TWI896159B

TWI896159B - 一種fgfr4抑制劑組合物、其製備方法和在藥學上的應用

Info

Publication number: TWI896159B
Application number: TW113121054A
Authority: TW
Inventors: 高敏; 張臻; 紅平喻
Original assignee: 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司
Priority date: 2023-06-09
Filing date: 2024-06-06
Publication date: 2025-09-01
Also published as: WO2024251252A1; KR20260004469A; AU2024285367A1; CN121038795A; TW202448468A

Abstract

本發明涉及一種FGFR4抑制劑組合物，其製備方法和在藥學上的應用，所述FGFR4抑制劑組合物包含具有如下結構的式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽作為活性成分，採用合適的填充劑及其它藥學上可接受載體，開發出適合工業化生產的製劑工藝，可以獲得藥物流動性、溶出度、含量均勻度、有關物質含量和物理化學穩定性等均符合臨床需求的藥物製劑，從而滿足臨床研究和藥物上市的需求，解決了藥物可及性問題，有望加速開發成新一代FGFR4抑制劑。

Description

一種FGFR4抑制劑組合物、其製備方法和在藥學上的應用

本發明屬於藥物開發領域，具體涉及一種FGFR4抑制劑組合物、其製備方法和在藥學上的應用。

成纖維細胞生長因子(FGF)是一個有22種具有不同生物學活性的結構相關多肽的一個家族，FGF的相應受體(FGFR)屬於受體酪胺酸激酶的一個家族RPTK。目前已經有FGFR1，FGFR2，FGFR3以及FGFR4四種受體被發現，它們與相應的配體FGF的相互作用會導致受體二聚化和自我磷酸化，從而啟動下游包括MAPK和AKT在內多種訊號傳導級聯反應。

肝細胞癌(HCC)是導致中國癌症相關死亡的主要起因之一，也是每年發病人數增長最快的癌症之一。目前的一線治療方案是索拉芬妮，且沒有被批准的二線藥物，仍然需要具有抗腫瘤劑的靶向藥物。在5~10%的肝細胞癌病人中帶有FGF19的過表達，而FGFR4是人肝細胞中存在的優勢FGFR，並且其在肝細胞中的高表達被認為與肝細胞腫瘤的侵襲性相關。因此FGFR4在肝癌中有非常重要的作用。另外，FGF19以及FGFR4的相互作用也被認為與其他癌症類型(比如胃癌，前列腺癌，肺癌，結腸直腸癌，胰腺癌，卵巢癌)的侵襲性有關。

目前高選擇性FGFR4抑制劑能有效治療FGFR4訊號通路異常導致的癌症疾病，並可避免FGFR1-3抑制導致的高血磷症等相關副作用，高選擇性FGFR4的小分子抑制劑在腫瘤靶向治療領域具有重大應用前景，FGFR4抑制劑作為良好藥物候選藥物將可以滿足國內外肝癌及其他腫瘤靶向藥物的需求，並帶來安全性好和特異性更強的優點。

上海和譽生物醫藥科技有限公司(Abbisko Therapeutics Co.,Ltd)在長期的研究過程中發明了一種具有高選擇性FGFR4抑制效果的小分子化合物(WO2018113584A1)，其代表性化合物如下：中文名稱為：N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基吖呾-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯醯胺(稱式(I)化合物，或稱式(I)化合物游離鹼)，該化合物能顯著提高FGFR4靶點的抑制作用和對於其他FGFR1-3激酶受體的選擇性，能夠用於對肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、皮膚癌、神經膠質母細胞瘤或橫紋肌肉瘤等的治療。

為了適應臨床前和臨床開發製劑需求，上海和譽生物醫藥科技有限公司又開發出了式(I)化合物對甲苯磺酸鹽，該鹽型化合物可以大大改善游離態式(I)化合物的溶解性和生物利用度等物化性能。

但是，在臨床製劑的進一步開發過程中發現，式(I)化合物對甲苯磺酸鹽的溶出特性和流動性不佳，工業生產困難。因此，迫切需要對製劑處方和製備工藝進行優化，進一步開發出藥物溶出度、流動性、有關物質含量或物理化學穩定性等都能夠滿足工業化生產要求的藥物製劑，滿足藥物臨床研究以及上市的需求。

本發明的目的在於提供一種FGFR4抑制劑組合物以解決藥物可及性問題，滿足藥物臨床研究以及藥物上市的需求。具體的，發明人通過篩選合適填充劑及輔料來提高物料流動性，獲得可以粉末直灌或濕法製粒的製劑處方，並優化了灌裝工藝或濕法製粒流程，大大改善了藥物的均一性，製劑的溶出特性滿足臨床要求。本發明採用的粉末灌裝工藝或濕法製粒工藝簡單、品質穩定，效能較高，可工業化生產，解決了藥物可及性問題，滿足藥物臨床研究以及上市的需求。

本發明第一方面提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽作為活性成分、藥學上可接受的填充劑、以及其它藥學上可接受載體，所述藥學上可接受的填充劑為磷酸氫鈣、甘露醇、乳糖、微晶纖維素或矽化微晶纖維素中的一種或多種。

作為優選的方案，所述活性成分的含量以式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物計，為藥物組合物總重量的0.1~60wt%。

作為進一步優選的方案，所述活性成分的含量以式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物計，為藥物組合物總重量的1.0~50wt%。

作為更進一步優選的方案，所述活性成分的含量以式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物計，為藥物組合物總重量的5.0~40wt%。

作為優選的方案，所述其它藥學上可接受載體為助流劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑中的一種或多種。

作為優選的方案，所述助流劑為膠態二氧化矽，所述助流劑的含量為藥物組合物總重量的0.1~5.0wt%。

作為進一步優選的方案，所述助流劑的含量為藥物組合物總重量的0.5~4.0wt%。

作為更進一步優選的方案，所述助流劑的含量為藥物組合物總重量的0.8~2.0wt%。

作為優選的方案，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.1~5.0wt%。

作為進一步優選的方案，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.2~3.0wt%。

作為更進一步優選的方案，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.3~1.5wt%。

作為更進一步優選的方案，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.3~1.0wt%。

作為優選的方案，所述黏合劑為羥丙纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮和/或羧甲澱粉鈉，所述黏合劑的含量為藥物組合物總重量的0.0~20.0wt%。

