TW202434234A - 雙季銨鹽化合物及其在醫藥上的應用 - Google Patents

Abstract

一種雙季銨鹽化合物及其在醫藥上的應用，具體涉及一種通式（I）所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體及藥物組合物，以及用於製備神經肌肉阻滯藥物中的用途。

Description

雙季銨鹽化合物及其在醫藥上的應用

本發明涉及一種通式（I）所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體及藥物組合物，以及用於製備神經肌肉阻滯藥物中的用途。

神經肌肉阻滯劑（neuromuscular blockers, NMBs）又稱肌肉鬆弛劑(skeletal muscular relaxants )，是N2型乙醯膽鹼受體阻滯劑（N2-cholinoceptor blocking drugs）。肌肉鬆弛劑與骨骼肌運動終版膜上的N2膽鹼受體結合後，阻礙神經肌肉接頭處神經衝動的正常傳遞，導致骨骼肌鬆弛。基於與受體結合後膜是否去極化分為去極化型阻滯（非競爭型），和非去極化型阻滯（競爭型）。去極化型阻滯劑模擬Ach（乙醯膽鹼），非競爭性不可逆結合N受體，如琥珀膽鹼。非去極化型阻滯劑與Ach在Ach識別位置(α亞單位)之間的競爭結合N受體，受體構型不變，離子通道不開放，不能產生去極化，如羅庫溴銨，順阿曲庫銨等。

在麻醉術中使用肌肉鬆弛劑有許多益處：消除聲帶活動順利完成氣管內插管；滿足各類手術或診斷和治療對肌松的要求；減弱或終止某些骨骼肌肌肉痙攣性疾病引起的肌肉強直；消除患者自主呼吸與機械通氣的不同步。

本發明的目的是提供一種化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，用於製備神經肌肉阻滯劑，其起效時間快，恢復時間快，具有良好的藥代性能、良好的安全性。

本發明提供一種化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物， (I)；

在一些實施方案中，通式(I)化合物選自通式(II-a)或(II-b)所示的化合物， (II-a)， (II-b)；

在一些實施方案中，通式(II-a)化合物選自通式(II-a-1)所示的化合物， (II-a-1)；

在一些實施方案中，Y選自鍵、C(R ^b3) ₂、NR ^b3、O或S；

在一些實施方案中，Y選自鍵、C(R ^b3) ₂、NR ^b3或O；

在一些實施方案中，L選自C _1-8亞烷基、C _2-8亞烯基、C _2-8亞炔基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，L選自C _1-6亞烷基、C _2-6亞烯基、C _2-6亞炔基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基，所述亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基，所述亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

在一些實施方案中，L選自亞乙烯基、亞乙炔基；

在一些實施方案中，R ^N1選自CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^N1選自CN、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^N1選自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^N1選自甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，所述的甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^N1選自甲基、乙基、丙基，所述的甲基、乙基、丙基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基任選被氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基；

在一些實施方案中，R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2各自獨立地選自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基；

在一些實施方案中，R ^b2各自獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基；在一些實施方案中，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成4至8員碳環或4至8員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個R ^k取代；

在一些實施方案中，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成4至6員碳環或4至6員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自R ^k取代；

在一些實施方案中，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成 、 、 、 、 、 ，所述 、 、 、 、 、 任選被1至4個R ^k取代；

在一些實施方案中，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地與其相連的原子共同形成 ，所述 任選被1至2個R ^k取代；

在一些實施方案中，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成 ，所述 任選被1至2個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

在一些實施方案中，2個R ^b2、R ^b2與R ^b3、2個R ^b3各自獨立地和與其相連的原子共同形成3至8員碳環基或3至8員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代；

在一些實施方案中，作為選擇，2個R ^b2、R ^b2與R ^b3、2個R ^b3各自獨立地和與其相連的原子共同形成3至6員碳環基或3至6員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代；

在一些實施方案中， 選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代；

在一些實施方案中， 選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代；

在一些實施方案中， 選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代；

在一些實施方案中， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；

在一些實施方案中， 選自 、 、 、 、 ；

在一些實施方案中， 選自 、 、 、 、 、 ；

在一些實施方案中， 選自 、 、 、 、 、 ；

在一些實施方案中，當 選自未取代的 或 時， 選自取代的 ，或者 選自取代的 ，或者 選自取代的 ，所述取代基選自1至2個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基；

在一些實施方案中，當 選自 或 時， 選自 ，或者 選自 ，或者 選自 ；

在一些實施方案中，R ^k各自獨立的選自H、氘、鹵素、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、C _1-6烷基、OC _1-6烷基、SC _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、NHC _1-6烷基、N(C _1-6烷基) ₂、-O-C _3-6碳環、-O-3至7員雜環、-NH-C _3-6碳環、-NH-3至7員雜環、-C _0-4亞烷基-C _3-6碳環、-C _0-4亞烷基-3至7員雜環，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^k各自獨立的選自H、氘、鹵素、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、C _1-4烷基、OC _1-4烷基、SC _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、NHC _1-4烷基、N(C _1-4烷基) ₂、-O-C _3-6碳環、-O-3至6員雜環、-NH-C _3-6碳環、-NH-3至6員雜環、-C _0-2亞烷基-C _3-6碳環、-C _0-2亞烷基-3至6員雜環，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^k各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、NHCH ₃、N(CH ₃) ₂、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^k各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、NHCH ₃、N(CH ₃) ₂、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

在一些實施方案中，R ^k選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代；

在一些實施方案中，X ^z-為藥學上可接受的陰離子；

在一些實施方案中，X ^z-選自鹵素、醋酸根、苯甲酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、富馬酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、雙氫萘酸根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、磺基水楊酸根、酒石酸根、三氟乙酸根、馬尿酸根、D-葡萄糖醛酸根、乙醇酸根、粘酸根、乳清酸根、帕莫酸根、甘氨酸根、丙氨酸根、精氨酸根、賴氨酸根、肉桂酸根、丙酸根、戊酸根、三苯基乙酸根、L-脯氨酸根、阿魏酸根、扁桃酸根、丙二酸根、龍膽酸根、水楊酸根或戊二酸根；

在一些實施方案中，X ^-選自Cl ^-、Br ^-、I ^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根。

在一些實施方案中，m為0.5、2/3、1或2；

在一些實施方案中，m為1或2；

在一些實施方案中，m為2；

在一些實施方案中，z為1、2、3、4；

在一些實施方案中，z為1或2；

在一些實施方案中，z為1；

在一些實施方案中，s1或s2各自獨立地選自0、1、2、3、4；

在一些實施方案中，s1或s2各自獨立地選自0、1或2；

在一些實施方案中，s1或s2各自獨立地選自2；

在一些實施方案中，n1、n2或n4各自獨立地選自0、1、2、3、4或5；

在一些實施方案中，n3各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7或8；

在一些實施方案中，m1、m2、m3或m4各自獨立地選自0、1、2、3或4；

在一些實施方案中，m1、m2、m3或m4各自獨立地選自0、1或2； 任選地，

1）當 選自 ，Y1選自鍵、CH ₂、O、NR ^Y1，R ^Y1選自H、C _1-6烷基、C _1-6醯基時，n1、n2、n4中至少有一個不為0，且R ^a1、R ^a2、R ^b1中至少有一個不選自H、OH或甲氧基；

或2）當 選自 ，Y1選自鍵、CH ₂、O、NR ^Y1，R ^Y1選自H、C _1-6烷基、C _1-6醯基，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1至少有一組和與其相連的原子共同形成 或 時，至少有一個R ^k不為H； 任選地，

當 選自未取代的 或 時，

1） 選自取代的 ，或者 選自取代的 或者 選自取代的 ，所述取代基選自1至2個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基；

2） 選自任選取代的 ，或者n4不為0，R ^b1至少有一個不為H、OH或甲氧基，所述取代基選自1至2個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； 任選地，

當 選自 或 時， 選自 ，或者 選自 、 、 、 、 ，或者 選自 。

作為本發明的第一種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，

L選自C _1-8亞烷基、C _2-8亞烯基、C _2-8亞炔基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

Y選自鍵、C(R ^b3) ₂、NR ^b3、O或S；

R ^N1選自CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成4至8員碳環基或4至8員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代；

作為選擇，2個R ^b2、R ^b2與R ^b3、2個R ^b3各自獨立地和與其相連的原子共同形成3至8員碳環基或3至8員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代；

R ^k各自獨立的選自H、氘、鹵素、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、C _1-6烷基、OC _1-6烷基、SC _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、NHC _1-6烷基、N(C _1-6烷基) ₂、-O-C _3-6碳環、-O-3至7員雜環、-NH-C _3-6碳環、-NH-3至7員雜環、-C _0-4亞烷基-C _3-6碳環、-C _0-4亞烷基-3至7員雜環，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基的取代基所取代；

X ^z-為藥學上可接受的陰離子；

m為0.5、2/3、1或2；

z為1、2、3、4；

s1或s2各自獨立地選自0、1、2、3或4；

n1、n2或n4各自獨立地選自0、1、2、3、4或5；

n3各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7或8；

m1、m2、m3或m4各自獨立地選自0、1、2、3或4；

條件是，

1）當 選自 ，Y1選自鍵、CH ₂、O、NR ^Y1，R ^Y1選自H、C _1-6烷基、C _1-6醯基時，n1、n2、n4中至少有一個不為0，且R ^a1、R ^a2、R ^b1中至少有一個不選自H、OH或甲氧基；

或2）當 選自 ，Y1選自鍵、CH ₂、O、NR ^Y1，R ^Y1選自H、C _1-6烷基、C _1-6醯基，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1至少有一組和與其相連的原子共同形成 或 時，至少有一個R ^k不為H。

作為本發明的第二種實施方案，下述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，

X ^z-選自鹵離子、醋酸根、苯甲酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、富馬酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、雙氫萘酸根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、磺基水楊酸根、酒石酸根、三氟乙酸根、馬尿酸根、D-葡萄糖醛酸根、乙醇酸根、粘酸根、乳清酸根、帕莫酸根、甘氨酸根、丙氨酸根、精氨酸根、賴氨酸根、肉桂酸根、丙酸根、戊酸根、三苯基乙酸根、L-脯氨酸根、阿魏酸根、扁桃酸根、丙二酸根、龍膽酸根、水楊酸根或戊二酸根；

