TW202409000A - 用於製備３－鹵代－４，５－二氫－１ｈ－吡唑之高效新方法 - Google Patents
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- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract
揭露了一種用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物的改進方法，該方法包括使具有式
II的化合物與鹵鹽和無機酸反應以形成具有式
I的化合物。
其中X
1、R
1、R
2、R
x、k、Z和X
2如本揭露中所定義。
還揭露了使用具有式
I的化合物製備具有式
III和式
IV的化合物（其中R
1、X
1、R
2、R
x、k、R
6A、R
6B、R
6C、R
6D和R
7如本揭露中所定義）之方法，該方法的特徵在於藉由以上所揭露之方法製備具有式
I的化合物、或使用藉由以上所揭露之方法製備的具有式
I的化合物。
Description
本揭露關於一種用於製備3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑的改進之方法。由本文揭露之方法製備的此類化合物可用於製備作為殺昆蟲劑受人關注的二醯胺作物保護試劑。
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯係製備二醯胺作物保護試劑，例如像殺昆蟲劑溴氰蟲醯胺、氯蟲苯甲醯胺及其衍生物的中間體。使用溴化氫作為氣體或溶液來生產3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯的常規方法受到與儲存、處理和使用含有腐蝕性氣體（例如，溴化氫）的鋼瓶和溶液相關的幾個工業問題的影響。與常規方法相比，鹵鹽減少了環境危害、高成本、試劑反應性、對必要的專用設備的需要、以及以商業規模操作該方法的局限性。
本揭露提供了可用於製備3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑的新穎方法。與先前之方法相比，本揭露方法之益處包括以商業規模操作方法的顯著改善，該方法使用相對低成本、更溫和的反應條件以及在工業量上可商購的危險性更低的試劑。
本揭露關於一種用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法
其中
R
1係C(O)R
3、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4鹵代烷基或C
1-C
4羥基烷基；
X
1係鹵素；
R
2係氫、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
每個R
x獨立地是鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
Z係N或CR
z；
R
3係H、OH、C
1-C
4烷基或C
1-C
4烷氧基；
R
z係氫、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；並且
k係0、1、2或3；該方法包括：
使
(1)具有式
II的4,5-二氫-1
H-吡唑化合物
其中X
2係OS(O)
mR
4、OP(O)
n(OR
5)
2或除了X
1之外的鹵素；
m係1或2；
n係0或1；
R
4係C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；或視需要被1至3個選自C
1-C
4烷基和鹵素的取代基取代的苯基；並且
每個R
5獨立地是C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；或視需要被1至3個選自C
1-C
4烷基和鹵素的取代基取代的苯基；
與
(2)鹵鹽，其中該鹵鹽的鹵素係X
1，以及
(3)無機酸在合適的溶劑的存在下、並且視需要在有機酸的存在下反應以形成該具有式
I的化合物。
本揭露還關於一種製備具有式
III的化合物之方法
其中
R
1係C(O)R
3、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4鹵代烷基或C
1-C
4羥基烷基；
X
1係鹵素；
R
2係氫、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
每個R
x獨立地是鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
Z係N或CR
z；
R
3係H、OH、C
1-C
4烷基或C
1-C
4烷氧基；
R
z係氫、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；並且
k係0、1、2或3；該方法的特徵在於，使用如藉由以上所揭露之方法製備的具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物。
本揭露還關於一種製備具有式
IV的二醯胺化合物之方法
其中
X
1係鹵素；
R
2係氫、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
每個R
x獨立地是鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
Z係N或CR
z；
R
z係氫、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
k係0、1、2或3；
R
6A係鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
R
6B係氫、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
R
6C係鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；
R
6D係氫、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基；並且
R
7係C
1-C
4烷基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
8環烷基烷基、C
4-C
8烷基環烷基、或C
5-C
8烷基環烷基烷基；該方法使用具有式
Ia的化合物
其中R
3係OH或C
1-C
4烷氧基；該方法的特徵在於，藉由以上所揭露之方法製備具有式
Ia的化合物。
本揭露之方法通常可適用於多種具有式
II的起始化合物和具有式
I的產物化合物。在本文的敘述中，儘管R
1取代基連接到4,5-二氫-1
H-吡唑環的骨架上，但R
1取代基與反應中心分離。R
1取代基可以包括可藉由現代有機合成化學方法製備的多種基於碳的基團。熟悉該項技術者將認識到，某些基團對於該方法的試劑係敏感的，並且可以在該反應條件下轉化。熟悉該項技術者還將認識到，某些基團係鹼性的並且當與該方法的試劑接觸時可以形成鹽，並且因此本揭露之方法可能需要附加的鹵鹽和無機酸。
如本文所使用的，術語「包含（comprises）」、「包含（comprising）」、「包括（includes）」、「包括（including）」、「具有（has）」、「具有（having）」、「含有（contains）」、「含有（containing）」、「特徵在於（characterized by）」或其任何其他變體，旨在涵蓋非排他性包括，受到明確指出的任何限制。例如，包含一系列要素的組成物、混合物、製程或方法不一定僅限於那些要素，而是可以包括未明確列出的其他要素或此類組成物、混合物、製程或方法固有的其他要素。
連接短語「由……組成」排除任何未指出的要素、步驟或成分。如果在請求項中，則此短語將使請求項為封閉式，不包括除明確列出那些外的材料，但與其通常相關的雜質除外。當短語「由……組成」出現在請求項主體的子句中而非緊接前序部分時，該短語僅僅限制該子句中闡述的要素；整體上，該請求項並不排除其他要素。
連接短語「基本上由……組成」用於限定除了字面揭露的那些以外還包括材料、步驟、特徵、組分、或要素的組成物、製程或方法，前提係該等附加的材料、步驟、特徵、組分、或要素不會實質影響本揭露之基本和新穎特性。術語「基本上由……組成」居於「包含」和「由……組成」中間。
當申請人已經用開放式術語如「包含（comprising）」定義了實施方式或其一部分時，則應易於理解（除非另外說明），說明書應被解釋為還使用術語「基本上由……組成」或「由……組成」描述該實施方式。
此外，除非明確相反地說明，否則「或」係指包含性的或而非排他性的或。例如，條件A或B由以下中任一個滿足：A為真（或存在）且B為假（或不存在）、A為假（或不存在）且B為真（或存在）以及A和B皆為真（或存在）。
同樣，在本揭露之元素或組分前的不定冠詞「一個/一種（a/an）」關於元素或組分的例子（即，出現）的數量旨在係非限制性的。因此，「一個/一種（a或an）」應被理解為包括一個/一種或至少一個/一種，並且要素或組分的單數單詞形式也包括複數，除非數字顯然意指單數。
如本文所使用的，術語「約」意指該值的正或負10%。還應理解，本文列舉的任何數值範圍包括從下限值到上限值的所有值。例如，如果將數值範圍指定為1至10，則預期本說明書中明確地列舉了如2至9、2.5至8.1、或1至1.6
等值。該等僅是具體意圖之實例，並在所列舉的最低值與最高值之間（並且包括最低值和最高值）的數值的所有可能的組合將被認為在本申請中明確地陳述。應進一步理解，如果以「從/至」或「從約/至約」格式列舉範圍，如從10 : 1至1 : 10，則該範圍包括端點（
即，10 : 1和1 : 10）。
在本揭露之各個方面的任一個中，鹵鹽與具有式
II的化合物的莫耳比係20 : 1、15 : 1、10 : 1、9 : 1、8 : 1、7.9 : 1、7.8 : 1、7.7 : 1、7.6 : 1、7.5 : 1、7.4 : 1、7.3 : 1、7.2 : 1、7.1 : 1、7 : 1、6.9 : 1、6.8 : 1、6.7 : 1、6.6 : 1、6.5 : 1、6.4 : 1、6.3 : 1、6.2 : 1、6.1 : 1、6 : 1、5.9 : 1、5.8 : 1、5.7 : 1、5.6 : 1、5.5 : 1、5.4 : 1、5.3 : 1、5.2 : 1、5.1 : 1、5.1、4.9 : 1、4.8 : 1、4.7 : 1、4.6 : 1、4.5 : 1、4.4 : 1、4.3 : 1、4.2 : 1、4.1 : 1、4 : 1、3.9 : 1、3.8 : 1、3.7 : 1、3.6 : 1、3.5 : 1、3.4 : 1、3.3 : 1、3.2 : 1、3.1 : 1、3 : 1、2.9 : 1、2.8 : 1、2.7 : 1、2.6 : 1、2.5 : 1、2.4 : 1、2.3 : 1、2.2 : 1、2.1 : 1、2 : 1、1.9 : 1、1.8 : 1、1.7 : 1、1.6 : 1、1.4 : 1、1.3 : 1、1.2 : 1、1.1 : 1、1 : 1、0.9 : 1、0.8 : 1、0.7 : 1、0.6 : 1、0.5 : 1、0.4 : 1、0.3 : 1、0.2 : 1或0.1 : 1，以及由該等值構成的任何範圍，如約1 : 1至約6 : 1、約1 : 1至約5 : 1、約2 : 1至約5 : 1、約3.5 : 1至約4.5 : 1、或約3.9 : 1至約4.1 : 1。
在本揭露之各個方面的任一個中，無機酸與具有式
II的化合物的莫耳比係20 : 1、15 : 1、12 : 1、10 : 1、9 : 1、8 : 1、7.9 : 1、7.8 : 1、7.7 : 1、7.6 : 1、7.5 : 1、7.4 : 1、7.3 : 1、7.2 : 1、7.1 : 1、7 : 1、6.9 : 1、6.8 : 1、6.7 : 1、6.6 : 1、6.5 : 1、6.4 : 1、6.3 : 1、6.2 : 1、6.1 : 1、6 : 1、5.9 : 1、5.8 : 1、5.7 : 1、5.6 : 1、5.5 : 1、5.4 : 1、5.3 : 1、5.2 : 1、5.1 : 1、5.1、4.9 : 1、4.8 : 1、4.7 : 1、4.6 : 1、4.5 : 1、4.4 : 1、4.3 : 1、4.2 : 1、4.1 : 1、4 : 1、3.9 : 1、3.8 : 1、3.7 : 1、3.6 : 1、3.5 : 1、3.4 : 1、3.3 : 1、3.2 : 1、3.1 : 1、3 : 1、2.9 : 1、2.8 : 1、2.7 : 1、2.6 : 1、2.5 : 1、2.4 : 1、2.3 : 1、2.2 : 1、2.1 : 1、2 : 1、1.9 : 1、1.8 : 1、1.7 : 1、1.6 : 1、1.4 : 1、1.3 : 1、1.2 : 1、1.1 : 1、1 : 1、0.9 : 1、0.8 : 1、0.7 : 1、0.6 : 1、0.5 : 1、0.4 : 1、0.3 : 1、0.2 : 1或0.1 : 1，以及由該等值構成的任何範圍，如約0.5 : 1至約12 : 1、約0.5 : 1至約6 : 1、約2 : 1至約4 : 1、約2.5 : 1至約3.5 : 1、或約2.9 : 1至約3.1 : 1。
在本揭露之各個方面的任一個中，具有式
II的化合物與溶劑的重量與體積比係1 : 500、1 : 50、1 : 40、1 : 35、1 : 30、1 : 25、1 : 24、1 : 23、1 : 22、1 : 21、1 : 20、1 : 19、1 : 18、1 : 17、1 : 16、1 : 15、1 : 14、1 : 13、1 : 12、1 : 11、1 : 10、1 : 9.9、1 : 9.8、1 : 9.7、1 : 9.6、1 : 9.5、1 : 9.4、1 : 9.3、1 : 9.2、1 : 9.1、1 : 9、1 : 8.9、1 : 8.8、1 : 8.7、1 : 8.6、1 : 8.5、1 : 8.4、1 : 8.3、1 : 8.2、1 : 8.1、1 : 8、1 : 7.9、1 : 7.8、1 : 7.7、1 : 7.6、1 : 7.5、1 : 7.4、1 : 7.3、1 : 7.2、1 : 7.1、1 : 7、1 : 6.9、1 : 6.8、1 : 6.7、1 : 6.6、1 : 6.5、1 : 6.4、1 : 6.3、1 : 6.2、1 : 6.1、1 : 6、1 : 5.9、1 : 5.8、1 : 5.7、1 : 5.6、1 : 5.5、1 : 5.4、1 : 5.3、1 : 5.2、1 : 5.1、1 : 5、1 : 4.9、1 : 4.8、1 : 4.7、1 : 4.6、1 : 4.5、1 : 4.4、1 : 4.3、1 : 4.2、1 : 4.1、1 : 4、1 : 3.9、1 : 3.8、1 : 3.7、1 : 3.6、1 : 3.5、1 : 3.4、1 : 3.3、1 : 3.2、1 : 3.1、1 : 3、1 : 2.9、1 : 2.8、1 : 2.7、1 : 2.6、1 : 2.5、1 : 2.4、1 : 2.3、1 : 2.2、1 : 2.1、1 : 2、1 : 1.9、1 : 1.8、1 : 1.7、1 : 1.6、1 : 1.5、1 : 1.4、1 : 1.3、1 : 1.2、1 : 1.1、1 : 1、1 : 0.9、1 : 0.8、1 : 0.75、1 : 0.7、1 : 0.6、1 : 0.5或1 : 0.05，以及由該等值構成的任何範圍，如約0.5 : 1至約12 : 1、約0.5 : 1至約6 : 1、約2 : 1至約4 : 1、約2.5 : 1至約3.5 : 1、或約2.9 : 1至約3.1 : 1。