作為進一步優選的方案，所述黏合劑的含量為藥物組合物總重量的0.0~10.0wt%。

作為更進一步優選的方案，所述黏合劑的含量為藥物組合物總重量的0.0~4.0wt%。

作為優選的方案，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲澱粉鈉，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的0.5~20.0wt%。

作為進一步優選的方案，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的1.0~10.0wt%。

作為更進一步優選的方案，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的2.0~6.0wt%。

作為優選的方案，所述藥學上可接受的填充劑為無水磷酸氫鈣。

作為優選的方案，所述藥學上可接受的填充劑為甘露醇或微晶纖維素中的一種或多種。

作為更優選的方案，所述藥學上可接受的填充劑為甘露醇和微晶纖維素的混合物。

作為更優選的方案，所述藥學上可接受的填充劑中甘露醇和微晶纖維素的質量比為1：(1±0.2)，優選為1：1。

作為優選的方案，所述藥學上可接受的填充劑的含量為藥物組合物總重量的1.0~98.0wt%。

作為進一步優選的方案，所述藥學上可接受的填充劑的含量為藥物組合物總重量的20.0~95.0wt%。

作為更進一步優選的方案，所述藥學上可接受的填充劑的含量為藥物組合物總重量的40.0~90.0wt%。

作為更進一步優選的方案，所述藥學上可接受的填充劑的含量為藥物組合物總重量的50.0~70wt%。

作為進一步優選的方案，所述藥物組合物的單位劑型包含活性成分、助流劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑，其中，所述活性成分的含量為藥物組合物總重量的5.0~40.0wt%，和/或所述助流劑的含量為藥物組合物總重量的0.8~2.0wt%，和/或所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.3~1.0wt%，和/或所述黏合劑的含量為藥物組合物總重量的0.0~4.0wt%，和/或所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的2.0~6.0wt%。

作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物的單位劑型包含活性成分、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、羥丙纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉，其中，所述活性成分的含量為藥物組合物總重量的5.0~40.0wt%，和/或所述膠態二氧化矽的含量為藥物組合物總重量的0.8~2.0wt%，和/或所述硬脂酸鎂的含量為藥物組合物總重量的0.3~1.0wt%，和/或所述羥丙纖維素的含量為藥物組合物總重量的0.0~4.0wt%，和/或所述交聯羧甲基纖維素鈉的含量為藥物組合物總重量的2.0~6.0wt%。

作為優選的方案，所述藥物組合物的單位劑型還包括填充劑，其中，所述填充劑的含量為藥物組合物總重量的40.0~90.0wt%。

作為優選的方案，所述藥物組合物的單位劑型還包括磷酸氫鈣作為填充劑，其中，所述磷酸氫鈣的含量為藥物組合物總重量的40.0~90.0wt%。

作為優選的方案，所述藥物組合物的單位劑型還包括甘露醇和微晶纖維素作為填充劑，其中，所述甘露醇和微晶纖維素的含量為藥物組合物總重量的40.0~90.0wt%，其中，所述的甘露醇和微晶纖維素的質量比為1：1。

作為優選的方案，所述藥物組合物中各組分的含量之和不足100%時，調節填充劑的含量使得所述藥物組合物中各組分的含量之和為100wt%。

作為優選的方案，所述藥物組合物中各組分的含量之和為100wt%。

作為優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽的無水物、水合物或溶劑合物。

作為進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽的溶劑合物，所述溶劑選自醇類、氯代烷烴、酮類、醚類、環醚類、酯類、烷烴類、環烷烴類、苯類、醯胺類或亞碸類有機溶劑，或其混合物，或其水溶液。

作為更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽的溶劑合物，所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚或2-甲氧基乙醚，或其混合物，或其水溶液。

作為進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽的無水物或水合物。

作為更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽的無水物。

作為更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽的水合物，所述水合物每個分子中包含1~3個水分子。

作為最更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽的水合物，所述水合物每個分子中包含1個水分子。

作為更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽的水合物，所述水合物每個分子中包含1~3個水分子。

作為最更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽的水合物，所述水合物每個分子中包含1個水分子。

作為優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物。

作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物的X-射線粉末衍射圖包括5個或以上位於9.02±0.2°、10.60±0.2°、12.04±0.2°、12.72±0.2°、15.32±0.2°、17.18±0.2°、17.68±0.2°、18.56±0.2°、19.60±0.2°、20.60±0.2°、21.22±0.2°、22.90±0.2°、23.82±0.2°、24.12±0.2°、24.60±0.2°、24.90±0.2°、25.58±0.2°、27.78±0.2°、29.04±0.2°、31.48±0.2°、36.60±0.2°和38.16±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。

作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物的X-射線粉末衍射圖包括5個或以上位於 17.68±0.2°、22.90±0.2°、19.60±0.2°、17.18±0.2°、9.02±0.2°、24.90±0.2°、12.72±0.2°、21.22±0.2°、18.56±0.2°、10.60±0.2°、23.82±0.2°、24.12±0.2°、24.60±0.2°、25.58±0.2°、15.32±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。

作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物的X-射線粉末衍射圖具有表A所示的2θ特徵峰。

作為優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D90)為5~330μm。

作為進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D90)為10~200μm。

作為更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D90)為20~150μm。

作為優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D50)為2~200μm。

作為進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D50)為4~100μm。

作為更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D50)為6~50μm。

作為更進一步優選的方案，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D50)為6~25μm。

作為優選的方案，所述藥物組合物中各組分的含量之和不足100%時調節填充劑的含量使得所述藥物組合物中各組分的含量之和為100wt%。

作為進一步優選的方案，所述活性成分、藥學上可接受的填充劑、助流劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑的含量之和為100wt%。