L選自C _1-6亞烷基、C _2-6亞烯基、C _2-6亞炔基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

R ^N1選自CN、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成4至6員碳環基或4至6員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代；

作為選擇，2個R ^b2、R ^b2與R ^b3、2個R ^b3各自獨立地和與其相連的原子共同形成3至6員碳環基或3至6員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代；

R ^k各自獨立的選自H、氘、鹵素、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、C _1-4烷基、OC _1-4烷基、SC _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、NHC _1-4烷基、N(C _1-4烷基) ₂、-O-C _3-6碳環、-O-3至6員雜環、-NH-C _3-6碳環、-NH-3至6員雜環、-C _0-2亞烷基-C _3-6碳環、-C _0-2亞烷基-3至6員雜環，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基的取代基所取代；

其餘定義與本發明第一種實施方案相同。

作為本發明的第三種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，

L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基，所述亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

R ^N1選自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代；

作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，任選被1至4個R ^k所取代；

選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代；

作為選擇， 選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代；

R ^k各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、NHCH ₃、N(CH ₃) ₂、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基的取代基所取代；

其餘定義與本發明第一種或第二種實施方案相同。

作為本發明的第四種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，

L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基，所述亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

R ^N1選自甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，所述的甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基任選被氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成 、 ，所述 、 任選被1至2個R ^k取代；

R ^k各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、NHCH ₃、N(CH ₃) ₂、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

m為1或2；

z為1或2；

s1或s2各自獨立地選自0、1或2；

其餘定義與本發明第一種、第二種或第三種實施方案相同。

作為本發明的第五種實施方案，下述通式(II-a)或(II-b)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， (II-a), (II-b)；

選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代；

R ^a1、R ^a2、R ^b1各自獨立地選自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基；

作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成 、 ，所述 、 任選被1至2個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代；

X ^-選自Cl ^-、Br ^-、I ^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根；

其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種或第四種實施方案相同。

作為本發明的第五種實施方案，上述通式(II-a)或(II-b)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 選自 、 、 、 、 ； 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 選自 、 、 、 、 、 ；

當 選自 或 時， 選自 ，或者 選自 、 、 、 、 ，或者 選自 ；

其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種或第五種實施方案相同。

作為本發明的第七種實施方案，下述通式(II-a-1)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， (II-a-1)；

其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種或第六種實施方案相同。

本發明涉及一種下述化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自表S結構之一，X ^-選自Cl ^-、Br ^-、I ^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根：

表S 。

本發明涉及一種藥物組合物，包括本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。

本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備神經肌肉阻滯劑藥物中的應用。

本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。

本發明還提供一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實施方案中，本發明中所述哺乳動物包括人。

本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如神經肌肉阻滯)的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg；

在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1500mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。

一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳神經肌肉阻滯相關疾病。

一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1500mg/天、2000mg/天。

本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶量與上述藥物組合物中其量相同。

本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。

除非有相反的陳述，在本申請說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。

“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。

本申請化合物可以通過如下合成方法製備得到：

合成方法一：

通式（Z1）與通式（Z2）通過還原胺化反應得到對應通式（Z3），通式（Z3）通過與硫酸丙烯酯反應得到對應通式（Z4），通式（Z4）水解得到對應通式（Z5）待用；

通式（Z6）通過與硫酸丙烯酯反應得到對應通式（Z7），通式（Z7）水解得到對應通式（Z8），通式（Z8）通過與馬來酸酐反應得到對應通式（Z9），通式（Z9）和通式（Z5）縮合得到對應通式（II）。

各基團的定義如前所述。

除非有相反的陳述，在本申請說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。

本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 ¹²C、 ¹³C和 ¹⁴C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 ¹⁶O、 ¹⁷O和 ¹⁸O，硫的同位素包括 ³²S、 ³³S、 ³⁴S和 ³⁶S，氮的同位素包括 ¹⁴N和 ¹⁵N，氟的同位素包括 ¹⁷F和 ¹⁹F，氯的同位素包括 ³⁵Cl和 ³⁷Cl，溴的同位素包括 ⁷⁹Br和 ⁸¹Br。

“鹵素”是指F、Cl、Br或I。

“鹵素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代， 1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，較佳為1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“鹵素取代的” 簡稱為“鹵代”。

“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。

“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括‒(CH ₂) _v‒(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。

“環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。

“雜環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價。

“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1‒丙烯基、2‒丙烯基、1‒丁烯基、2‒丁烯基、3‒丁烯基、1‒戊烯基、2‒戊烯基、3‒戊烯基、4‒戊烯基、1‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒3‒丁烯基、1‒己烯基、2‒己烯基、3‒己烯基、4‒己烯基、5‒己烯基、1‒甲基‒1‒戊烯基、2‒甲基‒1‒戊烯基、1‒庚烯基、2‒庚烯基、3‒庚烯基、4‒庚烯基、1‒辛烯基、3‒辛烯基、1‒壬烯基、3‒壬烯基、1‒癸烯基、4‒癸烯基、1,3‒丁二烯、1,3‒戊二烯、1,4‒戊二烯和1,4‒己二烯等；本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。烯基可以是一價、二價、三價或四價。

“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，包括但不限於在主鏈上有2至6個碳原子，主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1‒丙炔基、2‒丙炔基、1‒丁炔基、2‒丁炔基、3‒丁炔基、1‒戊炔基、2‒戊炔基、3‒戊炔基、4‒戊炔基、1‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒3‒丁炔基、1‒己炔基、2‒己炔基、3‒己炔基、4‒己炔基、5‒己炔基、1‒甲基‒1‒戊炔基、2‒甲基‒1‒戊炔基、1‒庚炔基、2‒庚炔基、3‒庚炔基、4‒庚炔基、1‒辛炔基、3‒辛炔基、1‒壬炔基、3‒壬炔基、1‒癸炔基、4‒癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。

“丙炔基”是指1‒丙炔基、2‒丙炔基。

“烷氧基”是指取代的或者未取代的‒O‒烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。

“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1‒環戊基‒1‒烯基、1‒環戊基‒2‒烯基、1‒環戊基‒3‒烯基、環己基、1‒環己基‒2‒烯基、1‒環己基‒3‒烯基、環己烯基、苯環、萘環、 、 、 、 或 。“碳環基”或“碳環”可以是一價、二價、三價或四價。

“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1個或多個（包括但不限於2、3、4或5個）個選自N、O或S的雜原子，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3‒二氧戊環基、1,4‒二氧戊環基、1,3‒二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3‒二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。“雜環基”或“雜環”可以是一價、二價、三價或四價。

“螺環”或“螺環基”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環基團，螺環體系中環原子的個數包括但不限於含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自N、O或S(=O) _n的雜原子。 。“螺環”或“螺環基”可以是一價、二價、三價或四價。

“並環”或“並環基”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於選自Ｎ、S(=O) _n或O，n為0、1或2)。並環體系中環原子的個數包括但不限於5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括： 、 、 、 “並環”或“並環基”可以是一價、二價、三價或四價。

“橋環”或“橋環基”是指取代的或未取代的含有任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，橋環體系中的任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、S(=O)n或O，其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括 、 、 、 、 、立方烷、金剛烷。“橋環”或“橋環基”可以是一價、二價、三價或四價。

“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”是指環體系僅有碳原子組成的“螺環”。本文中出現的“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”，其定義與螺環一致。

“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”是指環體系僅有碳原子組成的“並環”。本文中出現的“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”，其定義與並環一致。

“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”是指環體系僅有碳原子組成的“橋環”。本文中出現的“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”，其定義與橋環一致。

“雜單環”、“單環雜環基”或“雜單環基”是指單環體系的“雜環基”或“雜環”，本文中出現的雜環基、“單環雜環基”或“雜單環基”，其定義與雜環一致。

“雜並環”、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”是指含有雜原子的“並環”。本文中出現的雜並環、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”，其定義與並環一致。

“雜螺環”、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”是指含有雜原子的“螺環”。本文中出現的雜螺環、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”，其定義與螺環一致。

“雜橋環”、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”是指含有雜原子的“橋環”。本文中出現的雜橋環、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”，其定義與橋環一致。

“芳基”或“芳環”是指取代的或者未取代的具有單環或稠合環的芳香族烴基，芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含苯環、萘環、 “芳基”或“芳環”可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於芳基環上。

“雜芳基”或“雜芳環”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、O或S(=O)n，n為0、1、2)，雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含 和 。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於雜芳基環上。

“5員環並5員雜芳環”是指5並5員的稠合雜芳環，2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N)，整個基團具有芳香性，非限制實施例包括了吡咯並吡咯環、吡唑並吡咯環、吡唑並吡唑環、吡咯並呋喃環、吡唑並呋喃環、吡咯並噻吩環、吡唑並噻吩環。

“5並6員雜芳環”是指5並6員的稠合雜芳環，2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N)，整個基團具有芳香性，非限制實施例包括了苯並5員雜芳基、6員雜芳環並5員雜芳環。

“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、‒(CH ₂) _m‒C(=O)‒R ^a、‒O‒(CH ₂) _m‒C(=O)‒R ^a、‒(CH ₂) _m‒C(=O)‒NR ^bR ^c、‒(CH ₂) _mS(=O) _nR ^a、‒(CH ₂) _m‒烯基‒R ^a、OR ^d或‒(CH ₂) _m‒炔基‒R ^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或‒NR ^bR ^c等基團，其中R ^b與R ^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R ^b與R ^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R ^a與R ^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。

“含有1至5個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3、4或5個選自O、S、N的雜原子。

“1至X個取代基所取代”是指被1、2、3….X個取代基所取代，X選自1至10之間的任意整數。如“1至4個取代基所取代”是指被1、2、3或4個取代基所取代。如“雜橋環任選被1至4個選自D或F的取代基所取代”是指雜橋環任選被1、2、3或4個選自D或F的取代基所取代。

X‒Y員的環（3≤X＜Y，Y選自4至12之間的任意整數）包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4‒7員雜單環”是指4員、5員、6員或7員的雜單環，“5‒10員雜並環” 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。

“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。

“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。

“前藥”是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的氨基或者羧基來製備，該修飾可以通過常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。

