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TW202400650A - 抗體與cd47抑制劑之組合 - Google Patents

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TW202400650A
TW202400650A TW112117337A TW112117337A TW202400650A TW 202400650 A TW202400650 A TW 202400650A TW 112117337 A TW112117337 A TW 112117337A TW 112117337 A TW112117337 A TW 112117337A TW 202400650 A TW202400650 A TW 202400650A
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amino acid
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heavy chain
drug
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TW112117337A
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河崎德人
石田佐央里
須江真由美
大塚貴文
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日商第一三共股份有限公司
英商阿斯特捷利康英國股份有限公司
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Abstract

本發明係關於在治療或預防癌症中使用的CD47抑制劑，其與對腫瘤抗原具有特異性的抗體同時或依序投予。本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含：CD47抑制劑；及對腫瘤抗原具有特異性的抗體。

Description

抗體與CD47抑制劑之組合
本發明係關於一種包含CD47抑制劑之醫藥組成物。本發明亦關於一種在治療或預防癌症中使用的CD47抑制劑，且亦關於一種包含投予CD47抑制劑之治療方法。
CD47(亦已知為整合素關聯蛋白(integrin-associated protein) – IAP)為具有細胞外N端IgV域、五個跨膜域及一短的C端細胞內尾之50 kDa跨膜蛋白受體。CD47係在紅血球上表現作為「自身」的標記，在腫瘤細胞上亦高度表現。已觀察到在急性骨髓性白血病及幾種實性瘤癌症中，腫瘤細胞上的高CD47表現可作為存活的負面預後因子(專利文獻1)。
SIRPα (SHPS-1)為存在於諸如巨噬細胞、樹突細胞及嗜中性球的骨髓細胞以及神經膠細胞中之屬於Ig超家族的一次跨膜分子(非專利文獻1)。其細胞外區域係由一單獨IgV域及二個IgC域所組成。IgV域(亦稱為「D1域」(非專利文獻2))為與CD47的連結位置，在人類已報告有10種變異型(非專利文獻3)。另一方面，其細胞內區域含有免疫受體酪胺酸系抑制模體(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs；ITIM)。於SIRPα的細胞外區域與CD47結合時，誘導與酪胺酸去磷酸酶SHP-1及SHP-2結合，並傳遞抑制性訊息。
已報告SIRPα-CD47相互作用引起一種生理現象，即在紅血球上的CD47結合至巨噬細胞上的SIRPα以傳遞「不要吃我(Don’t eat me)」訊息，結果可避免紅血球之不需要的吞噬作用(非專利文獻4)。又，在腫瘤微環境下，已暗示當如上所述在腫瘤細胞上高度表現的CD47與巨噬細胞及樹突細胞上的SIRPα結合時，會抑制吞噬腫瘤細胞的吞噬活性(phagocytic activity)。當吞噬活性被抑制時，會抑制隨後的對T細胞的腫瘤抗原呈現及進一步隨後的腫瘤免疫反應。如此，免疫現象，即腫瘤細胞的吞噬作用，被認為是腫瘤抗原進入的檢查點。
專利文獻1揭示一種用於癌症療法之構築體，其會結合至CD47蛋白質。該構築體為一種多肽，該多肽包含SIRPα D1域及與其N端或C端連接的Fc域單體。
抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate；ADC)包含與抗體結合之具有細胞毒性的藥物，該抗體的抗原在癌細胞表面上表現，且該抗體亦會結合至能夠細胞內化的抗原。因此ADC可選擇性地遞送藥物至癌細胞以便引起藥物在癌細胞內的累積並殺死癌細胞。
作為此種抗體-藥物結合物之一者，已知一種包含抗體及為拓樸異構酶I抑制劑的依喜替康(exatecan)衍生物作為其成分的抗體-藥物結合物(專利文獻2至8、非專利文獻5至8)。
專利文獻2至8揭示如上述的抗體-藥物結合物可與各種癌症治療劑之任一種組合投予。
然而，當前述抗體-藥物結合物與CD47抑制劑組合使用時，無試驗結果顯示優異的組合效果，亦無任何科學依據的揭示暗示此種結果。
[引用文獻目錄] [專利文獻] [專利文獻1] 國際公開案號WO 2017/027422 [專利文獻2] 國際公開案號WO 2014/057687 [專利文獻3] 國際公開案號WO 2014/061277 [專利文獻4] 國際公開案號WO 2015/098099 [專利文獻5] 國際公開案號WO 2015/115091 [專利文獻6] 國際公開案號WO 2015/146132 [專利文獻7] 國際公開案號WO 2015/155976 [專利文獻8] 國際公開案號WO 2015/155998
[非專利文獻] [非專利文獻1] Matozaki et al. Trends in cell biol. 2009 (19) 2, 72-80 [非專利文獻2] Lee WY, J Immunol, 2007, 7741-7750 [非專利文獻3] Takenaka et al. Nat Immunol. 2007 (8) 12, 1313-1323 [非專利文獻4] Matozaki et al. J. Biochem. 2014 (155) 6, 335-344 [非專利文獻5] Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22 (20), 5097-5108. [非專利文獻6] Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046. [非專利文獻7] Doi T, et al., Lancet Oncol 2017; 18: 1512-22. [非專利文獻8] Takegawa N, et al., Int. J. Cancer: 141, 1682-1689 (2017)
[技術課題]
已知對腫瘤相關抗原具有特異性的抗體在癌症患者中具有治療效果。然而，無論是在此類抗體單獨不會引起患者完全緩解的情形，或是期望減少此類抗體為了呈治療性的必要劑量的情形，皆對於治療癌症的改善療法有需求。因此，需要從此類抗體獲得優異的抗腫瘤作用。
本發明之一目標係提供一種醫藥組成物，其中組合提供CD47蛋白質之抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體；及/或一種治療方法，其包含組合投予CD47蛋白質之抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體至對象。 [課題之解決手段]
為了解決上述課題而致力研究的結果，本發明人等已發現組合投予CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體展現優異的組合效果，並完成本發明。具體而言，本發明包括下列發明之態樣。
(1)一種醫藥組成物，其包含： i.    CD47抑制劑；及 ii.   對腫瘤抗原具有特異性的抗體。 (2)如(1)之醫藥組成物，其中CD47抑制劑包含SIRPα或SIRPα衍生物。 (3)如(2)之醫藥組成物，其中SIRPα衍生物包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。 (4)如(1)或(2)之醫藥組成物，其中CD47抑制劑為融合蛋白質且進一步包含Fc區域。 (5)如(4)之醫藥組成物，其中CD47抑制劑包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。 (6)如(1)至(5)中任一項之醫藥組成物，其中CD47抑制劑為依沃帕西普(Evorpacept)。 (7)如(2)之醫藥組成物，其中CD47抑制劑係選自由下列組成的群組：TTI-621、TTI-622、DSP-107及SL-172154。 (8)如(1)之醫藥組成物，其中CD47抑制劑包含抗體或其抗原結合片段，其中抗體係對CD47具有特異性的抗體。 (9)如(8)之醫藥組成物，其中對CD47具有特異性的抗體係選自由下列組成的群組：馬格利單抗(Magrolimab)、利佐帕單抗(Lemsoparlimab)、AO-176、SRF-231、IBI-188、IBI-322、IMC-002、MIL-95、TG-1801、ZL-1201、AK-117(利古法利單抗(Ligufalimab))及IMM-0306。 (10)如(1)之醫藥組成物，其中CD47抑制劑包含能夠與CD47結合的小分子藥劑。 (11)如(10)之醫藥組成物，其中小分子藥劑係選自由RRx-001及IMM-01所組成的群組。 (12)如(1)至(11)中任一項之醫藥組成物，其中CD47包含由SEQ ID NO: 13所表示的多肽序列。 (13)如(1)至(12)中任一項之醫藥組成物，其進一步包含抗體-藥物結合物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗體-藥物結合物之一部分，且其中抗體-藥物結合物進一步包含連接子(linker)及藥物，該對腫瘤抗原具有特異性的抗體經由該連接子連結至該藥物，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。 (13a)如(1)至(12)中任一項之醫藥組成物，其進一步包含抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物包含經由連接子連結至藥物之對腫瘤抗原具有特異性的抗體，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。 (14)如(13)或(13a)之醫藥組成物，其中藥物-連接子係如下式所示， 其中A表示與抗體的連結位置， 且其中藥物-連接子係經由硫醚鍵與對腫瘤抗原具有特異性的抗體結合。 (15)如(1)至(14)中任一項之醫藥組成物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 (16)如(15)之醫藥組成物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體。 (17)如(16)之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (18)如(16)之醫藥組成物，其中抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (19)如依附於(14)之(16)至(18)中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (20)如(15)之醫藥組成物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER3抗體。 (21)如(20)之醫藥組成物，其中抗HER3抗體為包含由SEQ ID NO: 3所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 4所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (22)如(21)之醫藥組成物，其中抗HER3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (23)如依附於(14)之(20)至(22)中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (24)如(15)之醫藥組成物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗TROP2抗體。 (25)如(24)之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (26)如(25)之醫藥組成物，其中抗TROP2抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (27)如依附於(14)之(24)至(26)中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。 (28)如(15)之醫藥組成物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗B7-H3抗體。 (29)如(28)之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體為包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (30)如(29)之醫藥組成物，其中抗B7-H3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (31)如依附於(14)之(28)至(30)中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。 (32)如(15)之醫藥組成物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗GPR20抗體。 (33)如(32)之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體為包含由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至472所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (34)如(33)之醫藥組成物，其中抗GPR20抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (35)如依附於(14)之(32)至(34)中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (36)如(15)之醫藥組成物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗CDH6抗體。 (37)如(36)之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體為包含由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (38)如(37)之醫藥組成物，其中抗CDH6抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (39)如依附於(14)之(36)至(38)中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (40)一種藉由與對腫瘤抗原具有特異性的抗體同時或依序投予而在治療或預防癌症中使用的CD47抑制劑。 (41)如(40)之使用的CD47抑制劑，其中CD47抑制劑包含SIRPα或SIRPα衍生物。 (42)如(41)之使用的CD47抑制劑，其中SIRPα衍生物包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。 (43)如(40)或(41)之使用的CD47抑制劑，其中CD47抑制劑為融合蛋白質且進一步包含Fc區域。 (44)如(43)之使用的CD47抑制劑，其中CD47抑制劑包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。 (45)如(40)至(44)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中CD47抑制劑為依沃帕西普。 (46)如(41)之使用的CD47抑制劑，其中CD47抑制劑係選自由下列組成的群組：TTI-621、TTI-622、DSP-107及SL-172154。 (47)如(40)之使用的CD47抑制劑，其中CD47抑制劑包含抗體或其抗原結合片段，其中抗體為對CD47具有特異性的抗體。 (48)如(47)之使用的CD47抑制劑，其中對CD47具有特異性的抗體係選自由下列組成的群組：馬格利單抗、利佐帕單抗、AO-176、SRF-231、IBI-188、IBI-322、IMC-002、MIL-95、TG-1801、ZL-1201、AK-117(利古法利單抗)及IMM-0306。 (49)如(40)之使用的CD47抑制劑，其中CD47抑制劑包含能夠與CD47結合的小分子藥劑。 (50)如(49)之使用的CD47抑制劑，其中小分子藥劑係選自由RRx-001及IMM-01所組成的群組。 (51)如(40)至(50)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中CD47包含由SEQ ID NO: 13所表示的多肽序列。 (52)如(40)至(51)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗體-藥物結合物之一部分且其中抗體-藥物結合物包含經由連接子連結至藥物之對腫瘤抗原具有特異性的抗體，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。 (53)如(52)之使用的CD47抑制劑，其中藥物-連接子係如下式所示， 其中A表示與抗體的連結位置， 且其中藥物-連接子係經由硫醚鍵與對腫瘤抗原具有特異性的抗體結合。 (54)如(40)至(53)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 (55)如(54)之使用的CD47抑制劑，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體。 (56)如(55)之使用的CD47抑制劑，其中抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (57)如(55)之使用的CD47抑制劑，其中抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (58)如依附於(53)之(55)至(57)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (59)如(54)之使用的CD47抑制劑，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER3抗體。 (60)如(59)之使用的CD47抑制劑，其中抗HER3抗體為包含由SEQ ID NO: 3所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 4所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (61)如(60)之使用的CD47抑制劑，其中抗HER3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (62)如依附於(53)之(59)至(61)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (63)如(54)之使用的CD47抑制劑，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗TROP2抗體。 (64)如(63)之使用的CD47抑制劑，其中抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (65)如(64)之使用的CD47抑制劑，其中抗TROP2抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (66)如依附於(53)之(63)至(65)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。 (67)如(54)之使用的CD47抑制劑，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗B7-H3抗體。 (68)如(67)之使用的CD47抑制劑，其中抗B7-H3抗體為包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (69)如(68)之使用的CD47抑制劑，其中抗B7-H3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (70)如依附於(53)之(67)至(69)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。 (71)如(54)之使用的CD47抑制劑，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗GPR20抗體。 (72)如(71)之使用的CD47抑制劑，其中抗GPR20抗體為包含由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至472所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (73)如(72)之使用的CD47抑制劑，其中抗GPR20抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (74)如依附於(53)之(71)至(73)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (75)如(54)之使用的CD47抑制劑，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗CDH6抗體。 (76)如(75)之使用的CD47抑制劑，其中抗CDH6抗體為包含由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (77)如(76)之使用的CD47抑制劑，其中抗CDH6抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (78)如依附於(53)之(75)至(77)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (79)如(40)至(78)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體為分別含於不同調配物中的活性成分。 (80)如(40)至(79)中任一項之使用的CD47抑制劑，其中癌症為選自由下列組成的群組的至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌、肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。 (81)一種治療方法，其包含組合投予CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體至需要治療的對象。 (82)如(81)之治療方法，其中CD47抑制劑包含SIRPα或SIRPα衍生物。 (83)如(82)之治療方法，其中SIRPα衍生物包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。 (84)如(81)或(82)之治療方法，其中CD47抑制劑為融合蛋白質且進一步包含Fc區域。 (85)如(84)之治療方法，其中CD47抑制劑包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。 (86)如(81)至(85)中任一項之治療方法，其中CD47抑制劑為依沃帕西普。 (87)如(82)之治療方法，其中CD47抑制劑係選自由下列組成的群組：TTI-621、TTI-622、DSP-107及SL-172154。 (88)如(81)之治療方法，其中CD47抑制劑包含抗體或其抗原結合片段，其中抗體為對CD47具有特異性的抗體。 (89)如(88)之治療方法，其中對CD47具有特異性的抗體係選自由下列組成的群組：馬格利單抗、利佐帕單抗、AO-176、SRF-231、IBI-188、IBI-322、IMC-002、MIL-95、TG-1801、ZL-1201、AK-117(利古法利單抗)及IMM-0306。 (90)如(81)之治療方法，其中CD47抑制劑包含能夠與CD47結合的小分子藥劑。 (91)如(90)之治療方法，其中小分子藥劑係選自由RRx-001及IMM-01所組成的群組。 (92)如(81)至(91)中任一項之治療方法，其中CD47包含由SEQ ID NO: 13所表示的多肽序列。 (93)如(81)至(92)中任一項之治療方法，其進一步包含投予抗體-藥物結合物，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗體-藥物結合物之一部分，且其中抗體-藥物結合物進一步包含連接子及藥物，該對腫瘤抗原具有特異性的抗體經由該連接子連結至該藥物，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。 (93a)如(81)至(92)中任一項之治療方法，其進一步包含投予抗體-藥物結合物，其中該抗體-藥物結合物包含經由連接子連結至藥物之對腫瘤抗原具有特異性的抗體，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。 (94)如(93)或(93a)之治療方法，其中該藥物-連接子係如下式所示， 其中A表示與抗體的連結位置， 且其中藥物-連接子係經由硫醚鍵與對腫瘤抗原具有特異性的抗體結合。 (95)如(81)至(94)中任一項之治療方法，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 (96)如(95)之治療方法，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體。 (97)如(96)之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (98)如(96)之治療方法，其中抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (99)如依附於(94)之(96)至(98)中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (100)如(95)之治療方法，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER3抗體。 (101)如(100)之治療方法，其中抗HER3抗體為包含由SEQ ID NO: 3所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 4所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (102)如(101)之治療方法，其中抗HER3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (103)如依附於(94)之(100)至(102)中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (104)如(95)之治療方法，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗TROP2抗體。 (105)如(104)之治療方法，其中抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (106)如(105)之治療方法，其中抗TROP2抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (107)如依附於(94)之(104)至(106)中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。 (108)如(95)之治療方法，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗B7-H3抗體。 (109)如(108)之治療方法，其中抗B7-H3抗體為包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (110)如(109)之治療方法，其中抗B7-H3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (111)如依附於(94)之(108)至(110)中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。 (112)如(95)之治療方法，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗GPR20抗體。 (113)如(112)之治療方法，其中抗GPR20抗體為包含由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至472所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (114)如(113)之治療方法，其中抗GPR20抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (115)如依附於(94)之(112)至(114)中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (116)如(95)之治療方法，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗CDH6抗體。 (117)如(116)之治療方法，其中抗CDH6抗體為包含由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (118)如(117)之治療方法，其中抗CDH6抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (119)如依附於(94)之(116)至(118)中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (120)如(81)至(119)中任一項之治療方法，其中CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體為分別含於不同調配物中的活性成分。 (121)如(81)至(120)中任一項之治療方法，其中該方法用於治療選自由下列組成的群組的至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。 (122)一種藉由與CD47抑制劑同時或依序投予而在治療或預防癌症中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體。 (123)如(122)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47抑制劑包含SIRPα或SIRPα衍生物。 (124)如(123)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中SIRPα衍生物包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。 (125)如(122)或(123)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47抑制劑為融合蛋白質且進一步包含Fc區域。 (126)如(125)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47抑制劑包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。 (127)如(122)至(126)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47抑制劑為依沃帕西普。 (128)如(123)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47抑制劑係選自由下列組成的群組：TTI-621、TTI-622、DSP-107及SL-172154。 (129)如(122)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47抑制劑包含抗體或其抗原結合片段，其中抗體為對CD47具有特異性的抗體。 (130)如(129)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對CD47具有特異性的抗體係選自由下列組成的群組：馬格利單抗、利佐帕單抗、AO-176、SRF-231、IBI-188、IBI-322、IMC-002、MIL-95、TG-1801、ZL-1201、AK-117(利古法利單抗)及IMM-0306。 (131)如(122)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47抑制劑包含能夠與CD47結合的小分子藥劑。 (132)如(131)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中小分子藥劑係選自由RRx-001及IMM-01所組成的群組。 (133)如(122)至(132)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47包含由SEQ ID NO: 13所表示的多肽序列。 (134)如(122)至(133)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗體-藥物結合物之一部分且其中抗體-藥物結合物包含經由連接子連結至藥物之對腫瘤抗原具有特異性的抗體，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。 (135)如(134)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中藥物-連接子係如下式所示， 其中A表示與抗體的連結位置， 且其中藥物-連接子係經由硫醚鍵與對腫瘤抗原具有特異性的抗體結合。 (136)如(133)至(135)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。 (137)如(136)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體。 (138)如(137)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (139)如(137)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (140)如依附於(135)之(137)至(139)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (141)如(136)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER3抗體。 (142)如(141)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗HER3抗體為包含由SEQ ID NO: 3所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 4所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (143)如(142)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗HER3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (144)如依附於(135)之(141)至(143)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (145)如(136)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗TROP2抗體。 (146)如(145)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (147)如(146)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗TROP2抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (148)如依附於(135)之(145)至(147)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。 (149)如(136)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗B7-H3抗體。 (150)如(149)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗B7-H3抗體為包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (151)如(150)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗B7-H3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (152)如依附於(135)之(149)至(151)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。 (153)如(136)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗GPR20抗體。 (154)如(153)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗GPR20抗體為包含由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至472所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (155)如(154)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗GPR20抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (156)如依附於(135)之(153)至(155)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (157)如(136)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗CDH6抗體。 (158)如(157)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗CDH6抗體為包含由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。 (159)如(158)之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗CDH6抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。 (160)如依附於(135)之(157)至(159)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。 (161)如(122)至(160)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體為分別含於不同調配物中的活性成分。 (162)如(122)至(161)中任一項之使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體，其中癌症為選自由下列組成的群組的至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌、肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。 [發明之有利效果]