作為優選的方案，所述藥物組合物通過粉末直灌、乾法製粒或濕法製粒工藝獲得。

作為進一步優選的方案，所述藥物組合物通過濕法製粒工藝獲得。

作為優選的方案，所述藥物組合物為膠囊劑或片劑。

作為進一步優選的方案，所述藥物組合物的單位劑型包含1mg~500mg活性成分，以式(I)化合物游離鹼計。

作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物的單位劑型包含1mg~200mg活性成分，以式(I)化合物游離鹼計。

作為再更進一步優選的方案，所述藥物組合物的單位劑型包含1mg、5mg、20mg、50mg、60mg、80mg、100mg或200mg活性成分，以式(I)化合物游離鹼計。

本發明第二方面提供一種本發明第一方面所述的藥物組合物的製備方法，所述製備方法包括以下步驟：活性成分式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽與藥學上可接受的填充劑混合得到所述藥物組合物，且任選地，在混合前、混合時或混合後加入其它藥學上可接受載體；任選地，對上述製備得到的藥物組合物進行粉末灌裝、乾法製粒或濕法製粒得到膠囊劑或壓片得到片劑。

作為優選的方案，所述製備方法為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽與藥學上可接受的填充劑混合得到所述藥物組合物，在混合前或混合時加入其它藥學上可接受載體。

作為優選的方案，所述製備方法為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽與藥學上可接受的填充劑混合得到所述藥物組合物，在混合後加入其它藥學上可接受載體。

作為進一步優選的方案，所述製備方法為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽與藥學上可接受的填充劑混合得到所述藥物組合物，在混合前、混合時或混合時均加入其它藥學上可接受載體。

作為進一步優選的方案，所述製備方法中藥物組合物的活性成分在混合之前單獨經粉碎預處理。

作為更進一步優選的方案，所述製備方法包括對前述製備得到的藥物組合物進行灌裝得到膠囊劑。

作為更進一步優選的方案，所述製備方法包括對前述製備得到的藥物組合物進行壓片得到片劑。

作為進一步優選的方案，所述製備方法為將式(I)化合物對甲苯磺酸一水合物、磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽和/或其它藥學上可接受載體混合得到所述藥物組合物。

作為更進一步優選的方案，所述製備方法為將式(I)化合物對甲苯磺酸一水合物、磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽和/或其它藥學上可接受載體混合得到所述藥物組合物；且將硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉與前述藥物組合物進一步混合得到藥物組合物。

作為進一步優選的方案，所述製備方法為將式(I)化合物對甲苯磺酸一水合物、甘露醇、微晶纖維素、第一部分交聯羧甲基纖維素鈉和/或其它藥學上可接受載體混合得藥物組合物。

作為更進一步優選的方案，所述製備方法為將式(I)化合物對甲苯磺酸一水合物、甘露醇、微晶纖維素、第一部分交聯羧甲基纖維素鈉和/或其它藥學上可接受載體混合得藥物組合物；加入羥丙纖維素的水溶液進行濕法製粒後乾燥。

作為再更進一步優選的方案，所述製備方法為將式(I)化合物對甲苯磺酸一水合物、甘露醇、微晶纖維素、第一部分交聯羧甲基纖維素鈉和/或其它藥學上可接受載體混合得藥物組合物；加入羥丙纖維素的水溶液進行濕法製粒後乾燥；外加入膠態二氧化矽和第二部分交聯羧甲基纖維素鈉進一步與前步得到的乾燥後的顆粒混合。

作為再更進一步優選的方案，所述製備方法為將式(I)化合物對甲苯磺酸一水合物、甘露醇、微晶纖維素、第一部分交聯羧甲基纖維素鈉和/或其它藥學上可接受載體混合得藥物組合物；加入羥丙纖維素的水溶液進行濕法製粒後乾燥；外加入膠態二氧化矽和第二部分交聯羧甲基纖維素鈉進一步與前步得到的乾燥後的顆粒混合；加入硬脂酸鎂進行總混合得到藥物組合物。

作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物的組分在混合前和/或混合後各自或混合過30~100目篩。

作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物的組分在混合前和/或混合後各自或混合過30~50目篩。

作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物的組分在混合前和/或混合後各自或混合過40目篩。

作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物組分的混合的速度為10~100rpm；作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物組分的混合的速度為10~50rpm；作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物組分的混合的速度為20~30rpm。

本發明第三方面提供一種藥物組合物在製備FGFR4抑制劑藥物中的應用。

作為更進一步優選的方案，所述藥物組合物的應用為在製備治療與FGFR4有關的肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、皮膚癌、神經膠質母細胞瘤或橫紋肌肉瘤的藥物中的應用。

本發明第四方面提供一種與FGFR4有關的肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、皮膚癌、神經膠質母細胞瘤或橫紋肌肉瘤的治療方法，所述治療方法包括給予需要治療的患者有效治療量的藥物組合物。

本發明第五方面提供一種藥物組合物，其用作在FGFR4抑制劑藥物。

本發明的藥物組合物，可採用粉末直接灌裝工藝或濕法製粒工藝製備，藥物溶出度、含量均勻度、有關物質含量和物理化學穩定性等均符合臨床需求，滿足臨床研究和藥物上市的需求，尤其濕法製粒工藝適合工業化，解決了藥物可及性問題。

