TW202320848A

TW202320848A - 治療癌症之方法及組成物

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Publication number: TW202320848A
Application number: TW111128308A
Authority: TW
Inventors: 劉清源; 阿妮拉塔希里; 張釗; 艾德華南塞克查
Original assignee: 美商建南德克公司; 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2021-07-28
Filing date: 2022-07-28
Publication date: 2023-06-01
Also published as: CN118871463A; JP2024527049A; EP4377350A2; WO2023010094A3; US20240207398A1; WO2023010094A2; WO2023010094A8

Abstract

本發明提供方法及組成物，該等方法及組成物例如藉由向個體投予包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 組合之治療方案來治療該個體之癌症例如胃癌 (例如胃癌 (GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC) (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC)) 或直腸癌 (例如，局部晚期直腸癌 (LARC))。該治療方案可與化學療法一起投予或在新輔助化學療法方案之後投予。本發明亦提供用於治療個體之癌症例如胃癌 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC)) 或直腸癌 (例如，LARC) 之組成物 (例如，包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 之組成物，該等組成物包括其醫藥組成物、其套組及其製品)。

Description

治療癌症之方法及組成物

本發明涉及用於治療個體之癌症的方法及組成物，該等癌症為例如胃癌 (gastric cancer) (例如胃癌 (gastric carcinoma; GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC) (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC)) 或直腸癌 (例如，局部晚期直腸癌 (LARC))，其例如藉由向個體投予包括抗 TIGIT (具有 Ig 及 ITIM 域的 T 細胞免疫受體) 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗 (tiragolumab)) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗 (atezolizumab)) 的治療方案來實現。該治療方案可與化學療法一起投予或在新輔助化學療法方案之後投予。

癌症的特徵在於細胞亞族群不受控制的生長。癌症是發達國家的主要死亡原因，並且是發展中國家的第二大死亡原因，每年診斷出的新癌症病例超過 1400 萬例，並且癌症死亡人數超過 800 萬。因此，癌症護理是一項巨大且日益沉重的社會負擔。

胃癌 (GC) 為全球第五大癌症及癌症相關死亡之第四大原因。在中國，GC 在所有惡性腫瘤中的發病率方面保持第二，在癌症中關於死亡率方面排名第三。中國超過 80% 的 GC 患者在確診時已經處於疾病晚期。需要新的治療選擇來改善存活及緩解，並降低 GC 及胃食管交界部癌 (GEJC) 一線治療環境中的毒性。

大腸直腸癌 (CRC) 仍然是全球癌症死亡之主要原因，在發病率方面排名第三，在死亡率方面排名第二。在中國，它是男性及女性因癌症死亡的第五大原因。直腸癌是一種源自直腸的惡性腫瘤，佔所有 CRC 病例的大約 40%。轉移性 CRC 患者的預後仍然很差，中位 5 年存活率僅為 12.5%。罹患局部晚期疾病尤其是直腸癌的患者出現了令人擔憂的增加。對於局部晚期直腸癌，基於卡培他濱 (capecitabine) 或 5-FU 的化學放射療法的病理完全緩解率為大約 14%。

因此，於該領域中，就研發用於治療胃癌及直腸癌的有效免疫療法而言，尚有未滿足的需求。

在一個態樣中，本發明提供一種治療患有胃癌 (GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC) 之個體的方法，該方法包括向個體投予一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑、卡培他濱及奧沙利鉑 (oxaliplatin)。

在一些態樣中，GC 或 GEJC 為不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC。

在一些態樣中，GC 或 GEJC 為人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性。

在一些態樣中，GC 或 GEJC 為腺癌。

在一些態樣中，個體尚未接受針對 GC 或 GEJC 之先前全身性療法。

在一些態樣中，該方法包括依以下方案向個體投予：(a) 每三週以約 600 mg 之固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑；(c) 每日兩次以 1000 mg/m ²之劑量投予卡培他濱，持續兩週；及 (d) 每三週以 130 mg/m ²之劑量投予奧沙利鉑。

在一些態樣中，一個或多個給藥週期中之各者的長度為 21 天。

在一些態樣中，該方法包括在一個或多個給藥週期中之各者的約第 1 天向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑及奧沙利鉑。

在一些態樣中，該方法包括在一個或多個給藥週期中之各者的第 1 天至第 14 天向個體投予卡培他濱。

在一些態樣中，該方法包括在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之前向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑。

在一些態樣中，該方法包括向個體靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑及奧沙利鉑。

在一些態樣中，該方法包括向個體經口投予卡培他濱。

在一些態樣中，與參考客觀緩解率 (ORR) 相比，治療使得 ORR 增加。在一些態樣中，參考 ORR 為業已接受以下治療之個體群體之 ORR：(a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療；及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療。

在一些態樣中，與參考疾病無惡化存活期 (PFS) 相比，治療使得 PFS 增加。在一些態樣中，參考 PFS 為業已接受以下治療之個體群體之中位 PFS：(a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療；及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療。

在一些態樣中，與參考總存活期 (OS) 相比，治療使得 OS 增加。在一些態樣中，參考 OS 為業已接受以下項之個體群體的中位 OS：(a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療；及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療。

在一些態樣中，與參考緩解持續時間 (DOR) 相比，治療使得 DOR 增加。在一些態樣中，參考 DOR 為業已接受以下項之個體群體的中位 DOR：(a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療；及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療。

在另一態樣中，本發明提供一種治療患有直腸癌之個體的方法，該方法包括向個體投予一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑，其中該一個或多個給藥週期在新輔助化學療法 (nCRT) 方案之後進行。

在一些態樣中，直腸癌為 cT ₃N+M ₀期或 cT ₄N _anyM ₀期直腸癌。

在一些態樣中，直腸癌為腺癌。

在一些態樣中，個體不患有同時發生的結腸癌。

在一些態樣中，個體尚未接受針對直腸癌之先前療法。

在一些態樣中，該方法包括向每三週以約 600 mg 之固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體及每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予個體 PD-1 軸結合拮抗劑。

在一些態樣中，該方法包括在一個或多個給藥週期中之各者的約第 1 天向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑。

在一些態樣中，該方法包括向個體靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑。

在一些態樣中，該一個或多個給藥週期在最後一個週期之 nCRT 之後約兩週開始。

在一些態樣中，該一個或多個給藥週期在最後一個週期之 nCRT 之後四週內開始。

在一些態樣中，nCRT 方案包括以每次治療約 1.8 Gy 之分次遞送至骨盆之放射療法。在一些態樣中，放射療法係於每週之第 1 天至第 5 天投予。

在一些態樣中，nCRT 方案包括向個體投予總計在約 45 Gy 與約 50.4 Gy 之間之放射療法。

在一些態樣中，放射療法係以 25 至 28 分次投予。

在一些態樣中，nCRT 方案包括基於氟嘧啶之化學療法。

在一些態樣中，基於氟嘧啶之化學療法為卡培他濱或 5-氟尿嘧啶 (5-FU)。

在一些態樣中，卡培他濱係以約 825 mg/m ²之劑量經口投予。

在一些態樣中，卡培他濱係於每週連續五天每日經口投予兩次。

在一些態樣中，卡培他濱係於每週連續七天每日經口投予兩次。

在一些態樣中，5-FU 係以約 225 mg/m ²之劑量靜脈內投予。

在一些態樣中，5-FU 係於每週連續五天投予。

在一些態樣中，5-FU 係於每週連續七天投予。

在一些態樣中，nCRT 進行 5 個週期。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑之第一給藥週期係於手術前開始。

在一些態樣中，在手術前完成三個給藥週期。

在一些態樣中，手術係於最後一個給藥週期後約四週內進行。

在一些態樣中，手術為使用全直腸系膜切除術 (TME) 及淋巴結廓清術之根治性手術切除。

在一些態樣中，治療產生病理完全緩解 (pCR) 及/或與參考 pCR 率相比，使得 pCR 率增加。在一些態樣中，參考 pCR 率為業已接受治療的個體群體之 pCR 率，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。

在一些態樣中，與參考 R0 切除率相比，治療使得 R0 切除率增加。在一些態樣中，參考 R0 切除率為業已接受治療的個體群體之 R0 切除率，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。

在一些態樣中，與參考客觀緩解率 (ORR) 相比，治療使得 ORR 增加。在一些態樣中，參考 ORR 為業已接受治療的個體群體之 ORR，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。

在一些態樣中，與參考無復發存活 (RFS) 率相比，治療使得 RFS 率增加。在一些態樣中，參考 RFS 率為業已接受治療的個體群體之 RFS 率，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。在一些態樣中，RFS 率為一年 RFS 率、兩年 RFS 率或三年 RFS 率。

在一些態樣中，與參考無事件存活 (EFS) 率相比，治療使得 EFS 率增加。在一些態樣中，參考 EFS 率為業已接受治療的個體群體之 EFS 率，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。在一些態樣中，EFS 率為一年 EFS 率、兩年 EFS 率或三年 EFS 率。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含以下高度可變區 (HVR)：HVR-H1 序列，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；HVR-H2 序列，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；HVR-H3 序列，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；HVR-L1 序列，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列；HVR-L2 序列，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列；及 HVR-L3 序列，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下輕鏈可變區骨架區 (FR)：FR-L1，其包含 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR：FR-H1，其包含 X ₁VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列，其中，X ₁為 E 或 Q；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些態樣中，X ₁為 E。在一些態樣中，X ₁為 Q。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含：(a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 27 或 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中所述之 VH 域和如 (b) 中所述之 VL 域。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列；或 (b) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為單株抗體。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為人抗體。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為全長抗體。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為結合 TIGIT 之抗體片段，該抗體片段選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段 (scFv) 及 (Fab')2 片段。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG 類抗體。

在一些態樣中，IgG 類抗體為 IgG1 亞類抗體。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗、維博利單抗 (vibostolimab)、依替利單抗(Etigilimab)、EOS084448、SGN-TGT、TJ-T6、BGB-A1217、AB308、東瓦納利單抗(Domvanalimab)、BMS-986207、ASP8374 或 COM902。

在一些態樣中，該方法包含向個體每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑。

在一些態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑係選自由以下所組成之群組：PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑及 PD-L2 結合拮抗劑。

在一些態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。

在一些態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。

在一些態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1、B7-1 或 PD-1 及 B7-1 兩者之結合。

在一些態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 拮抗劑抗體。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗、MDX-1105、度伐魯單抗 (durvalumab)、阿維魯單抗 (avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 或 HS-636。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含以下 HVR：HVR-H1 序列，其包含 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；HVR-H2 序列，其包含 AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；HVR-H3 序列，其包含 RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；HVR-L1 序列，其包含 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列；HVR-L2 序列，其包含 SASFLYS (SEQ ID NO: 7) 之胺基酸序列；及 HVR-L3 序列，其包含 QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 8) 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含：(a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中所述之 VH 域和如 (b) 中所述之 VL 域。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為單株抗體。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人源化抗體。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為全長抗體。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為結合 PD-L1 之抗體片段，該抗體片段選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段 (scFv) 及 (Fab') ₂片段。

在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為 IgG 類抗體。

在一些態樣中，IgG 類抗體為 IgG1 亞類抗體。

在一些態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。

在一些態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。

在一些態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1、PD-L2 或 PD-L1 及 PD-L2 兩者之結合。

在一些態樣中，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 拮抗劑抗體。

在一些態樣中，抗 PD-1 拮抗劑抗體為納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗 (pembrolizumab)、MEDI-0680、斯巴達珠單抗 (spartalizumab)、西米普利單抗 (cemiplimab)、BGB-108、普羅格單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗(Penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、金姆貝瑞利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗(cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 或 hAb21。

在一些態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 Fc 融合蛋白。

在一些態樣中，Fc 融合蛋白為 AMP-224。

在一些態樣中，個體為人。

序列表

本申請包含序列表，該序列表已經以 XML 格式以電子方式提交，並以引用方式以其全部內容併入本文。該 XML 複本創建於 2022 年 7 月 11 日，命名為 50474-260TW2_Sequence_Listing_7_11_22_ST26，且大小為 33,415 位元組。

本發明提供治療癌症之治療方法及組成物，該等癌症為例如胃癌 (例如，胃癌 (GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC)，例如不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，局部晚期直腸癌 (LARC))。本發明至少部分地基於以下發現：免疫療法，包括抗 TIGIT 抗體 (例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體，諸如替瑞利尤單抗) 聯合 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗程序性死亡配體-1 (PD-L1) 抗體 (例如，阿替利珠單抗) 或抗程序性死亡-1 (PD-1) 抗體)，可用於癌症治療。在某些態樣中，本發明之特徵在於抗 TIGIT 抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 與一種或多種化學治療劑 (例如，鉑劑 (例如，奧沙利鉑) 及/或一種或多種基於氟嘧啶之化學治療劑 (例如，卡培他濱或 5-氟尿嘧啶 (5-FU))) 之組合。在某些態樣中，本發明之特徵在於在投予新輔助化學放射療法 (nCRT) 方案之後投予抗 TIGIT 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。本文還提供了涉及此類組合和/或給藥方案的組成物、用途和套組。 I. 定義

本文使用以下縮寫：

CAS	化學文摘服務	HVR	高度可變區
CDR	互補決定區	IHC	免疫組織化學
CR	完全緩解	nCRT	新輔助化學放射療法
DNA	脫氧核糖核酸	ORR	總體緩解率/客觀緩解率
DOR	緩解持續時間	OS	總存活期
Fab	片段抗原結合	PD-1	程序性死亡 1
Fc	可結晶的片段	PD-L1	程序性死亡配體 1
FFPE	福馬林固定及石蠟包埋	PD-L2	程序性死亡配體 2
FR	框架	PFS	疾病無惡化存活期
GC	胃癌	PR	部分緩解
GEJC	胃食管交界部癌	RNA	核糖核酸

如本文所使用之術語「約」是指本技術領域的技術人員容易知道的各個值的通常誤差範圍。在本文中，涉及「約」的值或參數包括 (並描述) 指向該值或參數本身之方面。例如，涉及「約 X」的描述包括對「X」的描述。

如本文所用，「達到臨床緩解」係指在個體或個體群體中用旨在治療疾病的一種或多種藥劑治療期間或之後 (例如，在包含一種或多種藥劑的給藥方案期間或之後，例如，在包含一個或多個給藥週期之替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗的給藥方案期間或之後) 達到疾病 (例如，癌症，例如，胃癌，例如胃癌 (GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC) (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC)，或直腸癌 (例如，局部晚期直腸癌 (LARC))) 之治療功效之一種或多種指標，其中改善歸因於治療。治療功效之指標可為例如疾病無惡化存活期 (PFS) (例如，與參考 PFS 相比，PFS 增加)；總存活期 (OS) (例如，與參考 OS 相比，OS 增加)；部分緩解 (PR)；完全緩解 (CR)；病理完全緩解 (pCR)；與參考 R0 切除率相比，R0 切除率增加；與參考無事件存活 (EFS) 率相比，EFS 率增加；與參考無復發存活 (RFS) 率相比，RFS 增加；一個或多個標靶病灶的最長直徑之總和 (SLD) 減小；與參考客觀緩解率 (ORR) 相比，ORR 增加；或與作為個體群體之中位緩解持續時間 (DOR) 的參考 DOR 相比，DOR 增加。

除非另有說明，否則如本文所用之術語「TIGIT」或「具有 Ig 和 ITIM 域的 T 細胞免疫受體」係指來自任何脊椎動物來源的任何天然 TIGIT，包括哺乳動物諸如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒動物 (例如，小鼠和大鼠)。TIGIT 在本領域中也稱為 DKFZp667A205、FLJ39873、含 V-set 和免疫球蛋白域的蛋白 9、含 V-set 和跨膜域的蛋白 3、VSIG9、VSTM3 和 WUCAM。該術語涵蓋「全長」未加工的TIGIT (例如，具有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的全長人 TIGIT) 以及在細胞中加工得到的任何形式的 TIGIT (加工後得到的無訊息序列的人 TIGIT，其具有 SEQ ID NO: 31 之胺基酸序列)。該術語亦涵蓋天然生成之 TIGIT 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。例示性人 TIGIT 的胺基酸序列可參見 UniProt 登錄號 Q495A1。

如本文所用，「替瑞利尤單抗」是在開放單株技術 (OMT) 大鼠中衍生的完全人 IgG1/κMAb，其結合 TIGIT 並且包含 SEQ ID NO: 33 之重鏈序列和 SEQ ID NO: 34 之輕鏈序列。替瑞利尤單抗包含 Fc 域中的兩個 N-連接的醣基化位點 (N306)。替瑞利尤單抗還描述於 WHO 藥物資訊 (國際非專利藥物名稱)，擬定 INN：List 117, Vol. 31, No. 2, 發佈於 2017 年 7 月 7 日 (參見第 343 頁)。

術語「抗 TIGIT 拮抗劑抗體」係指能夠以足夠高的親和力結合 TIGIT，使其實質上或完全抑制 TIGIT 的生物學活性的抗體或其抗原結合片段或變異體。例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可阻斷藉由 PVR、PVRL2 和/或 PVRL3 的傳訊，從而使 T 細胞 (例如，增殖、細胞因子生成、靶細胞殺除) 從功能障礙狀態恢復到抗原刺激的功能應答。例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以不影響 PVR-CD226 交互作用而阻斷藉由 PVR 的傳訊。本領域的普通技術人員將會理解，在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可拮抗一種 TIGIT 活性而不影響另一種 TIGIT 活性。例如，用於本文所述之某些方法或用途的抗 TIGIT 拮抗劑抗體為抗 TIGIT 拮抗劑抗體，其對於 PVR 交互作用、PVRL3 交互作用或 PVRL2 交互作用之一者應答而拮抗 TIGIT 活性，例如，對其他任何 TIGIT 交互作用無影響或影響極小。在一個態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體與無關、非 TIGIT 蛋白質結合之程度低於該抗體與 TIGIT 結合約 10%，如藉由例如放射免疫測定法 (RIA) 所測量。在某些態樣中，與 TIGIT 結合之抗 TIGIT 拮抗劑抗體之解離常數 (K _D) ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 ^-8M 或更小，例如，10 ^-8M 至 10 ^-13M，例如，10 ^-9M 至 10 ^-13M)。在某些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體與來自不同物種的 TIGIT 中保守的 TIGIT 表位或 TIGIT 上允許跨物種反應的表位結合。在一些態樣中，抗 TIGIT 結合抗體具有完整 Fc 媒介的效應功能 (例如，替瑞利尤單抗、維博利單抗、依替利單抗、EOS084448 或 TJ-T6)。在一些態樣中，抗 TIGIT 結合抗體具有增強 Fc 媒介的效應功能 (例如，SGN-TGT)。在其他態樣中，抗 TIGIT 結合抗體缺乏 Fc 媒介的效應功能 (例如，東瓦納利單抗、BMS-986207、ASP8374 或 COM902)。在一些態樣中，抗 TIGIT 結合抗體為 IgG1 類抗體 (例如，替瑞利尤單抗、維博利單抗、東瓦納利單抗、BMS-986207、依替利單抗、BGB-A1217、SGN-TGT、EOS084448 (EOS-448)、TJ-T6 或 AB308)。在其他態樣中，抗 TIGIT 結合抗體為 IgG4 類抗體 (例如，ASP8374 或 COM902)。在一個態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗。

術語「PD-1 軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制 PD-1 軸結合配偶體與其結合配偶體中之一者或多者之交互作用，從而消除由 PD-1 訊息軸的傳訊引起的 T 細胞功能障礙，其結果是恢復或增強 T 細胞功能 (例如，增殖、細胞因子產生和/或靶細胞殺除)。如本文所用，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑或 PD-1 結合拮抗劑。在一個較佳的態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。

術語「PD-L1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其結合配偶體中之一者或多者諸如 PD-1 及/或 B7-1 之交互作用引起的訊息轉導。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 與其結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 及/或 B7-1 之結合。在一些情況下，PD‑L1 結合拮抗劑包括抗 PD-L1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其結合配偶體中之一者或多者諸如 PD-1 及/或 B7-1 之交互作用引起的訊息傳遞的其他分子。在一種情況下，PD-L1 結合拮抗劑減少由 T 淋巴球上表現的細胞表面蛋白所媒介或藉由其表現的負共刺激訊息 (藉由 PD-L1 媒介的傳訊)，從而減輕失能性 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的緩解)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑與 PD-L1 結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-L1 拮抗劑抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩弗利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一些態樣中，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗) 或 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在一個具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MDX-1105。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MEDI4736 (度伐魯單抗)。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在其他態樣中，PD-L1 結合拮抗劑可以為小分子，例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041，其在一些實例中可以口服投予。其他例示性 PD-L1 結合拮抗劑包括 AVA-004、MT-6035、VXM10、LYN192、GB7003 和 JS-003。在一較佳態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為阿替利珠單抗。

術語「PD-1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與其結合配偶體中之一者或多者諸如 PD-L1 及/或 PD-L2 之交互作用引起的訊息轉導。PD-1 (程序性死亡 1) 在本技術領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1」、「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性的人 PD-1 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q15116。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 與其結合配偶體中之一者或多者之結合的分子。在一個具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 及/或 PD-L2 之結合。例如，PD-1 結合拮抗劑包括抗 PD-1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與 PD-L1 和/或 PD-L2 之交互作用引起的訊息傳遞的其他分子。在一種情況下，PD-1 結合拮抗劑減少由 T 淋巴球上表現的細胞表面蛋白所媒介或藉由其表現的負共刺激訊息 (藉由 PD-1 媒介的傳訊)，從而減輕失能性 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的反應)。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑與 PD-1 結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是抗 PD-1 抗體 (例如，抗 PD-1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、金姆貝瑞利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。在具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MDX-1106 (納武利尤單抗 (nivolumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MK-3475 (帕博利珠單抗 (pembrolizumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PD-L2 Fc 融合蛋白，例如，AMP-224。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MED1-0680。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PDR001 (spartalizumab)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 REGN2810 (西米普利單抗)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 BGB-108。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為普羅格單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為卡瑞利珠單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為信迪利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為替雷利珠單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為特瑞普利單抗。其他額外的例示性 PD-1 結合拮抗劑包括 BION-004、CB201、AUNP-012、ADG104 和 LBL-006。

術語「PD-L2 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體諸如 PD-1 之交互作用引起的訊息傳遞。PD-L2 (程序性死亡配體 2) 在本領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1 配體 2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」及「PDL2」。例示性的人 PD-L2 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9BQ51。在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其結合配偶體中之一者或多者之結合的分子。在具體態樣中，PD-L2 結合拮抗劑抑制 PD-L2 與 PD-1 之結合。例示性 PD-L2 結合拮抗劑包括抗 PD-L2 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其結合配偶體中之一者或多者 (諸如 PD-1) 之交互作用引起的訊息傳遞的其他分子。在一個態樣中，PD-L2 結合拮抗劑減少由 T 淋巴球上表現的細胞表面蛋白所媒介或藉由其表現的負共刺激訊息 (藉由 PD‑L2 媒介的傳訊)，從而減輕失能性 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的緩解)。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑與 PD-L2 結合。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為免疫黏附素。在其他態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 拮抗劑抗體。

術語「程序性死亡配體 1」和「PD-L1」在本文中係指天然序列人 PD-L1 多肽。天然序列 PD-L1 多肽依照 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7 提供。例如，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-1 (同功型 1) (SEQ ID NO: 32) 中列出的胺基酸序列。在另一實例中，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-2 (同功型 2) 中列出的胺基酸序列。在另一實例中，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-3 (同功型 3) 中列出的胺基酸序列。PD-L1 在本領域中也稱為「程序性細胞死亡 1 配體 1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」及「PDL1」。

當提到可變域中的殘基時，一般使用 Kabat 編號系統 (大約是輕鏈的殘基 1-107 和重鏈的殘基 1-113) (例如，Kabat 等人， Sequences of Immunological Interest.第 5 版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區域中的殘基時，通常使用「EU 編號系統」或「EU 索引」(例如，Kabat 等人報導的 EU 索引，同上)。「如 Kabat 中的 EU 索引」是指人 IgG1 EU 抗體的殘基編號。

為了本文的目的，「阿替利珠單抗」為結合 PD-L1 並且包括 SEQ ID NO: 1 之重鏈序列和 SEQ ID NO: 2 之輕鏈序列的 Fc 工程改造的、人源化的、非醣基化的 IgG1κ 免疫球蛋白。使用 Fc 區域胺基酸殘基的 EU 編號，阿替利珠單抗在重鏈 (N297A) 的 297 位包含單一胺基酸取代 (天冬醯胺取代為丙胺酸)，這導致非醣基化抗體與 Fc 受體的結合極小。阿替利珠單抗還描述於 WHO 藥物資訊 (國際非專利藥物名稱)，擬定 INN：List 112, Vol. 28, No. 4, 發佈於 2015 年 1 月 16 日 (參見第 485 頁)。

術語「癌症」是指由身體部分的異常細胞不受控制的分裂引起的疾病。在一種情況下，癌症為胃癌。在另一情況下，癌症為直腸癌。癌症可為局部晚期或轉移性癌症。在一些情況下，癌症為局部晚期癌症。在其他情況下，癌症為轉移性癌症。在一些情況下，癌症可為不可切除之癌症 (例如，不可切除的局部晚期或轉移性癌症)。癌症的實例包括但不限於癌、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴樣惡性腫瘤。癌症的更特定之實例包括但不限於胃癌 (gastric cancer 或 stomach cancer)，包括胃腸癌 (例如胃癌 (GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC) (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期 GC) 或 GEJC；胃腺癌或胃食管交界部腺癌 (例如，食管胃交界部腺癌) 或直腸癌 (例如，局部晚期直腸癌 (LARC)；直腸腺癌)。

術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞的生長和增殖，無論是惡性還是良性，以及所有癌前及癌細胞和組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性疾病」、「增生性疾病」和「腫瘤」在本文中並不互相排斥。

如本文所用，「腫瘤細胞」係指存在於腫瘤或其樣本中的任何腫瘤細胞。使用本領域已知的和/或本文描述的方法，可以將腫瘤細胞與腫瘤樣本中可能存在的其他細胞區分開，例如，基質細胞和腫瘤浸潤免疫細胞。

「腫瘤免疫」係指腫瘤逃避免疫識別和清除的過程。因此，作為一種治療概念，當此類逃避減弱時，「腫瘤免疫」得到「治療」，並且腫瘤得到免疫系統識別和攻擊。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤萎縮和腫瘤清除。

如本文所用，「轉移」係指癌症從其原發部位擴散到體內其他部位。癌細胞可脫離原發性腫瘤，滲入淋巴和血管，在血液中循環，並在體內其他部位的正常組織中的遠處病灶進行生長 (轉移)。轉移可為局部轉移或遠距離轉移。轉移為繼發過程，取決於腫瘤細胞從原發腫瘤中脫落、穿過血流並在停止於遠處部位。在新部位，這些細胞建立血液供應，並可生長以形成危及生命的團塊。腫瘤細胞內的刺激性分子途徑和抑制性分子途徑兩者均調節該行為，並且腫瘤細胞與遠處宿主細胞之間的交互作用也很重要。

如本文所用，「治療」包括用有效量的治療劑 (例如，PD-1軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 或治療劑組合 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑及一種或多種額外的治療劑，例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗及/或化學治療劑 (例如，基於鉑的化學治療劑 (例如，奧沙利鉑) 及/或基於氟嘧啶之化學治療劑 (例如，卡培他濱或 5-氟尿嘧啶 (5-FU)))) 進行有效的癌症治療。本文的治療尤其包括輔助療法、新輔助療法、非轉移性癌症療法 (例如，局部晚期癌症療法) 和轉移性癌症療法。在一些態樣中，治療包括新輔助治療 (例如，新輔助化學放射療法 (nCRT))，然後用 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 治療。在一些實施例中，治療進一步包括手術。治療可以為一線治療 (例如，個體可能先前未接受過治療或未接受過先前全身性療法)，或為二線或晚期治療。

在本文中，「有效量」係指治療劑 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 或治療劑組合 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，阿替利珠單抗及替瑞利尤單抗) 及/或化學治療劑 (例如，基於鉑的化學治療劑 (例如，奧沙利鉑) 及/或基於氟嘧啶之化學治療劑 (例如，卡培他濱或 5-氟尿嘧啶 (5-FU))))) 達到治療效果的量。在一些實例中，治療劑或治療劑組合的有效量為藥劑或藥劑組合達到改善的總體緩解率 (ORR)、完全緩解 (CR)、病理完全緩解 (pCR)、部分緩解 (PR)，改善的存活期 (例如，無疾病存活期 (DFS) 及/或疾病無惡化存活期 (PFS) 及/或總存活期 (OS)) 及/或改善的緩解持續時間 (DOR) 的臨床終點的量。改善 (例如，在緩解率 (例如，ORR、CR 及/或 PR)、存活期 (例如，PFS 及/或 OS) 或 DOR 方面) 可能與合適的參考治療相關，該參考治療為例如不包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療。

如本文所用，「完全緩解」及「CR」係指所有標靶病灶消失。例如，對於 CR，可能需要將任何病理性淋巴結的短軸減小至＜ 10 mm。

如本文所用，「病理完全緩解」及「pCR」係指在用抗癌療法 (例如，放射、化學療法、免疫療法或新輔助療法) 治療後從原發性腫瘤及淋巴結中取出的組織樣本 (例如，手術切除的樣本) 的蘇木精和曙紅(eosin)評估中不存在殘留浸潤癌。例如，pCR 可以定義為在完成新輔助療法後，藉由對完整切除標本及所有取樣的區域淋巴結的蘇木精及曙紅評估，無證據表明存在重要的殘留腫瘤細胞 (當前 AJCC 分期系統第 8 版中的 ypT0N0)。

如本文所用，「病理完全緩解率」及「pCR 率」係指個體達到病理完全緩解的比例。例如，pCR 率可以定義為由各研究中心的當地病理學家評估的在手術切除樣本中達到 pCR 的個體比例。

如本文所用，「直徑之總和」係指非淋巴結病灶 (例如，標靶病灶) 的最長直徑及淋巴結病灶的短軸。例如，直徑之總和可以定義為所有標靶病灶的所有直徑之總和，其可以在基線時及每次腫瘤評定時計算。

如本文所用，「部分緩解」及「PR」係指在不存在 CR 的情況下，所有標靶病灶的直徑之總和相比於直徑之基線總和減小至少 30%。

如本文所用，「病情進展」及「PD」係指以先前時間點 (包括基線) 的最小直徑總和作為參考，標靶病灶的直徑之總和增加至少 20%。一個或多個新病灶的出現亦也可以視為 PD。例如，可能還需要直徑之總和絕對值增加 ≥ 5 mm 以證明 PD。

如本文所用，「疾病穩定」及「SD」係指標靶病灶既未萎縮至滿足 CR 或 PR 的要求又未增加至滿足 PD 的要求。

如本文所用，「疾病控制率」及「DCR」係指已達到 CR、PR 及疾病穩定 (SD) 的個體的百分比。例如，DCR 係指研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病穩定 ≥ 12 週、PR 或 CR 的患者比例。

如本文所用，「總體緩解率」、「客觀緩解率」及「ORR」可互換地指 CR 率與 PR 率之總和。例如，ORR 可以定義為發生 CR 或 PR 的個體比例，如研究者根據 RECIST v1.1 所確定。在另一實例中，ORR 可以定義為研究者根據 RECIST v1.1 確定的相隔 ≥ 4 週之兩次連續 CR 或 PR 的個體比例。

如本文所用，「完全臨床緩解率」或「cCR 率」係指藉由內窺鏡 MRI 及體格檢查評定的在新輔助化學放射療法之後無局部殘留腫瘤證據 (得到臨床 T0N0，ycT0N0) 的患者比例。

如本文所用，「疾病無惡化存活期」及「PFS」係指治療期間及治療後癌症未惡化的時間長度。PFS 可包括個體發生 CR 或 PR 的時間以及個體發生疾病穩定的時間。例如，PFS 可以定義為從隨機化到首次發生疾病進展或任何原因所致之死亡 (以先發生者為準) 的時間，如研究者根據 RECIST v1.1 所確定。

如本文所用，「總存活期」及「OS」係指距疾病 (例如，癌症) 的診斷日期或開始治療日期個體仍存活的時間長度。例如，OS 可以定義為從隨機化到任何原因所致之死亡的時間。OS 可以於特定時間點 (例如，於 6 個月或 12 個月) 定義。

如本文所用，術語「緩解持續時間」及「DOR」係指從記錄到腫瘤緩解到疾病進展或任何原因所致之死亡的時間長度 (以先發生者為準)。例如，DOR 定義為由研究者確定的根據 RECIST v1.1 從首次出現有記錄的客觀緩解開始到疾病進展或任何原因所致之死亡的時間 (以先發生者為準)。DOR 可用於發生 CR 或 PR 的個體。

如本文所用，「R0 切除率」係指基於病理學家的評估，具有顯微鏡下切緣陰性切除 (其中在原發腫瘤床及/或取樣的區域淋巴結中無肉眼或顯微鏡下腫瘤殘留) 的個體的比例。

如本文所用，「無復發存活率」及「RFS 率」係指在某個時間點未發生疾病復發或任何原因所致之死亡的個體的比例。例如，RFS 率可以定義為由研究者確定的在一年、兩年或三年內未發生疾病復發或任何原因所致之死亡的個體比例。

如本文所用，「無事件存活率」及「EFS 率」係指在隨機化之後某個時間點後未發生某些事件的個體比例。例如，EFS 率可定義為在隨機化之後一年、兩年或三年內未發生某些事件 (例如，無法進行手術的疾病進展、局部或遠端復發、或任何原因所致之死亡) 的個體比例。