如本文所使用的，單獨地或在複合詞如「鹵代烷基」、「烷基環烷基」、「環烷基烷基」或「烷基環烷基烷基」中使用的術語「烷基」包括具有一至四個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、
正丙基、
異丙基、或不同的丁基異構物。「烯基」包括直鏈或支鏈的烯烴，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基異構物。「烯基」還包括多烯，如1,2-丙二烯基和1,3-丁二烯基。「炔基」包括直鏈或支鏈的炔烴，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基異構物。「炔基」還可以包括由多個三鍵構成的部分，如1,3-丁二炔基。
如本文所使用的，術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。術語「鹵素」，單獨地或在複合詞如「鹵代烷基」中，包括氟、氯、溴或碘。此外，當在複合詞如「鹵代烷基」中使用時，所述烷基可被可以是相同或不同的鹵素原子部分取代或完全取代。「鹵代烷基」的實例包括F
3C、ClCH
2、CF
3CH
2和CF
3CCl
2。
術語「烷氧基」表示附接到氧原子上並且藉由氧原子連接的烷基，例如像甲氧基、乙氧基、
正丙氧基、
異丙氧基和不同的丁氧基異構物。「羥基烷基」表示被一個末端羥基取代的烷基。「羥基烷基」的實例包括HOCH
2CH
2、CH
3CH
2(OH)CH和HOCH
2CH
2CH
2CH
2。
「環烷基」包括例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。術語「烷基環烷基」表示環烷基部分上的烷基取代，並且包括例如乙基環丙基、異丙基環丁基、3-甲基環戊基和4-甲基環己基。術語「環烷基烷基」表示烷基部分上的環烷基取代。「環烷基烷基」的實例包括環丙基甲基、環戊基乙基、環己基甲基以及其他鍵合至直鏈或支鏈烷基的環烷基部分。「烷基環烷基烷基」表示烷基上的烷基環烷基取代。「烷基環烷基烷基」的實例包括甲基環己基甲基和乙基環丙基甲基。
如本文所使用的化學縮寫S(O)和S(=O)表示亞磺醯基部分。如本文所使用的化學縮寫SO
2、S(O)
2和S(=O)
2表示磺醯基部分。如本文所使用的化學縮寫C(O)和C(=O)表示羰基部分。如本文所使用的化學縮寫C(S)和C(=S)表示硫代羰基部分。如本文所使用的化學縮寫CO
2、C(O)O和C(=O)O表示氧基羰基部分。「CHO」意指甲醯基。
在片段定義開頭的「-」表示所述片段與分子其餘片段的附接點；例如，「-CH
2CH
2OMe」表示片段2-甲氧基乙基。
環片段藉由使用圓括號內兩個「-」來表示；例如，片段1-甲基環丙基由「-C(CH
3)(-CH
2CH
2-)」表示，其中碳原子鍵合到二-碳鏈的兩個末端碳原子上，如以下示出。
在取代基中的碳原子的總數用「C
h-C
i」前綴表示，其中h和i係從1至8的數。例如，C
3-C
6環烷基表示環丙烷至環己烷；C
5烷基環烷基烷基表示例如-CH
2C(CH
3)(-CH
2CH
2-)或-CH
2C(-CH(CH
3)CH
2-)；C
6烷基環烷基烷基表示例如-CH
2CH
2C(CH
3)(-CH
2CH
2-)、-CH
2CH
2C(-CH(CH
3)CH
2-)、-CH
2C(CH
2CH
3)(-CH
2CH
2-)、-CH
2C(-CH(CH
2CH
3)CH
2-)、-CH
2C(CH
3)(-CH
2CH
2CH
2-)、-CH
2C(-CH(CH
3)CH
2CH
2-)或-CH
2C(-CH
2CH(CH
3)CH
2-)；並且C
8烷基環烷基烷基表示被總共含有八個碳原子的烷基環烷基取代的烷基的各種異構物。
當化合物被帶有下標（其指示所述取代基的數目可以超過1）的取代基取代時，所述取代基（當它們超過1時）獨立地選自所定義的取代基的組，例如(R
x)
k，其中k係0、1、2或3。當基團含有可以為氫的取代基，例如R
2或R
6B時，則當該取代基為氫時，公認這等同於所述基團係未取代的。當顯示出可變基團視需要附接到一個位置，例如(R
x)
k其中k可以是0時，則氫可以位於該位置，即使在可變基團定義中沒有提及。當基團上的一個或多個位置被稱為係「沒有被取代的」或「未取代的」時，則附接氫原子以佔據任何自由價。
如本文所使用的，術語「合適的」指示如此描述的實體適合於在所示的情況或環境中使用。術語「反應」等係指在適當條件下添加、接觸或混合兩種或更多種試劑以產生所指示和/或所期望的產物。應當理解，產生所指示/或所期望的產物的反應不一定直接產生自最初添加的兩種試劑的組合，即在最終導致形成所指示和/或所期望的產物的混合物中可能產生一種或多種中間體。反應可以在存在或不存在溶劑的情況下、在高於室溫或低於室溫的溫度下、在惰性氣氛下等進行。
術語「視需要」當在本文中使用時意指視需要的條件可以存在或可以不存在。例如，當反應視需要在有機酸的存在下進行時，該有機酸可以存在或可以不存在。術語「視需要取代的」係指以下基團，其為未被取代的或具有至少一個不消除由未被取代的類似物所具有的化學或生物活性的非氫取代基。如本文所使用的，除非另外指明，否則將應用下列定義。術語「視需要被……取代的」與短語「未被取代的或被……取代的」或與術語「（未）被……取代的」可互換使用。除非另外指明，否則視需要取代的基團可在基團的每個可取代的位置處具有取代基，並且每個取代彼此獨立。
如本文所使用的，術語「鹽（salt/salts）」係指任何陰離子和陽離子複合物。術語「鹵化物」係指鹵素的陰離子。術語「鹵鹽」係指具有一種或多種鹵素陰離子和至少一種不是鹵素的其他原子的鹽。鹵鹽可以包括但不限於無機鹵鹽。術語「無機鹵鹽」意指無機陽離子和一種或多種鹵素陰離子的鹽。無機陽離子可以選自鹼金屬和/或鹼土金屬。如本文所使用的，術語「鹼金屬（alkali）」係指週期表的鹼金屬（即，鋰、鈉、鉀、銣、銫和鈁）。如本文所使用的，術語「鹼土金屬（alkaline earth）」係指週期表的鹼土金屬（即，鈹、鎂、鈣、鍶、鋇和鐳）。術語「有機鹵鹽」意指有機陽離子和一種或多種鹵素陰離子的鹽。有機陽離子的非限制性實例包括例如銨、季銨、和胺陽離子，如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨和乙基銨等。
如本文所使用的，術語「無機酸」係指衍生自一種或多種無機化合物的酸，該酸在水中離解以產生氫離子（H
+）。無機酸的非限制性實例包括例如氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、過氯酸、硫酸、硝酸、亞硫酸、磷酸、硼酸及其組合。
如本文所使用的，術語「有機酸」係指其特徵在於弱酸特性並且在水的存在下不完全離解的有機化合物。有機酸的實例包括但不限於羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、乳酸、丁酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、山梨酸、檸檬酸、苯甲酸及其組合。
如本文所使用的，術語「重量與體積比」係指反應物的重量相比於在反應中使用的溶劑的量。除非另外說明，否則重量與體積比的單位以克（g）/毫升（mL）計。例如，具有式
II的化合物與溶劑的1 : 5重量與體積比意指1克具有式
II的化合物相比於5 mL的溶劑。
本揭露之如發明內容中所描述的實施方式包括以下描述的那些。在以下實施方式中，除非在實施方式中進一步定義，否則對「具有式
I的化合物」的提及包括在發明內容中指定的取代基的定義。
實施方式1. 一種用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中R
1係C(O)R
3、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基或C
1-C
4羥基烷基。
實施方式2. 如實施方式1所述之方法，其中R
1係C(O)R
3、鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4羥基烷基。
實施方式3. 如實施方式1所述之方法，其中R
1係C(O)R
3、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4羥基烷基。
實施方式3a. 如實施方式3所述之方法，其中R
1係C(O)R
3、氰基、甲基或羥基甲基。
實施方式3b. 如實施方式1所述之方法，其中R
1係C(O)R
3。
實施方式4. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中X
1係Cl、Br、或I。
實施方式5. 如實施方式1至3中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中X
1係Cl、Br或F。
實施方式6. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中X
1係Cl或Br。
實施方式7. 如實施方式6所述之方法，其中X
1係Cl。
實施方式8. 如實施方式6所述之方法，其中X
1係Br。
實施方式9. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中R
2係鹵素、氰基、C
1-C
4烷基或C
1-C
4鹵代烷基。
實施方式10. 如實施方式9所述之方法，其中R
2係鹵素、氰基、甲基、乙基或C
1-C
4鹵代烷基。
實施方式11. 如實施方式9所述之方法，其中R
2係鹵素、氰基、甲基、乙基或CF
3。
實施方式12. 如實施方式9所述之方法，其中R
2係F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基或CF
3。
實施方式13. 如實施方式9所述之方法，其中R
2係F、Cl、Br、氰基或CF
3。
實施方式14. 如實施方式9所述之方法，其中R
2係F、Cl或Br。
實施方式15. 如實施方式9所述之方法，其中R
2係F。
實施方式16. 如實施方式9所述之方法，其中R
2係Cl。
實施方式17. 如實施方式9所述之方法，其中R
2係Br。
實施方式18. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中每個R
x獨立地是F、Cl、Br、氰基或CF
3。
實施方式19. 如實施方式18所述之方法，其中每個R
x獨立地是F、Cl或Br。
實施方式20. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中R
3係OH或C
1-C
4烷氧基。
實施方式20a. 如實施方式20所述之方法，其中R
3係OH、OCH
3或OCH
2CH
3。
實施方式20b. 如實施方式20所述之方法，其中R
3係OH或OCH
3。
實施方式20c. 如實施方式20所述之方法，其中R
3係OH。
實施方式20d. 如實施方式20所述之方法，其中R
3係OCH
3。
實施方式21. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中R
z係氫、F、Cl、Br、氰基、甲基或CF
3。
實施方式22. 如實施方式1至20中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中Z係N。
實施方式23. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中k係0、1或2。
實施方式24. 如實施方式23所述之方法，其中k係0或1。
實施方式25. 如實施方式23所述之方法，其中k係0。
實施方式26. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中X
2係OS(O)
mR
4、或除了X
1之外的鹵素。
實施方式26a. 如實施方式26所述之方法，其中X
2係Cl或OS(O)
mR
4。
實施方式27. 如實施方式26所述之方法，其中X
2係OS(O)
mR
4。
實施方式28. 如實施方式26所述之方法，其中X
2係除了X
1之外的鹵素。
實施方式29. 如實施方式28所述之方法，其中X
2係Cl。
實施方式30. 如實施方式1至25中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中X
2係OP(O)
n(OR
5)
2。
實施方式31. 如實施方式1至27中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中m係2。
實施方式32. 如實施方式1至27中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中R
4係C
1-C
4烷基；或視需要被1至3個選自C
1-C
4烷基和鹵素的取代基取代的苯基。
實施方式33. 如實施方式32所述之方法，其中R
4係甲基或乙基；或視需要被1至3個選自甲基、乙基和鹵素的取代基取代的苯基。
實施方式34. 如實施方式32所述之方法，其中R
4係甲基或乙基；或視需要被1個選自甲基、乙基和鹵素的取代基取代的苯基。
實施方式35. 如實施方式32所述之方法，其中R
4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基。
實施方式35a. 如實施方式32所述之方法，其中R
4係甲基、苯基或4-甲基苯基。
實施方式35b. 如實施方式35所述之方法，其中R
4係甲基。
實施方式35c. 如實施方式35所述之方法，其中R
4係苯基或4-甲基苯基。
實施方式35d. 如實施方式35所述之方法，其中R
4係苯基。
實施方式35e. 如實施方式35所述之方法，其中R
4係4-甲基苯基。
實施方式36. 如實施方式1至25中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中n係1。
