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TW202421207A - 苯并氮雜卓衍生物、含其的偶聯物及其應用 - Google Patents

苯并氮雜卓衍生物、含其的偶聯物及其應用 Download PDF

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TW202421207A
TW202421207A TW112137570A TW112137570A TW202421207A TW 202421207 A TW202421207 A TW 202421207A TW 112137570 A TW112137570 A TW 112137570A TW 112137570 A TW112137570 A TW 112137570A TW 202421207 A TW202421207 A TW 202421207A
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peg
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TW112137570A
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張威
秦平
楊偉
王龍生
大新 高
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大陸商上海迪諾醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明公開了一種苯并氮雜卓衍生物、含其的偶聯物及其應用。本發明提供了一種如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽。該苯并氮雜卓衍生物對TLR8具有良好調節作用，可以有效治療、緩解和/或預防由於免疫抑制所引起的各種相關疾病，例如癌症。

Description

苯并氮雜卓衍生物、含其的偶聯物及其應用
本發明涉及一種苯并氮雜卓衍生物、含其的偶聯物及其應用。本申請要求申請日為2022年9月30日的中國專利申請2022112114506、2022年11月18日的中國專利申請2022114492843和2023年9月20日的中國專利申請的202311221551.6的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
Toll樣受體家族（TLRs）是識別病原相關分子模式重要蛋白家族，可以感應並啟動固有免疫應答並促進適應性免疫應答的發展。TLRs主要表達於免疫細胞，如髓樣樹突狀細胞（mDC）、漿樣樹突狀細胞（pDC）、單核細胞及B細胞（Kawai and Akira, 2010）及肺。在人體中，超過10個TLRs被認為具有顯著的功能。TLR1/2/4/5及6位於細胞膜中，主要功能是識別來自於細菌及真菌的細胞外大分子配體。相反，TLR3/7/8/9位於細胞內的內涵體膜中，主要功能是識別來自病原體細胞內的外源性核酸類。儘管多數TLRs通過特定的訊息途徑（主要是通過MyD88依賴型途徑）來發揮作用，不同的TLRs可以協調不同的下游分子。特定TLRs的加入導致不同細胞群體的激活（Schreibelt, et al, 2010）及不同模式細胞因子與其它炎性介質的產生（Ghosh, et al, 2006），從而引起不同的免疫應答。例如，與配體結合後，TLR8形成二聚體並發生構象變化導致銜接蛋白MyD88的參與，MyD88招募白介素1受體相關激酶，導致下游訊息途徑的激活，包括分裂素相關蛋白激酶及轉錄因子NF-kB。
位於內涵體的TLRs，主要是TLR7/8/9已被認為是抗癌免疫療法極具吸引力的新靶點（Kanzler, et al, 2007; Kreig 2008; Smits, et al, 2008; Hennessy, et al, 2010; Kaczanowska, et al, 2013; Beesu, et al, 2016）。如TLR7活化pDCs對病毒性感染產生應答，誘導高水平的干擾素α，並誘導主要細胞對內源性病毒抗原的適應性T細胞應答（Liu, et al, 2009）。與TLR7/9相比，TLR8在不同亞型的免疫細胞中的表達更廣泛。調節性T細胞（Treg）具有強有力的免疫應答抑制能力，是有效的癌症免疫治療的主要障礙。TLR8訊息途徑被證明是逆轉Treg細胞抑制功能導致強烈腫瘤抑制所必要且充分的條件。TLR8選擇性激動劑有效的激活多種免疫細胞，包括mDCs及單核細胞（Gorden, et al, 2005），可促進針對癌症細胞的適應性免疫應答的產生（Krug, et al, 2003; Schnurr, et al, 2005）。激活的mDCs吞噬凋亡及死亡的腫瘤細胞，接著，與pDCs相比，更有效的向CD8+ CTLs交叉呈遞腫瘤相關抗原（Berard, et al, 2000; Dalgaard, et al, 2005）。此外，mDCs激活，導致TNFα及白介素12（IL-12）的釋放可刺激T細胞及NK細胞的活化。NK細胞的激活是抗體媒介的細胞毒性（ADCC）的主要機制。因而，通過ADCC加強對腫瘤細胞的殺傷可能為TLR8選擇性抑制劑呈現出重要的治療機遇（Lu, et al, 2011）。一些單株抗體療法被廣泛用於癌症患者的治療，如利妥昔單抗及曲妥單抗，它們可通過ADCC起到治療作用（Ferris, et al, 2010）。事實上，在mAb治療方法中加入TLR8激動劑可增強ADCC從而增加mAb治療的療效（Ferris, et al, 2015）。此外，最近的研究還表明TLR8激動劑可直接起到抗腫瘤的作用，而不依賴於它的免疫調節功能（Ignatz-Hoover, et al, 2015）。因此，TLR8激動劑不僅可作為單藥治療而起作用，還可通過增強宿主免疫應答提高多種化療及靶向抗癌藥物的療效。
在識別病原微生物核酸的TLRs家族成員中，TLR7和TLR8具有很高同源性，可以識別一些人工合成的具有抗病毒作用的小分子，例如Imidazoquinolines咪唑喹啉類小分子化合物（TLR7和TLR8的配體）。在由HSV感染的天竺鼠生殖器皰疹模型中對Imidazoquinolines進行研究，發現該化合物對體外病毒複製效果較小，但在體內有較強的效果，表明該類化合物促進免疫細胞生成前炎因子及調節細胞因子，導致抗病毒反應（Int Immunopharmacol 2002;2:443-451）。更重要的是TLR7和TLR8可以識別病毒ssRNA。研究證明，ssRNA病毒是TLR7和TLR8的天然配體，例如I型人類免疫缺陷病毒（HIV）、流感病毒、仙台病毒、登革熱病毒、新城疫病毒（NDV）、水疱性口炎病毒（VSV）、B型肝炎病毒（HBV）及C型肝炎病毒（HCV）等。TLR8能識別抗病毒化合物、ssRNA病毒、人工合成的寡核苷酸等，通過MyD88依賴訊息途徑誘導Th1、抑制Th2細胞因子分泌和Tregs增殖，媒介抗病毒免疫，發揮抗感染、抗過敏效應。
因此，目前TLR8是一個極具吸引力的治療靶點。儘管已經有了較多關於TLRs的研究，但對於進一步擴展其運用及優勢仍具有巨大的機遇。本發明所描述的化合物及應用將有助於TLR8激動劑的發展，滿足臨床上未滿足的需求。
本發明所要解決的技術問題為現有的TLR8激動劑的結構較為單一，為此，本發明提供了一種苯并氮雜卓衍生物、含其的偶聯物及其應用。該苯并氮雜卓衍生物對TLR8具有良好調節作用，可以有效治療、緩解和/或預防由於免疫抑制所引起的各種相關疾病，例如癌症。
本發明提供了一種如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽， 其中，Ab為抗體； t為1~8的任意數值； D為如下所示苯并氮雜卓基團： ； m為0或1； R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7、-C(S)-NR 9-L 1-R 7或-NR 9-C(O)-L 1-R 7； R 1、R 2和R 3分別獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b； R 4和R 4’分別獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；所述R 4或R 4’為未取代，或者選擇性地被一個或多個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置；或者，R 4和R 4’與它們共同連接的N原子一起形成3-8元雜環烷基；所述3-8元雜環烷基為未取代或者進一步被1~3個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OC(O)R a、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置； R 5為氫、-OR a、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR aR b； R 5’為-R c； R 7為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基或8-12元并環基團；所述R 7為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷胺基的取代基取代在任意位置； R 8和R 8’分別獨立地為氫、鹵素或烷基，所述R 8或R 8’為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷胺基的取代基取代在任意位置；R 8和R 8’分別為獨立取代基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、C 1-6亞烷基、C 3-10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 1-6亞烷基、C 3-10環烷基或3-10元雜環烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代基、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a和-L 2-NR aR b的取代基取代在任意位置； R 9為氫、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b； W為Cy 1、-SR d、-OR d、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR e’、-C(O)OR e、-C(O)R e、-C(O)NR eR e’、-C(O)NR eS(O) 2R e、-NR dR e、-NR dC(O)R e、-N(R d)C(O)OR e、-N(R d)C(O)NR eR e’、-NR dS(O) 2R e、-NR dS(O) 2NR eR e’、-S(O) 1-2R e、-S(O) 2NR eR e’、-S(O)(=NR d)R e、-S(O) 2N(R e)C(O)R e’、-P(O)(OR e) 2、-P(O)(OR e)R e’、-OP(O)(OR e) 2或-B(OR e) 2； Cy 1為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；所述Cy 1為未取代，或者選擇性地被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-R c、-L 4-SR d、-L 4-OC(O)R e、-L 4-C(O)OR e、-L 4-C(O)R e、-L 4-C(O)NR eR e’、 -L 4-NR dC(O)R e、-L 4-NR dS(O) 2R e、-L 4-S(O) 1-2R e、-L 4-S(O) 2NR eR e’、-L 4-OR d和-L 4-NR eR e’的取代基取代在任意位置； 每個R a、R b、R d、R e和R e’分別獨立地為-R c、胺基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基C 1-6烷基、3-10元雜環烷基C 1-6烷基、苯基C 1-6烷基或5-10元雜芳基C 1-6烷基；所述R a、R b、R d、R e或R e’為未取代或者選擇性地被1~3個選自-L 4-OR f、-OC(O)-L 4-R f、-L 4-NR fR f’、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基和鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置； L 1、L 2、L 3和L 4分別獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基、C 2-6亞烯基、C 2-6亞炔基或包含1~20個-OCH 2CH 2-單元的聚乙二醇片段；所述L 1、L 2、L 3或L 4為未取代，或者選擇性被一個或多個選自氧代基、羥基、胺基、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代在任意位置； 每個R f和R f’分別獨立地為-R c、-NHR c或C 1-6烷基； R g為包含磷醯基的前藥基團； 每個R c分別獨立地為氫或與L連接的連接鍵；並且D中至少有一個R c為與L連接的連接鍵； 且如式D所示苯并氮雜卓基團滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個被一個或多個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-C(O)OR b-L 2-NR aC(O)NR aR b和-L 2-NR bC(NR b)NR aR b的取代基取代在任意位置； L為-M-(T) w-PEG-(T) o- *、-M-PEG- *、-M-(T) w- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o- *、-M-(T) w-L 5- *、-M-(T) w-PEG-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、-M-PEG-(T) o-PEG- *或-M-(T) w-(A) v-L 5- *；v為1~5的任意整數；w為1~10的任意整數；o為0~10的任意整數；*為L和D的連接位點； 每個T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-亞烷基-、亞烷基或亞烯基；x和y分別獨立地為0~10的任意整數； R h為氫、烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n為1~50的任意整數；u為0~5的任意整數； 每個A分別獨立地為胺基酸殘基或被-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3修飾的胺基酸殘基； L 5為自消除基團； M為和抗體連接的連接鍵或連接頭。
在一些實施方案中，所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽裡，部分基團的定義如下所述，其餘基團的定義如其他任意方案所述（以下簡稱“在一些實施方案中”）： 其中，Ab為抗體； t為1~8的任意數值； L為連接子，其連接所述的Ab和所述的D； D為如式D’所示化合物失去一個氫原子所形成的基團； 其中，R為-L’-L 1-R 7；L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-； R 9獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； L 1獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； R 7獨立地為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基、8-12元并環基團、被1個、2個或3個R 7-1取代的苯基、被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基、被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基或被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團； R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的3-8元雜環烷基和所述的被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基中的“3-8元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； R 7中，所述的8-12元并環基團和所述的被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團中的8-12元并環基團獨立地為環A并環B，所述的環A為5-6元雜芳環或苯環，環B為5-6元雜烯環；所述的5-6元雜芳環裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的5-6元雜烯環中，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 7-1、R 7-2、R 7-3和R 7-4獨立地為胺基、-L 3-NH 2、-L 3-OH、-C(=O)-L 3-OH或-C(=O)-L 3-NH 2，L 3獨立地為C 1-6亞烷基或-(CH 2CH 2O) m’-C 1-6亞烷基-；m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； m為0或1； R 8和R 8’獨立地為氫或C 1-6烷基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成羰基、C 3-10亞環烷基或3-10元亞雜環烷基；所述的3-10元亞雜環烷基裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 1、R 2和R 3獨立地為氫、氘或鹵素； R 4和R 4’獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為羥基、胺基、-OC(=O)NR aR b或 ； R a和R b獨立地為氫、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； R i為氫、C 1-6烷基或苄基；R k為氫、鹵素或C 1-6烷基；R j為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基、3-10元雜環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基或5-10元雜芳基-C 1-6烷基； R j中，所述的3-10元雜環烷基和所述的3-10元雜環烷基-C 1-6烷基中的“3-10元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的5-10元雜芳基和所述的5-10元雜芳基-C 1-6烷基中的“5-10元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； 且如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基； 且如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物不為表1所示抗體-免疫刺激偶聯物，其中，mAb為Trastuzumab。
表1
結構 t
4.27
4.39
4.14
4.57
4.14
4.23
4.29
4.04
4.16
4.28
3.93
4.72
4.61
4.45
4.39
4.35
3.21
4.03
3.86
3.98
4.03
4.12
4.06
在一些實施方案中，如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物不為表2所示抗體-免疫刺激偶聯物，其中，mAb為單株抗體，t為1~8的任意數值。
表2
在一些實施方案中，如式D’所示化合物不為表3所示化合物。
表3
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個、2個或3個： （1）L 1獨立地為C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； （2）R 7獨立地為被1個胺基取代的苯基、被1個胺基取代的5-6元雜芳基、被1個胺基取代的3-8元雜環烷基或被1個胺基取代的8-12元并環基團； （3）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為-OC(=O)NR aR b或 。
在一些實施方案中，所述的連接子不為表4所示任一結構。
表4
在一些實施方案中，所述的L為-M-(T) w-PEG-(T) o- *、-M-PEG- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o- *、-M-(T) w-L 5- *、-M-(T) w-PEG-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-L5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *或-M-PEG-(T) o-PEG- *；*為L和D的連接位點； M為和Ab連接的連接鍵或連接頭； w獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； o獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-14亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-6亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-C 1-6亞烷基-、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；x和y獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任意整數；所述的-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-中的“5~6元亞雜芳基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-中的“3~6元亞雜環烷基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R h獨立地為氫、C 1-6烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50；u獨立地為0、1、2、3、4或5； v獨立地為1、2、3、4或5； A獨立地為胺基酸殘基或被1個R A取代的胺基酸殘基；所述的R A獨立地為-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； L 5為自消除基團。
在一些實施方案中，所述的抗體可包含一個或多個可以跟抗原結合的抗原結合域。
在一些實施方案中，所述的抗體可僅包含一個或兩個可以跟抗原結合的抗原結合域。
在一些實施方案中，所述的抗體可包含一個可以跟抗原結合的抗原結合域。
在一些實施方案中，所述的抗體可僅包含一個可以跟抗原結合的抗原結合域。
在一些實施方案中，所述的抗體可包含一個Fc端。
在一些實施方案中，所述的抗體可僅包含一個Fc端。
在一些實施方案中，所述的抗體可僅包含一個可以跟抗原結合的抗原結合域和一個Fc端。
在一些實施方案中，所述的抗體可為單株抗體。
在一些實施方案中，所述的抗體可為抗HER2抗體。
在一些實施方案中，所述抗HER2單抗包括但不限於：Trastuzumab（曲妥珠單抗）、Trastuzumab biosimilar（曲妥珠單抗生物類似物）、Pertuzumab（帕妥珠單抗）、Pertuzumab biosimilar（帕妥珠單抗生物類似物）、Margetuximab、HT-19等。
在一些實施方案中，所述的抗體可為抗5T4抗體。
在一些實施方案中，所述抗5T4單抗包括但不限於：huA1。
在一些實施方案中，所述的抗體可為抗Claudin18.2抗體。
在一些實施方案中，所述的抗體可為抗EGFR抗體。
在一些實施方案中，所述的抗體可為抗CEACAM5抗體。
在一些實施方案中，所述的抗體可為抗Nectin-4抗體。
在一些實施方案中，所述的抗體可為抗Trop-2抗體。
在一些實施方案中，所述抗體為Trastuzumab、Pertuzumab、Margetuximab或HT-19。
在一些實施方案中，所述抗體為Cetuximab、huA1、Sacituzumab、Zolbetuximab、Labetuzumab或Enfortumab。
所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽裡，所述的t為整數或非整數，當其為非整數時，是指如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物為不同偶聯比抗體-免疫刺激偶聯物的混合物；當其為整數時，可以指如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物為單一的、偶聯比固定的抗體-免疫刺激偶聯物，也可以指如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物為不同偶聯比抗體-免疫刺激偶聯物的混合物。
在一些實施方案中，所述的t可為2~5的任意數值。
在一些實施方案中，所述的t可為3~5的任意數值。
所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽裡，L’的左端或右端與L 1連接。
在一些實施方案中，L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-，其右端與L 1連接。
在一些實施方案中，R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7。
在一些實施方案中，R 9為氫、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b。
在一些實施方案中，R 9為氫。
在一些實施方案中，L 1中，所述的C 1-6亞烷基為亞甲基或亞乙基。
在一些實施方案中，L 1為連接鍵或C 1-6亞烷基；所述L 1為未取代，或者選擇性被1~3個選自氧代基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，L 1為連接鍵或-CH 2-。
在一些實施方案中，R 7為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基或8-12元并環基團；所述R 7為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 7為8-12元并環基團；所述R 7為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 7中，所述的8-12元并環基團可為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環；所述的5~6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量為1個、2個或3個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量為1個、2個或3個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的8-12元并環基團可為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環，其通過所述的環A與所述的L 1連接；所述的5~6元雜芳基中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基裡，雜原子可選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量可為1個、2個或3個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基裡，雜原子可為N，雜原子的數量可為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基可為吡啶基、吡嗪基或噠嗪基，又可為吡啶-3-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。
在一些實施方案中，R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；所述R 7為未取代，或者選擇性被1~3個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，D中，R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；所述R 7為未取代，或者選擇性被1~3個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7或-C(S)-NR 9-L 1-R 7；R 9為氫，L 1為連接鍵，R 7為未取代的8-12元并環基團、被一個-L 3-W取代的8-12元并環基團或者被一個-L 3-W取代的5-6元雜芳基；L 3為連接鍵或C 1-6亞烷基，W為-NR dR e；R d為H，R e為-R c。
在一些實施方案中，R 7為 、 、 或 。
在一些實施方案中，R 7中， ，又可為 。
在一些實施方案中，R 7中， ，又可為 。
在一些實施方案中，R 7中，所述的被一個-L 3-W取代的5-6元雜芳基可為 ，又可為 ，還可為 或 。
在一些實施方案中，R 7中，所述的被一個-L 3-W取代的5-6元雜芳基可為 ，又可為 或 ，還可為 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的R 7為 、 、 、 、 、 或 ，R c為與L連接的連接鍵。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地為N。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子的個數獨立地為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的5-6元雜芳基可為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子為N。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環可為吡啶環、嘧啶環、噠嗪環或吡嗪環。
在一些實施方案中，環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子為N。
在一些實施方案中，環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，所述的R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的二級胺或一級胺上。
在一些實施方案中，所述的R 7為 或 。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的羥基上。
在一些實施方案中，m為1。
在一些實施方案中，R 8和R 8’分別獨立地為氫、鹵素或C 1-6烷基；所述C 1-6烷基為未取代，或者選擇性被1~3個選自-L 3-W、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 8和R 8’分別獨立地為C 1-6烷基，所述C 1-6烷基優選為甲基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基；所述C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基為未取代，或者選擇性被1~3選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-L 2-OR a和-L 2-NR aR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基或氧雜環丁基；所述環丙基、環丁基、氮雜環丁基或氧雜環丁基為未取代，或者選擇性被1~3個選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-L 2-OR a和-L 2-NR aR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 8和R 8’分別獨立地為未取代的C 1-6烷基；或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基或未取代的C 3-6環烷基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成C 3-10亞環烷基裡，所述的C 3-10亞環烷基可為環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子為N或O。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基可為氧雜亞環丙基、氮雜亞環丙基或氧雜亞環丁基或氮雜亞環丁基。
在一些實施方案中，R 1、R 2和R 3分別獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b。
在一些實施方案中，R 1、R 2和R 3分別獨立地優選為H、F、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-OCF 3、-CN或-(CH 2) 0-5-NH 2。
在一些實施方案中，R 1為H；R 2為H；R 3為H或F。
在一些實施方案中，R 1、R 2和R 3中，所述的鹵素為F、Cl或Br。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基C 1-6烷基、3-8元雜環烷基C 1-6烷基、C 6-10芳基C 1-6烷基或5-10元雜芳基C 1-6烷基；所述R 4或R 4’為未取代或者選擇性地被1~3個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置；或者，R 4和R 4’與它們共同連接的N原子一起形成3-8元雜環烷基；所述3-8元雜環烷基為未取代或者選擇性地被1~3個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地為氫或C 1-6烷基；所述R 4或R 4’為未取代或者選擇性地被1~3個選自-OR a、-OR g、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR bC(NR b)NR aR b和-C(O)OR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4為氫或C 1-6烷基；所述R 4為未取代或者選擇性地被1個-OR a、-OR g、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR bC(NR b)NR aR b和-C(O)OR b的取代基取代在任意位置；R 4’為C 1-6烷基；所述R 4’為未取代或者選擇性地被1~3個選自鹵素、-OR a和-NR aR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地為氫或C 1-6烷基；所述R 4或R 4’為未取代或者選擇性地被1個選自鹵素、-OR a和-NR aR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地C 1-6烷基；所述R 4或R 4’中的至少一個被一個選自羥基和胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地C 1-6烷基；所述R 4或R 4’中的至少一個被一個羥基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3；R 4’為-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
在一些實施方案中，R 4為-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3；R 4’為-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
在一些實施方案中，R 5為H。
在一些實施方案中，R g中，所述的包含磷醯基的前藥基團為 ；R i為氫、C 1-6烷基（例如：甲基、乙基、異丁基）或苄基；R j為C 1-6烷基（例如：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、異丁基）、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基、3-10元雜環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基或5-10元雜芳基-C 1-6烷基；R k為氫、鹵素或C 1-6烷基。
在一些實施方案中，R g中，所述的包含磷醯基的前藥基團為 ；R i為甲基；R j為異丙基或苄基；R k為氫。
在一些實施方案中，R g為 或 。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R a和R b中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R a和R b中，所述的C 3-10環烷基可為環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施方案中，R i中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R k中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R j中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 6-10芳基可為苯基。
在一些實施方案中，R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’獨立地為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中至少一個為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2或-CH 2CH 2OH。
在一些實施方案中，R 5為H。
在一些實施方案中，R 5’為H。
在一些實施方案中，Cy 1為C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 6-10芳基或者5-10元雜芳基；所述Cy 1為未取代或者選擇性地被1~3個選自鹵素、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-L 4-SR d、-L 4-OC(O)R e、-L 4-C(O)OR e、-L 4-C(O)R e、-L 4-C(O)NR eR e’、 -L 4-NR dC(O)R e、-L 4-NR dS(O) 2R e、-L 4-S(O) 1-2R e、-L 4-S(O) 2NR eR e’、-L 4-OR d或-L 4-NR eR e’的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，L 2為連接鍵或C 1-6亞烷基；所述L 2為未取代，或者選擇性被1~3個選自氧代基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，L 2中，C 1-6亞烷基可為C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，L 2為連接鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2CH 2-。
在一些實施方案中，L 2為連接鍵或-CH 2CH 2-。
在一些實施方案中，L 3為連接鍵或C 1-6亞烷基；所述L 3為未取代，或者選擇性被1~3個選自氧代基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，L 3中，C 1-6亞烷基可為C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，L 3為連接鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-或-CH 2CH(CH 3)CH 2-。
在一些實施方案中，L 3為連接鍵或-CH 2-。
在一些實施方案中，L 4為連接鍵或C 1-6亞烷基；所述L 4為未取代，或者選擇性被1~3個選自氧代基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，每個R c分別獨立地為氫或與L連接的連接鍵；並且D中僅有一個R c為與L連接的連接鍵。
在一些實施方案中，D為： 或 ； 其中， 為不存在、-CH 2-或-CH 2-CH 2-； Z 1、Z 2和Z 3分別獨立地為N或CH； R c為與L連接的連接鍵； R 1、R 2、R 3、R 4、R 4’、R 5、R 8、R 8’和R a的定義如前所述。
在一些實施方案中，Z 1為CH、Z 2為CH、Z 3為N或CH。
在一些實施方案中，式D’為式D’-1至D’-6任一通式： 。
在一些實施方案中，D為表5所示結構。
表5
在一些實施方案中，所述的L為-M-(T) w-PEG-(T) o- *、-M-PEG- *、-M-(T) w- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o- *、-M-(T) w-L 5- *、-M-(T) w-PEG-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、-M-PEG-(T) o-PEG- *或-M-(T) w-(A) v-L 5- *；*為L和D的連接位點； M為和Ab連接的連接鍵或連接頭； w獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； o獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-14亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-6亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-C 1-6亞烷基-、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；x和y獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任意整數；所述的-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-中的“5~6元亞雜芳基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-中的“3~6元亞雜環烷基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R h獨立地為氫、C 1-6烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50；u獨立地為0、1、2、3、4或5； v獨立地為1、2、3、4或5； A獨立地為胺基酸殘基或被1個R A取代的胺基酸殘基；所述的R A獨立地為-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； L 5為自消除基團。
在一些實施方案中，M中，連接頭為通過點擊化學反應連接(click reaction)、類點擊化學反應連接(click-like reaction)、巰基連接(thiol ligation)、胺基連接(amine ligation)、肟連接(oxime ligation)或腙連接(hydrazone ligation)而形成的基團。
在一些實施方案中，M中，連接頭為通過抗體半胱胺酸殘基側鏈上的巰基連接或賴胺酸殘基側鏈上的胺基連接而形成的基團。
在一些實施方案中，M中，連接頭為通過巰基連接形成的基團，優選為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；R o為氫或C 1-4烷基；所述連接頭通過c端和L的其餘部分連接。
在一些實施方案中，R o為氫或甲基。
在一些實施方案中，M中，連接頭為通過巰基連接形成的基團，優選為： 、 、 、 、 、 、 、 或 ；所述連接頭通過c端和L的其餘部分連接。
在一些實施方案中，M中，連接頭為通過肟連接而形成的基團，優選為 ；所述連接頭通過c端和L的其餘部分連接。
在一些實施方案中，M中，連接頭為通過腙連接而形成的基團，優選為 所述連接頭通過c端和L的其餘部分連接。
在一些實施方案中，M中，連接頭為通過胺基連接而形成的基團，所述通過胺基連接而形成的基團優選為通過賴胺酸側鏈胺基連接形成的基團；更優選為 。
在一些實施方案中，連接頭為通過點擊化學反應連接或類點擊化學反應連接形成的基團，優選為： 、 、 或 ；所述連接頭通過c端和L的其餘部分連接。
在一些實施方案中，M中，連接頭為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；所述連接頭通過c端和L的其餘部分連接。
在一些實施方案中，每個A分別獨立地為 ；每個R 11分別獨立地為胺基酸側鏈或被-C(O)(CH 2CH 2O) nCH 3或-(CH 2CH 2O) nCH 3修飾的胺基酸側鏈；或者R 11和相鄰氮原子形成五元雜環基。
在一些實施方案中，A中，所述胺基酸為天然胺基酸或非天然胺基酸。
在一些實施方案中，所述的 可為 或 ，又可為 。
在一些實施方案中，A中，每個R 11分別獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、-SO 3H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者R 11和相鄰氮原子形成五元雜環基。
在一些實施方案中，-(A) v-為 ；每個R 11分別獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、-SO 3H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者R 11和相鄰氮原子形成五元雜環基；v為1~4的任意整數，v優選為1或2。
在一些實施方案中，v為3或4。
在一些實施方案中，A通過羰基端和-(T) o-或-L 5-連接。
在一些實施方案中，L 5為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，L 5為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，L 5為 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，-L 5-通過羰基端和D連接。
在一些實施方案中，每個T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-10亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5-10亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-10亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3-10元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、C 1-20亞烷基或C 2-20亞烯基；x和y分別獨立地為0~10的任意整數。
在一些實施方案中，每個T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-亞苯基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5-6亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-8亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3-8元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-或C 1-6亞烷基；x和y分別獨立地為0~10的任意整數。
在一些實施方案中，R h為氫或C 1-6烷基；R h優選為氫或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，-(T) w-為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；-(T) w-通過a端與所述的-M-連接。
在一些實施方案中，每個x獨立地為0~10的整數，所述x更優選為0~6的整數。
在一些實施方案中，每個y獨立地為0~10的整數，所述y更優選為0~6的整數。
在一些實施方案中，-(T) o-為 、 、 、 或 ；-(T) o-通過b端與所述的-PEG-或D連接。
在一些實施方案中，每個x獨立地為0~10的整數，更優選為0~6的整數。
在一些實施方案中，PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-，n為1~30的任意整數，u為1~5的任意整數。
在一些實施方案中，L為-M-(T) w-(A) v-L 5- *時，-M-、-(T) w-、-(A) v-和-L 5-的組合不同時滿足如下條件：-M-為琥珀醯亞胺基（ ）；-(T) w-為己醯基；-(A) v-為-Val-Cit-、-Val-Ala-或-Gly-Gly-Phe-Gly-和-L 5-為PABC（ ）。
在一些實施方案中，L為-M-(T) w-(A) v-L 5- *；所述L優選為-M-CH 2-(C 5-6亞環烷基)-C(=O)-(A) v-L 5-、-M-CH 2-(5-6元亞雜環基)-C(=O)-(A) v-L 5-、-M-(亞苯基)-CH 2-C(=O)-(A) v-L 5-或-M-(CH 2) x-C(=O)NH-CH 2-CH(NHR h)-C(O)-(A) v-L 5-。
在一些實施方案中，L為-M-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *；所述L優選為-M-(CH 2) x-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-、-M-(亞苯基)-CH 2-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-、-M-CH 2-(C 5-6亞環烷基)-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-或-M-CH 2-(5-6元亞雜環基)-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-。
在一些實施方案中，L為-M-(T) w-(A) v-(T) o- *；所述L優選為-M-(CH 2) x-C(=O)NH-(A) v-NH-CH 2-。
在一些實施方案中，L為如下任一種組合： a) -M-PEG-； b) -M-(CH 2) x-； c) -M-(CH 2) x-C(O)-； d) -M-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-； e) -M-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-； f) -M-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-； g) -M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-； h) -M-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-； i) -M-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-NH-(CH 2) x-C(O)-； j) -M-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-； k) -M-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-； l) -M-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-； m) -M-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)-L 5-； n) -M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-L 5-； o) -M-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)-(A) v-； p) -M-(CH 2) x-C(O)NH-(C 3-6亞環烷基)-C(O)-(A) v-； q) -M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-(A) v-； r) -M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-(A) v-L 5-； s) -M-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-C(O)-； t) -M-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-C(O)-； u) -M-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)-； v) -M-(CH 2) x-C(O)-(A) v-NH-PEG-； w) -M-(CH 2) x-C(O)-(A) v-NH-(CH 2) x-C(O)-； x) -M-(CH 2) x-C(O)-(A) v-； y) -M-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-C(O)-(A) v-； z) -M-(CH 2) x-C(O)NH-CH 2-CH(NHR h)-C(O)-(A) v-； aa) -M-(亞苯基)-(5-6元亞雜環基)-C(O)-； ab) -M-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2)x-PEG-(A) v-； ac) -M-(亞苯基)-C(O)NH-(CH 2)x-(A) v-L 5-或 ad) -M-(CH 2) x-PEG-(A) v-。
在一些實施方案中，L為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，L為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽， 其中，Ab為Pertuzumab、Cetuximab、huA1、hRS7、Zolbetuximab、Labetuzumab或Enfortumab； t為1~8的任意數值； L為連接子（例如-M-(CH 2) x-C(O)-(A) v-L 5-、-M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-、-M-(CH 2) x-C(O)-(A) v-或-M-(亞苯基)-(5-6元亞雜環基)-C(O)-），其連接所述的Ab和所述的D； D為如式D’所示化合物失去一個氫原子所形成的基團； 其中，R為-L’-L 1-R 7；L’為-C(=O)-NR 9-，R 9為氫，L 1獨立地為連接鍵； R 7獨立地為8-12元并環基團或被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團； R 7-4獨立地為-C(=O)-L 3-NH 2，L 3獨立地為C 1-6亞烷基或-(CH 2CH 2O) m’-C 1-6亞烷基-；m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施方案中，所述如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，所述抗體-免疫刺激偶聯物選自表10、11、12、13或14。
本發明提供了一種如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，D為如下所示苯并氮雜卓基團： m為0或1； R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7、-C(S)-NR 9-L 1-R 7或-NR 9-C(O)-L 1-R 7； R 1、R 2和R 3分別獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b； R 4和R 4’分別獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；所述R 4或R 4’為未取代，或者選擇性地被一個或多個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置；或者，R 4和R 4’與它們共同連接的N原子一起形成3-8元雜環烷基；所述3-8元雜環烷基為未取代或者進一步被1~3個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OC(O)R a、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置； R 5為氫、-OR a、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR aR b； R 5’為-R c； R 7為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基或8-12元并環基團；所述R 7為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷胺基的取代基取代在任意位置； R 8和R 8’分別獨立地為氫、鹵素或烷基，所述R 8或R 8’為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷胺基的取代基取代在任意位置；R 8和R 8’分別為獨立取代基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、C 1-6亞烷基、C 3-10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 1-6亞烷基、C 3-10環烷基或3-10元雜環烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代基、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a和-L 2-NR aR b的取代基取代在任意位置； R 9為氫、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b； W為Cy 1、-SR d、-OR d、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR e’、-C(O)OR e、-C(O)R e、-C(O)NR eR e’、-C(O)NR eS(O) 2R e、-NR dR e、-NR dC(O)R e、-N(R d)C(O)OR e、-N(R d)C(O)NR eR e’、-NR dS(O) 2R e、-NR dS(O) 2NR eR e’、-S(O) 1-2R e、-S(O) 2NR eR e’、-S(O)(=NR d)R e、-S(O) 2N(R e)C(O)R e’、-P(O)(OR e) 2、-P(O)(OR e)R e’、-OP(O)(OR e) 2或-B(OR e) 2； Cy 1為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；所述Cy 1為未取代，或者選擇性地被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-R c、-L 4-SR d、-L 4-OC(O)R e、-L 4-C(O)OR e、-L 4-C(O)R e、-L 4-C(O)NR eR e’、 -L 4-NR dC(O)R e、-L 4-NR dS(O) 2R e、-L 4-S(O) 1-2R e、-L 4-S(O) 2NR eR e’、-L 4-OR d和-L 4-NR eR e’的取代基取代在任意位置； 每個R a、R b、R d、R e和R e’分別獨立地為-R c、胺基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基C 1-6烷基、3-10元雜環烷基C 1-6烷基、苯基C 1-6烷基或5-10元雜芳基C 1-6烷基；所述R a、R b、R d、R e或R e’為未取代或者選擇性地被1~3個選自-L 4-OR f、-OC(O)-L 4-R f、-L 4-NR fR f’、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基和鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置； L 1、L 2、L 3和L 4分別獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基、C 2-6亞烯基或C 2-6亞炔基；所述L 1、L 2、L 3或L 4為未取代，或者選擇性被一個或多個選自氧代基、羥基、胺基、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代在任意位置； 每個R f和R f’分別獨立地為-R c、-NHR c或C 1-6烷基； R g為包含磷醯基的前藥基團； 每個R c分別獨立地為氫或與L連接的連接鍵；並且D中至少有一個R c為與LX連接的連接鍵； 且如式D所示苯并氮雜卓基團滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個被一個或多個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-C(O)OR b-L 2-NR aC(O)NR aR b和-L 2-NR bC(NR b)NR aR b的取代基取代在任意位置； LX為M’-(T) w-PEG-(T) o- *、M’-PEG- *、M’-(T) w- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o- *、M’-(T) w-L 5- *、M’-(T) w-PEG-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、M’-PEG-(T) o-PEG- *或M’-(T) w-(A) v-L 5- *；v為1~5的任意整數；w為1~10的任意整數；o為0~10的任意整數；*為LX和D的連接位點； 每個T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-亞烷基-、亞烷基或亞烯基；x和y分別獨立地為0~10的任意整數； R h為氫、烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-，n為1~50的任意整數，u為0~5的任意整數； 每個A分別獨立地為胺基酸殘基或被-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3修飾的胺基酸殘基； L 5為自消除基團； M’為連接頭前體或和1~2個胺基酸連接的連接頭。
在一些實施方案中，所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽裡，部分基團的定義如下所述，其餘基團的定義如其他任意方案所述（以下簡稱“在一些實施方案中”）： 其中，LX為連接子前體； D為如式D’所示化合物失去一個氫原子所形成的基團； 其中，R為-L’-L 1-R 7；L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-； R 9獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； L 1獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； R 7獨立地為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基、8-12元并環基團、被1個、2個或3個R 7-1取代的苯基、被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基、被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基或被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團； R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的3-8元雜環烷基和所述的被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基中的“3-8元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； R 7中，所述的8-12元并環基團和所述的被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團中的8-12元并環基團獨立地為環A并環B，所述的環A為5-6元雜芳環或苯環，環B為5-6元雜烯環；所述的5-6元雜芳環裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的5-6元雜烯環中，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 7-1、R 7-2、R 7-3和R 7-4獨立地為胺基、-L 3-NH 2、-L 3-OH、-C(=O)-L 3-OH或-C(=O)-L 3-NH 2，L 3獨立地為C 1-6亞烷基或-(CH 2CH 2O) m’-C 1-6亞烷基-；m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； m為0或1； R 8和R 8’獨立地為氫或C 1-6烷基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成羰基、C 3-10亞環烷基或3-10元亞雜環烷基；所述的3-10元亞雜環烷基裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 1、R 2和R 3獨立地為氫、氘或鹵素； R 4和R 4’獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為羥基、胺基、-OC(=O)NR aR b或 ； R a和R b獨立地為氫、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； R i為氫、C 1-6烷基或苄基；R k為氫、鹵素或C 1-6烷基；R j為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基、3-10元雜環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基或5-10元雜芳基-C 1-6烷基； R j中，所述的3-10元雜環烷基和所述的3-10元雜環烷基-C 1-6烷基中的“3-10元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的5-10元雜芳基和所述的5-10元雜芳基-C 1-6烷基中的“5-10元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； 且如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基； 且所述的如式II所示化合物不為表6所示結構。
表6
在一些實施方案中，如式D’所示化合物不為表3所示化合物。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個、2個或3個： （1）L 1獨立地為C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； （2）R 7獨立地為被1個胺基取代的苯基、被1個胺基取代的5-6元雜芳基、被1個胺基取代的3-8元雜環烷基或被1個胺基取代的8-12元并環基團； （3）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為-OC(=O)NR aR b或 。
在一些實施方案中，所述的LX不為以下結構： 、 或 。
在一些實施方案中，所述的LX為M’-(T) w-PEG-(T) o- *、M’-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o- *、M’-(T) w-L 5- *、M’-(T) w-PEG-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *或M’-PEG-(T) o-PEG- *；*為LX和D的連接位點； M’為氫、連接頭前體或和1~2個胺基酸連接的連接頭； w獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； o獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-14亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-6亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-C 1-6亞烷基-、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；x和y獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任意整數；所述的-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-中的“5~6元亞雜芳基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-中的“3~6元亞雜環烷基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R h獨立地為氫、C 1-6烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50；u獨立地為0、1、2、3、4或5； v獨立地為1、2、3、4或5； A獨立地為胺基酸殘基或被1個R A取代的胺基酸殘基；所述的R A獨立地為-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； L 5為自消除基團。
所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽裡，L’的左端或右端與L 1連接。
在一些實施方案中，L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-，其右端與L 1連接。
在一些實施方案中，L 1中，所述的C 1-6亞烷基為亞甲基或亞乙基。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地為N。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子的個數獨立地為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的5-6元雜芳基可為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子為N。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環可為吡啶環、嘧啶環、噠嗪環或吡嗪環。
在一些實施方案中，環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子為N。
在一些實施方案中，環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，所述的R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的二級胺或一級胺上。
在一些實施方案中，所述的R 7為 或 。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的羥基上。