如本文所用，「化學治療劑」係指可用於癌症諸如胃癌 (GC)、胃食管交界部癌 (GEJC) 或直腸癌的化合物。化學治療劑之實例包括：EGFR 抑制劑 (包括小分子抑制劑 (例如，厄洛替尼 (erlotinib) (TARCEVA®，建南德克公司/OSI 製藥公司 (Genentech/OSI Pharm.))；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-𠰌啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二鹽酸鹽，輝瑞公司 (Pfizer Inc.))；ZD1839，吉非替尼 (gefitinib) (IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-(N-𠰌啉基)丙氧基)喹唑啉，阿斯利康公司 (AstraZeneca))；ZM 105180 (6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，捷利康公司 (Zeneca))；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶並[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，勃林格殷格翰公司 (Boehringer Ingelheim))；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (惠氏公司 (Wyeth))；AG1478 (輝瑞公司)；AG1571 (SU 5271；輝瑞公司)；以及雙重 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如拉帕替尼 (lapatinib) (TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺))；酪胺酸激酶抑制劑 (例如，EGFR 抑制劑；小分子 HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如 TAK165 (武田製藥公司 (Takeda))；CP-724,714，一種口服的 ErbB2 受體酪胺酸激酶之選擇性抑制劑 (輝瑞公司和 OSI)；雙重-HER 抑制劑諸如 EKB-569 (可自惠氏公司獲得)，其優先結合 EGFR 但抑制過表現 HER2 之細胞及過表現 EGFR 之細胞兩者；PKI-166 (諾華公司 (Novartis))；泛 HER 抑制劑諸如卡奈替尼 (canertinib) (CI-1033；法瑪西亞公司 (Pharmacia))；Raf-1 抑制劑諸如反義劑 ISIS-5132 (ISIS 製藥公司)，其抑制 Raf-1 訊息傳遞；非 HER 靶向之酪胺酸激酶抑制劑諸如甲磺酸伊馬替尼 (imatinib mesylate) (GLEEVEC®，葛蘭素史克公司 (Glaxo SmithKline))；多靶向之酪胺酸激酶抑制劑諸如舒尼替尼 (sunitinib) (SUTENT®，輝瑞公司)；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑諸如瓦拉他尼 (vatalanib) (PTK787/ZK222584，諾華公司/先靈製藥 (Schering AG))；MAPK 細胞外調節激酶 I 抑制劑 CI-1040 (法瑪西亞公司)；喹唑啉類，諸如 PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶並嘧啶類；嘧啶並嘧啶類；吡咯並嘧啶類，諸如 CGP 59326、CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑並嘧啶類，4-(苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶類；薑黃素 (二阿魏醯基甲烷，4,5-雙(4-氟苯胺基)苯二醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑；PD-0183805 (華納蘭伯特公司 (Warner-Lamber))；反義分子 (例如，彼等與 HER-編碼核酸結合者)；喹㗁啉類 (美國專利第 5,804,396 號)；酪胺酸磷酸化抑制劑 (美國專利第 5,804,396 號)；ZD6474 (阿斯利康公司)；PTK-787 (諾華公司/先靈製藥)；泛 HER 抑制劑諸如 Ci-1033 (輝瑞公司)；阿菲尼他 (Affinitac) (ISIS 3521；Isis/禮來公司 (Lilly))；PKI 166 (諾華公司)；GW2016 (葛蘭素史克公司)；CI-1033 (輝瑞公司)；EKB-569 (惠氏公司)；賽瑪西尼 (Semaxinib) (輝瑞公司)；ZD6474 (阿斯利康公司)；PTK-787 (諾華公司/先靈製藥)；INC-1C11 (英克隆公司 (Imclone))；以及雷帕黴素 (rapamycin) (西羅莫司 (sirolimus)，RAPAMUNE®))；蛋白酶體抑制劑諸如硼替佐米 (bortezomib) (VELCADE®，千禧製藥公司 (Millennium Pharm.))；戒酒硫 (disulfiram)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (epigallocatechin gallate)；鹽孢菌素 (salinosporamide) A；卡非佐米 (carfilzomib)；17-AAG (格爾德黴素 (geldanamycin))；根赤殼菌素 (radicicol)；乳酸脫氫酶 A (LDH-A)；氟維司群 (fulvestrant) (FASLODEX®，阿斯利康公司)；利妥唑 (letrozole) (FEMARA®，諾華公司)；非那舒酸(finasunate) (VATALANIB®，諾華公司)；奧沙利鉑 (ELOXATIN®，賽諾菲公司 (Sanofi))；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸 (leucovorin)；羅那法米 (lonafamib) (SCH 66336)；索拉菲尼 (sorafenib) (NEXAVAR®，拜耳實驗室 (Bayer Labs))；AG1478，烷基化劑諸如噻替哌 (thiotepa) 及 CYTOXAN® 環磷醯胺 (cyclophosphamide)；烷基磺酸酯類諸如白消安 (busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan) 及哌泊舒凡 (piposulfan)；吖𠰂類諸如苯佐替哌 (benzodopa)、卡波醌 (carboquone)、美妥替哌 (meturedopa) 及烏瑞替哌 (uredopa)；乙烯亞胺類和甲基蜜胺類 (methylamelamine)，包括六甲蜜胺 (altretamine)、三伸乙基蜜胺 (triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺 (triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺 (triethylenethiophosphoramide)和三羥甲基蜜胺 (trimethylomelamine)；番荔枝內酯類 (acetogenins) (尤其是布拉他辛 (bullatacin) 及布拉他辛酮 (bullatacinone))；喜樹鹼 (camptothecin) (包括拓撲替康 (topotecan) 及伊立替康 (irinotecan))；苔蘚蟲素 (bryostatin)；卡拉他汀 (callystatin)；CC‑1065 (包括其阿多來新 (adozelesin)、卡折來新 (carzelesin) 及比折來新 (bizelesin) 合成類似物)；念珠藻素類 (特別是念珠藻素 1 及念珠藻素 8)；腎上腺皮質類固醇類 (adrenocorticosteroid) (包括強體松和培尼皮質醇)；醋酸環丙孕酮；5α-還原酶，包括非那雄胺 (finasteride) 及度他雄胺 (dutasteride))；伏立諾他 (vorinostat)、羅米地辛 (romidepsin)、帕比司他 (panobinostat)、丙戊酸、莫西諾司他 (mocetinostat) 尾海兔素 (dolastatin)；阿地介白素 (aldesleukin)、滑石多卡黴素 (talc duocarmycin) (包括合成類似物 KW-2189 及 CB1-TM1)；五加素 (eleutherobin)；水鬼蕉鹼 (pancratistatin)；匍枝珊瑚醇 (sarcodictyin)；海綿抑制素 (spongistatin)；氮芥類，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥 (chlomaphazine)、膽磷醯胺 (chlorophosphamide)、雌莫司汀 (estramustine)、依弗醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、黴法蘭、新恩比星 (novembichin)、苯芥膽甾醇 (phenesterine)、潑尼莫司汀 (prednimustine)、曲洛磷胺 (trofosfamide)、烏拉莫司汀 (uracil mustard)；亞硝基脲類，諸如雙氯乙基亞硝脲(carmustine)、氯脲黴素 (chlorozotocin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司汀 (lomustine)、尼莫司汀 (nimustine) 及雷莫司汀 (ranimustine)；抗生素類，諸如烯二炔類抗生素 (例如，卡利奇黴素 (calicheamicin)，尤其是卡利奇黴素 γ1 及卡利奇黴素 ω1)；達內黴素 (dynemicin)，包括達內黴素 A；雙膦酸鹽類，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯波黴素 (esperamicin)；以及新製癌菌素 (neocarzinostatin) 發色團及相關色蛋白烯二炔類抗生素發色團)、阿克拉黴素 (aclacinomysin)、放線菌黴素 (actinomycin)、安曲黴素 (authramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、放線菌素 (cactinomycin)、卡拉比星 (carabicin)、洋紅黴素 (caminomycin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、色黴素 (chromomycinis)、放線菌素 (dactinomycin)、地托比星 (detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、N-𠰌啉基-阿黴素 (doxorubicin)、氰基-N-𠰌啉基-阿黴素、2-(N-吡咯啉基)-阿黴素和去氧阿黴素)、表柔比星 (epirubicin)、依索比星 (esorubicin)、伊達比星 (idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素類諸如絲裂黴素 C、黴酚酸、諾拉黴素 (nogalamycin)、橄欖黴素、培洛黴素 (peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌黴素、三鐵阿黴素 (quelamycin)、羅多比星 (rodorubicin)、鏈黴黑素(streptonigrin)、鏈脲菌素 (streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、淨司他汀 (zinostatin)、佐柔比星 (zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸 (denopterin)、胺甲喋呤 (methotrexate)、喋羅呤 (pteropterin)、三甲曲沙 (trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱 (fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫脒嘌呤 (thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物諸如安西他濱 (ancitabine)、阿扎胞苷 (azacitidine)、6‑氮尿苷、卡莫氟 (carmofur)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、二去氧尿苷 (dideoxyuridine)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、依諾他濱 (enocitabine)、氟尿苷 (floxuridine)；雄性素類諸如卡魯睪酮 (calusterone)、丙酸屈他雄酮 (dromostanolone propionate)、環硫雄醇 (epitiostanol)、美雄烷 (mepitiostane)、睪內酯 (testolactone)；抗腎上腺素類，諸如胺麩精 (aminoglutethimide)、米托坦 (mitotane)、曲洛斯坦 (trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸 (frolinic acid)；醋葡醛內酯 (aceglatone)；醛磷醯胺糖苷 (aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸 (aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶 (eniluracil)；安吖啶 (amsacrine)；阿莫司汀 (bestrabucil)；比生群 (bisantrene)；依達曲沙 (edatraxate)；地佛法明 (defofamine)；秋水仙胺 (demecolcine)；亞絲醌 (diaziquone)；伊洛尼塞 (elfomithine)；依利醋銨 (elliptinium acetate)；埃博黴素 (epothilone)；乙環氧啶 (etoglucid)；硝酸鎵 (gallium nitrate)；羥基脲 (hydroxyurea)；蘑菇多糖 (lentinan)；洛尼達寧 (lonidainine)；美登素類化合物 (maytansinoid)，諸如美登素 (maytansine) 及安絲菌素 (ansamitocin)；米托胍腙 (mitoguazone)；米托蒽醌 (mitoxantrone)；莫匹丹莫 (mopidamnol)；二胺硝吖啶 (nitraerine)；噴司他汀 (pentostatin)；苯萊美特 (phenamet)；吡柔比星 (pirarubicin)；洛索蒽醌 (losoxantrone)；鬼臼毒酸 (podophyllinic acid)；2-乙基醯肼 (ethylhydrazide)；丙卡巴肼 (procarbazine)；PSK® 多醣複合物 (JHS 天然產物公司 (JHS Natural Products))；雷佐生 (razoxane)；利索新 (rhizoxin)；西佐喃 (sizofuran)；鍺螺胺 (spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸 (tenuazonic acid)；三亞胺醌 (triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙基胺；新月毒素類 (trichothecenes) (尤其是 T-2 毒素、疣疱菌素 (verracurin) A、桿孢菌素 (roridin) A 及蛇形菌素 (anguidine))；烏拉坦 (urethane)；長春地辛 (vindesine)；達卡巴嗪 (dacarbazine)；甘露莫司汀 (mannomustine)；二溴甘露醇 (mitobronitol)；二溴衛矛醇 (mitolactol)；哌泊溴烷 (pipobroman)；加西托新 (gacytosine)；阿糖胞苷 (「Ara-C」)；環磷醯胺 (cyclophosphamide)；噻替哌 (thiotepa)；苯丁酸氮芥 (chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他濱 (gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤 (thioguanine)；巰基嘌呤 (mercaptopurine)；胺甲喋呤 (methotrexate)；doxorubicin (VP-16)；依弗醯胺；米托蒽醌 (mitoxantrone)；能滅瘤 (novantrone)；替尼泊苷 (teniposide)；依達曲沙 (edatrexate)；道諾黴素 (daunomycin)；胺喋呤；卡培他濱 (capecitabine) (XELODA®)；伊班膦酸鹽 (ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；維生素 A 酸類諸如維生素 A 酸；以及上述任何者之醫藥上可接受之鹽、酸、前驅藥物及衍生物。

化學治療劑亦包括 (i) 對腫瘤具有調節或抑制激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括 NOLVADEX®；他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及 FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii) 抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制劑，其酶調節腎上腺的雌激素生成，例如 4(5)-咪唑、胺基戊二醯亞胺、MEGASE® (醋酸甲地孕酮)、AROMASIN® (伊析美斯坦(exemestane)；Pfizer)、福美司坦(Formestanie)、法曲唑(Fadrozole)、RIVISOR® (伏洛唑(vorozole))、FEMARA® (利妥唑；Novartis) 和 ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii) 抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide) 、比卡魯胺(bicalutamide)、柳普林(leuprolide)及戈捨瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(Tripterelin)、甲羥孕酮醋酸酯、己二烯雌酚、普力馬(premarin)、氟甲孕酮、所有反式維甲酸、芬太尼(fenretinide)以及曲沙西他濱(troxacitabine) (1,3-二氧胞嘧啶核苷類似物)；(iv) 蛋白激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，特別是彼等抑制與異常細胞增殖有關的訊息路徑中的基因表現的寡核苷酸，諸如 PKC-Alpha、Ralf 及 H-Ras；(vii) 核酶，諸如 VEGF 表現抑制劑 (例如 ANGIOZYME®) 及 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，諸如基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXID®；(ix) 生長抑制劑，包括長春花(vincas) (例如長春新鹼(vincristine)及長春花鹼(vinblastine))、NAVELBINE® (溫諾平(vinorelbine))、紫杉烷(taxanes) (例如紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel0及多西紫杉醇(docetaxel))、拓撲異構酶 II 抑制劑 (例如阿黴素、表柔比星、柔紅黴素、依托泊苷及博來黴素(bleomycin)) 及 DNA 烷化劑 (例如他莫昔津、強體松、達卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、順鉑、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶及 ara-C)；及 (x) 上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、前驅藥及衍生物。

如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指對細胞有害 (例如，引起細胞死亡、抑制增殖或以其他方式阻礙細胞功能) 的任何試劑。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如，At ²¹¹、I ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²及 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑；酵素及其片段，例如核酸酶；及毒素，例如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。例示性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位複合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構酶 II 抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶 I 抑制劑、激素和激素類似物、訊息傳遞途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A 抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期傳訊抑制劑、HDAC 抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。在一種情況下，細胞毒性劑是鉑類化學治療劑 (例如，卡鉑或順鉑)。在一種情況下，細胞毒性劑為 EGFR 拮抗劑，例如，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (例如，得舒緩)。在一種情況下，細胞毒性劑為 RAF 抑制劑，例如，BRAF 及/或 CRAF 抑制劑。在一種情況下，RAF 抑制劑為維羅非尼。在一種情況下，細胞毒性劑為 PI3K 抑制劑。

術語「患者」係指人患者或個體。例如，患者可以為成人。

本文中之術語「抗體」特定言之，涵蓋單株抗體 (包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體 (例如雙特異性抗體) 及抗體片段，只要其等展現所需生物活性。在一種情況下，抗體為全長單株抗體。

如本文所用，術語 IgG「同功型」或「亞型」係指由其恆定區的化學和抗原特性所定義之免疫球蛋白的任何亞型。

根據其重鏈恆定域之胺基酸序列，抗體 (免疫球蛋白) 可歸類為不同的類別。有五大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM，且彼等中的幾種可進一步分為亞型 (同功型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1 和 IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為不同類別之免疫球蛋白的次單位結構及三維構型為熟知的且一般描述於例如 Abbas等人, Cellular and Mol. Immunology, 第 4 版. (W.B.Saunders, Co., 2000) 所述。抗體可以是較大融合分子的一部分，其藉由抗體與一種或多種其他蛋白質或肽的共價或非共價締合形成。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用以指呈其基本上完整形式、不為如下文所定義之抗體片段的抗體。該等術語指包含 Fc 區域的抗體。

本文中的術語「Fc 域」或「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異體 Fc 區域。在一個態樣中，人 IgG 重鏈 Fc 區域從 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈的羧基端。但是，由宿主細胞產生的抗體可能經歷重鏈 C 端的一種或多種，特定而言一種或兩種胺基酸之翻譯後切割。因此，由宿主細胞透過表現編碼全長重鏈的特定核酸分子而產生的抗體可包括全長重鏈，或者可包括全長重鏈的切割變體。重鏈的最後兩個 C 端胺基酸為甘胺酸 (G446) 及離胺酸 (K447)。因此，可以存在或可以不存在 Fc 區域之 C 端離胺酸 (Lys447) 或 C 端甘胺酸 (Gly446) 及離胺酸 (Lys447)。除非另有說明，否則包括 Fc 區域之重鏈之胺基酸序列在本文中表示不含 C 端離胺酸 (Lys447)。在一個態樣中，包含在本文所揭示之抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外的 C 端甘胺酸-離胺酸二肽 (G446 和 K447)。在一個態樣中，包含在本文所揭示之抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外的 C 端甘胺酸殘基 (G446)。在一個態樣中，包含在本文所揭示之抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外 C 端離胺酸殘基 (K447)。在一個實施例中，Fc 區域包含重鏈的單個胺基酸取代 N297A。除非本文另有說明，否則 Fc 區域或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 指數) 進行，如 Kabat 等人所述 ( Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) (另見上文)。

「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥組成物中。

「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳地包含其抗原‑結合區域。在一些情況下，本文所述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括 Fab、Fab'、F(ab') ₂及 Fv 片段；二價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子 (例如 scFvs)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。

如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即包含群體的個別抗體為相同的和/或結合相同的抗原決定位，除了例如含有天然生成之突變或於單株抗體製劑生產過程中產生的可能的變異體抗體之外，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定基) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法。

如本文所用，術語「超可變區」或「HVR」係指抗體可變域中序列高變並決定抗原結合特異性的各個區域，例如「互補決定區」(「CDR」)。

一般而言，抗體包含六個 CDR；三個在 VH 中 (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在 VL 中 (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性 CDR 包括： (a) 高度可變環存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、及 96-101 (H3) 處 (Chothia 及 Lesk， J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、及 95-102 (H3)處 (Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版 Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda, MD (1991))；及 (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum 等人 J. Mol. Biol.262: 732-745 (1996))。除非另有說明，否則 CDR 根據 Kabat 等人在上述文獻中所述之方法來確定。本領域之技術人員將理解，亦可根據在上述文獻 Chothia、在上述文獻 McCallum 中所述之方法或任何其他科學上接受之命名系統來確定 CDR 命名。

「框架」或「FR」係指互補決定區 (CDR) 之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，CDR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2-CDR-H2(CDR-L2)-FR3-CDR-H3(CDR-L3)-FR4。

術語「如 Kabat 中的可變域殘基編號」或「如 Kabat 中的胺基酸位置編號」及其變體是指用於上文的 Kabat 等人中抗體彙編的重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用該編號系統，實際線性胺基酸序列可包含較少或額外的胺基酸，其對應於可變域的 FR 或 HVR 的縮短或插入。例如，重鏈可變域可包括在 H2 的殘基 52 之後單個胺基酸插入 (根據 Kabat 為殘基 52a) 及在重鏈 FR 殘基 82 之後的插入殘基 (例如，根據 Kabat 為殘基 82a、82b、及 82c 等)。可藉由比對給定抗體之序列同源性區域與「標準」Kabat 編號序列來確定該抗體之殘基的 Kabat 編號。

如本文所用，在免疫組織化學 (IHC) 測定法 (例如，使用抗體 SP142、SP263、22C3 或 28-8 對 PD-L1 進行 IHC 測定染色) 的背景中，「PD-L1 陽性腫瘤細胞分數」是在樣本染色後，在任何強度下表現出部分或全部膜染色 (不包括細胞質染色) 的活腫瘤細胞相對於樣本中存在的所有活瘤細胞的百分比。因此，PD-L1 陽性腫瘤細胞分數可使用 PD-L1 IHC SP142 (Ventana) 測定法進行計算，例如，藉由公式 PD-L1 陽性腫瘤細胞分數 = (PD-L1 陽性腫瘤細胞數)/(PD-L1 陽性和 PD-L1 陰性腫瘤細胞總數) 進行計算，其中，將腫瘤細胞和所有非腫瘤細胞 (例如，腫瘤浸潤免疫細胞、正常細胞、壞死細胞和碎片) 的 PD-L1 細胞質染色排除在評估及評分之外。應當理解，任何給定的診斷性 PD-L1 抗體可對應於可用於得出 PD-L1 陽性腫瘤細胞分數的特定 IHC 測定法方案及/或評分術語。例如，PD-L1 陽性腫瘤細胞分數可分別使用 Benchmark ULTRA 上的 OPTIVIEW® 檢測、AutostainerLink 48 上的 EnVision Flex、Benchmark ULTRA 上的 OPTIVIEW® 檢測和擴增或 AutostainerLink 48 上的 EnVision Flex，可源自經 SP263、22C3、SP142 或 28-8 染色之腫瘤細胞樣本。

如本文所用，「Ventana SP142 IHC 測定法」根據 Ventana PD-L1 (SP142) 測定包裝說明書 (Tucson，AZ：Ventana Medical Systems, Inc.) 進行，該說明書全文以引用方式併入本文。

如本文所用，「Ventana SP263 IHC 測定法」根據 Ventana PD-L1 (SP263) 測定包裝說明書 (Tucson，AZ：Ventana Medical Systems, Inc.) 進行，該說明書全文以引用方式併入本文。

如本文所用，「pharmDx 22C3 IHC 測定法」根據 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 包裝說明書 (Carpinteria，CA：Dako，Agilent Pathology Solutions) 進行，該說明書全文以引用方式併入本文。

如本文所用，「pharmDx 28-8 IHC 測定法」根據 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 包裝說明書 (Carpinteria，CA：Dako，Agilent Pathology Solutions) 進行，該說明書全文以引用方式併入本文。

術語「藥品仿單」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、給藥途徑、組合療法、禁忌症及/或警告等資訊。

如本文所用，「與……聯合」係指除了一種治療方式之外投予另一種治療方式，例如，包括投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療方案，或包括投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)、抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及一種或多種化學治療劑 (例如，基於鉑的化學治療劑 (例如，奧沙利鉑) 及/或基於氟嘧啶之化學治療劑 (例如，卡培他濱或 5-氟尿嘧啶 (5-FU))) 的治療方案。在一些實例中，治療方案亦包括新輔助化學放射療法。因此，「與……聯合」係指在向個體投予一種治療方式之前、之中或之後投予另一種治療方式。

與一種或多種其他藥物「同時」投予的藥物與一種或多種其他藥物在同一治療週期、在治療的同一天，以及視情況與一種或多種其他藥物同時投予。例如，對於每 3 週給予一次的癌症療法，同時投予的藥物各自在 3 週週期的第 1 天投予。

如本文所用，術語「不良事件」或「AE」係指在時間上與使用醫療或程序相關聯的任何不利和意外的徵象 (包括實驗室檢查異常)、症狀或疾病，其可以被視為或可以不被視為與醫療或程序有關。不良事件可以按美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 v4.0 或 v5.0 (NIH CTCAE) 定義的「等級」進行分類。在一些態樣中，AE 為低級別 AE，例如，1 級或 2 級 AE。1 級包括無症狀或症狀輕微的 AE。2 級包括中度及與限制年齡相適應的日常生活工具活動 (例如，準備飯菜、購買雜貨或衣服) 以及需要局部或非侵入性干預的 AE。在其他情況下，AE 為高級別 AE，例如 3 級、4 級或 5 級 AE。在一些情況下，AE 為 3 級或 4 級 AE。3 級包括以下 AE，其為重度或具有醫學意義，但不立即危及生命，並且需要住院或延長住院時間。4 級包括具有危及生命的後果並需要緊急干預的 AE。5 級包括導致死亡或與死亡相關的 AE。

如本文所用，術語「治療相關 AE」係指研究者判斷由於治療 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑療法 (例如，阿替利珠單抗療法) 及/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體療法 (例如，替瑞利尤單抗療法)) 而發生的 AE。 II. 針對癌症的治療方法及組成物

本文提供治療個體或個體群體之癌症 (例如，胃癌 (GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC) (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，局部晚期直腸癌 (LARC))) 之方法及用途，其包括向個體或個體群體投予一個或多個給藥週期之有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗) 之組合。 A. 與胃癌及胃食管癌有關之治療方法和用途 i. 治療胃癌和胃食管癌的方法

在一個態樣中，本文提供一種治療患有胃癌 (GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC) (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 之個體或個體群體的方法，其包括向個體或個體群體投予包括一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)、卡培他濱及奧沙利鉑之給藥方案。例示性抗 TIGIT 拮抗劑抗體提供於第 V 部分中。例示性 PD-1 軸結合拮抗劑提供於第 VI 部分中。

在一些情況下，接受抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)、PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體，諸如阿替利珠單抗) 及化學療法 (例如，鉑劑 (例如，奧沙利鉑) 及/或一種或多種基於氟嘧啶之化學治療劑 (例如，卡培他濱或 5-氟尿嘧啶 (5-FU))) 的個體或個體群體正在接受針對 GC 或 GEJC (例如，無法手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 之治療。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為抗 PD-L1 拮抗劑抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗。在一些情況下，鉑劑為奧沙利鉑。在一些情況下，基於氟嘧啶之化學治療劑為卡培他濱。在一些情況下，基於氟嘧啶之化學治療劑為 5-FU。在一些情況下，化學療法為卡培他濱及奧沙利鉑 (CAPOX)。在一些情況下，GC 為胃腺癌。在一些情況下，GEJC 為胃食管交界部腺癌 (例如，食管胃交界部之腺癌)。

在一些態樣中，GC 或 GEJC 為腺癌。

在一些態樣中，個體或個體群體尚未接受針對 GC 或 GEJC 之先前全身性療法。在一些實施例中，個體或個體群體尚未接受針對非晚期的 GC 或 GEJC 之先前治療，包括化學放射療法或化學療法 (例如，具有治癒意圖或在輔助或新輔助環境中投予之化學放射療法或化學療法)。

在一些態樣中，該方法包括向個體或個體群體投予：(a) 每三週以約 600 mg 之固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑；(c) 每日兩次以 1000 mg/m ²之劑量投予卡培他濱，持續兩週；及 (d) 每三週以 130 mg/m ²之劑量投予奧沙利鉑。

在一些態樣中，該方法包括在一個或多個給藥週期中之各者的約第 1 天向個體或個體群體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及奧沙利鉑。

第 IIC 部分提供了抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑的其他例示性給藥方案。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體及/或 PD-1 軸結合拮抗劑係以第 IIC 部分提供的給藥方案投予。

在一些實施例中，奧沙利鉑每週一次、每兩週一次、每三週一次、每三週兩次、每四周一次、每四周兩次、或每四週三次投予。在一些實施例中，卡培他濱及奧沙利鉑係以 21 天週期投予，其中卡培他濱在每個週期之第 1 天至第 14 天每日投予兩次且奧沙利鉑在第 1 天投予。

在一些態樣中，該方法包括在一個或多個給藥週期中之各者的第 1 天至第 14 天向個體或個體群體投予卡培他濱。在一些態樣中，該方法包括向個體或個體群體經口投予卡培他濱。

在一些實施例中，卡培他濱係每日投予一次持續一周，每日投予兩次持續一周，或每日投予三次持續一周。在一些實施例中，卡培他濱係每日投予一次持續兩周，每日投予兩次持續兩周，或每日投予三次持續兩周。在一些實施例中，卡培他濱係以 21 天週期投予。例如，在 21 天週期中，卡培他濱可每日投予兩次持續兩周，然後中止 1 週。

在一些態樣中，該方法包括在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 之前向個體或個體群體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。在一些實施例中，該方法包含於投予 PD-1 軸結合拮抗劑之前將抗 TIGIT 拮抗劑抗體投予個體或個體群體。在一些實施例中，卡培他濱係在投予 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後投予。在一些實施例中，奧沙利鉑係在投予 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後投予。在一些實施例中，卡培他濱及奧沙利鉑係在投予 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後投予。

在一些態樣中，該方法包括向個體或個體群體靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及奧沙利鉑。

在一些態樣中，與參考客觀緩解率 (ORR) 相比，治療使得 ORR 增加。在一些態樣中，參考 ORR 為業已接受以下治療之個體群體之 ORR：(a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療；及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療。

在一些態樣中，與參考疾病無惡化存活期 (PFS) 相比，治療使得 PFS 增加。在一些態樣中，參考 PFS 為業已接受以下治療之個體群體之中位 PFS：(a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療；及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療。

在一些態樣中，與參考總存活期 (OS) 相比，治療使得 OS 增加。在一些態樣中，參考 OS 為業已接受以下項之個體群體的中位 OS：(a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療；及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療。

在一些態樣中，與參考緩解持續時間 (DOR) 相比，治療使得 DOR 增加。在一些態樣中，參考 DOR 為業已接受以下項之個體群體的中位 DOR：(a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療；及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療。

在一些實施例中，手術不適用於該個體或個體群體。 ii. 先前療法

在一些實施例中，個體先前未接受過針對癌症 (例如，GC 或 GEJC，例如不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 之抗癌療法之治療。在一些實施例中，個體業已接受針對癌症 (例如，GC 或 GEJC，例如不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 之抗癌療法之先前治療。在一些情況下，個體業已接受至少一線的先前療法。在一些情況下，個體業已接受針對癌症 (例如，GC 或 GEJC) 之兩種或更多種先前抗癌療法。在一些情況下，個體業已接受針對癌症 (例如，GC 或 GEJC) 之三種或更多種先前抗癌療法。在一些情況下，個體業已接受兩線的先前療法。在一些情況下，個體業已接受三線的先前療法。在一些情況下，個體業已接受四線的先前療法。在一些情況下，個體業已接受多於四線的先前療法。在一些情況下，個體在用先前的抗癌療法治療期間或之後發生疾病進展。在一些情況下，既往療法為化學療法、手術和/或放射治療。

在一些情況下，在投予 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體前一個月內 (例如，投予 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體前兩個月、前三個月、前四個月、前六個月、前一年、前兩年、前三年、前四年、前五年或前十年)，個體未接受過先前全身性療法 (例如，具有治癒意圖之全身性療法，例如，化學療法)。在一些情況下，個體未接受過化學療法。在一些情況下，個體未接受過先前免疫療法。 iii. 缺乏治療相關不良事件

在一些實施例中，在投予一個或多個給藥週期之替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗期間或之後，個體未發生治療相關不良事件 (AE) (例如，1 級、2 級、3 級或 4 級治療相關不良事件)。在一些實施例中，在投予一個或多個給藥週期之替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗期間或之後，個體發生與治療相關的 1 級或 2 級不良事件。在一些實施例中，在投予一個或多個給藥週期之替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗期間或之後，個體未發生與治療相關的 3 級或 4 級不良事件。治療相關不良事件包括例如與替瑞利尤單抗相關的不良事件及/或與阿替利珠單抗相關的不良事件。不良事件係基於美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 (NCI CTCAE) 4.0 版進行分級。

不良事件之因果關係 (例如，確定不良事件是否與治療相關) 可以基於以下指南： ● 事件發生與開始研究藥物的時間關係。 ● 事件的過程，尤其考慮劑量降低、研究藥物停用或重新引入研究藥物 (如適用) 的影響。 ● 事件與研究藥物或類似治療的已知關聯。 ● 事件與所研究疾病的已知關聯。 ● 個體存在危險因素或使用已知會增加事件發生率的合併用藥。 ● 存在已知與事件發生率相關的非治療相關因素。

一般而言，不良事件可在以下情況下被歸因於研究藥物 (例如，替瑞利尤單抗及/或阿替利珠單抗)：不良事件的發生與研究藥物的投予之間存在看似合理的時間關係，且不良事件無法藉由個體的臨床狀態、間發疾病或伴隨療法輕易解釋；及/或不良事件遵循對研究藥物的已知反應模式；及/或在停用研究藥物或減少劑量時不良事件減輕或解決，並且如果適用，在重新激發時重新出現。

不良事件可在以下情況下被確定為非治療相關事件：有證據表明不良事件的病因不同於研究藥物 (例如，先前存在之醫學病症、潛在疾病、間加疾病或伴隨藥劑)；及/或不良事件與研究藥物的投予之間不存在看似合理的時間關係 (例如，在研究藥物首次給藥後 2 天診斷出癌症)。

基於作用機制、類似檢查點抑制劑的已知效應及非臨床資料，替瑞利尤單抗存在若干潛在風險。作為 TIGIT 的拮抗劑，預計替瑞利尤單抗可增強 T 細胞及 NK 細胞增殖、存活及功能。因此，替瑞利尤單抗可能增加自身免疫炎症 (亦稱為免疫媒介的不良事件) 的風險。此外，由於替瑞利尤單抗的完整 Fc 效應功能，藉由抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 引起的淋巴細胞減少症是理論上的風險。與 itagolumab 相關的特定不良事件包括輸注相關反應 (IRR)、免疫媒介的不良事件和淋巴細胞減少症。

阿替利珠單抗與諸如以下的風險相關：IRR 和免疫媒介的肝炎、肺炎、結腸炎、胰腺炎、糖尿病、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、腎上腺功能不全、垂體炎、Guillain-Barré 二氏症侯群、肌無力症侯群或重症肌無力、腦膜腦炎、心肌炎、肌炎和腎炎。免疫媒介的不良反應可能涉及任何器官系統，並可能導致吞噬細胞的淋巴組織細胞增生 (HLH) 及巨噬細胞活化症候群 (MAS)。

在任何前述實施例中，每個給藥週期可具有任何合適的長度，例如，約 7 天、約 14 天、約 21 天、約 28 天或更長時間。在一些情況下，每個給藥週期為約 21 天。在一些情況下，替瑞利尤單抗係每三週投予一次 (例如，在每個 21 天給藥週期的第 1 天)，並且阿替利珠單抗係每三週投予一次 (例如，在每個 21 天給藥週期的第 1 天)。

個體優選為人。 iv. 對治療的緩解

在本文所述之任何方法的一些實施例中，患有 GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 的個體或個體群體對治療的緩解可藉由一種或多種措施來表徵。在一些實施例中，治療導致個體之 PFS、OS 或 DOR 增加。在一些實施例中，治療導致個體群體之 ORR 增加。在一些實施例中，治療導致個體之疾病控制、SD、CR 或 PR。

例如，在其中抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)、卡培他濱及奧沙利鉑聯合投予的實施例中，治療可導致個體之 PFS 增加，例如，與接受 PD-1 軸結合拮抗劑、卡培他濱及奧沙利鉑治療而不經抗 TIGIT 拮抗劑抗體的個體群體之中位 PFS 相比。

例如，在其中抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)、卡培他濱及奧沙利鉑聯合投予的實施例中，治療可導致個體之 OS 增加，例如，與接受 PD-1 軸結合拮抗劑、卡培他濱及奧沙利鉑治療而不經抗 TIGIT 拮抗劑抗體的個體群體之中位 OS 相比。

個體之無惡化存活期可以根據 RECIST v1.1 標準進行測量，如 Eisenhauer 等人， Eur. J. Cancer. 2009, 45:228-47 所述。PFS 係指個體之癌症 (例如，GC 或 GEJC 癌症) 在治療期間及治療後未惡化的時間長度。PFS 可包括個體發生 CR、PR 或 SD 的時間。

在一些實施例中，PFS 經測量為從隨機化到首次發生疾病進展或任何原因所致之死亡 (如藉由 RECIST v1.1 標準所確定) 的時間段。在一些實施例中，PFS 經測量為從隨機化到死亡時間的時間。在一些實施例中，PFS 經測量為從研究階段開始到首次發生疾病進展或任何原因所致之死亡 (以先發生者為準，如藉由 RECIST v1.1 標準所確定) 的時間。在一些實施例中，與參考 PFS 相比，本文所述之治療導致 PFS 增加至少約 1 個月 (例如，1 個月、2 個月、3.0 個月、4.0 個月、5.0 個月、6.0 個月、7.0 個月、8.0 個月、9.0 個月、10 個月、11 個月、12 個月、13 個月、14 個月、15 個月、16 個月、17 個月、18 個月、19 個月、20 個月、21 個月、22 個月、23 個月、24 個月、25 個月、26 個月、27 個月、28 個月、29 個月、30 個月、31 個月、32 個月、33 個月、34 個月、35 個月或 36 個月)。在一些實施例中，參考 PFS 為接受以下治療的個體群體的 PFS：包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療；及/或包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療。