實施方式37. 如實施方式1至25中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中每個R
5獨立地是C
1-C
4烷基；或視需要被1至3個選自C
1-C
4烷基和鹵素的取代基取代的苯基。
實施方式38. 如實施方式37所述之方法，其中R
5係甲基或乙基；或視需要被1至3個選自甲基、乙基和鹵素的取代基取代的苯基。
實施方式39. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬鹵化物、鹼土金屬鹵化物、銨鹵化物、季銨鹵化物及其組合。
實施方式40. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬鹵化物、鹼土金屬鹵化物及其組合。
實施方式41. 如實施方式40所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬鹵化物及其組合。
實施方式42. 如實施方式40所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼土金屬鹵化物及其組合。
實施方式43. 如實施方式39所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物、鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合。
實施方式44. 如實施方式39所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物及其組合。
實施方式45. 如實施方式1至40中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物及其組合。
實施方式46. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽選自溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鎂、溴化鈣及其組合。
實施方式47. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬溴化物及其組合。
實施方式47a. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽選自溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫及其組合。
實施方式47b. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽選自溴化鈉、溴化鉀及其組合。
實施方式47c. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀。
實施方式48. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽係溴化鈉。
實施方式49. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽係溴化鉀。
實施方式50. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼土金屬溴化物及其組合。
實施方式50a. 如實施方式45所述之方法，其中該鹵鹽選自溴化鎂、溴化鈣及其組合。
實施方式51. 如實施方式39所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合。
實施方式51a. 如實施方式51所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物及其組合。
實施方式51b. 如實施方式51所述之方法，其中該鹵鹽選自鹼金屬氯化物及其組合。
實施方式52. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸選自氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、過氯酸、硫酸、硝酸、亞硫酸、磷酸、硼酸及其組合。
實施方式53. 如實施方式1至51中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸不是氫碘酸、氫溴酸、鹽酸或氫氟酸。
實施方式53a. 如實施方式1至51中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸不是氫溴酸或鹽酸。
實施方式53b. 如實施方式1至51中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸不是鹽酸。
實施方式53c. 如實施方式1至51中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸不是氫溴酸。
實施方式54. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸選自過氯酸、硫酸、硝酸、亞硫酸、磷酸、硼酸及其組合。
實施方式54a. 如實施方式54所述之方法，其中該無機酸選自過氯酸、硫酸、硝酸、草酸、亞硫酸及其組合。
實施方式54b. 如實施方式54所述之方法，其中該無機酸係過氯酸、硫酸、硝酸、草酸或亞硫酸。
實施方式54c. 如實施方式54所述之方法，其中該無機酸係硫酸或硝酸。
實施方式54d. 如實施方式54所述之方法，其中該無機酸係硫酸。
實施方式55. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該溶劑選自腈、酯、醇、醯胺、酮、鹵代烷、醚、芳族烴、水；及其組合。
實施方式55a. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷、二溴乙烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、
N,
N-二甲基甲醯胺、乳酸乙酯、水、丙腈、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮（MEK）、甲基丁基酮、三氯甲烷；乙醚、甲基
三級丁基醚、苯、對二㗁𠮿、甲苯、氯苯、二氯苯及其組合。
實施方式55b. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷、二溴乙烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、
N,
N-二甲基甲醯胺、乳酸乙酯、水及其組合。
實施方式55c. 如實施方式55所述之方法，其中該溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷、二溴乙烷、乙酸乙酯、乙腈、乳酸乙酯、水及其組合。
實施方式55d. 如實施方式55所述之方法，其中該溶劑係二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或乳酸乙酯。
實施方式55e. 如實施方式55所述之方法，其中該溶劑係二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
實施方式55f. 如實施方式55所述之方法，其中該溶劑係乙酸乙酯或乳酸乙酯。
實施方式55g. 如實施方式55所述之方法，其中該溶劑係乙酸乙酯。
實施方式55h. 如實施方式55所述之方法，其中該溶劑係二氯甲烷。
實施方式55i. 如實施方式55所述之方法，其中該溶劑係二氯乙烷。
實施方式56. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該有機酸選自羧酸及其組合。
實施方式56a. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該有機酸選自甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、乳酸、丁酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、山梨酸、檸檬酸、苯甲酸及其組合。
實施方式56b. 如實施方式56a所述之方法，其中該有機酸係甲酸、乙酸或三氟乙酸。
實施方式56c. 如實施方式56a所述之方法，其中該有機酸係甲酸或乙酸。
實施方式56d. 如實施方式56a所述之方法，其中該有機酸係乙酸。
實施方式M1. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該反應係在高於-10°C的溫度下進行的。
實施方式M1a. 如實施方式M1所述之方法，其中該反應係在高於0°C的溫度下進行的。
實施方式M2. 如實施方式M1所述之方法，其中該反應係在約0°C至約100°C的溫度下進行的。
實施方式M2a. 如實施方式M1所述之方法，其中該反應係在約0°C至約60°C的溫度下進行的。
實施方式M3. 如實施方式M1所述之方法，其中該反應係在約10°C至約50°C的溫度下進行的。
實施方式M3a. 如實施方式M1所述之方法，其中該反應係在約10°C至約40°C的溫度下進行的。
實施方式M4. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽與該具有式
II的化合物的莫耳比為至少0.1 : 1.0。
實施方式M4a. 如實施方式M4所述之方法，其中該鹵鹽與該具有式
II的化合物的莫耳比為約0.2 : 1至約20 : 1。
實施方式M4b. 如實施方式M4所述之方法，其中該鹵鹽與該具有式
II的化合物的莫耳比為約0.5 : 1至約10 : 1。
實施方式M4c. 如實施方式M4所述之方法，其中該鹵鹽與該具有式
II的化合物的莫耳比為約1 : 1至約6 : 1。
實施方式M4d. 如實施方式M4所述之方法，其中該鹵鹽與該具有式
II的化合物的莫耳比為約1 : 1至約5 : 1。
實施方式M4e. 如實施方式M4所述之方法，其中該鹵鹽與該具有式
II的化合物的莫耳比為約1 : 1至約4 : 1。
實施方式M4f. 如實施方式M4所述之方法，其中該鹵鹽與該具有式
II的化合物的莫耳比為約4 : 1。
實施方式M5. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸與該具有式
II的化合物的莫耳比為至少0.1 : 1.0。
實施方式M5a. 如實施方式M5所述之方法，其中該無機酸與該具有式
II的化合物的莫耳比為約0.1 : 1.0至約20.0 : 1.0。
實施方式M5b. 如實施方式M5所述之方法，其中該無機酸與該具有式
II的化合物的莫耳比為約0.5 : 1至約12 : 1。
實施方式M5c. 如實施方式M5所述之方法，其中該無機酸與該具有式
II的化合物的莫耳比為約0.5 : 1至約6 : 1。
實施方式M5d. 如實施方式M5所述之方法，其中該無機酸與該具有式
II的化合物的莫耳比為約1 : 1至約6 : 1。
實施方式M5e. 如實施方式M5所述之方法，其中該無機酸與該具有式
II的化合物的莫耳比為約2 : 1至約4 : 1。
實施方式M5f. 如實施方式M5所述之方法，其中該無機酸與該具有式
II的化合物的莫耳比為約3 : 1。
實施方式M6. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸與該鹵鹽與該具有式
II的化合物的莫耳比為約3 : 4 : 1。
實施方式M7. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該具有式
II的化合物與該溶劑的重量與體積比為約1 : 0.05至約1 : 500。
實施方式M7a. 如實施方式M7所述之方法，其中該具有式
II的化合物與該溶劑的重量與體積比為約1 : 0.5至約1 : 50。
實施方式M7b. 如實施方式M7所述之方法，其中該具有式
II的化合物與該溶劑的重量與體積比為約1 : 0.75至約1 : 25。
實施方式M7c. 如實施方式M7所述之方法，其中該具有式
II的化合物與該溶劑的重量與體積比為約1 : 1至約1 : 15。
實施方式M7d. 如實施方式M7所述之方法，其中該具有式
II的化合物與該溶劑的重量與體積比為約1 : 1至約1 : 10。
實施方式M7e. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該具有式
II的化合物與該溶劑的重量與體積比為約1 : 5。
實施方式P1. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於1000 µm。
實施方式P2. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約0.1 µm至約1000 µm。
實施方式P3. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約1.0 µm至約1000 µm。
實施方式P4. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於500 µm。
實施方式P5. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約0.1 µm至約500 µm。
實施方式P6. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約1.0 µm至約500 µm。
實施方式P7. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約5.0 µm至約500 µm。
實施方式P8. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約10.0 µm至約500 µm。
實施方式P9. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於389 µm。
實施方式P10. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約0.1 µm至約389 µm。
實施方式P11. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約1.0 µm至約389 µm。
實施方式P12. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約5.0 µm至約389 µm。