本發明可提供一種醫藥組成物，其中CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體被組合投予；及/或一種治療方法，其包含組合投予CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體至對象。 [定義]
在本說明書中，「腫瘤抗原」為一種在腫瘤細胞中產生的抗原性物質。其包括「腫瘤特異性抗原」(即，僅存在於腫瘤細胞上且不存在於任何其他細胞類型上的抗原)及「腫瘤相關抗原」(即，存在於一些腫瘤細胞上且亦存在於一些正常細胞上，但在腫瘤細胞上的表現程度升高的抗原)兩者。其包括HER2、HER3、TROP2、B7-H3、GPR20及CDH6。
在本說明書中，術語「SIRPα」意指訊息調節蛋白α。在一些具體實施例中，SIRPα之胺基酸序列為被揭示於GenBank登錄號：NP_001035111且列於SEQ ID NO: 14之人類SIRPα蛋白質之序列。
在本說明書中，術語「CD47」意指分化簇47蛋白質(Cluster of Differentiation 47 protein)。在一些具體實施例中，CD47之胺基酸序列為列於SEQ ID NO: 13的序列。
在本說明書中，術語「小分子」意指具有諸如少於1000 Da的低分子量之有機分子。
在本說明書中，術語抗體之「抗原結合片段」意指具有抗原結合活性之抗體的部分片段且包括Fab、F(ab’)2、scFv等。此術語亦涵括Fab’，其為藉由在還原條件下處理F(ab’)2而獲得的抗體之可變區中的單價片段。然而，此術語並未限於此等分子，只要此片段具有對抗原的結合親和力即可。再者，此等抗原結合片段不僅包括藉由以適當的酵素處理抗體蛋白質的全長分子而獲得的片段，而且還包括使用基因修飾的抗體基因在適當的宿主細胞中產生的蛋白質。
在本說明書中，在兩個胺基酸序列之間的「同一性」具有以下意義。具有完全相同的胺基酸序列之兩個胺基酸序列之間的同一性為100%。只要其中一個胺基酸序列與另一個胺基酸序列相比而具有一個或兩個或更多個胺基酸或胺基酸殘基的取代、缺失或附加，則此等兩個胺基酸序列之間的同一性會低於100%。考慮間隙而確定兩個序列之間的同一性的演算法或程式之例可包括彼等本領域技術人員已知者，諸如BLAST (Altschul, et al., Nucleic Acids Res., Vol. 25, p. 3389-3402, 1997)、BLAST2 (Altschul, et al., J. Mol. Biol., Vol. 215, p. 403-410, 1990)、及Smith-Waterman (Smith, et al., J. Mol. Biol., Vol. 147, p. 195-197, 1981)。
在本說明書中，術語「對目標抗原具有特異性的抗體」意指與無關目標抗原相比，抗體優先結合至目標抗原。
以下，對實施本發明之較佳模式進行說明。下述具體實施例僅用於說明本發明之典型的具體實施例之一例，並未意圖用以限定本發明之範疇。
1.CD47抑制劑 CD47抑制劑為一種阻斷CD47與SIRPα之間的結合之藥劑。腫瘤細胞高度表現CD47。當在具有吞噬活性的吞噬細胞上表現的SIRPα與CD47結合並且彼等相互作用時，「不要吃我」訊息被傳遞到吞噬細胞。以此方式，腫瘤細胞從吞噬細胞的吞噬作用中逃脫。CD47抑制劑會抑制CD47與SIRPα之間的結合，從而抑制從腫瘤細胞向吞噬細胞傳遞「不要吃我」訊息，因而增強吞噬細胞吞噬腫瘤細胞的吞噬作用。結果，可發揮抗腫瘤作用。具有吞噬活性的吞噬細胞之例包括：巨噬細胞，諸如M1及M2巨噬細胞；以及樹突細胞，諸如未成熟樹突細胞(imDC)。
在本發明之一些具體實施例中，CD47抑制劑為包含SIRPα蛋白質之多肽。例如，在一些具體實施例中，CD47抑制劑為包含SEQ ID NO: 14之序列的多肽。在其他具體實施例中，CD47抑制劑包含SIRPα蛋白質之衍生物，亦即，包含SIRPα蛋白質之片段的蛋白質及/或與SEQ ID NO: 14具有至少80%、90%、95%或99%序列同一性的蛋白質。SIRPα蛋白質之衍生物保留對CD47蛋白質之結合特異性。例如，在一些具體實施例中，SIRPα蛋白質之衍生物包含SIRPα蛋白質之D1域，尤其，於一例中，CD47抑制劑包含與SEQ ID NO: 15或16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性的多肽。
在一些替代的具體實施例中，CD47抑制劑為一種融合蛋白質且包含SIRPα蛋白質或其衍生物，其在SIRPα蛋白質或其衍生物之N端或C端連接至另一多肽。在較佳具體實施例中，此另一多肽包含Fc域之區域。在此具體實施例的一些變異型中，與其野生型版本相比，Fc域突變，以便消除或減少與Fcγ受體的結合。在一些包含SIRPα蛋白質及Fc域的具體實施例中，SIRPα蛋白質直接與Fc域結合，而在其他具體實施例中，SIRPα蛋白質經由之間的連接子(例如，間隔子(spacer))連結至Fc域。在一些另外的具體實施例中，CD47抑制劑進一步與一或多個額外的組分諸如聚合物(例如，PEG聚合物)連接以便改善其藥物動力學性質。
在特佳的具體實施例中，CD47抑制劑包含一多肽，該多肽包含SEQ ID NO: 15之序列。應理解SEQ ID NO: 15之胺基酸殘基1至149對應於SIRPα蛋白質，而SEQ ID NO: 15之殘基150至376之區域對應於人類IgG1 Fc蛋白質。因此，在此具體實施例的一些變異型中，CD47抑制劑包含一多肽，該多肽具有與第二區域連接的第一區域，該第一區域與SEQ ID NO: 15之殘基1至149具有至少80%、90%、95%或99%序列同一性，該第二區域與SEQ ID NO: 15之殘基150至376具有至少80%、90%、95%或99%序列同一性，且該多肽保留與CD47蛋白質的結合。
在另一較佳具體實施例中，CD47抑制劑包含一多肽，該多肽包含SEQ ID NO: 16之序列。應理解SEQ ID NO: 16之胺基酸殘基1至149對應於SIRPα蛋白質且SEQ ID NO: 16之殘基150至371的區域對應於小鼠IgG1 Fc蛋白質。因此，在此具體實施例的一些變異型中，CD47抑制劑包含一多肽，該多肽具有與第二區域連接的第一區域，該第一區域與SEQ ID NO: 16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%或99%序列同一性，該第二區域與SEQ ID NO: 16之殘基150至371具有至少80%、90%、95%或99%序列同一性，且該多肽保留與CD47蛋白質的結合。
在一特佳的具體實施例中，CD47抑制劑為依沃帕西普，其亦已知為ALX148。
在又另外的具體實施例中，CD47抑制劑為TTI-621 (WO2014/094122)、TTI-622 (WO2014/094122)、DSP-107 (WO2018/127919)及SL-172154之一者。
在本發明之其他具體實施例中，CD47抑制劑為小分子藥劑。在特別的具體實施例中，小分子藥劑為RRx-001 (J. Med. Chem. 2021, 64, 11, 7261–7271)或IMM-01。
在一些具體實施例中，CD47抑制劑為抗CD47抗體。在此種具體實施例中，抗體能以與「2. 對腫瘤抗原具有特異性的抗體」中描述的相同的方式獲得。
尤其，為單株抗體之抗CD47抗體可藉由下列獲得：使用CD47或其片段作為免疫原將哺乳動物進行免疫，諸如小鼠、大鼠、兔、倉鼠、豚鼠、馬、猴、狗、豬、牛、山羊、綿羊，將脾臟細胞及骨髓瘤細胞融合而獲得融合瘤，並使融合瘤產生並分泌抗體。融合瘤可藉由本領域中已知的方法製造。
用作免疫原的CD47可基於序列資訊而化學合成或者可作為重組蛋白而獲得，其基於編碼蛋白質的DNA序列並根據本領域中已知的方法製造。
能以任何方法篩選抗體；較佳為藉由Cell-ELISA，其使用以編碼CD47的DNA轉染的動物細胞。
在本發明之具體實施例中使用的抗CD47抗體，亦包括抗體之經修飾的變異體。此經修飾的變異體係指藉由使在本發明中使用的抗CD47抗體歷經化學或生物學修飾而獲得的變異體。化學修飾的變異體之例包括具有化學部分(moiety)與胺基酸骨架鍵聯的變異體、及具有化學部分與N-連結型或O-連結型碳水化合物鏈鍵聯的變異體。生物學修飾的變異體之例包括藉由轉譯後修飾(諸如N-連結型或O-連結型醣苷化、N端或C端加工、脫醯胺、天冬胺酸之異構化、或甲硫胺酸之氧化)獲得的變異體、及藉由使用原核生物宿主細胞來表現而對N端附加甲硫胺酸殘基的變異體。再者，以便能夠檢測或單離在本發明之此種具體實施例中使用的抗CD47抗體而經標識的抗體，例如，酵素標識的抗體、螢光標識的抗體及親和力標識的抗體，亦被包括於經修飾的變異體的意義中。在本發明中使用的抗CD47抗體之此種經修飾的變異體係有用於例如改善抗體之穩定性及血液滯留、降低其抗原性、或者檢測或單離抗體。
注意，已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈的羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995))。亦已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈的羧基末端的二個胺基酸殘基(甘胺酸及離胺酸)缺失且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007))。然而，此種重鏈序列的缺失及修飾不影響抗體的抗原結合親和力及效應功能(例如，補體的活化、抗體依賴性細胞毒殺作用)。因此，在本發明之具體實施例中使用的抗CD47抗體中，亦包括歷經此種修飾的抗體及其功能性片段，且亦包含在重鏈羧基末端有一個或二個胺基酸缺失的缺失變異體、具有醯胺化的殘基的缺失變異體(例如，羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化的重鏈)。注意，在本發明之具體實施例中使用的抗CD47抗體之重鏈的羧基末端具有缺失的缺失變異體的類型不限於上述變異體，只要抗原結合親和力及效應功能被保留即可。構成本發明中使用的抗CD47抗體的兩條重鏈可為選自由全長重鏈及上述具有缺失的重鏈所組成的群組之一者，或可為選自此群組的兩種類型的組合。各缺失變異體之量的比率可受到產生本發明中使用的抗CD47抗體的培養的哺乳動物細胞的類型及培養條件的影響；然而，較佳可例示在本發明中使用的抗CD47抗體兩條重鏈兩者中羧基末端的1個胺基酸殘基缺失的抗體。
本發明中使用的抗CD47抗體包括為了降低對人類的異種抗原性而修飾的嵌合抗體及人源化抗體。人源化抗體亦稱為CDR移植的抗體。
嵌合抗體係指由非人類動物之抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區、以及人類抗體的輕鏈恆定區及重鏈恆定區所組成的抗體。嵌合抗體可藉由下述方法製備：從產生抗CD47抗體之融合瘤取得編碼輕鏈可變區之cDNA及編碼重鏈可變區之cDNA，將cDNA插入至具有編碼人類抗體的輕鏈恆定區及重鏈恆定區之cDNA的表現載體，以構築嵌合抗體表現載體，將嵌合抗體表現載體導入至宿主細胞並使抗體表現。
已知培養的哺乳動物細胞中生產的抗體中，在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失(Tsubaki et.al., Int. J. Biol. Macromol, 139-147, 2013)。然而，該重鏈序列的缺失不影響抗體之抗原結合親和力及效應功能(例如，補體的活化及抗體依賴性細胞毒殺作用)。因此，在本發明中，包含重鏈之羧基末端缺少離胺酸殘基的抗體。
抗CD47抗體之具體例包括：馬格利單抗(INN RN：2169232-81-7)、利佐帕單抗(INN RN：2377483-71-9)、AO-176 (WO20198370)、SRF-231 (WO18236904)、IBI-188、IBI-322、IMC-002、MIL-95、TG-1801、ZL-1201、AK-117(利古法利單抗)及IMM-0306。
2.對腫瘤抗原具有特異性的抗體 本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體可衍生自任何物種且較佳為衍生自人類、大鼠、小鼠或兔的抗體。在抗體源自人類物種以外的物種之情形，較佳為使用周知技術而進行嵌合化或人源化。對腫瘤抗原具有特異性的抗體可為多株抗體或單株抗體，且較佳為單株抗體。
對腫瘤抗原具有特異性的抗體為具有能夠靶向癌細胞的特徵的抗體且較佳為具備例如辨識癌細胞的特性、與癌細胞結合的特性、內化至癌細胞內的特性、及/或對於癌細胞的殺細胞活性之抗體。
抗體對癌細胞之結合活性可使用流式細胞測量術而確認。使用下列可確認抗體內化至腫瘤細胞中：(1)使用會與治療抗體結合之二級抗體(經螢光標識)，在螢光顯微鏡下將被併入細胞內的抗體可視化之測定(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)；(2)使用會與治療抗體結合之二級抗體(經螢光標識)而測量被併入細胞內的螢光強度之測定(Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004)；或(3)使用會與治療抗體結合之免疫毒素之Mab-ZAP測定，其中在被併入細胞內時釋出毒素而抑制細胞生長(Bio Techniques 28: 162-165, January 2000)。就免疫毒素而言，可使用白喉毒素催化域與G蛋白之重組複合蛋白質。
可藉由確定對細胞生長之抑制活性而活體外確認抗體的抗腫瘤活性。例如培養過度表現抗體之目標蛋白質的癌細胞株，以不同的濃度對培養系統添加抗體，確定對於灶(focus)形成、群落(colony)形成及球形體(spheroid)生長的抑制活性。可活體內確認抗腫瘤活性，例如藉由對具有移植的高度表現目標蛋白質的癌細胞株之裸鼠投予抗體，並確定癌細胞的變化。
對腫瘤抗原具有特異性的抗體本身具有抗腫瘤效果為較佳，但並非必要。在具體實施例中，對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗體-藥物結合物之一部分，還需另外考慮的是，為了特異性及選擇性地發揮抗腫瘤化合物對癌細胞的細胞毒性活性之目的，重要且亦較佳為抗體應具有內化以移行至癌細胞中的特性。
本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體可藉由本領域中已知的程序而獲得。例如，抗體可使用本領域中通常實施的方法而獲得，其涉及將抗原性多肽(即，腫瘤抗原)對動物進行免疫，並收集及純化於活體內所產生的抗體。抗原的來源並未限於人類，可將源自諸如小鼠、大鼠等之非人類動物之抗原對動物進行免疫。在此情形中，可測試會結合至所獲得的異源抗原之抗體與人類抗原之交叉反應性，而篩選出可應用於人類疾病的抗體。
或者，依據本領域中已知的方法將生產對抗原的抗體之生產抗體的細胞與骨髓瘤細胞融合(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497；Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980))，而建立融合瘤，進而可由其獲得單株抗體。
可藉由將宿主細胞進行基因工程以生產編碼抗原性蛋白質的基因而獲得抗原。具體而言，製備允許表現抗原基因的載體並將其轉移至宿主細胞而表現該基因。可純化如此表現的抗原。亦可藉由以經上述基因工程之表現抗原的細胞、或者表現該抗原的細胞株將動物進行免疫的方法而獲得抗體。
對腫瘤抗原具有特異性的抗體較佳為以降低對於人類的異源抗原性為目的而藉由人工修飾獲得的重組抗體，諸如嵌合抗體或人源化抗體；或者較佳為僅具有源自人類之抗體的基因序列之抗體，即人類抗體。此等抗體可使用已知的方法製造。
就嵌合抗體而言，可例示抗體可變區及恆定區源自不同物種的抗體，例如，源自小鼠或大鼠的抗體可變區與源自人類的抗體恆定區連結的嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984))。
就人源化抗體而言，可例示：藉由僅將異源抗體的互補性決定區(complementarity determining region；CDR)併入至源自人類的抗體中而獲得的抗體(Nature (1986) 321, pp. 522-525)；及藉由將異源抗體之框架的部分胺基酸殘基以及異源抗體的CDR序列以CDR移植法(CDR-grafting method)移植到人類抗體上而獲得的抗體(WO 90/07861)；以及使用基因轉換誘變(gene conversion mutagenesis)策略的人源化抗體(美國專利第5821337號)。
就人類抗體而言，可例示藉由使用具有包括人類抗體的重鏈與輕鏈之基因的人類染色體片段之產生人類抗體的小鼠而產生的抗體(參照Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143；Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727等)。或者，可例示自人類抗體庫選出的抗體之藉由噬菌體展示(phage display)所獲得的抗體(參照Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p.189-203；Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p.427-431等)。
在對腫瘤抗原具有特異性的抗體中，亦包括抗體之經修飾的變異體。經修飾的變異體係指藉由使對腫瘤抗原具有特異性的抗體經歷化學或生物學修飾而獲得的變異體。化學修飾的變異體之例包括下列變異體：包括化學部分與胺基酸骨架鍵聯的變異體、包括化學部分與N-連結型或O-連結型碳水化合物鏈鍵聯的變異體等。生物學修飾的變異體之例包括：藉由轉譯後修飾(諸如N-連結型或O-連結型醣苷化、N-或C-端加工、脫醯胺、天冬胺酸的異構化、或甲硫胺酸的氧化)獲得的變異體、及藉由在原核宿主細胞中表現而將甲硫胺酸殘基附加到N端的變異體。再者，以便能夠檢測或單離依據本發明之抗體或抗原而經標識的抗體，例如酵素標識的抗體、螢光標識的抗體、及親和力標識抗體，亦包括於經修飾的變異體的意義中。對腫瘤抗原具有特異性的抗體之此種經修飾的變異體係有用於改善抗體的穩定性及血液滯留、減少其抗原性、檢測或單離抗體或抗原等。
再者，藉由調節與對腫瘤抗原具有特異性的抗體連接的聚醣的修飾(醣苷化、去岩藻醣苷化(defucosylation)等)，可增強抗體依賴性細胞毒性活性。作為調節抗體的聚醣之修飾的技術，已知國際公開案號WO 99/54342、國際公開案號WO 00/61739、國際公開案號WO 02/31140、國際公開案號WO 2007/133855、及國際公開案號WO 2013/120066等。然而，該技術並未限於彼等。在對腫瘤抗原具有特異性的抗體中，亦包括聚醣之修飾被調節的抗體。