在一些實施例中，與參考 OS 相比，本文所述之治療導致 OS 增加至少約 1 個月 (例如，1 個月、2 個月、3.0 個月、4.0 個月、5.0 個月、6.0 個月、7.0 個月、8.0 個月、9.0 個月、10 個月、11 個月、12 個月、13 個月、14 個月、15 個月、16 個月、17 個月、18 個月、19 個月、20 個月、21 個月、22 個月、23 個月、24 個月、25 個月、26 個月、27 個月、28 個月、29 個月、30 個月、31 個月、32 個月、33 個月、34 個月、35 個月或 36 個月)。在一些實施例中，參考 OS 為接受以下治療的個體群體之 OS：包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療；及/或包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療。

在本文所述之任何方法的一些實施例中，個體群體對治療 (例如，阿替利珠單抗、替瑞利尤單抗、卡培他濱及奧沙利鉑) 的緩解可藉由一種或多種措施來表徵。

在一些情況下，與個體群體之參考 ORR 相比，治療使得 ORR 增加，例如與包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療相比，及/或與包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療相比。例如，在其中抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)、卡培他濱及奧沙利鉑聯合投予的實施例中，治療可使得個體群體之 ORR 增加，例如，與接受 PD-1 軸結合拮抗劑、卡培他濱及奧沙利鉑治療但不經抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療的個體群體之參考 ORR 相比。在一些實施例中，與參考 ORR 相比，本文所述之治療使得 ORR 增加至少約 1% (例如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95%)。在一些實施例中，參考 ORR 為接受以下治療的個體群體之 ORR：包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療；及/或包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體的治療。

在一些態樣中，對治療的臨床緩解為一個或多個標靶病灶 (例如，GC 或 GEJC 腫瘤) 的直徑之總和減小。在一些態樣中，在投予一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 期間或之後，直徑之總和減小至少 1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%，或直徑之總和減小 100% (例如，標靶病灶消失)，例如，相對於投予一個或多個給藥週期之替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗之前得到的測量值減小。

在一些態樣中，治療導致保持至少 1 個月、至少 2 個月、至少 3 個月、至少 4 個月、至少 5 個月、至少 6 個月、至少 7 個月、至少 8 個月、至少 9 個月、至少 10 個月、至少 11 個月、至少 1 年、至少 1 年 1 個月、至少 1 年 2 個月、至少 1 年 3 個月、至少 1 年 4 個月、至少 1 年 5 個月、至少 1 年 6 個月、至少 1 年 7 個月、至少 1 年 8 個月、至少 1 年 9 個月、至少 1 年 10 個月、至少 1 年 11 個月、至少 2 年、至少 2 年 1 個月、至少 2 年 2 個月、至少 2 年 3 個月、至少 2 年 4 個月、至少 2 年 5 個月、至少 2 年 6 個月、至少 2 年 7 個月、至少 2 年 8 個月、至少 2 年 9 個月、至少 2 年 10 個月、至少兩年 11 個月、至少 3 年、至少 3.5 年、至少 4 年、至少 4.5 年、至少 5 年、至少 5.5 年、至少 6 年、至少 6.5 年、至少 7 年、至少 7.5 年、至少 8 年、至少 8.5 年、至少 9 年、至少 9.5 年、至少 10 年或多於 10 年之臨床緩解 (例如，臨床緩解保持 1 個月至 2 個月、2 個月至 4 個月、4 個月至 6 個月、6 個月至 8 個月、8 個月至 10 個月、10 個月至 12 個月、1 年至 1.5 年、1.5 年至 2 年、2 年至 2.5 年、2.5 年至 3 年、3 年至 3.5 年、3.5 年至 4 年、4 年至 4.5 年、4.5 年-5 年、5 年至 6 年、6 年至 7 年、7 年至 8 年、8 年至 9 年或 9 年至 10 年)。例如，在一些態樣中，臨床緩解保持 1 個月至 10 年、6 個月至 5 年、1 年至 4 年、1 年至 3 年或 1 年至 2 年。

在一些態樣中，治療導致保持至少 1 年之臨床緩解。在一些態樣中，臨床緩解保持至少 2 年。 B. 與直腸癌有關之治療方法和用途 i. 治療直腸癌的方法

在一個態樣中，本文提供一種治療患有直腸癌 (例如，局部晚期直腸癌 (LARC)) 之個體或個體群體的方法，其包括向該個體或個體群體投予包含一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體，例如阿替利珠單抗) 之給藥方案，其中該一個或多個給藥週期在新輔助化學療法 (nCRT) 方案之後進行。在一些實施例中，直腸癌為可切除之 LARC。例示性抗 TIGIT 拮抗劑抗體提供於第 V 部分中。例示性 PD-1 軸結合拮抗劑提供於第 VI 部分中。

在一些態樣中，直腸癌為 cT ₃N+M ₀期或 cT ₄N _anyM ₀期直腸癌。在一些實施例中，直腸癌為具有 cT ₃N+M ₀或 cT ₄N _anyM ₀之臨床分期的可切除之 LARC。

在一些態樣中，直腸癌為腺癌。

在一些態樣中，個體或個體群體不患有同時發生的結腸癌。

在一些態樣中，個體或個體群體尚未接受針對直腸癌之先前療法。

在一些態樣中，該方法包括向個體或個體群體每三週以約 600 mg 之固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。

在一些態樣中，該方法包括在一個或多個給藥週期中之各者的約第 1 天向個體或個體群體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。

在一些態樣中，該方法包括在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 之前向個體或個體群體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。

在一些態樣中，該方法包括向個體或個體群體靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。

在一些態樣中，nCRT 方案包括向個體或個體群體投予總計在約 45 Gy 與約 50.4 Gy 之間之放射療法。

在一些態樣中，放射療法係以 25 至 28 分次投予。

在一些態樣中，nCRT 方案包括基於氟嘧啶之化學療法。

在一些態樣中，卡培他濱係以約 825 mg/m ²之劑量經口投予。

在一些態樣中，5-FU 係以約 225 mg/m ²之劑量靜脈內投予。

在一些態樣中，5-FU 係於每週連續五天投予。

在一些態樣中，5-FU 係於每週連續七天投予。

在一些態樣中，nCRT 進行 5 個週期。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 之第一給藥週期係於手術前開始。

在一些態樣中，在手術前完成三個給藥週期。

在一些態樣中，治療產生病理完全緩解 (pCR) 及/或與參考 pCR 率相比，使得 pCR 率增加。在一些態樣中，參考 pCR 率為業已接受治療的個體群體之 pCR 率，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 治療。

在一些態樣中，與參考 R0 切除率相比，治療使得 R0 切除率增加。在一些態樣中，參考 R0 切除率為業已接受治療的個體群體之 R0 切除率，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 治療。

在一些態樣中，與參考客觀緩解率 (ORR) 相比，治療使得 ORR 增加。在一些態樣中，參考 ORR 為業已接受治療的個體群體之 ORR，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 治療。

在一些態樣中，與參考無復發存活 (RFS) 率相比，治療使得 RFS 率增加。在一些態樣中，參考 RFS 率為業已接受治療的個體群體之 RFS 率，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 治療。在一些態樣中，RFS 率為一年 RFS 率、兩年 RFS 率或三年 RFS 率。

在一些態樣中，與參考無事件存活 (EFS) 率相比，治療使得 EFS 率增加。在一些態樣中，參考 EFS 率為業已接受治療的個體群體之 EFS 率，該治療包含：(a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 治療。在一些態樣中，EFS 率為一年 EFS 率、兩年 EFS 率或三年 EFS 率。

在一個態樣中，本發明提供一種治療患有直腸癌 (例如，LARC) 之個體或個體群體的方法，其中該方法包括向該個體或個體群體投予一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，每三週以約 30 mg 至約 1200 mg 之固定劑量 (例如，每三週以約 30 mg 至約 800 mg 之固定劑量，例如，每三週以約 600 mg 之固定劑量)) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，每三週以約 80 mg 至約 1600 mg 之固定劑量 (例如，以約 800 mg 至約 1400 mg 之固定劑量，例如，以約 1200 mg 之固定劑量))。

在一些實施例中，個體或個體群體尚未接受針對直腸癌 (例如，LARC) 之先前療法。在一些實施例中，個體或個體群體尚未接受針對直腸癌 (例如，LARC) 之先前全身性治療。在一些實施例中，個體或個體群體尚未接受針對直腸癌 (例如，LARC) 之先前局部治療。在一些實施例中，個體或個體群體尚未接受針對直腸癌 (例如，LARC) 之先前局部及全身性治療。

在一些實施例中，每三週以約 600 mg 之固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體並且每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑。在一些實施例中，給藥週期包括 21 天。在一些實施例中，該一個或多個給藥週期在最後一個週期之 nCRT 之後約兩週開始。在一些實施例中，該一個或多個給藥週期在最後一個週期之 nCRT 之後四週內開始。

在一些實施例中，nCRT 方案包括以每次治療約 1.8 Gy 之分次遞送至骨盆之放射療法。在一些實施例中，放射療法係於每週之第 1 天至第 5 天投予。在一些實施例中，nCRT 方案包括向個體或個體群體投予總計在約 45 Gy 與約 50.4 Gy 之間之放射療法。

在一些實施例中，放射療法係以約 25 至 28 分次 (例如，15 至 35 分次、15 至 33 分次、15 至 31 分次、15 至 29 分次、15 至 27 分次、15 至 25 分次、15 至 23 分次、15 至 21 分次、15 至 19 分次、15 至 17 分次、17 至 35 分次、19 至 35 分次、21 至 35 分次、23 至 35 分次、25 至 35 分次、27 至 35 分次、29 至 35 分次、31 至 35 分次、33 至 35 分次、17 至 33 分次、19 至 31 分次、21 至 29 分次、23 至 27 分次或 25 至 27 分次) 投予。在一些實施例中，放射療法係以 25 至 28 分次投予。

在一些實施例中，nCRT 方案包括基於氟嘧啶之化學療法。在一些實施例中，基於氟嘧啶之化學療法為卡培他濱或 5-氟尿嘧啶 (5-FU)。在一些實施例中，卡培他濱係以約 825 mg/m ²之劑量經口投予。在一些實施例中，卡培他濱係於每週連續五天每日經口投予兩次。在一些實施例中，卡培他濱係於每週連續七天每日經口投予兩次。在一些實施例中，5-FU 係以約 225 mg/m ²之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，5-FU 係於每週連續五天投予。在一些實施例中，5-FU 係於每週連續七天投予。在一些實施例中，nCRT 進行 5 個週期。

在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑之第一給藥週期係於手術前開始。在一些實施例中，在手術前完成三個給藥週期。在一些實施例中，手術係於最後一個給藥週期後約四週內進行。在一些實施例中，手術為使用全直腸系膜切除術 (TME) 及淋巴結廓清術之根治性手術切除。

在一些實施例中，該方法包含向個體或個體群體靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑。例如，在每個 21 天週期之第 1 天以約 600 mg 之固定劑量 (亦即，每三週以約 600 mg 之固定劑量) 靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)，並且在每個 21 天週期之第 1 天以約 1200 mg 之固定劑量 (亦即，每三週以約 1200 mg 之固定劑量) 靜脈內投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗))。

在一些實施例中，該方法包含於投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之前將 PD-1 軸結合拮抗劑投予個體或個體群體。在一些實施例中，該方法包含於投予 PD-1 軸結合拮抗劑之前將抗 TIGIT 拮抗劑抗體投予個體或個體群體。

在一些態樣中，個體為人。 ii. 先前療法

在一些實施例中，個體先前未接受過針對癌症(例如，直腸癌，例如，局部晚期直腸癌 (LARC)) 之抗癌療法 (例如，癌症免疫療法及/或化學治療劑) 之治療。在一些實施例中，個體業已接受針對癌症 (例如，直腸癌，例如，LARC) 之抗癌療法 (例如，癌症免疫療法及/或化學治療劑) 之先前治療。在一些情況下，個體業已接受至少一線的先前療法。在一些情況下，個體業已接受針對癌症 (例如，直腸癌，例如，LARC) 之兩種或更多種先前抗癌療法。在一些情況下，個體業已接受針對癌症 (例如，直腸癌，例如，LARC) 之三種或更多種先前抗癌療法。在一些情況下，個體業已接受兩線的先前療法。在一些情況下，個體業已接受三線的先前療法。在一些情況下，個體業已接受四線的先前療法。在一些情況下，個體業已接受多於四線的先前療法。在一些情況下，個體在用先前的抗癌療法治療期間或之後發生疾病進展。在一些情況下，既往療法為化學療法、手術和/或放射治療。

不良事件之因果關係 (例如，確定不良事件是否與治療相關) 可以基於以下指南： ● 事件發生與開始研究藥物的時間關係。 ● 事件的過程，尤其考慮劑量降低、研究藥物停用或重新引入研究藥物 (如適用) 的影響。 ● 事件與研究藥物或類似治療的已知關聯。 ● 事件與所研究疾病的已知關聯。 ● 個體存在危險因素或使用已知會增加事件發生率的合併用藥。 ● 存在已知與事件發生率相關的非治療相關因素。一般而言，不良事件可在以下情況下被歸因於研究藥物 (例如，替瑞利尤單抗及/或阿替利珠單抗)：不良事件的發生與研究藥物的投予之間存在看似合理的時間關係，且不良事件無法藉由個體的臨床狀態、間發疾病或伴隨療法輕易解釋；及/或不良事件遵循對研究藥物的已知緩解模式；及/或在停用研究藥物或減少劑量時不良事件減輕或解決，並且如果適用，在重新激發時重新出現。

阿替利珠單抗與諸如以下的風險相關：IRR 和免疫媒介的肝炎、肺炎、結腸炎、胰腺炎、糖尿病、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、腎上腺功能不全、垂體炎、Guillain-Barré 二氏症侯群、肌無力症侯群或重症肌無力、腦膜腦炎、心肌炎、肌炎和腎炎。免疫媒介的不良反應可能涉及任何器官系統，並可能導致吞噬細胞的淋巴組織細胞增生 (HLH) 及巨噬細胞活化症候群 (MAS)。 iv. 對治療的緩解

在本文所述之任何方法的一些實施例中，患有直腸癌 (例如，a 局部晚期直腸癌 (LARC)) 的個體或個體群體對治療 (例如，在 nCRT 方案之後的阿替利珠單抗及替瑞利尤單抗) 的緩解可藉由一種或多種措施來表徵。在一些實施例中，治療導致個體之 pCR、RFS 或 EFS 增加。在一些實施例中，治療導致個體群體之 ORR、pCR 率、RFS 率、EFS 率或 R0 切除率增加。在一些實施例中，治療導致個體之 SD、CR 或 PR。

例如，在其中在 nCRT 方案之後向個體或個體群體聯合投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 的實施例中，治療可導致個體或個體群體之 pCR。在另一實例中，在其中在 nCRT 方案之後向個體或個體群體聯合投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 的實施例中，與參考 pCR 率相比，治療可導致 pCR 率增加，例如，與之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 治療的 nCRT 相比，以及/或與之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療的 nCRT 相比。

在一些實施例中，與參考 pCR 率相比，本文所述之治療導致 pCR 率增加至少約 1% (例如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95%)。在一些實施例中，參考 pCR 率為業已接受包括 nCRT 的治療但之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 以及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 治療及/或包括 nCRT 的治療但之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑治療之個體群體的 R0 切除率。

例如，在其中在 nCRT 方案之後向個體群體聯合投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 的實施例中，與參考 R0 切除率相比，治療可導致 R0 切除率增加。

在一些實施例中，與參考 R0 切除率相比，本文所述之治療導致 R0 切除率增加至少約 1% (例如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95%)。在一些實施例中，參考 R0 切除率為業已接受包括 nCRT 的治療但之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療以及/或包括 nCRT 的治療但之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑治療之個體群體的 R0 切除率。

例如，在其中在 nCRT 方案之後向個體群體聯合投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 的實施例中，與參考 RFS 率相比，治療可導致 RFS 率增加。

在一些實施例中，與參考 PFS 相比，本文所述之治療導致 PFS 增加至少約 1 個月 (例如，1 個月、2 個月、3.0 個月、4.0 個月、5.0 個月、6.0 個月、7.0 個月、8.0 個月、9.0 個月、10 個月、11 個月、12 個月、13 個月、14 個月、15 個月、16 個月、17 個月、18 個月、19 個月、20 個月、21 個月、22 個月、23 個月、24 個月、25 個月、26 個月、27 個月、28 個月、29 個月、30 個月、31 個月、32 個月、33 個月、34 個月、35 個月或 36 個月)。在一些實施例中，參考 PFS 為接受以下治療的個體群體的 PFS：包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療；及/或包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療。

在一些實施例中，與參考 OS 相比，本文所述之治療導致 OS 增加至少約 1 個月 (例如，1 個月、2 個月、3.0 個月、4.0 個月、5.0 個月、6.0 個月、7.0 個月、8.0 個月、9.0 個月、10 個月、11 個月、12 個月、13 個月、14 個月、15 個月、16 個月、17 個月、18 個月、19 個月、20 個月、21 個月、22 個月、23 個月、24 個月、25 個月、26 個月、27 個月、28 個月、29 個月、30 個月、31 個月、32 個月、33 個月、34 個月、35 個月或 36 個月)。在一些實施例中，參考 OS 為接受以下治療的個體群體之 OS：包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療；及/或包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的治療。

例如，在其中在 nCRT 方案之後向個體或個體群體聯合投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 的實施例中，治療可使得個體群體之 ORR 增加，例如，與接受過 nCRT 且之後未經 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 治療的個體群體之參考 ORR 相比，及/或與接受過 nCRT 且之後經 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 治療的個體群體之參考 ORR 相比。在一些實施例中，與參考 ORR 相比，本文所述之治療使得 ORR 增加至少約 1% (例如，1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或 95%)。在一些實施例中，參考 ORR 為業已接受包括 nCRT 的治療但之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 治療以及/或包括 nCRT 的治療但之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑治療之個體群體的 ORR。

在一些態樣中，臨床緩解為部分緩解 (PR)。

在一些態樣中，臨床緩解為完全緩解 (CR)。

在一些態樣中，臨床緩解為一個或多個標靶病灶 (例如，直腸癌腫瘤) 的直徑之總和減小。在一些態樣中，在投予一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 期間或之後，直徑之總和減小至少 1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%，或直徑之總和減小 100% (例如，標靶病灶消失)，例如，相對於投予一個或多個給藥週期之替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗之前得到的測量值減小。

在一些態樣中，臨床緩解保持至少 1 個月、至少 2 個月、至少 3 個月、至少 4 個月、至少 5 個月、至少 6 個月、至少 7 個月、至少 8 個月、至少 9 個月、至少 10 個月、至少 11 個月、至少 1 年、至少 1 年 1 個月、至少 1 年 2 個月、至少 1 年 3 個月、至少 1 年 4 個月、至少 1 年 5 個月、至少 1 年 6 個月、至少 1 年 7 個月、至少 1 年 8 個月、至少 1 年 9 個月、至少 1 年 10 個月、至少 1 年 11 個月、至少 2 年、至少 2 年 1 個月、至少 2 年 2 個月、至少 2 年 3 個月、至少 2 年 4 個月、至少 2 年 5 個月、至少 2 年 6 個月、至少 2 年 7 個月、至少 2 年 8 個月、至少 2 年 9 個月、至少 2 年 10 個月、至少兩年 11 個月、至少 3 年、至少 3.5 年、至少 4 年、至少 4.5 年、至少 5 年、至少 5.5 年、至少 6 年、至少 6.5 年、至少 7 年、至少 7.5 年、至少 8 年、至少 8.5 年、至少 9 年、至少 9.5 年、至少 10 年或多於 10 年之臨床緩解 (例如，臨床緩解保持 1 個月至 2 個月、2 個月至 4 個月、4 個月至 6 個月、6 個月至 8 個月、8 個月至 10 個月、10 個月至 12 個月、1 年至 1.5 年、1.5 年至 2 年、2 年至 2.5 年、2.5 年至 3 年、3 年至 3.5 年、3.5 年至 4 年、4 年至 4.5 年、4.5 年-5 年、5 年至 6 年、6 年至 7 年、7 年至 8 年、8 年至 9 年或 9 年至 10 年)。例如，在一些態樣中，臨床緩解保持 1 個月至 10 年、6 個月至 5 年、1 年至 4 年、1 年至 3 年或 1 年至 2 年。

在一些態樣中，臨床緩解保持至少 1 年。在一些態樣中，臨床緩解保持至少 2 年。 C. 抗 TIGIT 拮抗劑抗體和 PD-1 軸結合拮抗劑聯合給藥

在一些情況下，有效量之劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 與有效量之劑量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 以組合療法 (例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗) 之組合治療) 投予，用於治療患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體。

本發明包括涉及向有需要之個體或個體群體每四週投予一次 (例如，在每個 21 天給藥週期的第 1 天) 有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示的抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之方法和用途。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示的抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 每三週投予一次 (在每個 21 天給藥週期的第 1 天) 和 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體，例如，阿替利珠單抗，或抗 PD-1 拮抗劑抗體諸如，例如，帕博麗珠單抗) 每兩週投予一次 (例如，在每個 28 天給藥週期的第 1 天和第 15 天)、每三週投予一次 (例如，在每個 21 天給藥週期的第 1 天) 或每四週投予一次 (例如，在每個 28 天給藥週期的第 1 天)。在某些情況下，本發明包括涉及向有需要之個體或個體群體每三週投予一次 (例如，在每個 21 天給藥週期之第 1 天) 有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示的抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之方法和用途。在一些情況下，本發明包括一種治療患有癌症的個體或個體群體之方法，該方法包括向個體或個體群體投予給藥方案，該給藥方案包括一個或多個給藥週期之以下項：抗 TIGIT 拮抗劑抗體，每三週以約 500 mg 至約 700 mg 之劑量投予；PD-1 軸結合拮抗劑，每三週以約 900 mg 至約 1500 mg 之劑量投予；基於鉑的化學治療劑，每三週一次；及非基於鉑的化學治療劑，每日兩次，持續兩週。在一些情況下，該方法包括向個體或個體群體投予給藥方案，該給藥方案包含一個或多個給藥週期之以下項：抗 TIGIT 拮抗劑抗體，每三週以 500 mg 至 700 mg 之劑量投予；PD-1 軸結合拮抗劑，每三週以 900 mg 至 1500 mg 之劑量投予；基於鉑的化學治療劑，每三週一次；及非基於鉑的化學治療劑，每日兩次，持續兩週。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 依分層給藥方案 (例如，基於個體的體重 (BW) 或身體表面積 (BSA) 給藥) 投予 (例如，每三週一次)，並且 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體，諸如阿替利珠單抗) 以約 0.01 mg/kg 至約 50 mg/kg (例如，約 15 mg/kg) 最多 1200 mg 的劑量例如每三週投予一次。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 依分層給藥方案 (例如，基於個體的體重 (BW) 或身體表面積 (BSA) 給藥) 投予 (例如，每三週一次)，並且 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體，諸如阿替利珠單抗) 以 0.01 mg/kg 至 50 mg/kg (例如，15 mg/kg) 最多 1200 mg 的劑量例如每三週投予一次。這種給藥方案可以用於體重相對較低 (例如，40 kg 或更小 (例如，5 kg 至 40 kg、15 kg 至 40 kg、或 5 kg 至 15 kg)) 的個體治療或藉由基於從成人數據估算的藥物動力學參數進行外推的生物模擬研究開發。在一些情況下，基於個體的體重 (例如，15 mg/kg)，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 的劑量 (例如，約 600 mg) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量每三週聯合投予。在某些情況下，基於個體的體重 (例如，15 mg/kg)，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之分層劑量 (例如，體重 (BW) ＞ 40 kg：600 mg，BW ＞ 15 kg 且 ≤ 40 kg：400 mg，以及 BW ≤ 15 kg：300 mg) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量每三週聯合投予。在某些情況下，基於個體的體表面積 (例如，BSA ＞ 1.25 m ²：600 mg，BSA ＞ 0.75 m ²且 ≤ 1.25 m ²：450 mg，BSA ＞ 0.5 m ²且 ≤ 0.75 m ²：350 mg，且 BSA ≤ 0.5 m ²：300 mg)，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之分層劑量 (例如，體重 (BW) ＞ 40 kg：600 mg，BW ＞ 15 kg 且 ≤ 40 kg：400 mg，以及 BW ≤ 15 kg：300 mg) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量每三週聯合投予。在一些實施例中，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 以 1200 mg 的最大劑量每三週投予一次。 i. 抗 TIGIT 拮抗劑抗體之給藥

作為一般性建議，向患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之治療有效量將在約 0.01 至約 50 mg/kg 個體體重的範圍內，無論藉由單次投予還是多次投予皆如此。在一些實施例中，向個體投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之治療有效量在 0.01 至 50 mg/kg 個體體重的範圍內，無論藉由單次投予還是多次投予皆如此。

在一些例示性實施例中，例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 以約 0.01 至約 45 mg/kg、約 0.01 至約 40 mg/kg、約 0.01 至約 35 mg/kg、約 0.01 至約 30 mg/kg、約 0.01 至約 25 mg/kg、約 0.01 至約 20 mg/kg、約 0.01 至約 15 mg/kg、約 0.01 至約 10 mg/kg、約 0.01 至約 5 mg/kg、或約 0.01 至約 1 mg/kg 的劑量每日、每週、每兩週、每三週、或每四週投予一次。在一些例示性實施例中，例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 以約 0.01 至 45 mg/kg、0.01 至 40 mg/kg、0.01 至 35 mg/kg、0.01 至 30 mg/kg、0.01 至 25 mg/kg、0.01 至 20 mg/kg、0.01 至 15 mg/kg、0.01 至 10 mg/kg、0.01 至 5 mg/kg、或 0.01 至 1 mg/kg 的劑量每日、每週、每兩週、每三週、或每四週投予一次。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示的抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 在給藥週期的約第 1 天 (例如，第 -3 天、第 -2 天、第 -1 天、第 1 天、第 2 天或第 3 天) 投予。

在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週 (Q3W) 介於約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量 (例如介於約 30 mg 至約 1100 mg 之間，例如介於約 60 mg 至約 1000 mg 之間，例如介於約 100 mg 至約 900 mg 之間，例如介於約 200 mg 至約 800 mg 之間，例如介於約 300 mg 至約 800 mg 之間，例如介於約 400 mg 至約 800 mg 之間，例如介於約 400 mg 至約 750 mg 之間，例如介於約 450 mg 至約 750 mg 之間，例如介於約 500 mg 至約 700 mg 之間，例如介於約 550 mg 至約 650 mg 之間，例如 600 mg ± 10 mg，例如 600 ± 6 mg，例如 600 ± 5 mg，例如 600 ± 3 mg，例如 600 ± 1 mg，例如 600 ± 0.5 mg，例如 600 mg)。在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週介於約 30 mg 至約 600 mg 之間的固定劑量 (例如介於約 50 mg 至約 600 mg 之間，例如介於約 60 mg 至約 600 mg 之間，例如介於約 100 mg 至約 600 mg 之間，例如介於約 200 mg 至約 600 mg 之間，例如介於約 200 mg 至約 550 mg 之間，例如介於約 250 mg 至約 500 mg 之間，例如介於約 300 mg 至約 450 mg 之間，例如介於約 350 mg 至約 400 mg 之間，例如約 375 mg)。在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週約 600 mg 的固定劑量。在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週 600 mg 的固定劑量。在一些情況下，在組合療法 (例如，與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體，例如阿替利珠單抗) 之組合治療) 中，所投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 的固定劑量相比於作為單一療法投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體的標準劑量可有所減少。

在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每兩週 (Q2W) 介於約 10 mg 至約 1000 mg 之間的固定劑量 (例如介於約 20 mg 至約 1000 mg 之間，例如介於約 50 mg 至約 900 mg 之間，例如介於約 100 mg 至約 850 mg 之間，例如介於約 200 mg 至約 800 mg 之間，例如介於約 300 mg 至約 600 mg 之間，例如介於約 400 mg 至約 500 mg 之間，例如介於約 405 mg 至約 450 mg 之間，例如介於約 410 mg 至約 430 mg，例如約 420 mg)。在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每兩週約 420 mg 的固定劑量 (例如，每兩週 420 mg ± 10 mg，例如 420 ± 6 mg、例如 420 ± 5 mg、例如 420 ± 3 mg、例如 420 ± 1 mg、例如 420 ± 0.5 mg、例如 420 mg)。

在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每四週 (Q4W) 介於約 200 mg 至約 2000 mg 之間的固定劑量 (例如介於約 200 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 250 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 300 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 400 mg 至約 1500 mg 之間，例如介於約 500 mg 至約 1400 mg 之間，例如介於約 600 mg 至約 1200 mg 之間，例如介於約 700 mg 至約 1100 mg 之間，例如介於約 800 mg 至約 1000 mg 之間，例如介於約 800 mg 至約 900 mg 之間，例如約 800 mg、約 810 mg、約 820 mg、約 830 mg、約 840 mg、約 850 mg、約 860 mg、約 870 mg、約 880 mg、約 890 mg 或約 900 mg)。在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每四週約 840 mg 的固定劑量 (例如，每四週 840 mg ± 10 mg，例如 840 ± 6 mg、例如 840 ± 5 mg、例如 840 ± 3 mg、例如 840 ± 1 mg、例如 840 ± 0.5 mg、例如 840 mg)。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示的抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 的劑量為基於個體的體重 (例如，體重 (BW) ＞ 40 kg: 600 mg，BW ＞ 15 kg 且 ≤ 40 kg：400 mg，以及 BW ≤ 15 kg：300 mg) 的分層劑量。

在一些情況下，在組合療法 (例如，與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體，例如阿替利珠單抗) 之組合治療) 中，所投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 的劑量相比於作為單一療法投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體的標準劑量可有所減少。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 係靜脈內投予。可替代地，在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 經皮下投予。在一些情況下，替瑞利尤單抗係向個體每 2 週以約 420 mg、每 3 週以約 600 mg 或每 4 週以約 840 mg 之劑量靜脈內投予。在一些情況下，替瑞利尤單抗係以每 2 週 420 mg、每 3 週 600 mg 或每 4 週 840 mg 的劑量靜脈內向個體投予。

在一些情況下，在組合療法 (例如，與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 拮抗劑抗體 (例如，MDX-1106 (納武利尤單抗) 或 MK-3475 (帕博利珠單抗，先前稱為派姆單抗 (lambrolizumab)) 之組合治療)) 中，投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 的劑量與作為單一療法投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體的標準劑量相比可有所減少。在一些情況下，在組合療法 (例如，與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的之組合治療中，聯合或不聯合一種或多種化學治療劑 (例如，基於鉑的化學治療劑 (例如，卡鉑或順鉑)和/或非鉑類化學治療劑 (例如，烷化劑 (例如，環磷醯胺)、紫杉烷 (例如，紫杉醇或 nab-紫杉醇)，和/或拓撲異構酶 II 抑制劑 (例如，多柔比星))) 及/或 G-CSF 或 GM-CSF，投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 的劑量與作為單一療法投予之抗 TIGIT 拮抗劑抗體的標準劑量相比可有所減少。

在一些情況下，向個體投予總共 1 至 60 劑之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59 或 60 劑。在一些情況下，向個體投予總共 1 至 60 劑之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)，例如，1 至 60 劑、1 至 55 劑、1 至 50 劑、1 至 45 劑、1 至 40 劑、1 至 35 劑、1 至 30 劑、1 至 25 劑、1 至 20 劑、1 至 15 劑、1 至 10 劑、1 至 5 劑、2 至 60 劑、2 至 55 劑、2 至 50 劑、2 至 45 劑、2 至 40 劑、2 至 35 劑、2 至 30 劑、2 至 25 劑、2 至 20 劑、2 至 15 劑、2 至 10 劑、2 至 5 劑、3 至 60 劑、3 至 55 劑、3 至 50 劑、3 至 45 劑、3 至 40 劑、3 至 35 劑、3 至 30 劑、3 至 25 劑、3 至 20 劑、3 至 15 劑、3 至 10 劑、3 至 5 劑、4 至 60 劑、4 至 55 劑、4 至 50 劑、4 至 45 劑、4 至 40 劑、4 至 35 劑、4 至 30 劑、4 至 25 劑、4 至 20 劑、4 至 15 劑、4 至 10 劑、4 至 5 劑、5 至 60 劑、5 至 55 劑、5 至 50 劑、5 至 45 劑、5 至 40 劑、5 至 35 劑、5 至 30 劑、5 至 25 劑、5 至 20 劑、5 至 15 劑、5 至 10 劑、10 至 60 劑、10 至 55 劑、10 至 50 劑、10 至 45 劑、10 至 40 劑、10 至 35 劑、10 至 30 劑、10 至 25 劑、10 至 20 劑、10 至 15 劑、15 至 60 劑、15 至 55 劑、15 至 50 劑、15 至 45 劑、15 至 40 劑、15 至 35 劑、15 至 30 劑、15 至 25 劑、15 至 20 劑、20 至 60 劑、20 至 55 劑、20 至 50 劑、20 至 45 劑、20 至 40 劑、20 至 35 劑、20 至 30 劑、20 至 25 劑、25 至 60 劑、25 至 55 劑、25 至 50 劑、25 至 45 劑、25 至 40 劑、25 至 35 劑、25 至 30 劑、30 至 60 劑、30 至 55 劑、30 至 50 劑、30 至 45 劑、30 至 40 劑、30 至 35 劑、35 至 60 劑、35 至 55 劑、35 至 50 劑、35 至 45 劑、35 至 40 劑、40 至 60 劑、40 至 55 劑、40 至 50 劑、40 至 45 劑、45 至 50 劑、50 至 60 劑或 55 至 60 劑。在特定情況下，劑量可以靜脈內投予。

在一些情況下，阿替利珠單抗係以每 2 週約 840 mg、每 3 週約 1200 mg 或每 4 週約 1680 mg 的劑量靜脈內向個體投予。

PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以以本領域已知的任何合適方式投予。例如，PD-1 軸結合拮抗劑和抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以順序地 (在不同天) 或同時地 (在同一天或在同一治療週期內) 投予。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體和/或 PD-1 軸結合拮抗劑在給藥週期的約第 1 天 (例如，第 -3 天、第 -2 天、第 -1 天、第 1 天、第 2 天或第 3 天) 投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑和抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以在同一天投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑在抗 TIGIT 拮抗劑抗體之前投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑在抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑與抗 TIGIT 拮抗劑抗體同時投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑可以先於在同一天投予的抗 TIGIT 拮抗劑抗體投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑可以在同一天投予的抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後投予。在又一些其他情況下，PD-1 軸結合拮抗劑與抗 TIGIT 拮抗劑抗體同時投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑與抗 TIGIT 拮抗劑抗體處於單獨的組成物中。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑與抗 TIGIT 拮抗劑抗體處於同一組成物中。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑係藉由單獨於在同一天向個體投予的任何其他治療劑的靜脈管路投予。PD-1 軸結合拮抗劑和抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以藉由相同的投予途徑或不同的投予途徑來投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑係靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內腔、心室內或鼻內投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑係靜脈內投予。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體係靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內腔、心室內或鼻內投予。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體靜脈內投予。在一些情況下，在投予 PD-1 軸結合拮抗劑之後有第一觀察期。在一些情況下，在投予 PD-1 軸結合拮抗劑之後有第二觀察期。在一些情況下，在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後有第一觀察期。在一些情況下，在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後有第二觀察期。在一些情況下，該觀察期的長度介於約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體和/或 PD-1 軸結合拮抗劑係靜脈內或皮下投予。