實施方式P13. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約10.0 µm至約389 µm。
實施方式P14. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於300 µm。
實施方式P15. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約0.1 µm至約300 µm。
實施方式P16. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約1.0 µm至約300 µm。
實施方式P17. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約5.0 µm至約300 µm。
實施方式P18. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約10.0 µm至約300 µm。
實施方式P19. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於250 µm。
實施方式P20. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約0.1 µm至約250 µm。
實施方式P21. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約1.0 µm至約250 µm。
實施方式P22. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約5.0 µm至約250 µm。
實施方式P23. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約10.0 µm至約250 µm。
實施方式P24. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約20.0 µm至約250 µm。
實施方式P25. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於200 µm。
實施方式P26. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約0.1 µm至約200 µm。
實施方式P27. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約1.0 µm至約200 µm。
實施方式P28. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約5.0 µm至約200 µm。
實施方式P29. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約10.0 µm至約200 µm。
實施方式P30. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約20.0 µm至約200 µm。
實施方式P31. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於150 µm。
實施方式P32. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約0.1 µm至約150 µm。
實施方式P33. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約1.0 µm至約150 µm。
實施方式P34. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約5.0 µm至約150 µm。
實施方式P35. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約10.0 µm至約150 µm。
實施方式P36. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約20.0 µm至約150 µm。
實施方式P37. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於100 µm。
實施方式P38. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約0.1 µm至約100 µm。
實施方式P39. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約1.0 µm至約100 µm。
實施方式P40. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約5.0 µm至約100 µm。
實施方式P41. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約10.0 µm至約100 µm。
實施方式P42. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約20.0 µm至約100 µm。
實施方式P43. 如實施方式P1所述之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約30.0 µm至約100 µm。
實施方式P44. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於80 µm。
實施方式P45. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約30.0 µm至約80 µm。
實施方式P46. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽的平均粒度小於75 µm。
實施方式P47. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該鹵鹽的平均粒度為約35.0 µm至約75 µm。
實施方式S1. 如前述實施方式中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸最後添加。
實施方式S2. 如實施方式1至P47中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸首先與該鹵鹽反應。
實施方式S3. 如實施方式1至P47中任一項所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中該無機酸首先與由該鹵鹽和該有機酸組成的混合物反應。
實施方式X1. 如發明內容中所述之用於製備具有式
IV的化合物之方法，其中R
6A係F、Cl、Br、I、氰基、CH
3或CF
3。
實施方式X2. 如實施方式X1所述之方法，其中R
6A係F、Cl、Br或CH
3。
實施方式X3. 如實施方式X1所述之方法，其中R
6A係Cl或CH
3。
實施方式X4. 如實施方式X1所述之方法，其中R
6A係CH
3。
實施方式X5. 如實施方式X1至X4中任一項所述之方法，其中R
6B係氫、F、Cl或Br。
實施方式X6. 如實施方式X5所述之方法，其中R
6B係氫、Cl或Br。
實施方式X7. 如實施方式X5所述之方法，其中R
6B係氫或Cl。
實施方式X8. 如實施方式X5所述之方法，其中R
6B係氫。
實施方式X9. 如實施方式X1至X8中任一項所述之方法，其中R
6C係F、Cl、Br、I、氰基、CH
3或CF
3。
實施方式X10. 如實施方式X9所述之方法，其中R
6C係F、Cl、Br、I或氰基。
實施方式X11. 如實施方式X9所述之方法，其中R
6C係Cl、Br、I或氰基。
實施方式X12. 如實施方式X9所述之方法，其中R
6C係Cl或氰基。
實施方式X13. 如實施方式X9所述之方法，其中R
6C係Cl。
實施方式X14. 如實施方式X9所述之方法，其中R
6C係氰基。
實施方式X15. 如實施方式X1至X14中任一項所述之方法，其中R
6D係氫、F、Cl或Br。
實施方式X16. 如實施方式X15所述之方法，其中R
6D係氫、Cl或Br。
實施方式X17. 如實施方式X15所述之方法，其中R
6D係氫或Cl。
實施方式X18. 如實施方式X15所述之方法，其中R
6D係氫。
實施方式X19. 如實施方式X1至X18中任一項所述之方法，其中R
7係C
1-C
4烷基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
8環烷基烷基或C
5-C
8烷基環烷基。
實施方式X20. 如實施方式X19所述之方法，其中R
7係甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基或(1-甲基)環丙基。
實施方式X21. 如實施方式X19所述之方法，其中R
7係甲基或乙基。
實施方式X22. 如實施方式X19所述之方法，其中R
7係甲基。
本揭露之實施方式（包括以上實施方式1-X22以及本文所述之任何其他實施方式）可以以任何方式組合，並且實施方式中的變數的描述不僅關於具有式
I、
III和
IV的化合物，而且還關於可用於製備具有式
I、
III和
IV的化合物的起始化合物和中間體化合物。此外，本揭露之實施方式（包括以上實施方式1-X22以及本文所述之任何其他實施方式）及其任何組合關於本揭露之方法。
實施方式1-X22的組合由以下示出：
實施方式A. 一種如發明內容中所述之用於製備具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物之方法，其中，
m係2；並且
n係1。
實施方式A1. 如實施方式A所述之方法，其中，
X
1係Cl或Br；並且
X
2係OS(O)
mR
4、或除了X
1之外的鹵素。
實施方式A1A. 如實施方式A或實施方式A1所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3、氰基、甲基或羥基甲基；
X
1係Cl或Br；
X
2係OS(O)
mR
4、或除了X
1之外的鹵素；並且
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物、鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合。
實施方式A1B. 如實施方式A或實施方式A1所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3、氰基、甲基或羥基甲基；
X
1係Cl或Br；
X
2係OS(O)
mR
4、或除了X
1之外的鹵素；
k係0或1；並且
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物、鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合。
實施方式A1C. 如實施方式A或實施方式A1所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3、氰基、甲基或羥基甲基；
X
1係Cl或Br；
X
2係OS(O)
mR
4、或除了X
1之外的鹵素；
k係0或1；
R
4係甲基或乙基；或視需要被1個選自甲基、乙基和鹵素的取代基取代的苯基；並且
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物、鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合。
實施方式A2. 如實施方式A至A1C中任一項所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
R
2係鹵素；
Z係N；
R
3係OH或C
1-C
4烷氧基；
k係0；並且
R
4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基。
實施方式A3. 如實施方式A至A2中任一項所述之方法，其中，
R
2係Cl或Br；並且
R
3係OH、OCH
3或OCH
2CH
3。
實施方式A3A. 如實施方式A至A3中任一項所述之方法，其中，
R
2係Cl；並且
R
3係OH、OCH
3或OCH
2CH
3。
實施方式A4. 如實施方式A至A3中任一項所述之方法，其中，
R
2係Cl；
X
1係Br；
X
2係Cl或OS(O)
mR
4；並且
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物及其組合。
實施方式A4A. 如實施方式A至A4中任一項所述之方法，其中，
R
2係Cl；
X
1係Br；
X
2係Cl或OS(O)
mR
4；並且
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物及其組合。
實施方式A5. 如實施方式A至A4中任一項所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
X
1係Br；
R
2係Cl；
Z係N；
R
3係OH、OCH
3或OCH
2CH
3；
k係0；
X
2係OS(O)
mR
4、或Cl；
m係1；
R
4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；並且
該鹵鹽選自溴化鈉、溴化鉀及其組合。
實施方式A5A. 如實施方式A5所述之方法，其中，
R
3係OCH
3或OCH
2CH
3；並且
X
2係OS(O)
mR
4。
實施方式A5B. 如實施方式A5或實施方式A5A所述之方法，其中，
R
4係4-甲基苯基。
實施方式A5C. 如實施方式A5至A5B中任一項所述之方法，其中，
該無機酸係過氯酸、硫酸、硝酸、草酸或亞硫酸；並且
該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
實施方式A5D. 如實施方式A5至A5C中任一項所述之方法，其中，
該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀。
實施方式A6. 如實施方式A至A5中任一項所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
X
1係Br；
R
2係Cl；
Z係N；
R
3係OCH
3或OCH
2CH
3；
k係0；
X
2係OS(O)
mR
4；
m係1；
R
4係4-甲基苯基；
該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀；