“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。

“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳人、馬或者犬。

“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體、非對映異構體和構象異構體。

“互變異構體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，如酮式‒烯醇式異構和醯胺‒亞胺醇式異構等。

“IC ₅₀”是對指定的生物過程（或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等）抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。

以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。

化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10 ^-6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d ₆)，氘代氯仿 (CDCl ₃)，氘代甲醇 (CD ₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；

MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF ₂₅₄或青島GF ₂₅₄矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；

柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。

TFA:三氟乙酸；ACN：乙腈；DMF： N,N-二甲基甲醯胺；HATU：2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸；DIPEA： N,N-二異丙基乙胺；

實施例1：化合物B1的製備

第一步： B1a的製備

將B1a(10.0 g，53.7 mmol)、嗎啉(7.0 g，80.35 mmol)溶於1，2-二氯乙烷(100 mL)，體系中加入醋酸（0.5 mL），氮氣氛圍60℃反應3小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（13.0 g，61.2 mmol）相同條件下反應16小時，反應液濃縮後中加入50 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B1b(12.0g，產率86.86%)。

LCMS m/z = 258.2 [M+H] ⁺

第二步： B1c的製備

將B1b (12.0 g，46.6 mmol)、1,3-丙二醇環硫酸酯 (13.8 g，99.93 mmoL) 溶於乙腈（100 mL），氮氣氛圍70℃反應16小時，體系濃縮至乾，加入乙腈（30 mL），甲叔醚（180 mL）室溫攪拌1小時過濾，過濾所得固體用甲叔醚洗滌，乾燥得到B1c (12.0 g，產率65.06%)。

第三步： B1d的製備

將B1c (5.0 g，12.6 mmol)溶於無水甲醇（40 mL）加入濃硫酸 (0.05 mL，0.9 mmol)，氮氣氛圍55℃反應16小時。反應液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化並經Dowex 1X8-100 resin層沖提四次得到B1d（3.73g，83.82%)。

LCMS m/z = 316.1  [M-Cl] ⁺

第四步： B1f的製備

將B1e(5.0 g，13.9 mmol，參考文獻：CN107778234 A )、1,3-丙二醇環硫酸酯 (3.8 g，28.0 mmoL) 溶於丙酮（60 mL），氮氣氛圍60℃反應16小時，體系濃縮至乾得到粗品B1f (7.0 g)。

第五步： B1g的製備

無水甲醇（100 mL）冰浴條件下加入乙醯氯 (11 mL，154.1 mmol)攪拌10分鐘，加入B1f (6.9 g，12.6 mmol)，氮氣氛圍室溫反應1小時。反應液加碳酸氫鈉水溶液至無氣泡產生，減壓濃縮，用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，去除有機相，水相加氯化鈉至飽和，三氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相濃縮至乾得到B1g (4.0 g)。（未經手性拆分，含差向異構體為混合物）

LCMS m/z = 416.6  [M-Cl] ⁺

第六步： B1h的製備

將B1g (3.9 g，8.63mmol)，馬來酸酐（1.3g，13.28mmol）溶於乙腈（15 mL）冰浴條件下加入三乙胺（1.5 mL，10.82 mmol）氮氣條件下室溫反應1小時，減壓濃縮，用1N鹽酸調節pH至2，水相加氯化鈉至飽和，二氯甲烷/乙腈(v/v=5/1，15mL×3)萃取，合併有機相濃縮至乾得到B1h (4.6 g)。

LCMS m/z = 514.6 [M-Cl] ⁺

第七步： B1i的製備

將B1h (250 mg，0.45 mmol) 溶於超乾1，2-二氯乙烷（5 mL）中加入草醯氯（0.4 mL）氮氣氛圍室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，然後用超乾1，2-二氯乙烷（5 mL×2）濃縮兩次，得到粗品B1i（250 mg）直接用於後續反應。

第八步：化合物B1的製備

將B1d (150 mg，0.43mmol)溶於超乾1，2-二氯乙烷/乙腈(v/v=1/1，4mL)，加入4A分子篩（100 mg）室溫攪拌10分鐘加入B1i（250 mg，0.44mmol），氮氣氛圍室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮乾，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B1 (30 mg)。

LCMS m/z = 406.2 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例2：化合物B2的製備

以3，4-二甲氧基苯甲醛和4,4-二氟哌啶為原料，參照實施例1第一步的合成方法，合成得到B2a。

LCMS m/z = 330.3 [M-Cl] ⁺

以B2a與B1i為原料，參照實施例1第八步合成方法合成化合物B2。

LCMS m/z = 413.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例3：化合物B3-1的製備

取B1f (10.8 g) 用於拆分，分離後得到兩個光學異構體：

化合物B1f-1(保留時間：0.550 min，4.48 g, 棕黃色泡沫狀固體，dr%=100%)，化合物B1f-1結構為下述B1f-A和B1f-B所示結構之一)；

化合物B1f-2 (保留時間：0.682 min，3.0 g, 棕黃色泡沫狀固體，dr%=100%)，化合物B1f-2結構為下述B1f-A和B1f-B所示結構之一，且與化合物B1f-1互為差向異構體，即，

當化合物B1f-1結構為式B1f-A的結構時，化合物B1f-2結構為式B1f-B的結構；

當化合物B1f-1結構為式B1f-B的結構時，化合物B1f-2結構為式B1f-A的結構。

分析條件：

儀器: SHIMADZU LC-30AD；柱: Chiralcel IK column；流動相: A for CO ₂; B for 0.05%DEA in MeOH and ACN；梯度: B 40%；流量: 3mL/min；背壓: 100bar；柱溫: 35℃；波長: 220 nm

拆分條件：

儀器: Waters 150 Prep-SFC F；柱: Chiralcel IK column；

流動相: A for CO ₂; B for 0.1%NH ₃•H ₂O in MeOH and ACN；梯度: B 35%；流量: 120mL /min；背壓: 100bar；柱溫: 25℃；波長: 220nm；週期: 7.0 min；樣品製備: 化合物C1f溶解於乙腈中製得50mg/ml；注射: 2.0ml/針。

LCMS m/z =416.6 [M-Cl] ⁺

第一步：B3a-1的製備

將B1f-1 (4.48 g)和馬來酸酐 (158 g，16.14 mmoL)溶於乙腈( 75 mL)，冰浴下加入三乙胺( 1.64 mL, 11.84 mmol)，氮氣氛圍0℃反應1小時。向反應液中加入1 N鹽酸調pH至2，然後加入100mL飽和氯化鈉溶液，用DCM/ACN(v/v=5:1, 100 mL×3)萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B3a-1 (5.2 g)。

第二步：B3b-1的製備

將B3a-1 (300 mg) 溶於超乾1，2-二氯乙烷（3 mL）中加入草醯氯（0.3 mL，3.54 mmol）氮氣氛圍室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，然後用超乾1，2-二氯乙烷（5 mL×2）濃縮兩次，得到粗品B3b-1（300 mg）直接用於後續反應。

第三步：化合物B3-1的製備

將B3d (350 mg,) （以3-氟-4-甲氧基苯甲醛為原料，參照實施例1第一步合成方法合成化合物B3d）

溶於超乾1，2-二氯乙烷/乙腈(v/v=1/1，6mL)，加入4A分子篩（150 mg）室溫攪拌10分鐘加入粗品B3b-1（300 mg），氮氣氛圍室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮乾，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B3-1  (10 mg)。

LCMS m/z = 390.3  [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例4：化合物B4-1的製備

以3-甲基-4-甲氧基苯甲醛為原料，參照實施例1第一步的合成方法，合成得到B4a。

LCMS m/z = 280.2 [M-Cl] ⁺

以B4a與B3b-1為原料，參照實施例1第八步合成方法合成化合物B4-1。

LCMS m/z = 388.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例5：化合物B5-1的製備

以4-醛基苯並環丁烯為原料，參照實施例1第一步的合成方法，合成得到B5a。

LCMS m/z = 262.3 [M-Cl] ⁺

以B5a與B3b-1為原料，參照實施例1第八步合成方法合成化合物B5-1。

LCMS m/z = 379.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例6：化合物B6-1的製備

第一步：B6b的製備

將B6a (3.0 g, 13.95 mmol), 環丙硼酸(1.4 g, 16.7 mmol)，Pd(dppf)Cl ₂(0.9 g, 1.1 mmol)，碳酸銫（6.8 g, 20.8 mmol）溶於1，4二氧六環（50 mL）和水（10 mL）氮氣條件下100°C攪拌4小時，反應冷卻至室溫，矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘餘物經柱層析純化得到B6b（1.8g，73.2%）。

LCMS m/z = 177.1 [M+H] ⁺。

第二步：化合物B6-1的製備

以B6b為原料，參照實施例1第一步的合成方法，合成得到B6c。

LCMS m/z = 306.4 [M-Cl] ⁺

以B6c與B3b-1為原料，參照實施例1第八步合成方法合成化合物B6-1。

LCMS m/z = 401.4  [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例7：化合物B7的製備

以4-甲氧基-3-甲基苯甲醛和4,4-二氟哌啶為底物，參照實施例1第一步至第三步的合成方法得到B7b。

LCMS m/z =314.3 [M-Cl] ⁺。

將B7a (100 mg，0.18 mmol)溶於超乾DMF(2 mL)，加入HATU(145 mg，0.38 mmol)，DIPEA(0.1mL，0.6mmol)，B7b（100 mg，0.29 mmol）氮氣氛圍室溫反應2小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B7  (60 mg)。

LCMS m/z = 405.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺

B7a根據WO2014005122公開的方法製備。

實施例8：化合物B8的製備

第一步： B8b的製備

將3，4-二甲氧基苯甲醛 (1.66 g，10.02 mmol)、硫代嗎啉  (1.34 g，12.99 mmol)溶於1，2-二氯乙烷 (20 mL)，氮氣氛圍60℃反應2小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（2.5 g，11.84 mmol）相同條件下反應20小時，反應液濃縮後中加入20 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B8b (2.3 g，產率90.60%)。

LCMS m/z = 238.0 [M+H] ⁺

第二步： B8c的製備

將B8b (2.3 g，9.08 mmol)、1,3-丙二醇環硫酸酯 (2.76 g，19.94 mmoL) 溶於乙腈（15 mL），氮氣氛圍60℃反應20小時，冷卻至室溫，加入甲叔醚（100 mL）室溫攪拌1小時過濾，過濾所得固體用甲叔醚洗滌，乾燥得到B8c (1.5 g，產率42.20%)。

第三步： B8d的製備

將B8c (1.5 g，3.83 mmol)溶於無水甲醇（10 mL）加入濃硫酸 (0.05 mL，0.92 mmol)，氮氣氛圍60℃反應20小時。反應液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化並經Dowex 1X8-100 resin層沖提四次得到B8d（1.20 g，90.06%)。

LCMS m/z = 312.2 [M-Cl] ⁺。

第四步： B8的製備

將B7a (100 mg，0.18 mmol)溶於超乾DMF(2 mL)，加入HATU(137 mg，0.36 mmol)，DIPEA(70 mg，0.54 mmol)，B8d（93.9 mg，0.27 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA， 流動相A 含量從5%-44%)分離純化得到目標化合物B8 (20 mg，產率10.7%)。

LCMS m/z = 404.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

1H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.80-4.65 (m, 5H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 6H), 3.99- 3.72 (m, 14H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.36 (m, 4H), 3.23 (t, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H).

