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TW202206422A - 用於ｃｄ７３調節之化合物及方法及其適應症 - Google Patents

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TW202206422A
TW202206422A TW110114598A TW110114598A TW202206422A TW 202206422 A TW202206422 A TW 202206422A TW 110114598 A TW110114598 A TW 110114598A TW 110114598 A TW110114598 A TW 110114598A TW 202206422 A TW202206422 A TW 202206422A
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松遠 施
約翰 布爾
佐軍 郭
國強 李
威恩 史皮維克
瓦爾 馬克 凡德
傑克 瓦雷蕭瑟
超 張
家仲 張
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美商普雷辛肯公司
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Abstract

本發明揭示式I化合物：
Figure 110114598-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中R1 、R2 、R3 、A、E、L及G如本發明中所描述之任一實施例中所描述；其組合物；及其用途。

Description

用於CD73調節之化合物及方法及其適應症
本發明係關於適用於哺乳動物中之療法，且尤其適用於調節與CD73之過度表現相關之各種疾病的CD73的有機化合物。
已發現催化AMP分解為腺苷之酶CD73在多種類型之癌症中過度表現。CD73參與細胞外腺苷之生成，其調節T細胞之腫瘤誘導的免疫抑制機制，從而使腫瘤衍生之CD73充當胞外酶以產生細胞外腺苷，該細胞外腺苷藉由限制經由腺苷受體（AR）信號傳導之抗腫瘤T細胞免疫來促進腫瘤生長。更特定言之，CD73（高度保守的胞外核苷酸酶）為表現於質膜之外小葉上之二聚酶。其催化5'核苷酸之子集的去磷酸化，其中5'-腺苷單磷酸酯（AMP）為主要底物。腺苷係藉由CD73催化之AMP在腫瘤微環境中以高位準水解產生。其結合至免疫細胞上之A2a及A2b受體且抑制針對腫瘤細胞之免疫監視。阻斷AMP之CD73水解為抑制抗腫瘤免疫之潛在治療方法。鼠類腫瘤模型中靶向CD73之小分子抑制劑的結果表明靶向CD73療法為有效控制腫瘤生長之重要替代及現實方法。特定言之，其藉由增強適應性免疫反應機制而幫助基於T細胞之療法，其可增加腫瘤浸潤T淋巴細胞之功能且隨後提高癌症患者之存活期。
已報導，基於臨床試驗資料，CD73表現與人類TNBC中之不良預後及減少之抗腫瘤免疫性相關且靶向CD73可為在此BC亞型中再程式化腫瘤微環境之有前景的策略。（參見Bruissert等人，《CD73在三陰性乳癌中之臨床意義：III期臨床試驗之多重分析（Clinical significance of CD73 in triple-negative breast cancer: multiplex analysis of a phase III clinical trial）》, 《腫瘤學年鑒 （Ann Oncol. ）》2018年4月1日，29（4）：1056-1062。）
亦已報導CD73為免疫療法之標靶，且具有CD73抑制劑之臨床研究可證明有益於肺癌患者。（參見Hui等人，《評估肺癌中之CD73（Evaluation of CD73 in lung cancer）》, 《臨床腫瘤學雜誌 （Journal of Clinical Oncology ）》201735：15。）
亦報導，越來越多的證據證明CD73係癌症發展中之關鍵調節分子，更具體而言，CD73在許多類型之癌細胞系及患者之活檢體（包括乳癌、大腸直腸癌、卵巢癌、胃癌及膽囊癌）中過度表現，且亦與癌症患者之臨床特徵或預後相關。此外，對腫瘤攜帶小鼠模型之積極作用表明抗CD73療法已成為治療此類癌症患者之有前景的方法。（參見Zhao-wei Gao等人，《CD73在癌症中之作用（The Roles of CD73 in Cancer）》, 《國際生物醫學研究 （BioMed Research International ）》，2014年卷）。
已進一步證明，宿主CD73在神經膠質母細胞瘤發病機制之多個領域中起顯著作用，包括促進神經膠質母細胞瘤生長、其血管生成及其侵襲性。更具體而言，研究表明與假相比，GB上之A2B腺苷受體（AR）表現增加了20倍，且其抑制提高了神經膠質母細胞瘤對替莫唑胺之化學敏感性。此等發現強有力地指示，CD73及A2B AR之阻斷或抑制係未來神經膠質母細胞瘤療法之主要標靶。（參見Yan.A等人，《CD73經由A2B腺苷受體信號傳導促進神經膠質母細胞瘤之發病及增強其化學抗性（CD73 Promotes Glioblastoma Pathogenesis and Enhances Its Chemoresistance via A2B Adenosine Receptor Signaling）》, 《神經科學 （J Neurosci .）》2019年5月29日；39（22）：4387-4402）。
研究已發現，CD73活性在神經膠質瘤細胞系中之增殖過程期間增加，表明此酶在腦瘤發展期間具有重要作用。綜合而言，此等結果表明神經膠質瘤細胞增殖中之胞外-50-NT/CD73之重要作用。（參見Luci Bavaresco等人，《胞外-5'-核苷酸酶/CD73在神經膠質瘤細胞系增殖中之作用（The role of ecto-5'-nucleotidase/CD73 in glioma cell line proliferation）》, 《分子與細胞生物化學 （Mol Cell Biochem ）》（2008）319：61-68）。
進一步發現CD73表現較高之胃癌患者中總存活率較低，且CD73表現經證實為胃癌患者之獨立預測因子。（參見Lu XX等人，《胃癌中之CD73及低氧誘導型因子-1α之表現及臨床意義（Expression and clinical significance of CD73 and hypoxia-inducible factor-1α in gastric carcinoma）》, 《世界胃腸病學雜誌 （World J Gastroenterol. ）》2013年3月28日；19（12）：1912-8）。
其他研究發現CD73表現某些病況增加，諸如黑色素瘤細胞系之高度侵襲性表型、增殖慢性淋巴球性白血病細胞、乳頭狀癌（甲狀腺癌之最常見形式）、胰管腺癌及大腸直腸癌基質。已發現，在神經膠質瘤細胞系、轉移前列腺癌之淋巴結及人類腫瘤膀胱細胞系中，CD73 mRNA及活性增加。（參見Luca Antonioli等人，《癌症免疫療法中之抗CD73：喚醒新的機會（Anti-CD73 in cancer immunotherapy: awakening new opportunities）》, 《癌症趨勢 （Trends Cancer. ）》2016年2月1日；2（2）：95-, 109）。
亦報導，抑制CD73以防止其免疫抑制作用可為有前景的治療標靶，因為其可增強白血病之控制。（參見Paolo Bernasconi等人，《靶向白血病幹細胞-小生境動力學：AML治療之新挑戰（Targeting Leukemia Stem Cell-Niche Dynamics: A New Challenge in AML Treatment）》, 《腫瘤學雜誌 （Journal of Oncology ）》，2019年卷）。
其他研究發現與不良患者預後無關臨床病理學因素相關之胰臟癌細胞之高CD73表現，且此表明CD73可為胰管腺癌中之相關免疫治療標靶及有前景的免疫預後生物標記。（參見N. Messaoudi等人，《CD73作為胰臟腺癌之新穎免疫標靶及生物標記（CD73 as a novel immune target and biomarker in pancreatic adenocarcinoma）》,HPB 2018，20（S1），S5eS35）。
亦已報導，相比於非轉移前列腺癌中之表現，CD73在轉移前列腺癌之淋巴結中之表現較高，表明CD73可為前列腺癌轉移分子療法之相關特異性標靶。（參見Yang Q等人，《前列腺癌中之CD73之過度表現與淋巴結轉移相關（Overexpression of CD73 in prostate cancer is associated with lymph node metastasis）》, 《病理學與腫瘤學研究 （Pathol Oncol Res. ）》2013年10月；19（4）：811-4）。
其他研究已報導限制CD73衍生之腺苷基本上抑制微神經膠質介導之神經發炎且改善帕金森氏病（Parkinson's disease）模型中多巴胺激導性神經元之活力及運動行為。作者得出結論，靶向諸如CD73之核苷酸代謝路徑以限制帕金氏病中之腺苷產生及神經發炎可為有前景的治療策略。（參見Fan Meng等人，《CD73衍生之腺苷藉由調節多巴胺信號傳導來控制發炎及神經退化（CD73-derived adenosine controls inflammation and neurodegeneration by modulating dopamine signaling）》, 《大腦 （Brain ）》，第142卷，第3期，2019年3月，第700-718頁）。
肝纖維化發展為對慢性炎症及持續肝臟損傷之反應。此病理過程係藉由肌纖維母細胞之活化及蓄積驅動。由於肌纖維母細胞分化，所以在肝星狀細胞、門脈成纖維細胞及纖維隔膜中上調CD73。已報導CD73缺陷小鼠對肝纖維化之發展具有抗性，表明其在纖維發生中之作用及腺苷產生。CD73可適用於預防肝纖維化。
其他研究已報導CD73為調節早期阿茲海默氏病之新穎標靶，其中早期阿茲海默氏病之β-類澱粉蛋白模型中之突觸及記憶功能障礙取決於由CD73產生之ATP衍生之細胞外腺苷之形成增加。（參見Gonçalves等人，《早期阿茲海默氏病之β-類澱粉蛋白模型中之突觸及記憶功能障礙取決於ATP衍生之細胞外腺苷之形成增加（Synaptic and memory dysfunction in a β-amyloid model of early Alzheimer's disease depends on increased formation of ATP-derived extracellular adenosine）》, 《神經系統疾病 （Neurobiol Dis. ）》2019年12月；132：104570）。
因此，可以抑制CD73之化合物代表能夠調節免疫反應及腫瘤生長之新穎類別之潛在治療劑。由於不存在當前批准用於治療或預防人類中之疾病之CD73抑制劑，因此仍需要新的能夠調節CD73之化合物。
本發明之一個實施例係關於新穎化合物，如本文中之任一實施例中所描述，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中此等新穎化合物可以調節CD73。
本發明之另一實施例係關於式I化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中R1 、R2 、R3 、A、E、L及G如本發明中之實施例中之任一者（包括其子實施例中之任一者）中所描述。
在本發明中，在本文中進一步描述式I之其他實施例及子實施例。
本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含根據式I之化合物或在本發明中，在本文中所描述之式I之任何實施例及子實施例，或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含根據式I之化合物或在本發明中，在本文中所描述之式I之任何實施例或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，及另一種治療劑。
本發明之另一實施例係關於一種用於治療患有由CD73介導之疾病或病況之個體之方法，該方法包含向個體投與有效量之根據式I之化合物或本發明中所描述之式I之任何實施例或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，或如本發明中所描述之化合物中之任一者之醫藥組合物，其中疾病或病況異常地或以其他方式表現CD73或前述中之任一者之活化突變或易位。
本發明之實施方式中進一步描述其他實施例。
本申請案要求根據2020年4月23日提交的美國臨時申請63/014,523之35 U.S.C.§119（e）之權益，其特此以全文引用之方式併入。I. 定義
如本文所使用，除非另外明確指示，否則以下定義應適用：
在本文中應注意，如本文中及隨附權利要求書中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一」及「所述」包括複數個參考物。
除非另外指示連接點，否則本發明之式I之變數之定義中所列舉之化學部分及其所有實施例應自左至右閱讀，其中右側直接連接至如所定義之母體結構。然而，若在化學部分（例如，-烷氧基-C1 -C6 烷基）之左側展示連接點（例如破折號「-」），則此化學部分之左側直接連接至如所定義之母體部分。
假設在出於構築化合物之目的而考慮本文中所描述之化合物之一般描述時，此類構築引起產生穩定結構。亦即，一般熟習此項技術者之一將認識到，在理論上，一些構築體將通常不被視為穩定化合物（亦即，空間上切實可行的及/或在合成上可行的）。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的「烷基」意謂具有指定碳原子數目之直鏈或分支鏈烴（亦即，C1- C6 意謂一至六個碳）。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。其他代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似者。對於本文中之定義中之每一者（例如烷基、烷氧基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳基烷基等），在不包括前綴來指示烷基部分中之碳原子數目時，烷基部分或其部分具有12個或更少的主鏈碳原子，或8個或更少的主鏈碳原子，或6個或更少的主鏈碳原子。舉例而言，C1 -C6 烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烴，包括但不限於-CH3 、C2 烷基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基、C6 烷基、C1 -C2 烷基、C2 烷基、C3 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C5 烷基、C1 -C6 烷基、C2 -C3 烷基、C2 -C4 烷基、C2 -C5 烷基、C2 -C6 烷基、C3 -C4 烷基、C3 -C5 烷基、C3 -C6 烷基、C4 -C5 烷基、C4 -C6 烷基、C5 -C6 烷基及C6 烷基。儘管應理解，取代在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，但當視情況經取代之烷基為諸如-OR（例如烷氧基）、-SR（例如硫烷基）、-NHR（例如烷胺基）、-C(O)NHR及其類似物之部分之R基團時，烷基R基團之取代使得結合至該部分之任何O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）之烷基碳之取代排除將引起取代基之任何O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）與結合至該部分之任何O、S或N之烷基碳結合之取代基。
單獨或作為另一取代基之一部分之「伸烷基」意謂衍生自具有前綴中所指示之碳原子數目之烷烴之直鏈或分支鏈飽和二價烴部分。舉例而言，（亦即C1- C6 意謂一至六個碳；C1- C6 伸烷基意謂包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基、伸己基及其類似基團）。C1-‑4 伸烷基包括亞甲基-CH2 -、伸乙基-CH2 CH2-、伸丙基-CH2 CH2 CH2 -，及伸異丙基-CH(CH3 )CH2 ‑、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 -(CH2 )2 CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -CH2 -CH2 CH(CH3 )-。通常，烷基（或伸烷基）將具有1至24個碳原子，以及具有10個或更少的、8個或更少的或6個或更少的碳原子之彼等基團。當不包括用於指示伸烷基部分中之碳原子數目之前綴時，伸烷基部分或其一部分將具有12個或更少的主鏈碳原子，或8個或更少的主鏈碳原子、6個或更少的主鏈碳原子，或4個或更少的主鏈碳原子，或3個或更少的主鏈碳原子，或2個或更少的主鏈碳原子，或1個碳原子。
「烯基」係指具有前綴中所指示之碳原子數目且含有至少一個雙鍵之直鏈單價烴基或分支鏈單價烴基。舉例而言，C2 -C6 烯基意謂包括乙烯基、丙烯基及其類似物。「C2 -C6 烯基C1 -C6 伸烷基」為基團-C1 -C6 伸烷基-C2 -C6 烯基，其中烯基及伸烷基係如本文中所定義。
術語「伸烯基」係指含有至少一個雙鍵且具有前綴中所指示之碳原子數目之直鏈二價烴基或分支鏈二價烴基。此等基團之實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基（crotyl）、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)，及高碳同系物及異構體。
術語「炔基」係指單價不飽和烴，在一些實施例中，其具有2至20個碳原子（在一些實施例中，2至10個碳原子，例如2至6個碳原子）且具有1至6個碳-碳參鍵，例如1、2或3個碳-碳參鍵。在一些實施例中，炔基包括乙炔基（-C≡CH）、炔丙基（或丙炔基，例如-C≡CCH3 ）及其類似者。在烯基或炔基部分不包括指示碳原子數目之前綴時，烯基或炔基部分或其一部分將具有12個或更少的主鏈碳原子，或8個或更少的主鏈碳原子、6個或更少的主鏈碳原子或4個或更少的主鏈碳原子。
術語「伸炔基」係指含有至少一個參鍵且具有前綴中所指示之碳原子數目之直鏈二價烴基或分支鏈二價烴基。此等基團之實例包括乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基及高碳同源物及異構體。
「烷氧基（alkoxy/alkoxyl）」係指-O-烷基，其中烷基係如本文中所定義。作為實例，「C1 -C6 烷氧基」係指-O-C1 -C6 烷基，其中烷基係如本文中所定義。儘管應理解，烷氧基上之取代在任何可用的原子處連接以產生穩定化合物，但烷氧基之取代應使得O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）不與結合至烷氧基O之烷基碳結合。此外，當烷氧基經描述為另一部分之取代基時，烷氧基氧不與結合至另一部分之O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）或另一部分之烯烴或炔烴碳之碳原子結合。
術語「烷氧基烷基」及「烷氧基伸烷基」係指經烷氧基取代之烷基。作為實例，「C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基」係指經C1 -C6 烷氧基取代之C1 -C6 烷基，其中烷基及烷氧基係如本文中所定義，而「C1 -C3 烷氧基C1 -C3 伸烷基」係指經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基，其中伸烷基及烷氧基係如本文中所定義。
「胺基」或「胺」表示基團-NH2 。
除非另外說明，否則「芳基」本身或作為另一取代基之一部分係指含有6至14個環碳原子之單環、雙環或多環多不飽和芳族烴自由基，其可以為單個環或稠合在一起或共價連接之多個環（至多三個環）。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基環與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基及2-萘基。術語「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基係如本文中所定義。
「5-6員芳族環」係指如本文所定義之苯環或5-6員雜芳基環。出於本發明之目的，橋頭原子不能在任何特定環上為兩個相鄰原子。
「橋接環」或「橋接化合物」係具有兩個或兩個以上環之碳環或雜環化合物或部分，該等環含有連接兩個橋頭原子之一個至四個碳原子的橋。在本發明中，片語「橋接碳環或雜環」具有與片語「橋接羧基環或橋接雜環」相同之含義。出於本發明之目的，橋接環中之兩個橋頭原子無法在任何特定環上具有相同原子。橋接雜環係指具有至少一個雜原子之橋接化合物。橋頭原子係分子骨架構架之一部分。橋接環（或化合物）可為完全碳環（所有碳骨架原子）。以下為橋接環之實例，展示了每個橋原子及橋頭原子。
Figure 02_image007
出於本發明之目的，橋接環意謂包括可視情況具有1-2個C1 -C3 烷基之環，其不連接於其橋原子及橋頭原子上，且此等橋接環可以如本發明中所描述經取代。橋接環之其他非限制性實例包括雙環[1.1.1]戊烷、金剛烷基、(1s,5s)-雙環[3.3.1]壬烷、(1R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷、（1R,5S）-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷、(1r,2R,4S,5r,6R,8S)-四環[3.3.1.02,4.06,8]壬烷、雙環[2.2.1庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及1-氟雙環[2.2.2]辛烷。
除非另外說明，否則「環烷基」或「碳環」或「碳環狀」本身或作為另一取代基之部分係指飽和或部分不飽和、非芳族單環或稠環，諸如雙環或三環碳環系統，或立方烷，其具有前綴中所指示之碳原子數目或若非特定，則具有36個、亦46個且亦5-6個環成員，諸如環丙基、環戊基、環己基，其中一個或兩個環碳原子可視情況由羰基置換。此外，術語環烷基意欲涵蓋與（例如芳基之）芳族環稠合之環系統，而與分子之其餘部分之連接點無關。環烷基係指具有指示數目之環原子之烴環（例如C3-6 環烷基及3-6員環烷基皆意謂三至六個環碳原子）。術語「環烯基」係指具有至少一個不飽和單元之環烷基。環烷基或環烯基之取代基可位於環烷基或環烯基之連接點，形成四級中心。
「環烷基烷基」及「環烷基伸烷基」係指-(伸烷基)-環烷基，其中如本文中所定義之伸烷基具有所指示數目之碳原子或若非特定，則具有六個或更少的碳原子；且如本文中所定義之環烷基具有所指示數目之碳原子或若非特定，則每個環具有310個，亦38個，及亦36個環成員。作為實例，4-6員環烷基-C1 -C6 烷基係指連接至具有1-6個碳原子之伸烷基鏈之具有4-6個碳原子之環烷基，其中伸烷基鏈連接至母體部分。其他例示性環烷基烷基包括例如環丙基亞甲基、環丁基伸乙基、環丁基亞甲基及其類似基團。「環烷基伸炔基」係指-(伸炔基)-環烷基，舉例而言C3 -C6 環烷基C2 -C6 伸炔基為基團-(C2 -C6 伸炔基)-C3 -C6 環烷基。「C3 -C6 環烷基伸乙炔基」為基團-C≡C-C3 -C6 環烷基。
術語「氰基」係指基團-CN。術語「C1 -C6 氰烷基」係指經1、2或3個氰基取代之如本文中所定義之C1 -C6 烷基。「C1 -C6 氰烷基伸乙炔基」為基團-C≡C-C1 -C6 氰烷基。
術語「鹵烷基」係指經一至七個鹵素原子取代之烷基。鹵烷基包括單鹵烷基或聚鹵烷基。舉例而言，術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似物。此外，術語「鹵伸烷基」係指經一至七個鹵素原子取代之伸烷基。
術語「鹵烷氧基（haloalkoxy/haloalkoxyl）」係指a-O-鹵烷基，其中鹵烷基如本文中所定義。鹵素烷氧基包括單鹵烷氧基或聚鹵烷氧基。舉例而言，術語「C1 -C6 鹵烷氧基」意謂包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及其類似物。
「鹵素」或「鹵基」係指所有鹵素，亦即氯（Cl）、氟(F)、溴（Br）或碘（I）。
「雜原子」意謂包括氧（O）、氮（N）及硫（S）。
「雜芳基」係指含有5-9個環原子之單環或雙環芳族環自由基（在本發明中亦稱為5-9員雜芳基），包括含有5或6個環原子之單環芳族環自由基（在本發明中亦稱為5-6員雜芳基），其含有獨立地選自由以下組成之組之一或多個、14個、13個或12個雜原子：O、S及N。含有至少一個雜原子之任何芳族環或環系統皆為雜芳基而與連接點無關（亦即，經由稠環中之任一者）。雜芳基亦意欲包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及第三環氮之N-氧化物。碳或氮原子為使得產生穩定化合物之雜芳基環結構之連接點。雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶基、嗒
Figure 02_image009
基、吡
Figure 02_image009
基、吲哚
Figure 02_image009
基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、
Figure 02_image012
唑基、噻唑基、噻吩基、異
Figure 02_image012
唑基、
Figure 02_image015
噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、三
Figure 02_image009
基、喹喏啉基、
Figure 02_image018
啉基、呔
Figure 02_image009
基、苯并三
Figure 02_image009
基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異
Figure 02_image012
唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚
Figure 02_image009
基、苯并三
Figure 02_image009
基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、喋啶基及噻二唑基。「含氮雜芳基」係指其中至少一個環雜原子為N之雜芳基。
「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O、S（包括S(O)及S(O)2 ）或P（包括氧化膦）之雜原子之飽和或部分不飽和非芳族環烷基，其中氮、硫及磷原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級化，其餘環原子為C，其中一個或兩個C原子可視情況以羰基形式存在。此外，術語雜環烷基意欲涵蓋任何含有至少一個不為雜芳基之雜原子之環或環系統，而與分子之其餘部分之連接點無關。雜環烷基包括具有環之彼等基團，該環具有形式上電荷分離之芳族共振結構，例如N-甲基吡啶基。雜環烷基可經一個或兩個側氧基取代，且可以包括碸及亞碸衍生物。雜環烷基可為具有3至12個、4至10個、5至10個或5至6個環原子之單環、稠合雙環或稠合多環系統，其中一至五個環原子為選自-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -之雜原子，且此外其中一個或兩個環原子視情況由-C(O)-基團置換。作為實例，4-6員雜環烷基為具有至少一個雜原子之具有4-6個環成員之雜環烷基。雜環烷基亦可以為與環烷基稠合之雜環烷基環。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶基、哌啶基、
Figure 02_image022
啉基、吡啶酮基及其類似物。雜環基可以經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。「雜環烯基」係指具有至少一個不飽和單元之雜環烷基。雜環烷基或雜環烯基之取代基可位於雜環烷基或雜環烯基之連接點，形成四級中心。
「羥基（Hydroxyl/hydroxy）」係指基團OH。術語「羥基烷基」或「羥基伸烷基」係分別指經1-5個羥基取代之如本文中所定義之烷基或伸烷基。
術語「側氧基」係指C(=O)或(O)。在一些實施例中，碳上之兩個可能的連接點形成側氧基。
如貫穿本發明使用之「視情況選用之取代基」或「視情況經取代」意謂化合物上之取代可能存在或可能不存在，且說明書包括其中存在取代之實例及其中不存在取代之實例。舉例而言，片語「視情況經1-3個T1 基團取代」意謂可但無需存在T1 基團。在本發明中，假設化合物上之視情況存在之取代以將產生穩定化合物之方式進行。
「螺碳原子」係兩個環共有之碳原子。「碳環螺環」包含在一個共同螺碳原子處連接之兩個環烷基環，如此實例中所示：
Figure 02_image024
。「雜環螺環」包含在一個共同螺碳原子處連接至雜環之環烷基或雜環烷基環，如此實例中所示：
Figure 02_image026
。
如本文中關於本發明之化合物所使用，術語「合成」及類似術語意謂由一或多種前驅物材料化學合成。
如本文所使用，術語「組合物」係指適於向吾人所需動物個體投與以用於治療目的之調配物，其含有至少一種醫藥學活性化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
術語「醫藥學上可接受之」指示在考慮待治療之疾病或病況及各別投與途徑的情況下，所指示之物質不具有將使相當謹慎之醫學從業者避免向患者投與該物質之特性。舉例而言，通常需要此類物質為基本上無菌的，例如用於可注射劑。
「醫藥學上可接受之鹽」係指可接受投與患者（諸如哺乳動物）之鹽（例如對於既定劑量療法，具有可接受之哺乳動物安全性之鹽）。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽形式包括（但不限於）單、雙、參、肆等。醫藥學上可接受之鹽在其投與量及濃度下為無毒的。此類鹽之製備可以藉由在不阻礙化合物發揮其生理學作用的情況下改變其物理特徵而便於藥理學使用。物理特性之適用變化包括降低熔點以便於經黏膜投與及提高溶解性以便於投與較高濃度之藥物。此類鹽可以來源於醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及來自醫藥學上可接受之無機酸或有機酸，視在本文中所描述之化合物上發現的特定取代基而定。
醫藥學上可接受之鹽可以藉由標準技術製備。舉例而言，化合物之游離鹼形式可以溶解於適合的溶劑（諸如含有適合的酸之水溶液或水-醇溶液）中且隨後藉由蒸發溶液來分離。在另一實例中，鹽可以藉由使游離鹼及酸在有機溶劑中反應來製備。
當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可以藉由使此類化合物之中性形式與純淨的或在適合的惰性溶劑中之足量的所需鹼（亦即，一級、二級、三級、四級或環胺；鹼金屬氫氧化物；鹼土金屬氫氧化物；或其類似物）接觸來獲得鹼加成鹽。所需酸可以為例如哌喃糖酸（諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸）、α-羥基酸（諸如檸檬酸或酒石酸）、胺基酸（諸如天冬胺酸或麩胺酸）、芳族酸（諸如苯甲酸或肉桂酸）、磺酸（諸如對甲苯磺酸或乙磺酸）或其類似物。在一些實施例中，鹽可衍生自醫藥學上可接受之酸，諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘磺酸、菸鹼酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、胺磺酸、氫碘酸、碳酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、天冬胺酸、苯甲酸、肉桂酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、柳酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、恩波酸（帕莫酸）（雙羥萘酸）、乙烷磺酸、苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對胺基苯磺酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、環己胺基磺酸、奎尼酸、褐藻酸、羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸以及類似物。
亦包括胺基酸（諸如精胺酸及其類似物）之鹽，及有機酸（如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物）之鹽（參見例如Berge, S. M等人, 「醫藥鹽（Pharmaceutical Salts）」, 《醫藥科學雜誌（J. Pharmaceutical Science）》, 1977, 66:1-19）。本發明之某些特定化合物含有允許該等化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
中性形式之化合物可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式之不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，該等鹽等效於化合物之母體形式。
不同化合物之醫藥學上可接受之鹽可以複合物形式存在。複合物之實例包括8-氯茶鹼複合物（與例如茶苯海明（dimenhydrinate）:苯海拉明（diphenhydramine）8-氯茶鹼（1:1）複合物類似；暈海寧（Dramamine））及各種環糊精包合複合物。
如本文所使用，單獨或作為基團之一部分之術語「氘化」意謂經取代之氘原子。如本文所使用，單獨或作為基團之一部分之術語「氘代類似物」意謂含有代替氫原子之經取代之氘原子的化合物。本發明之氘代類似物可為完全或部分經氘取代之衍生物。在一些實施例中，本發明之經氘取代之衍生物具有完全或部分經氘取代之烷基、芳基或雜芳基。
本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明之化合物，其等同於本文中所列舉之彼等化合物，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同之原子置換。本發明之化合物之所有同位素變體無論是否為放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如（但不限於）2 H （氘，D）、3 H （氚）、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。除非另外說明，否則當一個位置特定地指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組成或其同位素（諸如氘（D）或氚（3 H））中具有氫。本發明之某些經同位素標記之化合物（例如經3 H或14 C標記之化合物）適用於化合物及/或底物組織分佈分析法。氚化（亦即，3 H）及碳-14（亦即，14 C）及氟-18（18 F）同位素因其易於製備及可偵測性而適用。此外，用諸如氘（亦即，2 H）之較重同位素取代可得到某些由更高代謝穩定性產生之治療優點（例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求）且因此在一些情況下為較佳的。經同位素標記之本發明之化合物通常可以藉由根據與在下文中之流程及實例中所描述之彼等程序類似的程序，用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
「前藥」意謂在向個體投與此類前藥時，活體內釋放根據式I之活性母體藥物之任何化合物。藉由在常規操作中或活體內，以使得改質物可活體內裂解以釋放母體化合物之方式改質式I化合物中之官能基來製備式I化合物之前藥。前藥可在單個步驟中自前藥形式轉化成活性形式，或可具有一或多種中間形式，其本身可具有活性或可為非活性。一些前藥以酶促方式活化，得到活性化合物，或在進一步化學反應時產生活性化合物之化合物。前藥包括滿足以下條件之式I化合物：式I化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基鍵結至任何可活體內裂解以分別再生游離羥基、胺基或硫氫基之基團。前藥之實例包括（但不限於）式I化合物中之羥基官能基之酯（例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物）、醯胺、胍、胺基甲酸酯（例如N,N-二甲基胺基羰基）及其類似物。前藥之其他實例包括（但不限於）活性化合物之碳酸鹽、醯脲、溶劑合物或水合物。前藥之製備、選擇及使用論述於T. Higuchi及V. Stella, 《作為新穎遞送系統之前藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）》, 《A.C.S研討會系列（A.C.S. Symposium Series）》之第14卷；《前藥設計（Design of Prodrugs）》, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985；及《藥物設計中之生物可逆載劑（Bioreversible Carriers in Drug Design）》, Edward B. Roche編, 美國藥學協會及帕加蒙出版社（American Pharmaceutical Association and Pergamon Press）, 1987中，其各自以全文引用之方式併入本文中。
如《藥物化學實踐（The Practice of Medicinal Chemistry）》, 第31-32章（Wermuth編，加拿大聖地亞哥的學術出版社（Academic Press, San Diego, CA），2001）中所描述，前藥可以在概念上分成兩種非排他性類別，生物前驅體前藥及載體前藥。通常，生物前驅體前藥為含有一或多個保護基且藉由代謝或溶劑分解轉化成活性形式之化合物，其為非活性或與相應活性藥物化合物相比活性較低。活性藥物形式及任何釋放代謝產物均應具有可接受之較低毒性。通常，活性藥物化合物之形成涉及以下一種類型之代謝過程或反應：
（1）氧化反應：氧化反應為（但不限於）所例示之反應，諸如醇、羰基及酸官能基之氧化；脂族碳之羥基化；脂環族碳原子之羥基化；芳族碳原子之氧化；碳-碳雙鍵之氧化；含氮官能基之氧化；矽、磷、砷及硫之氧化；氧化N-脫烷基化；氧化O-及S-脫烷基化；氧化脫胺化；以及其他氧化反應。
（2）還原反應：還原反應為（但不限於）所例示之反應，諸如羰基官能基之還原；醇官能基及碳-碳雙鍵之還原；含氮官能基之還原；及其他還原反應。
（3）氧化態無改變之反應：氧化狀態無改變之反應為（但不限於）所例示之反應，諸如酯及醚之水解；碳-氮單鍵之水解分裂；非芳族雜環之水解分裂；多重鍵處之水合作用及脫水；由脫水反應產生之新的原子鍵；水解脫鹵化；鹵化氫分子之移除；及其他此類反應。
載體前藥為例如改良吸收及/或對作用位點之局部遞送之含有輸送部分之藥物化合物。對於此類載體前藥合乎需要地為，藥物部分與輸送部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性或與藥物化合物相比活性較低，前藥及任何釋放之輸送部分為可接受地無毒。對於其中輸送部分意欲增強吸收之前藥，輸送部分之釋放通常應為快速的。在其他情況下，需要利用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。（參見例如Cheng等人, 美國專利公開案第2004/0077595號，其以引用之方式併入本文中）。此類載體前藥通常有利於經口投與之藥物。舉例而言，載體前藥可以用於改良以下特性中之一或多種：增加之親脂性、增加之藥理學作用之持續時間、增加之位點特異性、降低之毒性及不良反應及/或藥物調配物之改良（例如穩定性、水溶性、抑制不合需要之感官或生物化學特性）。舉例而言，可藉由用親脂性羧酸進行羥基之酯化或用醇（例如脂族醇）進行羧酸基之酯化來提高親脂性。
術語「載體」亦意謂包括微球體、脂質體、微胞、奈米粒子（天然配備之奈米載體，例如胞外體）及其類似物。已知胞外體可以為高效藥物載體，且存在多種可以將藥物裝載至胞外體中之方法，包括《控制釋放雜誌（J Control Release）》, 2015年12月10日；219: 396-405中所描述之彼等技術，其內容以全文引用之方式併入本文中。
代謝物，例如活性代謝物，與如上文所描述之前藥（例如生物前驅體前藥）重疊。因此，此類代謝物為藥理學活性化合物或進一步代謝成藥理學活性化合物（其為由個體之身體內之代謝過程產生之衍生物）之化合物。其中，活性代謝物為此類藥理學活性衍生化合物。對於前藥，前藥化合物通常為非活性或與代謝產物相比活性較低。對於活性代謝物，母體化合物可為活性化合物或可為非活性前藥。
可使用此項技術中已知之常規技術鑑別前藥及活性代謝物。參見例如Bertolini等人, 1997, 《藥物化學雜誌（J. Med. Chem.）》, 40:2011-2016；Shan等人, 1997, 《醫藥科學雜誌（J Pharm Sci）》, 86（7）:756-757；Bagshawe, 1995,《藥物衍生物研究（Drug Dev. Res.）》, 34:220-230。
「互變異構體」意謂由其中分子之一個原子之質子遷移至另一個原子之現象產生之化合物。參見Jerry March, 《高級有機化學：反應、機制及結構（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures）》, 第四版, John Wiley & Sons, 第69-74頁（1992）。互變異構體亦指以平衡方式存在且易於自一種異構形式轉化成另一種異構形式之兩種或兩種以上結構異構體中之一者。實例包括酮-烯醇互變異構體，諸如丙酮/丙烯-2-醇、亞胺-烯胺互變異構體及其類似物；環-鏈互變異構體，諸如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羥基-己醛及其類似物；含有-N=C(H)-NH-環原子排列之雜芳基之互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。當化合物含有例如酮或肟基團或芳族部分時，可以出現互變異構現象（tautomeric isomerism）（「互變現象（tautomerism）」）。本文中所描述之化合物可具有一或多種互變異構體且因此包括各種異構體。一般熟習此項技術者將認識到，可能存在其他互變異構環原子排列。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括於本發明中。
「異構體」意謂具有相同分子式，但原子之鍵結性質或序列或空間中其原子之排列不同之化合物。空間中原子之排列不同之異構體稱為「立體異構體」。「立體異構體」係指以不同立體異構形式存在之化合物，舉例而言，若其具有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵且因此可以個別立體異構體或混合物形式產生。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為不可重疊之鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，舉例而言，鍵結至四個不同基團之原子，諸如碳，一對對映異構體係有可能的。對映異構體可以藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋（亦即，分別為（+）或（-）-異構體）。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。作為另一實例，立體異構體包括幾何異構體，諸如雙鍵之相鄰碳上的取代基之順式或反式定向。除非另外指示，否則該描述意欲包括個別立體異構體以及混合物。用於測定一或多個立體異構中心之對掌性不同之立體異構體之立體化學及分離之方法為此項技術中熟知的（參見《高級有機化學（Advanced Organic Chemistry）》, 第6版, J. March, John Wiley and Sons, 紐約, 2007之第4章中之論述）。
「水合物」係指藉由組合水分子與溶質之分子或離子形成的複合物。「溶劑合物」係指藉由組合溶劑分子與溶質之分子或離子形成的複合物。溶劑可以為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑合物意謂包括水合物。溶劑之一些實例包括（但不限於）甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。通常，溶合形式等效於非溶合形式且涵蓋於本發明之範疇內。
在作為或可為調節劑之化合物之使用、測試或篩選之情形中，術語「接觸」意謂使得化合物足夠接近特定分子、複合物、細胞、組織、生物體或潛在結合相互作用之其他指定物質及/或可以在化合物與其他指定物質之間進行化學反應。
「分析」意謂實驗條件之產生及關於曝露於特定實驗條件之特定結果的資料之收集。舉例而言，可以基於其作用於可偵測底物之能力來分析酶。可以基於結合至特定目標分子或分子之能力來分析化合物。
如本文所使用，術語「配位體」及「調節劑」等效地用於指代改變（亦即，增加或降低）目標生物分子（例如，酶，諸如本文中所描述之酶）之活性之化合物。大體而言，配位體或調節劑將為小分子，其中「小分子」係指具有1500道爾頓（Dalton）或更少、1000道爾頓或更少、800道爾頓或更少或600道爾頓或更少之分子量之化合物。因此，「經改良之配位體」為與參考化合物相比具有更好之藥理學及/或藥物動力學特性之配位體，其中「更好」可以由特定生物學系統或治療用途之相關領域中熟習此項技術者定義。
關於目標與潛在結合化合物之間的相互相用之術語「結合」指示與蛋白質之一般結合（亦即，非特異性結合）相比，潛在結合化合物與目標結合達到統計顯著程度。因此，術語「結合化合物」係指具有與目標分子之統計顯著結合之化合物。在一些實施例中，結合化合物以10 mM或更小、1,000 µM或更小、100 µM或更小、10 µM或更小、1 µM或更小、1,000 nM或更小、100 nM或更小、10 nM或更小或1 nM或更小之解離常數（KD ）與指定目標相互作用。在結合於目標之化合物之情形下，術語「更大親和力」及「選擇性」指示化合物與參考化合物相比或與參考條件中之相同化合物相比更緊密地結合，亦即，以較低解離常數。在一些實施例中，更大親和力為至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍更大親和力。
術語「調節（modulate/modulation）」及其類似術語係指化合物增強或降低目標（諸如CD73）之功能及/或表現之能力，其中此類功能可包括轉錄調節活性及/或結合。調節可試管內或活體內進行。如本文所描述，調節包括與CD73相關聯之功能或特徵之直接或間接抑制、拮抗、部分拮抗、活化、促效或部分促效，及/或CD73之表現之直接或間接上調或下調。在另一實施例中，調節為直接的。抑制劑或拮抗劑為例如結合至、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、抑制、延緩活化、不活化、脫敏或下調信號轉導之化合物。活化劑或促效劑為例如結合至、刺激、增加、打開、活化、促進、增強活化、活化、敏化或上調信號轉導之化合物。
如本文所使用，術語「治療(treat/treating)」、「療法(therapy/therapies)」及類似術語係指以有效地預防、緩解或改善疾病或病況之一或多種症狀（亦即，適應症）及/或延長所治療之個體之存活期的量投與材料，例如，如本文中所描述之任一或多種化合物。
如本文所使用，術語「預防（prevent/preventing/prevention）」及其語法變化形式係指用於實現以下目標之方法：部分或完全延緩或阻礙疾病、病症或病況及/或其一或多種伴隨症狀之發作或復發，或阻止個體罹患或再患病症或病況，或降低個體罹患或產生病症或病況或其一或多種伴隨症狀之風險。
如本文所使用，術語「個體」、「動物個體」及其類似物係指活生物體，包括（但不限於）人類及非人類脊椎動物，例如任何哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動動物及具有商業意義之動物，諸如牛、馬、綿羊或豬，嚙齒動物或寵物，諸如犬及貓。
「單位劑型」係指意欲用於單次投與以治療罹患疾病或醫學病況之個體之組合物。各單位劑型通常包含本發明化合物加一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。單位劑型之實例為個別錠劑、個別膠囊、散裝散劑、液體溶液、軟膏、乳膏、滴眼劑、栓劑、乳液或懸浮液。疾病或病況之治療可能需要單位劑型之週期性投與，例如：一天兩次或兩次以上一個單位劑型，每餐一次，每四小時或其他間隔一次，或僅每天一次。表述「口服單位劑型」指示經設計以經口服用之單位劑型。
術語「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、表面接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與或移植緩慢釋放裝置（例如微滲透泵）。投與係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜（例如經頰、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮）。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括（但不限於）使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。
在本文中，術語「治療學上有效的」或「有效量」指示在投與時，化合物或材料或化合物或材料之量足以或有效地預防、緩解或減輕所治療之疾病、病症或醫學病況之一或多種症狀，及/或延長所治療之個體之存活期。治療有效量將視化合物、疾病、病症或病況及其嚴重性及待治療之哺乳動物之年齡、重量等而變化。一般而言，經指示，個體之滿意結果在約0.1至約10 g/kg個體體重之日劑量下獲得。在一些實施例中，日劑量在約0.10至10.0 mg/kg體重、約1.0至3.0 mg/kg體重、約3至10 mg/kg體重、約3至150 mg/kg體重、約3至100 mg/kg體重、約10至100 mg/kg體重、約10至150 mg/kg體重或約150至1000 mg/kg體重範圍內。該劑量可以便利地投與，例如以一天達四次之分次劑量或以持續釋放形式投與。
可以在生物化學分析（例如結合分析）或基於細胞之分析中證明化合物抑制CD73功能之能力。
如本文所使用，術語「CD73介導之疾病或病況」係指其中CD73之生物功能影響疾病或病況之發展及/或病程及/或其中CD73之調變改變發展、病程及/或症狀之疾病或病況。CD73介導之疾病或病況包括其中CD73抑制提供治療益處之疾病或病況，例如其中用CD73抑制劑（包括本文所描述之化合物）之治療向罹患疾病或病況或處於疾病或病況風險下之個體提供治療益處。CD73介導之疾病或病況意欲包括具有CD73中之功能突變之損失之癌症，或其中存在CD73之活化之癌症。CD73介導之疾病或病況亦意欲包括各種人類癌瘤，包括結腸、肺、胰腺及卵巢之人類癌瘤，以及與腫瘤新血管生成及侵襲性相關之疾病或病況。
同樣，在結合至生物分子目標之化合物之情形下，術語「更大特異性」指示與可在相關結合條件下存在之另一種生物分子或多種生物分子相比，化合物以更大的程度結合至指定目標，其中與此類其他生物分子之結合產生與指定目標之結合不同的生物活性。通常，特異性參考有限的其他生物分子組，例如在CD73之情況下。在特定實施例中，更大的特異性為至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍更大的特異性。
如本文中關於結合化合物或配位體所使用，術語「對CD73具有特異性」及具有類似含義之術語意謂與可能存在於特定樣本中之其他目標相比，特定化合物以統計學上更大的程度結合至CD73。此外，在指示除結合以外之生物活性時，術語「對CD73具有特異性」指示與其他酶相比，特定化合物具有更大的與結合CD73相關聯之生物作用，例如酶活性抑制。
術語「第一線癌症療法」係指作為初始方案向個體投與以減少癌細胞數目之療法。第一線療法亦稱為誘導療法、初步療法及初步治療。第一線療法可以為所投與之具有一或多種藥劑之組合。關於用於某些疾病之第一線治療的當前公認的方法之概述可以見於此類疾病之NCI指南中。
術語「第二線癌症療法」係指向不對第一線療法起反應（亦即，通常經投與第一線療法）或在緩解之後具有癌症復發之個體投與之癌症治療。在某些實施例中，可投與之第二線療法包括重複初始成功之癌症療法，其可為在「第一線癌症療法」下描述之治療中之任一者。關於用於某些疾病之第二線治療的當前公認的方法之概述描述於此類疾病之NCI指南中。
術語「難治性」係指其中個體不起反應或以其他方式對癌症療法或治療具有抗性。癌症療法可為第一線、第二線或任何後續投與之治療。在某些實施例中，難治性係指其中個體在兩次誘導嘗試之後未能實現完全緩解之病況。個體可由於癌細胞對特定療法之固有抗性而為難治性，或個體可由於在特定療法之過程期間產生之獲得性抗性而為難治性。
此外，如本文所使用之縮寫具有如下各別含義：
℃ 攝氏度
Ac 乙醯基
BOC 三級丁氧基羰基
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DEAE 二乙基胺基乙基
DMAP 二甲基胺基吡啶
DMEM 達爾伯克改良伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle's Medium）
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI 電噴霧電離
FBS 胎牛血清
HPLC 高效液相層析
LCMS 液相層析質譜法
[M+H+]+或(MH)+ 質量峰加氫
[M-H-]-或(MH)- 質量峰減去氫
mCPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 質譜
PBS 磷酸鹽緩衝生理鹽水
PTSA 對甲苯磺酸
RT 室溫
S-Phos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯基
TBAF 氟化四丁銨
TLC 薄層層析
THF 四氫呋喃
n-Bu 正丁基
N 正常
IC50 半最大（50%）抑制濃度
RP 反相
X-Phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
II. 化合物
參考通式及特定化合物描述本文中涵蓋之化合物。此外，本文所描述之化合物可以多種不同形式或衍生物存在，其皆屬於本發明之範疇內。此等形式或衍生物包括例如互變異構體、立體異構體、外消旋混合物、區位異構體、鹽、前藥（例如羧酸酯）、溶合形式及活性代謝物。
應瞭解，一些化合物可展現互變異構現象。在此類情況下，本文所提供之化學式僅明確描繪可能的互變異構形式中之一者。因此，應理解，本文所提供之化學式意欲表示所描繪之化合物之任何互變異構形式且不欲僅限於由化學式之圖式所描繪的特定互變異構形式。
類似地，根據本發明之一些化合物可以如本文所定義之立體異構體之形式存在。所有此類單一立體異構體、外消旋體及其混合物均意欲屬於本發明之範疇。除非相反地說明，否則所有此類立體異構形式包括在本文提供之式內。
在一些實施例中，本發明之對掌性化合物呈含有至少80%單一異構體（60%對映異構過量（「e.e.」）或非對映異構過量（「d.e.」）），或至少85%（70% e.e.或d.e.）、90%（80% e.e.或d.e.）、95%（90% e.e.或d.e.）、97.5%（95% e.e.或d.e.）或99%（98% e.e.或d.e.）之形式。如熟習此項技術者一般所瞭解，具有一個對掌性中心之光學純化合物為基本上由兩種可能對映異構體中之一者組成的化合物（亦即為對映異構性純），且具有一個以上對掌性中心之光學純化合物為非對映異構性純與對映異構純之化合物。在一些實施例中，化合物以光學純形式存在。
對於其中合成涉及在雙鍵，尤其碳-碳雙鍵處添加單一基團之化合物，添加可在雙鍵連接之原子中之任一者處進行。對於此類化合物，本發明包括兩種此類區位異構體。
除本文所描述之本發明之化學式及化合物以外，本發明亦包括前藥（通常醫藥學上可接受之前藥）、活性代謝衍生物（活性代謝物）及其醫藥學上可接受之鹽。
除非相反地說明，否則本文中化合物之說明書包括此類化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物。
在一些實施例中，本發明之化合物與酸或鹼複合，包括鹼加成鹽，諸如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、三級丁胺、哌
Figure 02_image009
、葡甲胺；酸加成鹽，諸如乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽；以及胺基酸，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在一些情況下，藉由另一加工（諸如藉由噴霧乾燥、機械化學方法（諸如滾筒壓實）或微波照射與酸或鹼混合之母體化合物）促進複合物之非晶形式。此類方法亦可包括添加離子性及/或非離子性聚合物系統，包括（但不限於）乙酸羥基丙基甲基纖維素丁二酸酯（HPMCAS）及甲基丙烯酸共聚物（例如Eudragit® L100-55），其進一步使複合物之非晶形性質穩定。此類非晶形複合物提供若干優點。舉例而言，相對於游離鹼降低熔融溫度有助於其他處理（諸如熱熔擠壓），以進一步改良化合物之生物醫藥特性。此外，非晶型複合物容易破碎，從而提供改良之壓縮以將固體裝載於膠囊或錠劑形式中。化合物實施例
本發明之實施例 1 係關於式I之化合物：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中：A 係5-6員芳族環或4-7員含氮雜環烷基，其中A經0-3個R4 取代，其限制條件為當環A為4-7員含氮雜環烷基時，則式I之嗒
Figure 02_image009