該無機酸係硫酸；並且
該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
實施方式A6A. 如實施方式A6所述之方法，其中，
該有機酸係乙酸。
實施方式A7. 如實施方式A至A6A中任一項所述之方法，其中，
該溶劑係二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
實施方式A8. 如實施方式A至A6A中任一項所述之方法，其中，
該溶劑係乙酸乙酯。
實施方式A9. 如實施方式A至A6A中任一項所述之方法，其中，
該溶劑係二氯甲烷。
實施方式A10. 如實施方式A至A6A中任一項所述之方法，其中，
該溶劑係二氯乙烷。
實施方式B. 一種如發明內容中所述之用於製備具有式
III的化合物之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
X
1係Cl或Br；
R
2係鹵素；
Z係N；
R
3係OH或C
1-C
4烷氧基；
k係0；
X
2係OS(O)
mR
4、或除了X
1之外的鹵素；
m係2；
R
4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；並且
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物、鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合。
實施方式B1. 如實施方式B所述之方法，其中，
X
1係Br；
R
2係Cl；
R
3係OH、OCH
3或OCH
2CH
3；
X
2係Cl或OS(O)
mR
4；並且
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物及其組合。
實施方式B2. 如實施方式B或實施方式B1所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
X
1係Br；
R
2係Cl；
Z係N；
R
3係OH、OCH
3或OCH
2CH
3；
k係0；
X
2係OS(O)
mR
4、或Cl；
m係1；
R
4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；並且
該鹵鹽選自溴化鈉、溴化鉀及其組合。
實施方式B2A. 如實施方式B2所述之方法，其中，
R
3係OCH
3或OCH
2CH
3；並且
X
2係OS(O)
mR
4。
實施方式B2B. 如實施方式B2或實施方式B2A所述之方法，其中，
R
4係4-甲基苯基。
實施方式B2C. 如實施方式B2至B2B中任一項所述之方法，其中，
該無機酸係過氯酸、硫酸、硝酸、草酸或亞硫酸；並且
該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
實施方式B2D. 如實施方式B2至B2C中任一項所述之方法，其中，
該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀。
實施方式B3. 如實施方式B至B2中任一項所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
X
1係Br；
R
2係Cl；
Z係N；
R
3係OCH
3或OCH
2CH
3；
k係0；
X
2係OS(O)
mR
4；
m係1；
R
4係4-甲基苯基；
該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀；
該無機酸係硫酸；並且
該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
實施方式B3A. 如實施方式B3所述之方法，其中，
該有機酸係乙酸。
實施方式C. 一種如發明內容中所述之用於製備具有式
IV的化合物之方法，其中，
R
6A係F、Cl、Br或CH
3；
R
6B係氫、F、Cl或Br；
R
6C係F、Cl、Br、I或氰基；並且
R
6D係氫、F、Cl或Br。
實施方式C1. 如實施方式C所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
X
1係Cl或Br；
R
2係鹵素；
Z係N；
R
3係OH或C
1-C
4烷氧基；
k係0；
X
2係OS(O)
mR
4、或除了X
1之外的鹵素；
m係2；
R
4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物、鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合；並且
R
7係甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基或(1-甲基)環丙基。
實施方式C2. 如實施方式C至CA1中任一項所述之方法，其中，
X
1係Br；
R
2係Cl；
R
3係OH、OCH
3或OCH
2CH
3；
X
2係Cl或OS(O)
mR
4；並且
該鹵鹽選自鹼金屬溴化物及其組合。
實施方式C2A. 如實施方式C1或C2所述之方法，其中，
R
6B係氫或Cl；並且
R
6D係氫或Cl。
實施方式C3. 如實施方式C至C2中任一項所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
X
1係Br；
R
2係Cl；
Z係N；
R
3係OH、OCH
3或OCH
2CH
3；
k係0；
X
2係OS(O)
mR
4、或Cl；
m係1；
R
4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；並且
該鹵鹽選自溴化鈉、溴化鉀及其組合。
實施方式C3A. 如實施方式C3所述之方法，其中，
R
3係OCH
3或OCH
2CH
3；並且
X
2係OS(O)
mR
4。
實施方式C3B. 如實施方式C3或實施方式C3A所述之方法，其中，
R
4係4-甲基苯基。
實施方式C3C. 如實施方式C3至C3B中任一項所述之方法，其中，
該無機酸係過氯酸、硫酸、硝酸、草酸或亞硫酸；並且
該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
實施方式C3D. 如實施方式C3至C3C中任一項所述之方法，其中，
該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀。
實施方式C3E. 如實施方式C3至C3D中任一項所述之方法，其中，
R
6A係Cl或CH
3；
R
6B係氫或Cl；
R
6C係Cl、Br、I或氰基；並且
R
6D係氫或Cl。
實施方式C4. 如實施方式C至C3中任一項所述之方法，其中，
R
1係C(O)R
3；
X
1係Br；
R
2係Cl；
Z係N；
R
3係OCH
3或OCH
2CH
3；
k係0；
X
2係OS(O)
mR
4；
m係1；
R
4係4-甲基苯基；
該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀；
該無機酸係硫酸；並且
該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
實施方式C4A. 如實施方式C4所述之方法，其中，
R
6A係CH
3；
R
6B係氫；
R
6C係Cl或氰基；並且
R
6D係氫。
實施方式C4B. 如實施方式C4或實施方式C4A所述之方法，其中，
該有機酸係乙酸。
具有式
I的化合物可以藉由以下如在方案1中描述之方法和變體中的一種或多種來製備。除非另有說明，否則具有式
I-
IV的化合物中的取代基的定義如上文發明內容中所定義。具有式
Ia的化合物係具有式
I的化合物的子集。具有式
IIa的化合物係具有式
II的化合物的子集。除非另有說明，否則每個子集式的取代基如其母體式所定義。環境溫度或室溫定義為約20°C-25°C。
如方案1中所示，根據本揭露之方法，使具有式
II的4,5-二氫-1
H-吡唑與鹵鹽和無機酸接觸以形成不同的具有式
I的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑化合物，其中該鹵鹽的鹵素係X
1。除非另外指明，否則X
1、X
2、R
1、R
2、Z、R
x和k的定義如發明內容和實施方式的描述中所定義。
方案1
反應典型地在合適的溶劑中進行，然而，在一些情況下，除了具有式
II的化合物、鹵鹽、無機酸和視需要的有機酸之外，該反應可以在沒有溶劑的情況下進行。為了獲得最佳的結果，該溶劑應當係非親核的，對試劑相對惰性，並且能夠溶解具有式
II的化合物。可以使用多種溶劑以形成用於該方法的合適的溶劑。在合適的溶劑中，具有式
II的化合物較佳的是完全或至少基本上（例如，至少約10%）可溶於所用的溶劑的體積中。用於該方法的合適的溶劑的實例包括腈，如乙腈和丙腈；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯和乙酸丁酯；醇，如乙醇和甲醇；醯胺，如
N,
N-二甲基甲醯胺；鹵代烷，如二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷、二溴乙烷和三氯甲烷；醚，如四氫呋喃（THF）；水；及前述項的混合物。應注意的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、二溴甲烷、二溴乙烷和乙酸乙酯。在方案1之方法中的使用的溶劑的總體積相對於具有式
II的化合物的重量較佳的是在約1 mL/g與約10 mL/g之間。
在反應過程期間可以將溶劑以各種方式和時間添加，如在反應序列開始時以一批次添加，在反應序列期間分批添加，或在添加一種或多種試劑的過程期間間歇添加。例如，可以將一種或多種試劑分散、溶解或部分溶解在合適的溶劑中，並且然後添加到反應混合物中，該反應混合物包含一種或多種試劑和合適的溶劑。無論添加的順序如何，在反應過程期間添加的試劑的總量係如本文以及實施方式中所描述的。
在一個實施方式中，添加順序包括首先形成鹵鹽和視需要的有機酸的漿料，然後將無機酸添加到該漿料中，並且然後將在合適的溶劑中的具有式
II的化合物添加到包含鹵鹽、無機酸和視需要的有機酸的混合物中。這種添加順序在實例1-5中示出。
在另一個實施方式中，添加順序包括首先形成具有式
II的化合物在合適的溶劑中的混合物，視需要添加有機酸，然後添加鹵鹽，隨後添加無機酸。這種添加順序在實例6-18中示出。
該反應典型地在約10°C與50°C之間、最方便地在約10°C與40°C之間、並且最較佳的是在接近環境溫度（例如，約20°C-25°C）下進行。反應時間典型地小於72 h。
在方案1之方法中，鹵鹽典型地是鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物、較佳的是鹼金屬鹵化物、更較佳的是鉀鹵化物或鈉鹵化物、並且最較佳的是溴化鉀或溴化鈉。當由鹵鹽提供的鹵化物陰離子變為式
I的X
1時，反應的化學計量需要相對於具有式
II的化合物的莫耳數總和至少一莫耳當量的鹵化物陰離子。典型地，鹵鹽相對於具有式
II的化合物的莫耳比為約1 : 1至約6 : 1。儘管可以使用更高水平的鹵鹽，但這樣做沒有特別的優點，並且更高水平會增加原料以及廢物處理成本。通常用溴化鈉相對於具有式
II的化合物的莫耳比為約4 : 1來實現最高產物產率。
熟悉該項技術者將理解，增加固體試劑表面積可以展現出有益的效果（例如，增加的反應性、提高的產率、減少的反應時間和減少的試劑莫耳比）。在一個實施方式中，可以減小鹵鹽粒度以提高具有式
I的化合物的產率。典型地，用小於100 µm的平均鹵鹽粒度（即，Dv（50）值）來實現更高的產物產率。
典型地，無機酸相對於具有式
II的化合物的莫耳比為約0.5 : 1至約12 : 1。儘管可以使用其他水平的無機酸，但這樣做沒有特別的優點。通常用硫酸相對於具有式
II的化合物的莫耳比為約3 : 1來實現最高產物產率。
在該方法中添加視需要的有機酸也可以影響本發明方法的最佳比率。例如，與不添加乙酸的情況相比，在添加乙酸的情況下，典型地在鹵鹽和無機酸相對於具有式
II的化合物的比率較低的情況下，獲得提供最高產率的具有式
I的化合物的最有利的反應速率（即，在存在乙酸的情況下，鹵鹽和無機酸兩者相對於具有式
II的化合物的比率均較佳的是約2 : 1）。
可以藉由本領域已知的標準技術（包括pH調節、萃取、蒸發、結晶以及層析法）分離具有式
I的產物。例如，反應介質可以用相對於具有式
II的起始化合物約10至75重量份的水稀釋，可以視需要用酸或鹼調節pH以優化酸或鹼雜質的去除，可以視需要分離水相，並且可以藉由在減壓下蒸餾或蒸發去除大部分溶劑。典型地，藉由使用飽和碳酸氫鈉水溶液或10%氫氧化鈉水溶液去除本揭露之反應中的酸雜質。
儘管可以藉由此類方法如在減壓下蒸發或蒸餾溶劑從具有式
I的化合物中去除溶劑，但是典型地濃縮和提純式
I化合物係不必要的。用於製備具有式
I的化合物的溶劑通常與本發明製備具有式
III的化合物之方法相容，並且因此本發明之方法從具有式
I的化合物的組成物開始效果良好，其中式
I化合物的濃度小於100%。因此，可用於本發明製備具有式
III的化合物之方法的式
I化合物的組成物典型地還包含溶劑，特別是用於製備式
I化合物的溶劑。典型的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。典型地，該組成物包含按重量計約20%至99%的式
I化合物。
具有式
II的4,5-二氫-1
H-吡唑可以藉由本領域已知的多種方法製備，參見例如，WO 2004/011453 A2，以及其中引用的參考文獻。
根據反應條件和分離方式，具有式
Ia的化合物上的酯官能基（其中R
3係C
1-C
4烷氧基）可以水解為羧酸，其中R
3係OH。例如，反應混合物中水的存在可以促進此水解。如果形成了羧酸，可以使用本領域熟知的酯化方法將其轉化回酯（即，-C(=O)R
3，其中R
3係C
1-C
4烷氧基）。可以藉由熟悉該項技術者已知之方法分離期望的產物（具有式
1a的化合物），如結晶、萃取或蒸餾。
應認識到，上述對於製備具有式
I、
III和
IV的化合物所描述的一些試劑和反應條件可能不與中間體中存在的某些官能基相容。在該等情況下，將保護/去保護序列或官能基相互轉化結合到合成中將有助於獲得所期望的產物。保護基團的使用和選擇對於化學合成領域的技術人員來說將是顯而易見的（參見，例如Greene, T. W.；Wuts, P. G. M.
Protective Groups in Organic Synthesis [ 有機合成中的保護基團 ], 第2版；威利出版社: 紐約, 1991）。熟悉該項技術者將認識到，在一些情況下，在引入各個方案中描繪的試劑後，可能需要未詳細描述的附加常規合成步驟來完成具有式
