物冷卻至室溫且用H 2O (50 mL)稀釋。用EtOAc (50 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(1-60% EtOAc/PE)及製備型TLC (33% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(0.49 g，51.4%)。MS (ESI)：C 10H 6BrF 3N 2O 2之質量計算值：321.96，實驗值：323.0 [M+H] +。
5 -( 4 - 胺基苯基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 咪唑啶 - 2 , 4 - 二酮 在室溫下，向5-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)咪唑啶-2,4-二酮(0.618 g，1.91 mmol)及NaN 3(0.49 g，7.6 mmol)於EtOH (5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中一次性添加CuSO 4(0.30 g，1.91 mmol)、 N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.16 g，1.15 mmol)及抗壞血酸鈉(0.76 g，3.82 mmol)。在80℃下加熱3 h後，用水(5 mL)稀釋反應混合物。用EtOAc (5 mL× 3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC (50% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(0.18 g，35.9%)。MS (ESI)：C 10H 8F 3N 3O 2之質量計算值：259.06，實驗值：258.2 [M-H] -。
5 -( 2 - 胺基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 )- 5 -( 三氟甲基 ) 咪唑啶 - 2 , 4 - 二酮 向5-(4-胺基苯基)-5-(三氟甲基)咪唑啶-2,4-二酮(0.18 g，0.69 mmol)於AcOH (1 mL)中之溶液中添加KSCN (223 mg，2.3 mmol)。在25℃下攪拌2 h之後，添加Br 2(37 µL，0.72 mmol)於AcOH (1 mL)中之溶液。在25℃下再攪拌反應混合物12 h。完成後，過濾溶液，且用EtOAc (10 mL×3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用飽和NaHCO 3(20 mL)處理所得殘餘物以中和其餘AcOH。用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取水溶液。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物用MTBE濕磨，獲得呈黃色固體狀之粗標題產物(0.2 g，80%純度)。MS (ESI)：C 11H 7F 3N 4O 2S之質量計算值：316.02，實驗值：317.1 [M+H] +。
1 -( 6 -( 2 , 5 - 二側氧基 - 4 -( 三氟甲基 ) 咪唑啶 - 4 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 - 苯基脲 向5-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(三氟甲基)咪唑啶-2,4-二酮(180 mg，0.59 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加異氰酸苯酯(127.7 µL，1.2 mmol)。在室溫下攪拌12 h之後，用檸檬酸將反應混合物調整至pH = 6。用EtOAc (10 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(2 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由逆相HPLC (梯度溶離，10-45% ACN於H 2O中，具有0.05% NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 41) (5.3 mg，10.5%，外消旋)。MS (ESI)：C 18H 12F 3N 5O 3S之質量計算值：435.06，實驗值：434.0 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.53 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.37 (m, 4H), 7.07 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 7.07 (m, 1H)。
實例 47. N - 乙基 -3,3,3- 三氟 -2- 羥基 -2-(2-(3- 苯基脲基 ) 喹啉 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (47) 合成流程： 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 喹啉 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 ( 實例 48) 標題化合物( 48)以 實例 73中所描述之類似程序由2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-乙酯合成。MS (ESI)：C 21H 18F 3N 3O 4之質量計算值：433.12，實驗值：434.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.85 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.36 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 喹啉 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 標題化合物( 47)以 實例 13中所描述之類似程序由3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-(3-苯基脲基)喹啉-6-基)丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 21H 19F 3N 4O 3之質量計算值：432.14，實驗值：433.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.88 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.29 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 3H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.12 - 3.17 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
實例 52. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 ) 丙烯醯胺 (52) 合成流程： 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙酸 2 , 5 - 二側氧基吡咯啶 - 1 - 基酯 在室溫下，攪拌3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸(類似地按 實例 10合成，53 mg，0.12 mmol)、 N-羥基丁二醯亞胺(21.3 mg，0.19 mmol)、EDC (35.5 mg，0.19 mmol)及DMAP (1.51 mg，0.012 mmol)於DMF (1.2 mL)中之溶液。在4 h之後，反應混合物用EtOAc稀釋且用鹽水(×3)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗標題產物(65 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 21H 14F 4N 4O 6S之質量計算值：526.06，實驗值：526.95 [M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 ) 丙醯胺 將氧雜環丁-3-胺(17.3 µL，0.25 mmol)及TEA (52 µL，0.37 mmol)添加至2,5-二側氧基吡咯啶-1-基-3-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)四氫呋喃-3-甲酸酯(65 mg，0.12 mmol)於THF (1.23 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液。完成後，在減壓下移除反應溶劑且所得殘餘物藉由逆相HPLC (35-75% ACN/H 2O，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 52) (44.1 mg，73.8%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 16F 4N 4O 4S之質量計算值：484.08，實驗值：484.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.9, 4.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.05 (dt, J= 13.6, 6.5 Hz, 1H), 4.95 (td, J= 7.1, 1.4 Hz, 2H), 4.48 (dt, J= 11.6, 6.0 Hz, 2H)。
實例 25 、 26 、 30 、 32 、 33 、 57 、 58及 59以 實例 52中所描述之類似程序合成。
實例 56. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 1 - 甲基 - 2 -( 3 - 苯基脲基 )- 1 H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (56) 合成流程： 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 1 - 甲基 - 2 -( 3 - 苯基脲基 )- 1 H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯標題化合物( 56)以 實例 40中所描述之類似程序由6-溴-1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-胺合成。MS (ESI)：C 20H 19F 3N 4O 4之質量計算值：436.14，實驗值：437.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.23 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 3H), 6.90 (br s, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 60. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 㗁唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (60) 合成流程： ( 6 - 溴苯并 [ d ] 㗁唑 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 將Boc酐(246 mg，1.13 mmol)及DMAP (5.78 mg，0.047 mmol)添加至6-溴-1,3-苯并㗁唑-2-胺(0.2 g，0.94 mmol)於DCM (4.7 mL)中之溶液中。使所得懸浮液在35℃下攪拌兩天。完成後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色固體狀之標題產物(246 mg，83.7%)。MS (ESI)：C 12H 13BrN 2O 3之質量計算值：312.01，實驗值：312.80 [M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 - 苯基脲基 ) 苯并 [ d ] 㗁唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 標題化合物( 60) (外消旋)以 實例 8中所描述之類似程序由3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-(3-苯基脲基)喹啉-6-基)丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 19H 16F 3N 3O 5之質量計算值：423.10，實驗值：423.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 7.37 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.52 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 61. N - 乙基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丁醯胺 (61) 合成流程： 2 -[ 4 -( 三級丁氧基羰基胺基 ) 苯基 ]- 2 - 羥基 - 丁酸乙酯 在N 2下，向 N-(4-溴苯基)胺基甲酸三級丁酯(3 g，11.0 mmol)於THF (30 mL)中之冰冷溶液中添加NaH (441 mg，11.0 mmol)。在0℃下攪拌30 min後，在-70℃下逐滴添加1.3 M t-BuLi於庚烷中之溶液(9.3 mL，10.3 mmol)。將所得溶液在-70℃下再攪拌30 min，且添加2-側氧基丁酸乙酯(2.87 g，22.1 mmol)。在相同溫度下1 h之後，反應混合物用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(20-50% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(1.1 g，30.9%)。MS (ESI)：C 17H 25NO 5之質量計算值：323.17，實驗值：324.4 [M+H] +。
2 -( 4 - 胺基苯基 )- 2 - 羥基 - 丁酸乙酯 在25℃下，攪拌2-[4-(三級丁氧基羰基胺基)苯基]-2-羥基-丁酸乙酯(1.1 g，3.4 mmol)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液1 h。完成後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物用DCM (10 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3(3 mL×2)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗標題產物(631 mg，83.1%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)：C 12H 17NO 3之質量計算值：223.12，實驗值：224.1 [M+H] +。
2 -( 2 - 胺基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - 丁酸乙酯 向2-(4-胺基苯基)-2-羥基-丁酸乙酯(380 mg，1.7 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加KSCN (579 mg，5.96 mmol)。在25℃下攪拌1 h之後，添加Br 2(96.5 µL，1.87 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物12 h。完成後，過濾溶液，且用EtOAc (10 mL×3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用飽和NaHCO 3(20 mL)處理所得殘餘物以中和其餘AcOH。用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取水溶液。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(6-50% EtOAc/PE)純化，獲得呈黃色油狀之標題產物(346 mg，72.5%)。MS (ESI)：C 13H 16N 2O 3S之質量計算值：280.09，實驗值：281.1 [M+H] +。
2 -( 2 - 胺基 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 2 - 羥基 - 丁醯胺 向具有冰冷甲苯(3 mL)之燒瓶中添加2 M AlMe 3於甲苯(6.06 mL，12.1 mmol)及乙胺鹽酸鹽(494.5 mg，6.1 mmol)中之溶液。在此溫度下攪拌10 min後，在25℃下添加2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)-2-羥基-丁酸乙酯(340 mg，1.2 mmol)。隨後在80℃下，在N 2下，加熱反應混合物。在2 h後，使反應物冷卻至室溫且用飽和NH 4Cl (3 mL)淬滅。用EtOAc (3 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(50-100% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之標題產物(180 mg，53.1%)。MS (ESI)：C 13H 17N 3O 2S之質量計算值：279.10，實驗值：280.1 [M+H] +。
N - 乙基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丁醯胺 向2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-2-羥基-丁醯胺(180 mg，0.64 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加異氰酸4-氟苯酯(72.2 µL，0.64 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，用飽和NH 4Cl (3 mL)淬滅反應物。用EtOAc (10 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (梯度溶離，25-45% ACN於H 2O中，具有0.05% NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 61) (153 mg，57%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 21FN 4O 3S之質量計算值：416.13，實驗值：417.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.79 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.61 (m, 4H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 2.97 - 3.14 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.80 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 67. N - 乙基 - 3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 四氫呋喃 - 3 - 甲醯胺 (67) 合成流程： 3 -( 4 - 硝基苯基 ) 四氫呋喃 - 3 - 甲酸乙酯 在-40℃下，攪拌2-(4-硝基苯基)乙酸乙酯(1 g，4.78 mmol)及Cs 2CO 3(3.89 g，12 mmol)於DMF (40 mL)中之懸浮液15 min，接著添加1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(515 µL，5.26 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用H 2O及EtOAc稀釋反應物。有機層用H 2O (×2)及鹽水(×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色油狀之標題產物(0.2 g，15.8%)。
3 -( 4 - 胺基苯基 ) 四氫呋喃 - 3 - 甲酸乙酯 3-(4-硝基苯基)四氫呋喃-3-甲酸乙酯(0.2 g，0.75 mmol)及10% Pd/C (40.1 mg，0.038 mmol)於EtOH (3.8 mL)中之懸浮液用H 2吹掃三次。隨後使其在H 2氣球下攪拌隔夜。完成後，透過針筒過濾器過濾反應混合物。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗標題產物(173 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)：C 13H 17NO 3之質量計算值：235.12，實驗值：236.00 [M+H] +。
3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 四氫呋喃 - 3 - 甲酸乙酯 ( 實例 65) 標題化合物( 65) (外消旋)以 實例 1步驟3及4中所描述之類似程序由3-(4-胺基苯基)四氫呋喃-3-甲酸乙酯合成。MS (ESI)：C 21H 20FN 3O 4S質量計算值：429.12，實驗值：430.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.03 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 4.02 (m, 3H), 3.05 (dt, J= 12.3, 6.1 Hz, 1H), 2.26 (dt, J= 12.5, 8.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 四氫呋喃 - 3 - 甲酸 ( 實例 64) 在室溫下，向3-(4-胺基苯基)四氫呋喃-3-甲酸乙酯(85 mg，0.20 mmol)於THF/MeOH/H 2O (4:1:1，1 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(23.7 mg，0.99 mmol)。攪拌隔夜之後，將AcOH添加至混合物以調整至pH = 5。所得溶液分配於EtOAc與H 2O之間。用30% IPA/氯仿(×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (30-70% ACN/H 2O，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 64) (64 mg，80.6%)。MS (ESI)：C 19H 16FN 3O 4S之質量計算值：401.08，實驗值：401.90 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.95 - 4.10 (m, 3H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 2.23 - 2.39 (m, 1H)。
2 , 5 - 二側氧基吡咯啶 - 1 - 基 - 3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 四氫呋喃 - 3 - 甲酸酯 在室溫下，攪拌3-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)四氫呋喃-3-甲酸(53 mg，0.12 mmol)、 N-羥基丁二醯亞胺(21.3 mg，0.19 mmol)、EDC (35.5 mg，0.19 mmol)及DMAP (1.51 mg，0.012 mmol)於DMF (1.2 mL)中之溶液。在4 h後，用EtOAc稀釋反應混合物。有機層用鹽水(×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(65 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 23H 19FN 4O 6S之質量計算值：498.10，實驗值：499.00 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 四氫呋喃 - 3 - 甲醯胺 將乙胺鹽酸鹽(7.9 mg，96.3 µmol)及TEA (20.1 µL，144 µmol)添加至2,5-二側氧基吡咯啶-1-基-3-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)四氫呋喃-3-甲酸酯(24 mg，48.1 µmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液。完成後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (35-65% ACN/H 2O，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 67) (13.9 mg，67.3%，外消旋)。MS (ESI)：C 21H 21FN 4O 3S之質量計算值：428.13，實驗值：429.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 5.66 - 5.72 (m, 1H), 4.43 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 15.2, 8.6 Hz, 2H), 3.98 (td, J= 8.5, 5.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 2.84 - 2.91 (m, 1H), 2.34 (ddd, J= 12.6, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 62以 實例 65中所描述之類似程序由1-(4-胺基苯基)環戊烷-1-甲酸甲酯合成。
實例 63以 實例 64中所描述之類似程序合成。 實例 66 、 68及 69以 實例 67中所描述之類似程序合成。
實例 72. 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 1 -( 1 - 甲基 - 2 , 4 - 二側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹唑啉 - 3 ( 2 H )- 基 ) 環丙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (72) 合成流程： 3 -( 1 -( 4 - 溴苯基 ) 環丙基 ) 喹唑啉 - 2 , 4 ( 1 H , 3 H )- 二酮在25℃下，攪拌I 2(4.81 g，18.9 mmol)及PPh 3(4.97 g，18.9 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液15 min。在0℃下，添加含2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2,4(1 H)-二酮(2.06 g，12.6 mmol)、1-(4-溴苯基)環丙胺(3 g，14.2 mmol)及TEA (7.03 mL，50.5 mmol)之甲苯(30 mL)。在25℃下攪拌16 h之後，將反應物傾入水(40 mL)中且用EtOAc (40 mL×3)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至2:3)純化殘餘物。所得殘餘物藉由逆相HPLC (30-65% ACN於H 2O 中(10 mM NH 4HCO 3))再純化，得到呈白色粉末狀之標題產物(0.42 g，9.1%)。MS (ESI)：C 17H 13BrN 2O 2之質量計算值：356.02，實驗值：357.1 [M+H] +。
3 -( 1 -( 4 - 溴苯基 ) 環丙基 )- 1 - 甲基喹唑啉 - 2 , 4 ( 1 H , 3 H )- 二酮 向3-[1-(4-溴苯基)環丙基]-1 H-喹唑啉-2,4-二酮(0.25 g，0.70 mmol)於DMF (5 mL)中之冰冷溶液中一次性添加60% NaH (30.8 mg，0.77 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加MeI (47.9 μL，0.77 mmol)。在1.5 h後，將反應混合物傾入飽和NH 4Cl (5 mL)中。用EtOAc (5 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(5 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由製備型TLC (25% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色粉末狀之標題產物(0.24 g，91.8%)。MS (ESI)：C 18H 15BrN 2O 2之質量計算值：370.03，實驗值：371.1 [M+H] +。
3 -( 1 -( 4 - 疊氮苯基 ) 環丙基 )- 1 - 甲基喹唑啉 - 2 , 4 ( 1 H , 3 H )- 二酮 在室溫下，向3-(1-(4-溴苯基)環丙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.24 g，0.65 mmol)及NaN 3(126.1 mg，1.94 mmol)於EtOH (2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中一次性添加CuSO 4(103.2 mg，0.65 mmol)、 N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(55.18 mg，0.39 mmol)及抗壞血酸鈉(256.2 mg，1.29 mmol)。在80℃下加熱12 h之後，用水(5 mL)稀釋反應混合物。用MTBE (5 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，得到粗標題產物(0.2 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 18H 15N 5O 2之質量計算值：333.12，實驗值：334.3 [M+H] +。
3 -( 1 -( 4 - 胺基苯基 ) 環丙基 )- 1 - 甲基喹唑啉 - 2 , 4 ( 1 H , 3 H )- 二酮 在25℃下，向3-(1-(4-疊氮苯基)環丙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.2 g，0.60 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中一次性添加雷尼鎳(Raney-Ni) (0.1 g，1.17 mmol)。用H 2(×3)吹掃所得懸浮液。隨後使其在H 2(15 psi)下在50℃下攪拌1 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (2 mL×5)洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (50% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之標題產物(122 mg，62.4%)。MS (ESI)：C 18H 17N 3O 2之質量計算值：307.13，實驗值：308.3 [M+H] +。
3 -( 1 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 環丙基 )- 1 - 甲基喹唑啉 - 2 , 4 ( 1 H , 3 H )- 二酮 向3-(1-(4-胺基苯基)環丙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(45 mg，0.15 mmol)於AcOH (1 mL)中之溶液中添加KSCN (49.8 mg，0.51 mmol)。在25℃下攪拌1 h之後，添加Br 2(8.3 µL，0.16 mmol)於AcOH (1 mL)中之溶液。在25℃下再攪拌反應混合物3 h。完成後，過濾溶液，且用EtOAc (10 mL×3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用飽和NaHCO 3(20 mL)處理所得殘餘物以中和其餘AcOH。用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取水溶液。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由製備型TLC (100% EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(17 mg，31.9%)。MS (ESI)：C 19H 16N 4O 2S之質量計算值：364.10，實驗值：365.2 [M+H] +。
1 -( 6 -( 1 -( 2 , 4 - 二側氧基 - 1 , 4 - 二氫喹唑啉 - 3 ( 2 H )- 基 ) 環丙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 向3-(1-(2-胺基苯并[d]噻唑-6-基)環丙基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(17 mg，0.047 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加1-氟-4-異氰酸基-苯(6.27 µL，0.056 mmol)。在室溫下攪拌4 h後，藉由飽和NH 4Cl(3 mL)淬滅反應物。用EtOAc (10 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (梯度溶離，30-65% ACN於H 2O中，具有0.05% NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 72) (6.4 mg，26.9%)。MS (ESI)：C 26H 20FN 5O 3S之質量計算值：501.13，實驗值：502.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.68 (br s, 1H), 9.12 - 9.29 (m, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.56 - 1.61 (m, 2H), 1.36 - 145 (m, 2H)。
實例 73以 實例 72中所描述之類似而無甲基化步驟之程序合成。
實例 74. N - 乙基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 (74) 合成流程： 2 -( 4 - 溴苯基 )- 2 - 重氮乙酸乙酯 向2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(5 g，20.6 mmol)於ACN (70 mL)中之冰冷溶液中添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2- a]氮呯(3.72 mL，24.7 mmol)及 N-(4-疊氮基磺醯基苯基)乙醯胺(4.94 g，20.6 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用H 2O (300 mL)稀釋反應物。用EtOAc (100 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到標題產物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)δ ppm 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.36 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
2 -( 4 - 溴苯基 ) 吡咯啶 - 1 , 2 - 二甲酸 1 -( 三級丁基 ) 2 - 乙酯 向2-(4-溴苯基)-2-重氮基-乙酸乙酯(200 mg，0.74 mmol)及 N-(3-氯丙基)胺基甲酸三級丁酯(96 mg，0.50 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加氫氧化銫(148.6 mg，0.99 mmol)、Rh 2(esp) 2(18.9 mg，0.025 mmol)及TBAB (15.97 mg，49.55 μmol)。在60℃下加熱隔夜之後，用H 2O (15 mL)稀釋反應物。用EtOAc (25 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之標題產物(50 mg，25.3%)。MS (ESI)：C 18H 24BrNO 4之質量計算值：397.09，實驗值：398.3 [M+H] +。
2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡咯啶 - 1 , 2 - 二甲酸 1 -( 三級丁基 ) 2 - 乙酯 標題化合物以 實例 41中所描述之類似程序由2-(4-溴苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-乙酯合成。MS (ESI)：C 26H 29FN 4O 5S之質量計算值：528.18，實驗值：529.3 [M+H] +。
2 -( 乙基胺甲醯基 )- 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸三級丁酯 標題化合物以 實例 38中所描述之類似程序由2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-乙酯合成。MS (ESI)：C 26H 30FN 5O4S之質量計算值：527.20，實驗值：528.3 [M+H] +。
N - 乙基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 在室溫下，攪拌2-(乙基胺甲醯基)-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.1 g，0.19 mmol)於EtOAc (1 mL)及HCl/EtOAc (1 mL)中之溶液1 h。完成後，用NaHCO 3淬滅反應物以調整至pH = 8。用EtOAc (3 mL×2)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (20-50% ACN/H 2O，具有0.05% NH 4HCO 3)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 74) (23 mg，2.84%，外消旋)。MS (ESI)：C 21H 22FN 5O 2S之質量計算值：427.15，實驗值：428.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ ppm 10.92 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.24 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 3H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.96 - 3.12 (m, 3H), 2.66 - 2.84 (m, 2H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 1H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 81以 實例 74中所描述之類似程序合成。
實例 77. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -(( 苯氧基羰基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙酸乙酯 (77) 合成流程： 在0℃下，向2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(50 mg，0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (108.6 µL，0.78 mmol)及氯甲酸苯酯(58.7 µL，0.47 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，在減壓下移除反應溶劑。使所得殘餘物分配於H 2O (2 mL)與DCM (2 mL)之間。用DCM (2 mL×2)萃取水層。合併之有機層經過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (40-70% ACN/H 2O，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 77) (6 mg，8.5%，外消旋)。MS (ESI)：C 19H 15F 3N 2O 5S之質量計算值：440.07，實驗值：441.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 12.70 (br s, 1H), 8.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 4.27 - 4.30 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 83. ( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 ) 丙烯醯胺 (83) 合成流程： 在0℃下，向( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸(描述於 實例 38中，0.03 g，0.07 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (36.5 μL，0.021 mmol)及HATU (53.1 mg，0.14 mmol)。隨後添加氧雜環丁-3-胺(20.4 mg，0.28 mmol)。在20℃下攪拌2 h之後，反應混合物用H 2O (2 mL)淬滅且用EtOAc (2 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物由逆相HPLC (20-45% ACN於H 2O中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度分離)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 83) (18.2 mg，16%)。MS (ESI)：C 20H 16F 4N 4O 4S之質量計算值：484.08，實驗值：485.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.86 (br s, 1H), 9.17 - 9.26 (m, 1H), 8.93 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 - 7.67 (m, 4H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.76 - 4.85 (m, 1H), 4.52 - 4.69 (m, 3H), 4.43 - 4.49 (m, 1H)。
實例 76 、 78 、 79 、 80及 82以 實例 83中所描述之類似程序合成。
實例 84 、 85及 86以 實例 83中所描述之類似程序，使用其各別外消旋甲酸前驅物合成。
實例 87 、 88 、 89及 90以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 91. ( S )- 2 -( 2 -( 3 -(( R )- 1 - 環丁基乙基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (91) 合成流程： ( S )- 2 -( 4 -( 二苯甲基胺基 ) 苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在室溫下，將(4 S)-4-三級丁基-2-[1-[(4 S)-4-三級丁基-4,5-二氫㗁唑-2-基]-1-甲基-乙基]-4,5-二氫㗁唑(5.39 g，18.29 mmol)添加至Cu(OTf) 2(6.62 g，18.3 mmol)於MTBE (100 mL)中之懸浮液中。在攪拌15 min之後，添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(36.4 mL，274.4 mmol)及 N, N-二苯甲基苯胺(50 g，182.9 mmol)於MTBE (200 mL)中之溶液。在室溫下進一步攪拌所得溶液18 h。完成後，將反應混合物傾入水(300 mL)中且用EtOAc (300 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 g，98.6%，鏡像異構過量(ee)：84.8%)。MS (ESI)：C 25H 24F 3NO 3之質量計算值：443.17，實驗值：444.2 [M+H] +。
( S )- 2 -( 4 - 胺基苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在N 2下，向( S)-2-(4-(二苯甲基胺基)苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(20 g，45.1 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (4.8 g，4.5 mmol)。用H 2(×3)吹掃所得懸浮液，且隨後在H 2(15 Psi)下攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應物且用MeOH (800 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(46 g，96.9%)。MS (ESI)：C 11H 12F 3NO 3之質量計算值：263.08，實驗值：264.2 [M+H] +。
( S )- 2 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 標題化合物遵循 實例 61步驟3及4程序由( S)-2-(4-胺基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯製備，且藉由對掌性SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×50 mm，10 μm)；移動相：25% EtOH與0.1% NH 3H 2O)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題產物(鏡像異構過量：99.7%)。MS (ESI)：C 12H 12F 3N 3O 2S之質量計算值：319.06，實驗值：320.0 [M+H] +。
( S )- 2 -( 2 -( 3 -(( R )- 1 - 環丁基乙基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (91) 標題化合物以 實例 2中所描述之類似程序由( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺及( R)-1-環丁基乙-1-胺(HCl鹽)合成。MS (ESI)：C 19H 23F 3N 4O 3S之質量計算值：444.14，實驗值：444.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz DMSO- d6): δ ppm 10.49 (s, 1H), 8.20 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.74 (m, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.84 (m, 4H), 0.97 - 1.02 (m, 6H)。
實例 92. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 1 - 甲基 - 2 -( 3 - 苯基脲基 )- 1 H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 5 - 基 ) 丙酸乙酯 (92) 合成流程： 5 - 溴 - 1 - 甲基 - 苯并咪唑 - 2 - 胺 在0℃下，向4-溴- N1-甲基-苯-1,2-二胺(5g，24.87 mmol)於EtOH (60mL)中之溶液中添加BrCN (2.9 g，27.35 mmol)。在20℃下攪拌12 h之後，反應物用H 2O ( 60mL)淬滅且用DCM (6 0mL× 2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5 g，88.9%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 8H 8BrN 3之質量計算值：224.99，實驗值：226.0 [M+H] +。
2 -( 2 - 胺基 - 1 - 甲基 - 苯并咪唑 - 5 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丙酸乙酯 在0℃下，在N 2下，向5-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-胺(3 g，13.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐份添加NaH (1.17 g，29.2 mmol，60%於礦物油中)。在25℃下攪拌30 min後，在-78℃下逐滴添加 t-BuLi (1.3 M，25.52 mL)且在-78℃下攪拌反應物30 min。添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(2.71 g，15.92 mmol)。在相同溫度下攪拌1 h之後，反應物用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 180×70 mm；10 μm；移動相：[H 2O (10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度溶離：20-50% B)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(500 mg，11.9%)。MS (ESI)：C 13H 14F 3N 3O 3之質量計算值：317.10，實驗值：318.2 [M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 1 - 甲基 - 2 -( 3 - 苯基脲基 )- 1 H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 5 - 基 ) 丙酸乙酯 ( 92) 在0℃下，在N 2下，向2-(2-胺基-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(30 mg，0.095 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加異氰酸基苯(16.9 mg，0.14 mmol)。在25℃下攪拌2 h之後，反應物用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC (移動相：[H 2O (10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：45-65% B)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 92) (4 mg，9.7%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 19F 3N 4O 4之質量計算值：436.14，實驗值：437.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.12 - 9.17 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 4.29 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.22 - 1.27 (m, 3H)。