酮部分連接至A之氮原子；E 係苯基或5或6員雜芳基，其中E經0-3個Q及0-1個R11 取代，其限制條件為當E為5或6員雜芳基時，O不連接至E之雜原子；L 不存在，為-C(O)N(H)-、C0 -C3 伸烷基、-N(H)-或-O-；G 為以下基團中之一者： (a)          經0-4個T1 及0-1個T2 取代之環烷基； (b)         經0-4個T1 及0-1個T2 取代之環烯基； (c)          經0-4個T1 及0-1個T2 取代之橋接碳環； (d)         碳環螺環，其含有兩個藉由一個共同螺碳原子連接之環烷基，其中碳環螺環係經0-4個T1 及0-1個T2 取代； (e)          含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團之雜環螺環，其中該兩個環狀基團由一個共同螺碳原子連接，其中該雜環螺環經0-3個T5 、0-1個T6 取代； (f)           經0-4個T1 及0-1個T4 取代之苯基； (g)         經0-4個T5 及0-1個T6 取代之雜環烷基； (h)         經0-4個T5 及0-1個T6 取代之雜環烯基； (i)           經0-4個T5 及0-1個T6 取代之橋接雜環；或 (j)           經0-3個T5 及0-1個T3 取代之雜芳基； 各Q 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之烷基； 各T1 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之烷基、視情況經1-3個Rb 取代之烯基、視情況經1-3個Rb 取代之炔基、CN、氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基或視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基烷基；T2 係-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -C(O)R10 、-(CH2 )0-3 -C(O)H、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R10 、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-3 環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 -苯基，或視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 雜芳基；T3 係-(CH2 )0-3 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -環烷基、-(CH2 )0-3 -環烯基、-(CH2 )0-3 -雜環烷基、-(CH2 )0-3 -雜環烯基、視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-雜環烷基，或-(CH2 )0-3 -橋接碳環，其中-(CH2 )0-3 -環烷基、-(CH2 )0-3 -環烯基、-(CH2 )0-3 -雜環烷基、-(CH2 )0-3 -雜環烯基，或-(CH2 )0-3 -橋接碳環各自視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T3 之氧原子或氮原子；T4 係-(CH2 )0-3 C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，或N(Ra )2 ； 各T5 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之烷基、視情況經1-3個Rb 取代之烯基、視情況經1-3個Rb 取代之炔基、CN、氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基烷基，其限制條件為當T5 連接至G之雜原子時，T5 不可以為鹵素、羥基、CN或視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基；T6 係-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)-N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -C(O)R10 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R10 、-N(H)C(H)C=O、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-3 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 雜環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 雜芳基，或4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T6 之氮原子或氧原子。Ra 為H或烷基；Rb 為鹵素、CN、CF3 或羥基，其限制條件為不超過1個Rb 可以為CF3 ；R1 為H、烷氧基烷基、經0-4個Z2 取代之烯基或經0-4個Z2 取代之C2 -C6 烷基；R2 為H、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、CF3 或CN；R3 為H、鹵素、烷基、CN或鹵烷基； 各R4 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之烷基；R7 係視情況經1-4個Z4 取代之烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜環烷基；R8 係H、視情況經1-4個Z4 取代之烷基、視情況經1-4個Z4 取代之烯基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜芳基、視情況1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜環烷基，或經0-5個T1 取代之橋接碳環； 各R9 獨立地為H或視情況經1-4個Z4 取代之烷基；R10 係經0-4個Z4 取代之烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜環烷基；R11 為NH2 ；Z1 為氰烷基、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C(O)-N(R8 )R9 ，其限制條件為當Z1 連接至雜原子時，則Z1 不為C(O)OR9 ； 各Z2 獨立地為羥基、鹵素、NH2 或CN，其限制條件為不超過1個Z2 可以為NH2 ； 各Z3 獨立地為烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基或CN； 各Z4 獨立地為羥基、鹵素、烷氧基或CN；且 各Z5 獨立地為烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、CN或氰烷基，其限制條件為當Z5 連接至雜原子時，則Z5 不為鹵素、羥基、烷氧基或CN。實施例 1 之子實施例
實施例 1 （ a ） 係關於實施例1，其中A為5-6員芳族環，其中A經0-3個R4 取代。
實施例 1 （ b ） 係關於實施例1，其中A為4-7員含氮雜環烷基，其限制條件為式I之嗒
Figure 02_image009
酮部分連接至A之氮原子。
實施例 1 （ c ） 係關於實施例1、1（a）或1（b）中之任一項，其中E係經0-3個Q及0-1個R11 取代之苯基。
實施例 1 （ d ） 係關於實施例1、1（a）或1（b）中之任一者，其中E為5或6員雜芳基，其中E經0-3個Q及0-1個R11 取代，其限制條件為O不連接至E之雜原子。
實施例 1 （ e ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）或1（d）中之任一者，其中L不存在，
實施例 1 （ f ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）或1（d）中之任一者，其中L為-C(O)N(H)-。
實施例 1 （ g ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）或1（d）中之任一者，其中L為C0 -C3 伸烷基。
實施例 1 （ h ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）或1（d）中之任一者，其中L為-N(H)-。
實施例 1 （ i ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）或1（d）中之任一者，其中L為-O-。
實施例 1 （ j ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G係經0-4個T1 及0-1個T2 取代之環烷基。
實施例 1 （ k ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G係經0-4個T1 及0-1個T2 取代之環烯基。
實施例 1 （ l ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G係經0-4個T1 及0-1個T2 取代之橋接碳環。
實施例 1 （ m ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G為含有兩個藉由一個常見螺碳原子連接之環烷基的碳環螺環，其中該碳環螺環係經0-4個T1 及0-1個T2 取代。
實施例 1 （ n ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G為含有具有至少一個雜原子之兩個環狀基團之雜環螺環，其中兩個環狀基團藉由一個共同螺碳原子連接，其中雜環螺環係經0-3個T5 、0-1個T6 取代。
實施例 1 （ o ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G係經0-4個T1 及0-1個T4 取代之苯基。
實施例 1 （ p ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G係經0-4個T5 及0-1個T6 取代之雜環烷基。
實施例 1 （ q ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G係經0-4個T5 及0-1個T6 取代之雜環烯基。
實施例 1 （ r ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G係經0-4個T5 及0-1個T6 取代之橋接雜環。
實施例 1 （ s ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中G係經0-3個T5 及0-1個T3 取代之雜芳基。
實施例 1 （ t ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 。
實施例 1 （ u ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 。
實施例 1 （ v ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
實施例 1 （ w ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
實施例 1 （ x ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R8 。
實施例 1 （ y ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)OR9 。
實施例 1 （ z ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 。
實施例 1 （ aa ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -C(O)N(R8 )R9 。
實施例 1 （ ab ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 。
實施例 1 （ ac ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -C(O)R10 。
實施例 1 （ ad ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -C(O)H。
實施例 1 （ ae ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R10 。
實施例 1 （ af ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-3 環烷基。
實施例 1 （ ag ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 -苯基。
實施例 1 （ ah ） 係關於如實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 -苯基。
實施例 1 （ ai ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）或1（m）中之任一者，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 雜芳基。
實施例 1 （ aj ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（s）中之任一者，其中T3 為-(CH2 )0-3 -C(O)N(R8 )R9 。
實施例 1 （ ak ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（s）中之任一者，其中T3 為-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時,T3 不可以為-N(R8 )R9 。
實施例 1 （ al ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（s）中之任一者，其中T3 為-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 。
實施例 1 （ am ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（s）中之任一者，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-3 -環烷基。
實施例 1 （ an ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（s）中之任一者，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-3 -雜環烷基，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T3 之氮原子或氧原子。
實施例 1 （ ao ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（s）中之任一者，其中T3 為視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-雜環烷基，其限制條件為-O-雜環烷基不連接至G之雜原子。
實施例 1 （ ap ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（s）中之任一者，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-3 -橋接碳環。
實施例 1 （ aq ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）或1（i）中之任一者，其中T4 為-(CH2 )0-3 C(O)OR9 。
實施例 1 （ ar ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（o）中之任一者，其中T4 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 。
實施例 1(as) 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（o）中之任一者，其中T4 為-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 。
實施例 1 （ at ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（o）中之任一者，其中T4 為-(CH2 )0-3 -SO2 N(R8 )R9 。
實施例 1 （ au ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（o）中之任一者，其中T4 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
實施例 1 （ av ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）或1（o）中之任一者，其中T4 為N(Ra )2 。
實施例 1 （ aw ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，則T6 不可以為-N(R9 )SO2 -R7 。
實施例 1 （ ax ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 。
實施例 1 （ ay ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -SO2 N(R8 )R9 。
實施例 1 （ az ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，則T6 不可以為-N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
實施例 1 （ ba ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，則T6 不可以為-N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
實施例 1 （ bb ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R8 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，則T6 不可以為N(R9 )C(O)R8 。
實施例 1 （ bc ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)OR9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，則T6 不可以為-N(R9 )C(O)OR9 。
實施例 1 （ bd ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，則T6 不可以為-N(R8 )R9 。
實施例1（be）係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -C(O)-N(R8 )R9 。
實施例 1 （ bf ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 。
實施例 1 （ bg ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -C(O)R10 。
實施例 1 （ bh ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R10 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，則T6 不可以為-N(R9 )C(O)OR10 。
實施例 1 （ bi ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為-N(H)C(H)C=O，其限制條件為T6 不連接至G之雜原子。
實施例 1 （ bj ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-3 環烷基。
實施例 1 （ bk ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 雜環烷基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T6 之氮原子或氧原子。
實施例 1 （ bl ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（n）、1（p）、1（q）或1（r）中之任一者，其中T6 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 雜芳基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T6 之氮原子或氧原子。
實施例 1 （ bm ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）、1（t）、1（u）、1（v）、1（w）、1（x）、1（y）、1（z）、1（aa）、1（ab）、1（ac）、1（ad）、1（ae）、1（af）、1（ag）、1（ah）、1（ai）、1（aj）、1（ak）、1（al）、1（am）、1（an）、1（ao）、1（ap）、1（aq）、1（ar）、1（as）、1（at）、1（au）、1（av）、1（aw）、1（ax）、1（ay）、1（az）、1（ba）、1（bb）、1（bc）、1（bd）、1（be）、1（bf）、1（bg）、1（bh）、1（bi）、1（bj）、（bk）或1（bl）中之任一者，其中R1 為氫。
實施例 1 （ bn ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）、1（t）、1（u）、1（v）、1（w）、1（x）、1（y）、1（z）、1（aa）、1（ab）、1（ac）、1（ad）、1（ae）、1（af）、1（ag）、1（ah）、1（ai）、1（aj）、1（ak）、1（al）、1（am）、1（an）、1（ao）、1（ap）、1（aq）、1（ar）、1（as）、1（at）、1（au）、1（av）、1（aw）、1（ax）、1（ay）、1（az）、1（ba）、1（bb）、1（bc）、1（bd）、1（be）、1（bf）、1（bg）、1（bh）、1（bi）、1（bj）、（bk）或1（b1）中之任一者，其中R1 係經0-4個羥基取代之C2 -C6 烷基。
實施例 1 （ bo ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）、1（t）、1（u）、1（v）、1（w）、1（x）、1（y）、1（z）、1（aa）、1（ab）、1（ac）、1（ad）、1（ae）、1（af）、1（ag）、1（ah）、1（ai）、1（aj）、1（ak）、1（al）、1（am）、1（an）、1（ao）、1（ap）、1（aq）、1（ar）、1（as）、1（at）、1（au）、1（av）、1（aw）、1（ax）、1（ay）、1（az）、1（ba）、1（bb）、1（bc）、1（bd）、1（be）、1（bf）、1（bg）、1（bh）、1（bi）、1（bj）、（bk）、1（bl）、1（bm）或1（bn）中之任一者，其中R2 為鹵素。
實施例 1 （ bp ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）、1（t）、1（u）、1（v）、1（w）、1（x）、1（y）、1（z）、1（aa）、1（ab）、1（ac）、1（ad）、1（ae）、1（af）、1（ag）、1（ah）、1（ai）、1（aj）、1（ak）、1（al）、1（am）、1（an）、1（ao）、1（ap）、1（aq）、1（ar）、1（as）、1（at）、1（au）、1（av）、1（aw）、1（ax）、1（ay）、1（az）、1（ba）、1（bb）、1（bc）、1（bd）、1（be）、1（bf）、1（bg）、1（bh）、1（bi）、1（bj）、（bk）、1（bl）、1（bm）或1（bn）中之任一者，其中R2 為CN。
實施例 1 （ bq ） 係關於實施例1、1（a）、1（b）、1（c）、1（d）、1（e）、1（f）、1（g）、1（h）、1（i）、1（j）、1（k）、1（l）、1（m）、1（n）、1（o）、1（p）、1（q）、1（r）、1（s）、1（t）、1（u）、1（v）、1（w）、1（x）、1（y）、1（z）、1（aa）、1（ab）、1（ac）、1（ad）、1（ae）、1（af）、1（ag）、1（ah）、1（ai）、1（aj）、1（ak）、1（al）、1（am）、1（an）、1（ao）、1（ap）、1（aq）、1（ar）、1（as）、1（at）、1（au）、1（av）、1（aw）、1（ax）、1（ay）、1（az）、1（ba）、1（bb）、1（bc）、1（bd）、1（be）、1（bf）、1（bg）、1（bh）、1（bi）、1（bj）、（bk）、1（bl）、1（bm）、1（bn）、1（bo）或1（bp）中之任一者，其中R3 為H。
本發明之實施例 2 係關於如實施例1、1之化合物，其中環A為吖呾、吡咯啶、哌啶、咪唑、噻唑或吡唑基。實施例 2 之子實施例
本發明之實施例 2 （ a ） 係關於如實施例2之化合物，其中環A為吖呾。
本發明之實施例 2 （ b ） 係關於如實施例2之化合物，其中環A為吡咯啶。
本發明之實施例 2 （ c ） 係關於如實施例2之化合物，其中環A為哌啶。
本發明之實施例 2 （ d ） 係關於如實施例2之化合物，其中環A為咪唑。
本發明之實施例 2 （ e ） 係關於如實施例2之化合物，其中環A為噻唑。
本發明之實施例 2 （ f ） 係關於如實施例2之化合物，其中環A為吖呾。
本發明之實施例 2 （ g ） 係關於如實施例2之化合物，其中環A為吡唑基。
本發明之實施例 3係關於如實施例1之化合物，其具有式II：
Figure 02_image035
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中L 不存在，為-N(H)-或-O-；且m 為0-2。
本發明之實施例 4 係關於如實施例1之化合物，其具有式IIIa或IIIb：
Figure 02_image037
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中：E 為苯基或6員雜芳基，其中E經0-2個Q取代，其限制條件為當E為6員雜芳基時，O不連接至E之雜原子；G 為以下基團中之一者： (a)      經0-3個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基； (b)      經0-3個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基； (c)      經0-3個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環； (d)      5-9員碳環螺環，其含有兩個由一個共同螺碳原子連接之環烷基，其中該碳環螺環係經0-3個T1 及0-1個T2 取代； (e)      6-9員雜環螺環，其含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團，其中該兩個環狀基團係由一個共同螺碳原子連接，其中該雜環螺環係經0-3個T5 、0-1個T6 取代； (f)       經0-3個T1 及0-1個T4 取代之苯基； (g)      經0-3個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基； (h)      經0-3個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基； (i)       經0-3個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環；或 (j)       經0-3個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基； 各Q獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之C1 -C3 烷基； 各T1 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C5 烯基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C5 炔基、CN、C1 -C6 氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基；T2 係-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C(O)R10 、-(CH2 )0-2 -C(O)H、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R10 、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-2 -苯基，或視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜芳基；T3 係-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基、視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基，或-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環，其中-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基或-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環各自視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至T3 之氧原子或氮原子；T4 係-(CH2 )0-2 C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 或N(Ra )2 ； 各T5 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C6 烯基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C6 炔基、CN、C1 -C6 氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基，其限制條件為當T5 連接至G之雜原子時，T5 不可以為鹵素、羥基、CN或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基；T6 係-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)-N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C(O)R10 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R10 、-N(H)C(H)C=O、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 -5-6員雜芳基，或4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至T6 之氧原子或氮原子；Ra 係H或C1 -C6 烷基；Rb 為鹵素、CN、CF3 或羥基，其限制條件為不超過1個Rb 可以為CF3 ； 各R1 為氫、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、經1-4個Z2 取代之C2 -C6 烯基或經1-4個Z2 取代之C2 -C6 烷基；R2 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、CF3 或CN；R3 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、CN或C1 -C6 鹵烷基； 各R4 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之C1 -C3 烷基；R7 為視情況經1-4個Z4 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-C3 -C6 環烷基，視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜環烷基；R8 係H、視情況經1-4個Z4 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-4個Z4 取代之C2 -C6 烯基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜芳基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜環烷基，或經0-4個T1 取代之5-9員橋接碳環； 各R9 獨立地為H或視情況經1-4個Z4 取代之C1 -C6 烷基；R10 係經0-4個Z4 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜環烷基；R11 為NH2 ；Z1 為C1 -C6 氰烷基、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C(O)-N(R8 )R9 ，其限制條件為當Z1 連接至雜原子時，則Z1 不為-C(O)OR； 各Z2 獨立地為羥基、鹵素、CN； 各Z3 獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、羥基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 烷氧基或CN； 各Z4 獨立地為羥基、鹵素、C1 -C6 烷氧基或CN；且 各Z5 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基、C1 -C6 羥烷基、鹵素、C1 -C6 烷氧基、CN或C1 -C6 氰烷基，其限制條件為當Z5 連接至雜原子時，則Z5 不為鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基或CN。實施例 4 之子實施例
本發明之實施例 4 （ a ） 係關於如具有式IIIa之實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物。
本發明之實施例 4 （ b ） 係關於如具有式IIIb之實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物。
本發明之實施例 4 （ c ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G係經0-3個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 4 （ d ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G係經0-3個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基。
本發明之實施例 4 （ e ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G係經0-3個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 4 （ f ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G為含有兩個環烷基之5-9員碳環螺環，該等環烷基由一個共同螺碳原子連接，其中碳環螺環係經0-3個T1 及0-1個T2 取代。
本發明之實施例 4 （ g ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G為含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團的6-9員雜環螺環，其中兩個環狀基團由一個共同螺碳原子連接，其中雜環螺環係經0-3個T5 、0-1個T6 取代。
本發明之實施例 4 （ h ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G係經0-3個T1 及0-1個T4 取代之苯基。
本發明之實施例 4 （ i ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G係經0-3個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基。
本發明之實施例 4 （ j ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G係經0-3個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基。
本發明之實施例 4 （ k ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G係經0-3個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環。
本發明之實施例 4 （ l ） 係關於如實施例4、4（a）或4（b）之化合物，其中G係經0-3個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基。
本發明之實施例 4 （ m ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 4 （ n ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 4 （ o ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ p ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ q ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ r ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 4 （ s ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 4 （ t ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ u ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ v ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 4 （ w ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -C(O)R10 。
本發明之實施例 4 （ x ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -C(O)H。
本發明之實施例 4 （ y ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 4 （ z ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 4 （ aa ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-2 -苯基。
本發明之實施例 4 （ ab ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）或4（f）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜芳基。
本發明之實施例 4 （ ac ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（l）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ ad ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（l）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 ，其限制條件為T3 連接至G之雜原子，G不連接至N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ ae ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（l）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 4 （ af ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（l）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 4 （ ag ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（l）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T3 不連接至G之雜原子時。
本發明之實施例 4 （ ah ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（l）之化合物，其中T3 為視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基。
本發明之實施例 4 （ ai ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（l）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 4 （ aj ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-2 C(O)OR9 。
本發明之實施例 4 （ ak ）係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 4 （ al ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 4 （ am ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 4 （ an ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ ao ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ ap ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）或4（h）之化合物，其中T4 為N(Ra )2 。
本發明之實施例 4 （ aq ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 4 （ ar ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 4 （ as ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R。
本發明之實施例 4 （ at ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ au ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ av ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 4 （ aw ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)OR9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 4 （ ax ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ ay ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -C(O)-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 4 （ az ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 4 （ ba ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -C(O)R10 。
本發明之實施例 4 （ bb ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R10 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 4 （ bc ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為-N(H)C(H)C=O，其限制條件為T6 不連接至G之雜原子。
本發明之實施例 4 （ bd ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 4 （ be ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜環烷基之氧原子或氮原子。
本發明之實施例 4 （ bf ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 -5-6員雜芳基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之氧原子或氮原子。
本發明之實施例 4 （ bg ） 係關於如實施例4、4（a）、4（b）、4（g）、4（i）、4（j）或4（k）之化合物，其中T6 為或4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基。
實施例 4 （ bh ） 係關於實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）、4（o）、4（p）、4（q）、4（r）、4（s）、4（t）、4（u）、4（v）、4（w）、4（x）、4（y）、4（z）、4（aa）、4（ab）、4（ac）、4（ad）、4（ae）、4（af）、4（ag）、4（ah）、4（ai）、4（aj）、4（ak）、4（al）、4（am）、4（an）、4（ao）、4（ap）、4（aq）、4（ar）、4（as）、4（at）、4（au）、4（av）、4（aw）、4（ax）、4（ay）、4（az）、4（ba）、4（bb）、4（bc）、4（bd）、（be）、4（bf）或4（bg）中之任一者，其中R1 為氫。
實施例 4 （ bi ） 係關於實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）、4（o）、4（p）、4（q）、4（r）、4（s）、4（t）、4（u）、4（v）、4（w）、4（x）、4（y）、4（z）、4（aa）、4（ab）、4（ac）、4（ad）、4（ae）、4（af）、4（ag）、4（ah）、4（ai）、4（aj）、4（ak）、4（al）、4（am）、4（an）、4（ao）、4（ap）、4（aq）、4（ar）、4（as）、4（at）、4（au）、4（av）、4（aw）、4（ax）、4（ay）、4（az）、4（ba）、4（bb）、4（bc）、4（bd）、（be）、4（bf）或4（bg）中之任一者，其中R1 係經0-4個羥基取代之C2 -C6 烷基。
實施例 4 （ bj ） 係關於實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）、4（o）、4（p）、4（q）、4（r）、4（s）、4（t）、4（u）、4（v）、4（w）、4（x）、4（y）、4（z）、4（aa）、4（ab）、4（ac）、4（ad）、4（ae）、4（af）、4（ag）、4（ah）、4（ai）、4（aj）、4（ak）、4（al）、4（am）、4（an）、4（ao）、4（ap）、4（aq）、4（ar）、4（as）、4（at）、4（au）、4（av）、4（aw）、4（ax）、4（ay）、4（az）、4（ba）、4（bb）、4（bc）、4（bd）、（be）、4（bf）或4（bg）中之任一者，其中R2 為鹵素。
實施例 4 （ bk ） 係關於實施例4、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）、4（o）、4（p）、4（q）、4（r）、4（s）、4（t）、4（u）、4（v）、4（w）、4（x）、4（y）、4（z）、4（aa）、4（ab）、4（ac）、4（ad）、4（ae）、4（af）、4（ag）、4（ah）、4（ai）、4（aj）、4（ak）、4（al）、4（am）、4（an）、4（ao）、4（ap）、4（aq）、4（ar）、4（as）、4（at）、4（au）、4（av）、4（aw）、4（ax）、4（ay）、4（az）、4（ba）、4（bb）、4（bc）、4（bd）、（be）、4（bf）或4（bg）中之任一者，其中R2 為CN。
實施例 4 （ bl ） 係關於實施例14、4（a）、4（b）、4（c）、4（d）、4（e）、4（f）、4（g）、4（h）、4（i）、4（j）、4（k）、4（l）、4（m）、4（n）、4（o）、4（p）、4（q）、4（r）、4（s）、4（t）、4（u）、4（v）、4（w）、4（x）、4（y）、4（z）、4（aa）、4（ab）、4（ac）、4（ad）、4（ae）、4（af）、4（ag）、4（ah）、4（ai）、4（aj）、4（ak）、4（al）、4（am）、4（an）、4（ao）、4（ap）、4（aq）、4（ar）、4（as）、4（at）、4（au）、4（av）、4（aw）、4（ax）、4（ay）、4（az）、4（ba）、4（bb）、4（bc）、4（bd）、（be）、4（bf）或4（bg）中之任一者，其中R3 為H。
本發明之實施例 5 係關於如前述實施例中任一項之化合物，其中：E 為苯基或6員雜芳基，其中E經0-1個Q取代，其限制條件為當E為6員雜芳基時，O不連接至E之雜原子；G 為以下基團中之一者： (a)      經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基； (b)      經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基； (c)      經0-2個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環； (d)      5-9員碳環螺環，其含有兩個由一個共同螺碳原子連接之環烷基，其中該碳環螺環係經0-2個T1 及0-1個T2 取代； (e)      6-9員雜環螺環，其含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團，其中該兩個環狀基團係由一個共同螺碳原子連接，其中該雜環螺環係經0-2個T5 、0-1個T6 取代； (f)       經0-2個T1 及0-1個T4 取代之苯基； (g)      經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基； (h)      經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基； (i)       經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環；或 (j)       經0-2個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基； 各Q 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之C1 -C4 烷基； 各T1 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C4 烯基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C4 炔基、CN、C1 -C4 氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基；T2 係-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -C(O)R10 、-(CH2 )0-1 -C(O)H、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 、視情況經1-3個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -苯基，或視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基；T3 係-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基、視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基，或-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環，其中-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、-(CH2 )0-1 -5-6員雜環烷基或-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環各自視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至T3 之氧原子或氮原子； T4 係-(CH2 )0-1 C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，或N(Ra )2 ； 各T5 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C4 烯基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C4 炔基、CN、C1 -C4 氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基，其限制條件為當T5 連接至G之雜原子時，T5 不可以為鹵素、羥基、CN或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基；T6 係-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -C(O)-N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -C(O)R10 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 、-N(H)C(H)C=O、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -C3 -C6 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基，或4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至T6 之氧原子或氮原子；Ra 為H或C1 -C4 烷基；Rb 為F、Cl、CN、CF3 或羥基，其限制條件為不超過1個Rb 可以為CF3 ；R1 為H、C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、經1-3個Z2 取代之C2 -C4 烯基或經1-3個Z2 取代之C2 -C4 烷基；R2 為H、鹵素、C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、CF3 或CN；R3 為H、鹵素、C1 -C4 烷基、CN或C1 -C4 鹵烷基； 各R4 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之C1 -C4 烷基；R7 為視情況經1-3個Z4 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜環烷基；R8 為H、視情況經1-3個Z4 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Z4 取代之C2 -C4 烯基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C1 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C1 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜芳基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜環烷基，或經0-3個T1 取代之5-9員橋接碳環； 各R9 獨立地為H或視情況經1-3個Z4 取代之C1 -C4 烷基；R10 為視情況經0-3個Z4 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C1 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C1 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜環烷基；Z1 為C1 -C4 氰烷基、-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -C(O)-N(R8 )R9 ，其限制條件為當Z1 連接至雜原子時，則Z1 不為-C(O)OR9 ； 各Z2 獨立地為羥基、鹵素、CN； 各Z3 獨立地為C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、羥基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基或CN； 各Z4 獨立地為羥基、鹵素、C1 -C4 烷氧基或CN；且 各Z5 獨立地為C1 -C4 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基、C1 -C4 羥烷基、鹵素、C1 -C4 烷氧基、CN或C1 -C4 氰烷基，其限制條件為當Z5 連接至雜原子時，則Z5 不為鹵素、羥基、C1 -C4 烷氧基或CN。實施例 5 之子實施例
本發明之實施例 5 （ a ） 係關於實施例5，其中E係經0-1個Q取代之苯基。
本發明之實施例 5 （ b ） 係關於實施例5，其中E係經0-1個Q取代之6員雜芳基，其限制條件為O不連接至E之雜原子。
本發明之實施例 5 （ c ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 5 （ d ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基。
本發明之實施例 5 （ e ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 5 （ f ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G為含有兩個環烷基之5-9員碳環螺環，該等環烷基由一個共同螺碳原子連接，其中碳環螺環經0-2個T1 及0-1個T2 取代。
本發明之實施例 5 （ g ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G為含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團的6-9員雜環螺環，其中兩個環狀基團由一個共同螺碳原子連接，其中雜環螺環係經0-2個T5 、0-1個T6 取代。
本發明之實施例 5 （ h ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G係經0-2個T1 及0-1個T4 取代之苯基。
本發明之實施例 5 （ i ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基。
本發明之實施例 5 （ j ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基。
本發明之實施例 5 （ k ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環。
本發明之實施例 5 （ l ） 係關於實施例5、5（a）或5（b），其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基。