I、
III和
IV的化合物的合成。
熟悉該項技術者還將認識到，本文所述之具有式
I、
II、
III和
IV的化合物可經受各種親電反應、親核反應、自由基反應、有機金屬反應、氧化反應和還原反應以添加取代基或修飾現有的取代基。例如，具有式
I的化合物可以含有氰基，該氰基可以經由水解條件轉化為羧酸。同樣地，醇、醛和烷基可以被氧化以提供具有式
Ia的羧酸化合物，其中R
3係OH。該等類型的反應在文獻中有詳細記載；參見，例如，March和Smith,
March’s Advanced Organic Chemistry [March 高等有機化學 ], 第5版, John Wiley & Sons, Inc. [約翰威利父子公司], 紐約, 2001，以及其中引用的參考文獻。
無需進一步詳盡說明，據信熟悉該項技術者使用前述說明可將本揭露利用至其最大程度。因此，以下實例應被解釋為僅是說明性的，並且不以任何方式限制本揭露。以下實例中的步驟示出了在整體合成轉化中每個步驟的程序，並且用於每個步驟的起始材料並不一定由其程序描述於其他實例或步驟中的具體製備試驗來製備。環境溫度或室溫被定義為約20°C-25°C。除非另外指明，否則百分比按重量計。本文引用的所有專利和出版物都藉由援引以其全文完全併入。
1H NMR譜以四甲基矽烷的低場處的ppm報告；「s」意指單峰，「d」意指雙重峰，「t」意指三重峰，「q」意指四重峰，「m」意指多重峰，並且「dd」意指兩個雙重峰。
如在實例9至18中可以觀察到的，隨著對比實例中的鹵鹽粒度減少，具有式
I的化合物的產率有所提高。使用Malvern Mastersizer MS3000確定Dv50、Dv10和Dv90的粒度分佈數據。在實例9至18中使用的鹵鹽樣品的Dv50粒度分佈數據在表A中示出，使用Retsch MM400混磨機碾磨樣品。縮寫「rpm.」代表轉/分鐘。Dv50值指示其中50%的樣品含有該尺寸或更小的顆粒的粒度。Dv10值指示其中10%的樣品含有該尺寸或更小的顆粒的粒度。Dv90值指示其中90%的樣品含有該尺寸或更小的顆粒的粒度。
[表A]
實例1
使用比率為1 : 2 : 2 : 73的具有式II的化合物、鹵鹽、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
| 鹵鹽樣品描述 | Dv（50） |
| NaBr（未碾磨的） | 389 µm |
| 20 g NaBr（每個支架中10 g），在1200 rpm下碾磨1.5 h，隨後在1800 rpm下碾磨2 h。 | 73 µm |
| 20 g NaBr（每個支架中10 g），在1200 rpm下碾磨1.5 h，隨後在1800 rpm下碾磨4 h。 | 40 µm |
在15 min的時間段內，向溴化鈉（1.51 g，14.64 mmol）在乙酸（30.5 mL）中的漿料中添加硫酸（1.43 g，14.64 mmol）。將反應混合物在環境溫度下攪拌30 min。將在二氯甲烷（25 mL）中的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）添加到反應混合物中，並且在環境中攪拌24 h。在15°C下，向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，222.53 g，556.32 mmol）。將有機層分離並在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的標題化合物（2.21 g，91%產率）。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz,) δ 8.07 (dd,
J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd,
J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd,
J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (dd,
J= 11.9, 9.1 Hz, 1H), 4.19 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.43 (dd,
J= 17.4, 11.9 Hz, 1H), 3.23 (dd,
J= 17.4, 9.1 Hz, 1H), 1.19 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例2
在ClCH
2CH
2Cl中製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
在15 min的時間段內，向溴化鈉（1.51 g，14.64 mmol）在乙酸（30.5 mL）中的漿料中添加硫酸（1.43 g，14.64 mmol）。將反應混合物在環境溫度下攪拌30 min。將在二氯乙烷（25 mL）中的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）添加到反應混合物中，並且在環境中攪拌24 h。在15°C下，向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，222.53 g，556.32 mmol）。將有機層分離並在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的標題化合物（2.20 g，90%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例3
使用比率為1 : 2 : 2 : 6的具有式II的化合物、鹵鹽、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向溴化鈉（0.15 g，1.46 mmol）在乙酸（0.25 mL）中的漿料中逐滴添加硫酸（0.14 g，1.46 mmol），並且在環境溫度下攪拌30 min。將在二氯甲烷（3 mL）中的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（0.3 g，0.73 mmol）添加到反應混合物中，並且在環境中攪拌3 h。在15°C下，向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，2.93 g，7.32 mmol）。將有機層分離並在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的標題化合物（0.08 g，33%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例4
使用比率為1 : 2 : 2 : 17的具有式II的化合物、鹵鹽、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向溴化鈉（0.15 g，1.46 mmol）在乙酸（0.71 mL）中的漿料中逐滴添加硫酸（0.14 g，1.46 mmol），並且在環境溫度下攪拌30 min。將在二氯甲烷（3 mL）中的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（0.3 g，0.73 mmol）添加到反應混合物中，並且在環境中攪拌3 h。在15°C下，向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，5.85 g，14.64 mmol）。將有機層分離並在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的標題化合物（0.19 g，78%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例5
使用比率為1 : 2 : 2 : 36的具有式II的化合物、鹵鹽、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向溴化鈉（0.15 g，1.46 mmol）在乙酸（1.5 mL）中的漿料中逐滴添加硫酸（0.14 g，1.46 mmol），並且在環境溫度下攪拌30 min。將在二氯甲烷（3 mL）中的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（0.3 g，0.73 mmol）添加到反應混合物中，並且在環境中攪拌3 h。在15°C下，向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，10.83 g，27.08 mmol）。將有機層分離並在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的標題化合物（0.19 g，78%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例6
使用比率為1 : 4 : 3.1的具有式II的化合物、鹵鹽和無機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在乙酸乙酯（15 mL）中的溶液中添加溴化鈉（3.01 g，29.28 mmol），隨後在5 min的時間段內添加硫酸（2.20 g，22.40 mmol）。將混合物在20°C下攪拌30 min。向所得混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（170 mL）。分離各層，並將水層用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的標題化合物（2.27 g，90%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例7
使用比率為1 : 3 : 3.1的具有式II的化合物、鹵鹽和無機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在乙酸乙酯（15 mL）中的溶液中添加溴化鈉（2.26 g，21.96 mmol），隨後一次性添加硫酸（2.20 g，22.40 mmol）。將混合物在20°C下攪拌15 h。向所得混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（170 mL）。分離各層，並將水層用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的標題化合物（2.11 g，87%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例8
使用比率為1 : 2 : 12的具有式II的化合物、鹵鹽和無機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在乙酸乙酯（15 mL）中的溶液中添加溴化鈉（1.51 g，14.64 mmol），隨後一次性添加硫酸（8.61 g，87.84 mmol）。將混合物在20°C下攪拌24 h。向所得混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（170 mL）。分離各層，並將水層用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的標題化合物（2.05 g，84%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例9
使用比率為1 : 1.6 : 2 : 3.9的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 389 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在二氯甲烷（7 mL）中的攪拌溶液中添加乙酸（1.62 mL，28.3 mmol），隨後添加溴化鈉（Dv50 = 389 µm）（1.21 g，11.71 mmol）。將混合物冷卻至0°C。在5 min的時間段內將濃硫酸（1.43 g，14.64 mmol）添加到混合物中。將混合物在0°C下攪拌1 h，加熱至20°C，在20°C下攪拌5 h，並且然後冷卻至0°C。向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，10 g，25 mmol）。分離各層，並將水層用二氯甲烷（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物（0.47 g，19%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例10
使用比率為1 : 4 : 3.1 : 0的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 389 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在乙酸乙酯（15 mL）中的攪拌溶液中添加溴化鈉（Dv50 = 389 µm）（3.01 g，29.28 mmol），隨後在5 min的時間段內添加濃硫酸（2.20 g，22.40 mmol）。將混合物在20°C下攪拌6 h。在15 min的時間段內，向所得混合物中緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）。分離各層，並且將水層用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（0.63 g，26%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例11
使用比率為1 : 1.6 : 2 : 3.9的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 73 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在二氯甲烷（7 mL）中的攪拌溶液中添加乙酸（1.62 mL，28.3 mmol），隨後添加溴化鈉（Dv50 = 73 µm）（1.21 g，11.71 mmol）。在5 min的時間段內將濃硫酸（1.43 g，14.64 mmol）添加到混合物中。將混合物在20°C下攪拌6 h，並且然後冷卻至0°C。向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，10 g，25 mmol）。分離各層，並將水層用二氯甲烷（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（0.77 g，32%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例12
