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TW202304999A - 以抗tigit抗體治療癌症之方法 - Google Patents

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TW202304999A
TW202304999A TW111113375A TW111113375A TW202304999A TW 202304999 A TW202304999 A TW 202304999A TW 111113375 A TW111113375 A TW 111113375A TW 111113375 A TW111113375 A TW 111113375A TW 202304999 A TW202304999 A TW 202304999A
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席拉 佳黛
艾利森 史密斯
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美商思進公司
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Abstract

本發明提供以抗TIGIT抗體與抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之組合治療癌症之方法。

Description

以抗TIGIT抗體治療癌症之方法
本文提供以抗TIGIT抗體與抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之組合治療癌症之方法。
具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(「T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains」，TIGIT)為表現於T細胞亞群，諸如活化、記憶及調節T細胞以及自然殺手(NK)細胞上之免疫細胞接合子。TIGIT為Ig超家族蛋白質內CD28家族之成員，且充當限制T細胞增殖及活化以及NK細胞功能之共抑制分子。TIGIT藉由與CD226 (亦稱為DNAX輔助分子-1，或「DNAM-1」)競爭同一組配位體來介導其免疫抑制作用：CD155 (亦稱為脊髓灰白質炎病毒受體或「PVR」)及CD112 (亦稱為脊髓灰白質炎病毒受體相關2或「PVRL2」)。Levin等人, Eur. Immunol., 2011, 41:902-915。因為CD155對TIGIT之親和力高於其對CD226之親和力，所以在TIGIT存在下CD226信號傳導受抑制，藉此限制T細胞增殖及活化。
在患有某些癌症(諸如黑素瘤)之患者中，TIGIT表現在腫瘤抗原(TA)特異性CD8+ T細胞及CD8+腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)上上調。在表現TIGIT配位體(CD155)之細胞存在下阻斷TIGIT增加TA特異性CD8+ T細胞及CD8+ TIL兩者之增殖、細胞介素產生及去顆粒。Chauvin等人, J Clin Invest., 2015, 125:2046-2058。因此，TIGIT代表用於刺激患者之抗腫瘤T細胞反應的潛在治療目標，不過仍需要阻斷TIGIT及促進抗腫瘤反應之改良方法，且需要以抗TIGIT抗體(無論呈單一療法形式還是與其他藥劑(例如抗體)組合)治療癌症之改良方法。
提供以抗TIGIT抗體與抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之組合治療癌症之改良方法。
實施例1.  一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該癌症之檢體中的PD-L1含量如藉由綜合陽性評分(Combined Positive Score)(CPS)所量測小於10，或如藉由總比例評分(Total Proportion Score)(TPS)所量測小於50%，或如藉由腫瘤細胞評分(Tumor Cell score)(TC)所量測小於50%，或如藉由腫瘤浸潤性免疫細胞染色(Tumor-Infiltrating Immune Cell staining)(IC)所量測小於10%，且其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區。 實施例2.  如實施例1之方法，其中如藉由CPS所量測，該癌症之PD-L1表現量小於5，或小於3，或小於1。 實施例3.  如實施例1或實施例2之方法，其中如藉由TPS所量測，該癌症之PD-L1表現量小於40%，或小於30%，或小於20%，或小於10%，或小於5%，或小於3%，或小於1%。 實施例4.  如實施例1至3中任一項之方法，其中如藉由TC所量測，該癌症之PD-L1表現量小於40%，或小於30%，或小於20%，或小於10%，或小於5%，或小於3%，或小於1%。 實施例5.  如實施例1至4中任一項之方法，其中如藉由IC所量測，該癌症之PD-L1表現量小於5%，或小於3%，或小於1%。 實施例6.  如實施例1至5中任一項之方法，其中： a)    該癌症為非小細胞肺癌且該TPS ＜ 1%； b)   該癌症為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)且該CPS ＜ 1； c)    該癌症為尿道上皮癌且該CPS ＜ 10； d)   該癌症為胃癌且該CPS ＜ 1； e)    該癌症為食道癌且該CPS ＜ 10； f)    該癌症為子宮頸癌且該CPS ＜ 1；或 g)   該癌症為三陰性乳癌且該CPS ＜ 10。 實施例7.  如實施例6之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗(pembrolizumab)或納武單抗(nivolumab)。 實施例8.  如實施例1至5中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌，且該TPS ＜ 50%。 實施例9.  如實施例8之方法，該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為賽咪單抗(cemiplimab)。 實施例10.       如實施例1至5中任一項之方法，其中： a)    該癌症為尿道上皮癌且IC ＜ 5%； b)   該癌症為三陰性乳癌且IC ＜ 1%；或 c)    該癌症為非小細胞肺癌且IC ＜ 10%；或 d)   該癌症為非小細胞肺癌且TC ＜ 50%。 實施例11.       如實施例10之方法，該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為阿特珠單抗(atezolizumab)。 實施例12.       如實施例1至11中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體係以不足治療劑量投與。 實施例13.       一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體係以不足治療劑量投與。 實施例14.       如實施例12或實施例13之方法，其中該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之不足治療劑量：a)低於針對所治療癌症的該抗體之單一療法劑量及/或b)包含與針對所治療癌症的單一療法給藥頻率相比，該抗體之較低頻率給藥。 實施例15.       如實施例12至14中任一項之方法，其中該抗體之該不足治療劑量包括低於針對所治療癌症的該抗體之該單一療法劑量的劑量。 實施例16.       如實施例15之方法，其中該不足治療劑量為在針對所治療癌症的該單一療法劑量之5%與90%之間，或5%與80%之間，或5%與70%之間，或5%與60%之間，或5%與50%之間，或5%與40%之間，或5%與30%之間的該抗體之劑量。 實施例17.       如實施例14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗，且其中該單一療法劑量為200 mg或400 mg。 實施例18.       如實施例14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為納武單抗，且其中該單一療法劑量為240 mg、360 mg或480 mg。 實施例19.       如實施例14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為賽咪單抗，且其中該單一療法劑量為350 mg。 實施例20.       如實施例14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿維魯單抗(avelumab)，且其中該單一療法劑量為800 mg。 實施例21.       如實施例14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗(durvalumab)，且其中該單一療法劑量為10 mg/kg或1500 mg。 實施例22.       如實施例14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，且其中該單一療法劑量為840 mg、1200 mg或1680 mg。 實施例23.       如實施例12至22中任一項之方法，其中該抗體之該不足治療劑量包含與針對所治療癌症的單一療法給藥頻率相比，該抗體之較低頻率給藥。 實施例24.       如實施例23之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗，且其中該單一療法給藥頻率為每3週或每6週。 實施例25.       如實施例24之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗，且其中該單一療法劑量為每3週200 mg或每6週400 mg。 實施例26.       如實施例23之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為納武單抗，且其中該單一療法給藥頻率為每2週或每3週或每4週。 實施例27.       如實施例26之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為納武單抗，且其中該單一療法劑量為每2週240 mg、每3週360 mg或每4週480 mg。 實施例28.       如實施例23之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為賽咪單抗，且其中該單一療法給藥頻率為每3週。 實施例29.       如實施例23之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿維魯單抗，其中該單一療法給藥頻率為每2週。 實施例30.       如實施例23之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗，其中該單一療法給藥頻率為每2週或每4週。 實施例31.       如實施例30之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗，且其中該單一療法劑量為每2週10 mg/kg或每4週1500 mg。 實施例32.       如實施例23之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，其中該單一療法給藥頻率為每2週、每3週或每4週。 實施例33.       如實施例32之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，且其中該單一療法劑量為每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg。 實施例34.       如實施例1至33中任一項之方法，其中該癌症係選自小細胞肺癌、早期小細胞肺癌、腎細胞癌、尿道上皮癌、三陰性乳癌、胃癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)及非高微衛星不穩定性(非高MSI)大腸直腸癌。 實施例35.       一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中該癌症係選自小細胞肺癌、早期小細胞肺癌、腎細胞癌、尿道上皮癌、三陰性乳癌、胃癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)及非高微衛星不穩定性(非高MSI)大腸直腸癌。 實施例36.       如實施例34或實施例35之方法，其中該方法為尿道上皮癌之第一線治療。 實施例37.       如實施例1至36中任一項之方法，其中該癌症包含降低該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之功效的突變。 實施例38.       一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中該癌症包含降低該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之功效的突變。 實施例39.       如實施例37或實施例38之方法，其中該癌症包含EGFR基因中之突變及/或ALK基因中之突變及/或ROS1基因中之突變。 實施例40.       如實施例37至39中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌，且其中該癌症包含EGFR基因中之突變及/或ALK基因中之突變。 實施例41.       如實施例40之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗或納武單抗；或其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。 實施例42.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含與FcγRIIIa、FcγRIIa及FcγRI中之至少一者之結合增強的Fc。 實施例43.       如實施例42之方法，其中該抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIIa之結合增強的Fc。 實施例44.       如實施例42之方法，其中抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIIa及FcγRIIa之結合增強的Fc。 實施例45.       如實施例42之方法，其中該抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIIa及FcγRI之結合增強的Fc。 實施例46.       如實施例42之方法，其中該抗TIGIT抗體包含與FcγRIIIa、FcγRIIa及FcγRI之結合增強的Fc。 實施例47.       如實施例42至46中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體之該Fc與FcγRIIb之結合減弱。 實施例48.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體在重鏈恆定區中包含取代S293D、A330L及I332E。 實施例49.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體係非岩藻醣基化的。 實施例50.       如前述實施例中任一項之方法，其中該方法包含投與抗TIGIT抗體之組合物，其中該組合物中至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之該等抗體係非岩藻醣基化的。 實施例51.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體之該Fc包含相對於相同同型之對應野生型Fc具有增強之ADCC及/或ADCP活性的Fc。 實施例52.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含： a)    重鏈CDR1，其包含選自SEQ ID NO: 7-9之胺基酸序列； b)   重鏈CDR2，其包含選自SEQ ID NO: 10-13之胺基酸序列； c)    重鏈CDR3，其包含選自SEQ ID NO: 14-16之胺基酸序列； d)   輕鏈CDR1，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列； e)    輕鏈CDR2，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；以及 f)    輕鏈CDR3，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。 實施例53.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，該等CDR包含以下序列： a)    分別SEQ ID NO: 7、10、14、17、18及19；或 b)   分別SEQ ID NO: 8、11、14、17、18及19；或 c)    分別SEQ ID NO: 9、12、15、17、18及19；或 d)   分別SEQ ID NO: 8、13、16、17、18及19；或 e)    分別SEQ ID NO: 8、12、16、17、18及19。 實施例54.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含包括選自SEQ ID NO: 1-5之胺基酸序列的重鏈可變區及包括SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的輕鏈可變區。 實施例55.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含包括選自SEQ ID NO: 20-24之胺基酸序列的重鏈及包括SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的輕鏈。 實施例56.       如前述實施例中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體係以不足治療劑量投與。 實施例57.       如實施例56之方法，其中該抗TIGIT抗體之該不足治療劑量a)低於針對所治療癌症的該抗TIGIT抗體之該單一療法劑量及/或b)包含與針對所治療癌症的單一療法給藥頻率相比，該抗TIGIT抗體之較低頻率給藥。 實施例58.       如實施例56或實施例57之方法，其中該抗TIGIT抗體之該不足治療劑量包括低於針對所治療癌症的該抗TIGIT抗體之該單一療法劑量的劑量。 實施例59.       如實施例56至58中任一項之方法，其中該不足治療劑量為在針對所治療癌症的該單一療法劑量之5%與90%之間，或5%與80%之間，或5%與70%之間，或5%與60%之間，或5%與50%之間，或5%與40%之間，或5%與30%之間的該抗TIGIT抗體之劑量。 實施例60.       如實施例56至59中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體之該不足治療劑量包含與針對所治療癌症的單一療法給藥頻率相比，該抗TIGIT抗體之較低頻率給藥。 實施例61.       如前述實施例中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體。 實施例62.       如實施例61之方法，其中該抗PD-1抗體係選自派姆單抗、納武單抗、CT-011、BGB-A317、賽咪單抗、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、TSR-042、PDR001或特瑞普利單抗(toripalimab)。 實施例63.       如實施例1至60中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體。 實施例64.       如實施例63之方法，其中該抗PD-L1抗體係選自德瓦魯單抗、BMS-936559、阿特珠單抗或阿維魯單抗。
相關申請案之交互參照 本申請案主張2021年4月9日申請之美國臨時申請案第63/173,216號之優先權，該臨時申請案出於任何目的以全文引用之方式併入本文中。 I . 前言
本發明部分基於以下出人意料的發現，亦即表現低含量PD-L1之癌症可以抗TIGIT抗體與抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之組合治療。此尤其被發現為具有增強之Fc結合特徵及效應功能之抗TIGIT抗體的情況。所需Fc結合特徵包括活性，諸如與活化性FcγR之結合增強、與抑制性FcγR之結合減弱、ADCC活性增強及/或ADCP活性增強。具有所需活性之某些此類抗體為非岩藻醣基化的。
根據此等發現，諸位發明人已證明向癌症表現低含量PD-L1之個體投與抗TIGIT抗體與抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之組合引起腫瘤大小減小及/或生長速率降低。在一些實施例中，抗體可以不足治療劑量投與。在各種實施例中，抗TIGIT抗體具有增強之Fc結合特徵及/或效應功能。
因此，本文所提供之一些實施例為治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中癌症之PD-L1表現量如藉由綜合陽性評分(CPS)所量測小於10或如藉由總比例評分(TPS)所量測小於50%，且其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體以不足治療劑量投與。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中抗TIGIT抗體以不足治療劑量投與。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中抗TIGIT抗體及抗PD-1或抗PD-L1抗體兩者以不足治療劑量投與。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中癌症係選自小細胞肺癌、早期小細胞肺癌、腎細胞癌、尿道上皮癌、三陰性乳癌、胃癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)及非高微衛星不穩定性(非高MSI)大腸直腸癌。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中癌症包含降低抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之功效的突變。 II . 定義