實例 118及 148以 實例 92中所描述之類似程序合成。
實例 93. 1 -( 6 -( 2 - 乙基 - 1 , 3 - 二側氧基四氫 - 1 H - 吡咯并 [ 1 , 2 - c ] 咪唑 - 7a ( 5 H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (93) 合成流程： 1 -( 6 -( 2 - 乙基 - 1 , 3 - 二側氧基四氫 - 1 H - 吡咯并 [ 1 , 2 - c ] 咪唑 - 7a ( 5 H )- 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (93)向乙胺鹽酸鹽(61.89 μL，0.95 mmol)於甲苯(2 mL)中之冰冷溶液中添加2 M AlMe 3(236 μL，0.47 mmol)。在40℃下加熱0.5 h之後，添加2-(2-(3-苯基脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-乙酯(關於合成參見 實例 74) (50 mg，95 μmol)。隨後在80℃下加熱所得溶液12 h。反應物用飽和NH 4Cl溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (30-60% ACN於H 2O中(0.2% FA)，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 93) (2.1 mg，4.9%，外消旋)。MS (ESI)：C 22H 20FN 5O 3S之質量計算值：453.13，實驗值：454.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 3H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.76 (m, 2H), 3.38 - 3.41 (m, 2H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 1H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 94. 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥基 - 1 -( 5 - 甲基 - 1 H - 咪唑 - 2 - 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (94) 合成流程： 5 - 甲基 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 在N 2下，在-70℃下，向5-甲基-1 H-咪唑(4.5 g，54.81 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加60% NaH (4.38 g，109.6 mmol)。在此溫度下攪拌30 min之後，逐滴添加SEMCl (9.7 mL，54.8 mmol)。將反應物攪拌2 h，用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題產物(8 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1 -( 4 - 溴苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 5 - 甲基 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 基 ) 乙 - 1 - 醇 在N 2下，在-78℃下，將n-BuLi (1.88 mL，4.7 mmol，2.5 M)逐滴添加至三甲基-[2-[(5-甲基咪唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷(0.5 g，2.35 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。在30 min後，添加1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.54 mL，3.5 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。使反應物在-78℃下再攪拌2 h。完成後，將反應物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之標題產物(0.6 g，54.8%)。MS (ESI)：C 18H 24BrF 3N 2O 2Si之質量計算值：464.07，實驗值：465.2 [M+H] +。
1 -( 4 - 胺基苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 5 - 甲基 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 基 ) 乙 - 1 - 醇 在N 2下，在25℃下，向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]乙醇(0.6 g，1.3 mmol)於EtOH (10 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物中添加CuSO 4(205.8 mg，1.29 mmol)、 N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(110 mg，0.77 mmol)、抗壞血酸鈉(510.8 mg，2.6 mmol)及NaN 3(0.13 g，2 mmol)。在80℃下加熱12 h之後，將反應物傾入冰水(10 mL)中，藉由Na 2CO 3調整至pH = 9-10且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.15 g，29%)。MS (ESI)：C 18H 26F 3N 3O 2Si之質量計算值：401.17，實驗值：402.3 [M+H] +。
1 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 5 - 甲基 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 基 ) 乙 - 1 - 醇 在25℃下，向1-(4-胺基苯基)-2,2,2-三氟-1-[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]乙醇(0.133 g，0.33 mmol)於AcOH (1 mL)中之溶液中添加KSCN (112.7 mg，1.16 mmol)。在此溫度下攪拌1 h之後，添加Br 2(58.2 mg，0.36 mmol)。再攪拌所得混合物3 h，用飽和NaHCO 3(3 mL)淬滅且用EtOAc (3 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 1:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.097 g，具有雜質)。MS (ESI)：C 19H 25F 3N 4O 2SSi之質量計算值：458.14，實驗值：459.2 [M+H] +。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥基 - 1 -( 5 - 甲基 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 在N 2下，在0℃下，向1-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-基)乙-1-醇(0.097 g，0.21 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加1-氟-4-異氰酸基苯(34.8 mg，0.25 mmol)。在25℃下攪拌4 h後，反應物用水(3 mL)淬滅且用EtOAc (3 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由製備型TLC (PE:乙酸乙酯= 1:1)純化，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(0.074 g，具有雜質)。MS (ESI)：C 26H 29F 4N 5O 3SSi之質量計算值：595.17，實驗值：596.3 [M+H] +。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥基 - 1 -( 5 - 甲基 - 1 H - 咪唑 - 2 - 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (94) 在25-40℃下，攪拌1-(4-氟苯基)-3-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2-基)脲(0.074 g，0.12 mmol)於TFA (2 mL)及水(0.4 mL)中之混合物6 h。將反應物傾入飽和NaHCO 3(5 mL)中且用EtOAc (3 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由逆相HPLC (移動相：[H 2O(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：30-50% B)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 94) (8.7 mg，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 15F 4N 5O 2S之質量計算值：465.09，實驗值：466.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.76 - 11.89 (m, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.17 - 9.30 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 5H), 7.17 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.62 - 6.80 (m, 1H), 2.13 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。
實例 95 、 96 、 97 、 98 、 99及 100以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 101. ( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - N -(( S )- 吡咯啶 - 3 - 基 ) 丙烯醯胺 (101) 合成流程： ( S )- 3 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸三級丁酯 標題化合物以 實例 38中所描述之類似程序由3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-(3-苯基脲基)喹啉-6-基)丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 26H 27F 4N 5O 5S之質量計算值：597.17，實驗值：620.0 [M+Na] +。
( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - N -(( S )- 吡咯啶 - 3 - 基 ) 丙烯醯胺 (101) 在25℃下，攪拌( S)-3-(( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥丙醯胺基)吡咯啶-1-甲酸乙酯三級丁酯(0.04 g，0.067 mmol)於DCM (1 mL)及TFA (0.2 mL)中之溶液1 h。完成後，反應物用飽和NaHCO 3淬滅且調整至pH = 7。用EtOAc (3 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (15-40% ACN於H 2O中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 101) (1.7 mg，5.1%)。MS (ESI)：C 21H 19F 4N 5O 3S之質量計算值：497.11，實驗值：498.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm9.21 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 4H), 7.13 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.16 - 4.19 (m, 1H), 2.83 - 2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.70 (m, 2H), 2.32 - 2.33 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m, 1H), 1.46 - 1.48 (m, 1H)。
實例 102 、 155 、 169及 181以 實例 101中所描述之類似程序合成。
實例 103 、 104 、 105 、 106 、 107 、 109(來自 實例 92) 、 110 、 111及 112以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 108以 實例 36中所描述之類似程序合成。
實例 113. N - 乙基 - 4 , 4 , 4 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丁醯胺 (113) 合成流程： 2 -( 4 - 溴苯基 )- 4 , 4 , 4 - 三氟 - 2 - 羥基丁酸乙酯 在40℃下，將TFA (0.58 mL，7.84 mmol)添加至2-(4-溴苯基)丙-2-烯酸乙酯(2 g，7.84 mmol)及三氟甲烷亞磺酸鈉(2.45 g，15.7 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中。在相同溫度下攪拌48 h之後，將反應物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.4 g，具有雜質)。
2 -( 4 - 胺基苯基 )- 4 , 4 , 4 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丁酸乙酯 在N 2，在20℃下，向2-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-2-羥基-丁酸乙酯(0.4 g，1.17 mmol)、CuSO 4(187.2 mg，1.17 mmol)、 N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(100.1 mg，0.70 mmol)及抗壞血酸鈉(464.6 mg，2.35 mmol)於EtOH (5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加NaN 3(0.3 g，4.61 mmol)。在80℃下加熱12 h之後，將反應物傾入冰水(10 mL)中，用Na 2CO 3水溶液調整至pH = 9-10且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc =1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.1 g，30.8%)。MS (ESI)：C 12H 14F 3NO 3之質量計算值：277.09，實驗值：278.3 [M+H] +。
N - 乙基 - 4 , 4 , 4 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丁醯胺 (113) 標題化合物( 113) (外消旋)以 實例 61中所描述之類似程序由2-(4-胺基苯基)-4,4,4-三氟-2-羥基-丁酸乙酯合成。MS (ESI)：C 20H 18F 4N 4O 3S之質量計算值：470.10，實驗值：471.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.59 - 10.98 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.95 - 8.14 (m, 2H), 7.55 (d, J=6.8 Hz, 4H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.38 - 3.53 (m, 1H), 2.94 - 3.14 (m, 2H), 2.79 - 2.92 (m,1H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 114. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 甲氧基丙醯胺 (114) 合成流程： 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 4 - 硝基苯基 ) 丙酸乙酯 在-70℃下，向1-碘-4-硝基-苯(5 g，20.1 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加1 M苯基鋰(30.1 mL，30.1 mmol)。在此溫度下攪拌30 min之後，添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(3.2 mL, 24.1 mmol)且在-70℃下再攪拌2 h。完成後，反應物用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(1.9 g，32.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.28 - 8.33 (m, 3H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.26 - 4.32 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 甲氧基 - 2 -( 4 - 硝基苯基 ) 丙酸乙酯 向3,3,3-三氟-2-羥基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1 g，3.4 mmol)於DMF (10 mL)中之冰冷溶液中添加60% NaH (204.6 mg，5.1 mmol)及MeI (0.42 mL，6.8 mmol)。在攪拌12 h之後，反應物用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-5% EtOAc/PE)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(700 mg，70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.30 - 8.33 (m, 2H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.43 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
2 -( 4 - 胺基苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 甲氧基丙酸乙酯 在室溫下，將Fe (636.2 mg，11.4 mmol)及NH 4Cl (609.4 mg，11.4 mmol)添加至3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(700 mg，2.3 mmol)於EtOH (7 mL)及H 2O (7 mL)中之溶液中。在80℃下加熱2 h之後，反應物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-95% EtOAc/PE)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(600 mg，95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 - 6.60 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.30 - 4.36 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
3,3,3- 三氟 -2-(2-(3-(4- 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -6- 基 )-2- 甲氧基丙酸乙酯 標題化合物以 實例 41中所描述之類似程序由2-(4-胺基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 20H 17F 4N 3O 4S之質量計算值：471.09，實驗值：472.1 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 甲氧基丙醯胺 (114) 標題化合物( 114)以 實例 38中所描述之類似程序(最後2個步驟)由3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-甲氧基丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 20H 18F 4N 4O 3S之質量計算值：470.10，實驗值：471.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.01 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.40 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.14 - 3.26 (m, 2H), 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 115以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 116. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 - 甲基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (116) 合成流程： 2 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 標題化合物以 實例 6步驟1-3及 實例 34步驟1中所描述之類似程序由(4-溴-2-甲基苯基)胺基甲酸三級丁酯合成。MS (ESI)：C 13H 14F 3N 3O 2S之質量計算值：333.08，實驗值：334.1 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 - 甲基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (116) 在0℃下，向2-(2-胺基-4-甲基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(0.1 g，0.3 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加1-氟-4-異氰酸基-苯(49.4 mg，0.36 mmol)。在25℃下攪拌2 h後，反應物用飽和NH 4Cl (15 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 75×30 mm×3 μm；移動相：[H 2O (0.2% FA)-ACN]；梯度溶離：35-65% B)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 116) (13.7 mg，9.7%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 18F 4N 4O 3S之質量計算值：470.10，實驗值：471.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.17 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 3H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 120 、 121 、 142 、 158及 186以 實例 116中所描述之類似程序合成。
實例 117以 實例 60中所描述之類似程序合成。
實例 119. 2 - 環丙基 - N - 乙基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥乙醯胺 (119) 合成流程： 2 - 環丙基 - 2 - 羥基 - 2 -( 4 - 硝基苯基 ) 乙酸乙酯 在-78℃下，向1-碘-4-硝基-苯(2 g，8.03 mmol)於THF (90 mL)中之溶液中逐滴添加1 M PhLi (8.0 mL，8.0 mmol)。在-78℃下攪拌30 min之後，添加2-環丙基-2-側氧基-乙酸乙酯(1.37 g，9.64 mmol)，且在相同溫度下再攪拌反應物3 h。反應物用飽和NH 4Cl溶液(90 mL)淬滅且用EtOAc (90 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.4 g，65.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 1.66 - 1.74 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 3H), 0.59 - 0.68 (m, 1H), 0.30 - 0.47 (m, 3H)。
2 - 環丙基 - N - 乙基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥乙醯胺 (119) 標題化合物( 119) (外消旋)以 實例 114中所描述之類似程序(最後5個步驟)由2-環丙基-2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 21H 23N 5O 2S之質量計算值：428.13，實驗值：429.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.73 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.65 (m, 4H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 1.70 - 1.79 (m, 1H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.44 -0.55 (m, 3H), 0.31 - 0.41 (m, 1H)。
實例 122. ( S )- 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥基 - 1 -( 5 - 甲基 - 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (122) 合成流程： ( S )- 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 1 , 1 , 1 - 三氟 - 3 - 肼基 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 向(2 S)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙酸乙酯(0.2 g，0.44 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中一次性添加水合肼(0.42 mL，0.88 mmol)。在80℃下加熱12 h之後，將反應物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC (100% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.17 g，85%)。MS (ESI)：C 17H 13F 4N 5O 3S之質量計算值：443.07，實驗值：444.2 [M+H] +。
( S )- 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥基 - 1 -( 5 - 甲基 - 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (122) 向1-(4-氟苯基)-3-[6-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-(肼羰基)-1-羥基-乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(0.15 g，0.34 mmol)於甲苯(2 mL)及NMP (1 mL)中之溶液中添加TEA (1 mL，7.18 mmol)及乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(334.5 mg，2.7 mmol)。在100℃下加熱12 h之後，將反應物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (20-45% ACN於H 2O中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 122) (7.2 mg，4.6%)。MS (ESI)：C 19H 14F 4N 6O 2S之質量計算值：466.08，實驗值：467.0 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 - 7.69 (m, 5H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。
實例 123 、 124 、 125 、 126 、 127 、 128及 129以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 130及 131以 實例 67中所描述之類似程序合成。
實例 132以 實例 109中所描述之類似程序合成。
實例 133以 實例 1中所描述之類似程序合成。
實例 134以 實例 40中所描述之類似程序合成。
實例 135及 136以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 137. ( S )- 1 -( 6 -( 3 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (137) 合成流程： 在室溫下，將DIPEA (81.1 μL，0.47 mmol)及PyBrOP (135.7 mg，0.29 mmol)添加至(2 S)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙酸(50 mg，0.12 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中。在攪拌10 min之後，添加氮雜環丁烷(13.3 mg，0.23 mmol)。再攪拌反應物2 h，用H 2O (2 mL)淬滅且用EtOAc (2 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (20-50% ACN於H 2O中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 137) (2.2 mg，4.03%)。MS (ESI)：C 20H 16F 4N 4O 3S之質量計算值：468.09，實驗值：469.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm10.82 - 10.92 (m, 1H), 9.20 - 9.30 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 - 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 3.90 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 1.98 - 2.14 (m, 2H)。
實例 138 、 139 、 140 、 143 、 144 、 145及 157 以實例 137中所描述之類似程序合成。
實例 146. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 5 - 基 )- 2 - 羥基丙酸乙酯 (146) 合成流程： 5 - 溴 - 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 甲酸甲酯 向5-溴-1 H-吲哚-2-甲酸甲酯(3 g，11.8 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加KOH (3.31 g，59 mmol)及MeI (1.74 mL，28 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，反應物分配於EtOAc (100 mL)與H 2O (125 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (100 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3 g，93.8%)。MS (ESI)：C 11H 10BrNO 2之質量計算值：266.99，實驗值：268.0 [M+H] +。
5 - 溴 - 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 甲酸 在室溫下，攪拌5-溴-1-甲基-吲哚-2-甲酸甲酯(3 g，11.2 mmol)及NaOH (1.79 g，44.8 mmol)於EtOH/THF/H 2O (1:1:1，30 mL)中之懸浮液4 h。完成後，將反應物冷卻至0℃且藉由濃HCl酸化至pH = 2。所得沉澱物經過濾且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.2 g，76.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H)。
( 5 - 溴 - 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在室溫下，在氮氣下，將TEA (2.41 mL，17.32 mmol)及DPPA (2.8 mL，12.99 mmol)添加至5-溴-1-甲基-吲哚-2-甲酸(2.2 g，8.7 mmol)於 t-BuOH (95 mL)中之攪拌溶液中。在120℃下加熱12 h之後，將反應物冷卻至室溫且分配於EtOAc (100 mL)與H 2O (100 mL)之間。分離有機相，且用EtOAc (100 mL×2)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-25% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g，69.6%)。MS (ESI)：C 14H 17BrN 2O 2之質量計算值：324.05，實驗值：325.1 [M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 5 - 基 )- 2 - 羥基丙酸乙酯 (146) 標題化合物( 146) (外消旋)以 實例 1中所描述之類似程序由(5-溴-1-甲基-1 H-吲哚-2-基)胺基甲酸三級丁酯合成。MS (ESI)：C 21H 19F 4N 3O 4之質量計算值：453.13，實驗值：454.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 3H), 7.06 - 7.18 (m, 4H), 4.06 - 4.18 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 147. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 噻唑并 [ 5 , 4 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (147) 合成流程： ( 5 - 溴噻唑并 [ 5 , 4 - b ] 吡啶 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 向5-溴噻唑并[5,4- b]吡啶-2-胺(1 g，4.35 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TEA (786 μL，5.65 mmol)、Boc 2O (1.30 mL，5.65 mmol)及DMAP (53.1 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌5 h之後，反應物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物在室溫下用DCM (10 mL)濕磨10 min。所得固體經過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g，76.7%)。MS (ESI)：C 11H 12BrN 3O 2S之質量計算值：328.98，實驗值：330.0[M+H] +。
2 -( 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 噻唑并 [ 5 , 4 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 向 N-(5-溴噻唑并[5,4- b]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，1.5 mmol)於THF (5 mL)中之冰冷溶液中添加60% NaH (66.6 mg，1.67 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，將反應物冷卻至-78℃，逐滴添加2.5 M n-BuLi (666 μL，1.67 mmol)。在此溫度下再攪拌反應物30 min。隨後添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(201 μL，1.51 mmol)。在進一步攪拌3 h之後，反應物用飽和NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (25 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(3-100% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.17 g，26.6%)。MS (ESI)：C 16H 18F 3N 3O 5S之質量計算值：421.09，實驗值：442.2[M+H] +。
2 -( 2 - 胺基噻唑并 [ 5 , 4 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在室溫下，攪拌2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)噻唑并[5,4- b]吡啶-5-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(0.17 g，0.4 mmol)於DCM (5 mL)及TFA (1 mL)中之溶液2 h。完成後，反應物用飽和NaHCO 3溶液(15 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC (100% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(68 mg，52.5%)。MS (ESI)：C 11H 10F 3N 3O 3S之質量計算值：321.04，實驗值：322.1[M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 噻唑并 [ 5 , 4 - b ] 吡啶 - 5 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (147) 標題化合物( 147) (外消旋)以 實例 61中所描述之類似程序(最後2個步驟)由2-(2-胺基噻唑并[5,4- b]吡啶-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 18H 15F 4N 5O 3S之質量計算值：457.08，實驗值：458.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.20 - 11.23 (m, 1H), 9.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.41 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 3H), 7.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.17 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 149以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 150. 2 -( 2 -( 3 -( 環丙基甲基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (150) 合成流程： 2 -( 2 -( 3 -( 環丙基甲基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (150)向乙基2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(0.1 g，0.31 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加吡啶(0.13 mL，1.57 mmol)及(4-硝基苯基)氯甲酸酯(126.3 mg，0.63 mmol)。在25℃下攪拌30 min之後，添加環丙基甲胺(33.4 mg，0.47 mmol)且在25℃下再攪拌反應物30 min。完成後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (20-50% ACN於H 2O中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度溶離)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物( 150) (0.03 g，23%，外消旋)。MS (ESI)：C 17H 19F 3N 4O 3S之質量計算值：416.11，實驗值：417.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm 8.23 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.22 - 6.30 (m, 1H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 3.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.18 - 0.25 (m, 2H)。
實例 164 、 170 、 171 、 172 、 199 、 200 、 201及 202以 實例 150中所描述之類似程序合成。
實例 152以 實例 29中所描述之類似程序合成。
實例 153. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 6 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 基 )- 2 - 羥基丙酸乙酯 (153) 合成流程： 6 - 溴 - 1 -( 苯基磺醯基 )- 1 H - 吲哚 向6-溴-1 H-吲哚(1 g，5.1 mmol)於THF (10 mL)中之冰冷溶液中添加 t-BuOK (686.9 mg，6.12 mmol)。在10 min之後，添加苯磺醯氯(0.78 mL，6.12 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，反應物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(1.5 g，87.5%)。MS (ESI)：C 14H 10BrNO 2S之質量計算值：334.96，實驗值：336.0[M+H] +。
2 -( 6 - 溴 - 1 -( 苯基磺醯基 )- 1 H - 吲哚 - 2 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 使1-(苯磺醯基)-6-溴-吲哚(1.3 g，3.87 mmol)於THF (13 mL)中之溶液脫氣且用N 2×3吹掃。使反應物冷卻至-78℃，添加LDA (2.32 mL，4.64 mmol，2 M)。在相同溫度下攪拌1 h之後，添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(657.7 mg，3.87 mmol)於THF (0.51 mL)中之溶液。所得溶液在-78℃下再攪拌3 h。完成後，反應物用飽和NH 4Cl溶液(10 mL)/H 2O (20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×5)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.8 g，92%)。MS (ESI)：C 19H 15BrF 3NO 5S之質量計算值：504.98，實驗值：506.1[M+H] +。
2 -( 6 - 溴 - 1 H - 吲哚 - 2 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸 向2-(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1 H-吲哚-2-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(1.2 g，2.37 mmol)於MeOH (20 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加NaOH (237 mg，5.93 mmol)。在70℃下加熱2 h之後，反應物用檸檬酸水溶液(0.02 mL)淬滅且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.5 g，62.4%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 11H 7BrF 3NO 3之質量計算值：336.96，實驗值：336.1[M-H] -。
2 -( 6 - 溴 - 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸甲酯 將碘甲烷(828.63 μL，13.31 mmol)添加至2-(6-溴-1 H-吲哚-2-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(0.9 g，2.66 mmol)及K 2CO 3(294.34 mg，2.13 mmol)於DMF (10 mL)中之冰冷懸浮液中。使其在40℃下攪拌12 h。完成後，將反應混合物傾入水(30 mL)中且攪拌5分鐘。隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型MPLC (0-100% EtOAc/PE)純化，得到呈棕色油狀之所需產物(0.45 g，46.2%)。MS (ESI)：C 13H 11BrF 3NO 3之質量計算值：364.99，實驗值：364.0[M-H] -。
2 -( 6 - 胺基 - 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸甲酯 在室溫下，向2-(6-溴-1-甲基-1 H-吲哚-2-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸酯(0.2 g，1.91 mmol)及NaN 3(106.5 mg，1.64 mmol)於EtOH (10 mL)及H 2O (2 mL)中之懸浮液中添加CuSO 4(87.2 mg，0.55 mmol)、 N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(46.6 mg，0.33 mmol)及抗壞血酸鈉(216.4 mg，1.1 mmol)。在80℃下加熱12 h之後，反應物用水(5 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3溶液調整至pH = 9-10。用TBME (10 mL×2)萃取反應物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。隨後將雷尼鎳(Raney Ni) (0.2 g)添加至濾液中。所得混合物用H 2×3吹掃且隨後在H 2(15 psi)下在50℃下攪拌3 h。完成後，反應物透過矽藻土墊過濾，用MeOH (20 mL)沖洗且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (100% EtOAc)純化，得到呈紅色油狀之標題化合物(0.09 g，54.5%)。MS (ESI)：C 13H 13F 3N 2O 3之質量計算值：302.09，實驗值：301.2[M-H] -。