已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995))，並且亦已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體重鏈羧基末端的兩個胺基酸殘基(甘胺酸及離胺酸)缺失且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007))。然而，此種重鏈序列的缺失及修飾不影響抗體的抗原結合親和力及效應功能(補體的活化、抗體依賴性細胞毒殺作用等)。因此，在對腫瘤抗原具有特異性的抗體中，亦包括歷經此種修飾的抗體及抗體的功能片段，且亦包括在重鏈的羧基末端缺失一個或兩個胺基酸的缺失變異體、具有醯胺化殘基的缺失變異體(例如，羧基末端脯胺酸殘基已被醯胺的重鏈)等。依據本發明之抗體的重鏈羧基末端具有缺失的缺失變異體的類型並未限於上述變異體，只要抗原結合親和力及效應功能被保留即可。構成對腫瘤抗原具有特異性的抗體的兩條重鏈可為選自由全長重鏈及上述缺失變異體所組成的群組之一種類型，或可為從中選擇的兩種類型的組合。每個缺失變異體的量的比率可受到產生依據本發明之抗體的培養的哺乳動物細胞的類型及培養條件的影響；然而，較佳可例示在對腫瘤抗原具有特異性的抗體兩條重鏈兩者中羧基末端的一個胺基酸殘基缺失的抗體。
作為對腫瘤抗原具有特異性的抗體的同型(isotype)，可例示例如IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，較佳可例示IgG1、IgG2或IgG4。
對腫瘤抗原具有特異性的抗體之例可包括但未特別限於抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗CD3抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD56抗體、抗CD98抗體、抗DR5抗體、抗EGFR抗體、抗EPHA2抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR4抗體、抗FOLR1抗體、抗VEGF抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD70抗體、抗PSMA抗體、抗CEA抗體、抗間皮素(Mesothelin)抗體、抗A33抗體、抗CanAg抗體、抗Cripto抗體、抗G250抗體、抗MUC1抗體、抗GPNMB抗體、抗整合素抗體、抗肌腱蛋白-C (Tenascin-C)抗體、抗SLC44A4抗體、抗GPR20抗體、及抗CDH6抗體，且較佳可例示抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、及抗CDH6抗體。
在一些具體實施例中，對腫瘤相關抗原具有特異性的抗體包含多重抗體，各抗體對不同腫瘤抗原具有特異性。例如，在一些具體實施例中，提供兩種抗體，各對不同腫瘤相關抗原具有特異性。更一般而言，在一些具體實施例中，提供多重抗體，各抗體對不同腫瘤抗原具有特異性且各抗體獨立選自下列群組：抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗CD3抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD56抗體、抗CD98抗體、抗DR5抗體、抗EGFR抗體、抗EPHA2抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR4抗體、抗FOLR1抗體、抗VEGF抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD70抗體、抗PSMA抗體、抗CEA抗體、抗間皮素抗體、抗A33抗體、抗CanAg抗體、抗Cripto抗體、抗G250抗體、抗MUC1抗體、抗GPNMB抗體、抗整合素抗體、抗肌腱蛋白-C抗體、抗SLC44A4抗體、抗GPR20抗體、及抗CDH6抗體；以及抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、及抗CDH6抗體。
在本說明書中，術語「抗HER2抗體」係指會特異性地結合至HER2(人類上皮生長因子受體第2型(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2)；ErbB-2)的抗體，較佳具有藉由與HER2結合而內化於表現HER2的細胞中之活性。
抗HER2抗體之例包括曲妥珠單抗(trastuzumab) (美國專利第5821337號)及帕妥珠單抗(pertuzumab) (國際公開案號WO 01/00245)，且較佳可例示曲妥珠單抗。
抗HER2抗體較佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基26至33所組成的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基51至58所組成的胺基酸序列所組成的CDRH2及由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基97至109所組成的胺基酸序列所組成的CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基27至32所組成的胺基酸序列所組成的CDRL1、由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基50至52所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基89至97所組成的胺基酸序列所組成的CDRL3；且更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至120所組成的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至107所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區；且又更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成；或一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO: 1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO: 2所表示的胺基酸序列所組成。
在本說明書中，術語「抗HER3抗體」係指會特異性地結合至HER3(人類上皮生長因子受體第3型；ErbB-3)的抗體，較佳具有藉由與HER3結合而內化於表現HER3的細胞中之活性。
抗HER3抗體之例包括派崔單抗(patritumab) (U3-1287)、U1-59(國際公開案號WO 2007/077028)、MM-121(瑟瑞妥單抗(seribantumab))、國際公開案號WO 2008/100624描述的抗ERBB3抗體、RG-7116(倫雷珠單抗(lumretuzumab))、及LJM-716(埃吉妥單抗(elgemtumab))，且較佳可例示派崔單抗及U1-59。
抗HER3抗體較佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 3之胺基酸殘基26至35所組成的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3之胺基酸殘基50至65所組成的胺基酸序列所組成的CDRH2、及由SEQ ID NO: 3之胺基酸殘基98至106所組成的胺基酸序列所組成的CDRH3，該輕鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基24至39所組成的胺基酸序列所組成的CDRL1、由SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基56至62所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2、及由SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基95至103所組成的胺基酸序列所組成的CDRL3； 更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO: 3之胺基酸殘基1至117所組成的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基1至113所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區；及 又更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體或該抗體之變異體，該重鏈由SEQ ID NO: 3所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO: 4所表示的胺基酸序列所組成，該變異體中在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失。
在本說明書中，術語「抗TROP2抗體」係指會特異性結合至TROP2 (TACSTD2：腫瘤鈣訊息傳遞蛋白2 (Tumor calcium signal transducer 2)；EGP-1)的抗體，且較佳具有藉由與TROP2結合而內化於表現TROP2的細胞中之活性。
抗TROP2抗體之例包括hTINA1-H1L1(國際公開案號WO 2015/098099)。
抗TROP2抗體較佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基50至54所組成的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基69至85所組成的胺基酸序列所組成的CDRH2、及由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基118至129所組成的胺基酸序列所組成的CDRH3，該輕鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基44至54所組成的胺基酸序列所組成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基70至76所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2、及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基109至117所組成的胺基酸序列所組成的CDRL3； 更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至140所組成的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至129所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區；及 又更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體或該抗體之變異體，該重鏈由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成，該變異體中在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失。
在本說明書中，術語「抗B7-H3抗體」係指會特異性結合至B7-H3 (B細胞抗原#7同源物3 (B cell antigen #7 homolog 3)；PD-L3；CD276)的抗體，且較佳具有藉由與B7-H3結合而內化於表現B7-H3的細胞中之活性。
抗B7-H3抗體之例包括M30-H1-L4(國際公開案號WO 2014/057687)。
抗B7-H3抗體較佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基50至54所組成的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基69至85所組成的胺基酸序列所組成的CDRH2、及由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基118至130所組成的胺基酸序列所組成的CDRH3，該輕鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基44至53所組成的胺基酸序列所組成的CDRL1、由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基69至75所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2、及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基108至116所組成的胺基酸序列所組成的CDRL3； 更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至141所組成的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至128所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區；及 又更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體或該抗體之變異體，該重鏈由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成，該變異體中在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失。
在本說明書中，術語「抗GPR20抗體」係指會特異性結合至GPR20 (G蛋白質偶合受體20 (G Protein-coupled receptor 20))的抗體，且較佳具有藉由與GPR20結合而內化於表現GPR20的細胞中之活性。
抗GPR20抗體之例包括h046-H4e/L7(國際公開案號WO 2018/135501)。
抗GPR20抗體較佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基45至54所組成的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基69至78所組成的胺基酸序列所組成的CDRH2、及由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基118至131所組成的胺基酸序列所組成的CDRH3，該輕鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基44至54所組成的胺基酸序列所組成的CDRL1、由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基70至76所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2、及由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基109至117所組成的胺基酸序列所組成的CDRL3； 更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至142所組成的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至129所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區；及 又更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體或該抗體之變異體，該重鏈由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至472所組成的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成，該變異體中在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失。
在本說明書中，術語「抗CDH6抗體」係指會特異性結合至CDH6(鈣黏蛋白-6)的抗體，且較佳具有藉由與CDH6結合而內化於表現CDH6的細胞中之活性。
抗CDH6抗體之例包括H01L02(國際公開案號WO 2018/212136)。
抗CDH6抗體較佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基45至54所組成的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基69至78所組成的胺基酸序列所組成的CDRH2、及由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基118至130所組成的胺基酸序列所組成的CDRH3，該輕鏈係由下列組成：由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基44至54所組成的胺基酸序列所組成的CDRL1、由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基70至76所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2及由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基109至116所組成的胺基酸序列所組成的CDRL3； 更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至141所組成的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至128所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區；及 又更佳為一種包含下述重鏈及輕鏈的抗體或該抗體之變異體，該重鏈由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成，該變異體中在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失。
3.抗體-藥物結合物 在本發明之一些具體實施例中，對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗體-藥物結合物之一部分，該抗體-藥物結合物包含經由連接子與藥物連結之對腫瘤抗原具有特異性的抗體。在抗體-藥物結合物中由連接子及藥物所組成的部分結構稱為「藥物-連接子」。
特佳為抗體-藥物結合物係一種抗體-藥物結合物，其中由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵結合至對腫瘤抗原具有特異性的抗體， 其中A表示與抗體的連結位置。
藥物-連接子連結至在抗體之鏈間雙硫鍵位點(重鏈之間的2個位點、及重鏈與輕鏈之間的2個位點)上形成的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基的硫原子)。
藥物-連接子之具體實施例包括作為組件的依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其為拓樸異構酶 I抑制劑。依喜替康為具有抗腫瘤效果之喜樹鹼(camptothecin)衍生物，由下式表示， 。
本發明之具體實施例中使用的抗體-藥物結合物亦可由下式表示， 其中，藥物-連接子經由硫醚鍵結合至對腫瘤抗原具有特異性的抗體。n的意義與所謂的結合的藥物分子的平均數(DAR；藥物對抗體比(Drug-to-Antibody Ratio))相同，表明每抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數。
移行至癌細胞中後，本發明之具體實施例中使用的抗體-藥物結合物在連接子部分被切割以釋放由下式表示的化合物(下文稱為化合物(A))， 。