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。參見例如Lackie, Dictionary of Cell and Molecular Biology, Elsevier (第4版2007)；Sambrook等人, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。與本文所描述之方法、裝置及材料類似或等效的任何方法、裝置及材料可用於實踐本發明。
如本文所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。因此，例如，提及「一抗體」視情況包括兩個或更多個此類分子之組合及其類似物。
如本文所用，術語「約」係指此技術領域之技術人員易於知曉之各別值的常見誤差範圍。
術語「抗體」包括完整抗體及其抗原結合片段，其中抗原結合片段包含抗原結合區及包含位於CH2中之天冬醯胺(N) 297之重鏈恆定區的至少一部分。通常，「可變區」含有抗體之抗原結合區且涉及結合之特異性及親和力。參見Fundamental Immunology第7版 ,Paul編, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins (2013)。輕鏈通常分類為κ或λ。重鏈通常分類為γ、μ、α、δ或ε，其又分別定義免疫球蛋白類別IgG、IgM、IgA、IgD及IgE。
術語「抗體」亦包括二價或雙特異性分子、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。二價及雙特異性分子描述於例如Kostelny等人(1992) J. Immunol.148:1547, Pack及Pluckthun (1992) Biochemistry31:1579, Hollinger等人(1993), PNAS. USA90:6444, Gruber等人(1994) J Immunol. 152:5368, Zhu等人(1997) Protein Sci. 6:781, Hu等人(1996) Cancer Res. 56:3055, Adams等人(1993) Cancer Res. 53:4026及McCartney等人(1995) Protein Eng. 8:301中。
「單株抗體」係指自實質上均質的抗體群獲得之抗體，亦即除可能少量存在之可能的天然存在之突變以外，構成該群體之個別抗體係相同的。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質的抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，欲根據本發明使用之單株抗體可藉由Kohler等人(1975) Nature256:495首先描述的融合瘤方法製得，或可藉由重組DNA方法(參見例如美國專利第4816567號)製得。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人(1991) Nature, 352:624-628及Marks等人(1991) J . Mol . Biol ., 222:581-597中所描述之技術自噬菌體抗體庫分離，或可藉由其他方法製得。本文所描述之抗體為單株抗體。
單株抗體與其目標抗原之特異性結合意謂至少10 6、10 7、10 8、10 9或10 10M - 1之親和力。特異性結合之可偵測量值較高且可與至少一種不相關目標發生的非特異性結合區分。特異性結合可為形成特定官能基之間的鍵或特定空間擬合(例如鎖鑰類型(lock and key type))之結果，而非特異性結合通常為凡得瓦爾力(van der Waals force)之結果。
基本抗體結構單元為次單元之四聚體。各四聚體包括兩對相同的多肽鏈，每對具有一個「輕」鏈(約25 kDa)及一個「重」鏈(約50-70 kDa)。各鏈之胺基端部分包括主要負責抗原識別之約100至110個或更多個胺基酸之可變區。此可變區最初表現為連接至可裂解信號肽。無信號肽之可變區有時稱為成熟可變區。因此，例如輕鏈成熟可變區意謂無輕鏈信號肽之輕鏈可變區。各鏈之羧基端部分界定主要負責效應功能之恆定區。
輕鏈分類為κ或λ。重鏈分類為γ、μ、α、δ或ε，且將抗體同型分別定義為IgG、IgM、IgA、IgD及IgE。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由具有約12個或更多個胺基酸之「J」區接合，其中重鏈亦包括具有約10個或更多個胺基酸之「D」區。(一般參見Fundamental Immunology (Paul, W.編,第2版，Raven Press, N.Y., 1989,第7章)，出於所有目的其以全文引用之方式併入本文中)。
各輕鏈/重鏈對之成熟可變區形成抗體結合位點。因此，完整抗體具有兩個結合位點。除了在雙官能或雙特異性抗體中，兩個結合位點係相同的。鏈均呈現藉由三個高變區接合之相對保守構架區(FR)之相同通式結構，亦稱為互補決定區或CDR。來自各對之兩條鏈之CDR藉由構架區對齊，使得能夠結合於特異性抗原決定基。自N端至C端，輕鏈及重鏈均包含域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。將胺基酸分派至各域係根據以下定義：Kabat，Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987及1991)或Chothia及Lesk, J . Mol . Biol .196:901-917 (1987)；Chothia等人， Nature342:878-883 (1989)，或Kabat及Chothia之複合，或IMGT (ImMunoGeneTics資訊系統)、AbM或Contact或CDR之其他習知定義。Kabat亦提供一種廣泛使用的編號規約(Kabat編號)，其中給不同重鏈之間或不同輕鏈之間的相應殘基分派相同編號。除非自上下文另外顯而易見，否則Kabat編號用於指定可變區中胺基酸之位置。除非自上下文另外顯而易見，否則EU編號用於指定恆定區中之位置。
「人類化」抗體為保留非人類抗體之反應性同時在人類中具較低免疫原性之抗體。此可例如藉由保留非人類CDR區且用其人類對應物置換抗體之其餘部分而達成。參見例如Morrison等人, PNAS USA, 81:6851-6855 (1984)；Morrison及Oi, Adv. Immunol., 44:65-92 (1988)；Verhoeyen等人, Science, 239:1534-1536 (1988)；Padlan, Molec. Immun., 28:489-498 (1991)；Padlan, Molec. Immun., 31(3):169-217 (1994)。
如本文所用，術語「嵌合抗體」係指其中(a)恆定區或其部分經置換使得抗原結合位點(可變區、CDR或其部分)連接至不同物種之恆定區的抗體分子。
術語「抗原決定基」係指抗原上由抗體結合的位點。抗原決定基可由相鄰胺基酸或藉由一或多個蛋白質之三級摺疊而並列之非相鄰胺基酸形成。由相鄰胺基酸形成的抗原決定基通常在暴露於變性溶劑後保留，而藉由三級摺疊形成的抗原決定基通常在用變性溶劑處理後消失。抗原決定基通常包括呈獨特空間構形之至少3個且更通常至少5個或8至10個胺基酸。測定抗原決定基之空間構形之方法包括例如x射線晶體學及2維核磁共振。參見例如Epitope Mapping Protocols,於Methods in Molecular Biology,第66卷, Glenn E. Morris編(1996)。
識別相同或重疊抗原決定基的抗體可在簡單免疫分析中鑑別，該免疫分析展示一種抗體與另一抗體競爭結合於目標抗原的能力。抗體之抗原決定基亦可以由與其抗原結合以鑑別接觸殘基的抗體的X射線晶體學定義。或者，若抗原中減少或消除一種抗體之結合的所有胺基酸突變減少或消除另一抗體之結合，則兩種抗體具有相同抗原決定基。若減少或消除一種抗體之結合的一些胺基酸突變減少或消除另一抗體之結合，則兩種抗體具有重疊抗原決定基。
抗體之間之競爭係藉由以下分析來測定：其中受測試抗體抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合(參見例如Junghans等人, Cancer Res .50:1495, 1990)。若如在競爭性結合分析中所量測，過量測試抗體(例如至少2×、5×、10×、20×或100×)將參考抗體結合抑制至少50%，但較佳75%、90%或99%，則測試抗體與參考抗體競爭。藉由競爭分析鑑別之抗體(競爭抗體)包括與參考抗體結合於相同抗原決定基之抗體及結合於足夠靠近參考抗體所結合之抗原決定基之相鄰抗原決定基以發生位阻的抗體。
片語「特異性結合」係指對檢體中之目標比對結合於非目標化合物以更大親和力、親合力、更容易及/或以更長持續時間結合於該目標之分子(例如抗體或抗體片段)。在一些實施例中，特異性結合目標之抗體為以比對非目標化合物大至少2倍的親和力，諸如大至少4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、25倍、50倍或100倍的親和力結合於目標之抗體。舉例而言，特異性結合TIGIT之抗體通常以比對非TIGIT目標大至少2倍的親和力結合於TIGIT。一般熟習此項技術者閱讀此定義應理解，例如特異性或優先結合於第一目標之抗體(或部分或抗原決定基)可或可不特異性或優先結合於第二目標。因此，「特異性結合」不必需要(儘管其可包括)排他性結合。
術語「結合親和力」在本文中用作兩個分子，例如抗體或其片段與抗原之間的非共價相互作用之強度的量度。術語「結合親和力」用於描述單價相互作用(固有活性)。
兩個分子，例如抗體或其片段與抗原之間經由單價相互作用的結合親和力可藉由測定解離常數(K D)定量。轉而，K D可藉由使用(作為非限制性實例)表面電漿子共振(SPR)方法(Biacore™)量測複合物之形成及解離之動力學來測定。對應於單價複合物之締合及解離的速率常數分別稱為締合速率常數 k a (或 k on )及解離速率常數 k d (或 k off )。K D經由等式K D= k d / k a 與 k a 及 k d 相關。解離常數值可直接藉由熟知方法測定，且甚至複合混合物之解離常數值可藉由諸如例如Caceci等人(1984, Byte 9: 340-362)中所闡述之彼等方法計算出。舉例而言，K D可使用諸如由Wong及Lohman (1993, Proc . Natl . Acad . Sci . USA90: 5428-5432)所揭示之雙過濾片硝化纖維過濾器結合分析來確立。評估配位體，諸如抗體針對目標抗原之結合能力的其他標準分析為此項技術中已知的，包括例如ELISA、西方墨點、RIA及流動式細胞測量術分析及在本文中之其他地方所例示之其他分析。抗體之結合動力學及結合親和力亦可藉由此項技術中已知或如下文實例章節中所描述之標準分析評估，諸如表面電漿子共振(SPR)，例如藉由使用Biacore™系統；動力排除分析，諸如KinExA®；以及生物層干涉術(例如使用ForteBio® Octet平台)。在一些實施例中，使用生物層干涉術分析測定結合親和力。參見例如Wilson等人, Biochemistry and Molecular Biology Education, 38:400-407 (2010)；Dysinger等人 , J. Immunol. Methods, 379:30-41 (2012)；及Estep等人, Mabs, 2013, 5:270-278。
如本文所用，術語「交叉反應」係指培養抗體結合於除抗體所針對之抗原以外的抗原之能力。在一些實施例中，交叉反應性係指抗體結合於除抗體所針對之抗原以外來自另一物種之抗原的能力。作為一非限制性實例，針對人類TIGIT抗原產生的如本文所描述之抗TIGIT抗體可展現與來自不同物種(例如小鼠或猴)之TIGIT的交叉反應性。
「經分離」抗體係指已自其天然環境之組分鑑別且分離及/或回收之抗體，及/或以重組方式產生之抗體。「純化抗體」為相對於干擾蛋白及由其產生或純化引起之其他雜質通常至少50% w/w純，但不排除單株抗體與過量醫藥學上可接受之載劑或意欲便於其使用之其他媒劑組合之可能性的抗體。干擾蛋白及其他污染物可包括例如自其中抗體經分離或以重組方式產生之細胞的細胞組分。有時單株抗體相對於干擾蛋白及由產生或純化產生的污染物為至少60%、70%、80%、90%、95%或99% w/w純。本文所描述之抗體，包括大鼠、嵌合、面飾化及人類化抗體可以經分離及/或純化形式提供。
「綜合陽性評分(Combined Positive Score)」或「CPS」為量測癌症，諸如來自癌症之腫瘤檢體中之PD-L1表現的免疫組織化學方法。CPS為PD-L1染色細胞(腫瘤細胞、淋巴球、巨噬細胞)數目除以活腫瘤細胞之總數目乘以100。對於一些治療性治療，若CPS ≥ 1，則腫瘤檢體視為具有PD-L1表現。舉例而言，CPS ≥ 1為個體符合某些PD-1或PD-L1抑制劑療法所需，諸如患有胃癌、子宮頸癌及頭頸部鱗狀細胞癌之個體。在一些情況下，CPS ≥ 10為個體符合某些PD-1或PD-L1抑制劑療法所需，諸如患有尿道上皮癌(膀胱癌)、食道鱗狀細胞癌(ESCC)或三陰性乳癌正以派姆單抗治療之個體。
「腫瘤比例評分」或「TPS」為量測癌症，諸如來自癌症之腫瘤檢體中之PD-L1表現的免疫組織化學方法。TPS為在任何強度下展示部分或完全膜染色之活腫瘤細胞的百分比。對於一些治療性治療，若TPS ≥ 1%，則腫瘤檢體視為具有PD-L1表現，且若TPS ≥ 50%，則腫瘤檢體視為具有高PD-L1表現。舉例而言，TPS ≥ 1%為個體符合某些PD-1或PD-L1抑制劑療法(例如派姆單抗)所需，諸如患有非小細胞肺癌之個體。在一些情況下，TPS ≥ 50%為個體符合某些PD-1或PD-L1抑制劑療法(例如賽咪單抗)所需。
腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)染色或「IC」為量測PD-L1表現，諸如來自癌症之腫瘤檢體的免疫組織化學方法。表現量測為任何強度之PD-L1染色IC所佔據之腫瘤面積的比例。若試樣在腫瘤浸潤性免疫細胞中含有任何強度之PD-L1染色，佔據≥ 5%腫瘤面積，則該試樣被指定PD-L1表現量≥ 5% IC。若試樣在腫瘤浸潤性免疫細胞中含有任何強度之PD-L1染色，覆蓋＜ 5%腫瘤面積，則該試樣被指定PD-L1表現量＜ 5% IC。對於一些治療性治療，IC用於對來自尿道上皮癌組織之PD-L1表現進行評分。獲自切除、經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)及來自原發及轉移位點兩者之核心穿刺生檢的尿道上皮癌組織檢體可用於IC分析。可商購的IC分析包括Ventana PD-L1 (SP142) Assay™。
腫瘤細胞或「TC」評分係指任何強度之表現PD-L1之腫瘤細胞的百分比(TC%)，且類似於TPS。在一些實施例中，使用Ventana PD-L1 (SP142)分析獲得TC評分。舉例而言，當以阿特珠單抗(癌自禦(TECENTRIQ))治療NSCLC患者時，使用TC評分。在此適應症中，治療臨限值為TC評分≥50%。關於TC評分之其他資訊可在例如以下中獲得：1)醫師標籤：Ventana PD-L1 (SP142) Assay (2020) Ventana Medical Systems, Inc.及Roche Diagnostics International, Inc.；及2) Ventana PD-L1 (SP142) Assay: Interpretation Guide (2019) Ventana Medical Systems, Inc.及Roche Diagnostics International, Inc.。
「個體(Subject)」、「患者」、「個體(individual)」及類似術語可互換使用且除指定外係指哺乳動物，諸如人類及非人類靈長類動物以及家兔、大鼠、小鼠、山羊、豬及其他哺乳動物物種。術語不一定指示個體已診斷患有特定疾病，但通常係指個體在醫療監督下。
術語「療法」、「治療」及「改善」係指症狀嚴重程度之任何減輕。在治療癌症的情況下，治療可指減小例如腫瘤大小、癌細胞數目、生長速率、轉移活性、非癌細胞之細胞死亡等。如本文所用，術語「治療」及「預防」不意欲為絕對術語。治療及預防可指任何發作延遲、症狀改善、患者存活率改良、存活時間或存活率增加等。治療及預防可為完全(無剩餘可偵測症狀)或部分的，使得症狀比無本文所描述之治療的患者之症狀的頻率或嚴重程度低。治療效果可與未接受治療之個體或個體集合進行比較，或與治療之前或在治療期間之不同時間的相同患者進行比較。在一些態樣中，如與例如投與之前的個體或未經歷治療之個體相比，疾病嚴重程度低至少10%。在一些態樣中，疾病嚴重程度降低至少25%、50%、75%、80%或90%，或在一些情況下，使用標準診斷技術不可再偵測到。
如本文所用，藥劑(例如如本文所描述之抗體)之「治療量」或「治療有效量」為藥劑預防、緩解、減輕、改善或降低個體之疾病(例如癌症)之症狀的嚴重程度的量。
如本文所用，藥劑(例如如本文所描述之抗體)之「次治療量」或「不足治療劑量」為一種藥劑之劑量，其小於當該藥劑用作單一療法以治療相同適應症(諸如相同類型或次型癌症)時所投與的劑量。不足治療劑量可包括單一療法劑量之較低頻率給藥，使得個體接受整體較低劑量之藥劑。
術語「投與(administer/administered/administering)」係指將藥劑、化合物或組合物遞送至生物作用之所需位點之方法。此等方法包括但不限於局部遞送、非經腸遞送、靜脈內遞送、真皮內遞送、肌肉內遞送、大腸遞送、直腸遞送或腹膜內遞送。視情況與本文所描述之藥劑及方法一起採用的投與技術包括例如如Goodman及Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics,當前版本；Pergamon；及Remington's, Pharmaceutical Sciences (當前版本), Mack Publishing Co., Easton, PA中所論述。 III . PD - L1 之表現量
可在投與任何組合物或利用本文所揭示之任何方法之前量測個體之癌症中的PD-L1表現量。表現量可藉由此項技術中已知之任何方法確定。
在一些實施例中，為了評估PD-L1之表現量，可自需要療法之個體獲得癌症組織檢體。在另一實施例中，可在不獲得癌症組織檢體之情況下達成PD-L1表現量之評估。在一些實施例中，選擇適合個體包括(i)視情況提供獲自個體之癌症組織檢體，該癌症組織檢體包含癌細胞及/或癌症浸潤性發炎細胞；及(ii)評估癌症組織檢體中在細胞表面上表現PD-L1之細胞的比例。
然而，在包含量測癌症組織檢體中之PD-L1表現的任何方法中，應理解，包含提供獲自個體之癌症組織檢體的步驟為視情況選用之步驟。亦應理解，在某些實施例中，鑑別或確定癌症組織檢體中在細胞表面上表現PD-L1之細胞數目或比例的「量測」或「評估」步驟係藉由分析PD-L1表現之轉化方法，例如藉由進行反轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析或免疫組織化學(IHC)分析來進行。在一些實施例中，不包括轉化步驟且PD-L1表現係藉由例如審查來自實驗室之測試結果報告來評估。在某些實施例中，直至且包括評估PD-L1表現之方法步驟提供中間結果，該中間結果可提供給醫師或其他健康照護提供者以用於選擇適合個體進行治療。在某些實施例中，提供中間結果之步驟由開業醫師或在開業醫師指導下行動的某人執行。在其他實施例中，此等步驟由獨立實驗室或由諸如實驗室技術員之獨立個人執行。
在一些實施例中，表現PD-L1之細胞之比例係藉由執行分析以確定PD-L1 RNA的存在來評估。在一些實施例中，藉由RT-PCR、原位雜交或RNA酶保護來確定PD-L1 RNA的存在。在其他實施例中，表現PD-L1之細胞之比例係藉由執行分析以確定PD-L1多肽的存在來評估。在一些實施例中，藉由IHC分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、活體內成像或流動式細胞測量術來確定PD-L1多肽的存在。在一些實施例中，藉由IHC分析來確定PD-L1表現。參見Chen等人, (2013) Clin. Cancer Res.19(13): 3462-3473。
成像技術已在癌症研究及治療中提供重要工具。分子成像系統之最新發展，包括正電子發射斷層攝影術(PET)、單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)、螢光反射成像(FRI)、螢光介導之斷層攝影術(FMT)、生物發光成像(BLI)、雷射掃描共聚焦顯微術(LSCM)及多光子顯微術(MPM)可能預示此等技術在癌症研究中的應用會更加廣泛。此等分子成像系統中之一些使臨床醫師不僅可見癌症在體內之位置，且亦視覺化影響癌症行為及/或對治療藥物之反應之特定分子的表現及活性、細胞及生物過程(Condeelis及Weissleder, In vivoimaging in cancer, Cold Spring Harb . Perspect . Biol .2(12): a003848 (2010))。抗體特異性，連同PET之靈敏度及解析度使得免疫PET成像對於監測及分析組織檢體中抗原之表現特別有吸引力(McCabe及Wu, Positive progress in immunoPET-not just a coincidence, Cancer Biother . Radiopharm .25(3):253-61 (2010)；Olafsen等人, ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies), Protein Eng . Des . Sel .23(4):243-9 (2010))。在某些實施例中，藉由免疫PET成像分析PD-L1表現。在某些實施例中，癌症組織檢體中表現PD-L1之細胞的比例係藉由執行分析以確定癌症組織檢體中之細胞表面上PD-L1多肽的存在來評估。在某些實施例中，癌症組織檢體為福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織檢體。在其他實施例中，藉由IHC分析來確定PD-L1多肽的存在。在其他實施例中，使用自動化方法執行IHC分析。在一些實施例中，使用結合於PD-L1多肽之抗PD-L1單株抗體執行IHC分析。
在一些實施例中，使用自動化IHC方法分析FFPE組織試樣中之細胞表面上PD-L1的表現。本發明提供用於偵測癌症組織檢體中人類PD-L1抗原之存在或定量人類PD-L1抗原之含量或檢體中表現抗原之細胞比例的方法，該等方法包含在允許在抗體或其部分與人類PD-L1之間形成複合物之條件下，使測試檢體及陰性對照檢體與特異性結合於人類PD-L1之單株抗體接觸。在某些實施例中，測試及對照組織檢體為FFPE檢體。隨後偵測複合物形成，其中測試檢體與陰性對照檢體之間複合物形成的差異指示檢體中存在人類PD-L1抗原。使用各種方法定量PD-L1表現。
在一些實施例中，自動化IHC方法包含：(a)在自動染色儀中對安裝的組織切片進行脫蠟及再水化；(b)使用去掩蔽室及pH 6緩衝液回收抗原，加熱至110℃後維持10分鐘；(c)在自動染色儀上設置試劑；(d)運行自動染色儀以包括以下步驟：中和組織試樣中之內源性過氧化酶；阻斷載玻片上之非特異性蛋白質結合位點；將載玻片與一級抗體一起培育；與一級後阻斷劑一起培育；與NovoLink聚合物一起培育；添加色素原受質且顯影；及用蘇木精複染。
為了評估癌症組織檢體中之PD-L1表現，病理學家可在顯微鏡下檢查各視野中之膜PD-L1+癌細胞之數目，且在內心估計陽性細胞之百分比，然後對其取平均值以得出最終百分比。不同染色強度可定義為0/陰性、1+/弱、2+/中度及3+/強。可首先將百分比值分派給0及3+桶，且接著可考慮中間的1+及2+強度。對於高度異質的組織，可將試樣劃分為多個區域，且可對各區域單獨評分，且接著組合為單組百分比值。自各區域確定不同染色強度之陰性及陽性細胞的百分比，且對於各區域給出中值。對於各染色強度類別，可對組織給出最終百分比值：陰性、1+、2+及3+。所有染色強度之總和可為100%。