本發明之實施例 5 （ m ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 5 （ n ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 5 （ o ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ p ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ q ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ r ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 5 （ s ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 5 （ t ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ u ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ v ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 5 （ w ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)R10 。
本發明之實施例 5 （ x ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)H。
本發明之實施例 5 （ y ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 5 （ z ）係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 5 （ aa ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -苯基。
本發明之實施例 5 （ ab ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）或5（f）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基。
本發明之實施例 5 （ ac ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（l）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ ad ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（l）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ ae ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（l）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 5 （ af ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（l）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 5 （ ag ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（l）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜環烷基之氧原子或氮原子。
本發明之實施例 5 （ ah ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（l）之化合物，其中T3 為視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基。
本發明之實施例 5 （ ai ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（l）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 5 （ aj ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 C(O)OR9 。
本發明之實施例 5 （ ak ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 5 （ al ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R，
本發明之實施例 5 （ am ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 5 （ an ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ ao ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（h）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ ap ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）或5（h）之化合物，其中T4 為N(Ra )2 。
本發明之實施例 5 （ aq ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 5 （ ar ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 5 （ as ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ at ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ au ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ av ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 5 （ aw ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 5 （ ax ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ ay ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 5 （ az ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 5 （ ba ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)R10 。
本發明之實施例 5 （ bb ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 5 （ bc ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為-N(H)C(H)C=O，其限制條件為T6 不連接至G之雜原子。
本發明之實施例 5 （ bd ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 5 （ be ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之雜原子。
本發明之實施例 5 （ bf ） 係關於如實施例5、5（a）、5（b）、5（g）、5（i）、5（j）或5（k）之化合物，其中T6 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之雜原子。
實施例 5 （ bg ） 係關於實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）、5（f）、5（g）、5（h）、5（i）、5（j）、5（k）、5（l）、5（m）、5（n）、5（o）、5（p）、5（q）、5（r）、5（s）、5（t）、5（u）、5（v）、5（w）、5（x）、5（y）、5（z）、5（aa）、5（ab）、5（ac）、5（ad）、5（ae）、5（af）、5（ag）、5（ah）、5（ai）、5（aj）、5（ak）、5（al）、5（am）、5（an）、5（ao）、5（ap）、5（aq）、5（ar）、5（as）、5（at）、5（au）、5（av）、5（aw）、5（ax）、5（ay）、5（az）、5（ba）、5（bb）、5（bc）、5（bd）、5（be）或5（bf）中之任一者，其中R1 為氫。
實施例 5 （ bh ） 係關於實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）、5（f）、5（g）、5（h）、5（i）、5（j）、5（k）、5（l）、5（m）、5（n）、5（o）、5（p）、5（q）、5（r）、5（s）、5（t）、5（u）、5（v）、5（w）、5（x）、5（y）、5（z）、5（aa）、5（ab）、5（ac）、5（ad）、5（ae）、5（af）、5（ag）、5（ah）、5（ai）、5（aj）、5（ak）、5（al）、5（am）、5（an）、5（ao）、5（ap）、5（aq）、5（ar）、5（as）、5（at）、5（au）、5（av）、5（aw）、5（ax）、5（ay）、5（az）、5（ba）、5（bb）、5（bc）、5（bd）、5（be）或5（bf）中之任一者，其中R1 係經0-4個羥基取代之C2 -C4 烷基。
實施例 5 （ bi ） 係關於實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）、5（f）、5（g）、5（h）、5（i）、5（j）、5（k）、5（l）、5（m）、5（n）、5（o）、5（p）、5（q）、5（r）、5（s）、5（t）、5（u）、5（v）、5（w）、5（x）、5（y）、5（z）、5（aa）、5（ab）、5（ac）、5（ad）、5（ae）、5（af）、5（ag）、5（ah）、5（ai）、5（aj）、5（ak）、5（al）、5（am）、5（an）、5（ao）、5（ap）、5（aq）、5（ar）、5（as）、5（at）、5（au）、5（av）、5（aw）、5（ax）、5（ay）、5（az）、5（ba）、5（bb）、5（bc）、5（bd）、5（be）或5（bf）中之任一者，其中R2 為鹵素。
實施例 5 （ bj ） 係關於實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）、5（f）、5（g）、5（h）、5（i）、5（j）、5（k）、5（l）、5（m）、5（n）、5（o）、5（p）、5（q）、5（r）、5（s）、5（t）、5（u）、5（v）、5（w）、5（x）、5（y）、5（z）、5（aa）、5（ab）、5（ac）、5（ad）、5（ae）、5（af）、5（ag）、5（ah）、5（ai）、5（aj）、5（ak）、5（al）、5（am）、5（an）、5（ao）、5（ap）、5（aq）、5（ar）、5（as）、5（at）、5（au）、5（av）、5（aw）、5（ax）、5（ay）、5（az）、5（ba）、5（bb）、5（bc）、5（bd）、5（be）或5（bf）中之任一者，其中R2 為CN。
實施例 5 （ bk ） 係關於實施例5、5（a）、5（b）、5（c）、5（d）、5（e）、5（f）、5（g）、5（h）、5（i）、5（j）、5（k）、5（l）、5（m）、5（n）、5（o）、5（p）、5（q）、5（r）、5（s）、5（t）、5（u）、5（v）、5（w）、5（x）、5（y）、5（z）、5（aa）、5（ab）、5（ac）、5（ad）、5（ae）、5（af）、5（ag）、5（ah）、5（ai）、5（aj）、5（ak）、5（al）、5（am）、5（an）、5（ao）、5（ap）、5（aq）、5（ar）、5（as）、5（at）、5（au）、5（av）、5（aw）、5（ax）、5（ay）、5（az）、5（ba）、5（bb）、5（bc）、5（bd）、5（be）或5（bf）中之任一者，其中R3 為H。
此實施例之實施例 6 係 關於如前述實施例1、2、3、4或5中任一項之化合物，其中R1 為氫。
此實施例之實施例 7 係關於如實施例1、2、3、4或5中任一項之化合物，其中R1 係C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、經1-3個Z2 取代之C2 -C4 烯基或經1-3個Z2 取代之C2 -C4 烷基；
本發明之實施例 8 係關於如實施例1、2、3、4或5中任一項之化合物，其中 R1 係-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH(OH)CH2 OH，或-CH2 CH(CH3 )OH； R2 係Cl、Br、CF3 或CN；且 E係吡啶基、苯基、嘧啶基或嗒
Figure 02_image009
基。
本發明之實施例 8 （ a ） 係關於實施例8，其中R1 為-CH2 CH2 OH；R2 為Cl；且E係吡啶基。
本發明之實施例 8 （ b ） 係關於實施例8，其中R1 為CH2 CH2 CH2 OH；R2 為Cl；且E係吡啶基。
本發明之實施例 8 （ c ） 係關於實施例8，其中R1 為CH2 CH(OH)CH2 OH；R2 為Cl；且E係吡啶基。
本發明之實施例 8 （ d ） 係關於實施例8，其中R1 為CH2 CH(CH3 )OH；R2 為Cl；且E係吡啶基。
本發明之實施例 9 係關於如實施例8之化合物，其中R2 為Cl。
本發明之實施例 10 係關於如實施例1、2、3、4或5中任一項之化合物，其中 R1 係H； R2 係Cl、Br、CF3 或CN； R4 係鹵素；且 E係吡啶基、苯基、嘧啶基或嗒
Figure 02_image009
基。實施例 10 之子實施例
本發明之實施例 10 （ a ） 係關於實施例10，其中E係吡啶基。
本發明之實施例 11 係關於如實施例 10 之化合物，其中R2 為Cl。
本發明之實施例 12 係關於如實施例 1 至 5 中任一項之化合物，其具有下式中之任一者：
Figure 02_image044
Figure 02_image046
,實施例 12 之子實施例
本發明之實施例 12 （ a ） 係關於實施例12，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 12 （ b ） 係關於實施例12，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基。
本發明之實施例 12 （ c ） 係關於實施例12，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 12 （ d ） 係關於實施例12，其中G為含有兩個環烷基之5-9員碳環螺環，該等環烷基由一個共同螺碳原子連接，其中碳環螺環係經0-2個T1 及0-1個T2 取代。
本發明之實施例 12 （ e ） 係關於實施例12，其中G為含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團的6-9員雜環螺環，其中兩個環狀基團由一個共同螺碳原子連接，其中雜環螺環係經0-2個T5 、0-1個T6 取代。
本發明之實施例 12 （ f ） 係關於實施例12，其中G係經0-2個T1 及0-1個T4 取代之苯基。
本發明之實施例 12 （ g ） 係關於實施例12，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基。
本發明之實施例 12 （ h ） 係關於實施例12，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基。
本發明之實施例 12 （ i ） 係關於實施例12，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環。
本發明之實施例 12 （ j ） 係關於實施例12，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基。
本發明之實施例 12 （ k ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 12 （ l ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 12 （ m ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ n ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ o ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ p ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 12 （ q ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 12 （ r ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ s ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ t ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 12 （ u ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)R10 。
本發明之實施例 12 （ v ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)H。
本發明之實施例 12 （ w ） 係關於如實施例12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 12 （ x ） 係關於如實施例5、12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 12 （ y ） 係關於如12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -苯基。
本發明之實施例 12 （ z ） 係關於如12、12（a）、12（b）、12（c）或12（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基。
本發明之實施例 12 （ aa ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ ab ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ ac ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 12 （ ad ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 12 （ ae ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜環烷基之氧原子或氮原子。
本發明之實施例 12 （ af ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T3 為視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基。
本發明之實施例 12 （ ag ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 12 （ ah ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 C(O)OR9 。
本發明之實施例 12 （ ai ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 12 （ aj ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R，
本發明之實施例 12 （ ak ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 12 （ al ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ am ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ an ） 係關於如實施例12或12（j）之化合物，其中T4 為N(Ra )2 。
本發明之實施例 12 （ ao ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 12 （ ap ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 12 （ aq ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ ar ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ as ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ at ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 12 （ au ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 12 （ av ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ aw ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 12 （ ax ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 12 （ ay ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)R10 。
本發明之實施例 12 （ az ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 12 （ ba ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為-N(H)C(H)C=O，其限制條件為T6 不連接至G之雜原子。
本發明之實施例 12 （ bb ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 12 （ bc ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之雜原子。
本發明之實施例 12 （ bd ） 係關於如實施例12、12（e）、12（g）、12（h）或12（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之雜原子。
實施例 12 （ be ） 係關於實施例12、12（a）、12（b）、12（c）、12（d）、12（e）、12（f）、12（g）、12（h）、12（i）、12（j）、12（k）、12（l）、12（m）、12（n）、12（o）、12（p）、12（q）、12（r）、12（s）、12（t）、12（u）、12（v）、12（w）、12（x）、12（y）、12（z）、12（aa）、12（ab）、12（ac）、12（ad）、12（ae）、12（af）、12（ag）、12（ah）、12（ai）、12（aj）、12（ak）、12（al）、12（am）、12（an）、12（ao）、12（ap）、12（aq）、12（ar）、12（as）、12（at）、12（au）、12（av）、12（aw）、12（ax）、12（ay）、12（az）、12（ba）、12（bb）、12（bc）或12（bd）中之任一者，其中R1 為氫。
實施例 12 （ bf ） 係關於實施例12、12（a）、12（b）、12（c）、12（d）、12（e）、12（f）、12（g）、12（h）、12（i）、12（j）、12（k）、12（l）、12（m）、12（n）、12（o）、12（p）、12（q）、12（r）、12（s）、12（t）、12（u）、12（v）、12（w）、12（x）、12（y）、12（z）、12（aa）、12（ab）、12（ac）、12（ad）、12（ae）、12（af）、12（ag）、12（ah）、12（ai）、12（aj）、12（ak）、12（al）、12（am）、12（an）、12（ao）、12（ap）、12（aq）、12（ar）、12（as）、12（at）、12（au）、12（av）、12（aw）、12（ax）、12（ay）、12（az）、12（ba）、12（bb）、12（bc）或12（bd）中之任一者，其中R1 係經0-4個羥基取代之C2 -C4 烷基。
實施例 12 （ bg ） 係關於實施例12、12（a）、12（b）、12（c）、12（d）、12（e）、12（f）、12（g）、12（h）、12（i）、12（j）、12（k）、12（l）、12（m）、12（n）、12（o）、12（p）、12（q）、12（r）、12（s）、12（t）、12（u）、12（v）、12（w）、12（x）、12（y）、12（z）、12（aa）、12（ab）、12（ac）、12（ad）、12（ae）、12（af）、12（ag）、12（ah）、12（ai）、12（aj）、12（ak）、12（al）、12（am）、12（an）、12（ao）、12（ap）、12（aq）、12（ar）、12（as）、12（at）、12（au）、12（av）、12（aw）、12（ax）、12（ay）、12（az）、12（ba）、12（bb）、12（bc）或12（bd）中之任一者，其中R2 為Cl。
實施例 12 （ bh ） 係關於實施例12、12（a）、12（b）、12（c）、12（d）、12（e）、12（f）、12（g）、12（h）、12（i）、12（j）、12（k）、12（l）、12（m）、12（n）、12（o）、12（p）、12（q）、12（r）、12（s）、12（t）、12（u）、12（v）、12（w）、12（x）、12（y）、12（z）、12（aa）、12（ab）、12（ac）、12（ad）、12（ae）、12（af）、12（ag）、12（ah）、12（ai）、12（aj）、12（ak）、12（al）、12（am）、12（an）、12（ao）、12（ap）、12（aq）、12（ar）、12（as）、12（at）、12（au）、12（av）、12（aw）、12（ax）、12（ay）、12（az）、12（ba）、12（bb）、12（bc）或12（bd）中之任一者，其中R2 為CN。
實施例 13 係關於如實施例 1 至 5 中任一項之化合物，其具有下式中之任一者：
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
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Figure 02_image062
Figure 02_image064
, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為Cl、Br、CF3 或CN。實施例 13 之子實施例
本發明之實施例 13 （ a ） 係關於實施例13，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 13 （ b ） 係關於實施例13，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基。
本發明之實施例 13 （ c ） 係關於實施例13，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 13 （ d ） 係關於實施例13，其中G為含有兩個環烷基之5-9員碳環螺環，該等環烷基由一個共同螺碳原子連接，其中碳環螺環經0-2個T1 及0-1個T2 取代。
本發明之實施例 13 （ e ） 係關於實施例13，其中G為含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團的6-9員雜環螺環，其中兩個環狀基團由一個共同螺碳原子連接，其中雜環螺環係經0-2個T5 、0-1個T6 取代。
本發明之實施例 13 （ f ） 係關於實施例13，其中G係經0-2個T1 及0-1個T4 取代之苯基。
本發明之實施例 13 （ g ） 係關於實施例13，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基。
本發明之實施例 13 （ h ） 係關於實施例13，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基。
本發明之實施例 13 （ i ） 係關於實施例13，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環。
本發明之實施例 13 （ j ） 係關於實施例13，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基。
本發明之實施例 13 （ k ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 13 （ l ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 13 （ m ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ n ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ o ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ p ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 13 （ q ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 13 （ r ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ s ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ t ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 13 （ u ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)R10 。
本發明之實施例 13 （ v ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)H。
本發明之實施例 13 （ w ） 係關於如實施例13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 13 （ x ） 係關於如實施例5、13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 13 （ y ） 係關於如13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -苯基。
本發明之實施例 13 （ z ） 係關於如13、13（a）、13（b）、13（c）或13（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基。
本發明之實施例 13 （ aa ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ ab ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ ac ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 13 （ ad ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 13 （ ee ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜環烷基之氧原子或氮原子。
本發明之實施例 13 （ af ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T3 為視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基。
本發明之實施例 13 （ ag ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 13 （ ah ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 C(O)OR9 。
本發明之實施例 13 （ ai ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 13 （ aj ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R。
本發明之實施例 13 （ ak ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 13 （ al ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ am ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ an ） 係關於如實施例13或13（j）之化合物，其中T4 為N(Ra )2 。
本發明之實施例 13 （ ao ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 13 （ ap ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 13 （ aq ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ ar ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ as ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ at ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 13 （ au ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 13 （ av ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ aw ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 13 （ ax ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 13 （ ay ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)R10 。
本發明之實施例 13 （ az ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 13 （ ba ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為-N(H)C(H)C=O，其限制條件為T6 不連接至G之雜原子。
本發明之實施例 13 （ bb ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 13 （ bc ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之雜原子。
本發明之實施例 13 （ bd ） 係關於如實施例13、13（e）、13（g）、13（h）或13（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之雜原子。
實施例 13 （ be ） 係關於實施例13、13（a）、13（b）、13（c）、13（d）、13（e）、13（f）、13（g）、13（h）、13（i）、13（j）、13（k）、13（l）、13（m）、13（n）、13（o）、13（p）、13（q）、13（r）、13（s）、13（t）、13（u）、13（v）、13（w）、13（x）、13（y）、13（z）、13（aa）、13（ab）、13（ac）、13（ad）、13（ae）、13（af）、13（ag）、13（ah）、13（ai）、13（aj）、13（ak）、13（al）、13（am）、13（an）、13（ao）、13（ap）、13（aq）、13（ar）、13（as）、13（at）、13（au）、13（av）、13（aw）、13（ax）、13（ay）、13（az）、13（ba）、13（bb）、13（bc）或13（bd）中之任一者，其中R2 為Cl。
實施例 13 （ bf ） 係關於實施例13、13（a）、13（b）、13（c）、13（d）、13（e）、13（f）、13（g）、13（h）、13（i）、13（j）、13（k）、13（l）、13（m）、13（n）、13（o）、13（p）、13（q）、13（r）、13（s）、13（t）、13（u）、13（v）、13（w）、13（x）、13（y）、13（z）、13（aa）、13（ab）、13（ac）、13（ad）、13（ae）、13（af）、13（ag）、13（ah）、13（ai）、13（aj）、13（ak）、13（al）、13（am）、13（an）、13（ao）、13（ap）、13（aq）、13（ar）、13（as）、13（at）、13（au）、13（av）、13（aw）、13（ax）、13（ay）、13（az）、13（ba）、13（bb）、13（bc）或13（bd）中之任一者，其中R2 為CN。
實施例 14 係關於如實施例 1 至 5 中任一項之化合物，其具有下式中之任一者：
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
. 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係Cl、Br、CF3 或CN。實施例 14 之子實施例
本發明之實施例 14 （ a ） 係關於實施例14，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 14 （ b ） 係關於實施例14，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基。
本發明之實施例 14 （ c ） 係關於實施例14，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 14 （ d ） 係關於實施例14，其中G為含有兩個環烷基之5-9員碳環螺環，該等環烷基由一個共同螺碳原子連接，其中碳環螺環經0-2個T1 及0-1個T2 取代。
本發明之實施例 14 （ e ） 係關於實施例14，其中G為含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團的6-9員雜環螺環，其中兩個環狀基團由一個共同螺碳原子連接，其中雜環螺環係經0-2個T5 、0-1個T6 取代。
本發明之實施例 14 （ f ） 係關於實施例14，其中G係經0-2個T1 及0-1個T4 取代之苯基。
本發明之實施例 14 （ g ） 係關於實施例14，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基。
本發明之實施例 14 （ h ） 係關於實施例14，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基。
本發明之實施例 14 （ i ） 係關於實施例14，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環。
本發明之實施例 14 （ j ） 係關於實施例14，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基。
本發明之實施例 14 （ k ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 14 （ l ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 14 （ m ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ n ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ o ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ p ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 14 （ q ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 14 （ r ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ s ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ t ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 14 （ u ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)R10 。
本發明之實施例 14 （ v ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -C(O)H。
本發明之實施例 14 （ w ） 係關於如實施例14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 14 （ x ） 係關於如實施例5、14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 14 （ y ） 係關於如14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -苯基。
本發明之實施例 14 （ z ） 係關於如14、14（a）、14（b）、14（c）或14（d）之化合物，其中T2 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基。
本發明之實施例 14 （ aa ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ ab ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ ac ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T3 為-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 14 （ ad ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 14 （ ae ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜環烷基之氧原子或氮原子。
本發明之實施例 14 （ af ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T3 為視情況經4-氯嗒
Figure 02_image009
-3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基。
本發明之實施例 14 （ ag ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T3 為視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代之-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環。
本發明之實施例 14 （ ah ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 C(O)OR9 。
本發明之實施例 14 （ ai ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 14 （ aj ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R。
本發明之實施例 14 （ ak ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 14 （ al ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例14（am）係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T4 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ an ） 係關於如實施例14或14（j）之化合物，其中T4 為N(Ra )2 。
本發明之實施例 14 （ ao ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 -R7 。
本發明之實施例 14 （ ap ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 。
本發明之實施例 14 （ aq ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ ar ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )SO2 N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ as ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ at ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R8 。
本發明之實施例 14 （ au ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)OR9 。
本發明之實施例 14 （ av ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ aw ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)-N(R8 )R9 。
本發明之實施例 14 （ ax ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 。
本發明之實施例 14 （ ay ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -C(O)R10 。
本發明之實施例 14 （ az ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 ，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至-N(R9 )C(O)R10 。
本發明之實施例 14 （ ba ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為-N(H)C(H)C=O，其限制條件為T6 不連接至G之雜原子。
本發明之實施例 14 （ bb ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -C3 -C6 環烷基。
本發明之實施例 14 （ bc ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜環烷基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之雜原子。
本發明之實施例 14 （ bd ） 係關於如實施例14、14（e）、14（g）、14（h）或14（i）之化合物，其中T6 為視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不連接至5-6員雜芳基之雜原子。
實施例 14 （ be ） 係關於實施例14、14（a）、14（b）、14（c）、14（d）、14（e）、14（f）、14（g）、14（h）、14（i）、14（j）、14（k）、14（l）、14（m）、14（n）、14（o）、14（p）、14（q）、14（r）、14（s）、14（t）、14（u）、14（v）、14（w）、14（x）、14（y）、14（z）、14（aa）、14（ab）、14（ac）、14（ad）、14（ae）、14（af）、14（ag）、14（ah）、14（ai）、14（aj）、14（ak）、14（al）、14（am）、14（an）、14（ao）、14（ap）、14（aq）、14（ar）、14（as）、14（at）、14（au）、14（av）、14（aw）、14（ax）、14（ay）、14（az）、14（ba）、14（bb）、14（bc）或14（bd）中之任一者，其中R2 為Cl。
實施例 14 （ bf ） 係關於實施例14、14（a）、14（b）、14（c）、14（d）、14（e）、14（f）、14（g）、14（h）、14（i）、14（j）、14（k）、14（l）、14（m）、14（n）、14（o）、14（p）、14（q）、14（r）、14（s）、14（t）、14（u）、14（v）、14（w）、14（x）、14（y）、14（z）、14（aa）、14（ab）、14（ac）、14（ad）、14（ae）、14（af）、14（ag）、14（ah）、14（ai）、14（aj）、14（ak）、14（al）、14（am）、14（an）、14（ao）、14（ap）、14（aq）、14（ar）、14（as）、14（at）、14（au）、14（av）、14（aw）、14（ax）、14（ay）、14（az）、14（ba）、14（bb）、14（bc）或14（bd）中之任一者，其中R2 為CN。
實施例 15 係關於如實施例12之化合物，其具有式IV（a）、IV（b）、IV（c）、IV（d）、IV（e）、IV（f）中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽，或式IV（a）、IV（b）、IV（c）、IV（d）、IV（e）、IV（f）中之任一子實施例，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例 16 係關於如實施例13之化合物，其具有式V（a）、V（b）、V（c）、V（d）、V（e）、V（f）、V（g）、V（h）、V（i）、V（j）、V（k）、V（l）、V（m）、V（n）、V（o）、V（p）、V（q）、V （r）、V（s）、V（t）、V（u）、V（v）、V（w）、V（af）、V（ag）、V（ah）、V（ai）、V（aj）、V（ak）、V（al）、V（am）、V（an）、V（ao）、V（ap）、V（aq）、V（ar）、V（as）、V （at）、V（au）、V（av）、V（aw）、V（ay）、V（az）、V（ba）、V（bb）中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽，或式V（a）、V（b）、V（c）、V（d）、V（e）、V（f）、V（g）、V（h）、V（i）、V（j）、V（k）、V（l）、V（m）、V（n）、V（o）、V（p）、V（q）、V（r）、V（s）、V（t）、V（u）、V（v）、V（w）、V（af）、V（ag）、V（ah）、V（ai）、V（aj）、V（ak）、V（al）、V（am）、V（an）、V（ao）、V（ap）、V（aq）、V（ar）、V（as）、V（at）、V（au）、V（av）、V（aw）、V（ay）、V（az）、V（ba）、V（bb）中之任一子實施例，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例 17 係關於如實施例14之化合物，其具有式VI（a）、VI（b）、VI（c）、VI（d）、VI（e）、VI（f）、VI（g）、VI（h）、VI（i）、VI（j）、VI（k）、VI（l）、VI（m）、VO（n）、VI（o）中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽，或式VI（a）、VI（b）、VI（c）、VI（d）、VI（e）、VI（f）、VI（g）、VI（h）、VI（i）、VI（j）、VI（k）、VI（l）、VI（m）、VO（n）、VI（o）中之任一子實施例，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例 18 係關於如前述實施例中任一項之化合物，其中G 為以下基團中之一者： (a)      經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基； (b)      經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基； (c)      6-9員雜環螺環，其含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團，其中該兩個環狀基團係由一個共同螺碳原子連接，其中該雜環螺環係經0-2個T5 、0-1個T6 取代； (d)      經0-2個T1 及0-1個T4 取代之苯基； (e)      經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-6員雜環烷基； (f)       經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-6員雜環烯基； (g)      經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環；或 (h)      經0-2個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基。
實施例 19 係關於如實施例16之化合物，其中G係吡唑基、異
Figure 02_image012
唑基、吲哚基、1,2,3-三唑基、咪唑基、噻唑基或吡咯基，其中之每一者係經0-2個T5 及0-1個T3 取代。實施例 19 之子實施例
實施例19（a）係關於如實施例19之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之吡唑基。
實施例 19 （ b ） 係關於如實施例19之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之異
Figure 02_image012
唑基。
實施例 19 （ c ） 係關於如實施例19之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之吲哚基。
實施例 19 （ d ） 係關於如實施例19之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之1,2,3-三唑基。
實施例 19 （ e ） 係關於如實施例19之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之咪唑基。
實施例 19 （ f ） 係關於如實施例19之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之噻唑基。
實施例 19 （ g ） 係關於如實施例19之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T3 取代之吡咯基。
實施例 20 係關於如實施例16之化合物，其中G為2,5-二氫吡咯基或3,6-二氫哌喃基，其中之每一者係經0-2個T5 及0-1個T6 取代。實施例 20 之子實施例
實施例 20 （ a ） 係關於如實施例20之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之哌
Figure 02_image009
基。
實施例 20 （ b ） 係關於如實施例20之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之哌啶。
實施例 20 （ c ） 係關於如實施例20之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之吡咯啶。
實施例 20 （ d ） 係關於如實施例20之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之四氫哌喃。
實施例 20 （ e ） 係關於如實施例20之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之
Figure 02_image022
啉基。
實施例 20 （ f ） 係關於如實施例20之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之1,2,3,6-四氫吡啶基。
實施例 20 （ g ） 係關於如實施例20之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之2,5-二氫吡咯基。
實施例 20 （ h ） 係關於如實施例20之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之3,6-二氫哌喃基。
實施例 21 係關於如實施例 16 之化合物，其中G為(1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛基或(1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛基，其中之每一者係經0-2個T5 及0-1個T6 取代。實施例 21 之子實施例
實施例 21 （ a ） 係關於如實施例21之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之(1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基。
實施例 21 （ b ） 係關於如實施例21之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛基。
實施例 21 （ c ） 係關於如實施例21之化合物，其中G係經0-2個T5 及0-1個T6 取代之(1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛基。
實施例 22 係關於如實施例 16 之化合物，其中G為環己基、環戊基、環己烯基、環戊烯基，其中之每一者係經0-2個T1 及0-1個T2 取代。實施例 22 之子實施例
實施例 22 （ a ） 係關於如實施例 22 之化合物，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之環己基。
實施例 22 （ b ） 係關於如實施例 22 之化合物，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之環戊基。
實施例 22 （ c ） 係關於如實施例 22 之化合物，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之環己烯基。
實施例 22 （ d ） 係關於如實施例 22 之化合物，其中G係經0-2個T1 及0-1個T2 取代之環戊烯基。
實施例 23 係關於如實施例 1 至 17 中任一項之化合物，其中T3 為-CH2 C(O)N(H)環丙基、-CH2 C(O)N(H)CH3 、-CH2 -COOH、氧雜環丁烷基、-(CH2 )0-2 環丙基、-(CH2 )0-2 環丁基、-(CH2 )0-2 -四氫哌喃、-(CH2 )0-2 -四氫呋喃、-(CH2 )0-2 吖呾基、-(CH2 )0-2 吡咯啶基，或-(CH2 )0-2
Figure 02_image022
啉基。
實施例 24 係關於如實施例 1 至 17 中任一項之化合物，其中G 為下式中之一者：
Figure 02_image078
Figure 02_image080
Figure 02_image082
.