本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1：示出未粉碎原料藥形態。

圖2：示出試驗1原料藥形態。

圖3：示出試驗2原料藥形態。

圖4：示出試驗3原料藥形態。

圖5：直混工藝不同比例硬脂酸鎂溶出曲線圖，橫坐標表示時間(分鐘)，縱坐標表示溶出度(%)。

圖6：處方及工藝篩選批次溶出曲線圖，橫坐標表示時間(分鐘)，縱坐標表示溶出度(%)。

1.具體定義

詳細說明：除非有相反陳述或特別說明，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。

如本文所用，術語“酸式鹽”是指藥學上可接受鹽，就本領域普通技術人員所知，一般為無機酸鹽或有機酸鹽。所述無機酸鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽；所述有機酸鹽可以為醋酸鹽、二氯醋酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天門冬胺酸鹽、樟腦酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、異抗壞血酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、焦麩胺酸鹽、酒石酸鹽、十二烷基硫酸鹽、二苯甲醯酒石酸鹽、蟻酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽、龍膽酸鹽、乙醯氧肟酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、癸二酸鹽、2-酮戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、琥鉑酸、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、4-胺基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一碳烯酸鹽或琥珀酸鹽。

如本文所用，術語“溶劑合物”是指由溶劑和溶解物組成的化合物。溶劑可以是有機溶劑或其他液體，而溶解物可以是離子、分子或其他物質。溶劑化合物可以是固體、液體或氣體。就本發明而言，溶劑合物是指活性物質在溶劑中溶解，溶劑分子與活性物質分子或離子等的相互結合，使活性成分改變了原來的狀態而生成的錯合物；所述有機溶劑包括但不限於：醇類、氯代烷烴、酮類、醚類、環醚類、酯類、烷烴類、環烷烴類、苯類、醯胺類或亞碸類有機溶劑，或其混合物，或其水溶液。具體的，所述有機溶劑可以是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚或2-甲氧基乙醚，或其混合物，或其水溶液。

如本文所用，術語“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的晶型、鹽型或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

術語“式(I)化合物游離鹼”是指如下式(I)化合物，

術語“活性成分”是指式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽；所述活性成分優選為式(I)化合物游離鹼或其酸式鹽的無水物、水合物或溶劑合物；所述溶劑選自醇類、氯代烷烴、酮類、醚類、環醚類、酯類、烷烴類、環烷烴類、苯類、醯胺類或亞碸類有機溶劑，或其混合物，或其水溶液。優選的，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚或2-甲氧基乙醚，或其混合物，或其水溶液。

術語“原料藥”或“API”為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物。

本發明藥物組合物可包括一種或多種藥學上可接受的載體，這些載體包括但不限於：填充劑、助流劑、黏合劑、發泡劑、潤滑劑、崩解劑、稀釋劑、穩定劑、緩衝劑、佐劑、載劑、乳化劑、黏度調節劑、表面活性劑、防腐劑、調味劑或著色劑。醫學上可接受的賦形劑可參見R.C.羅、P.J.舍斯基《藥用輔料手冊》的實例描述。

如本文所用，術語“填充劑”是指添加至配製品中以增加容積的任何醫藥學上可接受的物質或組合物。適合填充劑包括(但不限於)甘露糖醇、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、矽化微晶纖維素和磷酸氫鈣。

如本文所用，術語“助流劑”是指添加至配製品中以改善各因素之間的交互作用，會使得粉末的流動性變好的化合物或組合物。適合助流劑包括(但不限於)膠態二氧化矽、滑石粉。

如本文所用，術語“黏合劑”或“粘合劑”是指添加至配製品中以使活性醫藥成分及無活性成分以內聚混合物形式保持在一起的醫藥學上可接受的化合物或組合物。用於直接壓實的乾式黏合劑須展現內聚及黏著力，使得當壓實時，粒子聚結。用於濕式造粒的黏合劑為親水的且可溶於水中，且通常溶解於水中以形成濕物質，該濕物質接著造粒。適合黏合劑的實例包括(但不限於)普維酮、Plasdone K29/32、Plasdone S-630、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸鋁、羥丙基甲基纖維素及其類似物。這些黏合劑有可能另外充當水螯合劑(例如普維酮)。

如本文所用，術語“潤滑劑”是指降低表面摩擦、潤滑顆粒表面、降低靜電累積的趨勢和/或降低顆粒易脆性的任何醫藥學上可接受的試劑。因此，潤滑劑可充當抗聚結劑。常規潤滑劑包括硬脂酸及相關化合物，諸如硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉。可替代潤滑劑包括甘油二山嵛酸酯、膠態二氧化矽、滑石、其他氫化植物油或三酸甘油酯。適合可替代潤滑劑的實例包括(但不限於)甘油二山嵛酸酯。

如本文所用，術語“崩解劑”是指添加至組合物中以幫助其分裂(崩解)且釋放藥劑的物質。崩解劑的實例包括(但不限於)非糖水溶性聚合物，諸如：交聯羧甲纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及其類似物。

如本文所用，術語“D10、D50、D90”是表示活性成分粒徑大小的參數，具體含義如下： D10是指活性成分顆粒累積分布為10%的粒徑，即小於此粒徑的顆粒體積含量占全部顆粒的10%。

D50是指活性成分顆粒累積分布為50%的粒徑。也叫中位徑或中值粒徑，這是一個表示粒度大小的典型值，該值準確地將總體劃分為二等份，也就是說有50%的顆粒超過此值，有50% 的顆粒低於此值。如果一個樣品的D50=5μm，說明在組成該樣品的所有粒徑的顆粒中，大於5μm的顆粒占50%，小於5μm的顆粒也占50%。

D90是指活性成分顆粒累積分布為90%的粒徑。即小於此粒徑的顆粒體積含量占全部顆粒的90%。其他以此類推。

2.分析方法

本發明製劑研究中膠囊溶出測定方法如下表：

3.物料訊息

原料藥的製備過程如下：稱取5mg游離態式(I)化合物，溶於0.5mL乙酸乙酯中；稱取1.67mg對甲苯磺酸，溶於0.1mL四氫呋喃中；攪拌下將對甲苯磺酸溶液緩慢加入式(I)化合物溶液中，攪拌過夜，過濾，濾餅於40℃真空乾燥箱進行乾燥。XRPD衍射角(2θ)和相關強度數據(±0.2°)如下：