2 -( 6 - 胺基 - 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 向2-(6-胺基-1-甲基-1 H-吲哚-2-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸甲酯(0.05 g，0.17 mmol)於EtOAc/EtOH (0.4 mL，1:1)中之溶液中添加20%乙醇鈉(28.1 mg，83 μmol)及三級丁醇鈉(15.9 mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，反應物在 0 ℃下用1 N HCl (0.1 mL)及H 2O (3 mL)淬滅，且隨後用EtOAc ( 3mL× 3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黑色固體狀之標題化合物(0.04 g，76.5%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 19H 15BrF 3NO 5S之質量計算值：316.10，實驗值：317.2[M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 6 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 1 - 甲基 - 1 H - 吲哚 - 2 - 基 )- 2 - 羥基丙酸乙酯 (153) 標題化合物( 153)以 實例 1中所描述之類似步驟由3,3,3-三氟-2-羥基-2-(1-甲基-2-(3-苯基脲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 21H 19F 4N 3O 4之質量計算值：453.13，實驗值：454.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.21 (s, 1H), 8.64 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 3H), 7.12 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 154以 實例 36中所描述之類似程序合成。
實例 156以 實例 27中所描述之類似程序合成。
實例 159以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 160及 161藉由對掌性SFC分離由實例 156合成。
實例 162為 實例 38中之來自步驟1 SFC分離之第2溶離峰。
實例 165. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 2 -( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 乙醯胺基 ) 苯并 [ d ] 噻 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (165) 合成流程： 乙酸 2 -(( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 - 側氧基乙酯 在室溫下，將TEA (0.45 mL，3.19 mmol)及乙酸2-氯-2-側氧基乙酯(82 µL，0.77 mmol)添加至2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(204 mg，0.64 mmol)於THF (3.2 mL)中之溶液中。在2 h後，再添加乙酸2-氯-2-側氧基乙酯(0.25 mL，2.34 mmol)及TEA (1 mL，7.17 mmol)。在1 h後，反應物用飽和NH 4Cl稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物(268 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 16H 16F 3N 3O 5S之質量計算值：419.08，實驗值：419.85 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 2 - 羥基乙醯胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 向乙酸2-((6-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙酯(268 mg，0.64 mmol)於EtOH (6.4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(44.2 mg，0.32 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，在減壓下移除溶劑。反應物用水稀釋且用30% IPA/氯仿(×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(30-70% EtOAc/Hex)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(111 mg，46%)。MS (ESI)：C 14H 14F 3N 3O 4S之質量計算值：377.07，實驗值：377.85 [M+H] +。
甲烷磺酸 2 -(( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 - 側氧基乙酯 向 N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-(2-羥基乙醯胺基)苯并[ d]噻唑-6-基)丙烯醯胺(111 mg，0.29 mmol)於THF (2.9 mL)中之冰冷溶液中添加甲磺醯氯(30 µL，0.38 mmol)及TEA (82 µL，0.59 mmol)。在0℃下攪拌10 min後，反應物用水淬滅且用DCM×3萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(134 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 15H 16F 3N 3O 6S 2之質量計算值：455.04，實驗值：455.85 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 2 -( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 乙醯胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (165) 向甲烷磺酸2-((6-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙酯(30 mg，0.067 mmol)於DMF (0.67 mL)中之溶液中添加吡咯啶(7 µL，0.087 mmol)及K 2CO 3(27.7 mg，0.067 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，反應物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機層經乾燥，濃縮且藉由逆相HPLC (10-50% ACN/H 2O，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 165) (2.2 mg，7.5%，外消旋)。MS (ESI)：C 18H 21F 3N 4O 3S之質量計算值：430.13，實驗值：430.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.18 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (q, J= 13.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.63 (br s, 1H), 3.09 - 3.21 (m, 3H), 2.93 (dq, J= 13.0, 6.7 Hz, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 4H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 141 、 151 、 166 、 167及 168以 實例 165中所描述之類似程序合成。
實例 173以 實例 27中所描述之類似程序合成。
實例 174以 實例 29中所描述之類似程序合成。
實例 175. ( S )-( 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯基 ) 甘胺酸 (175) 合成流程： ( S )-( 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯基 ) 甘胺酸乙酯 標題化合物以 實例 38中所描述之類似程序由3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-(3-苯基脲基)喹啉-6-基)丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 21H 18F 4N 4O 5S之質量計算值：514.09，實驗值：515.1 [M+H] +。
( S )-( 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯基 ) 甘胺酸 (175) 在室溫下，攪拌( S)-(3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙醯基)甘胺酸乙酯(20 mg，0.039 mmol)及LiOH.H 2O (8.2 mg，0.19 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.1 mL)中之懸浮液2 h。用1 N HCl將反應物調整至pH = 2且進一步用H 2O (5 mL)稀釋。用EtOAc (5 mL×3)萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC (1-45% ACN於H 2O中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 175) (13 mg，34.4%)。MS (ES：C 19H 14F 4N 4O 5S之質量計算值：486.06，實驗值：487.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm8.38 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H)。
實例 176 、 177 、 178 、 179 、 189 、 194 、 195 、 196 、 197 、 198 、 206 、 207 、 208 、 210及 211以 實例 175中所描述之類似程序合成。
實例 180 、 182 、 183以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 184. 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 6 , 7 - 二氫噻唑并 [ 5 , 4 - c ] 吡啶 - 5 ( 4 H )- 基 ) 丙酸 (184) 合成流程： 2 - 重氮基 - 3 , 3 , 3 - 三氟丙酸乙酯 向3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(3.9 mL，29.4 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(6.57 g，35.3 mmol)。在配備有回流冷凝器之60℃下加熱18 h之後，添加吡啶(13 mL，161.7 mmol)，隨後經由氣密注射器逐滴添加POCl 3(2.74 mL，29.4 mmol)。反應在此溫度下再持續30 min，隨後冷卻至室溫。逐滴添加TEA (4.91 mL，35.3 mmol)。反應物隨後在60℃下加熱且再攪拌30 min，之後冷卻至室溫且用H 2O (50 mL)淬滅。用DCM (50 mL×3)萃取水層。合併之有機層用1 N HCl (50 mL)、NaHCO 3(50 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由真空蒸餾(70℃，10 KPa/水泵)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(3 g，56%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 6 , 7 - 二氫噻唑并 [ 5 , 4 - c ] 吡啶 - 5 ( 4 H )- 甲酸三級丁酯 向2-胺基-6,7-二氫-4 H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(1 g，3.9 mmol)於DMF (10 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加1-氟-4-異氰酸基-苯(483 μL)。在室溫下攪拌2 h之後，用H 2O (100 mL)淬滅反應物。所得沉澱物經過濾且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，71.4%)。MS (ESI)：C 18H 21FN 4O 3S之質量計算值：392.13，實驗值：393.2 [M+H] +。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫噻唑 [ 5 , 4 - c ] 吡啶 - 2 - 基 ) 脲 將2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-6,7-二氫-4 H-噻唑并[5,4- c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(500 mg，1.27 mmol)溶解於二㗁烷(2 mL)中且添加至含4 M HCl之二㗁烷(4 mL)中。在室溫下攪拌8 h後，用飽和NaHCO 3( 6mL)淬滅反應物。所得沉澱物經過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(357 mg，96%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 13H 13FN 4OS之質量計算值：292.08，實驗值：293.1[M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 6 , 7 - 二氫噻唑并 [ 5 , 4 - c ] 吡啶 - 5 ( 4 H )- 基 ) 丙酸 (184) 向1-(4-氟苯基)-3-(4,5,6,7-四氫噻唑[5,4- c]吡啶-2-基)脲(185 mg，0.63 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加二(辛醯氧基)銠(4.93 mg，12.7 μmol)及2-重氮基-3,3,3-三氟-丙酸乙酯(345.7 mg，1.9 mmol)。將其在40℃下攪拌18 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且用H 2O ( 3mL)淬滅。用EtOAc ( 3mL× 2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (25-55% ACN於H 2O中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，4.9%)。MS (ESI)：C 16H 14F 4N 4O 3S之質量計算值：418.07，實驗值：419.0[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.35 - 10.46 (m, 1H), 9.03 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 6.78 - 6.94 (m, 1H), 5.20 - 5.24 (m, 1H), 4.51 - 4.76 (m, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.61 - 2.67 (m, 1H)。
實例 187及 188以 實例 27中所描述之類似程序合成。
實例 190以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 191 及 192. ( R )- N - 乙基 - 3 , 3 - 二氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (191) 及 ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 - 二氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (192) 合成流程： 2 -( 4 - 溴苯基 )- 3 , 3 - 二氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 向2-(4-溴苯基)-2-側氧基-乙酸乙酯(3 g，11.67 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加CsF (886.3 mg，5.83 mmol)及二氟甲基(三甲基)矽烷(2.90 g，23.34 mmol)。在室溫下攪拌12 h之後，反應物透過矽藻土墊過濾且用EtOAc (30 mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液且藉由逆相HPLC (40-70% ACN於H 2O中(10 mM NH 4HCO 3)，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.8 g，22.2%)。MS (ESI)：C 19H 14F 4N 6O 2S之質量計算值：466.08，實驗值：467.0 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 - 二氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 ( 實例 185) 標題化合物( 實例 185)以 實例 61中所描述之類似程序由2-(4-溴苯基)-3,3-二氟-2-羥基丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 19H 17F 3N 4O 3S之質量計算值：438.10，實驗值：439.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.79 - 10.87 (m, 1H), 9.18 - 9.22 (m, 1H), 8.12 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.67 (m, 4H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (t, J= 54.0 Hz, 1H), 3.00 - 3.13 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
( R )- N - 乙基 - 3 , 3 - 二氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (191) 及 ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 - 二氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (192) N-乙基-3,3-二氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羥基丙醯胺( 實例 185)藉由對掌性SFC分離(管柱：REGIS ( s, s) WHELK-O1 (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：50% MeOH與0.1% NH 3H 2O)來分離，得到呈白色固體狀之標題化合物( 191) (17 mg，34%)，MS (ESI)：C 19H 17F 3N 4O 3S之質量計算值：438.1，實驗值：439.1[M+H] +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.93 - 11.04 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.11 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 3.03 - 3.10 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；及呈白色固體狀之標題化合物( 192) (15 mg，30%)，MS (ESI)：C 19H 17F 3N 4O 3S之質量計算值：438.1，實驗值：439.1[M+H] +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.92 - 11.01 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.12 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 193以 實例 38中所描述之類似程序合成。
實例 203. 2 - 胺基 - N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (203) 合成流程： 2 - 胺基 - 2 -( 4 - 溴苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟丙酸 向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(12 mL，79.1 mmol)於MeOH (200 mL)、H 2O (200 mL)及NH 3.H 2O (200 mL)中之溶液中添加TMSCN (39.6 mL，316.2 mmol)、(NH 4) 2CO 3(67.5 mL，632.4 mmol)及K 2CO 3(65.6 g，474.3 mmol)。在80℃下加熱12 h之後，在減壓下移除反應溶劑。將所得殘餘物溶解於H 2O (200 mL)中且用EtOAc (500 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(10-100% EtOAc/PE)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(6.98 g，29.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.60 (br s, 1H)。
2 - 胺基 - 2 -( 4 - 溴苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟丙酸乙酯 將濃H 2SO 4(4.29 mL，80.5 mmol)添加至2-胺基-2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙酸(4.8 g，16.1 mmol)於EtOH (48 mL)中之冰冷溶液中。在80℃下加熱12 h之後，將反應物冷卻至室溫，藉由仔細添加飽和NaHCO 3溶液(500 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.54 g，67.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.24 - 4.30 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
2 -( 4 - 溴苯基 )- 2 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟丙酸乙酯 向2-胺基-2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙酸乙酯(4.2 g，12.88 mmol)於DCM (50 mL)中之冰冷溶液中添加TEA (5.38 mL，38.64 mmol)及Boc 2O (4.44 mL，19.32 mmol)。將反應物加熱至90℃持續12 h (DCM全部蒸發)。完成後，反應物用H 2O (25 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-5% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.4 g，98.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.71-7.74 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
2 - 胺基 - N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (203) 標題化合物( 203)遵循 實例 72步驟3至5及 實例 61步驟4及5程序由2-(4-溴苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯製備。MS (ESI)：C 19H 17F 4N 5O 2S之質量計算值：455.10，實驗值：456.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.88 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 204及 205藉由對掌性SFC分離由 實例 188合成。
實例 209以 實例 27中所描述之類似程序合成。
實例 212. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺(212 ) 合成流程： 2 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 在0℃下，向乙胺鹽酸鹽(153 mg，1.87 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基鋁(2 M於甲苯中) (0.94 mL，1.87 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30 min，隨後在室溫下攪拌1 h。添加含2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(200 mg，0.62 mmol，對於合成參見 實例 6)之甲苯(6 mL)且在80℃下加熱混合物2 h。反應物用5% HCl水溶液淬滅，隨後用1 M NaOH水溶液將pH調整至8。用EtOAc (70 mL×2)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(25-100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(120 mg，60%)。MS (ESI)：C 12H 12F 3N 3O 2S之質量計算值：319.06，實驗值：320.1 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (212 ) 向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(15 mg，47 µmol)於DMF (0.75 mL)中之溶液中添加異氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯(19 mg，94 µmol)。在室溫下攪拌反應物30 min且隨後藉由逆相HPLC (C18，0-100% MeCN/甲酸銨10 mM緩衝液)直接純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 212) (9.2 mg，37%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 16F 6N 4O 4S之質量計算值：522.08，實驗值：523.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.21 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 4H), 7.33 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 213 、實例 214 、實例 215及 實例 216遵循 實例 212之最後步驟，使用其各別異氰酸酯由2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺合成。所有均為外消旋的。
實例 217. 2 -( 2 -(( 4 , 5 - 二甲基嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (217) 合成流程： 向含2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(25 mg，78 µmol，來自實例212)之二㗁烷(1.3 mL)中添加2-氯-4,5-二甲基嘧啶(9.8 µL，71µmol)、磷酸三鉀(25.4 mg，0.12 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0) (7.17 mg，7.8 µmol)及4,4-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(13.6 mg，24 µmol)。反應物用氮氣吹掃5 min且在100℃下加熱2 h。隨後反應物透過矽藻土過濾且濃縮。將粗產物溶解於DMF中且藉由逆相HPLC (C18，0-100% MeCN/碳酸氫銨10 mM緩衝液)純化且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物( 217，外消旋) (2.0 mg，6.0%)。MS (ESI)：C 18H 18F 3N 5O 2S之質量計算值：425.11，實驗值：426.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 - 8.22 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 0.98 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 218. ( R )- 1 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲酸(218) 合成流程： 1 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲酸 ( R )- 甲酯 向( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸(50 mg，0.12 mmol，對於合成參見 實例 38)及吡咯啶-3-甲酸( R)-甲酯鹽酸鹽(57.9 mg，0.35 mmol)於DMF (1.2 mL)中之溶液中添加PyBOP (186 mg，0.35 mmol)、HOBt (47.2 mg，0.35 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.93 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，反應物藉由逆相HPLC (C18，46% MeCN/碳酸氫銨10 mM緩衝液)直接純化，得到標題化合物(30.0 mg，46%)。MS (ESI)：C 23H 20F 4N 4O 5S之質量計算值：540.11，實驗值：541.1 [M+H] +。
( R )- 1 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲酸(218) 向1-(( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙醯基)吡咯啶-3-甲酸( R)-甲酯(30 mg，53 µmol)於THF (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(3.9 mg，0.16 mmol)作為水溶液(100 µL)。在攪拌4 h之後，用2 N HCl水溶液淬滅反應物直至混合物之pH為酸性。用DCM (2 mL×3)萃取反應物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物( 218) (21 mg，73%)。MS (ESI)：C 22H 18F 4N 4O 5S之質量計算值：526.09，實驗值：527.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.02 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.71 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 3.33 - 3.83 (m, 3H), 2.52 - 3.17 (m, 2H), 1.64 - 1.99 (m, 2H)。
實例 219係遵循 實例 218，使用吡咯啶-3-甲酸( S)-甲酯鹽酸鹽而非吡咯啶-3-甲酸( R)-甲酯鹽酸鹽合成。
實例 220. ( R )- N - 甲基 - 1 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲醯胺 (220) 合成流程： 向( R)-1-(( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙醯基)吡咯啶-3-甲酸(13.8 mg，25 µmol， 實例 218)及甲胺鹽酸鹽(5.3 mg，76 µmol)於DMF (0.25 mL)中之溶液中添加DIPEA (35 µL，0.2 mmol)、HOBt (10.3 mg，76.3 µmol)及PyBOP (40.5 mg，76.3 µmol)。在室溫下攪拌4 h之後，反應物藉由逆相HPLC (C18，0-100% MeCN/碳酸氫銨10 mM緩衝液)直接純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 220) (4.9 mg，35%)。MS (ESI)：C 23H 21F 4N 5O 4S之質量計算值：539.13，實驗值：540.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.82 - 8.00 (m, 2H), 7.51 - 7.67 (m, 4H), 7.36 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.82 (m, 3H), 2.95 - 3.03 (m, 1H), 2.59 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (d, J= 4.5 Hz, 1.5H), 2.27 (d, J= 4.5 Hz, 1.5H), 1.58 - 1.88 (m, 2H) (呈旋轉異構物形式)。
實例 221以 實例 220中所描述之類似程序合成。
實例 222. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 -( 嘧啶 - 2 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺( 222) 合成流程： 嘧啶 - 2 - 基胺基甲酸苯酯 向2-胺基嘧啶(500 mg，5.2 mmol)及吡啶(0.63 mL，7.7 mmol)於DCM (5.2 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(1.06 g，6.7 mmol)且在室溫下攪拌溶液16 h。反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬滅，用DCM (10 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.09 g，85%)。MS (ESI)：C 11H 9N 3O 2之質量計算值：215.07，實驗值：216.1 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 -( 嘧啶 - 2 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 ( 222) 向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(10 mg，28 µmol)於DMF (0.28 mL)中之溶液中添加三乙胺(39 µL，0.28 mmol)及嘧啶-2-基胺基甲酸苯酯(56.4 mg，0.23 mmol)，且在65℃下攪拌反應物4 h。完成後，反應物藉由逆相HPLC (C18，45-65% MeCN/甲酸銨10 mM緩衝液)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物( 222) (2.7 mg，21%，外消旋)。MS (ESI)：C 17H 15F 3N 6O 3S之質量計算值：440.09，實驗值：441.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.76 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.20 - 8.28 (m, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.23 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.06 - 3.13 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H)，(2個質子缺失)。
實例 223係遵循 實例 222，使用5-氟嘧啶-2-胺而非2-胺基嘧啶以外消旋混合物形式合成。
實例 224. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 2 -(( 4 - 氟苯基 ) 胺基 )- 2 - 側氧基乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (224) 合成流程： 2 -( 2 - 氯苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 在室溫下，向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(220 mg，0.69 mmol)及氯化銅(II) (111 mg，827 mol)於MeCN (8 mL)中之混合物中添加亞硝酸三級丁酯(137 µL，1.0 mmol)。在60℃下加熱反應物1.5 h，隨後藉由濃縮移除溶劑。粗物質藉由矽膠管柱層析(5-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(190 mg，81%)。MS (ESI)：C 12H 10ClF 3N 2O 2S之質量計算值：338.01，實驗值：337.0 [M-H] -。
2 -( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 乙酸三級丁酯 2-(2-氯苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(93 mg，0.28 mmol)及乙酸三級丁酯(0.18 mL，1.37 mmol)於甲苯(1.9 mL)中之溶液經氮氣脫氣5 min。在0℃下，向此溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉溶液(1.9 mL，1.9 mmol)，且使混合物緩慢升高至室溫且攪拌5 h。反應物用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(5-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(95.0 mg，83%)。MS (ESI)：C 18H 21F 3N 2O 4S之質量計算值：418.12，實驗值：417.2 [M-H] -。
2 -( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 乙酸 向2-(6-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)乙酸三級丁酯(10.0 mg，23.9 mol)於DCM (300 µL)中之溶液中添加三氟乙酸(150 µL，2.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物3 h。在減壓下蒸發溶劑且粗標題殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 14H 13F 3N 2O 4S之質量計算值：362.05，實驗值：363.1 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 2 -(( 4 - 氟苯基 ) 胺基 )- 2 - 側氧基乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (224) 在0℃下，向2-(6-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)乙酸(10.0 mg，28 µmol)於DMF (285 µL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (38.7 µL，0.22 mmol)，接著添加4-氟苯胺(10.6 µL，0.11 mmol)，且隨後添加HATU (32.5mg，83 µmol)。反應物在室溫下攪拌17 h且藉由逆相管柱層析(C18，5-100% MeCN/甲酸銨10 mM緩衝液)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物( 224) (6.5 mg，52%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 17F 4N 3O 3S之質量計算值：455.09，實驗值：456.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 1H), 7.97 - 8.03 (m, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 1H), 7.63 (dd, J= 9.0, 5.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.06 - 3.17 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 225. 2 -( 2 -( 3 -( 雙環 [ 2 . 2 . 2 ] 辛 - 1 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (225) 合成流程： 2 -( 2 -( 3 -( 雙環 [ 2 . 2 . 2 ] 辛 - 1 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (225)向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(50 mg，0.16 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加吡啶(127 µL，1.6 mmol)。在5 min之後，添加氯甲酸4-硝基苯酯(63.1 mg，313 µmol)。在室溫下攪拌反應物1.5 h。隨後雙環[2.2.2]辛-1-胺鹽酸鹽(78.3 mg，0.47 mmol)於THF (0.2 mL)中之溶液經 N, N-二異丙基乙胺(136 µL，0.78 mmol)中和且添加至第一溶液中。在60℃下加熱1.5 h後，反應藉由逆相HPLC (C18，5-100%之MeCN/甲酸銨10 mM緩衝液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(225) (22 mg，30%)。MS (ESI)：C 21H 25F 3N 4O 3S之質量計算值：470.16，實驗值：471.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.20 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 6H), 1.59 - 1.66 (m, 6H), 1.52 - 1.57 (m, 1H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 226 、實例 228 、實例 229 、實例 230 、實例 231及 實例 232以 實例 225中所描述之類似程序合成。所有均為外消旋的。
實例 227. 2 -( 2 -(( 5 - 環丙基 - 1 , 3 , 4 - 噻二唑 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺( 227) 合成程序： 2 -( 2 -(( 5 - 環丙基 - 1 , 3 , 4 - 噻二唑 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺( 227) 向2-(2-胺基苯并[d]噻唑-6-基)-N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(50 mg，0.16 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加2-溴-5-環丙基-1,3,4-噻二唑(48.2 mg, 0.24 mmol)，接著4,4-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(18.5 mg，31 µmol)、碳酸銫(78.1 mg，0.24 mmol)及乙酸鈀(II) (5.0 mg，22 µmol)。用氮氣使懸浮液脫氣，且在100℃下加熱反應物17 h。在冷卻至室溫之後，移除溶劑且粗物質藉由逆相HPLC (C18，5-100%之MeCN/甲酸銨10 mM緩衝液)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物( 227) (1.5 mg，2%，外消旋)。MS (ESI)：C 17H 16F 3N 5O 2S 2之質量計算值：443.07，實驗值：444.1 [M+H] +。
實例 233. ( R )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -(( R )- 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (233) 合成流程： 8 - 溴 - 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸烷 在0℃下，向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(5.0 g，31.0 mmol)於DCM (31 mL)中之溶液中添加四溴化碳(11.3 g，34.1 mmol)，接著添加三苯基膦(9.03 g，34.1 mmol)，且在室溫下攪拌混合物17 h。將反應物濃縮至矽膠上且藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(2.8 g，41%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.32 (tt, J= 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.87 - 4.00 (m, 4H), 2.02 - 2.21 (m, 4H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 1.61 (ddd, J= 12.8, 7.9, 4.6 Hz, 2H)。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 1 , 4 - 二氧雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 8 - 基 ) 丙酸乙酯 在氮氣下，在火焰乾燥燒瓶中，在-78℃下，將含三級丁基鋰1.7 M之戊烷(5.3 mL，9.1 mmol)逐滴添加至8-溴-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.0 g，4.5 mmol)及 N, N, N', N'-四甲基乙二胺(1.7 mL，9.1 mmol)於二乙醚(22.6 mL)中之溶液中。隨後逐滴添加三氟丙酮酸乙酯(1.3 mL，9.1 mmol)。反應物在-78℃下攪拌30 min，用水淬滅，升溫至室溫且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(480 mg，34%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.30 - 4.44 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 2.10 (tt, J= 12.2, 3.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.89 (m, 8H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 4 - 側氧基環己基 ) 丙酸乙酯 向3,3,3-三氟-2-羥基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙酸乙酯(480 mg，1.5 mmol)於丙酮(10.2 mL)及水(5.1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(29.7 mg，0.15 mmol)。在室溫下攪拌17 h之後，用DCM (3×)萃取反應物。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(20-60% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(165 mg，40%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.31 - 4.48 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.29 - 2.61 (m, 5H), 2.14 - 2.2 (m, 1H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.64 (ddq, J= 12.6, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
2 -( 2 - 胺基 - 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 使3,3,3-三氟-2-羥基-2-(4-側氧基環己基)丙酸乙酯(100 mg，0.37 mmol)、硫脲(85.1 mg，1.12 mmol)及碘(94.6 mg，0.37 mmol)於EtOH (1.2 mL)中之溶液回流17 h，且隨後冷卻至室溫。添加水且混合物用DCM萃取(3次)，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(50-100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(50 mg，41%)。MS (ESI)：C 12H 15F 3N 2O 3S之質量計算值：324.08，實驗值：325.3 [M+H] +.