亦在癌症浸潤性發炎細胞，諸如巨噬細胞及淋巴球中評估染色。在大多數情況下，巨噬細胞充當內部陽性對照，因為在大部分巨噬細胞中觀測到染色。雖然不需要以3+強度染色，但可考慮不存在巨噬細胞染色，以排除任何技術故障。可評估巨噬細胞及淋巴球之質膜染色，且僅將所有檢體記錄為對於各細胞類別呈陽性或陰性。染色亦根據外部/內部癌症免疫細胞名稱進行表徵。「內部」意謂免疫細胞在癌症組織內及/或在癌症區域之邊界上，而不物理插入癌症細胞之間。「外部」意謂與癌症無物理關聯，免疫細胞位於與結締組織或任何相關鄰近組織相關的周邊。
在此等評分方法之某些實施例中，檢體由獨立操作的兩名病理學家評分，且隨後合併評分。在某些其他實施例中，使用適當軟體對陽性及陰性細胞之鑑別進行評分。
組織評分用作IHC資料之更定量的量度。在一些實施例中，組織評分可如下計算：組織評分= [(癌症% × 1 (低強度)) + (癌症% × 2 (中等強度)) + (癌症% × 3 (高強度)]。
在一些實施例中，為了確定組織評分，病理學家可估計試樣內各強度類別中之染色細胞的百分比。由於大多數生物標記之表現係異質的，所以組織評分可為整體表現之更真實表示。最終組織評分範圍為0 (無表現)至300 (最大表現)。
在一些實施例中，定量癌症中PD-L1表現之方式為確定調整後的發炎評分(AIS)評分，其定義為發炎密度乘以癌症浸潤性發炎細胞之PD-L1表現百分比。Taube等人, Colocalization of inflammatory response with B7-hl expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape, Sci. Transl. Med.4(127):127ra37 (2012))。
在一些實施例中，定量癌症中PD-L1表現之方式為確定綜合陽性評分(CPS)，如上文所描述，其為PD-L1染色細胞(腫瘤細胞、淋巴球、巨噬細胞)數目除以活腫瘤細胞之總數目乘以100。對於一些治療性治療，若CPS ≥ 1，則腫瘤檢體視為具有PD-L1表現。舉例而言，CPS ≥ 10為個體符合某些PD-1或PD-L1抑制劑療法所需，諸如患有尿道上皮癌(膀胱癌)、食道鱗狀細胞癌(ESCC)或三陰性乳癌正以派姆單抗治療之個體。
在一些實施例中，定量癌症中PD-L1表現之方式為確定腫瘤比例評分(TPS)，如上文所描述，其為在任何強度下展示部分或完全膜染色之活腫瘤細胞的百分比。對於一些治療性治療，若TPS ≥ 1%，則腫瘤檢體視為具有PD-L1表現，且若TPS ≥ 50%，則腫瘤檢體視為具有高PD-L1表現。
在一些實施例中，用於定量癌症中PD-L1表現之方式為確定腫瘤細胞(TC)評分。對於一些治療性治療，若TC ≥50%，則腫瘤檢體視為具有PD-L1表現。
在一些實施例中，用於定量癌症中PD-L1表現之方式為確定腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)評分。對於一些治療性治療，若試樣在腫瘤浸潤性免疫細胞中含有任何強度之PD-L1染色，佔據≥ 5%腫瘤面積，則腫瘤檢體視為具有PD-L1表現。
在一些實施例中，定量癌症中PD-L1表現之方式為Agilent (Dako) PD-L1 IHC 223 pharmDx Assay™，其描述可見於以下中之至少一者：1)醫師標籤，Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, Dako North America, Inc., Carpinteria, CA；2)吉舒達(Keytruda)藥品說明書(2021) Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ；3) PD-L1 IHC 22C3 pharmDx使用說明書(2020) Dako, Agilent Pathology Solutions, Carpinteria, CA；4) Garon EB, Rizvi NA, Hui R等人Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer, N . Engl . J . Med .372(21):2018-2028 (2015)；及5) Roach C, Zhang N, Corigliano E等人Development of a companion diagnostic PD-L1 immunohistochemistry assay for pembrolizumab therapy in non-small-cell lung cancer, Appl Immunohistochem Mol . Morphol .24:392-397 (2016)。
在一些實施例中，定量癌症中PD-L1表現之方式為Agilent (Dako) PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Assay™，其描述可見於以下中之至少一者：1)醫師標籤，Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (2020) Dako North America, Inc., Carpinteria, CA；2)保疾伏(OPDIVO)藥品說明書(2021) Bristol Myers Squibb, New York, NY；3) PD-L1 IHC 28-8 pharm Dx: Interpretation Manual (2021), Dako, Agilent Pathology Solutions, Carpinteria, CA；及4) Phillips T, Simmons P, Inzunza HD, Cogswell J, Novotny J Jr, Taylor C等人Development of an automated PD-L1 immunohistochemistry (IHC) assay for non-small cell lung cancer, Appl . Immunohistochem . Mol . Morphol .23:541-9 (2015)。
在一些實施例中，定量癌症中PD-L1表現之方式為Agilent (Dako) PD-L1 IHC 73-10 Assay™，其描述可見於以下中之至少一者：1) Hans, J.G.等人PD-L1 Immunohistochemistry Assay Comparison Studies in Non-Small Cell Lung Cancer:  Characterization of the 73-10 Assay, J . Thoracic Oncology15:1306-1316 (2020)；及2)百穩益(Bavencio)藥品說明書(2021) EMD Serono, Inc. Rockland, MA and Pfizer Inc., New York, NY。
在一些實施例中，定量癌症中PD-L1表現之方式為Ventana PD-L1 (SP142) Assay™，其描述可見於以下中之至少一者：1)醫師標籤：Ventana PD-L1 (SP142) Assay (2020) Ventana Medical Systems, Inc.及Roche Diagnostics International, Inc.；2)癌自禦藥品說明書(2021) Genentech, Inc., South San Francisco, CA；3) Ventana PD-L1 (SP142) Assay: Interpretation Guide (2019) Ventana Medical Systems, Inc.及Roche Diagnostics International, Inc.；及4) Vennapusa等人, Development of a PD-L1 Complementary Diagnostic Immunochemistry Assay (SP142) for Atezolizumab, Appl . Immunohistochem . Mol . Morphol .27:92-100 (2019)。
在一些實施例中，定量癌症中PD-L1表現之方式為Ventana PD-L1 (SP263) Assay™，其描述可見於以下中之至少一者：1)醫師標籤：Ventana PD-L1 (SP263) Assay (2017) Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, AZ；2)抑癌寧(Imfinzi)藥品說明書(2021), AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE；及3) Ventana PD-L1 (SP263) Assay Staining: Interpretation Guide (2019) Roche Diagnostics GmbH, Munich, DE。
下表1提供以上分析、可使用其之藥物及當前在美國經批准之彼等治療之適應症的概述。本文所提供之一些組合療法在如表1中所列之適應症中利用藥物以及對應分析以確定PD-L1表現量。 表1.PD-L1診斷分析之概述
診斷-抗體 藥物 適應症
22C3 - Dako/Agilent 派姆單抗(吉舒達) - Merck NSCLC、尿道上皮癌、CHL、黑素瘤、HNSCC、胃癌/GEJ
28-8 - Dako/Agilent 納武單抗(保疾伏) - Bristol Myers Squibb CRC、黑素瘤、nsNSCLC、腎癌、晚期肝癌、腎癌及尿道上皮癌、HNSCC
73-10 - Dako/Agilent 阿維魯單抗(百穩益) - EMD Serono/Pfizer 尿道上皮癌、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)
SP142 - Ventana 阿特珠單抗(癌自禦) - Genentech  NSCLC、尿道上皮癌
SP263 - Ventana 德瓦魯單抗(抑癌寧) - AstraZeneca 晚期NSCLC、尿道上皮癌
另外，O'Malley等人, Immunohistochemical detection of PD-L1 among diverse human neoplasms in a reference laboratory: observations based upon 62,896 cases, Modern Pathology32:929-942 (2019)，提供使用抗體純系22C3、28-8、SP142或SP263在各種類型之癌症中評估PD-L1表現之描述。 IV . 例示性抗體 例示性 PD - 1 抑制劑及 PD - L1 抑制劑
在某些實施例中，本文所提供之方法包含投與PD-1/PD-L1抑制劑。PD-l/PD-L1抑制劑之實例包括(但不限於)描述於美國專利第7,488,802號；第7,943,743號；第8,008,449號；第8,168,757號；第8,217,149號中，以及PCT專利申請公開案第WO2003042402號、第WO2008156712號、第WO2010089411號、第WO2010036959號、第WO2011066342號、第WO2011159877號、第WO2011082400號及第WO2011161699號中之彼等者，所有文獻以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含投與PD-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AMP-224、CT-011、賽咪單抗、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗、替雷利珠單抗、TSR-042、PDR001、特瑞普利單抗、BGB-A317、納武單抗(亦稱為ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)、派姆單抗(亦稱為MK-3475、SCH 900475或蘭利珠單抗(lambrolizumab))。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。納武單抗為人類IgG4抗PD-1單株抗體，且以商標名Opdivo™出售。在另一實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。派姆單抗為人類化單株IgG4抗體，且以商標名Keytruda™出售。在又一實施例中，抗PD-1抗體為人類化抗體CT-011。在又一實施例中，抗PD-1抗體為融合蛋白AMP-224。在另一實施例中，PD-1抗體為BGB-A317。BGB A317為一種單株抗體，其中特異性地工程改造出結合Fc γ受體I之能力，且其具有以高親和力及優良目標特異性與PD-1獨特結合之特徵。在一個實施例中，PD-1抗體為賽咪單抗。在另一實施例中，PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在另一實施例中，PD-1抗體為信迪利單抗。在一些實施例中，PD-1抗體為替雷利珠單抗。在某些實施例中，PD-1抗體為TSR-042。在又一實施例中，PD-1抗體為PDR001。在又一實施例中，PD-1抗體為特瑞普利單抗。
在某些實施例中，本文所提供之方法包含投與PD-L1抑制劑。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736 (亦稱為德瓦魯單抗或IMFINZI®)、BMS-936559 (亦稱為DX-1105-01)、阿特珠單抗(亦稱為MPDL3280A及Tecentriq ®)或阿維魯單抗(亦稱為BAVENCIO®)。在一個實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736 (德瓦魯單抗)。在另一實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559。在又一實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗。在另一實施例中，PD-L1抑制劑為阿維魯單抗。 例示性抗 TIGIT 抗體
用於本文所描述之某些治療方法中的抗TIGIT抗體具有各種活性。舉例而言，在一些實施例中，抗TIGIT抗體抑制TIGIT與配位體CD155及CD112中之一或兩者之間的相互作用。在一些實施例中，抗TIGIT抗體在功能性生物分析中抑制TIGIT與CD155之間的相互作用，允許發生CD155-CD226信號傳導。
諸位發明人出人意料地發現，即使在低PD-L1癌症中，抗TIGIT抗體亦展現與PD-1/PD-L1阻斷之協同作用。如本文所證明，向包含表現低含量PD-L1之癌症的小鼠模型投與抗TIGIT抗體與抗PD-1及/或抗PD-L1抗體之組合引起腫瘤大小減小及/或生長速率降低。
在某些實施例中，抗TIGIT抗體為MTIG7192A或其非岩藻醣基化形式。在另一實施例中，抗TIGIT抗體為BMS-986207或其非岩藻醣基化形式。在又一實施例中，抗TIGIT抗體為OMP-313M32或其非岩藻醣基化形式。在一個實施例中，TIGIT抑制劑為MK-7684或其非岩藻醣基化形式。在另一實施例中，抗TIGIT抗體為AB154或其非岩藻醣基化形式。在又一實施例中，抗TIGIT抗體為CGEN-15137或其非岩藻醣基化形式。在一個實施例中，抗TIGIT抗體為SEA-TGT。在另一實施例中，抗TIGIT抗體為ASP8374或其非岩藻醣基化形式。在又一實施例中，抗TIGIT抗體為AJUD008或其非岩藻醣基化形式。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體，諸如非岩藻醣基化抗TIGIT抗體以高親和力結合於人類TIGIT蛋白或其部分。在一些實施例中，抗體對於人類TIGIT之結合親和力(K D)小於5 nM、小於1 nM、小於500 pM、小於250 pM、小於150 pM、小於100 pM、小於50 pM、小於40 pM、小於30 pM、小於20 pM或小於約10 pM。在一些實施例中，抗體對於人類TIGIT之結合親和力(K D)小於50 pM。在一些實施例中，抗體對於人類TIGIT之K D在約1 pM至約5 nM，例如約1 pM至約1 nM、約1 pM至約500 pM、約5 pM至約250 pM或約10 pM至約100 pM範圍內。
在一些實施例中，除了以高親和力結合於人類TIGIT之外，非岩藻醣基化抗TIGIT抗體展現與食蟹獼猴(「cyno」) TIGIT及/或小鼠TIGIT之交叉反應性。在一些實施例中，抗TIGIT抗體以100 nM或更小之結合親和力(K D)結合於小鼠TIGIT。在一些實施例中，抗TIGIT抗體以5 nM或更小之K D結合於人類TIGIT，且以100 nM或更小之K D與小鼠TIGIT交叉反應。在一些實施例中，結合於人類TIGIT之抗TIGIT抗體亦展現與食蟹獼猴TIGIT及小鼠TIGIT兩者之交叉反應性。
在一些實施例中，抗體交叉反應性係藉由偵測抗TIGIT抗體與表現於細胞(例如表現人類TIGIT、食蟹獼猴TIGIT或小鼠TIGIT之細胞株或內源性表現TIGIT的原代細胞，例如內源性表現人類TIGIT、cyno TIGIT或小鼠TIGIT之原代T細胞)上之TIGIT的特異性結合來測定。在一些實施例中，抗體結合及抗體交叉反應性係藉由偵測抗TIGIT抗體與純化或重組TIGIT (例如純化或重組人類TIGIT、純化或重組cyno TIGIT或純化或重組小鼠TIGIT)或包含TIGIT之嵌合蛋白(例如包含人類TIGIT、食蟹獼猴TIGIT或小鼠TIGIT之Fc融合蛋白或包含人類TIGIT、cyno TIGIT或小鼠TIGIT之His標記之蛋白質)的特異性結合來測定。
在一些實施例中，本文提供之抗TIGIT抗體抑制TIGIT與配位體CD155之間的相互作用。在一些實施例中，本文提供之抗TIGIT抗體抑制TIGIT與配位體CD112之間的相互作用。在一些實施例中，本文提供之抗TIGIT抗體抑制TIGIT與配位體CD155及CD112兩者之間的相互作用。
在一些實施例中，結合於人類TIGIT之抗TIGIT抗體包含衍生自本文所描述之以下抗體中之任一者的輕鏈可變區序列或其部分及/或重鏈可變區序列或其部分：純系13、純系13A、純系13B、純系13C或純系13D。抗TIGIT抗體純系13、純系13A、純系13B、純系13C及純系13D之CDR、輕鏈可變域(VL)及重鏈可變域(VH)的胺基酸序列闡述於下文序列表中。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含以下中之一或多者(例如一者、兩者、三者、四者、五者或六者)： 重鏈CDR1序列，其包含選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9之胺基酸序列； 重鏈CDR2序列，其包含選自SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12及SEQ ID NO:13之胺基酸序列； 重鏈CDR3序列，其包含選自SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15及16之胺基酸序列； 輕鏈CDR1序列，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列； 輕鏈CDR2序列，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；及/或 輕鏈CDR3序列，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含：重鏈CDR1序列，其包含SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8或SEQ ID NO: 9之胺基酸序列；重鏈CDR2序列，其包含SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；以及重鏈CDR3序列，其包含SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15或16之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含：輕鏈CDR1序列，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；以及輕鏈CDR3序列，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含：重鏈CDR1序列，其包含SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8或SEQ ID NO: 9之胺基酸序列；重鏈CDR2序列，其包含SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；重鏈CDR3序列，其包含SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列；輕鏈CDR1序列，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；輕鏈CDR2序列，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；以及輕鏈CDR3序列，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含包括以下之胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3與輕鏈CDR1、CDR2及CDR3： (a)分別SEQ ID NO: 7、10、14、17、18及19；或 (b)分別SEQ ID NO: 8、11、14、17、18及19；或 (c)分別SEQ ID NO: 9、12、15、17、18及19；或 (d)分別SEQ ID NO: 8、13、16、17、18及19；或 (e)分別SEQ ID NO: 8、12、16、17、18及19。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含重鏈可變區(VH)，其包含與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5具有至少90%序列一致性(例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含VH，其包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5之胺基酸序列。在一些實施例中，與參考序列(例如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5)具有至少90%序列一致性之VH序列相對於參考序列含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個取代(例如保守性取代)、插入或缺失，但仍能夠結合於人類TIGIT且視情況仍能夠阻斷CD155及/或CD112與TIGIT之結合。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含輕鏈可變區(VL)，其包含與SEQ ID NO: 6具有至少90%序列一致性(例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含VL，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。在一些實施例中，與參考序列(例如SEQ ID NO: 6)具有至少90%序列一致性之VL序列相對於參考序列含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個取代(例如保守性取代)、插入或缺失，但仍能夠結合於人類TIGIT且視情況仍能夠阻斷CD155及/或CD112與TIGIT之結合。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5具有至少90%序列一致性(例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之胺基酸序列；且包含輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 6具有至少90%序列一致性(例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含重鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，且包含輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含： (a)包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL；或 (b)包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL；或 (c)包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL；或 (d)包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL；或 (f)包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含重鏈，其包含選自SEQ ID NO: 20、21、22、23及24之胺基酸序列；以及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體為SEA-TGT，其為包含分別包含SEQ ID NO: 7、10、14、17、18、及19之胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之非岩藻醣基化IgG1抗體。對應VH及VL分別包含SEQ ID NO: 1及6之胺基酸序列。參見例如PCT公開案第WO 2020/041541號。