晶胞為P1，a=9.079(3)Å，b=10.561(3)Å，c=10.882(3)Å，晶胞體積為908.1(4)Å³。

4.設備訊息

5.含量均勻度測定方法

在灌裝過程中隨機取出本申請實施例4~6製備的膠囊劑樣本10~11粒，分別測定每粒以標示量為100%的相對含量，計算其平均值和標準差(SD%)以及標示量與均值之差的絕對值(A)，由CP=A+2.2S計算本申請處方的含量均勻度CP(CP15.0滿足中國藥典要求)。

色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(Waters XBridge® C18，4.6×150mm，3.5μm色譜柱或效能相當的色譜柱)；以0.1vol%的三氟乙酸溶液為流動相A，以0.1vol%的三氟乙酸乙腈溶液為流動相B，以流動相A-流動相B(70：30)進行等度洗脫，檢測波長為232nm，流速為每分鐘1.0mL，柱溫為40℃，進樣量為10μL，運行時間10分鐘。

6.有關物質測定方法

色譜條件：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(Waters SunFire C18，4.6×150mm，3.5μm色譜柱或效能相當的色譜柱)，以10mmol/L甲酸銨溶液為流動相A，以乙腈為流動相B，檢測波長為232nm，流速為每分鐘1.0mL，柱溫40℃，進樣量為10μL。按下表進行梯度洗脫，運行時間50.0分鐘，後運行時間5分鐘。

7.吸濕增重測定

稱重法：稱量初始樣品的重量W1，再稱量高濕條件下放置一定時間後樣品的重量W2，根據重量差值計算吸濕增重的百分比，計算公式為：(W2-W1)/W1*100%。

以下實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，其僅用於闡明本發明的特定實施方案，而不應被解讀為以任何方式限制本發明的範圍。

實施例1

(原輔料物性研究)

發明人首先對原料藥的理化性質進行了研究。具體操作如下：將原料藥和不同輔料以不同比例混合，放置不同條件，分別於不同時間點取出後觀察其外觀性狀、吸濕增重、原料藥含量和有關物質含量等，具體實驗設計見下表。

所用輔料均為口服固體製劑的藥學上可接受的輔料，且均已收載入中國藥典現行版，各輔料性質穩定。以下實施例除非特別註明，所用原料藥(或稱API)與實施例1相同。

備註：

^[1]：檢測項目：X=外觀性狀、含量；

^[2]：檢測項目：Y=吸濕增重。

試驗結果：

備註：上述表中“d”是day(天)的縮寫簡稱，下表中意思相同。有關物質結果參見實施例2中原料藥與各輔料相容性匯總結果。

在上述不同放置條件下，將原料藥和不同輔料以不同比例混合，有關物質含量變化情況如下：

(1)單獨原料藥不易吸濕，但暴露於25℃/92.5%RH高濕度條件下原料藥雜質略有增長，暴露於高溫60℃、光照和40℃/75%RH開口條件下原料藥雜質穩定。提示本品密封貯存有利於增加原料藥的穩定性。

(2)原料藥與各輔料的二元混合物在25℃/92.5%RH和40℃/75%RH開口條件下與單獨原料藥的雜質水平相當，說明各輔料在該條件下均不影響原料藥的化學穩定性，相容性良好，對外觀和吸濕性產生影響極小。

(3)原料藥與聚維酮K30或羥丙纖維素EXF或交聯聚維酮XL-10的二元混合物在60℃條件下放置，曾有一單個雜質(RRT=0.30)增加明顯，考慮到這兩個輔料在高溫條件下對原料藥化學穩定性的影響，因此，這兩種輔料在處方中的應用不作為優選考慮的方案。

(4)在光照條件下暴露10天，觀察到以下主要雜質生成情況：a)原料藥的單個雜質(RRT=0.44)由<0.05%增加至0.07%；b)原料藥與無水磷酸氫鈣二元混合物的單個雜質(RRT=0.44)由<0.05%增加至0.17%； c)原料藥與交聯羧甲基纖維素鈉二元混合物的單個雜質(RRT=0.27)由<0.05%增加至0.14%，另一單個雜質(RRT=0.44)由<0.05%增加至0.13%；d)原料藥與羧甲澱粉鈉二元混合物的單個雜質(RRT=0.27)由<0.05%增加至0.10%，另一單個雜質(RRT=0.44)由<0.05%增加至0.13%。

上述三個二元混合物在其它條件下與單獨原料藥的雜質水平相當，可以用於製劑開發，但提示產品需避光並關注後續產品的穩定性數據。

實施例2

(藥用輔料的篩選)

本實施例以物料流動性和膠囊溶出度等項目為主要評價指標，選用膠囊劑，且與原料藥相容性良好的藥學上可接受的藥用輔料，在常規用量範圍內進行處方篩選，優化輔料種類。

一、填充劑的篩選

選擇微晶纖維素102和無水磷酸氫鈣複配或單一無水磷酸氫鈣作為填充劑，主要考察不同填充劑對流動性和溶出的影響。

將原料藥和填充劑以1：5重量比例的二元混合物的相容性結果，作為填充劑種類篩選依據。

具體處方組成、溶出檢測結果、總混粉粉體特性、原料藥與填充劑的相容性結果分別見下列各表。

試驗結果：

1)由上述實驗結果可知，在60℃(開口)和40℃/75%RH(開口)條件下，四種填充劑均與原料藥無明顯的相容性問題。在光照(開口)條件下原料藥與無水磷酸氫鈣二元混合物的雜質略微增加，但此問題基本可以通過產品避光保存規避。因此，無水磷酸氫鈣可用於處方的篩選。

2)填充劑的篩選結果顯示在粉末流動性方面：兩個處方粉末流動性測定結果無明顯差異，均可滿足粉末直灌的要求。在溶出度方面：單一無水磷酸氫鈣僅需30分鐘能達到95%的溶出，而微晶纖維素102和無水磷酸氫鈣複配處方在60分鐘僅能達到93%的溶出度，可見採用單一無水磷酸氫鈣的處方在溶出度方面有顯著優勢。