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -(( R )- 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙酸乙酯及 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -(( S )- 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙酸乙酯 向2-(2-胺基-4,5,6,7-四氫苯并[ d]噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(50 mg，0.15 mmol)於DCM (7.7 mL)中之溶液中添加異氰酸4-氟苯酯(32 mg，0.23 mmol)。攪拌1 h之後，移除溶劑且粗物質藉由矽膠管柱層析(25-70% EtOAc/庚烷)純化，得到2對非鏡像異構物：呈R,R及R,S非鏡像異構物之混合物(27 mg，38%)以及S,R及S,S非鏡像異構物之混合物(20.0 mg，28%)形式的標題化合物，兩者在此時為外消旋。任意指定立體化學。MS (ESI)：C 19H 19F 4N 3O 4S之質量計算值：461,10，實驗值：462.4 [M+H] +。
( R )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -(( R )- 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺( 233) 在0℃下，向乙胺鹽酸鹽(48.7 mg，0.59 mmol)於甲苯(1.2 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基鋁(2 M於甲苯中) (0.29 mL，0.59 mmol)，且在0℃下攪拌反應物30 min，且隨後在室溫下攪拌1 h。添加含外消旋3,3,3-三氟-2-(( R)-2-(3-(4-氟苯基)脲基)-4,5,6,7-四氫苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸乙酯(27 mg，0.59 mmol)之甲苯(1.2 mL)溶液且在80℃下加熱混合物17 h。將反應物冷卻至室溫且添加十水合硫酸鈉，直至觀察到不再鼓泡為止。過濾固體且將濾液濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (C18，10-60% MeCN/甲酸銨10 mM緩衝液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 233) (10.0 mg，37%)。任意指定立體化學。MS (ESI)：C 19H 20F 4N 4O 3S之質量計算值：460.12，實驗值：461.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.39 - 9.60 (m, 1H), 8.22 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.19 (m, 2H), 2.58 - 2.75 (m, 2H), 2.36 - 2.44 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 1.53 - 1.75 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 234以與 實例 233類似之程序，使用來自上文之第二組非鏡像異構物合成。任意指定立體化學。
實例 235. N -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (235) 合成流程： 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙酸乙酯 向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(40.0 mg，0.13 mmol)於DCM (6.2 mL)中之溶液中添加異氰酸4-氟苯酯(25.9 mg，0.19 mmol)且在室溫下攪拌1 h。溶劑藉由濃縮移除且產物藉由矽膠管柱層析(20-80% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(25 mg，44%)。MS (ESI)：C 19H 15F 4N 3O 4S之質量計算值：457.07，實驗值：458.4 [M+H] +。
N -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (235) 在0℃下，向 N, N-二甲基乙二胺(62.8 µL，0.55 mmol)於甲苯(1.1 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基鋁(2 M於甲苯中，273 µL，0.55 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30 min且隨後在室溫下攪拌1 h。將含3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸乙酯(25 mg，0.055 mmol)之甲苯(1.1 mL)溶液添加反應物中，且在80℃下加熱混合物17 h。將反應物冷卻至室溫且添加十水合硫酸鈉，直至觀察到不再鼓泡為止。過濾固體且將濾液濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (C18，60% MeCN/甲酸銨10 mM緩衝液)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物( 235) (13 mg，48%，外消旋)。MS (ESI)：C 19H 20F 4N 4O 3S之質量計算值：499.13，實驗值：500.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.54 (dd, J= 9.1, 4.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 2.30 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H)。
實例 236. ( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - N -(( 1 s , 3 R )- 3 - 氟環丁基 )- 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (236) 在室溫下，向( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸(50 mg，0.12 mmol)及順-3-氟環丁胺鹽酸鹽(45.2 mg，0.35 mmol)於DMF (1.2 mL)中之溶液中添加HOBt (47.2 mg，0.35 mmol)、DIPEA (164 µL，0.93 mmol)及PyBOP (186 mg，0.35 mmol)，且攪拌溶液16 h。反應混合物藉由逆相HPLC (C18，60% MeCN/碳酸氫銨10 mM)直接純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 236) (35 mg，60%)。MS (ESI)：C 21H 17F 5N 4O 3S之質量計算值：500.09，實驗值：501.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 4.83 (p, J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.69 (p, J= 6.9 Hz, 0.5H), 3.78 (h, J= 7.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.67 (m, 1H), 2.50 - 2.58 (m, 1H), 2.09 - 2.38 (m, 2H)。
實例 237係遵循 實例 236，使用3-氟環丁胺鹽酸鹽而非順-3-氟環丁胺鹽酸鹽合成。
實例 238 及實例 239以 實例 236中所描述之類似程序合成。甲酸銨用於兩種化合物之HPLC純化中。
實例 240 ： 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 1 , 1 , 1 - 三氟 - 3 - 羥基 - 2 -( 羥甲基 ) 丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (240) 合成流程： ( 4 -( 3 - 羥基丙 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在0℃下，向CuI (119 mg，627 µmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(224 mg，313 µmol)及 N-Boc-4-碘苯胺(1.0 g, 3.13 mmol)於ACN (3.1 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.0 mL，14.1 mmol)。在攪拌10 min之後，添加2-丙炔-1-醇(237 µL，4.1 mmol)且在室溫下攪拌混合物16 h。反應物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(24% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(660 mg，85%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.29 - 7.39 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 1.51 (s, 9H)。
2 - 溴 - 2 , 2 - 二氟乙酸 3 -( 4 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基酯 將二甲基甲醯胺(62.1 µL，0.8 mmol)及乙二醯氯(300 µL，3.47 mmol)添加至溴二氟乙酸(667 mg，3.74 mmol)於DCM (13.3 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物2 h。在獨立燒瓶中，將(4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(660 mg，2.67 mmol)添加至三乙胺(744 µL，5.34 mmol)及4-二甲胺基吡啶(66.5 mg，0.53 mmol)於DCM (13.3 mL)中之溶液中。使此混合物冷卻至0℃且逐滴添加酸氯化物溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌16 h。完成後，藉由添加1 N HCl水溶液(10 mL)淬滅反應物。分離各層且用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層用水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(12% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(690 mg，64%)。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 1.52 (s, 9H)。
( 4 -( 1 , 1 , 1 - 三氟丁 - 2 , 3 - 二烯 - 2 - 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在微波小瓶中直火烘乾氟化鉀(129 mg，2.2 mmol)，接著添加溴二氟乙酸鈉(55.3 mg，0.28 mmol)、CuI (20.9 mg，0.11 mmol)、1,10-啡啉(20.0 mg，0.11 mmol)及無水DMF (1.1 mL) (經直火活化之4 Å MS乾燥)。將反應物加熱至50℃且攪拌10 min，隨後添加2-溴-2,2-二氟乙酸3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)丙-2-炔-1-基酯(445 mg，1.1 mmol)。在50℃下加熱16 h之後，反應物用1 N HCl水溶液(15 mL)淬滅，用EtOAc (25 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用水(25 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(8% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(140 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.37 (d, J= 9.4 Hz, 4H), 6.49 (s, 1H), 5.52 (q, J= 3.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)。
( 4 -( 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 -( 羥甲基 ) 丁 - 3 - 烯 - 2 - 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 向羰基氯氫化參(三苯基膦)釕(II) (22.5 mg，23 µmol)、雙(二苯基膦基)甲烷(9.27 mg，23 µmol)及多聚甲醛(28.1 mg，0.94 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加(4-(1,1,1-三氟丁-2,3-二烯-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，0.47 mmol)及2-丙醇(143 µL，1.87 mmol)。將反應物加熱至120℃且攪拌1 h。冷卻至室溫後，添加溶解於0.23 mL MeOH (4 M)中之KOH (61.8 mg，0.94 mmol)，且再攪拌反應物16 h。完成時，反應物經濃縮且用EtOAc (10 mL)稀釋，用1N HCl水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(15% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(137 mg，88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.39 (d, J= 3.0 Hz, 4H), 6.46 - 6.51 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.59 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
2 -( 4 - 胺基苯基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 丁 - 3 - 烯 - 1 - 醇 向(4-(1,1,1-三氟-2-(羥甲基)丁-3-烯-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(800 mg，2.4 mmol)於DCM (24 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.9 mL，24 mmol)且使反應物在室溫下攪拌16 h。完成後，反應混合物經濃縮且用甲醇(100 mL)稀釋。反應物用碳酸鈉鹼化直至pH＞8為止。再攪拌反應物30 min，過濾且濃縮，得到標題化合物(550 mg，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.51 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.98 (dd, J= 17.9, 11.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (q, J= 10.9 Hz, 2H)。
2 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 丁 - 3 - 烯 - 1 - 醇 在室溫下，向2-(4-胺基苯基)-2-(三氟甲基)丁-3-烯-1-醇(550 mg，2.4 mmol)於AcOH (11.9 mL)中之攪拌溶液中添加硫氰酸鉀(925 mg，951 mmol)，接著在室溫下逐滴添加溴(122 µL，2.4 mmol)且攪拌混合物16 h。完成後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)淬滅，再攪拌10 min且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)、水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(600 mg，87%)。MS (ESI)：C 12H 11F 3N 2OS之質量計算值：288.05，實驗值：289.1 [M+H] +。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 -( 羥甲基 ) 丁 - 3 - 烯 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 在室溫下，攪拌2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-2-(三氟甲基)丁-3-烯-1-醇(600 mg，2.1 mmol)及異氰酸4-氟苯酯(432 mg，3.1 mmol)於DCM (20.8 mL)中之溶液4 h。反應物經濃縮且藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(200 mg，23%)。MS (ESI)：C 19H 15F 4N 3O 2S之質量計算值：425.08，實驗值：426.2 [M+H] +。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 1 , 1 , 1 - 三氟 - 3 - 羥基 - 2 -( 羥甲基 ) 丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (240) 在-78℃下，向1-(4-氟苯基)-3-(6-(1,1,1-三氟-2-(羥甲基)丁-3-烯-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)脲(150 mg，0.35 mmol)於MeOH (3.5 mL)中之溶液中鼓泡臭氧1 h。使反應物升溫至室溫且緩慢添加硼氫化鈉(139 mg，3.53 mmol)。在攪拌16 h之後，反應物經濃縮，用EtOAc (10 mL)稀釋，用水(10 mL)淬滅且用EtOAC (10 mL×3)萃取。合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 240) (150 mg，95%)。MS (ESI)：C 18H 15F 4N 3O 3S之質量計算值：429.06，實驗值：430.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.77 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.16 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 5.06 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J= 11.2, 5.2 Hz, 2H), 3.97 (dd, J= 11.3, 5.4 Hz, 2H)。
實例 241. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 -( 羥甲基 ) 丙醯胺 合成流程： 1 -( 6 -( 2 -((( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟丁 - 3 - 烯 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 向1-(4-氟苯基)-3-(6-(1,1,1-三氟-2-(羥甲基)丁-3-烯-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)脲(200 mg，0.47 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中依序添加咪唑(97 mg，1.4 mmol)及氯化三級丁基二甲基矽烷(99 µL，0.56 mmol)。在環境溫度下攪拌16 h之後，反應物用水(5 mL)淬滅，用EtOAc (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(240 mg，95%)。MS (ESI)：C 25H 29F 4N 3O 2SSi之質量計算值：539.17，實驗值：540.2 [M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 -( 羥甲基 ) 丙酸 在環境溫度下，向過碘酸鈉(641 mg，3.0 mmol)於即用(水性磷酸鹽混合物) pH 7緩衝液(18.5 mL)之溶液中添加高錳酸鉀(59.2 mg，0.37 mmol)且攪拌15 min。添加1-(6-(2-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)-3-(4-氟苯基)脲(200 mg，0.37 mmol)於 t-BuOH (18.5 mL)中之溶液且再攪拌反應物16 h。反應物經五水合硫代硫酸鈉(178 mg，1.1 mmol)淬滅，在室溫下攪拌1 h，用EtOAc (100 mL)及水(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質使用逆相HPLC (C18，40% MeCN/碳酸氫銨10 mM緩衝液)純化，得到標題化合物(75 mg，45%)。MS (ESI)：C 18H 13F 4N 3O 4S之質量計算值：443.06，實驗值：444.2 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 -( 羥甲基 ) 丙醯胺 (241) 向3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-(羥甲基)丙酸(50.0 mg，0.11 mmol)及乙胺鹽酸鹽(28.2 mg，0.34 mmol)於DMF (1.1 mL)中之溶液中添加HOBt (51.8 mg，0.34 mmol)、DIPEA (159 µL，0.9 mmol)及PyBOP (180 mg，0.34 mmol)，且攪拌所得混合物16 h。將反應混合物直接裝載至C-18管柱上且藉由逆相HPLC (40% MeCN/碳酸氫銨10 mM緩衝液)純化。將所得產物溶解於乙酸乙酯(5 mL)中且用1 N HCl溶液(5 mL×3)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於MeCN及水(1:1，2 mL)中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物( 241) (4.4 mg，8.1%)。MS (ESI)：C 20H 18F 4N 4O 3S之質量計算值：470.10，實驗值：471.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.79 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 4.37 (q, J= 11.8 Hz, 2H), 3.11 - 3.18 (m, 2H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 245. ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 硫脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (245) 合成流程： ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 硫脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (245)向( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(200 mg，0.63 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(349 µL，2.51 mmol)，接著添加異硫氰酸4-氟苯酯(506 mg，3.14 mmol)，且在室溫下攪拌溶液17 h。反應物藉由逆相HPLC (C18，5-100% MeCN/甲酸銨10 mM緩衝液)直接純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物( 245) (40 mg，14%)。MS (ESI)：C 19H 16F 4N 4O 2S 2之質量計算值：472.07，實驗值：473,1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.22 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.08 - 3.17 (m, 3H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 246. ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 胍基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (246) 合成流程： ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 胍基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (246)在室溫下經10 min之時段，向( S)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)硫脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙醯胺(30 mg，64µmol)於ACN (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-碘氧基苯甲酸(50.1 mg，70µmol)於氫氧化銨水溶液(30% v/v，2 mL)中之溶液。在攪拌1.5 h之後，蒸發溶劑且粗物質藉由逆相HPLC (C18，35-55% MeCN/碳酸氫銨10 mM緩衝液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 246) (14 mg，48%)。MS (ESI)：C 19H 17F 4N 5O 2S之質量計算值：455.10，實驗值：456.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.42 (br s, 1H), 8.23 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 2H), 3.12 (dd, J= 13.0, 6.9 Hz, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 251(使用3-甲基噻吩-2-胺)、 實例 252(使用4-甲基-1 H-吡唑-3-胺)、 實例 256(使用5-胺基異噻唑-4-甲腈)、 實例 267(使用5-胺基-3-甲基異噻唑-4-甲腈)、 實例 268(使用4-氯-3-甲基異噻唑-5-胺，其係在50℃下使用於乙酸中之NCS，由3-甲基異噻唑-5-胺鹽酸鹽製備)、 272(使用4-甲基異㗁唑-5-胺)、 實例 273(使用4-氯異噻唑-5-胺，其係在100℃下藉由DPPA、tBuOH，接著Boc脫保護由4-氯異噻唑-5-甲酸製備)及 實例 313(使用1-甲基-1H-咪唑-5-胺)係以實例27中所描述之類似程序合成。
實例 248 、實例 249 、實例 250 、實例 261 、實例 262 、實例 263 、實例 264 、實例 265 、 276((1-(三氟甲基)環丁基)甲胺鹽酸鹽用作胺，其係用硼氫化物由1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸還原至(1-(三氟甲基)環丁基)甲醇，接著用鄰苯二甲醯亞胺進行醇之光延轉化(Mitusnobu conversion)且隨後脫保護以形成胺而製備)、 279 、 280 、 291 、 292 、 293 、 294 、 295 、 296 、 304 、 319 、 320 、 447 、 455及 456係以 實例 150中所描述之類似程序合成。對於 實例 248 、 249 、 261 - 265 、 279 、 280 、 291 - 296，在添加胺之後在60℃下加熱反應物1 h。對於 實例 319及 320，在添加胺之後，在60℃下加熱反應物12 h。
實例 253 、實例 254 、實例 257 、實例 258 、實例 266 、實例 270 、 271 、 274 、 275 、 287 、 301 、 314及 318以 實例 175中所描述之類似程序合成。
實例 255. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 -( 羥甲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (255) 合成流程： 2 -( 2 - 胺基 - 4 - 溴 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丙醯胺 向2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(1 g，3.13 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加NBS (836.1 mg，4.7 mmol)。在50℃下攪拌12 h之後，反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-50% EtOAc於PE中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.8 g，64%)。MS (ESI)：C 12H 11BrF 3N 3O 2S之質量計算值：396.97，實驗值：398.1[M+H] +。
2 -( 2 - 胺基 - 4 -( 羥甲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 在25℃下，在N 2下，向2-(2-胺基-4-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(0.25 g，0.63 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(72.6 mg，0.063 mmol)及三丁基錫烷基甲醇(302 mg，0.94 mmol)。在80℃下加熱16 h之後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由逆相HPLC (梯度溶離，1-30% ACN於H 2O中，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.01 g，4.6%)。MS (ESI)：C 13H 14F 3N 3O 3S之質量計算值：349.07，實驗值：350.2[M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 -( 羥甲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (255) 向2-[2-胺基-4-(羥甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(0.01 g，29 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加1-氟-4-異氰酸基-苯(3.9 μL，34 μmol)。隨後使其在20℃下攪拌3 h。完成後，反應混合物用H 2O (2 mL)稀釋且用EtOAc (2 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (梯度溶離，15-40% ACN於H 2O中，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 255) (1.5 mg，10.8%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 18F 4N 4O 4S之質量計算值：486.10，實驗值：487.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.15 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 3H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.28 - 5.40 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.09 - 3.16 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 269. ( S )- 2 -( 2 -( 3 -( 3 , 4 - 二甲基異噻唑 - 5 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (269) 合成流程： ( 3 - 甲基異噻唑 - 5 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 向3-甲基異噻唑-5-胺(2 g，13.3 mmol，HCl鹽)於二㗁烷(20 mL)之溶液中添加TEA (2.69 g，26.6 mmol)、DMAP (2.43 g，19.9 mmol)及Boc 2O  (3.48 g，15.9 mmol)。在50℃下加熱12 h之後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 100:1至1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g，70%)。MS (ESI)：C 9H 14N 2O 2S之質量計算值：214.08，實驗值：215.2 [M+H] +。
(4- 碘 -3- 甲基異噻唑 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在20℃下，在N 2下，攪拌 N-(3-甲基異噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(1.94 g，9.05 mmol)及NIS (2.44 g，10.9 mmol)於AcOH (30 mL)中之溶液12 h。反應物用飽和NaHCO 3(200 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 50:1至20:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.84 g，92.2%)。
( 3 , 4 - 二甲基異噻唑 - 5 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在20℃下，在N 2下，向N-(4-碘-3-甲基-異噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(2.62 g, 7.7 mmol)及甲基硼酸(methylboronic acid) (922 mg，15.4 mmol)於二㗁烷(30 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.19 g，23.1 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(563.5 mg，0.77 mmol)。將混合物加熱至90℃且攪拌12 h。透過矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (10 mM NH 4HCO 3)-ACN]，梯度22-52%溶離)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(613 mg，34.9%)。MS (ESI)：C 10H 16N 2O 2S之質量計算值：228.09，實驗值：229.1 [M+H] +。
3 , 4 - 二甲基異噻唑 - 5 - 胺 在20℃下，在N 2下，攪拌 N-(3,4-二甲基異噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(613 mg，2.68 mmol)於EtOAc (5 mL)及HCl/EtOAc (20 mL)中之溶液12 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(0.32 g，HCl鹽)。MS (ESI)：C 5H 8N 2S之質量計算值：128.04，實驗值：129.2 [M+H] +。
( S )- 2 -( 2 -( 3 -( 3 , 4 - 二甲基異噻唑 - 5 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (269) 在0℃下，在N 2下，向3,4-二甲基異噻唑-5-胺HCl鹽(0.1 g，粗物質)及( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(250 mg，0.78 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加CDI (253 mg，1.56 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌12 h。反應物用H 2O (15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (0.2% FA)-ACN，梯度30-60%溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(105 mg，28%)。MS (ESI)：C 18H 18F 3N 5O 3S 2之質量計算值：473.08，實驗值：474.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.21 (s, 1H), 9.81 -10.39 (br s, 1H), 8.22 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 7.74 - 7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 2H), 3.09 - 3.31 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 278. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 -( 羥甲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (278) 合成流程： ( 2 S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -[ 2 -[( 6 - 甲氧基 - 2 - 吡啶基 ) 胺甲醯基胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 丙醯胺 向(2 S)-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(0.25 g，0.78 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加CDI (254 mg，1.57 mmol)及6-甲氧基吡啶-2-胺(117 mg，0.94 mmol)。在100℃下加熱12 h之後，將反應混合物傾入H 2O (10 mL)中。用EtOAc (10 mL×3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-33% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.12 g，32.7%)。MS (ESI)：C 19H 18F 3N 5O 4S之質量計算值：469.10，實驗值：470.0[M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 -( 羥甲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (278) 在室溫下，將TMSCl (122 μL，0.96 mmol)逐滴添加至NaI (144 mg，0.96 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液。攪拌15分鐘之後，將其冷卻至0℃且逐滴添加 ( 2S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -[ 2 -[( 6 - 甲氧基 - 2 - 吡啶基 ) 胺甲醯基胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ] 丙醯胺(0.1 g，0.21 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液。隨後使其在室溫下攪拌10分鐘且在70℃下進一步加熱1.5 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且用H 2O (10 mL)及20% Na 2S 2O 3水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (梯度溶離，6-36% ACN於H 2O中，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 278) (68 mg，70%)。MS (ESI)：C 18H 16F 3N 5O 4S之質量計算值：455.09，實驗值：456.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ ppm 11.99 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 2H), 7.55 - 7.78 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 281. N - 乙基 - 3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 甲醯胺 (281) 合成流程： 2 -( 4 - 溴苯基 )- 3 - 羥基 - 2 -( 羥甲基 ) 丙酸乙酯 使2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(10 g，41.1 mmol)、HCHO (9.19 mL，123.4 mmol)及NaOEt (560 mg，8.23 mmol)於DMF (200 mL)中之混合物脫氣且用N 2×3吹掃。隨後使其在20℃下在N 2下攪拌12 h。完成後，使反應物分配於EtOAc (600 mL)與H 2O (600 mL)之間且用EtOAc (600 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析( 梯度溶離 ，0-50% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 g，30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 4.78 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.03 - 4.07 (m, 2H), 3.89 - 3.96 (m, 4H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