在一些實施例中，用於本發明方法之抗TIGIT抗體為US 2009/0258013、US 2016/0176963、US 2016/0376365或WO 2016/028656中所揭示之抗TIGIT抗體的非岩藻醣基化形式。 具有增強效應功能的例示性 Fc 區
在一些實施例中，本文所提供之方法中使用的抗體包含具有呈任何組合之以下特徵中之一或多者或全部的Fc：1)與一或多種活化性FcγR之結合增強，2)與抑制性FcγR之結合減弱，3)非岩藻醣基化，4)具有增強之ADCC活性，5)具有增強之ADCP活性，6)活化抗原呈現細胞(APC)，7)增強CD8 T細胞反應，8)上調共刺激受體，9)活化先天性細胞免疫反應，及/或10)接合NK細胞。在一些實施例中，本文所提供之方法中使用的抗TIGIT抗體包含具有前述特徵中之一或多者的Fc。
因此，在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與一或多種活化性FcγR之結合增強及/或與一或多種抑制性FcγR之結合減弱的Fc，以獲得所需增強之FcγR結合概況。活化性FcγR包括FcγRIIIa、FcγRIIa及/或FcγRI中之一或多者。抑制性FcγR包括例如FcγRIIb。
在某些實施例中，抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIIa之結合增強的Fc。在其他實施例中，抗體包含與至少FcγRIIIa及FcγRIIa之結合增強的Fc。在一些實施例中，抗體包含與至少FcγRIIIa及FcγRI之結合增強的Fc。在某些實施例中，抗體包含與FcγRIIIa、FcγRIIa及FcγRI之結合增強的Fc。
在一些實施例中，除與活化性FcγR之結合增強之外或與之分開，抗TIGIT抗體與一或多種抑制性FcγR之結合減弱。因此，在一些實施例中，抗體與FcγRIIa及/或FcγRIIb之結合減弱。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體為非岩藻醣基化的。在一些實施例中，抗體進一步具有上文所描述之FcγR結合概況中之一者。
在某些實施例中，抗TIGIT抗體之Fc包含相對於野生型Fc之胺基酸變化以增強與活化性FcγR之結合，及/或減弱與一或多種抑制性FcγR之結合，以獲得諸如上文所描述之FcγR結合概況。舉例而言，在一些實施例中，抗體之Fc在重鏈恆定區中包含取代S293D、A330L及/或I332E。
因此，本文所提供之方法中使用的抗TIGIT抗體可包含具有以下活性中之一或多者的Fc：與一或多種活化性FcγR之結合增強；與抑制性FcγR之結合減弱；ADCC活性增強；及/或ADCP活性增強。具有帶此類活性及所需活性概況之Fc的抗體可以多種方式產生，包括產生非岩藻醣基化蛋白及/或藉由將Fc工程改造以含有產生所需活性之某些突變。本文提供關於用於產生非岩藻醣基化抗體之方法及例示性工程改造途徑的額外細節。
抗體可在其恆定區中之保守位置處經醣基化(Jefferis及Lund, (1997) Chem . Immunol .65:111-128；Wright及Morrison, (1997) TibTECH 15:26-32)。免疫球蛋白之寡醣側鏈影響蛋白質之功能(Boyd等人, (1996) Mol . Immunol .32:1311-1318；Wittwe及Howard, (1990) Biochem .29:4175-4180)，及醣蛋白之部分之間的分子內相互作用，其可影響醣蛋白之構形及所呈現之三維表面(Jefferis及Lund，見上文；Wyss及Wagner, (1996) Current Opin . Biotech .7:409-416)。寡醣亦可用於基於特定識別結構而將給定醣蛋白靶向至某些分子。舉例而言，已報導在無半乳糖化(agalactosylated) IgG中，寡醣部分「翻轉」出CH2間空間，且末端N-乙醯葡萄糖胺殘基變得可用於結合甘露糖結合蛋白(Malhotra等人, (1995) Nature Med .1:237-243)。藉由醣肽酶自中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中產生之CAMPATH-1H (識別人類淋巴球之CDw52抗原之重組人類化鼠類單株IgG1抗體)移除寡醣引起補體介導之裂解(CMCL)之完全減小(Boyd等人, (1996) Mol. Immunol. 32:1311-1318)，而使用神經胺糖酸酶選擇性移除唾液酸殘基未引起DMCL損失。亦已報導抗體之醣基化影響抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。特定而言，據報導，具有β(1,4)-N-乙醯胺基葡萄糖轉移酶III (GnTIII) (催化等分GlcNAc之形成之醣基轉移酶)之四環素調節的表現之CHO細胞具有改良之ADCC活性(Umana等人(1999) Nature Biotech. 17:176-180)。
抗體之醣基化通常為N連接型或O連接型。N連接型係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈連接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸，其中X為除脯胺酸以外之任何胺基酸，為用於碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈之酶促連接之識別序列。因此，多肽中此等三肽序列中之任一者的存在產生潛在醣基化位點。O連接型醣基化係指糖N-乙醯半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者與羥胺基酸，最通常絲胺酸或蘇胺酸連接，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。
抗體之醣基化變體為其中抗體之醣基化模式經改變之變體。改變意謂刪除抗體中發現的一或多個碳水化合物部分，將一或多個碳水化合物部分添加至抗體，改變醣基化之組成(醣基化模式)、醣基化程度等。
將醣基化位點添加至抗體可藉由改變胺基酸序列，使得其含有上述三肽序列中之一或多者來實現(針對N連接型醣基化位點)。亦可藉由向原始抗體之序列添加一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基或用該等殘基取代原始抗體之序列來進行改變(針對O連接型醣基化位點)。類似地，移除醣基化位點可藉由抗體之天然醣基化位點內之胺基酸改變來實現。
胺基酸序列通常藉由改變基礎核酸序列而改變。此等方法包括自天然來源分離(在天然存在之胺基酸序列變體的情況下)或藉由對抗體的早期製備變體或非變體形式進行寡核苷酸介導(或定點)突變誘發、PCR突變誘發及卡匣突變誘發來製備。
抗體之醣基化(包括醣基化模式)亦可在不改變胺基酸序列或基礎核苷酸序列的情況下經改變。參見例如Pereira等人, 2018, MAbs, 10(5): 693-711。醣基化很大程度上視用於表現抗體之宿主細胞而定。由於用於表現重組醣蛋白(例如抗體)作為潛在治療劑之細胞類型很少為天然細胞，因此可預期抗體之醣基化模式的顯著變化。參見例如Hse等人, (1997) J. Biol. Chem. 272:9062-9070。除選擇宿主細胞之外，在重組產生抗體期間影響醣基化之因素包括生長模式、培養基調配、培養物密度、加氧作用、pH、純化方案及其類似因素。已提出各種方法來改變特定宿主生物體中達成之醣基化模式，包括引入或過度表現某些參與寡醣產生之酶(美國專利第5047335號；第5510261號；第5278299號)。可以酶方式(例如使用內切糖苷酶H (Endo H))自醣蛋白移除醣基化或某些類型之醣基化。另外，重組宿主細胞可經基因工程改造以例如在處理某些類型之多醣方面有缺陷。此等及類似技術為此項技術中所熟知。
抗體之醣基化結構可藉由碳水化合物分析之習知技術，包括凝集素層析、NMR、質譜分析、HPLC、GPC、單醣組成分析、依序酶促消化及HPAEC-PAD容易地分析，HPAEC-PAD使用高pH陰離子交換層析以基於電荷分離寡醣。出於分析目的釋放寡醣之方法亦為已知的，且包括但不限於酶促處理(通常使用肽-N-糖苷酶F/內切-β-半乳糖苷酶執行)，使用苛刻鹼性環境進行消除以釋放主要O連接型結構，及使用無水肼釋放N連接型寡醣及O連接型寡醣兩者之化學方法。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體之醣基化修飾形式為降低的核心岩藻醣基化。「核心岩藻醣基化」係指在N連接型聚醣之還原端處將岩藻醣(「岩藻醣基化」)添加至N-乙醯葡萄糖胺(「GlcNAc」)。
「複合N-醣苷連接之糖鏈」通常結合於天冬醯胺297 (根據Kabat之編號)。如本文所用，複合N-醣苷連接之糖鏈具有二觸角複合糖鏈，其主要具有以下結構：
Figure 02_image001
其中±指示糖分子可存在或不存在，且數字指示糖分子之間的鍵位置。在上文結構中，結合於天冬醯胺之糖鏈端被稱為還原端(在右側)，而相對側被稱為非還原端。岩藻醣通常結合於還原端之N-乙醯葡萄糖胺(「GlcNAc」)，通常藉由α1,6鍵(GlcNAc之6位連接至岩藻醣之1位)。「Gal」係指半乳糖，且「Man」係指甘露糖。
「複合N-醣苷連接之糖鏈」包括1)複合型，其中核心結構之非還原端側具有零個、一或多個半乳糖-N-乙醯葡萄糖胺(亦稱為「gal-GlcNAc」)分支而gal-GlcNAc之非還原端側視情況具有唾液酸、等分N-乙醯葡萄糖胺或其類似物；以及2)混合型，其中核心結構之非還原端側具有高甘露糖N-醣苷連接之糖鏈及複合N-醣苷連接之糖鏈之兩個分支。
在如本文所提供之一些方法中，僅較小量之岩藻醣經併入至抗TIGIT抗體之複合N-醣苷連接之糖鏈中。舉例而言，在各種實施例中，組合物中小於約60%、小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%或小於約3%之抗TIGIT抗體具有由岩藻醣引起之核心岩藻醣基化。在一些實施例中，組合物中約2%之抗TIGIT抗體具有由岩藻醣引起之核心岩藻醣基化。在各種實施例中，當組合物中小於60%之抗TIGIT抗體具有由岩藻醣引起之核心岩藻醣基化時，組合物之抗體可稱為「非岩藻醣基化」或「去岩藻醣基化」的。在一些實施例中，組合物中至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之抗TIGIT抗體為非岩藻醣基化的。
在某些實施例中，僅較小量之岩藻醣類似物(或岩藻醣類似物之代謝物或產物)經併入至複合N-醣苷連接之糖鏈中。舉例而言，在各種實施例中，小於約60%、小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%或小於約3%之抗TIGIT抗體具有由岩藻醣類似物或岩藻醣類似物之代謝物或產物引起之核心岩藻醣基化。在一些實施例中，約2%之抗TIGIT抗體具有由岩藻醣類似物或岩藻醣類似物之代謝物或產物引起之核心岩藻醣基化。
在一些實施例中，組合物中小於約60%、小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%或小於約3%之抗TIGIT抗體在G0、G1或G2聚醣結構上具有岩藻醣殘基。(參見例如Raju等人, 2012, MAbs 4: 385-391,圖3)。在一些實施例中，組合物中約2%之抗TIGIT抗體在G0、G1或G2聚醣結構上具有岩藻醣殘基。在各種實施例中，在組合物中小於60%之抗TIGIT抗體在G0、G1或G2聚醣結構上具有岩藻醣殘基時，組合物之抗體可稱為「非岩藻醣基化」的。在一些實施例中，組合物中至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之抗TIGIT抗體在G0、G1或G2聚醣結構上缺乏岩藻醣。應注意，G0聚醣包括G0-GN聚醣。G0-GN聚醣為具有一個末端GlcNAc殘基之單觸角聚醣。G1聚醣包括G1-GN聚醣。G1-GN聚醣為具有一個末端半乳糖殘基之單觸角聚醣。G0-GN及G1-GN聚醣可為岩藻醣基化或非岩藻醣基化的。
可採用多種用於產生非岩藻醣基化抗體之方法。例示性策略包括使用缺乏參與岩藻醣基化路徑之某些生物合成酶的細胞株，或抑制或剔除參與岩藻醣基化路徑之某些基因。此類途徑之綜述藉由Pereira等人(2018) mAbs10:693-711提供，其以全文引用之方式併入本文中。
舉例而言，藉由將產抗體細胞與岩藻醣類似物一起培育來製備非岩藻醣基化抗體，諸如本文所揭示之非岩藻醣基化抗TIGIT抗體的方法描述於例如WO2009/135181及US 8,163,551中。簡言之，在岩藻醣類似物或岩藻醣類似物之細胞內代謝物或產物之存在下培育已經工程改造以表現抗體之細胞。細胞內代謝物可為例如經GDP修飾之類似物或完全或部分去酯化類似物。舉例而言，產物可為完全或部分去酯化類似物。在一些實施例中，岩藻醣類似物可抑制岩藻醣補救路徑中之酶。舉例而言，岩藻醣類似物(或岩藻醣類似物之細胞內代謝物或產物)可抑制岩藻醣激酶或GDP-岩藻醣-焦磷酸化酶之活性。在一些實施例中，岩藻醣類似物(或岩藻醣類似物之細胞內謝物或產物)抑制岩藻醣基轉移酶(較佳1,6-岩藻醣基轉移酶，例如FUT8蛋白)。在一些實施例中，岩藻醣類似物(或岩藻醣類似物之細胞內代謝物或產物)可抑制岩藻醣之從頭合成路徑中之酶之活性。舉例而言，岩藻醣類似物(或岩藻醣類似物之細胞內代謝物或產物)可抑制GDP-甘露糖4,6-去水酶或/或GDP-岩藻醣合成酶之活性。在一些實施例中，岩藻醣類似物(或岩藻醣類似物之細胞內代謝物或產物)可抑制岩藻醣轉運子(例如GDP-岩藻醣轉運子)。
在一個實施例中，岩藻醣類似物為2-氟岩藻醣。在生長培養基中使用岩藻醣類似物及其他岩藻醣類似物之方法揭示於例如WO 2009/135181中，其以引用之方式併入本文中。
用於工程改造細胞株以降低核心岩藻醣基化之其他方法包括基因剔除、基因嵌入及RNA干擾(RNAi)。參見例如Pereira等人, 2018, mAbs, 10(5): 693-711。在基因剔除中，編碼FUT8 (α1,6-岩藻醣基轉移酶)之基因失活。FUT8催化岩藻醣基殘基自GDP-岩藻醣轉移至N-聚醣之Asn連接(N連接)之GlcNac的6位。據報導，FUT8為負責在Asn297處將岩藻醣添加至N連接之二觸角碳水化合物之唯一酶。基因嵌入添加編碼諸如GNTIII或高基氏體α甘露糖苷酶II之酶的基因。細胞中此類酶量之增大使單株抗體自岩藻醣基化路徑轉向(引起降低的核心岩藻醣基化)，且具有增大的等分N-乙醯葡萄糖胺量。RNAi通常亦靶向FUT8基因表現，其引起減小的mRNA轉錄本量或完全地剔除基因表現。
可使用之其他策略包括GlycoMAb ®(美國專利第6,602,684號)及Potelligent ®(BioWa)。
此等方法中之任一者可用於產生將能夠產生非岩藻醣基化抗體之細胞株。
各種工程改造途徑亦可用以獲得具有所需FcγR活性及效應功能之Fc區。在一些實施例中，Fc經工程改造以具有以下突變組合：S239D、A330L及I332E，其提高Fc域對FcγRIIIA之親和力且因此提高ADCC。增強對FcγRIIIa之親和力的額外取代包括例如T256A、K290A、S298A、E333A及K334A。增強與活化性FcγRIIIa之結合且減弱與抑制性FcγRIIIb之結合的取代包括例如F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L及F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L。在一些實施例中，取代處於IgG1 Fc骨架中。
共價連接至保守性Asn297之寡醣涉及IgG之Fc區結合FcγR之能力(Lund等人, 1996, J . Immunol .157:4963-69；Wright及Morrison, 1997, Trends Biotechnol .15:26-31)。IgG上此醣型之工程改造可顯著提高IgG介導之ADCC。將等分N-乙醯葡萄糖胺修飾(Umana等人, 1999, Nat . Biotechnol .17:176-180；Davies等人, 2001, Biotech . Bioeng .74:288-94)添加至此醣型或自此醣型移除岩藻醣(Shields等人, 2002, J . Biol . Chem .277:26733-40；Shinkawa等人, 2003, J . Biol . Chem .278:6591-604；Niwa等人, 2004, Cancer Res .64:2127-33)為提高IgG Fc與FcγR之間的結合，由此增強Ig介導之ADCC活性的IgG Fc工程改造之兩個實例。
人類IgG1 Fc區之溶劑暴露胺基酸之系統性取代已產生具有改變的FcγR結合親和力的IgG變體(Shields等人，2001, J . Biol . Chem .276:6591-604)。當與親本IgG1相比時，涉及在Thr256/Ser298、Ser298/Glu333、Ser298/Lys334或Ser298/Glu333/Lys334處取代為Ala之此等變體之子組表明與FcγR之結合親和力及ADCC活性兩者均增加(Shields等人, 2001, J . Biol . Chem .276:6591-604；Okazaki等人, 2004, J . Mol . Biol .336:1239-49)。
多種方法可用以測定抗體上之岩藻醣基化的量。方法包括例如經由PLRP-S層析之LC-MS、電噴霧電離四極TOF MS、毛細管電泳-雷射誘導之螢光(CE−LIF)及親水相互作用層析-螢光偵測(HILIC)。 抗體製備
為製備抗體，可使用此項技術中已知之許多技術。參見例如Kohler及Milstein, Nature256:495-497 (1975)；Kozbor等人, Immunology Today4: 72 (1983)；Cole等人,第77-96頁，於 Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985)；Coligan, Current Protocols in Immunology(1991)；Harlow及Lane, Antibodies, A Laboratory Manual(1988)；及Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice(第2版1986))。
編碼所關注之抗體之重鏈及輕鏈的基因可選殖於細胞，例如編碼單株抗體之基因可選殖於表現抗體之融合瘤且用於產生重組單株抗體。編碼單株抗體之重鏈及輕鏈的基因庫亦可由融合瘤或漿細胞製得。另外，噬菌體或酵母顯示技術可用於鑑別特異性結合於選定抗原之抗體及異質Fab片段(參見例如McCafferty等人， Nature348:552-554 (1990)；Marks等人， Biotechnology10:779-783 (1992)；Lou等人，(2010) PEDS23:311；以及Chao等人， Nature Protocols, 1:755-768 (2006))。替代地，抗體及抗體序列可使用基於酵母之抗體呈現系統分離及/或鑑別，該抗體呈現系統諸如揭示於例如Xu等人， Protein Eng Des Sel, 2013, 26:663-670；WO 2009/036379；WO 2010/105256；以及WO 2012/009568中之抗體呈現系統。重鏈及輕鏈基因產物之隨機組合產生具有不同抗原特異性之大抗體池(參見例如Kuby, Immunology (第3版1997))。用於產生單鏈抗體或重組抗體之技術(美國專利4,946,778、美國專利第4,816,567號)亦可適於產生抗體。抗體亦可經製成為雙特異性，亦即能夠識別兩種不同抗原(參見例如WO 93/08829，Traunecker等人， EMBO J .10:3655-3659 (1991)；以及Suresh等人， Methods in Enzymology121:210 (1986))。抗體亦可為雜結合物，例如兩個共價接合的抗體，或共價結合於免疫毒素之抗體(參見例如美國專利第4,676,980號、WO 91/00360；以及WO 92/200373)。
可使用任何數目的表現系統，包括原核表現系統及真核表現系統來產生抗體。在一些實施例中，表現系統為哺乳動物細胞，諸如融合瘤，或CHO細胞。許多此類系統可自商業供應商廣泛購得。在其中抗體包含重鏈及輕鏈兩者之實施例中，重鏈及重鏈與輕鏈可使用單一載體表現(例如在雙順反子表現單元中)，或在不同啟動子的控制下。在其他實施例中，重鏈及輕鏈區可使用單獨載體表現。如本文所描述之重鏈及輕鏈可視情況在N端處包含甲硫胺酸。