實施例 25 係關於如實施例 1 至 17 中任一項之化合物，其中G 為下式中之一者：
Figure 02_image084
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
. 各T1a 獨立地為F、Cl或CH3 ；且 各T5a 獨立地為F、Cl或CH3 。
實施例 26 係關於如實施例 25 之化合物，其中G 為式（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）或（h）中之一者，
實施例 27 係關於如實施例 25 之化合物，其中G 為式（i）、（j）、（k）、（l）、（m）、（n）、（o）、（p）、（q）、（r）、（s）、（t）、（u）、（v）、（w）、（x）、（y）、（z）、（aa）、（ab）、（ac）或（ad）中之一者。
實施例 28 係關於如實施例 25 之化合物，其中G 為式（ae）、（af）、（ag）、（ah）、（ai）、（aj）、（ak）、（al）、（am）、（an）、（ao）、（ap）或（aq）中之一者。
實施例 29 係關於如實施例 25 之化合物，其中G 為式（ar）或（as）中之一者。
實施例 30 係關於如實施例 25 之化合物，其中G 為式（at）或（au）中之一者。
實施例 31 係關於如實施例 25 之化合物，其中G 為式（av）、（aw）、（ax）、（ay）或（az）中之一者。
實施例 32 係關於如實施例 1 至 25 或27 中任一項之化合物，其中T6 氧雜環丁烷基亞甲基、-C(O)CH2 OH、-C(O)OH、-SO2 CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)CH3 、-N(H)SO2 -環丙基、-N(H)C(O)環丙基、-SO2 N(H)CH2 CH2 CH3 、-SO2 NH環丙基或-SO2 CH2 CH2 CH3 。
實施例 33 係關於如實施例 1 至 25 、27 或29 中任一項之化合物，其中T5 係F、Cl、CH2 Cl、CH2 F、CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH2 OH)2 、-CH2 CH(OH)CF3 、CH2 CF3 、CN、-CH2 CN、-OCH3 、-CH2 OCH3 、-CHF2 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH(OH)CH2 CH2 Cl、-CH(CH2 OH)CH2 Cl、-CH(CH2 OH)CH2 I，或-CH2 C(CH3 )(CH2 OH)CH2 Cl。
實施例 34 係關於如實施例 1 至 25 中任一項之化合物，其中Z5 為CH3 、F、Cl、CN、-CH2 CN、-CH2 CH3 或OH。
實施例 35 係關於選自表1之如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，該等式意欲涵蓋所鑑別結構之水合或溶劑化以及非水合或非溶劑化形式。舉例而言，所指示之化合物包括水合及非水合形式。溶劑合物之其他實例包括結構與適合的溶劑（諸如異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺）之組合。III. 調配物及投與
本發明之實施例 36 係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之一個實施例中之化合物（如實施例1至35中任一項（包括其任何子實施例）之化合物）及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之實施例 37 係關於如實施例36之醫藥組合物，其進一步包含第二藥劑。
適合的劑型部分視投與用途或途徑而定，例如口服、經皮、經黏膜、吸入劑或藉由注射（非經腸）。此類劑型應使得化合物到達靶細胞。其他因素為此項技術中熟知，且包括考慮因素，諸如毒性及阻礙化合物或組合物發揮其作用之劑型。技術及調配物通常可見於《藥劑學之科學及實踐（The Science and Practice of Pharmacy）》, 第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（以引用之方式併入本文中）中。
本發明之化合物（亦即，實施例1-36（包括其任何子實施例）中所描述之化合物中之任一者）可以調配為醫藥學上可接受之鹽。
載劑或賦形劑可以用於產生組合物。可以選擇載劑或賦形劑以促進化合物之投與。載劑之實例包括碳酸鈣；磷酸鈣；各種糖，諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖；或澱粉類型；纖維素衍生物；明膠；植物油；聚乙二醇及生理學上相容之溶劑。生理學上相容之溶劑之實例包括注射用水（WFI）、生理食鹽水溶液及右旋糖之無菌溶液。
化合物可以藉由不同途徑投與，包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌內、經口、經黏膜、經直腸、經皮或吸入劑。在一些實施例中，可以藉由口服投與來投與化合物。對於口服投與，舉例而言，化合物可以調配為習知口服劑型，諸如膠囊、錠劑及液體製劑，諸如糖漿、酏劑及濃縮滴劑。
對於吸入劑，本發明之化合物可調配為乾燥粉末或適合的溶液、懸浮液或噴霧劑。粉末及溶液可藉由此項技術中已知之適合的添加劑來調配。舉例而言，粉末可包括適合粉末基質，諸如乳糖或澱粉，且溶液可包含丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及其他添加劑，諸如酸、鹼及緩衝鹽。此類溶液或懸浮液可藉由吸入，經由噴霧器、泵、霧化器或噴灑器及其類似物投與。本發明之化合物亦可與其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇，諸如丙酸氟替卡松（fluticasone proprionate）、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate）、曲安奈德（triamcinolone acetonide）、布地奈德（budesonide）及糠酸莫米松（mometasone furoate）；β促效劑，諸如沙丁胺醇（albuterol）、沙美特羅（salmeterol）及福莫特羅（formoterol）；抗膽鹼激導性藥劑，諸如異丙托溴銨（ipratroprium bromide）或噻托銨（tiotropium）；血管擴張劑，諸如曲前列環素（treprostinal）及伊洛前列素（iloprost）；酶，諸如DNAase；治療蛋白；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，諸如單或雙股DNA或RNA、siRNA；抗生素，諸如托普黴素（tobramycin）；蕈毒鹼受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；細胞介素拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉；尼德瑞鈉（nedocril sodium）及色苷酸鈉。
經口使用之醫藥製劑可以例如藉由組合活性化合物與固體賦形劑，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合的助劑之後處理顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合的賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉（CMC）及/或聚乙烯吡咯啶酮（PVP：普維酮（povidone））。若需要，則可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具有適合的包衣。出於此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可視情況含有例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠（carbopol gel）、聚乙二醇（PEG）及/或二氧化鈦、塗漆溶液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
可以經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊（「膠囊錠」）以及由明膠及塑化劑（諸如甘油或山梨糖醇）製成之密封軟膠囊。配合插入型膠囊可以含有活性成分，其與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇（PEG）之適合的液體中。此外，可添加穩定劑。
或者，可使用注射（非經腸投與），例如肌肉內、靜脈內、腹膜內及/或皮下。對於注射，在無菌液體溶液中（諸如在生理學上相容之緩衝液或溶液，諸如生理食鹽水溶液、漢克氏溶液（Hank's solution）或林格氏溶液（Ringer's solution）中）調配本發明之化合物。此外，化合物可經調配呈固體形式，且在即將使用之前再溶解或懸浮。亦可以產生凍乾形式。
投與亦可以藉由經黏膜、局部、經皮或吸入劑方式。對於經黏膜、局部或經皮投與，在調配物中使用適於滲透障壁之滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知，且對於經黏膜投與，包括例如膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。此外，清潔劑可用於促進滲透。經黏膜投與例如可經由經鼻噴霧劑或栓劑（經直腸或陰道）進行。
本發明之局部組合物藉由選擇此項技術中已知之適合的載劑而調配為油、乳霜、洗劑、軟膏及其類似物。適合的載劑包括植物或礦物油、白凡士林（白色軟性鏈烷烴）、分支鏈脂肪或油劑、動物脂肪及高分子量醇（大於C12 ）。在另一實施例中，載劑為其中活性成分可溶之彼等物質。視需要，亦可包括乳化劑、穩定劑、保濕劑及抗氧化劑以及提供色彩或香味之試劑。用於局部施用之乳霜由礦物油、自乳化蜂蠟及水之混合物調配，在該混合物中混合有溶解於少量溶劑（例如油）中之活性成分。此外，藉由經皮手段進行之投與可包含經皮貼片或敷料，諸如浸漬有活性成分及視情況選用之一或多種此項技術中已知之載劑或稀釋劑之繃帶。為以經皮遞送系統形式投與，劑量投與在整個給藥方案中當然將為連續的而非間歇的。
所投與之各種化合物之量可藉由標準程序，考慮諸如化合物IC50 、化合物之生物半衰期、個體之年齡、身材及體重以及所治療之適應症之因素來測定。此等及其他因素之重要性為一般熟習此項技術者所熟知。一般而言，劑量將在約0.01與50 mg/kg，或0.1與20 mg/kg之所治療個體之間。可使用多劑量。
本發明之化合物亦可與其他用於治療相同疾病之療法組合使用。此類組合使用包括在不同時間投與化合物及一或多種其他治療劑，或共同投與化合物及一或多種其他療法。在一些實施例中，劑量可針對本發明化合物中之一或多者或組合使用之其他治療劑藉由一般熟習此項技術者熟知之方法進行改良，例如給與量相對於單獨使用之化合物或療法降低。
應理解，組合使用包括與其他療法、藥物、醫學程序等一起使用，其中另一療法或程序可在與本發明化合物不同的時間（例如在較短時間內，諸如在若干小時（例如1、2、3、4-24小時內），或在較長時間（例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4週）內投與，或與本發明之化合物同時投與。組合使用亦包括與一次性或不頻繁地投與之療法或醫學程序（諸如手術），以及在另一療法或程序之前或之後的較短時間或較長時間內投與之本發明之化合物一起使用。在一些實施例中，本發明提供本發明之化合物及藉由不同投與途徑或藉由相同投與途徑遞送之一或多種其他藥物治療劑之遞送。用於任何投藥途徑之組合使用包括在任何調配物中共同遞送本發明之化合物及藉由相同投與途徑遞送之一或多種其他藥物治療劑，包括其中兩種化合物以使得在投與時保持其治療活性之方式化學連接之調配物。在一個態樣中，另一藥物療法可與本發明之一或多種化合物共同投與。藉由共同投與之組合使用包括投與化學接合化合物之共調配物或調配物，或在彼此之較短時間內（例如在1小時、2小時、3小時、至多24小時內）投與單獨調配物中之兩種或兩種以上化合物，該等化合物藉由相同或不同途徑投與。單獨調配物之共同投與包括藉由經由一種裝置（例如相同吸入裝置、相同注射器等）遞送來共同投與，或在彼此之較短時間內由單獨裝置投與。本發明之化合物及藉由相同途徑遞送之一或多種額外藥物療法之共同調配物包括共同製備材料，使得其可藉由一種裝置（包括在一種調配物中組合之單獨化合物，或經改質使得其為化學接合，但仍保持其生物活性之化合物）投與。此類化學接合化合物可具有活體內實質上維持之鍵聯，或該鍵聯可活體內分解而使兩種活性組分分離。IV. 使用方法
方法及化合物將通常用於人類個體之療法中。然而，其亦可用於治療其他動物個體中之類似或相同適應症。
在某些實施例中，患者年齡為60歲或更大且在第一線癌症療法之後復發。在某些實施例中，患者年齡為18歲或更大且為在第二線癌症療法之後的復發性或難治性。在某些實施例中，患者年齡為60歲或更大且對第一線癌症療法為原發性難治性。在某些實施例中，患者年齡為70歲或更大且先前未經治療。在某些實施例中，患者年齡為70歲或更大且不夠資格接受癌症療法及/或不太可能受益於癌症療法。
在某些實施例中，本文中所提供之方法中使用之治療有效量為至少10 mg/天。在某些實施例中，治療有效量為10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500 mg/天。在其他實施例中，治療有效量為10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000 mg/天或更多。在某些實施例中，連續投與化合物。
在某些實施例中，本文中提供一種用於治療由CD73介導之疾病或病況之方法，其藉由向患有疾病或病況之哺乳動物投與至少10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000 mg/天之如實施例1-36中之一者之化合物中所描述之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽、氘代類似物、互變異構體或立體異構體，且其中化合物係空腹投與。
本發明之實施例 38 係關於用於治療患有由CD73介導之疾病或病況之個體之方法，該方法包含向個體投與有效量之如實施例1-35（或適用時之其任何子實施例）中之一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘代類似物、互變異構體或立體異構體，或如實施例36-37中之一者之醫藥組合物。
本發明之實施例 39 係關於如實施例38之用於治療疾病或病況之方法，其中疾病或病況為贅生性病症、癌症、年齡相關之疾病、發炎性病症、認知病症及或神經退化性疾病。
本發明之實施例 40 係關於如實施例38之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係膀胱癌、大腸直腸癌、胃癌、膽囊癌、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、乳癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肝纖維化、阿茲海默氏病、多發性硬化症或帕金森氏病。
本發明之實施例 40 （ a ） 係關於如實施例38之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係膀胱癌、大腸直腸癌、胃癌、膽囊癌、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、乳癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肺纖維化、肝纖維化、阿茲海默氏病、多發性硬化症或帕金森氏病。
本發明之實施例 41 係關於如實施例40之用於治療疾病或病況之方法，其中淋巴瘤係成人T細胞淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、未分化大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）、皮膚T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma）、非霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。
本發明之實施例 42 係關於如實施例40之用於治療疾病或病況之方法，其中白血病係成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、B細胞慢性淋巴球性白血病、急性單核球白血病、急性前髓細胞白血病、B細胞前淋巴球白血病、急性嗜酸性球白血病、急性紅血球白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病或肥大細胞白血病。
本發明之實施例 43 係關於如實施例38之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、乳癌或前列腺癌。實施例 43 之子實施例
本發明之實施例 43 （ a ） 係關於如實施例43之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係腎癌。
本發明之實施例 43 （ b ） 係關於如實施例43之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係小細胞肺癌。
本發明之實施例 43 （ c ） 係關於如實施例43之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係非小細胞肺癌。
本發明之實施例 43 （ d ） 係關於如實施例43之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係急性骨髓性白血病。
本發明之實施例 43 （ e ） 係關於用於治療如實施例43之疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係多發性骨髓瘤。
本發明之實施例 43 （ f ） 係關於如實施例43之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係彌漫性大B細胞淋巴瘤。
本發明之實施例 43 （ g ） 係關於如實施例43之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係乳癌。
本發明之實施例 43 （ h ） 係關於如實施例43之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係前列腺癌。V. 組合療法
CD73調節劑可與另一種藥理學活性化合物或兩種或兩種以上其他藥理學活性化合物有效組合，尤其在治療癌症方面。在一個實施例中，組合物包括如本文中所描述之任何一或多種化合物以及一或多種在治療學上對相同疾病適應症有效之化合物，其中該等化合物對疾病適應症具有協同作用。在一個實施例中，該組合物包括有效治療癌症之如本文所描述之任何一或多種化合物以及有效治療相同癌症之一或多種其他化合物，此外其中該等化合物協同有效於治療癌症。與其他腺苷軸阻斷劑（諸如針對 CD39 、 CD38 、 A2AR 或 A2BR 之藥劑）組合：
在生理條件下，生物流體及細胞外空間中之ATP及NAD+ 較低（30-100 nM），而其細胞內濃度係在mM範圍內。在細胞活化、應力、低氧及組織破壞後，其自細胞釋放。過量之細胞外ATP由外核苷酸酶，諸如CD39或外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（例如ENPP1）迅速水解，產生ADP且最終產生AMP。或者，AMP可以藉由胞外-NAD-葡糖水解酶CD38及ENPP1之協同作用而自細胞外菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）產生。AMP主要藉由CD73進一步水解為腺苷，而藉由鹼性磷酸酶則效率較低。腺苷經由G-蛋白偶聯受體A1、A2a、A2b及A3活化信號傳導路徑。在參與響應於免疫細胞活化上調之A2a或A2b受體後，腺苷觸發細胞內cAMP之增加且導致免疫功能之顯著抑制。支持靶向腺苷能路徑之多個點之臨床前研究可為癌症治療提供顯著治療益處。Perrot, I.等人，《阻斷靶向CD39/CD73免疫抑制路徑之抗體在聯合癌症療法中釋放免疫反應（Blocking Antibodies Targeting the CD39/CD73 Immunosuppressive Pathway Unleash Immune Responses in Combination Cancer Therapies）》。《細胞報導 （Cell Rep. ）》27 , 2411-2425.e9（2019）, Young, A.等人，《共抑制CD73及A2AR腺苷信號傳導改良抗腫瘤免疫反應（Co-inhibition of CD73 and A2AR Adenosine Signaling Improves Anti-tumor Immune Responses）》。《癌細胞 （Cancer Cell ）》30 , 391-403（2016）。組合免疫檢查點阻斷：
抗PD-1及抗CTLA4檢查點阻斷均可以與抗CD73或抗A2a療法協同作用。Allard, B.等人，《靶向CD73增強抗PD-1及抗CTLA-4 mAb之抗腫瘤活性（Targeting CD73 Enhances the Antitumor Activity of Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 mAbs）》。《臨床癌症研究 （Clin. Cancer Res. ）》19, 5626-5636（2013）；Hay, C. M.等人，《用MEDI9447在腫瘤微環境中靶向CD73（Targeting CD73 in the tumor microenvironment with MEDI9447）》。《腫瘤免疫學（Oncoimmunology）》5, 1-10（2016）；Willingham, S. B.等人，《在臨床前模型中，與CPI-444之A2AR拮抗作用誘導抗腫瘤反應且加強對抗PD-（L）1及抗CTLA-4之效力（A2AR Antagonism with CPI-444 Induces Antitumor Responses and Augments Ef fi cacy to Anti - PD- (L) 1 and Anti - CTLA-4 in Preclinical Models）》。6, 22-25（2018）；Waickman, A. T.& Powell, J. D.《美國國立衛生研究院（NIH Public Access.）》61, 917-926（2013）；Beavis, P. A.等人，《腺苷受體2A阻斷經由增強抗腫瘤T細胞反應提高抗PD-1之效力（Adenosine Receptor 2A Blockade Increases the Efficacy of Anti-PD-1 through Enhanced Antitumor T-cell Responses）》。3,（2015）；Mittal, D.等人，《阻斷PD-1及腺苷A2A受體之抗轉移作用（Antimetastatic Effects of Blocking PD-1 and the Adenosine A2A Receptor）》。3, 3652-3659（2014）。展示協同作用在CD8+ T細胞及IFN-γ依賴性方式中促進一些腫瘤模型中之生長延遲及甚至完全排斥。Allard, B.等人，《靶向CD73增強抗PD-1及抗CTLA-4 mAb之抗腫瘤活性（Targeting CD73 Enhances the Antitumor Activity of Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 mAbs）》。《臨床癌症研究 》19, 5626-5636（2013）；Hay, C. M.等人，《用MEDI9447在腫瘤微環境中靶向CD73》。《腫瘤免疫學》5, 1-10（2016）；Willingham, S. B.等人，《在臨床前模型中，與CPI-444之A2AR拮抗作用誘導抗腫瘤反應且加強對抗PD-（L）1及抗CTLA-4之效力》。6, 22-25（2018）；Beavis, P. A.等人，腺苷受體2A阻斷經由增強抗腫瘤T細胞反應提高抗PD-1之效力。3,（2015）。潛在CD73抑制劑可以與靶向T細胞相關抑制性分子之其他試劑，諸如PDL1、LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3等協同作用。與 TNFA 超家族成員之促效劑組合：
在抗原引發的T細胞之表面上針對腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員（諸如4-1BB、GITR及OX40）之促效劑抗體處於臨床前及臨床試驗的各個階段。然而，其作為單一藥劑呈現有限治療益處。在腫瘤微環境中藉由TGF-β持續的T細胞上之CD73表現阻礙此等促效劑抗體之治療活性。CD73抑制劑可克服對TNFR促效劑之抗性且增強其效力。與靶向療法之組合：
乳癌中CD73之高表現與針對曲妥珠單抗（Trastuzumab）（抗HER2/ErbB2 mAb）之抗性相關。Turcotte, M.等人，《CD73促進對HER2/ErbB2抗體療法之抗性（CD73 promotes resistance to HER2/ErbB2 antibody therapy）》。《癌症研究 （Cancer Res. ）》77 , 5652-5663（2017）。阻斷CD73展示增強抗ErbB2 mAb治療乳房腫瘤以及肺癌轉移之活性。同上 。
在含有BRAF-突變型腫瘤之黑色素瘤患者中觀測到CD73表現升高。A2AR拮抗劑經展示在攜帶BRAF-突變型腫瘤之小鼠中增強BRAF及MEK抑制之效力。Young, A.等人，在BRAF-突變型黑色素瘤中靶向腺苷減少腫瘤生長及轉移（Targeting adenosine in BRAF-mutant melanoma reduces tumor growth and metastasis）。《癌症研究》77, 4684-4696（2017）。類似地，CD73抑制劑可以改善BRAF及MEK抑制劑之治療益處。
CD73在含有EGFR突變之NSCLC中過度表現。Inoue, Y.等人，CD73及A2A腺苷受體表現對非小細胞肺癌之預後影響（Prognostic impact of CD73 and A2A adenosine receptor expression in non-small-cell lung cancer）。《腫瘤標靶（Oncotarget）》8, 8738-8751（2017）。類似地，CD73抑制劑可以改善BRAF及MEK抑制劑之治療益處。CD73在含有EGFR突變之非小細胞肺癌（NSCLC）中過度表現（Inoue, Y.等人，《CD73及A2A腺苷受體表現對非小細胞肺癌之預後影響（Prognostic impact of CD73 and A2A adenosine receptor expression in non-small-cell lung cancer）》。《腫瘤標靶》8, 8738-8751（2017））且其表現與EGFR表現在NSCLC、肝臟、乳癌及神經膠質母細胞瘤中係正相關。Zhu, J.等人，《CD73/NT5E係miR-30a-5p之標靶，且在非小細胞肺癌之發病機理中起重要作用（CD73/NT5E is a target of miR-30a-5p and plays an important role in the pathogenesis of non-small cell lung cancer）》。《分子癌症 （Mol. Cancer ）》16, 1-15（2017）；Shali, S.等人，《胞外-5'-核苷酸酶（CD73）係肝細胞癌之潛在標靶（Ecto-5'-nucleotidase (CD73) is a potential target of hepatocellular carcinoma）》。《細胞生理學雜誌 （J. Cell. Physiol. ）》234, 10248-10259（2019）；Zhi, X.等人，《潛在預後生物標誌物CD73調節人類乳癌中之表皮生長因子受體表現（Potential Prognostic Biomarker CD73 Regulates Epidermal Growth Factor Receptor Expression in Human Breast Cancer）》。《IUBMB Life.》64, 911-920（2012）；Ludwig, H.等人，《CD73（胞外-5'-核苷酸酶）在165個神經膠質母細胞瘤中藉由免疫組織化學及電鏡組織化學之表現（Expression of CD 73 ( ecto-5 ' -nucleotidase ) in 165 glioblastomas by immunohistochemistry and electronmicroscopic histochemistry）》, 《抗癌研究 （Anticancer Res. ）》19, 1747-52（1999）。發現CD73促進若干類型之癌細胞（包括NSCLC、肝臟及乳癌細胞）中之EGFR表現。Zhu, J.等人，《CD73/NT5E係miR-30a-5p之標靶，且在非小細胞肺癌之發病機理中起重要作用》。《分子癌症 》16, 1-15（2017）；Shali, S.等人，《胞外-5'-核苷酸酶（CD73）係肝細胞癌之潛在標靶》。《細胞生理學雜誌 》234, 10248-10259（2019）；Zhi, X.等人，潛在預後生物標誌物CD73調節人類乳癌中之表皮生長因子受體表現。《IUBMB Life. 》64, 911-920（2012）。先前研究已展示CD73之抑制降低NSCLC及肝癌細胞之增殖（Zhu, J.等人，CD73/NT5E係miR-30a-5p之標靶，且在非小細胞肺癌之發病機理中起重要作用。《分子癌症 》16, 1-15（2017）；Shali, S.等人，《胞外-5'-核苷酸酶（CD73）係肝細胞癌之潛在標靶》。《細胞生理學雜誌 》234, 10248-10259（2019））及乳癌細胞之遷移及侵襲。Zhi, X.等人，潛在預後生物標誌物CD73調節人類乳癌中之表皮生長因子受體表現。《IUBMB Life 》64, 911-920（2012）。CD73抑制可潛在地改善EGFR抑制劑在此等癌症中之治療結果。CD73抑制劑與EGFR抑制劑之組合可產生比單一藥劑更好的治療益處。與照射及化學療法組合：
放射線療法及化學療法可以誘導ATP自癌細胞釋放。其亦增強CD73及其他成員在腺苷軸中之表現。CD73/腺苷系統在腫瘤微環境中之活性不僅與增加之腫瘤生長及腫瘤免疫逃逸有關，且亦與放射誘導之不良晚期作用（諸如肺纖維化）有關。Wirsdorfer, F.等人，藉由胞外-50-核苷酸酶（CD73）之細胞外腺苷產生增強放射誘導之肺纖維化（Extracellular adenosine production by ecto-50-nucleotidase (CD73) enhances radiation-induced lung fibrosis）。《癌症研究 》76, 3045-3056（2016）。阻斷CD73活性可以增強放射療法之抗腫瘤效力（Wennerberg, E.等人，《腺苷調節放射療法誘導之抗腫瘤免疫（Adenosine regulates radiation therapy-induced anti-tumor immunity）》。《癌症免疫療法雜誌 （J. Immunother. Cancer ）》3, P378（2015）；Wennerberg, E.等人，《腺苷產生藉由消除CD103+DC之補充及活化來限制放射誘導之腫瘤免疫原性（Adenosine generation limits radiation-induced tumor immunogenicity by abrogating recruitment and activation of CD103 + DCs）》。《免疫學雜誌 （J. Immunol. ）》198, 154.6（2017））及化學治療劑，諸如多柔比星（Doxorubincin）、紫杉醇（Loi, S.等人，《CD73在三環陰性乳癌中促進蒽環黴素抗性及不良預後（CD73 promotes anthracycline resistance and poor prognosis in triple negative breast cancer.）》doi:10.1073/pnas.1222251110.），且米托蒽醌（Mitoxantrone）及亦降低放療療法誘導之對正常組織之後期毒性（Wirsdorfer，F.等人，《藉由胞外-50-核苷酸酶（CD73）之細胞外腺苷產生增強放射誘導之肺纖維化（Extracellular adenosine production by ecto-50-nucleotidase (CD73) enhances radiation-induced lung fibrosis）》。《癌症研究 》76, 3045-3056（2016）；de Leve, S.等人，《CD73/Ado系統-RT誘導之不良晚期效應中之新參與者（The CD73/Ado System-A New Player in RT Induced Adverse Late Effects）》。《癌症 》（巴塞爾）11, 1578（2019）），從而改進放射療法及化學療法之治療增益。與過繼性 T 細胞轉移或 DC 疫苗組合：
過繼性T細胞轉移（腫瘤浸潤性淋巴細胞療法及CAR-T療法）產生針對某些類型之惡性腫瘤之前所未有的臨床反應。已證明小鼠中之CD73阻斷與過繼性T細胞轉移之間存在協同作用。Wang, L.等人，《CD73在非造血及造血細胞中具有不同作用以促進小鼠中之腫瘤生長（CD73 has distinct roles in nonhematopoietic and hematopoietic cells to promote tumor growth in mice）》。《臨床研究雜誌 （J. Clin. Invest. ）》121, 2371-2382（2011）；Jin, D.等人，《腫瘤細胞上之CD73損害抗腫瘤T細胞反應：腫瘤誘導之免疫抑制之新機制（CD73 on tumor cells impairs anti-tumor T cell responses: a novel mechanism of tumor-induced immune suppression）》。《癌症研究 》70, 2245-2255（2011）。此藉由增強CD73阻斷在腫瘤部位過繼性轉移之腫瘤特異性T細胞之回歸來解釋。Wang, L.等人，《CD73在非造血及造血細胞中具有不同作用以促進小鼠中之腫瘤生長》。《臨床研究雜誌 》121, 2371-2382（2011）。
旨在誘導具有免疫記憶體之腫瘤特異性效應T細胞之樹突狀細胞（DC）疫苗接種為一種癌症免疫療法之有前景的方法。需要其與靶向免疫抑制機制之其他療法之組合來改善結果。已展示靶向CD73可經由誘導腫瘤特異性T細胞活性來改進DC疫苗之效力。Arab, S.等人，《用腺苷受體拮抗劑及CD73抑制劑增強基於樹突狀細胞之治療性癌症疫苗之效力（Increased efficacy of a dendritic cell - based therapeutic cancer vaccine with adenosine receptor antagonist and CD73 inhibitor）》。《腫瘤生物學 （Tumor Biol. ）》1-8（2017）doi:10.1177/1010428317695021。
在另一實施例中，本發明提供用於治療由CD73介導之疾病或病況之方法，其藉由向個體投與有效量之組合物，該組合物包括如本文中所描述之任何一或多種化合物與一或多種用於治療疾病之其他適合的療法之組合。肝纖維化
肝纖維化發展為對慢性發炎及由酒精或病毒感染所致之持續肝臟損傷的反應。此病理過程係藉由肌纖維母細胞之活化及蓄積驅動。由於肌纖維母細胞分化，所以在肝星狀細胞、門脈成纖維細胞及纖維隔膜中上調CD73。Fausther, M.等人，《經活化之肝星狀細胞經由特異性SP1及SMAD啟動子元件上調胞外-5'-核苷酸酶/CD73之轉錄（Activated hepatic stellate cells upregulate transcription of ecto-5'-nucleotidase/CD73 via specific SP1 and SMAD promoter elements）》。《美國生理學雜誌 - 胃腸與肝臟生理學 （Am. J. Physiol. -Gastrointest.Liver Physiol. ）》303 ,（2012）。保護CD73缺陷小鼠免於肝纖維化之發展，表明其在纖維發生中之作用及腺苷產生。Peng, Z.等人，胞外-5'-核苷酸酶（CD73）介導之細胞外腺苷產生在肝纖維化中發揮重要作用（Ecto-5'-nucleotidase (CD73) -mediated extracellular adenosine production plays a critical role in hepatic fibrosis）。《FASEB J. 》22 , 2263-2272（2008）。CD73可適用於預防肝纖維化。多發性硬化症（ MS ）
MS係影響CNS之自體免疫疾病。在MS動物模型中，實驗性自體免疫腦脊髓炎（EAE）、髓鞘抗原特異性CD4+ T細胞展示在誘導CNS發炎、髓鞘脫失及神經退化中起一定作用。不管CD73在免疫抑制中之主要作用眾所周知，CD73-/-小鼠對EAE誘導具有高度抗性。Mills, J. H.等人，《在實驗性自體免疫腦脊髓炎期間，CD73為淋巴細胞進入中樞神經系統所需的（CD73 is required for efficient entry of lymphocytes into the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis）》。《美國科學院院刊 （Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. ）》105 , 9325-9330（2008）。此藉由CD73及腺苷在EAE誘導期間在CNS淋巴細胞浸潤中之作用比其在調節神經發炎方面之作用更顯著來解釋。同上。 CD73抑制可適用於治療MS及其他神經發炎性疾病。
本發明之實施例 44 係關於如實施例38-43中任一項或其任何子實施例之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
本發明之實施例 45 係關於如實施例44之方法，其中一或多種為以下中之一或多者：i）烷基化劑，其選自阿多來新（adozelesin）、六甲蜜胺（altretamine）、比折來新（bizelesin）、白消安（busulfan）、卡鉑（carboplatin）、卡波醌（carboquone）、卡莫司汀（carmustine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、順鉑（cisplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、達卡巴
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（dacarbazine）、雌氮芥（estramustine）、福莫司汀（fotemustine）、海普法姆（hepsulfam）、異環磷醯胺（ifosfamide）、英丙舒凡（improsulfan）、伊洛福芬（irofulven）、洛莫司汀（lomustine）、甲基二(氯乙基)胺（mechlorethamine）、美法侖（melphalan）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、哌泊舒凡（piposulfan）、司莫司汀（semustine）、鏈脲菌（streptozocin）、替莫唑胺（temozolomide）、噻替派（thiotepa）及曲奧舒凡（treosulfan）；ii）抗生素，其選自博萊黴（bleomycin）、放線菌素（dactinomycin）、道諾黴素（daunorubicin）、小紅莓（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、美諾立爾（menogaril）、絲裂黴素（mitomycin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、新卡他汀（neocarzinostatin）、噴司他汀（pentostatin）及普卡黴素（plicamycin）；iii）抗代謝物，其選自由以下組成之群：阿紮胞苷（azacitidine）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、阿糖胞苷（cytarabine）、地西他濱（decitabine）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、替加氟（ftorafur）、吉西他濱（gemcitabine）、羥基脲（hydroxyurea）、巰基嘌呤（mercaptopurine）、甲胺喋呤（methotrexate）、奈拉濱（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、雷替曲塞（raltitrexed）、硫鳥嘌呤（thioguanine）及曲美沙特（trimetrexate）；iv）免疫治療劑，其選自PD-1或PD-L1抑制劑；v）激素或激素拮抗劑，其選自由以下組成之群：恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍（abiraterone）、阿那曲唑（anastrozole）、雄激素（androgens）、布舍瑞林（buserelin）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、依西美坦（exemestane）、氟他胺（flutamide）、氟維司群（fulvestrant）、戈舍瑞林（goserelin）、艾多昔芬（idoxifene）、來曲唑（letrozole）、亮丙立德（leuprolide）、甲地孕酮（magestrol）、雷諾昔酚（raloxifene）、他莫昔芬（tamoxifen）及托瑞米芬（toremifene）；vi）紫杉烷（taxane），其選自DJ-927、多西他賽（docetaxel）、TPI 287、太平洋紫杉醇（paclitaxel）及DHA-太平洋紫杉醇（DHA-paclitaxel）；vii）類視黃素（retinoid），其選自亞利崔托寧（alitretinoin）、貝瑟羅汀（bexarotene）、非瑞替尼（fenretinide）、異維甲酸（isotretinoin）及維甲酸（tretinoin）；viii）生物鹼，其選自依託泊苷（etoposide）、高三尖杉酯鹼（homoharringtonine）、替尼泊苷（teniposide）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、長春地辛（vindesine）及長春瑞賓（vinorelbine）；ix）抗血管生成劑，其選自AE-941（GW786034，Neovastat）、ABT-510、2-甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol）、來那度胺（lenalidomide）及沙力度胺（thalidomide）；x）拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶（amsacrine）、艾特咔林（edotecarin）、依昔替康（exatecan）、伊立替康（irinotecan）、SN-38(7-乙基-10-羥基-喜樹鹼)（SN-38 (7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin)）、盧比替康（rubitecan）、拓朴替康（topotecan）及9-胺基喜樹鹼（9-aminocamptothecin）；xi）激酶抑制劑，其選自埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、夫拉平度（flavopiridol）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、拉帕替尼（lapatinib）、索拉非尼（sorafenib）、蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01（7-羥基星孢菌素）（7-hydroxystaurosporine）、維羅非尼（vemurafenib）、達拉非尼（dabrafenib）、曲美替尼（trametinib）、考比替尼（cobimetinib）、司美替尼（selumetinib）及凡塔藍尼（vatalanib）；xii）靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米（bortezomib）、格爾德黴素（geldanamycin）及雷帕黴素（rapamycin）；xiii）生物反應調節劑，其選自咪喹莫特（imiquimod）、干擾素-α及介白素-2；xiv）IDO抑制劑；及xv）化學治療劑，其選自3-AP(3-胺基-2-羥基醛硫半腙)（3-AP (3-amino-2-carboxyaldehyde thiosemicarbazone)）、阿曲生坦（altrasentan）、胺魯米特（aminoglutethimide）、阿那格雷（anagrelide）、天冬醯胺酶（asparaginase）、苔蘚蟲素-1（bryostatin-1）、西侖吉肽（cilengitide）、艾利莫耳（elesclomol）、甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）（E7389）、伊沙匹隆（ixabepilone）、氯尼達明（lonidamine）、馬索羅酚（masoprocol）、米托胍腙（mitoguanazone）、奧利默森（oblimersen）、舒林酸（sulindac）、睾內酯（testolactone）、噻唑呋林（tiazofurin）、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑或芳香酶抑制劑（阿那曲唑來曲唑依西美坦（anastrozole letrozole exemestane））；xvi）Mek抑制劑；xvii）酪胺酸激酶抑制劑；xviii）c-Kit突變型抑制劑，xix）EGFR抑制劑、PD-1抑制劑，或xx）表觀遺傳調節劑。
本發明之實施例 46 係關於如實施例45之方法，其中該或更多種額外治療劑為PD-1或PD-L1抑制劑。
本發明之實施例 47 係關於如實施例46之方法，其中該PD-1或PD-L1抑制劑為納武單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、測米匹單抗（cemiplimab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）或德瓦魯單抗（durvalumab）。
本發明之實施例 47 （ a ） 係關於如實施例46之方法，其中該PD-1或PD-L1抑制劑為納武單抗、帕博利珠單抗、測米匹單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或賽帕利單抗（zimberelimab）。
本發明之實施例 48 係關於如實施例44之方法，其中該一或多種額外治療劑為PD-1抑制劑且該疾病或病況係大腸直腸癌。
本發明之實施例 49 係關於如實施例44之方法，其包含投與第一及第二額外治療劑。
本發明之實施例 50 係關於如實施例49之方法，其中該第一額外治療劑為PD-1抑制劑，該第二額外治療劑為化學治療劑，且該疾病或病況係腺癌。
本發明之實施例 50 （ a ） 係關於如實施例50之方法，其中該腺癌為轉移性胰管腺癌。
在另一實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體中之癌症之方法，其藉由向個體投與有效量之組合物，該組合物包括如本文中所描述之任何一或多種化合物與一或多種其他可有效治療癌症之療法或醫療程序之組合。其他療法或醫療程序包括適合的抗癌療法（例如，藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動力療法）或醫療程序（例如，手術、輻射治療、高溫加熱、骨髓或幹細胞移植）。在一個實施例中，一或多種適合的抗癌療法或醫療程序係選自以下：使用化學治療劑（例如化學治療藥物）之治療、放射治療（例如x射線、.γ.-射線或電子、質子、中子或.α.粒子束）、高溫加熱（例如微波、超音波、射頻切除）、疫苗療法（例如AFP基因肝細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、同種異體GM-CSF分泌乳癌疫苗、樹突狀細胞肽疫苗）、基因療法（例如Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7之腺病毒載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子α）、光動力療法（例如胺基乙醯丙酸、莫特沙芬鎦（motexatin lutetium））、手術或骨髓及幹細胞移植。VI. 套組
在另一態樣中，本發明提供套組，其包括如實施例 1-35 中之一者之化合物中的任一者中所描述之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘代類似物、互變異構體或立體異構體，或如實施例 36-37 中之一者之醫藥組合物。在一些實施例中，化合物或組合物封裝於例如小瓶、瓶、燒瓶中，其可進一步封裝於例如盒子、封套或袋子內。化合物或組合物可由美國食品及藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration）或類似管理機構批准用於向哺乳動物（例如人類）投與。可批准化合物或組合物用於向哺乳動物（例如人類）投與，以用於CD73介導之疾病或病況。本文中所描述之套組可包括化合物或組合物適合或批准用於向哺乳動物（例如人類）投與以用於CD73介導之疾病或病況之書面使用說明書及/或其他指示。化合物或組合物可以單位劑量或單次劑量形式封裝，例如單次劑量藥丸、膠囊或其類似物。VII. 結合分析
本發明之方法可以涉及能夠偵測化合物與目標分子之結合之分析。此類結合處於統計顯著水準且信賴水準為至少90%，或至少95、97、98、99%或更大的信賴水準（分析信號表示與目標分子之結合，亦即，區別於背景）。在一些實施例中，使用對照物區分目標結合與非特異性結合。已知多種用於不同目標類型之指示結合之分析且可以用於本發明。
結合化合物可以藉由其對目標分子之活性之作用來表徵。因此，「低活性」化合物在標準條件下具有大於1 μM之抑制性濃度（IC50 ）或有效濃度（EC50 ）。「非常低活性」意謂在標準條件下之IC50 或EC50 大於100 μM。「極低活性」意謂在標準條件下之IC50 或EC50 大於1 mM。「中等活性」意謂在標準條件下之IC50 或EC50 為200 nM至1 μM。「中等高活性」意謂IC50 或EC50 為1 nM至200 nM。「高活性」意謂在標準條件下之IC50 或EC50 小於1 nM。IC50 或EC50 定義為相對於在不存在化合物時所觀測之活性範圍，損失或獲得所量測之目標分子（例如酶或其他蛋白質）活性之50%活性時之化合物濃度。可以使用一般熟習此項技術者已知之方法量測活性，例如藉由量測由於發生酶促反應而產生之任何可偵測產物或信號，或所量測之蛋白質之其他活性。
關於結合分析之「背景信號」意謂在不存在結合於目標分子之測試化合物、分子骨架或配位體之情況下，在特定分析法之標準條件下記錄之信號。一般熟習此項技術者將認識到，存在公認的方法且可廣泛用於測定背景信號。
「標準差」意謂方差之平方根。方差為分佈之分佈程度之度量。其計算為每個數字與其平均值之平均平方偏差。舉例而言，對於數字1、2及3，平均值為2且方差為：
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。表面電漿共振
可以使用表面電漿共振量測結合參數，例如使用塗佈有固定結合組分之BIAcore® 晶片（Biacore, Japan）。使用表面電漿共振表徵sFv或其他針對目標分子之配位體之間的反應之微觀締合及解離常數。此類方法通常描述於以引用之方式併入本文中之以下參考文獻中。Vely F.等人,（2000）《用於測試磷酸化肽-SH2結構域相互作用之BIAcore® 分析（BIAcore® analysis to test phosphopeptide-SH2 domain interactions）》, 《分子生物學方法（Methods in Molecular Biology.）》121:313-21；Liparoto等人,（1999）《介白素-2受體複合物之生物感測器分析（Biosensor analysis of the interleukin-2 receptor complex）》, 《分子識別雜誌（Journal of Molecular Recognition.）》12:316-21；Lipschultz等人,（2000）《使用表面電漿共振之複合物動力學之分析之實驗設計（Experimental design for analysis of complex kinetics using surface plasmon resonance）》, 《方法（Methods.）》20（3）:310-8；Malmqvist.,（1999）《BIACORE：用於表徵生物分子相互作用之親和力生物感測器（BIACORE: an affinity biosensor system for characterization of biomolecular interactions）》, 《生物化學學會學報（Biochemical Society Transactions）》, 27:335-40；Alfthan,（1998）《作為抗體工程改造中之工具之表面電漿共振生物感測器（Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibody engineering）》, 《生物感測器及生物電子學（Biosensors & Bioelectronics.）》13:653-63；Fivash等人,（1998）《用於巨分子相互相用之BIAcore（BIAcore for macromolecular interaction）》, 《生物技術之當前觀點（Current Opinion in Biotechnology.）》9:97-101；Price等人；（1998）《ISOBM TD-4研討會之總結報告：針對MUC1黏蛋白之56種單株抗體之分析（Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC1 mucin）》。《腫瘤生物學（Tumour Biology）》19 增刊1：1-20；Malmqvist等人,（1997）《生物分子相互相用分析：用於蛋白質之功能性分析之親和力生物感測器技術（Biomolecular interaction analysis: affinity biosensor technologies for functional analysis of proteins）》, 《化學生物學之當前觀點（Current Opinion in Chemical Biology.）》1:378-83；O'Shannessy等人,（1996）《藉由生物感測器技術進行之配位體結合表徵中來自偽一階動力學狀態之偏差之解釋（Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in the characterization of ligand binding by biosensor technology）》, 《分析生物化學（Analytical Biochemistry.）》236:275-83；Malmborg等人,（1995）《作為抗體工程改造中之工具之BIAcore（BIAcore as a tool in antibody engineering）》, 《免疫方法雜誌（Journal of Immunological Methods.）》183:7-13；Van Regenmortel,（1994）《使用生物感測器表徵重組蛋白質（Use of biosensors to characterize recombinant proteins）》, 《生物學標準化之發展（Developments in Biological Standardization.）》83:143-51；及O'Shannessy,（1994）《巨分子相互作用之動力學速率及均衡結合常數之測定：表面電漿共振文獻之評論（Determination of kinetic rate and equilibrium binding constants for macromolecular interactions: a critique of the surface plasmon resonance literature）》, 《生物技術之當前觀點（Current Opinions in Biotechnology.）》5:65-71。