在一些實施方案中，R 8和R 8’中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成C 3-10亞環烷基裡，所述的C 3-10亞環烷基可為環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子為N或O。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基可為氧雜亞環丙基、氮雜亞環丙基或氧雜亞環丁基或氮雜亞環丁基。
在一些實施方案中，R 1、R 2和R 3中，所述的鹵素為F、Cl或Br。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R a和R b中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R a和R b中，所述的C 3-10環烷基可為環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施方案中，R i中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R k中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R j中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 6-10芳基可為苯基。
在一些實施方案中，R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’獨立地為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中至少一個為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2或-CH 2CH 2OH。
在一些實施方案中，m為1。
在一些實施方案中，R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7。
在一些實施方案中，R 1、R 2和R 3分別獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b。
在一些實施方案中，R 1、R 2和R 3分別獨立地優選為H、F、Cl、Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-OCF 3、-CN或-(CH 2) 0-5-NH 2。
在一些實施方案中，R 1為H；R 2為H；R 3為H或F。
在一些實施方案中，R g中，所述的包含磷醯基的前藥基團為 ；R i為氫、C 1-6烷基（例如：甲基、乙基、異丁基）、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基、3-10元雜環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基或5-10元雜芳基-C 1-6烷基；R j為C 1-6烷基（例如：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、異丁基）或苄基；R k為氫、鹵素或C 1-6烷基。
在一些實施方案中，R g中，所述的包含磷醯基的前藥基團為 ；R i為甲基；R j為異丙基或苄基；R k為氫。
在一些實施方案中，R g為 或 。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基C 1-6烷基、3-8元雜環烷基C 1-6烷基、C 6-10芳基C 1-6烷基或5-10元雜芳基C 1-6烷基；所述R 4或R 4’為未取代或者選擇性地被1~3個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置；或者，R 4和R 4’與它們共同連接的N原子一起形成3-8元雜環烷基；所述3-8元雜環烷基為未取代或者選擇性地被1~3個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地為C 1-6烷基；所述R 4或R 4’為未取代或者選擇性地被1~3個選自-OR a、-OR g、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR bC(NR b)NR aR b和-C(O)OR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4為C 1-6烷基；所述R 4為未取代或者選擇性地被1個-OR a、-OR g、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR bC(NR b)NR aR b和-C(O)OR b的取代基取代在任意位置；R 4’為C 1-6烷基；所述R 4’為未取代或者選擇性地被1~3個選自鹵素、-OR a和-NR aR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地為C 1-6烷基；所述R 4或R 4’為未取代或者選擇性地被1個選自鹵素、-OR a和-NR aR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地C 1-6烷基；所述R 4或R 4’中的至少一個被一個選自羥基和胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地C 1-6烷基；所述R 4或R 4’中的至少一個被一個羥基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3；R 4’為-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
在一些實施方案中，R 4為-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3；R 4’為-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
在一些實施方案中，R 5為H。
在一些實施方案中，R 5’為H。
在一些實施方案中，R 8和R 8’分別獨立地為氫、鹵素或C 1-6烷基；所述C 1-6烷基為未取代，或者選擇性被1~3個選自-L 3-W、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 8和R 8’分別獨立地為C 1-6烷基，所述C 1-6烷基優選為甲基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基；所述C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基為未取代，或者選擇性被1~3選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-L 2-OR a和-L 2-NR aR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基或氧雜環丁基；所述環丙基、環丁基、氮雜環丁基或氧雜環丁基為未取代，或者選擇性被1~3個選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-L 2-OR a和-L 2-NR aR b的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 8和R 8’分別獨立地為未取代的C 1-6烷基；或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基或未取代的C 3-10環烷基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R 9為氫、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b。
在一些實施方案中，R 9為氫。
在一些實施方案中，Cy 1為C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 6-10芳基或者5-10元雜芳基；所述Cy 1為未取代或者選擇性地被1~3個選自鹵素、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-L 4-SR d、-L 4-OC(O)R e、-L 4-C(O)OR e、-L 4-C(O)R e、-L 4-C(O)NR eR e’、 -L 4-NR dC(O)R e、-L 4-NR dS(O) 2R e、-L 4-S(O) 1-2R e、-L 4-S(O) 2NR eR e’、-L 4-OR d或-L 4-NR eR e’的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，L 1為連接鍵或C 1-6亞烷基；所述L 1為未取代，或者選擇性被1~3個選自氧代基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，L 1為連接鍵或-CH 2-。
在一些實施方案中，L 2為連接鍵或C 1-6亞烷基；所述L 2為未取代，或者選擇性被1~3個選自氧代基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，L 2中，C 1-6亞烷基可為C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，L 2為連接鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2CH 2-。
在一些實施方案中，L 2為連接鍵或-CH 2CH 2-。
在一些實施方案中，L 3為連接鍵或C 1-6亞烷基；所述L 3為未取代，或者選擇性被1~3個選自氧代基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，L 3中，C 1-6亞烷基可為C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，L 3為連接鍵、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-或-CH 2CH(CH 3)CH 2-。
在一些實施方案中，L 3為連接鍵或-CH 2-。
在一些實施方案中，L 4為連接鍵或C 1-6亞烷基；所述L 4為未取代，或者選擇性被1~3個選自氧代基、鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，每個R c分別獨立地為氫或與LX連接的連接鍵；並且D中僅有一個R c為與LX連接的連接鍵。
在一些實施方案中，R 7為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基或8-12元并環基團；所述R 7為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 7為8-12元并環基團；所述R 7為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 7中，所述的8-12元并環基團可為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環；所述的5~6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量為1個、2個或3個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量為1個、2個或3個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的8-12元并環基團可為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環，其通過所述的環A與所述的L 1連接；所述的5~6元雜芳基中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基裡，雜原子可選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量可為1個、2個或3個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基裡，雜原子可為N，雜原子的數量可為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基可為吡啶基、吡嗪基或噠嗪基，又可為吡啶-3-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。
在一些實施方案中，D中，R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；所述R 7為未取代，或者選擇性被1~3個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基和C 1-6烷胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7或-C(S)-NR 9-L 1-R 7；R 9為氫，L 1為連接鍵，R 7為未取代的8-12元并環基團、被一個-L 3-W取代的8-12元并環基團或者被一個-L 3-W取代的5-6元雜芳基；L 3為連接鍵或C 1-6亞烷基，W為-NR dR e；R d為H，R e為-R c。
在一些實施方案中，R 7為 、 、 或 。
在一些實施方案中，R 7中， ，又可為 。
在一些實施方案中，R 7中， ，又可為 。
在一些實施方案中，R 7中，所述的被一個-L 3-W取代的5-6元雜芳基可為 ，又可為 ，還可為 或 。
在一些實施方案中，R 7中，所述的被一個-L 3-W取代的5-6元雜芳基可為 ，又可為 或 ，還可為 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的R 7為 、 、 、 、 、 或 ，R c為與L連接的連接鍵。
在一些實施方案中，D為： 或 ； 其中， 為不存在、-CH 2-或-CH 2-CH 2-； Z 1、Z 2和Z 3分別獨立地為N或CH； R c為與L連接的連接鍵； R 1、R 2、R 3、R 4、R 4’、R 5、R 8、R 8’和R a的定義如前所述。
在一些實施方案中，Z 1為CH、Z 2為CH、Z 3為N或CH。
在一些實施方案中，R 5為H。
在一些實施方案中，式D’為式D’-1至D’-6任一通式： 其中R 7-1、R 7-2、R 7-4、R 4、R 4’、R 8和R 8’的定義如前所述。
在一些實施方案中，D為表5所示任一結構。
在一些實施方案中，所述的LX為M’-(T) w-PEG-(T) o- *、M’-PEG- *、M’-(T) w- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o- *、M’-(T) w-L 5- *、M’-(T) w-PEG-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、M’-PEG-(T) o-PEG- *或M’-(T) w-(A) v-L 5- *；*為LX和D的連接位點； M’為氫、連接頭前體或和1~2個胺基酸連接的連接頭； w獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； o獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-14亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-6亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-C 1-6亞烷基-、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；x和y獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任意整數；所述的-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-中的“5~6元亞雜芳基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-中的“3~6元亞雜環烷基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R h獨立地為氫、C 1-6烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50；u獨立地為0、1、2、3、4或5； v獨立地為1、2、3、4或5； A獨立地為胺基酸殘基或被1個R A取代的胺基酸殘基；所述的R A獨立地為-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； L 5為自消除基團。
LX中，M’-(T) w-PEG-(T) o- *、M’-PEG- *、M’-(T) w- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o- *、M’-(T) w-L 5- *、M’-(T) w-PEG-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、M’-PEG-(T) o-PEG- *和M’-(T) w-(A) v-L 5- *中的w還可獨立地替換為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；當w為0時，LX還可為M’-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(A) v-(T) o- *或M’-(A) v-L 5- *；*為LX和D的連接位點；M’為氫。
在一些實施方案中，M’為用於和抗體胺基酸殘基側鏈反應的連接頭前體，優選為和抗體胺基酸殘基側鏈胺基或巰基反應的連接頭前體；更優選為和抗體胺基酸殘基側鏈巰基反應的連接頭前體。
在一些實施方案中，M’為乙炔基、乙烯基、羥胺基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R o為氫或C 1-4烷基； 每個R 12和R 12’分別獨立地為鹵素（例如溴或碘）、硝基或-SO 3 -； R 13和R 13’分別獨立地為氫、鹵素（例如溴）、苯硫基或吡啶硫基；且R 13和R 13’不同時為氫。
在一些實施方案中，M’為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，M’為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，M’為和1~2個胺基酸連接的連接頭，所述胺基酸通過胺基酸側鏈和所述連接頭共價連接。
在一些實施方案中，LX為M’-(T) w-PEG-(T) o-*、M’-PEG- *、M’-(T) w *-、 M’-(T) w-(A) v- *、M’-(T) w-PEG-(A) v- *或M’-PEG-(T) o-PEG-*；M’為 、 或 或 。
在一些實施方案中，LX為M’-(T) w-(A) v-L 5- *；M’為 或 。
在一些實施方案中，LX為M’-(T) w-PEG-(T) o- *、M’-PEG- *、M’-(T) w- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o- *、M’-(T) w-L 5- *、M’-(T) w-PEG-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、M’-PEG-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-L 5- *、M’-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(A) v-(T) o- *或M’-(A) v-L 5- *；*為LX和D的連接位點；M’為氫。
在一些實施方案中，每個A分別獨立地為 ；每個R 11分別獨立地為胺基酸側鏈或被-C(O)(CH 2CH 2O) nCH 3或-(CH 2CH 2O) nCH 3修飾的胺基酸側鏈；或者R 11和相鄰氮原子形成五元雜環基。在一些實施方案中，A中，所述胺基酸為天然胺基酸或非天然胺基酸。
在一些實施方案中，所述的 可為 或 ，又可為 。
在一些實施方案中，A中，每個R 11分別獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、-SO 3H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者R 11和相鄰氮原子形成五元雜環基。
在一些實施方案中，-(A) v-為 ；每個R 11分別獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、-SO 3H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者R 11和相鄰氮原子形成五元雜環基；v為1~4的任意整數，v優選為1或2。
在一些實施方案中，A通過羰基端和-(T) o-或-L 5-連接。
在一些實施方案中，L 5為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，L 5為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，L 5為 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，-L 5-通過羰基端和D連接。
在一些實施方案中，每個T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-10亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5-10亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-10亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3-10元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、C 1-20亞烷基或C 2-20亞烯基；x和y分別獨立地為0~10的任意整數。
在一些實施方案中，每個T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-亞苯基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5-6亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-8亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3-8元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-或C 1-6亞烷基；x和y分別獨立地為0~10的任意整數。
在一些實施方案中，R h為氫或C 1-6烷基；R h優選為氫或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，-(T) w-為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；-(T) w-通過a端與所述的M’連接。
在一些實施方案中，每個x獨立地為0~10的整數，所述x更優選為0~6的整數。
在一些實施方案中，每個y獨立地為0~10的整數，所述y更優選為0~6的整數。
在一些實施方案中，-(T) o-為 、 、 、 或 ；-(T) o-通過b端與所述的-PEG-或D連接。
在一些實施方案中，每個x獨立地為0~10的整數，更優選為0~6的整數。
在一些實施方案中，PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-，n為1~30的任意整數，u為1~5的任意整數。
在一些實施方案中，LX為M’-(T) w-(A) v-L 5- *時，M’、-(T) w-、-(A) v-和-L 5-的組合不同時滿足如下條件：M’為馬來醯亞胺基（ ）；-(T) w-為己醯基；-(A) v-為-Val-Cit-、-Val-Ala或-Gly-Gly-Phe-Gly-；和-L 5-為PABC（ ）。
在一些實施方案中，LX為M’-(T) w-(A) v-L 5- *；所述LX優選為M’-CH 2-(C 5-6亞環烷基)-C(=O)-(A) v-L 5-、M’-(CH 2) x-C(=O)NH-CH 2-CH(NHR h)-C(=O)-(A) v-L 5-、M’-(亞苯基)-CH 2-C(=O)-(A) v-L 5-或M’-CH 2-(5-6元亞雜環基)-C(=O)-(A) v-L 5-。
在一些實施方案中，LX為M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *；所述LX優選為M’-(CH 2) x-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-、M’-(亞苯基)-CH 2-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-、M’-CH 2-(C 5-6亞環烷基)-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-或M’-CH 2-(5-6元亞雜環基)-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-。
在一些實施方案中，LX為M’-(T) w-(A) v-(T) o- *；所述LX優選為M’-(CH 2) x-C(=O)NH-(A) v-NH-CH 2-。
在一些實施方案中，LX為如下任一種組合： A) M’-PEG-； B) M’-(CH 2) x-； C) M’-(CH 2) x-C(O)-； D) M’-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-； E) M’-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-； F) M’-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-； G) M’-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-； H) M’-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-； I) M’-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-NH-(CH 2) x-C(O)-； J) M’-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-； K) M’-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-； L) M’-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-； M) M’-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)-L 5-； N) M’-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-L 5-； O) M’-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)-(A) v-； P) M’-(CH 2) x-C(O)NH-(C 3-6亞環烷基)-C(O)-(A) v-； Q) M’-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-(A) v-； R) M’-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-(A) v-L 5-； S) M’-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-C(O)-； T) M’-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-C(O)-； U) M’-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)-； V) M’-(CH 2) x-C(O)-(A) v-NH-PEG-； W) M’-(CH 2) x-C(O)-(A) v-NH-(CH 2) x-C(O)-； X) M’-(CH 2) x-C(O)-(A) v-； Y) M’-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-C(O)-(A) v-；、 Z) M’-(CH 2) x-C(O)NH-CH 2-CH(NHR h)-C(O)-(A) v-或 AA) M’-(亞苯基)-(5-6元亞雜環基)-C(O)-； AB) M’-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2)x-PEG-(A) v-； AC) M’-(亞苯基)-C(O)NH-(CH 2)x-(A) v-L 5-；或 AD) M’-(CH 2) x-PEG-(A) v-。
在一些實施方案中，LX為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，LX為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所示如式II所示化合物為如下任一化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，所示如式II所示化合物為如下任一化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，所示如式II所示化合物為：化合物A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19、A-20、A-21、A-22、A-23、A-24、A-25、A-26或A-27。
在一些實施方案中，所示如式II所示化合物為：化合物B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10或B-11。
本發明還提供了一種如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物； 其中，R為-L’-L 1-R 7；L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-； R 9獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； L 1獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； R 7獨立地為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基、8-12元并環基團、被1個、2個或3個R 7-1取代的苯基、被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基、被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基或被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團； R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的3-8元雜環烷基和所述的被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基中的“3-8元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； R 7中，所述的8-12元并環基團和所述的被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團中的8-12元并環基團獨立地為環A并環B，所述的環A為5-6元雜芳環或苯環，環B為5-6元雜烯環；所述的5-6元雜芳環裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的5-6元雜烯環中，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 7-1、R 7-2、R 7-3和R 7-4獨立地為胺基、-L 3-NH 2、-L 3-OH、-C(=O)-L 3-OH或-C(=O)-L 3-NH 2，L 3獨立地為C 1-6亞烷基或-(CH 2CH 2O) m’-C 1-6亞烷基-；m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； m為0或1； R 8和R 8’獨立地為氫或C 1-6烷基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成羰基、C 3-10亞環烷基或3-10元亞雜環烷基；所述的3-10元亞雜環烷基裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 1、R 2和R 3獨立地為氫、氘或鹵素； R 4和R 4’獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為羥基、胺基、-OC(=O)NR aR b或 ； R a和R b獨立地為氫、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； R i為氫、C 1-6烷基或苄基；R k為氫、鹵素或C 1-6烷基；R j為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基、3-10元雜環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基或5-10元雜芳基-C 1-6烷基； R j中，所述的3-10元雜環烷基和所述的3-10元雜環烷基-C 1-6烷基中的“3-10元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的5-10元雜芳基和所述的5-10元雜芳基-C 1-6烷基中的“5-10元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； 且如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基； 且所述的如式D’所示化合物不為表3所示化合物。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物裡，部分基團的定義如下所述，其餘基團的定義如其他任意方案所述（以下簡稱“在一些實施方案中”）： 所述的如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個、2個或3個： （1）L 1獨立地為C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； （2）R 7獨立地為被1個胺基取代的苯基、被1個胺基取代的5-6元雜芳基、被1個胺基取代的3-8元雜環烷基或被1個胺基取代的8-12元并環基團； （3）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為-OC(=O)NR aR b或 。
所述的如式D’所示化合物或其藥學上可接受的鹽裡，L’的左端或右端與L 1連接。
在一些實施方案中，L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-，其右端與L 1連接。
在一些實施方案中，R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7。
在一些實施方案中，R 9為氫。
在一些實施方案中，L 1中，所述的C 1-6亞烷基為亞甲基或亞乙基。
在一些實施方案中，L 1為連接鍵或-CH 2-。
在一些實施方案中，R 7中，所述的8-12元并環基團可為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環；所述的5~6元雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量為1個、2個或3個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量為1個、2個或3個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的8-12元并環基團可為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環，其通過所述的環A與所述的L 1連接；所述的5~6元雜芳基中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基裡，雜原子可選自N、O和S中的一種或多種，雜原子的數量可為1個、2個或3個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基裡，雜原子可為N，雜原子的數量可為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基可為吡啶基、吡嗪基或噠嗪基，又可為吡啶-3-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地為N。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子的個數獨立地為1個或2個。
在一些實施方案中，R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的5-6元雜芳基可為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子為N。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，環A中，所述的5-6元雜芳環可為吡啶環、嘧啶環、噠嗪環或吡嗪環。
在一些實施方案中，環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子為N。
在一些實施方案中，環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，所述的R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，所述的R 7為 或 。
在一些實施方案中，m為1。
在一些實施方案中，R 8和R 8’分別獨立地為C 1-6烷基，所述C 1-6烷基優選為甲基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’分別獨立地為未取代的C 1-6烷基；或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基或未取代的C 3-6環烷基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成C 3-10亞環烷基裡，所述的C 3-10亞環烷基可為環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子為N或O。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子的個數為1個或2個。
在一些實施方案中，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基可為氧雜亞環丙基、氮雜亞環丙基或氧雜亞環丁基或氮雜亞環丁基。
在一些實施方案中，R 1為H；R 2為H；R 3為H或F。
在一些實施方案中，R 1、R 2和R 3中，所述的鹵素為F、Cl或Br。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地C 1-6烷基；所述R 4或R 4’中的至少一個被一個選自羥基和胺基的取代基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4和R 4’分別獨立地C 1-6烷基；所述R 4或R 4’中的至少一個被一個羥基取代在任意位置。
在一些實施方案中，R 4為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3；R 4’為-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中，所述的被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R i中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R k中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R j中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 6-10芳基可為苯基。
在一些實施方案中，R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中， 中；R i為甲基；R j為異丙基或苄基；R k為氫。
在一些實施方案中， 為 或 。
在一些實施方案中，R a和R b中，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施方案中，R a和R b中，所述的C 3-10環烷基可為環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施方案中，R 4和R 4’獨立地為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
在一些實施方案中，R 4和R 4’中至少一個為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2或-CH 2CH 2OH。
在一些實施方案中，L 3中，C 1-6亞烷基可為C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物為以下任一化合物：化合物12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31和32。
本發明提供了一種藥物組合物，其包括物質K和藥學上可接受的輔料。
所述的物質K為物質K-1、物質K-2或物質K-3；所述的物質K-1為上述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-2為上述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-3為上述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物為化合物12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31或32。
在一些實施方案中，所述的物質K的用量可為治療有效量。
在一些實施方案中，所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽、如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽或如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物可為治療有效量。
在一些實施方案中，所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽、如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽或化合物12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31或32，或其藥學上可接受的鹽可為治療有效量。
所述藥物組合物中，所述藥學上可接受的輔料可包括藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
所述的藥物組合物可以通過常規途徑進行給藥，包括（但並不限於）：肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、皮內、局部給藥（例如瘤內注射）等。
本發明還提供了一種物質K或上述的藥物組合物在製備調節T細胞及其它免疫細胞藥物中的應用，所述的物質K為物質K-1、物質K-2或物質K-3；所述的物質K-1為上述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-2為上述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-3為上述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物為化合物12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31或32。
在一些實施方案中，所述的物質K的用量可為治療有效量。
本發明提供了一種物質K或上述的藥物組合物在製備治療和/或緩解腫瘤藥物中的應用，所述的物質K為物質K-1、物質K-2或物質K-3；所述的物質K-1為上述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-2為上述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-3為上述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物為化合物12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31或32。
在一些實施方案中，所述的物質K的用量可為治療有效量。
本發明提供了一種物質K或上述的藥物組合物在製備治療、緩解和/或預防TLR8媒介的相關疾病的藥物中的應用，所述的物質K為物質K-1、物質K-2或物質K-3；所述的物質K-1為上述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-2為上述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-3為上述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。
在一些實施方案中，所述的如式D’所示化合物為化合物12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25-1、25-2、26、27、28、29、30、31或32。
在一些實施方案中，所述的TLR8媒介的相關疾病是指腫瘤或病毒感染性疾病。
在一些實施方案中，所述的物質K的用量可為治療有效量。
所述的腫瘤可為惡性腫瘤，包括轉移性的和非轉移性的癌症，也包括家族遺傳性的和偶發性的癌症，還可包括固體腫瘤和非固體腫瘤。
本發明還提供了一種治療或預防疾病的治療方法，其包括向受試者施以上述的物質K-1、上述的物質K-2或上述的物質K-3；所述的疾病為與上述的調節T細胞及其它免疫細胞相關的疾病、上述的腫瘤、或上述的TLR8媒介的相關疾病。
本發明中，所述“腫瘤”和“癌症”具有相同含義；包括但不限於眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、腦癌（包括惡性膠質瘤、成神經管細胞瘤）、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌（包括腺癌和腎母細胞癌）、口腔癌（包括鱗狀細胞癌）、舌癌、喉癌、鼻咽癌、頭頸癌、結腸癌、小腸癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、食管癌、膽囊癌、膽管癌、宮頸癌、肝癌、肉瘤、皮膚癌、淋巴性白血病（包括急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T細胞慢性淋巴性白血病、B細胞慢性淋巴性白血病）、髓性相關的白血病（包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病）和AIDs相關的白血病中的一種或多種。
本發明中，所述腫瘤優選為有HER2表達的腫瘤（可以為HER2高表達腫瘤也可以為HER2低表達腫瘤）。本發明中，所述腫瘤更優選為HER2高表達腫瘤。
本發明中，除非另有說明，術語“選擇性地被一個或多個基團取代在任意位置”是指基團上所指定的一個或多個原子的任何一個或者多個氫原子用所指定的基團取代，條件是不超過指定原子的正常化合價，所述取代在任意位置均為本領域常見的合理取代。
本發明中，當與取代基的鍵合顯示與連接環中兩個原子的鍵合相交時，那麼這樣的取代基可鍵合在環上的任何可鍵合的環原子。
本發明中，任何變數的組合只有在這種組合會產生穩定的化合物的情況下才被允許。
本發明中，任何變數在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，R被一個或多個基團取代時，每個取代基均是獨立取代基，可以相同也可以不同。
除非另有說明，在本發明說明書和申請專利範圍中出現的以下術語具有下述含義。
術語“抗體”是指表現所需生物學活性（例如抑制配體與其受體的結合或通過抑制配體誘導的受體信號轉導）的抗體的任何形式。因此，“抗體”以其最廣泛的意義來施用，並明確包括但不限於單株抗體（包括全長單株抗體）、多株抗體和多特異性抗體（包括雙特異性抗體）。天然存在的“抗體”是包含通過二硫鍵相互連接的至少兩條重（H）鏈和兩條輕（L）鏈的糖蛋白。每條重鏈由重鏈可變區和重鏈恒定區組成。重鏈恒定區由三個結構域（CH1、CH2和CH3）組成。每條輕鏈由輕鏈可變區和輕鏈恒定區組成。輕鏈恒定區包含一個CL結構域。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域（抗原結合域），抗原結合域可由抗體上一個或多個可變區提供，具體地，抗原結合域包含抗體輕鏈可變域(VL)和抗體重鏈可變域(VH)。抗體可以是單株抗體、人抗體、人源化抗體或嵌合抗體。這些抗體可以具有任何類別（IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY）或亞型（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）。本發明不僅包括完整的抗體，還包括具有免疫活性的抗體的片段（包括Fab、F(ab’)2、scFv或Fv片段）或抗體與其他序列形成的融合蛋白。因此，本發明所述“抗體”還包括所述抗體的片段、衍生物和類似物。在一些特定實施例中，所述的抗體結合於包括但不限於以下任選抗原或抗原組合：HER2、5T4 (TPBG)、Trop-2、FZD10、GCC、PTK7、Globo H、LIVI、HER3、CD142 (Tissue Factor)、ROR1、ROR2、P-cadherin、IGF-1R、AXL、NaPi2b、EpCAM、Nectin-4(191P4D12)、PSMA、FRα (FolRα)、MSLN (mesothelin)、c-Met、B7-H3、B7-H4、CEACAM5、EGFR、CD70、CD71、CD73、CD74、FGFR2、FGFR4、BCMA、CD25、EphA2、EphB3、c-Kit、CDH6、IL-13Rα2、CD47、SIRPα、CD48、CD40、CD105、CD228、NCAM-1、SEZ6、DPEP3、RNF43、CS1、DLL3、DLL4、EMR2、TNFRSF21、TNFSF9、MMP16、LRRC15、UPK1B、Claudin6、Claudin9、Claudin18.2、MFI2、PRLR、BMPR1B、VEGF、PDGF、PDGFR-α、PAI-1、LING01、KaAG1、Steap1、ASCT2、DLK1、HLL2、MUC1、CA6、ADAM9、PMEL17、DC‑SiGN、CCR2、CCR7、BDNF、Notch、EGFRvIII、CD3、IGF1R、EFNA4、EBD、CDCP1、GD3、24P4C12、STn、lewisY、NTB‑A、158P1D7、TIGIT、C4.4a、MMP-9、MG7Ag、4-1BB (CD137)、CanAg、kremen2、CD19、CD22、CD33、CD37、CD79b、CD30、CD20、CD123、PD-1和PD-L1。
本發明中，所述“抗體”還可以進一步包含工程化抗體。所述工程化抗體可以1）包含一個或多個參入重鏈、輕鏈或重鏈和輕鏈兩者中的非天然編碼胺基酸，所述一個或多個非天然編碼胺基酸包括但不限於以下非天然胺基酸中的一個或多個：對乙醯基苯丙胺酸、鄰醯基苯丙胺酸、間醯基苯丙胺酸、對乙醯基-L-苯丙胺酸、對醯基-L-苯丙胺酸、對炔丙基氧基-L-苯丙胺酸、4-疊氮基-L-苯丙胺酸、對疊氮基乙氧基苯丙胺酸、對疊氮基甲基-苯丙胺酸等；2）將半胱胺酸殘基插入抗體重鏈或輕鏈的不同位置，或用半胱胺酸殘基替換抗體重鏈或輕鏈特定胺基酸殘基，進而形成用於偶聯的未配對的半胱胺酸。
本發明中所述“抗體”或其抗原結合片段可包含Fc區，所述Fc區可進一步被修飾。在一些情況下，所述Fc區中的一個或多個突變導致包含這樣的修飾的Fc區的藥物在以下方面的改善，例如：效應功能的降低、藥物代謝半衰期調節的改變及藥物穩定性的改變。在一些情況下，修飾的Fc區可包含一個或多個突變，這些突變將降低或消除抗體與免疫系統之間的相互作用。關鍵的相互作用可包括抗體Fc與Fcγ受體的相互作用，以及與補體系統的C1q的相互作用。在使用IgG1作為本發明的抗體的同種型的情況下，能夠通過取代恒定區的胺基酸殘基的一部分來調整效應功能。作為減少或減弱效應功能的IgG1的變異體，包括但不限於：IgG1 LALA (IgG1-L234A、L235A)、IgG1 LAGA (IgG1-L235A、G237A)、IgG1 AAG (IgG1- L234A、L235A、P329G)等。上述L234A、L235A表示由EU index (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,Vol.63, No.1 (May 15, 1969), p78-85)確定的234位、235位的亮胺酸被丙胺酸取代，G237A表示由EUindex確定的237位的甘胺酸被丙胺酸取代，P329G表示由EUindex確定的329位的脯胺酸被丙胺酸取代。在一些情況下，通過Fc端糖基化修飾可以改變藥物藥效及藥代動力學特性（Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015, 104(6), 1866-1884），例如哺乳動物細胞產生的天然抗體中通常包含支鏈、雙觸角型寡糖，其通常通過N-連接鍵附接於Fc端CH2結構域的Asn297。寡糖可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯胺基葡糖(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及在雙觸角型寡糖結構的莖部中附接於GlcNAc的岩藻糖。通過對抗體中寡糖的修飾可產生具有一些改良性質的抗體變體，例如去岩藻糖基化（Afucylation）可以增強抗體依賴性細胞毒性效應（ADCC）和抗體依賴性吞噬效應（ADCP）；降低末端唾液酸化（Sialylation）或提高末端乙醯葡糖胺基化（Acetylglycosamination）可以增強ADCC作用；用甘露糖苷酶抑制劑處理CHO細胞，能提高甘露糖基化（Mannosylation）和去岩藻糖基化，進而提高ADCC效應並略微降低CDC效應等。此外，還可以通過突變進行糖基化修飾，例如N297Q突變，297位的天門冬醯胺突變為麩醯胺酸。
術語“單抗”也稱“單株抗體”，是指具有基本上相同的胺基酸序列或源自相同的遺傳來源的多肽。單株抗體具有高度特異性，可針對單個的抗原位點。此外，與通常包括針對多個不同決定簇（表位）的多種不同抗體的常規（多株）抗體製備物相反，每種單株抗體僅針對抗原上的單個決定簇。表7列出部分單株抗體、對應的抗原及適應症（所述適應症包括但不限於下表7所示）。
表7
抗體名稱 抗原 適應症
trastuzumab、pertuzumab、margetuximab、HT-19 Her2 乳腺癌（Her2高/低表達）、HR陽性乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、胃癌、膽道癌、食管腺癌、胃食管交界處癌、三陰性乳腺癌、涎腺癌、宮頸癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、子宮內膜癌、尿路上皮癌、胰腺癌、膽囊癌、皮膚癌、肺腺癌、B細胞急性淋巴細胞白血病、腦癌、去勢抵抗前列腺癌、子宮漿液性癌、黑素瘤、頭頸癌、肝癌、腎細胞癌、口腔癌、腹膜癌、癌症腦轉移
cetuximab、necitumumab、nimotuzumab、panitumumab、depatuxizumab、matuzumab、zalutumumab、imgatuzumab、pimurutamab、tomuzotuximab EGFR 食管癌、胃癌、頭頸癌、皮膚癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎癌、結直腸癌、神經膠質瘤、宮頸癌、下嚥癌、胰腺癌、膠質母細胞癌、食管癌、胃食管交界處癌、膽道癌、三陰性乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、卵巢癌、去勢抵抗前列腺癌、鼻咽癌、肝細胞癌、小腸癌、腹膜癌、癌症肝轉移
sacituzumab、 datopotamab Trop-2 三陰性乳腺癌、HR陽性乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膠質母細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌、結直腸癌、肝癌、食管癌、膽管癌、頭頸癌、前列腺癌、腎癌、尿道癌、宮頸癌、涎腺癌、去勢抵抗前列腺癌、癌症腦轉移
enfortumab Nectin-4 尿路上皮癌、膀胱癌、去勢抵抗前列腺癌、HR陽性乳腺癌、三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、胃癌、食管癌、胃食管交界處癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌
edrecolomab、adecatumumab、AM-928 EpCAM 結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、膠質母細胞瘤
Tisotumab、MORAb-066 Tissue Factor 宮頸癌、卵巢癌、食管癌、子宮內膜癌、膀胱癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、結直腸癌
amatuximab、anetumab MSLN 間皮瘤、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、胰腺癌、肺腺癌
rosopatamab PSMA 前列腺癌
labetuzumab、SAR408377、RG6123 CEACAM5 非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、胃食管交界處癌、結直腸癌、頭頸癌、宮頸癌、子宮內膜癌
zolbetuximab、osemitamab、ASKB589、LM-102、MIL93、NBL-015 Claudin 18.2 胃癌、食管癌、胰腺癌、胃食管交界處癌、膽管癌、非小細胞肺癌、卵巢癌
mirvetuximab、farletuzumab、luveltamab FRα 腹膜癌、輸卵管癌、卵巢癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、急性髓系白血病、間皮瘤、HR陽性乳腺癌、胰腺癌
durvalumab、sugemalimab、adebrelimab、atezolizumab、avelumab、cosibelimab PD-L1 膀胱癌、間皮瘤、結直腸癌、生殖細胞瘤、三陰性乳腺癌、胃癌、卵巢癌、甲狀腺癌、腎癌、宮頸癌、子宮內膜癌、胃食管交界處癌、輸卵管癌、腹膜癌、肉瘤、去勢抵抗前列腺癌、食管癌、HR陽性乳腺癌、Her2陽性乳腺癌、膽囊癌、膽管癌、膠質瘤、黑素瘤、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、胰腺癌、肝癌、小細胞肺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食管鱗狀細胞癌、膽道癌、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、惡性橫紋肌樣瘤、骨肉瘤
naptumomab、huA1 5T4 腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、頭頸癌、間皮瘤、黑素瘤、肝細胞癌、前列腺癌、結直腸癌、胃癌、食管癌
cusatuzumab CD70 腎細胞癌、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、皮膚T細胞淋巴瘤、急性髓系白血病、骨髓增生異常症候群、慢性粒單核細胞白血病
mupadolimab、oleclumab、BMS-986179 CD73 腎細胞癌、胰腺癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌、去勢抵抗前列腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、肉瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、膀胱癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、腹膜癌、食管癌、多發性骨髓瘤
Onartuzumab、telisotuzumab、emibetuzumab c-Met 非小細胞肺癌、胃癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃食管交界處癌、膠質母細胞瘤、結直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌
術語“片段”、“衍生物”和“類似物”是指基本上保持本發明抗體相同的生物學功能或活性的多肽。本發明的多肽片段、衍生物或類似物可以是a）有一個或多個保守或非保守性胺基酸殘基（優選保守性胺基酸殘基）被取代的多肽，而這樣的取代的胺基酸殘基可以是也可以不是由遺傳密碼編碼的，或b）在一個或多個胺基酸殘基中具有取代基團的多肽，或c）成熟多肽與另一個化合物（比如延長多肽半衰期的化合物，例如聚乙二醇）融合所形成的多肽，或d）附加的胺基酸序列融合到此多肽序列而形成的多肽（如前導序列或分泌序列或用來純化此多肽的序列或蛋白原序列，或與6His標籤形成的融合蛋白）。
本發明中，所述單抗的生物類似物（biosimilar）是指儘管在臨床上其非活性成分存在微小差異，但該單抗的生物類似物和所述單抗高度相似，并且在安全性和/或有效性等方面沒有臨床意義上的差異。
術語“HER2”（也稱為ERBB2、NEU、NGL、TKR1、CD340、p185、MLN19、HER-2/neu）是指表皮生長因子（EGF）受體家族的跨膜酪胺酸激酶受體。HER2包含胞外結合結構域、跨膜結構域和細胞內酪胺酸激酶結構域。HER2不具有其自身的配體結合結構域，因此不能結合生長因子，然而HER2與其它結合配體的EGF受體家族成員（例如HER1或HER3）緊密結合，以形成異二聚體，穩定配體結合並增強激酶媒介的下游信號傳導途徑的激活。在人中，存在物種HER2同種型：A、B、C、D和E。本發明所述“HER2”包括所有HER2同種型。
術語“抗HER2抗體”（Anti-HER2 antibody）是指以HER2為靶標蛋白的抗體，並且所述抗HER2抗體可來源於任何物種，例如人、大鼠、小鼠及兔。所述抗HER2抗體優選為單株抗HER2抗體，所述抗HER2抗體更優選為人源化抗HER2抗體。所述抗HER2抗體包括但不限於：帕妥珠單抗、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗生物類似物（trastuzumab biosimilar）（例如：inetetamab、coprelotamab、SIBP-01、HL02、TX05、ALT02、EG12014）、帕妥珠單抗生物類似物（pertuzumab biosimilar）（例如：SYSA1901、TQB2440、HLX11、HS627、KM118）、margetuximab、HT-19、anbenitamab、zanidatamab等； 其中，曲妥珠單抗（Trastuzumab，又被稱為Herceptin或Herclon）是人源化單株抗體，可以與HER2受體胞外結構的近膜區結合（Hudis CA, N Engl J Med. 2007; 357(1):39-51）。曲妥珠單抗重鏈和輕鏈可變區的胺基酸序列在美國專利5,821,337中公開。曲妥珠單抗與人HER2殘基557-561、570-573和593-603形成的三環區相互作用（Cho et al., Nature 421: 756-760, 2003）。曲妥珠單抗可以通過預防HER2受體二聚化、促進HER2受體內吞、抑制胞外結構域的脫落而干擾HER2信號傳導。另外，抗HER2抗體的另一個重要作用機制是媒介抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。在ADCC中，抗HER2抗體與腫瘤細胞結合，然後通過Fcγ受體（FcγR）相互作用招募免疫細胞，如巨噬細胞。曲妥珠單抗具有保守的人IgG Fc區域，並且能夠招募負責抗體依賴性細胞毒性的免疫效應細胞（Hudis CA, N Engl J Med. 2007; 357(1):39-51）。曲妥珠單抗於1998年9月獲得美國FDA批准，用於治療腫瘤過度表達HER2並接受一種或多種化療方案治療轉移性乳腺癌的患者； 帕妥珠單抗（Pertuzumab，又被稱為Perjeta、Omnitarg）是人源化單株抗體，其結合HER2受體的胞外結構域，並且抑制HER2和一起HER受體的二聚化。帕妥珠單抗重鏈和輕鏈可變區的胺基酸序列在美國專利7,560,111中公開。帕妥珠單抗主要與人HER2的245-333區內的殘基發生相互作用，特別是殘基His245、Val286、Ser288、Leu295、His296或Lys311（Franklin et al., Cancer Cell 5: 317-328, 2004）。研究表明，帕妥珠單抗在破壞乳腺癌和前列腺癌細胞系中HER1-HER2和HER3-HER2複合物形成方面的有效性強于曲妥珠單抗（Agus et al., J Clin Oncol. 2005; 23(11):2534-43. Epub Feb 7, 2005），帕妥珠單抗在2012年6月獲得美國FDA批准，和曲妥珠單抗及多西他賽聯合用於治療未接受過抗HER2治療或化療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者； Margetuximab（又被稱為MGAH22、Margenza）是一種靶向HER2蛋白的Fc工程單株抗體，與HER2的胞外區結合。與曲妥珠單抗的可變區序列僅相差幾個胺基酸，Fc經過F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L五個位點突變，提高對CD16A親和力，增強了ADCC活性。修飾後Margetuximab的Fc區增加與激活性Fc受體FCGR3A（CD16A）的結合，並減少與抑制性Fc受體FCGR2B（CD32B）的結合，從而導致更強的ADCC作用和NK細胞活化（Nordstrom J. et al., Breast Cancer Research ,2011; 13: R123）。Margetuximab 在2020年12獲美國FDA批准，用於治療已接受過2種或2種以上抗HER2靶向治療的成年轉移性HER2陽性乳腺癌（MBC）患者，其中至少1種抗HER2靶向療法是用於治療轉移性乳腺癌； HT-19是另一種抗HER2單株抗體，它結合人HER2的表位不同于曲妥珠單抗或帕妥珠單抗的結合表位，並經證實其抑制HER2信號傳導的能力與曲妥珠單抗相當，與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗組合可促進HER2降解（Bergstrom D. A. et al., Cancer Res. 2015; 75:LB-231）。 Anbenitamab和Zanidatamab為針對Her2兩個不同表位（ECDII和ECDIV）的雙特異性抗體。
本發明中，所述抗HER2抗體只要是特異性地與HER2結合（例如通過HER2結合而具有在HER2表達細胞中內化的活性的抗HER2抗體）即可，不限於上述列舉的抗體。
本發明中“抗HER2抗體”的同種型（isotype）包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等，優選IgG1、IgG2或IgG4。
術語“HER2低表達”一般是指在臨床檢測中HER2表達水平為IHC 1+，或IHC 2+/FISH陰性(即IHC 2+且同時FISH檢測為陰性)。術語“HER2高表達”和“HER2陽性”可互換使用，一般是指在臨床檢測中HER2表達水平為IHC 2+/FISH陽性(即IHC 2+且同時FISH檢測為陽性)，或IHC 3+。當IHC染色強度報告為一個範圍時，本文中的術語“HER2低表達”除包括IHC 1+，或IHC 2+/FISH陰性外，還包括IHC 0至1+及IHC 1+至2+的範圍。術語“HER2高表達”和“HER2陽性”各自除包括IHC 2+/FISH陽性，或IHC 3+外，還包括IHC 2+至3+的範圍。在本發明中，FISH陰性是指FISH檢測結果顯示HER2基因無擴增，FISH陽性是指FISH檢測結果顯示HER2基因擴增。
術語“5T4”，也被稱為5T4癌胚抗原或滋養層細胞糖蛋白TPBG，是由針對來自人胎盤合體滋養層微絨毛膜的麥胚凝集素分離的糖蛋白產生的單株抗體定義的72kDa糖蛋白。其在正常組織中具有有限的表達，但其被多種類型的癌細胞過表達。抗5T4單抗包括但不限於：WO2006/031653A1中公開的H8及其人源化單抗、US8044178B2中公開的A1、A2、A3及其人源化單抗（例如huA1）、WO2013068874公開的工程化的A1單抗、naptumomab（那普妥莫單抗 ）等。
術語“Claudin18.2”，也稱為CLDN18.2，是高度選擇性的細胞譜系標記物，其在正常組織中的表達嚴格限於胃黏膜分化的上皮細胞，但不表達於胃幹細胞區。其在相當一部分原發性胃癌中表達，並且在胃轉移的癌組織中保留了其表達水平，除胃癌外，在胰腺癌和肺癌中也發現有Claudin18.2的表達。抗Claudin18.2單抗包括但不限於：zolbetuximab（佐妥昔單抗）、osemitamab、ASKB589、LM-102、MIL93、NBL-015等。
術語“CEACAM5”，癌胚抗原，簡稱CEA，也稱為CD66e，是一種酸性糖蛋白，屬於免疫球蛋白超家族中的一員，含有經由糖基磷脂醯肌醇錨與細胞膜連結的7個結構域。主要存在於成人癌組織以及胎兒的胃腸組織，參與癌細胞侵襲和轉移的細胞間粘附，是一種較廣譜的腫瘤標誌物。抗CEA單抗包括但不限於：labetuzumab（拉貝珠單抗）、SAR408377（tusamitamab ravtansine的抗體部分）、RG6123等。
術語“Trop-2”，人滋養層細胞表面抗原2，是由TACSTD2基因編碼的細胞表面糖蛋白。Trop-2在成人正常組織中很少表達或不表達，僅限於上皮區域的細胞有少量表達，但在胃癌、肺癌、腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌等多種上皮源腫瘤中過表達。抗Trop-2單抗包括但不限於：sacituzumab（hRS7，sacituzumab govitecan的抗體部分）、 datopotamab（Dato-Dxd的抗體部分）等。
術語“Nectin-4”，也稱為191P4D12蛋白，是細胞粘附分子，屬於nectin蛋白家族的表面分子，其在發育和成年期間對於上皮細胞、內皮細胞、免疫細胞和神經細胞的各種生物過程起關鍵作用。Nectin-4是主要預後不良腫瘤上的腫瘤相關抗原。抗Nectin-4單抗包括但不限於：enfortumab (Ha22-2)等。
術語“連接子”是指用於連接小分子藥物D和抗體的可降解或不可降解的連接片段。一個抗體分子可以連接多個帶有小分子藥物D的連接子，通常情況下，每個連接子可以連接一個或多個小分子藥物，本發明中，優選每個連接子連接一個小分子藥物D。通常情況下，每個抗體可以和多個連接子連接，本發明中，優選每個抗體和1~10個連接子連接；更優選每個抗體和1~8個連接子連接。
本發明中，所述不可降解的連接子是指所述連接子在體內和體外具有酶穩定性和/或化學穩定性，小分子藥物D的釋放可能不依賴於血漿和腫瘤組織及細胞內酶水平的差異化性質。小分子藥物D的釋放可以通過抗原媒介的吞噬作用將抗體-免疫刺激偶聯物內吞後將抗體降解至胺基酸水平，進而釋放小分子藥物D的衍生物，所述小分子藥物D的衍生物由小分子藥物D、連接子和胺基酸殘基或小分子藥物D和連接子所共價連接的殘基所組成。此類不可降解連接子所構建的抗體-免疫刺激偶聯物具有更好的穩定性。不可降解的連接子包括亞烷基鏈及其聚合物（例如：亞烷基醯胺聚合物、亞烷基二醇聚合物或者包括亞烷基二醇、亞烷基醯胺聚合物片段的組合）、乙二醇片段及聚乙二醇片段、芳香環或非芳香環，及其組合。