在一些實施例中，產生抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab') 2、scFv或雙功能抗體)。已開發出用於產生抗體片段的多種技術。傳統上，此等片段經由完整抗體之蛋白分解消化而獲得(參見例如Morimoto等人， J . Biochem . Biophys . Meth ., 24:107-117 (1992)；及Brennan等人， Science, 229:81 (1985))。然而，此等片段現可使用重組宿主細胞直接產生。舉例而言，抗體片段可自抗體噬菌體庫分離。替代地，Fab'-SH片段可自大腸桿菌( E . coli)細胞直接回收且經化學偶合以形成F(ab') 2片段(參見例如Carter等人， BioTechnology, 10:163-167 (1992))。根據另一方法，F(ab') 2片段可自重組宿主細胞培養物直接分離。用於產生抗體片段之其他技術將為熟習此項技術者顯而易見的。在其他實施例中，所選抗體為單鏈Fv片段(scFv)。參見例如PCT公開案第WO 93/16185號；以及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。抗體片段亦可為如例如美國專利第5,641,870號中所描述之線性抗體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段可與另一分子，例如聚乙二醇(PEG化)或血清白蛋白結合，以提供延長的活體內半衰期。抗體片段之PEG化實例提供於Knigh等人， Platelets15:409, 2004 (針對阿昔單抗(abciximab))；Pedley等人， Br . J . Cancer70:1126, 1994 (針對抗CEA抗體)；Chapman等人， Nature Biotech. 17:780, 1999；以及Humphreys等人， Protein Eng . Des. 20: 227, 2007)。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩種不同抗原或對同一抗原之至少兩個不同抗原決定基具有結合特異性之抗體。用於製備多特異性抗體之方法包括但不限於在宿主細胞中重組共表現兩對重鏈及輕鏈(參見例如Zuo等人， Protein Eng Des Sel, 2000, 13:361-367)；「杵-臼」工程改造(參見例如Ridgway等人， Protein Eng Des Sel, 1996, 9:617-721)；「雙功能抗體」技術(參見例如Hollinger等人， PNAS ( USA ), 1993, 90:6444-6448)；以及分子內三聚(參見例如Alvarez-Cienfuegos等人， Scientific Reports, 2016, doi:/10.1038/srep28643)；亦參見Spiess等人， Molecular Immunology, 2015, 67(2), A部分：95-106。 恆定區之選擇
本文所描述之抗體之重鏈及輕鏈可變區可連接至人類恆定區之至少一部分。恆定區之選擇可部分視是否需要抗體依賴性細胞介導之細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬作用及/或補體依賴性細胞毒性而定。舉例而言，人類同型IgG1及IgG3具有強補體依賴性細胞毒性，人類同型IgG2具有弱補體依賴性細胞毒性且人類IgG4不具有補體依賴性細胞毒性。人類IgG1及IgG3亦比人類IgG2及IgG4誘導更強之細胞介導之效應功能。輕鏈恆定區可為λ或κ。抗體可表現為含有兩個輕鏈及兩個重鏈之四聚體，表現為單獨重鏈、輕鏈，表現為Fab、Fab'、F(ab') 2及Fv，或表現為單鏈抗體，其中重鏈及輕鏈可變域經由間隔子連接。
人類恆定區展示在不同個體之間的同種異型變化及同族同種異型變化，亦即，在不同個體中在一或多個多態位置處恆定區可不同。同族同種異型不同於同種異型之處在於識別同族同種異型之血清與一或多個其他同型之非多態區結合。
在一定比例的或全部的分子中，輕鏈及/或重鏈之胺基或羧基端處之一個或若干個胺基酸，諸如重鏈之C端離胺酸，可缺失或衍生。取代可在恆定區中進行以降低或提高效應功能，諸如補體介導之細胞毒性或ADCC (參見例如Winter等人，美國專利第5,624,821號；Tso等人，美國專利第5,834,597號；及Lazar等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4005, 2006)，或以延長在人類中之半衰期(參見例如Hinton等人, J. Biol. Chem. 279:6213, 2004)。
為了建構所需抗體，在一些實施例中，例示性取代包括天然胺基酸至半胱胺酸殘基之胺基酸取代在胺基酸位置234、235、237、239、267、298、299、326、330或332處引入，較佳人類IgG1同型中之S239C突變(編號係根據EU索引(Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987及1991)；參見US 20100158909，其引用併入本文中)。額外半胱胺酸殘基之存在可允許鏈間二硫鍵形成。此類鏈間二硫鍵形成可引起位阻，由此減小Fc區-FcγR結合相互作用之親和力。位置234、235、236及/或237中之任一者處的其他取代減小Fcγ受體(特定言之FcγRI受體)之親和力(參見例如US 6,624,821、US 5,624,821)。
抗體之活體內半衰期亦可對其效應功能產生影響。可延長或縮短抗體之半衰期以改變其治療活性。FcRn為在結構上類似於與β2-微球蛋白非共價締合之第I類MHC抗原的受體。FcRn調節IgG之分解代謝及其在整個組織中之胞吞轉運(Ghetie及Ward, 2000, Annu . Rev . Immunol .18:739-766；Ghetie及Ward, 2002, Immunol . Res .25:97-113)。IgG-FcRn相互作用發生在pH 6.0 (細胞內小泡之pH)而非pH 7.4 (血液之pH)下；此相互作用能夠使得IgG再循環回到循環(Ghetie及Ward, 2000, Ann . Rev . Immunol .18:739-766；Ghetie及Ward, 2002, Immunol . Res .25:97-113)。已定位人類IgG1上參與FcRn結合之區(Shields等人, 2001, J . Biol . Chem .276:6591-604)。人類IgG1之位置Pro238、Thr256、Thr307、Gln311、Asp312、Glu380、Glu382或Asn434處之丙胺酸取代增強FcRn結合(Shields等人, 2001, J . Biol . Chem .276:6591-604)。具有此等取代之IgG1分子具有更長血清半衰期。因此，與未經修飾之IgG1相比，此等經修飾之IgG1分子可能夠在更長時段內進行其效應功能，且因此發揮其治療功效。用於增加與FcRn之結合的其他例示性取代包括位置250處之Gln及/或位置428處之Leu。EU編號用於恆定區中之所有位置。
抗體之補體結合活性(C1q結合及CDC活性兩者)可藉由Lys326及Glu333處之取代提高(Idusogie等人, 2001, J . Immunol .166:2571-2575)。人類IgG2骨架上之相同取代可將與C1q不充分結合且嚴重缺乏補體活化活性之抗體同型轉化成可結合C1q且介導CDC之抗體同型(Idusogie等人, 2001, J . Immunol .166:2571-75)。若干其他方法亦已應用於提高抗體之補體結合活性。舉例而言，將IgM之18個胺基酸之羧基端尾片接枝至IgG之羧基端極大增強其CDC活性。即使在通常不具有可偵測CDC活性之IgG4情況下亦觀測到此增強(Smith等人, 1995, J . Immunol .154:2226-36)。此外，用Cys取代位於IgG1重鏈之羧基端附近的Ser444誘導IgG1之尾-尾二聚，相比於單體IgG1而言，CDC活性增加200倍(Shopes等人, 1992, J . Immunol .148:2918-22)。另外，對C1q具有特異性之雙特異性雙功能抗體構築體亦賦予CDC活性(Kontermann等人, 1997, Nat . Biotech .15:629-31)。
補體活性可藉由使重鏈之胺基酸殘基318、320及322中之至少一者突變成具有不同側鏈之殘基(諸如Ala)而降低。其他經烷基取代之非離子型殘基，諸如Gly、Ile、Leu或Val，或諸如Phe、Tyr、Trp及Pro之芳族非極性殘基代替該三個殘基中之任一者亦降低或消除C1q結合。Ser、Thr、Cys及Met可用於殘基320及322而非318處以降低或消除C1q結合活性。藉由極性殘基置換318 (Glu)殘基可改變而非消除C1q結合活性。用Ala置換殘基297 (Asn)引起裂解活性移除，但僅略微降低(約弱三倍)對C1q之親和力。此改變破壞醣基化位點及補體活化所需之碳水化合物之存在。此位點處之任何其他取代亦破壞醣基化位點。以下突變及其任何組合亦降低C1q結合：D270A、K322A、P329A及P311S (參見WO 06/036291)。
提及人類恆定區時包括具有任何天然同種異型或天然同種異型中佔據多態位置之殘基的任何排列之恆定區。另外，相對於天然人類恆定區可存在至多1、2、5或10個突變，諸如上文所指示之彼等突變以減少Fcγ受體結合或增加與FcRN之結合。 核酸、載體及宿主細胞
在一些實施例中，本文所描述之抗體係使用重組方法製備。因此，在一些態樣中，本發明提供經分離核酸，其包含編碼本文所描述之任何抗體(例如本文所描述之CDR中之任何一或多者)之核酸序列；載體，其包含此類核酸；以及宿主細胞，其中引入用於複製編碼抗體之核酸及/或表現抗體之核酸。在一些實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞；或人類細胞。
在一些實施例中，多核苷酸(例如經分離多核苷酸)包含編碼本文所描述之抗體之核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含編碼本文中所揭示之一或多種胺基酸序列(例如CDR、重鏈、輕鏈及/或構架區)之核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含編碼胺基酸序列之核苷酸序列，該胺基酸序列與本文中所揭示之序列(例如CDR、重鏈、輕鏈或構架區序列)具有至少85%序列一致性(例如至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)。
在另一態樣中，提供製備本文所描述之抗體之方法。在一些實施例中，方法包括在適用於表現抗體之條件下培養如本文所描述之宿主細胞(例如表現如本文所描述之多核苷酸或載體的宿主細胞)。在一些實施例中，隨後自宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收抗體。
含有編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸的適合載體包括選殖載體及表現載體。儘管所選選殖載體可根據意欲使用之宿主細胞變化，但適用選殖載體一般能夠自我複製，可具有特定限制性核酸內切酶之單一目標及/或可攜帶可用於選擇含有載體之純系的標記之基因。實例包括質體及細菌病毒，例如pUC18、pUC19、Bluescript (例如pBS SK+)及其衍生物、mpl8、mpl9、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌體DNA及穿梭載體(shuttle vector)，諸如pSA3及pAT28。選殖載體購自商業供應商，諸如BioRad、Stratagene及Invitrogen。
表現載體一般為含有根據本發明之核酸的可複製多核苷酸構築體。表現載體可在宿主生物體中以游離基因體或染色體DNA之整體部分形式複製。適合之表現載體包括但不限於質體、病毒載體，包括腺病毒、腺相關病毒、反轉錄病毒，及任何其他載體。 重組抗體之表現
抗體通常藉由重組表現產生。重組多核苷酸構築體通常包括可操作地連接於抗體鏈之編碼序列的表現控制序列，包括天然相關或異源啟動子區。較佳地，表現控制序列為載體中能夠轉型或轉染真核宿主細胞之真核啟動子系統。一旦載體已併入至適當宿主中，宿主就維持在適合高水準表現核苷酸序列且收集及純化交叉反應抗體的條件下。
哺乳動物細胞為用於表現編碼免疫球蛋白或其片段之核苷酸區段的較佳宿主。參見Winnacker, From Genes to Clones, (VCH Publishers, NY, 1987)。能夠分泌完整異源蛋白質之多個適合之宿主細胞株已在此項技術中開發，且包括CHO細胞株(例如DG44)、各種COS細胞株、HeLa細胞、HEK293細胞、L細胞及非抗體產生骨髓瘤，包括Sp2/0及NS0。較佳地，細胞為非人類的。此等細胞之表現載體可包括表現控制序列，諸如複製起點、啟動子、強化子(Queen等人， Immunol . Rev .89:49 (1986))，及必需的加工資訊位點，諸如核糖體結合位點、RNA剪接位點、多腺苷酸化位點，以及轉錄終止子序列。較佳表現控制序列係來源於內源基因、巨細胞病毒、SV40、腺病毒、牛乳突狀瘤病毒及其類似物之啟動子。參見Co等人, J. Immunol.148:1149 (1992)。
一旦表現，抗體就可根據此項技術之標準程序純化，包括HPLC純化、管柱層析、凝膠電泳及其類似者(通常參見，Scopes, Protein Purification(Springer-Verlag, NY, 1982))。 抗體表徵
用於分析結合親和力、結合動力學及交叉反應性之方法為此項技術中已知的。參見例如Ernst等人, Determination of Equilibrium Dissociation Constants, Therapeutic Monoclonal Antibodies(Wiley & Sons 2009版)。此等方法包括但不限固相結合分析(例如ELISA分析)、免疫沈澱、表面電漿子共振(SPR，例如Biacore™ (GE Healthcare, Piscataway, NJ))、動力排除分析(例如KinExA ®)、流動式細胞測量術、螢光活化細胞分選(FACS)、生物層干涉術(例如Octet™ (FortéBio, Inc., Menlo Park, CA))及西方墨點分析。SPR技術綜述於例如Hahnfeld等人，Determination of Kinetic Data Using SPR Biosensors, Molecular Diagnosis of Infectious Diseases(2004)中。在典型SPR實驗中，將一種相互作用劑(目標或靶向劑)固定於流動槽中之SPR活性、鍍金玻璃載片上，且引入含有另一相互作用劑之檢體以跨表面流動。當給定波長之光照射在表面上時，金之光學反射率之變化指示結合及結合動力學。在一些實施例中，動力排除分析用於測定親和力。此技術描述於例如Darling等人， Assay and Drug Development Technologies第2卷，第6期647-657 (2004)中。在一些實施例中，生物層干涉術分析用於測定親和力。此技術描述於例如Wilson等人， Biochemistry and Molecular Biology Education, 38:400-407 (2010)；Dysinger等人， J . Immunol . Methods, 379:30-41 (2012)中。 V . 治療方法
在一些實施例中，提供用於治療個體之癌症的方法。在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體，其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區。
在一些實施例中，方法部分基於以下出人意料的發現，亦即表現低含量PD-L1之癌症可以抗TIGIT抗體與抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之組合治療。抗TIGIT抗體與抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之間的此協同作用使得能夠治療當前不存在經批准的使用抗PD1抗體或PD-L1抗體之單一療法的癌症。
舉例而言，表2展示以某些抗PD-1抗體治療某些癌症之治療劑量水準、PD-L1表現量及突變狀態。表3展示以某些抗PD-L1抗體治療某些癌症之治療劑量水準、PD-L1表現量及突變狀態。如自此等表可見，許多此類抗體未經批准用於患有表現低於某些臨限值之PD-L1含量之癌症的個體，且未經批准用於患有包含某些突變之癌症的個體。如下文更詳細地描述，本文所提供之方法可用於治療患有PD-L1表現量低於經批准之截止或臨限量之腫瘤的患者；具有突變，諸如表格中所列之突變，使得其對以抗PD1或抗PD-L1抗體治療之反應較小的患者；及/或以低於表中所列之經批准劑量的抗PD1或抗PD-L1抗體劑量治療患者。
舉例而言，雖然在一些實施例中，抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體以治療劑量，諸如表2及/或表3中所描述之劑量投與，但在其他實施例中，抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體可以不足治療劑量，諸如與表2及/或表3中所描述之劑量相比較低及/或以更低頻率投與的劑量投與。在一些實施例中，該方法治療患有癌症之個體，該癌症包含導致個體自某些治療(諸如表2及/或表3中所描述之治療)排除的突變。
因此，在一些實施例中，本文所揭示之方法提供對患有癌症之個體的治療，對於該個體而言，表2及/或表3中所描述之治療不可用。此等方法更詳細地論述於下文中，諸如關於PD-L1含量之臨限值及給藥。 表2：某些抗PD-1抗體之治療劑量
PD-1 適應症 PD -L1 截止值 突變 劑量
吉舒達 ( 派姆單抗 )   美國標籤日期2021-3-21 經30分鐘以靜脈內輸注形式投與吉舒達 注射：單劑量小瓶中之100 mg/4 mL (25 mg/mL)溶液 黑素瘤     每3週200 mg或每6週400 mg
非小細胞肺癌(NSCLC) 作為患有NSCLC之患者之第一線治療的單一藥劑，如藉由FDA批准之測試所測定，該NSCLC表現PD-L1 [ 腫瘤比例評分 (TPS ) ≥1 %]， 不具有 EGFR 或ALK 基因體腫瘤畸變，且為： o III期，其中患者不為手術切除或決定性化學放射之候選者，或 o轉移性。 與培美曲塞(pemetrexed)及鉑化學療法組合，作為患有轉移性非鱗狀NSCLC， 不具有EGFR 或ALK 基因體腫瘤畸變之患者的第一線治療。 每3週200 mg或每6週400 mg。
作為用於治療患有轉移性NSCLC之患者的單一藥劑，如藉由FDA批准之測試所測定，該等患者之腫瘤表現 PD -L1 (TPS ≥1 %)，在含鉑化學療法時或之後疾病進展。 在接受吉舒達之前 ， 具有EGFR 或ALK 基因體腫瘤畸變之患者應在FDA 批准之 針對此等畸變之療法時具有疾病進展。    
小細胞肺癌(SCLC)     每3週200 mg或每6週400 mg。
頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC) 作為用於患有轉移性或不可切除性復發性HNSCC之患者之第一線治療的單一藥劑，如藉由FDA批准之測試所測定，該等患者之腫瘤表現PD-L1 [ 綜合陽性評分 (CPS ) ≥1 ]   每3週200 mg或每6週400 mg
典型霍奇金氏淋巴瘤(Classical Hodgkin Lymphoma，cHL)     成人每3週200 mg或每6週400 mg；小兒科每3週2 mg/kg (至多200 mg)
原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL)     成人每3週200 mg或每6週400 mg；小兒科每3週2 mg/kg (至多200 mg)
尿道上皮癌 用於治療患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌之患者，其不符合含順鉑化學療法之條件，且如藉由FDA批准之測試所測定，其腫瘤表現PD-L1 [ 綜合陽性評分 (CPS ) ≥10 ]；或無關於PD-L1狀態，不符合任何含鉑化學療法之條件的患者   每3週200 mg或每6週400 mg
高微衛星不穩定性或錯配修復缺陷型癌症     成人每3週200 mg或每6週400 mg；小兒科每3週2 mg/kg (至多200 mg)
高微衛星不穩定性或錯配修復缺陷型大腸直腸癌(CRC)     每3週200 mg或每6週400 mg
胃癌 用於治療患有復發性局部晚期或轉移性胃或胃食道接合部腺癌之患者，如藉由FDA批准之測試所測定，該等患者之腫瘤表現PD-L1 [ 綜合陽性評分 (CPS ) ≥1 ]，在包括含氟嘧啶及含鉑化學療法及(適當時) HER2/neu靶向療法之2個或更多個先前治療線時或之後疾病進展   每3週200 mg或每6週400 mg
食道癌 用於治療患有局部晚期或轉移性食道或胃食道接合部(GEJ) (中心高於GEJ 1至5公分之腫瘤)癌，不適合於手術切除或決定性化學放射的患者，治療為以下兩者之一：  o與基於鉑及氟嘧啶化學療法組合，或  o對於患有如藉由FDA批准之測試(1.11, 2.1)所測定，表現 PD -L1 (CPS ≥10 )之鱗狀細胞組織學腫瘤的患者，作為一或多個先前全身療法線之後的單一藥劑。   每3週200 mg或每6週400 mg
子宮頸癌 用於治療患有復發性或轉移性子宮頸癌，在化學療法時或之後疾病進展之患者，如藉由FDA批准之測試所測定，該等患者之腫瘤表現PD-L1 [ 綜合陽性評分 (CPS ) ≥1 ]。   每3週200 mg或每6週400 mg
肝細胞癌(HCC)     每3週200 mg或每6週400 mg
梅克爾細胞癌(MCC)     成人每3週200 mg或每6週400 mg；小兒科每3週2 mg/kg (至多200 mg)。
腎細胞癌(RCC)     每3週200 mg或每6週400 mg以及每天兩次經口投與5 mg阿西替尼(axitinib)。
子宮內膜癌     對於不為MSI-H或dMMR之腫瘤，每3週200 mg或每6週400 mg以及每天一次經口投與20 mg樂伐替尼(lenvatinib)。
高腫瘤突變負荷(TMB-H)癌症     成人每3週200 mg或每6週400 mg；小兒科每3週2 mg/kg (至多200 mg)
皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)     每3週200 mg或每6週400 mg
三陰性乳癌(TNBC) 與化學療法組合，用於治療患有局部復發性不可切除性或轉移性TNBC之患者，如藉由FDA批准之測試所測定，該等患者之腫瘤表現PD-L1 [綜合陽性評分(CPS) ≥10]。   每3週200 mg或每6週400 mg
成人適應症：每6週400 mg之額外給藥方案(對於所有經批准之成人適應症，以每6週400 mg之額外建議劑量使用)      
保疾伏 ( 納武單抗 )   美國標籤日期2021-1-22 根據各適應症之建議輸注速率藉由靜脈內輸注投與。 注射：單劑量小瓶中之40 mg/4 mL、100 mg/10 mL及240 mg/24 mL溶液。 黑素瘤     不可切除性或轉移性黑素瘤 •每2週240 mg或每4週480 mg。 •  1 mg/kg，接著在同一天投與3 mg/kg伊派利單抗(ipilimumab)，每3週進行共4劑，接著每2週240 mg或每4週480 mg。 黑素瘤之輔助治療 •每2週240 mg或每4週480 mg。