BIAcore® 使用表面電漿共振（SPR）之光學特性偵測結合於位於金/玻璃感測器晶片界面之表面上的聚葡萄糖基質（一種聚葡萄糖生物感測器基質）之蛋白質濃度之變化。簡言之，蛋白質以已知濃度共價結合於聚葡萄糖基質且經由聚葡萄糖基質注射蛋白質之配位體。引導至感測器晶片表面之相對側上之近紅外光被反射且亦誘導金薄膜中之消散波，其又引起特定角（稱為共振角）處反射光之強度坑。若感測器晶片表面之折射率改變（例如藉由結合於結合蛋白質之配位體），則共振角度發生偏移。此可以量測此角度偏移且表示為共振單位（RU），使得1000 RU等效於1 ng/mm2 之表面蛋白質濃度變化。沿感測器圖譜之y軸相對於時間顯示此等變化，該感測器圖譜描繪任何生物反應之關聯及解離。高通量篩選（ HTS ）分析
HTS通常使用自動分析針對所需活性搜索大量化合物。通常，使用HTS分析法，藉由篩選對特定酶或分子起作用之化學物質來尋找新的藥物。舉例而言，若化學物質不活化酶，則可證實其可有效防止細胞中引起疾病之過程。高通量方法使得研究人員能夠使用機器操作系統及自動結果分析，極快速地針對各目標分子分析數千種不同的化學物質。
如本文所使用，「高通量篩選」或「HTS」係指大量化合物（庫）之快速活體外篩選；通常數萬至數十萬種化合物，使用機器人篩選分析法。超高通量篩選（uHTS）通常係指加速至超過每天100,000次測試之高通量篩選。
為實現高通量篩選，有利的係，在多容器載體或平台上裝載樣本。多容器載體有助於同時量測複數種候選化合物之反應。可使用多孔微板作為載體。此類多孔微板及其用於多種分析法中之方法皆為此項技術中已知且可商購的。
篩檢分析法可包括用於校準及證實正確操控分析之組分之目的之對照。通常包括空白孔，其含有所有反應物，但不含有化學庫之成員。作為另一實例，可將尋求調節劑之酶之已知抑制劑（或活化劑）與分析之一種樣本一起培育，且使用所得酶活性之降低（或增加）作為比較物或對照物。將瞭解，調節劑亦可與酶活化劑或抑制劑組合，以尋找抑制由存在已知的酶調節劑而以其他方式引起之酶活化或遏制。在篩選分析法期間量測酶促及結合反應
用於量測酶促及結合反應之進程之技術（例如在多容器載體中）為此項技術中已知的且包括（但不限於）以下。
分光光度法及螢光分光光度分析為本領域中熟知的。此類分析法之實例包括使用用於偵測過氧化物之比色分析法，如Gordon, A. J.及Ford, R. A.,（1972）《化學工作指南：實際資料、技術及參考文獻之手冊（The Chemist's Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, And References）》, John Wiley and Sons, N.Y., 第437頁中所描述。
螢光光譜測定法可用於監測反應產物之產生。螢光方法通常比吸收方法更敏感。螢光探針之用途為熟習此項技術者所熟知的。關於評述，參見Bashford等人,（1987）《分光光度法及螢光分光光度法：實用方法（Spectrophotometry and Spectrofluorometry: A Practical Approach）》, 第91-114頁, IRL Press Ltd.；及Bell,（1981）《生物化學中之光譜學（Spectroscopy In Biochemistry）》, 第I卷, 第155-194頁, CRC Press。
在螢光分光光度方法中，酶曝露於在由目標酶處理時可改變其內源螢光之底物。通常，底物為非螢光的且經由一或多個反應轉化為螢光團。作為非限制性實例，可以使用Amplex® Red試劑（Molecular Probes, Eugene, OR）偵測SMase活性。為使用Amplex® Red量測神經磷脂酶活性，進行以下反應。第一，SMase使鞘磷脂水解以產生神經醯胺及磷酸膽鹼。第二，鹼性磷酸酶使磷酸膽鹼水解以產生膽鹼。第三，膽鹼由膽鹼氧化酶氧化為甜菜鹼。最終，在存在辣根過氧化酶之情況下，H2 O2 與Amplex® Red反應以產生螢光產物試鹵靈（Resorufin）且使用光譜螢光量測術偵測來自其之信號。
螢光偏振（FP）係基於在結合於較大分子（諸如受體蛋白質）時進行的螢光團之分子旋轉速度之降低，考慮由結合之配位體進行之偏振螢光發射。藉由在藉由平面偏振光激勵之後，量測螢光團發射之豎直及水平組分來憑經驗測定FP。當螢光團之分子旋轉降低時，偏振發射增加。螢光團在結合於較大分子（亦即，受體）時產生較大偏振信號，減緩螢光團之分子旋轉。偏振信號之量值以定量方式與螢光配位體結合程度相關。因此，「結合」信號之偏振視高親和力結合之維護而定。
FP為均質技術且反應為極快速的，耗費數秒至數分鐘達到平衡。試劑為穩定的且可製備大批量，產生高再現性。由於此等特性，已證實FP為高度可自動化的，通常用單一、預先混合、示蹤劑-受體試劑，用單次培育進行。關於評述，參見Owicki等人,（1997）, 《高通量篩選中螢光偏振分析法之應用（Application of Fluorescence Polarization Assays in High-Throughput Screening）》, 《基因工程改造新聞（Genetic Engineering News）》, 17:27。
FP由於其讀取與發射強度無關（Checovich, W. J.等人,（1995）《自然（Nature）》 375:254-256；Dandliker, W. B.等人,（1981）《酶學方法（Methods in Enzymology）》74:3-28）且因此對存在可淬滅螢光發射之有色化合物不敏感而為尤其理想的。FP及FRET（參見下文）良好適用於鑑別可阻斷鞘脂受體與其配位體之間的相互作用之化合物。參見例如Parker等人,（2000）《使用螢光偏振之高通量篩選分析法之發展：細胞核受體-配位體結合及激酶/磷酸酶分析法（Development of high throughput screening assays using fluorescence polarization: nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays）》, 《生物分子篩選雜誌（J Biomol Screen）》5:77-88。
可用於FP分析法中之來源於鞘脂之螢光團為可商購的。舉例而言，Molecular Probes（Eugene, OR）當前售賣鞘磷脂及一種神經醯胺螢光團。其分別為N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮-s-二環戊二烯并苯-3-戊醯基)鞘胺醯基磷酸膽鹼（BODIPY® FL C5-鞘磷脂）；N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮-s-二環戊二烯并苯-3-十二醯基）鞘胺醯基磷酸膽鹼（BODIPY® FL C12-鞘磷脂）；及N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮-s-二環戊二烯并苯-3-戊醯基)神經鞘胺醇（BODIPY® FL C5-神經醯胺）。美國專利第4,150,949號（用於慶大黴素（gentamicin）之免疫分析）揭示螢光素標記之慶大黴素，包括螢光素硫胺基甲醯基慶大黴素。可使用熟習此項技術者熟知之方法製備額外螢光團。
例示性正常及偏振螢光讀取器包括POLARION® 螢光偏振系統（Tecan AG, Hombrechtikon, Switzerland）。可使用用於其他分析法之通用多孔板讀取器，諸如VERSAMAX® 讀取器及SPECTRAMAX® 多孔板分光光度計（皆來自分子裝置（Molecular Devices））。
螢光共振能量轉移（FRET）係另一種適用於偵測相互作用之分析法且已被描述。參見例如Heim等人,（1996）《當前生物學（Curr. Biol.）》 6:178-182；Mitra等人,（1996）《基因（Gene）》173:13-17；及Selvin等人,（1995）《酶學方法（Meth. Enzymol.）》246:300-345。FRET偵測具有已知激勵及發射波長之極靠近的兩種螢光物質之間之能量轉移。作為實例，蛋白質可以表示為具有綠色螢光蛋白質（GFP）之融合蛋白質。當兩個螢光蛋白質靠近時，諸如當蛋白質與目標分子特異性相互作用時，共振能量可以自一個激發分子轉移至另一個激發分子。因此，樣本之發射光譜偏移，其可由螢光計（諸如fMAX多孔螢光計（Molecular Devices, Sunnyvale Calif.））量測。
閃爍近接分析法（SPA）為尤其適用於偵測與目標分子之相互相用之分析法。SPA廣泛用於醫藥學工業中且已被描述（Hanselman等人,（1997）《脂質研究雜誌（J. Lipid Res.）》38:2365-2373；Kahl等人,（1996）《分析生物化學（Anal. Biochem.）》243:282-283；Undenfriend等人,（1987）《分析生物化學》161:494-500）。亦參見美國專利第4,626,513號及第4,568,649號及歐洲專利第0,154,734號。一種市售系統使用經FLASHPLATE® 閃爍體塗佈之板（NEN Life Science Products, Boston, MA）。
目標分子可以藉由多種熟知手段結合至閃爍體板。可使用閃爍體板，其經衍生以結合至融合蛋白質，諸如GST、His6或Flag融合蛋白質。當目標分子為蛋白質複合物或多聚體時，一個蛋白質或子單元可首先連接至板，隨後在結合條件下添加複合物之另一組分，產生結合之複合物。
在典型SPA分析法中，表現池中之基因產物將經放射性標記且添加至孔中，且使其與固相相互作用，該固相係塗佈於孔中之經固定之目標分子及閃爍體。可以立即量測分析法或使其達到平衡。以任一種方式，當放射性標記變得足夠靠近閃爍體塗層時，其產生可由裝置（諸如TOPCOUNT NXT® 微板閃爍計數器（Packard BioScience Co., Meriden Conn.））偵測之信號。若經放射性標記之表現產物結合至目標分子，則放射性標記保持靠近閃爍體足夠長時間以產生可偵測信號。
相比之下，未結合至目標分子或僅短暫結合之經標記之蛋白質將不會保持靠近閃爍體足夠長時間以產生高於背景之信號。由隨機布朗運動（random Brownian motion）引起之在閃爍體附近耗費之任何時間亦將不產生大量信號。同樣，可能存在在表現步驟期間使用之殘餘的未合併之放射性標記，但將不產生顯著信號，因為其將在溶液中而非與目標分子相互作用。因此，此等非結合相互作用將引起可以數學方式移除之某一水準之背景信號。若獲得過多的信號，則可向分析板中直接添加鹽或其他調節劑直至獲得所需特異性（Nichols等人,（1998）《分析生物化學》257:112-119）。通用合成
化合物可使用本文所揭示之方法及其常規修改（根據本文中之揭示內容將顯而易見）及此項技術中熟知之方法來製備。除本文中之教示以外，亦可使用習知及熟知之合成方法。本文所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可商購，例如購自西格瑪奧德里奇（Sigma Aldrich）或其他化學供應商。
本發明之化合物可以使用例如以下通用方法及程序來由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外陳述，否則當給出典型或較佳的製程條件（亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等）時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。用於各種官能基之適合的保護基以及用於保護特定官能基及使特定官能基去保護之適合的條件為此項技術中所熟知。舉例而言，大量保護基描述於Wuts, P. G. M., Greene, T. W.& Greene, T. W.（2006）《有機合成中之格林保護基（Greene's protective groups in organic synthesis.）》Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及其中引用之參考文獻中。
此外，本發明之化合物可含有一或多個不對稱或對掌性中心。因此，必要時，此類化合物可以製備或分離為純立體異構體，亦即，製備或分離為個別對映異構體或非對映異構體，或製備或分離為立體異構體增濃混合物。除非另外指示，否則所有此類立體異構體（及增濃混合物）均包括於本發明之範疇內。純立體異構體（或增濃混合物）可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。或者，可以使用例如對掌性管柱層析、超臨界流體層析、對掌性晶種、對掌性解析劑及其類似方法分離此類化合物之外消旋混合物。
用於以下反應之起始材料為通常已知的化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的改良來製備。舉例而言，許多起始物質可自商業供應商獲得，諸如奧德里奇化學公司（Aldrich Chemical Co.）（美國威斯康辛州之密爾沃基（Milwaukee, Wisconsin, USA））、巴亨（Bachem）（美國加利福尼亞州之托蘭斯（Torrance, California, USA））、Emka-Chemce或西格瑪（Sigma）（美國密蘇里州之聖路易斯（St. Louis, Missouri, USA））。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如《費斯爾及費斯爾之有機合成試劑（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）》, 第1-15卷（約翰·威利父子出版公司（John Wiley, and Sons, 1991））；《羅德之碳化合物化學（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）》, 第1-5卷及增刊（愛思唯爾科學出版社（Elsevier Science Publishers）, 1989）；《有機反應（organic Reactions）》, 第1-40卷（約翰·威利父子出版公司，1991）；《馬奇之有機化學（March's Advanced Organic Chemistry）》,（約翰·威利父子出版公司, 第5版, 2001），及《拉洛克之全面有機轉換（Larock's Comprehensive Organic Transformations）》（VCH出版社公司（VCH Publishers Inc.）, 1989）。
亦應理解，在任一個流程中，添加任何取代基可引起產生多種異構產物（包括（但不限於）對映異構體或一或多種非對映異構體），其中之任一者或全部可使用習知技術分離及純化。當需要對映異構純或增濃化合物時，對掌性層析及/或對映異構純或增濃起始物質可如習知地用於此項技術或如實例中所描述地利用。
本發明之化合物可根據通用反應流程及/或下文所描述之實例合成。可藉由用具有類似結構之其他材料取代起始物質以產生相應產物來改變通用流程。所需產物之結構將通常使熟習此項技術者顯而易見所需起始物質。
流程1提供用於合成本文中所提供之化合物（例如式I化合物）之例示性合成途徑。通常藉由首先提供核心式X（a）或X（d）且隨後使用適合的條件（例如共軛加成；碳酸鹽、胺基甲酸酯或尿素形成；或交叉偶合）連接所需取代基來製備式I化合物或本文中所揭示之其他化學式或化合物。
在一些實施例中，根據流程1進行式I化合物之合成。流程 1
Figure 02_image094
在流程1中，A、E、G、L、R1 、R2 及R3 係如式I中所定義。在流程1中，式X（a）之化合物轉化成式X（b）之化合物。式X（b）之化合物隨後可視情況經由式X（c）轉化為式X（d）之化合物，其可轉化成式I之化合物。A1 、E1 .、E11 .、G1 、L1 、L2 、L11 、P1 、R15 、R21 、R31 、Z1 及Z2 如下文所描述。
在流程1中，Z1 及Z2 中之每一者獨立地為脫離基，例如鹵化物或適合的偶合搭配物，或Z2 為R21 。舉例而言，Z1 及/或Z2 可為氯化物或溴化物。作為偶合搭配物，Z1 或Z2 可例如藉由諸如鋅金屬之還原鋅試劑原位活化。式X（a）之化合物可與化合物101 在共軛加成反應條件下反應。
在流程1中，P1 為H、R15 或N-保護基。舉例而言，P1 可為與母體結構形成胺縮醛或醯胺之N-保護基（例如，P1 可為四氫哌喃，諸如四氫-2H-哌喃-2-基（「THP」））。在P1 為H之情況下，R15 可藉由習知方式添加，例如藉由將母體結構親核加成至諸如初始鹵化物之鹵化物中（例如，其中R15 為R1 之經保護前驅物，諸如2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃)。其中P1 包含哌喃，哌喃可藉由習知哌喃去保護條件移除，例如如本文所描述或如此項技術中已知。在P1 不為H之情況下，P1 可藉由習知方式，例如藉由根據本文所描述或此項技術中已知之方法的保護基化學方法添加。舉例而言，P1 可藉由將母體結構酸催化加成至二氫-2H -哌喃中來添加。
在流程1中，R15 為R1 或R1 之衍生物，諸如R1 之經保護衍生物。在一些實施例中，R15 為R1 之經羥基保護之衍生物。舉例而言，R1 之經羥基保護之衍生物可包括矽烷基醚、乙酸酯、苯甲基、苯甲醯基、縮丙酮化合物或四氫哌喃基衍生物（例如其中R1 為乙-2-醇，R15 可為2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)。在一些實施例中，R15 包含對應於R1 處之二醇之經保護之二醇（例如其中R1 包含鄰二醇，R15 可包含二氧戊環）。
在流程1中，A1 為A或其衍生物。A1 處之A之衍生物可進一步包括取代基，A可自該取代基藉由氧化、還原及/或保護衍生（例如A1 可包含其中A包含醯胺之氰基取代基）。舉例而言，A1 可為吡咯啶-1-基，諸如(R)-3-羥基吡咯啶-1-基或(3S,4S)-3-羥基-4-氟吡咯啶-1-基。
在流程1中，E1 為E或其衍生物，或E1 可為H。E1 處之E之衍生物可包含脫離基或適合的偶合搭配物（例如E1 可包含諸如溴或碘之鹵基）。E1 處之E之衍生物可進一步包括取代基，E可自該取代基藉由氧化、還原及/或保護衍生（例如E1 可包含其中E包含醯胺之氰基取代基）。式X（b）之化合物可與化合物102 或化合物104 在如本文所描述或此項技術中已知之親核的芳族取代條件或銅偶合條件下反應。在一些實施例中，E1 可包含苯基、嗒
Figure 02_image009
基-4-基、嘧啶基-4-基、嘧啶基-6-基、吡啶基、吡啶基-3-基或吡啶基-4-基。在一些實施例中，L1 -E11 為4-溴吡啶-2-基、4-溴-5-氯-2-氟-吡啶、3-溴-5-碘-吡啶、1-溴-3-碘苯、5-溴-3-氯-嗒
Figure 02_image009
或4,6-二氯嘧啶。當化合物X（b）直接轉化成式X（d）時，式X（b）可與化合物104 反應。在此類實施例中，G1 -L2 -E11 可為4-(2-氟-4-吡啶基)-3,5-二甲基-異
Figure 02_image012
唑或4-(6-氯嗒
Figure 02_image009
-4-基)-3,5-二甲基-異
Figure 02_image015
唑。
在流程1中，E11 為適用於藉由與化合物102 或化合物104 反應將E1 附加至式X（b）之母體結構的E1 之衍生物。舉例而言，式X（b）之化合物可與化合物102 或化合物104 在親核置換條件（例如，親核芳族取代條件）下反應。
在流程1中，L1 及L2 中之每一者獨立地為L之一部分或衍生物，或L1 可為H，或L2 可為L。L在L1 處之部分或衍生物可包括L之剩餘部分或G1 之連接點處的氫原子（例如，其中L包括如連接至母體結構之氧原子或氮原子，A1 -L1 可為對應羥基、胺或-C(O)NH2 ）。L在L1 處之部分或衍生物可包含G1 之連接點處的保護基（例如羥基保護基，諸如硝基苯氧基羰基或四氫哌喃；或胺保護基，諸如三級丁氧基羰基）。在一些實施例中，L1 或L2 可不存在。
在流程1中，L11 為適合於藉由與化合物103 反應將L2 附加至式X（c）之母體結構的L2 之衍生物。L11 可為適合的偶合搭配物或脫離基（例如
Figure 02_image100
酸（boronic acid）、
Figure 02_image100
酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基、假鹵化物或鹵化物，諸如氯、溴或碘）。舉例而言，式X（c）之化合物可與化合物103 在親核置換條件（例如親核芳族取代條件）下或在諸如鈀偶合條件或銅偶合條件之偶合條件下反應。在一些實施例中，L11 為氫。
在流程1中，G1 為G或G之衍生物。G之衍生物可包含一或多個適用於附加T1 、T2 、T3 、T4 、T5 及/或T6 之部分（「T1 -T6 」），及/或G之衍生物可包含氮或氧保護基（例如THP）。因此，G之衍生物可包含胺（例如環胺，其中G包含哌啶基、哌
Figure 02_image009
基或吡咯啶基）或經保護之胺（例如包含三級丁氧基羰基保護基）。G1 至G之轉化可包含在T1 -T6 之羰基或磺醯基部分處之置換反應以形成碳酸酯、胺基甲酸酯、尿素或磺醯胺（例如，其中G1 包含胺，可將G1 之胺添加至對應於T1 -T6 之胺磺醯氯或醯氯中）。G1 至G之轉化可替代地在T1 -T6 之一部分處包含親核置換反應（例如，Sn1或Sn2型反應）。舉例而言，在T1 -T6 包含α-羰基之情況下，反應可藉由假鹵化物（例如，磺酸酯，諸如(3-氰基雙環[1.1.1]戊基-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯）或鹵化物（例如溴，諸如2-溴乙酸三級丁酯）之Sn2置換來進行。
在流程1中，R21 為H，或R2 之經保護之衍生物，或適合的偶合搭配物（例如假鹵化物或鹵化物，諸如氯、溴或碘），或R21 為R2 。
在流程1中，R31 為R3 。共軛加成條件
在適當情況下，例如，在將化合物101 (OH-A1 -H)添加至式X（a）之化合物的情況下，可進行共軛加成反應。共軛加成反應在親核加成條件下（例如在鹼（諸如三乙胺、N,N -二異丙基-N -乙胺或碳酸鹽，例如碳酸鉀）存在下），在適合的溶劑（例如極性非質子溶劑、四氫呋喃、DMF等）中，視情況在惰性氛圍下進行。反應通常在約20至100℃之溫度下進行，持續約10分鐘至約7天。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。在一些實施例中，化合物101 為(R)-吡咯啶-3-醇或(3S ,4S )-4-氟吡咯啶-3-醇或其鹽。親核芳族取代條件
適當時，例如在將化合物102 （L1 -E11 ）添加至式X（b）之化合物中時，可進行親核芳族取代反應。親核芳族取代反應在親核加成條件下（例如在鹼（諸如氫化鈉或碳酸銫）存在下），在適合的溶劑（例如極性非質子溶劑、1,4-二
Figure 02_image015
烷、四氫呋喃、DMF等）中，視情況在惰性氛圍下進行。反應通常在約20至120℃之溫度下進行，持續約10分鐘至約7天。條件可包含離散去質子化步驟（例如其中鹼為氫化鈉）。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。在一些實施例中，化合物102 為2-氟吡啶、3-氟吡啶或4-氟吡啶（例如4-溴-5-氯-2-氟-吡啶）。鈀偶合條件
適當時，例如式X（a）、式X（b）、式X（c）或式X（d）之化合物、化合物102 、化合物103 或化合物104 ，其中Z1 、Z2 、E11 、L1 、L11 或G1 中之任一者包含適合的偶合搭配物，例如假鹵化物或鹵化物（例如氯）、或鋅試劑（例如氰化鋅），在經標準金屬催化之交叉偶合條件下（例如使用鈀催化劑）在適合的溶劑（例如甲苯、N,N -二甲基乙醯胺、二
Figure 02_image015
烷、乙腈、水等）中，視情況在惰性氛圍下反應。在弱鹼（例如吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或三級丁醇鈉）存在下，在惰性溶劑（例如水性1,4-二
Figure 02_image015
烷或水性N,N-二甲基甲醯胺）中進行偶合反應。反應通常在金屬催化劑存在下進行，例如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)、ruphos鈀環GEN 4，視情況在適當配位體（例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵）之情況下，視情況在微波照射下，在約60至160℃之溫度下持續約10分鐘至約24小時。可密封反應。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。銅偶合條件
適當時，例如其中E1 或Z2 包括適合的偶合搭配物之式X（b）化合物，例如使鹵化物（例如氯、溴或碘）在銅催化之交叉偶合條件下在適合的溶劑中，視情況在惰性氛圍下反應以形成式X（c）或X（d）。偶合反應在惰性溶劑（例如甲苯或DMF）中，在弱鹼（例如碳酸銫）存在下，視情況在密封容器中進行。該反應通常在銅催化劑（例如碘化銅（I）（碘化亞銅））存在下，視情況在適當配位體（例如，3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉）下，在約60至150℃之溫度下進行，持續約10分鐘至約24小時。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。親核芳族取代條件
適當時，例如在式X（d）之化合物轉化成式（I）之化合物的情況下，可進行親核置換反應。親核置換反應在親核加成條件下（例如在鹼（諸如氫化鈉、三級丁醇鈉或碳酸銫）存在下），在適合的溶劑（例如極性非質子溶劑、1,4-二
Figure 02_image015
烷、四氫呋喃、DMF等）中，視情況在惰性氛圍下進行。反應通常在約20至160℃之溫度下進行，持續約10分鐘至約7天。條件可包含離散去質子化步驟（例如其中鹼為氫化鈉)，其可在-78℃至0℃下進行。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。在一些實施例中，對應於T1 -T6 之親電子劑為初始假鹵化物（例如，苯磺醯基）或鹵化物（例如，溴）。哌喃去保護條件
適當時，例如在式X（c）或X（d）之化合物包含哌喃保護基的情況下，例如在P1 或R15 處，化合物可在經標準酸催化之去除保護條件（例如使用路易斯酸或質子酸）下，在適合的溶劑（例如1,4-二
Figure 02_image015
烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、水、甲醇、乙醇等）中，視情況在惰性氛圍下反應形成R15 或R1 。反應通常在酸催化劑（例如HCl或三氟乙酸）存在下，在約0至100℃之溫度下進行，持續約10分鐘至約24小時。當反應基本上完成時，藉由習知手段分離產物。在一些實施例中，用於哌喃去保護之起始物質可不經純化即自前述步驟進行。
熟習此項技術者將瞭解，對於一個特定實施例，式X（a）、X（b）或X（c）之化合物中之任一者可自商業供應商獲得。式X（a）、X（b）或X（c）之化合物之替代性合成可如本文所描述或如熟習此項技術者已知。
中間物1
Figure 02_image106
步驟 1 ：製備 4,5- 二氯 -2-( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 嗒
Figure 02_image108
-3(2H )- 酮 2 ：4,5-二氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（1 ，30 g，182 mmol）及對甲苯磺酸（1.6 g，9.1 mmol）合併於250 mL燒瓶中且添加四氫呋喃（100 mL）。隨後經由注射器添加3,4-二氫-2H -哌喃（18.4 g，218 mmol）且將反應物加熱至回流後持續15小時。LCMS分析指示轉化成產物及剩餘起始物質。將反應物濃縮至50 g矽膠上且藉由正相急驟管柱層析（120 g管柱，0-100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到4,5-二氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（2 ）。MS (ESI)[M+H+ -THP]+ =248.9。
步驟 2 ：製備 4- 氯 -5-((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-2-( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 嗒
Figure 02_image108
-3(2H )- 酮 3 ：向250 mL圓底燒瓶中添加4,5-二氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（2 ，9.35 g，37.5 mmol）及(R )-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽（5.6 g，45.0 mmol）。隨後添加碳酸鉀（15.6 g，113 mmol）及N,N -二甲基甲醯胺（100 mL）且在室溫下攪拌反應物15小時。LCMS分析指示轉化成所需產物。將反應物濃縮至40 g矽膠上且藉由正相急驟管柱層析（120 g管柱，0-100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到4-氯-5-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
基-3(2H )-酮（3 ）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =300.2。
中間物2
Figure 02_image112
步驟1：製備5-((R )-3-((4-溴吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基）嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 4：向250 mL圓底燒瓶中添加4-氯-5-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（3，4.0 g，13.3 mmol）、4-溴-2-氟-吡啶（2.8 g，16.0 mmol）、碳酸銫（8.7 g，26.7 mmol）及N,N -二甲基甲醯胺（50 mL）。在油浴中在80℃下攪拌反應物18小時。LCMS分析指示轉化成所需產物。將反應物濃縮至20 g矽膠上，且通過正相急驟管柱層析純化（120 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷），得到5-((R )-3-((4-溴吡啶)-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（4）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =455.1。
實例 1
Figure 02_image114
步驟1：製備4-氯-5-((3S ,4S )-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 5：向250 mL圓底燒瓶中添加4,5-二氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（2，7.2 g，28.9 mmol）及(3S ,4S )-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽（4.5 g，31.8mmol）。隨後添加碳酸鉀（16.0 g，116 mmol）及N,N -二甲基甲醯胺（100 mL）且在室溫下攪拌反應物15小時。LCMS分析指示轉化成所需產物。將反應物濃縮至40 g矽膠上且藉由正相急驟管柱層析（120 g管柱，0-100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮（5）。MS (ESI)[M+H+ -THP]+ =234.1。
步驟2：製備5-[(3S ,4S )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮 6：向250 mL圓底燒瓶中添加4-氯-5-[(3S ,4S )-3-氟-4-羥基-吡咯啶-1-基-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（5，4.0 g，12.6 mmol）、4-溴-2-氟-吡啶（2.7 g，15.1 mmol）、碳酸銫（8.2 g，25.2 mmol）及N,N -二甲基甲醯胺（50 ml）。在油浴中在80℃下攪拌反應物18小時。LCMS分析指示轉化成所需產物。將反應物濃縮至20 g矽膠上，且通過正相急驟管柱層析純化（120 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷），得到5-[(3S ,4S )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（6）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =473.0。
步驟3：製備4-氯-5-((3S ,4S )-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 7：在250 mL圓底燒瓶中，向5-((3S,4S)-3-((4-溴吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-4-氯-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮（6，4.6 g，9.8 mmol）、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異
Figure 02_image015
唑（3.3 g，14.7 mmol）及二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）於1,4-二
Figure 02_image015
烷（90 ml）中之丙酮加合物（772 mg，0.98 mmol）中添加1 M碳酸鉀水溶液（29 ml）。緊接著在油浴中在100℃下加熱反應混合物，該油浴經預加熱至100℃。在溫度下攪拌反應物兩小時。將反應物冷卻至室溫且濃縮於20 g矽膠上。藉由正相急驟管柱層析（120 g矽石管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷）純化反應物，得到中間產物。隨後將此物質溶解於20 mL二氯甲烷且添加鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，20 mL，80 mmol），且在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，得到4-氯-5-((3S ,4S )-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（7）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =406.2。
步驟4：製備4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮（P-0179）：將4-氯-5-((3S ,4S )-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（7，4.0 g，9.9 mmol）溶解於N,N -二甲基甲醯胺（40 mL）且添加碳酸鉀（2.7 g，19.7 mmol）。隨後添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H -哌喃（2.7 g，12.8 mmol）且在60℃下攪拌反應物15小時。LCMS指示轉化成4-氯-5-((3S ,4S )-3-((4-(3,5-二甲基
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮。濾出固體碳酸鉀且將粗反應物與鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，20 mL，80 mmol）混合。在室溫下攪拌反應物兩小時。用20 mL甲醇淬滅反應，且濃縮至60 g矽膠上。此物質隨後藉由反相急驟層析（415 g C18管柱；0-45% B；A：99.9% H2 O、0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN、0.1% HCO2 H）純化。此純化仍提供不純產物。隨後藉由正相層析（40 g矽膠管柱，0-100%乙酸乙酯/己烷）純化物質。此純化提供4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶)-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮（P-0179）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =450.1。
實例 2
Figure 02_image120
步驟 1 ：製備 4,5- 二溴 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 嗒
Figure 02_image108
-3(2H)- 酮 9 ：在螺帽式反應容器中裝入4,5-二溴-1H-嗒
Figure 02_image009
-6-酮（8 ，1.00 g，3.95 mmol）、3,4-二氫-2H-哌喃（1.00 g，11.9 mmol）、DCE（25 ml）及PTSA單水合物（0.195 g，1.03 mmol）。密封反應容器且使其在油浴中在70℃下攪拌16小時。隨後冷卻反應物且用乙酸乙酯及水萃取，過濾兩次以除去顆粒。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，且過濾。藉由旋轉蒸發除去揮發物，且藉由矽膠急驟管柱層析（40 g矽膠管柱，0至60%乙酸乙酯/己烷）純化所得殘餘物。此純化提供4,5-二溴-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（9 ）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =338.8。
步驟 2 ：製備 4- 溴 -5-((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-2-( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 嗒
Figure 02_image108
-3(2H )- 酮 10 ：向裝有4,5-二溴-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（9 ，0.43 g，1.27 mmol）之圓底燒瓶中添加(3R )-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽（0.189 g，1.53 mmol），隨後添加N,N -二甲基甲醯胺（10 ml）。向此溶液中添加三乙胺（0.27 ml，1.91 mmol）。使反應物在室溫下攪拌四天。在減壓下除去所有揮發物，且用乙酸乙酯及水萃取所得殘餘物。再萃取水層四次，直至藉由TLC水層不再含有產物。使經合併之有機層經硫酸鎂乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發除去揮發物且藉由矽膠急驟管柱層析（24 g矽膠管柱，0至6%甲醇/二氯甲烷）純化所得殘餘物。此純化提供4-溴-5-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（10 ）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =344.0。
步驟3：製備4-溴-5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮 11：向1,4-二
Figure 02_image015
烷（10 ml）中之4-溴-5-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（10，195 mg，0.567 mmol）中添加氫化鈉（於礦物油中之60%，25 mg，0.62 mmol）。在停止氣體逸出之後，添加4-(2-氟-4-吡啶基)-3,5-二甲基-異
Figure 02_image015
唑（122 mg，0.635 mmol），且使反應物在氬氣氛圍下在油浴中在60℃下攪拌六小時，隨後在80℃下再攪拌17小時。在減壓下除去反應揮發物且將所得殘餘物乾燥裝載至來自THF/MeOH之二氧化矽上且藉由矽膠急驟管柱層析（24 g管柱，50%至100%乙酸乙酯/己烷）純化。此純化提供4-溴-5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（11）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =515.5。
步驟4：5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-4-(三氟甲基)嗒
Figure 02_image009
-3-酮 12：向N,N -二甲基甲醯胺（2 ml）中之2,2-二氟-2-氟磺醯基乙酸甲酯（79 mg，0.41 mmol）及4-溴-5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（11，101 mg，0.196 mmol）添加碘化銅（I）（122 mg，0.383 mmol）。將混合物在100℃下加熱15小時。使反應物冷卻且用THF稀釋。使THF不溶物質沈降且將可溶溶離份乾燥裝載於矽膠上且藉由矽膠急驟管柱層析（12 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷）純化。此純化提供5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-4-(三氟甲基)嗒
Figure 02_image009
-3-酮（12）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =506.1。
步驟5：製備(R )-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0053）：向裝有5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-4-(三氟甲基)嗒
Figure 02_image009
-3-酮（12，6.0 mg，0.01 mmol）的圓底燒瓶中添加二氯甲烷（5 ml），隨後添加三氟乙酸（0.5 ml，6.53 mmol）。使溶液在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下除去揮發物，得到(R )-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0053）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =422.0。
實例 3
Figure 02_image126
步驟1：製備5-((R )-3-((4-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 13：在小瓶中，向N,N -二甲基甲醯胺（5 ml）中之4-氯-5-[(3R )-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（3，0.30 g，1.0 mmol）及碳酸銫（1.27 g，4.0 mmol）中添加4-溴-5-氯-2-氟-吡啶（0.27 g，1.28 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物3天。過濾反應物以除去碳酸銫。在真空下除去揮發物。將此物質直接裝載於矽膠上且藉由正相急驟管柱層析（12 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷）純化。此純化提供5-((R )-3-((4-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（13）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =488.8。
步驟2：製備4-氯-5-((R )-3-((5-氯-4-(4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 14：在10 mL微波小瓶中，向1,4-二
Figure 02_image015
烷（2 ml）中之5-[(3R )-3-[(4-溴-5-氯-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（13，50 mg，0.1 mmol）、(4-吡咯啶-1-基磺醯基苯基)
Figure 02_image100
酸（40 mg，0.16 mmol）及二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（15 mg，0.019 mmol）中添加1 M碳酸鉀水溶液（1 ml，1 mmol）。緊接著在油浴中在100℃下加熱反應混合物，該油浴經預加熱至100℃。在溫度下攪拌反應物5分鐘。向經冷卻之反應混合物中添加水及乙酸乙酯。分離有機層且用水及鹽水洗滌，之後經硫酸鎂乾燥。在真空下在5 g矽膠上除去揮發物。隨後藉由正相急驟管柱層析（12 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/二氯甲烷）純化粗物質。此純化提供4-氯-5-[(3R )-3-[[5-氯-4-(4-吡咯啶-1-基磺醯基苯基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（14）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =620.0。
步驟3：製備(R )-4-氯-5-(3-((5-氯-4-(4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0250）：在40 mL小瓶中，向1,4-二
Figure 02_image015
烷（2 ml）中之4-氯-5-[(3R )-3-[[5-氯-4-(4-吡咯啶-1-基磺醯基苯基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（14，40 mg，0.064 mmol）中添加鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，9 mL，36 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空下除去揮發物。藉由製備型HPLC（C18管柱；0-60% B；A：99.9% H2 O、0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）直接純化粗物質。此純化提供(R )-4-氯-5-(3-((5-氯-4-(4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0250）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =535.9。
實施例 4
Figure 02_image129
步驟 1 ：製備 5-[(3R)-3-(3- 溴苯氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 氯 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 嗒
Figure 02_image108
-3- 酮 15 ：向20 mL微波小瓶中添加4-氯-5-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（3，0.30 g，1.0 mmol）、1-溴-3-碘苯（0.19 ml，1.5 mmol）、碘化亞銅（10 mg，0.05 mmol）、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉（24 mg，0.1 mmol）、碳酸銫（489 mg，1.5 mmol）及甲苯（5 ml）。將小瓶密封，脫氣，且在120℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將反應混合物傾入鹽水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾且蒸發至矽膠上。藉由正相急驟管柱層析（24 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷）純化反應物，得到5-[(3R )-3-(3-溴苯氧基)吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（15 ）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =453.9。
步驟2：製備(R )-4-氯-5-(3-(3-(1,3,5-三甲基-1H -吡唑-4-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0200）：向5 mL微波小瓶中添加5-[(3R )-3-(3-溴苯氧基)吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃- 2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（15，0.15 g，0.33 mmol）、1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡唑（0.12 g，0.50 mmol）、二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（0.026 g，0.033 mmol）、碳酸鉀水溶液（1 M，0.66 ml，0.66 mmol）及1,4-二
Figure 02_image015
烷（2 ml）。將小瓶密封且在100℃下照射30分鐘。將反應物過濾，蒸發至矽膠上，且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-70% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化得到經THP保護之中間物。將經保護之中間物溶解於二氯甲烷（2 mL）中且用鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，0.80 ml，3.2 mmol)處理。在室溫下攪拌反應物2小時且蒸發至乾，得到(R )-4-氯-5-(3-(3-(1,3,5-三甲基-1H -吡唑-4-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0200）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =400.0。
實例 5
Figure 02_image134
步驟 1 ：製備 4-(6- 氯嗒
Figure 02_image108
-4- 基 )-3,5- 二甲基異
Figure 02_image137
唑 17 ：向5 mL微波小瓶中添加5-溴-3-氯-嗒
Figure 02_image009
（16，0.1 g，0.52 mmol）、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異
Figure 02_image015
唑（0.14 g，0.62 mmol）、二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（0.04 g，0.05 mmol）、1 M碳酸鉀水溶液（1.03 ml）及1,4-二
Figure 02_image015
烷（2 ml）。將小瓶密封、脫氣，且在100℃下照射30分鐘。將反應物蒸發至矽膠上且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-70% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化，得到4-(6-氯嗒
Figure 02_image009
-4-基)-3,5--二甲基異
Figure 02_image015
唑（17 ）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =210.0。
步驟2：製備(R )-4-氯-5-(3-((5-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嗒
Figure 02_image009
-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0160）：向20 mL閃爍小瓶中添加4-氯-5-[(3R )-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（3，0.10 g，0.33 mmol）、4-(6-氯嗒
Figure 02_image009
-4-基)-3,5-二甲基-異
Figure 02_image015