2 -( 4 - 溴苯基 )- 3 -( 三氟甲基磺醯基氧基 )- 2 -( 三氟甲基磺醯基氧基甲基 ) 丙酸乙酯 在-20℃下，歷時15分鐘向2-(4-溴苯基)-3-羥基-2-(羥甲基)丙酸乙酯(5 g，16.5 mmol)於ACN (80 mL)中之溶液中緩慢添加Tf 2O (5.71 mL，34.6 mmol)，接著歷經另外15分鐘添加DIPEA (7.2 mL，41.2 mmol)。在-20℃下攪拌1 h後，在減壓下濃縮反應物，得到呈棕色油狀之粗標題化合物(10 g，53.4%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
3 -( 4 - 溴苯基 )- 1 -( 3 , 4 - 二甲基苯甲基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 甲酸乙酯 向2-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基磺醯基氧基)-2-(三氟甲基磺醯基氧基甲基)丙酸乙酯(10 g，17.6 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.65 mL，17.6 mmol)。在5分鐘後，添加DIPEA (7.68 mL，44.1 mmol)。在70℃下加熱1 h之後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(梯度溶離， 0 - 100 % EtOAc 於 PE 中)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.4 g，18.3%)。MS (ESI)：C 21H 24BrNO 4之質量計算值：433.09，實驗值：434.1[M+H] +。
1 -( 3 , 4 - 二甲基苯甲基 )- 3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 甲酸乙酯 標題化合物以 實例 1中所描述之類似程序由3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯合成。MS (ESI)：C 29H 29FN 4O 5S之質量計算值：564.18，實驗值：565.2[M+H] +。
1 -( 3 , 4 - 二甲基苯甲基 )- N - 乙基 - 3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 甲醯胺 標題化合物以 實例 38中所描述之類似程序由1-(3,4-二甲基苯甲基)-3-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯合成。MS (ESI)：C 29H 30FN 5O 4S之質量計算值：563.20，實驗值：564.2[M+H] +。
N - 乙基 - 3 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 甲醯胺 (281) 使1-(3,4-二甲基苯甲基)- N-乙基-3-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(60 mg，0.11 mmol)及氯甲酸1-氯乙酯(15.2 mg，0.11 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2×3吹掃。在25℃下在N 2下攪拌2 h之後，用NaHCO 3水溶液(5 mL)淬滅反應物。所得混合物進一步用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC (梯度溶離，5-40% ACN於H 2O中，具有0.2% FA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 281) (2.1 mg，4.8%)。MS (ESI)：C 20H 20FN 5O 2S之質量計算值：413.13，實驗值：414.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ ppm 10.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.85 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.60 (m, 3H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.03 - 3.10 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 282. 2 -( 4 - 氰基 - 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (282) 合成流程： 2 -( 2 - 胺基 - 4 - 氰基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 在N 2下，向2-(2-胺基-4-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(描述於 實例 259中，100 mg，0.25 mmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(29 mg，0.25 mmol)、Pd(OAc) 2(5.64 mg，0.025 mmol)及二三級丁基(環戊基)磷烷;鐵(11.91 mg，0.025 mmol)。隨後使其在120℃下攪拌12 h。完成後，反應物用飽和Na 2CO 3溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，1-30% ACN於H 2O中，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(34 mg，39.3%)。MS (ESI)：C 13H 11F 3N 4O 2S之質量計算值：344.06，實驗值：345.0[M+H] +。
2 -( 4 - 氰基 - 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (282) 向2-(2-胺基-4-氰基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(50 mg，0.15 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1-氟-4-異氰酸基-苯(24 μL，0.22 mmol)及TEA (40 μL，0.29 mmol)。隨後使其在60℃下攪拌12 h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由正相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 282) (1.7 mg，2.4%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 15F 4N 5O 3S之質量計算值：481.08，實驗值：482.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ ppm 11.66 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 - 8.39 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 288. ( S )- N - 環丙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟異噻唑 - 5 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (288) N - 異噻唑 - 5 - 基胺基甲酸三級丁酯 向異噻唑-5-甲酸(1 g，7.74 mmol)於 t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加DPPA (2.13 g，7.74 mmol)及TEA (784 mg，7.74 mmol)。在100℃下加熱12 h之後，將反應物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 30:1至8:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，77%)。MS (ESI)：C 8H 12N 2O 2S之質量計算值：200.06，實驗值：201.1 [M+H] +
N -( 4 - 氟異噻唑 - 5 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 向 N-異噻唑-5-基胺基甲酸三級丁酯(2 g，9.99 mmol)於ACN (15 mL)中之溶液中添加氟試劑(Selectfluor，Select F) (5.31 g，15 mmol)。在60℃下攪拌反應物12 h且過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 30:1至8:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.7 g，32%)。MS (ESI)：C 8H 11FN 2O 2S之質量計算值：218.05，實驗值：219.0 [M+H] +
4 - 氟異噻唑 - 5 - 胺 在0℃下，向 N-(4-氟異噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.7 g，3.21 mmol)於EtOAc (6 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，4.01 mL)。在25℃下攪拌反應物12 h。隨後其經過濾，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(400 mg，HCl鹽)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 3H 3FN 2S之質量計算值：118.00，實驗值：119.1 [M+H] +
( 2 S )- N - 環丙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -[ 2 -[( 4 - 氟異噻唑 - 5 - 基 ) 胺甲醯基胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 - 羥基 - 丙醯胺 ( 288) 向(2 S)-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-環丙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(20 mg，60 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加吡啶(95.5 mg，1.21 mmol)及(4-硝基苯基)氯甲酸酯(121.7 mg，0.6 mmol)。在25℃下攪拌1 h之後，添加4-氟異噻唑-5-胺(18.7 mg，HCl鹽)，且在60℃下攪拌反應物12 h。反應物用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (0.2% FA)-ACN，梯度20-50%溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 288) (6.4 mg，22.3%)。MS (ESI)：C 17H 13F 4N 5O 3S 2之質量計算值：475.04，實驗值：476.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.35 - 8.36 (m, 1H), 8.13 - 8.35 (m, 2H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 2.50 - 2.75 (m, 1H), 0.61 - 0.64 (m, 4H)。
實例 311. ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 -( 三氟甲基 ) 異噻唑 - 5 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (311) 合成流程： N -( 4 - 碘異噻唑 - 5 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 向 N-異噻唑-5-基胺基甲酸三級丁酯(7 g，35 mmol)於HOAc (70 mL)中之溶液中添加NIS (9.44 g，42 mmol)。在25℃下攪拌12 h之後，在減壓下濃縮反應物。將飽和NaHCO 3添加至粗殘餘物中以調整至pH = 7，且用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取反應物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 30:1至20:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.4 g，91%)。MS (ESI)：C 8H 11IN 2O 2S之質量計算值：325.96，實驗值：327.0[M+H] +。
N -[ 4 -( 三氟甲基 ) 異噻唑 - 5 - 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 在N 2下，向在密封管中之 N-(4-碘異噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，1.53 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(1.09 g，7.67 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碘化亞銅(iodocopper) (1.46 g，7.67 mmol)及KF (445 mg，7.67 mmol)。在100℃下加熱12 h之後，過濾反應物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 1:0至10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.3 g，36.5%)。MS (ESI)：C 9H 11F 3N 2O 2S之質量計算值：268.05，實驗值：213.0 [M-56+H] +。
4 -( 三氟甲基 ) 異噻唑 - 5 - 胺 同時進行兩個批次。在0℃下，在N 2下，向 N-[4-(三氟甲基)異噻唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.56 mmol)於EtOAc (0.5 mL)中之混合物中添加HCl/EtOAc (4 M，15 mL)。在25℃下在N 2下攪拌1 h之後，將2批合併以用於處理。在減壓下濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(220 mg，HCl鹽)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 4H 3F 3N 2S之質量計算值：168.00，實驗值：169.0[M+H] +。
( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 -( 三氟甲基 ) 異噻唑 - 5 - 基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (311) 向(2 S)-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(0.05 g，0.16 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加吡啶(247.7 mg，3.13 mmol)及(4-硝基苯基)氯甲酸酯(315.6 mg，1.57 mmol)。在25℃下攪拌反應物1 h。添加4-(三氟甲基)異噻唑-5-胺(38.45 mg，粗物質，HCl鹽)且在60℃下加熱反應物12 h。在減壓下濃縮反應物。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (0.2% FA)-ACN；梯度：20-60%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物( 311) (0.016 g，16%)。MS (ESI)：C 17H 13F 6N 5O 3S 2之質量計算值：513.04，實驗值：514.0[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.52 - 8.56 (m, 1H), 8.21 - 8.24 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 3.09 - 3.16 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 333 及 344. 1 -( 6 -(( S )- 3 -(( S )- 2 - 氰基 - 2 - 甲基氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (333) 及 1 -( 6 -(( S )- 3 -(( R )- 2 - 氰基 - 2 - 甲基氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (344) 合成流程： 1 -( 三級丁基 ) 2 - 甲基 2 - 甲基氮雜環丁烷 - 1 , 2 - 二甲酸酯 向1-三級丁氧基羰基-2-甲基-氮雜環丁烷-2-甲酸(1 g，4.65 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加MeI (725 mg，5.11 mmol)及K 2CO 3(321 mg，2.32 mmol)。在25℃下攪拌12 h之後，反應物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 10:1至1:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g，94%)。MS (ESI)：C 11H 19NO 4之質量計算值：229.13，實驗值：174.1 [M-56+H] +。
2 - 胺甲醯基 - 2 - 甲基 - 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 向1-(三級丁基) 2-甲基2-甲基氮雜環丁烷-1,2-二甲酸酯(1 g，4.36 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加NH 3/MeOH(7 M，5.0 mL)。在密封管中，將反應物在100℃下在15 psi下攪拌24 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.8 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 10H 18N 2O 3之質量計算值：214.13，實驗值：115.3 [M-100+H] +。
2 - 氰基 - 2 - 甲基 - 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 在25℃下，向2-胺甲醯基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.28 g，1.31 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (397 mg，3.92 mmol)及TFAA (549 mg，2.61 mmol)。在25℃下攪拌3 h之後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，19.5%)。
2 - 甲基氮雜環丁烷 - 2 - 甲腈 在25℃下，攪拌2-氰基-2-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.058 g, 0.30mmol)於TFA (0.1 mL)及HFIP (2 mL)中之溶液12 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.025 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1 -( 6 -(( S )- 3 -(( S )- 2 - 氰基 - 2 - 甲基氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (333) 及 1 -( 6 -(( S )- 3 -(( R )- 2 - 氰基 - 2 - 甲基氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (344) 向(2 S)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙酸(0.06 g，0.14 mmol)及2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈(16.1 mg，粗物質)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (106 mg，0.28 mmol)及DIPEA (54.2 mg，0.42 mmol)。在25℃下攪拌2 h之後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (0.2% FA)-ACN]，梯度25-55%溶離)純化，得到10 mg 333及 344之非鏡像異構物混合物，其藉由逆相HPLC (H 2O (0.2% FA)-ACN]，梯度30-70%溶離進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 333(1.8 mg，18%)及呈白色固體狀之 344(1.5 mg，25%)。 333之資料：MS (ESI)：C 22H 17F 4N 5O 3S之質量計算值：507.10，實驗值：508.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.65 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 3H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.29 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1H), 2.60 - 2.64 (m, 1H), 2.14 - 2.17 (m, 1H), 1.68 (s, 3H)。 344之資料：MS (ESI)：C 22H 17F 4N 5O 3S之質量計算值：507.10，實驗值：508.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 3H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.23 (m, 1H), 3.41-3.42 (m, 1H), 2.62 - 2.68 (m, 1H), 2.26 - 2.32 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。任意指定立體化學。
實例 337. 1 -( 6 -(( S )- 3 -(( S )- 2 -( 1 H - 四唑 - 5 - 基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (337) 合成流程： 1 -( 6 -(( S )- 3 -(( S )- 2 -( 1 H - 四唑 - 5 - 基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲 (337) 使1-(6-((S)-3-(( S)-2-氰基氮雜環丁-1-基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)-3-(4-氟苯基)脲( 實例 327) (0.03 g，0.061 mmol)、NH 4Cl (3.6 mg，0.067 mmol)及NaN 3(4.4 mg，0.067 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物脫氣且用3×N 2吹掃。隨後在90℃下在N 2下將其攪拌16 h。將反應物傾入H 2O (5 mL)中且用NaHCO 3水溶液調整至pH = 9。所得溶液用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，25-55% ACN於H 2O中，具有0.2% FA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 337) (1.2 mg，3.7%)。MS (ESI)：C 21H 16F 4N 8O 3S之質量計算值：536.10，實驗值：536.7[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.99 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 - 7.72 (m, 5H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.47 - 6.06 (m, 1H), 3.93 - 4.42 (m, 2H), 2.66 - 2.73 (m, 1H), 2.43 - 2.45 (m, 1H), 2.20 - 2.22 (m, 1H)。
實例 338以 實例 337中所描述之類似程序合成。
實例 342. 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -(( S )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 -(( S )- 2 -( 1 - 羥基環丙基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (342) 合成流程： ( 2S )- 2 -( 1 - 羥基環丙基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 在0℃下，向( S)-氮雜環丁烷-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲酯(1 g，4.65 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加EtMgBr (3 M，3.9 mL)及Ti(Oi-Pr) 4(660 mg，2.32 mmol)。在25℃下攪拌12 h之後，反應物用飽和NH 4Cl (10 mL)洗滌且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 3:1)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(63 mg，6.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)δ ppm 3.20-3.47 (m, 2H), 3.01-3.19 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.71-1.13 (m, 2H)。
1 -[( 2 S )- 氮雜環丁 - 2 - 基 ] 環丙醇 在25℃下，攪拌(2 S)-2-(1-羥基環丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(63 mg，0.3 mmol)於TFA (0.1 mL)及HFIP (2 mL)中之溶液12 h。在減壓下濃縮反應物且凍乾，得到呈棕色油狀之粗標題化合物(63 mg，TFA鹽)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -(( S )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 -(( S )- 2 -( 1 - 羥基環丙基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (342) 在0℃下，向(2 S)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙酸(100 mg，0.23 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (90.3 mg，0.7 mmol)及HATU (177 mg，0.47 mmol)。在15 min之後，添加1-[(2 S)-氮雜環丁-2-基]環丙醇(63 mg，0.28 mmol，TFA鹽)且在25℃下攪拌反應物1 h。反應混合物用H 2O (9 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (0.2% FA)-ACN，梯度30-60%溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 342) (9.4 mg，7.7%)。MS (ESI)：C 23H 20F 4N 4O 4S之質量計算值：524.11，實驗值：525.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.15 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.11-3.18 (m, 3H), 2.95-3.02 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 2H)。
實例 348. 甲基胺基甲酸 ( 1 R , 2 S )- 2 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 環丁酯 (348) 合成流程： (( 1 S , 2 R )- 2 -(( 甲基胺甲醯基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸外消旋 - 三級丁酯 向((1 S,2 R)-2-((甲基胺甲醯基)氧基)環丁基)胺基甲酸外消旋-三級丁酯(0.1 g，0.53 mmol)於DCM (5 mL)中之冰冷溶液中添加TEA (372 μL，2.67 mmol)、吡啶(86 μL，1.07 mmol)及N-甲基胺甲醯氯(59.9 mg，0.64 mmol)。使所得溶液在20℃下攪拌12 h。反應物用飽和NaHCO 3溶液(15 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (33% EtOAc於PE中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.01 g，7.7%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD)δ ppm 5.15 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.70 - 4.72 (m, 1H), 4.31 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H)。
甲基胺基甲酸外消旋 -( 1 R , 2 S )- 2 - 胺基環丁酯 將甲基胺基甲酸外消旋-(1 R,2 S)-2-胺基環丁酯(0.05 g，0.20 mmol)溶解於DCM (1 mL)及TFA (0.2 mL)之溶液中。在25℃下攪拌2 h之後，在減壓下濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.043 g，81.4%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)δ ppm 5.15 (s, 1H), 4.32 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.73 - 2.89 (m, 3H), 2.18 - 2.52 (m, 4H), 1.34 - 1.50 (m, 2H)。
甲基胺基甲酸外消旋 -( 1 R , 2 S )- 2 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 環丁酯 向(2 S)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙酸(描述於 實例 38中，99.3 mg，0.23 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (201.4 μL，1.16 mmol)、HATU (175.8 mg，0.46 mmol)及甲基胺基甲酸外消旋-(1 R,2 S)-2-胺基環丁酯(0.04 g，0.28 mmol)。在25℃下攪拌所得溶液2 h。完成後，將其用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度分離，20-55% ACN於H 2O中，具有0.2% FA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 348) (6 mg，30%，非鏡像異構混合物)。MS (ESI)：C 23H 21F 4N 5O 5S之質量計算值：555.12，實驗值：556.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ ppm 10.85 - 11.46 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.08 - 8.19 (m, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 1H), 7.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 17.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.78 - 7.02 (m, 1H), 4.91 - 5.08 (m, 1H), 4.34 - 4.51 (m, 1H), 2.51 - 2.62 (m, 2H), 2.39 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 1.86 - 2.18 (m, 4H)，呈2:1非鏡像異構物混合物形式。
實例 353. ( S )- N - 環丙基 - 2 -( 環丙胺基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (353) 合成流程： ( S )- 2 -( 4 -( 二苯甲基胺基 ) 苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸 在室溫下，攪拌( S)-2-(4-(二苯甲基胺基)苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(550 mg，1.24 mmol)及LiOH.H 2O (149 mg，6.2 mmol)於THF (4 mL)、MeOH (1 mL)及H 2O (1 mL)中之懸浮液16 h。完成後，移除反應溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (梯度溶離，25-65% ACN於H 2O中，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物(773 mg，具有雜質)。MS (ESI)：C 23H 20F 3NO 3之質量計算值：415.14，實驗值：415.90 [M+H] +。
N - 環丙基 - 2 -( 環丙胺基 )- 2 -( 4 -( 二苯甲基胺基 ) 苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟丙醯胺 向( S)-2-(4-(二苯甲基胺基)苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸(773 mg，不純)於DCM (18.6 mL)中之冰冷溶液中添加乙二醯氯(0.32 mL，3.72 mmol)及一滴DMF。在0℃下攪拌反應物且緩慢升溫至室溫。在2 h後，添加環丙胺(1.3 mL，18.6 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，反應物用H 2O (20 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-20% MeOH於DCM中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(390 mg)。MS (ESI)：C 29H 30F 3N 3O之質量計算值：493.23，實驗值：494.00 [M+H] +。在此步驟進行外消旋化。
2 -( 4 - 胺基苯基 )- N - 環丙基 - 2 -( 環丙胺基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟丙醯胺 將Pd(OH) 2(111 mg，0.16 mmol)添加至 N-環丙基-2-(環丙胺基)-2-(4-(二苯甲基胺基)苯基)-3,3,3-三氟丙醯胺(390 mg，0.79 mmol)於EtOH (7.9 mL)中之溶液中。所得懸浮液用H 2吹掃5分鐘且進一步在H 2氣球下攪拌隔夜。完成後，透過針筒過濾器過濾反應物。濃縮濾液，獲得呈無色油狀之粗標題化合物(244 mg，99%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 15H 18F 3N 3O之質量計算值：313.14，實驗值：313.90 [M+H] +。
2 -( 2 - 胺基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 環丙基 - 2 -( 環丙胺基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟丙醯胺 在25℃下，向2-(4-胺基苯基)- N-環丙基-2-(環丙胺基)-3,3,3-三氟丙醯胺(244 mg，0.78 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加KSCN (265 mg，2.73 mmol)。在此溫度下攪拌1 h之後，添加Br 2(44 g，0.86 mmol)於AcOH (1.4 mL)中之溶液。在3 h後，透過濾紙過濾反應懸浮液。濃縮濾液且隨後溶解於EtOAc (30 mL)中。用飽和NaHCO 3(10 mL)洗滌有機層。用EtOAc (50 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，40-80% EtOAc於己烷中)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(215 mg，75%)。MS (ESI)：C 16H 17F 3N 4OS之質量計算值：370.11，實驗值：370.85 [M+H] +。
N - 環丙基 - 2 -( 環丙胺基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (331) 在室溫下，向2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-環丙基-2-(環丙胺基)-3,3,3-三氟丙醯胺(30 mg，0.081 mmol)於THF (0.81 mL)中之溶液中添加異氰酸4-氟苯酯(14.9 µL，0.12 mmol)。在3 h後，反應物用H 2O (3 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度分離，30-80% ACN於H 2O中，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 331) (32.7 mg，80%，外消旋)。MS (ESI)：C 23H 21F 4N 5O 2S之質量計算值：507.14，實驗值：507.90 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz; DMSO- d6) δ ppm 10.86 (br s, 1H), 9.21 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 3.7 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 2.75 (qd, J= 7.3, 3.6 Hz, 1H), 2.05 - 2.10 (m, 1H), 0.64 - 0.69 (m, 2H), 0.36 - 0.52 (m, 6H)。
實例 352 及 353. ( R )- N - 環丙基 - 2 -( 環丙胺基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (352) 及 ( S )- N - 環丙基 - 2 -( 環丙胺基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (353) 實例 331藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×30mm，10 µm)；移動相：40% EtOH (0.1% NH 3H 2O)，等度溶離)分離，得到標題化合物( 352)。MS (ESI)：C 23H 21F 4N 5O 2S之質量計算值：507.14，實驗值：508.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.13 - 9.26 (m, 1H), 8.03 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.66 (m, 3H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.63 - 0.69 (m, 2H), 0.37 - 0.51 (m, 6H)。且提供呈白色固體狀之標題化合物( 353)。MS (ESI)：C 23H 21F 4N 5O 2S之質量計算值：507.14，實驗值：508.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.03 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.65 (m, 3H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.70 - 2.79 (m, 1H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 0.62 - 0.71 (m, 2H), 0.37 - 0.52 (m, 6H)。任意指定立體化學。