非小細胞肺癌(NSCLC) •患有如藉由FDA批准之測試所測定，表現 PD -L1 ( ≥1 %)之轉移性非小細胞肺癌的成人患者， 不具有EGFR 或ALK 基因體腫瘤畸變，與伊派利單抗組合作為第一線治療。(1.3) •患有轉移性或復發性非小細胞肺癌， 不具有EGFR 或ALK 基因體腫瘤畸變之成人患者，作為第一線治療，與伊派利單抗及2週期鉑雙重化學療法組合。(1.3) •患有轉移性非小細胞肺癌且在基於鉑之化學療法時或之後進展的患者。在接受保疾伏之前， 具有 EGFR 或 ALK 基因體腫瘤畸變之患者應在FDA批准之針對此等畸變之療法時具有疾病進展。 •每2週3 mg/kg以及每6週1 mg/kg伊派利單抗。 •每3週360 mg以及每6週1 mg/kg伊派利單抗及2週期鉑雙重化學療法。 •每2週240 mg或每4週480 mg。
惡性胸膜間皮瘤     每3週360 mg以及每6週1 mg/kg伊派利單抗。
腎細胞癌(RCC)     • 3 mg/kg，接著在同一天投與1 mg/kg伊派利單抗，每3週進行共4劑，接著每2週240 mg或每4週480 mg。 •每2週240 mg或每4週480 mg與40 mg卡博替尼(cabozantinib)每天一次不伴隨食物組合投與。 •每2週240 mg或每4週480 mg。
典型霍奇金氏淋巴瘤(cHL)     每2週240 mg或每4週480 mg
頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)     每2週240 mg或每4週480 mg
尿道上皮癌     每2週240 mg或每4週480 mg。
大腸直腸癌     •成人及≥ 40 kg小兒科患者：每2週240 mg或每4週480 mg。 • ＜ 40 kg小兒科患者：每2週3 mg/kg。 •成人及≥ 40 kg小兒科患者：3 mg/kg，接著在同一天投與1 mg/kg伊派利單抗，每3週進行共4劑，接著每2週240 mg或每4週480 mg。
肝細胞癌(HCC)     •每2週240 mg或每4週480 mg。 • 1 mg/kg，接著在同一天投與3 mg/kg伊派利單抗，每3週進行共4劑，接著每2週240 mg或每4週480 mg。
食道鱗狀細胞癌(ESCC)     每2週240 mg或每4週480 mg
利比優 (LIBTAYO ) ( 賽咪單抗 )   美國標籤日期2021-2-22 單劑量小瓶中之350 mg/7 mL (50 mg/mL)溶液。 皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)     利比優之建議劑量為350 mg，經30分鐘以靜脈內輸注形式，每3週。
基底細胞癌(BCC)    
非小細胞肺癌(NSCLC) 用於患有NSCLC之患者的第一線治療，如藉由FDA批准之測試所測定，該等患者之腫瘤具有高 PD -L1 表現 [ 腫瘤比例評分 (TPS ) ≥ 50 %]， 無 EGFR 、ALK 或ROS1 畸變，且為： •局部晚期，其中患者不為手術切除或決定性化學放射之候選者，或 •轉移性。
表3：某些抗PD-L1抗體之治療劑量
PD-L1 適應症 PD-L1 截止值 突變 劑量
癌自禦 ( 阿特珠單抗 )   美國標籤日期2021-2-17 經60分鐘靜脈內投與癌自禦。 單劑量小瓶中之840 mg/14 mL (60 mg/mL)及1200 mg/20 mL (60 mg/mL)溶液 尿道上皮癌 •用於治療患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌之成人患者，該等患者： o不符合含順鉑化學療法之條件，且如藉由FDA批准之測試所測定，其腫瘤PD-L1 (PD-L1染色腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 5%腫瘤面積)，或 o無關於PD-L1狀態，不符合任何含鉑化學療法之條件，或 o在任何含鉑化學療法期間或之後，或在新輔助或輔助化學療法之12個月內具有疾病進展。   以每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg之單一藥劑形式投與癌自禦。
非小細胞肺癌(NSCLC) 用於患有轉移性NSCLC之成人患者的第一線治療，如藉由FDA批准之測試所測定，該等患者之腫瘤具有高PD-L1表現 (PD -L1 染色 ≥ 50 % 腫瘤細胞 [TC ≥ 50 %] 或PD -L1 染色腫瘤浸潤性免疫細胞 [IC ] 覆蓋 ≥ 10 % 腫瘤面積 [IC ≥ 10 %])， 不具有 EGFR 或ALK 基因體腫瘤畸變。 •與貝伐單抗(bevacizumab)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及卡鉑組合，用於患有轉移性非鱗狀NSCLC， 不具有EGFR 或ALK 基因體腫瘤畸變之成人患者的第一線治療。(1.2) •與蛋白質結合型太平洋紫杉醇及卡鉑組合，用於患有轉移性非鱗狀NSCLC， 不具有EGFR 或ALK 基因體腫瘤畸變之成人患者的第一線治療(1.2) •用於治療在含鉑化學療法期間或之後具有疾病進展之患有轉移性NSCLC的成人患者。 在接受 癌自禦 之前，具有 EGFR 或 ALK 基因體腫瘤畸變之患者 應在 FDA 批准之 針對具有此等畸變之 NSCLC 的療法時具有疾病進展。 •以每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg投與癌自禦。(2.2) •當與化學療法伴隨或不伴隨貝伐單抗一起投與時，在同一天給與時，在化學療法及貝伐單抗之前投與癌自禦。
三陰性乳癌(TNBC) 與蛋白質結合型太平洋紫杉醇組合用於治療患有不可切除性局部晚期或轉移性TNBC之成人患者，如藉由FDA批准之測試所測定，該等患者之腫瘤表現PD-L1 ( 任何強度之PD -L1 染色腫瘤浸潤性免疫細胞 [IC ] 覆蓋 ≥ 1 % 腫瘤面積 )。基於無進展存活期，此適應症在加速批准下經批准。對此適應症之持續批准可視確認試驗中對臨床益處之驗證及描述而定。   每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg投與癌自禦。當在同一天給與時，在蛋白質結合型太平洋紫杉醇之前投與癌自禦。對於各28天週期，蛋白質結合型太平洋紫杉醇在第1、8及15天以100 mg/m2投與
小細胞肺癌(SCLC)     以每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg投與癌自禦。在與卡鉑及依託泊苷(etoposide)一起投與時，在同一天給與時，在化學療法之前投與癌自禦。
肝細胞癌(HCC)     以每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg投與癌自禦。當在同一天給與時，在貝伐單抗之前投與癌自禦。貝伐單抗每3週以15 mg/kg投與。
黑素瘤   與考比替尼(cobimetinib)及維羅非尼(vemurafenib)組合用於治療 患有 BRAF V600 突變陽性不可切除性或轉移性黑素瘤之患者。 在完成考比替尼及維羅非尼之28天週期之後，每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg投與癌自禦以及每天一次經口投與60 mg考比替尼(21天給藥/7天停藥)及每天兩次經口投與720 mg維羅非尼。
抑癌寧 ( 德瓦魯單抗 )   美國標籤日期2021-2-19 經60分鐘以靜脈內輸注形式投與抑癌寧。 單劑量小瓶中之500 mg/10 mL (50 mg/mL)溶液或120 mg/2.4 mL (50 mg/mL)溶液 III期非小細胞肺癌(NSCLC)     o體重30 kg及更大：每2週10 mg/kg或每4週1500 mg o體重小於30 kg：每2週10 mg/kg
廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)     o體重30 kg及更大：與依託泊苷及卡鉑或順鉑一起，每3週投與1500 mg抑癌寧與化學療法之組合，且接著每4週投與1500 mg作為單一藥劑 o體重小於30 kg：與依託泊苷及卡鉑或順鉑一起，每3週投與20 mg/kg抑癌寧與化學療法之組合，且接著每2週投與10 mg/kg作為單一藥劑
百穩益 ( 阿維魯單抗 )   美國標籤日期2020-11-10 經60分鐘以靜脈內輸注形式投與百穩益。 單劑量小瓶中之200 mg/10 mL (20 mg/mL)溶液。 梅克爾細胞癌(MCC)     每2週800 mg。
尿道上皮癌(UC)     每2週800 mg
腎細胞癌(RCC)     每2週800 mg與每天兩次經口投與5 mg阿西替尼組合。
在一些實施例中，提供治療個體之癌症的方法。在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該癌症之檢體中的PD-L1含量如藉由綜合陽性評分(CPS)所量測小於10，或如藉由總比例評分(TPS)所量測小於50%，或如藉由總比例評分(TPS)所量測小於50%，或如藉由腫瘤細胞評分(TC)所量測小於50%，或如藉由腫瘤浸潤性免疫細胞染色(IC)所量測小於10%，且其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體以不足治療劑量投與。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中癌症係選自小細胞肺癌、早期小細胞肺癌、腎細胞癌、尿道上皮癌、三陰性乳癌、胃癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)及非高微衛星不穩定性(非高MSI)大腸直腸癌。在一些實施例中，該方法為尿道上皮癌之第一線治療。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中癌症包含降低抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之功效的突變。
在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體。在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與抗PD-1抗體但不投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，該等方法包含向患有癌症之個體投與抗PD-L1抗體但不投與抗PD-1抗體。 PD - L1 臨限含量
在一些實施例中，如藉由CPS所量測，癌症包含小於10，小於5，或小於3，或小於1之PD-L1含量。在一些實施例中，如藉由CPS所量測，癌症包含在0與10之間，或1與10之間，或3與10之間，或5與10之間，或0與7之間，或1與7之間，或3與7之間，或0與5之間，或1與5之間，或3與5之間，或0與3之間，或1與3之間的PD-L1含量。
在一些實施例中，如藉由TPS所量測，癌症包含小於50%，或小於40%，或小於30%，或小於20%，或小於10%，或小於5%，或小於3%，或小於1%之PD-L1含量。在一些實施例中，如藉由TPS所量測，癌症包含在0%與50%之間，或1%與50%之間，或3%與50%之間，或5%與50%之間，或10%與50%之間，或20%與50%之間，或0%與30%之間，或1%與30%之間，或3%與30%之間，或5%與30%之間，或10%與30%之間，或0%與20%之間，或3%與20%之間，或5%與20%之間的PD-L1含量。
在一些實施例中，如藉由TC所量測，癌症包含小於50%，或小於40%，或小於30%，或小於20%，或小於10%，或小於5，或小於3%，或小於1%之PD-L1含量。在一些實施例中，如藉由TC所量測，癌症包含在0%與50%之間，或1%與50%之間，或3%與50%之間，或5%與50%之間，或10%與50%之間，或20%與50%之間，或0%與30%之間，或1%與30%之間，或3%與30%之間，或5%與30%之間，或10%與30%之間，或0%與20%之間，或3%與20%之間，或5%與20%之間的PD-L1含量。
在一些實施例中，如藉由IC所量測，癌症包含小於10%，小於5%，或小於3%，或小於1%之PD-L1含量。在一些實施例中，如藉由IC所量測，癌症包含在0%與10%之間，或1%與10%之間，或3%與10%之間，或5%與10%之間，或0%與7%之間，或1%與7%之間，或3%與7%之間，或0%與5%之間，或1%與5%之間，或3%與5%之間，或0%與3%之間，或1%與3%之間的PD-L1含量。 抗 TIGIT 抗體及抗 PD - 1 抗體或抗 PD - L1 抗體之給藥
在一些實施例中，抗PD-1抗體而非抗PD-L1抗體以不足治療劑量投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體而非抗PD-1抗體以不足治療劑量投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體及抗PD-1抗體中之每一者以不足治療劑量投與。在一些實施例中，抗TIGIT抗體以不足治療劑量投與。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之不足治療劑量：a)低於針對所治療之癌症的抗體之單一療法劑量及/或b)包含與針對所治療之癌症的單一療法給藥頻率相比，該抗體之較低頻率給藥。在一些實施例中，抗TIGIT抗體之不足治療劑量a)低於針對所治療之癌症的抗TIGIT抗體之單一療法劑量及/或b)包含與針對所治療之癌症的單一療法給藥頻率相比，抗TIGIT抗體之較低頻率給藥。在一些實施例中，抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之不足治療劑量：a)低於針對所治療之癌症的抗體之單一療法劑量及/或b)包含與針對所治療之癌症的單一療法給藥頻率相比，該抗體之較低頻率給藥；且抗TIGIT抗體之不足治療劑量a)低於針對所治療之癌症的抗TIGIT抗體之單一療法劑量及/或b)包含與針對所治療之癌症的單一療法給藥頻率相比，抗TIGIT抗體之較低頻率給藥。
在一些實施例中，抗體之不足治療劑量包括低於針對所治療之癌症的抗體之單一療法劑量的劑量。在一些實施例中，不足治療劑量為在針對所治療之癌症之單一療法劑量的5%與90%之間，或5%與80%之間，或5%與70%之間，或5%與60%之間，或5%與50%之間，或5%與40%之間，或5%與30%之間，或10%與90%之間，或10%與80%之間，或10%與70%之間，或10%與60%之間，或10%與50%之間，或10%與40%之間，或10%與30%之間，或20%與90%之間，或20%與80%之間，或20%與70%之間，或20%與60%之間，或20%與50%之間，或20%與40%之間，或20%與30%之間，或30%與90%之間，或50%與80%之間，或30%與70%之間，或30%與60%之間，或30%與50%之間，或30%與40%之間，或40%與90%之間，或40%與80%之間，或40%與70%之間，或40%與60%之間，或40%與50%之間，或50%與90%之間，或50%與80%之間，或50%與70%之間，或50%與60%之間的抗體劑量。
在一些實施例中，不足治療劑量為與抗體之單一療法給藥相比，較低頻率之抗體給藥。在一些實施例中，當單一療法給藥為每週一次時，對於次治療給藥，每10天，或每2週，或每3週，或每4週，或每月，或甚至以更低頻率投與抗體。在一些實施例中，當單一療法給藥為每2週時，對於次治療給藥，每3週，或每4週，或每月，或每5週，或每6週，或甚至以更低頻率投與抗體。在一些實施例中，當單一療法給藥為每3週時，對於次治療給藥，每4週，或每月，或每5週，或每6週，或每8週，或每2個月，或每10週，或每12週，或每3個月，或甚至以更低頻率投與抗體。在一些實施例中，當單一療法給藥為每4週時，對於次治療給藥，每5週，或每6週，或每8週，或每2個月，或每10週，或每12週，或每3個月，或每14週，或每16週，或每4個月，或甚至以更低頻率投與抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量小於每2週240 mg，小於每3週200 mg，小於每3週350 mg，小於每3週360 mg，小於每4週480 mg，或小於每6週400 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量小於每2週200 mg，小於每3週150 mg，小於每3週300 mg，小於每3週320 mg，小於每4週420 mg，或小於每6週350 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量小於每2週150 mg，小於每3週120 mg，小於每3週250 mg，小於每3週280 mg，小於每4週360 mg，或小於每6週300 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量小於每2週100 mg，小於每3週80 mg，小於每3週200 mg，小於每3週240 mg，小於每4週320 mg，或小於每6週250 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量小於每2週50 mg，小於每3週60 mg，小於每3週150 mg，小於每3週200 mg，小於每4週240 mg，或小於每6週200 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量小於每2週25 mg，小於每3週20 mg，小於每3週100 mg，小於每3週120 mg，小於每4週180 mg，或小於每6週160 mg。
在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為派姆單抗，其中派姆單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為200 mg或400 mg。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為納武單抗，其中納武單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為240 mg、360 mg或480 mg。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為賽咪單抗，其中賽咪單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為350 mg。
在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量的頻率低於每2週240 mg，低於每3週200 mg，低於每3週350 mg，低於每3週360 mg，低於每4週480 mg，或低於每6週400 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量的頻率低於每4週240 mg，低於每6週200 mg，低於每6週350 mg，低於每6週360 mg，低於每8週480 mg，或低於每12週400 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量的頻率低於每6週240 mg，低於每9週200 mg，低於每9週350 mg，低於每9週360 mg，低於每12週480 mg，或低於每18週400 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量的頻率低於每8週240 mg，低於每12週200 mg，低於每12週350 mg，低於每12週360 mg，低於每16週480 mg，或低於每24週400 mg。在一些實施例中，抗PD-1抗體之不足治療劑量的頻率低於每10週240 mg，低於每15週200 mg，低於每15週350 mg，低於每15週360 mg，低於每20週480 mg，或低於每30週400 mg。
在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為派姆單抗，其中派姆單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法給藥之頻率為每3週或每6週。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為派姆單抗，其中派姆單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為每3週200 mg或每6週400 mg。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為納武單抗，其中納武單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法給藥之頻率為每2週或每3週或每4週。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為納武單抗，其中納武單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為每2週240 mg、每3週360 mg或每4週480 mg。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為賽咪單抗，其中賽咪單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法給藥之頻率為每3週。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量小於每2週800 mg，小於每2週840 mg，小於每3週1,200 mg，小於每3週1,500 mg，或小於每4週1,680 mg。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量小於每2週600 mg，小於每2週620 mg，小於每3週800 mg，小於每3週1,000 mg，或小於每4週1,240 mg。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量小於每2週400 mg，小於每2週410 mg，小於每3週400 mg，小於每3週500 mg，或小於每4週820 mg。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量小於每2週200 mg，小於每3週200 mg，小於每3週250 mg，或小於每4週410 mg。