實施例9：化合物B9的製備

以B7a與B9b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B9。

LCMS m/z = 423.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例10：化合物B10的製備

以3,4-二甲氧基苯甲醛和順式-7-氮雜雙環[3.3.0]辛烷為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B10b。

LCMS m/z = 320.2 [M-Cl] ⁺

以B7a及B10b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B10  (30 mg)。

LCMS m/z = 408.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例11：化合物B11的製備

第一步： B11b的製備

將3,4-二甲氧基苯甲醛 (1.0 g，6.01 mmol)、2,2-二氟-7-氮雜-螺[3.5]壬烷鹽酸鹽 (1.2 g，6.07 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)，氮氣氛圍60℃反應2小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.5 g，7.08 mmol）相同條件下反應20小時，反應液濃縮後中加入20 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B11b(1.6 g，產率85.50%)。

LCMS m/z = 312.2 [M+H] ⁺

第二步： B11c的製備

將B11b (1.6 g，5.14 mmol)、1,3-丙二醇環硫酸酯 (1.6 g，11.55 mmoL) 溶於乙腈（15 mL），氮氣氛圍60℃反應20小時，體系濃縮至乾，加入乙腈（5 mL），甲叔醚（30 mL）室溫攪拌1小時過濾，過濾所得固體用甲叔醚洗滌，乾燥得到B11c (2.0 g，產率86.56%)。

第三步： B11d的製備

將B11c (2.0 g，4.45 mmol)溶於無水甲醇（10 mL）加入濃硫酸 (0.05 mL，0.94 mmol)，氮氣氛圍60℃反應20小時。反應液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化並經Dowex 1X8-100 resin層沖提四次得到B11d（1.0 g，55.36%)。

LCMS m/z = 370.3 [M-Cl] ⁺。

第四步：化合物B11的製備

將B7a  (100 mg，0.18 mmol)溶於超乾DMF(2 mL)，加入HATU (140 mg，0.37 mmol)，DIPEA (0.1mL，0.6mmol)，B11d（110 mg，0.27 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B11 (52 mg, 26.43%)。

LCMS m/z = 433.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.29-7.01 (m, 7H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.75-4.56 (m, 5H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 13H), 3.90-3.78 (m, 5H), 3.76-3.51 (m, 14H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.66 -2.46 (m, 8H),  2.38-2.19 (m, 4H).

實施例12：化合物B12的製備

第一步： B12b的製備

將3-甲基-4-甲氧基苯甲醛 (1.0 g，6.67 mmol)、2,2-二氟-7-氮雜-螺[3.5]壬烷鹽酸鹽 (1.56 g，6.67 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(12 mL)，氮氣氛圍60℃反應2小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.7 g，8.02 mmol）相同條件下反應20小時，反應液濃縮後中加入20 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B12b(1.6 g，產率81.21%)。

LCMS m/z = 296.1 [M+H] ⁺

第二步： B12c的製備

將B12b (1.6 g，5.42 mmol)、1,3-丙二醇環硫酸酯 (1.65 g，11.92 mmoL) 溶於乙腈（15 mL），氮氣氛圍60℃反應20小時，體系濃縮至乾，加入乙腈（5 mL），甲叔醚（30 mL）室溫攪拌1小時過濾，過濾所得固體用甲叔醚洗滌，乾燥得到B12c (2.3 g，產率97.89%)。

第三步： B12d的製備

將B12c (2.3 g，5.31 mmol)溶於無水甲醇（10 mL）加入濃硫酸 (0.04 mL，0.74 mmol)，氮氣氛圍60℃反應20小時。反應液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化並經Dowex 1X8-100 resin層沖提四次得到B12d（1.79 g，86.46%)。

LCMS m/z = 354.4 [M-Cl] ⁺。

第四步：化合物B12的製備

將B7a  (100 mg，0.18 mmol)溶於超乾DMF(2 mL)，加入HATU (145 mg，0.38 mmol)，DIPEA (0.1mL，0.6mmol)，B12d（105 mg，0.27 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B12 (35 mg, 18.05%)。

LCMS m/z = 425.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.41-7.29 (m, 2H), 7. 18-6.97 (m, 5H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.73-4.41 (m, 7H), 4.12-3.98 (m, 10H), 3.89-3.36 (m, 21H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.65 -2.44 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 4H).

實施例13：化合物B13的製備

以2,2-二氟-5-甲醯苯並二噁茂和2,2-二氟-7-氮雜-螺[3.5]壬烷鹽酸鹽為原料，參照實施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B13b。

LCMS m/z = 390.4 [M-Cl] ⁺。

以B7a與B13b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B13。

LCMS m/z = 443.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例14：化合物B14的製備

以3,4-二甲氧基苯甲醛和3,3-二氟吡咯烷鹽酸為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B14b。

LCMS m/z = 316.3 [M-Cl] ⁺

以B7a及B14b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B14  (30 mg)。

實施例15：化合物B15的製備

第一步： B15b的製備

將3,4-二甲氧基苯甲醛(1.0 g，6.01 mmol)、7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽(1.2 g，7.42 mmol)溶於1，2-二氯乙烷(30 mL)，氮氣氛圍60℃反應2小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（2.6 g，12.27 mmol）相同條件下反應16小時，反應液中加入20 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B15b(1.43g，產率86.4%)。

LCMS m/z = 276.4 [M+H] ⁺

第二步： B15c的製備

將B15b (1.43 g，5.19 mmol)、1,3-丙二醇環硫酸酯 (1.43 g，10.29 mmoL) 溶於乙腈（40 mL），氮氣氛圍65℃反應16小時，體系濃縮至乾得B15c，直接用於下一步反應。

第三步： B15d的製備

冰浴下，將乙醯氯(4 mL，56.05 mmol)緩慢加入到無水甲醇（30 mL）中，0℃反應20 min，將B15c (2.1 g，5.08 mmol)溶於無水甲醇（10 mL）並加入到反應體系中，氮氣氛圍室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B15d（1.4g，產率74.5%)。

LCMS m/z = 334.3 [M-Cl] ⁺

第四步：化合物B15的製備

將B7a (300 mg，0.55 mmol) 溶於超乾1，2-二氯乙烷（2 mL），加入草醯氯（1.5 mL）氮氣氛圍室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，然後用超乾1，2-二氯乙烷（5 mL×2）濃縮兩次，殘留物直接用於後續反應。

將B15d (202 mg，0.55mmol)溶於超乾乙腈(2mL)，加入4A分子篩（150 mg）室溫攪拌10分鐘，將上步所得殘留物溶於超乾1，2-二氯乙烷（2 mL）並加入到反應體系中，氮氣氛圍室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮乾，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B15 (85 mg，產率15.14%)。

LCMS m/z = 415.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.23-6.90 (m, 7H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.68-4.47 (m, 5H), 4.44-4.35 (m, 2H), 4.07-3.92 (m, 13H), 3.82-3.72 (m, 5H), 3.69-3.31 (m, 16H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.56 -2.34 (m,4H),  2.25-1.79 (m,10H).

實施例16：化合物B16的製備

第一步： B16b的製備

將3-甲基-4-甲氧基苯甲醛 (1.5 g，9.96 mmol)、2,3-二氫異吲哚鹽酸鹽 (1.7 g，1.10 mmol)溶於DMF (20 mL)，氮氣氛圍60℃反應2小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（2.5 g，11.75 mmol）相同條件下反應20小時，反應液濃縮後中加入20 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B16b (2.3 g，產率91.15%)。

LCMS m/z = 254.2 [M+H] ⁺

第二步： B16c的製備

將B16b (2.3 g，9.08 mmol)、1,3-丙二醇環硫酸酯 (2.8 g，20.27 mmoL) 溶於乙腈（20 mL），氮氣氛圍60℃反應20小時，冷卻至室溫濃縮至乾，加入甲叔醚（100 mL）室溫攪拌1小時過濾，過濾所得固體用甲叔醚洗滌，乾燥得到B16c (3.5 g，產率98.48%)。

第三步： B16d的製備

將B16c (3.5 g，8.94 mmol)溶於無水甲醇（30 mL）加入濃硫酸 (0.1 mL，1.88 mmol)，氮氣氛圍60℃反應20小時。反應液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化並經Dowex 1X8-100 resin層沖提四次得到B16d（2.0 g，71.60%)。

LCMS m/z = 312.3 [M-Cl] ⁺。

第四步：化合物B16的製備

將B7a (300 mg，0.55 mmol) 溶於超乾1，2-二氯乙烷（2 mL），加入草醯氯（1.5 mL）氮氣氛圍室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，然後用超乾1，2-二氯乙烷（5 mL×2）濃縮兩次，殘留物直接用於後續反應。

將B16d (190 mg，0.55mmol)溶於超乾乙腈(2mL)，加入4A分子篩（150 mg）室溫攪拌10分鐘，將上步所得殘留物溶於超乾1，2-二氯乙烷（2 mL）並加入到反應體系中，氮氣氛圍室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮乾，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B16 (92 mg，產率16.74%)。

LCMS m/z = 404.5 [M-2CF ₃COO] ²⁺

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.66-6.78 (m, 12H), 6.59(s, 1H), 6.06 (s, 1H),5.21-4.46 (m, 11H), 4.18-4.01 (m, 10H), 4.00-3.55 (m, 15H), 3.54-3.34 (m, 2H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.72-2.33 (m,7H).