3)綜合考慮填充劑應用於本發明產品的優勢與風險，首選用單一無水磷酸氫鈣作為填充劑，以保證溶出速度；其次也可選用甘露醇和/或微晶纖維素作為可接受的填充劑。

二、助流劑的篩選

以下採用膠態二氧化矽作為助流劑進行測試。

試驗結論：

由上述實驗結果可知，膠態二氧化矽與原料藥相容性良好，選擇膠態二氧化矽作為優選的助流劑。

三、潤滑劑的篩選

製劑產品中加入適量的潤滑劑可降低物料與設備之間的摩擦力，並可以提高物料的流動性。以下採用硬脂酸鎂和硬脂富馬酸鈉作為潤滑劑。

將原料藥和潤滑劑以10：1重量比例的二元混合物的相容性結果，作為潤滑劑種類篩選依據。原料藥與潤滑劑的相容性結果見下表。

試驗結論：

由上述實驗結果可知，兩種潤滑劑均與原料藥在放樣條件下放置30天，有關物質沒有明顯的變化，因此，可以判斷兩種潤滑劑與原料藥無明顯的相容性問題，但在製備過程發現處方中加入0.5wt%硬脂酸鎂時不存在物料黏填充杆及溶出緩慢的問題。因此，硬脂酸鎂作為優選的潤滑劑。

四、崩解劑的篩選

採用粉末直混灌膠囊工藝，理論上不需要加入崩解劑來促進藥物的溶出，但實際中考慮到產品長期儲存過程中可能存在膠囊內容物吸濕結塊導致溶出變慢的風險，因此處方加入適量崩解劑以規避這種風險。以下採用交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮及羧甲澱粉鈉作為崩解劑。

將原料藥和崩解劑以1：1重量比例的二元混合物的相容性結果，作為崩解劑種類篩選依據。原料藥與崩解劑的相容性結果見下表。

試驗結論：

由上述實驗結果可知，所選崩解劑均與原料藥無明顯的相容性問題，最終選擇交聯羧甲基纖維素鈉作為優選處方的崩解劑。

實施例3

(原料藥粒徑的考察)

1.處方開發過程

本發明製劑規格確定為5mg、20mg和100mg，劑型為膠囊劑。選擇了與原料藥相容性良好的輔料，首先以100mg規格進行了工藝的初步篩選，確定了最終工藝為粉末直灌。

在此基礎上以物料流動性，產品溶出行為為指標，考察了填充劑種類和用量，初步確定了100mg規格處方。5mg規格和20mg規格採用等比例處方，參考100mg規格處方，在其它輔料比例不變的情況下，僅調整填充劑無水磷酸氫鈣用量至適合裝量，以物料流動性，產品溶出行為為指標初步確定了處方。

2.製劑工藝的選擇

為了滿足臨床實驗用藥和藥物產品雛形設計的要求，首先考慮採用易於生產、放大和重複性好的粉末直接灌裝工藝。但因為該製劑工藝對原輔料混合物的粉末流動性要求較高。因此，發明人以100mg規格為基礎測定了不同規格原料藥處方總混粉的溶出特性和粉體學特性。

3.原料藥粒徑的測定

將原料藥進行機械粉碎，分別於不同粉碎時間取樣，使用Malvern Mastersizer 2000雷射粒度分析儀測定粒徑分布，並使用偏光顯微鏡觀察粒子形態。粒徑測定參數如表13所述，粒徑結果見表14。

備註：“PSD”是Particle Size Distribution(粒徑分布)的縮寫簡稱。

備註：“PLM”是Polarizing Microscope(偏光顯微鏡)的縮寫簡稱。

4.粒徑對溶出影響

分別使用上述三種粉碎後不同粒徑的原料藥製備100mg規格膠囊，測定溶出和粉體學特性。處方組成見表15，溶出結果見表16，粉體學測定結果見表17。

備註：“RSD”是Relative Standard Deviation(相對標準偏差)的縮寫簡稱。

5.試驗結論：

當原料藥未處理時，製劑組合物溶出不完全。當原料藥經過機械粉碎後，粒徑顯著減小，溶出均快速且完全，3個不同粒徑分布的原料製備的膠囊溶出均合格，且3個處方的流動性均可滿足粉末直灌的要求。

實施例4

(5mg、20mg、100mg膠囊)

1.處方組成(表18)

備註：膠囊製劑規格以式(I)化合物游離鹼為計算標準，原料藥為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物。

2.生產工藝

1)稱量

根據上述各規格製劑的處方組成稱取原料藥、無水磷酸氫鈣、膠態二氧化矽200、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，分別置於合適的自封袋中。

2)過篩

將原料藥、無水磷酸氫鈣、膠態二氧化矽200、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂過40目篩備用。作為優選的技術方案，試驗所用原料藥先經粉碎預處理後再過篩。

3)混合

將過篩後的原料藥、無水磷酸氫鈣、膠態二氧化矽200和交聯羧甲基纖維素鈉置於料斗混合機中，混合轉速20rpm，混合時間15min。

4)潤滑

將過篩後的硬脂酸鎂置於料斗混合機中，開始混合，混合轉速20rpm，混合5min。混合完成後將共混粉取出，共混粉粉體性質詳見下表。

5)灌裝

將總混粉置於膠囊機中，按各規格灌裝於明膠膠囊中。各步驟工藝參數詳見下表20。

在灌裝過程中，使用真空插管灌裝裝量相對穩定且鎖合長度及外觀完好，但由於處方物料黏附性較強，當發現真空插管內壁被過多物料黏附後需對插管進行清潔，才能保證灌裝正常進行，灌裝難度較大。

3.製劑分析

因5mg和20mg為等比例處方，以5mg規格膠囊為代表考察相關性質。

備註：*檢測30天樣品時換了色譜柱，RRT 0.71和0.74兩個未知雜質(API中工藝雜質)未能達到基線分離，積成一個峰。“RRT”為Relative Retention Time(相對保留時間)的縮寫簡稱。