前述化合物被推斷係本發明之此種具體實施例中使用的抗體-藥物結合物的至少一些抗腫瘤活性的原始來源，且已被證實具有拓樸異構酶I抑制效果(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15;22 (20) :5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
拓樸異構酶I為一種酵素，其切割DNA單股並將所切割的片段再接合，涉及DNA高級結構(higher order structure)的轉換及DNA的合成。如此，具有拓樸異構酶I抑制效果的藥物會抑制DNA合成以在細胞週期的S期(DNA合成期)停止細胞分裂並誘導細胞凋亡(細胞死亡)以抑制癌細胞增殖。
本發明之具體實施例中使用的抗體-藥物結合物亦已知具有旁觀者效應(bystander effect) (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
旁觀者效應係通過本發明之此種具體實施例中使用的抗體-藥物結合物內化於表現目標之癌細胞中的過程而發揮，前述化合物被釋放然後亦對存在於其周圍但不表現目標的癌細胞發揮抗腫瘤效果。
當依據本發明之此種具體實施例之抗體-藥物結合物係與CD47抑制劑組合使用時，此旁觀者效應亦發揮作為優異的抗腫瘤效果。
4.抗體-藥物結合物之生產 在生產依據本發明之抗體-藥物結合物中使用的藥物-連接子中間體係由下式表示。
藥物-連接子可表示為化學名N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧基)甲基]甘胺醯胺，可參考國際公開案號WO 2014/057687、國際公開案號WO 2015/098099、國際公開案號WO 2015/115091、國際公開案號WO 2015/155998、及國際公開案號WO 2019/044947中的說明而生產。
可藉由使上述藥物-連接子中間體與具有硫醇基(或亦稱為硫氫基(sulfhydryl))的抗體反應而生產本發明之具體實施例中使用的抗體-藥物結合物，該抗體係對腫瘤抗原具有特異性。
具有硫氫基的抗體可藉由本領域中周知的方法而獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996))。例如，藉由抗體中的每個鏈間雙硫鍵使用0.3至3莫耳當量之還原劑，諸如參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)，並在含有諸如乙二胺四乙酸(EDTA)之螯合劑的緩衝溶液中與抗體反應，可獲得抗體中的鏈間雙硫鍵部分或完全還原之具有硫氫基的抗體。
再者，藉由每個具有硫氫基的抗體使用2至20莫耳當量之藥物-連接子中間體，可製造每抗體分子結合2個至8個藥物分子的抗體-藥物結合物。
可藉由例如下述方法確定所生產的抗體-藥物結合物之每抗體分子結合的藥物分子之平均數：基於測量抗體-藥物結合物及其結合前驅物在280 nm及370 nm兩個波長的UV吸光度的計算方法(UV法)、或基於通過HPLC測量對藉由以還原劑處理抗體-藥物結合物所獲得的片段進行定量的計算方法(HPLC方法)。
抗體與藥物-連接子中間體之間的結合及抗體-藥物結合物之每抗體分子結合的藥物分子的平均數之計算，可參考國際公開案號WO 2014/057687、國際公開案號WO 2015/098099、國際公開案號WO 2015/115091、國際公開案號WO 2015/155998、國際公開案號WO 2018/135501、及國際公開案號WO 2018/212136等中的說明而進行。
在本發明中，「抗HER2抗體-藥物結合物」表示依據本發明之抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體之抗體-藥物結合物。
在抗HER2抗體-藥物結合物中每抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數較佳為2至8，更佳為3至8，又更佳為7至8，又更佳為7.5至8，且又更佳為約8。
抗HER2抗體-藥物結合物可參考國際公開案號WO 2015/115091等中的說明而生產。
在本發明中，術語「抗HER3抗體-藥物結合物」係指使在依據本發明之抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體之抗體-藥物結合物。
在抗HER3抗體-藥物結合物中每抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數較佳為2至8，更佳為3至8，又更佳為7至8，又更佳為7.5至8，且又更佳為約8。
抗HER3抗體-藥物結合物可參考國際公開案號WO 2015/155998等中的說明而生產。
在本發明中，術語「抗TROP2抗體-藥物結合物」係指使在依據本發明之抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體之抗體-藥物結合物。
在抗TROP2抗體-藥物結合物中每抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數較佳為2至8，更佳為3至5，又更佳為3.5至4.5，且又更佳為約4。
抗TROP2抗體-藥物結合物可參考國際公開案號WO 2015/098099等中的說明而生產。
在本發明中，術語「抗B7-H3抗體-藥物結合物」係指使在依據本發明之抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體之抗體-藥物結合物。
在抗B7-H3抗體-藥物結合物中每抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數較佳為2至8，更佳為3至5，又更佳為3.5至4.5，且又更佳為約4。
本發明中使用的抗B7-H3抗體-藥物結合物可參考國際公開案號WO 2014/057687等中的說明而生產。
在本發明中，術語「抗GPR20抗體-藥物結合物」係指使在依據本發明之抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體之抗體-藥物結合物。
在抗GPR20抗體-藥物結合物中每抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數較佳為2至8，更佳為3至8，又更佳為7至8，又更佳為7.5至8，且又更佳為約8。
抗GPR20抗體-藥物結合物可參考國際公開案號WO 2018/135501等中的說明而生產。
在本發明中，術語「抗CDH6抗體-藥物結合物」係指使在依據本發明之抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體之抗體-藥物結合物。
在抗CDH6抗體-藥物結合物中每抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數較佳為2至8，更佳為3至8，又更佳為7至8，又更佳為7.5至8，且又更佳為約8。
抗CDH6抗體-藥物結合物可參考國際公開案號WO 2018/212136等中的說明而生產。
5.免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death)與CD47抑制劑之間的關係 免疫原性細胞死亡(ICD)係以下述為特徵的細胞死亡：細胞內分子諸如ATP及HMGB1(高遷移率族box1蛋白(High-mobility group box1 protein))的大量釋放；以及細胞表面上鈣網伴護蛋白(calreticulin；CRT)的暴露。此等為危險訊息，會活化免疫細胞。已報告ATP負責募集並活化樹突細胞(DC)及巨噬細胞；HMGB1負責增強諸如I型IFN的發炎細胞激素的產生；且CRT作為「吃我訊息(eat-me-signal)」並增強自死亡的細胞攝取抗原(Nature Reviews Immunology. 2017, 17, 97-111)。簡而言之，癌細胞發生ICD，並可誘發針對癌細胞的免疫力(抗腫瘤免疫力)。作為誘發ICD的抗癌劑，已知例如蒽環藥物、奧沙利鉑(Oxaliplatin)及環磷醯胺(Cyclophosphamide)；然而，例如歐洲紫杉醇(Docetaxel)、絲裂黴素C(Mitomycin C)未證實會誘發ICD。ICD效應的存在與否不僅可基於藉由添加藥劑是否檢測到危險訊息進行體外評估，還可基於疫苗接種測定進行體內評估。在後者中，以藥劑處理癌細胞並將其移植到免疫活性的小鼠(immunocompetent mouse)內。一週後，未經藥劑處理的癌細胞被移植到對側。此時，若已藉由癌細胞形成免疫記憶，則會引起ICD，抑制所移植的癌細胞的植入及增殖(Cancer Research, 2017, 77, 2686-2698)。
為了藉由ICD形成免疫記憶，重要的是骨髓細胞諸如樹突細胞及巨噬細胞攝取癌抗原。於此時，推測骨髓細胞與癌細胞之間藉由SIRPα-CD47傳遞了「不要吃我訊息」。若投予CD47抑制劑，可抑制訊息傳遞並增強吞噬作用。結果，可增強癌抗原的攝取。樹突細胞及/或巨噬細胞攝取的癌抗原在細胞內被加工成8-30個單體單元(mer)的肽片段，其被呈現在MHC上。MHC有兩類，I類及II類。呈現至MHC I類的約9個單體單元抗原肽活化CD8+T細胞；而呈現至MHC II類的約15個單體單元抗原肽活化D4+T。通常，外來抗原在骨髓細胞中被加工並呈現至MHC II類；然而，部分DC子集將外源抗原呈現至MHC I類並活化對癌細胞發揮細胞毒性活性的CD8+T；簡而言之，部分DC子集具有交叉呈現能力。
具有在其中整合有特布利辛(Tubulysin)、吡咯并苯并二氮呯(PBD)及MMAE的抗體-藥物結合物的情形，過去已報告其中整合具有殺細胞活性的藥物之抗體-藥物結合物與ICD誘導的關係(Cancer Research, 2017, 77, 2686-2698或ONCOIMMUNOLOGY, 2019, 8(4), e1565859)。關於本發明中使用的含有TpoI抑制劑(化合物(A))作為有效負載(payload)之抗體-藥物結合物，僅已報告HMGB1從以化合物(A)處理的細胞中被釋放且有限的抗腫瘤作用係藉由經處理的細胞之接種而發揮(Clin. Invest. 2020: 130(1): 374-388)。此次發現下列：1) 化合物(A)不僅誘導HMGB1之釋放，而且還誘導其他危險訊息從垂死癌細胞之釋放；及2) 化合物(A)活化存在於癌症微環境下的免疫細胞並增強癌抗原特異性T細胞群誘導抗腫瘤免疫力。
現解釋本發明之作用機制。首先，對腫瘤抗原具有特異性的抗體會與癌細胞結合。抗體因此經由附近的免疫細胞誘導ADCP。其次，CD47抑制劑藉由消除癌細胞呈現的「不要吃我訊息」而增強ADCP活性。第三，在對腫瘤抗原具有特異性的抗體為ADC的一部分之具體實施例中，抗體將藥物遞送至癌細胞，藥物有效負載從而誘導癌細胞的免疫原性細胞死亡(達到細胞亦未被吞噬的程度)，其釋放諸如ATP及HMGB1的發炎分子。此等分子可活化免疫細胞。因此，在CD47抑制劑存在下，由藥物有效負載及抗體-藥物結合物的抗體部分增強的ADCP所致的免疫原性細胞死亡有助於抗腫瘤免疫力。
6.治療、劑量及組合 根據本發明之治療方法，將CD47抑制劑與對腫瘤抗原具有特異性的抗體組合投予。
在本發明之治療方法的一些具體實施例中，CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體作為活性成分被分別含於不同調配物中。在一些具體實施例中，CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體被同時投予，而於其他具體實施例中，彼等在不同時間被投予(即，依序地)。在又另外的具體實施例中，CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體作為活性成分被含於單一調配物中且被一起投予。
本發明之醫藥組成物或治療方法可用於治療癌症，較佳用於治療選自由下列組成的群組之至少一種疾病：乳癌、胃癌(亦稱為胃腺癌)、結腸直腸癌(亦稱為結腸及直腸癌，包括結腸癌及直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、頭頸部癌(包括唾液腺癌及咽癌)、胃食道接合部腺癌、膽道癌(包括膽管癌)、膽囊癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、胸腺癌、陰莖癌、白血病、淋巴瘤、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、腦腫瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、及黑色素瘤；更佳為用於治療選自由下列組成的群組之至少一種癌症：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、及子宮癌肉瘤；且又更佳為用於治療選自由下列組成的群組之至少一種癌症：乳癌、胃癌、肺癌、及卵巢癌。
在較佳具體實施例中，藉由檢驗癌症類型及/或存在的腫瘤標記而確定對腫瘤抗原具有特異性的抗體之特異性。例如，若在癌症中發現HER2表現，較佳可使用抗HER2抗體；若在癌症中發現HER3表現，較佳可使用抗HER3抗體；若在癌症中發現TROP2表現，較佳可使用抗TROP2抗體；若在癌症中發現B7-H3表現，較佳可使用抗B7-H3抗體；若在癌症中發現GPR20表現，較佳可使用抗GPR20抗體；若在癌症中發現CDH6表現，較佳可使用抗CDH6抗體。
HER2、HER3、TROP2、B7-H3、GPR20、及CDH6以及其他的腫瘤標記之存在或不存在可藉由下述而檢查，例如，自癌症患者收集腫瘤組織，使經福馬林固定之石蠟包埋檢體(FFPE)進行基因產物(蛋白質)層級的檢驗，諸如免疫組織化學(IHC)法、流式細胞測量術、西方墨點法，或進行基因轉譯層級的檢驗，諸如原位雜交法(ISH)、定量的PCR法(q-PCR)、微陣列分析；或者，亦可藉由下述而檢查，自癌症患者收集無細胞血液循環性腫瘤DNA (ctDNA)並使其進行使用諸如次世代定序(NGS)的方法的檢驗。
本發明之醫藥組成物及治療方法較佳可使用於哺乳動物，且更佳可使用於人類。
本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果可藉由下述來確認，例如，產生將癌細胞移植至試驗動物的模式，並測量由以本發明之醫藥組成物及治療方法處理所致的腫瘤體積的減少、延命效果。再者，與本發明中使用的CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體個別單獨投予之抗腫瘤效果比較，可提供本發明中使用的CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體之組合效果的確認。
此外，本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果可於臨床研究中以實性瘤的反應評估基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；RECIST)評估法、WHO評估法、Macdonald評估法、體重測量、及其他方法來確認；且可藉由指標來確定，諸如完全反應(Complete response；CR)、部分反應(Partial response；PR)、疾病惡化(Progressive disease；PD)、客觀反應率(Objective response rate；ORR)、反應持續時間(Duration of response；DoR)、疾病無惡化存活期(Progression-free survival；PFS)、整體存活期(Overall survival；OS)。
前述方法可提供對於現存癌症療法之醫藥組成物及治療方法，本發明之醫藥組成物及治療方法在抗腫瘤效果方面的優異性的確認。
本發明之醫藥組成物及治療方法可延緩癌細胞生長、抑制它們的增殖，且進一步可破壞癌細胞。此等效果可使癌症患者擺脫由癌症引起的症狀，或者可達成癌症患者的QOL的改善並藉由維持癌症患者的生命而獲得治療效果。即使本發明之醫藥組成物及治療方法未完成殺死癌細胞，藉由抑制、控制或預防癌細胞生長，其仍可達成癌症患者之較高QOL並達成更長期的存活。
藉由作為全身療法應用於患者以及另外藉由局部應用於癌組織，本發明之醫藥組成物可發揮治療效果。
本發明之醫藥組成物可含有至少一種醫藥上適合的成分而投予。鑒於本發明中使用的CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體之劑量、投予濃度等，此醫藥上適合的成分可從本領域常使用的調配物添加劑等中適合地選擇並應用。例如，本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體可作為含有諸如組胺酸緩衝液的緩衝液、諸如蔗糖或海藻糖的賦形劑、以及諸如聚山梨醇酯80或20的界面活性劑之醫藥組成物而投予。含有本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體之醫藥組成物較佳可作為注射劑使用，更佳可作為水性注射劑或冷凍乾燥注射劑使用，且又更佳可作為冷凍乾燥注射劑使用。
在含有本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體之醫藥組成物為水性注射劑的情形，其較佳能以適合的稀釋劑稀釋，然後作為靜脈輸液給予。對於稀釋劑，可例示右旋糖溶液、生理食鹽水等，較佳可例示右旋糖溶液，且更佳可例示5%右旋糖溶液。
在含有本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體之醫藥組成物為冷凍乾燥注射劑的情形，其較佳可溶於注射用水，隨後所需的量能以適合的稀釋劑稀釋，然後作為靜脈輸液給予。對於稀釋劑，可例示右旋糖溶液、生理食鹽水等，較佳可例示右旋糖溶液，且更佳可例示5%右旋糖溶液。
可用於投予本發明之醫藥組成物的投予途徑之例包括靜脈內、皮內、皮下、肌內、及腹腔內途徑；且較佳包括靜脈內途徑。
本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體-藥物結合物對於人類能以1~180日一次的間隔投予，且較佳可1週投予一次、每2週投予一次、每3週投予一次、或每4週投予一次，且又更佳可每3週投予一次。又，本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體-藥物結合物能以約0.001至100 mg/kg之劑量投予，且較佳能以0.8至12.4 mg/kg之劑量投予。在本發明中對腫瘤抗原具有特異性的抗體-藥物結合物為抗HER2抗體-藥物結合物的情形，其較佳可每3週以0.8 mg/kg、1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、5.4 mg/kg、6.4 mg/kg、7.4 mg/kg、或8 mg/kg之劑量投予一次。在本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體-藥物結合物為抗HER3抗體-藥物結合物的情形，其較佳可每3週以1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、4.8 mg/kg、5.6 mg/kg、6.4 mg/kg、8.0 mg/kg、9.6 mg/kg、或12.8 mg/kg之劑量投予一次。在本發明中使用的對腫瘤抗原具有特異性的抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物的情形，其較佳可每3週以0.27 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg、6.0 mg/kg、8.0 mg/kg、或10.0 mg/kg之劑量投予一次。依據本發明之CD47抑制劑對於人類能以1~180日一次的間隔投予，且較佳可1週投予一次、每2週投予一次、每3週投予一次、或每4週投予一次。又，依據本發明之CD47抑制劑能以每劑約0.001至100 mg/kg的劑量投予。