本發明中，所述可降解的連接子可以在體內或體外被降解，其包含可被體內或體外特定酶降解的連接子或包含自身化學不穩定的連接子。可降解的連接子可以在細胞內被降解從而釋放小分子藥物D，例如可以在細胞質中被還原，在溶酶體酸性條件下降解或被細胞內特定的蛋白酶或其它酶降解。所述可降解連接子包含一個或多個酶促降解連接子、化學不穩定連接子或其它可降解的連接子，其它部分可以是不被酶降解或化學穩定的連接子。所述化學不穩定連接子包括肟、腙和/或二硫化物基團（例如： 、 、 、 、 、 ）。所述被酶特異性降解的連接子是基於1）胺基酸殘基或肽形成的連接子。肽鍵可具有良好的血清穩定性，是由於溶酶體蛋白水解酶在血液中活性較在某些腫瘤組織內活性低很多，因此，連接子可以選擇性在某些腫瘤組織或細胞內被降解進而釋放小分子藥物D。所述溶酶體酶可以選自組織蛋白酶B、組織蛋白酶S、纖溶酶、彈性蛋白酶、β-葡萄糖醛酸酶或β-半乳糖苷酶等。基於肽形成的連接子（-(A) v-）可以是四肽（包括但不限於：-Gly-Phe-Leu-Gly-、-Ala-Leu-Ala-Leu-、-Gly-Gly-Phe-Gly-、-Leu-Ser-Gly-lys-、-Ala-Ala-Pro-Val-、-Glu-Val-Ala-Gly-、-Glu-Val-Cit-Gly-、-Leu-Ala-Glu-Gly-）、三肽（包括但不限於：-Val-Leu-Lys-、-Ala-Pro-Val-、-Ala-Ala-Asn-、-Glu-Val-Cit-、-Leu-Ala-Glu-、-Glu-Val-Ala-、-Val-Cit-Gly-、-Val-Ala-Gly-、-Leu-Ala-Glu-）、二肽（包括但不限於：-Val-Cit-、-Cit-Val-、-Val-Ala-、-Ala-Val-、-Ala-Cit-、-Cit-Ala-、-Asn-Cit-、-Cit-Asn-、-Cit-Cit-、-Val-Glu-、-Glu-Val-、-Ser-Cit-、-Cit-Ser-、-Lys-Cit-、-Cit-Lys-、-Asp-Cit-、-Cit-Asp-、-Ala-Val-、-Val-Ala-、-Phe-Lys-、-Lys-Phe-、-Val-Lys-、-Lys-Val-、-Ala-Lys-、-Lys-Ala-、-Phe-Cit-、-Cit-Phe-、-Leu-Cit-、-Cit-Leu-、-Ile-Cit-、-Cit-Ile-、-Phe-Arg-、-Arg-Phe-、-Cit-Trp-、-Trp-Cit-、-Pro-Val-）或胺基酸單體（包括但不限於：-Lys-、-Gly-、-Cit-），基於肽形成的連接子優選為二肽連接子、三肽連接子或四肽連接子，更優選為二肽連接子。2）通過焦磷酸酯或磷酸酯形成的連接子。溶酶體酸性焦磷酸酯酶和酸性磷酸酯酶是在溶酶體中將焦磷酸酯和末端單磷酸酯分別水解為其母體醇的酶。靶向這些酶可以有效釋放末端為烷基醇的小分子藥物D。所述其它可被降解的連接子可包括通過PEG羧酸或活化的PEG羧酸與小分子藥物D上的羥基反應所形成的酯連接鍵，其中此類酯連接鍵可以在生理條件下水解進而釋放小分子藥物D。可水解降解的連接鍵包括但不限於碳酸酯鍵、由胺和醛反應產生的亞胺連接鍵、通過羥基和磷酸基團反應得到的磷酸酯鍵、通過羥基和醛反應得到的縮醛連接鍵、通過甲酸酯和羥基反應得到的原酸酯連接鍵等。可裂解的連接子中還可以包括不可裂解的片段，例如包括亞烷基鏈及其聚合物、聚乙二醇（PEG）及其相關聚合物、芳香環或非芳香環，及其組合。
本發明中，所述“連接子”進一步還可以包括延伸基團（Spacer），所述連接頭可以直接與連接體中的連接子相互連接，或者通過延伸基團（Spacer）與連接體中的連接子相互連接。所述延伸基團可以是聚乙二醇及其相關聚合物、包含1~10個碳原子的亞烷基、環己基、苯基、1,3-二氧六環基、醯胺基、酯基、氧代基、取代的胺基、三氮唑基或 ，及上述延伸基團的任意一個或多個的組合。
本發明中，所述“連接子”還可以進一步包括自消除基團（self-immolative），所述自消除基團將小分子藥物D和酶降解位點從空間上分開。常見的自消除基團通常包含以下基本結構： 1） 、 （優選為 ）、 （優選為 ）、 （優選為 ）、 （優選為 ）、 、 或 ； 自消除基團還可以通過胺基亞甲基基團、胺基C 3-5烷醯基基團、磷酸酯基或焦磷酸酯基和小分子D上的羥基連接； 2） 、 、 、 或 ； 1）中 *標記位元點是和小分子藥物D相連接的位點，優選和小分子藥物D上的胺基連接；2）中 *標記位點是和小分子藥物D相連接的位點，優選和小分子藥物D上的羥基連接。
本發明中，所述“連接子”還包括連接頭，所述“連接頭”和抗體連接，其可由連接頭前體和抗體中的巰基（例如：半胱胺酸）、胺基（例如：賴胺酸）、羰基（例如：對乙醯基苯丙胺酸）、醛基、疊氮基（例如：對疊氮甲基苯丙胺酸）、苯酚基團（例如：酪胺酸）等基團反應形成。
本發明中，所述“連接頭前體”可與抗體反應，並形成和抗體連接的連接頭。
本發明中，連接頭前體可以和抗體中的巰基（例如：半胱胺酸）、胺基（例如：賴胺酸）、羰基（例如：對乙醯基苯丙胺酸）、醛基、疊氮基（例如：對疊氮甲基苯丙胺酸）、苯酚基團（例如：酪胺酸）等反應。
本發明中，連接頭前體可以和抗體中的巰基反應形成和抗體連接的連接頭，優選和抗體中的1個、2個、3個或4個半胱胺酸側鏈巰基偶聯，更優選和抗體中的1個或2個半胱胺酸側鏈巰基偶聯。所述連接頭前體可以是：1）馬來醯亞胺類連接頭前體，例如i）已上市ADC藥物Enhertu ®、Trodelvy ®等均使用馬來醯亞胺（ ）和抗體中的半胱胺酸隨機偶聯得到，ii）CN103933575B中公開了一類包含馬來醯亞胺連接頭前體的三齒型連接頭前體（ 、 、 、 ），可以同時和抗體中2個半胱胺酸側鏈巰基偶聯；2）取代的馬來醯亞胺（包括3-取代馬來醯亞胺或3-,4-雙取代馬來醯亞胺）類連接頭前體，例如i）CN103933575B和Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 3986-3998中公開了一類溴代馬來醯亞胺連接頭前體（ 、 ）， ii）Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 7261-7269中公開了一類苯硫基取代的馬來醯亞胺連接頭前體（ ），iii）WO2014197871A2中公開了一類2-吡啶硫基取代的馬來醯亞胺連接頭前體（ ），iv）CN111433188B中公開了一類包含取代的馬來醯亞胺連接頭前體的三齒型連接頭前體（ 、 、 、 ），可以同時和抗體中2個、3個或4個半胱胺酸側鏈巰基偶聯；3）α-鹵代醯胺類連接頭前體，例如i）Bioconjugate Chem. 2008, 19, 759-765公開了一種α-溴代醯胺連接頭前體（ ），ii）Bioorganic Med. Chem. Lett., 2017, 27, 1154-1158.公開了一種α-碘代醯胺連接頭前體（ ）； 4）甲磺醯基取代的雜芳環類連接頭前體，例如i）WO2016142049A1和US20220024904A1中公開了一種甲磺醯基取代的噁二唑類連接頭前體（ 、 、 ），ii）CN113698414A公開了一類甲磺醯基取代的嘧啶類連接頭前體（ 、 ），iii）CN112341521A公開了一類甲磺醯基取代的吡咯酮并[3,4-d]嘧啶類連接頭前體（ ）；5）鹵代雜芳基或鹵代甲基雜芳基類連接頭前體，例如i）CN104379168B公開了一系列溴(氯)代雜芳基或溴(氯)代甲基雜芳基連接頭前體（ 、 、 ），ii）CN114106088A公開了一類溴甲基吡嗪基連接頭前體（ 、 、 、 、 ）；6）噠嗪二酮類連接頭前體，例如RSC Adv., 2017, 7, 9073–9077；Org. biomol. Chem., 2018, 16, 1359-1366；WO2023076848A1中公開了一類二溴噠嗪二酮類連接頭前體（ 、 ）；7）烯基取代的雜芳基或二烯基取代的雜環類連接頭前體，例如i）US20210308275A1公開了一類二乙烯基嘧啶類連接頭前體（ 、 ），ii）Org. Biomol. Chem., 2020, 18, 4739-4743公開了一類二乙烯基三嗪類連接頭前體（ ），iii）Chem. Sci., 2021, 12, 9060-9068公開了一類乙烯基嘧啶(三嗪)類連接頭前體（ 、 ），iv）US10772965B2公開了一類二丙烯酮取代的三嗪類連接頭前體（ ）；8）對甲苯磺醯基類連接頭前體，例如WO2005007197A2和Bioconjugate Chem. 2007, 18, 61-76公開一類對甲苯磺醯基類連接頭前體（ 、 ）；9）芳基丙炔腈類連接頭前體，例如：CN105474015B；Bioconjugate Chem. 2014, 25, 2, 202–206；Med. Chem. Commun., 2018, 9, 827-830公開一類芳基丙炔腈類連接頭前體（ 、 ）；10）羰基丙烯酸類連接頭前體，例如Nat. Commun., 2016, 7, 13128.公開一類羰基丙烯酸類連接頭前體（ ）；11）5-亞甲基吡咯酮類連接頭前體，例如Nat. Commun., 2020, 11(1015), 1-10公開一類5-亞甲基吡咯酮類連接頭前體（ 、 ）。
本發明中，連接頭前體可以和抗體中的胺基反應形成和抗體連接的連接頭，每個連接頭前體優選和抗體中的1個賴胺酸側鏈胺基偶聯，所述偶聯優選通過賴胺酸的側鏈胺基與連接頭前體中的活化羧基反應形成醯胺鍵。所述連接頭前體可以是：1）NHS酯類連接頭前體，例如已上市ADC藥物Mylotarg ®、Kadcyla ®等均使用NHS活化酯（ ）和抗體中的賴胺酸隨機偶聯得到；2）苯酚酯類連接頭前體，例如RSC Advances, 2012, 2, 908–914和US20120201809A1中公開了一系列苯酚酯類連接頭前體（ 、 、 、 、 ）。
所述可以和抗體胺基酸殘基側鏈巰基反應的連接頭前體包括但不限於：乙烯基、 、 、 、 、 ， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；R 12、R 13、R 13’和R o的定義如前所述。所述連接頭前體和抗體中的巰基（例如：半胱胺酸）的反應具有特異性，例如：式1~6、12~16所示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
當連接頭為馬來醯亞胺或琥珀醯亞胺時，可進一步水解得到水解產物，例如反應式1’或反應式2’所示： 、 。
所述可以和抗體胺基酸殘基側鏈疊氮基反應的連接頭前體包括但不限於：乙炔基、 、 ；所述連接頭前體和抗體中的疊氮基（例如：對疊氮甲基苯丙胺酸）的點擊化學反應具有特異性，例如：式7所示： 。
所述可以和抗體胺基酸殘基側鏈羰基或醛基反應的連接頭前體包括但不限於：羥胺基或肼基；所述連接頭前體和抗體中的羰基（例如：對乙醯基苯丙胺酸）或醛基的反應具有特異性，例如：式8~9所示： 、 。
所述可以和抗體胺基酸殘基側鏈苯酚基團反應的連接頭前體包括但不限於： ；所述連接頭前體和抗體中的苯酚基團（例如：酪胺酸）的類點擊化學反應具有特異性，例如：式10所示： 。
所述通過反應直接將連接子和抗體胺基酸殘基側鏈胺基反應的連接頭前體為活性酯基團，包括但不限於： 、 ；R 12和R 12’的定義如前所述；所述連接頭前體和抗體中的胺基（例如：賴胺酸）的反應具有特異性，例如：式11所示： 。
術語“連接子前體”可直接與抗體反應，也可依次與其餘的連接子部分、抗體反應，並形成用於連接小分子藥物D和抗體的可降解或不可降解的連接子。
術語“和/或”包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。
術語“C A-B”是指包括起點到終點的範圍，其中A和B及其範圍中的各點均為整數，表示碳原子的數目，例如C 1-4表示碳原子數目為1、2、3或4；C 1-6表示碳原子數目為1、2、3、4、5或6；C 3-8表示碳原子數目為3、4、5、6、7或8；C A-B可以跟任何包含碳原子的基團聯合使用用於限定碳原子的個數，例如C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基C 1-4烷基等。
術語“烷基”是指包含1-20個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，優選1-10個碳原子，更優選1-8、1-6、1-4或1-3個碳原子，烷基的代表性例子包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、正戊基、正己基、正庚基、辛基、壬基、癸基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、4,4-二甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構體等。
術語“烯基”指含有至少1個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈非芳香烴基。其中可以存在1-3個碳碳雙鍵，優選存在1個碳碳雙鍵。術語“C 2-4烯基”是指具有2-4個碳原子的烯基，術語“C 2-6烯基”是指具有2-6個碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基。
術語“炔基”是指含有至少1個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。其中可以存在1-3個碳碳三鍵，優選存在1個碳碳三鍵。術語“C 2-6炔基”是指具有2-6個碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
術語“亞烷基”是指包含1-20個碳原子的飽和直鏈或支鏈非橋連性的二價烷基，優選1-10個碳原子，更優選1-8、1-6或1-4個碳原子，例子包括但不限於-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2CH 2-、=CH 2、=CHCH 3、=C(CH 3) 2。
術語“亞烯基”是指包含至少1個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈非芳香二價烴基，其中可以存在1-3個碳碳雙鍵，優選存在1個碳碳雙鍵。所述亞烯基優選包含2-10個碳原子，更優選2-8、2-6或2-4個碳原子。
術語“亞炔基”是指包含至少1個碳碳三鍵的直鏈或支鏈非芳香二價烴基。其中可以存在1-3個碳碳三鍵，優選存在1個碳碳三鍵。所述亞炔基優選包含2-10個碳原子，更優選2-8、2-6或2-4個碳原子。
術語“環烷基”是指包含3-20個碳原子的飽和或部分不飽和（包含1或2個雙鍵）的單環或多環基團。“單環環烷基”優選3-10元單環烷基，更優選3-8元單環烷基，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基。“多環環烷基”包括“橋環基”、“稠合環烷基”和“螺環烷基”，“橋環基”的代表性例子包括但不限於：冰片基、雙環[2.2.1]庚烯基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.2]壬烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[4.2.1]壬烷基和金剛烷基等。“稠合環烷基”包含稠合到苯基、環烷基或雜芳基上的環烷基環，稠合環烷基包括但不限於：苯并環丁烯基、2,3-二氫化茚基、十氫萘基等。單環環烷基或多環環烷基可以通過環上任意的碳原子連結到母體分子上。
術語“亞環烷基”是指二價環烷基。由此，“亞環烷基”包含上述環烷基的定義。“亞環烷基”優選為C 3-10亞環烷基，更優選為C 3-8亞環烷基或C 3-6亞環烷基。
術語“雜環烷基”指由碳原子以及選自氮、氧、硫、硼等雜原子和/或含硫雜原子基團組成的飽和或部分不飽和（包含1或2個雙鍵）的非芳香環狀基團，此環狀基團可為單環或多環基團，其中，所述含硫雜原子基團選自但不限於S(O)、S(O) 2和S(O)(NH)。在本發明中，雜環烷基中雜原子和/或雜原子基團個數優選1、2、3或4，雜環烷基中的硼、氮或碳原子可任選地被氧化。氮原子可任選進一步被其他基團取代而形成三級胺或季銨鹽。“單環雜環烷基”優選3-10元單環雜環烷基，更優選3-8元單環雜環烷基。例如：吡咯烷基、二氫吡咯烷基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫呋喃基、四氫吡嗪基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、哌啶基、氮丙啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-S-氧化物-4-基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氧六環基、高哌嗪基、1-亞胺基-1-氧化四氫-2 H-噻喃基、1,1-二氧化四氫噻吩基、1-亞胺基-1-氧化四氫噻吩基、1,1-二氧化-3,4-二氫-2 H-噻喃基、1-亞胺基-1-氧化-3,4-二氫-2 H-噻喃基、1,1-二氧化-2,3-二氫噻吩基、1-亞胺基-1-氧化-2,3-二氫噻吩基等。“多環雜環烷基”包括“稠合雜環烷基”、“螺雜環基”和“橋雜環烷基”。“稠合雜環烷基”包含稠合到苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基的單環雜環烷基環，稠合雜環烷基包括但不限於：2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、二氫苯并哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫萘啶基、5,6,7,8-四氫萘啶基、1-羥基-1,3-二氫苯并[ c][1,2]氧雜硼戊環基等。單環雜環烷基和多環雜環烷基可以通過環上任意的環原子連結到母體分子上。上述環原子特指組成環骨架的碳原子和/或氮原子。
術語“亞雜環烷基”是指二價雜環烷基。由此，“亞雜環烷基”包含上述雜環烷基的定義。“亞環烷基”優選為3-10元亞雜環烷基，更優選為3-8元亞雜環烷基或3-6元亞雜環烷基。
術語“環烷基烷基”是指環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，“環烷基烷基”包含上述烷基和環烷基的定義。
術語“雜環烷基烷基”是指雜環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，“雜環烷基烷基”包含上述烷基和雜環烷基的定義。
術語“烷氧基”指通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基的定義。
術語“羥基烷基”是指烷基上任意一個氫原子被羥基所取代，包括但不限於：-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2C(CH 3) 2OH。
術語“雜環烯基”是指具有指定環原子數（例如，5~10元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的、環狀的、不飽和的一價烴基，其具有一個或多個（例如，1個、2個或3個）碳-碳sp 2雙鍵，其為單環，不具有芳香性。雜環烯基通過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。雜環烯基包括但不限於： 、 、 、 等。
術語“雜烯環”滿足下述任意條件，其餘定義同術語“雜環烯基”：與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
術語“芳基”是指任何穩定的6-20元單環或多環芳香族基團，例如：苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基或聯苯基等。
術語“亞芳基”是指二價雜芳基。由此，“亞芳基”包含上述芳基的定義。“亞芳基”優選為C 6-10亞芳基，更優選為亞苯基。
術語“雜芳基”是指至少1個環上的碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子置換所形成的芳香環基團，其可為5-7元單環結構或7-20稠合環結構，優選5-6元雜芳基。在本發明中，雜原子個數優選1、2或3，包括:吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基、嘧啶酮基、哌嗪基、噠嗪酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、異吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[ d][1,3]二氧戊環基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉酮基、喹唑啉基、4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫-4-氧代呋喃[3,2]吡啶基、4-羥基-5-氮雜吲哚基、呋喃[2,3-c]并吡啶-7(6H)-酮基、噻吩[2,3-c]并吡啶-7(6H)-酮基等。
術語“亞雜芳基”是指二價雜芳基。由此，“亞雜芳基”包含上述雜芳基的定義。“亞雜芳基”優選為5-10元亞雜芳基，更優選為5-6元亞雜芳基。
術語“并環基團”是指有兩個、三個或四個環狀結構彼此共用兩個相鄰原子形成的并環結構，所述并環基團中還可進一步包括一個螺環或橋環基團。本發明所指并環基團為飽和、不飽和或者部分飽和的并環結構，優選至少一個環為芳香環。更優選二環或三環并環基團，並且至少有一個環為芳香環。本發明中，所述并環基團為8-20元，優選8-12元并環基團，更優選為8-10元并環基團。并環基團的具體實施例包括但不限於：苯并環丁烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯基、6,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯基、5,6,7,8,9,10-六氫苯并[8]輪烯基、2,3-環戊烯并吡啶基、5,6-二氫-4H-環戊基[b]噻吩基、5,6-二氫-4H-環戊基[b]呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、二氫苯并哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-1,4-苯并二噁烷基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪基、萘啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并噠嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；所述并環基團可通過環碳原子與母體分子連接，優選通過芳香環碳原子與母體分子連接。
術語“芳基烷基”是指芳基與母核結構之間通過烷基連接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定義。
術語“雜芳基烷基”是指雜環烷基與母核結構之間通過烷基連接。由此，“雜芳基烷基”包含上述烷基和雜芳基的定義。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術語“鹵代烷基”是指被鹵素任意取代的烷基。由此，“鹵代烷基”包含以上鹵素和烷基的定義。
術語“鹵代烷氧基”是指被鹵素任意取代的烷氧基。由此，“鹵代烷氧基”包含以上鹵素和烷氧基的定義。
術語“胺基”是指-NH 2，術語“烷胺基”是指胺基上至少一個氫原子被烷基所取代，包括但不限於：-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 2CH 3) 2。由此，“烷胺基”包含上述烷基和胺基的定義。
術語“硝基”是指-NO 2。
術語“氰基”是指-CN。
術語“氧代基”是指=O。
本發明中，胺基酸的縮寫為常規縮寫（參考中國化學會有機化學命名原則2017），例如：丙胺酸（Ala）、精胺酸（Arg）、天冬胺酸（Asp）、天冬醯胺（Asn）、半胱胺酸（Cys）、谷胺酸（Glu）、穀胺醯胺（Gln）、甘胺酸（Gly）、組胺酸（His）、異亮胺酸（Ile）、亮胺酸（Leu）、賴胺酸（Lys）、甲硫胺酸（Met）、苯丙胺酸（Phe）、脯胺酸（Pro）、絲胺酸（Ser）、蘇胺酸（Thr）、色胺酸（Trp）、酪胺酸（Tyr）、瓜胺酸（Cit）、纈胺酸（Val）。本發明中，肽的符號表示（以-Gly-（-NH-CH 2-CO-）為例）代表肽鍵的短橫線在Gly右邊時，代表從胺基酸的-COOH基團上去掉OH基團，當短橫線在Gly左邊時，表示從胺基酸-NH 2-去掉一個H原子。
本發明所述“室溫”是指15-30℃。
本發明“抗體-免疫刺激偶聯物”、“化合物”和“藥學上可接受的鹽”中的取代基R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 4’、R 5、R 6、R 7、R 8、R 8’、R 9、R 10、R 11、R 12、R 12’、R 13、R 13’、R a、R b、R d、R e、R e’、R f、R f’和L 1~5中如存在互變異構體，則可以以單一的互變異構體或它們的混合物的形式存在，較佳地以較穩定的互變異構體為主的形式存在。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”在Berge，et al.，“Pharmaceutically acceptable salts”，J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)中有討論，並對藥物化學家來說是顯而易見，所述的鹽是基本上無毒性的，並能提供所需的藥代動力學性質、適口性、吸收、分佈、代謝或排泄等。本發明所述化合物可以具有酸性基團、鹼性基團或兩性基團，典型的藥學上可接受的鹽包括通過本發明化合物和酸反應製備得到的鹽。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：該含氮化合物對TLR8具有良好調節作用，可以有效治療、緩解和/或預防由於免疫抑制所引起的各種相關疾病，例如癌症。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
本發明所有化合物的結構可通過核磁共振（ 1H NMR）和/或質譜檢測（MS）鑒定。
1H NMR化學位移（δ）以PPM記錄（10 -6）。NMR通過Bruker AVANCE-400光譜儀進行。合適的溶劑是氘代氯仿（CDCl 3）、氘代甲醇（CD 3OD）、氘代二甲亞碸（DMSO- d 6 ）、重水（D 2O）等，四甲基矽烷作為內標（TMS）。
液質聯用（LCMS）由Agilent 1200HPLC/6120質譜儀測定，使用色譜柱：Xtimate C18，3.0×50mm，3μm，柱溫40 oC；或由Thermo UltiMate 3000HPLC/MSQ PLUS質譜儀測定，使用色譜柱Xbridge C18，3.0×50 mm，3.5μm，柱溫30℃。Agilent梯度洗脫條件一：95-5%溶劑A 1和5-95%溶劑B 1（0-2.0分鐘），然後95%溶劑B 1和5%溶劑A 1（保持1.1分鐘），百分數為某一溶劑占總溶劑體積的體積百分數。溶劑A 1：0.01%三氟乙酸（TFA）的水溶液；溶劑B 1：0.01%三氟乙酸的乙腈溶液；百分數為溶質占溶液的體積百分數。Thermo梯度洗脫條件二：95-5%溶劑A 2和5-95%溶劑B 2（0-2分鐘），然後95%溶劑B 2和5%溶劑A 2（保持1.8分鐘），百分數為某一溶劑占總溶劑體積的體積百分數。溶劑A 2：10 mM的碳酸氫銨的水溶液；溶劑B 2：乙腈。
製備高效液相色譜儀（ prep-HPLC）使用Gilson GX-281製備液相色譜或Agela FLEXA-HP製備液相色譜。色譜柱為：Xtimate 21.2*250 mm，10 μm；分離條件1：流動相A：0.05%鹽酸水溶液，流動相B：乙腈；分離條件2：流動相A：10mmol/L碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈；分離條件3：流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液，流動相B：乙腈。色譜柱：Gemini 5 μm，C18，150*21.2 nm；流動相A：0.1%甲酸水溶液，流動相B：乙腈。檢測波長：214nm&254nm；流速：15.0~20.0 mL/分鐘。
超高效液相色譜儀（UPLC）使用Waters ACQUITY Hclass；色譜柱為：Waters ACQUITY UPLC BEH Shield RP18 2.1mm*100mm, 1.7 μm, 5μm，流動相A：5 mm 磷酸二氫鉀緩衝液，用磷酸調pH值至2.5，流動相B：乙腈。梯度洗脫流動相B從90%到60%，洗脫時間5分鐘，B從60%到10%，洗脫時間2分鐘，B在10%保持6分鐘，B從10%到90%，洗脫時間0.1分鐘，B在90%保持1.9分鐘。檢測波長：214&262nm；柱溫：40℃。流速：0.4 mL/min。
快速柱層析（Flash 柱層析）（flash system/CheetahTM）使用的是Agela Technologies MP200，配套使用的正相分離柱為Flash columm Silica-CS（25g、40g、80g、120g或330g），天津博納艾傑爾，洗脫體系為乙酸乙酯/石油醚，或二氯甲烷/甲醇；反相分離柱為C18反相柱（Spherical C18，40-75μm，100Å，SepaFlash ®型號：SW-040），洗脫體系為10 mM碳酸氫銨水溶液/乙腈或0.1%三氟乙酸水溶液/乙腈。
本發明實施例中使用的縮寫含義如下。
(Boc) 2O：二碳酸二第三丁酯；BINAP：1,1’-聯萘-2,2’-雙二苯膦；DBAD：偶氮二甲酸二第三丁酯；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；DIC：N,N'-二異丙基碳二亞胺；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；EDCI：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；EEDQ：2-乙氧基-1-乙氧碳醯基-1,2-二氫喹啉；HATU：2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HOBT：1-羥基苯并三唑；LiHMDS：雙三甲基矽基胺基鋰；NBS：N-溴代丁二醯亞胺；NHS：N-羥基丁二醯亞胺；PdCl 2dppf .CH 2Cl 2：[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物；Pd 2(dba) 3：三(二亞苄基丙酮)二鈀；Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)鈀；PyBOP：1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽；TBSCl：第三丁基二甲基氯矽烷；Xantphos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；Xphos：2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯；Val-Cit-PAB-OH：(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-N-(4-(羥基甲基)苯基)-5-脲基戊醯胺；Mc-Val-Cit-PAB-OH：6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己醯胺；Fmoc-Cit-OH：(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-脲基戊酸；Fmoc-Val-Cit-OH：(S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊酸；Fmoc-Val-Ala-OH：(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-纈胺酸-L-丙胺酸；Fmoc-Gly-OH：(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘胺酸；Fmoc-Leu-OH：(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-亮胺酸；Fmoc-Ala-OH：(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙胺酸；Fmoc-Phe-OSu：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-苯丙胺酸酯；Fmoc-Ser(tBu)-OH：N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-(第三丁基)-L-絲胺酸；Fmoc-Asn(Trt)-OH：N 2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N 4-三苯甲基-L-天冬醯胺；Boc-Val-Cti-OH：(S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊酸；AMAS：2,5-二氧代吡咯烷-1-基 3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸酯；BMPS：2,5-二氧代吡咯烷-1-基 3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸酯；EMCS：2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H吡咯-1-基)己酸酯。
中間體的合成：
中間體 1.5 ：((2-甲醯基-1,3-二氧六環-5-基)甲基)胺基甲酸苄酯的合成
步驟1：冰浴條件下，向5-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷（6.78 g，47.0 mmol）和三乙胺（7.15 g，70.7 mmol）的二氯甲烷（100 mL）溶液中滴加甲磺醯氯（6.51 g，56.9 mmol），反應體系在室溫下攪拌2小時。然後加冰水淬滅，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮得到化合物1.1（10.0 g）為黃色油狀物。m/z:[M+H] +225.2。
步驟2：向化合物1.1（1.0 g，4.46 mmol）和胺基甲酸苄酯（0.67 g，4.46 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入碳酸銫（2.91 g，8.92 mmol），反應體系在80℃攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，用冰水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘留物通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物1.2（0.45 g）為白色固體。m/z:[M+Na] +302.2。
步驟3：將化合物1.2（0.45 g，1.61 mmol）的鹽酸/1,4-二氧六環溶液（4 M，5 mL）在室溫下攪拌30分鐘。然後將反應混合物減壓濃縮，殘留物通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~43%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物1.3（0.38 g）為白色固體。m/z:[M+H] +240.2。
步驟4：預先將濃鹽酸（0.04 mL） 加入二氯甲烷（2 mL）溶液中，接著加入化合物1.3（0.38 g，1.59 mmol）和丙烯醛縮二乙醇（1.03 g，7.95 mmol），反應體系在室溫下攪拌2小時後減壓濃縮，殘留物通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~51%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物1.4（316 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +300.2。
步驟5：向化合物1.4（316 mg，1.14 mmol）的四氫呋喃（9 mL）和水（3 mL）的混合溶液中加入 N-甲基嗎啉氧化物（401 mg，3.42 mmol）和二水合鋨酸鉀（21 mg，0.06 mmol），反應體系在35°C下攪拌16小時。向上述反應體系中加入高碘酸鈉（1.46 g，6.84 mmol），得到的混合物在35°C下繼續攪拌45分鐘。加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘留物通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物1.5（154 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +280.1。
中間體 1.6 ：(2-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)乙基)胺基甲酸苄酯的合成
向1-溴-2-(甲基磺醯基)乙烷（500 mg，2.67 mmol）和(2-胺基乙基)胺基甲酸苄酯的乙腈（6 mL）溶液中依次加入碳酸鉀（406 mg，2.94 mmol）和碘化鈉（200 mg，1.33 mmol）。反應體系在封管中90℃下攪拌48小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後用Flash柱層析（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化得到中間體1.6（600 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +301.2。
中間體 1.9 ：7-(2-(甲基磺醯基)乙基)-3,8-二氧代-1-苯基-2,9-二氧雜-4,7-二氮雜十一烷-11-酸的合成
步驟1：向2-羥基乙酸第三丁酯（300 mg，2.27 mmol）和二(對硝基苯)碳酸酯（760 mg，2.5 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入DIPEA（440 mg，3.41 mmol）。反應液在室溫下攪拌4小時後直接減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~80%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體1.7（500 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +320.2。
步驟2：向中間體1.6（300 mg，1 mmol）和中間體1.7（300 mg，1 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入DIPEA（258 mg，2 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜後直接減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~70%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體1.8（400 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +482.2。
步驟3：向中間體1.8（200 mg，0.44 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時後直接減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體1.9（100 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +403.2。
中間體 2.6 ：8-溴-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲酸的合成
步驟1：將中間體2.1（20 g，57.4 mmol）和溴乙腈（6.9 g，57.4 mmol）的乙酸乙酯（200 mL）溶液回流攪拌3小時，過濾除去固體，濾餅用乙酸乙酯洗滌。濾液減壓濃縮得中間體2.2（17 g）為淡黃色油狀物。
步驟2：將4-溴-2-硝基苯甲醛（10 g，43.9 mmol）和中間體2.2（17 g，43.9 mmol）的甲苯（170 mL）溶液回流攪拌2小時，混合物冷卻至室溫後用短的矽膠柱過濾，用25%的乙酸乙酯石油醚溶液洗脫，減壓濃縮除去大部分洗脫液，將剩餘溶液置於-18℃，放置16小時。有固體析出，過濾、濾餅真空乾燥後得中間體2.3（8.2 g）為類白色固體。
步驟3：將中間體2.3（4.2 g，12.4 mmol）的乙酸（80 mL）溶液加熱到80℃後，15分鐘內向上述溶液中分批加入鐵粉（4.1 g，74.3 mmol），保持內溫不超過90℃，加畢，繼續攪拌3小時。將反應體系冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗。濾液減壓濃縮，殘留物用冷水稀釋後用飽和的碳酸氫鈉水溶液調節pH＞8，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓濃縮，殘留物用10%的乙酸乙酯石油醚溶液打漿，過濾，濾餅真空乾燥後得中間體2.4（3 g）為類白色固體。
步驟4：向中間體2.4（3 g，9.7 mmol）和三乙胺（1.47 g，14.6 mmol）的二氯甲烷（50 mL）溶液中加入(B OC) 2O（3.2 g，14.6 mmol）。將反應體系在室溫下攪拌2天后用二氯甲烷稀釋，有機相分別用鹽酸（3 M）、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓濃縮，殘留物用10%的乙酸乙酯石油醚溶液打漿，過濾，濾餅乾燥後得中間體2.5（1.6 g）為類白色固體。
步驟5：冰浴條件下，向中間體2.5（1.6 g，3.91 mmol）的四氫呋喃（50 mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0 M，5.9 mL）。反應體系在室溫下攪拌16小時，然後用鹽酸（0.5 M）調節pH=6，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓濃縮得中間體2.6（1.1 g）為淡黃色泡沫狀固體。
中間體 3.1 ：8-溴-2-((第三丁氧羰基)胺基)-6-氟-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲酸的合成
利用中間體2.6的合成方法，將步驟2中的4-溴-2-硝基苯甲醛替換為4-溴-2-氟-6-硝基苯甲醛得到中間體3.1。
中間體 3.2 ：2-胺基-8-溴-6-氟-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲酸的合成
利用中間體2.6步驟5的合成方法，用2-胺基-8-溴-6-氟-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲酸乙酯反應得到中間體3.2。
中間體 4.1 ：2-胺基-8-溴-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲酸的合成
利用中間體2.6步驟5的合成方法，用中間體2.4反應得到中間體4.1。
L-1 ：(32-(3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧雜三十二烷基)胺基甲酸第三丁酯的合成
步驟1：向3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧雜三十二烷-1,32-二醇（4.8 g，9.56 mmol）的四氫呋喃（50 mL）溶液中依次加入三苯基膦（3.76 g，14.3 mmol）和DBAD（3.30 g，14.3 mmol），然後緩慢滴加鄰苯二甲醯亞胺的四氫呋喃溶液（0.98 g，6.69 mmol），反應液室溫攪拌過夜後減壓濃縮，殘留物直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到中間體1A（1.5 g）為淡黃色油狀物。m/z: [M+NH 4] +649.2。
步驟2：向中間體1A（1.3 g，2.06 mmol）的二氯甲烷（20 mL）溶液中加入Dess-Martin氧化劑（1.05 g，2.47 mmol），反應液室溫攪拌2小時，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮後用乙酸乙酯溶解，再次過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得到中間體1B（1.5 g，粗品）。m/z: [M+H] +630.3。
步驟3：向3-硝基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶（120 mg，0.67 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入中間體1B（421 mg，0.67 mmol）和氰基硼氫化鈉（126 mg，2.01 mmol），反應體系室溫攪拌3小時，反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到中間體1C（300 mg）為黃色油狀物。m/z: [M+H] +793.4。
步驟4：向中間體1C（250 mg，0.32 mmol）的乙醇（5 mL）溶液中加入水合肼（48 mg，0.96 mmol），反應體系在 80℃下攪拌2小時，減壓濃縮得到中間體1D（210 mg，粗品）。m/z: [M+H] +663.4。
步驟5：將中間體1D（210 mg，0.32 mmol）、三乙胺（32 mg，0.32 mmol）、(Boc) 2O（70 mg，0.32 mmol）和二氯甲烷（10 mL）的混合物在室溫下攪拌2小時，反應體系直接減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到中間體1E（290 mg）為黃色油狀物。m/z: [M+H] +763.4。
步驟6：將中間體1E（140 mg，0.18 mmol）和鈀碳（19 mg，10%wt）的甲醇（5 mL）溶液用氫氣置換三次後，在氫氣氛下室溫攪拌過夜，將反應液過濾後減壓濃縮得到L-1（110 mg）為淡黃色固體。m/z: [M+H] +733.4。
L-2 ：1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧雜三十三烷-33-酸的合成
步驟1：冰浴條件下，向1-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧雜三十三烷-33-酸第三丁酯（180 mg，0.31 mmol）的水（5 mL）溶液中加入2,5-二氧雜-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸甲酯（57 mg，0.37 mmol）和碳酸氫鈉（52 mg，0.62 mmol）。反應體系在室溫下攪拌2小時，殘留物經Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~70%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到中間體2A（170 mg）為無色油狀物。m/z: [M+NH 4] +683.2。
步驟2：冰浴條件下，向中間體2A（160 mg，0.23 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到L-2（110 mg）為無色油狀物。m/z: [M+NH 4] +610.4。
L-3 ：(12S,15S)-22-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-15-異丙基-11,14,17-三氧代-12-(3-脲基丙基)-4,7-二氧雜-10,13,16-三氮雜二十二烷-1-酸的合成
步驟1&2：向Fmoc-Val-Cit-OH （300 mg，0.60 mmol）的DMF（5 mL）溶液中分別加入HATU（251 mg，0.66 mmol），DIPEA（116 mg，0.9 mmol）和3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯(154 mg，0.66 mmol)。反應體系在室溫下攪拌1小時。將二乙胺（1 mL）加到上述反應體系中，得到的混合物繼續在室溫下攪拌1小時。反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~35%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液）純化得到中間體3B（336 mg）為黃色油狀物。m/z:[M+H] +490.3。
步驟3：向中間體3B（336 mg，0.56 mmol）和EMCS（190 mg，0.62 mmol）的DMF（4 mL）溶液中加入DIEPA（181 mg，1.4 mmol）。反應體系在室溫下攪拌2小時。反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~48%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體3C（297 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +683.4。
步驟4：冰浴條件下，向中間體3C（297 mg，0.43 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中滴加三氟乙酸（1 mL）。反應體系在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~38%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到L-3（220 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +627.4。
L-4 ：(24S,27S)-34-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-27-異丙基-23,26,29-三氧代-24-(3-脲基丙基)-4,7,10,13,16,19-六氧雜-22,25,28-三氮雜三十四烷-1-酸的合成
利用L-3的合成方法合成L-4。m/z:[M+H] +803.4。
L-5 ：4-((2S,5S)-31-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-異丙基-4,7,29-三氧代-2-(3-脲基丙基)-10, 13,16,19,22,25-六氧雜-3,6,28-三氮雜三十一烷胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯的合成
步驟1：向1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸（120 mg，0.24 mmol）和Val-Cit-PAB-OH（109 mg，0.29 mmol）的DMF（3 mL）溶液中分別加入HATU（110 mg，0.29 mmol）和DIPEA（93 mg，0.72 mmol）。反應體系在室溫下攪拌2小時。反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體5A（110 mg）為黃色固體。m/z: [M+H] +866.4。
步驟2：向中間體5A（110 mg，0.13 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入二(4-硝基苯)碳酸酯（59 mg，0.2 mmol）和DIPEA（42 mg，0.33 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到L-5（60 mg）為淡黃色固體。m/z: [1/2M+H] +516.3。
L-6 ：1-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己基)-1-氧代-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷-23-酸的合成
將2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己甲酸酯（100 mg，0.3 mmol）和1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸（106 mg，0.3 mmol）的DMF（3 mL）溶液在室溫下攪拌1小時，然後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-6（75 mg）為白色固體。m/z: [M+H] +573.2。
L-7 ：3-(2-(2-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己烷-1-醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸的合成
步驟1：向4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己烷-1-羧酸（237 mg，1 mmol）的DMF（3 mL）溶液中依此加入HATU（456 mg，1.2 mmol）、DIPEA（258 mg，2 mmol）和3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯（256 mg，1.1 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，然後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~80%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體7A（130 mg）為白色固體。m/z: [M+H] +454.2。
步驟2：冰浴條件下，向中間體7A（100 mg，0.22 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中滴加三氟乙酸（1 mL）。反應體系在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-7（220 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +397.2。
L-8 ：3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸的合成
利用L-7的合成方法，用2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸合成L-8。m/z:[M+Na] +393.2。
L-9 ：4-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯胺基)丁酸的合成
利用L-7的合成方法，用2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸和4-胺基丁酸第三丁酯合成L-9。m/z:[M+Na] +241.0。
L-10 ：1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2,7-二氧代-11,14-二氧雜-3,8-二氮雜十七烷-17-酸的合成
利用L-7的合成方法，用L-9合成L-10。m/z:[M+H] +400.2。
L-11 ：(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2,7-二氧代-11,14-二氧雜-3,8-二氮雜十七烷基-17-醯基)甘胺酸的合成
利用L-7的合成方法，用L-10和甘胺酸第三丁酯合成L-11。m/z:[M+H] +457.2。
L-12 ：3-(2-(2-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯甲醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸的合成
利用L-7的合成方法，用4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯甲酸合成L-12。m/z: [M+Na] +391.0。
L-13 ：1-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯基)-1-氧代-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷-23-酸的合成
利用L-7的合成方法，用4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯甲酸合成L-13。m/z: [M+H] +567.2。
L-14 ：4-(3-(2-(2-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯的合成
步驟1：向3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸（100 mg，0.3 mmol）的DMF（3 mL）溶液中分別加入HATU（140 mg，0.36 mmol）和DIPEA（78 mg，0.6 mmol）。反應液在室溫下攪拌5分鐘後加入(4-胺基苯基)甲醇（44 mg，0.36 mmol）。反應液繼續攪拌1小時，直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%-60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體14A（97 mg）為黃色固體。m/z: [M+Na] +456.2。
步驟2：利用L-5步驟2的合成方法，用中間體14A反應得到L-14（92 mg）為白色固體。m/z: [M+H] +599.2。
L-15 ：32-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)-26,33-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧雜-27,34-二氮雜三十七烷-37-酸的合成
步驟1：向6-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)己酸甲酯鹽酸鹽（900 mg，2.18 mmol）和2,5,8,11,14,17,20,23-八氧雜二十六烷-26-酸（793 mg，2.4 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入DIPEA（1.1 g，8.72 mmol）。反應液在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~70%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體15A（1.1 g）為無色油狀物。m/z: [M+H] +689.0。
步驟2：向中間體15A（1.1 g，1.6 mmol）的四氫呋喃（2.5 mL）溶液中滴加一水合氫氧化鋰（134 mg，3.2 mmol）的水（0.5 mL）溶液。反應液在室溫下攪拌4小時。加水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮得到中間體15B（900 mg）為無色液體。
步驟3：向中間體15B（1 g，1.48 mmol）和3-胺基丙酸第三丁酯（210 mg，1.48 mmol）的DMF（2.5 mL）溶液中依次加入HATU（619 mg，1.63 mmol）和DIPEA（770 mg，5.92 mmol）。反應液在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體15C（1 g）為無色液體。m/z: [M+H] +802.7。
步驟4：向中間體15C（1 g，1.25 mmol）的甲醇（3 mL）溶液中加入Pd/C（10%wt，100 mg），反應體系用氫氣置換後，在氫氣氛下室溫攪拌4小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到中間體15D（850 mg）為無色油狀物。m/z: [M+H] +668.6。
步驟5：將中間體15D（450 mg，0.67 mmol）和BMPS（180 mg，0.67 mmol）的DMF（2.5 mL）溶液在室溫下攪拌4小時，直接減壓濃縮得到中間體15E（350 mg）為無色液體。m/z: [M+H] +818.9。
步驟6：向中間體15E（350 mg，0.43 mmol）中加入三氟乙酸（1 mL）和二氯甲烷（15 mL）。反應液室溫攪拌4小時後直接減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~55%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-15（180 mg）為無色粘稠狀液體。m/z: [M+H] +762.9； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.17 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0Hz, 1 H), 7.89 (t, J= 5.6Hz, 1H), 7.74 (t, J= 5.2Hz, 1 H), 6.97 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 5H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.46 -3.45 (m, 7H), 3.45-3.41 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 13H), 3.25-3.12 (m, 5H), 2.99-2.92 (m, 2H)，2.37-2.31 (m, 4H), 2.25 (t, J= 6.8Hz, 2H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.34- 1.26 (m, 2H), 1.21-1.08 (m, 2H)。
L-16 ：32-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)-26,33-二氧代--2,5,8,11,14,17,20,23,37,40-十氧雜-27,34-二氮雜四十三烷-43-酸的合成
利用L-15的合成方法，用3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯和中間體15B合成L-16。m/z: [M+H] +850.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.12 (br. s, 1H), 8.02 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.87 (t, J= 5.6Hz, 1H), 7.74 (t, J= 5.6Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 7H), 3.49- 3.48 (m, 1H), 3.47-3.46 (m, 10H), 3.46-3.45 (m, 6H), 3.45-3.41 (m, 10H), 3.40-3.37 (m, 3H), 3.44 (t, J= 6.0Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.18- 3.11 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 5H), 2.25 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H)。
L-17 ：1-(2,5-二氧代-3,4-二(吡啶-2-基巰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸的合成
步驟1：將3,4-二溴呋喃-2,5-二酮（900 mg，3.41 mmol）和3-胺基丙酸（320 mg，3.41 mmol）的乙酸（10 mL）溶液在100℃下攪拌10小時，反應液減壓濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液（5/1）打漿，過濾，濾餅真空乾燥得到中間體17A（1.2 g）為淡黃色固體。m/z: [M+H] +349.8。
步驟2：冰浴條件下，向1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸第三丁酯（99 mg，0.23 mmol）的DMF（2 mL）溶液中依次加入HATU（107 mg，0.28 mmol）、DIPEA（45.5 mg，0.35 mmol）和中間體17A（75 mg，0.23 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%-60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體17B（126 mg）為黃色固體。m/z: [M+H] +717.2。
步驟3：向中間體17B（126 mg，0.18 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體17C（60 mg）為黃色固體。m/z: [M+H] +661.2。
步驟4：冰浴條件下，向中間體17C（18 mg，0.03 mmol）的DMF（1 mL）溶液中依次加入2-巰基吡啶（63 mg，0.06 mmol）和三乙胺（4.8 mg，0.08 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%-60%乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體L-17（16mg）為黃色固體。m/z: [M+H] +723.2。
L-18 ：3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-3,4-二(吡啶-2-基巰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸的合成
利用L-17的合成方法合成L-18。m/z: [M+H] +547.2。
L-19 ：(24S,27S)-34-(2,5-二氧代-3,4-二(吡啶-2-基巰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-27-異丙基-23,26,29-三氧代-24-(3-脲基丙基)-4,7,10,13,16,19-六氧雜-22,25,28-三氮雜三十四烷-1-酸的合成
步驟1：利用17A的合成方法，用3,4-二溴呋喃-2,5-二酮和6-胺基己酸反應得到19A。
步驟2：冰浴條件下，向中間體19A（300 mg，0.81 mmol）和2-疏基吡啶（189 mg，1.7 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三乙胺（180 mg，1.78 mmol），反應液在室溫下攪拌1小時。低溫減壓濃縮後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~49%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得中間體19B（370 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +430.0。
步驟3&4：利用17C的合成方法，用中間體19B反應得到L-19為白色固體。m/z:[1/2M+H] +511.3。
L-20 ：(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(2-(2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)乙醯基胺基)-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基 三乙酸酯的合成
步驟1：冰浴條件下，向β-D-半乳糖五乙酸酯（3.1 g，7.94 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶液中滴加氫溴酸醋酸溶液（33%，15 mL）。反應液在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物倒入冰水（300 mL）中，用冰的二氯甲烷萃取萃取，合併有機相後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離有機相並減壓濃縮得中間體20A（3.2 g）為白色固體。m/z:[M+Na] +433.0。
步驟2：向中間體20A（1 g，2.4 mmol）和4-羥基-3-硝基苯甲醛（0.45 g，2.67 mmol）的乙腈（15 mL）溶液中加入氧化銀（2 g，8.6 mmol）。反應體系在室溫下避光攪拌過夜。然後將反應混合物通過矽藻土過濾、濾液減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1）純化得中間體20B（1.10 g）為白色固體。m/z:[M+Na] +520.2。
步驟3：將中間體20B（1.1 g，2.21 mmol）溶解在甲醇（110 mL）溶液中，然後加入鈀碳（550 mg，10%wt），反應體系用氫氣置換三次後在氫氣氛下攪拌3小時。然後將反應混合物通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得中間體20C（1.02 g）為白色固體。m/z:[M+H] +470.2。
步驟4：向2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)乙酸（200 mg，0.75 mmol）的DMF（3 mL）溶液中分別加入HATU（314 mg，0.83 mmol），DIPEA（194 mg，1.50 mmol）和中間體20C（352 mg，0.75 mmol），反應體系在室溫下攪拌過夜。反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~37%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體20D（160 mg）為白色固體。m/z: [M+Na] +742.2。
步驟5：向中間體20D（160 mg，0.22 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入二(對硝基苯)碳酸酯（134 mg，0.44 mmol）和DIPEA（85.3 mg，0.66 mmol），該反應體系在室溫下攪拌2個小時。反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~58%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得L-20（130 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +907.2。
L-21 ：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙醯基胺基)-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
利用中間體L-20的合成方法，用1,2,3,4-四-O-乙醯基-β-D-葡糖醛酸甲酯為起始原料，將步驟4中的2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)乙酸替換為N-第三丁氧羰基甘胺酸合成L-21。m/z: [M+H] +778.2。
L-22 ：1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3-氮雜二十四烷-24-酸的合成
利用L-7的合成方法，用2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸合成L-22。m/z: [M+H] +491.2。
L-23 ：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
利用L-14步驟2的合成方法，用Mc-Val-Cit-PAB-OH合成L-23。m/z: [M+H] +738.1。
L-24 ：(E)-4,7,11-三氧代-3,15,18,21,24,27,30-七氧雜-8,12-二氮雜三十三-5-烯-33-酸的合成氟
步驟1：冰浴條件下，向富馬酸單乙酯（900 mg，6.24 mmol）和3-胺基丙酸第三丁酯（906 mg，6.24 mmol）的DMF（10 mL）溶液中依次加入HATU（3.6 g，9.36 mmol）和DIPEA（1.6 g，12.5 mmol）。反應液在室溫下攪拌1.5小時後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體24A（1.2 g）為淡黃色固體。m/z: [M+H] +294.2。