備註：*檢測30天樣品時換了色譜柱，RRT 0.71和0.74兩個未知雜質(API中工藝雜質)未能達到基線分離，積成一個峰。

4.試驗結論

(1)5mg規格與100mg規格處方在60℃、開口，40℃/75%RH、閉口，40℃/75%RH、開口，及光照、開口條件下放置10天與30天，雜質及含量無明顯變化，說明該製劑產品在加速條件下化學性質穩定。

(2)5mg規格與100mg規格處方在60℃、開口，40℃/75%RH、開口，及光照、開口條件下放置10天與30天，溶出無明顯變化(因40℃/75%RH、開口條件樣品溶出穩定，故未檢測40℃/75%RH、閉口條件樣品溶出)，說明該製劑產品在加速實驗條件下溶出性質穩定。

(3)5mg規格處方在60℃、開口，40℃/75%RH、開口條件下放置30天，手性純度無變化，說明該製劑產品在加速條件下手性純度穩定。

(4)通過加速穩定性實驗，可以預期該製劑產品具有良好的穩定性，具有較長的保存期及較寬的保存條件。

(5)膠囊粒重、粒重差異與含量均勻度均符合要求，工藝選擇合理，可工業化。

試驗結論：5mg、20mg、100mg規格膠囊罐裝順利，且溶出特性、膠囊含量均勻度、含量及有關物質均符合要求，但由於處方物料黏附性較強，灌裝難度較大的問題，仍有待進一步研究以獲得工業化生產方法。

實施例5

(處方及工藝優化)

本實施例進一步對處方及工藝進行篩選優化，以獲得含量均勻度、溶出度均良好的藥物組合物，且不存在處方物料黏附插管或壓輪的情況，可滿足工業化生產要求。

1.處方組成(表25)

2.生產工藝(表26)

具體總混粉粉體特性、膠囊含量均勻度結果見下表。

表28膠囊含量均勻度結果

3.試驗結論

(1)藥物組合物5-1採取直接混合的方式進行製備，工藝過程中顯示，運行20分鐘不存在黏壓針的現象，但物料流動性差因而裝量波動相對較大且會超出裝量限度，然後在剩餘物料中額外加入1.0%的硬脂酸鎂，即總占比約為1.5%下進行第二次灌裝，運行20分鐘不存在黏壓針的現象，但會超出裝量限度，分別挑選兩次接近目標值的膠囊送樣測試溶出，結果如圖5所示，1.5%的硬脂酸鎂溶出並未完全釋放，因而在直混方式下約為1.5%占比的硬脂酸鎂的處方可能會影響溶出。

(2)藥物組合物5-2採取乾法製粒的方式進行製備，工藝過程中顯示，乾法製粒階段少量物料黏附在壓輪上且附著力較強，需要定期清理，膠囊灌裝後送樣測試溶出，結果如圖6所示，溶出結果與實施例4中100mg規格處方(4-100)相似。

(3)藥物組合物5-3將填充劑無水磷酸氫鈣更換為矽化微晶纖維素，硬脂酸鎂比例由內加外加各0.5%提高至內加外加各0.75%，製備過程顯示，乾法製粒階段物料仍然會有少量物料黏附在壓輪上且附著力較強。

(4)藥物組合物5-4採取濕法製粒方式進行製備，工藝過程中顯示，濕法製粒過程相對順利，物料流動性相對較好，膠囊灌裝後送樣測試溶出，結果如圖6所示，溶出結果與實施例4中100mg規格處方(4-100)相似。

綜上所述，相對於直接混合或乾法製粒，濕法製粒獲得的處方物料卡爾係數有了明顯的降低，物料的流動性有較大的改善，同時具有較好的含量均勻度。

實施例6

(50mg、60mg、100mg膠囊)

1.處方組成(表29)

2.生產工藝

參照實施例5中試驗編號5-4的生產工藝進行製備。具體膠囊含量、水分、雜質、含量均勻度、溶出結果見下表。

3.試驗結論

由上述試驗結果可知，本實施例提供的不同規格處方，水分結果為報告值；雜質結果顯示各個批次與API相比並無新增異常雜質，且各個批次都滿足單個雜質0.2%且總雜2.0%的要求。含量均勻度結果皆滿足A+2.2S15.0，AV15.0，符合中美藥典接受標準，且均具有良好的溶出度。

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述公開內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