實例 336 、 350及 351以 實例 353中所描述之類似程序合成。
實例 347. 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -(( S )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 -(( S )- 2 -(( S )- 1 - 羥乙基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (347) 合成流程： ( 2 S )- 2 -[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 向(2 S)-1-三級丁氧羰基氮雜環丁烷-2-甲酸(1 g，4.97 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.93 g，14.9 mmol)及HATU (3.78 g，9.94 mmol)。在25℃下攪拌15 min後，添加N-甲氧基甲胺(581.7 mg，5.96 mmol)且在25℃下攪拌反應物15 h。反應物用H 2O (45 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 5:1至0:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.96 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 4.90 - 5.01 (m, 1H), 3.79 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 1.90 - 1.99 (m, 1H), 1.34 (s, 9H)。
( 2 S )- 2 - 乙醯基氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 向(2 S)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.3 g，1.23 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加MeMgBr (1 M，2.46 mL)。在-78℃下攪拌2 h後，反應物用飽和NH 4Cl (5 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.13 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ ppm 4.55-4.62 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 9H)。
( S )- 2 -(( S )- 1 - 羥乙基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯及 ( S )- 2 -(( R )- 1 - 羥乙基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 在0℃下，向(2 S)-2-乙醯基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.58 g，2.91 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加LiBH 4(2 M，2.18 mL)。在25℃下攪拌1 h後，反應物用NH 4Cl水溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 100:1至0:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物( S , S ) (0.2 g，34%)及( S , R ) (0.1 g，17%)。任意指定立體化學。 ( S,S) ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 4.05 - 4.12 (m, 1H), 3.81 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.82 - 1.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 (S,R) ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 4.29-4.39 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
( S )- 1 -(( S )- 氮雜環丁 - 2 - 基 ) 乙 - 1 - 醇 在25℃下，攪拌( S)-2-(( S)-1-羥乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.04 g，0.2 mmol)於TFA (0.1 mL)及HFIP (2 mL)中之溶液12 h。在減壓下濃縮反應物，得到呈白色油狀之標題化合物(0.036 g，TFA鹽)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -(( S )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 -(( S )- 2 -(( S )- 1 - 羥乙基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (347) 向(2 S)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙酸(0.06 g，0.14 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (90.3 mg，0.7 mmol)及HATU (106.3 mg，0.28 mmol)。在40℃下加熱15 min之後，添加( S)-1-(( S)-氮雜環丁-2-基)乙-1-醇(36 mg，TFA鹽)且在40℃下攪拌反應物2 h。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (0.2% FA)-ACN，梯度25-60%溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 347) (0.05 g，70%)。MS (ESI)：C 22H 20F 4N 4O 4S之質量計算值：512.11，實驗值：513.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.15 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.27 (m, 1H), 4.06 -4.10 (m, 1H), 3.93 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。任意指定立體化學。
實例 369以 實例 347中所描述之類似程序，使用( S)-2-(( R)-1-羥乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯合成。
實例 366. ( S )- 3 -( 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸甲酯 (366) 合成流程： ( S )- 3 -( 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸三級丁酯 向(2 S)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙酸(描述於 實例 38中，0.2 g，0.47 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.24 mL，1.4 mmol)、HATU (354.2 mg，0.93 mmol)及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(96.3 mg，0.56 mmol)。隨後將其在25℃下在N 2下攪拌12 h。完成後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (50% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.08 g，29.4%)。MS (ESI)：C 25H 25F 4N 5O 5S之質量計算值：583.15，實驗值：528.2 [M-56+1] +。
( 2 S )- N -( 氮雜環丁 - 3 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -[ 2 -[( 4 - 氟苯基 ) 胺甲醯基胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 2 - 羥基 - 丙醯胺 將( S)-3-(3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥丙醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.07 g，0.12 mmol)溶解於DCM (2 mL)及TFA (0.4 mL)之溶液中。隨後將其在25℃下攪拌1 h。完成後，反應物用飽和NaHCO 3溶液(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.02 g，34.5%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 20H 17F 4N 5O 3S之質量計算值：483.10，實驗值：484.1 [M+H] +。
( S )- 3 -( 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸甲酯 (366) 向(2 S)- N-(氮雜環丁-3-基)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙醯胺(0.07 g，0.14 mmol)於DCM (1 mL)中之冰冷溶液中添加DIPEA (76 μL，0.43 mmol)及氯甲酸甲酯(13 μL，0.17 mmol)。隨後使其在室溫下在N 2下攪拌2 h。完成後，反應物用飽和NH 4Cl溶液(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度分離，30-60% ACN於H 2O中，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 366) (0.017 g，21.7%)。MS (ESI)：C 22H 19F 4N 5O 5S之質量計算值：541.10，實驗值：542.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.95 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.47 - 4.55 (m, 1H), 4.00 - 4.13 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.74 - 3.81 (m, 1H), 3.53 (s, 3H)。
實例 383 、 388 、 401 、 406 、 410 、 411 、 413(最後步驟為用2-溴-1,1-二氟乙烷進行(2 S)- N-(氮雜環丁-3-基)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙醯胺之烷基化) 、 416 、 417 、 419 、 422 、 423(最後步驟為用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯進行(2 S)- N-(氮雜環丁-3-基)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙醯胺之烷基化) 、 424(最後步驟為用1-氟-2-碘乙烷進行(2 S)- N-(氮雜環丁-3-基)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙醯胺之烷基化) 、 428 、 429 、 442及 446係以 實例 366中所描述之類似程序合成。
實例 367係以 實例 38中所描述之類似程序，以來自步驟1對掌性SFC的與產生 實例 100相對之鏡像異構物中間物為起始物質合成。
實例 384. 2 - 乙醯胺基 - N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (384) 合成流程： 2 - 乙醯胺基 - N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (384)向2-胺基- N-乙基-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)丙烯醯胺(5.5 mg，0.012 mmol)於THF (0.12 mL)中之溶液中添加乙醯氯(4.3 µL，0.06 mmol)，接著添加DIPEA (21 µL，0.12 mmol)。使所得溶液在室溫下攪拌1 h。完成後，反應混合物用ACN及水稀釋至5 mL，且隨後藉由逆相HPLC (梯度分離，35-75% ACN於H 2O中，具有0.1% TFA作為改質劑)將其直接純化，得到呈白色固體狀之標題產物( 384) (1 mg，17%，外消旋)。MS (ESI)：C 21H 19F 4N 5O 3S之質量計算值：497.11，實驗值：498.10 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz; MeOD) δ ppm  8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.8, 4.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.26 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 243及 實例 385以 實例 384中所描述之類似程序合成。 實例 243係使用 N , N-二甲基氯甲醯基胺及( S)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙醯胺合成。
實例 387係藉由在0℃下使( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)-N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺與氯甲酸4-氟苯酯、TEA於DCM中反應2 h來合成。
實 例 389. ( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - N -( 3 -( 㗁唑 - 2 - 基 ) 環丁基 ) 丙醯胺 (389) 合成流程： N -( 3 - 㗁唑 - 2 - 基環丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在25℃下，向 N-(3-碘環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.2 g，0.67 mmol)於DME (2 mL)中之溶液中添加雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+);4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶;六氟磷酸酯(7.6 mg，6.7 μmol)、二氯化鎳;1,2-二甲氧基乙烷(0.74 mg，3.4 μmol)、Na 2CO 3(143 mg，1.35 mmol)、dtbbpy (0.90 mg，3.4 μmol)、TTMSS (167.4 mg，0.67 mmol)及2-溴㗁唑(149 mg，1.01 mmol)。在25℃下，在34W藍色LED下，攪拌反應物12 h。反應混合物用15 mL H 2O稀釋且用15 mL EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用15 mL鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (0.2% FA)-ACN，梯度25-60%溶離)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.13 g，81%)。MS (ESI)：C 12H 18N 2O 3之質量計算值：238.13，實驗值：239.3 [M+H] +。
3 - 㗁唑 - 2 - 基環丁胺 在25℃下，攪拌 N-(3-㗁唑-2-基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.13 g, 0.55 mmol)於HFIP (2 mL)及TFA (0.1 mL)中之溶液12 h。過濾反應物且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(0.2 g，粗物質，TFA鹽)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 7H 10N 2O之質量計算值：138.08，實驗值：139.3 [M+H] +。
( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - N -( 3 -( 㗁唑 - 2 - 基 ) 環丁基 ) 丙醯胺 (389) 在0℃下，向( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸(0.1 g，0.23 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (150.5 mg，1.16 mmol)及HATU (177 mg，0.47 mmol)。在25℃下攪拌15 min後，添加3-㗁唑-2-基環丁胺(70.5 mg，粗產物，TFA鹽)且在25℃下攪拌反應物2 h。反應物用H 2O (15 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (10mM NH 4HCO 3)-ACN]，梯度30-60%溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 389) (3.2 mg，2.5%，非鏡像異構混合物)。MS (ESI)：C 24H 19F 4N 5O 4S之質量計算值：549.11，實驗值：550.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)  δ ppm 10.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 - 8.63 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 4.20 - 4.58 (m, 1H), 3.40 - 3.53 (m, 1H), 2.55 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 2.38 (m, 1H)。
實例 391以2-(4-溴苯基)丙-2-胺為起始物質，接著用Cbz-Cl及TEA進行胺之Cbz保護，且隨後以 實例 6中所描述之類似程序製得(2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[d]噻唑-6-基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯，其用TBAF經脫除保護且接著與乙磺醯氯反應，得到 391。
實例 392係由在90℃下加熱EtOH中之(2 S)- N-(氮雜環丁-3-基)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙醯胺(對於合成參見 實例 366)、2-氯吡𠯤及DIPEA 6 h來合成。
實例 393係以 實例 392中所描述之類似程序，在120℃下與2-氟吡啶、DIPEA反應6 h來合成。
實例 412係以 實例 392中所描述之類似程序，在100℃下與DMF中之2-溴噻唑、TEA反應12 h來合成。
實例 434係以 實例 392中所描述之類似程序，在120℃下與n-BuOH中之2-溴-1,3,4-噻二唑及DIPEA反應0.5 h來合成。
實例 399 及 400. ( 1 R , 2 S )- N - 乙基 - 2 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 環丁烷 - 1 - 甲醯胺 (399) 及 ( 1 S , 2 R )- N - 乙基 - 2 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 環丁烷 - 1 - 甲醯胺 (400) 合成流程： 2 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 環丁烷 - 1 - 甲酸甲酯 在0℃下，向( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸(描述於 實例 38中，0.03 g，0.07 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (61 μL，0.035 mmol)及HATU (80 mg，0.21 mmol)。添加外消旋-順式甲基2-胺基環丁烷-1-甲酸酯-三氟乙酸(25.5 mg，0.11 mmol)。在20℃下攪拌2 h之後，反應物用H 2O (2 mL)淬滅且用EtOAc (2 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物由矽膠管柱層析(梯度溶離，40-80% EtOAc於己烷中)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(12.5 mg，33%，兩種非鏡像異構物之混合物)。MS (ESI)：C 23H 20F 4N 4O 5S之質量計算值：540.11，實驗值：541.0 [M+H] +。
2 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 環丁烷 - 1 - 甲酸 在室溫下，攪拌2-(( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥丙醯胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(12.5 mg，0.023 mmol)及LiOH.H 2O (1.7 mg，0.07 mmol)於THF (0.4 mL)、MeOH (0.1 mL)及H 2O (0.11 mL)中之懸浮液2 h。完成後，移除反應溶劑。所得粗殘餘物藉由逆相HPLC (梯度溶離，30-70% ACN於H 2O中，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題產物(9.5 mg，78%，兩種非鏡像異構物之混合物)。MS (ESI)：C 22H 18F 4N 4O 5S之質量計算值：526.09，實驗值：527.2 [M+H] +。
( 1 R , 2 S )- N - 乙基 - 2 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 環丁烷 - 1 - 甲醯胺 (399) 及 ( 1 S , 2 R )- N - 乙基 - 2 -(( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥丙醯胺基 ) 環丁烷 - 1 - 甲醯胺 (400) 在0℃下，向2-(( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥丙醯胺基)環丁烷-1-甲酸(9.5 mg，0.018 mmol)於DMF (0.09 mL)中之溶液中添加DIPEA (9.5 μL，0.054 mmol)及HATU (13.7 mg，0.36 mmol)。添加乙胺鹽酸鹽(2.21 mg，0.027 mmol)。在20℃下攪拌30分鐘後，用ACN及水稀釋反應物。其藉由逆相HPLC (梯度溶離，30-70% ACN於H 2O中，具有0.1% TFA作為改質劑)直接純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 399)，MS (ESI)：C 24H 23F 4N 5O 4S之質量計算值：553.14，實驗值：554.20 [M+H] +， 1H NMR (400 MHz; DMSO- d6) δ ppm  10.90 (br s, 1H), 9.22 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.54 (dd, J= 8.2, 5.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.54 (dt, J= 17.2, 8.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.15 (m, 1H), 2.78 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 0.70 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 及呈白色固體狀之標題化合物( 400)，MS (ESI)：C 24H 23F 4N 5O 4S之質量計算值：553.14，實驗值：554.20 [M+H] +， 1H NMR (400 MHz; CD 3OD) δ ppm  8.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.03 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 3.16 (qd, J= 7.3, 3.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.99 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。任意指定立體化學。
實例 316以 實例 399中所描述之類似程序合成，其中首先使用(S)-氮雜環丁烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽作為胺，接著進行LiOH介導之水解及與氮雜環丁烷之HATU偶合。
實例 317 、 323 、 325 、 326 、 329 、 330 、 335 、 378 、 379 、 380 、 381以與 實例 399類似之程序合成。
實例 444. ( S )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基 - N -(( R )- 2 - 側氧基氮雜環丁 - 3 - 基 ) 丙醯胺 (444) 合成流程： 在0℃下，向( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸(描述於 實例 38中，0.03 g，0.07 mmol)於DMF (0.35 mL)中之溶液中添加DIPEA (60.9 μL，0.35 mmol)及HATU (79.7 mg，0.21 mmol)。隨後添加( R)-3-胺基氮雜環丁-2-酮(20.4 mg，0.28 mmol)。在20℃下攪拌2 h之後，反應物用H 2O (2 mL)淬滅且用EtOAc (2 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物由逆相HPLC (梯度溶離，30-80% ACN/H 2O，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 444) (8.6 mg，25%)。MS (ESI)：C 20H 15F 4N 5O 4S之質量計算值：497.08，實驗值：498.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz; DMSO- d6) δ ppm 10.97 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.86 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.85 - 4-89 (m, 1H), 3.48 - 3.52 (m, 1H), 3.21 (dd, J= 5.0, 2.8 Hz, 1H)。
實例 242 、 244 、 247 、 259 、 260 、 277 、 283 、 284 、 285 , 286 、 289 、 290 、 297 、 298 、 299 、 300 、 302 、 303 、 305 、 306 、 309及 310( N-甲基丙-2-烯-1-胺首先用作胺，接著用K 2S 2O 4、(DHQ) 2PHAL及K 3Fe(CN) 6進行二羥基化以製得 309及 310)、 312(甲基甘胺酸甲酯首先用作胺，接著與MeMgBr、LiCl反應以形成最終產物)、 315 、 321 、 322 、 324 、 327 、 328 、 332 、 334(( S)-氮雜環丁烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽首先用作胺，接著與MeMgBr反應) 、 339 、 340 、 341 、 343 、 345 、 346 、 349 、 355(1-(嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-胺用作胺，其藉由在110℃下在具有DIPEA之NMP中用2-氯嘧啶使氮雜環丁-3-基胺基甲酸三級丁酯HCl鹽烷基化，接著進行Boc基團之TFA/HFIP脫除保護來製備) 、 356 、 357 、 358 、 359 、 360 、 361 、 362 、 368 、 370 、 375 、 376 、 377 、 386 、 394 、 395((1 s,3 s)-3-胺基- N-環丙基環丁烷-1-甲醯胺用作胺，其係由(1 s,3 s)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸使用HATU與環丙基胺偶合，接著用EtOAc中之HCl進行Boc脫除保護來製備) 、 396 、 397 、 398 、 402 、 403 、 404 、 407 、 408 、 409(乙基胺基甲酸(1 s,3 s)-3-胺基環丁酯用作胺，其由((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯與異氰酸基乙烷反應，接著進行Boc脫除保護製備)、 414 、 418 、 420 、 425 、 426 、 427 、 435 、 436 、 437 、 438 、 439 、 440 、 441 、 443 、 444 、 445 、 450 、 451 、 452 、 453 、 454 、 457及 458係以 實例 444中所描述之類似程序合成。對於一些此等化合物，將DMF (10 v)中之2 eq HATU及3 eq DIPEA用於偶合。
實例 433係由在75℃下加熱(2 S)- N-(氮雜環丁-3-基)-3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙醯胺(對於合成參見 實例 366)、2-溴㗁唑、Pd 2(dba) 3(0.1 eq)、Xantphos (0.12 eq)及 t-BuONa (3 eq)於二㗁烷中之混合物12 h來合成。
實例 449. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 - 羥基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (449) 合成流程： 2 -( 4 -(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- 3 - 甲氧基苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 向 N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)胺基甲酸三級丁酯(20 g，66.2 mmol)於THF (200 mL)中之冰冷溶液中添加60% NaH (2.91 g，72.8 mmol)。在室溫下攪拌0.5 h之後，使反應物冷卻至-78℃，接著逐滴添加1.3 M t-BuLi於戊烷中之溶液(101.8 mL，132.4 mmol)。在-78℃下攪拌0.5 h之後，添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(13.16 mL，99.3 mmol)且在相同溫度下再繼續攪拌一小時。反應物用H 2O (200 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-100% EtOAc於PE中)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(11 g，42.3%)。MS (ESI)：C 17H 22F 3NO 6之質量計算值：393.14，實驗值：394.1 [M+H] +。
2 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲氧基苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 將2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(10 g，25.4 mmol)溶解於DCM (80 mL)及TFA (16 mL)之溶液中。在20℃下攪拌12 h之後，將反應物傾入冰水(100 mL)中，用Na 2CO 3調整至pH = 8且用DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-100% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.5 g，具有雜質)。MS (ESI)：C 12H 14F 3NO 4之質量計算值：293.09，實驗值：294.1 [M+H] +。
2 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲氧基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 標題化合物以 實例 61中所描述之類似程序由2-(4-胺基-3-甲氧基-苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯合成。MS (ESI)：C 13H 14F 3N 3O 3S之質量計算值：349.07，實驗值：350.1[M+H] +。
2 -( 2 - 胺基 - 4 - 羥基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 向2-(2-胺基-4-甲氧基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(2.1 g，6.0 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加BBr 3(9.04 g，36.1 mmol)。在20℃下攪拌12 h之後，將反應物傾入水(50 mL)中，用Na 2CO 3調整至pH = 8且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-100% EtOAc於PE中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.45 g，71.9%)。MS (ESI)：C 12H 12F 3N 3O 4S之質量計算值：335.06，實驗值：336.0 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 )- 4 - 羥基苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (449) 向2-(2-胺基-4-羥基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(1.4 g，4.18 mmol)於DMF (14 mL)中之冰冷溶液中添加1-氟-4-異氰酸基-苯(1.03 mL，9.19 mmol)且升溫至室溫。在攪拌12 h之後，反應物用H 2O (42 mL)洗滌且用EtOAc (42 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，28-58% ACN/H 2O，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 449) (744 mg，37.7%，外消旋)。MS (ESI)：C 19H 16F 4N 4O 4S之質量計算值：472.08，實驗值：473.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.16 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 3H), 7.14 - 7.22 (m, 3H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 460. 2 -( 2 -(( 1 H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (460) 合成流程： 2 -( 2 - 氯苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 在40℃下，向CuCl 2(505.3 mg，3.76 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加亞硝酸三級丁酯(447 μL，3.76 mmol)。攪拌10分鐘後，逐滴添加2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(1 g，3.13 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液。隨後使其在40℃下再攪拌2 h。完成後，過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-100% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.74 g，69.8%)。MS (ESI)：C 12H 10ClF 3N 2O 2S之質量計算值：338.01，實驗值：339.1[M+H] +。
2 -( 2 -(( 1 H - 苯并 [ d ] 咪唑 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 在N 2下，將MorDalphos Pd G3 (24.6 mg，29.5 μmol)及Cs 2CO 3(192.4 mg，0.59 mmol)添加至2-(2-氯-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(100 mg，0.30 mmol)及1 H-苯并咪唑-2-胺(47.2 mg，0.35 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中。在90℃下加熱12 h之後，透過矽藻土墊過濾反應物。在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由逆相HPLC (梯度溶離，35-60% ACN/H 2O，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 460) (26.2 mg，20.3%，外消旋)。MS (ESI)：C 19H 16F 3N 5O 2S之質量計算值：435.10，實驗值：436.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (br s, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 463以 實例 460中所描述之類似程序合成。
實例 461. ( 2 S )- N - 乙基 - 2 -[ 2 -[( 5 - 乙基噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丙醯胺 (461) 及 ( 2 R )- N - 乙基 - 2 -[ 2 -[( 5 - 乙基噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丙醯胺 (462) 合成流程： N - 乙基 - 2 -( 2 -(( 5 - 乙基噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 (459) 向2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(100 mg，0.31 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(204 mg，0.63 mmol)、1,10-啡啉(5.6mg，31 μmol)、(Bu 4NCuI) 2(54.1 mg，48 μmol)及2-溴-5-乙基-噻唑(72.2 mg，0.38 mmol)。在120℃下加熱12 h之後，過濾反應物，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由逆相HPLC (梯度溶離，30-60% ACN/H 2O，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 459) (22 mg，16.3%，外消旋)。MS (ESI)：C 17H 17F 3N 4O 2S 2之質量計算值：430.07，實驗值：431.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 2.81 - 2.87 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