在一些情況下，靜脈內輸注超過 30 ± 10 分鐘和/或超過 60 ± 10 分鐘。在一個實例中，阿替利珠單抗可以靜脈內投予超過 60 分鐘；如果可以耐受第一輸注，則所有後續輸注可以遞送超過 30 分鐘。在一個實例中，替瑞利尤單抗可以靜脈內投予超過 60 分鐘；如果可以耐受第一輸注，則所有後續輸注可以遞送超過 30 分鐘。

在一些實例中，PD-1 軸結合拮抗劑不以靜脈內推注或團注投予。在一些實例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體不以靜脈推注或團注投予。

在任何前述實例中，每個給藥週期可以具有任何合適的長度，例如，約 7 天 (約 5、6、7、8 或 9 天)、約 14 天 (例如，約 12、13、14、15 或 16 天)、約 21 天 (例如，約 18、19、20、21、22、23 或 24 天)、約 28 天 (約 25、26、27、28、29、30 或 31 天) 或更長時間。在一些情況下，每個給藥週期為約 21 天。 ii. PD-1 軸結合拮抗劑之給藥

作為一般性建議，向患有癌症 (例如 GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 之個體投予之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如阿替利珠單抗))) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之治療有效量將在約 0.01 至約 50 mg/kg 個體體重的範圍內，無論藉由單次投予還是多次投予皆如此。

在一些例示性實施例中，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 係以約 0.01 至約 45 mg/kg、約 0.01 至約 40 mg/kg、約 0.01 至約 35 mg/kg、約 0.01 至約 30 mg/kg、約 0.01 至約 25 mg/kg、約 0.01 至約 20 mg/kg、約 0.01 至約 15 mg/kg、約 0.01 至約 10 mg/kg、約 0.01 至約 5 mg/kg、或約 0.01 至約 1 mg/kg 的劑量每日、每週、每兩週、每三週、或每四週投予一次。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量是基於個體的體重 (例如，15 mg/kg) 的劑量。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量是基於個體的體表面積 (例如，體表面積 (BSA) ＞ 1.25 m ²：600 mg，BSA ＞ 0.75 m ²且 ≤ 1.25 m ²：450 mg，BSA ＞ 0.5 m ²且 ≤ 0.75 m ²：350 mg，及 BSA ≤ 0.5 m ²：300 mg) 的劑量。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之有效量為每三週介於約 80 mg 至約 1600 mg 之間的固定劑量 (例如介於約 100 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 200 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 300 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 400 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 500 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 600 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 700 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 800 mg 至約 1600 mg 之間，例如介於約 900 mg 至約 1500 mg 之間，例如介於約 1000 mg 至約 1400 mg 之間，例如介於約 1050 mg 至約 1350 mg 之間，例如介於約 1100 mg 至約 1300 mg 之間，例如介於約 1150 mg 至約 1250 mg 之間，例如介於約 1175 mg 至約 1225 mg 之間，例如介於約 1190 mg 至約 1210 mg 之間，例如 1200 mg ± 5 mg，例如 1200 ± 2.5 mg，例如 1200 ± 1.0 mg，例如 1200 ± 0.5 mg，例如 1200)。在一些實施例中，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予阿替利珠單抗。在一些實施例中，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每三週以約 200 mg 之固定劑量投予帕博利珠單抗，或者每六週以約 400 mg 之固定劑量投予帕博利珠單抗。

在一些情況下，在組合療法 (例如，與抗 TIGIT 拮抗劑抗體諸如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 之組合治療) 中，所投予之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的固定劑量相比於作為單一療法投予之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的標準劑量可有所減少。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之有效量為每三週介於約 0.01 mg/kg 至約 50 mg/kg 個體體重的劑量 (例如介於約 0.01 mg/kg 至約 45 mg/kg 之間，例如介於約 0.1 mg/kg 至約 40 mg/kg 之間，例如介於約 1 mg/kg 至約 35 mg/kg 之間，例如介於約 2.5 mg/kg 至約 30 mg/kg 之間，例如介於約 5 mg/kg 至約 25 mg/kg 之間，例如介於約 10 mg/kg 至約 20 mg/kg 之間，例如介於約 12.5 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如約 15 ± 2 mg/kg、約 15 ± 1 mg/kg、約 15 ± 0.5 mg/kg、約 15 ± 0.2 mg/kg 或約 15 ± 0.1 mg/kg，例如約 15 mg/kg)。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之有效量為每三週介於約 0.01 mg/kg 至約 15 mg/kg 個體體重的劑量 (例如介於約 0.1 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如介於約 0.5 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如介於約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如介於約 2.5 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如介於約 5 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如介於約 7.5 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如介於約 10 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如介於約 12.5 mg/kg 至約 15 mg/kg 之間，例如介於約 14 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 15 ± 1 mg/kg，例如約 15 ± 0.5 mg/kg，例如約 15 ± 0.2 mg/kg，例如約 15 ± 0.1 mg/kg，例如約 15 mg/kg)。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之有效量為每三週投予約 15 mg/kg 的劑量。在一些情況下，在組合療法 (例如，與抗 TIGIT 拮抗劑抗體諸如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 之組合治療) 中，所投予之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量相比於作為單一療法投予之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的標準劑量可有所減少。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如阿替利珠單抗)) 之有效量為每兩週 (Q2W) 介於約 20 mg 至約 1600 mg 之間的固定劑量 (例如介於約 40 mg 至約 1500 mg 之間，例如介於約 200 mg 至約 1400 mg 之間，例如介於約 300 mg 至約 1400 mg 之間，例如介於約 400 mg 至約 1400 mg 之間，例如介於約 500 mg 至約 1300 mg 之間，例如介於約 600 mg 至約 1200 mg 之間，例如介於約 700 mg 至約 1100 mg 之間，例如介於約 800 mg 至約 1000 mg 之間，例如介於約 800 mg 至約 900 mg 之間，例如約 800 mg、約 810 mg、約 820 mg、約 830 mg、約 840 mg、約 850 mg、約 860 mg、約 870 mg、約 880 mg、約 890 mg 或約 900 mg)。在一些情況下，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每兩週以約 840 mg 之固定劑量 (例如每兩週 840 mg ± 10 mg，例如 840 ± 6 mg，例如 840 ± 5 mg，例如 840 ± 3 mg，例如 840 ± 1 mg，例如 840 ± 0.5 mg，例如 840 mg) 投予阿替利珠單抗。在一些實施例中，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每兩週以約 800 mg 之固定劑量投予阿維魯單抗。在一些實施例中，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每兩週以約 240 mg 之固定劑量投予納武利尤單抗。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之有效量為每四週 (Q4W) 介於約 500 mg 至約 3000 mg 之間的固定劑量 (例如介於約 500 mg 至約 2800 mg 之間，例如介於約 600 mg 至約 2700 mg 之間，例如介於約 650 mg 至約 2600 mg 之間，例如介於約 700 mg 至約 2500 mg 之間，例如介於約 1000 mg 至約 2400 mg 之間，例如介於約 1100 mg 至約 2300 mg 之間，例如介於約 1200 mg 至約 2200 mg 之間，例如介於約 1300 mg 至約 2100 mg 之間，例如介於約 1400 mg 至約 2000 mg 之間，例如介於約 1500 mg 至約 1900 mg 之間，例如介於約 1600 mg 至約 1800 mg 之間，例如介於約 1620 mg 至約 1700 mg 之間，例如介於約 1640 mg 至約 1690 mg 之間，例如介於約 1660 mg 至約 1680 mg 之間，例如約 1680 mg，例如約 1600 mg，例如約 1610 mg，例如約 1620 mg，例如約 1630 mg，例如約 1640 mg，例如約 1650 mg，例如約 1660 mg，例如約 1670 mg，例如約 1680 mg，例如約 1690 mg 或約 1700 mg)。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之有效量為每四週 1680 mg 的固定劑量 (例如每四週 1680 mg ± 10 mg，例如 1680 ± 6 mg，例如 1680 ± 5 mg，例如 1680 ± 3 mg，例如 1680 ± 1 mg，例如 1680 ± 0.5 mg，例如 1680 mg)。在一些實施例中，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每四週以約 480 mg 之固定劑量投予納武利尤單抗。

在一些情況下，在組合療法 (例如，與抗 TIGIT 拮抗劑抗體，諸如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的之組合治療) 中，投予之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量與作為單一療法投予之抗 PD-L1 拮抗劑抗體的標準劑量相比可有所減少。在一些情況下，在組合療法 (例如，與抗 TIGIT 拮抗劑抗體，諸如如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 的之組合治療中)，聯合或不聯合一種或多種化學治療劑 (例如，基於鉑的化學治療劑 (例如，卡鉑或順鉑)和/或非基於鉑的化學治療劑 (例如，烷化劑 (例如，環磷醯胺)、紫杉烷 (例如，紫杉醇或 nab-紫杉醇)，及/或拓撲異構酶 II 抑制劑 (例如，多柔比星))) 及/或 G-CSF 或 GM-CSF，投予之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量與作為單一療法投予之 PD-1 軸結合拮抗劑的標準劑量相比可有所減少。

在一些情況下，向個體投予總共 1 至 60 劑之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)，例如，1 至 60 劑、1 至 55 劑、1 至 50 劑、1 至 45 劑、1 至 40 劑、1 至 35 劑、1 至 30 劑、1 至 25 劑、1 至 20 劑、1 至 15 劑、1 至 10 劑、1 至 5 劑、2 至 60 劑、2 至 55 劑、2 至 50 劑、2 至 45 劑、2 至 40 劑、2 至 35 劑、2 至 30 劑、2 至 25 劑、2 至 20 劑、2 至 15 劑、2 至 10 劑、2 至 5 劑、3 至 60 劑、3 至 55 劑、3 至 50 劑、3 至 45 劑、3 至 40 劑、3 至 35 劑、3 至 30 劑、3 至 25 劑、3 至 20 劑、3 至 15 劑、3 至 10 劑、3 至 5 劑、4 至 60 劑、4 至 55 劑、4 至 50 劑、4 至 45 劑、4 至 40 劑、4 至 35 劑、4 至 30 劑、4 至 25 劑、4 至 20 劑、4 至 15 劑、4 至 10 劑、4 至 5 劑、5 至 60 劑、5 至 55 劑、5 至 50 劑、5 至 45 劑、5 至 40 劑、5 至 35 劑、5 至 30 劑、5 至 25 劑、5 至 20 劑、5 至 15 劑、5 至 10 劑、10 至 60 劑、10 至 55 劑、10 至 50 劑、10 至 45 劑、10 至 40 劑、10 至 35 劑、10 至 30 劑、10 至 25 劑、10 至 20 劑、10 至 15 劑、15 至 60 劑、15 至 55 劑、15 至 50 劑、15 至 45 劑、15 至 40 劑、15 至 35 劑、15 至 30 劑、15 至 25 劑、15 至 20 劑、20 至 60 劑、20 至 55 劑、20 至 50 劑、20 至 45 劑、20 至 40 劑、20 至 35 劑、20 至 30 劑、20 至 25 劑、25 至 50 劑、25 至 45 劑、25 至 40 劑、25 至 35 劑、25 至 30 劑、30 至 60 劑、30 至 55 劑、30 至 50 劑、30 至 45 劑、30 至 40 劑、30 至 35 劑、35 至 60 劑、35 至 55 劑、35 至 50 劑、35 至 45 劑、35 至 40 劑、40 至 60 劑、40 至 55 劑、40 至 50 劑、40 至 45 劑、45 至 50 劑、50 至 60 劑或 55 至 60 劑。在特定情況下，劑量可以靜脈內投予。

在一些情況下，阿替利珠單抗係以每 2 週約 840 mg、每 3 週約 1200 mg 或每 4 週約 1680 mg 的劑量靜脈內向個體投予。例如，在一些態樣中，阿替利珠單抗係以每 3 週 1200 mg 的劑量向個體靜脈內投予。在一些態樣中，阿替利珠單抗係以每 2 週 840 mg 的劑量向個體靜脈內投予。在一些態樣中，阿替利珠單抗係以每 4 週 1680 mg 的劑量向個體靜脈內投予。

PD-1 軸結合拮抗劑及/或任何額外的一種或多種治療劑可以以本領域已知的任何合適方式投予。例如，PD-1 軸結合拮抗劑及/或任何額外的一種或多種治療劑可以順序地 (在不同天) 或同時地 (在同一天或在同一治療週期內) 投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑在投予額外的治療劑前投予。在其他情況下，PD-1 軸結合拮抗劑在投予額外的治療劑之後投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑及/或任何額外的一種或多種治療劑可以在同一天投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑可以於同一天在投予額外的治療劑前投予。例如，PD-1 軸結合拮抗劑可以於同一天在投予化學療法前投予。在另一實例中，PD-1 軸結合拮抗劑可以於同一天在投予化學療法與另一種藥物 (例如，貝伐單抗 (bevacizumab)) 兩者前投予。在其他情況下，PD-1 軸結合拮抗劑可以於同一天在投予額外的治療劑之後投予。在又一些其他情況下，PD-1 軸結合拮抗劑與額外的治療劑同時投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑與額外的治療劑處於單獨的組成物中。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑與額外的治療劑處於同一組成物中。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑係藉由單獨於在同一天向個體投予的任何其他治療劑的靜脈管路投予。

可藉由相同投予途徑或藉由不同投予途徑來投予 PD-1 軸結合拮抗劑及任何額外的一種或多種治療劑。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑係靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內腔、心室內或鼻內投予。在一些情況下，額外的治療劑係靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內腔、心室內或鼻內投予。

在一優選的實施例中，PD-1 軸結合拮抗劑係靜脈內投予。在一個實例中，阿替利珠單抗可以靜脈內投予超過 60 分鐘；如果可以耐受第一輸注，則所有後續輸注可以遞送超過 30 分鐘。在一些實例中，PD-1 軸結合拮抗劑不以靜脈內推注或團注投予。

本文亦提供治療個體之癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之方法，該等方法包括向個體投予包括有效量之 PD‑1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 與另一種抗癌劑或癌症療法 (例如，卡培他濱及奧沙利鉑) 聯合的治療方案。例如，PD-1 軸結合拮抗劑可以與額外化學療法或化學治療劑聯合投予 (見以上定義)；靶向療法或靶向治療劑；免疫療法或免疫治療劑，例如，單株抗體；一種或多種細胞毒性劑 (見以上定義)；或其組合。例如，PD-1 軸結合拮抗劑可以與卡培他濱、奧沙利鉑、貝伐單抗、紫杉醇、蛋白結合紫杉醇 (例如，nab-紫杉醇)、卡鉑、順鉑、培美曲塞、吉西他濱、依托泊苷、考比替尼、維羅非尼或其組合聯合投予。PD-1 軸結合拮抗劑可以為抗 PD-L1 抗體 (例如，阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，該治療可以進一步包括額外療法。可以使用本領域已知的或本文描述的任何合適的額外療法。額外療法可以是放射治療、手術、基因療法、DNA 療法、病毒療法、RNA 療法、免疫療法、骨髓移植、奈米療法、單株抗體療法、γ 輻射或前述的組合。

在一些情況下，額外療法是投予副作用限製劑 (例如，旨在減輕治療副作用的發生和/或嚴重程度的藥劑，諸如止吐劑、皮質類固醇 (例如，潑尼鬆或同等藥劑，例如，以 1 至 2 mg/kg/天的劑量)、激素替代藥物等)。 iii. 抗 TIGIT 拮抗劑抗體和 PD-1 軸結合拮抗劑之給藥週期

在本發明所述之任何方法和用途中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 可在一個或多個給藥週期 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59 或 60 個或更多個給藥週期) 內向患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體投予。在一些態樣中，該一個或多個給藥週期包括分別如 B (i) 及 B (ii) 部分所述，向患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體投予一個或多個劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗))。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 和 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之給藥週期持續至失去臨床獲益 (例如，確認疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性) 為止。在一些情況下，每個給藥週期之長度為約 7 至 42 天 (例如，7 天、8 天、9 天、10 天、11 天、12 天、13 天、14 天、15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天、24 天、25 天、26 天、27 天、28 天、29 天、30 天、31 天、32 天、33 天、34 天、35 天、36 天、37 天、38 天、39 天、41 天、42 天)。在一些情況下，每個給藥週期之長度為約 14 天。在一些情況下，每個給藥週期之長度為約 21 天。在一些情況下，每個給藥週期之長度為約 28 天。在一些情況下，每個給藥週期之長度為約 42 天。在一些情況下，每個給藥週期之長度為約 7 天。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 拮抗劑抗體 (例如，MDX-1106 (納武利尤單抗) 或 MK-3475 (帕博利珠單抗，先前稱為派姆單抗))) 係於每個給藥週期之約第 1 天 (例如，第 1 天 ± 3 天) 投予。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 拮抗劑抗體 (例如，MDX-1106 (納武利尤單抗) 或 MK-3475 (帕博利珠單抗，先前稱為蘭洛利珠))) 係於每個給藥週期之約第 15 天 (例如，第 15 天 ± 3 天) 投予。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 和 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 在每個給藥週期之約第 1 天 (例如，第 1 天 ± 3 天) 投予。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 在每個 21‑天週期之第 1 天以約 600 mg 的劑量 (亦即，以每三週約 600 mg 的劑量) 靜脈內投予以及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗) 在每個 21‑天週期之第 1 天以約 1200 mg 的劑量 (亦即，以每三週約 1200 mg 的劑量) 靜脈內投予。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 在每個 21‑天週期之第 1 天以 600 mg 的劑量 (亦即，以每三週 600 mg 的劑量) 靜脈內投予以及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗) 在每個 21‑天週期之第 1 天以 1200 mg 的劑量 (亦即，以每三週 1200 mg 的劑量) 靜脈內投予。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 係於每個 14 週期之第 1 天以約 420 mg 的劑量 (亦即，以每兩週約 420 mg 的劑量) 靜脈內投予，並且 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 係於每個 14 天週期之第 1 天以約 840 mg 的劑量 (亦即，以每兩週約 840 mg 的劑量) 靜脈內投予。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 在每個 28 天週期之第 1 天以 840 mg 的劑量 (亦即，以每四週 840 mg 的劑量) 靜脈內投予以及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗) 在每個 28 天週期之第 1 天以 1680 mg 的劑量 (亦即，以每四週 1680 mg 的劑量) 靜脈內投予。 iv. 靜脈內輸注和皮下投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體和 PD-1 軸結合拮抗劑

在一些情況下，向患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)。可替代地，在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 經皮下投予。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 靜脈內投予。可選地，在一些實施例中，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 經皮下投予。

在一些情況下，在約 60 ± 15 分鐘內 (例如，約 45 分鐘、約 46 分鐘、約 47 分鐘、約 48 分鐘、約 49 分鐘、約 50 分鐘、約 51 分鐘、約 52 分鐘、約 53 分鐘、約 54 分鐘、約 55 分鐘、約 56 分鐘、約 57 分鐘、約 58 分鐘、約 59 分鐘、約 60 分鐘、約 61 分鐘、約 62 分鐘、約 63 分鐘、約 64 分鐘、約 65 分鐘、約 66 分鐘、約 67 分鐘、約 68 分鐘、約 69 分鐘、約 70 分鐘、約 71 分鐘、約 72 分鐘、約 73 分鐘、約 74 分鐘或約 75 分鐘) 藉由靜脈內輸注向個體或個體群體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)。在一些情況下，在約 60 ± 10 分鐘內 (例如，約 50 分鐘、約 51 分鐘、約 52 分鐘、約 53 分鐘、約 54 分鐘、約 55 分鐘、約 56 分鐘、約 57 分鐘、約 58 分鐘、約 59 分鐘、約 60 分鐘、約 61 分鐘、約 62 分鐘、約 63 分鐘、約 64 分鐘、約 65 分鐘、約 66 分鐘、約 67 分鐘、約 68 分鐘、約 69 分鐘或約 70 分鐘) 藉由靜脈內輸注向個體或個體群體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)。在一些情況下，在約 60 ± 15 分鐘內 (例如，約 45 分鐘、約 46 分鐘、約 47 分鐘、約 48 分鐘、約 49 分鐘、約 50 分鐘、約 51 分鐘、約 52 分鐘、約 53 分鐘、約 54 分鐘、約 55 分鐘、約 56 分鐘、約 57 分鐘、約 58 分鐘、約 59 分鐘、約 60 分鐘、約 61 分鐘、約 62 分鐘、約 63 分鐘、約 64 分鐘、約 65 分鐘、約 66 分鐘、約 67 分鐘、約 68 分鐘、約 69 分鐘、約 70 分鐘、約 71 分鐘、約 72 分鐘、約 73 分鐘、約 74 分鐘或約 75 分鐘) 藉由靜脈內輸注向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗))。

在一些情況下，在約 30 ± 10 分鐘內 (例如，約 20 分鐘、約 21 分鐘、約 22 分鐘、約 23 分鐘、約 24 分鐘、約 25 分鐘、約 26 分鐘、約 27 分鐘、約 28 分鐘、約 29 分鐘、約 30 分鐘、約 31 分鐘、約 32 分鐘、約 33 分鐘、約 34 分鐘、約 35 分鐘、約 36 分鐘、約 37 分鐘、約 38 分鐘、約 39 分鐘或約 40 分鐘) 藉由靜脈內輸注向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)。在一些情況下，在約 30 ± 10 分鐘內 (例如，約 20 分鐘、約 21 分鐘、約 22 分鐘、約 23 分鐘、約 24 分鐘、約 25 分鐘、約 26 分鐘、約 27 分鐘、約 28 分鐘、約 29 分鐘、約 30 分鐘、約 31 分鐘、約 32 分鐘、約 33 分鐘、約 34 分鐘、約 35 分鐘、約 36 分鐘、約 37 分鐘、約 38 分鐘、約 39 分鐘或約 40 分鐘) 藉由靜脈內輸注向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗))。 v. 投予順序和觀察期

在其中向患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體或個體群體投於抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑兩者的一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 係於投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之前向個體投予。

在一些情況下，例如，該方法包括在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後和投予 PD-1 軸結合拮抗劑之前的介入第一觀察期。在一些情況下，例如，在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後，向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗))。在一些情況下，首先向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)，並且在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之後，向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗))。

在一些情況下，該方法進一步包括在投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之後的第二觀察期。

在一些情況下，該方法包括在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第一觀察期以及在投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之後的第二觀察期。在一些情況下，第一觀察期和第二觀察期的長度各自介於約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。在其中第一觀察期和第二觀察期的長度各自為約 60 分鐘的情況下，該方法可包括在第一觀察期和第二觀察期內記錄投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 後約 30 ± 10 分鐘的個體的生命徵象 (例如，脈搏數、呼吸頻率、血壓和體溫)。在其中第一觀察期和第二觀察期的長度各自為約 30 分鐘的情況下，該方法可包括在第一觀察期和第二觀察期內記錄投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 後約 15 ± 10 分鐘的個體的生命徵象 (例如，脈搏數、呼吸頻率、血壓和體溫)。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 係於投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之前向個體或個體群體投予。在一些情況下，例如，在投予PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之後以及在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之前，該方法包括介入第一觀察期。

在一些情況下，該方法進一步包括在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑的抗體例如，替瑞利尤單抗) 之後的第二觀察期。

在一些情況下，該方法包括在投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 之後的第一觀察期以及在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之後的第二觀察期。在一些情況下，第一觀察期和第二觀察期的長度各自介於約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。在第一和第二觀察期的長度各自為約 60 分鐘的情況下，該方法可以包括在第一或第二觀察期內投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 或抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之後約 30 ± 10 分鐘時記錄個體的生命徵象 (例如，脈搏數、呼吸頻率、血壓和體溫)。在第一和第二觀察期的長度各自為約 30 分鐘的情況下，該方法可以包括在第一或第二觀察期內投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 或抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭示之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之後約 15 ± 10 分鐘時記錄個體的生命徵象 (例如，脈搏數、呼吸頻率、血壓和體溫)。 III. 評定 PD-L1 表現

可以評定根據本文所述之所使用之方法及組成物中之任一者治療的個體之 PD-L1 表現。所使用之方法及組成物可包括確定獲自患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 個體的生物學樣本 (例如，腫瘤樣本) 中 PD-L1 的表現量/水平。在其他實例中，已在開始治療前或開始治療之後確定獲自個體的生物學樣本 (例如，腫瘤樣本) 中 PD-L1 的表現量/水平。可以使用任何合適的方法確定 PD-L1 表現。例如，可以如美國專利申請第 15/787,988 號及第 15/790,680 號中所述確定 PD-L1 表現。可以使用任何合適的腫瘤樣本，例如，福馬林固定且石蠟包埋 (FFPE) 的腫瘤樣本、存檔腫瘤樣本、新鮮的腫瘤樣本或冷凍的腫瘤樣本。

例如，PD-L1 表現可根據表現可檢測的 PD-L1 表現量/水平的腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣本的百分比確定，作為表現可檢測的 PD-L1 表現量/水平的腫瘤樣本中腫瘤浸潤免疫細胞的百分比，和/或表現可檢測的 PD-L1 表現量/水平的腫瘤樣本中腫瘤細胞的百分比。應當理解，在任何前述實例中，腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣本的百分比可以是腫瘤浸潤免疫細胞在獲自個體的腫瘤樣本切片中所覆蓋的腫瘤面積的百分比，例如，如藉由使用抗 PD-L1 抗體 (例如，SP142 抗體) 的 IHC 所評定。可以使用任何合適的抗 PD-L1 抗體，包括例如，SP142 (Ventana)、SP263 (Ventana)、22C3 (Dako)、28-8 (Dako)、E1L3N (Cell Signaling Technology)、4059 (ProSci, Inc.)、h5H1 (Advanced Cell Diagnostics) 和 9A11。在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為 SP142。在其他實例中，抗 PD-L1 抗體為 SP263。

在一些實例中，獲自個體的腫瘤樣本在以下項中具有可檢測的 PD-L1 表現量/水平：在腫瘤樣本中小於 1% 的腫瘤細胞中、在腫瘤樣本中 1% 或更多的腫瘤細胞中、在腫瘤樣本中 1% 至小於 5% 的腫瘤細胞中、在腫瘤樣本中 5% 或更多的腫瘤細胞中、在腫瘤樣本中 5% 至小於 50% 的腫瘤細胞中、或在腫瘤樣本中 50% 至更多的腫瘤細胞中。

在一些實例中，獲自個體的腫瘤樣本在腫瘤浸潤免疫細胞中具有可檢測的 PD-L1 表現量/水平，該等腫瘤浸潤免疫細胞包含小於 1% 的腫瘤樣本、多於 1% 的腫瘤樣本、1% 至小於 5% 的腫瘤樣本、多於 5% 的腫瘤樣本、5% 至少於 10% 的腫瘤樣本、或多於 10% 的腫瘤樣本。

在一些態樣中，接受根據本文所提供之任何方法治療的個體的 GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC) 具有＜5% 之 PD-L1-陽性腫瘤細胞 (TC) 分數或腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) 分數。在一些態樣中，GC、GEJC 或直腸癌具有＜1% 之 PD-L1 陽性 TC 分數。在其他態樣中，接受根據本文所提供之任何方法治療的個體的 GC、GEJC 或直腸癌具有 ≥5% 之 PD-L1 陽性 TC 分數或 IC 分數。在一些態樣中，使用 Ventana SP142 IHC 測定、Ventana SP263 IHC 測定、pharmDx 22C3 IHC 測定或 pharmDx 28-8 IHC 測定來檢測 PD-L1。

在一些實例中，可以分別根據表 A 及/或表 B 中所示的診斷評定標準對腫瘤樣本在腫瘤浸潤免疫細胞及/或腫瘤細胞中的 PD-L1 陽性進行評分。表 A. 腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) IHC 診斷標準

PD-L1 診斷評定	IC 評分
缺少任何可辨別的 PD-L1 染色或存在腫瘤浸潤免疫細胞中可辨別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍結締組織增生性基質所佔腫瘤區域的＜1%	IC0
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可辨別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍結締組織增生性基質所佔腫瘤區域的 ≥1% 至＜5%	IC1
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可辨別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍結締組織增生性基質所佔腫瘤區域的 ≥5% 至＜10%	IC2
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可辨別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍結締組織增生性基質所佔腫瘤區域的 ≥10%	IC3

表 B. 腫瘤細胞 (TC) IHC 診斷標準

PD-L1 診斷評定	TC 評分
缺少任何可辨別的 PD-L1 染色或＜1% 的腫瘤細胞中存在可辨別的任何強度的 PD-L1 染色	TC0
≥1% 至＜5% 的腫瘤細胞中存在可辨別的任何強度的 PD-L1 染色	TC1
≥5% 至＜50% 的腫瘤細胞中存在可辨別的任何強度的 PD-L1 染色	TC2
≥50% 的腫瘤細胞中存在可辨別的任何強度的 PD-L1 染色	TC3

IV. 評定 TIGIT 表現

可以評定業已接受根據本文所述之任何方法、用途或所使用之組成物治療的患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體中 TIGIT 的表現量/水平。方法、用途及所使用之組成物可包括確定獲自個體的生物學樣本 (例如，腫瘤樣本) 中 TIGIT 的表現量/水平。在其他實例中，已在開始治療前或開始治療之後確定獲自個體的生物學樣本 (例如，腫瘤樣本) 中 TIGIT 的表現量/水平。可以使用任何合適的方法確定 TIGIT 表現。可以使用任何合適的腫瘤樣本，例如，福馬林固定且石蠟包埋 (FFPE) 的腫瘤樣本、存檔腫瘤樣本、新鮮的腫瘤樣本或冷凍的腫瘤樣本。

例如，TIGIT 表現可根據表現可檢測的 TIGIT 表現量/水平的腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣本的百分比確定，作為表現可檢測的 TIGIT 表現量/水平的腫瘤樣本中腫瘤浸潤免疫細胞的百分比，和/或表現可檢測的 TIGIT 表現量/水平的腫瘤樣本中腫瘤細胞的百分比。應當理解，在任何前述實例中，腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣本的百分比可以是腫瘤浸潤免疫細胞在獲自個體的腫瘤樣本切片中所覆蓋的腫瘤面積的百分比，例如，如藉由使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體的 IHC 所評估。可以使用任何合適的抗 TIGIT 拮抗劑抗體。在一些實例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 10A7 (WO 2009/126688A3；美國專利號：9,499,596)。 V. 抗 TIGIT 拮抗劑抗體

本發明提供可用於治療患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體之癌症的抗 TIGIT 拮抗劑抗體。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗 (CAS 登錄號：1918185-84-8)。替瑞利尤單抗 (Genentech) 也稱為 MTIG7192A。

在某些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包括選自以下項之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列；及/或 (f) HVR-L3，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列，或上述 HVR 中之一者或多者的組合以及與 SEQ ID NO: 11-16 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以包括：(a) HVR-H1，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列；和 (f) HVR-L3，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體：VH 域，其包含序列 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 27) 或與該序列具有至少約 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列、或序列 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 28) 或與該序列具有至少約 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；及/或 VL 域，其包含序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) 或與該序列具有至少約 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體具有：VH 域，其包含序列 SEQ ID NO: 27 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；及/或 VL 域，其包含序列 SEQ ID NO: 29 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體具有 VH 域，其包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列，以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體具有：VH 域，其包含序列 SEQ ID NO: 28 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；及/或 VL 域，其包含序列 SEQ ID NO: 29 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體具有 VH 域，其包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列，以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包括重鏈和輕鏈序列，其中：(a) 重鏈包含胺基酸序列：EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 33)；並且 (b) 輕鏈包含胺基酸序列：DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 34)。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下輕鏈可變區骨架區 (FR) 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-L1，其包含 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及/或 FR-L4，其包含 FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及與 SEQ ID NO: 17-20 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些情況下，例如，抗體進一步包含：FR-L1，其包含 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；和 FR-L4，其包含 FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-H1，其包含胺基酸序列 X ₁VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 21)，其中，X ₁為 E 或 Q；FR-H2，其包含胺基酸序列 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 22)；FR-H3，其包含胺基酸序列 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 23)；及/或 FR-H4，其包含胺基酸序列 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24)，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及與 SEQ ID NO: 21-24 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以進一步包括，例如，以下重鏈可變區 FR 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-H1，其包含 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 25) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及/或 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及與 SEQ ID NO: 22 至 SEQ ID NO: 25 中任一項具有至少約 90% 的序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包括：FR-H1，其包含 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 25) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在另一情況下，例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以進一步包括以下重鏈可變區 FR 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-H1，其包含胺基酸序列 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 26)；FR-H2，其包含胺基酸序列 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 22)；FR-H3，其包含胺基酸序列 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 23)；及/或 FR-H4，其包含胺基酸序列 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24)，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及與 SEQ ID NO: 22-24 和 SEQ ID NO: 26 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包括：FR-H1，其包含 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 26) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；和 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。

在另一態樣中，提供了抗 TIGIT 拮抗劑抗體，其中，抗體包含如上文所提供之任何實例中的 VH 以及如上文所提供之任何實例中的 VL，其中，可變域序列中的一個或二個包括轉譯後修飾。

在一些情況下，上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者均能夠與兔 TIGIT 以及人 TIGIT 結合。在一些情況下，上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者能夠與人 TIGIT、食蟹獼猴 (cyno) TIGIT 兩者結合。在一些情況下，上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者能夠與人 TIGIT、cyno TIGIT 和兔 TIGIT 結合。在一些情況下，上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者能夠與人 TIGIT、cyno TIGIT 和兔 TIGIT 結合，但不與鼠 TIGIT 結合。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體與人 TIGIT 之結合的 KD 為約 10 nM 或更低並且與 cyno TIGIT 之結合的 KD 為約 10 nM 或更低 (例如，與人 TIGIT 之結合的 KD 為約 0.1 nM 至約 1 nM 並且與 cyno TIGIT 之結合的 KD 為約 0.5 nM 至約 1 nM，例如，與人 TIGIT 之結合的 KD 為約 0.1 nM 或更低並且與 cyno TIGIT 之結合的 KD 為約 0.5 nM 或更低)。

在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體特異性結合 TIGIT 並抑制或阻斷 TIGIT 與脊髓灰質炎病毒受體 (PVR) 之交互作用 (例如，拮抗劑抗體抑制 TIGIT 與 PVR 結合所媒介之細胞內傳訊)。在一些情況下，拮抗劑抗體抑制或阻斷人 TIGIT 與人 PVR 之結合，其 IC50 值為 10 nM 或更低 (例如，1 nM 至約 10 nM)。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體特異性結合 TIGIT 並抑制或阻斷 TIGIT 與 PVR 之交互作用，而不影響 PVR-CD226 交互作用。在一些情況下，拮抗劑抗體抑制或阻斷 cyno TIGIT 與 cyno PVR 之結合，其 IC50 值為 50 nM 或更低 (例如，1 nM 至約 50 nM，例如，1 nM 至約 5 nM)。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制和/或阻斷 CD226 與 TIGIT 之交互作用。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制和/或阻斷 TIGIT 破壞 CD226 同源二聚化的能力。