步驟2：冰浴條件下，向中間體24A（1 g，3.69 mmol）的二氯甲烷（15 mL）溶液中加入三氟乙酸（5 mL）。加畢，反應液在室溫下攪拌1小時後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體24B（1.2 g）為黃色固體。m/z: [M+H] +216.2。
步驟3~4：利用L-7的合成方法，用中間體24B反應得到L-24。m/z: [1/2M+H] +551.2。
L-25 ：2-(4,6-二乙烯基吡啶-2-基)-4-氧代-8,11,14,17,20,23-六氧雜-2,5-二氮雜二十六烷-26-酸的合成
利用L-7的合成方法，用N-(4,6-二乙烯基吡啶-2-基)-N-甲基甘胺酸合成L-25。m/z: [M+H] +555.3。
L-26 ：1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-1-氧代-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷-23-酸的合成
利用L-7的合成方法，用4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯甲酸合成L-26。m/z: [M+H] +553.2。
L-27 ：2-(4,6-二乙烯基吡啶-2-基)-4-氧代-8,11-二氧雜-2,5-二氮雜十四烷-14-酸的合成
利用L-7的合成方法，用N-(4,6-二乙烯基吡啶-2-基)-N-甲基甘胺酸合成L-27。m/z: [M+H] +379.2。
L-28 ：(3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)甘胺酸的合成
利用L-7的合成方法，用L-8合成L-28。m/z:[M+H] +372.2。
L-29 ：3-(2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)乙醯基胺基)-4-((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯的合成
步驟1：向4-羥基-3-硝基苄醇（2 g，11.8 mmol）的二氯甲烷（100 mL）溶液中加入3,4-二氫-2H-吡喃（1.02 g，12.2 mmol）和對甲苯磺酸吡啶鹽（0.3 g，1.18 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時。然後用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，有機相減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=4/1）純化得中間體29A（2.5 g）為黃色油狀物。m/z:[M+Na] +276.0。
步驟2：氮氣保護下，向中間體29A（1.25 g，4.94 mmol）的甲醇（120 mL）溶液中加入鈀碳（10%wt，165 mg），體系用氫氣置換三次，反應體系於氫氣氛下室溫攪拌2小時。然後將反應混合物通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得中間體29B（1 g）為黃色固體。m/z:[M+Na] +246.2。
步驟3：冰浴條件下，向3-甲基-2-硝基咪唑-4-甲醇（600 mg，3.82 mmol）、中間體29B（929 mg，4.16 mmol）和三苯基膦（1.5 g，5.73 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入DBAD（1.32 g，5.73 mmol），反應體系在室溫下攪拌2小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得中間體29C（0.51 g）為黃色固體。m/z:[M+Na] +385.2。
步驟4：冰浴條件下，向中間體29C（510 mg，1.41 mmol）的二氯甲烷（6 mL）溶液中滴加三氟乙酸（2 mL），反應體系在室溫下攪拌1小時。反應液減壓濃縮後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~25%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得中間體29D（391 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +279.0。
步驟5：冰浴條件下，向N-第三丁氧羰基甘胺酸（214 mg，1.22 mmol）的DMF（5 mL）溶液中分別加入HATU（510 mg，1.34 mmol），DIPEA（315 mg，2.44 mmol）和中間體29D(340 mg，1.22 mmol)，反應體系在室溫下攪拌3小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~44%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得中間體29E（150 mg）為黃色固體。m/z:[M+Na] +458.2。
步驟6：冰浴條件下，向中間體29E（150 mg，0.34 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中滴加三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~27%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體29F（70 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +336.2。
步驟7：冰浴條件下，向6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己酸（38 mg，0.18 mmol）的DMF（2 mL）溶液中分別加入HATU （75.3 mg，0.20 mmol），DIPEA（46.5 mg，0.36 mmol）和中間體29F（60 mg，0.18 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~41%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得中間體29G（60 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +529.2。
步驟8：向中間體29G（50 mg，0.1 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入二(對硝基苯)碳酸酯（57.8 mg，0.19 mmol）和DIPEA（36.8 mg，0.29 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~54%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-29（60 mg）為白色固體。m/z: [M+H] +694.2。
L-30 ：1-(4,5-二溴-2-乙基-3,6-二氧代-3,6-二氫噠嗪-1(2H)-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸的合成
利用L-7的合成方法，用3-(4,5-二溴-2-乙基-3,6-二氧代-3,6-二氫噠嗪-1(2H)-基)丙酸合成L-30。m/z: [M+H]+ 704.0。
L-31：2-((2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙基)二巰基)-2-甲基丙基(4-硝基苯基)碳酸酯的合成
步驟1：向2-巰基-2-甲基丙-1-醇（100 mg，0.83 mmol）的二氯甲烷（4 mL）和甲醇（0.2 mL）混合溶液中加入1,2-二(吡啶-2-基)二硫醚（274 mg，1.24 mmol）。反應液室溫攪拌16小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1~1/3）純化得到中間體31A（300 mg）為無色液體。m/z: [M+H]+ 215.6。
步驟2：向中間體31A（1.9 g，8.82 mmol）的甲醇（15 mL）溶液中加入2-胺基乙硫醇（820 mg，10.6 mmol）。反應液在70℃下攪拌4小時，減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（二氯甲烷/甲醇=10/1~4/1）純化得到中間體31B（1.3 g）為淡黃色油狀物。m/z: [M+H]+ 181.9。
步驟3：將中間體31B（500 mg，1.88 mmol）、BMPS（310 mg，1.71 mmol）和N-甲基嗎啉（360 mg，2.82 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液在室溫下攪拌4小時，反應液用乙酸乙酯稀釋後用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1）純化得到中間體31C（232 mg）為黃色油狀物。
步驟4：向中間體31C（50 mg，0.15 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入二(對硝基苯)碳酸酯（68.5 mg，0.22 mmol）和DIPEA（48.5 mg，0.38 mmol）。反應液在室溫下攪拌5小時，減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-31（38 mg）為白色固體。m/z:[M+H]+ 498.0。
L-32：(E)-3,6,10-三氧代-2,14,17,20,23,26,29-七氧雜-7,11-二氮雜三十二-4-烯-32-酸的合成
步驟1：冰浴條件下，向中間體24C（300 mg，0.49 mmol）的乙醇（5 mL）溶液中加入氫氧化鋰水溶液（1 M，1.5 mL），反應液在室溫下攪拌2小時。在0℃下，用鹽酸（3 M）調節pH=2~3，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體32A（230 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +579.4。
步驟2：冰浴條件下，向中間體32A（230 mg，0.4 mmol）的甲醇（8 mL）溶液中緩慢加入三甲基矽烷化重氮甲烷(TMSCHN2)的正己烷溶液（2 M，3 mL），加畢，反應液在室溫下攪拌8小時後直接減壓濃縮得到中間體32B（250 mg）為黃色固體。
步驟3：冰浴條件下，向中間體32B（250 mg，0.42 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三氟乙酸（2 mL），反應液在室溫下攪拌1小時，直接減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-32（110 mg）為淡黃色固體。m/z:[M+H] +537.2。
L-33 ：2,5-二氧代吡咯烷-1-基 6-(3-溴-5-亞甲基-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己酸酯的合成
步驟1：冰浴條件下，向(4-溴呋喃-2-基)甲醇（1.5 g，8.47 mmol）的吡啶（12 mL）溶液中滴加乙酸酐（3.46 g，33.9 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，反應液用乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）純化得到中間體33A（1.4 g）為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.35 (d, J= 0.7Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.01 (s, 3H)。
步驟2：冰浴條件下，向中間體33A（1.4 g，6.39 mmol）的四氫呋喃（9 mL）和水（1 mL）混合溶液中加入NBS（1.36 g，7.67 mmol）。反應液在0℃下攪拌4小時，向反應體系中加入6-胺基己酸（1.01 g，7.67 mmol），反應液在室溫下繼續攪拌4小時。體系用乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到中間體33B（600 mg）為黃色油狀物。m/z:[M+H] +288.0。
步驟3：冰浴條件下，向中間體33B（600 mg，2.08 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液中依次加入NHS（250 mg，2.18 mmol）和DIC（280 mg，2.18 mmol）。反應液在0℃下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到L-33（176 mg）為黃色油狀物。m/z:[M+H] +384.8。
L-34 ：6-(4-(3-甲苯磺醯基-2-(甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲醯基胺基)己酸的合成
利用L-7的合成方法，用4-(3-對甲苯磺醯基-2-(甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲酸合成L-34。m/z:[M+H] +614.2。
L-35 ：1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3-氮雜二十四烷-24-酸的合成
利用L-7的合成方法，用2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙酸合成L-35。m/z:[M+H] +567.2。
L-36 ：2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙醯基胺基)-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基新戊基硫酸酯的合成
步驟1：冰浴條件下，向4-(羥基甲基)-2-硝基苯酚（2 g，11.8 mmol）和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（2.3 g，15.4 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶液中緩慢滴加氯磺酸新戊酯（2.87 g，15.4 mmol）。反應液室溫下攪拌6小時。加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，有機相減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=100~2/1）純化得到中間體36A（960 mg）為黃色油狀物。m/z:[M+Na]+ 342.0。
步驟2：冰浴條件下，向中間體36A （700 mg，2.19 mmol）和氯化銨（1.17 g，21.9 mmol）的甲醇（3 mL）、四氫呋喃（6 mL）和水（8 mL）的混合溶液中緩慢加入鋅粉（1.4 g，21.9 mmol）。反應體系在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯萃取。合併有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體36B（240 mg）為黃色固體。m/z:[M+H]+ 290.1。
步驟3~4：利用L-29步驟7~8的合成方法，用中間體36B反應得到L-36為白色固體。m/z:[M+Na]+ 634.2。
L-37：(S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-5-脲基戊酸的合成
向EMCS（300 mg，0.97 mmol）和L-瓜胺酸（170 mg，0.97 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入DIPEA（251 mg，1.94 mmol）。反應液在室溫下攪拌3天后通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-37（(169 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +369.2。
L-38 ：2-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)乙酸的合成
利用L-3的合成方法，用Fmoc-Val-Cit-OH和2-胺基乙醯第三丁酯合成L-38。m/z:[M+H] +525.2。
L-39 ：1-(3,5-二丙烯醯基-1,3,5-三嗪-1-基)-1,6-二氧代-10,13,16,19,22,25-六氧雜-4-硫雜-7-氮雜二十八烷-28-酸的合成
步驟1：冰浴條件下，氮氣保護下，向化合物1,1',1''-(1,3,5-三嗪-1,3,5-三基)三(丙-2-烯-1-酮)（3.74 g，15.0 mmol）的二氯甲烷（100 mL）溶液中加入三乙胺（0.15 g，1.5 mmol）和2-巰基乙酸（280 mg，3 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化得到中間體39A（400 mg）為白色固體。 m/z:[M+H] +342.0。
步驟2：冰浴條件下，向中間體39A（80 mg，0.23 mmol）和1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸第三丁酯（94 mg，0.23 mmol）的DMF（3 mL）溶液中依次加入DIPEA（44.6 mg，0.35 mmol）、EDCI（52.9 mg，0.28 mmol）和HOBT（37.3 mg，0.28 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，過濾，濾液通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體39B（56 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +733.4。
步驟3：冰浴條件下，向中間體39B（56 mg，0.08 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。加畢，反應液在室溫下攪拌1小時後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-39（30 mg）為無色油狀物。m/z: [M+H] +677.3。
L-40：(9H-芴-9-基)甲基(2-(3-((1-((((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙-2-基)二巰基)丙醯胺基)乙基)胺基甲酸酯的合成
步驟1：將3-(2-吡啶基二巰基)丙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯（1.8 g，5.76 mmol）、Fmoc-乙二胺（1.79 g，6.34 mmol）、N-甲基嗎啉（1.17 g，11.5 mmol）的二氯甲烷（15 mL）溶液在室溫下攪拌4小時。加水稀釋後用二氯甲烷萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1）純化得中間體40A（2.01 g）為白色固體。
步驟2：將中間體40A（1.0 g，2.09 mmol）、2-巰基-2-甲基丙-1-醇（0.21 g，1.99 mmol）的甲醇（12 mL）溶液在60℃下攪拌6小時。減壓濃縮除去甲醇，加水稀釋後用二氯甲烷萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得中間體40B（686 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +497.0。
步驟3：氮氣保護下，向中間體40B（100 mg，0.21 mmol）的乙腈（3 mL）溶液中依次加入N,N'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯（64.6 mg，0.25 mmol）和吡啶（20.8 mg，0.26 mmol），加畢，反應體系用氮氣置換三次，室溫下攪拌過夜。反應液直接減壓濃縮後用prep-TLC（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化得L-40（61 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +638.2。
L-41A：2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-甲酸，異構體1和 L-41B：2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-甲酸，異構體2的合成
步驟1：冰浴條件下，向2,2-二甲氧基乙-1-胺（2 g，19.0 mmol）和DIPEA（7.37 g，57.1 mmol）的二氯甲烷（20 mL）溶液中滴加氯甲酸苄酯（3.41 g，20.0 mmol）。反應液在室溫下攪拌3小時，反應體系用水和飽和食鹽水洗滌，分離有機相，減壓濃縮得到中間體41A（2.7 g）為無色油狀物。
步驟2：向中間體41A（1.3 g，5.43 mmol）的甲苯（40 mL）溶液中加入3-羥基-2-(羥基甲基)丙酸甲酯（1.18 g，7.06 mmol）和對甲苯磺酸（18.7 mg，0.11 mmol）。反應液在110℃下攪拌2小時，加入碳酸氫鈉（100 mg），繼續攪拌0.5小時。過濾，濾液減壓濃縮得到41B（2.1 g）為淡黃色油狀物。m/z:[M+H] +310.1。
步驟3：向氫氧化鋰的四氫呋喃和水混合溶液（0.75%，60 mL，1/1）中加入中間體41B（2.1 g，5.43 mmol）。反應液在室溫下攪拌6小時，反應體系用鹽酸（1 M）調pH=5~6，用二氯甲烷萃取，合併有機相並減壓濃縮得到中間體41C（1.25 g）為淡黃色固體。
步驟4：向中間體41C（380 mg，1.29 mmol）的甲醇（20 mL）溶液中加入Pd/C（10%wt，38 mg），反應體系用氮氣置換三次，再用氫氣置換三次並加壓到14.5psi，室溫下攪拌1小時，減壓濃縮得到中間體41D（200 mg）為黑色固體。m/z:[M+H] +162.0。
步驟5：冰浴條件下，向中間體41D（200 mg，1.24 mmol）和2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸甲酯（190 mg，1.24 mmol）的水（2 mL）和四氫呋喃（4 mL）混合溶液中加入碳酸氫鈉（210 mg，2.48 mmol）。反應液在0℃下攪拌2小時，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮得到L-41，將L-41通過 prep-HPLC（分離條件4，洗脫劑為0%~28%的乙腈在0.1%的甲酸水溶液中，20分鐘）分離得到L-41A（14 mg）和L-41B（16.5 mg），均為白色固體。
L-41A： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.45 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.72 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.31 (d, J= 11.2Hz, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.41 (d, J= 5.2Hz, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H)。
L-41B： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 6.73 (s, 1H), 4.70 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.07 (m, 1H)。
L-42 ：1-(2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-基)-1-氧代-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷-23-酸的合成
利用L-7的合成方法，用L-41合成L-42。m/z:[M+H] +577.2。
L-43 ：第三丁基 2-(3-((1-((((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙-2-基)二巰基)丙醯基)肼甲酸酯的合成
步驟1：冰浴條件下，向3-巰基丙酸（5.0 g，47.1 mmol）的DMF（50 mL）溶液中依次加入HOBT（8.28 g，61.2 mmol）、EDCI（9.93 g，51.8 mmol）、肼基甲酸第三丁酯（9.34 g，70.7 mmol）和DIPEA（12.2 g，94.2 mmol）。反應體系用氮氣置換三次，室溫下攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化得中間體43A（3.0 g）為無色油狀物。m/z:[M-56+H] +164.9。
步驟2：氮氣保護下，向化中間體43A（3.0 g，8.17 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入1,2-二(吡啶-2-基)二硫醚（2.34 g，10.6 mmol），反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相後用飽和食鹽水洗滌、有機相減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1~1/1）純化得中間體43B（1.0 g）為無色油狀物。m/z:[M+H] +330.0。
步驟3~4：利用L-40步驟2~3的合成方法，用43B反應得到L-43。m/z:[M+Na] +488.0。
L-44：(S)-2-(1-(乙氧基羰基)環丁基甲醯基胺基)-5-脲基戊酸的合成
將L-瓜胺酸（1.5 g，8.56 mmol）和碳酸氫鈉（1.5 g，8.56 mmol）的二甲醚（20 mL）和水（40 mL）的混合溶液室溫攪拌15分鐘，反應體系變渾濁後加入1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基) 1-乙基環丁烷-1,1-二羧酸酯（3.46 g，12.8 mmol），反應體系在室溫下攪拌4天。減壓濃縮，殘留物接著用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0~30%乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-44（2.3 g）為白色固體。m/z:[M+H] +330.2。
L-45 ：N-(2-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己烷-1-醯胺基)乙基)-4-甲醯基苯甲醯胺的合成
步驟1&2：利用L-7的合成方法，用4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己烷甲酸和(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯合成45B。m/z:[M+H] +280.2。
步驟3：向4-甲醯苯甲酸（41.3 mg，0.28 mmol）、HATU（124 mg，0.33 mmol）和DIPEA（97 mg，0.75 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入中間體45B（100 mg，0.25 mmol）。反應液在室溫下攪拌3小時後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~45%的乙腈在10 mmol/L碳酸氫銨水溶液中）純化得到L-45（85 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +412.2。
L-46：3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基乙醯基胺基)-N-甲基乙醯基胺基)乙醯基胺基)丙酸的合成
步驟1：向2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)乙酸（1.5 g，4.82 mmol）的DMF（20 mL）溶液中加入DIPEA（1.8 g，14.5 mmol）和HATU（1.83 g，4.82 mmol），反應液室溫攪拌10分鐘，然後加入2-(甲基胺基)乙酸第三丁酯（1.06 g，5.78 mmol），反應體系室溫下繼續攪拌40分鐘，用乙酸乙酯稀釋，有機相用水和飽和食鹽水洗滌，分離有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（乙酸乙酯/石油醚=1/9~3/7）純化得到中間體46A（1.5 g）為黃色固體。m/z:[M+Na] +461.1。
步驟2：向中間體46A（3 g，6.84 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入氯化氫-1,4-二氧六環溶液（2 M，30 mL），反應液室溫攪拌6小時後直接減壓濃縮得到中間體46B（3 g）為黃色固體。m/z: [M+H] +383.0。
步驟3：利用中間體46A的合成方法，用中間體46B反應得到中間體46C為黃色固體。m/z:[M+H] +510.1。
步驟4：將中間體46C（900 mg，1.77 mmol）加入到二乙胺的二氯甲烷溶液（30%，3 mL）中，反應液在室溫下攪拌2小時後直接減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=0~1/10）純化得到中間體46D（490 mg）為黃色固體。
步驟5：向中間體46D（490 mg，1.7 mmol）和2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸（330 mg，2.13 mmol）的DMF（4 mL）溶液中依次加入HOBT（370 mg，2.77 mmol）、EDCI（530 mg，2.77 mmol）和DIPEA（830 mg，6.39 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，有機相用水和飽和食鹽水洗滌，分離有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在0.1的三氟乙酸水溶液中）純化得到中間體46E（310 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +425.1。
步驟6：向中間體46E（310 mg，0.73 mmol）的二氯甲烷（3.5 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌6小時，直接減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-46（60 mg）為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.27 (s, 1H), 8.25-7.74 (m,1H), 7.10 (d, J = 2.4Hz, 2H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.17 (d, J = 15.8Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 19.8, 13.4Hz, 2H), 3.29 (d, J = 10.2Hz, 4H), 2.98 (dd, J = 27.4, 15.2Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 4H), 2.40 (dd, J = 13.6, 6.0Hz, 3H)。
L-47：4-((S)-2-((S)-2-(2-((3-(3,5-二丙烯醯基-1,3,5-三嗪-1-基)-3-氧代丙基)巰基)乙醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
利用L-5的合成方法，用Val-Cit-PAB-OH和39A合成L-47。m/z:[M+H] +868.2。
L-48：4-((S)-2-((S)-2-(2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5醯胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
利用L-5的合成方法，用Val-Cit-PAB-OH和L-41合成L-47。m/z:[M+H] +768.2。
L-49：4-((S)-2-((S)-2-(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
利用L-5的合成方法，用Val-Cit-PAB-OH和2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙酸合成L-49。m/z:[M+H] +758.2。
L-50：4-((S)-2-((S)-2-(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯甲醯胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
利用L-5的合成方法，用Val-Cit-PAB-OH和2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯甲酸合成L-50。m/z:[M+H] +744.2。
L-51 ：(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯基胺基)丙酸的合成
利用L-7步驟1的合成方法，用2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸和(R)-3-胺基-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸合成L-51。m/z: [M+Na] +364.0。
L-52 ：4-((S)-4-胺基-2-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)丙醯基胺基)丙醯基胺基)-4-氧代丁醯基胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
步驟1：向Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-OH（150 mg，0.2 mmol）的四氫呋喃（2 mL）溶液中分別加入(4-胺基苯基)甲醇（29.6 mg，0.24 mmol）和EEDQ（79.1 mg，0.32 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮得到中間體52A（171 mg）為黃色固體。m/z: [M+H] +844.3。
步驟2~4：利用L-3步驟2~4的合成方法，用中間體52A反應得到52D。m/z:[M+H] +573.2。
步驟5：利用L-14步驟2的合成方法，用52D反應得到L-52。m/z:[M+H] +738.2。
L-53：(10S,13S)-20-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-13-異丙基-6,9,12,15-四氧代-10-(3-脲基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜二十烷-1-酸的合成
步驟1：利用L-3步驟2的合成方法，用(9H-芴-9-基)甲基(2-(((苄氧基)甲基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯反應得到53A。m/z:[M+H] +253.2。
步驟2~3：利用L-3步驟1~2的合成方法，用53A反應得到53C。m/z:[M+H] +509.2。
步驟4：向中間體53C（30 mg，0.06 mmol）的甲醇（3 mL）溶液中加入鈀碳（10%wt，10 mg）。反應體系用氮氣置換後用氫氣置換三次，然後在氫氣氛下室溫攪拌1小時。過濾，濾液直接減壓濃縮得到中間體53D（25 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +419.2。
步驟5：利用L-3步驟3的合成方法，用中間體53D反應得到L-53。m/z:[M+Na] +634.2。
L-54：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯基胺基)-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
利用中間體L-20的合成方法，用1,2,3,4-四-O-乙醯基-β-D-葡糖醛酸甲酯為起始原料，將步驟4中的2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)乙酸替換為Fmoc-Val-Cit-OH合成L-54。m/z: [M+H] +1099.2。
L-55 ：N 2-N-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-亮胺醯基)-O-(第三丁基)-L-絲胺醯基甘胺醯基-N 6-((烯丙氧基)羰基)-L-賴胺酸的合成
步驟1：稱取2-氯三苯甲基氯樹脂（1.0 g），加入到反應柱中，再加入二氯甲烷（15 mL）至反應柱溶脹10分鐘，排廢，用二氯甲烷反復洗滌2次。
將Fmoc-Lys(Alloc)-OH（1.1 g，2.5 mmol）和DIPEA（2 mL）的DMF（8 mL）溶液加至步驟1得到的反應柱中，反應柱平放在搖床上150-180r震盪，與2-氯三苯甲基氯樹脂混合在室溫下反應2小時。除掉反應液，用DMF和二氯甲烷洗滌2-3次，排廢，直至沒有液體流出。加入DIPEA（1 mL）、甲醇（3 mL）和二氯甲烷（12 mL）封端，洗滌得到55A。
步驟2：加入哌啶DMF溶液（20%，10 mL）至反應柱中，重複兩次，每次10分鐘。加入DIPEA和二氯甲烷（10 mL）洗滌3次，排廢。稱取Fmoc-Gly-OH（742.5 mg，2.5 mmol），HATU（1.07 g，2.75 mmol），加入DIPEA（2 mL），補加DMF（10 mL）至反應柱中，搖床震盪，在室溫下反應30分鐘。除掉反應液，用DMF和二氯甲烷（10 mL）分別洗滌3次，排廢，直至沒有液體流出得到55B。
步驟3：按步驟2，將Fmoc-Gly-OH替換為Fmoc-Ser(tBu)-OH反應得到55C。
步驟4：按步驟2，將Fmoc-Gly-OH替換為Fmoc-Leu-OH反應得到55D。
步驟5：將乾燥後的反應樹脂55D加入到切割液（三氟乙酸/二氯甲烷混合液，8 mL，1/100）中，在搖床震盪30分鐘，過濾，用切割液洗滌樹脂一次，合併濾液減壓去除大部分二氯甲烷後加入到10倍體積的冰乙醚中，離心，再用乙醚洗滌2次。固體真空乾燥2小時得到L-55為白色固體。m/z:[M+H] +766.4。
L-56：烯丙基((5S,11S,14S)-11-(第三丁氧甲基)-21-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-14-異丁基-5- ((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)胺基甲醯基)-7,10,13,16-四氧雜-6,9,12,15-四氮雜二十一烷基)胺基甲酸酯的合成
利用L-52步驟1~3和5的合成方法，用L-55反應得到L-56。m/z:[M+H] +1007.3。
L-57 ：4-((S)-2-((S)-2-((R)-2-((二甲氧基磷醯基)胺基)-3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯胺基)丙醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
步驟1：向中間體57A（700 mg，1 mmol）（利用L-5步驟1的合成方法，用L-51和Val-Cit-PAB-OH反應得到）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL），反應液在室溫下攪拌2小時後直接減壓濃縮，殘留物用甲醇稀釋並用胺的甲醇溶液（7 M）調節pH至中性，然後通過prep-HPLC（洗脫劑為0~35%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，25分鐘）純化得到中間體57B（250 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +603.2。
步驟2：冰浴條件下，向中間體57B（250 mg，0.41 mmol）和三乙胺（104 mg，1.02 mmol）的DMF（8 mL）溶液中加入O,O-二甲基磷醯氯（65.2 mg，0.45 mmol）。反應液在0℃下攪拌2小時，直接減壓濃縮，殘留物用prep-HPLC（洗脫劑為10~65%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到中間體57C（200 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +711.2。
步驟3：利用L-5步驟2的合成方法，用57C反應得到L-57為白色固體。m/z:[M+H] +876.2。
L-58：(9H-芴-9-基)甲基 ((S)-1-(((S)-1-((4-(胺基甲基)苯基)胺基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁2-基)胺基甲酸酯的合成
步驟1：向Fmoc-Val-Cit-OH（500 mg，1.01 mmol）和4-(N-Boc-胺甲基)苯胺（200 mg，1.01 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入EDCI（232 mg，1.21 mmol）和HOBT（164 mg，1.21 mmol），反應液在室溫下攪拌1小時。將反應液滴入水（40 mL）中，攪拌20分鐘後過濾析出的固體，過濾、濾餅乾燥得到中間體58A（1 g）為黃色固體。m/z:[M+H] +701.4。
步驟2：向中間體58A（350 mg，0.5 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL），反應液在室溫下攪拌2小時後直接減壓濃縮，殘留物用胺甲醇（7 M）溶液調pH=7後減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到L-58（60 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +601.4。
L-59 ：N 2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙胺醯基-L-丙胺醯基-N 4-三苯甲基-L-天冬醯胺的合成
利用L-55固相合成方法，用步驟1方法預處理2-氯三苯甲基氯樹脂，然後重複步驟2方法依次加入Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH，再按L-55步驟5的切割方法得到L-59為白色固體。m/z:[M+Na] +761.3。
L-60 ：(10S,13S)-20-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-13-異丙基-6,9,12,15-四氧代-10-(3-脲基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜二十烷-1-酸的合成
步驟1：向中間體53A（150 mg，0.59 mmol）和Fmoc-Phe-OSu（314 mg，0.65 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入DIPEA（114 mg，0.89 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時後直接通過 prep-HPLC（洗脫劑為10%~75%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到中間體60A（280 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +644.2。
步驟2~6：利用L-53的合成方法，用中間體60A反應得到L-60。m/z:[M+Na] +639.2。
L-61 ：(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-((3-(胺基甲基)苯基)胺基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基甲酸酯的合成
利用L-58的合成方法，用Fmoc-Val-Cit-OH和3-(N-Boc-胺甲基)苯胺反應得到L-61為白色固體。m/z:[M+H] +601.3。
L-62：(S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,12,15-五氧代-2,18,21,24-四氧雜-4,7,10,13,16-五氮雜二十七烷-27-酸的合成
步驟1：將Fmoc-Gly-Gly-OH（10 g，28.2 mmol）和四乙酸鉛（17.5 g，39.5 mmol）的四氫呋喃（240 mL）和甲苯（80 mL）溶液在80℃下攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯/甲基第三丁基醚溶液（20%，300 mL）打漿，過濾，濾餅真空乾燥得到中間體62A（9.5 g）為白色固體。m/z: [M+Na] +391.2。
步驟2~3：利用L-60步驟1~2的合成方法，用中間體62A反應得到62C為無色液體。m/z:[M+H] +321.2。
步驟4~6：利用L-60步驟1~3的合成方法，用62C反應得到中間體62F為無色液體。m/z:[M+Na]+ 826.3。
步驟7：冰浴條件下，將三氟乙酸（2 mL）和二氯甲烷（10 mL）的混合溶液緩慢加到中間體62F（400 mg，0.5 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中。反應液在室溫下攪拌1小時後直接減壓濃縮得到L-62（350 mg）為無色油狀物。m/z: [M+Na] +770.2。
L-63：(4S,7S)-1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-4-異丙基-2,5,8-三氧代-7-(3-脲基丙基)-12,15,18,21,24,27-六氧雜-3,6,9-三氮雜三十烷-30-酸的合成
利用L-7的合成方法，用4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯甲酸和中間體3B合成L-63。m/z: [M+H] +823.4。
L-64：4-((26S,29S)-1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-26-異丙基-2,24,27-三氧代-29-(3-脲基丙基)-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3,25,28-三氮雜三十烷-30-醯胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
利用L-5的合成方法，用Val-Cit-PAB-OH和L-35合成L-64。m/z:[M+H] +1093.5。
L-65：4-((25S,28S)-1-(2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-基)-25-異丙基-1,23,26-三氧代-28-(3-脲基丙基)-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2,24,27-三氮雜二十九烷-29-醯胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
利用L-5的合成方法，用Val-Cit-PAB-OH和L-42合成L-65。m/z: [1/2M+H] +552.3。
L-66 ：(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙基醯基)甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺醯基甘胺酸的合成
步驟1：向Cbz-Gly-Gly-Phe-Gly-OtBu（350 mg，0.66 mmol）的甲醇（15 mL）和二氯甲烷（5 mL）混合溶液中加入鈀碳（70 mg，10%wt）。反應體系用氫氣置換三次後在氫氣氛下攪拌2小時，反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到66A（250 mg）為黃色油狀物。m/z: [M+H] +393.2。
步驟2~3：利用L-58的合成方法，用66A反應得到L-66。m/z: [M+H] +550.2。
L-67 ：第三丁基(S)-4-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-5-(((S)-3-甲基-1-(((S)-1- ((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)胺基)-1-氧代丁-2-基)胺基)-5-氧代戊酸酯的合成
步驟1~2：冰浴條件下，向Fmoc-Glu(OtBu)-OH（1.0 g，2.35 mmol）和Val-Cit-PAB-OH（0.89 g，2.35 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入EDCI（0.68 g，3.53 mmol）和HOBT（0.48 g，3.53 mmol），反應體系在室溫下攪拌2小時。向上述混合物中加入二乙胺（2 mL），反應體系在室溫下繼續攪拌1小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~35%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到Glu(OtBu)-Val-Cit-PAB-OH（67B，1.02 g）為白色固體。m/z:[M+H] +565.4。
步驟3：利用L-3步驟3的合成方法，用67B反應得到67C。m/z:[M+H] +758.4。
步驟4：利用L-5步驟2的合成方法，用67C反應得到L-67。m/z:[M+H] +923.4。
L-68：4-((S)-4-胺基-2-((S)-2-((S)-2-(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺基)丙醯胺基)丙醯胺基)-4-氧代丁醯胺基)苄基(4-硝基苯)碳酸酯的合成
步驟1：冰浴條件下，向52B（153 mg，0.25 mmol）的DMF（2 mL）溶液中依次加入EDCI（71.9 mg，0.38 mmol）和HOBT（50.7 mg，0.38 mmol），然後緩慢滴加4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯甲酸（57.8 mg，0.25 mmol）的DMF（0.4 mL）溶液。反應液在室溫下攪拌5小時，直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~57%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到68A（40 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +835.3。
步驟2~3：利用L-52步驟4~5的合成方法，用68A反應得到L-68。m/z:[M+H] +758.2。
L-69 ：(Z)-3,6-二氧代-2,10,13,16,19,22,25-七氧雜-7-氮雜二十八-4-烯-28-酸
步驟1：冰浴條件下，向1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸第三丁酯（300 mg，0.85 mmol）的醋酸（5 mL）溶液中加入2,5-二氫呋喃-2,5-二酮（125 mg，1.27 mmol）。加畢，反應液在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到69A（400 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +508.2。
步驟2：冰浴條件下，向69A（350 mg，0.69 mmol）和碳酸鉀（190 mg，1.38 mmol）的DMF（5 mL）溶液中滴加碘甲烷（147 mg，1.03 mmol）。反應液室溫攪拌3小時，直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到69B（300 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +522.2。
步驟3：冰浴條件下，將69B（300 mg，0.58 mmol）的二氯甲烷（8 mL）和三氟乙酸（3 mL）混合溶液在室溫下攪拌2小時。反應液直接減壓濃縮，殘留物通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-69（120 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +466.2。
L-70：第三丁基(S)-1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-26-(((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-1-氧代丁-2-基)胺基甲醯基)-2,24-二氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3,25-二氮雜二十九烷-29-酸酯的合成
中間體70A的合成：利用中間體67B的合成方法，用Fmoc-Glu(OtBu)-OH和Val-Ala-PAB-OH反應得到Glu(OtBu)-Val-Ala-PAB-OH（中間體70A）為白色固體。m/z:[M+H] +479.2。
利用L-5的合成方法，用中間體70A和L-35合成L-70。m/z:[M+H] +1192.4。
L-71 ：4-((26S,29S,32S)-1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)苯基)-26,29-二甲基-2,24,27,30-四氫氧代-32-(2-氧代-2-(三苯甲基胺基)乙基)-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3,25,28,31-四氮雜三十三烷-33-醯胺基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯的合成
利用L-5的合成方法，用中間體52B和L-35合成L-71。m/z:[M+H] +1192.4。
L-72 ：(2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)甘胺酸的合成
利用L-7的合成方法，用L-41和甘胺酸第三丁酯合成L-72。m/z:[M+H] +299.0。
L-73 ：1-(9H-芴-9-基)-3,10-二氧代-2,14,17,20,23,26,29-七氧雜-4,11-二氮雜三十二烷-32-酸的合成
利用L-7的合成方法，用1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸第三丁酯和6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)已酸合成L-73。m/z:[M+H] +688.9。
L-74：3-(2-(2-(6-(11,12-二脫氫二苯并[b,f]氮雜環辛-5(6H)-基)-6-氧代己醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸的合成
利用L-7的合成方法，用DBCO-C6-COOH（CAS：1425485-72-8）和3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯合成L-74。m/z:[M+H] +493.2。
L-75：2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-二氧六環-5-羧酸的合成
步驟1：向3-羥基-2-(羥基甲基)丙酸甲酯（1.5 g，11.2 mmol）和4-硝基苯甲醛（1.69 g，11.2 mmol）的甲苯（50 mL）溶液中加入對甲苯磺酸一水合物（210 mg，1.12 mmol）。反應液在110℃下攪拌2小時後冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到75A（1.5 g）為淡黃色固體。m/z:[M+H] +268.2。
步驟2：向75A（1.4 g，5.24 mmol）的四氫呋喃（20 mL）和水（10 mL）的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰（440 mg，10.5 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，殘留物用鹽酸（2 M）調節pH=3，過濾，濾餅真空乾燥得到75B（1.42 g）為淡黃色固體。m/z:[M+H] +254.1。
步驟3：向75B（300 mg，1.18 mmol）的乙酸乙酯（20 mL）溶液中加入鈀碳（10%wt，299 mg）。反應體系用氫氣置換後，在氫氣氛下室溫攪拌1小時，過濾，濾液減壓濃縮得到75C（300 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +224.2。
步驟4：向75C（300 mg，1.34 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入2,5-二氫呋喃-2,5-二酮（171 mg，1.74 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到75D（150 mg）為橘色固體。m/z:[M+H] +322.2。
步驟5：向75D（150 mg，0.47 mmol）的乙酸酐（480 mg，4.7 mmol）溶液中加入乙酸鈉（38.6 mg，0.47 mmol）。反應液在50℃下攪拌0.5小時，反應體系冷卻至室溫後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-75（30 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +304.2。
L-76：(32S,35S,38S)-32-(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯基胺基)-35-異丙基-38-甲基-26,33,36,39,42-五氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,45-九氧雜-27,34,37,40,43-五氮雜四十七烷-47-酸的合成
步驟1：冰浴條件下，向15B（195 mg，0.29 mmol）和76A（參照中間體53C的合成方法將Fmoc-Val-Cit-OH替換成Fmoc-Val-Ala-OH）（123 mg，0.29 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入HATU （132 mg，0.35 mmol）和DIPEA（56.2 mg，0.43 mmol），反應體系在0℃下攪拌1小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~52%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到76B（177 mg）為白色固體。m/z:[1M+H] +1079.5。
步驟2：向76B（100 mg，0.093 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入鈀碳（29.7 mg，10%wt），反應體系在氫氣氛下攪拌4小時。然後將反應混合物通過矽藻土過濾、減壓濃縮得76C（76.4 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +855.6。
步驟3：冰浴條件下，向76C（66 mg，0.077 mmol）的無水DMF（2 mL）溶液中加入2-(4-馬來醯亞胺基苯基)乙酸(N-羥基琥珀醯亞胺)酯（27.8 mg，0.085 mmol）和DIPEA（19.9 mg，0.15 mmol），反應體系在室溫下攪拌1小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~41%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-76（18.2 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +1090.5。
L-77 ：2-(4-(3-甲基苯磺醯基-2-(甲基苯磺醯基甲基)丙醯基)苯基)-1,3-二氧六環-5-羧酸的合成
步驟1：向4-(3-(p-甲苯基巰基)-2-((p-甲苯基巰基)甲基)丙醯基)苯甲酸（CAS：124242-93-9）（1 g，2.29 mmol）和二甲羥胺鹽酸鹽（335 mg，3.44 mmol）的DMF（1 mL）溶液中加入HATU（1.1 g，2.98 mmol）和DIPEA（592 mg，4.58 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=4/1）純化得到77A（1.1 g）為無色油狀物。m/z:[M+H] +480.2。
步驟2：-78℃下，氮氣保護下，向77A（620 mg，1.29 mmol）的四氫呋喃（8 mL）溶液中加入二異丁基氫化鋁（290 mg，2.06 mmol）。反應液在-78℃下攪拌1小時，緩慢升至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/1）純化得到77B（420 mg）為黃色油狀物。m/z:[M+H] +421.0。
步驟3：向77B（320 mg，0.76 mmol）和3-羥基-2-(羥基甲基)丙酸甲酯（133 mg，0.99 mmol）的甲苯（20 mL）溶液中加入對甲苯磺酸一水合物（14.5 mg，0.08 mmol）。反應液在110℃下攪拌2小時，冷卻至室溫後減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=4/1）純化得到77C（450 mg）為淡黃色固體。m/z:[M+H] +537.2。
步驟4：冰浴條件下，向77C（320 mg，0.6 mmol）的四氫呋喃（2 mL）和水（1 mL）的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰（32.7 mg，0.78 mmol）。反應液在0℃下攪拌1小時，用鹽酸（1M）調節pH=3後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~95%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到77D（40 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +523.2。
步驟5：冰浴條件下，向77D（120 mg，0.23 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入間氯過氧苯甲酸（234 mg，1.15 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時後低溫減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~60%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-77（120 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +587.2。
L-78：6-(3,5-二氯-2,6-二(甲基磺醯基)異煙醯胺基)已酸的合成
步驟1：向2,3,5,6-四氯異煙酸（1 g，3.83 mmol）的DMF（10 mL）溶液中分批加入甲硫醇鈉（670 mg，9.57 mmol），反應液在氮氣保護下，50℃下攪拌過夜後直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~55%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到78A（480 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +284.0。
步驟2：冰浴條件下，向78A（75.4 mg，0.27 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中依次加入DMF（4 mg，0.054 mmol）、草醯氯（41.1 mg，0.32 mmol），反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液降溫至0℃後，加入吡啶（70.5 mg，0.89 mmol）和6-胺基已酸第三丁酯（55.6 mg，0.3 mmol），反應液室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/1）純化得到78B（42.3 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +475.0。
步驟3：冰浴條件下，向78B（42.3 mg，0.093 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入間氯過氧苯甲酸（113 mg，0.56 mmol）。反應液室溫攪拌2天，加入冰水淬滅反應，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相並減壓濃縮得到78C（48 mg）為白色固體。m/z:[M+Na] +539.0。
步驟4：冰浴條件下，向78C（48 mg，0.093 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應液0℃下攪拌2小時後直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-78（37.5 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +461.0。
L-79：4-((S)-2-((S)-2-(2-(4-(3-溴-2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基(4硝基苯)碳酸酯的合成
步驟1：向對胺基苯乙酸（300 mg，1.98 mmol）和DIEPA（380 mg，2.97 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入3-溴-1H-吡咯-2,5-二酮（350 mg，1.98 mmol），反應液室溫攪拌過夜後直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~35%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到79A（350 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +328.0。
步驟2：將79A（200 mg，0.61 mmol）的醋酸（3 mL）溶液在封管中，80℃下攪拌4小時，將反應液冷卻至室溫後直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到L-79（120 mg）為黃色固體。m/z:[M+H] +310.1。
L-80 ：4-((S)-2-((S)-2-(2-(4-(3-溴-2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基(4硝基苯)碳酸酯的合成
利用L-5的合成方法，用Val-Cit-PAB-OH和L-79合成L-80。m/z:[M+H] +836.2。
L-81：1-氧代-1-(4-(3-甲苯磺醯基-2-(甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯基)-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷-23-酸的合成
利用L-7的合成方法，用4-(3-對甲苯磺醯基-2-(甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲酸合成L-81。m/z:[M+H] +836.2。
L-82：第三丁基(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-1-氧代丁-2-基)胺基)-5-氧代戊酸酯的合成
利用L-5步驟2的合成方法，用中間體70A合成L-82。m/z:[M+H] +866.2。
L-83 ：3-(2-(2-(((1,3-二丙烯醯基四氫嘧啶-5(2H)-亞甲基)胺基)氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸的合成
步驟1：向鈉氫（21.9 g，549 mmol）的四氫呋喃（1.5 L）混懸液中加入N,N'-亞甲基二乙醯胺（34 g，261 mmol），然後滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（34.3 g，274 mmol）。反應體系加熱回流攪拌48小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後用矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=50/1）純化得到83A（31.7g）為黃色油狀物。m/z:[M+H] +183.2。
步驟2&3：將83A（14.4 g，79 mmol）的氫氧化鈉（15.8 g，395 mmol）水溶液（75 mL）在110℃下攪拌過夜，將反應液冷卻至室溫，加入氫氧化鈉固體（1.6 g）後用二氯甲烷萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至250 mL體積。冰浴條件下，向上述包含83B的二氯甲烷溶液中依此加入HOBT（39.1 g，289 mmol）、EDCI（55.5 g，289 mmol）、DIPEA（46.8 g，362 mmol）和2-(二乙氧基磷醯基)乙酸（46.3 g，236 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷（200 mL）稀釋後用水洗滌，分離有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到83C（4.5 g）為無色油狀物。m/z:[M+H] +455.2。
步驟4：乾冰-乙酸乙酯浴條件下，向83C（1 g，2.2 mmol）的二氯甲烷（20 mL）和甲醇（5 mL）混合溶液中通入臭氧至反應液呈淡藍色（約5分鐘），反應體系攪拌5分鐘後，通入氮氣鼓吹多餘的臭氧。向反應體系中加入二甲硫醚（3.58 g，57.6 mmol）。反應液在攪拌下升至室溫，減壓濃縮得到83D（1 g）為黃色液體。m/z:[M+H] +457.2。
步驟5：向83D（1 g，2.19 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中依此加入3-(2-(2-(胺基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸（800 mg，4.16 mmol）和醋酸鈉（900 mg，11 mmol）。反應液室溫攪拌過夜。加入水（3 mL）後直接用prep-HPLC（洗脫劑為0%~35%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到83E（412 mg）為黃色油狀物。m/z:[M+H] +632.2。
步驟6：冰浴條件下，向83E（150 mg，0.24 mmol）的四氫呋喃（2.5 mL）溶液中加入第三丁醇鈉（92.3 mg，0.96 mmol）。反應液在0℃下攪拌30分鐘。向上述反應液中滴加甲醛（13 mg）的四氫呋喃溶液，得到的混合物直接凍乾得粗品，粗品進一步用prep-HPLC（洗脫劑為0%~35%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到L-83（90 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +384.2。