( 2 S )- N - 乙基 - 2 -[ 2 -[( 5 - 乙基噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丙醯胺 (461) 及 ( 2 R )- N - 乙基 - 2 -[ 2 -[( 5 - 乙基噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 1 , 3 - 苯并噻唑 - 6 - 基 ]- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丙醯胺 (462) 實例 459藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：45% MeOH (0.1% NH 3H 2O)等度溶離)分離，得到呈白色固體狀之標題化合物( 461) (4.5 mg，28.1%)。MS (ESI)：C 17H 17F 3N 4O 2S 2之質量計算值：430.07，實驗值：431.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 2H), 2.81 - 2.87 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。且得到呈白色固體狀之標題化合物( 462) (5.8 mg，36.3%)，MS (ESI)：C 17H 17F 3N 4O 2S 2之質量計算值：430.07，實驗值：431.1[M+H] +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ ppm 9.97 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 2H), 2.81 - 2.87 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。任意指定立體化學。
實例 464以 實例 459中所描述之類似程序合成。
實例 465. ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -(( 2 -(( 4 - 氟苯基 ) 胺基 )- 3 , 4 - 二側氧基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (465) 合成流程： ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 2 -(( 2 -(( 4 - 氟苯基 ) 胺基 )- 3 , 4 - 二側氧基丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (465) 將( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(描述於 實例 91中，20 mg，0.063 mmol)、3,4-二乙氧基-3-環丁烯-1,2-二酮(9.0 µL，0.063 mmol)及TEA (8.7 µL，0.063 mmol)溶解於EtOH (0.63 mL)中。在100℃下加熱16 h之後，在減壓下移除反應溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (梯度溶離，20-60% ACN於H 2O中，具有0.1% TFA作為改質劑)純化，得到標題產物( 465)。MS (ESI)：C 22H 16F 4N 4O 4S之質量計算值：508.08，實驗值：508.80 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz; DMSO- d6) δ ppm 11.10 (s, 1H), 8.24 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.60 (m, 2H), 7.25 (t, J= 8.7 Hz, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 466. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 4 -(( 2 -(( 4 - 氟苯基 ) 胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 ) 苯基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (466) 合成流程： ( 2 S )- 2 -[ 4 -[( 2 - 氯嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 ] 苯基 ]- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 丙酸乙酯 向(2 S)-2-(4-胺基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(0.2 g，0.76 mmol)及2,4-二氯嘧啶(226.4 mg，1.52 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (196.4 mg，1.52 mmol)。在100℃下加熱12 h之後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 10:1至1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(175 mg，61%)。MS (ESI)：C 15H 13ClF 3N 3O 3之質量計算值：375.06，實驗值：376.0 [M+H] +。
3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -[ 4 -[[ 2 -( 4 - 氟苯胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ] 胺基 ] 苯基 ]- 2 - 羥基 - 丙酸 向(2 S)-2-[4-[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]苯基]-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(120 mg，0.32 mmol)及4-氟苯胺(42.6 mg，0.38 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷;甲烷磺酸鹽;[2-[2-(甲基胺基)苯基]苯基]鈀(1 +) (XantPhos，30.7 mg，32 μmol)及Cs 2CO 3(208 mg，0.64 mmol)。在90℃下加熱12 h之後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(33 mg，24.5%)。MS (ESI)：C 19H 14F 4N 4O 3之質量計算值：422.10，實驗值：423.1 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 -( 4 -(( 2 -(( 4 - 氟苯基 ) 胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 ) 苯基 )- 2 - 羥基丙醯胺 (466) 向3,3,3-三氟-2-[4-[[2-(4-氟苯胺基)嘧啶-4-基]胺基]苯基]-2-羥基-丙酸(33 mg，78 μmol)及乙胺鹽酸鹽(7.7 mg，94 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (59.4 mg，0.16 mmol)及DIPEA (30.3 mg，0.23 mmol)。在25℃下攪拌2 h之後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (H 2O (10 mM NH 4HCO 3)-ACN)，梯度30-60%溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 466) (6.5 mg，19%)。MS (ESI)：C 21H 19F 4N 5O 2之質量計算值：449.15，實驗值：450.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ ppm 9.47 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.20 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.74 (m, 4H), 7.57 - 7.59 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.23 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.17 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 467. 4 -( 4 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯基 )- N - 苯基 - 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 (467) 合成流程： 4 - 溴 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲酸乙酯 向4-溴-1 H-咪唑-2-甲酸乙酯(2 g，9.13 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加SEM-Cl (1.94 mL，11 mmol)及TEA (2.54 mL，18.3 mmol)。在25℃下攪拌12 h之後，將反應物傾入H 2O (40 mL)中且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，6-11% EtOAc於PE中)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(2.3 g，72.1%)。MS (ESI)：C 12H 21BrN 2O 3Si之質量計算值：348.05，實驗值：349.0 [M+H] +。
2 -( 4 - 溴苯基 )- 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙酸乙酯 在-70℃下，將2M i - PrMgCl於THF中之溶液(19.44 mL，38.9 mmol)逐滴添加至1-溴-4-碘-苯(10 g, 35.4 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。在0.5 h之後，逐滴添加3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(5.6 mL，42.4 mmol)。在-70℃下進一步攪拌反應物2 h。完成後，反應物用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，1-17% EtOAc於PE中)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(8 g，69.2%)。MS (ESI)：C 11H 10BrF 3O 3之質量計算值：325.98，實驗值：325.0[M-H] +。
2 -( 4 - 溴苯基 )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基丙醯胺 向乙胺鹽酸鹽(5.98 g，73.4 mmol)於甲苯(200 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加2 M AlMe 3於甲苯中之溶液(36.7 mL，110.1 mmol)。隨後將其在40℃下攪拌1 h，接著添加2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯(8 g，24.5 mmol)。在80℃下加熱12 h後，反應物用飽和NH 4Cl (200 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，9-50% EtOAc於PE中)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6 g，75.2%)。MS (ESI)：C 11H 11BrF 3NO 2之質量計算值：324.99，實驗值：325.9 [M+H] +。
N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 在N 2下，向2-(4-溴苯基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺(5 g，15.3 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(1.25 g，1.53 mmol)、B 2Pin 2(4.67 g，18.4 mmol)及AcOK (4.51 g，46 mmol)。在80℃下攪拌所得懸浮液12 h。完成後，透過矽藻土墊過濾反應物。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，9-50% EtOAc於PE中)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(3.4 g，59.4%)。MS (ESI)：C 17H 23BF 3NO 4之質量計算值：373.17，實驗值：374.1 [M+H] +。
4 -( 4 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯基 )- 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲酸乙酯 使 N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]丙醯胺(200 mg，0.54 mmol)、4-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-甲酸乙酯(224.6 mg，0.64 mmol)、K 3PO 4(227.5 mg，1.07 mmol)及二三級丁基(環戊基)磷烷;二氯鈀;鐵(34.93 mg，54 μmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之懸浮液脫氣且用N 2×3吹掃。隨後將其在80℃下在N 2下加熱12 h。完成後，透過矽藻土墊過濾反應物。濃縮濾液且藉由製備型TLC (25% EtOAc於PE中)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(62 mg，22.4%)。MS (ESI)：C 23H 32F 3N 3O 5Si之質量計算值：515.21，實驗值：516.2 [M+H] +。
4 -( 4 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯基 )- 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲酸 向4-(4-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.06 g，0.12 mmol)於THF (0.5 mL)及H 2O (0.1 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (14.7 mg，0.35 mmol)。在20℃下攪拌所得懸浮液12 h。完成後，藉由1 N HCl將反應混合物調整至pH = 3-4且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之粗標題化合物(50 mg，88.3%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 21H 28F 3N 3O 5Si之質量計算值：487.18，實驗值：488.2 [M+H] +。
4 -( 4 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯基 )- N - 苯基 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 向4-(4-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-甲酸(0.05 g，0.1 mmol)及DIPEA (54 μL，0.31 mmol)於DMF (1 mL)中之冰冷溶液中添加HATU (78 mg，0.21 mmol)。隨後將其在20℃下攪拌15分鐘，接著添加苯胺(11.2 μL，0.12 mmol)。使反應物在室溫下再攪拌2 h。完成後，將反應物傾入H 2O (5 mL)中且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (50% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，20.8%)。MS (ESI)：C 27H 33F 3N 4O 4Si之質量計算值：562.22，實驗值：563.3 [M+H] +。
4 -( 4 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯基 )- N - 苯基 - 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 (467) 將4-(4-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯基)- N-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺(0.01 g，0.018 mmol)溶解於TFA (0.5 mL)及H 2O (0.1 mL)之溶液中。在室溫下攪拌2 h之後，用飽和Na 2CO 3將反應物調整至pH = 7且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，25-55% ACN於H 2O中，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 467) (3.8 mg，49.5%，外消旋)。MS (ESI)：C 21H 19F 3N 4O 3之質量計算值：432.14，實驗值：433.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13.38 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.24 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.15 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 469 、 470 、 471 、 472 、 474 、 475 、 477 、 479 、 480 、 481 、 482 、 483 、 484 、 486及 487係以 實例 467中所描述之類似程序合成。
以下化合物係以製備 實例 467(使用HATU)之第二至最後步驟中所描述之類似程序自其各別甲酸及胺合成。
來自( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺及1 H-吲哚-2-甲酸之 實例 307、來自( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺及7-甲基-1 H-吲哚-2-甲酸之 實例 308、來自( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺及5-氟-1 H-吲哚-2-甲酸之 實例 354(加熱至50℃)、來自( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸及3-氟丙-1-胺之 實例 364、 實例 365 、實例 373 、實例 374係由( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸及3-(嘧啶-2-基)環丁-1-胺之HCl鹽合成，且 實例 382係由( S)-3,3,3-三氟-2-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-2-羥基丙酸及(1 s,3 s)-3-(甲基磺醯基)環丁-1-胺之HCl鹽合成。
實例 363以 製備實例 467之第二至最後步驟中所描述之類似程序，由( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺及5-甲基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-2-甲酸合成，不同之處在於使用六氟磷酸(苯并三唑基氧基)參(二甲胺)鏻(BOP)代替HATU。
實例 371及 實例 372以製備 實例 467之第二至最後步驟中所描述之類似程序，由( S)-2-(2-胺基苯并[ d]噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯胺及其各別甲酸合成，不同之處在於使用PyAOP代替HATU。
實例 468. ( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -(( 4 - 側氧基 - 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫 - 1 H - 環戊 [ d ] 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (468) 合成流程： 2 - 氯 - 1 , 5 , 6 , 7 - 四氫 - 4 H - 環戊 [ d ] 嘧啶 - 4 - 酮 向2,4-二氯-6,7-二氫-5 H-環戊[ d]嘧啶(0.8 g，4.23 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加5 N NaOH (4.00 mL，20 mmol)。隨後將其在80℃下攪拌。在12 h之後，反應混合物用水稀釋且用DCM洗滌兩次。水層藉由10% KHSO 4酸化至pH = 5且進一步用DCM (15 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC (50% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.014 g，7.8%)。MS (ESI)：C 7H 7ClN 2O之質量計算值：170.02，實驗值：170.9 [M+H] +。
( S )- N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -(( 4 - 側氧基 - 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫 - 1 H - 環戊 [ d ] 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙烯醯胺 (468) 在N 2下，向(2 S)-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(93.6 mg，0.29 mmol)、Cs 2CO 3(191 mg，0.59 mmol)、(1 R,2 R)- N1, N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(16.7 mg，0.12 mmol)及2-氯-1,5,6,7-四氫-4 H-環戊[ d]嘧啶-4-酮(0.05 g，0.29 mmol)於DMA (1 mL)中之懸浮液中添加CuI.TBAI (65.6 mg，0.059 mmol)。將其在120℃下攪拌12 h。完成後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL×5)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，10-45% ACN於H 2O中，具有0.2% FA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 468) (0.017 g，12.8%)。MS (ESI)：C 19H 18F 3N 5O 3S之質量計算值：453.11，實驗值：454.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.21 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.09 - 3.13 (m, 2H), 2.81 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 473. N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 4 - 甲基 - 1 H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (473) 合成流程： N - 乙基 - 3 , 3 , 3 - 三氟 - 2 - 羥基 - 2 -( 2 -( 4 - 甲基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 ) 丙醯胺 (473)使2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(0.1 g，0.31 mmol)、4-甲基苯磺醯肼(58.3 mg，0.31 mmol)及1,1-二甲氧基丙-2-酮(37 mg，0.31 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2×3吹掃。隨後將其在80℃下在N 2下攪拌12 h。完成後，將反應物傾入H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (50% EtOAc於PE中)純化，得到具有雜質之標題化合物。其藉由逆相HPLC (梯度溶離，10-45% ACN於H 2O中,具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 473) (12.1 mg，10%，外消旋)。MS (ESI)：C 15H 14F 3N 5O 2S之質量計算值：385.08，實驗值：386.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.11 (s, 1H), 8.50 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.29 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.17 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 476. ( S )- 5 - 氯 - N -( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ))- 4 - 甲基 - 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 (476) 合成流程： 5 - 氯 - 4 - 甲基 - 1 H - 咪唑 - 2 - 甲酸乙酯 向4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.1 g，0.65 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加NCS (91 mg，0.68 mmol)。在25℃下攪拌12 h之後，反應物用H 2O (2 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (50% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.07 g，57.2%)。MS (ESI)：C 7H 9ClN 2O 2之質量計算值：188.04，實驗值：189.1 [M+H] +。
5 - 氯 - 4 - 甲基 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲酸乙酯 向5-氯-4-甲基-1 H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.05 g,0.27 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加SEM-Cl (94 μL,0.53 mmol)及DIPEA (185 μL,1.06 mmol)。在室溫下攪拌3 h之後，反應物用H 2O (2 mL)淬滅且用DCM (3 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (17% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.05 g，59%)。MS (ESI)：C 13H 23ClN 2O 3Si之質量計算值：318.12，實驗值：319.1 [M+H] +。
( S )- 5 - 氯 - N -( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 4 - 甲基 - 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 在N 2下，將2 M AlMe 3於甲苯(0.78 mL，1.57 mmol)中之溶液逐滴添加至(2 S)-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)- N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(250 mg，0.78 mmol)於甲苯(1 mL)中之冰冷溶液中。隨後將其在40℃下攪拌40分鐘，接著逐滴添加5-氯-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.05 g，0.16 mmol)。使所得溶液在80℃下加熱12 h且冷卻至室溫。反應物用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (50% EtOAc於PE中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.02 g，21.5%)。MS (ESI)：C 23H 29ClF 3N 5O 4SSi之質量計算值：591.14，實驗值：592.2 [M+H] +。
( S )- 5 - 氯 - N -( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ))- 4 - 甲基 - 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 (476) 在25℃下，使( S)-5-氯- N-(6-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺(0.02 g，34 μmol)溶解於水(0.1 mL)及TFA (0.5 mL)之溶液中。在室溫下攪拌1 h後，反應物用飽和NaHCO 3淬滅且用EtOAc (1 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，20-50% ACN於H 2O中，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 476) (2.1 mg，13.5%)。MS (ESI)：C 17H 15ClF 3N 5O 3S之質量計算值：561.05，實驗值：462.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 13.81 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 8.22 - 8.24 (m, 2H), 7.73 - 7.77 (m, 1H), 7.70 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.69 (m, 1H), 3.11 - 3.15 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 478 、 488以 實例 476中所描述之類似程序合成。
實例 485. ( S )- N -( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 5 -( 三氟甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 (485) 合成流程： 5-( 三氟甲基 )-1 H- 咪唑 -2- 甲酸乙酯 向5-(三氟甲基)-1 H-咪唑-2-甲酸(0.7 g，3.9 mmol)於EtOH (16 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加SOCl 2(1.13 mL，15.6 mmol)。在60℃下攪拌12 h之後，在減壓下移除反應溶劑。將所得殘餘物傾入H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.7 g，86.5%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)：C 7H 7F 3N 2O 2之質量計算值：208.05，實驗值：209.1 [M+H] +。
5 -( 三氟甲基 )- 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲酸 向5-(三氟甲基)-1 H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.5 g，2.4 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加SEMCl (0.51 mL，2.88 mmol)及60% NaH (192 mg，4.8 mmol)。在25℃下攪拌12 h後，反應物用飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-100% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.45 g，60%)。MS (ESI)：C 11H 17F 3N 2O 3Si之質量計算值：310.10，實驗值：311.2 [M+H] +。
( S )- N -( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 5 -( 三氟甲基 )- 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 將HATU (245 mg，0.64 -mol)添加至5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-甲酸(0.1 g，0.32 mmol)及DIPEA (0.17 mL，0.97 mmol)於DMF (2 mL)中之冰冷溶液中。隨後將其在25℃下攪拌15分鐘，接著添加(2 S)-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)-N-乙基-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺(描述於 實例 91中，123.5 mg，0.39 mmol)。在室溫下攪拌4 h之後，將反應物傾入H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (25% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.1 g，50.7%)。MS (ESI)：C 23H 27F 6N 5O 4SSi之質量計算值：611.15，實驗值：612.2 [M+H] +。
( S )- N -( 6 -( 3 -( 乙胺基 )- 1 , 1 , 1 - 三氟 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 )- 5 -( 三氟甲基 )- 1 H - 咪唑 - 2 - 甲醯胺 使( S)- N-(6-(3-(乙胺基)-1,1,1-三氟-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-甲醯胺(0.1 g，0.16 mmol)溶解於H 2O (1 mL)及TFA (5 mL)之溶液中。在25℃下攪拌12 h之後，反應溶液用飽和NaHCO 3調整至pH = 7且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質用逆相HPLC (梯度溶離，15-45% ACN於H 2O中，具有10 mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 485) (38.6 mg，49%)。MS (ESI)：C 17H 13F 6N 5O 3S之質量計算值：481.06，實驗值：482.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13.85 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 1H), 3.09 - 3.17 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 390 、 405 、 415 、 421 、 430 、 431 、 432 、 448 、 489 、 490 、 491以 實例 485中所描述之類似程序合成。
以下化合物以 實例 94中所描述之類似程序合成。 實例 492(以6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑鹽酸鹽為起始物質且使用LDA作為基底製得)。
實例 493 、 494 、 495以2-甲基-1,3,4-㗁二唑為起始物質製得。
實例 497 、 498透過 實例 94之對掌性分離獲得。 實例 500以1-甲基-1 H-四唑為起始物質製得，不需要SEM保護。
實例 501以2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑為起始物質製備，不需要SEM保護。
實例 502以吡𠯤為起始物質製得，不需要SEM保護。
實例 503以嗒𠯤為起始物質製得，不需要SEM保護。 實例 504以1H-咪唑為起始物質製得。
實例 496. 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 4 - 甲基 - 1 H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (496) 合成流程： 1 -[ 1 -( 4 - 溴苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 乙基 ]- 4 - 甲基 - 三唑 向4-甲基苯磺醯肼(146.6 mg，0.79 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基丙-2-酮(93 mg，0.79 mmol)及1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙胺(0.2 g，0.79 mmol)。使反應物在80℃下在N 2下攪拌12 h。完成後，將其冷卻至室溫，用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (25% EtOAc於PE中)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.15 g，60%)。MS (ESI)：C 11H 9BrF 3N 3之質量計算值：318.99，實驗值：320.0 [M+H] +。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 4 - 甲基 - 1 H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (496) 標題化合物( 496)以 實例 1中所描述之類似程序由1-[1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-4-甲基-三唑合成。MS (ESI)：C 19H 14F 4N 6OS之質量計算值：450.09，實驗值：451.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.05 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 3H), 2.26 (s, 3H)。
實例 499. 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 4 -( 2 - 氟乙基 )- 5 - 甲基 - 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 )- 1 - 羥乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 (499) 合成流程： 1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 1 , 1 , 1 - 三氟 - 3 - 肼基 - 2 - 羥基 - 3 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 在20℃下，在N 2下，向3,3,3-三氟-2-[2-[(4-氟苯基)胺甲醯基胺基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-2-羥基-丙酸乙酯( 實例 21，200 mg，0.44 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加N 2H 4.H 2O (106 μL，2.19 mmol)。在90℃下加熱12 h之後，反應物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由製備型TLC (9% MeOH於EtOAc中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，82.5%)。MS (ESI)：C 17H 13F 4N 5O 3S之質量計算值：443.07，實驗值：444.1[M+H] +。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥基 - 1 -( 5 - 甲基 - 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 將1-(4-氟苯基)-3-(6-(1,1,1-三氟-3-肼基-2-羥基-3-側氧基丙-2-基)苯并[ d]噻唑-2-基)脲(140 mg，0.32 mmol)溶解於1-甲基吡咯啶-2-酮(1.4 mL)、TEA (1.4 mL)於甲苯(2.8 mL)中之溶液中，接著添加乙亞胺酸乙酯(78 mg，0.63 mmol)。隨後使其在100℃下攪拌12 h。完成後，將反應物傾入H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，25-55% ACN於H 2O中，具有0.2% FA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(14 mg，9.5%)。MS (ESI)：C 19H 14F 4N 6O 2S之質量計算值：466.08，實驗值：467.2[M+H] +。