使用比率為1 : 4 : 3.1 : 0的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 73 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在乙酸乙酯（15 mL）中的攪拌溶液中添加溴化鈉（Dv50 = 73 µm）（3.01 g，29.28 mmol），隨後在5 min的時間段內添加濃硫酸（2.20 g，22.40 mmol）。將混合物在20°C下攪拌6 h。在15 min的時間段內，向所得混合物中緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）。分離各層，並且將水層用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（1.74 g，71%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例13
使用比率為1 : 1.6 : 2 : 3.9的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 73 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在二氯甲烷（7 mL）中的攪拌溶液中添加乙酸（1.62 mL，28.3 mmol），隨後添加溴化鈉（Dv50 = 73 µm）（1.21 g，11.71 mmol）。將混合物冷卻至0°C。在5 min的時間段內將濃硫酸（1.43 g，14.64 mmol）添加到混合物中。將混合物在0°C下攪拌1 h，加熱至20°C，並在20°C下攪拌5 h。將混合物冷卻至0°C並攪拌17 h。向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，10 g，25 mmol）。分離各層，並將水層用二氯甲烷（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（0.81 g，33%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例14
使用比率為1 : 4 : 3.1 : 0的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 73 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在乙酸乙酯（15 mL）中的攪拌溶液中添加溴化鈉（Dv50 = 73 µm）（3.01 g，29.28 mmol），隨後在5 min的時間段內添加濃硫酸（2.20 g，22.40 mmol）。將混合物在20°C下攪拌23 h。在15 min的時間段內，向所得混合物中緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）。分離各層，並且將水層用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（2.0 g，82%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例15
使用比率為1 : 1.6 : 2 : 3.9的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 40 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在二氯甲烷（7 mL）中的攪拌溶液中添加乙酸（1.62 mL，28.3 mmol），隨後添加溴化鈉（Dv50 = 40 µm）（1.21 g，11.71 mmol）。將混合物冷卻至0°C。在5 min的時間段內將濃硫酸（1.43 g，14.64 mmol）添加到混合物中。將混合物在0°C下攪拌1 h，加熱至20°C，並在20°C下攪拌5 h。向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，10 g，25 mmol）。分離各層，並將水層用二氯甲烷（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（0.85 g，35%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例16
使用比率為1 : 4 : 3.1 : 0的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 40 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在乙酸乙酯（15 mL）中的攪拌溶液中添加溴化鈉（Dv50 = 40 µm）（3.01 g，29.28 mmol），隨後在5 min的時間段內添加濃硫酸（2.20 g，22.40 mmol）。將混合物在20°C下攪拌6 h。在15 min的時間段內，向所得混合物中緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）。分離各層，並且將水層用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（1.76 g，72%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例17
使用比率為1 : 1.6 : 2 : 3.9的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 40 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在二氯甲烷（7 mL）中的攪拌溶液中添加乙酸（1.62 mL，28.3 mmol），隨後添加溴化鈉（Dv50 = 40 µm）（1.21 g，11.71 mmol）。將混合物冷卻至0°C。在5 min的時間段內將濃硫酸（1.43 g，14.64 mmol）添加到混合物中。將混合物在0°C下攪拌1 h，加熱至20°C，並在20°C下攪拌5 h。將混合物冷卻至0°C並攪拌17 h。向所得混合物中添加氫氧化鈉（10%水溶液，10 g，25 mmol）。分離各層，並將水層用二氯甲烷（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（0.99 g，41%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
實例18
使用比率為1 : 4 : 3.1 : 0的具有式II的化合物、鹵鹽（Dv50 = 40 µm）、無機酸和有機酸製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯
向在20°C下的1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[(苯基磺醯基)氧基]-1
H-吡唑-5-甲酸乙酯（PCT專利公開WO 2004/011453）（3.0 g，7.32 mmol）在乙酸乙酯（15 mL）中的攪拌溶液中添加溴化鈉（Dv50 = 40 µm）（3.01 g，29.28 mmol），隨後在5 min的時間段內添加濃硫酸（2.20 g，22.40 mmol）。將混合物在20°C下攪拌23 h。在15 min的時間段內，向所得混合物中緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）。分離各層，並且將水層用乙酸乙酯（2 × 30 mL）萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由矽膠層析法（用己烷中20%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（2.03 g，84%產率）。該產物的
1H NMR譜與實例1的產物所報告的相同。
藉由本文所述之程序和本領域已知之方法，具有式
II的化合物可以轉化為如表1中具有式
Ia和
IIa示出的具有式
I的化合物。在表中使用以下縮寫：Me係甲基，Et係乙基，
n-Pr係
正丙基，
i-Pr係
異丙基，
t-Bu係
三級丁基，並且Ph係苯基。
[表1]
| X 1係Br；X 2係OS(O) 2Ph；k係0 | |||||||||||||||||
| Z係N | Z係CH | Z係CCl | Z係CBr | ||||||||||||||
| R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | ||
| Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | ||
| Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | ||
| Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | ||
| Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | ||
| Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | ||
| Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | ||
| Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | ||
| Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | ||
| Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | ||
| X 1係Br；X 2係OS(O) 2Ph-4-Me；k係0 | ||||||||||||||||
| Z係N | Z係CH | Z係CCl | Z係CBr | |||||||||||||
| R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | |
| Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | |
| Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | |
| Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | |
| Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | |
| Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | |
| Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | |
| Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | |
| Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | |
| Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | |
| X 1係Br；X 2係OS(O) 2Me；k係0 | ||||||||||||||||
| Z係N | Z係CH | Z係CCl | Z係CBr | |||||||||||||
| R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | |
| Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | |
| Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | |
| Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | |
| Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | |
| Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | |
| Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | |
| Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | |
| Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | |
| Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | |
| X 1係Br；X 2係Cl；k係0 | |||||||||||||||
| Z係N | Z係CH | Z係CCl | Z係CBr | ||||||||||||
| R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 |
| Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H |
| Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me |
| Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et |
| Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr |
| Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr |
| Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu |
| Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu |
| Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu |
| Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu |
| X 1係Cl；X 2係OS(O) 2Ph-4-Me；k係0 | ||||||||||||||||
| Z係N | Z係CH | Z係CCl | Z係CBr | |||||||||||||
| R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | R 2 | R 3 | |
| Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | Cl | H | Br | H | |
| Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | Cl | Me | Br | Me | |
| Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | Cl | Et | Br | Et | |
| Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | Cl | n-Pr | Br | n-Pr | |
| Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | Cl | i-Pr | Br | i-Pr | |
| Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | Cl | n-Bu | Br | n-Bu | |
| Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | Cl | i-Bu | Br | i-Bu | |
| Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | Cl | s-Bu | Br | s-Bu | |
| Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | Cl | t-Bu | Br | t-Bu | |
| X 1係Br；k係0 | |||||||
| R 2 | R 3 | Z | X 2 | R 2 | R 3 | Z | X 2 |
| Cl | H | N | OS(O) 2Et | Cl | H | N | OS(O) 2CF 3 |
| Br | Me | CH | OS(O)Me | Br | Me | CH | OS(O) 2- n-Bu |
| Cl | Et | N | OP(O)(OMe) 2 | Cl | Et | N | OP(O)(O- i-Pr) 2 |
| Br | n-Pr | CH | OP(OMe) 2 | Br | n-Pr | CH | OS(O) 2Ph-2,4,6-三-Me |
| Cl | i-Pr | N | OP(O)(OEt) 2 | Cl | i-Pr | N | OP(O)(OPh-4-Me) 2 |
| Br | n-Bu | CH | OP(O)(OPh) 2 | Br | n-Bu | CH | OS(O) 2Ph-4-Cl |
本發明的3-鹵代-4,5-二氫-1
H-吡唑的製備方法可以用於製備多種具有式
I的化合物，該化合物可用作用於製備作物保護試劑的中間體。
在本發明的另一個方面，藉由方案1之方法製備的具有式
I的化合物可用作用於製備具有式
III和式
IV的化合物的中間體。
如先前在WO 2003/015518和WO 2006/055922中所揭露的，具有式
IV的化合物可用作殺昆蟲劑。
藉由多種先前揭露於WO 2003/016283、WO 2004/067528、WO 2004/087689和WO 2006/062978中之方法，具有式
IV的化合物可以由具有式
III的化合物，並且進而由具有式
II和
I的化合物製備。
無
無
無
Claims (21)
- 一種用於製備具有式 I的3-鹵代-4,5-二氫-1 H-吡唑化合物之方法 其中， R 1係C(O)R 3、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵代烷基或C 1-C 4羥基烷基； X 1係鹵素； R 2係氫、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； 每個R x獨立地是鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； Z係N或CR z； R 3係H、OH、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R z係氫、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基；並且 k係0、1、2或3；該方法包括： 使 (1)具有式 II的4,5-二氫-1 H-吡唑化合物 其中X 2係OS(O) mR 4、OP(O) n(OR 5) 2或除了X 1之外的鹵素； m係1或2； n係0或1； R 4係C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基；或視需要被1至3個選自C 1-C 4烷基和鹵素的取代基取代的苯基；並且 每個R 5獨立地是C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； 或視需要被1至3個選自C 1-C 4烷基和鹵素的取代基取代的苯基； 與 (2)鹵鹽，其中該鹵鹽的鹵素係X 1，以及 (3)無機酸在合適的溶劑的存在下、並且視需要在有機酸的存在下反應以形成該具有式 I的化合物。
- 如請求項1所述之方法，其中，m係2，並且n係1。
- 如請求項2所述之方法，其中， X 1係Cl或Br；並且 X 2係OS(O) mR 4、或除了X 1之外的鹵素。
- 如請求項3所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； R 2係鹵素； Z係N； R 3係OH或C 1-C 4烷氧基； k係0；並且 R 4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基。
- 如請求項4所述之方法，其中， R 2係Cl或Br；並且 R 3係OH、OCH 3或OCH 2CH 3。
- 如請求項5所述之方法，其中， R 2係Cl； X 1係Br； X 2係Cl或OS(O) mR 4；並且 該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物及其組合。
- 如請求項1所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； X 1係Br； R 2係Cl； Z係N； R 3係OH、OCH 3或OCH 2CH 3； k係0； X 2係OS(O) mR 4、或Cl； m係1； R 4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；並且 該鹵鹽選自溴化鈉、溴化鉀及其組合。
- 如請求項1所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； X 1係Br； R 2係Cl； Z係N； R 3係OCH 3或OCH 2CH 3； k係0； X 2係OS(O) mR 4； m係1； R 4係4-甲基苯基； 該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀； 該無機酸係硫酸；並且 該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
- 如請求項1所述之方法，其中，該溶劑係二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
- 一種製備具有式 III的化合物之方法 其中， R 1係C(O)R 3、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵代烷基或C 1-C 4羥基烷基； X 1係鹵素； R 2係氫、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； 每個R x獨立地是鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； Z係N或CR z； R 3係H、OH、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R z係氫、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基；並且 k係0、1、2或3；該方法的特徵在於，使用如藉由請求項1-9中任一項所述之方法製備的具有式 I的3-鹵代-4,5-二氫-1 H-吡唑化合物。
- 如請求項10所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； X 1係Cl或Br； R 2係鹵素； Z係N； R 3係OH或C 1-C 4烷氧基； k係0； X 2係OS(O) mR 4、或除了X 1之外的鹵素； m係2； R 4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；並且 該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物、鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合。
- 如請求項11所述之方法，其中， X 1係Br； R 2係Cl； R 3係OH、OCH 3或OCH 2CH 3； X 2係Cl或OS(O) mR 4；並且 該鹵鹽選自鹼金屬溴化物及其組合。
- 如請求項12所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； X 1係Br； R 2係Cl； Z係N； R 3係OH、OCH 3或OCH 2CH 3； k係0； X 2係OS(O) mR 4、或Cl； m係1； R 4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；並且 該鹵鹽選自溴化鈉、溴化鉀及其組合。
- 如請求項13所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； X 1係Br； R 2係Cl； Z係N； R 3係OCH 3或OCH 2CH 3； k係0； X 2係OS(O) mR 4； m係1； R 4係4-甲基苯基； 該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀； 該無機酸係硫酸；並且 該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
- 一種製備具有式 IV的二醯胺化合物之方法 其中， X 1係鹵素； R 2係氫、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； 每個R x獨立地是鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； Z係N或CR z； R z係氫、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； k係0、1、2或3； R 6A係鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； R 6B係氫、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； R 6C係鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基； R 6D係氫、鹵素、氰基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基；並且 R 7係C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 8環烷基烷基、C 4-C 8烷基環烷基、或C 5-C 8烷基環烷基烷基；該方法使用具有式 Ia的化合物 其中R 3係OH或C 1-C 4烷氧基；該方法的特徵在於：藉由如請求項1-9中任一項所述之方法製備具有式 Ia的化合物。
- 如請求項15所述之方法，其中， R 6A係F、Cl、Br或CH 3； R 6B係氫、F、Cl或Br； R 6C係F、Cl、Br、I或氰基；並且 R 6D係氫、F、Cl或Br。
- 如請求項16所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； X 1係Cl或Br； R 2係鹵素； Z係N； R 3係OH或C 1-C 4烷氧基； k係0； X 2係OS(O) mR 4、或除了X 1之外的鹵素； m係2； R 4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基； 該鹵鹽選自鹼金屬溴化物、鹼土金屬溴化物、溴化銨、季銨溴化物、鹼金屬氯化物、鹼土金屬氯化物、氯化銨、季銨氯化物及其組合；並且 R 7係甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基或(1-甲基)環丙基。
- 如請求項17所述之方法，其中， X 1係Br； R 2係Cl； R 3係OH、OCH 3或OCH 2CH 3； X 2係Cl或OS(O) mR 4；並且 該鹵鹽選自鹼金屬溴化物及其組合。
- 如請求項18所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； X 1係Br； R 2係Cl； Z係N； R 3係OH、OCH 3或OCH 2CH 3； k係0； X 2係OS(O) mR 4、或Cl； m係1； R 4係甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基；並且 該鹵鹽選自溴化鈉、溴化鉀及其組合。
- 如請求項19所述之方法，其中， R 1係C(O)R 3； X 1係Br； R 2係Cl； Z係N； R 3係OCH 3或OCH 2CH 3； k係0； X 2係OS(O) mR 4； m係1； R 4係4-甲基苯基； 該鹵鹽係溴化鈉或溴化鉀； 該無機酸係硫酸；並且 該視需要的有機酸係甲酸或乙酸。
- 如請求項1-20中任一項所述之方法，其中，該鹵鹽的平均粒度小於389 µm。
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