唑（17，0.070 g，0.33 mmol）及N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）。添加氫化鈉（60%於礦物油中，16 mg，0.67 mmol）且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物蒸發至矽膠上且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-70% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化，以提供經THP保護之中間物。將經THP保護之中間物溶解於二氯甲烷（5 mL）中，用鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，0.83 mL，3.3 mmol）處理，且在室溫下攪拌2小時。將反應物蒸發至矽膠上且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-50%B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化，得到(R )-4-氯-5-(3-((5-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嗒
Figure 02_image009
-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮（P-0160）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =389.0。
實例 6
Figure 02_image139
步驟1：製備4-氯-5-((R )-3-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 18：在250 mL圓底燒瓶中，合併4-氯-5-[(3R )-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（3，3.0 g，10.0 mmol）、4,6-二氯嘧啶（2.98 g，20.0 mmol）及N,N -二甲基甲醯胺（100 mL）。使反應混合物冷卻至0℃且逐份添加氫化鈉（60%於礦物油中，0.48 g，20.0 mmol）。攪拌反應物，同時在2小時內緩慢升溫至室溫。將反應物傾入冷飽和氯化銨中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，過濾且蒸發至矽膠上。藉由正相急驟管柱層析（40 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷）分離產物，得到4-氯-5-[(3R )-3-(6-氯嘧啶-4-基)氧基吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（18）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =412.0。
步驟2：製備(R )-4-氯-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 19：在5 mL微波小瓶中，合併4-氯-5-[(3R )-3-(6-氯嘧啶-4-基)氧基吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（18，0.10 g，0.24 mmol）、[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-異
Figure 02_image015
唑-4-基]
Figure 02_image100
酸（0.050 g，0.29 mmol）、二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（0.020 g，0.02 mmol）、1 M碳酸鉀水溶液（0.49 mL，0.49 mmol）及1,4-二
Figure 02_image015
烷（3 mL）。將小瓶置於氮氣氛圍下且在100℃下照射40分鐘。將反應物蒸發至矽膠上，且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-70% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）分離經THP保護之中間物。將中間物溶解於二氯甲烷（5 mL）中，用鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，0.61 mL，2.4 mmol）處理，且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾，溶解於N,N -二甲基甲醯胺（2 mL）中，且藉由反相管柱層析法（30 g C18管柱； 0-50% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化，得到(R )-4-氯-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基))嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（19）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =419.0。
步驟3：製備(R )-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0126）：在20 mL閃爍小瓶中，合併(R )-4-氯-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（19，0.040 g，0.080 mmol）、N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）、碳酸鉀（0.020 g，0.17 mmol）及2-(2-溴乙氧基)四氫-2H -哌喃（0.030 mL，0.17 mmol）。在70℃下攪拌反應物3小時。將反應物冷卻至室溫且添加鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，0.42 mL，1.68 mmol），且攪拌反應物2小時。將反應混合物蒸發至矽膠上，且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）分離產物，得到(R )-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0126）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =463.0。
實例 7
Figure 02_image142
步驟 1 ： (R)-4- 氯 -5-(3-((4-( 哌
Figure 02_image108
-1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嗒
Figure 02_image108
-3(2H)- 酮 20 ：向乾燥的5 mL微波小瓶中添加5-[(3R )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（4 ，0.30 g，0.66 mmol）、丁基哌
Figure 02_image009
-1-甲酸三級丁酯（0.25 g，1.32 mmol）、（2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺乙基)苯基)]氯化鈀（II）（0.050 g，0.07 mmol）、碳酸銫（0.32 g，0.99 mmol）及1,4-二
Figure 02_image015
烷（5 mL）。將小瓶密封且在油浴中加熱至80℃持續12小時。將反應物蒸發至矽膠上且藉由反相急驟管柱層析（50 g C18管柱；0-70% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化，得到雙保護之中間物。將此物質溶解於二氯甲烷（5 mL）中且用鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，0.82 ml，3.3 mmol）處理。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物蒸發至乾，得到(R )-4-氯-5-(3-((4-哌
Figure 02_image009
-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（20 ）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =377.0。
步驟2：製備(R )-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基哌
Figure 02_image009
-1-磺醯胺（P-0231）：向20 mL閃爍小瓶中添加(R )-4-氯-5-(3-((4-哌
Figure 02_image009
-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（20，0.050 g，0.11 mmol）、吡啶（0.88 ml，10.9 mmol）及N -環丙基氨磺醯氯（0.020 g，0.13 mmol）。在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物蒸發至矽膠上且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化，得到(R )-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N -環丙基哌
Figure 02_image009
-1-磺醯胺（P-0231）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =496.0。
實例 8
Figure 02_image147
步驟1：製備5-((R )-3-((4-(4-胺基-2-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 21：在20 mL微波小瓶中，向1,4二
Figure 02_image015
烷（10 mL）中之5-[(3R )-3-[(4-溴-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（4，0.50 g，1.1 mmol）、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺（0.46 g，1.9 mmol）及二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（0.15 g，0.19 mmol）中添加1 M碳酸鉀水溶液（5 mL）。緊接著在油浴中在100℃下加熱反應混合物，該油浴經預加熱至100℃。反應在不到5分鐘內完成。將反應物濃縮至10 g矽膠上，且藉由反相急驟管柱層析（50 g C18管柱；0-60% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化，得到5-((R )-3-((4-(4-胺基-2-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（21）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =486.0。
步驟2：製備(R )-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)苯甲醯胺（P-0216）：將5-((R )-3-((4-(4-胺基-2-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯-2-（四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（21，40 mg，0.082 mmol）溶解於二氯甲烷（2 mL）且添加三乙胺（25 mg，0.25 mmol）。在室溫下劇烈攪拌的同時，一次性添加苯甲醯氯（14 mg，0.099 mmol），且在室溫下攪拌反應物2小時。向粗反應物中添加鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，2 mL，8 mmol）且在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後將反應物濃縮至10 g矽膠上，且藉由反相層析法（50 g C18管柱；0-60% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化提供(R )-N -(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)苯甲醯胺（P-0216）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =506.0。
實例 9
Figure 02_image150
步驟1：製備5,5'-((3R ,3'R )-(吡啶-3,5-二基雙(氧基))雙(吡咯啶-3,1-二基))雙(4-氯-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮) 22：在小瓶中，向N,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中之4-氯-5-[(3R )-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（3，500 mg，1.67 mmol）、碘化亞銅（20.0 mg，0.11 mmol）及3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉（0.04 ml，0.17 mmol）中添加3-溴-5-碘-吡啶（500 ml，1.76 mmol）及碳酸銫（850 mg，2.61 mmol）。將反應混合物加熱至100℃後維持16小時。偵測到三種產物，包括少量所需產物。過濾粗反應物且濃縮至矽膠上。隨後藉由正相急驟管柱層析（24 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度）純化此物質。該純化提供5,5'-((3R ,3'R )-(吡啶-3,5-二基雙(氧基)雙(吡咯啶-3,1-二基))雙(4-氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮)（22）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =674.1。
步驟2：製備5,5'- ((3R ,3'R )-(吡啶-3,5-二基雙(氧基))雙(吡咯啶-3,1-二基))雙(4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮)（P-0165）：在40 mL小瓶中，向1,4-二
Figure 02_image015
烷（2 mL）中之5,5'-((3R ,3'R )-(吡啶-3,5-二基雙(氧基))雙(吡咯啶-3,1-二基))雙(4-氯-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮)（22，40 mg，0.060 mmol）中添加鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，6 mL，24 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物且將該物質溶解於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中。此物質隨後藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O、0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN、0.1% HCO2 H）純化。此純化提供5,5'-((3R ,3'R )-(吡啶-3,5-二基雙(氧基))雙(吡咯啶-3,1-二基))雙(4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮)（P-0165）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =505.9。
實例 10
Figure 02_image152
步驟1：製備4-氯-5-((R )-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -吡喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮 23：在10 mL微波小瓶中，向1,4-二
Figure 02_image015
烷（4 mL）中之5-[(3R )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（4，0.20 g，0.44 mmol）、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異
Figure 02_image015
唑（0.20 g，0.90 mmol）及二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（0.050 g，0.060 mmol）中添加1 M碳酸鉀水溶液（2 mL，2.0 mmol）。緊接著在油浴中在100℃下加熱反應混合物，該油浴經預加熱至100℃。反應在不到5分鐘內完成。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，隨後經硫酸鎂乾燥。將有機層濃縮至矽膠上且藉由正相急驟管柱層析（12 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度）純化。此純化提供4-氯-5-((R )-3-((4-(3,5-二甲基
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（23）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =472.3。
步驟2：製備(R )-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-腈（P-0065）：在小瓶中，向4-氯-5-((R )-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H -哌喃-2-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（23，156 mg，0.33 mmol）中添加N,N-二甲基乙醯胺（5 mL）。藉由用氬氣鼓泡使溶液脫氣。在室溫下在氬氣下，向此溶液中添加鋅粉（10 mg，0.15 mmol）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵（16 mg，0.030 mmol）、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀（0）（15 mg，0.030 mmol）及氰化鋅（50 mg，0.43 mmol）。在120℃下加熱混合物20小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物傾入碳酸氫鈉水溶液（飽和）中且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，隨後經硫酸鎂乾燥。將此溶液濃縮至矽膠上且藉由正相急驟管柱層析（12 g矽膠管柱，0至80%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度，隨後藉由0至10%甲醇/二氯甲烷梯度）純化。收集經粗THP保護之產物且將殘餘物溶解於1,4-二
Figure 02_image015
烷（2 mL）中且添加鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，8 mL，32 mmol）。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮反應物，且隨後溶解於2 mLN,N -二甲基甲醯胺中。此溶液藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化，以提供(R )-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-腈（P-0065）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =379.3。
實例 11
Figure 02_image154
步驟1：製備4-氯-5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮 24：在250 mL圓底燒瓶中，向1,4-二
Figure 02_image015
烷（50 ml）中之5-[(3R )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（4，2.0 g，4.39 mmol）、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑（1.46 g，6.6 mmol）及二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（0.35 g，0.44 mmol）中添加1 M碳酸鉀水溶液（13 mL，13 mmol）。緊接著在油浴中在100℃下加熱反應混合物，該油浴經預加熱至100℃。在100℃下攪拌反應物4小時。將反應物濃縮至50 g矽膠上，且藉由反相急驟管柱層析（150 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化提供4-氯-5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（24）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =471.3。
步驟2：製備2-[4-[2-[(3R )-1-(5-氯-6-側氧基-1H-嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基]氧基-4-吡啶基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]乙酸25：將4-氯-5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（24，250 mg，0.53 mmol）及2-溴乙酸三級丁酯（207 mg，1.1 mmol）溶解於N,N -二甲基甲醯胺（5mL）且添加氫化鈉（60%於礦物油中，42 mg，1.1 mmol）。在室溫下攪拌反應物15小時隔夜。將反應物濃縮至10 g矽膠上且藉由正相急驟管柱層析（12 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/己烷）純化。此純化得到中間物雙保護之產物。將此物質溶解於20 mL二氯甲烷中且添加鹽酸（4 M於1,4-二
Figure 02_image015
烷中，5 mL，20 mmol）。在室溫下攪拌反應物30分鐘。將反應物濃縮，得到2-[4-[2-[(3R)-1-(5-氯-6-側氧基-1H-嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基]氧基-4-吡啶基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]乙酸（25）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =445.2。
步驟3：製備(R )-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)-N-環丙基乙醯胺 P-0042：將2-[4-[2-[(3R )-1-(5-氯-6-側氧基-1H-嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基]氧基-4-吡啶基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]乙酸（25，50 mg，0.112 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）且添加HBTU（55 mg，0.10 mmol）及環丙胺（26 mg，0.45 mmol）。在室溫下劇烈攪拌的同時，一次性添加三乙胺（45 mg，0.45 mmol）且攪拌反應物15小時隔夜。反應物隨後藉由反相急驟管柱層析（50 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O、0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN、0.1% HCO2 H）直接純化。此純化提供(R)-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基乙醯胺（P-0042）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =484.3。
實例 12
Figure 02_image156
步驟1：製備4-氯-5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮 24：在250 mL圓底燒瓶中，向1,4-二
Figure 02_image015
烷（50 ml）中之5-[(3R )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（4，2.0 g，4.39 mmol）、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑（1.46 g，6.6 mmol）及二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（0.35 g，0.44 mmol）中添加1 M碳酸鉀水溶液（13 mL，13 mmol）。緊接著在油浴中在100℃下加熱反應混合物，該油浴經預加熱至100℃。在100℃下攪拌反應物4小時。將反應物濃縮至50 g矽膠上，且藉由反相急驟管柱層析（150 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化提供4-氯-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（24）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =471.3。
步驟2：製備3-((4-(2-(((3R )-1-(5-氯-6-側氧基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈 26：在小瓶中，向N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中之4-氯-5-[(3R )-3-[[4-(3,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（24，0.060 g，0.13 mmol）中添加氫化鈉（60%於礦物油中，0.010 g，0.34 mmol）。在室溫下攪拌反應物15分鐘。此時，添加(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯（0.060 g，0.22 mmol）且在室溫下攪拌反應物16小時。過濾反應物以除去不溶物質且濃縮於矽膠上。隨後藉由正相急驟管柱層析（12 g矽膠管柱，0至100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度）純化此物質。此純化提供3-((4-(2-(((3R )-1-(5-氯-6-側氧基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈（26）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =576.3。
步驟3：製備(R )-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈27：在40 mL小瓶中，向二氯甲烷（10 mL）中之3-((4-(2-(((3R )-1-(5-氯-6-側氧基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈（26，48 mg，0.080 mmol）中添加三氟乙酸（1mL）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應物且溶解於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中。此溶液隨後藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O、0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN、0.1% HCO2 H）純化。此純化提供(R )-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈（27）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =492.3。
步驟4：製備(R )-3-((4-(2-((1-(5-氯-1-(2-羥乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈（P-0036）：在小瓶中，向N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中之(R )-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈（27，18 mg，0.040 mmol）中添加碳酸鉀（0.15 g，1.1 mmol）及2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃（50 mg，0.24 mmol）。將反應混合物加熱至60℃持續16小時。過濾反應物以除去不溶物質且在減壓下濃縮。向此物質中添加二氯甲烷（8 mL）及三氟乙酸（1 mL）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應物且溶解於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中。此溶液藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；0-50% B；A：99.9% H2 O、0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN、0.1% HCO2 H）純化。此純化提供(R )-3-((4-(2-((1-(5-氯-1-(2-羥乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈（P-0036）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =536.3。
實例 13
Figure 02_image158
步驟1：製備5-((3R )-3-((4-(4-乙醯基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0070）：向5-[(3R )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（4，0.10 g，0.22 mmol）、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環己-3-烯-1-基]乙酮（0.080 g，0.33 mmol）及二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀（II）丙酮加合物（0.020 g，0.020 mmol）於小玻璃瓶中之混合物中添加1,4-二
Figure 02_image015
烷（3 mL）。將小瓶加蓋且用氮氣吹掃5分鐘，且隨後在油浴中在100℃下加熱。添加碳酸鉀水溶液（1 M，0.44 mL，0.44 mmol）且在100℃下加熱混合物150分鐘。將粗反應物濃縮至矽藻土上且藉由正相急驟管柱層析（12 g矽膠管柱，0至80%乙酸乙酯/己烷梯度）純化。此純化提供中間物THP保護之產物。將此物質溶解於二氯甲烷（3 mL）中且用鹽酸（1 M於乙酸乙酯中，2.2 mL，2.2 mmol）處理。隨後在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物濃縮且再溶解於乙腈/水（1:1，4 mL）中，且隨後藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；5-100% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化提供5-((3R )-3-((4-(4-乙醯基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0070）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =415.3。
實例 14
Figure 02_image160
步驟1：製備(R )-4-氯-5-(3-((4-(2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0024）：將5-[(3R )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（4，0.10 g，0.22 mmol）、2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽（0.070 g，0.33 mmol）、ruphos鈀環GEN 4（0.040 g，0.040 mmol）三級丁醇鈉（0.060 g，0.66 mmol）及甲苯（2 mL）添加至微波小瓶中。隨後將小瓶加蓋，用氮氣吹掃且在微波反應器中加熱至150℃持續45分鐘。將粗反應物濃縮至矽藻土上且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；5-80% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化提供中間物THP保護之產物。將此物質溶解於二氯甲烷（2 mL）中且用鹽酸（1 M於乙酸乙酯中，1.0 mL，1.0 mmol）處理。隨後在室溫下攪拌反應物90分鐘。將反應物濃縮且再溶解於乙腈/水（1:1，2 mL）中，且隨後藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；5-80% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化提供(R )-4-氯-5-(3-((4-(2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0024）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =452.2。
實例 15
Figure 02_image162
步驟1：製備4-氯-5-((3R )-3-((4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0004）：將5-[(3R )-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-基]-4-氯-2-四氫哌喃-2-基-嗒
Figure 02_image009
-3-酮（4，0.10 g，0.22 mmol）、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（0.054 g，0.33 mmol）、三級丁醇鈉（0.084 g，0.88 mmol）、ruphos鈀環GEN 4（0.037 g，0.044 mmol）及甲苯（2 mL）添加至微波小瓶中。隨後將小瓶加蓋，用氮氣吹掃且在微波反應器中加熱至150℃持續30分鐘。將粗反應物濃縮至矽藻土上且藉由反相急驟管柱層析（30 g C18管柱；5-80% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化提供中間物THP保護之產物。將此物質溶解於二氯甲烷（1 mL）中且用鹽酸（1 M於乙酸乙酯中，0.5 mL，0.5 mmol）處理。隨後在室溫下攪拌反應物60分鐘。將反應物濃縮且再溶解於乙腈/水（1:1，2 mL）中，且隨後藉由反相急驟管柱層析（15 g C18管柱；5-80% B；A：99.9% H2 O，0.1% HCO2 H；B：99.9% CH3 CN，0.1% HCO2 H）純化。此純化提供4-氯-5-((3R )-3-((4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H )-酮（P-0004）。MS (ESI)[M+H+ ]+ =417.3。
以下列舉之表1中之所有化合物可以根據本發明中所描述之合成實例及藉由進行熟習此項技術者能夠以商業或以其他方式獲得之起始物質之任何必需取代而製得。表 1
P# 結構 名稱 （MH）+
P-0001
Figure 02_image165
 (R)-(1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸丁酯		 515.3   
P-0002
Figure 02_image167
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 442.3   
P-0003
Figure 02_image169
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4-異丙基哌
Figure 02_image009
-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 419.3   
P-0004
Figure 02_image171
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 417.3   
P-0005
Figure 02_image173
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 460.3   
P-0006
Figure 02_image175
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(1-(1,3-二羥基丙-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 541.2   
P-0007
Figure 02_image177
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 523.3   
P-0008
Figure 02_image179
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 390.3   
P-0009
Figure 02_image181
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(3-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 390.3   
P-0010
Figure 02_image184
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 448.3   
P-0011
Figure 02_image186
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(1-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 488.2   
P-0012
Figure 02_image188
 5-((3R)-3-((4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 402.3   
P-0013
Figure 02_image190
 5-((3R)-3-((4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 403.3   
P-0014
Figure 02_image192
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 504.3   
P-0015
Figure 02_image194
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 521.2   
P-0016
Figure 02_image196
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 434.3   
P-0017
Figure 02_image198
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 503.3   
P-0018
Figure 02_image200
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 362.2   
P-0019
Figure 02_image202
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 479.2   
P-0020
Figure 02_image204
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 505.2   
P-0021
Figure 02_image206
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 477.2   
P-0022
Figure 02_image208
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-環丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 427.3   
P-0023
Figure 02_image210
 (R)-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((4-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 420.3   
P-0024
Figure 02_image212
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 452.2   
P-0025
Figure 02_image214
 (R)-2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)異菸鹼醯胺		 420.0   
P-0026
Figure 02_image216
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-環丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 441.4   
P-0027
Figure 02_image218
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 429.4
P-0028
Figure 02_image220
 3-(2-(((R)-1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯		 460.3   
P-0029
Figure 02_image222
 (R)-4-氯-5-(3-((1'-(甲磺醯基)-1',2',3',6'-四氫-[4,4'-二吡啶]-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 452.2   
P-0030
Figure 02_image224
 (R)-2-(1-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙腈		 415.3   
P-0031
Figure 02_image226
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4-羥環己基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 391.3   
P-0032
Figure 02_image228
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 360.2   
P-0033
Figure 02_image230
 (R)-2-(3-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氧雜環丁烷-3-基)乙腈		 482.3   
P-0034
Figure 02_image232
 (R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-1-(2-羥乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈		 536.3   
P-0035
Figure 02_image234
 (R)-2-(1-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙醯胺		 498.3   
P-0036
Figure 02_image236
 (R)-2-(1-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)環丁基)乙腈		 480.3   
P-0037
Figure 02_image238
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 460.3   
P-0038
Figure 02_image240
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 459.3   
P-0039
Figure 02_image242
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(3,5-二甲基-1-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 499.3   
P-0040
Figure 02_image244
 (R)-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基乙醯胺		 484.4   
P-0041
Figure 02_image246
 (R))-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙醯胺		 458.4   
P-0042
Figure 02_image248
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(3,5-二甲基-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 471.4   
P-0043
Figure 02_image250
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(3,5-二甲基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 485.4   
P-0044
Figure 02_image252
 (R)-3-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙腈		 440.4   
P-0045
Figure 02_image254
 (R)-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸		 445.2   
P-0046
Figure 02_image256
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-1-(2-羥乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)環己烷-1-腈		 444.3   
P-0047
Figure 02_image258
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)環己烷-1-羧酸		 419.3   
P-0048
Figure 02_image260
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 458.3   
P-0049
Figure 02_image262
 8-(2-(((R)-1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-腈		 427.2   
P-0050
Figure 02_image264
 4-(2-(((R)-1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)環己-3-烯-1-羧酸		 417.2   
P-0051
Figure 02_image266
 (R)-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 422.0   
P-0052
Figure 02_image268
 (R)-3-((4-(6-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁烷-1-腈		 481.0   
P-0053
Figure 02_image270
 (R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈		 492.3   
P-0054
Figure 02_image272
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-((3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 485.3   
P-0055
Figure 02_image274
 (R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁烷-1-甲酸甲酯		 513.3   
P-0056
Figure 02_image276
 (R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺		 498.3   
P-0057
Figure 02_image278
 (R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁烷-1-腈		 480.3   
P-0058
Figure 02_image280
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 444.3   
P-0059
Figure 02_image282
 (R)-5-(3-((4-(4-胺基環己基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 390.2   
P-0060
Figure 02_image284
 (R)-5-(3-((4-(4-乙醯基環己基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 417.2   
P-0061
Figure 02_image286
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(3,5-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 458.3   
P-0062
Figure 02_image288
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 459.3   
P-0063
Figure 02_image290
 (R)-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-腈		 379.3   
P-0064
Figure 02_image292
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(1-(4-氯-2-羥基丁基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 537.2   
P-0065
Figure 02_image294
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 473.2   
P-0066
Figure 02_image296
 (R)-4-溴-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 431.9   
P-0067
Figure 02_image298
 5-((3R)-3-((4-(4-胺基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 388.3   
P-0068
Figure 02_image300
 5-((3R)-3-((4-(4-乙醯基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 415.3   
P-0069
Figure 02_image302
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(1-(1-氯-3-羥基丙-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 479.2   
P-0070
Figure 02_image304
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 443.3   
P-0071
Figure 02_image306
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 376.3   
P-0072
Figure 02_image309
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 377.3   
P-0073
Figure 02_image311
 (R)-4-氯-5-(3-((4-環戊基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 361.2   