在一些情況下，本文所述之方法或用途可包括使用或投予經分離之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，該抗體與上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者競爭與 TIGIT 之結合。例如，該方法可包括投予經分離之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，該抗體與具有以下六個 HVR 之抗 TIGIT 拮抗劑抗體競爭與 TIGIT 之結合：(a) HVR-H1，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列；和 (f) HVR-L3，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列。本文所述之方法還可包括投予經分離之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，該抗體與上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體結合相同的表位。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為具有完整 Fc 媒介的效應子功能的抗體 (例如，替瑞利尤單抗、維博利單抗、依替利單抗、EOS084448 或 TJ-T6) 或增強的效應子功能 (例如，SGN-TGT)。

在其他態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為缺乏 Fc 媒介的效應子功能的抗體 (例如，東瓦納利單抗、BMS-986207、ASP8374 或 COM902)。

在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG1 類抗體，例如，替瑞利尤單抗、維博利單抗、東瓦納利單抗、BMS-986207、依替利單抗、BGB-A1217、SGN-TGT、EOS084448 (EOS-448)、TJ-T6 或 AB308。

在其他態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG4 類抗體，例如，ASP8374 或 COM902。

可用於本發明的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)，包括含有此類抗體之組成物，可以與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，PD-L1 結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1拮抗劑抗體，例如，阿替利珠單抗)、PD-1結合拮抗劑 (例如，抗 PD-1 拮抗劑抗體，例如，帕博利珠單抗) 和 PD-L2 結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L2 拮抗劑抗體)) 聯合使用。

在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體起到抑制 TIGIT 傳訊的作用。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制 TIGIT 與其結合配偶體之結合。例示性 TIGIT 結合配偶體包括 CD155 (PVR)、CD112 (PVRL2 或 Nectin-2) 和 CD113 (PVRL3 或 Nectin‑3)。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體能夠抑制 TIGIT 和 CD155 之間的結合。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可抑制 TIGIT 和 CD112 之間的結合。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制 TIGIT 和 CD113 之間的結合。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制免疫細胞中 TIGIT 媒介的細胞傳訊。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體藉由消耗調節性 T 細胞 (例如，參與 FcγR 時) 抑制 TIGIT。

在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體為抗體片段，其選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') ₂片段。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體為人源化抗體。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體為人抗體。在一些實施例中，本文所述之抗 TIGIT 抗體與人 TIGIT 結合。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體為 Fc 融合蛋白。

在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體選自由以下所組成之群組：替瑞利尤單抗 (MTIG7192A、RG6058 或 RO7092284)、維博利單抗 (MK-7684)、ASP8374 (PTZ-201)、EOS884448 (EOS-448)、SEA-TGT (SGN-TGT)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、IBI939、東瓦納利單抗 (AB154)、M6223、AB308、AB154、TJ-T6、MG1131、NB6253、HLX301、HLX53、SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT)、STW264 和 YBL-012。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體選自由以下所組成之群組：替瑞利尤單抗 (MTIG7192A、RG6058 或 RO7092284)、維博利單抗 (MK-7684)、ASP8374 (PTZ-201)、EOS-448 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。抗 TIGIT 抗體可以是替瑞利尤單抗 (MTIG7192A、RG6058 或 RO7092284)。

可用於本文所揭示之方法的抗 TIGIT 抗體的非限制性實例及其製備方法描述於 PCT 公開號 WO2018183889A1、WO2019129261A1、WO2016106302A9、WO2018033798A1、WO2020020281A1、WO2019023504A1、WO2017152088A1、WO2016028656A1、WO2017030823A2、WO2018204405A1、WO2019152574A1 和 WO2020041541A2；美國專利號 US 10,189,902、US 10,213,505、US 10,124,061、US 10,537,633 和 US 10,618,958；以及美國公開號 2020/0095324、2019/0112375、2018/0371083 和 2020/0062859，其各自藉由引用的方式而以其整體併入本文。可用於本文所揭示之方法的抗 TIGIT 抗體的其他非限制性實例及其製備方法描述於 PCT 公開號 WO2018204363A1、WO2018047139A1、WO2019175799A2、WO2018022946A1、WO2015143343A2、WO2018218056A1、WO2019232484A1、WO2019079777A1、WO2018128939A1、WO2017196867A1、WO2019154415A1、WO2019062832A1、WO2018234793A3、WO2018102536A1、WO2019137548A1、WO2019129221A1、WO2018102746A1、WO2018160704A9、WO2020041541A2、WO2019094637A9、WO2017037707A1、WO2019168382A1、WO2006124667A3、WO2017021526A1、WO2017184619A2、WO2017048824A1、WO2019032619A9、WO2018157162A1、WO2020176718A1、WO2020047329A1、WO2020047329A1、WO2018220446A9；美國專利號 US 9,617,338、US 9,567,399、US 10,604,576 和 US 9,994,637；以及公開號 US 2018/0355040、US 2019/0175654、US 2019/0040154、US 2019/0382477、US 2019/0010246、US 2020/0164071、US 2020/0131267、US 2019/0338032、US 2019/0330351、US 2019/0202917、US 2019/0284269、US 2018/0155422、US 2020/0040082、US 2019/0263909、US 2018/0185480、US 2019/0375843、US 2017/0037133、US 2019/0077869、US 2019/0367579、US 2020/0222503、US 2020/0283496、CN109734806A 和 CN110818795A，其各自藉由引用的方式而以其整體併入本文。

可用於本文所揭示之方法的抗 TIGIT 抗體包括 ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS-448、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗(vibostolimab) (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。可用於本文所揭示之方法的其他抗 TIGIT 抗體包括 AGEN1307；AGEN1777；抗體殖株 pab2197 和 pab2196 (Agenus Inc.)；抗體殖株 TBB8、TDC8、3TB3、5TB10 和 D1Y1A (Anhui Anke Biotechnology Group Co. Ltd.)，抗體殖株 MAB1、MAB2、MAB3、MAB4、MAB5、MAB6、MAB 7、MAB8、MAB9、MAB 10、MAB 11、MAB 12、MAB13、MAB 14、MAB 15、MAB 16、MAB 17、MAB 18、MAB19、MAB20、MAB21 (Astellas Pharma/Potenza Therapeutics)，抗體殖株 hu1217-1-1 和 hu1217-2-2 (BeiGene)，抗體殖株 4D4 和 19G (Brigham & Women's Hospital)，抗體殖株 11G11、10D7、15A6、22G2、TIGIT G2a 和 TIGIT G1 D265A，包括具有修飾的重鏈恆定區的此類抗體 (Bristol-Myers Squibb)；抗體殖株 10A7、CPA.9.086、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P) 和 CHA.9.547.13.H4(S241P) (Compugen)；抗 PVRIG/抗 TIGIT 雙特異性抗體 (Compugen)，抗體殖株 315293、328189、350426、326504 和 331672 (Fred Hutchinson Cancer Research Center)；抗體殖株 T-01、T-02、T-03、T-04、T-05、T-06、T-07、T-08、T-09 和 T-10 (Gensun BioPharma Inc.)；抗體殖株 1H6、2B11、3A10、4A5、4A9、4H5、6A2、6B7、7F4、8E1、8G3、9F4、9G6、10C1、10F10、11G4、12B7、12C8、15E9、16C11、16D6 和 16E10 (Hefei Ruida Immunological Drugs Research Institute Co. Ltd.)；抗體殖株 h3C5H1、h3C5H2、h3C5H3、h3C5H4、h3C5H3-1、h3C5H3-2、h3C5H3-3、h3C5L1 和 h3C5L2 (IGM Biosciences Inc.)；抗體殖株 90D9、101E1、116H8、118A12、131A12、143B6、167F7、221F11、222H4、327C9、342A9、344F2、349H6 和 350D10 (I-Mab Biopharma；抗體殖株 ADI-27238、ADI-30263、ADI-30267、ADI-30268、ADI-27243、ADI-30302、ADI-30336、ADI-27278、ADI-30193、ADI-30296、ADI-27291、ADI-30283、ADI-30286、ADI-30288、ADI27297、ADI-30272、ADI-30278、ADI-27301、DI-30306 和 ADI-30311 (Innovent Biologics, Inc.)；抗體殖株 26518、29478、26452、29487、29489、31282、26486、29494、29499、26521、29513、26493、29520、29523、29527、31288、32919、32931、26432 和 32959 (iTeos Therapeutics)；抗體殖株 m1707、m1708、m1709、m1710、m1711、h1707、h1708、h1709、h1710 和 h1711 (Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.)；抗體殖株 TIG1、TIG2 和 TIG3 (JN Biosciences LLC)；抗體殖株 (例如，KY01、KY02、KY03、KY04、KY05、KY06、KY07、KY08、KY09、KY10、K11、K12、K13、K14、K15、K16、K17、K18、K19、K20、K21、K22、K23 Kymab TIGIT (抗體 2)、and Tool TIGIT (抗體 4) (Kymab Limited)；雙特異性抗體 1D05/具有 1D05 的內部抗 TIGIT (抗 PD-L1) 天然可變域和 Kymab TIGIT 抗原結合位點 (ABS) 域 (雙特異性 1)，具有 Kymab TIGIT 天然可變域的內部抗 TIGIT/1D05 和 1D05 ABS 域 (雙特異性 2)，具有 Toon 抗 TIGIT 天然可變域的工具抗 TIGIT/工具抗 PD-L1 和工具抗 PD-L1 ABS 域 (雙特異性 3)，工具抗 PD-L1/工具抗 TIGIT 和工具抗 PD-L1 天然可變域和工具抗 TIGIT ABS 域 (雙特異性 4) (Kymab Limited)；抗體殖株和殖株變異體 14D7、26B10、Hu14D7、Hu26B10、14A6、Hu14A6、28H5、31C6、Hu31C6、25G10、MBS43、37D10、18G10、11A11、c18G10 和 LB155.14A6.G2.A8 (Merck)；etigilimab (OMP-313M32) (Mereo BioPharma)；抗體殖株 64G1E9B4、100C4E7D11、83G5H11C12、92E9D4B4、104G12E12G2、121C2F10B5、128E3F10F3F2、70A11A8E6、11D8E124A、16F10H12C11、8F2D8E7、48B5G4E12、139E2C2D2、128E3G7F5、AS19584、AS19852、AS19858、AS19886、AS19887、AS19888、AS20160、AS19584VH26、AS19584VH29、AS19584VH30、AS19584VH31、AS19886VH5、AS19886VH8、AS19886VH9、AS19886VH10、AS19886VH19、AS19886VH20、AS19584VH28-Fc、AS19886VH5-Fc、AS19886VH8-Fc、AS19584-Fc 和 AS19886-Fc (Nanjing Legend Biotechnology Co. Ltd.)；抗體殖株 ARE 殖株：Ab58、Ab69、Ab75、Ab133、Ab177、Ab122、Ab86、Ab180、Ab83、Ab26、Ab20、Ab147、Ab12、Ab66、Ab176、Ab96、Ab123、Ab109、Ab149、Ab34、Ab61、Ab64、Ab105、Ab108、Ab178、Ab166、Ab29、Ab135、Ab171、Ab194、Ab184、Ab164、Ab183、Ab158、Ab55、Ab136、Ab39、Ab159、Ab151、Ab139、Ab107、Ab36、Ab193、Ab115、Ab106、Ab13f8、Ab127、Ab165、Ab155、Ab19、Ab6、Ab187、Ab179、Ab65、Ab114、Ab102、Ab94、Ab163、Ab110、Ab80、Ab92、Ab117、Ab162、Ab121、Ab195、Ab84、Ab161、Ab198、Ab24、Ab98、Ab116、Ab174、Ab196、Ab51、Ab91、Ab185、Ab23、Ab7、Ab95、Ab100、Ab140、Ab145、Ab150、Ab168、Ab54、Ab77、Ab43、Ab160、Ab82、Ab189、Ab17、Ab103、Ab18、Ab130、Ab132、Ab134、Ab144；ARG 殖株：Ab2、Ab47、Ab49、Ab31、Ab53、Ab40、Ab5、Ab9、Ab48、Ab4、Ab10、Ab37、Ab33、Ab42、Ab45；ARV 殖株：Ab44、Ab97、Ab81、Ab188、Ab186、Ab62、Ab57、Ab192、Ab73、Ab60、Ab28、Ab32、Ab78、Ab14、Ab152、Ab72、Ab137、Ab128、Ab169、Ab87、Ab74、Ab172、Ab153、Ab120、Ab13、Ab113、Ab16、Ab56、Ab129、Ab50、Ab90、Ab99、Ab3、Ab148、Ab124、Ab22、Ab41、Ab119、Ab157、Ab27、Ab15、Ab191、Ab190、Ab79、Ab181、Ab146、Ab167、Ab88、Ab199、Ab71、Ab85、Ab59、Ab141、Ab68、Ab143、Ab46、Ab197、Ab175、Ab156、Ab63、Ab11、Ab182、Ab89、Ab8、Ab101、Ab25、Ab154、Ab21、Ab111、Ab118、Ab173、Ab38、Ab76、Ab131、Ab1、Ab67、Ab70、Ab170、Ab30、Ab93、Ab142、Ab104、Ab112、Ab35、Ab126 和 Ab125 (Rigel Pharmaceuticals、Inc.)；CASC-674 (Seattle Genetics)；抗體殖株 2、2C、3、5、13、13A、13B、13C、13D、14、16、16C、16D、16E、18、21、22、25、25A、25B、25C、25D、25E、27、54、13 IgG2a 無岩藻醣基化、13 hIgG1 野生型和 13 LALA-PG (Seattle Genetics)；JS006 (Shanghai Junshi Biosciences Ltd.)；抗 TIGIT Fc 抗體和雙特異性抗體 PD1 x TIGIT (Xencor)，抗體殖株 VSIG9#1 (Vsig9.01) 和 258-CS1#4 (#4) (Yissum Research Development Company of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd.)；YH29143 (Yuhan Co, Ltd.)；抗體殖株 S02、S03、S04、S05、S06、S11、S12、S14、S19、S32、S39、S43、S62、S64、F01、F02、F03、F04、32D7、101H3、10A7 和 1F4 (Yuhan Co、Ltd.)；抗 zB7R1 殖株 318.4.1.1 (E9310)、318.28.2.1 (E9296)、318.39.1.1 (E9311)、318.59.3.1 (E9400) 和 318.77.1.10 (ZymoGenetics, Inc)。

在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體選自由以下所組成之群組：替瑞利尤單抗、ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448 (EOS-448)、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗 (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。ASP874 (PTZ-201) 是 PCT 公開號 WO2018183889A1 和美國公開號 2020/0095324 所述之抗 TIGIT 單株抗體。BGB-A1217 是 PCT 公開號 WO2019129261A1 所述之抗 TIGIT 抗體。BMS-986207 (ONO-4686) 是 PCT 公開號 WO2016106302A9、美國專利號 10,189,902 和美國公開號 2019/0112375 所述之抗 TIGIT 抗體。COM902 (CGEN-15137) 是 PCT 公開號 WO2018033798A1 和美國專利號 10,213,505 和 10,124,061 所述之抗 TIGIT 抗體。IBI939 是 PCT 公開號 WO2020020281A1 所述之抗 TIGIT 抗體。EOS884448 (EOS-448) 是 PCT 公開號 WO2019023504A1 所述之抗 TIGIT 抗體。東瓦納利單抗 (AB154) 是 PCT 公開號 WO2017152088A1 和美國專利號 10,537,633 所述之抗 TIGIT 單株抗體。維博利單抗 (MK-7684) 是 PCT 公開號 WO2016028656A1、WO2017030823A2、WO2018204405A1 和/或 WO2019152574A1，美國專利號 10,618,958 和美國公開號 2018/0371083 所述之抗 TIGIT 抗體。SEA-TGT (SGN-TGT) 是 PCT 公開號 WO2020041541A2 和美國公開號 2020/0062859 所述之抗 TIGIT 抗體。

在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗 (CAS 登錄號：1918185-84-8)。替瑞利尤單抗 (Genentech) 也稱為 MTIG7192A、RG6058 或 RO7092284。替瑞利尤單抗是 PCT 公開號 WO2003072305A8、WO2004024068A3、WO2004024072A3、WO2009126688A2、WO2015009856A2、WO2016011264A1、WO2016109546A2、WO2017053748A2 和 WO2019165434A1，以及美國公開號 2017/0044256、2017/0037127、2017/0145093、2017/260594、2017/0088613、2018/0186875、2019/0119376 及美國專利號 US9873740B2、US10626174B2、US10611836B2、US9499596B2、US8431350B2、US10047158B2 和 US10017572B2 所述之抗 TIGIT 拮抗單株抗體。

在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含本文所揭示之任何抗 TIGIT 抗體的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區 (CDR)。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含本文所揭示之任何抗 TIGIT 抗體的六個 CDR。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含選自由以下所組成之群組的任何一種抗體的六個 CDR：替瑞利尤單抗、ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448 (EOS-448)、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗 (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。

在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含重鍊和輕鏈，其中，重鏈包含本文所揭示之任何一種抗 TIGIT 抗體的重鏈可變區 (VH) 序列，並且輕鏈包含相同抗體的輕鏈可變區 (VL)。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含選自由以下所組成之群組的抗 TIGIT 抗體的 VH 和 VL：替瑞利尤單抗、ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448 (EOS-448)、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗 (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。

在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含本文所揭示之任何抗 TIGIT 抗體的重鍊和輕鏈。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含選自由以下所組成之群組的抗 TIGIT 抗體的重鏈和輕鏈：替瑞利尤單抗、ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448 (EOS-448)、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗 (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。 VI. PD-1 軸結合拮抗劑

PD-1 軸結合拮抗劑可以包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。任何合適的 PD-1 軸結合拮抗劑皆可用於治療患有癌症 (例如，GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC)) 之個體。 A. PD-L1 結合拮抗劑

在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。在又一些其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 B7-1 之結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 和 B7-1 之結合。PD-L1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 的小分子 (例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是抑制 PD-L1 和 VISTA 的小分子。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是 CA-170 (亦稱為 AUPM-170)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是抑制 PD-L1 和 TIM3 的小分子。在一些情況下，該小分子是 WO 2015/033301 和/或 WO 2015/033299 中所述之化合物。

在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。本文涵蓋且描述多種抗PD-L1抗體。在本文的任意情況下，分離的抗 PD-L1 抗體可以結合人 PD-L1，例如，UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9NZQ7-1 中所示的人 PD-L1，或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體能夠抑制 PD-L1 和 PD-1 之間及/或 PD-L1 和 B7-1 之間的結合。在一些實例紅，抗 PD-L1 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab')2 片段。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人源化抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-L1 抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩弗利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。可用於本發明方法的抗 PD-L1 抗體的實例及其製備方法描述於國際專利申請公開號 WO 2010/077634 和美國專利號 8,217,149，其各自藉由引用的方式以其整體併入本文。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含： (a) 分別為 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 3)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 4) 及 RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 5) 之 HVR-H1、HVR-H2 及 HVR-H3 序列，及 (b) 分別為 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 6)、SASFLYS (SEQ ID NO: 7) 及 QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 8) 之 HVR-L1、HVR-L2 及 HVR-L3 序列。

在一個實施例中，抗 PD-L1 抗體包含： (a) 重鏈可變區 (VH) 包含以下胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 9)，且 (b) 輕鏈可變區 (VL) 包含以下胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 10)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含：(a) VH，其包含序列 SEQ ID NO: 9 或與該序列具有至少 95% 序列同一性 (例如，至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；(b) VL，其包含序列 SEQ ID NO: 10 或與該序列具有至少 95% 序列同一性 (例如，至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 及如 (b) 中所定義之 VL。

在一個實施例中，抗 PD-L1 抗體包含阿替利珠單抗，其包含： (a) 重鏈胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 1)，且 (b) 輕鏈胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 2)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為阿維魯單抗 (CAS 登錄號：1537032-82-8)。阿維魯單抗(Avelumab)，亦稱為 MSB0010718C，是人單株 IgG1 抗 PD-L1 抗體 (Merck KGaA, Pfizer)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為度伐魯單抗 (CAS 登錄號：1428935-60-7)。度伐魯單抗，亦稱為 MEDI4736，是 WO 2011/066389和US 2013/034559 所述之 Fc 優化的人單株 IgG1 κ 抗 PD-L1 抗體 (MedImmune, AstraZeneca)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為 BMS-936559，為 WO 2007/005874 中所述之抗 PD-L1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 LY3300054 (Eli Lilly)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014 是人抗 PD-L1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035 是生成自駱駝噬菌體展示文庫之單域抗體 (dAB)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含可切割部分或連接子，當被切割時 (例如，藉由腫瘤微環境中的蛋白酶)，該部分或連接子活化抗體抗原結合域以使其能夠結合其抗原，例如，藉由除去非結合的空間部分。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 CX-072 (CytomX Therapeutics)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含 US 20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美國專利第 9,205,148 號、WO 2013/181634 或 WO 2016/061142 所述之抗 PD-L1 抗體的六個 HVR 序列 (例如，三個重鏈 HVR 及三個輕鏈 HVR) 及/或重鏈可變域及輕鏈可變域。

在還一具體態樣中，抗 PD-L1 抗體具有降低的或最小的效應子功能。在還一具體態樣中，最小的效應子功能來自「較少效應子 Fc 突變」或無醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-L1 抗體為無醣基化的。抗體的醣基化通常是 N-連接或 O-連接。N-連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基的側鏈相聯。三肽序列，天冬醯胺酸-X-絲胺酸和天冬醯胺酸-X-蘇胺酸，其中 X 是除脯胺酸外的任何胺基酸，是將碳水化合物部分與天冬醯胺酸側鏈酶促相聯的識別序列。因此，多肽中這些三肽序列中任一個的存在產生潛在的醣基化位點。O-連接的醣基化係指 N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一種糖與羥基胺基酸 (最常見的是絲胺酸或蘇胺酸) 相聯，儘管 5-羥基脯胺酸或 5-羥基離胺酸亦可使用。藉由改變胺基酸序列以除去上述三肽序列中的一種 (對於 N-連接的醣基化位點)，可以方便地從抗體上除去醣基化位點。可以藉由用另一胺基酸殘基 (例如，甘胺酸、丙胺酸或保守取代) 取代醣基化位點內的天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基來進行改變。 B. PD-1 結合拮抗劑

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 之結合。在其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L2 之結合。在又其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 和 PD-L2 之結合。PD-1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是一種免疫黏附素 (例如，包含與恆定區 (例如，免疫球蛋白序列的 Fc 區域) 融合的 PD-L1 或 PD-L2 的胞外或 PD-1 結合部分序列的免疫黏附素)。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是 Fc 融合蛋白。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AMP-224。AMP-224，亦稱為 B7-DCIg，是 WO 2010/027827 和 WO 2011/066342 所述之 PD-L2-Fc 融合可溶性受體。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是肽或小分子化合物。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AUNP-12 (PierreFabre/Aurigene)。參見，例如，WO 2012/168944、WO 2015/036927、WO 2015/044900、WO 2015/033303、WO 2013/144704、WO 2013/132317 和 WO 2011/161699。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是抑制 PD-1 的小分子。

在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體。多種抗 PD-1 抗體可用於本文所揭示之方法和用途。在本文之任意情況下，PD-1 抗體可以結合人 PD-1 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-1 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') ₂片段。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、金姆貝瑞利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為納武利尤單抗 (CAS 登錄號：946414-94-4)。納武利尤單抗 (Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦稱為 MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558 和 OPDIVO®，是 WO 2006/121168 中所述之抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為帕博利珠單抗 (CAS 登錄號：1374853-91-4)。帕博利珠單抗 (Merck)，亦稱為 MK-3475、Merck 3475、蘭洛利珠、SCH-900475 和 KEYTRUDA®，是 WO 2009/114335 所述之抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 MEDI-0680 (AMP-514; AstraZeneca)。MEDI-0680 是人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PDR001 (CAS 註冊號 1859072-53-9；Novartis)。PDR001 是人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體，可阻斷 PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 之結合。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 REGN2810 (Regeneron)。REGN2810 是人抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-108 (BeiGene)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-A317 (BeiGene)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 JS-001 (Shanghai Junshi)。JS-001 是人源化抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 STI-A1110 (Sorrento)。STI-A1110 是人抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 INCSHR-1210 (Incyte)。INCSHR-1210 是人 IgG4 抗 PD-1 抗體。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PF-06801591 (Pfizer)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 TSR-042 (亦稱為 ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 AM0001 (ARMO Biosciences)。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8 是抗 PD-1 抗體，可抑制 PD-1 功能而不阻斷 PD-L1 與 PD-1 之結合。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4 是抗 PD-1 抗體，可競爭性抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。

在一些情況下，抗 PD-1 抗體包含 WO 2015/112800、WO 2015/112805、WO 2015/112900、US 20150210769、WO2016/089873、WO 2015/035606、WO 2015/085847、WO 2014/206107、WO 2012/145493、US 9,205,148、WO 2015/119930、WO 2015/119923、WO 2016/032927、WO 2014/179664、WO 2016/106160 和 WO 2014/194302 所述之抗 PD-1 抗體的六個 HVR 序列 (例如，三個重鏈 HVR 和三個輕鏈 HVR) 及/或重鏈可變域和輕鏈可變域。

在還一具體態樣中，抗 PD-1 抗體具有降低的或最小的效應子功能。在還一具體態樣中，最小的效應子功能來自「較少效應子 Fc 突變」或無醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-1 抗體為無醣基化的。 C. PD-L2 結合拮抗劑

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其結合配體配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L2 結合配體配偶體為 PD-1。PD-L2 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。

在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 抗體。在本文之任意情況下，抗 PD-L2 抗體可以結合人 PD-L2 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-L2 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') ₂片段。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-L2 抗體為人抗體。在還一具體態樣中，抗 PD-L2 抗體具有降低的或最小的效應子功能。在還一具體態樣中，最小的效應子功能來自「較少效應子 Fc 突變」或無醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-L2 抗體為無醣基化的。 VII. 醫藥組成物及調配物

本文亦提供醫藥組成物及調配物，其包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及視情況選用的醫藥上可接受之載劑。本文進一步提供醫藥組成物及調配物，其包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及視情況選用的醫藥上可接受之載劑。本揭露亦提供醫藥組成物及調配物，其包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體及視情況選用的醫藥上可接受之載劑。

如本文所述之醫藥組成物及調配物可藉由將具有所需純度之活性成分 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑) 與一種或多種視情況選用的醫藥上可接受之載劑 (參見，例如， Remington's Pharmaceutical Sciences第 16 版，Osol, A. 主編 (1980)) 以凍乾調配物或水溶液形式混合來製備。

例示性替瑞利尤單抗製劑包含含有聚山梨酸酯 20、蔗糖、L-甲硫胺酸和 WFI 的組胺酸溶液。替瑞利尤單抗可以在 15 mL 小瓶中提供，該小瓶包含 10 mL 替瑞利尤單抗藥品，替瑞利尤單抗抗體的近似濃度為 60 mg/mL。

例示性阿替利珠單抗製劑包含冰醋酸、L-組胺酸、聚山梨酯 20 和蔗糖，其 pH 值為 5.8。例如，阿替利珠單抗可以在包含 1200 mg 阿替利珠單抗的 20 mL 小瓶中提供，該小瓶由冰乙酸 (16.5 mg)、L-組胺酸 (62 mg)、聚山梨酸酯 20 (8 mg) 和蔗糖 (821.6 mg) 配製，其 pH 值為 5.8。在另一實例中，阿替利珠單抗可以在包含 840mg 阿替利珠單抗的 14 mL 小瓶中提供，該小瓶由冰醋酸 (11.5mg)、L-組胺酸 (43.4mg)、聚山梨酸酯 20 (5.6mg) 和蔗糖 (575.1mg) 配製，其 pH 值為 5.8。 VIII. 製品或套組

在另一態樣中，本文提供一種製品或套組，其包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)。在一些情況下，製品或套組進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含聯合使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體與 PD-1 軸結合拮抗劑以治療個體之 GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或直腸癌 (例如，LARC) 或延緩其進展之說明。在一些情況下，套組進一步包含卡培他濱及奧沙利鉑；例如，在一些態樣中，本文提供包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)、抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、卡培他濱及奧沙利鉑之製品或套組，例如，其中該製品或套組進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含聯合使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體與 PD-1 軸結合拮抗劑、卡培他濱及奧沙利鉑以治療個體之 GC 或 GEJC (例如，不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC) 或延緩其進展之說明。本文所述的任何 PD-1 軸結合拮抗劑和/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體均可以包括在製品或套組中。

在本發明的另一實施例中，提供了一種包括 PD-1 軸結合拮抗劑之套組，其與抗 TIGIT 拮抗劑抗體聯合使用，用於根據本文所述之任意方法治療患有癌症之個體。在一些情況下，套組進一步包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體。在一些情況下，製品或套組進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含聯合使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體與 PD-1 軸結合拮抗劑以治療個體之癌症或延緩其進展之說明。在一些情況下，套組進一步包含卡培他濱及奧沙利鉑。

在另一實施例中，套組包含替瑞利尤單抗與阿替利珠單抗聯合使用，用於根據本文所述之任何方法治療患有癌症之個體。在一些實施例中，套組進一步包含阿替利珠單抗。在一些情況下，製品或套組進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含聯合使用替瑞利尤單抗與阿替利珠單抗以治療個體之癌症或延緩其進展之說明。在一些情況下，套組進一步包含卡培他濱及奧沙利鉑。

在另一實施例中，套組包含阿替利珠單抗與替瑞利尤單抗聯合使用，用於根據本文所述之任何方法治療患有癌症之個體。在一些實施例中，套組進一步包含替瑞利尤單抗。在一些情況下，製品或套組進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含聯合使用阿替利珠單抗與替瑞利尤單抗以治療個體之癌症或延緩其進展之說明。在一些情況下，套組進一步包含卡培他濱及奧沙利鉑。

在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑和抗 TIGIT 拮抗劑抗體在同一容器或單獨的容器中。適合的容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。容器可由多種材料形成，諸如玻璃、塑膠 (諸如聚氯乙烯或聚烯烴) 或金屬合金 (諸如不鏽鋼或赫史特合金 (hastelloy))。在一些情況下，容器保持製劑，並且在容器上或與容器相關的標籤可指示使用方向。製品或套組可進一步包括自商業及使用者角度來看需要之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明之藥品說明書。在一些情況下，製品進一步包括一種或多種其他試劑 (例如，額外化學治療劑或抗腫瘤劑)。用於一種或多種藥劑之適合容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。

本文所述的任何 PD-1 軸結合拮抗劑和/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體均可以包括在製品或套組中。任何製品或套組皆可包括根據本文所述之任何方法 (例如，上文第 II 部分所述之任何方法) 向個體投予 PD-1 軸結合拮抗及/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體之說明。實例實例 1 ：一項評估多治療組和在胃癌或胃食管交界部癌患者中的功效和安全性的 Ib/II 期、開放、多中心、隨機傘式研究

胃癌 (GC) 為全球第五大癌症及癌症相關死亡之第四大原因。在中國，GC 在所有惡性腫瘤中的發病率仍然位居第二，僅次於肺癌 (Chen 等人 Chin J Cancer Res. 30: 1-12, 2018)。在死亡率方面，GC 排名第三，僅次於肺癌及肝癌，而男性和女性的死亡率分別排名第三和第二。需要新的治療選擇來改善存活及緩解，並降低 GC 及胃食管交界部癌 (GEJC) 一線治療環境中的毒性。

本實例描述了一項針對晚期的 GC 或 GEJC 患者的 Ib/II 期、開放、多中心、隨機傘式研究 (YO43408)。該研究旨在藉由識別早期訊息並建立 GC 或 GEJC 患者的概念驗證臨床資料來加速治療組合的開發。該研究的設計具有以下靈活性：可以在有新療法可用時開啓新的治療組，關閉已表現出極小臨床活性或不可接受的毒性的現有治療組；及修改患者群體 (例如，有關先前的抗癌治療或生物標記物狀態)。 A. 研究設計概述

該研究評估多治療組合在晚期的 GC 或 GEJC 患者中的功效、安全性及藥物動力學。下文概述了該研究的第 1 階段 (見表 1) 及第 2 階段 (見表 2) 的具體目標及相應的終點。表 1. 第 1 階段的目標和相應終點

主要功效目標	相應終點
在第 1 階段期間評估治療組合的功效	● ORR，定義為研究者根據 RECIST v1.1 確定的第 1 階段期間具有間隔 ≥4 週之兩次連續完全緩解或部分緩解的患者比例。
次要功效目標	相應終點
在第 1 階段期間評估治療組合的功效	● 隨機化後的 PFS，定義為由研究者根據 RECIST v1.1 確定的第 1 階段期間從隨機化到發生疾病進展或任何原因所致之死亡 (以先發生者為準) 的時間。 ● 隨機化後的 OS，定義為從隨機化到任何原因所致之死亡的時間。 ● 具體時間點 (例如，6 和 12 個月) 的 OS。 ● DOR，定義為由研究者根據 RECIST v1.1 確定的第 1 階段期間從首次發生記錄的客觀緩解到發生疾病進展或任何原因所致之死亡 (以先發生者為準) 的時間。 ● 疾病控制，定義為由研究者根據 RECIST v1.1 確定的 ≥ 12 週的疾病穩定或完全或部分緩解。 ● 患有如藉由 IHC 所評定的 PD-L1 陽性及/或 TIGIT 陽性腫瘤患者的客觀緩解。
安全性目標	相應終點
在第 1 階段期間評估治療組合的安全性	● 不良事件的發生率和嚴重程度，所有事件的嚴重程度根據 NCI CTCAE v5.0 進行分級，且 CRS 的嚴重程度亦根據 ASTCT CRS 共識分級量表進行分級。
探索性藥物動力學目標	相應終點
表徵第 1 階段期間中作為治療組合的一部分投予的藥物的 PK 特徵	● 在指定時間點每種藥物的血漿或血清濃度 (視情況而定)。
評估第 1 階段期間藥物暴露與治療組合的功效及安全性之間的潛在關係	● 每種藥物的血漿或血清濃度或 PK 參數之間的關係 (根據可用資料而定) 與功效終點之間的關係。 ● 每種藥物的血漿或血清濃度或 PK 參數之間的關係 (根據可用資料而定) 與安全性終點之間的關係。
探索性免疫原性目標	相應終點
評估第 1 階段期間中作為治療組合的一部分投予的藥物的免疫緩解	● 對於測量 ADA 形成的藥物：相對於基線時 ADA 的存在，研究期間 ADA 的存在。
評估第 1 階段期間 ADA 的潛在影響	● 對於測量 ADA 形成的藥物：ADA 狀態與功效、安全性或 PK 終點之間的關係
生物標記物目標	相應的終點
為了識別第 1 階段期間可預測對研究治療緩解的生物標記物 (即預測性生物標記物)、與病情發展至更嚴重的疾病狀態 (即預後生物標記物)、與研究治療的耐藥性相關、與發生不良反應的易感性相關事件 (即安全性生物標記物)，可以提供研究治療活性的證據 (即藥效學生物標記物) 或可以增加對疾病生物學的認知和了解	● 血液和腫瘤組織中生物標記物與功效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記物終點之間的關係