1 -( 4 - 氟苯基 )- 3 -( 6 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 4 -( 2 - 氟乙基 )- 5 - 甲基 - 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 )- 1 - 羥乙基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 2 - 基 ) 脲 向1-(4-氟苯基)-3-(6-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯并[ d]噻唑-2-基)脲(14 mg，30 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加1-溴-2-氟-乙烷(4.6 mg, 36 μmol)及K 2CO 3(8.3 mg，60 μmol)。在60℃下加熱12 h之後，將反應物傾入H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，25-55% ACN於H2O中，具有10mM NH 4HCO 3作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 499) (3 mg，19.5%，外消旋)。MS (ESI)：C 21H 17F 5N 6O 2S之質量計算值：512.11，實驗值：513.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.89 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 1H), 7.55 (dd, J= 5.2, 9.2 Hz, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.84 (m, 1H), 4.68 - 4.72 (m, 1H), 4.53 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。
實例 505. 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 1 - 羥乙基 )- 1 H - 咪唑 - 5 - 甲酸 (505) 合成流程： 2 -( 1 -( 4 - 溴苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥乙基 )- 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 4 - 甲醛 向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-2-基)乙-1-醇(描述於實例94中，1 g，2.2 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加SeO 2(1.17 mL，10.7 mmol)。在110℃下加熱12 h之後，透過矽藻土墊過濾反應物。將濾液傾入H 2O (50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-100% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.36 g，具有雜質)。MS (ESI)：C 18H 22BrF 3N 2O 3Si之質量計算值：478.05，實驗值：479.2 [M+H] +。
2 -( 1 -( 4 - 溴苯基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 - 羥乙基 )- 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 4 - 甲酸甲酯 向2-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-4-甲醛(1.36 g，不純)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加I 2(2.88 g，11.4 mmol)及K 2CO 3(2.35 g，17 mmol)。在25℃下攪拌所得懸浮液12 h。完成後，將反應混合物傾入H 2O (50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(梯度溶離，0-100% EtOAc於PE中)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.85 g，59%)。MS (ESI)：C 19H 24BrF 3N 2O 3Si之質量計算值：508.06，實驗值：509.2 [M+H] +。
2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 1 - 羥乙基 )- 1 -(( 2 -( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 H - 咪唑 - 4 - 甲酸甲酯 標題化合物以 實例 1中所描述之類似程序由2-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-4-甲酸甲酯合成。MS (ESI)：C 27H 29F 4N 5O 5SSi之質量計算值：639.16，實驗值：640.3[M+H] +。
2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 1 - 羥乙基 )- 1 H - 咪唑 - 5 - 甲酸甲酯 使2-(2,2,2-三氟-1-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-1-羥乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-咪唑-4-甲酸甲酯(60 mg，0.094 mmol)溶解於TFA (1 mL)及H 2O (0.2 mL)之溶液中。在25℃下攪拌12 h之後，用Na 2CO 3將反應物調整至pH = 7-8，用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，具有雜質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI)：C 21H 15F 4N 5O 4S之質量計算值：509.08，實驗值：510.2[M+H] +。
2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 2 -( 3 -( 4 - 氟苯基 ) 脲基 ) 苯并 [ d ] 噻唑 - 6 - 基 )- 1 - 羥乙基 )- 1 H - 咪唑 - 5 - 甲酸 (505) 向2-(2,2,2-三氟-1-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)苯并[ d]噻唑-6-基)-1-羥乙基)-1 H-咪唑-5-甲酸甲酯(30 mg，0.059 mmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (12.4 mg，0.29 mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液4 h。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，藉由1 N HCl調整至pH = 3且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC (梯度溶離，25-55% ACN於H 2O中，具有0.2% FA作為改質劑)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物( 505) (10 mg，34%，外消旋)。MS (ESI)：C 20H 13F 4N 5O 4S之質量計算值：495.06，實驗值：496.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ ppm 12.71 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 2H)。
生物學分析根據分析程序A或分析程序B對例示性化合物進行分析。
分析程序 A使用經由pcZeo TetO DNA質體穩定表現hPTH1R之Expi293F誘導細胞(Invitrogen)進行分析。將細胞株懸浮保持在補充有10 μg/mL殺稻瘟菌素(Blasticidin)及10 μg/mL吉歐黴素(Zeocin)之Expi293表現培養基(ThermoFisher Scientific)中，且在振盪下在37℃、8% CO 2下進行培育。為了誘導受體表現，將hPTH1R細胞在誘導培養基(含有4 μg/mL多西環素(Doxycycline) (Millipore Sigma)、5 mM丁酸鈉(Millipore Sigma)及100 ng/mL百日咳毒素(Pertussis toxin) (Millipore Sigma)之Expi293表現培養基)中，在振盪下在32℃、5% CO 2下培育24小時。藉由在誘導後24小時收集細胞來製備可供分析之等分試樣。將細胞在4℃下集結，再懸浮於Expi293表現培養基+ 10% DMSO中，等分，且保持在-80℃下冷凍直至準備使用。
對於分析，使用Echo 650液體處理器(Beckman Coulter)將測試化合物及參考化合物之濃度-反應曲線添加至384孔盤中，且用DMSO回填至之最終濃度0.3%。根據製造商說明，使用cisbio cAMP Gs動態HTRF套組(PerkinElmer)來量測cAMP。將冷凍hPTH1R細胞之等分試樣快速解凍，且用磷酸鹽緩衝鹽水(Sigma-Aldrich)洗滌以移除培養基及DMSO。將細胞以0.2×10 6個細胞/毫升再懸浮於套組提供之刺激緩衝液中。將10 μl hPTH1R細胞稀釋液添加至分析盤之各孔中，且在37℃、0% CO 2培育箱中與化合物一起培育1小時。在此培育之後，細胞溶解，且透過添加套組提供的含有d2-試劑及Eu-穴狀化合物抗體之溶解緩衝液來偵測積聚之cAMP。使用針對HTRF分析最佳化之BMG Clariostar盤讀取器對HTRF信號進行定量。HTRF比率藉由將655 nm處之信號輸出除以620 nm處之信號輸出來確定。資料相對於1 μM PTH(1-34) (100%活化)及媒劑(0%活化)產生之信號標準化。
分析程序 B使用經由pcZeo TetO DNA質體穩定表現hPTH1R之Expi293F誘導細胞(Invitrogen)進行分析。將細胞株懸浮保持在補充有10 μg/mL殺稻瘟菌素及10 μg/mL吉歐黴素之Expi293表現培養基(ThermoFisher Scientific)中，且在振盪下在37℃、8% CO 2下進行培育。為了誘導受體表現，將hPTH1R細胞在誘導培養基(含有4 μg/mL多西環素(Millipore Sigma)、5 mM丁酸鈉(Millipore Sigma)及100 ng/mL百日咳毒素(Millipore Sigma)之Expi293表現培養基)中，在振盪下在32℃、5% CO 2下培育24小時。藉由在誘導後24小時收集細胞來製備可供分析之等分試樣。將細胞在4℃下集結，再懸浮於Expi293表現培養基+ 10% DMSO中，等分，且保持在-80℃下冷凍直至準備使用。
對於分析，使用Apricot液體處理器(SPT Labtech)將測試化合物及參考化合物之濃度-反應曲線添加至384孔盤中，且用DMSO回填至最終濃度0.3%。根據製造商說明，使用cisbio cAMP Gs動態HTRF套組(PerkinElmer)來量測cAMP。將冷凍hPTH1R細胞之等分試樣快速解凍，且用磷酸鹽緩衝鹽水(Sigma-Aldrich)洗滌以移除培養基及DMSO。將細胞以0.2×10 6個細胞/毫升再懸浮於套組提供之刺激緩衝液中。將10 μl hPTH1R細胞稀釋液添加至分析盤之各孔中，且在37℃、0% CO 2培育箱中與化合物一起培育1小時。在此培育之後，細胞溶解，且透過添加套組提供的含有d2-試劑及Eu-穴狀化合物抗體之溶解緩衝液來偵測積聚之cAMP。使用針對HTRF分析最佳化之BMG PHERAstar FSX盤讀取器對HTRF信號進行定量。HTRF比率藉由將665 nm處之信號輸出除以620 nm處之信號輸出來確定。資料相對於1 μM PTH(1-34) (100%活化)及媒劑(0%活化)產生之信號標準化。用程序B測試化合物87-211。
化合物、特徵資料及分析資料之完整清單闡述於圖1、圖2及圖3中之表中。pEC 50活性區間為：pEC 50＞7：+++；pEC 50在6與7之間：++；且pEC 50＜6：+。
參考文獻併入本文所引用之全部美國專利及美國專利申請公開案以及PCT專利申請公開案皆特此以引用之方式併入。
等效物熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。此類等效物欲由隨附申請專利範圍所涵蓋。
圖 1列表顯示本發明之例示性化合物以及其表徵資料及生物活性。 圖 2列表顯示本發明之額外例示性化合物以及其表徵資料及生物活性。 圖 3列表顯示本發明之額外例示性化合物以及其表徵資料及生物活性。

Claims (121)

  1. 一種式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： Q為O或S； V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； Z為NR 4R 5或OR 6； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、NR 11R 12、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12或NR 14SO 2R 15；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4為氫、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；其中(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自R 4a、鹵基、羥基、氰基、羧基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)烷基羰基、C(O)NR 11R 12、NR 11R 12、OC(O)NR 11R 12及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代；且其中(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、5員至10員雜芳基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)烷基羰基、C(O)NR 11R 12、NR 11R 12、NC(O)OR 13、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12及SO 2NR 11R 12之取代基取代； R 4a為(C 3-C 8)環烷基、苯基、5員至10員雜芳基或4員至7員雜環烷基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及(C 1 -C 6)烷基磺醯基之取代基取代； R 5為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況4員至7員雜環烷基；其中4員至7員雜環烷基視情況經一、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、羧基、5員至10員雜芳基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羧基烷基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、NR 14SO 2R 15及C(O)NR 11R 12之取代基取代； R 6為氫或(C 1 -C 6)烷基； R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 11及R 12在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 11及R 12與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 13在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；及 R 14在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基，且R 15在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 14及R 15與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中Q為O。
  3. 如請求項1之化合物，其中Q為S。
  4. 一種式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； Z為NR 4R 5或OR 6； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基或-NH 2；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4為氫、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；其中(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自R 4a、鹵基、羥基、氰基、羧基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代；且其中(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4a為(C 3-C 8)環烷基、苯基或4員至7員雜環烷基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 5為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況4員至7員雜環烷基；其中4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、羧基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 6為氫或(C 1 -C 6)烷基；及 R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基。
  5. 一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代； Z為NR 4R 5或OR 6； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基或(C 1 -C 6)烷基； R 3為羥基；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4為氫、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；其中(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自R 4a、鹵基、羥基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代；且其中(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 4a為(C 3-C 8)環烷基、苯基或4員至7員雜環烷基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 5為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況4員至7員雜環烷基；其中4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 6為氫或(C 1 -C 6)烷基；及 R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基。
  6. 如請求項1、2、4或5之化合物，其具有式Ia之結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1、2、4或5之化合物，其具有式Ib之結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 一種式(IIa)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為5員至10員雜芳基； Q為S或O； V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、NR 11R 12、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12、NR 11SO 2R 12；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基或羧基；其中各(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由(C 1 -C 6)烷氧基、羥基、氟、氯、氰基及NR 11R 12組成之群的取代基取代； R 11及R 12在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 11及R 12與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 13在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；及 R 14在每次出現時獨立地選自氫、(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基，且R 15在每次出現時獨立地選自(C 1 -C 6)烷基及(C 3-C 8)環烷基；或R 14及R 15與其等所連接之原子一起形成4員至7員雜環烷基。
  9. 如請求項8之化合物，其中A為5員或6員雜芳基。
  10. 如請求項8或9之化合物，其中A包含1、2、3或4個氮原子。
  11. 如請求項8至10中任一項之化合物，其中A為二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、㗁二唑基、噻二唑、二唑、嗒𠯤基或吡𠯤基。
  12. 如請求項8至11中任一項之化合物，其中R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基或羧基；且各(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個氟實例取代。
  13. 如請求項8至12中任一項之化合物，其中Q為O。
  14. 如請求項8至12中任一項之化合物，其中Q為S。
  15. 一種式(IIb)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： V、W及X獨立地為N或CR 1；其限制條件為V、W及X中之至少一者為CR 1； Y為(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、4員至7員雜環烷基、苯基或5員或6員雜芳基；該等基團各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 3 -C 8)環烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基及苯基之取代基取代；該等取代基中之各者視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； U為N或CR 10； R 1在每次出現時獨立地為H、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、氟、氯、氰基、羥基或(C 1 -C 6)烷氧基； R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)烷基或(C 3 -C 8)環烷基； R 3為羥基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基或-NH 2；或R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基；其中(C 3 -C 8)環烷基或4員至7員雜環烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自氟、氯、氰基、羥基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)鹵烷基、(C 1 -C 6)羥烷基及(C 1 -C 6)烷氧基烷基之取代基取代； R 7為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 7及Y與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基； R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地為H或(C 1 -C 6)烷基；其中各(C 1 -C 6)烷基視情況經一個、兩個或三個在每次出現時獨立地選自由羥基、(C 1 -C 6)羥烷基、(C 1 -C 6)烷氧基烷基、(C 1 -C 6)烷氧基、氟、氯、氰基及NR 11R 12組成之群的取代基取代；及 R 11及R 12各自獨立地為氫或(C 1 -C 6)烷基；或R 11及R 12與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中R 8為H。
  17. 如請求項15或16之化合物，其中R 9為(C 1 -C 6)烷基。
  18. 如請求項17之化合物，其中R 9為甲基。
  19. 如請求項15至18中任一項之化合物，其中U為N。
  20. 如請求項15至18中任一項之化合物，其中U為CR 10。
  21. 如請求項20之化合物，其中R 10為H。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中V、W及X各自為CR 1。
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中V為N；且W及X各自為CR 1。
  24. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中W為N；且V及X各自為CR 1。
  25. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中X為N；且V及W各自為CR 1。
  26. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中V及W各自為N；且X為CR 1。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 1在每次出現時獨立地選自氫、甲基、三氟甲基、氟及甲氧基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R 1之一個且僅一個實例係選自甲基、三氟甲基、氟及甲氧基；且R 1之其餘實例為氫。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R 1在每次出現時為氫。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中Y視情況經氟或氯取代。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中Y為視情況經取代之苯基。
  32. 如請求項23之化合物，其中Y為視情況經1或2個獨立地選自氟及氰基之取代基取代之苯基。
  33. 如請求項24之化合物，其中Y為2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、4-氟苯基或4-氰基苯基。
  34. 如請求項23之化合物，其中Y為4-氟苯基。
  35. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中Y為視情況經取代之2-吡啶基。
  36. 如請求項35之化合物，其中Y為4-氟-2-吡啶基。
  37. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中Y為5-噻唑基或5-異噻唑基，該等基團各者視情況經甲基取代。
  38. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中Y為視情況經取代之(C 3-C 5)環烷基。
  39. 如請求項38之化合物，其中Y為雙環[1.1.1]戊-1-基或環戊基，該等基團各者視情況經一個或兩個氟取代基取代。
  40. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中Y為經環丙基、環丁基或環戊基取代之甲基，該等基團各者視情況經一個或兩個獨立地選自氟、三氟甲基及甲基之取代基取代。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R 2為(C 1 -C 6)鹵烷基。
  42. 如請求項41之化合物，其中R 2為(C 1 -C 6)氟烷基。
  43. 如請求項42之化合物，其中R 2為三氟甲基。
  44. 如請求項42之化合物，其中R 2為二氟甲基。
  45. 如請求項44之化合物，其中R 2為2,2,2-三氟乙基。
  46. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R 2為環丙基。
  47. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R 2為(C 1 -C 6)烷基。
  48. 如請求項47之化合物，其中R 2為甲基。
  49. 如請求項48之化合物，其中R 2為乙基。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中R 3為羥基。
  51. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中R 3為甲氧基。
  52. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中R 3為-NH 2。
  53. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中R 3為NR 11R 12、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12或NR 11SO 2R 12。
  54. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之(C 3 -C 8)環烷基。
  55. 如請求項54之化合物，其中R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成環戊基。
  56. 如請求項54之化合物，其中R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成環丁基。
  57. 如請求項54之化合物，其中R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成環丙基。
  58. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之4員至7員雜環烷基。
  59. 如請求項58之化合物，其中R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之5員雜環烷基。
  60. 如請求項59之化合物，其中R 2及R 3與其等所連接之碳原子一起形成吡咯啶基或四氫呋喃基。
  61. 如請求項1至3及12至49中任一項之化合物，其中Z為NR 4R 5。
  62. 如請求項61之化合物，其中R 4為氫。
  63. 如請求項61之化合物，其中R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基及R 4a之取代基取代的(C 1 -C 6)烷基。
  64. 如請求項61之化合物，其中R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、氰基、羧基、NR 11R 12或C(O)NR 11R 12之取代基取代的(C 1 -C 6)烷基。
  65. 如請求項64之化合物，其中R 4為視情況經氟、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、氰基或羧基取代之(C 1 -C 3)烷基。
  66. 如請求項65之化合物，其中R 4為經一個、兩個或三個氟實例取代之(C 1 -C 6)烷基。
  67. 如請求項64至66中任一項之化合物，其中R 4為甲基、乙基或異丙基，該等基團各者視情況經氟、羧基、甲基磺醯基或氰基取代。
  68. 如請求項63之化合物，其中R 4為乙基或異丙基。
  69. 如請求項63之化合物，其中R 4為經一個、兩個或三個獨立地選自R 4a之取代基取代之(C 1 -C 6)烷基。
  70. 如請求項69或70之化合物，其中R 4為經一個、兩個或三個獨立地選自R 4a之取代基取代之甲基。
  71. 如請求項69或70之化合物，其中R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之(C 3-C 8)環烷基。
  72. 如請求項69或70之化合物，其中R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、羧基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之(C 3-C 8)環烷基。
  73. 如請求項72之化合物，其中R 4a為視情況經氟取代之(C 3-C 8)環烷基。
  74. 如請求項69至73中任一項之化合物，其中該視情況經取代之(C 3-C 8)環烷基為環丙基。
  75. 如請求項72之化合物，其中R 4a為視情況經羥基取代之環戊基。
  76. 如請求項72之化合物，其中R 4a為經羧基取代之環丙基。
  77. 如請求項72之化合物，其中R 4a為環丙基。
  78. 如請求項69或70之化合物，其中R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之苯基。
  79. 如請求項78之化合物，其中R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之苯基。
  80. 如請求項79之化合物，其中R 4a為視情況經甲氧基取代之苯基。
  81. 如請求項69或70之化合物，其中R 4a為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代之4員至7員雜環烷基。
  82. 如請求項81之化合物，其中R 4a為四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、哌啶基或吡咯啶基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及(C 1-C 6)烷氧基之取代基取代。
  83. 如請求項61之化合物，其中R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基、羧基、(C 1 -C 6)烷基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代之(C 3 -C 8)環烷基。
  84. 如請求項61之化合物，其中R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基及(C 1 -C 6)烷氧基之取代基取代之(C 3 -C 8)環烷基。
  85. 如請求項84之化合物，其中(C 3 -C 8)環烷基視情況經一個、兩個或三個羥基實例取代。
  86. 如請求項84之化合物，其中(C 3 -C 8)環烷基視情況經一個、兩個或三個氟實例取代。
  87. 如請求項84之化合物，其中(C 3 -C 8)環烷基視情況經(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)烷基羰基、C(O)NR 11R 12、NR 11R 12、NC(O)OR 13、NC(O)R 13、OC(O)NR 11R 12或SO 2NR 11R 12取代。
  88. 如請求項84至87中任一項之化合物，其中(C 3 -C 8)環烷基為環丙基、環丁基或環戊基。
  89. 如請求項88之化合物，其中(C 3 -C 8)環烷基為環丁基。
  90. 如請求項61之化合物，其中R 4為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、羥基、(C 1 -C 6)烷氧基、羧基及(C 1 -C 6)烷基之取代基取代之4員至7員雜環烷基。
  91. 如請求項90之化合物，其中R 4為氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基或四氫呋喃基，該等基團各者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自羥基及羧基之取代基取代。
  92. 如請求項91之化合物，其中R 4為氧雜環丁烷或四氫呋喃。
  93. 如請求項61之化合物，其中R 4為苯基。
  94. 如請求項61之化合物，其中R 4為5員或6員雜芳基。
  95. 如請求項94之化合物，其中R 4為吡啶基。
  96. 如請求項94之化合物，其中R 4為二唑基。
  97. 如請求項61至96中任一項之化合物，其中R 5為氫。
  98. 如請求項61至96中任一項之化合物，其中R 5為(C 1 -C 6)烷基。
  99. 如請求項98之化合物，其中R 5為乙基。
  100. 如請求項61之化合物，其中R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、羥基、羧基、氰基、(C 1 -C 6)烷基、(C 1 -C 6)烷氧基羰基、(C 1 -C 6)烷基羰基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、(C 1 -C 6)氟烷基及(C 3 -C 5)環烷基之取代基取代之4員至7員雜環烷基。
  101. 如請求項61之化合物，其中R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成視情況經5員至10員雜芳基、(C 1 -C 6)羧基烷基、(C 1 -C 6)烷基磺醯基、NR 14SO 2R 15或C(O)NR 11R 12取代之4員至7員雜環烷基。
  102. 如請求項100或101之化合物，其中R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、四氫哌喃基、嗎啉基(morpholinyl)、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氧雜-6-氮雜-6-螺[3.3]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基及1,7-二氮-1-二氫茚基。
  103. 如請求項102之化合物，其中R 4及R 5與其等所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基。
  104. 如請求項102之化合物，其中該雜環烷基為N-嗎啉基(morpholino)。
  105. 如請求項1至7及22至104中任一項之化合物，其中Z為OR 6。
  106. 如請求項105之化合物，其中R 6為氫。
  107. 如請求項105之化合物，其中R 6為(C 1 -C 6)烷基。
  108. 如請求項107之化合物，其中R 6為甲基或乙基。
  109. 如請求項1至108中任一項之化合物，其中R 7為氫。
  110. 如請求項1至108中任一項之化合物，其中R 7為(C 1 -C 6)烷基。
  111. 如請求項1至29及41至108中任一項之化合物，其中Y及R 7與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基。
  112. 如請求項111之化合物，其中該4員至7員雜環烷基為哌啶。
  113. 如請求項1至112中任一項之化合物，其中R 11為氫。
  114. 如請求項1至113中任一項之化合物，其中R 12為氫。
  115. 如請求項1至113中任一項之化合物，其中R 12為(C 1 -C 6)烷基。
  116. 一種化合物，其具有以下結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  117. 一種化合物，其具有以下結構： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  118. 一種化合物，其具有選自下表之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  119. 一種化合物，其具有選自下表之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  120. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至119中任一項之化合物；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  121. 一種治療或預防骨質疏鬆症、骨折、骨軟化病、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷酸鹽血症或腫瘤性鈣質沉著症之方法，該方法包含向有需要個體投與有效量的如請求項1至119中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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CA2651769C (en) * 2006-05-18 2013-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolo-pyramidine / pyridine urea derivatives as adenosine a2b receptor antagonists
AU2011326427B2 (en) * 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9475824B2 (en) * 2012-07-20 2016-10-25 Cleave Biosciences, Inc. Fused pyrimidines as inhibitors of p97 complex
JP2016531870A (ja) * 2013-09-27 2016-10-13 ニンバス アイリス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用
CN113831301B (zh) * 2020-06-08 2023-06-06 沈阳药科大学 苯并噻唑类衍生物及其用途

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