L-84：6-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺基)己酸的合成
利用L-78步驟2~4的合成方法，用2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸合成L-84。m/z:[M+H] +316.0。
L-85：3-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)(甲基)胺基)丙酸的合成
步驟1：向3-(甲基胺基)丙酸第三丁酯（300 mg，1.88 mmol）和(2-溴乙基)胺基甲酸苄酯（437 mg，1.69 mmol）的DMF（8 mL）溶液中加入碳酸鉀（260 mg，1.88 mmol）和碘化鈉（28 mg，0.19 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，加水（6 mL）淬滅反應。混合物直接通過 prep-HPLC（洗脫劑為10%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到85A（550 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +337.2。
步驟2：向85A（550 mg，1.63 mmol）的甲醇（8 mL）溶液中加入Pd/C（10%，170 mg）。反應液在氫氣氛下室溫攪拌1小時。過濾除去固體，濾液減壓濃縮得到85B（300 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +203.2。
步驟3：向85B（270 mg，1.33 mmol）和三乙胺（270 mg，2.66 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入馬來酸酐（196 mg，2.0 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時直接通過 prep-HPLC（洗脫劑為10%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到85C（220 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +301.2。
步驟4：向85C（190 mg，0.63 mmol）的乙腈（5 mL）溶液中加入乙酸酐（129 mg，1.26 mmol）和乙酸鈉（8 mg，0.1 mmol）。反應液在85℃下攪拌2小時，將反應液冷卻至室溫後直接通過 prep-HPLC（洗脫劑為10%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到85D（160 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +283.2。
步驟5：向85D（110 mg，0.39 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時，將反應液減壓濃縮後直接通過 prep-HPLC（洗脫劑為10%~30%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到L-85（100 mg）為無色油狀物。m/z:[M+H] +227.2。
L-86 ：2-((3-溴-2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羧酸的合成
步驟1：向41D（450 mg，2.79 mmol）和DIPEA（721 mg，5.58 mmol）的四氫呋喃和水（20 mL，1/1）混合溶液中緩慢加入溴代馬來酸酐（642 mg，3.63 mmol）。反應液緩慢升至室溫，繼續攪拌1小時後直接用prep-HPLC（洗脫劑為10%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到86A（450 mg）為黃色油狀物。m/z:[M+H] +338.2。
步驟2：向86A（200 mg，0.59 mmol）的乙酸（4 mL）溶液中加入乙酸酐（60.2 mg，0.59 mmol）。反應液在封管中110℃條件下攪拌3小時，冷卻至室溫後直接用prep-HPLC（洗脫劑為10%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到L-86（45 mg）為棕色固體。m/z:[M+H] +320.2。
L-87：3-(2-(4-(3-甲苯磺醯基-2-(甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲醯基胺基)乙氧基)丙酸的合成
利用L-7的合成方法，用4-(3-對甲苯磺醯基-2-(甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲酸合成L-87。m/z:[M+H] +616.2。
化合物的合成
實施例 1 ：2-胺基-N,N-二丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物1）的合成
步驟1：將化合物2.6（1.1 g，2.8 mmol）、HATU（1.6 g，4.33 mmol）、二丙基胺（580 mg，22 mmol）和DIPEA（560 mg，4.37 mmol）的DMF（10 mL）溶液在室溫下攪拌3小時。將反應體系用乙酸乙酯（100 mL）稀釋後分別用水和飽和食鹽水洗滌，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/20）純化得化合物2.7（500 mg，產率：39%）為淡黃色固體。
步驟2：化合物2.7（2 g，4.31 mmol）、Xphos（0.2 g）、Pd 2(dba) 3（0.2 g）溶於新制的(1-(甲氧羰基)環丙基)溴化鋅的四氫呋喃溶液（30 mL）（參考WO2018/138356A1），反應系統用氮氣置換三次，然後在75℃，氮氣保護下攪拌2小時，冷卻至室溫後，加入冰水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得化合物2.8（500 mg，產率：24%）為淡黃色固體。m/z: [M+H] +484.2。
步驟3：向化合物2.8（500 mg，1.03 mmol）的四氫呋喃（5 mL）、甲醇（0.5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰（130 mg，3.1 mmol），反應體系在室溫下攪拌16小時，然後將反應液用鹽酸（1 M）中和，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮得到化合物2.9（400 mg，產率：82%）為類白色固體。m/z: [M+H] +484.2。
步驟4：向化合物2.9（100 mg，0.21 mmol）的DMF（1 mL）溶液中依次加入3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯（64 mg，0.25 mmol）、HATU（97 mg，0.25 mmol）和DIPEA（55 mg，0.42 mmol），反應液在室溫下攪拌4小時。然後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~85%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物2.10（28 mg，產率：19%）為白色固體。m/z: [M+H] +701.3。
步驟5：向化合物2.10（28 mg，0.4 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL），反應液在室溫下攪拌2小時後直接減壓濃縮，殘留物用胺甲醇溶液（7 M）中和後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物1（17 mg，產率：85%）為白色固體。m/z: [M+H] +501.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.4Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.69 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H), 2.97 (br. s, 2H), 2.63 (s, 6H), 1.55-0.74 (m, 17H)。
實施例 2 ：2-胺基-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物2）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為2-(丙胺基)乙醇得到化合物2為白色固體。m/z: [M+H] +503.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD):δ 8.40 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (br. s, 2H), 3.62 (t, J= 8.0Hz, 2H), 3.50 (t, J= 8.0Hz, 2H), 3.16 (t, J= 8.0Hz, 2H), 2.93-2.80 (m, 3H), 1.78- 1.50 (m, 4H), 1.44-1.15 (m, 3H), 0.90 (br. s, 3H)。
實施例 3 ：2-胺基-6-氟-N,N-二丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物3）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的中間體2.6替換為中間體3.1得到化合物3為白色固體。m/z: [M+H] +519.1。
實施例 4 ：2-胺基-8-(2-氧代-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基)乙醯基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物4）的合成
步驟1：利用化合物2.7的合成方法，用化合物4.1反應得到化合物4.2。
步驟2：將化合物4.2（2 g，5.49 mmol）、六甲基二錫（1.89 g，5.76 mmol）和Pd(PPh 3) 4（127 mg，0.11 mmol）的甲苯（25 mL）混合物用氮氣置換三次，反應體系在氮氣保護下，100℃下攪拌6小時。然後，將反應體系冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到化合物4.3（1.45 g，產率：59%）為淺褐色固體。m/z: [M+H] +450.2。
步驟3：向化合物4.3（1.45 g，3.24 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶液中分別加入三乙胺（0.98 g，9.71 mmol）、4-二甲胺基吡啶（79 mg，0.65 mmol）和(Boc) 2O（2.12 g，9.71 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，然後直接減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得到化合物4.4（1.2 g，產率：57%）為淺黃色固體。m/z: [M+H] +650.0。
步驟4：冰浴條件下，向化合物4.4（400 mg，0.62 mmol）、DIPEA（120 mg，0.92 mmol）和碳酸鉀（17 mg，0.12 mmol）的無水四氫呋喃（6 mL）溶液中加入Pd2(dba) 3（33 mg，0.06 mmol），反應體系用氮氣置換三次，然後向體系中滴加草醯氯單甲酯（113 mg，0.92 mmol）的四氫呋喃（1 mL）溶液。加畢，將反應體系升至室溫並攪拌過夜，加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/1）純化得到化合物4.5（145 mg，產率：58%）為淺黃色固體。m/z: [M+H] +594.3。
步驟5：冰浴條件下，向化合物4.5（145 mg，0.44 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中加入一水合氫氧化鋰（289 mg，0.88 mmol）的水溶液（2 mL）。反應體系在0℃下攪拌1小時。然後，用鹽酸（1 M）調節pH=7，混合物直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~85%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物4.6（90 mg，產率：31%）為淺褐色固體。m/z: [M+H] +558.3。
步驟6：向化合物4.6（80mg，0.14 mmol）的DMF（4 mL）溶液中依次加入3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯（43mg，0.17 mmol）、HATU（65mg，0.17mmol）和DIPEA（22 mg，0.17 mmol），反應液在50℃下微波反應1小時。然後加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相並減壓濃縮，殘留物用prep-TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/2）純化得到化合物4.7（39 mg，產率：34%）為淺黃色固體。m/z: [M+H] +789.5。
步驟7：向化合物4.7（39 mg，0.05 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液中加入三氟乙酸（2 mL），反應液在室溫下攪拌2小時後直接減壓濃縮，殘留物用胺甲醇溶液（7M）中和後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物4（15 mg，產率：62%）為黃色固體。m/z: [M+H] +489.3。
實施例 5：2-胺基-8-(2-甲基-1-氧代-1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基)丙-2-基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物5）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟2中的(1-(甲氧羰基)環丙基)溴化鋅替換為(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)溴化鋅得到化合物5為白色固體。m/z:[M+H] +503.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.45 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.0Hz, 1 H), 7.31 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.20 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.94-2.73 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 10H), 1.05-0.78 (m, 6H)。
實施例 6 ：2-胺基-6-氟-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物6）的合成
步驟1：化合物6.1（利用化合物2.7的合成方法，用中間體3.1和2-(丙胺基)乙醇反應得到）（1 g，2.06 mmol）、Xphos（0.1 g）、Pd 2(dba) 3（0.2 g）溶於新制的(1-(甲氧羰基)環丙基)溴化鋅的四氫呋喃溶液（35 mL），反應系統用氮氣置換三次，然後在75℃，氮氣保護下攪拌2小時，冷卻至室溫後，加入氯化氫甲醇溶液（1 mL，4 M）淬滅反應後直接用Flash柱層析純化（C18，洗脫劑為0%~70%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得化合物6.2（600 mg，產率：72%）為類白色固體。m/z: [M+H] +404.2。
步驟2：向化合物6.2（500 mg，1.24 mmol）的DMF（5 mL）溶液中依次加入咪唑（422 mg，6.2 mmol）和TBSCl（561mg，3.72 mmol），反應體系在室溫下攪拌3小時後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~85%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得化合物6.3（510 mg，產率：79%）為白色固體。m/z: [M+H] +518.2。
步驟3：向化合物6.3（500 mg，0.97 mmol）的二氯甲烷（15 mL）溶液中依次加入三乙胺（220 mg，2.18mmol）和(Boc) 2O（285 mg，1.31 mmol），反應體系在室溫下攪拌12小時。加水淬滅反應，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經Flash柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得化合物6.4（510 mg，產率：85%）為類白色固體。m/z: [M+H] +618.3。
步驟4：向化合物6.4（500 mg，0.81 mmol）的四氫呋喃（2 mL）、甲醇（1 mL）和水（1 mL）的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰（102 mg，2.43 mmol），反應體系在室溫下攪拌3小時，然後將反應液用鹽酸（1M）調節pH=6後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~55%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物6.5（330 mg，產率：68%）為白色固體。m/z: [M+H] +604.3。
步驟5：向化合物6.5（50 mg，0.08 mmol）的DMF（5 mL）溶液中依次加入HATU（46 mg，0.12 mmol）和DIPEA（31 mg，0.24 mmol），反應液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯（25 mg，0.1 mmol）。得到的反應液在室溫下繼續攪拌16小時後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~85%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物6.6（35 mg，產率：52%）為白色固體。m/z: [M+H] +835.4。
步驟6：向化合物6.6（30 mg，0.04 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。反應體系在室溫下攪拌1小時，將反應液減壓濃縮後加入胺甲醇（1 mL，7M）溶液，然後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~35%的乙腈在10 mM碳酸氫銨溶液中）純化得化合物6（12 mg，產率：58%）為白色固體。m/z: [M+H] +521.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.40 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.06 (s,1H), 7.01 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.6, 10.8Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.45-3.75 (m, 6H), 3.13 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.85-2.90 (m, 3H), 1.58-1.70 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 3H), 0.84-0.96 (m, 3H)。
實施例 7：2-胺基-8-(1-((5-(胺基甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物7）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為2-(丙胺基)乙醇，步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為((5-胺基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯得到化合物7為白色固體。m/z: [M+H] +477.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.59 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.11 (s, 1 H), 4.90 (overlapping with solvent, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.83-3.42 (m, 6H), 1.77- 1.60 (m, 4H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.06-0.81 (m, 3H)。
實施例 8：2-胺基-N4-(2-羥基乙基)-N4-丙基-N8-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4,8-二乙醯胺（化合物8）的合成
步驟1：向化合物2.6（8.8 g，23.1 mmol）的DMF（100 mL）溶液中依次按順序加入DIPEA（8.9 g，69.2 mmol）、2-(丙胺基)乙醇（2.9g，27.7mmol）和HATU（13.2g，34.63mmol）。加畢，該反應體系在室溫下攪拌2小時，然後加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘留物用矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到化合物7.7（10 g，產率：93%）為類白色固體。m/z: [M+H] +466.2。
步驟2：將化合物7.7（600 mg, 1.29 mmol)，磷酸鉀（820 mg，3.86 mmol），醋酸鈀（29 mg，0.13 mmol）和Xantphos（37 mg，0.06 mmol）的四氫呋喃（10 mL）和水（5 mL）的混合溶液分別用氮氣和一氧化碳置換三次後，在一氧化碳氣氛下70℃攪拌4小時。反應體系冷卻至室溫後減壓濃縮，粗品分散到甲醇中，過濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液減壓濃縮後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~70%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物7.8（100 mg，產率：18%）為淺褐色固體。m/z: [M+H] +432.2。
步驟3：向化合物7.8（50 mg，0.11 mmol）、HATU（49 mg，0.13 mmol）和DIPEA（17 mg，0.13 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯（32 mg，0.13 mmol），反應液在室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~70%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物7.9（25 mg，產率：32%）為淺褐色固體。m/z: [M+H] +663.2。
步驟4：將化合物7.9（25 mg，0.04 mmol）和三氟乙酸（2 mL）的二氯甲烷（5 mL）溶液在室溫下攪拌2小時，直接減壓濃縮，殘留物用 prep-HPLC（分離條件2）製備得到化合物8（16 mg，產率：94%）為白色固體。m/z: [M+H] +463.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.36 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J= 8.4Hz, 1H), 6.99-6.76 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.55 (br. s, 4H), 3.38 (m, 5H), 3.17 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 2.83 (t, J= 6.0Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.67-1.43 (m, 2H), 0.86 (s, 3H)。
實施例 9 ：2-胺基-N,N-二(2-羥基乙基)-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物9）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為二(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺得到化合物9為白色固體。m/z:[M+H] +505.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.17- 7.11 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.86-3.69 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 4 H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 3H), 1.63-1.56 (m, 2 H), 1.26-1.19 (m, 2H)。
實施例 10：2-胺基-6-氟-N,N-二(2-羥基乙基)-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物10）的合成
利用化合物1的合成方法，用二(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺和6.1為起始原料得到化合物10為白色固體。m/z: [M+H] +523.1; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 1.2, 10.8Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.68-3.81 (m, 8H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 1.60- 1.62 (m, 2H), 1.23-1.26 (m, 2H)。
實施例 11：2-胺基-8-(1-((5-(胺基甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N,N-二(2-羥基乙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物11）的合成
利用化合物1的合成方法，步驟1中的二丙基胺替換為二(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺，步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為((5-胺基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯得到化合物11為白色固體。m/z:[M+H] +479.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD):δ 8.53 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.93 (t, J= 2.4Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 1.8, 8.0Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.81 (s, 2 H), 3.79-3.61 (m, 8H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H)。
實施例 12 ：2-胺基-8-(1-((5-(胺基甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-6-氟-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物12）的合成
利用化合物6的合成方法，步驟5中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為((5-胺基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯得到化合物12為白色固體。m/z:[M+H] +495.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.55 (d, J= 2.4Hz, 1H)，8.24 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.93 (t, J= 2.4Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.01(d, J= 2.0Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.0, 10.8Hz, 1H), 4.64 (br. s, 1H) 3.84-3.64 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.91(s,1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.02-0.77 (m, 3H)。
實施例 13 ：2-胺基-8-(1-((5-(胺基甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-6-氟-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物13）的合成
利用化合物1的合成方法，用中間體3.2為起始原料，將步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為((5-胺基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯得到化合物13為白色固體。m/z: [M+H] +493.1; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.45 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 6H), 1.16-1.13 (m, 2H), 0.80 (br. s, 6H)。
實施例 14：2-胺基-N-(2-羥乙基)-8-(2-氧代-2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基)乙醯基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物14）的合成
利用化合物4的合成方法，用中間體4.1和N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)丙-1-胺為起始原料反應得到化合物14為白色固體。m/z: [M+H] +491.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.61- 3.58 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H),  1.67-1.60 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 3H)。
實施例 15：2-胺基-N,N-二丙基-8-(1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物15）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為7-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯得到化合物15為白色固體。m/z: [M+H] +500.3； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD):δ 7.36(d, J= 8.4Hz, 1H), 7.24 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1 H), 6.84 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (t, J= 7.6Hz, 4H), 3.08 (t, J= 6.0Hz, 2H), 2.78 (t, J= 6.0Hz, 2H), 1.69- 1.62 (m, 4H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 2H), 1.00-0.76 (m, 7H)。
實施例 16 ：2-胺基-8-(1-((3-(胺基甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物16）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為((5-胺基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯得到化合物16為白色固體。m/z:[M+H] +475.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.53 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.6Hz, 4H), 2.85 (d, J = 16.0Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 6H), 1.28-1.22 (m, 3H), 1.03-0.78 (m, 6H)。
實施例 17：2-胺基-8-(1-((4-胺基苄基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物17）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)丙-1-胺，步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為4-(胺基甲基)苄胺得到化合物17為白色固體。m/z:[M+H] +476.2。
實施例 18 ：2-胺基-8-(1-((3-胺基苄基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物18）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)丙-1-胺，步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為3-(胺基甲基)苄胺得到化合物18為白色固體。m/z:[M+H] +476.2； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.70-7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.26-7.12 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.83-3.55 (m, 4H), 3.56- 3.40 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 2H), 1.05-0.76 (m, 4H)。
實施例 19：2-胺基-8-(1-((3-胺基苯基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物19）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)丙-1-胺，步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為苯-1,3-二胺得到化合物19為白色固體。m/z:[M+H] +462.2； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.38 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.65-3.39 (m, 4H), 1.79-1.47 (m, 5H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 2H), 1.00-0.76 (m, 3H)。
實施例 20：2-胺基-8-(1-((5-胺基吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物20）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)丙-1-胺，步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為吡啶-3,5-二胺得到化合物20為白色固體。m/z:[M+H] +463.2； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.36-8.21 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.84-3.55 (m, 4H), 3.54-3.39 (m, 2H), 1.77- 1.60 (m, 4H), 1.45-1.21 (m, 3H), 1.09-0.68 (m, 4H)。
實施例 21：2-胺基-8-(1-(3-胺基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物21）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)丙-1-胺，步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-胺得到化合物21為白色固體。m/z:[M+H] +503.2。
實施例 22 ：2-胺基-8-(1-(((5-胺基吡啶-3-基)甲基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物22）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為N-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)丙-1-胺，步驟3中的3-胺基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁酯替換為5-(胺基甲基)吡啶-3-胺得到化合物22為白色固體。m/z:[M+H] +477.2； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.92-7.84 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.93-3.57 (m, 4H), 3.57-3.41 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.39-1.10 (m, 3H), 1.05-0.78 (m, 4H)。
實施例 23：2-胺基-N-乙氧基-N-丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物23）的合成
利用化合物1的合成方法，將步驟1中的二丙基胺替換為O-乙基-N-丙基羥胺鹽酸鹽得到化合物23為黃色固體。m/z: [M+H] +503.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.15 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.53 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.39- 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 3H), 1.09-1.05 (m, 3H), 0.93-0.89 (m, 3H)。
實施例 24 ：2-(2-胺基-N-丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺基)乙基 環丁基胺基甲酸酯（化合物24）的合成
步驟1：冰浴條件下，把二(對硝基苯)碳酸酯（27 mg，0.09 mmol）加入到化合物10.1（25 mg，0.04 mmol）和DIPEA（14 mg，0.11 mmol）的DMF（1.0 mL）溶液中。反應液在室溫下攪拌1小時，然後把環丁基胺（7.7 mg，0.11 mmol）加入到上述反應液中，繼續攪拌1小時，加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮。殘留物經 prep-TLC（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化得化合物10.2（20 mg，產率：70%）為淺黃色固體。m/z: [M+H] +801.4。
步驟2：向化合物10.2（15 mg，0.02 mmmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液室溫攪拌1小時後直接減壓濃縮，殘留物溶於乙腈，用濃胺水調節pH=8後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%-70%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得化合物24（3.2 mg，產率：26%）為類白色固體。m/z: [M+H] +600.4。
實施例 25 ：(2S)-苄基2-(((2-(2-胺基-N-丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-醯基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺基)乙氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸酯，異構體1（化合物25-1）和(2S)-苄基2-(((2-(2-胺基-N-丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-醯基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺基)乙氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸酯，異構體2（化合物25-2）的合成
步驟1：向化合物2（300 mg，0.6 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入DIPEA（390 mg，3 mmol）和(Boc) 2O（327 mg，1.5 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/10）得到化合物9.1（294 mg，產率：70%）為白色固體。m/z: [M+H] +703.3。
步驟2：冰浴條件下，氮氣保護下，向化合物9.1（100 mg，0.14 mmol）的四氫呋喃（1 mL）溶液中加入異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液（0.14 mL，2 M），反應液在0℃下攪拌20分鐘，將(2S)-2-((氯(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸苄酯（149 mg，0.42 mmol）加入到上述反應液中。得到的混合物在室溫下攪拌2小時，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（甲醇/二氯甲烷=1/10）得到化合物9.2（120 mg，產率：83%）為白色固體。m/z: [M+H] +703.3。
步驟3：向化合物9.2（100 mg，0.1 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應液室溫攪拌1小時，減壓濃縮，殘留物中加入甲醇（1.5 mL）和胺甲醇溶液（1 mL，7 M）後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物25（74 mg，產率：92%）為類白色固體。m/z: [M+H] +699.4。
將化合物25用prep-HPLC（洗脫劑為15%~85%的乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中，洗脫20分鐘）純化得到化合物25-1（4.5 mg）和25-2（12.0 mg），均為白色固體。25-1：m/z: [M+H] +820.4；UPLC保留時間：5.280分鐘；25-2：m/z: [M+H] +820.4；UPLC保留時間：5.388分鐘。
實施例 26：2-胺基-8-(1-((6-(2-羥基乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物26）的合成
向化合物2（19.6 mg，0.04 mmol）和2-羥基乙酸（3 mg，0.04 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入HATU（17.8 mg，0.05 mmol）和DIPEA（7.6 mg，0.06 mmol），反應液在室溫下攪拌1小時後直接通過prep-HPLC（洗脫劑為5%~40%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到化合物26（6.85 mg，產率：31%）為白色固體m/z: [M+H] +561.2。
實施例 27：2-胺基-N,N-二丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-c]吡嗪-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物27）的合成
步驟1：氮氣保護下，將化合物2.9（200 mg，0.43 mmol）、3-胺基-7,8-二氫吡啶并[4,3-c]吡嗪-6(5H)-甲酸苄酯鹽酸鹽（135 mg，0.47 mmol）、2-氯-1-甲基吡啶碘化物（330 mg，1.29 mmol）和DIPEA（278 mg，2.15 mmol）的2-甲基四氫呋喃（10 mL）溶液在室溫下攪拌2天，用保護氯化銨水溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相並減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~70%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物11.1（25 mg，產率：8%）為黃色固體。m/z: [M+H] +736.4。
步驟2：向化合物11.1（20 mg，0.03 mmol）和Pd/C（10%wt，5 mg）的甲醇溶液中加入1滴醋酸，反應體系分別用氮氣和氫氣置換三次，然後在氫氣氛下室溫攪拌2小時。反應體系直接減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物11.2（10 mg，產率：61%）為黃色固體。m/z: [M+H] +602.3。
步驟3：向化合物11.2（10 mg，0.02 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時，直接減壓濃縮，殘留物用prep-HPLC（洗脫劑為10%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到化合物27（1.98 mg，產率：18%）為黃色固體。m/z: [M+H] +502.2； 1H NMR (400 MHz,CD 3OD)：δ 8.26 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.55 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.86-3.32 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 3H), 2.99 (s, 1H), 1.66-1.55 (m, 6H), 1.27-1.19 (m, 3H), 0.87-0.73 (m, 6H)。
實施例 28：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物28）的合成
利用化合物26的合成方法，用化合物2和2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四烷-14-酸反應得到化合物28為白色固體。m/z: [M+H] +662.4。
實施例 29：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物28）的合成
利用化合物26步驟1的合成方法，用化合物2和3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙酸反應得到化合物29為白色固體。m/z: [M+H] +663.4。
實施例 30 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷基-21-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物30）的合成
利用化合物26的合成方法，用化合物2和2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷基-26-酸反應得到化合物30為白色固體。m/z: [M+H] +838.4。
實施例 31 ：22-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-22-氧代-4,7,10,13,16,19-六氧雜二十二烷基-1-羧酸（化合物31）的合成
利用化合物26步驟1的合成方法，用化合物2和4,7,10,13,16,19-六氧雜二十二烷基-1,22-二羧酸反應得到化合物31為白色固體。m/z: [M+H] +868.4。
實施例 32 ：2-胺基-8-(1-((6-(32-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧雜三十二烷基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物32）的合成
步驟1：向化合物L-1（110 mg，0.15 mmol）的DMF（2 mL）溶液中依次加入16.1（參考中間體6.5的合成方法）（87 mg，0.15 mmol）、DIEPA（58 mg，0.45 mmol）和HATU（85 mg，0.22 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~75%的乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物16.2（64 mg，產率：33%）為淡黃色油狀物。m/z: [M+H] +1300.7。
步驟2：向中間體16.2（64 mg，0.05 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌2小時，直接減壓濃縮，殘留物用胺甲醇溶液（7 M）中和，減壓濃縮後用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~55%的乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物32（42 mg，產率：87%）為類白色固體。m/z: [M+H] +986.3。
實施例 33：2-胺基-8-(1-((6-((S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-1）的合成
步驟1：向Boc-Val-Cit-OH（100 mg，0.27 mmol）的DMF（3 mL）溶液中依次加入HATU（120 mg，0.32 mmol）、化合物2（140 mg，0.27 mmol）和DIPEA（52 mg，0.41 mmol）。反應液在室溫下攪拌1.5小時，然後直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~55%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物5.1（130 mg，產率：57%）為白色固體。m/z: [M+H] +859.4。
步驟2：冰浴條件下，向化合物5.1（80 mg，0.09 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中滴加三氟乙酸（1 mL）。反應液在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，殘留物通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物A-1（53 mg，產率：75%）為白色固體。m/z: [M+H] +759.4。
實施例 34 ：2-胺基-N-(2-羥基乙基)-8-(1-((6-((S)-3-甲基-2-((R)-吡咯烷-2-甲醯胺)丁醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-2）的合成
步驟1：向(S)-2-((S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)吡咯烷-2-甲醯胺基)-3-甲基丁酸（90 mg，0.21 mmol）的DMF（2 mL）溶液中依次加入HATU（104 mg，0.27 mmol）、化合物2（106 mg，0.21 mmol）和DIPEA（48.9 mg，0.38 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，加水淬滅反應,有機相用乙酸乙酯萃取，合併有機相并減壓濃縮，殘留物通過prep-TLC（甲醇/二氯甲烷=1/10）純化得到化合物8.1（120 mg，產率：63%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +461.4。
步驟2：冰浴條件下，向化合物8.1（120 mg，0.13 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中滴加二乙胺（1 mL）。反應液在室溫下攪拌3小時，減壓濃縮，殘留物通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物A-2（55 mg，產率：60%）為白色固體。m/z: [M+H] +699.4。
實施例 35：(S)-1-((1-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)胺基甲醯胺基)環丁基-1-甲酸（A-3）的合成
步驟1：向化合物L-44（150 mg，0.46 mmol）的DMF（2 mL）溶液中依次加入化合物2（231 mg，0.46 mmol）、DIEPA（178 mg，1.38 mmol）和HATU（359 mg，0.69 mmol）。反應液在室溫下攪拌3小時後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物12.1（230 mg，產率：62%）為黃色固體。m/z: [M+H] +814.4。
步驟2：向化合物12.1（210 mg，0.26 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中加入三甲基矽醇鉀（100 mg，0.78 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，直接減壓濃縮，殘留物用用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~30%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物A-3（100 mg，產率：49%）為白色固體。m/z: [M+H] +786.4。
實施例 36 ：2-胺基-8-(1-((4-((S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-4）的合成
向化合物13.1（40.8 mg，0.04 mmol）（利用化合物32的合成方法，用L-58和化合物16.1反應得到）的DMF（2 mL）溶液中加入將二乙胺（0.4 mL），反應體系在室溫下攪拌1小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~34%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物A-4（21.7 mg，產率：69%）為白色固體。m/z:[M+H] +732.4。
實施例 37 ：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(2-胺基-5-脲基特戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-5）的合成
步驟1：冰浴條件下，向Fmoc-Cit-OH（60 mg，0.15 mmol）和化合物2（75.4 mg，0.15 mmol）的DMF（3 mL）溶液中依次加入HOBT（24.3 mg，0.18 mmol）和EDCI（34.5 mg，0.18 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，直接經Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中）純化後得到化合物17.1（40 mg，產率：30%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +441.8。
步驟2：向化合物17.1（40 mg，0.05 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入二乙胺（0.5 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮。殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~60%的乙腈在10mM的碳酸氫銨水溶液中）純化後得到化合物A-5（13 mg，產率：43%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +330.8。
實施例 38：8-(1-((6-(N2-L-丙胺醯基-L-丙胺醯基-N4-三苯甲基-L-天冬醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-2-胺基-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-6）的合成
利用化合物A-5的合成方法，用L-59和化合物2反應得到化合物A-6為白色固體。m/z:[M+H] +1001.6。
實施例 39 ：2-胺基-8-(1-((3-((S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-7）的合成
利用化合物A-4的合成方法，用L-61和化合物16.1反應得到化合物A-7為白色固體。m/z:[M+H] +732.5。
實施例 40：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(1-胺基-7-苄基-2,5,8,11-四氧代-14,17,20-三氧雜-3,6,9,12-四氮雜二十三烷-23-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-8）的合成
利用化合物A-4的合成方法，用L-62和化合物2反應得到化合物A-8為白色固體。m/z:[1/2M+H] +505.4。
實施例 41：2-胺基-8-(1-((6-(甘胺醯甘胺醯-L-苯丙胺醯甘胺醯)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-9）的合成
利用化合物A-2的合成方法，用Fmoc-Gly-Gly-Phe-Gly-OH和化合物2反應得到化合物A-9為白色固體。m/z:[M+H] +821.4。
實施例 42：2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基(S)-(14-胺基-11-苄基-4,7,10,13-四氧代-3,6,9,12-四氮雜十四烷基)(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基甲酸酯的合成（化合物A-10）和2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基((41S)-32-胺基-41-苄基-26,33,36,39,42,45-六氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-十氮雜-27,34,37,40,43,46-六氮雜四十八烷-48-基)(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基甲酸酯（化合物A-12）的合成
步驟1：向化合物2（106 mg，0.21 mmol）和中間體1.9（80 mg，0.2 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入HATU（99 mg，0.26 mmol）和DIEPA（39 mg，0.3 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時後直接減壓濃縮，殘留物用Flash柱層析（C18，洗脫劑為10%~40%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中）純化後得到化合物14.1（175 mg，產率：100%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +444.3。
步驟2：向化合物14.1（140 mg，0.16 mmol）的甲醇（4 mL）溶液中加入鈀碳（10%wt，30 mg）。反應體系在氫氣氛下室溫攪拌1小時，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到化合物14.2（100 mg，產率：84%）為黃色固體。m/z: [M+H] +753.2。
步驟3&4：利用化合物26的合成方法，用化合物14.2和Boc-Gly-Gly-Phe-Gly-OH反應得到化合物A-10為白色固體。m/z:[1/2M+H] +536.3。
步驟5&6：利用化合物14.2的合成方法，用化合物A-10和15B反應得到化合物A-11為白色固體。m/z:[1/2M+H] +798.0。
實施例 43：2-胺基-8-(1-((6-(2-(胺基甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-12）的合成
利用化合物A-10步驟1和2的合成方法，用化合物2和2-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羧酸反應得到化合物A-12為白色固體。m/z: [M+H] +646.2。
實施例 44：2-胺基-8-(1-((6-甘胺醯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-23）的合成
利用化合物A-2的合成方法，用化合物2和Fmoc-Gly-OH反應得到化合物A-23為白色固體。m/z: [M+H] +560.2。
實施例 45 ：8-(1-((6-(L-纈胺醯基-L-丙胺醯基甘胺醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-2-胺基-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物A-24）的合成
利用化合物A-2的合成方法，用化合物A-23和Fmoc-Val-Ala-OH反應得到化合物A-24為白色固體。m/z: [M+H] +730.4。
實施例 46：(S)-4-胺基-5-(((S)-1-(((S)-1-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基)-1-氧代丙基-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-5-氧代戊酸第三丁酯（化合物A-25）的合成
利用化合物A-2的合成方法，用化合物A-24和Fmoc-Glu(OtBu)-OH反應得到化合物A-25為白色固體。m/z: [M+H] +915.2。
實施例 47：(S)-4-胺基-5-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基)-5-氧代戊酸第三丁酯（化合物A-26）的合成
利用化合物A-2的合成方法，用化合物A-23和Fmoc-Glu(OtBu)-OH反應得到化合物A-26為白色固體。m/z: [M+H] +745.4。
實施例 48：(S)-5-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基)-4-((S)-2-((R)-2-胺基-4-甲基戊醯基胺基)丙醯基胺基)-5-氧代戊酸第三丁酯（化合物A-27）的合成
利用化合物A-2的合成方法，用化合物A-26和(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-亮胺酸-L-丙胺酸反應得到化合物A-27為白色固體。m/z: [M+H] +929.6。
實施例 49：2-胺基-8-(1-((6-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（化合物II-1）的合成
向化合物2（108 mg，0.21 mmol）的甲醇（3 mL）溶液中依次加入2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醛（58 mg，0.42 mmol）、一滴醋酸和氰基硼氫化鈉（19 mg，0.32 mmol）)，反應液室溫攪拌過夜，反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%-20%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物II-1（70 mg，產率：32%）為白色固體。m/z: [M+H] +626.4。
實施例 50 ：2-胺基-8-(1-((6-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-2）的合成
向化合物2（43 mg，0.09 mmol）的DMF（1 mL）溶液中加入AMAS（24 mg，0.09 mmol）和DIPEA（33 mg，0.26 mmol）)，反應液室溫攪拌2小時，反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%-40%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物II-2（32 mg，產率：56%）為白色固體。m/z: [M+H] +640.1。
實施例 51 ：2-胺基-8-(1-((6-(32-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-十氧雜三十二烷基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-3）的合成
冰浴條件下，向化合物32（42 mg，0.04 mmol）的水（1 mL）溶液中依次加入碳酸氫鈉（15 mg，0.17 mmol）和2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸甲酯（10 mg，0.07 mmol）。反應液在0℃下攪拌3小時，然後直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~55%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物II-3（6 mg，產率：13%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +533.8。
實施例 52：2-胺基-8-(1-((6-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-4）的合成
向2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己甲酸酯（32 mg，0.09 mmol）的DMF（3 mL）溶液中依次加入DIPEA（21 mg，0.16 mmol）和化合物2（40 mg，0.08 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，然後直接用prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得化合物II-4（10.6 mg，產率：18%）為白色固體。m/z: [M+H] +722.3。
實施例 53：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-5）的合成
向BMPS（22 mg，0.08 mmol）的DMF（3 mL）溶液中加入化合物2（35 mg，0.07 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，然後直接用 prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得化合物II-5（23.6 mg，產率：52%）為白色固體。m/z: [M+H] +722.3。m/z: [M+H] +654.2。
實施例 54 ：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5, 6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-6）的合成
向3-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸（36.8 mg，0.14 mmol）的DMF（3 mL）溶液中依次加入HATU（81mg，0.21mmol）、DIPEA（37mg，0.28mmol）和化合物2（74 mg，0.14 mmol）。反應液在室溫下攪拌2小時，殘留物直接用prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得化合物II-6（20 mg，產率：19%）為白色固體。m/z: [M+H] +742.3。
實施例 55：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-7）的合成
利用化合物II-5的合成方法，用2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸酯和化合物2反應得到化合物II-7為白色固體。m/z: [M+H] +813.3。
實施例 56： 2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-8）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸和化合物2反應得到化合物II-8為白色固體。m/z: [M+H] +786.2。
實施例 57：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-9）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸和化合物2反應得到化合物II-9為白色固體。m/z: [M+H] +918.1。