實施例17：化合物B17的製備

以2,2-二氟-1,3-苯並二惡茂-5-甲醛和異吲哚啉為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B17b。

LCMS m/z = 348.3 [M-Cl] ⁺

以B7a及B17b為底物參照實施例1第七步和第八步合成方法合成化合物B17  (80 mg)。

LCMS m/z = 422.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例18：化合物B18的製備

第一步： B18b的製備

將4-甲氧基-3-甲基苯甲醛(1.0 g，6.67 mmol)、7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽(1.3 g，8.04 mmol)溶於1，2-二氯乙烷(50 mL)，氮氣氛圍60℃反應2小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（2.9 g，13.68 mmol）相同條件下反應16小時，反應液中加入20 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B18b(1.26g，產率72.83%)。

LCMS m/z = 260.2 [M+H] ⁺

第二步： B18c的製備

將B18b (1.21 g，4.66 mmol)、1,3-丙二醇環硫酸酯 (1.3 g，9.41 mmoL) 溶於乙腈（40 mL），氮氣氛圍65℃反應16小時，體系濃縮至乾得B18c，直接用於下一步反應。

第三步： B18d的製備

冰浴下，將乙醯氯(4 mL，56.05 mmol)緩慢加入到無水甲醇（30 mL）中，0℃反應20 min，將B18c (1.75 g，4.4mmol)溶於無水甲醇（10 mL）並加入到反應體系中，氮氣氛圍室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B18d（1.35g，產率86.69%)。

LCMS m/z = 318.2 [M-Cl] ⁺

第四步：化合物B18的製備

將B7a (200 mg，0.36 mmol) 溶於超乾1，2-二氯乙烷（2 mL），加入草醯氯（1.1mL）氮氣氛圍室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，然後用超乾1，2-二氯乙烷（5 mL×2）濃縮兩次，殘留物直接用於後續反應。

將B18d (130 mg，0.37mmol)溶於超乾乙腈(2mL)，加入4A分子篩（150 mg）室溫攪拌10分鐘，將上步所得殘留物溶於超乾1，2-二氯乙烷（2 mL）並加入到反應體系中，氮氣氛圍室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮乾，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B18 (45 mg，產率12.33%)。

LCMS m/z = 407.5 [M-2CF ₃COO] ²⁺

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.34-7.23 (m, 2H), 7.12-6.92 (m, 5H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.67-4.36 (m, 7H), 4.06-3.93 (m, 10H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.47-3.31 (m, 8H), 3.15 -3.06 (m,1H),  2.50 -2.37 (m,4H), 2.31 (s, 3H), 2.19-1.90 (m,10H).

實施例19：化合物B19的製備

以2,2-二氟-1,3-苯並二惡茂-5-甲醛和7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B19b。

LCMS m/z = 354.1 [M-Cl] ⁺

以B7a及B19b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B19  (90 mg)。

LCMS m/z = 425.5 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例20：化合物B20的製備

以4-甲氧基-3-甲基苯甲醛和6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B20b。

LCMS m/z = 304.3 [M-Cl] ⁺

以B7a及B20b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B20  (170 mg)。

LCMS m/z = 400.5 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例21：化合物B21的製備

以2,2-二氟-1,3-苯並二惡茂-5-甲醛和6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B21b。

LCMS m/z = 340.2 [M-Cl] ⁺

以B7a及B21b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B21  (120 mg)。

LCMS m/z = 418.6 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例22：化合物B22的製備

以2,2-二氟-1,3-苯並二惡茂-5-甲醛和順式-7-氮雜雙環[3.3.0]辛烷為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B22b。

LCMS m/z = 340.2 [M-Cl] ⁺

以B7a及B22b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B22  (71 mg)。

LCMS m/z = 418.5 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例23：化合物B23的製備

以3,4-二甲氧基苯甲醛和5,6-二甲氧基異吲哚啉為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B23b。

LCMS m/z = 388.2 [M-Cl] ⁺

以B7a及B23b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B23  (90 mg)。

LCMS m/z = 442.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例24：化合物B24的製備

以3,4-二甲氧基苯甲醛和6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽為底物， 參照實施例1的第一步至第三步的合成方法得到B24b。

LCMS m/z = 320.3 [M-Cl] ⁺

以B7a及B24b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B24  (40 mg)。

LCMS m/z = 408.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例25：化合物B25的製備

以3，4-二甲氧基苯甲醛和(1R,4R)-2 - 氧雜-5 - 氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽為原料，參照實施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B25b。

LCMS m/z = 308.4 [M-Cl] ⁺。

以B7a與B25b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B25。

LCMS m/z = 402.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例26：化合物B26的製備

第一步： B26b的製備

將3-甲基-4-甲氧基苯甲醛  (1.5 g，9.96 mmol)、硫代嗎啉  (1.34 g，12.95 mmol)溶於1，2-二氯乙烷 (20 mL)，氮氣氛圍60℃反應2小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（2.5 g，11.75 mmol）相同條件下反應20小時，反應液濃縮後中加入20 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B26b (2.2 g，產率93.06%)。

LCMS m/z = 238.0 [M+H] ⁺

第二步： B26c的製備

將B26b (2.2 g，9.27 mmol)、1,3-丙二醇環硫酸酯 (2.56 g，18.54 mmoL) 溶於乙腈（15 mL），氮氣氛圍60℃反應20小時，體系濃縮至乾，加入乙腈（5 mL），甲叔醚（50 mL）室溫攪拌1小時過濾，過濾所得固體用甲叔醚洗滌，乾燥得到B26c (3.0 g，產率86.18%)。

第三步： B26d的製備

將B26c (3.0 g，7.99 mmol)溶於無水甲醇（15 mL）加入濃硫酸 (0.1 mL，1.84 mmol)，氮氣氛圍60℃反應20小時。反應液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化並經Dowex 1X8-100 resin層沖提四次得到B26d（1.50 g，56.56%)。

LCMS m/z = 296.1 [M-Cl] ⁺。

第四步：化合物B26的製備

將B7a  (300 mg，0.55 mmol)溶於超乾DMF (3 mL)，加入HATU (400 mg，1.05 mmol)，DIPEA (0.3mL，1.81 mmol)，B26d（230 mg，0.69 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B26 (100 mg, 17.84%)。

LCMS m/z = 396.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.48-7.30 (m, 2H), 7.22-6.96 (m, 5H), 6.84-6.75 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.74-4.39 (m, 7H), 4.13-4.00 (m, 10H), 3.88-3.55 (m, 19H), 3.52-3.26 (m, 4H), 3.21-3.00 (m, 3H), 2.60 -2.43 (m, 4H), 2.40-2.34 (m, 3H).

實施例27：化合物B27的製備

以2,2-二氟-5-甲醯苯並二噁茂和硫代嗎啉為原料，參照實施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B27b。

LCMS m/z = 332.3 [M-Cl] ⁺。

以B7a與B27b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B27。

LCMS m/z =414.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例28：化合物B28的製備

以3，4-二甲氧基苯甲醛和7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽為原料，參照實施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B28b。

LCMS m/z = 306.2 [M-Cl] ⁺。

以B7a與B28b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B28。

LCMS m/z =401.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例29：化合物B29的製備

以3，4-二甲氧基苯甲醛和2-氮雜螺[3.4]壬烷鹽酸鹽為原料，參照實施例1第一步至第三步的合成方法，合成得到B29b。

LCMS m/z = 334.3 [M-Cl] ⁺。

以B7a與B29b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B29。

LCMS m/z =415.5 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例30：化合物B30的製備

以B30a與B2a為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B30。（B30a根據WO2014005122公開的方法製備）

實施例31：化合物B31的製備

B31a根據WO2014005122公開的方法製備。

以B31a與2a為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B31。

實施例32：化合物B32的製備

以B31a與28b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B32。

LCMS m/z = 386.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例33：化合物B33的製備

以B31a與1d為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B33。

LCMS m/z = 391.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例34：化合物B34的製備

以B31a與24b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B34。

LCMS m/z = 393.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例35：化合物B35的製備

以B31a與B4a為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B35。

LCMS m/z = 373.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例36：化合物B36的製備

以3，4-二甲氧基苯甲醛和異吲哚啉為原料，參照實施例1第一步的合成方法，合成得到B36a。

以B31a與B36a為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B36。

LCMS m/z = 397.5 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例37：化合物B37的製備

以B30a與B28b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B37。

LCMS m/z =386.2 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例38：化合物B38的製備

以B30a與B1d為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B38。

LCMS m/z =391.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例39：化合物B39的製備

第一步： B39b的製備

將3，4-二甲氧基苯甲醛  (3.32 g，19.97 mmol)、6-氮雜-螺[2.5]辛烷鹽酸鹽  (4.41 g，29.94 mmol)溶於1，2-二氯乙烷 (40 mL)，氮氣氛圍60℃反應2小時然後冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（5.0 g，23.54 mmol）相同條件下反應20小時，反應液濃縮後中加入30 mL碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化得到B39b (2.7 g，產率51.73%)。

LCMS m/z =270.2 [M+H] ⁺

第二步： B39c的製備

將B39b (2.0 g，7.65 mmol)、3-溴-1-丙醇 (3.08 g，22.16 mmoL)、無水碳酸鉀 (2.76 g，19.97 mmoL)、碘化鈉 (0.15 g，1.0 mmoL) 溶於乙腈（20 mL），氮氣氛圍60℃反應20小時，體系過濾，濾液濃縮至乾，殘留物通過柱層析分離純化並經Dowex 1X8-100 resin層沖提四次得到B39c (0.28 g，產率10.28%)。

LCMS m/z = 320.2 [M-Cl] ⁺。

第三步：化合物B39的製備

將B30a (100 mg，0.19 mmol)溶於超乾DMF (2 mL)，加入HATU (145 mg，0.38 mmol)，DIPEA (0.1mL，0.60 mmol)，B39c（100 mg，0.28 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B39 (52 mg, 27.02%)。

LCMS m/z =393.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.30-6.97 (m, 10H), 5.93 (s, 1H), 4.72-4.58 (m, 5H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.17-4.01 (m, 13H),3.90-3.79 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 14H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.65-2.41 (m, 4H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 2H), 0.77-0.59 (m, 4H).