ADA = 抗藥物抗體；ASTCT = 美國移植及細胞治療學會；CRS = 細胞激素釋放症候群；DOR = 緩解持續時間；DOR = 緩解持續時間；NCI CTCAE v5.0 = 美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5.0 版；ORR = 客觀緩解率；OS = 總存活期；PD-L1 = 程序性死亡配體 1；PFS = 疾病無惡化存活期；PK = 藥物動力學；RECIST v1.1= 實體腫瘤緩解評估標準 1.1 版；TIGIT = 具有 Ig 及 ITIM 域的 T 細胞免疫受體。註：研究者使用 RECIST v1.1 確定單個時間點的總體緩解。表 2. 第 2 階段的目標和相應終點

探索性功效目標	相應終點
在第 2 階段期間評估治療組合的功效	● 病理 ORR，定義為由研究者根據 RECIST v1.1 確定的在第 2 階段期間具有 ≥ 4 週間隔之兩次連續完全緩解或部分緩解。 ● 第 2 階段開始後的 PFS，定義為從第 2 階段開始到首次發生疾病進展或任何原因所致之死亡 (以先發生者為準) 的時間，如研究者根據 RECIST v1.1 所確定。 ● 第 2 階段開始後的 OS，定義為從第 2 階段開始到任何原因所致之死亡的時間 ● DOR，定義為根據研究者 RECIST v1.1 確定，在第 2 階段中從對任何原因的疾病進展或死亡 (以先發生者為準) 首次出現有記錄的客觀緩解以來的時間。 ● 疾病控制，定義為由研究者根據 RECIST v1.1 確定的 ≥ 12 週的疾病穩定或完全或部分緩解。
安全性目標	相應的終點
在第 2 階段期間評估治療組合的安全性	● 不良事件的發生率和嚴重程度，所有事件的嚴重程度根據 NCI CTCAE v5.0 進行分級，且 CRS 的嚴重程度亦根據 ASTCT CRS 共識分級量表進行分級。
探索性藥物動力學目標	相應終點
表徵第 2 階段期間中作為治療組合的一部分投予的藥物的 PK 特徵	● 每種 (視情況而定) 藥物在指定時間點的血漿或血清濃度。
評估第 2 階段期間藥物暴露與基於免疫療法的治療組合的功效及安全性之間的潛在關係	● 每種藥物的血漿或血清濃度或 PK 參數之間的關係 (根據可用資料而定) 與功效終點之間的關係。 ● 每種藥物的血漿或血清濃度或 PK 參數之間的關係 (根據可用資料而定) 與安全性終點之間的關係。
探索性免疫原性目標	相應終點
評估第 2 階段期間中作為治療組合的一部分投予的藥物的免疫緩解	● 對於測量 ADA 形成的藥物：相對於基線時 ADA 的存在，研究期間 ADA 的存在。
評估第 2 階段期間 ADA 的潛在影響	● 對於測量 ADA 形成的藥物：ADA 狀態與功效、安全性或 PK 終點之間的關係。
生物標記物目標	相應的終點
為了識別第 2 階段期間可預測對研究治療緩解的生物標記物 (即預測性生物標記物)、與病情發展至更嚴重的疾病狀態 (即預後生物標記物)、與研究治療的耐藥性相關、與發生不良反應的易感性相關事件 (即安全性生物標記物)，可以提供研究治療活性的證據 (即藥效學生物標記物) 或可以增加對疾病生物學的認知和了解	● 血液和腫瘤組織中生物標記物與功效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記物終點之間的關係。

ADA = 抗藥物抗體；ASTCT = 美國移植及細胞治療學會；CRS = 細胞激素釋放症候群；DOR = 緩解持續時間；DOR = 緩解持續時間；NCI CTCAE v5.0 = 美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5.0 版；ORR = 客觀緩解率；OS = 總存活期；PD-L1 = 程序性死亡配體 1；PFS = 疾病無惡化存活期；PK = 藥物動力學；RECIST v1.1 = 實體腫瘤緩解評估標準 1.1 版。註：研究者使用 RECIST v1.1 確定單個時間點的總體緩解。

同類群組 1 招募患有不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC、腺癌被證實為主要組織學且尚未接受針對晚期或轉移性疾病的先前全身性療法的患者 (見圖 1)。符合條件的患者最初被隨機分配至兩個治療組之一 (第 1 階段)。在第 1 階段期間發生臨床獲益喪失或不可接受之毒性的患者可能有資格繼續接受不同治療組合之治療 (第 2 階段)。

第 1 階段

在第 1 階段期間，患者被隨機分配至對照組 (阿替利珠單抗聯合卡培他濱及奧沙利鉑 [CAPOX] [Atezo + CAPOX]) 或由阿替利珠單抗及 CAPOX 聯合替瑞利尤單抗 (Atezo + CAPOX + Tira) 組成的實驗組。表 3 提供了有關第 1 階段治療方案的詳細信息。

在第 1 階段期間招募大約 40 至 90 例患者。實驗組的招募分兩個階段進行：初步階段，然後是擴展階段。在初步階段，招募大約 20 例患者。如果在初步階段在實驗組中觀察到臨床活性，則在擴展階段可以在該組招募大約 25 例額外的患者。申辦者可以決定延遲或中止特定治療組的入組。如果實驗組顯示出極小的臨床活性或不可接受之毒性，則其不進行擴展。可以招募額外的患者，以確保治療組之間在人口統計學及基線特徵 (包括潛在的預測性生物標記物) 方面保持平衡，以進行進一步的亞組分析。在研究期間可以添加新的實驗組。

第 1 階段的患者被隨機分配至實驗組或對照組中，且隨機化比例取決於開放接受招募的實驗組的數量 (例如，如果添加了一組或暫停一組的招募，等待來自初步階段的結果分析)，規定被分配至對照組的可能性不超過 50%。對照組的治療方案可會隨著新出現的資料而改變，以反映不斷發展的標準護理治療。隨機化考慮到針對特定組的排除標準。如果患者符合針對該組列出的任何排除標準，則不符合該組的資格。表 3. 第 1 階段治療方案

組名稱	研究治療 ^a	患者數量
初步階段	擴展階段 ^b
對照 (Atezo + CAPOX) ^c	阿替利珠單抗加卡培他濱加奧沙利鉑	可變 ^d
Atezo + CAPOX + Tira	阿替利珠單抗加卡培他濱加奧沙利鉑加替瑞利尤單抗	20	25

Atezo = 阿替利珠單抗；CAPOX = 卡培他濱 + 奧沙利鉑；Tira = 替瑞利尤單抗 ^a申辦方可以決定延遲或中止給定治療組的招募。因此，所有列出實驗組可能不同時開放招募。 ^b如果在初步階段在實驗組中觀察到臨床活性，則在擴展階段可以在該組招募大約 25 例額外的患者。具有極小的臨床活性或不可接受之毒性的實驗組不進行擴展。 ^c對照組的治療方案可會隨著新出現的資料而改變，以反映不斷發展的標準護理治療。 ^d隨機化比例取決於開放接受招募的實驗組的數量 (例如，如果添加了一組或暫停一組的招募，等待來自初步階段的結果分析)，規定被分配至對照組的可能性不超過 50%。

對照組及實驗組中的患者繼續接受治療，直到研究者在綜合評定放射線攝影及生化資料、局部生檢結果 (如有) 及臨床狀態 (例如症狀惡化，諸如疾病繼發的疼痛) 後確定出現不可接受之毒性或喪失臨床獲益。

由於在使用阿替利珠單抗及其他癌症免疫療法 (CIT) 的 T 細胞反應 (稱為假性進展) 的情況下，免疫細胞浸潤可能導致腫瘤負荷初始增加，因此根據實體腫瘤緩解評估標準 1.1 版 (RECIST v1.1) 的放射線攝影進展可能並不表示真正的疾病進展。在不存在不可接受的毒性的情況下，符合根據 RECIST v1.1 的疾病進展標準的患者在接受基於 CIT 的組合治療時，如果滿足以下所有標準，則允許繼續治療： ● 研究者在審查所有可用資料後確定的臨床獲益證據。 ● 不存在症狀和徵象 (包括實驗室值，例如新的或惡化的高鈣血症) 指示明確的疾病進展。 ● 不存在可歸因於疾病進展的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態的下降。 ● 方案允許的醫學干預無法管理的關鍵解剖部位 (例如，軟腦膜疾病) 沒有腫瘤進展。

第 2 階段

對照組或實驗組中在第 1 階段期間發生由研究者確定的臨床獲益喪失 (如上所述) 的患者可以選擇在第 2 階段期間接受不同的治療組合 (如表 4 中所概述)，前提是他們符合資格標準 (如上所列) 且第 2 階段的研究組開放招募。在第 1 階段期間發生不可接受之毒性的患者可能有資格在第 2 階段期間接受治療。表 4. 第 2 階段治療方案

研究治療

目前無可用的第 2 階段治療

第 2 階段治療必須在患者在第 1 階段中發生臨床獲益喪失或不可接受之毒性後 3 個月內開始，持續到由研究者確定不可接受之毒性或臨床獲益喪失。但是，建議患者盡快開始 2 期治療。申辦方亦可視情況根據對所有可用的安全性資料、初步功效資料及支持性資訊 (例如，生物標記物研究資料) 的審查，決定中止第 2 階段治療組之招募。 B. 研究結束及研究持續時間

本研究的結束定義為最後一例患者完成末次訪視的日期，包括藉由電話或在診所進行的生存期追蹤訪視。此外，申辦方可以隨時決定終止研究。

從篩選首例患者至研究結束，預計該研究的總持續時間為 3 至 5 年。 C. 研究設計的依據

患者群體的基本原理

本研究招募患有不能手術局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC、腺癌被證實為主要組織學且尚未接受針對晚期或轉移性疾病的先前全身性療法的患者。

目前針對 HER2 陰性 GC 及 GEJC 患者的一線治療與細胞毒性化學療法的標準治療方法通常是姑息性的，導致預後不良，亞洲、美國和歐洲的中位 OS 持續時間為 8 至 14 個月 (Cunningham 等人 N Engl J Med. 358: 36-46, 2008；Ohtsu 等人 J Clin Oncol.30: 3968-3976, 2011；Yamada 等人 Ann Oncol.26: 141-148, 2015)。在 PD-L1 CPS ≥ 5 的 GC 和 GEJC 患者中，與單獨化學療法相比，納武利尤單抗聯合化學療法帶來額外的生存獲益。然而，完全隨機群體中的生存獲益是微小的，並且在 PD-L1 CPS ＜ 5 群體中的治療效果尚不清楚 (Moehler 等人 Ann Oncol.31: S1191, 2020)。此外，作為治療主幹所給予的細胞毒性劑伴有著高毒性，在接受鉑類雙重方案治療的患者中，高達 77% 的患者報告了 3 級及 4 級毒性，而在接受三重方案治療的患者中，超過 80% 的患者報告了 3 級及 4 級毒性 (Van Cutsem 等人 J Clin Oncol 。24: 4991-4997, 2006；Cunningham 等人 N Engl J Med. 358: 36-46, 2008；Ohtsu 等人 J Clin Oncol.30: 3968-3976, 2011；Lordick 等人 Lancet Oncol.14: 490-499, 2013)。因此，儘管最近證明了納武利尤單抗加化學療法在 PD-L1 CPS ≥ 5 的患者中的臨床獲益，但不能手術、局部晚期、轉移性或晚期 GC 及 GEJC 的初治患者仍然存在高度未滿足的醫療需求，需要進一步評估新的、更有效的治療組合，以改善存活及緩解並降低一線環境中的毒性。

初始放射線攝影進展以外基於免疫療法的治療的依據

在免疫治療劑的研究中，完全緩解、部分緩解及疾病穩定各自已在放射線攝影證據表明腫瘤負荷明顯增加後發生。在 T 細胞反應的情況下，由免疫細胞浸潤引起的腫瘤負荷的初始增加被稱為假性進展 (Hales 等人 Ann Oncol.21: 1944-1951, 2010)。在研究 PCD4989g 中，在幾種腫瘤類型中觀察到了腫瘤生長並隨後有緩解的證據。此外，在一些有進展放射線攝影證據的反應患者中，對新病灶或生檢中新病灶區域的生檢顯示了免疫細胞，沒有存活的癌細胞。由於在假性進展後可能出現緩解，因此本研究允許隨機分配至基於免疫療法的治療組的患者在根據 RECIST v1.1 發生明顯的放射線攝影進展後繼續接受組合治療，前提是研究者判斷收益-風險比是有利的。在對放射線攝影和生化資料、局部生檢結果 (若有) 和臨床狀態進行綜合評估後，因研究者確定為不可接受的毒性或失去臨床獲益，患者應停藥。 D. 入選標準

第 1 階段的入選標準

患者必須滿足以下所有條件才能入組第 1 階段： ● 簽署知情同意書時的年齡 ≥ 18 歲。 ● ECOG 體能狀態為 0 或 1。 ● 不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC，其腺癌被證實為主要組織學。 ● 未接受針對晚期或轉移性疾病的先前全身性治療 (包括全身性研究藥劑或 HER2 抑制劑)。 – 允許針對 GC 及 GEJC 的先前輔助或新輔助化學療法、放射療法或化學放射療法，只要最後一劑末次投予 (無論末次投予的是哪種藥物) 發生在隨機化前至少 6 個月。允許姑息性放射治療，並且必須在隨機化前 2 週完成。 – 允許接受標籤中註明具有抗癌活性的草藥療法 (包括中藥) 進行既往治療，但前提是這些藥物在隨機化前已中止。 ● 由研究者確定的預期壽命 ≥ 3 個月。 ● 適用於藉由中心試驗確定程序性死亡配體 1 (PD-L1) 及/或其他生物標記物狀態的代表性腫瘤標本的可用性。 – 從所有患者中收集基線腫瘤組織樣本，優選藉由在研究開始時進行的生檢。如果研究者認為生檢不可行，可以在獲得醫學監察員的批准後提交存檔腫瘤組織，但前提是該組織必須在招募前 6 個月內進行的先前手術或生檢獲得並且患者自該程序時起未接受任何抗癌治療生檢。如果近期生檢在臨床上不可行，則具有基線時可利用的存檔時間 ≥ 6 個月之存檔腫瘤標本的患者在與醫學監察員討論後可能符合條件。 – 必須將福馬林固定的石蠟包埋的腫瘤標本或至少 18 張含未染色的、新切的連續切片的載玻片連同相關的病理報告一起提交。可用載玻片＜ 18 張的患者可能仍有資格參加該研究。 ● 未藉由螢光原位雜交或原位雜交記錄的 HER2 擴增，或在藉由本地實驗室檢查初步診斷疾病時先前採集並評定的腫瘤組織之免疫組織化學 (IHC) 0 或 +1 為陰性的腫瘤患者。

第 1 階段及第 2 階段的入選標準

患者必須滿足以下所有條件才能入組第 1 階段及第 2 階段： ● 根據研究者的判斷，能夠遵守研究方案。 ● 患有根據 RECIST v1.1 的可測量疾病 (至少一個標靶病灶)。 ● 在開始研究治療前 14 天內獲得了以下實驗室檢查結果所定義的足夠的血液學和終末器官功能： – 無顆粒性白血球群落刺激因子支持的嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ≥ 1.5 × 10 ⁹/L (1500/µL)。 – 淋巴細胞計數 ≥ 0.5 × 10 ⁹/L (500/µL)。 – 未經輸血的血小板計數 ≥ 100 × 10 ⁹/L (100,000/µL)。 – 未經輸血的血紅素 ≥ 90 g/L (9.0 g/dL)。 – 天門冬胺酸轉胺酶 (AST)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及鹼性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN)，但以下情況除外： § 患者發生有記錄的肝轉移：AST 及/或 ALT ≤ 5 × ULN。 § 患者發生有記錄的肝或骨轉移：ALP ≤ 5 × ULN。 – 膽紅素 ≤ 1.5 × ULN。 – 肌酐清除率 ≥30 mL/min (使用 Cockcroft-Gault 公式計算)。 – 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)。 – 對於未接受抗凝治療的患者：國際標準化比 (INR) 及活化部分凝血激酶時間 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN。 – 對於接受抗凝治療的患者：穩定的抗凝方案。 ● 篩選時未感染 B 型肝炎病毒 (HBV) 的患者。 – 對於篩選時 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢測及/或總 B 型肝炎核心抗體檢測陽性且 B 型肝炎表面抗體檢測非陽性的患者：HBV DNA ＜ 500 IU/mL。 – 具有可偵檢之 HBV DNA 的患者應按照機構指南進行管理。抗 HBV 療法應在研究治療開始前 ≥ 14 天開始，患者應願意在研究治療期間繼續進行抗 HBV 療法，並應根據機構指南延長治療時間。 ● 篩選時 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體試驗呈陰性，或篩選時 HCV RNA 試驗呈陰性後 HCV 抗體試驗呈陽性。 – HCV RNA 檢測僅適用於 HCV 抗體試驗呈陽性的患者。 ● 篩選時人類免疫缺乏病毒 (HIV) 試驗呈陰性。 ● 對於有生育能力的女性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕措施，並且同意不捐贈卵子。 ● 對於男性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕措施，並且同意不捐贈精子。

第 2 階段的入選標準

患者必須滿足以下所有條件才能入組第 2 階段： ● ECOG 體能狀態為 0 或 1。 ● 在接受第 1 階段治療時，發生與阿替利珠單抗無關的不可接受之毒性或由研究者確定喪失臨床獲益後 3 個月內，能夠開始第 2 階段治療。 ● 在由於不可接受之毒性、發生根據 RECIST v1.1 之疾病進展或研究者確定喪失臨床獲益而中止第 1 階段時能夠從生檢中獲得腫瘤標本 (如果研究者認為在臨床上可行)。 E. 排除標準

如果患者符合以下任何標準，則在第 1 階段或第 2 階段期間將患者排除在具體研究組的招募之外，如以下治療組所規定：

第 1 階段的排除標準

符合以下任何標準的患者將從第 1 階段排除： ● 使用 CD137 促效劑或免疫檢查點封鎖療法進行的先前治療，包括但不限於抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 及抗 TIGIT 治療性抗體。 ● 在開始研究治療前的 28 天內，接受試驗性療法治療。 ● 對化學療法方案的任何研究藥物具有任何禁忌症。 – 研究者應參考化學療法藥物的本地藥品仿單。 ● 僅適用於對照組。

第 1 階段及第 2 階段的排除標準

符合以下任何標準的患者將從第 1 階段和第 2 階段中排除： ● 患有戒環細胞為主的癌的患者 (＞ 50% 的腫瘤)。 ● 有症狀、未經治療或積極進展的中樞神經系統 (CNS) 轉移。只要符合以下所有條件，就可以治療 CNS 病灶的無症狀患者： – 根據 RECIST v1.1 之可量測疾病必須存在於 CNS 外部。 – 患者無顱內出血或脊髓出血史。 – 患者在開始研究治療前的 7 天內未進行立體定向放射治療，在開始研究治療前的 14 天內未進行全腦放射治療，或在開始研究治療前的 28 天內未進行神經外科切除術。 – 患者沒有對於皮質類固醇作為針對 CNS 疾病之療法的持續需要。允許以穩定劑量進行抗驚厥治療。 – 轉移僅限於小腦或小腦幕上區域 (亦即，無轉移至中腦、腦橋、延髓或脊髓)。 – 無證據表明完成 CNS 定向治療與開始研究治療之間有過渡進展。在篩選時新發現的具有 CNS 轉移之無症狀患者在接受放射療法或手術後即有資格參加該研究，而無需重複篩選腦部掃描。 ● 軟腦膜病史。 ● 不受控的腫瘤相關疼痛。 – 需要止痛藥的患者在研究開始時必須採用穩定的治療方案。 – 姑息放射治療後的症狀性病灶 (例如，骨轉移或引起神經撞擊的轉移) 應在入組前進行治療。患者應從放射副作用中恢復。沒有要求的最短恢復期。 – 在招募前應酌情考慮無症狀的轉移性病灶，可能會導致功能缺陷或頑固的疼痛並進一步增長 (例如，目前與脊髓壓迫無關的硬膜外轉移)，以便進行局部區域治療。 ● 需要反復引流 (每月一次或更頻繁) 的不受控制之胸膜積水、心包積液或腹水。 – 允許使用留置導管 (例如，PLEURX ^®) 的患者。 ● 不受控或症狀性高鈣血症 (離子鈣＞ 1.5 mmol/L，鈣＞ 12 mg/dL，或校正鈣大於 ULN)。 ● 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活動或病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、炎症性腸病、抗磷脂抗體綜合徵、韋格納肉芽腫病、Sjögren 綜合徵、格林-巴雷綜合徵或多發性硬化症，但以下情況除外： – 有自身免疫性甲狀腺功能減退病史且正在使用甲狀腺替代激素的患者有資格參加本研究。 – 接受胰島素治療的 1 型糖尿病受控患者有資格進行研究。 – 僅滿足以下所有條件的濕疹、銀屑病、單純性扁平苔蘚或白癜風具有皮膚病學表現的患者 (例如，排除牛皮癬性關節炎的患者) 才有資格參加研究： § 皮疹必須覆蓋身體表面積的＜ 10%。 § 疾病在基線時得到了很好的控制，僅需使用低效的外用皮質類固醇。 § 在過去的 12 個月內，未發生需要補骨脂素加紫外線 A 輻射、胺甲喋呤、視黃醇、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑、高效藥或口服皮質類固醇的基礎疾病的急性加重。 ● 特發性肺纖維化病史，組織性肺炎 (例如，閉塞性細支氣管炎)，藥物性肺炎或特發性肺炎，或在胸部 X 線電腦斷層掃描 (CT) 掃描中發現活動性肺炎的證據。 – 允許有放射線史的放射性肺炎 (纖維化) 史。 ● 活動性結核病。 ● 在開始研究治療前的 3 個月內出現嚴重的心血管疾病 (例如，紐約心臟協會 II 級或更大的心髒病、心肌梗塞或腦血管意外)，不穩定的心律失常或不穩定的心絞痛。 ● 在研究治療開始前 4 週內或預計在研究期間需要進行除診斷之外的重大外科手術。 ● 在開始研究治療前 2 年內有除 GC 或 GEJC 以外的惡性腫瘤病史，但轉移或死亡風險可忽略不計的惡性腫瘤除外 (例如，5 年總存活率＞ 90%)，諸如經過充分治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部性前列腺癌、原位導管癌或 I 期子宮癌。 ● 在開始研究治療前的 4 週內出現嚴重感染，包括但不限於因感染、菌血症或重度肺炎而住院，或者研究者認為可能影響患者安全的任何活動性感染。 ● 開始研究治療前 2 週內治療性口服或 IV 抗生素治療。 – 接受預防性抗生素治療 (例如，預防尿路感染或慢性阻塞性肺病進展) 的患者符合研究條件。 ● 事先進行同種異體幹細胞或實體器官移植。 ● 禁止使用試驗性藥物，可能影響結果解釋或使患者處於治療並發症高風險中的任何其他疾病、代謝功能障礙、體格檢查發現或臨床實驗室發現。 ● 在研究期間懷孕或母乳喂養，或打算懷孕。 – 有生育能力的女性必須在開始研究治療前的 14 天內血清妊娠試驗結果呈陰性。 ● 在開始研究治療前 4 週內使用減毒活疫苗進行治療，或預計在阿替利珠單抗或替瑞利尤單抗治療期間、在最後一劑阿替利珠單抗後 5 個月內或在最後一劑替瑞利尤單抗後 90 天內 (以較晚者為準) 需要此類疫苗。 ● 對嵌合或人源化抗體或融合蛋白有嚴重過敏性變態反應史。 ● 對中國倉鼠卵巢細胞產品或重組人抗體的超敏反應。 ● 對任何研究藥物或其任何賦形劑有已知的過敏或超敏反應。 ● 在研究治療開始前 4 週或 5 個藥物清除半衰期 (以較長者為準) 內用全身性免疫刺激劑 (包括但不限於干擾素及白介素-2) 治療。 ● 在開始研究治療前 2 週內，或預期需要全身性免疫抑制劑前，應使用全身性免疫抑制藥物 (包括但不限於皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙利多邁(thalidomide)和抗腫瘤壞死因子-α 藥物) 進行治療研究治療期間用藥，但以下情況除外： – 接受短期低劑量全身性免疫抑制劑藥物或一次性脈衝劑量全身性免疫抑制劑藥物 (例如，針對顯影劑過敏之 48 小時皮質類固醇治療) 的患者在獲得醫學監測員確認後才有資格參加該研究。 – 接受礦皮質素 (例如，氟可體松)，因慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘而吸入或低劑量皮質類固醇或因體位性低血壓或腎上腺功能不全而接受低劑量皮質類固醇的患者符合研究條件。 ● 對於進入第 2 階段的患者：在同意時仍未達到 1 級或更佳或基線水平的與免疫療法相關的不良事件，但以下情況除外： – 患有持續性內分泌事件並藉由補充治療充分治療的患者才有資格。

包含替瑞利尤單抗的組的排除標準

符合以下任何標準的患者將在第 1 階段期間從包含替瑞利尤單抗的組中排除： ● 接受抗 TIGIT 藥物的先前治療。 ● 篩選時活動性艾司坦-巴爾病毒 (EBV) 感染以及已知或疑似的慢性活動性 EBV 感染。 – 篩選中 EBV 病毒衣殼抗原 IgM 試驗呈陽性的患者從該組排除。EBV 聚合酶鏈反應 (PCR) 檢測應按照臨床指示進行，以篩選活動性感染或疑似慢性活動性感染。EBV PCR 檢測陽性的患者從該組排除。 F. 研究治療

該研究的試驗用藥為阿替利珠單抗及替瑞利尤單抗。該研究是一項隨機、開放標籤(open-label)研究。

對於第 1 階段，該研究採用置換塊隨機化方法，該方法具有動態變化的隨機化比例，以解決研究期間開放招募的治療組數量的波動。隨機化比例取決於開放招募的實驗組的數量 (例如，如果添加了一組或暫停一組的招募，等待來自初步階段的結果分析)，規定被分配至對照組的可能性不超過 50%。可以更改隨機化比例以增加已證明有希望的臨床活性的特定實驗組的招募。

隨機化考慮到一般排除標準及針對特定組的排除標準。如果患者僅符合對照組的條件，則該患者不入組該研究。

對於分配的治療方案，未接受至少一劑各藥物的患者將不納入功效分析中。附加患者可能入組第 1 階段，以達到計劃分析的接受治療的患者的目標數量。

對照組 ( 阿替利珠單抗 + CAPOX)

對照組 (阿替利珠單抗加 CAPOX (Atezo + 卡培他濱 + 奧沙利鉑)) 中的患者接受表 5 所述的治療，直到研究者對放射線攝影及生化資料、局部生檢結果 (若有) 及臨床狀態 (例如，症狀加重，諸如疾病繼發的疼痛) 進行綜合評估後，確定發生不可接受之毒性或喪失臨床獲益。建議在隨機化後不遲於 7 個日曆日開始治療。表 5. Atezo+CAPOX 組的治療方案

週期長度	劑量、途徑和方案 ( 按投予順序列出藥物 )

21 天	● 第 1 天阿替利珠單抗 1200 mg 藉由 IV 輸注 ● 卡培他濱 1000 mg/m ²，第 1 天至第 14 天，每日口服兩次 ^a● 奧沙利鉑 130 mg/m ²，第 1 天，藉由 IV 輸注 ^a

Atezo = 阿替利珠單抗；CAPOX = 卡培他濱加奧沙利鉑 ^a治療持續最多六個週期。

CAPOX 治療持續最多六個週期，只要研究者認為患者正在發生臨床獲益，他們即可繼續接受阿替利珠單抗治療。對於出現被認為與研究治療相關的毒性的患者，可暫停 CAPOX 或阿替利珠單抗治療。如果停用組合的一種組分 (阿替利珠單抗或 CAPOX)，若患者可能得到臨床獲益，則可以繼續使用其他組分。如果在前六個週期中停用奧沙利鉑治療，則鼓勵患者繼續接受卡培他濱及阿替利珠單抗的化學療法，只要研究者及醫學監察員認為他們正在發生臨床獲益即可。如果在前六個週期中停用卡培他濱治療，則鼓勵患者繼續接受奧沙利鉑及阿替利珠單抗的化學療法，前提是研究者及醫學監察員認為他們正在發生臨床獲益。

阿替利珠單抗 + CAPOX + Tira

阿替利珠單抗加 CAPOX 加替瑞利尤單抗 (Atezo + 卡培他濱 + 奧沙利鉑 + Tira) 組中的患者接受表 6 所述的治療，直到研究者對放射線攝影及生化資料、局部生檢結果 (若有) 及臨床狀態 (例如，症狀加重，諸如疾病繼發的疼痛) 進行綜合評估後，確定發生不可接受之毒性或喪失臨床獲益。建議在隨機化後不遲於 7 個日曆日開始治療。表 6. Atezo+CAPOX+Tira 組治療方案

週期長度	劑量、途徑和方案 ( 按投予順序列出藥物 )

21 天	● 第 1 天阿替利珠單抗 1200 mg 藉由 IV 輸注 ● 替瑞利尤單抗 600 mg，在第 1 天藉由 IV 輸注 ● 卡培他濱 1000 mg/m ²，第 1 天至第 14 天，每日口服兩次 ^a● 奧沙利鉑 130 mg/m ²，第 1 天，藉由 IV 輸注 ^a

Atezo = 阿替利珠單抗；CAPOX = 卡培他濱加奧沙利鉑；Tira = 替瑞利尤單抗 ^a治療持續最多六個週期。

CAPOX 治療持續最多六個週期，只要研究者認為患者正在發生臨床獲益，他們即可繼續接受阿替利珠單抗治療。對於出現被認為與研究治療相關的毒性的患者，可暫停 CAPOX、阿替利珠單抗及/或替瑞利尤單抗。如果中止或停用阿替利珠單抗，也應中止或停用替瑞利尤單抗，但如果患者可能獲得臨床獲益，則可以繼續使用 CAPOX。如果停用 CAPOX 或替瑞利尤單抗，在患者可能得到臨床獲益的情況下，可繼續使用其他藥物。如果在前六個週期中停用奧沙利鉑治療，則鼓勵患者繼續接受卡培他濱、阿替利珠單抗及替瑞利尤單抗治療，只要研究者及醫學監察員認為他們正在發生臨床獲益即可。如果在前六個週期中停用卡培他濱治療，則鼓勵患者繼續接受奧沙利鉑、阿替利珠單抗及替瑞利尤單抗治療，只要研究者及醫學監察員認為他們正在發生臨床獲益即可。 G. 聯合療法

聯合療法由患者從開始研究治療前 7 天到治療中止訪視，除方案中規定的研究治療外所用的任何藥物 (例如，處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法藥物、營養補品) 組成。

根據研究者的判斷，僅可在第二次及以後的阿替利珠單抗輸注中使用抗組胺藥、退熱藥和/或止痛藥進行預防用藥。

通常，研究者應按照本地標準規範，採用臨床上指示為謹慎或禁止療法的支持療法以外的其他支持療法來管理患者的護理 (包括原有疾病)。出現輸注相關症狀的患者可接受對乙醯胺基酚、伊布洛芬(ibuprofen)、苯海拉明(diphenhydramine)、及/或 H ₂受體拮抗劑 (例如，啡莫替定(famotidine)、希美替定(cimetidine)) 對症治療，或按照本地標準實踐投予同等藥物。嚴重輸注相關事件表現為呼吸困難、低血壓、哮喘、支氣管痙攣、心動過速、血氧飽和度下降或呼吸窘迫，臨床上均應採用支持療法 (如補充氧和 β2-腎上腺素致效劑) 進行治療)。

允許的療法

在研究期間，允許患者使用以下療法： ● 每年失敗率低於 1% 的口服避孕藥。 ● 激素替代療法。 ● 預防性或治療性抗凝療法。 ● 滅活疫苗。 ● 作為食慾刺激劑投予之醋酸甲地羥孕酮。 ● 礦皮質素 (例如，氟可體松(fludrocortisone))。 ● 針對慢性阻塞性肺病或哮喘而投予之吸入性皮質類固醇。 ● 針對起立性低血壓或腎上腺皮質機能不足而投予之低劑量的皮質類固醇。 ● 如下所述的姑息性放射治療 (例如，治療已知的骨轉移瘤或緩解疼痛)： – 允許姑息性放射治療，只要它不干擾對腫瘤靶病灶的評估 (例如，欲照射的病灶必須不能成為可測量疾病的唯一部位)。在姑息性放射治療期間，可以繼續使用阿替利珠單抗及 CAPOX 治療。 ● 腦部放射治療概述如下： – 顱外腫瘤負荷穩定或對研究治療有緩解並且隨後被發現患有三個或三個以下腦轉移的患者可以接受腦放射治療 (立體定向放射外科手術或全腦放射治療)，前提是要滿足以下所有條件： § 在完成中樞神經系統 (CNS) 定向治療後，患者無進展或出血的證據。 § 患者沒有對於皮質類固醇作為針對 CNS 疾病之療法的持續需要。放射治療結束後需要皮質類固醇治療超過 7 天的患者必須中止研究治療。 § 如有需要，應以穩定劑量投予抗驚厥療法。 H. 評定

在整個研究過程中，所有患者均進行不良事件的密切監測，不良事件根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準5.0版 (NCI CTCAE v5.0)進行分級。CRS 嚴重程度亦根據美國移植及細胞治療學會 (ASTCT) CRS 共識分級量表進行分級。

腫瘤和緩解評估

患者在前 48 週 (從第 1 週期的第 1 天開始) 每 6 週 (± 1 週) 接受一次腫瘤評定，之後每 12 週 (± 2 週) 進行一次，無論劑量是否延遲，但在患者出現放射線攝影疾病進展後繼續治療的情況下除外；此類患者每 6 週 (± 1 週) 接受一次腫瘤評定，直至研究者確定喪失臨床獲益。因此，對於因喪失臨床獲益以外的原因而中止治療的患者，即使他們開始進行新的非方案規定的抗癌治療，也要按計劃繼續進行腫瘤評定。如果懷疑是進展性疾病，可以隨時重複進行腫瘤評定。

第 2 階段的基線腫瘤評定必須在開始第 2 階段的治療前 28 天內 (即第 1 週期的第 1 天) 進行。如果在第 2 階段治療開始前 28 天內進行腫瘤評定，則在第 1 階段期間出現不可接受的毒性或臨床獲益喪失前或之時進行的腫瘤評定可作為第 2 階段的基線評定。

篩選時評估並記錄所有可測量及/或可評估之病灶 (在第 1 階段及第 2 階段)。接受放射療法或外科手術治療的腦轉移瘤不被認為是可測量或可評估的，但在篩選時被記錄為轉移性疾病的部位。在獲得知情同意前和開始研究治療前的 28 天內，作為護理標准進行的腫瘤評定不必在篩選時重複進行。