本發明之醫藥組成物及治療方法可進一步含有依據本發明之CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體以外的癌症治療劑。本發明之醫藥組成物及治療方法亦可與其他癌症治療劑組合投予，因而增強抗腫瘤效果。為了此種目的所使用的其他癌症治療劑可與本發明之醫藥組成物同時地、分別地、或依序地投予至對象，或者能以不同的劑量間隔投予。此種癌症治療劑未被限定，只要其為具有抗腫瘤活性的藥劑即可，且可例示選自由下列所組成的群組之至少一者：伊立替康(irinotecan；CPT-11)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑、氟尿嘧啶(fluorouracil；5-FU)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、阿黴素(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、環磷醯胺、絲裂黴素C、替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西(tegafur-gimeracil-oteracil)組合、帕尼單抗(panitumumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、雷莫司單抗(ramucirumab)、瑞格非尼(regorafenib)、曲氟尿苷-替吡嘧啶(trifluridine-tipiracil)組合、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、利妥唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、助孕酮調配物(progesterone formulation)、及拉帕替尼(lapatinib)。
在本發明之醫藥組成物及治療方法中，除了依據本發明之CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體之外，可進一步含有免疫檢查點抑制劑及會與癌抗原特異性結合且具有ADCC及/或ADCP活性的抗體-藥物作為組合使用的癌症治療劑。作為免疫檢查點抑制劑，例示PD-1與其配體PD-L1之間的結合的抑制劑、或CTLA4抑制劑。其具體例包括抗PD-1抗體(納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、PDR-001、或BI 754091)、抗PD-L1抗體(阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、或度巴拉單抗(durbarumab))、及抗CTLA4抗體(伊匹單抗(ipilimumab)或托美利姆單抗(tremelimumab))。會與癌抗原特異性結合且具有ADCC及/或ADCP活性的抗體-藥物之例包括抗CD20抗體(利妥昔單抗(rituximab))、抗HER2抗體(曲妥珠單抗或帕妥珠單抗)、抗EGFR抗體(西妥昔單抗(cetuximab))、及抗CD52抗體(阿侖單抗(alemutuzumab))。
ADCC係指一種細胞媒介反應，其中表現Fcγ受體的非特異性胞毒型細胞(例如NK細胞、嗜中性球及巨噬細胞)辨識結合在目標細胞上的抗體，然後引起目標細胞的溶解。在為負責ADCC之主要細胞的NK細胞中，表現FcγRIIC及FcγRIIIA。在單核球中，表現FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC及FcγRIIIA。另一方面，ADCP係指一種細胞媒介反應，其中表現Fc受體的吞噬細胞(例如巨噬細胞、嗜中性球)辨識結合在目標細胞上的抗體，然後將目標細胞吞噬至細胞內。在為負責ADCP之主要細胞的單核球中，表現FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC及FcγRIIIA。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可與放射線療法組合使用。例如，癌症患者在接受使用本發明之醫藥組成物的療法之前及/或之後或者同時接受放射線療法。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可作為與外科手術組合之輔助化學療法而使用。本發明之醫藥組成物可為了於外科手術前使腫瘤的大小縮小之目的而投予(稱為術前輔助化學療法或新輔助療法(neoadjuvant therapy))，或者可於外科手術後為了預防任何腫瘤的復發之目的而投予(稱為術後輔助化學療法或輔助療法)。
在一些具體實施例中，CD47抑制劑及/或對腫瘤抗原具有特異性的抗體係與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑、助劑等一起調配。「醫藥上可接受的載劑」等可根據目標疾病的類型及藥物的劑型而自廣範圍適當選擇。可適當選擇投予依據本發明之CD47抑制劑及/或對腫瘤抗原具有特異性的抗體的方法，例如，可選擇藉由注射而投予。可運用的注射之例包括局部注射、腹腔內注射、選擇性的靜脈注射、靜脈注射、皮下注射、及器官灌注液注射。可藉由使用由鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽溶液與葡萄糖溶液的混合物、及緩衝液之任一者所組成的載劑而調配注射溶液。或者，注射溶液可藉由調配粉末製劑並於使用時將粉末製劑與上述液體載劑混合而製備。
可隨著調配物的發展而適當選擇其他投予方法。例如，對於口服投予，可應用口服液、粉劑、丸劑、膠囊劑及錠劑。在口服液的情形，諸如懸浮液及糖漿之口服液製劑可藉由使用下列而製造：水；糖，諸如蔗糖、山梨醇及果糖；二醇，諸如聚乙二醇；油，諸如芝麻油及大豆油；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸烷酯；及風味劑，諸如草莓風味劑、薄荷風味劑。粉劑、丸劑、膠囊劑及錠劑可藉由使用例如下列而調配：賦形劑，諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖及甘露醇；崩散劑，諸如澱粉、海藻酸鈉(soda alginate)；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂及滑石；結合劑，諸如聚乙烯醇、羥丙基纖維素及明膠；界面活性劑，諸如脂肪酸酯；及塑化劑，諸如甘油。錠劑及膠囊劑容易投予。於此態樣，彼等為本發明之組成物的較佳單位劑型。於製造錠劑或膠囊劑時，使用固體製造載劑。 [實施例]
鑒於以下所示實施例而具體描述本發明。然而，本發明並未限於此等。再者，不能以有限的方式對其進行解釋。
製造例1：抗體-藥物結合物(1)之製造 根據國際公開案號WO 2015/115091所述之製造方法，使用人源化抗HER2抗體(包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈之抗體，下文將「稱為人源化抗HER2抗體(1)」)，製造其中由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵結合至抗HER2抗體之抗體-藥物結合物(下文稱為「抗體-藥物結合物(1)」)， 其中A表示與抗體的連結位置。抗體-藥物結合物(1)之DAR為7.7或7.8。
製造例2：抗體-藥物結合物(2)之製造 根據國際公開案號WO 2015/098099及2017/002776所述之製造方法，使用人源化抗TROP2抗體(包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體，下文將稱為人源化抗TROP2抗體(1))，製造其中由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵結合至抗TROP2抗體之抗體-藥物結合物(下文稱為「抗體-藥物結合物(2)」)， 其中A表示與抗體的連結位置。儘管抗體-藥物結合物(2)之DAR可被控制在0至8之範圍內，但於此係製造具有3.5至4.5之結合的藥物分子平均數的抗體-藥物結合物。
製造例3：抗體-藥物結合物(3)之製造 根據國際公開案號WO 2014/057867及2017/002776所述之製造方法，使用人源化抗B7-H3抗體(包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體，下文將稱為人源化抗B7-H3抗體(3))，製造其中由下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵結合至抗B7-H3抗體之抗體-藥物結合物(下文稱為「抗體-藥物結合物(3)」)， 其中A表示與抗體的連結位置。儘管抗體-藥物結合物(3)之DAR可被控制在0至8之範圍內，但於此係製造具有3.5至4.5之結合的藥物分子平均數的抗體-藥物結合物。
實施例1：化合物(A)之抗體-藥物結合物及抗CD47阻斷劑對HER2陽性及TROP2陽性癌細胞株的ADCP活性 1-1目標細胞之製備 收集人類胃癌細胞株AGS (CD47及TROP2陽性)及人類乳癌細胞株JIMT-1 (CD47及HER2陽性)，以PBS洗滌2次並再懸浮於PBS中。根據台盼藍排除試驗(trypan blue exclusion test)計數活細胞數。以每1×10 6個細胞/mL為1 μL的體積添加CellTrace Violet (CTV，Thermo Fisher Scientific)溶液。將混合物在室溫下黑暗中靜置10分鐘。培養後，以10 mL之含10% FBS的RPMI1640培養基(R10)洗滌細胞2次。最後，製成細胞懸浮液使其為1×10 6個細胞/mL，並使用作為目標細胞。
1-2效應細胞之製備 在第0日，將Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare)以15 mL/管的量分注於SepMate-50管(STEMCELL Technologies)中。以33-34 mL/管的量疊加經含2% FBS的PBS稀釋2倍的全血。於室溫在1200 g下進行離心10分鐘。藉由傾析將含有PBMC的上清液收集至新的50 mL試管，添加10 mL之含2% FBS的PBS，並於室溫在300 g下離心5-8分鐘。移除上清液後，以10 mL之含2% FBS的PBS洗滌PBMC 2次。計數活的PBMC的數量並將PBMC以5×10 7個細胞/mL懸浮於RoboSep緩衝液(STEMCELL Technologies)。以每5 x 10 7個PBMC為50 μL之量添加EasySep Human Monocyte enrichment cocktail in Human monocyte Enrichment Kit without CD16 Depletion (STEMCELL Technologies)。於4℃反應10分鐘後，以每5 x 10 7個PBMC為50 μL的量在PBMC懸浮液中添加EasySep Magnetic Particles (STEMCELL Technologies)。於4℃反應5分鐘後，添加RoboSep緩衝液至PBMC直到2.5 mL。將PBMC轉移至5 mL試管並置於EasySep Magnet (STEMCELL Technologies)之磁場。2分30秒後，藉由傾析及離心收集含有人類周邊血液單核球的上清液。為了生產巨噬細胞，將單離的單核球懸浮於含20 ng/mL M-CSF (PEPROTEC)的R10中，接種於225 cm 2燒瓶中，並在37℃及5% CO 2下培養7日。於第7日，移除培養上清液，並添加含20 ng/mL M-CSF的R10。於第11日，移除培養上清液，添加含20 ng/mL M-CSF及20 ng/mL IL-10 (PEPROTEC)的R10。於第13日，以PBS洗滌巨噬細胞，添加TrypLE Express (Thermo Fisher Scientific)並保持於37℃ 10-30分鐘。收取後，巨噬細胞以1×10 6個細胞/mL懸浮於PBS中。將CellTrace Far Red溶液(Thermo Fisher Scientific)以每10 6個細胞/mL為1 μL而添加到巨噬細胞中。在室溫下黑暗中培養10分鐘後，以10 mL之R10洗滌巨噬細胞2次。將細胞以1×10 6個細胞/mL懸浮於R10中，並使用作為效應細胞。
1-3 ADCP活性之評估 首先，於U形底96孔微量盤，添加100 μL之圖17中所示之各指示的藥劑至細胞。簡而言之，以5 nM之最終濃度添加經R10稀釋的抗體-藥物結合物(1)或(2)、或對照抗體-藥物結合物。以50 nM之最終濃度添加經R10稀釋的ALX148_hIgG1或同型匹配對照Ab。ALX148_hIgG1參考US公開案US 2019/0169266 A1而製備。ALX148_hIgG1之胺基酸序列陳列於序列表中的SEQ ID NO: 15。其次，添加如上述步驟1-2製備的50 μL之效應細胞(1×10 6個細胞/mL)至孔中。最後，添加如上述步驟1-1製備的50 μL之目標細胞(1×10 6個細胞/mL)至孔中，藉由溫和的移液而混合細胞。細胞在37℃及5% CO 2下培養4小時。在510 g下離心3分鐘後，移除上清液。將細胞以200 μL之含0.1% BSA的Hanks’ Balanced Salt Solution洗滌一次。將細胞懸浮於50 μL之1×BD Stabilizing Fixative (BD Biosciences)並於黑暗中保持於4℃直到進行流式細胞測量術分析。藉由BD LSRFortessa X-20流式細胞儀(BD Biosciences)評估ADCP。獲取的數據藉由Flowjo (TreeStar)進行分析。癌細胞被確定為CTV陽性(CTV+)細胞。在癌細胞群中，被巨噬細胞吞噬的癌細胞定義為CTV+且Far Red陽性(Far Red+)，以下稱為CTV+ Far Red+細胞。如下計算ADCP (%)： ADCP (%)=100×[(CTV+Far Red+細胞計數)÷(CTV+細胞計數)]
於GraphPad Prism 9.1.0 (GraphPad Software)分析數據，並於SAS System Release 9.2 (SAS Institute)進行統計分析。
如圖17中所示，抗體-藥物結合物(1)或(2)分別對JIMT-1及AGS細胞顯示ADCP活性，且在ALX148_hIgG1存在下顯示較高的ADCP活性(圖17A及17B)。
實施例2：化合物(A)之抗體-藥物結合物及抗CD47阻斷劑對B7-H3陽性癌細胞株的ADCP活性
2-1目標細胞之製備 收集人類肺癌細胞株NCI-H322 (CD47及B7-H3陽性)，以PBS洗滌2次並再懸浮於PBS中。根據台盼藍排除試驗計數活細胞數。以每1×10 6個細胞/mL為1 μL的體積添加CellTrace Violet (CTV，Thermo Fisher Scientific)溶液。將混合物在室溫下黑暗中靜置10分鐘。培養後，以10 mL之含10% FBS的RPMI1640培養基(R10)洗滌細胞2次。最後，製成細胞懸浮液使其為1×10 6個細胞/mL，並使用作為目標細胞。
2-2效應細胞之製備 在第0日，將Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare)以15 mL/管的量分注於SepMate-50管(STEMCELL Technologies)中。以33-34 mL/管的量疊加經含2% FBS的PBS稀釋2倍的全血。於室溫在1200 g下進行離心10分鐘。藉由傾析將含有PBMC的上清液收集至新的50 mL試管，添加10 mL之含2% FBS的PBS，並於室溫在300 g下離心5分鐘。移除上清液後，以10 mL之含2% FBS的PBS洗滌PBMC 2次。計數活的PBMC的數量並將PBMC以5×10 7個細胞/mL懸浮於RoboSep緩衝液(STEMCELL Technologies)。以每5 x 10 7個PBMC為50 μL之量添加EasySep Human Monocyte enrichment cocktail in Human monocyte Enrichment Kit without CD16 Depletion (STEMCELL Technologies)。於4℃反應10分鐘後，以每5 x 10 7個PBMC為50 μL的量在PBMC懸浮液中添加EasySep Magnetic Particles (STEMCELL Technologies)。於4℃反應5分鐘後，添加RoboSep緩衝液至PBMC直到2.5 mL。將PBMC轉移至5 mL試管並置於EasySep Magnet (STEMCELL Technologies)之磁場。2分30秒後，藉由傾析及離心收集含有人類周邊血液單核球的上清液。為了生產巨噬細胞，將單離的單核球懸浮於含20 ng/mL M-CSF (PEPROTEC)的R10中，接種於225 cm 2燒瓶中，並在37℃及5% CO 2下培養7日。於第7日，移除培養上清液，並添加含20 ng/mL M-CSF的R10。於第11日，移除培養上清液，添加含20 ng/mL M-CSF及20 ng/mL IL-10 (PEPROTEC)的R10。於第13日，以PBS洗滌巨噬細胞，添加TrypLE Express (Thermo Fisher Scientific)並保持於37℃ 10分鐘。收取後，巨噬細胞以1×10 6個細胞/mL懸浮於PBS中。將CellTrace Far Red溶液(Thermo Fisher Scientific)以每10 6個細胞/mL為1 μL而添加到巨噬細胞中。在室溫下黑暗中培養10分鐘後，以10 mL之R10洗滌巨噬細胞2次。將細胞以1×10 6個細胞/mL懸浮於R10中，並使用作為效應細胞。
2-3 ADCP活性之評估 首先，將100 μL之圖18中所示的各指示的藥劑添加至U形底96孔微量盤。簡而言之，以5 nM之最終濃度添加經R10稀釋的抗體-藥物結合物(3)、或對照抗體-藥物結合物。以50 nM之最終濃度添加經R10稀釋的ALX148_hIgG1或同型匹配對照Ab。ALX148_hIgG1參考US公開案US 2019/0169266 A1而製備。ALX148_hIgG1之胺基酸序列陳列於序列表中的SEQ ID NO: 15。其次，添加如上述步驟2-2製備的50 μL之效應細胞(1×10 6個細胞/mL)至孔中。最後，添加如上述步驟2-1製備的50 μL之目標細胞(1×10 6個細胞/mL)至孔中，藉由溫和的移液而混合細胞。細胞在37℃及5% CO 2下培養4小時。在510 g下離心3分鐘後，移除上清液。將細胞以200 μL之含0.1% BSA的Hanks’ Balanced Salt Solution洗滌一次。將細胞懸浮於50 μL之1×BD Stabilizing Fixative (BD Biosciences)並於黑暗中保持於4℃直到進行流式細胞測量術分析。藉由BD LSRFortessa X-20流式細胞儀(BD Biosciences)評估ADCP。獲取的數據藉由Flowjo (TreeStar)進行分析。癌細胞被確定為CTV陽性(CTV+)細胞。在癌細胞群中，被巨噬細胞吞噬的癌細胞定義為CTV+且Far Red陽性(Far Red+)，以下稱為CTV+ Far Red+細胞。如下計算ADCP (%)： ADCP (%)=100×[(CTV+Far Red+細胞計數)÷(CTV+細胞計數)]
於GraphPad Prism 9.1.0 (GraphPad Software)分析數據，並於SAS System Release 9.2 (SAS Institute)進行統計分析。
如圖18中所示，抗體-藥物結合物(3)顯示對NCI-H322細胞的ADCP活性並在ALX148_hIgG1存在下顯示較高ADCP活性。