實施例40：化合物B40的製備

將B30a (100 mg，0.19 mmol)溶於超乾DMF (2 mL)，加入HATU (145 mg，0.38 mmol)，DIPEA (0.1mL，0.60 mmol)，B4a（90 mg，0.28 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B40 (56 mg, 30.29%)。

LCMS m/z =373.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.44-7.32 (m, 2H), 7.21-6.96 (m, 8H), 5.93 (s, 1H), 4.75-4.58 (m, 5H), 4.52-4.31 (m, 6H), 4.18-3.99 (m, 10H), 3.90-3.55 (m, 16H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.64 -2.43 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).

實施例41：化合物B41的製備

以B30a與B36a為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B41。

LCMS m/z =397.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例42：化合物B42的製備

將B30a (80 mg，0.15 mmol)溶於超乾DMF (2 mL)，加入HATU (145 mg，0.38 mmol)，DIPEA (0.1mL，0.60 mmol)，B8d（90 mg，0.26 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B42 (10 mg, 6.63%)。

LCMS m/z =389.2 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.40-7.08 (m, 10H), 6.08-6.01 (m, 1H), 4.84-4.70 (m, 5H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.30-4.11 (m, 13H), 4.05-3.76 (m, 10H), 3.75-3.66 (m, 6H), 3.59-3.42 (m, 4H), 3.30-3.07 (m, 3H), 2.75 -2.52(m, 4H).

實施例43：化合物B43的製備

以B30a與B9b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B43。

LCMS m/z =408.2 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例44：化合物B44的製備

以B30a與B7b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B44。

實施例45：化合物B45的製備

化合物B45的製備

將B30a (100 mg，0.19 mmol)溶於超乾DMF(2 mL)，加入HATU(147 mg，0.39 mmol)，DIPEA(0.1mL，0.6mmol)，B10b（103 mg，0.29 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B45  (65 mg，產率33.7%)。

LCMS m/z = 393.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺

¹H NMR (400 MHz, CF ₃COOD) δ 7.22-6.85 (m, 10H), 5.86 (s, 1H), 4.65-4.35 (m, 7H), 4.11-3.30 (m, 29H), 3.21-2.92 (m, 5H), 2.58-2.32 (m, 4H), 1.95-1.51 (m,6H).

實施例46：化合物B46的製備

以B30a與B11b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B46。

LCMS m/z =418.4 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例47：化合物B47的製備

以B30a與B12b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B47。

LCMS m/z =410.2 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例48：化合物B48的製備

以B30a與B13b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B48。

LCMS m/z =428.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例49：化合物B49的製備

以B30a及B14b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B49  (20 mg)。

實施例50：化合物B50的製備

將B30a (100 mg，0.19 mmol)溶於超乾DMF(2 mL)，加入HATU(147 mg，0.39 mmol)，DIPEA(0.2mL，1.21mmol)，B22b（145 mg，0.39 mmol）氮氣氛圍室溫反應2小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% 鹽酸)分離純化得到目標化合物B50  (15 mg)。

LCMS m/z = 403.4 [M-2Cl] ²⁺

實施例51：化合物B51的製備

以B30a及B51b為底物參照實施例50合成方法合成化合物B51  (10 mg)。

實施例52：化合物B52的製備s

以B30a及B20b為底物參照實施例7合成方法合成化合物B52  (80 mg)。

LCMS m/z = 385.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺

實施例53：化合物B53的製備

以B30a與B25b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B53。

LCMS m/z =387.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例54：化合物B54的製備

以B30a與B26b為原料，參照實施例7合成方法合成化合物B54。

LCMS m/z =381.2 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

實施例55：化合物B55的製備

將B30a (100 mg，0.19 mmol)溶於超乾DMF (2 mL)，加入HATU (145 mg，0.38 mmol)，DIPEA (0.1mL，0.60 mmol)，B27b（100 mg，0.27 mmol）氮氣氛圍室溫反應16小時。濾液減壓濃縮，殘留物通過製備液相（儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含0.1% TFA)分離純化得到目標化合物B55 (30 mg, 15.40%)。

LCMS m/z =399.3 [M-2CF ₃COO] ²⁺。

生物測試例

一．受試物在大鼠肌張力檢測中 ED50/95 測定及時效性監測實驗方法：

實驗動物：SD大鼠，雄性，實驗前體重達到200-300克，SPF級飼養環境。

實驗步驟：

1大鼠稱重記錄，使用濃度為5%的異氟烷（瑞沃德，R510-22）進行吸入誘導麻醉，動物麻醉後，經喉口將16G BD留置針套管插入氣管，接上呼吸機機械通氣，使用濃度為2.5%的異氟烷維持麻醉。

2將肛溫感測器插入動物體內維持動物體溫，將充滿生理鹽水的22G靜脈留置針插入尾靜脈並固定，用於給藥。

3將大鼠左後肢正面固定在解剖板上，沿左肢脛骨暴露並分離出肌腱，用縫合線結紮肌腱，在結紮位點遠心端剪斷肌腱並將脛前肌肌腱和張力感測器連接。

4大鼠向左側臥，左後肢固定，剪開膕窩處皮膚，暴露出坐骨神經，並連接到刺激電極上。

5打開BL-420N系統軟體（成都泰盟），選擇張力測試，按以下刺激參數進行設置：4個成串刺激(train-of-four，TOF)，間隔0.1Hz，波間隔500ms，波寬0.2ms，幅度2V。

6啟動刺激，脛前肌顫搐張力基線穩定不少於10分鐘後開展測試，整個實驗過程中間斷向暴露處肌肉和神經噴灑Krebs液（Macgene，CM013），以保持其濕潤及活性，記錄刺激後脛前肌顫搐張力變化情況。

7根據受試物系列的不同，受試物ED50/95的檢測會使用如下兩種方法，方法1：同一只動物給藥劑量從低到高的順序，按0.5mL/只注射相應劑量的受試物，每個劑量沖提時間至少40分鐘。通過張力檢測系統，採集給藥前後張力值，計算對T1的抑制率，單劑量轉換為對數值，用非線性擬合法，計算出ED50和ED95值。方法2：給藥劑量從低到高的順序，按0.5mL/只注射相應劑量的受試物，同一只動物只給兩個劑量，每個劑量沖提時間至少40分鐘。通過張力檢測系統，採集給藥前後張力值，計算對T1的抑制率，採用以 X 軸為對數劑量，Y 軸為T1抑制率，用直線回歸方法建立藥物劑量反應回歸方程，計算 ED50和 ED95值。

結論：本發明化合物，例如實施例化合物具有優異的神經肌肉阻滯效力。

二．檢測肌肉鬆弛劑的起效和恢復時間：

1.實驗準備：用烏拉坦腹腔麻醉大鼠並經喉口插入靜脈留置針針套後，將大鼠仰臥位固定於解剖臺上，連接小動物呼吸機進行機械通氣。用留置針進行大鼠尾靜脈穿刺並置管，用於給藥。使用剃毛器剔除大鼠右後肢踝關節和小腿外側體毛。

2.脛前肌肌腱分離：沿右後肢脛骨在踝關節處切開皮膚，縱形2cm切口，暴露出踝關節橫韌帶。仔細分離脛前肌肌腱並用手術縫合絲線進行結紮，在遠心端橫向剪斷肌腱，使脛前肌游離。絲線一端固定在張力換能器上。

3.坐骨神經游離和刺激電極連接：在膝關節外(膕窩)皮膚做縱形切口，剪開肌膜，用玻璃分針分離出坐骨神經。並將坐骨神經和刺激電極進行連接。

4.給予TOF刺激右側坐骨神經，具體參數為：電壓2 v，頻率2 Hz，波寬200μs，間隔刺激10s；記錄脛前肌張力曲線，並在曲線穩定後給藥。

5.給藥：給藥劑量設置為梯度劑量。給藥完成時開始TOF刺激。當TOF的第4個肌顫搐T4和第1個肌顫搐相等即T4=T1時方可給予下一個劑量。實驗過程中間斷向暴露處肌肉和神經噴灑Krebs液，以保持其濕潤及活性。

6.指標測定：起效時間：給予2*ED95劑量後，到T1產生最大抑制的時間；恢復時間： 給予2*ED95劑量後，從給完肌松藥到T4恢復到75％的時間（TOFr75）；從給完肌肉鬆弛藥到T4恢復到90％的時間（TOFr90）。

結論：本發明化合物，例如實施例化合物，具有快速的起效時間和恢復時間。

三．大鼠離體坐骨神經-趾長伸肌實驗方法

1.實驗材料

實驗動物：SD大鼠、雄性、8周齡；離體組織：坐骨神經—趾長伸肌

2.實驗方法

（1）坐骨神經—趾長伸肌組織製備：烏拉坦麻醉動物。快速分離坐骨神經及趾長伸肌，置入通有人工混合氣的、改良的 Krebs 溶液中。

（2）連接裝置：坐骨神經放置在與刺激器相連的刺激電極上，趾長伸肌一端固定，另一端與張力換能器相連，採用PowerLab信號採集系統連續記錄肌張力。

（3）基線記錄：採用2 ms脈衝刺激，以0.1 Hz頻率刺激坐骨神經，逐漸增加刺激強度誘導出趾長伸肌收縮幅度。使用最大趾長伸肌收縮力對應刺激強度的120%作為後續實驗的刺激強度，以保證獲得最大收縮幅度。

（4）化合物測試：以0.1 Hz頻率連續刺激坐骨神經並記錄趾長伸肌收縮，穩定8-10min後在培養液中加入測試化合物，記錄化合物對趾長伸肌收縮的影響，當收縮幅度穩定後，更換空白培養液體進行沖提，同上檢測下一個化合物。

3.資料分析

分析坐骨神經-趾長伸肌肌張力的幅度值，統計抑制率，所有資料均以Mean表示。

抑制率結果見表1：

表1 化合物對大鼠坐骨神經-趾長伸肌收縮的抑制率

化合物	抑制率（3μM）
化合物B4-1	＞40%
化合物B8	＞40%
化合物B11	＞40%
化合物B12	＞40%
化合物B15	＞40%
化合物B16	＞40%
化合物B18	＞40%
化合物B26	＞40%
化合物B39	＞40%
化合物B40	＞40%
化合物B42	＞40%
化合物B45	＞40%
化合物B54	＞40%
化合物B55	＞40%
對照化合物	＜20%