根據上述時間表，應在後續腫瘤評估中對基線時確定的所有可測量及/或可評估之病灶進行重新評定。除非懷疑腦部疾病進展 (即患者有症狀)，否則在基線處確定的已經用放射治療或外科手術治療過的腦轉移瘤不被認為是可測量或可評估的。因此，除非有臨床指徵，否則不需要後續的頭部掃描。用於與評定篩選時疾病部位相同的放射線攝影程序應用於後續腫瘤評定 (例如，CT 掃描採用相同造影劑方案)。發生符合 RECIST v1.1 標準的疾病進展的患者必須在發生疾病進展後繼續接受腫瘤評定。這包括在所有後續評估中連續測量標靶病徵、評估非標靶病徵 (包括監測表現出明確進展的任何非標靶病徵的進一步進展) 以及評估任何新識別的病灶 (如果病灶可量測，則包括測量過程)。

研究者使用 RECIST v1.1 確定單個時間點的總體緩解。

生物標記物評定

生物標記物研究可包括但不限於分析與腫瘤分子亞型及腫瘤免疫生物學、PD-L1 相關的基因或基因特徵、每種藥物組合特異性靶標之表現、EBV、腫瘤突變負荷、MSI 狀態、淋巴細胞亞群、T 細胞受體庫或與 T 細胞活化相關的細胞激素。研究可涉及 DNA 或 RNA 提取、體細胞突變分析以及下一代定序 (NGS) (包括全外顯子組定序 (WES)) 的使用。進行探索性生物標記物分析是為了理解這些生物標記物與對研究藥物的緩解之間的關係，同時考慮到功效及安全性終點。 I. 分析

最終研究分析基於藉由研究中止收集的患者資料。除非另有說明，否則功效分析基於可評估功效的群體 (定義為所有為其指定的治療方案接受至少一種劑量的每種藥物的患者)，並且安全性分析基於可評估安全性的群體 (定義為所有患者) 接受任何量的研究治療的患者。

根據患者實際接受的治療方案以及階段 (第 1 階段或第 2 階段) 總結分析結果。資料描述和總結均以樣本量為準。藉由使用均值、標準差、中位值和範圍來總結連續變量。分類變量藉由使用計數和百分比進行總結。如果樣本量較小，則使用列表代替表格。

為第 2 階段的功效和安全性分析建立新的基線值。為了評估腫瘤緩解，建立了新的基線腫瘤評定。對於其他端點 (例如，生命徵象或實驗室檢查結果從基線的變化)，在第 2 階段患者首次服藥前的最後一個非缺失值用作新的基線。 樣本量的確定

本研究不是旨在為了獲得假設檢驗的明確把握度和 I 類錯誤考量。相反地，本研究旨在獲得向 GC 或 GEJC 患者投予時關於基於免疫療法的聯合治療的初步功效、安全性及 PK 資料。同類群組 1 招募患有不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC、腺癌被證實為主要組織學且尚未接受針對晚期或轉移性疾病的先前全身性療法的患者。

在研究期間，大約有 40-90 例患者被隨機分配到對照組和實驗組。 主要功效終點

主要功效終點為第 1 階段期間的總體緩解率 (ORR) (定義為具有客觀緩解 (完全或部分緩解) 的患者比例) (見表 1)。缺少或未經緩解評定的患者被歸類為無緩解者。

計算每組的 ORR 以及 90% CI (Clopper-Pearson 方法)。亦計算實驗組與對照組之間的 ORR 差異，以及 90% CI。根據樣本量，藉由精確法或 Wald 法估計 CI。 次要功效終點

次要功效終點為 PFS、OS、具體時間點 (例如，6 個月和 12 個月) 的 OS、緩解持續時間 (DOR)、藉由 IHC 評定的 PD-L1 陽性及/或 TIGIT 陽性腫瘤患者的客觀緩解，以及第 1 階段期間的疾病控制 (見表 1)。研究者根據 RECIST v1.1 確定 PFS、DOR 和疾病控制。

DOR 係針對具有完全緩解或部分緩解的功效可評估之患者而得出。

對於未記錄疾病進展或死亡的患者，在末次腫瘤評定之日對 PFS 及 DOR 進行審查。

在 OS 分析時仍存活的患者在已知存活的最後日期被審查。

利用 Kaplan-Meier 法估計 PFS、OS 及 DOR 的中位值，並藉由使用 Brookmeyer 和 Crowley 法構建 90% CI。亦使用 Kaplan-Meier 方法估計具體時間點的 OS 率，並基於方差的 Greenwood 估計來計算 90% CI。

計算各治療組的疾病控制率 (疾病穩定 ≥ 12 週的患者比例)、部分緩解或完全緩解，並使用 Clopper-Pearson 精確法估算 90% CI。

安全性分析

將逐字記錄不良事件術語映射到監管活動醫學詞典索引典術語，並且不良事件嚴重程度係根據 NCI CTCAE v5.0 (並且亦根據用於 CRS 的 ASTCT CRS (共識分級量表)) 進行分級。

藉由不良事件總結、實驗室檢查結果的變化、生命徵象和 ECG 變化以及研究藥物的暴露來評估安全性。按每個階段的治療組總結聯合治療的暴露和安全性追蹤長度。

將所有逐字記錄不良事件術語映射到監管活動醫學詞典索引典術語，並且不良事件嚴重程度係根據 NCI CTCAE v5.0 進行分級，且 CRS 係由研究者根據 ASTCT 共識分級量表進行分級 (Lee 等人 Biol Blood Marrow Transplant.25: 625-638, 2019)。在第一劑研究藥物治療後或之後發生的所有不良事件、嚴重不良事件、導致死亡的不良事件、特別關注的不良事件以及導致研究治療中斷的不良事件 (亦即，治療中出現的不良事件) 按映射的術語、適當的同義詞庫級別和嚴重程度等級總結。對於嚴重程度不同的事件，總結中使用最高等級。總結死亡及死亡原因。

按時間顯示相關的實驗室檢查、生命徵象 (脈率、呼吸頻率、血壓、脈搏血氧飽和度和體溫) 和 ECG 資料，並在適當時識別等級。此外，使用選定實驗室檢查的移位表來總結基線時和基線後的最高嚴重程度等級。總結生命徵象和 ECG 的變化。

藥物動力學分析

採集稀疏樣本用於阿替利珠單抗 (接受至少一劑阿替利珠單抗的患者) 及與阿替利珠單抗聯合給予的指定藥物 (接受至少一劑藥物的患者) 的潛在 PK 分析。各種研究藥物的血清或血漿濃度可以報告為個體值，並按治療組、週期和天數總結 (平均值、標準差、變異係數、中位值、範圍、幾何平均值和幾何平均值變異係數)，在合適且資料允許的情況下。各種研究藥物的個體和中位血清或血漿濃度可以按治療組、週期和天作圖 (在合適且資料允許的情況下)。可以將聯合藥物的 PK 資料與內部和已發表的先前研究的可用歷史資料進行比較。可以使用建立的群體 PK 模型將阿替利珠單抗或其他研究藥物濃度資料與其他研究的資料合併，以得出 PK 參數，例如，清除率、分佈體積和濃度-時間曲線下面積。

免疫原性分析

可以評定阿替利珠單抗及其他研究治療 (視情況而定) 的免疫原性。免疫原性分析包括所有接受至少一種抗藥物抗體 (ADA) 評估的患者。根據接受的治療將患者分組，如果在研究中止前未接受治療，則根據分配的治療分組。

對於阿替利珠單抗，按治療組總結基線時 (基線患病率) 和基線後 (基線後發病率) ADA 陽性患者和 ADA 陰性患者的數量和比例。在確定基線後發生率時，如果患者在基線時呈 ADA 陰性或缺少資料，但在研究藥物暴露後出現 ADA 緩解 (治療引起的 ADA 緩解)，或者在基線時呈 ADA 陽性，則認為患者為 ADA 陽性並且一種或多種基線後樣本的滴度比基線樣本的滴度 (治療增強的 ADA 緩解) 至少高 0.60 滴度單位。

如果患者呈 ADA 陰性或基線時資料缺失並且所有基線後樣本均呈陰性，或者如果他們在基線時呈 ADA 陽性，但沒有任何基線後滴度至少比基線樣本的滴度高 0.60 滴度單位的樣本 (治療不受影響)，則患者被認為呈 ADA 陰性。

對於檢測 ADA 的其他研究治療方法，陽性根據這些藥物先前研究建立的標準方法確定。

ADA 狀態與安全性、功效、PK 和生物標記物終點之間的關係可以使用描述性統計進行分析和報告。

期中分析

鑑於本研究的探索性，預計在研究期間進行期中分析，最早的 (第 1 階段) 期中分析發生在至少一個實驗組已完成初步階段的入組並且患者已接受至少 6 週的追蹤。基於對實驗組與對照組相比臨床活性的期中分析，後驗概率可用於指導治療組進一步入組。如果期中分析表明實驗組的活性高於對照組，則實驗組可以進一步招募額外的 25 例患者。實例 2 ：一項在局部晚期直腸癌患者中在新輔助化學放射療法後投予聯合或不聯合替瑞利尤單抗的阿替利珠單抗的 II 期、隨機、開放、平行組研究

大腸直腸癌 (CRC) 仍然是全球癌症死亡之主要原因。在中國，它是男性和女性因癌症死亡的第五大原因，佔 2015 年所有新發癌症的約 8% (Chen 等人, CA Cancer J Clin. 66: 115-132, 2016)，估計有 376,300 例大腸直腸癌新發病例及 191,000 例大腸直腸癌死亡。轉移性 CRC 患者的預後仍然很差，中位 5 年存活率僅為 12.5% (Siegel 等人, CA Cancer J Clin. 64:104-117, 2014)。儘管由於癌症預防、通過篩查進行早期診斷和更好的治療方式而改善了總體發病率和死亡率，但罹患局部晚期疾病 (尤其是直腸癌) 患者的增加仍然令人擔憂 (Wolf A 等人 2018)。目前針對局部晚期直腸癌 (LARC) 的護理標准是一種多模式方法，其融合新輔助長程化學放射療法 (LCRT) 或新輔助低分次短程放射療法 (SCRT)，然後是全直腸系膜切除術 (TME) 及輔助性基於氟嘧啶之化學療法 (Benson 等人, J Natl Compr Canc Netw.18: 806-815, 2020；Yuan 等人, Chin J Cancer Res. 31: 423-425, 2019)。然而，直腸癌治療的進步僅導致局部區域控制的改善，未能解決遠處復發，這是直腸癌失敗的主要模式。目前 LARC 的治療面臨雙重挑戰：1) 藉由增加 R0 切除率及減少遠處轉移來延長生存期；2) 藉由安全避免直腸切除術或降低手術難度來維持存活患者的生活質量。

本實例描述了一項 II 期、隨機、多中心、開放、平行組研究(ML43050)，該研究旨在評估在 LARC 中在護理標准化學放射療法後阿替利珠單抗加替瑞利尤單抗 (Atezo + Tira) 或阿替利珠單抗單獨使用 (Atezo) 的功效及安全性。 A. 研究設計概述

該研究評估了 LARC 患者在新輔助化學放射療法 (nCRT) 之後阿替利珠單抗 + 替瑞利尤單抗或阿替利珠單抗單獨使用的功效及安全性。表 7 概述了研究的具體目標及相應終點。研究設計之概述見圖 2。

在本文中，「研究治療」係指分配給患者的 nCRT 及之後的免疫療法，即 A 組中之「阿替利珠單抗 + 替瑞利尤單抗」或 B 組中之「阿替利珠單抗」。表 7. 目標和相應的終點

主要功效目標	相應終點
評估 nCRT 之後阿替利珠單抗 + 替瑞利尤單抗或阿替利珠單抗的功效	● 病理完全緩解 (pCR) 率：定義為在各研究中心由當地病理學家評估的手術切除樣本中達到病理完全緩解的患者比例。 – pCR 定義為在完成新輔助療法後，藉由對完整切除標本及所有取樣的區域淋巴結的蘇木精及曙紅評估，無證據表明存在重要的殘留腫瘤細胞 (當前 AJCC 分期系統第 8 版中的 ypT0N0)。 – 在意向治療 (ITT) 群體中分析 pCR 率，該群體定義為隨機分配至研究治療的所有患者，無論他們是否業已接受手術。此外，在改良 ITT (mITT) 群體中對其進行了評估，該群體定義為所有接受切除術的患者。
次要功效目標	相應終點
評估 nCRT 之後阿替利珠單抗 + 替瑞利尤單抗或阿替利珠單抗的功效	● R0 切除率,定義為基於病理學家的評估，具有顯微鏡下切緣陰性切除 (其中在原發腫瘤床及/或取樣的區域淋巴結中無肉眼或顯微鏡下腫瘤殘留) 的受試者的比例。 ● 手術前的客觀緩解率 (ORR)，定義為完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR) 的患者比例，如研究者根據 RECIST v1.1 所確定。 – 完全臨床緩解 (cCR) 率，定義為藉由內窺鏡 MRI 及體格檢查評定的在新輔助化學放射療法之後無局部殘留腫瘤證據 (得到臨床 T0N0，ycT0N0) 的患者比例。 ● 一年/兩年/三年無復發存活 (1/2/3y-RFS) 率，定義為由研究者確定的在 1/2/3 年未發生疾病復發或任何原因所致之死亡的患者比例。 ● 一年/兩年/三年無事件生存 (1/2/3-EFS) 率，定義為在隨機化後 1/2/3 年未發生以下事件的患者比例：無法進行手術的疾病進展、局部或遠處復發或任何原因所致之死亡。 – 在可能的情況下，應藉由細胞學或組織學證實任何原發癌症的複發、新 RC 的出現或遠處轉移。在缺少其他客觀測量 (例如放射線學、組織學/細胞學) 支持的情況下，腫瘤標記物增加或無法解釋的臨床惡化的孤立事件不被視為複發的證據。復發日期定義為藉由客觀測量進行最終評估的日期。 ● 在基線、術前和手術腫瘤組織中 PD-L1/PVR/TIGIT 表現呈陽性的亞組人群中額外評定 pCR 率 (DFS/EFS) – PD-L1 表現。藉由中心實驗室中的免疫組織化學測定 (試驗性 VentanPD-L1 (SP263) 伴隨診斷 (CDx) 測定) 來評定治療前、手術前及手術腫瘤樣本中之 PD-L1 表現。如果腫瘤及腫瘤相關免疫細胞 (TIC) 分級為 5% 或更高，則認為腫瘤呈 PD-L1 陽性。 – PVR 表現。藉由中心實驗室中的免疫組織化學測定來評定治療前、手術前及手術腫瘤樣本中之 PVR 表現。 – TIGIT 表現。藉由中心實驗室中的免疫組織化學測定 (試驗性 Ventana TIGIT 伴隨診斷 (CDx) 測定) 來評定治療前、手術前及手術腫瘤樣本中之 TIGIT 表現。
安全性目標	相應終點
評估 nCRT 之後阿替利珠單抗或阿替利珠單抗 + 替瑞利尤單抗的安全性	● 不良事件的發生率及嚴重程度，其中嚴重程度根據 NCI CTCAE v5.0 確定。 – 細胞激素釋放症候群 (CRS) 的嚴重程度係根據美國移植及細胞治療學會 (ASTCT) CRS 共識分級量表確定。
生物標記物目標	相應終點(經 HGRAC 許可執行)
鑑定及/或評估與病情進展至更嚴重疾病狀態相關的生物標記物 (亦即，預後性生物標記物)、與研究治療之獲得性耐藥相關的生物標記物、可以提供研究治療活性之證據的生物標記物 (亦即，預測性生物標記物) 或可以增加對疾病生物學及藥物安全性之知識和了解的生物標記物	● 腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) – TIL 標記係在中心實驗室中藉由治療前、術前及手術腫瘤樣本的多重免疫組織化學 (mIHC) 染色來評估。簡言之，向 FFPE 的 4 至 5 µm 切片施加若干抗體 (FoxP3、CD56、CD8、CD4、顆粒酶 B、CD155、PD-L1、TIGIT)，以評估不同種類淋巴細胞的亞群及功能。進行進一步分析，諸如 TIL 的總數、特定類型細胞的數量及/或密度、不同標記物的相關性、基線與手術前樣本之間的變化比較以及它們與進展的關聯，以鑑定並/或評估潛在的生物標記物或加深對疾病生物學及藥物安全性的認識。 ● 循環腫瘤 DNA (ctDNA) – 在若干時間點採集血樣。從全血樣本中提取 ctDNA，並在中心實驗室中使用泛癌基因小組進行分析。

Atezo+Tira = 阿替利珠單抗加替瑞利尤單抗；nCRT = 新輔助化學放射療法；pCR = 病理完全緩解；NCI CTCAE v5.0 = 美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5.0 版；RESICT v1.1 = 實體腫瘤緩解評估標準 1.1 版。HGRAC = 中國人類遺傳資源管理辦公室。

該研究分兩個階段進行，並招募大約 76 例患者。 ● 安全性導入階段：按照「3+3」設計，大約 3 至 6 例患者接受阿替利珠單抗 + 替瑞利尤單抗。 ● 隨機化階段：患者以 1:1 的比例隨機分配至阿替利珠單抗 + 替瑞利尤單抗組 (A 組) 或阿替利珠單抗組 (B 組)。

在安全性導入階段之後，共有 70 例患者入組本研究並接受隨機化 (亦即，各組有 35 例患者)。所有患者皆於中國招募。符合條件的患者接受下文所概述的治療之一 (表 8)。表 8. 研究設計

研究階段	治療組	nCRT	序貫免疫療法 *
第 1 週至第 5 週	第 8 週至第 14 週
安全性導入	/	RT：45 至 50.4 Gy，以 25 至 28 分次於每週第 1 天至第 5 天施加至骨盆 CT：卡培他濱 825 mg/m ²P.O.Bid 或5-氟尿嘧啶 (5-FU) 225 mg/m ²(於 24 小時內 IV)，在 RT 期間，5 天/週。	在每個 21 天週期之第 1 天，阿替利珠單抗 1200 mg IV 加替瑞利尤單抗 600 mg IV，持續 3 個週期。
隨機化	A	RT：45 至 50.4 Gy，以 25 至 28 分次於每週第 1 天至第 5 天施加至骨盆 CT：卡培他濱 25 mg/m ²P.O.BID 或5-FU 225 mg/m ²IV (於 24 小時內 IV)，在 RT 期間，5 天/週。	在每個 21 天週期之第 1 天，阿替利珠單抗 1200 mg IV 加替瑞利尤單抗 600 mg IV，持續 3 個週期。
B	在每個 21 天週期之第 1 天，阿替利珠單抗 1200 mg IV，持續 3 個週期。

RT = 放射療法；CT = 化學療法。 * 患者在 nCRT 後根據研究者的意見進行評定，且符合免疫療法條件的那些患者接受 Atezo + Tira 或 Atezo。

安全性導入階段

患者首先進入安全性導入階段。入組安全性導入階段的患者在 nCRT 之後接受 Atezo+Tira。在確定治療方案的安全性後，該研究進入隨機化階段。

前 3 例患者相繼進入安全性導入階段。研究時間表概述見圖 2。簽署知情同意書後，患者將接受包括實驗室檢查 (例如血液學、化學、肝功能檢查) 在內的篩查程序；胸部、腹部、骨盆及頭部的造影劑增強的 CT 掃描或 MRI；評定 (包括腫瘤、實驗室、生物標記物評定及內窺鏡檢查)；及隨機化階段的腫瘤生檢。

安全性導入階段的研究治療包括基於 5-FU 或卡培他濱的化學放射療法，然後是劑量為 1200 mg 的阿替利珠單抗聯合劑量為 600 mg 的替瑞利尤單抗，按 Q3W 時間表進行 3 個週期 (表 8，安全性導入)。

安全性導入階段遵循「3+3」方法。在此階段入組的前 3 例患者在術後 30 天內接受密切監測，以評估所有安全性事件。 ● 任何以下事件的發生都會觸發對所有相關安全性資料的立即審查： – 從研究治療開始到手術後 30 天，三例患者中的任一者皆發生任何原因所致之死亡。 – 三例患者中的任一者皆發生任何原因所致手術延遲或取消。 – 在立即審查期間，該階段其他患者的治療及招募按計劃繼續進行。 ● 前 3 例患者的所有安全性資料在 3 例患者中之最後一例患者完成手術後 30 天進行審查。基於對這些安全性資料的審查，決定是否： – 應招募額外的 3 例患者，或 – 安全性導入階段無需額外的 3 例患者，並且應開啓隨機化階段，或 – 應暫停該研究。 ● 如果在安全性導入階段招募額外的 3 例患者，則遵循相同的審查過程。對所有 6 例患者的安全性資料進行審查，然後最終決定是否： – 應開啓隨機化階段，或 – 應暫停該研究。

在安全性導入階段，如果患者在 nCRT 後未接受至少一個完整週期的 Atezo 與 Tira 聯合治療，則該患者將被替換。

隨機化階段

本階段招募大約 70 例患者，他們以 1:1 的比例隨機分配至 Atezo+Tira 組或 Atezo 組。符合條件的患者接受如表 8 所述的治療之一。圖 2 展示了研究設計概述。

接受 nCRT 治療的患者應在序貫免疫治療前從治療中恢復，並且必須滿足以下標準： ● 無顆粒性白血球群落刺激因子支持的 ANC ≥ 1.5 × 109/L (1500/μL)。 ● 淋巴細胞計數 ≥ 0.5 × 109/L (500/μL)。 ● 未經輸血的血小板計數 ≥ 100 × 109/L (100,000/μL)。 ● 血紅素 ≥ 90 g/L (9 g/dL)。

在 nCRT 完成後至少 2 週投予 Atezo + Tira 或 Atezo。在滿足所有標準之前，可暫停投予長達 4 週。滿足上述標准後應盡快恢復投予。

所有符合治癒性手術條件的患者皆接受此類手術。建議在最後一劑 Atezo+Tira 或 Atezo 後 2 週 (+1 週) 進行手術；在免疫治療後發生不良事件的患者應在最後一劑 Atezo+Tira 或 Atezo 後 4 週內從不良事件中恢復後立即接受手術。使用全直腸系膜切除術 (TME) 及淋巴結擴清術的根治性手術切除針對個別患者量身定制，目的是實現 R0 切除。

手術後的輔助治療由研究者根據當地的護理標準決定。

暫時中止或永久終止阿替利珠單抗的患者可能不會繼續使用替瑞利尤單抗作為單藥或調整劑量。暫時中止或永久終止替瑞利尤單抗的患者可以繼續使用阿替利珠單抗單藥治療，只要研究者認為患者正在發生臨床獲益即可。不允許對阿替利珠單抗或替瑞利尤單抗進行劑量調整。根據作用機制的現有特徵，替瑞利尤單抗可能引起類似於阿替利珠單抗的不良事件，但獨立於阿替利珠單抗。替瑞利尤單抗也可能加劇與阿替利珠單抗相關的不良事件的發生頻率或嚴重程度，或者可能與阿替利珠單抗具有不重疊的毒性。由於在臨床環境中可能無法將這些情形彼此區分開，因此通常應將免疫媒介的不良事件歸因於這兩種藥劑，並且反應於免疫媒介的不良事件，應使阿替利珠單抗和替瑞利尤單抗劑量中斷或治療中止。

由於疾病進展而提前中止新輔助療法或在手術前接受非方案療法的患者必須中止所有研究治療，並根據當地實踐進行管理。這些患者保留在研究中以進行存活追蹤。由於毒性而中止新輔助治療的患者及不適合手術的患者隨後根據當地實踐進行治療。

在研究期間，患者按計劃之時間間隔接受腫瘤評定。

收集從手術中獲得的腫瘤樣本進行 pCR 評估，並由各研究中心的經驗豐富的病理學家檢測病理緩解。將符合條件的患者的腫瘤組織 (經由生檢及/或手術切除) 及血液樣本提供給中心實驗室，並對可能與臨床獲益、腫瘤免疫生物學、耐藥機制等相關的生物標記物進行前瞻性檢測及分析。

在整個研究過程中密切監測患者的不良事件，包括不良事件的發生率、性質及嚴重程度以及根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5.0 版 (NCI CTCAE 5.0) 分級的實驗室異常。

IMC 審查了從隨機化到前 20 例隨機化患者最後一劑研究治療後 30 天的所有可用的安全性資料，以便提供關於是否繼續、修改或終止研究的建議。

治療完成或中止後，每 6 個月藉由電話、患者病歷及/或診所訪視收集一次追蹤資訊，直至手術後 3 年、死亡、失訪、撤回知情同意或申辦方決定終止研究 (以先發生者為準)。

在隨機化階段期間，不替換退出研究的患者。 B. 研究結束及研究持續時間

本研究的結束定義為最後一例患者接受末次訪視 (LPLV) 或最後一例患者接受安全性追蹤的日期 (以後發生者為準)。預期在最後一例患者入組後 40 個月研究結束。

從首例患者入組至研究結束，預計該研究的總持續時間為 60 個月。 C. 研究設計和患者群體的依據

在本研究中，在 LARC 患者中，於 nCRT 之後投予替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗。儘管先前已在 CRC 患者中投予了替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗，並且還有一項正在進行的研究顯示了 LARC 中免疫治療的安全性及耐受性 (因為化學放射療法與免疫療法之間可能存在一些潛在的重疊毒性)，但該研究從採用「3+3」設計的安全性導入下的階段開始，以密切監測安全性及耐受性，並更好地了解治療環境的可能的風險。「3+3」設計既限制暴露於該新組合的患者數量，又收集有關 nCRT 後替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗的全面的安全性資料。

本研究招募 LARC 患者，無論腫瘤中 PD-L1 之表現量/水平如何。選擇該目標群體的目的在於解決其不滿意的結果及改善治療策略的需要。儘管 LARC 的治療有所改善，但長期預後仍然糟糕，近三分之一的患者死於遠處轉移 (Cunningham 等人 Lancet.375: 1030-1047, 2010)。此外，大多數倖存者，即使是那些在 nCRT 後達到臨床完全緩解的倖存者，由於緩解深度不理想而發生直腸切除手術，從而顯著影響其生活質量 (Pucciarelli 等人 Ann Surg.253: 71-77, 2011)。因此，持續需要針對 LARC 患者的更有效、耐受性更好的治療。

藉由細胞毒性化學療法殺死腫瘤細胞可能使免疫系統暴露於高水平的腫瘤抗原。在這種情況下，藉由阻斷 PD-L1 途徑來增強腫瘤特異性 T 細胞免疫可能會導致比單獨使用標準化學放射療法觀察到更深入且更持久的緩解 (Merritt 等人 J Thorac Cardiovasc Surg.126: 1609-1617, 2003；Apetoh 等人 Nat Med.13: 1050-1059, 2007)，並且無論 PD-L1 表現如何，這一結果皆可以合理地發生於腫瘤中。 D. 入選標準

在本研究中招募大約 76 例患有直腸癌疾病的患者。患者必須滿足以下研究入組條件： ● 簽署知情同意書年齡 ≥ 18 歲。 ● 經組織學或細胞學確診為直腸腺癌。應記錄微衛星不穩定性 (MSI) 或錯誤配對修復 (MMR) 狀態，且 MSI 狀態未知的患者需要在當地實驗室接受檢查並在篩選時提供結果 ● 可切除之局部晚期直腸癌，根據 AJCC/UICC 第 8 版，臨床分期為 cT ₃N+M ₀或 cT ₄N _anyM ₀。 ● 腫瘤下緣距肛緣 ≤10 cm。 ● 未經針對直腸癌的先前抗癌治療 (包括局部及全身性治療兩者)。 ● 適用於病理學評估及生物標記物表現分析的代表性腫瘤標本的可用性。 – 應在隨機化後 4 週內提交福爾馬林固定、石蠟包埋 (FFPE) 的腫瘤標本 (較佳) 或大約 12 至 15 張包含未染色、新鮮切割的連續切片的載玻片以及相關的病理報告。 – 如果存檔腫瘤組織不可用或被確定為不適合進行所需之試驗，則必須從篩查時的生檢中獲得腫瘤組織。 – 如果獲得的載玻片少於 12 張，但有足夠的載玻片供中心實驗室進行生物標記物分析，則患者仍有資格。 ● 隨機化前 7 天內 ECOG 體能狀態 (PS) 為 0 或 1。 ● 具有至少一個符合 RESIST v1.1 的可測量病灶。 ● 在開始研究治療前 7 天內獲得了以下實驗室檢查結果所定義的足夠的血液學和終末器官功能： – 無顆粒性白血球群落刺激因子支持的 ANC ≥ 1.5 × 10 ⁹/L (1500/μL)。 – 淋巴細胞計數 ≥ 0.5 × 10 ⁹/L (500/μL)。 – 未經輸血的血小板計數 ≥ 100 × 10 ⁹/L (100,000/μL)。 – 血紅素 ≥ 90 g/L (9 g/dL)。 § 患者可以接受輸血以滿足該標準，但不得在篩選前 2 週內輸血。 – AST、ALT 及鹼性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN)。 – 總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，但以下情況除外： § 患有已知吉爾伯特病的患者：總膽紅素 ≤ 3 × ULN。 – 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min (使用 Cockcroft-Gault 公式計算)。 – 白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)。 – 對於未接受抗凝治療的患者：INR 及 aPTT ≤ 1.5 × ULN。 ● 對於接受抗凝治療的患者：穩定的抗凝方案。 ● 篩選時 HIV 試驗呈陰性。 ● 對於有生育能力的女性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕措施，並且同意不捐贈卵子。 ● 對於男性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕方法，並且同意不捐贈精子。 E. 排除標準

將符合以下標準之任意者的患者排除在研究之外： ● 有轉移性疾病的證據。 ● 組織學符合小細胞癌、鱗狀細胞癌或混合癌的特徵。 ● 患有同時性大腸直腸癌。 ● 發生梗阻或臨近梗阻的患者，存在但不限於停止胃腸氣及排便的症狀。 – 發生不完全梗阻且耐受 nCRT 治療的患者有資格入組。 ● 具有腸穿孔的臨床症狀或放射學疑似結果。 ● 患者不適合長程放射療法。 ● 篩選前 3 年內除直腸癌以外的其他惡性腫瘤病史，但轉移或死亡風險可忽略不計 (例如，預期 5 年總存活率＞ 90%) 接受具有預期治癒結果的治療的患者除外，諸如已得到充分治療之子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、原位導管癌或 I 期子宮癌。 ● 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活動或病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、炎症性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫病(Wegener granulomatosis)、Sjögren 症候群、吉蘭-巴雷(Guillain-Barré)症候群或多發性硬化症、血管炎或腎小球腎炎，但以下情況除外：有自身免疫性甲狀腺功能減退病史且正在使用甲狀腺替代激素的患者有資格參加本研究。接受胰島素治療的 1 型糖尿病受控患者有資格進行研究。僅滿足以下所有條件的濕疹、銀屑病、單純性扁平苔蘚或白癜風具有皮膚病學表現的患者 (例如，排除牛皮癬性關節炎的患者) 才有資格參加研究： – 皮疹必須覆蓋身體表面積的＜ 10%。 – 疾病在基線時得到了很好的控制，僅需使用低效的外用皮質類固醇 – 在過去的 12 個月內，未發生需要補骨脂素加紫外線 A 輻射、胺甲喋呤、視黃醇、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑、高效藥或口服皮質類固醇的基礎疾病的急性加重。 ● 在開始研究治療前的 3 個月內出現嚴重的心血管疾病 (例如，紐約心臟協會 II 級或更大的心髒病、心肌梗塞或腦血管意外)，不穩定的心律失常或不穩定的心絞痛。 – 患有已知冠狀動脈疾病、不符合上述標準之充血性心力衰竭或左心室射出分率＜ 50% 的患者，必須接受穩定的醫療方案，該方案應根據治療醫師的意見進行優化，並在適當情況下諮詢心臟病專家。 ● 特發性肺纖維化病史，組織性肺炎 (例如，閉塞性細支氣管炎)，藥物性肺炎或特發性肺炎，或胸部 CT 掃描篩選為活動性肺炎的證據。 – 允許有放射線史的放射性肺炎 (纖維化) 史。 ● 在開始研究治療前的 4 週內出現重度慢性或活動性感染，包括但不限於因感染、菌血症或重度肺炎而住院，或者研究者認為可能影響患者安全的任何活動性感染。 ● 在研究治療開始前 2 週內用治療性口服或 IV 抗生素進行治療 – 接受預防性抗生素治療 (例如，預防尿路感染或慢性阻塞性肺病進展) 的患者符合研究條件。 ● 活動性結核病。 ● 篩選時 EBV 病毒衣殼抗原 IgM 試驗呈陽性。 – EBV 聚合酶鏈反應 (PCR) 試驗應按照臨床指示進行，以篩選急性感染或疑似慢性活動性感染。EBV PCR 試驗呈陽性的患者被排除。 ● 活動性 B 型肝炎患者 (慢性或急性；定義為篩查時 B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 試驗呈陽性)。 – 如果在 C1D1 前未檢出 HBV DNA，則過去感染過 B 型肝炎病毒 (HBV) (定義為存在 B 型肝炎核心抗體 [抗 HBc] 且不存在 HBsAg) 的患者有資格。 ● 患有活動性 C 型肝炎的患者。C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體呈陽性的患者只有在 HCV RNA 之 PCR 分析呈陰性時才有資格。 ● 不受控的腫瘤相關疼痛。 – 需要止痛藥的患者在研究開始時必須採用穩定的治療方案。 ● 需要反復引流 (每月一次或更頻繁) 的不受控制之胸膜積水、心包積液或腹水。 – 允許使用留置導管 (例如，PLEURX®) 的患者。 ● 不受控或症狀性高鈣血症 (離子鈣＞ 1.5 mmol/L，鈣＞ 12 mg/dL，或校正鈣＞ ULN)。 ● 在研究治療開始前 14 天內，不受控制的糖尿病或者鉀、鈉的 ≥ 2 級異常，儘管進行了標準醫學管理。 ● 軟腦膜病史。 ● 使用 CD137 促效劑、T 細胞共刺激療法或免疫檢查點封鎖療法進行的先前治療，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 及抗 TIGIT 治療性抗體。 ● 在開始研究治療前的 4 週內或 5 個藥物半衰期 (以較長者為準)，使用全身性免疫刺激劑 (包括但不限於干擾素及 IL-2) 進行治療 ● 在開始研究治療前的兩週內，使用全身性免疫抑制藥物 (包括但不限於皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙利多邁及抗-TNF-α 劑) 進行治療，或者預期研究治療期間需要全身性免疫抑制藥物，下列情況除外： – 接受短期低劑量全身性免疫抑制劑藥物或一次性脈沖劑量全身性免疫抑制劑藥物 (例如，針對顯影劑過敏之 48 小時皮質類固醇治療) 的患者在與醫學監測員討論後才可能有資格參加該研究。 – 接受礦皮質素 (例如，氟可體松)，因慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘而吸入或低劑量皮質類固醇或因體位性低血壓或腎上腺功能不全而接受低劑量皮質類固醇的患者符合研究條件。 ● 事先進行同種異體幹細胞或實體器官移植。 ● 在研究治療開始前 4 週內使用減毒活疫苗進行治療，或預期在研究治療期間或最後一劑研究治療後 5 個月內需要此類減毒活疫苗。 ● 在開始研究治療前的 28 天內進行過重大外科手術或嚴重外傷；或在開始研究治療前的 60 天內進行腹部手術、腹部干預或產生嚴重腹部外傷，或預期在研究過程中需要進行重大外科手術，或無法從此類手術的副作用中恢復。 ● 禁止使用試驗性藥物，可能影響結果解釋或使患者處於治療並發症高風險中的任何其他疾病、醫學病症、代謝功能障礙、酒精或藥物濫用或依賴、體格檢查發現或臨床實驗室發現。 ● 在研究治療開始前 28 天內使用具有治療意圖的任何其他試驗用藥物進行治療。 ● 對嵌合或人源化抗體或融合蛋白有嚴重過敏性變態反應史。 ● 已知對中國倉鼠卵巢細胞產品或阿替利珠單抗或替瑞利尤單抗調配物的任何組分過敏。 ● 具有對化療藥物 (5-FU 及卡培他濱) 的過敏反應史。 ● 在選擇接受卡培他濱的患者中，已知二氫嘧啶脫氫酶 (DPD) 缺乏或對氟嘧啶治療有重度及意外之反應史。 ● 懷孕或哺乳，或打算在研究期間或最後一劑阿替利珠單抗後 5 個月內或最後一劑替瑞利尤單抗後 90 天或最後一劑卡培他濱/5-FU 後 6 個月內懷孕。 – 有生育能力的女性必須在開始研究治療前的 14 天內血清妊娠試驗結果呈陰性。 研究治療