實施例3：抗腫瘤研究(1) 小鼠：使6週齡的雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj) (The Jackson Laboratory Japan, INC.)經歷實驗。 測量及計算式：腫瘤的長徑及短徑係以電子數位卡尺(Mitutoyo Corp) 1週測量2次，並如下計算腫瘤體積(mm 3)： 腫瘤體積(mm 3)=0.5×長徑(mm)×[短徑(mm)] 2抗體-藥物結合物(1) (藥物對抗體比：7.8)以緩衝液稀釋，並靜脈內投予10 mL/kg之劑量至尾靜脈。參考US公開案US 2019/0169266 A1製備ALX148_mIgG1。ALX148_mIgG1之胺基酸序列陳列於序列表中的SEQ ID NO: 16。ALX148_mIgG1以食鹽水稀釋，並腹腔內投予10 mL/kg之劑量。 小鼠結腸癌細胞株CT26.WT (CRL-2638)購自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)並使用反轉錄病毒載體以人類HER2基因轉導。使用建立的CT26.WT-hHER2進行實驗。在以CT26.WT-hHER2細胞對小鼠接種之日，收取CT26.WT-hHER2細胞，懸浮於PBS(-)，以3.0×10 6個細胞/頭，皮下移植至每隻動物的右腹區域(第0日)。六日後，基於腫瘤體積將小鼠隨機分組(第6日)。在第6及13日以10 mg/kg之劑量靜脈內投予抗體-藥物結合物(1) (總共投予2次)至尾靜脈。在第7、10及14日以30 mg/kg之劑量腹腔內投予ALX148_mIgG1(總共投予3次)。設置抗體-藥物結合物(1)及重組ALX148_mIgG1之組合投予組；並設置媒劑投予組作為對照組。每組小鼠的數量為8隻。持續腫瘤體積之測量直到第27日。根據Dunnett多重比較進行各單獨投予組及組合投予組之比較。P值小於0.05被定義為統計學上顯著的。 結果示於圖19。圖19A顯示實驗之處理日程。圖19B彙總第27日完全緩解的動物數量。ADC (1)與ALX148_mIgG1的組合誘導某些動物完全緩解(八隻小鼠中兩隻)，而ADC (1)或ALX148_mIgG1的單一療法則沒有(八隻小鼠中零隻)。
實施例4：抗腫瘤研究(2) 小鼠：使6週齡的雌性B6J小鼠(C57BL/6J) (The Jackson Laboratory Japan, INC.)經歷實驗。 測量及計算式：腫瘤的長徑及短徑係以電子數位卡尺(Mitutoyo Corp) 1週測量2次，並如下計算腫瘤體積[mm 3]： 腫瘤體積[mm 3]=0.5×長徑[mm]×[短徑[mm]] 2。 抗體-藥物結合物(2) (藥物對抗體比：3.9)以ABS稀釋，並靜脈內投予10 mL/kg之劑量至尾靜脈。重組ALX148_mIgG1以PBS稀釋，並腹腔內投予10 mL/kg之劑量。 小鼠結腸癌MC38細胞株獲自美國國家癌症研究院(National Cancer Institute)並使用反轉錄病毒載體以人類TROP2基因轉導。將MC38-hTROP2細胞懸浮於食鹽水中，並將0.5×10 6個細胞皮下移植於每隻B6J小鼠的右腋窩(第0日)。四日後，基於腫瘤體積將小鼠隨機分組(第4日)。在第4及11日以1 mg/kg之劑量靜脈內投予抗體-藥物結合物(2) (總共投予2次)至尾靜脈。在第5、8及12日以30 mg/kg之劑量腹腔內投予ALX148_mIgG1(總共投予3次)。設置抗體-藥物結合物(2)及ALX148_mIgG1之組合投予組及媒劑投予組。每組小鼠的數量為12隻。持續腫瘤體積之測量直到第18日。根據Dunnett多重比較進行各單獨投予組及組合投予組之比較。p值小於0.05被定義為統計學上顯著的。 結果示於圖20。圖20A顯示實驗之處理日程。圖20B顯示個別投予組之腫瘤生長。縱軸表示腫瘤體積[mm 3]且橫軸表示腫瘤接種後的日數。在第18日，ADC (2)與ALX148_mIgG1之組合顯示分別優於ADC (2)及ALX148_mIgG1單一療法的抗腫瘤效果(圖20B)。
從上述實施例，發現若與ALX148_mIgG1組合投予，依據本發明的ADC顯示出優異的抗腫瘤效果。
由於ALX148的作用機制係基於CD47-SIRPα相互作用的阻斷活性，而可合理預期具有阻斷活性的其他靶向CD47的藥劑會具有相同的組合效果。
無
圖1為顯示抗HER2抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 1)的圖示。 圖2為顯示抗HER2抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的圖示。 圖3為顯示抗HER3抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3)的圖示。 圖4為顯示抗HER3抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4)的圖示。 圖5為顯示抗TROP2抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 5)的圖示。 圖6為顯示抗TROP2抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6)的圖示。 圖7為顯示抗B7-H3抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 7)的圖示。 圖8為顯示抗B7-H3抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 8)的圖示。 圖9為顯示抗GPR20抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 9)的圖示。 圖10為顯示抗GPR20抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 10)的圖示。 圖11為顯示抗CDH6抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 11)的圖示。 圖12為顯示抗CDH6抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO: 12)的圖示。 圖13為顯示CD47蛋白質之胺基酸序列(SEQ ID NO: 13)的圖示。 圖14為顯示GenBank登錄號：NP_001035111之SIRPα蛋白質之胺基酸序列(SEQ ID NO: 14)的圖示。 圖15為顯示ALX148_hIgG1 構築體之胺基酸序列的圖示。 圖16為顯示ALX148_mIgG1構築體之胺基酸序列的圖示。 圖17為顯示下述之ADCP (%)活性的圖表：(A)抗體-藥物結合物(1)在JIMT-1細胞中之ADCP (%)活性及(B)抗體-藥物結合物(2)在AGS細胞中之ADCP (%)活性。 圖18為顯示抗體-藥物結合物(3)在NCI-H322細胞中的ADCP (%)活性的圖表。 圖19A為顯示抗體-藥物結合物(1)及/或ALX148_mIgG1之治療日程的圖示。圖19B為在所指治療組中第27日完全緩解的動物數量之彙總。 圖20A為顯示抗體-藥物結合物(2)及/或ALX148_mIgG1之治療日程的圖示。圖20B為顯示以媒劑、ALX148單一療法、抗體-藥物結合物(2)單一療法、或抗體-藥物結合物(2)及ALX148組合療法接種後之腫瘤體積的圖表。
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無。

Claims (121)

  1. 一種醫藥組成物，其包含： i.    CD47抑制劑；及 ii.   對腫瘤抗原具有特異性的抗體。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該CD47抑制劑包含SIRPα或SIRPα衍生物。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其中該SIRPα衍生物包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。
  4. 如請求項1或請求項2之醫藥組成物，其中該CD47抑制劑為融合蛋白質且進一步包含Fc區域。
  5. 如請求項4之醫藥組成物，其中該CD47抑制劑包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。
  6. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中CD47抑制劑為依沃帕西普(Evorpacept)。
  7. 如請求項2之醫藥組成物，其中該CD47抑制劑係選自由下列組成的群組：TTI-621、TTI-622、DSP-107及SL-172154。
  8. 如請求項1之醫藥組成物，其中該CD47抑制劑包含抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為對CD47具有特異性的抗體。
  9. 如請求項8之醫藥組成物，其中該對CD47具有特異性的抗體係選自由下列組成的群組：馬格利單抗(Magrolimab)、利佐帕單抗(Lemsoparlimab)、AO-176、SRF-231、IBI-188、IBI-322、IMC-002、MIL-95、TG-1801、ZL-1201、AK-117(利古法利單抗(Ligufalimab))及IMM-0306。
  10. 如請求項1之醫藥組成物，其中該CD47抑制劑包含能夠與CD47結合的小分子藥劑。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其中該小分子藥劑係選自由RRx-001及IMM-01所組成的群組。
  12. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中CD47包含由SEQ ID NO: 13所表示的多肽序列。
  13. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其進一步包含抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate)，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為該抗體-藥物結合物之一部分，且其中該抗體-藥物結合物進一步包含連接子(linker)及藥物，該對腫瘤抗原具有特異性的抗體經由該連接子連結至該藥物，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其中該藥物-連接子係如下式所示， 其中A表示與該抗體的連結位置， 且其中該藥物-連接子係經由硫醚鍵與該對腫瘤抗原具有特異性的抗體結合。
  15. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其中該抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  18. 如請求項16之醫藥組成物，其中該抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  19. 如依附於請求項14之請求項16至18中任一項之醫藥組成物，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  20. 如請求項15之醫藥組成物，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER3抗體。
  21. 如請求項20之醫藥組成物，其中該抗HER3抗體為包含由SEQ ID NO: 3所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 4所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  22. 如請求項21之醫藥組成物，其中該抗HER3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  23. 如依附於請求項14之請求項20至22中任一項之醫藥組成物，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  24. 如請求項15之醫藥組成物，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗TROP2抗體。
  25. 如請求項24之醫藥組成物，其中該抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  26. 如請求項25之醫藥組成物，其中該抗TROP2抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  27. 如依附於請求項14之請求項24至26中任一項之醫藥組成物，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。
  28. 如請求項15之醫藥組成物，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗B7-H3抗體。
  29. 如請求項28之醫藥組成物，其中該抗B7-H3抗體為包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  30. 如請求項29之醫藥組成物，其中該抗B7-H3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  31. 如依附於請求項14之請求項28至30中任一項之醫藥組成物，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。
  32. 如請求項15之醫藥組成物，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗GPR20抗體。
  33. 如請求項32之醫藥組成物，其中該抗GPR20抗體為包含由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至472所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  34. 如請求項33之醫藥組成物，其中該抗GPR20抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  35. 如依附於請求項14之請求項32至34中任一項之醫藥組成物，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  36. 如請求項15之醫藥組成物，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗CDH6抗體。
  37. 如請求項36之醫藥組成物，其中該抗CDH6抗體為包含由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  38. 如請求項37之醫藥組成物，其中該抗CDH6抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  39. 如依附於請求項14之請求項36至38中任一項之醫藥組成物，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  40. 一種在治療或預防癌症中使用的CD47抑制劑，其係藉由與對腫瘤抗原具有特異性的抗體同時或依序投予。
  41. 如請求項40之使用的CD47抑制劑，其中該CD47抑制劑包含SIRPα或SIRPα衍生物。
  42. 如請求項41之使用的CD47抑制劑，其中該SIRPα衍生物包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。
  43. 如請求項40或請求項41之使用的CD47抑制劑，其中該CD47抑制劑為融合蛋白質且進一步包含Fc區域。
  44. 如請求項43之使用的CD47抑制劑，其中該CD47抑制劑包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。
  45. 如請求項40至44中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該CD47抑制劑為依沃帕西普。
  46. 如請求項41之使用的CD47抑制劑，其中該CD47抑制劑係選自由下列組成的群組：TTI-621、TTI-622、DSP-107及SL-172154。
  47. 如請求項40之使用的CD47抑制劑，其中該CD47抑制劑包含抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為對CD47具有特異性的抗體。
  48. 如請求項47之使用的CD47抑制劑，其中該對CD47具有特異性的抗體係選自由下列組成的群組：馬格利單抗、利佐帕單抗、AO-176、SRF-231、IBI-188、IBI-322、IMC-002、MIL-95、TG-1801、ZL-1201、AK-117(利古法利單抗)及IMM-0306。
  49. 如請求項40之使用的CD47抑制劑，其中該CD47抑制劑包含能夠與CD47結合的小分子藥劑。
  50. 如請求項49之使用的CD47抑制劑，其中該小分子藥劑係選自由RRx-001及IMM-01所組成的群組。
  51. 如請求項40至50中任一項之使用的CD47抑制劑，其中CD47包含由SEQ ID NO: 13所表示的多肽序列。
  52. 如請求項40至51中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗體-藥物結合物之一部分且其中該抗體-藥物結合物包含經由連接子連結至藥物之對腫瘤抗原具有特異性的抗體，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。
  53. 如請求項52之使用的CD47抑制劑，其中該藥物-連接子係如下式所示， 其中A表示與該抗體的連結位置， 且其中該藥物-連接子係經由硫醚鍵與該對腫瘤抗原具有特異性的抗體結合。
  54. 如請求項40至53中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
  55. 如請求項54之使用的CD47抑制劑，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體。
  56. 如請求項55之使用的CD47抑制劑，其中該抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  57. 如請求項55之使用的CD47抑制劑，其中該抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  58. 如依附於請求項53之請求項55至57中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  59. 如請求項54之使用的CD47抑制劑，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER3抗體。
  60. 如請求項59之使用的CD47抑制劑，其中該抗HER3抗體為包含由SEQ ID NO: 3所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 4所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  61. 如請求項60之使用的CD47抑制劑，其中該抗HER3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  62. 如依附於請求項53之請求項59至61中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  63. 如請求項54之使用的CD47抑制劑，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗TROP2抗體。
  64. 如請求項63之使用的CD47抑制劑，其中該抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  65. 如請求項64之使用的CD47抑制劑，其中該抗TROP2抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  66. 如依附於請求項53之請求項63至65中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。