Claims

一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物作為活性成分；藥學上可接受的填充劑、以及其它藥學上可接受載體，，其中，所述活性成分的含量為藥物組合物總重量的5.0～40 wt%；所述藥學上可接受的填充劑為無水磷酸氫鈣或甘露醇和微晶纖維素的混合物；所述藥學上可接受的填充劑的含量為藥物組合物總重量的40.0～90.0 wt%；所述藥物組合物中各組分的含量之和不足100%時，調節填充劑的含量使得所述藥物組合物中各組分的含量之和為100 wt%。
根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述其它藥學上可接受載體為助流劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑中的一種或多種。
根據請求項2所述的藥物組合物，其特徵在於，所述助流劑為膠態二氧化矽，所述助流劑的含量為藥物組合物總重量的0.1～5.0 wt%。
根據請求項3所述的藥物組合物，其特徵在於，所述助流劑為膠態二氧化矽，所述助流劑的含量為藥物組合物總重量的0.5～4.0 wt%。
根據請求項3所述的藥物組合物，其特徵在於，所述助流劑為膠態二氧化矽，所述助流劑的含量為藥物組合物總重量的0.8～2.0 wt%。
根據請求項2所述的藥物組合物，其特徵在於，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.1～5.0 wt%。
根據請求項6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.2～3.0 wt%。
根據請求項6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.3～1.5 wt%。
根據請求項6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.3～1.0 wt%。
根據請求項2所述的藥物組合物，其特徵在於，所述黏合劑為羥丙纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮和/或羧甲澱粉鈉，所述黏合劑的含量為藥物組合物總重量的0.0～20.0 wt%。
根據請求項10所述的藥物組合物，其特徵在於，所述黏合劑為羥丙纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮和/或羧甲澱粉鈉，所述黏合劑的含量為藥物組合物總重量的0.0～10.0 wt%。
根據請求項10所述的藥物組合物，其特徵在於，所述黏合劑為羥丙纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮和/或羧甲澱粉鈉，所述黏合劑的含量為藥物組合物總重量的0.0～4.0 wt%。
根據請求項2所述的藥物組合物，其特徵在於，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲澱粉鈉，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的0.5～20.0 wt%。
根據請求項13所述的藥物組合物，其特徵在於，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲澱粉鈉，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的1.0～10.0 wt%。
根據請求項13所述的藥物組合物，其特徵在於，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲澱粉鈉，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的2.0～6.0 wt%。
根據請求項1-15任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物的單位劑型包含活性成分、助流劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑，其中，所述活性成分的含量為藥物組合物總重量的5.0～40.0 wt%，和/或所述助流劑的含量為藥物組合物總重量的0.8～2.0 wt%，和/或所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0.3～1.0 wt%，和/或所述黏合劑的含量為藥物組合物總重量的0.0～4.0 wt%，和/或所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的2.0～6.0 wt%。
根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物的單位劑型包含活性成分、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、羥丙纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉，其中，所述活性成分的含量為藥物組合物總重量的5.0～40.0 wt%，和/或所述膠態二氧化矽的含量為藥物組合物總重量的0.8～2.0 wt%，和/或所述硬脂酸鎂的含量為藥物組合物總重量的0.3～1.0 wt%，和/或所述羥丙纖維素的含量為藥物組合物總重量的0.0～4.0 wt%，和/或所述交聯羧甲基纖維素鈉的含量為藥物組合物總重量的2.0～6.0 wt%。
根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物的X-射線粉末衍射圖包括5個或以上位於選自9.02±0.2°、10.60±0.2°、12.04±0.2°、12.72±0.2°、15.32±0.2°、17.18±0.2°、17.68±0.2°、18.56±0.2°、19.60±0.2°、20.60±0.2°、21.22±0.2°、22.90±0.2°、23.82±0.2°、24.12±0.2°、24.60±0.2°、24.90±0.2°、25.58±0.2°、27.78±0.2°、29.04±0.2°、31.48±0.2°、36.60±0.2°和38.16±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D90)為5～330 μm。
根據請求項19所述的藥物組合物，其特徵在於，粒徑(D90)為10～200 μm。
根據請求項19所述的藥物組合物，其特徵在於，粒徑(D90)為20～150 μm。
根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D50)為2～200 μm。
根據請求項22所述的藥物組合物，其特徵在於，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D50)為4～100 μm。
根據請求項22所述的藥物組合物，其特徵在於，所述活性成分為式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物，粒徑(D50)為6～50 μm。
根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物通過粉末直灌、乾法製粒或濕法製粒工藝獲得。
根據請求項25所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物通過濕法製粒工藝獲得。
根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為膠囊劑或片劑。
根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物的單位劑型包含1 mg～500 mg活性成分，以式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物計。
根據請求項28所述的藥物組合物，其特徵在於，藥物組合物的單位劑型包含1 mg～200 mg活性成分，以式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物計。
根據請求項28所述的藥物組合物，其特徵在於，藥物組合物的單位劑型包含1 mg、5 mg、20 mg、50 mg、60 mg、80 mg、100 mg或200 mg活性成分，以式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物計。
一種如請求項1所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括以下步驟：活性成分式(I)化合物對甲苯磺酸鹽一水合物與藥學上可接受的填充劑混合得到所述藥物組合物，；且任選地，在混合前、混合時或混合後加入其它藥學上可接受載體；任選地，對上述製備得到的藥物組合物進行粉末灌裝、乾法製粒或濕法製粒得到膠囊劑或壓片得到片劑。
根據請求項31所述的製備方法，其特徵在於，所述其它藥學上可接受載體為助流劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑中的一種或多種。
根據請求項31所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括以下步驟：將式(I)化合物對甲苯磺酸一水合物、磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽和/或其它藥學上可接受載體混合得藥物組合物；任選地，將硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉與前述藥物組合物進一步混合得到藥物組合物。
根據請求項31所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括以下步驟：將式(I)化合物對甲苯磺酸一水合物、甘露醇、微晶纖維素、第一部分交聯羧甲基纖維素鈉和/或其它藥學上可接受載體混合得藥物組合物；任選地，加入羥丙纖維素的水溶液進行濕法製粒後乾燥；任選地，外加入膠態二氧化矽和第二部分交聯羧甲基纖維素鈉進一步與前步得到的乾燥後的顆粒混合；任選地，加入硬脂酸鎂進行總混合得到所述藥物組合物。
根據請求項31所述的製備方法，其特徵在於，所述藥物組合物的組分在混合前和/或混合後各自或混合過30～100目篩。
根據請求項35所述的製備方法，其特徵在於，所述藥物組合物的組分在混合前和/或混合後各自或混合過30～50目篩。
根據請求項35所述的製備方法，其特徵在於，所述藥物組合物的組分在混合前和/或混合後各自或混合過40目篩。
根據請求項35所述的製備方法，其特徵在於，所述藥物組合物的活性成分在混合之前單獨經粉碎預處理。
根據請求項31所述的製備方法，其特徵在於，所述藥物組合物組分的混合的速度為10～100 rpm。
根據請求項31所述的製備方法，其特徵在於，所述藥物組合物組分的混合的速度為10～50 rpm。
根據請求項31所述的製備方法，其特徵在於，所述藥物組合物組分的混合的速度為20～30 rpm。
一種如請求項1所述的藥物組合物在製備FGFR4抑制劑藥物中的應用。
一種如請求項1所述的藥物組合物在製備治療與FGFR4有關的肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、皮膚癌、神經膠質母細胞瘤或橫紋肌肉瘤的藥物中的應用。