本研究的試驗用藥 (IMP) 為阿替利珠單抗及替瑞利尤單抗。化療藥物 (5-FU 或卡培他濱) 作為伴隨藥劑與放射一起投予，其中它們被視為非試驗用藥 (NIMP)。患者接受研究治療，直到他們完成研究治療週期或發生不可接受之毒性或獲益喪失，如研究者在綜合評定放射線攝影資料及生化資料、局部生檢結果 (若可用) 及臨床狀態後所確定。

將患者隨機分配至兩個治療組之一：A 組 (Atezo+Tira) 或 B 組 (Atezo)。藉由使用置換塊隨機化方法以確保以均衡的方式分配給每個治療組，以 1:1 的比例進行隨機化。

阿替利珠單抗

在每個 21 天週期的第 1 天，以 1200 mg 之固定劑量藉由 IV 輸注投予阿替利珠單抗，直至發生不可接受之毒性或獲益喪失，如研究者在綜合評定放射線攝影及生化資料、局部生檢結果 (若可用) 及臨床狀態後所確定。

阿替利珠單抗投予均在受監控的環境中進行，其中可立即獲得訓練有素的人員及足夠的設備和藥物以控制可能發生的嚴重反應。按照表 9 中概述的說明投予阿替利珠單抗輸注液。

不允許對阿替利珠單抗進行劑量調整。表 9. 首次和後續阿替利珠單抗輸注之投予

	首次輸注	後續輸注
阿替利珠單抗輸注	● 在阿替利珠單抗輸注前，不允許採用任何預先用藥。 ● 應量測輸注前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 ● 應在 60 (±15) 分鐘內輸注阿替利珠單抗。 ● 如果有臨床指徵，應每 15 (±5) 分鐘測量一次生命徵象	● 若患者進行任何先前輸注出現與輸注相關的反應，則可根據研究者的判斷，對後續劑量進行抗組胺藥、退熱藥和/或止痛藥的預先用藥。 ● 應測量輸注前 60 分鐘內的生命徵象。 ● 若對先前的輸注耐受性良好，未有輸注相關反應，則應在 30 (±10) 分鐘內輸注阿替利珠單抗，或者若患者在先前的輸注中發生輸注相關反應，則應在 60 (±15) 分鐘內完成。 ● 如有臨床指徵，則應記錄輸注期間的生命徵象
阿替利珠單抗輸注後的觀察期	● 在輸注阿替利珠單抗後，患者開始 60 分鐘的觀察期。 ● 應記錄輸注阿替利珠單抗後 30 (±10) 分鐘的生命徵象。 ● 告知患者輸注後症狀延遲的可能性，並且如果患者出現此類症狀，應要求患者與其研究醫師聯繫。	● 如果患者對先前的阿替利珠單抗輸注耐受良好，未有輸注相關的不良事件，則下一次及後續輸注之後的觀察期可以縮短為 30 分鐘。 ● 如果患者在先前的輸注發生輸注相關不良事件，則觀察期應為 60 分鐘。 ● 如有臨床指徵，應記錄輸注阿替利珠單抗後 30 (±10) 分鐘的生命徵象。

替瑞利尤單抗

在每個 21 天週期的第 1 天，以 600 mg 之固定劑量藉由 IV 輸注投予替瑞利尤單抗。在第 1 週期的第 1 天，在完成阿替利珠單抗輸注 60 分鐘後投予替瑞利尤單抗。如果先前對阿替利珠單抗輸注耐受且無 IRR，則替瑞利尤單抗與阿替利珠單抗之間的間隔為 30 分鐘；如果患者對先前阿替利珠單抗輸注發生 IRR，則間隔為 60 分鐘。按照表 10 中概述的說明投予替瑞利尤單抗輸注液。

不允許對替瑞利尤單抗進行劑量調整。表 10. 首次和後續替瑞利尤單抗輸注之投予

	第 1 週期第 1 天輸注	後續週期的第 1 天輸注
替瑞利尤單抗輸注	● 在替瑞利尤單抗輸注前，不允許採用任何預先用藥。 ● 應記錄輸注前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓和體溫)。 ● 應在 60 (±10) 分鐘內輸注替瑞利尤單抗。 ● 輸注期間應每 15 (±5) 分鐘記錄一次生命徵象	● 如果患者在先前任何一次替瑞利尤單抗輸注期間中發生 IRR，則研究者可決定在後續劑量中使用抗組織胺藥及/或退熱藥進行預先用藥。 ● 應記錄輸注前 60 分鐘內的生命徵象。 ● 如果對先前的輸注耐受性良好，未發生 IRR，則應在 30 (±10) 分鐘內輸注替瑞利尤單抗，或者如果患者在先前的輸注中發生 IRR，則應在 60 (±10) 分鐘內完成。 ● 如有臨床指徵，則應記錄輸注期間的生命徵象。
輸注替瑞利尤單抗後的觀察期	● 在輸注替瑞利尤單抗後，患者開始 60 分鐘的觀察期。 ● 應記錄輸注替瑞利尤單抗後 30 (±10) 分鐘的生命徵象。 ● 告知患者輸注後症狀延遲的可能性，如果患者出現此類症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。	● 如果患者對先前的替瑞利尤單抗耐受良好，未有輸注相關的不良事件，則觀察期可以減少為 30 分鐘。 ● 如果患者在先前的輸注發生了輸注相關不良事件，則觀察期應為 60 分鐘。 ● 如有臨床指徵，應記錄輸注替瑞利尤單抗後 30 (±10) 分鐘的生命徵象。 ● 告知患者輸注後症狀延遲的可能性，如果患者出現此類症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。

IRR = 輸注相關反應。

5-FU 及卡培他濱

5-FU 及卡培他濱是本研究的化療藥物。基於研究者根據當地臨床實踐的決定，將患者分配至接受與放療同時進行的 5-FU 或卡培他濱。

根據以下指南，在放射治療期間連續 5 或 7 天靜脈內投予 5-FU： ● 卡培他濱的適當的每日劑量與體表面積 (BSA) 一致。在研究治療的前五週期間，每週 5 或 7 天藉由連續 IV 輸注來投予 225 mg/m ²的 5-FU。

根據以下指南，在研究治療的前五週期間，卡培他濱與放射療法同時經口投予 5 天或 7 天/週： ● 卡培他濱的適當的每日劑量與體表面積 (BSA) 一致。在研究治療的前五週期間，每週 5 或 7 天每日兩次經口投予 825 mg/m ²的卡培他濱。 ● 卡培他濱在餐後 (早餐、晚餐) 30 分鐘內經口投予。片劑應使用大約 200 mL 水 (不得使用果汁) 送服。 ● 卡培他濱劑量為 500 mg 片劑的組合劑量。每日總劑量分為兩個量，大約相隔 12 小時給予。為服用整片，可以分為兩劑。

卡培他濱以 5 天或 7 天/週投予和 5-FU 以 5 天或 7 天/週投予的選擇取決於研究者的選擇及/或當地管理指南。化學療法的劑量根據患者的體表面積 (BSA) 來計算。如果患者的體重較基線變化＞ 10% (增加或減少)，則必須重新計算 BSA 及投予的藥物量。基於體重或 BSA 的較小變化重新計算投予的藥物量由研究者自行決定。

允許對 5-FU 或卡培他濱進行劑量調整。

放射療法

45 至 50.4 Gy 的總照射劑量分 25 至 28 分次給予，前五週 (不包括週末) 內採用 1.8 Gy 的每日分次，同時採用基於氟嘧啶之化學療法。

推薦放射療法照野包括腫瘤或腫瘤床 (具有 2 至 5 cm 之邊緣)、直腸系膜、骶前淋巴結及髂內淋巴結。對於累及前部結構的 T4 腫瘤，亦應包括髂外淋巴結。

應使用多個放射照野。鼓勵使用定位及其他技術以使視野內之小腸體積最小化。 F. 支持性藥物

支持性藥物 (止吐藥、抗組胺藥及止痛藥) 係根據當地實踐標准投予。由於皮質類固醇的免疫調節作用，應將具有皮質類固醇的處方藥減至臨床上可行的程度。

對投予第 1 週期之阿替利珠單抗及替瑞利尤單抗無預先用藥指示。然而，在阿替利珠單抗及/或替瑞利尤單抗之第 1 週期發生 IRR 的患者可以接受抗組胺藥、退熱藥及/或止痛藥 (例如，乙醯胺酚) 的預先用藥，以進行後續輸注。禁止使用安乃近 (metamizole 或 dipyrone) 治療 IRR，因為它可能引起顆粒性白血球缺乏症。 G. 聯合療法

聯合療法由患者從開始研究藥物前 7 天到治療中止訪視，除方案中規定的治療外所用的任何藥物 (例如，處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法藥物、營養補品) 組成。

允許的療法

在研究期間，允許患者使用以下療法： ● 每年失敗率低於 1% 的口服避孕藥。 ● 激素替代療法。 ● 預防性或治療性抗凝療法 (諸如穩定劑量的華法林或小分子肝素)；在抗凝治療期間應密切監測國際標準化比 (INR)。 ● 滅活流感疫苗。 ● 作為食慾刺激劑投予之醋酸甲地羥孕酮。 ● 礦皮質素 (例如，氟可體松)。 ● 針對慢性阻塞性肺病或哮喘而投予之皮質類固醇。 ● 針對起立性低血壓或腎上腺皮質機能不足而投予之低劑量的皮質類固醇。 ● 根據研究者的判斷，僅可在第二次及以後的阿替利珠單抗輸注中使用抗組胺藥、退熱藥和/或止痛藥進行預防用藥。

通常，研究者應按照本地標準規範，採用臨床上指示為謹慎或禁止療法的支持療法以外的其他支持療法來管理患者的護理 (包括原有疾病)。出現輸注相關症狀的患者可接受對乙醯胺基酚、伊布洛芬、苯海拉明、及/或 H ₂受體拮抗劑 (例如，啡莫替定、希美替定) 對症治療，或按照本地標準實踐投予同等藥物。嚴重輸注相關事件表現為呼吸困難、低血壓、哮喘、支氣管痙攣、心動過速、血氧飽和度下降或呼吸窘迫，臨床上均應採用支持療法 (如補充氧和 β ₂-腎上腺素致效劑) 進行治療)。 H. 評定

在整個研究過程中，密切監測患者的安全性和耐受性。每劑前應對患者進行毒性評估；只有在臨床評估和本地實驗室檢查值可接受的情況下才可給藥。

腫瘤和緩解評估

患者在基線、nCRT 完成後 8 週以及手術前最後一劑 Atezo + Tira 或 Atezo 後接受腫瘤評定，手術後每 6 個月接受一次腫瘤評定，無論是否存在劑量延遲，直到發生符合 RECIST v1.1 的放射線攝影疾病進展，或直到疾病復發、撤回知情同意、死亡或申辦方終止研究 (以先發生者為準)。因此，對於因疾病進展以外的原因而中止治療的患者，即使他們開始新的抗癌治療，也要按計劃繼續進行腫瘤評定。如果懷疑是進展性疾病，可以隨時重複進行腫瘤評定。

在篩選時應評定並記錄所有可測量及/或可評估之病灶。在獲得知情同意前和開始研究治療前的 28 天內，作為護理標准進行的腫瘤評定不必在篩選時重複進行。

基線時確定的所有可測量及可評估之病灶皆均應在每次後續腫瘤評定中重新評估。用於與評定篩選時疾病部位相同的放射線攝影程序應用於後續腫瘤評定 (例如，CT 掃描採用相同造影劑方案)。

研究者根據 RECIST v1.1 確定單個時間點的客觀緩解。

生物標記物評定● 基線樣本中腫瘤的 MSI 或 MMR 狀態。 ● 在基線獲得的存檔或新收集的腫瘤組織樣本，用於功效客觀分析及生物標記物的探索性研究。 ● 對手術前獲得的腫瘤組織樣本進行生檢，用於功效客觀分析及生物標記物的探索性研究。 ● 在手術中獲得的腫瘤組織樣本，用於功效客觀分析及生物標記物的探索性研究。

應在研究治療之前、期間和中止時採集血液樣本中的 ctDNA 用於生物標記物的探索性研究，如果研究者確定在臨床有需要，可以在追蹤階段執行額外的採集。

探索性生物標記物研究可能包括分析與腫瘤免疫生物學相關的蛋白質及/或基因標記。腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 標記係在中心實驗室中藉由治療前、術前及手術腫瘤樣本的多重免疫組織化學 (mIHC) 染色來評估。簡言之，將若干抗體 (FoxP3、CD56、CD8、CD4、顆粒酶 B、CD155、PD-L1、TIGIT) 施加至 4 至 5 µm FFPE 切片，以評估不同種類淋巴細胞的亞群及功能。進行進一步分析，諸如 TIL 的總數、特定類型細胞的數量及/或密度、不同標記物的相關性、基線與手術前樣本之間的變化比較以及它們與進展的關聯，以鑑定並/或評估潛在的生物標記物或加深對疾病生物學及藥物安全性的認識。在若干時間點採集血樣。從全血樣本中提取 ctDNA，並在中心實驗室中使用泛癌基因小組進行分析。在臨床及非臨床資料的指導下，可以進行額外的探索性研究，以評估腫瘤藥效學生物標記物及潛在的預測性生物標記物，以使用分析蛋白質及/或基因的測定理解藥物的作用機制及疾病生物學機制。 I. 分析

統計考量及分析計劃總結如下。本研究中使用的分析集定義如下 (表 11)。表 11. 分析集說明

分析集	說明
意向治療 (ITT)	● 隨機分配接受研究治療的所有患者，無論他們是否接受過手術。對 ITT 群體進行的分析將患者分配至研究治療組視為隨機化。
改良 ITT (mITT)	● ITT 的子集，包括接受切除的所有隨機化患者。
安全性	● 接受至少一劑研究治療的所有隨機化患者。分析認為患者已接受治療。

樣本量的確定

本研究的目的是根據歷史資料，估計並假設 nCRT 之後 Atezo + Tira 或 Atezo 對相對於術前化學放射療法的病理完全緩解 (pCR) 率的影響。獲得 pCR 率的點及間隔估計值。在本研究中，共有 70 例患者接受隨機化。樣本量計算基於以下假設： ● 根據歷史資料，術前化學放射療法的 pCR 率為 15%。 ● nCRT 之後的 Atezo + Tira (或 Atezo) 的 pCR 率為 35%。 ● 1:1 隨機化。 ● α = 0.05 (雙側)。 ● 把握度 = 80%。

基於這些考量，Atezo + Tira 或 Atezo 的各組共需招募 31 例患者，以證明 pCR 與術前化學放射療法相比的功效 (根據歷史資料，pCR 率為 15%)。考慮到 10% 的脫落率，各組需要 35 例患者，且需要隨機分配 70 例患者進行研究。加上入組安全性導入階段的 3 或 6 例患者，該研究中共招募 73 或 76 例患者。

樣本量係使用 PASS 版本 16.0.4 中的「檢驗一個比例」來計算。

功效分析 主要功效終點

未對兩組之間的主要終點進行比較。將 ITT 分析集用為主要功效分析的主要分析集。 完全緩解 (pCR) 率

本研究的主要功效目標是分別評估 nCRT 後 Atezo + Tira 或 Atezo 對病理完全緩解 (pCR) 率的功效。

pCR 率定義為由各研究中心的當地病理學家評估的在手術切除樣本中達到 pCR 的患者比例。

各 pCR 患者的數量及百分比 (pCR 率) 提供有相應的 95% Clopper-Pearson 信賴區間。如果 95% CI 之下限大於 15% (即術前化學放射療法的 pCR 率 (基於歷史資料))，則宣稱 Atezo + Tira (或 Atezo) 具有優勢。

在 mITT 分析集中另外評定 pCR 率。由於這是一項探索性研究，因此不進行多重性調整。 次要功效終點

在次要終點分析中未對兩組進行比較。 R0 切除率

R0 切除率定義為基於病理學家的評估，具有顯微鏡下切緣陰性切除 (其中在原發腫瘤床及/或取樣的區域淋巴結中無肉眼或顯微鏡下腫瘤殘留) 的受試者的比例。

各組的 R0 切除率基於 mITT 群體進行評估，並提供相應的 95% Clopper-Pearson 信賴區間。 手術前的客觀緩解率 (ORR)

手術前的 ORR，定義為完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR) 的患者比例，如研究者根據 RECIST v1.1 所確定。

研究者根據 RECIST v1.1 評定的各組之客觀緩解率 (ORR) 使用二項分佈進行估計，並在頻率表中進行分析，提供相應的 95% Clopper-Pearson 信賴區間。 無復發存活 (RFS) 率

一年/兩年/三年 RFS 率定義為由研究者確定的在 1/2/3 年未發生疾病復發或任何原因所致之死亡的患者比例。

未發生疾病復發或死亡的患者在最後一次腫瘤或疾病復發評定時被審查。未接受基線後腫瘤評定或疾病復發評定的患者將在隨機化之日被審查。

針對 mITT 群體進行 RFS 分析。藉由使用 Kaplan-Meier (KM) 方法以及相關的 95% 信賴區間獲得各組 1 年、2 年及 3 年 RFS 率。 無事件生存 (1/2/3-EFS) 率

一年/兩年/三年無事件生存 (1/2/3-EFS) 率，定義為在隨機化後 1/2/3 年未發生以下事件的患者比例：無法進行手術的疾病進展、局部或遠處復發或任何原因所致之死亡。

EFS 率的刪失規則及分析按照與 RFS 率相同的方式進行。 亞組分析

對主要終點 pCR 及次要終點 DFS/EFS 進行亞組分析。分析群體與主要或次要終點分析中的群體相同。

藉由跟踪基線、術前及手術腫瘤組織中之 PD-L1/PVR/TIGIT 陽性表現的生物標記物，對亞組群體進行亞組分析。提供上述生物標記物的描述性統計資料。

安全性分析

對安全性分析集進行安全性分析，並按不同時期分開： ● nCRT 期：隨機化後及第一劑研究免疫療法之前的時間段 (如果未接受研究免疫療法，則為最後一次暴露於化學放射療法後 30 天)。 ● 序貫免疫治療期：從第一劑研究免疫療法到手術 (如果未接受手術，則為最後一次暴露於研究免疫療法後 30 天)。 ● 術後期：手術後的時期。

藉由對研究治療藥物的暴露、不良事件、實驗室檢查結果的變化以及生命徵象和 ECG 的變化來評估安全性。

研究性治療暴露 (例如，治療持續時間、已接受的總劑量、週期數和劑量調整) 藉由描述性統計數據進行總結。

將所有逐字記錄不良事件術語映射到監管活動醫學詞典 (MedDRA) 索引典術語，並且不良事件嚴重程度係根據 NCI CTCAE v5.0 進行分級，且 CRS 之嚴重程度係由研究者根據 ASTCT 共識分級量表進行分級。在第一劑研究藥物治療後或之後發生的所有不良事件、嚴重不良事件、導致死亡的不良事件、特別關注的不良事件以及導致研究治療中斷的不良事件 (亦即，治療中出現的不良事件) 按映射的術語、適當的同義詞庫級別和嚴重程度等級總結。對於嚴重程度不同的事件，總結中使用最高等級。總結死亡和死亡原因。

按時間顯示相關實驗室檢查、生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、脈搏血氧飽和度、血壓及體溫) 及 ECG 資料，並在適當時確定等級。此外，使用選定實驗室檢查的移位表來總結基線時和基線後的最高嚴重程度等級。總結生命徵象和 ECG 的變化。

探索性生物標記物分析

計劃的探索性生物標記物終點包括基線、術前和手術組織樣本中的 TIL，及從外週血樣本中提取的 ctDNA 中的生物標記物。

提供各探索性生物標記物終點的描述性統計資料。如果適用，將基於這些探索性終點進行亞組分析。

期中分析

IMC 審查評估安全性資料，直到前 20 例隨機化患者完成手術或失訪後 30 天。

pCR 率的最終分析在最後一例患者入組後 6 個月進行。同時分析一年 RFS 率。兩年及三年 RFS 率評估分別在最後一例患者入組後 18 個月及 30 個月進行。 其他實施例

儘管為了清楚理解起見，藉由圖示和實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是這些描述和實例不應被解釋為限製本發明的範圍。

圖 1為示出 YO43408 Ib/II 期臨床試驗之研究設計的流程圖，該試驗招募患有胃癌或胃食管交界部癌患者。Atezo = 阿替利珠單抗；CAPOX = 卡培他濱加奧沙利鉑；GC = 胃癌；GEJC = 胃食管交界部癌；R = 隨機化；Tira = 替瑞利尤單抗。圖 2為示出 ML43050 II 期臨床試驗之安全性導入階段及隨機化階段 (A 組及 B 組) 的研究時間表及活動概述的示意圖，該試驗招募局部晚期直腸癌患者。示出採集腫瘤及血液樣本的時間 (標題為「所需樣本」的行)。在不同時間點指示投予化學放射療法 (深灰色塊)、替瑞利尤單抗 (黑色三角形) 及阿替利珠單抗 (淺灰色三角形) 的時間，以及手術 (白色三角形) 及病理緩解評估 (深灰色三角形) 的時間。RC = 直腸癌；LARC = 局部晚期直腸癌。

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Claims

一種治療患有胃癌 (GC) 或胃食管交界部癌 (GEJC) 之個體的方法，該方法包含向該個體投予一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑，卡培他濱 (capecitabine) 及奧沙利鉑 (oxaliplatin)。
如請求項 1 之方法，其中該 GC 或 GEJC 為不能手術、局部晚期、轉移性或晚期的 GC 或 GEJC。
如請求項 1 或 2 之方法，其中該 GC 或 GEJC 為 HER2 陰性。
如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該 GC 或 GEJC 為腺癌。
如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該個體尚未接受針對 GC 或 GEJC 之先前全身性療法。
如請求項 1 至 5 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體投予： (a) 該抗 TIGIT 拮抗劑抗體，每三週以約 600 mg 之固定劑量投予； (b) 該 PD-1 軸結合拮抗劑，每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予； (c) 卡培他濱，每天兩次以 1000 mg/m ²之劑量投予，持續兩週；以及 (d) 奧沙利鉑，每三週以 130 mg/m ²之劑量投予。
如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中該一個或多個給藥週期中之各者的長度為 21 天。
如請求項 7 之方法，其中該方法包含在該一個或多個給藥週期中之各者的約第 1 天向該個體投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、該 PD-1 軸結合拮抗劑及奧沙利鉑。
如請求項 7 或 8 之方法，其中該方法包含在該一個或多個給藥週期中之各者的第 1 至 14 天向該個體投予卡培他濱。
如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中該方法包含在投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體之前向該個體投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
如請求項 1 至 10 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體靜脈內投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、該 PD-1 軸結合拮抗劑及該奧沙利鉑。
如請求項 1 至 11 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體口服投予該卡培他濱。
如請求項 1 至 12 中任一項之方法，其中與參考客觀緩解率 (ORR) 相比，該治療使得 ORR 增加。
如請求項 13 之方法，其中該參考 ORR 為已接受以下項之個體群體的 ORR： (a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之治療；以及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體之治療。
如請求項 1 至 14 中任一項之方法，其中與參考疾病無惡化存活期 (PFS) 相比，該治療使得 PFS 增加。
如請求項 15 之方法，其中該參考 PFS 為已接受以下項之個體群體的中位 PFS： (a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之治療；以及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體之治療。
如請求項 1 至 16 中任一項之方法，其中與參考總存活期 (OS) 相比，該治療使得 OS 增加。
如請求項 17 之方法，其中該參考 OS 為已接受以下項之個體群體的中位 OS： (a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之治療；以及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體之治療。
如請求項 1 至 18 中任一項之方法，其中與參考緩解持續時間 (DOR) 相比，該治療使得 DOR 增加。
如請求項 19 之方法，其中該參考 DOR 為已接受以下項之個體群體的中位 DOR： (a) 包含卡培他濱及奧沙利鉑且不包含 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之治療；以及/或 (b) 包含卡培他濱、奧沙利鉑及 PD-1 軸結合拮抗劑且不包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體之治療。
一種治療患有直腸癌之個體的方法，該方法包含向該個體投予一個或多個給藥週期之抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑，其中該一個或多個給藥週期係在前置式輔助性化學療法 (neoadjuvant chemotherapy；nCRT) 方案之後執行。
如請求項 21 之方法，其中該直腸癌為局部晚期直腸癌 (LARC)。
如請求項 21 或 22 之方法，其中該直腸癌為 cT ₃N+M ₀期或 cT ₄N _anyM ₀期直腸癌。
如請求項 21 至 23 中任一項之方法，其中該直腸癌為腺癌。
如請求項 21 至 24 中任一項之方法，其中該個體不患有同時發生的結腸癌。
如請求項 21 至 25 中任一項之方法，其中該個體尚未接受針對直腸癌之先前療法。
如請求項 21 至 26 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體每三週以約 600 mg 之固定劑量投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體及每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
如請求項 21 至 27 中任一項之方法，其中該一個或多個給藥週期中之各者的長度為 21 天。
如請求項 21 至 28 中任一項之方法，其中該方法包含在該一個或多個給藥週期中之各者的約第 1 天向該個體投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體及該 PD-1 軸結合拮抗劑。
如請求項 21 至 29 中任一項之方法，其中該方法包含在投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體之前向該個體投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
如請求項 21 至 30 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體靜脈內投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑。
如請求項 21 至 31 中任一項之方法，其中該一個或多個給藥週期在 nCRT 之最後一個週期後約兩週開始。
如請求項 21 至 32 中任一項之方法，其中該一個或多個給藥週期在 nCRT 之最後一個週期後四週內開始。
如請求項 21 至 33 中任一項之方法，其中該 nCRT 方案包含以每次治療約 1.8 Gy 之分次遞送至骨盆的放射療法。
如請求項 34 之方法，其中該放射療法係在每週第 1 至 5 天投予。
如請求項 21 至 35 中任一項之方法，其中該 nCRT 方案包含向該個體投予總計在約 45 與約 50.4 Gy 之間的該放射療法。
如請求項 21 至 36 中任一項之方法，其中該放射療法係分成 25 至 28 次投予。
如請求項 21 至 37 中任一項之方法，其中該 nCRT 方案包含基於氟嘧啶的化學療法。
如請求項 38 之方法，其中該基於氟嘧啶的化學療法為卡培他濱或 5-氟尿嘧啶 (5-FU)。
如請求項 39 之方法，其中該卡培他濱以約 825 mg/m ²之劑量口服投予。
如請求項 39 或 40 之方法，其中該卡培他濱係每週連續五天每天兩次口服投予。
如請求項 39 或 40 之方法，其中該卡培他濱係每週連續七天每天兩次口服投予。
如請求項 39 之方法，其中該 5-FU 以約 225 mg/m ²之劑量靜脈內投予。
如請求項 39 或 42 之方法，其中該 5-FU 係每週連續五天投予。
如請求項 39 或 42 之方法，其中該 5-FU 係每週連續七天投予。
如請求項 21 至 45 中任一項之方法，其中該 nCRT 執行 5 個週期。
如請求項 21 至 46 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑之第一給藥週期在手術前開始。
如請求項 47 之方法，其中三個給藥週期在該手術前完成。
如請求項 47 或 48 之方法，其中該手術在最後一個給藥週期後約四週內執行。
如請求項 47 至 49 中任一項之方法，其中該手術係使用全直腸系膜切除術 (TME) 及淋巴結廓清術 (lymph node dissection) 之根治性手術切除。
如請求項 21 至 50 中任一項之方法，其中該治療產生病理完全緩解 (pCR) 及/或與參考 pCR 率相比，使得 pCR 率增加。
如請求項 51 之方法，其中該參考 pCR 率為已接受治療的個體群體之 pCR 率，該治療包含： (a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。
如請求項 21 至 52 中任一項之方法，其中與參考 R0 切除率相比，該治療使得 R0 切除率增加。
如請求項 53 之方法，其中該參考 R0 切除率為已接受治療的個體群體之 R0 切除率，該治療包含： (a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。
如請求項 21 至 54 中任一項之方法，其中與參考客觀緩解率 (ORR) 相比，該治療使得 ORR 增加。
如請求項 55 之方法，其中該參考 ORR 為已接受治療的個體群體之 ORR，該治療包含： (a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。
如請求項 21 至 56 中任一項之方法，其中與參考無復發存活 (RFS) 率相比，該治療使得 RFS 率增加。
如請求項 57 之方法，其中該參考 RFS 率為已接受治療的個體群體之 RFS 率，該治療包含： (a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。
如請求項 57 或 58 之方法，其中該 RFS 率為一年 RFS 率、兩年 RFS 率或三年 RFS 率。
如請求項 21 至 59 中任一項之方法，其中與參考無事件存活 (EFS) 率相比，該治療使得 EFS 率增加。
如請求項 60 之方法，其中該參考 EFS 率為已接受治療的個體群體之 EFS 率，該治療包含： (a) nCRT，之後未以 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 TIGIT 拮抗劑抗體治療；以及/或 (b) nCRT，之後以 PD-1 軸結合拮抗劑治療。
如請求項 60 或 61 之方法，其中該 EFS 率為一年 RFS 率、兩年 EFS 率或三年 EFS 率。
如請求項 1 至 62 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含以下高度可變區 (HVR)： HVR-H1 序列，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列； HVR-H2 序列，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列； HVR-H3 序列，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列； HVR-L1 序列，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列； HVR-L2 序列，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列；以及 HVR-L3 序列，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列。
如請求項 63 之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下輕鏈可變區骨架區 (FR)： FR-L1，其包含 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； FR-L2，其包含 WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列； FR-L3，其包含 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；以及 FR-L4，其包含 FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列。
如請求項 63 之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR： FR-H1，其包含 X ₁VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列，其中 X ₁為 E 或 Q； FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列； FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；以及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
如請求項 65 之方法，其中 X ₁為 E。
如請求項 65 之方法，其中 X ₁為 Q。
如請求項 1 至 67 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含： (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 27 或 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列； (b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
如請求項 1 至 68 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含： (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列；或 (b) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列。
如請求項 1 至 69 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為單株抗體。
如請求項 70 之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為人類抗體。
如請求項 1 至 71 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為全長抗體。
如請求項 1 至 66 及 68 至 72 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗 (tiragolumab)。
如請求項 1 至 71 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為結合 TIGIT 之抗體片段，該抗體片段係選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段 (scFv) 及 (Fab') ₂片段。
如請求項 1 至 74 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG 型抗體。
如請求項 75 之方法，其中該 IgG 型抗體為 IgG1 亞型抗體。
如請求項 1 至 62 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗、維博利單抗 (vibostolimab)、依替利單抗 (etigilimab)、EOS084448、SGN-TGT、TJ-T6、BGB-A1217、AB308、東瓦納利單抗 (domvanalimab)、BMS-986207、ASP8374 或 COM902。
如請求項 1 至 77 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體每三週以約 1200 mg 之固定劑量投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
如請求項 1 至 78 中任一項之方法，其中該 PD-1 軸結合拮抗劑係選自由以下所組成之群組：PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑及 PD-L2 結合拮抗劑。
如請求項 79 之方法，其中該 PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。
如請求項 80 之方法，其中該 PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。
如請求項 81 之方法，其中該 PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1、B7-1、或 PD-1 及 B7-1 兩者之結合。
如請求項 79 至 82 中任一項之方法，其中該 PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 拮抗劑抗體。
如請求項 83 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗 (atezolizumab)、MDX-1105、度伐魯單抗 (durvalumab)、阿維魯單抗 (avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩弗利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 或 HS-636。
如請求項 84 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗。
如請求項 1 至 85 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含以下 HVR： HVR-H1 序列，其包含 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列； HVR-H2 序列，其包含 AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列； HVR-H3 序列，其包含 RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列； HVR-L1 序列，其包含 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列； HVR-L2 序列，其包含 SASFLYS (SEQ ID NO: 7) 之胺基酸序列；以及 HVR-L3 序列，其包含 QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 8) 之胺基酸序列。
如請求項 1 至 86 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含： (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列； (b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
如請求項 1 至 87 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含： (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列；以及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列。
如請求項 86 至 88 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為單株抗體。
如請求項 89 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人源化抗體。
如請求項 89 或 90 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為全長抗體。
如請求項 89 至 91 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為結合 PD-L1 之抗體片段，該抗體片段係選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段 (scFv) 及 (Fab') ₂片段。
如請求項 89 至 92 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為 IgG 型抗體。
如請求項 93 之方法，其中該 IgG 型抗體為 IgG1 亞型抗體。
如請求項 79 之方法，其中該 PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。
如請求項 95 之方法，其中該 PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者的結合。
如請求項 96 之方法，其中該 PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1、PD-L2、或 PD-L1 及 PD-L2 兩者之結合。
如請求項 79 及 95 至 97 中任一項之方法，其中該 PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 拮抗劑抗體。
如請求項 98 之方法，其中該抗 PD-1 拮抗劑抗體為納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗 (pembrolizumab)、MEDI-0680、斯巴達珠單抗 (spartalizumab)、西米普利單抗 (cemiplimab)、BGB-108、普羅格單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、金姆貝瑞利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 或 hAb21。
如請求項 79 及 95 至 97 中任一項之方法，其中該 PD-1 結合拮抗劑為 Fc 融合蛋白。
如請求項 100 之方法，其中該 Fc 融合蛋白為 AMP-224。
如請求項 1 至 101 中任一項之方法，其中該個體為人類。