  67. 如請求項54之使用的CD47抑制劑，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗B7-H3抗體。
  68. 如請求項67之使用的CD47抑制劑，其中該抗B7-H3抗體為包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  69. 如請求項68之使用的CD47抑制劑，其中該抗B7-H3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  70. 如依附於請求項53之請求項67至69中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。
  71. 如請求項54之使用的CD47抑制劑，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗GPR20抗體。
  72. 如請求項71之使用的CD47抑制劑，其中該抗GPR20抗體為包含由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至472所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  73. 如請求項72之使用的CD47抑制劑，其中該抗GPR20抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  74. 如依附於請求項53之請求項71至73中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  75. 如請求項54之使用的CD47抑制劑，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗CDH6抗體。
  76. 如請求項75之使用的CD47抑制劑，其中該抗CDH6抗體為包含由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  77. 如請求項76之使用的CD47抑制劑，其中該抗CDH6抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  78. 如依附於請求項53之請求項75至77中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  79. 如請求項40至78中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該CD47抑制劑及該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為分別含於不同調配物中的活性成分。
  80. 如請求項40至79中任一項之使用的CD47抑制劑，其中該癌症為選自由下列組成的群組的至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌、肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。
  81. 一種治療方法，其包含組合投予CD47抑制劑及對腫瘤抗原具有特異性的抗體至需要治療的對象。
  82. 如請求項81之治療方法，其中該CD47抑制劑包含SIRPα或SIRPα衍生物。
  83. 如請求項82之治療方法，其中該SIRPα衍生物包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16之殘基1至149具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。
  84. 如請求項81或請求項82之治療方法，其中該CD47抑制劑為融合蛋白質且進一步包含Fc區域。
  85. 如請求項84之治療方法，其中該CD47抑制劑包含具有下述序列的多肽，該序列與SEQ ID NO: 15或16具有至少80%、90%、95%、99%或100%序列同一性。
  86. 如請求項81至85中任一項之治療方法，其中該CD47抑制劑為依沃帕西普。
  87. 如請求項82之治療方法，其中該CD47抑制劑係選自由下列組成的群組：TTI-621、TTI-622、DSP-107及SL-172154。
  88. 如請求項81之治療方法，其中該CD47抑制劑包含抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為對CD47具有特異性的抗體。
  89. 如請求項88之治療方法，其中該對CD47具有特異性的抗體係選自由下列組成的群組：馬格利單抗、利佐帕單抗、AO-176、SRF-231、IBI-188、IBI-322、IMC-002、MIL-95、TG-1801、ZL-1201、AK-117(利古法利單抗)及IMM-0306。
  90. 如請求項81之治療方法，其中該CD47抑制劑包含能夠與CD47結合的小分子藥劑。
  91. 如請求項90之治療方法，其中該小分子藥劑係選自由RRx-001及IMM-01所組成的群組。
  92. 如請求項81至91中任一項之治療方法，其中該CD47包含由SEQ ID NO: 13所表示的多肽序列。
  93. 如請求項81至92中任一項之治療方法，其進一步包含投予抗體-藥物結合物，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為該抗體-藥物結合物之一部分，且其中該抗體-藥物結合物進一步包含連接子及藥物，該對腫瘤抗原具有特異性的抗體經由該連接子連結至該藥物，該連接子及該藥物形成藥物-連接子。
  94. 如請求項93之治療方法，其中該藥物-連接子係如下式所示， 其中A表示與該抗體的連結位置， 且其中該藥物-連接子係經由硫醚鍵與該對腫瘤抗原具有特異性的抗體結合。
  95. 如請求項81至94中任一項之治療方法，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
  96. 如請求項95之治療方法，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER2抗體。
  97. 如請求項96之治療方法，其中該抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1至449所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2之胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  98. 如請求項96之治療方法，其中該抗HER2抗體為包含由SEQ ID NO: 1所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 2所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  99. 如依附於請求項94之請求項96至98中任一項之治療方法，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  100. 如請求項95之治療方法，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗HER3抗體。
  101. 如請求項100之治療方法，其中該抗HER3抗體為包含由SEQ ID NO: 3所表示的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 4所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  102. 如請求項101之治療方法，其中該抗HER3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  103. 如依附於請求項94之請求項100至102中任一項之治療方法，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  104. 如請求項95之治療方法，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗TROP2抗體。
  105. 如請求項104之治療方法，其中該抗TROP2抗體為包含由SEQ ID NO: 5之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 6之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  106. 如請求項105之治療方法，其中該抗TROP2抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  107. 如依附於請求項94之請求項104至106中任一項之治療方法，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。
  108. 如請求項95之治療方法，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗B7-H3抗體。
  109. 如請求項108之治療方法，其中該抗B7-H3抗體為包含由SEQ ID NO: 7之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 8之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  110. 如請求項109之治療方法，其中該抗B7-H3抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  111. 如依附於請求項94之請求項108至110中任一項之治療方法，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在3.5至4.5之範圍。
  112. 如請求項95之治療方法，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗GPR20抗體。
  113. 如請求項112之治療方法，其中該抗GPR20抗體為包含由SEQ ID NO: 9之胺基酸殘基20至472所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 10之胺基酸殘基21至234所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  114. 如請求項113之治療方法，其中該抗GPR20抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  115. 如依附於請求項94之請求項112至114中任一項之治療方法，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  116. 如請求項95之治療方法，其中該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為抗CDH6抗體。
  117. 如請求項116之治療方法，其中該抗CDH6抗體為包含由SEQ ID NO: 11之胺基酸殘基20至471所組成的胺基酸序列所組成的重鏈及由SEQ ID NO: 12之胺基酸殘基21至233所組成的胺基酸序列所組成的輕鏈的抗體。
  118. 如請求項117之治療方法，其中該抗CDH6抗體缺乏在重鏈之羧基末端的離胺酸殘基。
  119. 如依附於請求項94之請求項116至118中任一項之治療方法，其中該抗體-藥物結合物中之每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數在7至8之範圍。
  120. 如請求項81至119中任一項之治療方法，其中該CD47抑制劑及該對腫瘤抗原具有特異性的抗體為分別含於不同調配物中的活性成分。
  121. 如請求項81至120中任一項之治療方法，其中該方法用於治療選自由下列組成的群組的至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118767148A (zh) * 2024-06-24 2024-10-15 武汉科技大学 一种提高红细胞载体实体肿瘤富集能力的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE69233254T2 (de) 1991-06-14 2004-09-16 Genentech, Inc., South San Francisco Humanisierter Heregulin Antikörper
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
DK1176195T3 (da) 1999-04-09 2013-06-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle
AU784045B2 (en) 1999-06-25 2006-01-19 Genentech Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
EA013224B1 (ru) 2000-10-06 2010-04-30 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Клетки, продуцирующие композиции антител
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
EP2001358B1 (en) 2006-03-27 2016-07-13 University Of Maryland, Baltimore Glycoprotein synthesis and remodeling by enzymatic transglycosylation
EP2129396B1 (en) 2007-02-16 2013-08-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies against erbb3 and uses thereof
US9434786B2 (en) 2012-02-10 2016-09-06 University Of Maryland, Baltimore Chemoenzymatic glycoengineering of antibodies and Fc fragments thereof
JP6081125B2 (ja) 2012-10-09 2017-02-15 株式会社日立製作所 太陽光発電装置および電力管理システム、並びに、そのための電力負荷と計測装置
US10195288B2 (en) 2012-10-11 2019-02-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate
WO2014061277A1 (ja) 2012-10-19 2014-04-24 第一三共株式会社 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体－薬物コンジュゲート
WO2014094122A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Trillium Therapeutics Inc. Treatment of cd47+ disease cells with sirp alpha-fc fusions
CN111228510B (zh) 2013-12-25 2024-06-18 第一三共株式会社 抗trop2抗体-药物偶联物
EP3973995A1 (en) 2014-01-31 2022-03-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her2 antibody-drug conjugate
JP2017114763A (ja) 2014-03-26 2017-06-29 第一三共株式会社 抗ｃｄ９８抗体−薬物コンジュゲート
WO2015155976A1 (ja) 2014-04-10 2015-10-15 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ２抗体－薬物コンジュゲート
TWI874262B (zh) 2014-04-10 2025-02-21 日商第一三共股份有限公司 抗her3抗體-藥物結合物之用途
ES2938186T3 (es) 2015-06-29 2023-04-05 Daiichi Sankyo Co Ltd Procedimiento de fabricación selectiva de un conjugado anticuerpo-fármaco
EP3331902B1 (en) 2015-08-07 2021-04-28 ALX Oncology Inc. Constructs having a sirp-alpha domain or variant thereof
PL3565828T3 (pl) 2017-01-05 2022-04-04 Kahr Medical Ltd. Białko fuzyjne SIRP1 ALFA-41BBL i sposoby jego zastosowania
BR112019012847A2 (pt) 2017-01-17 2019-12-10 Daiichi Sankyo Co Ltd anticorpo ou fragmento funcional do anticorpo, polinucleotídeo, vetor de expressão, células hospedeiras, método para produção de um anticorpo de interesse ou de um fragmento funcional do anticorpo e para produção de um conjugado de anticorpo-fármaco, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, fármaco antitumoral, e, método de tratamento de um tumor.
TW202532104A (zh) 2017-05-15 2025-08-16 日商第一三共股份有限公司 抗體－藥物結合物及其用途
US20190062428A1 (en) 2017-06-19 2019-02-28 Surface Oncology, Inc. Combination of anti-cd47 antibodies and cell death-inducing agents, and uses thereof
JP7366745B2 (ja) 2017-08-31 2023-10-23 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートの改良製造方法
WO2020198370A2 (en) 2019-03-25 2020-10-01 Arch Oncology, Inc. Therapeutic cd47 antibodies
KR20220044904A (ko) * 2019-05-31 2022-04-12 알렉소 온콜로지 인크. 면역 관문 억제제와 병용하는 sirp 알파 fc 융합으로 암을 치료하는 방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118767148A (zh) * 2024-06-24 2024-10-15 武汉科技大学 一种提高红细胞载体实体肿瘤富集能力的方法

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