對照化合物結構： 。

結論：本發明化合物，例如實施例化合物，相對於對照化合物有更優的肌松效果，具體如化合物B4-1、B16、B18在3μM下對坐骨神經-趾長伸肌收縮的抑制率大於50%，化合物B11、B26在3μM下對坐骨神經-趾長伸肌收縮的抑制率大於60%，化合物B8在3μM下對坐骨神經-趾長伸肌收縮的抑制率大於70%。

四．膜片鉗技術檢測受試物對nAch α1β1δε受體電流的影響

細胞系：穩定表達nAch α1β1δε受體的人胚胎腎細胞（HEK293）細胞系

細胞培養：採用穩定表達nAch α1β1δε受體的HEK293細胞系，細胞在含有10%胎牛血清的HAM’S/F-12培養基中培養，培養溫度為37℃，二氧化碳濃度為5%。細胞傳代：除去舊培養基並用PBS洗一次，然後加入1 mL 0.25 %-Trypsin-EDTA溶液，37℃ 培養1.5 min左右。當細胞從皿底脫離，加入約5 mL 37℃預熱的完全培養基。將細胞懸液用吸管輕輕吹打使聚集的細胞分離。將細胞懸液轉移至無菌的離心管中，1000 rpm離心5 min收集細胞。擴增或維持培養，將細胞接種於6 cm細胞培養皿，每個細胞培養皿接種細胞量為2.5×10 ⁵cells（最終體積：5 mL）。為維持細胞的電生理活性，細胞密度必須不能超過80%。膜片鉗檢測前，細胞用0.25%-Trypsin-EDTA分離，將6.5×10 ³細胞鋪到蓋玻片上，在24孔板中培養（最終體積：500 µL），加入dox-tet on，24-72個小時後，進行試驗檢測。

記錄所用液體：細胞外液：140 mM NaCl，3.5 mM KCl，1 mM MgCl ₂•6H ₂O，2 mM CaCl ₂•2H ₂O，10 mM D-Glucose，10 mM HEPES，1.25 mM NaH ₂PO ₄•2H ₂O，NaOH調節pH=7.4。細胞內液：50 mM CsCl，10 mM NaCl，10 mM HEPES，60 mM CsF，20 mM EGTA，CsOH調節pH=7.2。

實驗方法：全細胞膜片鉗記錄nAch α1β1δε受體電流的電壓刺激方案如下：當形成全細胞封接後細胞膜電壓鉗制於-70 mV，在Gap-free模式下依次快速給藥記錄電流峰值。依次給予細胞表面激動劑Ach→Ach+compound混合液，每個濃度給予2-3次待電流穩定後再檢測下一個濃度，每次給藥之間均用細胞外液進行沖提。試驗資料由EPC 10放大器（HEKA）進行採集並儲存於PatchMaster（HEKA）軟體中。膜片鉗操作首先用微電極拉制儀將毛細玻璃管拉制成記錄電極，再將充灌細胞內液的電極裝入微電極夾持器，在倒置顯微鏡下操控微電極操縱器使電極浸入細胞外液並記錄電極電阻（Rpip）。然後將電極緩慢接觸到細胞表面，給予負壓抽吸形成GΩ高阻封接。此時執行快電容補償，繼續給予負壓吸破細胞膜，形成全細胞記錄模式。最後進行慢電容補償並記錄串聯電阻（Rs）等實驗參數。不給予漏電補償。電流記錄給藥時，將鋪有細胞的蓋玻片置於倒置顯微鏡下的記錄浴槽中，空白對照外液以及待測化合物工作液利用重力灌流給藥的方法從低濃度到高濃度依次流經記錄浴槽從而作用於細胞，在記錄中利用蠕動泵進行液體置換。所有電生理試驗在室溫下進行。

資料分析：首先將每一個藥物濃度和Ach 的混合液作用後的Ach受體電流峰值（ ）與Ach 激發的受體電流峰值（ ）進行歸一化（%Normalized）計算每個藥物每一個藥物濃度對應的抑制率（1- ）；同時對每一個濃度效應比率計算平均數（Mean），標準差（SD）和標準誤（SEM），資料以Mean ± SEM表示。

結論：本發明化合物，例如實施例化合物，對nAch α1β1δε受體抑制效果良好。

五．對M1-M5靶點的激動或抑制作用

第二信使的檢測

細胞系：穩定表達M1-M5受體的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系

實驗方法：通過TR-FRET IP1或 FLIPR鈣通量檢測方法測定細胞內產生的IP1或Ca ²⁺水準，研究受試物對靶點的啟動抑制作用。

在TR-FRET IP1實驗中，首先將陽性化合物和待測物進行梯度稀釋，之後將處理好的細胞計數後接種於384-well板中。接下來，取稀釋好的化合物加入至相應實驗孔中，放置於37℃培養30 min 。培養結束後，加入提前配製的d2-IP1 和Anti-IP1-Cryptate至所有實驗孔中，離心後於室溫培養1 h，利用酶標儀檢測波長330 nm激發下，665 nm和620 nm讀值。

在FLIPR鈣流實驗中，第一天將細胞鋪板過夜培養約16-20 h。第二天，去除細胞板中的培養基，迅速向每孔中加入提前配製好的1×loading buffer，離心後將細胞板置於37 ℃條件下避光培養120 min。在激動模式中，將配置好的陽性化合物及待測物轉移20 μL/孔至384孔化合物source板內。將細胞板、化合物source板及槍頭放至FLIPR儀器相應位置，利用FLIPR Tetra稀釋好的10 μL化合物加入各實驗孔中，並在515 nm-575 nm波長下收集資料。在抑制模式中，首先取5 μL稀釋好的化合物加入至相應實驗孔中，離心後放置於37℃培養30 min。之後將配製好的激動劑化合物轉移20 μL/孔至384孔化合物source板內，利用FLIPR Tetra稀釋好的10 μL化合物加入各實驗孔中，並在515 nm-575 nm波長下收集資料。

資料分析：

資料分析處理採用GraphPad Prism和Exscel軟體。不同化合物濃度對M1-M5靶點的啟動程度用以下公式計算： *100

其中， %/ %代表化合物對受體的激動或抑制百分率。 : 陽性對照的平均值。 : 陰性對照的平均值（DMSO）。

化合物EC ₅₀/IC ₅₀使用GraphPad Prism 軟體通過以下方程擬合計算得出： Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogEC ₅₀-X)*HillSlope))

其中，X為供試品檢測濃度，Y為對應濃度下啟動/抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大激動/抑制百分率。

結論：本發明化合物，例如實施例化合物，對M1-M5受體抑制或激動作用較弱。結合nAch α1β1δε受體抑制試驗發現，本發明化合物具有較好的選擇性。

六. 離體豚鼠氣管收縮實驗

本試驗用 Radnoti 離體灌流系統，評價系列化合物對離體氣管的影響。

本試驗設計4個組，分別為氣管對照組以及3個供試品劑量組，每組氣管12個樣本，利用豚鼠離體氣管在體外模擬生理環境中能維持較長時間自動節律收縮的特性，用 Radnoti 離體灌流系統，觀察系列化合物對離體氣管的影響。

離體氣管環製備與張力測定。將清醒豚鼠CO ₂氣體安樂死後，迅速取出氣管，製作樣本；將氣管樣本固定於含有台氏液的浴槽中，浴槽中持續供O ₂及CO ₂的混合氣體，並用氯化乙醯膽鹼溶液檢查組織活性和敏感性。使用Radnoti離體組織灌流系統採集與處理系統即時採集給藥前及給藥後至少5分鐘氣管的張力變化曲線，分析並計算豚鼠氣管張力的變化率。

結論：本發明化合物，例如實施例化合物，對豚鼠未產生氣管收縮作用。具有較好的安全性。

七. 豚鼠全身主動過敏試驗

本試驗評價系列化合物是否引起豚鼠全身主動過敏，為評價臨床使用的安全性提供參考。

本試驗設陰性對照組、 陽性對照組和系列化合物低、高劑量組，每組 6 隻豚鼠，雌雄各半。 致敏階段，系列化合物低、高劑量組分別以低、高兩個濃度作為致敏濃度，均按 0.5 mL/只的體積靜脈注射進行致敏給藥。陰性對照組按 0.5 mL/隻靜脈注射 0.9%氯化鈉注射液， 陽性對照組按 0.5 mL/隻腹腔注射 8 mg/mL 的卵清白蛋白溶液。 隔日致敏 1 次、 連續致敏 3 次。 各組豚鼠分別於末次致敏後 14 天和 21 天，以2 倍致敏劑量進行激發。 觀察激發後 30 分鐘內豚鼠出現的全身反應及死亡情況。 首次致敏當天為試驗第 1 天。

試驗期間， 動物飼養人員每天觀察2次動物死亡及攝食、飲水情況（上午和下午各1次）；試驗人員每天觀察1次豚鼠外觀體征、一般行為活動、精神狀態、腺體分泌、呼吸狀態、糞便性狀、生殖器、死亡、注射部位等情況及其它毒性表現；獸醫每週觀察1次。首次、末次致敏及激發當日各測定1次豚鼠體重。

靜脈注射激發後至少30分鐘，按下表詳細觀察並記錄每只豚鼠的反應，症狀的出現及消失時間。

表2：過敏反應症狀

編號	症狀	編號	症狀	編號	症狀
0	正常	7	呼吸急促	14	步態不穩
1	不安寧	8	排尿	15	跳躍
2	豎毛	9	排糞	16	喘息
3	發抖	10	流淚	17	痙攣
4	搔鼻	11	呼吸困難	18	旋轉
5	噴嚏	12	哮鳴音	19	潮式呼吸
6	咳嗽	13	紫癜	20	死亡

按下表判斷過敏反應發生的程度，計算過敏反應發生率，根據發生率和發生程度進行綜合判斷。

表3： 豚鼠全身致敏性評價標準

症狀編號	表示符號	結果判定
0	-	過敏反應陰性
1-4	+	過敏反應弱陽性
5-10	++	過敏反應陽性
11-19	+++	過敏反應強陽性
20	++++	過敏反應極強陽性