實施例 58：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,9,12,15,18,21, 24,27,30-十氧雜三十三烷-33-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-10）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-2和化合物2反應得到化合物II-10為白色固體。m/z: [1/2M+H] +547.9。
實施例 59：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧雜-4-氮雜十九烷-19-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-11）的合成
利用化合物II-5的合成方法，用2,5-二氧代吡咯烷-1-基1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧雜-4-氮雜十九烷-19-酸酯和化合物2反應得到化合物II-11為白色固體。m/z: [1/2M+H] +451.4。
實施例 60：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-12）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸和化合物2反應得到化合物II-12為白色固體。m/z: [1/2M+H] +495.4。
實施例 61：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-十氧雜-4-氮雜三十七烷-37-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-13）的合成
利用化合物II-5的合成方法，用2,5-二氧代吡咯烷-1-基1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-十氧雜-4-氮雜三十七烷-37-酸酯和化合物2反應得到化合物II-13為白色固體。m/z: [1/2M+H] +583.4。
實施例 62 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-十二氧雜-4-氮雜四十三烷-43-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-14）的合成
利用化合物II-5的合成方法，用2,5-二氧代吡咯烷-1-基1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-十二氧雜-4-氮雜四十三烷-43-酸酯和化合物2反應得到化合物II-14為白色固體。m/z: [1/2M+H] +627.4。
實施例 63：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧雜-4-氮雜三十一烷-31-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-15）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧雜-4-氮雜三十一烷-31-酸和化合物2反應得到化合物II-15為白色固體。m/z: [1/2M+H] +539.4。
實施例 64：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28, 31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76-二十四氧雜-4-氮雜七十九烷-79-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-16）的合成
利用化合物II-5的合成方法，用2,5-二氧代吡咯烷-1-基1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76-二十四氧雜-4-氮雜七十九烷-79-酸酯和化合物2反應得到化合物II-16為白色固體。m/z: [1/2M+H] +891.6。
實施例 65 ：2-胺基-8-(1-((6-((12S,15S)-22-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-15-異丙基-11,14,17-三氧代-12-(3-脲基丙基)-4,7-二氧雜-10,13,16-三氮雜二十二烷醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-17）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-3和化合物2反應得到化合物II-17為白色固體。m/z:[M+H] +1111.7。
實施例 66 ：2-胺基-8-(1-((6-((24S,27S)-34-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-27-異丙基-23,26,29-三氧代-24-(3-脲基丙基)-4,7,10,13,16,19-六氧雜-22,25,28-三氮雜三十四烷醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-18）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-4和化合物2反應得到化合物II-18為白色固體。m/z:[M+H] +1287.8。
實施例 67 ：2-胺基-8-(1-((6-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)已醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-19）的合成
利用化合物II-5的合成方法，用EMCS和化合物A-1反應得到化合物II-19為白色固體。m/z: [1/2M+H] +476.8。
實施例 68 ：4-((2S,5S)-31-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-異丙基-4,7,29-三氧代-2-(3-脲基丙基)-10,13,16,19,22,25-六氧雜-3,6,28-三氮雜三十一烷醯基胺基)苄基 3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-20）的合成
冰浴條件下，向化合物2（20 mg，0.019 mmol）的DMF溶液中依此加入DIPEA（4.91 mg，0.038 mmol）和L-5（20 mg，0.019 mmol）。反應液室溫攪拌1小時，直接用prep-HPLC（分離條件3，洗脫劑為15%~85%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，洗脫20分鐘）純化得到化合物II-20（4.8 mg）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +697.9。
實施例 69：2-胺基-8-(1-((6-(1-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己基)-1-氧代-5,8,11, 14,17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷基-23-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-21）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-6和化合物2反應得到化合物II-21為白色固體。m/z: [1/2M+H] +529.4。
實施例 70：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-22）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-7和化合物2反應得到化合物II-22為白色固體。m/z: [1/2M+H] +441.3。
實施例 71 ：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-23）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-8和化合物2反應得到化合物II-23為白色固體。m/z: [1/2M+H] +400.2。
實施例 72 ：2-胺基-8-(1-((6-(20-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-4,14,19-三氧代-7,10-二氧雜-3, 13,18-三氮雜二十烷醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-24）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-11和化合物2反應得到化合物II-24為白色固體。m/z: [M+Na] +963.4。
實施例 73：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-25）的合成
利用化合物II-5的合成方法，用2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸酯和化合物1反應得到化合物II-25為白色固體。m/z: [M+H] +811.4。
實施例 74 ：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-26）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-12和化合物2反應得到化合物II-26為白色固體。m/z: [M+H] +875.3。
實施例 75：2-胺基-8-(1-((6-(1-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯基)-1-氧代-5,8,11,14, 17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷-23-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-27）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-13和化合物2反應得到化合物II-27為白色固體。m/z: [1/2M+H] +527.1。
實施例 76：4-(3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基胺基)苄基 3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-28）合成
利用化合物II-20的合成方法，用L-14和化合物2反應得到化合物II-28為白色固體。m/z: [M+H] +962.4。
實施例 77：2-胺基-8-(1-((6-((6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)已醯基)-L-脯胺醯基-L-纈胺醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲酸酯（II-29）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H吡咯-1-基)己酸和化合物A-2反應得到化合物II-29為白色固體。m/z: [M+H] +892.5。
實施例 78 ：2-胺基-8-(1-((6-(32-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)-26,33-二氧代-2, 5,8,11,14,17,20,23-八氧雜-27,34-二氮雜三十七烷-37-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲酸酯（II-30）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-15和化合物2反應得到化合物II-30為白色固體。m/z: [M+H] +1248.0。
實施例 79 ：2-胺基-8-(1-((6-(32-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)-26,33-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,37,40-十氧雜-27,34-二氮雜四十三烷-43-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-31）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-16和化合物2反應得到化合物II-31為白色固體。m/z: [1/2M+H] +668.4。
實施例 80 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-3,4-二(吡啶-2-基硫基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-32）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-17和化合物2反應得到化合物II-32為白色固體。m/z: [1/2M+H] +604.4。
實施例 81 ：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-3,4-二(吡啶-2-基硫基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)- N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-33）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-18和化合物2反應得到化合物II-33為白色固體。m/z: [1/2M+H] +516.2。
實施例 82：2-胺基-8-(1-((6-((24S,27S)-34-(2,5-二氧代-3,4-二(吡啶-2-基硫基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-27-異丙基-23,26,29-三氧代-24-(3-脲基丙基)-4,7,10,13,16,19-六氧雜-22,25,28-三氮雜三十四烷醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-34）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-19和化合物2反應得到化合物II-34為白色固體。m/z: [1/2M+H] +753.4。
實施例 83 ：3-(2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)乙醯基胺基)-4-(((2S,3R,4S,5R, 6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-35）的合成
步驟1：利用化合物II-20的合成方法，用L-20和化合物2反應得到化合物II-35A為白色固體。m/z: [1/2M+H] +624.8。
步驟2：向化合物II-35A（25 mg，0.02 mmol）的水（1 mL）溶液中加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4 M，1 mL）。反應液在30℃下攪拌6小時。然後直接經prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到化合物II-35（1.71 mg，產率：6%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +540.9。
實施例 84：(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)-2-(2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)乙醯基胺基)苯氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸（II-36）的合成
步驟1：利用化合物II-20的合成方法，用L-21和化合物2反應得到化合物II-36A為白色固體。m/z: [M+H] +1141.2。
步驟2：向化合物II-36A（120 mg，0.11 mmol）的四氫呋喃（2 mL）和水（1 mL）的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰（14 mg，0.33 mmol）。反應液在室溫下攪拌1.5小時，直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~85%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物II-36B（105 mg，產率：100%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +501.2。
步驟3：向化合物II-36B（95 mg，0.1 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應液在室溫下攪拌1小時，直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為5%~85%的乙腈在0.1%碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物A-13（75 mg，產率：88%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +451.2。
步驟4：利用化合物II-5的合成方法，用化合物A-13反應得到化合物II-36為白色固體。m/z: [1/2M+H] +547.8。
實施例 85 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3-氮雜二十四烷-24-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-37）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-22和化合物2反應得到化合物II-37為白色固體。m/z: [1/2M+H] +488.4。
實施例 86：(E)-1-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1,23,27-三氧代-4,7,10,13,16,19-六氧雜-22,26-二氮雜三十-28-烯-30-酸（II-38）的合成
冰浴條件下，向II-38A（利用化合物II-6的合成方法，用L-24和化合物2反應得到）（80 mg，0.08 mmol）的乙醇（1 mL）溶液中加入氫氧化鋰水溶液（0.23 mL，1 M）。反應液在0℃下攪拌2小時後直接用prep-HPLC（分離條件3，洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到化合物II-38（11.2 mg，產率：12%）為黃色固體。m/z: [1/2M+H] +504.4。
實施例 87：2-胺基-8-(1-((6-(2-(4,6-二乙烯基嘧啶-2-基)-4-氧代-8,11,14,17,20,23-六氧雜-2,5-二氮雜二十六烷-26-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-39）的合成
冰浴條件下，向化合物2（32 mg，0.06 mmol）和L-25（35 mg，0.06 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入HOBT（10.2 mg，0.08 mmol）、EDCI（14.5 mg，0.08 mmol）和DIPEA（16.3 mg，0.13 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，直接經prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到化合物II-39（22.4 mg，產率：29%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +520.4。
實施例 88：苄基((2-(2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺基)乙氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯，異構體1（II-40-1）和苄基((2-(2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺基)乙氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯，異構體2（II-40-2）的合成
利用化合物II-5的合成方法，用2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙基胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸酯和化合物25反應得到化合物II-40為白色固體。m/z: [M+H] +1130.3。將II-40用 prep-HPLC（分離條件3，洗脫劑為15%~70%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，洗脫20分鐘）純化得到化合物II-40-1（3.3 mg）和化合物II-40-2（5.2 mg）。II-40-1：m/z: [M+H] +1130.3，UPLC保留時間：6.218分鐘；II-40-2：m/z: [M+H] +1130.3，UPLC保留時間：6.313分鐘。
實施例 89 ：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基3-(1-(2-胺基-4-((2-(((((S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙基-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯，異構體1（II-41-1）和4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基3-(1-(2-胺基-4-((2-(((((S)-1-(苄氧基)-1-氧代丙基-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯，異構體2（II-41-2）的合成
利用II-20的合成方法，用L-23和化合物25反應得到化合物II-41為白色固體。將化合物II-41用 prep-HPLC（洗脫劑為15%~70%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到化合物II-41-1（4.51 mg）和II-41-2（4.05 mg）。II-41-1：m/z: [M+H] +1418.5，UPLC保留時間：6.816分鐘；II-41-2：m/z: [M+H] +1418.5，UPLC保留時間：6.845分鐘。
實施例 90 ：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基3-(1-(4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-2-((((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)羰基)胺基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-42）的合成
將化合物II-106（20.1 mg，0.02 mmol）和(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯（6.4 mg，0.020 mmol）溶于無水DMF（1.5 mL），依次加入HOBT（3.2 mg，0.023 mmol）、吡啶（2.4mg，0.03 mmol）和DIPEA（9.3 mg，0.07 mmol）。反應液室溫攪拌1小時，直接用 prep-HPLC（洗脫劑為15%~65%的乙腈在10 mM的碳酸氫銨水溶液中，20分鐘）純化得到化合物II-42（5.1 mg，產率：16%）為白色固體。m/z:[1/2M+H] +642.8； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD)：δ 8.41(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.4Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.68-4.57 (m, 4H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.15 (d, J= 7.4Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.49-3.43 (m, 3H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.27 (t, J= 7.4Hz, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 8H), 1.36-1.22 (m, 6H), 1.01-0.93 (m, 6H)。
實施例 91 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-1-氧代-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷-23-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-43）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-26和化合物2反應得到化合物II-43為白色固體。m/z: [1/2M+H] +519.3。
實施例 92 ：2-胺基-8-(1-((6-(2-(4,6-二乙烯基嘧啶-2-基)-4-氧代-8,11-二氧雜-2,5-二氮雜十四烷-14-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-44）的合成
冰浴條件下，向L-27（25 mg，0.06 mmol）、HOBT（13 mg，0.1 mmol）、HATU（19 mg，0.1 mmol）和DIPEA（17 mg，0.13 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入化合物2（33 mg，0.07 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，直接經 prep-HPLC（洗脫劑為10%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到化合物II-44（4.3 mg，產率：6%）為白色固體。m/z: [M+H] +863.5。
實施例 93 ：2-(2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺基)乙基 環丁基胺基甲酸酯（II-45）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸和化合物24反應得到化合物II-45為白色固體。m/z: [1/2M+H] +543.8。
實施例 94 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2,12-二氧代-6,9-二氧雜-3,13-二氮雜十五烷-15-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-46）的合成
冰浴條件下，向L-28（25 mg，0.07 mmol）的DMF（3 mL）溶液中依此加入化合物2（35.4 mg，0.07 mmol）、PyBOP（41.8 mg，0.08 mmol）和DIPEA（21.7 mg，0.17 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，直接經 prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到化合物II-46（9.5 mg，產率：14%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +428.8。
實施例 95 ：2-胺基-8-(1-((5-(27-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,25-二氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-2,24-二氮雜二十七烷基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-47）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸和化合物7反應得到化合物II-47為白色固體。m/z: [M+H] +963.5。
實施例 96 ：3-(2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)乙醯基胺基)-4-((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苄基 3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-48）的合成
利用化合物II-20的合成方法，用L-29和化合物2反應得到化合物II-48為白色固體。m/z: [M+H] +1057.4。
實施例 97 ：2-胺基-8-(1-((6-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)已醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-6-氟-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-49）的合成
冰浴條件下，向Mc-Val-Cit-OH（8 mg，0.02 mmol）的DMF（2 mL）溶液中依此加入化合物6（8.9 mg，0.02 mmol）和PyBOP（11 mg，0.02 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，直接經 prep-HPLC（洗脫劑為10%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到化合物II-49（3.9 mg，產率：22%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +485.8。
實施例 98 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-6-氟-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-50）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸和化合物6反應得到化合物II-50為白色固體。m/z: [1/2M+H] +504.2。
實施例 99 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(4,5-二溴-2-乙基-3,6-二氧代-3,6-二氫噠嗪-1(2H)-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-51）的合成
利用化合物II-49的合成方法，用L-30和化合物2反應得到化合物II-51為淡黃色固體。m/z: [1/2M+H] +595.4。
實施例 100 ：2-((2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙基)二巰基)-2-甲基丙基3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-52）合成
利用化合物II-20的合成方法，用L-31和化合物2反應得到化合物II-52為白色固體。m/z: [M+H] +861.2。
實施例 101 ：(E)-甲基1-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1,23,27-三氧代-4,7,10,13,16,19-六氧雜-22,26-二氮雜三十-28-烯-30-酸酯（II-53）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-32和化合物2反應得到化合物II-53為白色固體。m/z: [1/2M+H] +511.4。
實施例 102 ：2-胺基-8-(1-((5-(((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)已醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-54）的合成
利用化合物II-49的合成方法，用Mc-Val-Cit-OH和化合物7反應得到化合物II-54為白色固體。m/z: [M+Na] +948.4。
實施例 103 ：2-胺基-8-(1-((6-((S)-2-((S)-2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯甲醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-55）的合成
冰浴條件下，向化合物A-1（15 mg，0.02 mmol）、EDCI（6 mg，0.03 mmol）和HOBT（4 mg，0.03 mmol）的DMF（1.5 mL）溶液中加入4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯甲酸（4 mg，0.02 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，然後加入DIPEA（8 mg，0.06 mmol），反應液在室溫下繼續攪拌1小時後直接用prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到II-55（2.5 mg，產率10%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +479.8。
實施例 104：2-胺基-8-(1-((6-((S)-2-((S)-2-(6-(3-溴-5-亞甲基-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-56）的合成
冰浴條件下，向化合物A-1（8.4 mg，0.02 mmol）和L-33（15 mg，0.02 mmol）的DMF（1.5 mL）溶液中加入HOBT（3.2 mg，0.02 mmol）和DIPEA（3.9 mg，0.03 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時後直接用 prep-HPLC（洗脫劑為10%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到II-56（1.48 mg，產率6%）為黃色固體。m/z: [1/2M+H] +514.8。
實施例 105 ：2-胺基-8-(1-((6-((S)-2-((S)-2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-57）的合成
利用化合物II-55的合成方法，用2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸和化合物A-1反應得到化合物II-57為白色固體。m/z: [M+H] +896.4。
實施例 106：2-胺基-N-(2-羥基乙基)-8-(1-((6-((S)-2-((S)-3-甲基-2-(6-(4-(3-甲苯磺醯基-2-(甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲醯基胺基)己醯基胺基)丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-58）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-34和化合物A-1反應得到化合物II-58為白色固體。m/z: [1/2M+H] +677.8。
實施例 107 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3-氮雜二十四烷-24-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-59）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-35和化合物2反應得到化合物II-59為白色固體。m/z: [1/2M+H] +526.3。
實施例 108 ：3-(2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)乙醯基胺基)-4-(磺酸基氧基)苄基3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-60）的合成
利用化合物A-13步驟1和3的合成方法，用L-36和化合物2反應得到化合物A-21為白色固體。m/z: [M+H] +805.2。
利用化合物II-36步驟4的合成方法，用化合物A-21反應得到化合物II-60為白色固體。m/z: [M+H] +998.2。
實施例 109：2-胺基-8-(1-((5-(17-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,16-三氧代-9,12-二氧雜-2, 5,15-三氮雜十七烷基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-61）的合成
利用化合物II-46的合成方法，用L-28和化合物7反應得到化合物II-61為白色固體。m/z: [M+H] +830.4。
實施例 110 ：2-胺基-8-(1-((6-(28-(3-溴-5-亞甲基-2-氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-23-氧代-4,7,10,13,16,19-六氧雜-22-氮雜二十八烷-1-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-62）的合成
利用化合物II-56的合成方法，用L-33和化合物30反應得到化合物II-62為黃色固體。m/z: [1/2M+H] +554.2。
實施例 111：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2,12-二氧代-6,9-二氧雜-3,13-二氮雜十五烷-15-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-6-氟-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-63）的合成
利用化合物II-46的合成方法，用L-28和化合物6反應得到化合物II-63為白色固體。m/z: [M+H] +874.3。
實施例 112 ：2-胺基-8-(1-((5-(17-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,6,16-三氧代-9,12-二氧雜-2, 5,15-三氮雜十七烷基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-6-氟-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-64）的合成
利用化合物II-46的合成方法，用L-28和化合物12反應得到化合物II-64為白色固體。m/z: [M+H] +848.4。
實施例 113 ：2-胺基-8-(1-((6-(((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)已醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-65）的合成
利用化合物II-49的合成方法，用Mc-Val-Cit-OH和化合物5反應得到化合物II-65為白色固體。m/z: [M+H] +952.4。
實施例 114 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-乙氧基-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-66）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸和化合物23反應得到化合物II-66為白色固體。m/z: [1/2M+H] +495.3。
實施例 115 ：2-胺基-8-(1-((5-(26-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3,25-二氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-2,24-二氮雜二十六烷基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-6-氟-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-67）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-22和化合物13反應得到化合物II-67為白色固體。m/z: [1/2M+H] +483.3。
實施例 116 ：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-68）的合成
利用化合物II-49的合成方法，用L-37和化合物2反應得到化合物II-68為白色固體。m/z: [M+H] +853.3。
實施例 117 ：4-(3-(2-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基胺基)苄基 7-(1-(2-胺基-4-(二丙基甲醯胺基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸酯（II-69）合成
利用化合物II-20的合成方法，用L-14和化合物15反應得到化合物II-69為白色固體。m/z: [M+H] +959.3。
實施例 118 ：2-胺基-8-(1-((6-(2-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲戊醯基胺基)乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-70）的合成
利用化合物II-46的合成方法，用L-38和化合物2反應得到化合物II-70為白色固體。m/z: [1/2M+H] +505.4。
實施例 119 ：2-胺基-8-(2-((6-(3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-71）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-8和化合物4反應得到化合物II-71為白色固體。m/z: [M+H] +785.4。
實施例 120 ：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(5-苄基-18-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-4,7,10,13-四氧代-3,6,9,12-四氧雜十八烷-1-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-72）的合成
利用化合物II-49的合成方法，用Mc-Gly-Gly-Phe-Gly-OH和化合物2反應得到化合物II-72為白色固體。m/z: [M+H] +507.8。
實施例 121 ：2-胺基-8-(1-((6-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)已醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-73）的合成
利用化合物II-49的合成方法，用Mc-Val-Ala-OH和化合物2反應得到化合物II-73為白色固體。m/z: [1/2M+H] +433.8。
實施例 122 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(3,5-二丙烯醯基-1,3,5-三嗪-1-基)-1,6-二氧代-10,13,16,19,22,25-六氧雜-4-硫雜-7-氮雜二十八烷-28-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-74）的合成
利用化合物II-39的合成方法，用L-39和化合物2反應得到化合物II-74為白色固體。m/z: [1/2M+H] +581.4。
實施例 123 ：2-((3-((2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)乙基)胺基)-3-氧代丙基)二巰基)-2-甲基丙基3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-75）的合成
步驟1：冰浴條件下，向L-40（61 mg，0.1 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入化合物2（40 mg，0.08 mmol）和三乙胺（30 mg，0.3 mmol），反應液在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，粗品用DMF（3 mL）溶解後加入二乙胺（0.6 mL），得到的混合物在室溫下攪拌35分鐘。反應液直接用Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~47%的乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到化合物A-14（65 mg，產率：83%）為白色固體。m/z:[M+H] +781.3。
步驟2：利用化合物II-2的合成方法，用化合物A-14反應得到II-75為白色固體。m/z:[1/2M+H] +466.8。
實施例 124 ：2-胺基-8-(1-((6-(2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5, 6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺，異構體1（II-76）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-41A和化合物2反應得到化合物II-76為白色固體。UPLC保留時間為3.600分鐘；m/z: [M+H] +726.3。
實施例 125 ：2-胺基-8-(1-((6-(2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺，異構體2（II-77）合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-41B和化合物2反應得到化合物II-77為白色固體。UPLC保留時間為3.998分鐘；m/z: [M+H] +726.3。
實施例 126 ：2-胺基-8-(1-((6-(1-(2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-基)-1-氧代-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2-氮雜二十三烷-23-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-78）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-42和化合物2反應得到化合物II-78為白色固體。UPLC保留時間為4.196和4.280分鐘；m/z: [1/2M+H] +531.3。
實施例 127 ：2-胺基-8-(1-((6-(4-((2-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環己烷-1-甲醯胺基)乙基)胺基甲醯基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-79）的合成
將L-45（15 mg，0.036 mmol）和化合物2（21.7 mg，0.043 mmol）的二氯甲烷（2.5 mL）溶液在室溫下攪拌6小時，然後加入氰基硼氫化鈉（3.4 mg，0.054 mmol），反應體系繼續在室溫下攪拌16小時，將反應液減壓濃縮後用prep-HPLC（洗脫劑為20%~80%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到II-79（6.3 mg，產率：16%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +449.8。
實施例 128 ：胺基-8-(1-((6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3-氮雜二十四烷-24-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-80）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-22和化合物5反應得到化合物II-80為白色固體。m/z: [1/2M+H] +488.3。
實施例 129 ：(E)-2-((3-(2-(1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙亞基)肼基)-3-氧代丙基) 二巰基)-2-甲基丙基3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-81）的合成
步驟1：冰浴條件下，向L-43（61.0 mg，0.04 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入化合物2（22.1 mg，0.04 mmol）和三乙胺（13.4 mg，0.13 mmol），反應體系在室溫下攪拌1小時，直接減壓濃縮。冰浴條件下，向殘留物中加入二氯甲烷（3mL）和三氟乙酸（1 mL），反應體系在室溫下攪拌1小時。反應液減壓濃縮後經Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在0.02%三氟乙酸水溶液中）純化得到化合物A-15（21.8 mg，產率：95%）為白色固體。m/z:[M+H] +753.3。
步驟2：向化合物A-15（16.8 mg，0.02 mmol）的四氫呋喃（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（2.5 mg，0.02 mmol），反應體系在室溫下攪拌10分鐘後加入1-(4-乙醯苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮（5.0 mg，0.02 mmol），繼續攪拌1小時。然後直接經 prep-HPLC（洗脫劑為20%~80%的乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液，20分鐘）純化得到化合物II-81（0.83 mg，收率：3%）為白色固體。m/z:[M+H] +950.2。
實施例 130 ：(S)-N-(1-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)-N-(5-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)戊基)環丁烷-1,1-二甲醯胺（II-82）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(5-胺基戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮和化合物A-3反應得到化合物II-82為白色固體。m/z: [1/2M+H] +475.8。
實施例 131 ：2-胺基-8-(1-((6-(3-(2-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基乙醯基胺基)-N-甲基乙醯基胺基)乙醯基胺基)丙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-83）的合成
利用化合物II-46的合成方法，用L-46和化合物2反應得到化合物II-83為白色固體。m/z: [M+H] +853.2。
實施例 132 ：五氟苯酚 22-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-22-氧代-4,7,10,13,16,19-六氧雜二十二烷-1-酸酯（II-84）的合成苯酚
向化合物31（10 mg，0.012 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中依次加入2,3,4,5,6-五氟苯酚（4 mg，0.02 mmol）和EDCI（5 mg，0.03 mmol）。反應液在室溫攪拌2小時，減壓濃縮，殘留物用 prep-HPLC（洗脫劑為15%~60%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到化合物II-84（3.5 mg，產率：11%）為白色固體。m/z: [1/2 M+H] +517.2。
實施例 133 ：2-胺基-8-(1-((6-((S)-2-((R)-2-胺基-3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙醯基胺基)丙醯基胺基)-5-脲基戊醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-85）的合成
步驟1：向化合物A-5（13 mg，0.02 mmol）和L-51（6.8mg，0.02 mmol）的DMF（1.5 mL）溶液中依次加入HOBT（3.2 mg，0.02 mmol）和EDCI（4.6 mg，0.02 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜，直接經Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~45%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中）純化後得到II-85A（8 mg，產率：41%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +492.3。
步驟2：向II-85A（8 mg，8.1 μM）的二氯甲烷（2 mL）溶液中加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應液在室溫攪拌0.5小時後直接通過 prep-HPLC（洗脫劑為10%~45%的乙腈在0.1%的三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到II-85（4.1 mg，產率：49%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +442.2。
實施例 134 ：2-胺基-8-(1-((6-((10S,13S)-20-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-13-異丙基-6,9,12, 15-四氧代-10-(3-脲基丙基)-3-氧雜-5,8,11,14-四氮雜二十烷-1-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-86）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-53和化合物2反應得到化合物II-86為白色固體。m/z: [1/2M+H] +548.8。
實施例 135 ：(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)-2-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苯氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸（II-87）的合成
利用化合物II-36步驟1、2和4的合成方法，用L-54和化合物2反應得到化合物II-87為白色固體。m/z: [M+H] +1293.6。
實施例 136 ：2-胺基-8-(1-((4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-88）的合成
利用化合物II-2的合成方法，用化合物A-4和EMCS反應得到II-88為白色固體。m/z: [1/2M+H] +925.4。
實施例 137 ：2-胺基-8-(1-((6-((6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基)-L-丙胺醯基-L-丙胺醯基-L-天冬醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-89）的合成
冰浴條件下，向化合物II-89A（20 mg，0.02 mmol）（利用化合物II-2的合成方法，用化合物A-6和EMCS反應得到）的二氯甲烷（2.5 mL）溶液中滴加三氟乙酸（1 mL），反應體系在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後直接用 prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到化合物II-89（9.1 mg，產率：50%）為白色固體。m/z:[1/2M+H] +952.4。
實施例 138 ：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(10-苄基-23-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-6,9,12,15,18-五氧代-3-氧雜-5,8,11,14,17-五氮雜二十三醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-90）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-60和化合物2反應得到化合物II-90為白色固體。m/z: [1/2M+H] +551.4。
實施例 139 ：2-胺基-8-(1-((3-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基)-5-脲基戊醯基胺基)苄基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-91）的合成
利用化合物II-2的合成方法，用化合物A-7和EMCS反應得到II-91為白色固體。m/z: [M+H] +925.4。
實施例 140 ：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(17-苄基-30-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-13,16,19,22,25-五氧代-4,7,10-三氧雜-12,15,18,21,24-五氮雜三十醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-92）的合成
利用化合物II-2的合成方法，用化合物A-8和EMCS反應得到II-92為白色固體。m/z: [1/2M+H] +602.4。
實施例 141 ：2-胺基-8-(1-((6-((4S,7S)-1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-4-異丙基-2,5, 8-三氧代-7-(3-脲基丙基)-12,15,18,21,24,27-六氧雜-3,6,9-三氮雜三十烷-30-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-93）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-63和化合物2反應得到化合物II-93為白色固體。m/z: [1/2M+H] +654.4。
實施例 142 ：2-胺基-N 8-(6-(1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-N 4-(2-羥基乙基)-N 4-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4,8-二甲醯胺基（II-94）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷-25-酸和化合物8反應得到化合物II-94為白色固體。m/z: [1/2M+H] +475.2。
實施例 143~163 ：利用II-20的合成方法合成表8所列化合物。
表8
編號 結構 MS
II-95 m/z:[1/2M+H] +616.4
II-96 m/z:[1/2M+H] +551.3
II-97 m/z:[1/2M+H] +561.4
II-98 m/z:[1/2M+H] +566.3
II-99 m/z:[1/2M+H] +551.4
II-100 m/z:[1/2M+H] +546.3
II-101 m/z:[1/2M+H] +547.3
II-102 m/z:[M+H] +1098.5
II-103 m/z:[1/2M+H] +537.4
II-104 m/z:[1/2M+H] +630.8
II-105 m/z:[M+H] +1107.7
II-106 m/z:[M+H] +1101.6
II-107 m/z:[1/2M+H] +686.0
II-110 m/z:[1/2M+H] +729.0
II-111 m/z:[1/2M+H] +734.0
II-113 m/z:[1/2M+H] +643.9
II-114 m/z:[1/2M+H] +620.4
II-117 m/z:[1/2M+H] +561.4
II-118 m/z:[M+H] +1555.6
II-119 m/z:[M+H] +1698.6
II-120 m/z:[M+1/2H] +600.3
實施例 164 ：4-((2S,8S,11S)-2-(4-胺基丁基)-18-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-8-(羥基甲基)-11-異丁基-4,7,10,13-四氧雜-3,6,9,12-四氮雜十八烷醯基胺基)苄基 3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸酯（II-109）的合成
步驟1：冰浴條件下，向L-107（21.1 mg，0.02 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中滴加三氟乙酸 （1.5 mL），反應液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~51%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到II-108（17.6 mg，產率：87%）為白色固體。m/z:[1/2M+H] +658.0。
步驟2：氮氣保護下，向II-108（14.6 mg，0.01 mmol）的無水DMF（2 mL）溶液中依次加入四(三苯基膦)鈀（7.6 mg，0.01 mmol）、醋酸（9.9 mg，0.16 mmol）和三正丁基氫錫（41.6 mg，0.14 mmol），加畢，反應體系用氮氣置換三次，室溫下攪拌2小時。反應液直接經 prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化後得到化合物II-109（0.80 mg，收率：5%）為無色油狀物。m/z:[1/2M+H] +615.9。
實施例 165 ：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(5-苄基-14-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-4,7,10,13-四氧代-3,6,9,12-四氮雜十四醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-112）的合成
利用化合物II-49的合成方法，用L-66和化合物2反應得到化合物II-112為白色固體。m/z: [1/2M+H] +517.8。
實施例 166 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-5-氧代正戊酸（II-115）的合成
利用化合物II-108的合成方法，用II-113反應得到化合物II-115為白色固體。m/z: [1/2M+H] +615.8。
實施例 167 ：甲基 (Z)-1-(3-(1-(2-胺基-4-((2羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1,23-二氧代-4,7,10,13,16,19-六氧雜-22-氮雜二十六-24-烯-26-酸酯（II-116）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-69和化合物2反應得到化合物II-116為白色固體。
實施例 168 ：2-胺基-8-(1-((6-((5-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-121）的合成
步驟1：向化合物2（40 mg，0.08 mmol）的甲醇（3 mL）溶液中加入化合物1.5（62.2 mg，0.22 mmol），反應體系在室溫下攪拌5分鐘。向上述反應體系中加入氰基硼氫化鈉（15.1 mg，0.24 mmol），得到的混合物在室溫下攪拌16小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~50%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液中）純化得到II-121A（50.7 mg，產率：83%）為白色固體。m/z:[M+H] +766.3。
步驟2：向II-121A（50.7 mg，0.066 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入鈀碳（21.1 mg，10%wt），反應體系用氫氣置換後在氫氣氛下攪拌16小時。然後將反應混合物通過矽藻土過濾、減壓濃縮得到A-16（39.1 mg）為白色固體。m/z:[M+H] +632.3。
步驟3：冰甲醇浴下，向A-16（39.1 mg，0.06 mmol）的飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL）中加入2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸甲酯（14.4 mg，0.093 mmol）。反應體系在室溫下繼續攪拌1小時。-5℃下，用稀鹽酸（1 M）緩慢滴加到反應液中，調節pH=2~3。然後將反應混合物直接經 prep-HPLC（洗脫劑為10%~40%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到II-121（9.01 mg，產率：16%）為白色固體。m/z:[M+H] +712.4。
實施例 169：(S)-26-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基甲醯基)-1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-2,24-二氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3,25-氮雜二十九烷-29-酸（II-122）的合成
利用化合物II-108的合成方法，用II-118反應得到化合物II-125為白色固體。m/z: [M+H] +1499.4。
實施例 170 ：4-((26S,29S,32S)-32-(2-胺基-2-氧代乙基)-1-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-26,29-二甲基-2,24,27,30-四氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3,25,28,31-四氮雜三十三烷-33-醯胺基)苄基-3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲醯胺（II-123）的合成
利用化合物II-108的合成方法，用II-119反應得到化合物II-126為白色固體。m/z: [1/2M+H] +729.0。
實施例 171 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-5-氧代-4-(6-(4-(3-對甲苯磺醯基-2-(對甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲醯胺基)六醯胺基)正戊酸（II-124）的合成
步驟1：向II-124A（70 mg，0.06 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入二乙胺（0.4 mL），反應體系在室溫下攪拌1小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~40%的乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到A-17（42.3 mg，產率：74%）為白色固體。m/z:[M+H] +1007.0。
步驟2：利用化合物II-6的合成方法，用L-34和A-17反應得到II-124C為白色固體。m/z: [1/2M+H] +802.0。
步驟3：利用化合物II-108的合成方法，用II-124C反應得到化合物II-124為白色固體。m/z: m/z:[1/2M+H] +774.0。
實施例 172~180 ：利用II-6的合成方法，用化合物A-9合成表9所列化合物：
表9
編號 結構 MS
II-125 m/z:[1/2M+H] +708.8
II-126 m/z:[1/2M+H] +690.4
II-127 m/z:[1/2M+H] +551.3
II-128 m/z:[1/2M+H] +685.4
II-129 m/z:[1/2M+H] +648.4
II-130 m/z:[1/2M+H] +746.4
II-131 m/z:[1/2M+H] +739.5
II-132 m/z:[1/2M+H] +632.4
II-133 m/z:[1/2M+H] +594.0
實施例 181 ：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(5-苄基-43-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-4,7,10,13,35,42-六氧代-16,19,22,25,28,31-六氧雜-3,6,9,12,34,41-六氮雜四十三烷醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-134）的合成
步驟1：向II-130（90 mg，0.06 mmol）的DMF（4 mL）溶液中加入二乙胺（26 mg，0.36 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時後直接通過Flash柱層析（C18，0-55%乙腈在10 mM碳酸氫銨水溶液中）純化得到A-18（21 mg，產率：25%）為白色固體。m/z: [M+H] +1270.2。
步驟2：冰浴條件下，向A-18（2 mg，8.7 μmol）和2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙酸（2 mg，8.7 μmol）的DMF（2 mL）溶液中加入EDCI（3.3 mg，17 μM）和HOBT（2.4 mg，17μmol）。反應液在0℃下攪拌2小時後直接通過 prep-HPLC（洗脫劑為0-55%乙腈在10mM碳酸氫銨水溶液中，25分鐘）純化得到II-134（2.8 mg，產率：21%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +742.0。