P-0074
Figure 02_image313
 (R)-1-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-腈		 401.2   
P-0075
Figure 02_image315
 (R)-4-氯-5-(3-((1',2',3',6'-四氫-[4,4'-二吡啶]-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 374.2   
P-0076
Figure 02_image318
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2-羥乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 431.3   
P-0077
Figure 02_image320
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 415.3   
P-0078
Figure 02_image322
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 375.2   
P-0079
Figure 02_image324
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 390.3   
P-0080
Figure 02_image326
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(2,2-二甲基哌
Figure 02_image009
-1-基)吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 405.2   
P-0081
Figure 02_image329
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 461.1   
P-0082
Figure 02_image331
 (R)-5-(3-((4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 418.2   
P-0083
Figure 02_image333
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4-(氯甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 454.0   
P-0084
Figure 02_image335
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(環戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 359.1   
P-0085
Figure 02_image337
 (R)-4-氯-5-(3-((4-環己基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 375.2
P-0086
Figure 02_image339
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(3,5-二甲基-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 457.1   
P-0087
Figure 02_image341
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 457.1   
P-0088
Figure 02_image343
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(1-(1-羥基-3-碘基丙-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 570.9   
P-0089
Figure 02_image345
 (R)-5-(3-((2-胺基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 417.2   
P-0090
Figure 02_image347
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(3-羥丙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 446.1   
P-0091
Figure 02_image349
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)環己烷-1-腈		 400.1   
P-0092
Figure 02_image351
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(3-甲基
Figure 02_image022
啉基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 392.1   
P-0093
Figure 02_image354
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 376.1   
P-0094
Figure 02_image356
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 390.1   
P-0095
Figure 02_image358
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 471.1   
P-0096
Figure 02_image360
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 489.1   
P-0097
Figure 02_image362
 (R)-2-(3-羥丙基)-3-側氧基-5-(3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2,3-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-腈		 450.2   
P-0098
Figure 02_image364
 (R)-2-(2-羥乙基)-3-側氧基-5-(3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2,3-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-腈		 436.2   
P-0099
Figure 02_image366
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 401.1   
P-0100
Figure 02_image368
 4-(2-(((R)-1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)環己-3-烯-1-腈		 （M+H）+   
P-0101
Figure 02_image370
 (R)-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((3-((3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 474.0   
P-0102
Figure 02_image372
 (R)-4-氯-5-(3-((3-((4,4-二氟環己基)胺基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 470.0   
P-0103
Figure 02_image374
 5-((R)-3-((4-((S)-4-乙醯基-2-甲基哌
Figure 02_image009
-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 433.0   
P-0104
Figure 02_image376
 5-((R)-3-((4-((R)-4-乙醯基-2-甲基哌
Figure 02_image009
-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 432.9   
P-0105
Figure 02_image378
 (R)-4-氯-5-(3-((3-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 441.0   
P-0106
Figure 02_image380
 (R)-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 496.0   
P-0107   
Figure 02_image382
 4-氯-5-((R)-3-((4-((1R,5S)-3,3-二氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 482.0   
P-0108
Figure 02_image384
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 452.0   
P-0109
Figure 02_image386
 (R)-4-氯-5-(3-((3-((3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 430.0   
P-0110
Figure 02_image388
 (R)-4-氯-5-(3-((3-((4,4-二氟環己基)胺基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 426.0   
P-0111   
Figure 02_image390
 4-氯-5-((R)-3-((4-((1R,5S)-3,3-二氟-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 437.9   
P-0112
Figure 02_image392
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 515.0   
P-0113
Figure 02_image394
 (R)-5-(3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 367.2   
P-0114
Figure 02_image397
 (R)-3-側氧基-5-(3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2,3-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-腈		 392.0   
P-0115
Figure 02_image399
 (R)-4-氯-5-(3-((5-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 463.1   
P-0116
Figure 02_image401
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 373.1   
P-0117
Figure 02_image403
 (R)-4-氯-5-(3-((5-氟-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 419.3   
P-0118
Figure 02_image405
 (R)-4-氯-5-(3-((2-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-5-氟吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 406.2   
P-0119
Figure 02_image408
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 463.2   
P-0120
Figure 02_image410
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((2-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 450.1   
P-0121
Figure 02_image413
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 419.2   
P-0122
Figure 02_image415
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((2-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 406.2   
P-0123
Figure 02_image417
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 450.0   
P-0124
Figure 02_image419
 (R)-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 463.0   
P-0125
Figure 02_image421
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 419.0   
P-0126
Figure 02_image423
 4-氯-2-(2-羥丙基)-5-((R)-3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 459.1   
P-0127
Figure 02_image425
 (R)-4-氯-2-(3-羥丙基)-5-(3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 459.1   
P-0128
Figure 02_image427
 (R)-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 446.3   
P-0129
Figure 02_image429
 4-氯-2-(2,3-二羥丙基)-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 498.0   
P-0130
Figure 02_image431
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 475.0   
P-0131
Figure 02_image433
 4-氯-2-(2,3-二羥丙基)-5-((R)-3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 474.9   
P-0132
Figure 02_image435
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		    468.3   
P-0133
Figure 02_image437
 (R)-4-氯-5-(3-((6-氟-4-(1-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 493.0   
P-0134
Figure 02_image439
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 424.1   
P-0135
Figure 02_image441
 (R)-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 445.1   
P-0136
Figure 02_image443
 (R)-4-氯-5-(3-((2-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-4-氧)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 432.2   
P-0137
Figure 02_image445
 (R)-4-氯-5-(3-((2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 401.1 99   
P-0138
Figure 02_image447
 (R)-4-氯-5-(3-((2-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 388.2
P-0139
Figure 02_image449
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(3-羥丙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 447.0   
P-0140
Figure 02_image451
 4-氯-2-(2,3-二羥丙基)-5-((R)-3-((6-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 463.0   
P-0141
Figure 02_image453
 (R)-2-(2-胺乙基)-4-氯-5-(3-((6-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 432.3   
P-0142
Figure 02_image455
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 463.3   
P-0143
Figure 02_image457
 (R)-4-氯-2-(2-羥乙基)-5-(3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 444.95   
P-0144
Figure 02_image459
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 463.95 99   
P-0145
Figure 02_image461
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((6-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 451.0   
P-0146
Figure 02_image463
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 450.1   
P-0147
Figure 02_image466
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 420.0   
P-0148
Figure 02_image468
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((6-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 407.0      
P-0149
Figure 02_image470
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 406.0   
P-0150
Figure 02_image472
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 418.0   
P-0151
Figure 02_image474
 (R)-4-氯-5-(3-((6-氟-4-(5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 475.9   
P-0152
Figure 02_image476
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(環丙基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 459.0   
P-0153
Figure 02_image478
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(2,3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 454.0   
P-0154
Figure 02_image480
 (R)-4-氯-5-(3-((6-氟-4-(1-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 492.0   
P-0155
Figure 02_image482
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 407.0   
P-0156
Figure 02_image484
 (R)-4-氯-5-(3-((5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嗒
Figure 02_image009
-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 402.0   
P-0157
Figure 02_image486
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嗒
Figure 02_image009
-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 402.0   
P-0158
Figure 02_image488
 (R)-4-氯-5-(3-((5-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嗒
Figure 02_image009
-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 389.0   
P-0159
Figure 02_image490
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 502.0   
P-0160
Figure 02_image492
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-(2-
Figure 02_image022
啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 517.95   
P-0161
Figure 02_image495
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 476.0   
P-0162
Figure 02_image497
 (R)-4-氯-5-(3-((5-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 388.0   
P-0163
Figure 02_image499
 5,5'-((3R,3'R)-(吡啶-3,5-二基雙(氧基))雙(吡咯啶-3,1-二基))雙(4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮)		 506.0   
P-0164
Figure 02_image501
 (R)-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 413.1   
P-0165
Figure 02_image503
    (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 447.0   
P-0166
Figure 02_image505
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 500.95   
P-0167
Figure 02_image507
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 487.0   
P-0168
Figure 02_image509
 (R)-4-氯-5-(3-((5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 401.0   
P-0169
Figure 02_image511
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 469.0   
P-0170
Figure 02_image513
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 437.0   
P-0171
Figure 02_image515
 (R)-4-氯-5-(3-((5-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 419.0   
P-0172
Figure 02_image517
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 406.1   
P-0173
Figure 02_image519
 (R)-4-氯-5-(3-((6-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 391.1   
P-0174
Figure 02_image521
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 422.0   
P-0175
Figure 02_image523
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 405.1   
P-0176
Figure 02_image525
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		      432.4   
P-0177
Figure 02_image527
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 450.2      
P-0178
Figure 02_image529
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		      433.0        
P-0179
Figure 02_image531
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 419.0   
P-0180
Figure 02_image533
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 406.0   
P-0181
Figure 02_image535
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 402.0   
P-0182
Figure 02_image537
 R)-4-氯-5-(3-((6-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 389.0   
P-0183
Figure 02_image539
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(環丁基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 473.0   
P-0184
Figure 02_image541
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 489.3   
P-0185
Figure 02_image543
 4-氯-5-((3R)-3-((4-(1-(3-氯-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 525.0   
P-0186
Figure 02_image545
 (R)-4-氯-5-(3-((6-氟-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 477.0   
P-0187
Figure 02_image547
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 509.0   
P-0188
Figure 02_image549
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-6-氟吡啶-2-氧)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 468.0   
P-0189
Figure 02_image551
 4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 424.0   
P-0190
Figure 02_image553
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((6-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 481.3   
P-0191
Figure 02_image555
 4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-((6-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 437.0   
P-0192
Figure 02_image557
 (R)-4-氯-5-(3-((6-氟-4-(1-(2-羥乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 449.0   
P-0193
Figure 02_image559
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 405.0   
P-0194
Figure 02_image561
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 405.0   
P-0195
Figure 02_image563
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)-6-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 406.0   
P-0196
Figure 02_image566
 (R)-4-氯-5-(3-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 386.0   
P-0197
Figure 02_image568
 (R)-4-氯-5-(3-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 386.0   
P-0198
Figure 02_image570
 (R)-4-氯-5-(3-(3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 400.0   
P-0199
Figure 02_image572
 (R)-4-氯-5-(3-((6-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(2-羥乙基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 463.9   
P-0200
Figure 02_image574
 (R)-4-氯-5-(3-((6-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		      
P-0201
Figure 02_image576
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(3,5-二甲基異
Figure 02_image015
唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 388.0   
P-0202
Figure 02_image578
 (R)-3-氯-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-乙基苯磺醯胺		 509.9   
P-0203
Figure 02_image580
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 401.1   
P-0204
Figure 02_image582
 (R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺		 508.0   
P-0205
Figure 02_image584
 (R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)異丁醯胺		 472.0   
P-0206
Figure 02_image586
 (R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)環戊烷甲醯胺		 498.0   
P-0207
Figure 02_image588
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基-3,5-二氟苯磺醯胺		 523.9   
P-0208
Figure 02_image590
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二氟-N-丙基苯磺醯胺		 526.0   
P-0209
Figure 02_image592
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 387.1   
P-0210
Figure 02_image594
 (R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-甲苯基)環丙烷磺醯胺。		 502.0   
P-0211
Figure 02_image596
 (R)-1-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲		 485.0   
P-0212
Figure 02_image598
 (R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)環丁甲醯胺		 484.0   
P-0213
Figure 02_image600
 (R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)乙醯胺		 444.0   
P-0214
Figure 02_image602
 (R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)苯甲醯胺		 506.0   
P-0215
Figure 02_image604
 5,5'-((3R,3'R)-([4,4'-聯吡啶]-2,2'-二基雙(氧基))雙(吡咯啶-3,1-二基))雙(4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮)		 583.0   
P-0216
Figure 02_image606
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-6-氟吡啶-4-基)-3-甲基-N-丙基苯磺醯胺		 522.0   
P-0217
Figure 02_image608
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-6-氟吡啶-4-基)-N-環丙基-3-甲基苯磺醯胺		 522.0   
P-0218
Figure 02_image610
 (R)-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)乙酸甲酯		 459.0   
P-0219
Figure 02_image612
 (R)-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)乙酸		 444.95   
P-0220
Figure 02_image614
 (R)-5-(3-((4-(4-胺基-2-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 402.1   
P-0221
Figure 02_image616
 R)-N-(1-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)環丙烷磺醯胺		 495.0   
P-0222
Figure 02_image618
 (R)-N-(1-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)環丙烷甲醯胺		 459.0   
P-0223
Figure 02_image620
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-丙基苯磺醯胺		 490.0   
P-0224
Figure 02_image622
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基-3-氟-5-甲基苯磺醯胺		 520.0   
P-0225
Figure 02_image624
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟-5-甲基-N-丙基苯磺醯胺		 522.0
P-0226
Figure 02_image626
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-丙基哌
Figure 02_image009
-1-磺醯胺		 498.0   
P-0227
Figure 02_image628
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基-3-甲氧基苯磺醯胺		 518.0   
P-0228
Figure 02_image630
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 431.1   
P-0229
Figure 02_image632
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基哌
Figure 02_image009
-1-磺醯胺		 496.0   
P-0230
Figure 02_image634
 (R)-3-氯-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基苯磺醯胺		 521.9   
P-0231
Figure 02_image636
 (R)-4-氯-5-(3-((6-(三氟甲基)-[3,4'-二吡啶]-2'-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 437.95   
P-0232
Figure 02_image638
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 470.9   
P-0233
Figure 02_image640
 (R)-3-氯-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-丙基苯磺醯胺		 523.9   
P-0234
Figure 02_image642
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基-3-氟苯磺醯胺		 506.0   
P-0235
Figure 02_image644
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基-3-甲基苯磺醯胺		 502.0   
P-0236
Figure 02_image646
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 437.0   
P-0237
Figure 02_image648
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 453.0   
P-0238
Figure 02_image650
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-氟吡啶-4-基)-N-環丙基苯磺醯胺		 505.9   
P-0239
Figure 02_image652
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4-(丙基磺醯基)哌
Figure 02_image009
-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 483.1   
P-0240
Figure 02_image654
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-甲基-N-丙基苯磺醯胺		    504.0   
P-0241
Figure 02_image656
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-(4-氟苯基)苯磺醯胺		 541.9   
P-0242
Figure 02_image658
 (R)-N-丁基-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)苯磺醯胺		 504.0   
P-0243
Figure 02_image660
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-乙基苯磺醯胺		 475.9   
P-0244
Figure 02_image662
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-甲基苯磺醯胺		 462.0   
P-0245
Figure 02_image664
 (R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)環丙烷磺醯胺		 488.0   
P-0246
Figure 02_image666
 (R)-4-氯-5-(3-((4-(4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 502.0   
P-0247
Figure 02_image668
 (R)-4-(2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基苯磺醯胺		 487.9   
P-0248
Figure 02_image670
 (R)-4-氯-5-(3-((5-氯-4-(4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 535.9   
P-0249
Figure 02_image672
 (R)-4-氯-5-(3-((5-氯-4-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 549.9   
P-0250
Figure 02_image674
 (R)-3-(5-氯-2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基苯磺醯胺		 345.0   
P-0251
Figure 02_image676
 (R)-4-(5-氯-2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-環丙基苯磺醯胺		 521.9   
P-0252
Figure 02_image678
 (R)-5-(3-((4-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-4-氯嗒
Figure 02_image009
-3(2H)-酮		 358.0   
P-0253
Figure 02_image680
 (R)-2-((1-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure 02_image009
-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-6-(吡咯啶-1-基)異菸鹼腈		 387.0   
生物測試方法
使用以下分析法測試本發明之化合物：CD73 酶分析
使用來自普洛麥格（Promega）之CellTiter-Glo®系統在基於螢光素酶之間接分析中量測CD73酶活性。藉由AMP（CD73之主要底物）抑制在ATP存在下之螢光素酶反應。將CD73酶添加至反應物使AMP轉化成腺苷，且釋放抑制，產生發光信號。CD73之抑制引起此發光信號之降低。
在大腸桿菌中純化具有N端His標籤之人類CD73（胺基酸殘基27-549）。所有分析組分在具有0.01% Tween-20之50 mM HEPE緩衝液（pH 7.4）中製備。使用0.4 nM CD73及150 µM AMP進行CD73酶分析。9.5 µL CD73蛋白及9.5 µL AMP添加至含有1 µL不同濃度之測試化合物或DMSO媒劑之384孔盤的孔中，且在室溫下培育1小時。含有CD73、AMP及5% DMSO之16個孔充當高對照。16個含有AMP及5% DMSO之孔充當低對照。停止酶促反應，且藉由添加5 µL CellTiter-Glo® 2.0試劑及5 µL ATP（最終濃度為1 µM）間接量測AMP位準。在室溫下培育盤30分鐘之後，在帝肯板讀取器（Tecan plate reader）上讀取發光信號。計算個別濃度下之抑制相對於高及低對照之百分比。藉由使用非線性回歸來分析資料以產生IC50 值。測定基於細胞之分析中針對 CD73 之抑制劑活性
表現CD73之CHO-K1細胞殖株係在CMV啟動子控制下穩定轉染表現人類CD73之質體後產生。在37℃下在供應有5% CO2的加濕培育箱中，在補充有10%胎牛血清及1 mg/ml G418之Ham's F-12K（Kaighn's）培養基中選擇細胞。如下進行分析。細胞以1×104 個/孔之密度接種於50 µL培養基中之96孔盤中。將最大濃度為5 mM之化合物在DMSO中以1:3連續稀釋，總計8點滴定。將各稀釋點之2 μL等分試樣添加至248 μL培養基中且向各孔中添加25 μL，在最大濃度點處提供10 µM化合物。將AMP稀釋於培養基中，且將25 µL添加至各孔，其中最終濃度為150 µM。4個含有0.2%經DMSO處理之細胞及AMP之孔充當高對照，且4個僅含有0.2% DMSO及AMP之培養基的孔充當低對照。在培育4小時之後，將20 µL上清液轉移至384孔盤。藉由添加5 µL CellTiter-Glo® 2.0試劑及5 µL之最終濃度為1 µM之ATP間接量測上清液中的AMP位準。在室溫下培育盤30分鐘之後，在帝肯板讀取器上讀取發光信號。計算個別濃度下之抑制相對於高及低對照之百分比。藉由使用非線性回歸來分析資料以產生IC50 值。
下表2提供指示如本文中在表1中所描述之例示性化合物之生物化學及/或細胞抑制活性之資料。在下表2中，提供如下活性：+++=0.001 µM ＜ IC50 ＜10 µM；++=10 µM ＜ IC50 ＜ 100 µM，+=100 µM ＜ IC50 ＜ 1000 µM。表 2
P# CD73 IC50 （ µM ） CHO-K1 CELL_VARIANT ： CD73 IC50 （ uM ）
P-0001 +++ +++
P-0002 +++ +++
P-0003 +++ +++
P-0004 +++ +++
P-0005 +++ +++
P-0006 +++ +++
P-0007 +++ +++
P-0008 +++ +++
P-0009 +++ +++
P-0010 +++ +++
P-0011 +++ +++
P-0012 +++ +++
P-0013 +++ +++
P-0014 +++ +++
P-0015 +++ +++
P-0016 +++ +++
P-0017 +++ +++
P-0018 +++ +++
P-0020 +++ +++
P-0021 +++ +++
P-0022 +++ +++
P-0023 +++ +++
P-0024 +++ +++
P-0025 +++ +++
P-0026 +++ +++
P-0027 +++ +++
P-0028 +++ +++
P-0029 +++ ++
P-0030 +++ +++
P-0031 +++ +++
P-0032 +++ +++
P-0033 +++ +++
P-0034 +++ +++
P-0035 +++ +++
P-0036 +++ +++
P-0037 +++ +++
P-0038 +++ +++
P-0039 +++ +++
P-0040 +++ +++
P-0041 +++ +++
P-0042 +++ +++
P-0043 +++ +++
P-0044 +++ +++
P-0045 +++ +++
P-0046 +++ +++
P-0047 +++ +++
P-0048 +++ +++
P-0049 +++ +++
P-0050 +++ +++
P-0051 +++ +++
P-0052 +++ ++
P-0053 +++ +++
P-0054 +++ +++
P-0055 +++ +++
P-0056 +++ +++
P-0057 +++ +++
P-0058 +++ +++
P-0059 +++ +++
P-0060 +++ +++
P-0061 +++ +++
P-0062 +++ +++
P-0063 +++ +++
P-0064 +++ +++
P-0065 +++ +++
P-0066 +++ +++
P-0067 +++ +++
P-0068 +++ +++
P-0069 +++ +++
P-0070 +++ +++
P-0071 +++ +++
P-0072 +++ +++
P-0073 +++ +++
P-0074 +++ +++
P-0075 +++ +++
P-0076 +++ +++
P-0077 +++ +++
P-0078 +++ +++
P-0079 +++ +++
P-0080 +++ ++
P-0081 +++ +++
P-0082 +++ +++
P-0083 +++ +++
P-0084 +++ +++
P-0085 +++ +++
P-0086 +++ +++
P-0087 +++ +++
P-0088 +++ +++
P-0089 +++ +++
P-0090 +++ +++
P-0091 +++ +++
P-0092 +++ +++
P-0093 +++ +++
P-0094 +++ +++
P-0095 +++ +++
P-0096 +++ +++
P-0097 +++ +++
P-0099 +++ +++
P-0100 +++ +++
P-0101 +++ ++
P-0102 +++ +++
P-0103 +++ ++
P-0104 +++ ++
P-0105 +++ +++
P-0106 +++ +++
P-0107 +++ ++
P-0108 +++ +++
P-0109 +++ +++
P-0110- +++ +++
P-0111 +++ ++
P-0112 +++ +++
P-0113 +++ +++
P-0114 +++ +++
P-0115 +++ +++
P-0116 +++ +++
P-0117 +++ +++
P-0118 +++ +++
P-0119 +++ +++
P-0120 +++ +++
P-0121 +++ +++
P-0122 +++ +++
P-0123 +++ +++
P-0124 +++ +++
P-0125 +++ +++
P-0126 +++ +++
P-0127 +++ +++
P-0128 +++ +++
P-0129 +++ +++
P-0130 +++ +++
P-0131 +++ +++
P-0132 +++ +++
P-0133 +++ +++
P-0134 +++ +++
P-0135 +++ +++
P-0136 +++ +++
P-0137 +++ +++
P-0138 +++ +++
P-0139 +++ +++
P-0140 +++ +++
P-0141 +++ +++
P-0142 +++ +++
P-0143 +++ +++
P-0144 +++ +++
P-0145 +++ +++
P-0146 +++ +++
P-0147 +++ +++
P-0148 +++ +++
P-0149 +++ +++
P-0150 +++ +++
P-0151 +++ +++
P-0152 +++ +++
P-0153 +++ +++
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P-0159 +++ +++
P-0160 +++ +++
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P-0168 +++ +++
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本文中所引用之所有專利及其他參考文獻指示熟習本發明所涉及之技術者的技能水準，且以全文引用之方式以相同程度併入，包括任何表及圖，如同各參考文獻個別地以全文引用之方式併入本文中一般。
熟習此項技術者將易於瞭解，本發明完全適合於獲得所提及之目的及優點以及其中固有之目的及優點。本文所描述之方法、變化、組合物及實施例為例示性的且不欲限制本發明之範疇。熟習此項技術者將想到涵蓋在本發明之精神內的其中之變化及其他用途。
對熟習此項技術者而言將容易顯而易見的係，可在不背離本發明之範疇及精神的情況下對本文中所描述之發明內容進行不同的取代及修改。舉例而言，可以進行變化以提供本發明之化合物之其他化合物及/或可使用各種投與方法。因此，此類其他實施例屬於本發明之範疇及以下申請專利範圍內。
本文中說明性地所描述之本發明可在不存在本文中未特定揭示之任何元件、多個元件、限制或多個限制之情況下適合地實踐。已採用之術語及表達用作描述而非限制之術語，且在使用此類術語及表達中不意欲排除所展示及描述之特徵的任何等效物或其部分，但應認識到，在本發明所主張之範疇內，各種修改係可能的。因此，應瞭解，儘管本發明已由實施例及視情況選用之特徵特定地描述，但熟習此項技術者可採取本文所描述之概念的修改及變化形式，且此類修改及變化形式應視為屬於隨附申請專利範圍所界定之本發明之範疇。