結論：本發明化合物，例如實施例化合物，無明顯致敏作用。

八.hERG鉀離子通道作用測試

實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統

細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系

實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉制儀拉制而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流( I _hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s 後回到-80 mV。每10 s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後(至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度至少給予 1 分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。

資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算： Inhibition % = [1 – ( I/ Io)]×100%

其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率， I和 Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。

化合物IC ₅₀使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：

Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

其中， X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom

和Top分別為最小和最大抑制百分率。

結論：本發明化合物，例如實施例化合物， hERG抑制作用較弱。

九.肝微粒體穩定性測試

本實驗採用人、犬、大鼠和小鼠五種屬肝微粒體作為體外模型來評價受試物的代謝穩定性。

在37°C條件下，1 µM的受試物與微粒體蛋白、輔酶NADPH共同培養，反應至一定時間（5, 10, 20, 30, 60 min）加入冰冷含內標的乙腈終止反應，採用LC-MS/MS方法檢測樣品中受試物濃度，以培養體系中藥物剩餘率的ln值和培養時間求得T _1/2，並進一步計算肝微粒體固有清除率CL _int(mic)和肝固有清除率CL _int(Liver)。

結論：本發明化合物例如實施例化合物具有良好的肝微粒體穩定性。

十：CYP450酶抑制測試

本項研究的目的是應用體外測試體系評價受試物對人肝微粒體細胞色素P450（CYP）的5種同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）活性的影響。CYP450同工酶的特異性探針底物分別與人肝微粒體以及不同濃度的受試物共同培養，加入還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）啟動反應，在反應結束後，通過處理樣品並採用液相色譜-串聯質譜聯用（LC-MS/MS）法定量檢測特異性底物產生的代謝產物，測定CYP酶活性的變化，計算IC ₅₀值，評價受試物對各CYP酶亞型的抑制潛能。

結論：本發明化合物例如實施例化合物具有弱CYP抑制。

十一：大鼠藥代動力學測試

試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，3隻/化合物。

試驗設計：試驗當天，大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。

表4. 給藥資訊

數量	給藥資訊
雄性	測試化合物	給藥劑量 (mg/kg)	給藥濃度 (mg/mL)	給藥體積 (mL/kg)	採集樣本	給藥 方式
3	2.5	0.5	5	血漿	靜脈

註：溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90%Saline

（DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水）

於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.10 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 ^oC離心10min，收集血漿。採血時間點為：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 ^oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

結論：本發明化合物例如實施例化合物在大鼠上靜脈注射給藥後具有較快的清除速度。

十二：小鼠藥代動力學測試

試驗動物：C57小鼠，22~25 g，9隻/化合物。

試驗設計：試驗當天，C57小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。

表5. 給藥資訊

數量	給藥資訊
雄性	測試化合物	給藥劑量 (mg/kg)	給藥濃度 (mg/mL)	給藥體積 (mL/kg)	採集樣本	給藥 方式
9	2.5	0.5	5	血漿	靜脈

註：溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90%Saline

（DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水）

於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.06 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 ^oC離心10min，收集血漿。採血時間點為: 0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 7, 24, 48 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 ^oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

結論：本發明化合物例如實施例化合物在小鼠上靜脈注射給藥後具有較快的清除速度。

十三：比格犬藥代動力學測試

試驗動物：雄性比格犬，8~11 kg左右，3隻/化合物。

試驗方法：試驗當天，比格犬按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。按照表4給藥。

表6. 給藥資訊

數量	給藥資訊
雄性	測試化合物	給藥劑量 (mg/kg)	給藥濃度 (mg/mL)	給藥體積 (mL/kg)	採集樣本	給藥 方式
3	1	1	1	血漿	靜脈

註：靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline

（DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯； Saline：生理鹽水）

於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4 ℃離心10min，收集血漿。採血時間點為:0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

結論：本發明化合物例如實施例化合物在犬上靜脈注射給藥後具有較快的清除速度。

十四：猴藥代動力學測試

試驗動物：雄性食蟹猴，3~5 kg，3~6年齡，3隻/化合物。

試驗方法：試驗當天，食蟹猴按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。

表7. 給藥資訊

數量	給藥資訊
雄性	測試化合物	給藥劑量 (mg/kg)	給藥濃度 (mg/mL)	給藥體積 (mL/kg)	採集樣本	給藥 方式
3	1	0.5	2	血漿	靜脈

註：靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline

*劑量以游離鹼計。

於給藥前及給藥後通過四肢靜脈取血1.0 mL，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4 ^oC離心10 min，收集血漿。採血時間點為:0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 ^oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

結論：本發明化合物例如實施例化合物在猴上靜脈注射給藥後具有較快的清除速度。

無

無

無

Claims (11)

1. 一種通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， (I)， L選自C _1-8亞烷基、C _2-8亞烯基、C _2-8亞炔基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； Y選自鍵、C(R ^b3) ₂、NR ^b3、O或S； R ^N1選自CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； 作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成4至8員碳環基或4至8員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代； 作為選擇，2個R ^b2、R ^b2與R ^b3、2個R ^b3各自獨立地和與其相連的原子共同形成3至8員碳環基或3至8員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代； R ^k各自獨立的選自H、氘、鹵素、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、C _1-6烷基、OC _1-6烷基、SC _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、NHC _1-6烷基、N(C _1-6烷基) ₂、-O-C _3-6碳環、-O-3至7員雜環、-NH-C _3-6碳環、-NH-3至7員雜環、-C _0-4亞烷基-C _3-6碳環、-C _0-4亞烷基-3至7員雜環，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基的取代基所取代； X ^z-為藥學上可接受的陰離子； m為0.5、2/3、1或2； z為1、2、3、4； s1或s2各自獨立地選自0、1、2、3或4； n1、n2或n4各自獨立地選自0、1、2、3、4或5； n3各自獨立地選自0、1、2、3、4、5、6、7或8； m1、m2、m3或m4各自獨立地選自0、1、2、3或4； 條件是， 1）當 選自 ，Y1選自鍵、CH ₂、O、NR ^Y1，R ^Y1選自H、C _1-6烷基、C _1-6醯基時，n1、n2、n4中至少有一個不為0，且R ^a1、R ^a2、R ^b1中至少有一個不選自H、OH或甲氧基； 或2）當 選自 ，Y1選自鍵、CH ₂、O、NR ^Y1，R ^Y1選自H、C _1-6烷基、C _1-6醯基，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1至少有一組和與其相連的原子共同形成 或 時，至少有一個R ^k不為H。
2. 如請求項1所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， X ^z-選自鹵離子、醋酸根、苯甲酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、蘋果酸根、馬來酸根、富馬酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、雙氫萘酸根、硝酸根、磷酸根、硫酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、磺基水楊酸根、酒石酸根、三氟乙酸根、馬尿酸根、D-葡萄糖醛酸根、乙醇酸根、粘酸根、乳清酸根、帕莫酸根、甘氨酸根、丙氨酸根、精氨酸根、賴氨酸根、肉桂酸根、丙酸根、戊酸根、三苯基乙酸根、L-脯氨酸根、阿魏酸根、扁桃酸根、丙二酸根、龍膽酸根、水楊酸根或戊二酸根； L選自C _1-6亞烷基、C _2-6亞烯基、C _2-6亞炔基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； R ^N1選自CN、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b2、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、鹵素取代的C _1-6烷基、羥基取代的C _1-6烷基、氰基取代的C _1-6烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； 作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成4至6員碳環基或4至6員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代； 作為選擇，2個R ^b2、R ^b2與R ^b3、2個R ^b3各自獨立地和與其相連的原子共同形成3至6員碳環基或3至6員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R ^k取代； R ^k各自獨立的選自H、氘、鹵素、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、C _1-4烷基、OC _1-4烷基、SC _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、NHC _1-4烷基、N(C _1-4烷基) ₂、-O-C _3-6碳環、-O-3至6員雜環、-NH-C _3-6碳環、-NH-3至6員雜環、-C _0-2亞烷基-C _3-6碳環、-C _0-2亞烷基-3至6員雜環，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環或雜環任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基的取代基所取代。
3. 如請求項2所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基，所述亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； R ^N1選自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基任選被1至4個選自氘、鹵素、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、鹵素取代的C _1-4烷基、羥基取代的C _1-4烷基、氰基取代的C _1-4烷基、C _3-6碳環基、4至6員雜環基的取代基所取代； 作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，任選被1至4個R ^k所取代； 選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代； 作為選擇， 選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代； R ^k各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、NHCH ₃、N(CH ₃) ₂、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基的取代基所取代。
4. 如請求項3所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基，所述亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代； R ^N1選自甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，所述的甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代； R ^a1、R ^a2、R ^b1、R ^b3各自獨立地選自H、氘、鹵素、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基，所述的甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基任選被氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代； 作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成 、 ，所述 、 任選被1至2個R ^k取代； R ^k各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NH ₂、COOH、CONH ₂、NHCH ₃、N(CH ₃) ₂、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代； m為1或2； z為1或2； s1或s2各自獨立地選自0、1或2；
5. 如請求項4所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，通式(I)所示化合物選自通式(II-a)或(II-b)所示化合物， (II-a), (II-b)； 選自取代或未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基的取代基所取代； R ^a1、R ^a2、R ^b1各自獨立地選自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、=O、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、環丙基； 作為選擇，2個R ^a1、2個R ^a2、2個R ^b1各自獨立地和與其相連的原子共同形成 、 ，所述 、 任選被1至2個選自氘、F、Cl、Br、I、=O、CN、OH、NH ₂、NO ₂、COOH、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₂F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基的取代基所取代； X ^-選自Cl ^-、Br ^-、I ^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根。
6. 如請求項5所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 選自 、 、 、 、 ； 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 選自 、 、 、 、 、 ； 當 選自 或 時， 選自 ，或者 選自 、 、 、 、 ，或者 選自 。
7. 如請求項1所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自表S中所示結構之一，X ^-選自Cl ^-、Br ^-、I ^-、三氟乙酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根。
8. 一種藥物組合物，包括請求項1-7任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
9. 一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含選1-1500mg的請求項1-7任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。
10. 如請求項1-7任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備神經肌肉阻滯藥物中的應用。
11. 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-7任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳神經肌肉阻滯相關疾病。