在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為阿維魯單抗，其中阿維魯單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為800 mg。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗，其中德瓦魯單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為10 mg/kg或1,500 mg。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量的頻率低於每2週800 mg，低於每2週840 mg，低於每3週1,200 mg，低於每3週1,500 mg，或低於每4週1,680 mg。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量的頻率低於每4週800 mg，低於每4週840 mg，低於每6週1,200 mg，低於每6週1,500 mg，或低於每8週1,680 mg。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量的頻率低於每6週800 mg，低於每6週840 mg，低於每9週1,200 mg，低於每9週1,500 mg，或低於每12週1,680 mg。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量的頻率低於每8週800 mg，低於每8週840 mg，低於每12週1,200 mg，低於每12週1,500 mg，或低於每16週1,680 mg。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之不足治療劑量的頻率低於每10週800 mg，低於每10週840 mg，低於每15週1,200 mg，低於每15週1,500 mg，或低於每20週1,680 mg。
在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，其中阿特珠單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為840 mg、1,200 mg或1,680 mg。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為阿維魯單抗，其中阿維魯單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，其中單一療法給藥之頻率為每2週。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗，其中德瓦魯單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，其中單一療法給藥之頻率為每2週或每4週。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗，其中德瓦魯單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為每2週10 mg/kg或每4週1,500 mg。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，其中阿特珠單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，其中單一療法給藥之頻率為每2週、每3週或每4週。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，其中阿特珠單抗以單一療法劑量或低於單一療法劑量之不足治療劑量(諸如在本文所提供之百分比內或以本文所提供之降低之劑量或頻率)投與，且其中單一療法劑量為每2週840 mg、每3週1,200 mg或每4週1,680 mg。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體之不足治療劑量包括低於針對所治療之癌症的抗TIGIT抗體之單一療法劑量的劑量。在一些實施例中，不足治療劑量為在針對所治療之癌症之單一療法劑量的5%與90%之間，或5%與80%之間，或5%與70%之間，或5%與60%之間，或5%與50%之間，或5%與40%之間，或5%與30%之間，或10%與90%之間，或10%與80%之間，或10%與70%之間，或10%與60%之間，或10%與50%之間，或10%與40%之間，或10%與30%之間，或20%與90%之間，或20%與80%之間，或20%與70%之間，或20%與60%之間，或20%與50%之間，或20%與40%之間，或20%與30%之間，或30%與90%之間，或50%與80%之間，或30%與70%之間，或30%與60%之間，或30%與50%之間，或30%與40%之間，或40%與90%之間，或40%與80%之間，或40%與70%之間，或40%與60%之間，或40%與50%之間，或50%與90%之間，或50%與80%之間，或50%與70%之間，或50%與60%之間的抗TIGIT抗體之劑量。
然而，劑量可根據若干因素變化，包括所選投與途徑、組合物之調配物、患者反應、病狀之嚴重程度、個體之重量及處方醫師之判斷。視個體患者需要，劑量可隨時間推移而增加或減少。在一些實施例中，最初給與患者低劑量，接著將其提高至患者可耐受之較高劑量。在一些實施例中，最初給與患者較高劑量，接著將其降低至較低劑量。 例示性適應症
在一些實施例中，癌症為膀胱癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、食道癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)、胃腸癌、胃癌(gastric cancer)、胰臟癌、大腸直腸癌、非高微衛星不穩定性(非高MSI)大腸直腸癌、大腸癌、腎癌、腎細胞癌、透明細胞腎癌、頭頸癌、神經膠母細胞瘤、肺癌、小細胞肺癌、早期小細胞肺癌、肺腺癌、胃癌(stomach cancer)、生殖細胞癌、骨癌、肝癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、皮膚癌、黑素瘤、中樞神經系統腫瘤、間皮瘤、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤或肉瘤。在一些實施例中，癌症係選自胃癌、睪丸癌、胰臟癌、肺腺癌、膀胱癌、尿道上皮癌、頭頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、間皮瘤及透明細胞腎癌。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤或白血病，包括但不限於急性骨髓、慢性骨髓、急性淋巴球性或慢性淋巴球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤或結外邊緣區B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌、大腸癌、腎癌或透明細胞腎癌。在一些實施例中，癌症為轉移性癌症。
在一些實施例中，癌症係選自小細胞肺癌、早期小細胞肺癌、腎細胞癌、尿道上皮癌、三陰性乳癌、胃癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)及非高微衛星不穩定性(非高MSI)大腸直腸癌。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。
在一些實施例中，癌症為具有高腫瘤突變負荷之癌症，因為此類癌症通常具有較多驅動T細胞反應之抗原。因此，在一些實施例中，癌症為高突變負荷癌症，諸如肺癌、黑素瘤、膀胱癌或胃癌。在一些實施例中，癌症具有微衛星不穩定性。
在一些實施例中， a)癌症為非小肺癌，且TPS ＜ 1%； b)癌症為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)，且CPS ＜ 1； c)癌症為尿道上皮癌，且CPS ＜ 10； d)癌症為胃癌，且CPS ＜ 1； e)癌症為食道癌，且CPS ＜ 10； f)癌症為子宮頸癌，且CPS ＜ 1；或 g)癌症為三陰性乳癌，且CPS ＜ 10。
在一些實施例中， a)癌症為尿道上皮癌，且IC ＜ 5%； b)癌症為三陰性乳癌，且IC ＜ 1%；或 c)癌症為非小細胞肺癌，且IC ＜ 10%。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌，且TPS ＜ 50%。
在一些實施例中，該等方法為尿道上皮癌之第一線治療。
在一些實施例中，癌症包含降低抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之功效的突變。在一些實施例中，癌症包含降低抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體中之每一者之功效的突變。在一些實施例中，癌症包含降低抗PD-1抗體而非抗PD-L1抗體之功效的突變。在一些實施例中，癌症包含降低抗PD-L1抗體而非抗PD-L1抗體之功效的突變。在一些實施例中，癌症包含降低抗TIGIT抗體之功效的突變。
在一些實施例中，癌症包含EGFR基因中之突變及/或ALK基因中之突變及/或ROS1基因中之突變。在一些實施例中，癌症包含EGFR基因中之突變及/或ALK基因中之突變。在一些實施例中，癌症包含EGFR基因中之突變及ALK基因中之突變，但不包含ROS1基因中之突變。在一些實施例中，癌症包含EGFR基因中之突變及ROS1基因中之突變，但不包含ALK基因中之突變。在一些實施例中，癌症包含ALK基因中之突變及ROS1基因中之突變，但不包含EGFR基因中之突變。在一些實施例中，癌症包含EGFR基因中之突變，但不包含ALK基因中之突變或ROS1基因中之突變。在一些實施例中，癌症包含ALK基因中之突變，但不包含EGFR基因中之突變或ROS1基因中之突變。在一些實施例中，癌症包含ROS1基因中之突變，但不包含ALK基因中之突變或EGFR基因中之突變。 其他例示性實施例
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與FcγRIIIa、FcγRIIa及FcγRI中之至少一者之結合增強的Fc。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與FcγRIIIa、FcγRIIa及FcγRI中之每一者之結合增強的Fc。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIIa及FcγRIIa之結合增強的Fc。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIIa及FcγRI之結合增強的Fc。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIa及FcγRI之結合增強的Fc。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIIa之結合增強的Fc。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與至少FcγRIIa之結合增強的Fc。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含與至少FcγRI之結合增強的Fc。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體之Fc與一或多種抑制性FcγR之結合減弱。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體之Fc與FcγRIIb之結合減弱。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體在重鏈恆定區中包含取代S293D、A330L及I332E。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體為非岩藻醣基化的。在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含於抗TIGIT抗體之組合物中，其中組合物中至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之抗TIGIT抗體為非岩藻醣基化的。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體之Fc包含相對於相同同型之對應野生型Fc具有增強之ADCC及/或ADCP活性的Fc。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含： a)重鏈CDR1，其包含選自SEQ ID NO: 7-9之胺基酸序列； b)重鏈CDR2，其包含選自SEQ ID NO: 10-13之胺基酸序列； c)重鏈CDR3，其包含選自SEQ ID NO: 14-16之胺基酸序列； d)輕鏈CDR1，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列； e)輕鏈CDR2，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；及 f)輕鏈CDR3，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，該等CDR包含以下序列： a)分別SEQ ID NO: 7、10、14、17、18及19；或 b)分別SEQ ID NO: 8、11、14、17、18及19；或 c)分別SEQ ID NO: 9、12、15、17、18及19；或 d)分別SEQ ID NO: 8、13、16、17、18及19；或 e)分別SEQ ID NO: 8、12、16、17、18及19。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含包括選自SEQ ID NO: 1-5之胺基酸序列的重鏈可變區及包括SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施例中，抗TIGIT抗體包含包括選自SEQ ID NO: 20-24之胺基酸序列的重鏈及包括SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體或多種抗PD-1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係選自以下或多種抗PD-1抗體中之每一者獨立地選自以下：派姆單抗、納武單抗、CT-011、BGB-A317、賽咪單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、TSR-042、PDR001或特瑞普利單抗。
在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為派姆單抗或納武單抗。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為賽咪單抗。在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-L1抗體或多種抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係選自以下或多種抗PD-L1抗體中之每一者獨立地選自以下：德瓦魯單抗、BMS-936559、阿特珠單抗或阿維魯單抗。
在一些實施例中，該等方法包含投與抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體為派姆單抗或納武單抗；或其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
在各種實施例中，抗TIGIT抗體耗竭T調節(Treg)細胞、活化抗原呈現細胞(APC)、增強CD8 T細胞反應、上調共刺激受體及/或促進免疫活化細胞介素(諸如CXCL10及/或IFNγ)之釋放。在一些實施例中，抗TIGIT抗體促進免疫活化細胞介素釋放的程度大於免疫抑制細胞介素(諸如IL10及/或MDC)。
抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體可同時或依序投與。對於依序投與，抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體中之一者的至少第一劑量可在抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體中之另一者的至少第一劑量之前投與。對於同時投與，在一些實施例中，抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體中之一者的至少第一劑量及抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體中之另一者的至少第一劑量可以獨立醫藥組合物形式或在同一醫藥組合物中投與。
醫藥組合物之投與途徑可為經口、腹膜內、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、吸入、局部、病灶內、經直腸、支氣管內、經鼻、經黏膜、經腸道、經眼或經耳遞送，或此項技術中已知之任何其他方法。在一些實施例中，一或多種治療劑經口、靜脈內或腹膜內投與。
共投與治療劑，諸如抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體中之任一者可一起或分開、同時或在不同時間投與。當投與時，治療劑可視需要獨立地每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次或更少次。在一些實施例中，所投與之治療劑每天投與一次。在一些實施例中，所投與之治療劑在一或多個相同時間投與，例如作為摻合物。在一些實施例中，治療劑中之一或多者以持續釋放調配物形式投與。
在一些實施例中，本文所提供之組合療法中之任一者經延長時段向個體投與，例如持續至少30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350天或更長時間。 例示性功效結果
在一些實施例中，在本文所描述之組合療法中之至少一些之情況下觀測到的增強之活性與對應單一療法治療相比具有某些益處。舉例而言，在一些實施例中，組合療法之毒性概況與以單一療法形式投與時組分抗體中之任一者的毒性概況相當。在一些實施例中，與以單一療法形式投與時組分抗體中之任一者提供的反應持續時間相比，投與組合療法提供較長反應持續時間。在一些實施例中，與以單一療法形式投與時組分抗體中之任一者引起的無進展存活期相比，投與組合療法引起較長無進展存活期。在一些實施例中，投與組合療法可用於治療在以組合療法之組分抗體中之任一者進行單一療法治療後復發的復發性癌症。 組合物及套組
在另一態樣中，提供用於治療或預防個體之癌症的組合物及套組。 醫藥組合物
在一些實施例中，提供用於本發明方法之醫藥組合物。在一些實施例中，(1)抗TIGIT抗體及(2)抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體中之至少一者以第一醫藥組合物形式投與，且(1)抗TIGIT抗體及(2)抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體中之至少另一者以第二醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，(1)抗TIGIT抗體及(2)抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體以單一醫藥組合物形式投與。
用於製備用於本發明之調配物的指導見於例如 Remington : The Science and Practice of Pharmacy,第21版, 2006,見上文； Martindale : The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press；Niazi, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, 2004, CRC Press；以及Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation : A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, 2001, Interpharm Press，此等參考特此以引用之方式併入本文中。本文所描述之醫藥組合物可以熟習此項技術者已知之方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸製造、乳化、囊封、包覆或凍乾製程製造。以下方法及賦形劑僅為例示性的且決不為限制性的。
在一些實施例中，製備一或多種治療劑以用於在持續釋放、控制釋放、延長釋放、定時釋放或延遲釋放調配物中，例如在含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質中遞送。已確立各種類型之持續釋放物質且其為熟習此項技術者所熟知。當前延長釋放調配物包括膜衣錠劑、多微粒或丸粒系統、使用親水性或親脂性物質之基質技術及具有成孔賦形劑之基於蠟之錠劑(參見例如Huang等人， Drug Dev . Ind . Pharm. 29:79 (2003)；Pearnchob等人， Drug Dev . Ind . Pharm .29:925 (2003)；Maggi等人， Eur . J . Pharm . Biopharm. 55:99 (2003)；Khanvilkar等人， Drug Dev . Ind . Pharm .228:601 (2002)；以及Schmidt等人， Int . J . Pharm .216:9 (2001))。視其設計而定，持續釋放遞送系統可在數小時或數天過程中釋放化合物，例如經4、6、8、10、12、16、20、24小時或更長。通常，持續釋放調配物可使用天然存在之或合成聚合物來製備，該等天然產生之或合成聚合物例如聚合乙烯基吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；羧基乙烯基親水性聚合物；疏水性及/或親水性親水膠體，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素；以及羧基聚亞甲基。
對於經口投與，治療劑可藉由與此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑組合而容易地調配。此類載劑使得化合物能夠調配成用於由待治療之患者經口攝取之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、乳液、親脂性及親水性懸浮液、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似物。經口使用之醫藥製劑可藉由將化合物與固體賦形劑混合，視情況研磨所得混合物，且必要時在添加適合助劑之後加工顆粒之混合物以得到錠劑或糖衣藥丸芯來獲得。適合之賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。必要時，可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
治療劑可經調配用於藉由注射，例如藉由彈丸注射或連續輸注來進行非經腸投與。對於注射，可藉由將一或多種化合物溶解、懸浮或乳化於水性或非水溶劑，諸如植物油或其他類似油、合成脂族酸甘油酯、高級脂族酸之酯或丙二醇中；且視需要，伴以習知添加劑，諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑來將該一或多種化合物調配成製劑。在一些實施例中，化合物可調配於水溶液中，較佳調配於生理相容緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液中。注射用調配物可呈單位劑型，例如以安瓿或多劑量容器形式，其中添加有防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。