此外，若本發明之特徵或態樣關於替代方案之群組描述，則熟習此項技術者將認識到本發明亦籍此關於本文中所描述之群組之任何個別成員或成員之子組描述。
此外，除非相反地指示，否則若提供各種數值以用於實施例，則其他實施例藉由採用任何2個不同值作為範圍之端點描述。此類範圍亦屬於本發明之範疇內。
因此，其他實施例屬於本發明之範疇及以下申請專利範圍內。
無
無
Figure 110114598-A0101-11-0002-3

Claims (47)

  1. 一種具有式I之化合物：
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中：A 係5-6員芳族環或4-7員含氮雜環烷基，其中A經0-3個R4 取代，其限制條件為當環A為4-7員含氮雜環烷基時，則式I之嗒
    Figure 03_image009
    酮部分連接至A之氮原子；E 係苯基或5或6員雜芳基，其中E經0-3個Q及0-1個R11 取代，其限制條件為當E為5或6員雜芳基時，O不連接至E之雜原子；L 不存在，為-C(O)N(H)-、C0 -C3 伸烷基、-N(H)-或-O-；G 為以下基團中之一者： (a)   經0-4個T1 及0-1個T2 取代之環烷基； (b)   經0-4個T1 及0-1個T2 取代之環烯基； (c)   經0-4個T1 及0-1個T2 取代之橋接碳環； (d)   碳環螺環，其含有兩個藉由一個共同螺碳原子連接之環烷基，其中該碳環螺環係經0-4個T1 及0-1個T2 取代； (e)   含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團之雜環螺環，其中該兩個環狀基團由一個共同螺碳原子連接，其中該雜環螺環經0-3個T5 、0-1個T6 取代； (f)   經0-4個T1 及0-1個T4 取代之苯基； (g)   經0-4個T5 及0-1個T6 取代之雜環烷基； (h)   經0-4個T5 及0-1個T6 取代之雜環烯基； (i)    經0-4個T5 及0-1個T6 取代之橋接雜環；或 (j)    經0-3個T5 及0-1個T3 取代之雜芳基； 各Q 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之烷基； 各T1 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之烷基、視情況經1-3個Rb 取代之烯基、視情況經1-3個Rb 取代之炔基、CN、氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基或視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基烷基；T2 係-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -C(O)R10 、-(CH2 )0-3 -C(O)H、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R10 、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-3 環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 -苯基，或視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 雜芳基；T3 係-(CH2 )0-3 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -環烷基、-(CH2 )0-3 -環烯基、-(CH2 )0-3 -雜環烷基、-(CH2 )0-3 -雜環烯基、視情況經4-氯嗒
    Figure 03_image009
    -3-酮-5-基取代之-O-雜環烷基，或-(CH2 )0-3 -橋接碳環，其中-(CH2 )0-3 -環烷基、-(CH2 )0-3 -環烯基、-(CH2 )0-3 -雜環烷基、-(CH2 )0-3 -雜環烯基，或-(CH2 )0-3 -橋接碳環各自視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T3 之氧原子或氮原子；T4 係-(CH2 )0-3 C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，或N(Ra )2 ； 各T5 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之烷基、視情況經1-3個Rb 取代之烯基、視情況經1-3個Rb 取代之炔基、CN、氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基烷基，其限制條件為當T5 連接至G之雜原子時，T5 不可以為鹵素、羥基、CN或視情況經1-3個Rb 取代之烷氧基；T6 係-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-3 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)-N(R8 )R9 、-(CH2 )0-3 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-3 -C(O)R10 、-(CH2 )0-3 -N(R9 )C(O)R10 、-N(H)C(H)C=O、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-3 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 雜環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 雜芳基，或4-氯嗒
    Figure 03_image009
    -3-酮-5-基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T6 之氧原子或氮原子；Ra 為H或烷基；Rb 為鹵素、CN、CF3 或羥基，其限制條件為不超過1個Rb 可以為CF3 ；R1 為H、烷氧基烷基、經0-4個Z2 取代之烯基或經0-4個Z2 取代之C2 -C6 烷基；R2 為H、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、CF3 或CN；R3 為H、鹵素、烷基、CN或鹵烷基； 各R4 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之烷基；R7 係視情況經1-4個Z4 取代之烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜環烷基；R8 係H、視情況經1-4個Z4 取代之烷基、視情況經1-4個Z4 取代之烯基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜芳基、視情況1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜環烷基，或經0-5個T1 取代之橋接碳環； 各R9 獨立地為H或視情況經1-4個Z4 取代之烷基；R10 係經0-4個Z4 取代之烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C3 烷基-雜環烷基；R11 為NH2 ；Z1 為氰烷基、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C(O)-N(R8 )R9 ，其限制條件為當Z1 連接至雜原子時，則Z1 不為C(O)OR9 ； 各Z2 獨立地為羥基、鹵素、NH2 或CN，其限制條件為不超過1個Z2 可以為NH2 ； 各Z3 獨立地為烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基或CN； 各Z4 獨立地為羥基、鹵素、烷氧基或CN；且 各Z5 獨立地為烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、CN或氰烷基，其限制條件為當Z5 連接至雜原子時，則Z5 不為鹵素、羥基、烷氧基或CN。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A為吖呾、吡咯啶、哌啶、咪唑、噻唑或吡唑基。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式II：
    Figure 03_image684
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中L 不存在，為-N(H)-或-O-；且m 為0-2。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式IIIa或IIIb：
    Figure 03_image686
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，其中：E 為苯基或6員雜芳基，其中E經0-2個Q取代，其限制條件為當E為6員雜芳基時，O不連接至E之雜原子；G 為以下基團中之一者： (k)    經0-3個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基； (l)     經0-3個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基； (m)   經0-3個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環； (n)    5-9員碳環螺環，其含有兩個由一個共同螺碳原子連接之環烷基，其中該碳環螺環係經0-3個T1 及0-1個T2 取代； (o)    6-9員雜環螺環，其含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團，其中該兩個環狀基團係由一個共同螺碳原子連接，其中該雜環螺環係經0-3個T5 、0-1個T6 取代； (p)    經0-3個T1 及0-1個T4 取代之苯基； (q)    經0-3個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基； (r)     經0-3個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基； (s)     經0-3個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環；或 (t)     經0-3個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基； 各Q獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之C1 -C3 烷基； 各T1 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C5 烯基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C5 炔基、CN、C1 -C6 氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基；T2 係-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C(O)R10 、-(CH2 )0-2 -C(O)H、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R10 、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-2 -苯基，或視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜芳基；T3 係-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基、視情況經4-氯嗒
    Figure 03_image009
    -3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基，或-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環，其中該-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基或-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環各自視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T3 之氧原子或氮原子；T4 係-(CH2 )0-2 C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 或N(Ra )2 ； 各T5 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C6 烯基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C6 炔基、CN、C1 -C6 氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基，其限制條件為當T5 連接至G之雜原子時，T5 不可以為鹵素、羥基、CN或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C6 烷氧基；T6 係-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-2 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)-N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C(O)R10 、-(CH2 )0-2 -N(R9 )C(O)R10 、-N(H)C(H)C=O、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-3 -5-6員雜芳基，或4-氯嗒
    Figure 03_image009
    -3-酮-5-基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T6 之氧原子或氮原子；Ra 係H或C1 -C6 烷基；Rb 為鹵素、CN、CF3 或羥基，其限制條件為不超過1個Rb 可以為CF3 ；R1 為氫、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基、經1-4個Z2 取代之C2 -C6 烯基或經1-4個Z2 取代之C2 -C6 烷基；R2 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、CF3 或CN；R3 為H、鹵素、C1 -C6 烷基、CN或C1 -C6 鹵烷基； 各R4 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之C1 -C3 烷基； R7 為視情況經1-4個Z4 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-C3 -C6 環烷基，視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜環烷基；R8 係H、視情況經1-4個Z4 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-4個Z4 取代之C2 -C6 烯基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜芳基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜環烷基，或經0-4個T1 取代之5-9員橋接碳環； 各R9 獨立地為H或視情況經1-4個Z4 取代之C1 -C6 烷基；R10 係經0-4個Z4 取代之C1 -C6 烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-C0 -C2 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C2 烷基-5-6員雜環烷基；R11 為NH2 ；Z1 為C1 -C6 氰烷基、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C(O)-N(R8 )R9 ，其限制條件為當Z1 連接至雜原子時，則Z1 不為-C(O)OR9 ； 各Z2 獨立地為羥基、鹵素、CN； 各Z3 獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、羥基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 烷氧基或CN； 各Z4 獨立地為羥基、鹵素、C1 -C6 烷氧基或CN；且 各Z5 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基、C1 -C6 羥烷基、鹵素、C1 -C6 烷氧基、CN或C1 -C6 氰烷基，其限制條件為當Z5 連接至雜原子時，則Z5 不為鹵素、羥基、C1 -C6 烷氧基或CN。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中：E 為苯基或6員雜芳基，其中E經0-1個Q取代，其限制條件為當E為6員雜芳基時，O不連接至E之雜原子；G 為以下基團中之一者： (a)   經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基； (b)   經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基； (c)   經0-2個T1 及0-1個T2 取代之5-9員橋接碳環； (d)   5-9員碳環螺環，其含有兩個由一個共同螺碳原子連接之環烷基，其中該碳環螺環係經0-2個T1 及0-1個T2 取代； (e)   6-9員雜環螺環，其含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團，其中該兩個環狀基團係由一個共同螺碳原子連接，其中該雜環螺環係經0-2個T5 、0-1個T6 取代； (f)   經0-2個T1 及0-1個T4 取代之苯基； (g)   經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烷基； (h)   經0-2個T5 及0-1個T6 取代之4-6員雜環烯基； (i)    經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環；或 (j)    經0-2個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基；Q 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之C1 -C4 烷基； 各T1 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C4 烯基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C4 炔基、CN、C1 -C4 氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基；T2 係-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -C(O)R10 、-(CH2 )0-1 -C(O)H、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 、視情況經1-3個Z3 取代之-(CH2 )0-2 C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -苯基，或視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基；T3 係-(CH2 )0-2 -C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-2 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、-(CH2 )0-2 -5-6員雜環烷基、視情況經4-氯嗒
    Figure 03_image009
    -3-酮-5-基取代之-O-5-6員雜環烷基，或-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環，其中該-(CH2 )0-2 -C3 -C6 環烷基、-(CH2 )0-1 -5-6員雜環烷基或-(CH2 )0-2 -5-9員橋接碳環各自視情況經1-3個Z5 及0-1個Z1 取代，其限制條件為當T3 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T3 之氧原子或氮原子；T4 係-(CH2 )0-1 C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 ，或N(Ra )2 ； 各T5 獨立地為鹵素、羥基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C4 烯基、視情況經1-3個Rb 取代之C2 -C4 炔基、CN、C1 -C6 氰烷基、視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基，或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基，其限制條件為當T5 連接至G之雜原子時，T5 不可以為鹵素、羥基、CN或視情況經1-3個Rb 取代之C1 -C4 烷氧基；T6 係-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 -R7 、-(CH2 )0-1 -SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )SO2 N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R8 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -C(O)-N(R8 )R9 、-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -C(O)R10 、-(CH2 )0-1 -N(R9 )C(O)R10 、-N(H)C(H)C=O、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -C3 -C6 環烷基、視情況經1-4個Z3 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜環烷基、視情況經1-3個Z5 取代之-(CH2 )0-1 -5-6員雜芳基，或4-氯嗒
    Figure 03_image009
    -3-酮-5-基，其限制條件為當T6 連接至G之雜原子時，G不可以連接至T6 之氧原子或氮原子；Ra 為H或C1 -C4 烷基；Rb 為F、Cl、CN、CF3 或羥基，其限制條件為不超過1個Rb 可以為CF3 ；R1 為氫、C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、經1-3個Z2 取代之C2 -C4 烯基或經1-3個Z2 取代之C2 -C4 烷基；R2 為H、鹵素、C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、CF3 或CN；R3 為H、鹵素、C1 -C4 烷基、CN或C1 -C4 鹵烷基； 各R4 獨立地為鹵素、CN或視情況經1-3個鹵素取代之C1 -C4 烷基；R7 為視情況經1-3個Z4 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C3 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜環烷基；R8 為H、視情況經1-3個Z4 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Z4 取代之C2 -C4 烯基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C1 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C1 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜芳基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜環烷基，或經0-3個T1 取代之5-9員橋接碳環； 各R9 獨立地為H或視情況經1-3個Z4 取代之C1 -C4 烷基；R10 為視情況經0-3個Z4 取代之C1 -C4 烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C1 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1-3個Z3 取代之-C0 -C1 烷基-苯基、視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜芳基，或視情況經1-3個Z5 取代之-C0 -C1 烷基-5-6員雜環烷基；Z1 為C1 -C4 氰烷基、-(CH2 )0-1 -C(O)OR9 、-(CH2 )0-1 -C(O)-N(R8 )R9 ，其限制條件為當Z1 連接至雜原子時，則Z1 不為-C(O)OR9 ； 各Z2 獨立地為羥基、鹵素或CN； 各Z3 獨立地為C1 -C4 烷基、鹵素、C1 -C4 鹵烷基、羥基、C1 -C4 羥烷基、C1 -C4 烷氧基或CN； 各Z4 獨立地為羥基、鹵素、C1 -C4 烷氧基或CN；且 各Z5 獨立地為C1 -C4 烷基、C1 -C6 鹵烷基、羥基、C1 -C4 羥烷基、鹵素、C1 -C4 烷氧基、CN或C1 -C4 氰烷基，其限制條件為當Z5 連接至雜原子時，則Z5 不為鹵素、羥基、C1 -C4 烷氧基或CN。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 為氫。
  7. 2、3、4或5中任一項之化合物，其中R1 為C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、經1-3個Z2 取代之C2 -C4 烯基或經1-3個Z2 取代之C2 -C4 烷基。
  8. 2、3、4或5中任一項之化合物，其中R1 係-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH(OH)CH2 OH，或-CH2 CH(CH3 )OH；R2 為Cl、Br、CF3 或CN；且E 係吡啶基、苯基、嘧啶基或嗒
    Figure 03_image009
    基。
  9. 如請求項8之化合物，其中R2 為Cl。
  10. 2、3、4或5中任一項之化合物，其中R1 係H；R2 係Cl、Br、CF3 或CN；R4 係鹵素；且E 係吡啶基、苯基、嘧啶基或嗒
    Figure 03_image009
    基。
  11. 如請求項10之化合物，其中R2 為Cl。
  12. 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有下式中之任一者：
    Figure 03_image690
    Figure 03_image692
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係Cl、Br、CF3 或CN，且m 為0-1。
  13. 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有下式中之任一者：
    Figure 03_image694
    Figure 03_image696
    Figure 03_image698
    Figure 03_image700
    Figure 03_image702
    Figure 03_image704
    Figure 03_image706
    Figure 03_image708
    Figure 03_image710
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為Cl、Br、CF3 或CN。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有下式中之任一者：
    Figure 03_image712
    Figure 03_image714
    Figure 03_image716
    . 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為Cl、Br、CF3 或CN。
  15. 如請求項12之化合物，其具有式IV（a）、IV（b）、IV（c）、IV（d）、IV（e）、IV（f）中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項13之化合物，其具有式V（a）、V（b）、V（c）、V（d）、V（e）、V（f）、V（g）、V（h）、V（i）、V（j）、V（k）、V（l）、V（m）、V（n）、V（o）、V（p）、V（q）、V（r）、 V（s）、V（t）、V（u）、V（v）、V（w）、V（af）、V（ag）、V（ah）、V（ai）、V（aj）、V（ak）、V（al）、V（am）、V（an）、V（ao）、V（ap）、V（aq）、V（ar）、V（as）、V（at）、 V（au）、V（av）、V（aw）、V（ay）、V（az）、V（ba）、V（bb）中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項14之化合物，其具有式VI（a）、VI（b）、VI（c）、VI（d）、VI（e）、VI（f）、VI（g）、VI（h）、VI（i）、VI（j）、VI（k）、VI（l）、VI（m）、VI（n）、VI（o）中之一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中G 為以下基團中之一者： (a) 經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烷基； (b) 經0-2個T1 及0-1個T2 取代之C3 -C6 環烯基； (c) 6-9員雜環螺環，其含有兩個具有至少一個雜原子之環狀基團，其中該兩個環狀基團係由一個共同螺碳原子連接，其中該雜環螺環係經0-2個T5 、0-1個T6 取代； (d) 經0-2個T1 及0-1個T4 取代之苯基； (e) 經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-6員雜環烷基； (f) 經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-6員雜環烯基； (g) 經0-2個T5 及0-1個T6 取代之5-9員橋接雜環；或 (h) 經0-2個T5 及0-1個T3 取代之5-6員雜芳基。
  19. 如請求項16之化合物，其中G係吡唑基、異
    Figure 03_image015
    唑基、吲哚基、1,2,3-三唑基、咪唑基、噻唑基或吡咯基，其中之每一者經0-2個T5 及0-1個T3 取代。
  20. 如請求項16之化合物，其中G係哌
    Figure 03_image009
    基、哌啶、吡咯啶、四氫哌喃、
    Figure 03_image022
    啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫吡咯基或3,6-二氫哌喃基，其中之每一者係經0-2個T5 及0-1個T6 取代。
  21. 如請求項16之化合物，其中G為(1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛基或(1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛基，其中之每一者係經0-2個T5 及0-1個T6 取代。
  22. 如請求項16之化合物，其中G為環己基、環戊基、環己烯基、環戊烯基，其中之每一者係經0-2個T1 及0-1個T2 取代。
  23. 如請求項1至3或6至17中任一項之化合物，其中T3 為-CH2 C(O)N(H)環丙基、-CH2 C(O)N(H)CH3 、-CH2 -COOH、氧雜環丁烷基、-(CH2 )0-2 環丙基、-(CH2 )0-2 環丁基、-(CH2 )0-2 -四氫哌喃、-(CH2 )0-2 -四氫呋喃、-(CH2 )0-2 吖呾基、-(CH2 )0-2 吡咯啶基，或-(CH2 )0-2
    Figure 03_image022
    啉基。
  24. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中G 為下式中之一者：
    Figure 03_image720
    Figure 03_image722
    Figure 03_image724
    .
  25. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中G 為下式中之一者：
    Figure 03_image726
    Figure 03_image728
    Figure 03_image730
    Figure 03_image732
    . 各T1a 獨立地為F、Cl或CH3 ；且 各T5a 獨立地為F、Cl或CH3 。
  26. 如請求項25之化合物，其中G 為式（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）或（h）中之一者。
  27. 如請求項25之化合物，其中G 為式（i）、（j）、（k）、（l）、（m）、（n）、（o）、（p）、（q）、（r）、（s）、（t）、（u）、（v）、（w）、（x）、（y）、（z）、（aa）、（ab）、（ac）或（ad）中之一者。
  28. 如請求項25之化合物，其中G 為式（ae）、（af）、（ag）、（ah）、（ai）、（aj）、（ak）、（al）、（am）、（an）、（ao）、（ap）或（aq）中之一者。
  29. 如請求項25之化合物，其中G 為式（ar）或（as）中之一者。
  30. 如請求項25之化合物，其中G 為式（at）或（au）中之一者。
  31. 如請求項25之化合物，其中G 為式（av）、（aw）、（ax）、（ay）或（az）中之一者。
  32. 如請求項1至3、6至25或27中任一項之化合物，其中T6 氧雜環丁烷基亞甲基、-C(O)CH2 OH、-C(O)OH、-SO2 CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)CH3 、-N(H)SO2 -環丙基、-N(H)C(O)環丙基、-SO2 N(H)CH2 CH2 CH3 、-SO2 NH環丙基或-SO2 CH2 CH2 CH3 。
  33. 如請求項1至3、6至25、27或29中任一項之化合物，其中T5 為F、Cl、CH2 Cl、CH2 F、CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH2 OH)2 、-CH2 CH(OH)CF3 、CH2 CF3 、CN、-CH2 CN、-OCH3 、-CH2 OCH3 、-CHF2 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH(OH)CH2 CH2 Cl、-CH(CH2 OH)CH2 Cl、-CH(CH2 OH)CH2 I或-CH2 C(CH3 )(CH2 OH)CH2 Cl。
  34. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中Z5 為CH3 、F、Cl、CN、-CH2 CN、-CH2 CH3 或OH。
  35. 如請求項1之化合物，其選自表1，或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  37. 如請求項36 之醫藥組合物，其進一步包含第二藥劑。
  38. 一種用於治療患有由CD73介導之疾病或病況之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1 至 35 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或氘代類似物，或如請求項36 至 37 中任一項之醫藥組合物。
  39. 如請求項38 之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係贅生性病症、癌症、年齡相關之疾病、發炎性病症、認知病症及或神經退化性疾病。
  40. 如請求項38 之用於治療疾病或病況之方法，其中該疾病或病況係膀胱癌、大腸直腸癌、胃癌、膽囊癌、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、乳癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肺纖維化、肝纖維化、阿茲海默氏病、多發性硬化症或帕金森氏病。
  41. 如請求項40 之用於治療疾病或病況之方法，其中該淋巴瘤係成人T細胞淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、未分化大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）、皮膚T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma）、非霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。
  42. 如請求項40 之用於治療疾病或病況之方法，其中該白血病係成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、B細胞慢性淋巴球性白血病、急性單核球白血病、急性前髓細胞白血病、B細胞前淋巴球白血病、急性嗜酸性球白血病、急性紅血球白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病或肥大細胞白血病。
  43. 如請求項38 之方法，其中該疾病或病況係腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、乳癌或前列腺癌。
  44. 如請求項38 至 43 中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種額外治療劑。
  45. 如請求項44 之方法，其中該一或多種額外治療劑為以下中之一或多者：i）烷基化劑，其選自阿多來新（adozelesin）、六甲蜜胺（altretamine）、比折來新（bizelesin）、白消安（busulfan）、卡鉑（carboplatin）、卡波醌（carboquone）、卡莫司汀（carmustine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、順鉑（cisplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、達卡巴
    Figure 03_image009
    （dacarbazine）、雌氮芥（estramustine）、福莫司汀（fotemustine）、海普法姆（hepsulfam）、異環磷醯胺（ifosfamide）、英丙舒凡（improsulfan）、伊洛福芬（irofulven）、洛莫司汀（lomustine）、甲基二(氯乙基)胺（mechlorethamine）、美法侖（melphalan）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、哌泊舒凡（piposulfan）、司莫司汀（semustine）、鏈脲菌素（streptozocin）、替莫唑胺（temozolomide）、噻替派（thiotepa）及曲奧舒凡（treosulfan）；ii）抗生素，其選自博萊黴素（bleomycin）、放線菌素（dactinomycin）、道諾黴素（daunorubicin）、小紅莓（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、美諾立爾（menogaril）、絲裂黴素（mitomycin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、新卡他汀（neocarzinostatin）、噴司他汀（pentostatin）及普卡黴素（plicamycin）；iii）抗代謝物，其選自由以下組成之群：阿紮胞苷（azacitidine）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、阿糖胞苷（cytarabine）、地西他濱（decitabine）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、替加氟（ftorafur）、吉西他濱（gemcitabine）、羥基脲（hydroxyurea）、巰基嘌呤（mercaptopurine）、甲胺喋呤（methotrexate）、奈拉濱（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、雷替曲塞（raltitrexed）、硫鳥嘌呤（thioguanine）及曲美沙特（trimetrexate）；iv）免疫治療劑，其選自PD-1或PD-L1抑制劑；v）激素或激素拮抗劑，其選自由以下組成之群：恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍（abiraterone）、阿那曲唑（anastrozole）、雄激素（androgens）、布舍瑞林（buserelin）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、依西美坦（exemestane）、氟他胺（flutamide）、氟維司群（fulvestrant）、戈舍瑞林（goserelin）、艾多昔芬（idoxifene）、來曲唑（letrozole）、亮丙立德（leuprolide）、甲地孕酮（magestrol）、雷諾昔酚（raloxifene）、他莫昔芬（tamoxifen）及托瑞米芬（toremifene）；vi）紫杉烷（taxane），其選自DJ-927、多西他賽（docetaxel）、TPI 287、太平洋紫杉醇（paclitaxel）及DHA-太平洋紫杉醇（DHA-paclitaxel）；vii）類視黃素（retinoid），其選自亞利崔托寧（alitretinoin）、貝瑟羅汀（bexarotene）、非瑞替尼（fenretinide）、異維甲酸（isotretinoin）及維甲酸（tretinoin）；viii）生物鹼，其選自依託泊苷（etoposide）、高三尖杉酯鹼（homoharringtonine）、替尼泊苷（teniposide）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、長春地辛（vindesine）及長春瑞賓（vinorelbine）；ix）抗血管生成劑，其選自AE-941（GW786034，Neovastat）、ABT-510、2-甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol）、來那度胺（lenalidomide）及沙力度胺（thalidomide）；x）拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶（amsacrine）、艾特咔林（edotecarin）、依昔替康（exatecan）、伊立替康（irinotecan）、SN-38(7-乙基-10-羥基-喜樹鹼)（SN-38 (7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin)）、盧比替康（rubitecan）、拓朴替康（topotecan）及9-胺基喜樹鹼（9-aminocamptothecin）；xi）激酶抑制劑，其選自埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、夫拉平度（flavopiridol）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、拉帕替尼（lapatinib）、索拉非尼（sorafenib）、蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01（7-羥基星孢菌素）（7-hydroxystaurosporine）、維羅非尼（vemurafenib）、達拉非尼（dabrafenib）、曲美替尼（trametinib）、考比替尼（cobimetinib）、司美替尼（selumetinib）及凡塔藍尼（vatalanib）；xii）靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米（bortezomib）、格爾德黴素（geldanamycin）及雷帕黴素（rapamycin）；xiii）生物反應調節劑，其選自咪喹莫特（imiquimod）、干擾素-α及介白素-2；xiv）IDO抑制劑；及xv）化學治療劑，其選自3-AP(3-胺基-2-羥基醛硫半腙)（3-AP (3-amino-2-carboxyaldehyde thiosemicarbazone)）、阿曲生坦（altrasentan）、胺魯米特（aminoglutethimide）、阿那格雷（anagrelide）、天冬醯胺酶（asparaginase）、苔蘚蟲素-1（bryostatin-1）、西侖吉肽（cilengitide）、艾利莫耳（elesclomol）、甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）（E7389）、伊沙匹隆（ixabepilone）、氯尼達明（lonidamine）、馬索羅酚（masoprocol）、米托胍腙（mitoguanazone）、奧利默森（oblimersen）、舒林酸（sulindac）、睾內酯（testolactone）、噻唑呋林（tiazofurin）、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑或芳香酶抑制劑（阿那曲唑來曲唑依西美坦（anastrozole letrozole exemestane））；xvi）Mek抑制劑；xvii）酪胺酸激酶抑制劑；xviii）c-Kit突變型抑制劑，xix）EGFR抑制劑、PD-1抑制劑，或xx）表觀遺傳調節劑。
  46. 如請求項45 之方法，其中該一或多種額外治療劑為PD-1或PD-L1抑制劑。
  47. 如請求項46 之方法，其中該PD-1或PD-L1抑制劑為納武單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、測米匹單抗（cemiplimab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）或德瓦魯單抗（durvalumab）。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103517710B (zh) 2011-02-07 2017-05-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物
AU2021261383A1 (en) * 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
KR101268258B1 (ko) 2002-09-06 2013-05-31 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
RU2356889C2 (ru) 2003-07-17 2009-05-27 Плекссикон, Инк. Соединения, являющиеся активными по отношению к рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
WO2006026754A2 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
EP1885723A2 (en) 2005-05-17 2008-02-13 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007002325A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2727389A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Prabha N. Ibrahim 5h-pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
JP2012520307A (ja) 2009-03-11 2012-09-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒａｆキナーゼの阻害のためのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
CN103517710B (zh) 2011-02-07 2017-05-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
JP6113151B2 (ja) 2011-05-17 2017-04-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
CN104583194A (zh) 2012-05-11 2015-04-29 艾伯维公司 作为nampt抑制剂的哒嗪和吡啶衍生物
JP2015516436A (ja) 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JP6318156B2 (ja) 2012-09-06 2018-04-25 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SMT201800650T1 (it) 2013-03-15 2019-01-11 Plexxikon Inc Composti eterociclici e loro impiego
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
HUE062265T2 (hu) * 2013-06-27 2023-10-28 Pfizer Heteroaromás vegyületek és azok alkalmazása dopamin D1 ligandumokként
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2016044067A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ737616A (en) 2015-05-06 2023-05-26 Daiichi Sankyo Inc Solid forms of a compound modulating kinases
TWI660956B (zh) 2015-05-06 2019-06-01 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的合成
TWI812581B (zh) 2015-05-22 2023-08-21 美商普雷辛肯公司 激酶調節及其適應症
EP3298012B1 (en) 2015-05-22 2020-09-02 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HK1255102A1 (zh) 2015-09-21 2019-08-02 Plexxikon Inc. 杂环化合物及其应用
CN108368110A (zh) 2015-12-07 2018-08-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JP7193460B2 (ja) 2016-12-23 2022-12-20 プレキシコン インコーポレーテッド Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法
WO2018175311A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
WO2019055966A2 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. PYRIDAZINONES AND METHODS OF USE
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
US11103505B2 (en) 2017-10-27 2021-08-31 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
TWI702954B (zh) 2018-03-01 2020-09-01 美商美國禮來大藥廠 Cd73抑制劑
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
SI3788040T1 (sl) * 2018-04-30 2023-07-31 Ribon Therapeutics Inc. Piridazinoni kot zaviralci parp7
CN113710668B (zh) 2019-04-09 2025-01-07 Opna生物公司 用于ep300或cbp调节及其适应症的缩合吖嗪
US12509444B2 (en) 2019-12-06 2025-12-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
AU2021261383A1 (en) * 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
CA3192047A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies

Also Published As

Publication number Publication date
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CA3177522A1 (en) 2021-10-28

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