實施例 182 ：2-胺基-8-(1-((6-((32S,41S)-41-苄基-32-(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯基胺基)-26,33,36,39,42-五氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧雜-27,34,37,40,43-五氮雜四十五烷-45-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-136）的合成
步驟1：向II-131（25 mg，0.017 mmol）的甲醇（5 mL）溶液中加入鈀碳（5.4 mg，10%wt），該反應體系在氫氣氛下攪拌4小時。然後將反應混合物通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得A-19（13.5 mg，產率：59%）為白色固體。m/z:[1/2M+H] +672.5。
步驟2：冰浴條件下，向A-19（13.5 mg，0.010 mmol）和2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙酸（2.3 mg，0.01 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入HATU（4.6 mg，0.012 mmol）和DIPEA（1.9 mg，0.015 mmol），反應體系在0°C下攪拌1小時。反應液直接經 prep-HPLC（洗脫劑為10%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到II-136（3 mg，產率：17%）為白色固體。m/z:[1/2M+H] +779.0。
實施例 183 ：2-胺基-8-(1-((6-((32S,35S,38S)-32-(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯基胺基)-35-異丙基-38-甲基-26,33,36,39,42-五氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,45-九氧雜-27,34,37,40,43-五氮雜四十七烷-47-醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基))-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-137）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-76和化合物2反應得到化合物II-137為白色固體。m/z: [M+H] +777.0。
實施例 184 ：2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基((32S,38S)-38-苄基-32-(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺基)-26,33,36,39,42,45-六氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧雜-27,34,37,40,43,46-六氮雜四十八烷-48-基)(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基甲酸酯（II-138）的合成
利用化合物II-136步驟2的合成方法，用化合物A-11反應得到II-138為白色固體。m/z: [1/2M+H] +904.0。
實施例 185 ：2-胺基-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-8-(1-((6-(2-(4-(3-對甲基苯磺醯基-2-(對甲基苯磺醯基甲基)丙醯基)苯基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-139）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-77和化合物2反應得到化合物II-139為白色固體。m/z: [M+H] +1071.5。
實施例 186 ：2-胺基-8-(1-((6-(2-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-140）的合成
利用化合物II-6的合成方法，用L-75和化合物2反應得到化合物II-140為白色固體。m/z: [M+H] +788.4。
實施例 187 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-5-氧代戊酸（II-141）的合成
利用化合物II-124的合成方法，用A-17和6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己酸反應得到化合物II-141為白色固體。m/z: [1/2M+H] +572.8。
實施例 188 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-2-((((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)羰基)胺基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-5-氧代-4-(6-(4-(3-對甲苯磺醯基-2-(對甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲醯胺基)六醯胺基)正戊酸（II-142）的合成
利用化合物II-42的合成方法，用II-124反應得到化合物II-142為白色固體。m/z: [1/2M+H] +865.4。
實施例 189：2,5-二氧代吡咯烷-1-基 (S)-1-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-5-苄基-1,4,7,10,13-五氧代-3,6,9,12-四氮雜十六烷-16-酸酯（II-143）的合成
步驟1：冰浴條件下，向化合物A-9（55 mg，0.067 mmol）和琥珀酸單第三丁酯（11.7 mg，0.067 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入HATU（30.6 mg，0.080 mmol）和DIPEA（13 mg，0.1 mmol），反應體系在室溫下攪拌1小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~41%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液）純化得到化合物II-143A（33.0 mg，產率：50%）為白色固體。m/z:[M+H] +977.5。
步驟2：冰浴條件下，向化合物II-143A（33.0 mg，0.034 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中滴加三氟乙酸（0.5 mL），反應體系在室溫下攪拌1小時。反應液直接通過Flash柱層析（C18，洗脫劑為0%~35%的乙腈在0.05%三氟乙酸水溶液）純化到化合物A-20（26 mg，產率：84%）為白色固體。m/z:[M+H] +921.4。
步驟3：向化合物A-20（26 mg，0.028 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入 N-羥基丁二醯亞胺（9.7 mg，0.084 mmol）和EDCI（16.1 mg，0.084 mmol），反應體系在室溫下攪拌3小時。反應液直接經 prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到化合物II-143（5.15 mg，產率：14%）為白色固體。m/z:[1/2M+H] +509.8。
實施例 190：2,3,5,6-四氟苯基4-(((5-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)-1,3-二氧雜環己烷-2-基)甲基)胺基)-4-氧代丁酸酯（II-144）的合成
利用化合物A-20的合成方法，用化合物A-12和琥珀酸單第三丁酯為起始原料反應得到化合物A-22為白色固體。m/z: [M+H] +746.2。
向化合物A-22（10 mg，0.013 mmol）的DMF（1 mL）溶液中加入2,3,5,6-四氟苯酚（11 mg，0.065 mmol）、EDCI（25 mg，0.13 mmol）和DMAP（3.2 mg，0.026 mmol），反應體系在室溫下攪拌2小時。反應液直接經 prep-HPLC（洗脫劑為10%~70%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到化合物II-144（4.96 mg，產率：41%）為白色固體。m/z: [M+H] +894.4。
實施例 191：五氟苯基 4-(((5-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)-1,3-二氧雜環己烷-2-基)甲基)胺基)-4-氧代丁酸酯（II-145）的合成
利用化合物II-144的合成方法，用化合物A-22和2,3,4,5,6-五氟苯酚反應得到化合物II-145為白色固體。m/z: [M+H] +912.3。
實施例 192 ：(S)-25-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基甲醯基)-1,23-二氧代-1-(4-(3-對甲苯磺醯基-2-(對甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯基)-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2,24-二氮雜二十八烷-28-酸（II-146）的合成
利用化合物II-124的合成方法，用A-17和L-81反應得到化合物II-146為白色固體。m/z: [1/2M+H] +885.0。
實施例 193 ：(S)-25-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-2-((((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)羰基)胺基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基甲醯基)-1,23-二氧代-1-(4-(3-對甲苯磺醯基-2-(對甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯基)-5,8,11,14,17,20-六氧雜-2,24-二氮雜二十八烷-28-酸（II-147）的合成
利用化合物II-42的合成方法，用II-146反應得到化合物II-147為白色固體。m/z: [1/2M+H] +976.8。
實施例 194 ：(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基(8-(1-((6-(2-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-2-基)胺基甲酸酯（II-148）的合成
利用化合物II-42的合成方法，用II-77反應得到化合物II-148為白色固體。UPLC保留時間為5.690分鐘；m/z: [M+H] +909.4。
實施例 195：2-胺基-8-(1-((6-(2-((2-溴乙醯胺基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-149）的合成
冰浴條件下，向化合物A-12（20 mg，0.03 mmol）的DMF（1 mL）溶液中加入三乙胺（4.7 mg，0.05 mmol）和2-溴乙醯溴（5.6 mg，0.03 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時後直接通過 prep-HPLC（洗脫劑為10%~30%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到化合物II-149（3.12 mg，產率：94%）為白色固體。m/z: [M+H] +766.2。
實施例 196：2-胺基-N-(2-羥基乙基)-8-(1-((6-(2-((2-(甲磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-150）的合成
利用化合物II-136步驟2的合成方法，用化合物A-12和2-(甲磺醯基)嘧啶-5-甲酸為起始原料反應得到化合物II-150為白色固體。m/z: [M+H] +830.3。
實施例 197 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-(6-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺基)己醯胺基)-5-氧代戊酸（II-151）的合成
利用化合物II-124的合成方法，將步驟2中的L-34替換為L-84反應得到化合物II-151為白色固體。m/z: [M+H] +1248.6。
實施例 198 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-(4-(二(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)胺基)-4-氧代丁醯胺基)-5-氧代正戊酸（II-152）的合成
利用化合物II-124的合成方法，將步驟2中的L-34替換為4-(二(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)胺基)-4-氧代丁酸（按照US10960082B2 Compound 6的合成方法得到）反應得到化合物II-152為白色固體。m/z: [1/2M+H] +649.0。
實施例 199 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基胺基)-5-氧代正戊酸（II-153）的合成
利用化合物II-124的合成方法，用A-23和6-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己酸反應得到化合物II-153為白色固體。m/z: [1/2M+H] +526.8。
實施例 200 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-5-氧代-4-(6-(4-(3-對甲苯磺醯基-2-(對甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲醯基胺基)己醯基胺基)正戊酸（II-154）的合成
利用化合物II-124的合成方法，用A-23和L-34反應得到化合物II-154為白色固體。m/z: [1/2M+H] +728.1。
實施例 201 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)- 3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-(6-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-甲醯胺基)己醯基胺基)-5-氧代正戊酸（II-155）的合成
利用化合物II-124的合成方法，用A-23和L-84反應得到化合物II-155為白色固體。m/z: [1/2M+H] +578.8。
實施例 202 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-(4-(二(2-(3-溴-2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)胺基)-4-氧代丁醯基胺基)-5-氧代正戊酸（II-156）的合成
利用化合物II-124的合成方法，將步驟2中的L-34替換為4-(二(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)胺基)-4-氧代丁酸（按照CN111433188B 化合物A’-7的合成方法得到）反應得到化合物II-152為白色固體。m/z: [1/2M+H] +727.0。
實施例 203：2-胺基-8-(1-((6-(2-((3-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)(甲基)胺基)丙醯基胺基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-157）的合成
利用化合物II-136步驟2的合成方法，用化合物A-12和L-85為起始原料反應得到化合物II-157為白色固體。m/z: [M+H] +854.6。
實施例 204 ：(S)-2-胺基-8-(1-((6-(2-((3-胺基-2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯基胺基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-158）的合成
利用化合物II-124步驟2&3的合成方法，用化合物A-12和(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸為起始原料反應得到化合物II-158為白色固體。m/z: [M+H] +812.3。
實施例 205 ：(8R,11S,14S)-14-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基甲醯基)-1-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-8-異丁基-11-甲基-6,9,12-三氧代-3-氧雜-7,10,13-三氮雜十七-17-酸（II-159）的合成
利用化合物II-124的合成方法，用A-27和3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸反應得到化合物II-159為白色固體。m/z: [1/2M+H] +534.8。
實施例 206 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-(3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙醯基胺基)-5-氧代正戊酸（II-160）的合成
利用化合物II-124的合成方法，用A-23和3-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙氧基)丙酸反應得到化合物II-160為白色固體。m/z: [1/2M+H] +527.8。
實施例 207 ：(S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-5-氧代-4-(6-(4-(3-對甲苯磺醯基-2-(對甲苯磺醯基甲基)丙醯基)苯甲醯基胺基)乙氧基)丙醯基胺基)正戊酸（II-161）的合成
利用化合物II-124的合成方法，用A-23和L-87反應得到化合物II-161為白色固體。m/z: [1/2M+H] +728.8。
實施例 208 ：2-胺基-8-(1-((6-(2-((3-溴-2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)-1,3-二氧六環-5-羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環丙基)-N-(2-羥基乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜卓-4-甲醯胺（II-162）的合成
冰浴條件下，向L-86（17 mg，0.05 mmol）和三乙胺（19 mg，0.19 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入1-丙基磷酸酐（84 mg，0.13 mmol）。反應液在0℃下攪拌1小時後加入化合物2（24 mg，0.05 mmol）。反應液繼續在0℃下攪拌2小時，然後直接經 prep-HPLC（洗脫劑為10%~50%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到II-162（2.3 mg，產率：96%）為白色固體。m/z:[1/2M+H] +804.2。
實施例 209 ：S-(1-(2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-1）的合成
將化合物II-1（32 mg，0.051 mmol）溶於乙腈（0.5 mL）和PBS緩衝溶液（1 mL），向上述體系中滴加L-半胱胺酸（12 mg，0.10 mmol）的PBS緩衝溶液（0.5 mL），加畢，反應液在室溫下攪拌1小時，直接用 prep-HPLC（洗脫劑為10%~30%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液，20分鐘）純化得到化合物B-1（12 mg，產率：27%）為白色固體。m/z: [M+H] +747.4。
實施例 210 ：S-(1-(2-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-2）的合成
利用B-1的合成方法，用化合物II-2反應得到化合物B-2為白色固體。m/z: [M+H] +761.4。
實施例 211 ：S-(1-(6-(((S)-1-(((S)-1-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-1-氧代-5-脲基戊-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-6-氧代己基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-3）的合成
向化合物II-19（8 mg，8.4 μM）的DMF（1 mL）溶液中加入L-半胱胺酸（1.5 mg，0.013 mmol）。反應液在室溫下攪拌1小時，然後直接用 prep-HPLC（洗脫劑為5%~45%的乙腈在0.1%三氟乙酸水溶液中，20分鐘）純化得到B-3（3.5 mg，產率36%）為白色固體。m/z: [1/2M+H] +537.2。
實施例 212 ：S-(1-(25-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3,25-二氧代-7,10,13,16,19,22-六氧雜-4-氮雜二十五烷基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-4）的合成
利用B-3的合成方法，用化合物II-12反應得到化合物B-4為白色固體。m/z: [1/2M+H] +555.8。
實施例 213 ：S-(1-(2-((2-(2-(3-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-氧代乙基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-5）的合成
利用B-3的合成方法，用化合物II-23反應得到化合物B-5為白色固體。m/z: [1/2M+H] +460.2。
實施例 214 ：(2R,2'R)-3,3'-(((5-(28-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-6,28-二氧代-10,13,16,19,22,25-六氧雜-4-硫雜-7-氮雜二十八烷醯基)-1,3,5-三嗪-1,3-二基)二(3-氧代丙烷-3,1-二基))二(硫烷二基))二(2-胺基丙酸)（化合物B-6）的合成
利用B-3的合成方法，用化合物II-74反應得到化合物B-6為白色固體。m/z: [1/2M+H] +702.4。
實施例 215 ：S-(1-(4-(24-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2,24-二氧代-6,9,12,15,18,21-六氧雜-3-氮雜二十四烷基)苯基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-7）的合成
利用B-3的合成方法，用化合物II-59反應得到化合物B-7為白色固體。m/z: [1/2M+H] +586.8。
實施例 216 ：S-(1-((5-((21-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-21-氧代-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷基)胺基甲醯基)-1,3-二氧六環-2-基)甲基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-8）的合成
利用B-3的合成方法，用化合物II-78反應得到化合物B-8為白色固體。m/z: [1/2M+H] +591.8。
實施例 217 ：S-(1-((5-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)-1,3-二氧六環-2-基)甲基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-9）的合成
利用B-3的合成方法，用化合物II-77反應得到化合物B-9為白色固體。m/z: [1/2M+H] +424.2。
實施例 218 ：S-(1-(4-(5-(3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙基-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)-1,3-二氧六環-2-基)苯基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱胺酸（化合物B-10）的合成
利用B-3的合成方法，用化合物II-140反應得到化合物B-10為白色固體。m/z: [M+H] +909.7。
實施例 219 ：(2R,2'R)-3,3'-((2-(4-((6-(((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((3-(1-(2-胺基-4-((2-羥基乙基)(丙基)胺基甲醯基)-3H-苯并[b]氮雜卓-8-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)氧基)甲基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)胺基)-4-羧基-1-氧代丁-2-基)胺基)-6-氧代己基)胺基甲醯基)苯甲醯基)丙烷-3,1-二基))二(硫烷二基))二(2-胺基丙酸)（化合物B-11）的合成
利用B-3的合成方法，用化合物II-124反應得到化合物B-11為白色固體。m/z: [1/2M+H] +739.4。
實施例 220 ：抗體藥物偶聯反應
一、抗體藥物偶聯反應通用方法：
方法1、半胱胺酸偶聯（反應通式如式1或式13所示）：在離心管中放入抗體溶液2 mL（10.4 mg/mL），使用離心機進行離心操作（以3800G離心5分鐘），將抗體溶液濃縮。用含有氯化鈉（50 mM）及EDTA（2 mM）的磷酸緩衝液（50 mM，pH6.5；PBS6.5/ EDTA）平衡Sephadex G-25載體的NAP-25色譜柱（5 mL/12 mL）。針對一根該NAP-25柱，裝填1.27 mL的抗體水溶液，然後分離獲取用PBS6.5/EDTA洗脫的組分。測定抗體溶液濃度為13 mg/mL，然後使用PBS6.5/EDTA，將抗體濃度調整為10 mg/mL。取本溶液至15 mL試管中，添加TCEP水溶液（相對於一分子抗體，5當量），於25℃孵育2小時。使用PBS6.5/EDTA 溶液3 mL，將還原後抗體濃度調整為5 mg/mL。添加N,N-二甲基乙醯胺（DMA）179 µL，然後添加如式II所示化合物（Linker- payload）的二甲基亞碸溶液（相對於一分子抗體，10當量），最終DMA的比例控制在10%左右。該溶液在室溫條件下繼續攪拌60分鐘。用磷酸緩衝液（PB 7.4）平衡NAP-25色譜柱，針對一根該NAP-25柱，裝填6.6 mL的抗體-藥物偶聯物水溶液，然後分離獲取用PB7.4洗脫的組分。反復重複2-3次此操作後，收集洗脫組分，濃縮除菌過濾後得到抗體-免疫刺激偶聯物。
方法2、半胱胺酸偶聯（反應通式如式1所示）：將抗體用反應Buffer（50 mM PBS, 2mM EDTA, pH 6.5）調整至濃度為3 mg/mL。在離心管中加入抗體，8倍體積的反應Buffer和20當量（TCEP/抗體）的TCEP水溶液。將上一步收集的樣品在離心管中加入30當量（DHAA/抗體）的DHAA氧化劑，混合均勻後放置在恒溫混勻儀室溫（22 ℃）攪拌反應2 小時，然後用30 KD超濾管（Millipore UFC803096）4300轉速離心10分鐘，重複超濾步驟三次。將樣品冷卻至4℃左右，添加如式II所示化合物（Linker-payload）的二甲基亞碸溶液（相對於一分子抗體，10當量）至反應體系中，混合均勻後放置在恒溫混勻儀（4 ℃）攪拌反應1 小時。用超濾管4300轉速離心10分鐘，重複超濾步驟三次，得到抗體-免疫刺激偶聯物。
方法3、水解反應（反應通式如式1’所示），將通用方法1或2得到的抗體-免疫刺激偶聯物用超濾管（MWCO 30KD，4 mL，廠家：密理博）置換到50mM PBS, 2mM EDTA, PH=8的緩衝溶液中，37℃反應過夜。無二甲亞碸的30mM His-HAc，pH5.5超濾10次，得到抗體-免疫刺激偶聯物。
方法4、賴胺酸隨機偶聯（反應通式如式11所示）：在離心管中放入抗體溶液15 mg（8.35 mg/mL），加入50 mM PBS，2 mM EDTA，pH 7.4緩衝液稀釋抗體濃度至5 mg/mL，按照藥物與抗體終濃度莫耳比15∶1加入如式II所示化合物（Linker-payload）的二甲亞碸溶液，同時按照反應液總體積15%補充二甲亞碸，震盪混勻後置於製冷型恒溫混勻儀上反應，22℃反應2小時。用超濾管（MWCO 30KD，4 mL，廠家：密理博）置換樣品保存buffer，用無二甲亞碸的30mM His-HAc，pH5.5超濾10次，得到抗體-免疫刺激偶聯物。
其中，方法1~4中使用的抗體為抗體1：Trastuzumab，Roche；抗體2：Pertuzumab，Roche；抗體3：Trastuzumab (L234A/L235A/P329G)，MHDDD001，上海百英生物科技股份有限公司；抗體4：Trastuzumab (HC-s239.5)（可通過Molecular Pharmaceutics. 2017, 14, 1501-1516中公開的方法製備在重鏈位置239和240之間插入半胱胺酸的工程化Trastuzumab），LPDDFD001，上海百英生物科技股份有限公司；抗體5：Anti-HEL human IgG1-Kappa Isotype control，B117901，上海百英生物科技股份有限公司；抗體6：Cetuximab，Merck；抗體7：huA1 (V H V2.0+V L V2.4)（可通過US8044178B2披露的序列資訊表表達、純化製備）；抗體8：Sacituzumab (hRS7)（可通過CN100360567C披露的序列資訊表表達、純化製備）；抗體9：Zolbetuximab (IMAB362)（可通過US10738108B2披露的序列資訊表表達、純化製備）；抗體10：Labetuzumab (hMN-14)（可通過US5874540A披露的序列資訊表表達、純化製備）；抗體11：Enfortumab (Ha22-2)（可通過US10894090B2披露的序列資訊表表達、純化製備）。
二：抗體-藥物偶聯物中抗體濃度的測定
抗體-藥物偶聯物中的連接藥物濃度可通過以下方式算出：測定抗體-藥物偶聯物水溶液在280nm波長下的UV吸光度，然後進行下述計算，由此算出。
由於某一波長下的總吸光度等於存在於體系內的所有吸收化學物質種類的吸光度的和（吸光度的加成性），所以，假設在抗體與藥物偶聯前後，抗體及藥物的莫耳吸光係數不發生變化時，抗體-藥物偶聯物中的抗體濃度及藥物濃度如下述的關係式所示。
因此，抗體-免疫刺激偶聯物濃度 。
三：抗體-藥物偶聯物中的每一分子抗體的藥物平均連接數（DAR）的測定
對於抗體-藥物偶聯物中的每一分子抗體的藥物平均連接數而言，可通過使用了以下的方法的高效液相色譜法（HPLC）分析求出。HPLC儀器：Waters /Waters e2695；流動相A：1.5M (NH 4) 2SO 4+ 50mM 磷酸鉀鹽(pH 7.0)；流動相B：50mM 磷酸鈉鹽(pH 7.0)/異丙醇（75：25 V/V）；分析柱：Thermo MabPac™ HIC-Butyl 5μm 4.6×100mm，PN. 088558；進樣體積：5µL；流速：1 mL/min；柱溫：30 oC；檢測器：PDA檢測器；檢測波長：280 nm；洗脫梯度如下表。
時間 流動相A/% 流動相B/%
0.00 100 0
2.00 80 20
22.00 20 80
24.00 0 100
26.00 100 0
30.00 100 0
疏水作用色譜可用於測定抗體偶聯藥物中藥物抗體偶聯比率（DAR），未偶聯的抗體藥物疏水性最弱，最先被洗脫；連接8個藥物的抗體疏水性最強，最後被洗脫。峰面積百分比代表特定藥物數量連接的ADC的相對分佈，通過峰面積百分比和偶聯藥物個數計算加權平均DAR=∑(相對峰面積*藥物連接數)/總的峰面積。
四：抗體-免疫刺激偶聯物分子大小異質性（SEC）的分析
HPLC儀器：Waters Acquity Arc；流動相：100 mM PB + 200 mM Arg·HCl + 5% IPA，pH 6.8；分析柱：TOSOH TSKgel G3000 SWxl, 7.8*300mm, 5 µM, 450 Å，PN0008541；進樣體積：10 µL；流速：0.6 mL/min；柱溫：30℃；檢測器：PDA檢測器；檢測波長：280 nm；梯度：等度洗脫。
利用實施例220通用製備方法1，用抗體和對應化合物製備表10所示抗體-免疫刺激偶聯物。
表10
抗體偶聯物編號 化合物編號 抗體 DAR SEC/%
C-1 II-1 1 3.54 99.07
C-2 II-2 1 2.98 99.10
C-3 II-3 1 1.34 99.07
C-4 II-4 1 5.69 99.55
C-5 II-5 1 5.07 99.08
C-6 II-6 1 5.22 99.20
C-7 II-7 1 5.53 97.22
C-8 II-8 1 5.07 99.13
C-9 II-9 1 5.21 99.16
C-10 II-10 1 5.06 99.12
C-11 II-11 1 4 98.70
C-12 II-12 1 3.93 99.34
C-13 II-13 1 3.84 99.31
C-14 II-14 1 3.93 99.35
C-15 II-15 1 3.95 99.23
C-16 II-16 1 3.39 /
C-17 II-17 1 4.17 99.76
C-18 II-18 1 3.48 99.42
C-19 II-19 1 4.57 99.63
C-20 II-20 1 3.46 99.42
C-21 II-21 1 4.39 99.78
C-22 II-22 1 4.52 99.73
C-23 II-23 1 4.34 99.75
C-24 II-24 1 3.47 99.67
C-25 II-25 1 3.50 100
C-26 II-26 1 4.36 99.47
C-27 II-27 1 3.54 99.42
C-28 II-28 1 3.89 99.46
C-29 II-35 1 / 100
C-30 II-36 1 3.69 99.58
C-31 II-40-1 1 4.48 100
C-32 II-40-2 1 3.69 100
C-33 II-41-1 1 3.25 99.78
C-34 II-41-2 1 2.99 100
C-35 II-30 1 3.58 99.61
C-36 II-31 1 3.72 99.64
C-37 II-29 1 3.67 99.64
C-38 II-42 1 4.16 97.97
C-39 II-37 1 3.76 99.60
C-40 II-43 1 3.81 99.50
C-41 II-45 1 4.11 99.57
C-42 II-46 1 4.21 99.52
C-43 II-47 1 4.11 99.57
C-44 II-48 1 4.08 98.69
C-45 II-50 1 4.14 99.50
C-46 II-49 1 4.53 99.45
C-47 II-52 1 3.81 99.50
C-48 II-54 1 3.97 99.56
C-49 II-57 1 3.58 99.27
C-50 II-59 1 3.91 99.56
C-51 II-60 1 3.96 99.32
C-52 II-61 1 3.91 99.53
C-53 II-63 1 3.76 99.68
C-54 II-64 1 4.25 99.62
C-55 II-65 1 3.97 99.55
C-56 II-66 1 4.07 99.59
C-57 II-67 1 4.02 99.53
C-58 II-68 1 4.00 99.47
C-59 II-69 1 4.08 94.74
C-60 II-70 1 3.85 99.57
C-61 II-71 1 3.85 99.53
C-62 II-72 1 3.98 99.66
C-63 II-73 1 3.70 99.63
C-64 II-75 1 3.78 99.60
C-65 II-77 1 3.93 99.61
C-66 II-78 1 4.01 99.67
C-67 II-79 1 3.95 99.64
C-68 II-80 1 4.06 99.50
C-69 II-83 1 4.20 99.52
C-70 II-85 1 4.14 99.38
C-71 II-86 1 3.82 99.65
C-72 II-82 1 3.79 99.11
C-73 II-87 1 3.50 98.64
C-74 II-88 1 3.86 98.92
C-75 II-89 1 4.03 98.90
C-76 II-109 1 3.53 99.52
C-77 II-96 1 3.91 99.60
C-78 II-97 1 3.84 99.35
C-79 II-98 1 3.87 99.50
C-80 II-99 1 4.03 99.56
C-81 II-100 1 3.99 99.51
C-82 II-101 1 4.03 99.50
C-83 II-102 1 4.15 97.81
C-84 II-103 1 3.86 99.59
C-85 II-104 1 3.81 99.44
C-86 II-105 1 3.98 99.08
C-87 II-106 1 4.16 99.33
C-91 II-90 1 3.91 98.58
C-92 II-91 1 3.93 98.96
C-93 II-94 1 4.45 98.90
C-94 II-53 1 2.21 94.27
C-95 II-92 1 3.86 98.59
C-96 II-93 1 3.86 98.62
C-97 II-87 1 3.50 98.64
C-98 II-88 1 3.86 98.92
C-99 II-89 1 4.03 98.90
C-105 II-110 1 3.25 97.63
C-106 II-112 1 4.06 98.88
C-107 II-111 1 3.94 98.92
C-108 II-115 1 3.95 98.96
C-109 II-117 1 3.86 98.97
C-110 II-122 1 3.93 98.96
C-111 II-123 1 3.98 98.95
C-115 II-126 1 4.00 98.98
C-116 II-127 1 4.02 98.96
C-117 II-140 1 3.80 98.84
C-118 II-140 1 7.11 98.63
C-119 II-121 1 4.45 98.89
C-120 II-128 1 7.30 99.13
C-121 II-137 1 7.64 100
C-122 II-77 1 7.76 99.16
C-123 II-72 1 6.85 100
C-124 II-59 1 8.0 98.60
C-125 II-128 1 4.26 99.42
C-137 II-72 6 4.45 97.05
C-138 II-106 6 4.35 99.77
C-139 II-77 6 4.46 99.89
C-140 II-12 6 4.40 99.73
C-141 II-72 7 4.03 98.91
C-142 II-77 7 4.02 98.58
C-143 II-12 7 3.89 98.99
C-144 II-115 7 3.91 98.79
C-145 II-78 5 3.57 98.81
C-146 II-72 11 4.16 97.94
C-147 II-106 11 3.98 98.17
C-148 II-12 11 4.30 97.76
C-149 II-30 11 4.44 /
C-150 II-30 10 4.54 /
C-151 II-12 10 3.70 97.77
C-152 II-72 10 3.77 97.58
C-153 II-106 10 3.87 98.11
C-154 II-106 7 3.91 97.03
C-155 II-72 9 3.40 98.36
C-156 II-106 9 3.40 98.58
C-157 II-7 9 3.20 98.14
C-158 II-140 9 3.30 98.46
C-159 II-106 8 3.50 98.43
C-160 II-72 8 3.67 98.62
C-161 II-7 8 3.60 98.54
C-162 II-140 8 4.20 98.64
C-163 II-157 1 3.79 99.52
C-164 II-153 1 3.72 99.59
C-165 II-159 1 3.74 99.55
C-166 II-160 1 3.75 99.58
C-167 II-151 1 4.32 98.19
C-168 II-155 1 4.11 98.53
利用實施例220通用製備方法2，用抗體和對應化合物製備表11所示抗體-免疫刺激偶聯物。
表11
抗體偶聯物編號 化合物編號 抗體 DAR SEC/%
C-127 II-72 4 2 99.53
利用實施例220通用方法1和3，用抗體和對應化合物製備化合物製備表12所示抗體-免疫刺激偶聯物。
表12
抗體偶聯物編號 化合物編號 抗體 DAR SEC/%
C-126 II-140 2 4.41 99.34
C-128 II-128 1 7.30 99.13
C-129 II-128 1 4.03 98.76
C-130 II-140 1 4.70 98.64
利用實施例220通用製備方法4，用抗體和對應化合物製備表13所示抗體-免疫刺激偶聯物。
表13
抗體偶聯物編號 化合物編號 抗體 DAR SEC/%
C-90 II-84 1 3.44 98.45
實施例 221 ：抗體藥物偶聯反應（半胱胺酸橋連）
一、抗體藥物偶聯反應通用方法（反應通式如式5、式6、式14、式15或式16所示）：取15 mg 15.8 mg/mL的抗體置於離心管，加入含有1 mM EDTA的25 mM PBS 緩衝液（pH7.4）稀釋抗體濃度至5 mg/mL，震盪混勻後加入2 mg/mL TCEP水溶液（相對於一分子抗體，8當量）進行抗體還原，震盪混勻後置於製冷型恒溫混勻儀上37℃條件下反應1~24小時。用50 mM BBS，pH8.0緩衝液超濾4次，回收超濾後抗體，加入如式II所示化合物（Linker-payload）的二甲亞碸溶液（相對於一分子抗體，6~8當量），按照反應液總體積10%補充二甲亞碸溶液，震盪混勻後置於製冷型恒溫混勻儀上4~20℃條件下反應1小時。用超濾管置換樣品保存緩衝液，用30 mM His-HAc，pH5.5超濾10次得到抗體-免疫刺激偶聯物。其中，通用方法中使用的抗體為抗體1：Trastuzumab，Roche；抗體2：Pertuzumab，Roche；抗體6：Cetuximab，Merck；抗體7：huA1(V HV 2.0+V LV 2.4)；抗體8：Sacituzumab (hRS7)；抗體9：Zolbetuximab (IMAB362)；抗體10：Labetuzumab (hMN-14)；抗體11：Enfortumab (Ha22-2)。
二：抗體-藥物偶聯物中的每一分子抗體的藥物平均連接數（DAR）的測定
HPLC儀器：Waters /Waters e2695；流動相A：1.5M (NH 4) 2SO 4+ 50mM 磷酸鉀鹽(pH 7.0)；流動相B：50mM 磷酸鈉鹽(pH 7.0)/異丙醇（75:25 V/V）；分析柱：Thermo MabPac™ HIC-Butyl 5μm 4.6×100mm，PN. 088558；進樣體積：5 µL；流速：1 mL/min；柱溫：30 oC；檢測器：PDA檢測器；檢測波長：280 nm；洗脫梯度如下表。
時間 流動相A/% 流動相B/%
0.00 100 0
2.00 90 10
22.00 35 65
24.00 0 100
26.00 100 0
30.00 100 0
疏水作用色譜可用於測定抗體偶聯藥物中藥物抗體偶聯比率（DAR），未偶聯的抗體藥物疏水性最弱，最先被洗脫；連接8個藥物的抗體疏水性最強，最後被洗脫。峰面積百分比代表特定藥物數量連接的ADC的相對分佈，通過峰面積百分比和偶聯藥物個數計算加權平均DAR=∑(相對峰面積*藥物連接數)/總的峰面積。
四：抗體-免疫刺激偶聯物分子大小異質性（SEC）的分析
HPLC儀器：Waters /Waters e2695；流動相：50 mM PB + 200 mM Arg·HCl + 10% IPA，pH 6.8；分析柱：Waters Xbridge BEH200 SEC (7.8×300 mm, 3.5 μm)；進樣體積：10 µL；流速：0.5 mL/min；柱溫：30℃；檢測器：PDA檢測器；檢測波長：280 nm；梯度：等度洗脫。
利用實施例221通用製備方法，用抗體和對應化合物製備表14所示抗體-免疫刺激偶聯物。
表14
抗體偶聯物編號 化合物編號 抗體 DAR SEC/%
C-88 II-74 1 ~3.3 99.68
C-89 II-95 1 ~4.1 97.64
C-112 II-125 1 4.0 96.60
C-113 II-125 1 2.33 97.88
C-114 II-124 1 3.85 96.48
C-131 II-139 1 4.0 97.42
C-132 II-133 1 4.0 98.54
C-133 II-124 7 4.03 98.91
C-134 II-124 6 4.0 94.30
C-135 II-124 2 3.82 96.70
C-136 II-124 11 3.10 97.02
C-170 II-124 10 3.51 96.97
C-171 II-154 1 4.19 98.12
C-172 II-146 1 3.75 96.34
C-173 II-152 1 4.0 90.95
C-174 II-156 1 3.58 94.51
C-175 II-161 1 4.10 97.00
效果實施例 1 ： TLR7 和 TLR8 的細胞活性檢測
在此項實驗中，如式I所示化合物的TLR7和TLR8生物活性測定採用細胞測試進行檢測。該法在表達有TLR家族成員如TLR4、TLR7、TLR8或TLR9的人胚胎腎細胞（HEK293）中進行，TLR激動劑激活TLR後，引起下游NF-kB活化，進而激活分泌型胚胎鹼性磷酸酶（secreted embryonic alkaline phosphatase, SEAP）報告基因，採用Quanti-Blue (InvivoGen)試劑檢測SEAP活性，從而反映TLR7和TLR8激動劑的活性。
詳細的實驗方法如下： HEK-BLUE-hTLR7和HEK-BLUE-hTLR8細胞株購自Invivogen公司，在含4.5 g/L葡萄糖（Sigma-Aldrich）和10%胎牛血清的DMEM培養基中培養，培養條件為溫度37℃、濕度95%和5% CO 2。 化合物試驗濃度為0.5 nM至15 μM共10個濃度梯度。加入已知活性的TLR7或TLR8激動劑作為陽性對照，及1 μL DMSO作為陰性對照。 細胞處理如下：將細胞從培養皿中移出並離心去除培養基，用10 mL預熱的PBS重懸於T-150瓶，加入12mL預熱的培養基，上下輕輕吹打，顯微鏡下計數。立即用培養基配成200,000個/ mL單細胞懸液，200 μL/孔（40,000個/孔）加到96孔板。DMSO終濃度為0.5%。 加入化合物，並在37℃、5% CO 2培養箱中培養24小時。 吸取20 μL/孔上清至180 μL 37℃預熱的Quanti-Blue中，在37℃孵育1.5小時，用分光光度計在650 nm檢測吸光度（OD值）。激動效應計算公式如下： 激動效應%=（給藥組OD平均值-DMSO組OD平均值）/（陽性藥組OD平均值-DMSO組OD平均值）×100 用Graphpad軟體擬合濃度-激動效應曲線，並計算出EC 50。測試結果如表15所示（A表示＜250 nM、B表示250 nM-1 μM、C表示1 μM -2 μM、D表示＞2 μM、-表示未列出或未測試）：
表15
化合物編號 TLR8 EC 50 TLR7 EC 50 化合物編號 TLR8 EC 50 TLR7 EC 50
1 A D II-7 B -
2 B D II-12 B -
3 A D II-17 B -
6 B D II-18 B -
7 A D II-19 B -
8 B D II-23 A -
12 A - II-24 B -
13 A - II-28 B -
15 A - II-36 A -
16 A - II-46 A -
17 A - II-64 B -
18 A - II-66 B -
19 A - II-72 B -
20 B - II-77 B -
22 B - II-96 B -
23 A - II-97 B -
25-1 A - II-98 B -
33 A - II-104 B -
35 B -
效果實施例 2 ：細胞因子檢測
凍存的人外周血單核細胞（Allcells）于37℃水浴鍋中快速解凍後，加入9 mL含有10%胎牛血清（Fetal bovine serum），100 U/mL青黴素（Penicillin），100 μg/mL 鏈黴素（Streptomycin），1mM丙酮酸鈉（Sodium Pyruvate）的RPMI 1640培養基中（均來自Gibco）。室溫400 × g離心5分鐘，棄掉上清，用培養基重懸，調整細胞密度到4 × 10 6/mL。加入到96孔平底板（Corning）中，每孔50 μL。
體系1：向上述培養體系中，加入50μL培養基。
體系2：收集正常生長狀態的人乳腺癌上皮細胞 BT474（南京科佰生物科技有限公司）、人乳腺癌細胞MCF-7（南京科佰生物科技有限公司）、人乳腺癌細胞MDA-MB-468（南京科佰生物科技有限公司）、人胃癌細胞NUGC-4（南京科佰生物科技有限公司）、人乳腺導管癌細胞MDA-MB-175VII（南京科佰生物科技有限公司）、人結腸腺癌細胞LS180（南京科佰生物科技有限公司）或人轉移胰腺癌細胞AsPC-1（南京科佰生物科技有限公司），重懸於RPMI 1640完全培養基中，調整密度到4 × 10 5/mL。加入到96孔板中，每孔50 μL，和hPBMC混勻。
用培養基配製3倍工作濃度的待測樣品稀釋液，加入到上述體系1或體系2的細胞懸液中，每孔50 μL。總體系150 μL，化合物終濃度為500 nM。向空白對照中補充50 μL培養基，在37℃，5%CO 2培養箱中孵育20小時。
人源TNFα檢測：將細胞培養板在室溫條件下，2000 rpm，離心5分鐘，轉移100μL上清到乾淨的96孔板中。將TNFα檢測試劑（Cisbio, 62HTNFAPEG）置於室溫到完全溶解。將兩種抗體（TNFα Eu Cryptate antibody 和TNFα d2 antibody）按照1:40的比例與緩衝液(detection buffer)混合。向檢測板中加入4 μL抗體混合液和16 μL上清，室溫避光孵育2小時。在Infinite M1000 PRO（TECAN）上用HTRF模式讀取訊號。
人源IL6檢測：將細胞培養板在室溫條件下，2000 rpm，離心5分鐘，轉移100 μL上清到乾淨的96孔板中。將IL6檢測試劑（Cisbio, 62HIL6PEG）置於室溫到完全溶解。將兩種抗體（IL6 Eu Cryptate antibody 和IL6 d2 antibody）按照1:40的比例與緩衝液（detection buffer）混合。向檢測板中加入4 μL抗體混合液和16 μL上清，室溫避光孵育2小時。在Infinite M1000 PRO（TECAN）上用HTRF模式讀取訊號。
人源IFNγ檢測：將細胞培養板在室溫條件下，2000rpm，離心5分鐘，轉移100 μL上清到乾淨的96孔板中。將IFNγ檢測試劑（Cisbio, 62HIFNGPEG）置於室溫到完全溶解。將兩種抗體（IFNγ Eu Cryptate antibody 和IFNγ d2 antibody）按照1:40的比例與緩衝液（detection buffer）混合。向檢測板中加入4 μL抗體混合液和16 μL上清，室溫避光孵育過夜。在Infinite M1000 PRO（TECAN）上用HTRF模式讀取訊號。
人源IL12/IL23(P40)檢測：向高結合力96孔板(Corning, 9018)中加入100 μL捕獲抗體（capture antibody），4℃孵育過夜。用清洗液洗板4次，加入200 μL每孔封閉液（1×Assay Diluent A），室溫孵育1h後，棄掉封閉液，加1入稀釋好的樣品或標準品，室溫孵育2h之後洗板4次，加入100 μL檢測抗體（detection antibody）室溫孵育1h之後洗板4次，加入Avidin-HRP工作液，室溫孵育0.5h之後洗板5次，加入100 μL TMB混合液，室溫避光15分鐘後，讀取OD450nm吸光值。
體系1測試結果顯示：C-7、C-10、C-11、C-12、C-13、C-14、C-15、C-16、C-17、C-18、C-19、C-21、C-22、C-23、C-24、C-25、C-26、C-27、C-28、C-29、C-30、C-35、C-36、C-37、C-38、C-39、C-40、C-41、C-42、C-43、C-44、C-45、C-46、C-47、C-48、C-49、C-50、C-51、C-52、C-53、C-54、C-55、C-56、C-58、C-59、C-60、C-61、C-62、C-63、C-64、C-65、C-66、C-67、C-68、C-69、C-70、C-71、C-72、C-73、C-75、C-77、C-78、C-79、C-81、C-82、C-84、C-85、C-86、C-88、C-89、C-97、C-99、C-117、C-118、C-119、C-127、C-128、C-129、C-131、C-163、C-164、C-165、C-166、C-167、C-168或C-174在500 nM濃度下TNFα分泌值均小於500 pg/mL。
體系2測試結果如表16所示（A表示＜1 nM、B表示1-10 nM、C表示＞10 nM並≤100 nM、D表示＞100 nM、-表示未列出或未測試）：
表16
編號 TNFα (BT474/hPBMC) EC 50 IL12 (BT474/hPBMC) EC 50
C-4 A A
C-5 A A
C-6 A A
C-7 A A
C-8 A A
C-9 A A
C-10 A A
C-11 A A
C-12 A A
C-13 A A
C-14 A A
C-15 A A
C-16 A A
C-17 A A
C-18 A A
C-19 A A
C-20 A A
C-21 A A
C-22 A A
C-23 A A
C-24 A A
C-25 A -
C-26 A -
C-27 A -
C-28 A -
C-29 A A
C-30 A -
C-31 A A
C-32 A A
C-33 A A
C-34 A A
C-35 B -
C-36 B -
C-37 A -
C-39 A -
C-40 A -
C-41 B -
C-42 A -
C-43 A -
C-44 A -
C-45 A -
C-46 A -
C-47 A -
C-48 A -
C-49 A -
C-50 A -
C-51 A -
C-52 A -
C-53 A -
C-54 A -
C-56 A -
C-57 A -
C-58 A -
C-60 A -
C-62 A -
C-63 A -
C-64 B -
C-65 A -
C-66 A -
C-67 A -
C-69 A -
C-70 A -
C-71 A -
C-72 A -
C-73 A -
C-74 A -
C-75 A -
C-76 A -
C-77 A -
C-78 A -
C-79 A -
C-80 A -
C-81 A -
C-82 A -
C-83 B -
C-84 A -
C-85 A -
C-86 A -
C-87 A -
C-88 A -
C-89 A -
C-91 A -
C-92 A -
C-93 A -
C-94 A -
C-95 A -
C-96 A -
C-97 A -
C-98 A -
C-99 A -
C-105 A -
C-106 A -
C-107 A -
C-108 A -
C-109 A -
C-110 A -
C-111 A -
C-112 A -
C-114 A -
C-115 A -
C-116 A -
C-117 A -
C-118 A -
C-119 A -
C-120 A -
C-121 A -
C-122 A -
C-123 A -
C-124 A -
C-125 A -
C-126 A -
C-128 A -
C-129 A -
C-130 A -
C-131 A -
C-132 A -
C-135 A -
C-145 B -
C-163 A -
C-164 A -
C-165 A -
C-166 A -
C-167 A -
C-168 A -
C-171 A -
C-172 A -
C-173 A -
C-174 A -
C-175 A -
表17
編號 TNFα (MCF-7/hPBMC) EC50 編號 TNFα (MCF-7/hPBMC)  EC50
huA1 D C-142 B
C-133 A C-143 B
C-141 A C-144 A
表18
編號 TNFα (MDA-MB-468/hPBMC) EC 50 TNFα (MDA-MB-468/hPBMC)（100 nM, pg/mL）
Cetuximab - 345
C-134 A 12734
C-137 A 12010
C-138 A 13660
C-139 A 12911
C-140 A 9437
表19
編號 TNFα (MDAMB175VII/hPBMC) EC50 編號 TNFα (MDAMB175VII/hPBMC) EC50
Ha22-2 D hMN-14 D
C-136 A C-150 B
C-148 A C-152 A
C-149 A C-170 A
表20
編號 TNFα (NUGC-4/hPBMC) EC 50 TNFα (NUGC-4/hPBMC) （100 nM, pg/mL）
IMAB362 - 261
C-155 B 8241
C-157 - 1210
C-158 B 4376
效果實施例 3 ：血漿穩定性實驗
將待測樣品分別加入到人和小鼠血漿中，待測樣品濃度為0.5 mg/mL，分別於第0、1、2、3、5和7天取50 μL待測樣品溶液於新板中，在PBS緩衝溶液（137 mM NaCl,10 mM Na 2HPO 4, 2.7 mM KCl, 2 mM KH 2PO 4）中製備1 μg/mL人Her2 / ErbB2蛋白（acro, Cat#HE2-H5225）及抗小分子抗體（4072-01），向每孔中加入30 μL高結合96孔板（High Bind Microplate, SpectraPlate, Cat#: 6007500），並於4℃孵育過夜。用洗滌液洗滌三次（每孔90 μL），每孔添加60 μL封閉緩衝液（包含0.05%Tween-20和1%BSA的PBS緩衝溶液），並於37℃孵育1小時，然後添加30 μL樣品或標準品並在室溫孵育2小時，用洗滌液（包含0.05%Tween-20的PBS緩衝溶液）洗滌三次（每孔90 μL），加入30 μL檢測抗體（Anti-Human IgG (Fab specific)- peroxidase: Sigma, Cat# A0293），室溫孵育2小時，用洗滌液洗滌三次（每孔90 μL），加入30 μL TMB溶液(A+B)（Solarbio, Cat#: PR1210-2*50 mL），並於室溫避光孵育5分鐘。加入30 μL終止液（2 M稀硫酸），在450 nm波長下讀取OD值。結果如表21所示。
表21
編號 人T1/2（天） 小鼠T1/2 （天） 編號 人T1/2（天） 小鼠T1/2 （天）
C-12 ＞4.0 ＞4.0 C-108 ＞4.0 ＞4.0
C-19 4.0 ＞4.0 C-110 ＞4.0 ＞4.0
C-21 ＜4.0 ＞4.0 C-112 ＞4.0 ＞4.0
C-23 ＞4.0 ＞4.0 C-114 ＞4.0 ＞4.0
C-30 ＞4.0 ＞4.0 C-115 ＞4.0 ＞4.0
C-50 ＞4.0 ＞4.0 C-116 ＞4.0 ＞4.0
C-62 ＞4.0 ＞4.0 C-117 ＞4.0 ＞4.0
C-65 ＞4.0 ＞4.0 C-118 ＞4.0 ＞4.0
C-66 ＞4.0 ＞4.0 C-119 ＞4.0 ＞4.0
C-78 ＞4.0 ＞4.0 C-120 ＞4.0 ＞4.0
C-79 ＞4.0 ＞4.0 C-122 ＞4.0 ＞4.0
C-88 ＞4.0 ＞4.0 C-123 ＞4.0 ＞4.0
C-89 ＞4.0 ＞4.0 C-128 ＞4.0 ＞4.0
C-105 ＞4.0 ＞4.0 C-131 ＞4.0 ＞4.0
C-106 ＞4.0 ＞4.0 C-132 ＞4.0 ＞4.0
C-107 ＞4.0 ＞4.0
效果實施例 4 ：PK濃度檢測
用山羊抗人IgG抗體（Cat#609-101-017）或抗小分子抗體（4072-01）塗佈96孔板，冰箱4℃過夜，次日用洗滌液（包含0.05%Tween-20的PBS緩衝溶液）清洗三次後，使用封閉緩衝液（包含0.05%Tween-20和1%BSA的PBS緩衝溶液）封閉平板，37℃孵育1-2小時，再用洗滌液清洗三次，並向孔中加入稀釋後的標準品和待測樣品，室溫孵育2小時，再用洗滌液清洗三次，隨後加入PBS緩衝液稀釋的檢測抗體（Anti-Human IgG (Fab specific)-peroxidase: Sigma, Cat# A0293），室溫孵育1小時。最後加入顯色液，室溫孵育10分鐘後用終止液（2 M稀硫酸）終止反應，在450 nm波長下讀取OD值。
效果實施例 5 ：MC38-HER2小鼠結腸癌細胞小鼠皮下移植瘤模型體內藥效實驗
細胞培養：小鼠結腸癌MC38-HER2細胞在含有10%胎牛血清和4 μg/mL 嘌呤黴素的DMEM培養基中於37 oC含有5%CO 2的恒溫培養箱中維持單層培養。腫瘤細胞每週傳代培養2次。收取指數生長期的細胞並計數，以供接種。
實驗動物：B6-hTLR8-HO小鼠，6-8周，18-22 g。
A）對於Vehicle、C-87、C-12、C-30、C-23和C-19共設置6個實驗組，如下表22。
表22
組別 小鼠數量 受試化合物 劑量 給藥方式 給藥計畫
G1 6 Vehicle -- i.p. 單次給藥
G2 6 C-87 10 mg/kg i.p. 單次給藥
G3 6 C-12 10 mg/kg i.p. 單次給藥
G4 6 C-30 10 mg/kg i.p. 單次給藥
G5 6 C-23 10 mg/kg i.p. 單次給藥
G6 6 C-19 10 mg/kg i.p. 單次給藥
B）對於Vehicle、C-65、C-130和C-135共設置4個實驗組，如下表23。
表23
組別 小鼠數量 受試化合物 劑量 給藥方式 給藥計畫
G1 8 Vehicle -- i.p. 單次給藥
G2 8 C-65 7.5 mg/kg i.p. 單次給藥
G3 8 C-135 7.5 mg/kg i.p. 單次給藥
G4 8 C-130 7.5 mg/kg i.p. 單次給藥
C）對於Vehicle、曲妥珠單抗和C-62共設置2個實驗組，如下表24。
表24
組別 小鼠數量 受試化合物 劑量 給藥方式 給藥計畫
G1 8 Vehicle -- i.p. QW*3
G2 8 曲妥珠單抗 7.5 mg/kg i.p. QW*3
G3 8 C-62 7.5 mg/kg i.p. QW*3
註：i.p.：腹腔給藥；QW：一週一次
實驗方法：將MC38-HER2細胞株（5.0×10 6個/只）接種於實驗小鼠右側背部皮下，每只小鼠接種量是0.1 mL，定期觀察腫瘤的生長情況，待腫瘤生長至約100 mm 3左右時根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組，按照表18~20所示給藥計畫給藥，整個實驗過程中，每週測量2次小鼠體重和腫瘤大小。
腫瘤大小計算公式：腫瘤體積（mm 3）=0.5×（腫瘤長徑×腫瘤短徑 2）。實驗結果見表25、26和27。
表25
組別 受試化合物 腫瘤體積 （ 15 天， mm 3 ） TGI （ % ） T/C(%)
G1 Vehicle 596.9±268.7 N/A N/A
G2 C-87 108.2±83.6 82 18.13
G3 C-12 38.3±36.3 94 6.41
G4 C-30 14.5±8.2 98 2.43
G5 C-23 30.0±26.2 95 5.02
G6 C-19 23.6±17.4 96 3.95
表26
組別 受試化合物 腫瘤體積 （ 16 天， mm 3 ） TGI （ % ） T/C(%)
G1 Vehicle 2614.7±756.9 N/A N/A
G2 C-65 76.2±23.6 97 2.9
G3 C-135 318.7±154.6 88 12.2
G4 C-130 162.0±125.0 94 6.2
表27
組別 受試化合物 腫瘤體積 （ 20 天， mm 3 ） TGI （ % ） T/C(%)
G1 Vehicle 2039.7±331.0 N/A N/A
G2 曲妥珠單抗 1100.4±311.3 46 53.9
G3 C-62 231.2±94.6 89 11.3
效果實施例 6 ：MC38-HER2小鼠結腸癌細胞小鼠皮下移植瘤模型MTD實驗
細胞培養：小鼠結腸癌MC38-HER2細胞在含有10%胎牛血清和4 μg/mL嘌呤黴素的DMEM培養基中於37 oC含有5%CO 2的恒溫培養箱中維持單層培養。腫瘤細胞每週傳代培養2次。收取指數生長期的細胞並計數，以供接種。
實驗動物：B6-hTLR8-HO小鼠，6-8周，18-22 g。
實驗方法：將MC38-HER2細胞株（5.0×10 6個/只）接種於實驗小鼠右側背部皮下，每只小鼠接種量是0.1 mL，定期觀察腫瘤的生長情況，隨機分組，每組3~5只小鼠，在分組當天給與本發明所示抗體-免疫刺激偶聯物，50 mg/Kg，腹腔單次給藥，檢查動物的治療對正常行為的任何影響，如行動能力、食物和水消耗的視覺估計、體重增加/減少、及任何其他異常影響。根據每個實驗組中的動物數量記錄死亡和觀察到的臨床症狀。整個實驗過程中，每週測量2次小鼠體重。
結果顯示：在所有試驗組中均未出現動物死亡，臨床未觀察到明顯異常，小鼠最大體重減少比例均未超過10%。

Claims (25)

  1. 一種如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中： 其中，Ab為抗體； t為1~8的任意數值； D為如下所示苯并氮雜卓基團： ； m為0或1； R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7、-C(S)-NR 9-L 1-R 7或-NR 9-C(O)-L 1-R 7； R 1、R 2和R 3分別獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b； R 4和R 4’分別獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；所述R 4或R 4’為未取代，或者選擇性地被一個或多個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置；或者，R 4和R 4’與它們共同連接的N原子一起形成3-8元雜環烷基；所述3-8元雜環烷基為未取代或者進一步被1~3個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OC(O)R a、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置； R 5為氫、-OR a、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR aR b； R 5’為-R c； R 7為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基或8-12元并環基團；所述R 7為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷胺基的取代基取代在任意位置； R 8和R 8’分別獨立地為氫、鹵素或烷基，所述R 8或R 8’為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷胺基的取代基取代在任意位置；R 8和R 8’分別為獨立取代基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、C 1-6亞烷基、C 3-10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 1-6亞烷基、C 3-10環烷基或3-10元雜環烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代基、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a和-L 2-NR aR b的取代基取代在任意位置； R 9為氫、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b； W為Cy 1、-SR d、-OR d、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR e’、-C(O)OR e、-C(O)R e、-C(O)NR eR e’、-C(O)NR eS(O) 2R e、-NR dR e、-NR dC(O)R e、-N(R d)C(O)OR e、-N(R d)C(O)NR eR e’、-NR dS(O) 2R e、-NR dS(O) 2NR eR e’、-S(O) 1-2R e、-S(O) 2NR eR e’、-S(O)(=NR d)R e、-S(O) 2N(R e)C(O)R e’、-P(O)(OR e) 2、-P(O)(OR e)R e’、-OP(O)(OR e) 2或-B(OR e) 2； Cy 1為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；所述Cy 1為未取代，或者選擇性地被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-R c、-L 4-SR d、-L 4-OC(O)R e、-L 4-C(O)OR e、-L 4-C(O)R e、-L 4-C(O)NR eR e’、 -L 4-NR dC(O)R e、-L 4-NR dS(O) 2R e、-L 4-S(O) 1-2R e、-L 4-S(O) 2NR eR e’、-L 4-OR d和-L 4-NR eR e’的取代基取代在任意位置； 每個R a、R b、R d、R e和R e’分別獨立地為-R c、胺基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基C 1-6烷基、3-10元雜環烷基C 1-6烷基、苯基C 1-6烷基或5-10元雜芳基C 1-6烷基；所述R a、R b、R d、R e或R e’為未取代或者選擇性地被1~3個選自-L 4-OR f、-OC(O)-L 4-R f、-L 4-NR fR f’、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基和鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置； L 1、L 2、L 3和L 4分別獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基、C 2-6亞烯基、C 2-6亞炔基或包含1~20個-OCH 2CH 2-單元的聚乙二醇片段；所述L 1、L 2、L 3或L 4為未取代，或者選擇性被一個或多個選自氧代基、羥基、胺基、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代在任意位置； 每個R f和R f’分別獨立地為-R c、-NHR c或C 1-6烷基； R g為包含磷醯基的前藥基團； 每個R c分別獨立地為氫或與L連接的連接鍵；並且D中至少有一個R c為與L連接的連接鍵； 且如式D所示苯并氮雜卓基團滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個被一個或多個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-C(O)OR b-L 2-NR aC(O)NR aR b和-L 2-NR bC(NR b)NR aR b的取代基取代在任意位置； L為-M-(T) w-PEG-(T) o- *、-M-PEG- *、-M-(T) w- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o- *、-M-(T) w-L 5- *、-M-(T) w-PEG-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、-M-PEG-(T) o-PEG- *或-M-(T) w-(A) v-L 5- *；v為1~5的任意整數；w為1~10的任意整數；o為0~10的任意整數；*為L和D的連接位點； 每個T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-亞烷基-、亞烷基或亞烯基；x和y分別獨立地為0~10的任意整數； R h為氫、烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n為1~50的任意整數；u為0~5的任意整數； 每個A分別獨立地為胺基酸殘基或被-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3修飾的胺基酸殘基； L 5為自消除基團； M為和抗體連接的連接鍵或連接頭。
  2. 如請求項1所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中， 其中，Ab為抗體； t為1~8的任意數值； L為連接子，其連接所述的Ab和所述的D； D為如式D’所示化合物失去一個氫原子所形成的基團； 其中，R為-L’-L 1-R 7；L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-； R 9獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； L 1獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； R 7獨立地為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基、8-12元并環基團、被1個、2個或3個R 7-1取代的苯基、被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基、被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基或被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團； R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的3-8元雜環烷基和所述的被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基中的“3-8元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； R 7中，所述的8-12元并環基團和所述的被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團中的8-12元并環基團獨立地為環A并環B，所述的環A為5-6元雜芳環或苯環，環B為5-6元雜烯環；所述的5-6元雜芳環裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的5-6元雜烯環中，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 7-1、R 7-2、R 7-3和R 7-4獨立地為胺基、-L 3-NH 2、-L 3-OH、-C(=O)-L 3-OH或-C(=O)-L 3-NH 2，L 3獨立地為C 1-6亞烷基或-(CH 2CH 2O) m’-C 1-6亞烷基-；m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； m為0或1； R 8和R 8’獨立地為氫或C 1-6烷基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成羰基、C 3-10亞環烷基或3-10元亞雜環烷基；所述的3-10元亞雜環烷基裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 1、R 2和R 3獨立地為氫、氘或鹵素； R 4和R 4’獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為羥基、胺基、-OC(=O)NR aR b或 ； R a和R b獨立地為氫、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； R i為氫、C 1-6烷基或苄基；R k為氫、鹵素或C 1-6烷基；R j為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基、3-10元雜環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基或5-10元雜芳基-C 1-6烷基； R j中，所述的3-10元雜環烷基和所述的3-10元雜環烷基-C 1-6烷基中的“3-10元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的5-10元雜芳基和所述的5-10元雜芳基-C 1-6烷基中的“5-10元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； 且如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基； 且如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物不為表1所示抗體-免疫刺激偶聯物，其中，mAb為Trastuzumab： 表1 結構 t 4.14 4.57 4.14 4.23 4.29 3.93 4.72 4.61 4.45 4.39 4.35 3.21 4.03 3.86 3.98 4.03 4.12 4.06
    。
  3. 如請求項1或2所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物不為表2所示抗體-免疫刺激偶聯物，其中，mAb為單株抗體，t為1~8的任意數值： 表2
    （2）所述的如式D’所示化合物不為表3所示化合物： 表3
    ； （3）所述的連接子不為表4所示任一結構： 表4
    。
  4. 如請求項3所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件（1）和/或（2）： （1）所述的如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個、2個或3個：（a）L 1獨立地為C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；（b）R 7獨立地為被1個胺基取代的苯基、被1個胺基取代的5-6元雜芳基、被1個胺基取代的3-8元雜環烷基或被1個胺基取代的8-12元并環基團；（c）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為-OC(=O)NR aR b或 ； （2）所述的L為-M-(T) w-PEG-(T) o- *、-M-PEG- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o- *、-M-(T) w-L 5- *、-M-(T) w-PEG-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *或-M-PEG-(T) o-PEG- *；*為L和D的連接位點； M為和Ab連接的連接鍵或連接頭； w獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； o獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-14亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-6亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-C 1-6亞烷基-、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；x和y獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任意整數；所述的-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-中的“5~6元亞雜芳基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-中的“3~6元亞雜環烷基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R h獨立地為氫、C 1-6烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50；u獨立地為0、1、2、3、4或5； v獨立地為1、2、3、4或5； A獨立地為胺基酸殘基或被1個R A取代的胺基酸殘基；所述的R A獨立地為-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； L 5為自消除基團。
  5. 如請求項1或2所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述的抗體包含一個或多個可以跟抗原結合的抗原結合域； （2）所述的抗體包含一個Fc端； （3）所述的抗體為單株抗體； （4）所述的t為2~5的任意數值； （5）L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-，其右端與L 1連接； （6）R 9為氫； （7）L 1中，所述的C 1-6亞烷基為亞甲基或亞乙基； （8）R 7中，所述的8-12元并環基團為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環，其通過所述的環A與所述的L 1連接；所述的5~6元雜芳基中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個； （9）R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地為N； （10）R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子的個數獨立地為1個或2個； （11）環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子為N； （12）環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子的個數為1個或2個； （13）環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子為N； （14）所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的二級胺或一級胺上；或者，所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的羥基上； （15）m為1； （16）R 8和R 8’中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （17）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成C 3-10亞環烷基裡，所述的C 3-10亞環烷基為環丙基或環丁基； （18）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子為N或O； （19）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子的個數為1個或2個； （20）R 1、R 2和R 3中，所述的鹵素為F、Cl或Br； （21）R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （22）R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基； （23）R 4和R 4’中，所述的被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （24）R a和R b中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （25）R a和R b中，所述的C 3-10環烷基為環丙基、環丁基或環戊基； （26）R i中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （27）R k中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （28）R j中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （29）R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 6-10芳基為苯基； （30）R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （31）所述的L為-M-(T) w-PEG-(T) o- *、-M-PEG- *、-M-(T) w- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、-M-(T) w-(A) v-(T) o- *、-M-(T) w-L 5- *、-M-(T) w-PEG-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、-M-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、-M-PEG-(T) o-PEG- *或-M-(T) w-(A) v-L 5- *；*為L和D的連接位點； M為和Ab連接的連接鍵或連接頭； w獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； o獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-14亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-6亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-C 1-6亞烷基-、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；x和y獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任意整數；所述的-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-中的“5~6元亞雜芳基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-中的“3~6元亞雜環烷基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R h獨立地為氫、C 1-6烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50；u獨立地為0、1、2、3、4或5； v獨立地為1、2、3、4或5； A獨立地為胺基酸殘基或被1個R A取代的胺基酸殘基；所述的R A獨立地為-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； L 5為自消除基團。
  6. 如請求項5所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述的抗體為抗HER2抗體，例如，Trastuzumab、Trastuzumab biosimilar、Pertuzumab、Pertuzumab biosimilar、Margetuximab或HT-19； （2）所述的抗體為抗5T4抗體，例如，huA1； （3）所述的抗體為抗EGFR抗體，例如，Cetuximab； （4）所述的抗體為抗Trop-2抗體，例如Sacituzumab； （5）所述的抗體為抗Claudin18.2抗體，Zolbetuximab； （6）所述的抗體為抗CEACAM5抗體，Labetuzumab； （7）所述的抗體為抗Nectin-4抗體，例如Enfortumab； （8）R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （9）M中，連接頭為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；所述連接頭通過c端和L的其餘部分連接； （10）-(A) v-為 ；每個R 11分別獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、-SO 3H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者R 11和相鄰氮原子形成五元雜環基；v為1~4的任意整數，v優選為1或2、或者、3或4； （11）A通過羰基端和-(T) o-或-L 5-連接； （12）L 5為 、 、 、 、 、 或 ； （13）-L 5-通過羰基端和D連接； （14）-(T) w-為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；-(T) w-通過a端與所述的-M-連接； （15）-(T) o-為 、 、 、 或 ；-(T) o-通過b端與所述的-PEG-或D連接； （16）L為如下任一種組合：a) -M-PEG-； b) -M-(CH 2) x-； c) -M-(CH 2) x-C(O)-； d) -M-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-；e) -M-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-；f) -M-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-；g) -M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-；h) -M-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-；i) -M-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-NH-(CH 2) x-C(O)-；j) -M-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-；k) -M-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-；l) -M-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-；m) -M-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)-L 5-；n) -M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-L 5-；o) -M-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)-(A) v-； p) -M-(CH 2) x-C(O)NH-(C 3-6亞環烷基)-C(O)-(A) v-；q) -M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-(A) v-； r) -M-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-(A) v-L 5-；s) -M-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-C(O)-；t) -M-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-C(O)-；u) -M-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)-；v) -M-(CH 2) x-C(O)-(A) v-NH-PEG-；w) -M-(CH 2) x-C(O)-(A) v-NH-(CH 2) x-C(O)-；x) -M-(CH 2) x-C(O)-(A) v-； y) -M-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-C(O)-(A) v-、z) -M-(CH 2) x-C(O)NH-CH 2-CH(NHR h)-C(O)-(A) v-、aa) -M-(亞苯基)-(5-6元亞雜環基)-C(O)-、ab) -M-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2)x-PEG-(A) v-、ac) -M-(亞苯基)-C(O)NH-(CH 2)x-(A) v-L 5-或ad) -M-(CH 2) x-PEG-(A) v-； 或者，L為-M-(T) w-(A) v-L 5- *； 當L為-M-(T) w-(A) v-L 5- *時，-M-、-(T) w-、-(A) v-和-L 5-的組合不同時滿足如下條件：-M-為琥珀醯亞胺基；-(T) w-為己醯基；-(A) v-為-Val-Cit-、-Val-Ala-或-Gly-Gly-Phe-Gly-和-L 5-為PABC；優選，L為-M-CH 2-(C 5-6亞環烷基)-C(=O)-(A) v-L 5-、-M-CH 2-(5-6元亞雜環基)-C(=O)-(A) v-L 5-、-M-(亞苯基)-CH 2-C(=O)-(A) v-L 5-或-M-(CH 2) x-C(=O)NH-CH 2-CH(NHR h)-C(O)-(A) v-L 5-； 當L為-M-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *時；L為-M-(CH 2) x-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-、-M-(亞苯基)-CH 2-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-、-M-CH 2-(C 5-6亞環烷基)-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-或-M-CH 2-(5-6元亞雜環基)-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-； 當L為-M-(T) w-(A) v-(T) o- *時；L為-M-(CH 2) x-C(=O)NH-(A) v-NH-CH 2-。
  7. 如請求項6所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述的抗體為Trastuzumab、Pertuzumab、Cetuximab、huA1、Sacituzumab、Zolbetuximab、Labetuzumab或Enfortumab； （2）D為表5所示結構： 表5
    ； （3）L為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，D為情形1或2： 情形1，D為式(D-1)或式(D-2)： 或 ； 其中， 為不存在、-CH 2-或-CH 2-CH 2-； Z 1、Z 2和Z 3分別獨立地為N或CH； R c為與L連接的連接鍵； R 1、R 2、R 3、R 4、R 4’、R 5、R 8、R 8’和R a的定義如請求項1-7中任一項所述； 情形2：D為式D’，所述式D’為D’-1至D’-6任一通式： 其中，R 4、R 4’、R 8和R 8’的定義如請求項1-7中任一項所述；R 7-1、R 7-2、R 7-4和R 8的定義如請求項2-7中任一項所述； 或者，所述如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽中， Ab為Pertuzumab、Cetuximab、huA1、hRS7、Zolbetuximab、Labetuzumab或Enfortumab； t為1~8的任意數值； L為連接子，其連接所述的Ab和所述的D； D為如式D’所示化合物失去一個氫原子所形成的基團； 其中，R為-L’-L 1-R 7；L’為-C(=O)-NR 9-，R 9為氫，L 1獨立地為連接鍵； R 7獨立地為8-12元并環基團或被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團； R 7-4獨立地為-C(=O)-L 3-NH 2，L 3獨立地為C 1-6亞烷基或-(CH 2CH 2O) m’-C 1-6亞烷基-；m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  9. 如請求項1或2所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述抗體-免疫刺激偶聯物為以下任一偶聯物，其中，抗體1為Trastuzumab；抗體2為Pertuzumab；抗體4為Trastuzumab (HC-s239.5)；抗體6為Cetuximab；抗體7為huA1；抗體8為Sacituzumab；抗體9為Zolbetuximab；抗體10為Labetuzumab；抗體11為Enfortumab： 表10 抗體偶聯物編號 L-D 抗體 t C-1 II-1 1 3.54 C-2 II-2 1 2.98 C-3 II-3 1 1.34 C-4 II-4 1 5.69 C-5 II-5 1 5.07 C-6 II-6 1 5.22 C-7 II-7 1 5.53 C-8 II-8 1 5.07 C-9 II-9 1 5.21 C-10 II-10 1 5.06 C-11 II-11 1 4 C-12 II-12 1 3.93 C-13 II-13 1 3.84 C-14 II-14 1 3.93 C-15 II-15 1 3.95 C-16 II-16 1 3.39 C-17 II-17 1 4.17 C-18 II-18 1 3.48 C-19 II-19 1 4.57 C-20 II-20 1 3.46 C-21 II-21 1 4.39 C-22 II-22 1 4.52 C-23 II-23 1 4.34 C-24 II-24 1 3.47 C-25 II-25 1 3.5 C-26 II-26 1 4.36 C-27 II-27 1 3.54 C-28 II-28 1 3.89 C-29 II-35 1 / C-30 II-36 1 3.69 C-31 II-40-1 1 4.48 C-32 II-40-2 1 3.69 C-33 II-41-1 1 3.25 C-34 II-41-2 1 2.99 C-35 II-30 1 3.58 C-36 II-31 1 3.72 C-37 II-29 1 3.67 C-38 II-42 1 4.16 C-39 II-37 1 3.76 C-40 II-43 1 3.81 C-41 II-45 1 4.11 C-42 II-46 1 4.21 C-43 II-47 1 4.11 C-44 II-48 1 4.08 C-45 II-50 1 4.14 C-46 II-49 1 4.53 C-47 II-52 1 3.81 C-48 II-54 1 3.97 C-49 II-57 1 3.58 C-50 II-59 1 3.91 C-51 II-60 1 3.96 C-52 II-61 1 3.91 C-53 II-63 1 3.76 C-54 II-64 1 4.25 C-55 II-65 1 3.97 C-56 II-66 1 4.07 C-57 II-67 1 4.02 C-58 II-68 1 4.00 C-59 II-69 1 4.08 C-60 II-70 1 3.85 C-61 II-71 1 3.85 C-62 II-72 1 3.98 C-63 II-73 1 3.70 C-64 II-75 1 3.78 C-65 II-77 1 3.93 C-66 II-78 1 4.01 C-67 II-79 1 3.95 C-68 II-80 1 4.06 C-69 II-83 1 4.20 C-70 II-85 1 4.14 C-71 II-86 1 3.82 C-72 II-82 1 3.79 C-73 II-87 1 3.50 C-74 II-88 1 3.86 C-75 II-89 1 4.03 C-76 II-109 1 3.53 C-77 II-96 1 3.91 C-78 II-97 1 3.84 C-79 II-98 1 3.87 C-80 II-99 1 4.03 C-81 II-100 1 3.99 C-82 II-101 1 4.03 C-83 II-102 1 4.15 C-84 II-103 1 3.86 C-85 II-104 1 3.81 C-86 II-105 1 3.98 C-87 II-106 1 4.16 C-91 II-90 1 3.91 C-92 II-91 1 3.93 C-93 II-94 1 4.45 C-94 II-53 1 2.21 C-95 II-92 1 3.86 C-96 II-93 1 3.86 C-97 II-87 1 3.50 C-98 II-88 1 3.86 C-99 II-89 1 4.03 C-105 II-110 1 3.25 C-106 II-112 1 4.06 C-107 II-111 1 3.94 C-108 II-115 1 3.95 C-109 II-117 1 3.86 C-110 II-122 1 3.93 C-111 II-123 1 3.98 C-115 II-126 1 4.00 C-116 II-127 1 4.02 C-117 II-140 1 3.80 C-118 II-140 1 7.11 C-119 II-121 1 4.45 C-120 II-128 1 7.30 C-121 II-137 1 7.64 C-122 II-77 1 7.76 C-123 II-72 1 6.85 C-124 II-59 1 8.0 C-125 II-128 1 4.26 C-137 II-72 6 4.45 C-138 II-106 6 4.35 C-139 II-77 6 4.46 C-140 II-12 6 4.40 C-141 II-72 7 4.03 C-142 II-77 7 4.02 C-143 II-12 7 3.89 C-144 II-115 7 3.91 C-146 II-72 11 4.16 C-147 II-106 11 3.98 C-148 II-12 11 4.30 C-149 II-30 11 4.44 C-150 II-30 10 4.54 C-151 II-12 10 3.70 C-152 II-72 10 3.77 C-153 II-106 10 3.87 C-154 II-106 7 3.91 C-155 II-72 9 3.40 C-156 II-106 9 3.40 C-157 II-7 9 3.20 C-158 II-140 9 3.30 C-159 II-106 8 3.50 C-160 II-72 8 3.67 C-161 II-7 8 3.60 C-162 II-140 8 4.20 C-163 II-157 1 3.79 C-164 II-153 1 3.72 C-165 II-159 1 3.74 C-166 II-160 1 3.75 C-167 II-151 1 4.32 C-168 II-155 1 4.11
    表11 抗體偶聯物編號 L-D 抗體 t C-127 II-72 4 2
    表12 抗體偶聯物編號 L-D 抗體 t C-126 II-140 2 4.41 C-128 II-128 1 7.30 C-129 II-128 1 4.03 C-130 II-140 1 4.70
    表13 抗體偶聯物編號 L-D 抗體 t C-90 II-84 1 3.44
    表14 抗體偶聯物編號 L-D 抗體 t C-88 II-74 1 ~3.3 C-89 II-95 1 ~4.1 C-112 II-125 1 4.0 C-113 II-125 1 2.33 C-114 II-124 1 3.85 C-131 II-139 1 4.0 C-132 II-133 1 4.0 C-133 II-124 7 4.03 C-134 II-124 6 4.0 C-135 II-124 2 3.82 C-136 II-124 11 3.10 C-170 II-124 10 3.51 C-171 II-154 1 4.19 C-172 II-146 1 3.75 C-173 II-152 1 4.0 C-174 II-156 1 3.58 C-175 II-161 1 4.10
    。
  10. 一種如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 其中，D為如下所示苯并氮雜卓基團： ； m為0或1； R為-C(O)-NR 9-L 1-R 7、-C(S)-NR 9-L 1-R 7或-NR 9-C(O)-L 1-R 7； R 1、R 2和R 3分別獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b； R 4和R 4’分別獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；所述R 4或R 4’為未取代，或者選擇性地被一個或多個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置；或者，R 4和R 4’與它們共同連接的N原子一起形成3-8元雜環烷基；所述3-8元雜環烷基為未取代或者進一步被1~3個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OC(O)R a、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-NR aC(O)NR aR b、-L 2-NR bC(NR b)NR aR b和-L 2-C(O)OR b的取代基取代在任意位置； R 5為氫、-OR a、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR aR b； R 5’為-R c； R 7為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基或8-12元并環基團；所述R 7為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、-R c、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷胺基的取代基取代在任意位置； R 8和R 8’分別獨立地為氫、鹵素或烷基，所述R 8或R 8’為未取代，或者選擇性被一個或多個選自-L 3-W、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷胺基的取代基取代在任意位置；R 8和R 8’分別為獨立取代基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、C 1-6亞烷基、C 3-10環烷基或3-10元雜環烷基；所述C 1-6亞烷基、C 3-10環烷基或3-10元雜環烷基為未取代，或者選擇性被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、氧代基、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a和-L 2-NR aR b的取代基取代在任意位置； R 9為氫、烷基、鹵代烷基、-L 2-OR a或-L 2-NR aR b； W為Cy 1、-SR d、-OR d、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR e’、-C(O)OR e、-C(O)R e、-C(O)NR eR e’、-C(O)NR eS(O) 2R e、-NR dR e、-NR dC(O)R e、-N(R d)C(O)OR e、-N(R d)C(O)NR eR e’、-NR dS(O) 2R e、-NR dS(O) 2NR eR e’、-S(O) 1-2R e、-S(O) 2NR eR e’、-S(O)(=NR d)R e、-S(O) 2N(R e)C(O)R e’、-P(O)(OR e) 2、-P(O)(OR e)R e’、-OP(O)(OR e) 2或-B(OR e) 2； Cy 1為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；所述Cy 1為未取代，或者選擇性地被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-R c、-L 4-SR d、-L 4-OC(O)R e、-L 4-C(O)OR e、-L 4-C(O)R e、-L 4-C(O)NR eR e’、 -L 4-NR dC(O)R e、-L 4-NR dS(O) 2R e、-L 4-S(O) 1-2R e、-L 4-S(O) 2NR eR e’、-L 4-OR d和-L 4-NR eR e’的取代基取代在任意位置； 每個R a、R b、R d、R e和R e’分別獨立地為-R c、胺基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基C 1-6烷基、3-10元雜環烷基C 1-6烷基、苯基C 1-6烷基或5-10元雜芳基C 1-6烷基；所述R a、R b、R d、R e或R e’為未取代或者選擇性地被1~3個選自-L 4-OR f、-OC(O)-L 4-R f、-L 4-NR fR f’、鹵素、氰基、硝基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基和鹵代C 1-6烷氧基的取代基取代在任意位置； L 1、L 2、L 3和L 4分別獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基、C 2-6亞烯基或C 2-6亞炔基；所述L 1、L 2、L 3或L 4為未取代，或者選擇性被一個或多個選自氧代基、羥基、胺基、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代在任意位置； 每個R f和R f’分別獨立地為-R c、-NHR c或C 1-6烷基； R g為包含磷醯基的前藥基團； 每個R c分別獨立地為氫或與L連接的連接鍵；並且D中至少有一個R c為與LX連接的連接鍵； 且如式D所示苯并氮雜卓基團滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個被一個或多個選自鹵素、氰基、-L 2-OR a、-L 2-OR g、-L 2-OC(O)R a、-L 2-OC(O)OR a、-L 2-OC(O)NR aR b、-L 2-NR aR b、-L 2-NR aC(O)OR b、-L 2-C(O)OR b-L 2-NR aC(O)NR aR b和-L 2-NR bC(NR b)NR aR b的取代基取代在任意位置； LX為M’-(T) w-PEG-(T) o- *、M’-PEG- *、M’-(T) w- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o- *、M’-(T) w-L 5- *、M’-(T) w-PEG-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、M’-PEG-(T) o-PEG- *或M’-(T) w-(A) v-L 5- *；v為1~5的任意整數；w為1~10的任意整數；o為0~10的任意整數；*為LX和D的連接位點； 每個T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-亞烷基-、亞烷基或亞烯基；x和y分別獨立地為0~10的任意整數； R h為氫、烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-，n為1~50的任意整數，u為0~5的任意整數； 每個A分別獨立地為胺基酸殘基或被-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3修飾的胺基酸殘基； L 5為自消除基團； M’為連接頭前體或和1~2個胺基酸連接的連接頭。
  11. 如請求項10所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： 其中，LX為連接子前體； D為如式D’所示化合物失去一個氫原子所形成的基團； 其中，R為-L’-L 1-R 7；L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-； R 9獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； L 1獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； R 7獨立地為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基、8-12元并環基團、被1個、2個或3個R 7-1取代的苯基、被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基、被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基或被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團； R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的3-8元雜環烷基和所述的被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基中的“3-8元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； R 7中，所述的8-12元并環基團和所述的被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團中的8-12元并環基團獨立地為環A并環B，所述的環A為5-6元雜芳環或苯環，環B為5-6元雜烯環；所述的5-6元雜芳環裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的5-6元雜烯環中，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 7-1、R 7-2、R 7-3和R 7-4獨立地為胺基、-L 3-NH 2、-L 3-OH、-C(=O)-L 3-OH或-C(=O)-L 3-NH 2，L 3獨立地為C 1-6亞烷基或-(CH 2CH 2O) m’-C 1-6亞烷基-；m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； m為0或1； R 8和R 8’獨立地為氫或C 1-6烷基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成羰基、C 3-10亞環烷基或3-10元亞雜環烷基；所述的3-10元亞雜環烷基裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 1、R 2和R 3獨立地為氫、氘或鹵素； R 4和R 4’獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為羥基、胺基、-OC(=O)NR aR b或 ； R a和R b獨立地為氫、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； R i為氫、C 1-6烷基或苄基；R k為氫、鹵素或C 1-6烷基；R j為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基、3-10元雜環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基或5-10元雜芳基-C 1-6烷基； R j中，所述的3-10元雜環烷基和所述的3-10元雜環烷基-C 1-6烷基中的“3-10元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的5-10元雜芳基和所述的5-10元雜芳基-C 1-6烷基中的“5-10元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； 且如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基； 且所述的如式II所示化合物不為表6所示結構： 表6
    。
  12. 如請求項10或11所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述的如式D’所示化合物不為表3所示化合物： 表3
    ； （2）所述的LX不為以下結構： 、 或 。
  13. 如請求項12所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）所述的如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個、2個或3個：（a）L 1獨立地為C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；（b）R 7獨立地為被1個胺基取代的苯基、被1個胺基取代的5-6元雜芳基、被1個胺基取代的3-8元雜環烷基或被1個胺基取代的8-12元并環基團；（c）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為-OC(=O)NR aR b或 ； （2）所述的LX為M’-(T) w-PEG-(T) o- *、M’-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o- *、M’-(T) w-L 5- *、M’-(T) w-PEG-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *或M’-PEG-(T) o-PEG- *；*為LX和D的連接位點； M’為氫、連接頭前體或和1~2個胺基酸連接的連接頭；w獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者，w獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； o獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-14亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-6亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-C 1-6亞烷基-、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；x和y獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任意整數；所述的-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-中的“5~6元亞雜芳基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-中的“3~6元亞雜環烷基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R h獨立地為氫、C 1-6烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50；u獨立地為0、1、2、3、4或5； v獨立地為1、2、3、4或5； A獨立地為胺基酸殘基或被1個R A取代的胺基酸殘基；所述的R A獨立地為-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； L 5為自消除基團。
  14. 如請求項10或11所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-，其右端與L 1連接； （2）R 9為氫； （3）L 1中，所述的C 1-6亞烷基為亞甲基或亞乙基； （4）R 7中，所述的8-12元并環基團為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環，其通過所述的環A與所述的L 1連接；所述的5~6元雜芳基中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個； （5）R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地為N； （6）R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子的個數獨立地為1個或2個； （7）環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子為N； （8）環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子的個數為1個或2個； （9）環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子為N； （10）所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的二級胺或一級胺上；或者，所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的羥基上； （11）m為1； （12）R 8和R 8’中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （13）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成C 3-10亞環烷基裡，所述的C 3-10亞環烷基為環丙基或環丁基； （14）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子為N或O； （15）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子的個數為1個或2個； （16）R 1、R 2和R 3中，所述的鹵素為F、Cl或Br； （17）R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （18）R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基； （19）R 4和R 4’中，所述的被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （20）R a和R b中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （21）R a和R b中，所述的C 3-10環烷基為環丙基、環丁基或環戊基； （22）R i中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （23）R k中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （24）R j中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （25）R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 6-10芳基為苯基； （26）R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （27）所述的LX為M’-(T) w-PEG-(T) o- *、M’-PEG- *、M’-(T) w- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o-PEG- *、M’-(T) w-(A) v-(T) o- *、M’-(T) w-L 5- *、M’-(T) w-PEG-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *、M’-(T) w-PEG-(A) v-(T) o- *、M’-PEG-(T) o-PEG- *或M’-(T) w-(A) v-L 5- *；*為LX和D的連接位點； M’為氫、連接頭前體或和1~2個胺基酸連接的連接頭； w獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者，w獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； o獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； T獨立地為-(CH 2) x-C(O)-、-NR h-、-O-、-S-、-(CH 2) x-C 6-14亞芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-C 3-6亞環烷基-(CH 2) y-、-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-、-NR h-(CH 2) x-C(O)-、-O-(CH 2) x-C(O)-、-S-(CH 2) x-C(O)-、-(CH 2) xCH(NHR h)-C(O)-、-(CH 2) x-S-S-C 1-6亞烷基-、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基；x和y獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任意整數；所述的-(CH 2) x-5~6元亞雜芳基-(CH 2) y-中的“5~6元亞雜芳基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的-(CH 2) x-3~6元亞雜環烷基-(CH 2) y-中的“3~6元亞雜環烷基”裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R h獨立地為氫、C 1-6烷基、-PO(OH) 2、-PO(OCH 3) 2、-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； PEG為-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-或-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) u-C(O)-；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50；u獨立地為0、1、2、3、4或5； v獨立地為1、2、3、4或5； A獨立地為胺基酸殘基或被1個R A取代的胺基酸殘基；所述的R A獨立地為-C(O)-(CH 2CH 2O) n-CH 3或-(CH 2CH 2O) n-CH 3；n獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50； L 5為自消除基團。
  15. 如請求項14所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （2）M’為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （3）-(A) v-為 ；每個R 11分別獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、-SO 3H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；或者R 11和相鄰氮原子形成五元雜環基；v為1~4的任意整數，v優選為1或2； （4）A通過羰基端和-(T) o-或-L 5-連接； （5）L 5為 、 、 、 、 、 或 ； （6）-L 5-通過羰基端和D連接； （7）-(T) w-為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；-(T) w-通過a端與所述的M’連接； （8）-(T) o-為 、 、 、 或 ；-(T) o-通過b端與所述的-PEG-或D連接； （9）LX為如下任一種組合：A) M’-PEG-； B) M’-(CH 2) x-； C) M’-(CH 2) x-C(O)- ；D) M’-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-；E) M’-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-；F) M’-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-PEG-；G) M’-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-；H) M’-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-；I) M’-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-NH-(CH 2) x-C(O)-；J) M’-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-；K) M’-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-；L) M’-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2) x-NHC(O)-；M) M’-(CH 2) x-C(O)NH-(CH 2) x-C(O)-L 5-；N) M’-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-L 5-；O) M’-(CH 2) x-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)-(A) v-； P) M’-(CH 2) x-C(O)NH-(C 3-6亞環烷基)-C(O)-(A) v-；Q) M’-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-(A) v-；R) M’-(CH 2) x-C(O)NH-PEG-(A) v-L 5-；S) M’-(CH 2) x-(C 5-6亞環烷基)-C(O)-；T) M’-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-C(O)-；U) M’-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)-；V) M’-(CH 2) x-C(O)-(A) v-NH-PEG-；W) M’-(CH 2) x-C(O)-(A) v-NH-(CH 2) x-C(O)-； X) M’-(CH 2) x-C(O)-(A) v-；Y) M’-(CH 2) x-(5-6元亞雜環基)-C(O)-(A) v-；或Z) M’-(CH 2) x-C(O)NH-CH 2-CH(NHR h)-C(O)-(A) v-；AA) M’-(亞苯基)-(5-6元亞雜環基)-C(O)-；AB) M’-(亞苯基)-(CH 2) y-C(O)NH-(CH 2)x-PEG-(A) v-；AC) M’-(亞苯基)-C(O)NH-(CH 2)x-(A) v-L 5-或AD) M’-(CH 2) x-PEG-(A) v-； 或者，LX為M’-(T) w-(A) v-L 5- *； 當LX為M’-(T) w-(A) v-L 5- *時，M’、-(T) w-、-(A) v-和-L 5-的組合不同時滿足如下條件：M’為馬來醯亞胺基；-(T) w-為己醯基；-(A) v-為-Val-Cit-、-Val-Ala或-Gly-Gly-Phe-Gly-；和-L 5-為PABC；優選，L為M’-CH 2-(C 5-6亞環烷基)-C(=O)-(A) v-L 5-、M’-CH 2-(5-6元亞雜環基)-C(=O)-(A) v-L 5-、M’-(亞苯基)-CH 2-C(=O)-(A) v-L 5-或M’-(CH 2) x-C(=O)NH-CH 2-CH(NHR h)-C(O)-(A) v-L 5-； 當LX為M’-(T) w-PEG-(A) v-L 5- *時；LX為M’-(CH 2) x-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-、M’-(亞苯基)-CH 2-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-、M’-CH 2-(C 5-6亞環烷基)-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-或M’-CH 2-(5-6元亞雜環基)-C(=O)NH-PEG-(A) v-L 5-； 當LX為M’-(T) w-(A) v-(T) o- *時；LX為M’-(CH 2) x-C(=O)NH-(A) v-NH-CH 2-。
  16. 如請求項15所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）D為表5所示結構： 表5
    ； （2）LX為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  17. 如請求項12所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所示如式II所示化合物為如下任一化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  18. 一種如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中： 其中，R為-L’-L 1-R 7；L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-； R 9獨立地為氫、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； L 1獨立地為連接鍵、C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； R 7獨立地為苯基、5-6元雜芳基、3-8元雜環烷基、8-12元并環基團、被1個、2個或3個R 7-1取代的苯基、被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基、被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基或被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團； R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的3-8元雜環烷基和所述的被1個、2個或3個R 7-3取代的3-8元雜環烷基中的“3-8元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； R 7中，所述的8-12元并環基團和所述的被1個、2個或3個R 7-4取代的8-12元并環基團中的8-12元并環基團獨立地為環A并環B，所述的環A為5-6元雜芳環或苯環，環B為5-6元雜烯環；所述的5-6元雜芳環裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個；所述的5-6元雜烯環中，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 7-1、R 7-2、R 7-3和R 7-4獨立地為胺基、-L 3-NH 2、-L 3-OH、-C(=O)-L 3-OH或-C(=O)-L 3-NH 2，L 3獨立地為C 1-6亞烷基或-(CH 2CH 2O) m’-C 1-6亞烷基-；m’為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； m為0或1； R 8和R 8’獨立地為氫或C 1-6烷基，或者，R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成羰基、C 3-10亞環烷基或3-10元亞雜環烷基；所述的3-10元亞雜環烷基裡，所述的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數為1個、2個或3個； R 1、R 2和R 3獨立地為氫、氘或鹵素； R 4和R 4’獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的R 4-1獨立地為羥基、胺基、-OC(=O)NR aR b或 ； R a和R b獨立地為氫、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； R i為氫、C 1-6烷基或苄基；R k為氫、鹵素或C 1-6烷基；R j為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基、3-10元雜環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基或5-10元雜芳基-C 1-6烷基； R j中，所述的3-10元雜環烷基和所述的3-10元雜環烷基-C 1-6烷基中的“3-10元雜環烷基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個；所述的5-10元雜芳基和所述的5-10元雜芳基-C 1-6烷基中的“5-10元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地選自N、O和S中的一種或多種，所述的雜原子的個數獨立地為1個、2個或3個； 且如式D’所示化合物滿足下列條件中的1個或2個： （1）m為1； （2）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基； 且所述的如式D’所示化合物不為表3所示化合物； 表3
    。
  19. 如請求項18所述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足下列條件中的1個、2個或3個： （1）L 1獨立地為C 1-6亞烷基或C 2-6亞烯基； （2）R 7獨立地為被1個胺基取代的苯基、被1個胺基取代的5-6元雜芳基、被1個胺基取代的3-8元雜環烷基或被1個胺基取代的8-12元并環基團； （3）R 4和R 4’中的至少一個為C 1-6烷氧基或被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基；所述的 R 4-1獨立地為-OC(=O)NR aR b或 。
  20. 如請求項18所述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）L’為-C(=O)-、-C(=O)-NR 9-或-C(=S)-NR 9-，其右端與L 1連接； （2）R 9為氫； （3）L 1中，所述的C 1-6亞烷基為亞甲基或亞乙基； （4）R 7中，所述的8-12元并環基團為環A并環B，所述的環A為5~6元雜芳基或苯基，環B為5~6元雜烯環，其通過所述的環A與所述的L 1連接；所述的5~6元雜芳基中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個；所述的5~6元雜烯環中，雜原子為N，雜原子的數量為1個或2個； （5）R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子獨立地為N； （6）R 7中，所述的5-6元雜芳基和所述的被1個、2個或3個R 7-2取代的5-6元雜芳基中的“5-6元雜芳基”裡，所述的雜原子的個數獨立地為1個或2個； （7）環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子為N； （8）環A中，所述的5-6元雜芳環中的雜原子的個數為1個或2個； （9）環B中，所述的5-6元雜烯環中的雜原子為N； （10）所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的二級胺或一級胺上；或者，所述的如式D’所示化合物失去的一個氫原子位於R 7的羥基上； （11）m為1； （12）R 8和R 8’中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （13）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成C 3-10亞環烷基裡，所述的C 3-10亞環烷基為環丙基或環丁基； （14）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子為N或O； （15）R 8和R 8’與其共同連接的碳原子一起形成3-10元亞雜環烷基，所述的3-10元亞雜環烷基中的雜原子的個數為1個或2個； （16）R 1、R 2和R 3中，所述的鹵素為F、Cl或Br； （17）R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （18）R 4和R 4’中，所述的C 1-6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基； （19）R 4和R 4’中，所述的被1個、2個或3個R 4-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （20）R a和R b中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （21）R a和R b中，所述的C 3-10環烷基為環丙基、環丁基或環戊基； （22）R i中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （23）R k中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （24）R j中，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； （25）R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 6-10芳基為苯基； （26）R j中，C 6-10芳基-C 1-6烷基裡，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  21. 如請求項20所述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： （1）R 7為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （2）R 1為H；R 2為H；R 3為H或F； （3）R 4和R 4’獨立地為-OCH 2CH 3、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH或-CH 2CH 2CH 3。
  22. 如請求項18~21中任一項所述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，所述的如式D’所示化合物為以下任一化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  23. 一種藥物組合物，包括物質K和藥學上可接受的輔料；所述的物質K為物質K-1、物質K-2或物質K-3；所述的物質K-1為如請求項1~9中任一項所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-2為如請求項10~17中任一項所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-3為如請求項18~22中任一項所述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。
  24. 一種物質K或如請求項22所述的藥物組合物在製備藥物中的應用；其中，所述的藥物為調節T細胞及其它免疫細胞藥物、治療和/或緩解腫瘤藥物或者治療、緩解和/或預防TLR8媒介的相關疾病的藥物；所述的物質K為物質K-1、物質K-2或物質K-3；所述的物質K-1為如請求項1~9中任一項所述的如式I所示抗體-免疫刺激偶聯物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-2為如請求項10~17中任一項所述的如式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽；所述的物質K-3為如請求項18~22中任一項所述的如式D’所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物；所述的腫瘤優選為惡性腫瘤。
  25. 一種治療或預防疾病的治療方法，其包括向受試者施以如請求項24中所述的物質K-1、如請求項24中所述的物質K-2或如請求項24中所述的物質K-3；所述的疾病為與調節T細胞及其它免疫細胞相關的疾病、腫瘤、或TLR8媒介的相關疾病；所述的腫瘤優選為惡性腫瘤。
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