治療劑可藉由經黏膜或經皮方式全身性投與。對於經黏膜或經皮投與，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。對於局部投與，藥劑經調配成軟膏、乳膏、油膏、散劑及凝膠。在一個實施例中，經皮遞送劑可為DMSO。經皮遞送系統可包括例如貼劑。對於經黏膜投與，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知。例示性經皮遞送調配物包括美國專利第6,589,549號；第6,544,548號；第6,517,864號；第6,512,010號；第6,465,006號；第6,379,696號；第6,312,717號及第6,310,177號中所描述之調配物，該等專利中之每一者特此以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥組合物包含可接受之載劑及/或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑包括生理相容且較佳地不會干擾或另外抑制治療劑之活性的任何溶劑、分散介質或包衣。在一些實施例中，載劑適用於靜脈內、肌肉內、經口、腹膜內、經皮、局部或皮下投與。醫藥學上可接受之載劑可含有一或多種生理學上可接受之化合物，其用於例如使組合物穩定或增加或減少活性劑吸收。生理學上可接受之化合物可包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑；低分子量蛋白質；減少活性劑之清除或水解的組合物或賦形劑或其他穩定劑及/或緩衝劑。其他醫藥學上可接受之載劑及其調配物為熟知的且一般描述於例如 Remington : The Science and Practice of Pharmacy,第21版, Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins, 2005中。各種醫藥學上可接受之賦形劑為此項技術中熟知的且可見於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients (第5版, Rowe等人編，Pharmaceutical Press, Washington, D.C.)中。
本發明之醫藥組合物之劑量及所需濃度可視所設想之特定用途而變化。確定適當劑量或投與途徑完全在熟習此項技術者之技能內。本文中亦描述適合之劑量。 套組
在一些實施例中，提供用於治療患有癌症之個體的套組。在一些實施例中，套組包含： 如本文所提供之抗TIGIT抗體；及 如本文所提供之抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，套組可進一步包含含有用於實踐本發明方法之說明(亦即，方案)的說明材料(例如使用套組治療癌症之說明書)。雖然說明材料通常包含書面或印刷材料，但其不限於此。本發明考慮了能夠儲存此類說明書且將其傳達至最終使用者之任何媒體。此類媒體包括但不限於電子儲存媒體(例如磁碟、磁帶、盒式磁帶、晶片)、光學媒體(例如CD ROM)及其類似物。此類媒體可包括提供此類說明材料之網際網路站點的位址。 實例
下文所論述之實例僅意欲例示本發明，且不應視為以任何方式限制本發明。該等實例不意欲表示以下實驗為所進行之所有實驗或唯一實驗。已努力確保關於所用數量(例如量、溫度等)的準確性，但應當考慮一些實驗誤差及偏差。除非另有指示，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，溫度係以攝氏度計，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。 實例 1 ： 不同同基因模型中之腫瘤微環境 1.1 材料及方法
將Renca、CT26及MC38腫瘤細胞皮下植入Balb/c或C57BL/6小鼠且使其生長至100 mm 3。自動物切除腫瘤，且使用酶促解離套組按照製造商(Millipore)說明書產生單細胞懸浮液。腫瘤用抗體染色以辨別B細胞(CD19+)、CD4+ T細胞(CD3+CD8-CD4+FoxP3-)、NK細胞(CD3-NKp46+)、mMDSC (CD11b+Ly6G-Ly6C+)、DC (CD11c+MHCII+)、gMDSC (CD11b+Ly6G+Ly6C-)、巨噬細胞(CD11b+F4/80+Ly6c-Ly6G-)、調節T細胞(CD3+CD8-CD4+FoxP3+CD25+CD127-)、CD8+ T細胞(CD3+CD4-CD8及活化CD8+ T細胞(CD3+CD4-CD8+Eomes+PD-1+Ki67+)，且使用Attuen流式細胞儀進行分析。 1.2 結果
測定且繪製腫瘤中各細胞類型之百分比(圖1A至圖1C)。各腫瘤在治療開始之前100 mm 3基線處展示腫瘤微環境中各免疫細胞亞群之不同且可變含量。舉例而言，MC38展示先天性免疫細胞相對於T細胞之富集增加(圖1C)。此等結果為在諸位發明人之設施處分析時此等腫瘤類型中之基線免疫微環境，而在其他設施處評估此等腫瘤類型時，結果可能不同(Mosely, 2017, Cancer Immunology Res .5(1): 29-41)。 實例 2 ： 腫瘤 PD - 1 及 PD - L1 表現量 1.1 材料及方法
對各種大小(100 mm 3、300 mm 3及1,000 mm 3)之Renca、CT26及MC38腫瘤進行整體腫瘤RNAseq。為了研究各種同基因腫瘤模型之基線免疫檢查點特徵(此可構成其對不同療法之反應性的基礎)，分析各種免疫檢查點分子之轉錄量。 1.2 結果
此分析揭露不同腫瘤模型之間的不同PD-1及PD-L1表現量(圖2A至圖2B)，其中MC38腫瘤顯示兩種分子之最低平均含量，之後為Renca腫瘤。CT26腫瘤展現兩種分子之最高含量。 實例 3 ： MC38 腫瘤對抗 TIGIT 及抗 PD - 1 抗體之反應性 1.1 材料及方法
藉由用MC38同基因腫瘤細胞株植入C57BL/6小鼠，測試MC38腫瘤對具有不同Fc骨架之各種抗TIGIT抗體與抗PD-1抗體之組合的反應性。皮下植入腫瘤，且當其達到100 mm 3時，以0.1 mg/kg SEA-TGT mIgG2a抗體(亦即，重新格式化為對應於非岩藻醣基化人類IgG1骨架之非岩藻醣基化小鼠IgG2a的SEA-TGT抗體)、野生型mIgG2a抗TIGIT抗體、Fc無效抗TIGIT LALA mIgG2a抗體、抗小鼠PD-1抗體或兩種藥劑之組合(例如SEA-TGT及抗小鼠PD-1)治療動物，以3天時間間隔進行三次劑量(q3d×3)。不同抗TIGIT抗體中之每一者具有相同可變域，且僅在Fc骨架及相關的增強效應功能的水準方面不同(非岩藻醣基化＞野生型＞ LALA Fc無效)。量測腫瘤大小且隨時間推移繪製生長。 1.2 結果
單獨以次最佳劑量(0.1 mg/kg)或更低劑量之任一藥劑治療的動物僅展現最小反應性及腫瘤生長延遲(圖3) (對於單獨的TIGIT未圖示)。將Fc無效抗TIGIT LALA抗體添加至PD-1治療中未增強抗腫瘤活性。將mIgG2a骨架(FcγR接合與IgG1人類骨架之FcγR接合等效)上之標準抗TIGIT添加至PD-1治療中顯著提高腫瘤生長延遲之程度且使治癒率提高兩倍(圖3)。
然而，當此Fc相互作用利用非岩藻醣基化抗TIGIT抗體(SEA-TGT mIgG2a)之SEA骨架進一步增強時，抗腫瘤活性甚至進一步增強且伴隨完全反應再提高兩倍(圖3)。此等資料證明，抗TIGIT抗體之Fc接合有助於驅動抗TIGIT治療與抗PD-1阻斷之間的協同作用。此外，值得注意的是，此種與SEA-TGT mIgG2a之協同活性見於MC38模型中，該模型具有最低的PD-1表現量及PD-L1表現量兩者(圖2)。 實例 4 ： CT26 及 Renca 腫瘤對抗 TIGIT 及抗 PD - 1 抗體之反應性 1.1 材料及方法
在CT26及Renca模型中進一步測試對SEA-TGT mIgG2a (額外細節參見實例3)與抗PD-1抗體之組合的反應性。Balb/c小鼠植入有CT26或Renca同基因腫瘤細胞株。皮下植入腫瘤且當其達到100 mm 3時，以次最佳濃度(0.1 mg/kg)之SEA-TGT mIgG2a、抗小鼠PD-1或兩種藥劑之組合治療動物，q3d×3。量測腫瘤大小且隨時間推移繪製生長。 1.2 結果
單獨以0.1 mg/kg SEA-TGT之次最佳劑量治療的動物在CT26模型(圖4A)及Renca模型(圖4B)兩者中展現最小反應性及腫瘤生長延遲；類似地，在低劑量抗PD-1治療之情況下發現最小抗腫瘤活性。然而，添加兩種次最佳劑量之SEA-TGT mIgG2a及抗PD-1抗體極大地增強抗腫瘤活性。在CT26模型(圖4A)及Renca模型(圖4B)兩者中看見腫瘤生長延遲及對組合治療之完全反應兩者的增加。與Renca模型(圖4B)相比，CT26模型(圖4A)中組合活性之程度較高，MC38模型(圖3)仍展現對組合之最大敏感性。 1.3 實例 2 至實例 4 之概述
鑒於此等模型中之PD-L1表現量不同(圖2A至圖2B)，來自實例2至實例4之資料證明SEA-TGT mIgG2a及抗小鼠PD-1抗體之協同效應出人意料地與潛在PD-L1表現量不相關。MC38模型具有最低PD-L1表現量，在以SEA-TGT mIgG2a與抗PD-1抗體之組合治療時展示最大效果(圖3)。
包含具有增強之效應功能之Fc區的抗TIGIT抗體(例如非岩藻醣基化抗體，諸如SEA-TGT)即使在表現較低含量PD-L1之腫瘤模型中亦能夠展現與抗PD-1抗體之協同效應的發現出人意料。事實如此，因為具有其他Fc骨架(例如野生型或IgG1效應無效)之抗TIGIT抗體的研究已發現該組合依賴於相對高的PD-L1表現量。因此，習知地，用此類抗TIGIT抗體進行之臨床試驗通常經設計以僅在表現高於某些臨限限值之PD-L1的患者中測試該組合。 實例 5 ： 用單一藥劑治療 MC38 、 CT26 及 Renca 腫瘤 1.1 材料及方法
MC38、CT26及Renca腫瘤對具有不同Fc骨架之抗TIGIT抗體的反應性藉由用指定同基因腫瘤細胞株植入C57BL/6或Balb/c小鼠來測試(圖5A至圖5F)。皮下植入腫瘤且當其達到100 mm 3時，以指定劑量(圖5A至圖5F)之野生型岩藻醣基化mIgG2a形式的SEA-TGT (mAb13)或SEA-TGT mIgG2a (重新格式化為對應於非岩藻醣基化人類IgG1骨架之非岩藻醣基化小鼠IgG2a的SEA-TGT抗體)治療動物，q3d×3。量測腫瘤大小且隨時間推移繪製生長。各組中動物中之完全腫瘤消融標註為完全反應(CR)。獨立於骨架效應功能，較高劑量之純系13或SEA-TGT mIgG2a誘導抗腫瘤反應，但未必總是能夠驅動在與抗PD-1組合時所見之治癒反應相同的治癒反應。 1.2 結果
在MC38模型中，即使在5 mg/kg劑量之單獨抗TIGIT治療下，完全反應治癒率亦僅為1/6 (圖5A)，與之相對，在僅0.1 mg/kg SEA-TGT mIgG2a與0.1 mg/kg劑量之抗PD-1抗體組合時完全反應治癒率為4/5 (圖3)。因此，在MC38模型中，組合療法之完全反應率比即使在呈單一療法形式之SEA-TGT mIgG2a的劑量含量增加50倍之情況下達成的完全反應率更佳。
在CT26模型中，與MC38模型中達成之治癒反應水準相比，5 mg/kg劑量之SEA-TGT mIgG2a驅動提高的治癒反應水準(圖5B)，但即使如此，在與抗PD-1抗體一起給與時在0.1 mg/kg劑量情況下發現類似水準之治癒反應(圖4A) (亦即，在SEA-TGT抗體含量減少50倍下以驅動相同反應率)。
相比之下，在Renca模型中，1 mg/kg劑量之SEA-TGT mIgG2a驅動治癒反應(圖5C)，而在與抗PD-1抗體一起給與時在0.1 mg/kg劑量情況下發現類似反應(圖4B)。
在單獨的抗PD-1抗體治療之情況下，5 mg/kg之劑量減少MC38模型中之腫瘤生長(圖5D)，10 mg/kg之劑量更適度地減少CT26模型中之腫瘤生長(圖5E)，且1 mg/kg之劑量未減少Renca模型中之腫瘤生長(圖5F)。儘管單一藥劑活性極小，但在所有此等模型中以顯著較低劑量將SEA-TGT添加至抗PD-1治療中能夠極大地提高抗腫瘤活性。
總體而言，前述實例中呈現之結果支持出人意料的發現，亦即表現低含量PD-L1之癌症可藉由抗TIGIT抗體及抗TIGIT抗體與PD-1/PD-L1抑制劑之組合治療。如前述實例所證明，此尤其被認為是在使用具有增強之Fc結合特徵及效應功能之抗體(例如SEA-TGT)時的情況。所需Fc結合特徵包括活性，諸如與活化性FcγR之結合增強、與抑制性FcγR之結合減弱、ADCC活性增強及/或ADCP活性增強。具有所需活性之某些此類抗體為非岩藻醣基化的，諸如SEA-TGT。舉例而言，本文所提供之資料支持具有增強之Fc骨架之抗TIGIT抗體(例如SEA-TGT)與抗PD1或抗PD-L1抗體之組合治療患有腫瘤之患者的用途，該等腫瘤表現之PD-L1低於當前經批准之使用抗PD1或抗PD-L1抗體之療法中的截止量。資料進一步支持由於諸如本文所描述之腫瘤中之突變而對利用抗PD1或抗PDL1抗體治療之標準治療亦相對無反應的患者中進行此類組合療法。
本文所提供之資料亦證明，以抗TIGIT抗體(例如具有增強效應功能的抗TIGIT抗體，諸如SEA-TGT)及不足治療劑量之PD-L1抑制劑治療展現功效之協同改良。資料亦表明，不足治療劑量之此類抗TIGIT抗體可與PD-1/PD-L1抑制劑組合使用以治療表現低含量PD-L1之癌症。以較低含量之抗PD1(或抗PD-L1)抗體及/或抗TIGIT抗體給藥之能力可潛在地減輕毒性。
不意欲受理論束縛，在TIGIT之情況下，咸信非岩藻醣基化抗TIGIT抗體提高抗原(+) T細胞與抗原呈現細胞之間的免疫突觸強度。先天性細胞上之FcγRIIIa接合提高其活化及可增強抗原特異性T細胞反應之因子的產生。非岩藻醣基化骨架可獨立於目標抗原，結合於先天性免疫細胞或其他表現FcgγIIIa之細胞，諸如γ δ T細胞，以誘導可幫助引發二級抗原特異性T細胞反應之活化狀態。非岩藻醣基化抗體藉以起作用之所有此等機制可引起驅動抗腫瘤活性及長期存活的免疫保護之T細胞反應。與FcγRIIb之結合降低或缺乏意謂不存在降低由非岩藻醣基化抗體驅動之免疫活化的反信號或抑制信號。
本文中所引用之所有公開案、專利、專利申請案或其他文獻皆特此以全文引用之方式併入以用於所有目的，引用的程度就如同個別地指示將各個別公開案、專利、專利申請案或其他文獻以引用之方式併入以用於所有目的一樣。 VIII . 序列表
名稱 SEQ ID NO 序列
抗TIGIT抗體純系13 VH蛋白 1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVGAILGYVWFDPWGQGTLVTVSS
抗TIGIT抗體純系13A VH 2 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFLSSAISWVRQAPGQGLEWMGSLIPYFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVGAILGYVWFDPWGQGTLVTVSS
抗TIGIT抗體純系13B VH 3 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSAWAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPYFGKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVSGILGYVWFDPWGQGTLVTVSS
抗TIGIT抗體純系13C VH 4 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFLSSAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPLFGKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVKGILGYVWFDPWGQGTLVTVSS
抗TIGIT抗體純系13D VH 5 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFLSSAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPYFGKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVKGILGYVWFDPWGQGTLVTVSS
純系13、13A、13B、13C及13D VL蛋白 6 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQARRIPITFGGGTKVEIK
純系13 VH CDR1 7 GTFSSYAIS
純系13A、13C及13D VH CDR1 8 GTFLSSAIS
純系13B VH CDR1 9 GTFSAWAIS
純系13 VH CDR2 10 SIIPIFGTANYAQKFQG
純系13A VH CDR2 11 SLIPYFGTANYAQKFQG
純系13B及13D VH CDR2 12 SIIPYFGKANYAQKFQG
純系13C VH CDR2 13 SIIPLFGKANYAQKFQG
純系13及13A VH CDR3 14 ARGPSEVGAILGYVWFDP
純系13B VH CDR3 15 ARGPSEVSGILGYVWFDP
純系13C及13D VH CDR3 16 ARGPSEVKGILGYVWFDP
純系13、13A、13B、13C及13D VL CDR1 17 RSSQSLLHSNGYNYLD
純系13、13A、13B、13C及13D VL CDR2 18 LGSNRAS
純系13、13A、13B、13C及13D VL CDR3 19 MQARRIPIT
純系13重鏈hIgG1 (及hIgG1非岩藻醣基化)胺基酸序列；粗體指示VH；SEA-TGT 20 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVGAILGYVWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
純系13A重鏈hIgG1 (及hIgG1非岩藻醣基化)胺基酸序列；粗體指示VH 21 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFLSSAISWVRQAPGQGLEWMGSLIPYFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVGAILGYVWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
純系13B重鏈hIgG1 (及hIgG1非岩藻醣基化)胺基酸序列；粗體指示VH 22 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSAWAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPYFGKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVSGILGYVWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
純系13C重鏈hIgG1 (及hIgG1非岩藻醣基化)胺基酸序列；粗體指示VH 23 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFLSSAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPLFGKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVKGILGYVWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
純系13D重鏈hIgG1 (及hIgG1非岩藻醣基化)胺基酸序列；粗體指示VH 24 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFLSSAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPYFGKANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVKGILGYVWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
純系13、13A、13B、13C及13D輕鏈hκ (及非岩藻醣基化)胺基酸序列；粗體指示VL；SEA-TGT 25 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQARRIPITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
圖1A至圖1C展示完全免疫活性小鼠中生長之100 mm 3Renca腫瘤(圖1A)、CT26腫瘤(圖1B)及MC38腫瘤(圖1C)中的免疫細胞組成。
圖2A至圖2B展示此等腫瘤中PD-1 (圖2A)及PD-L1 (圖2B)之mRNA表現量。
圖3展示以不足治療劑量之具有具不同效應功能之Fc骨架之抗TIGIT抗體與不足治療劑量之抗PD-1抗體的組合針對皮下同基因MC38腫瘤進行治療的活體內資料。
圖4A及圖4B展示以不足治療劑量之SEA-TGT mIgG2a抗體(亦即，重新格式化為對應於非岩藻醣基化人類IgG1骨架之非岩藻醣基化小鼠IgG2a的SEA-TGT抗體) (其為非岩藻醣基化效應功能增強之抗TIGIT抗體)、不足治療劑量之抗PD-1抗體或兩者之組合針對皮下同基因CT26腫瘤(圖4A)或Renca腫瘤(圖4B)進行治療的活體內資料。
圖5A至圖5C展示以處於治療劑量之不同抗TIGIT抗體針對皮下同基因MC38腫瘤(圖5A)、CT26腫瘤(圖5B)或Renca腫瘤(圖5C)進行單一藥劑治療的活體內反應資料。圖5D至圖5F展示在各種同基因皮下腫瘤MC38 (圖5D)、CT26 (圖5E)或Renca (圖5F)中以處於治療劑量之抗PD-1抗體進行單一藥劑治療的活體內反應資料。
 

          <![CDATA[<110>  美商思進公司(Seagen Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  以抗TIGIT抗體治療癌症之方法]]>
          <![CDATA[<130>  01218-0028-00PCT]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/173,216]]>
          <![CDATA[<151>  2021-04-09]]>
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Leu Ser Ser 
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          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
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          Gly Ser Ile Ile Pro Tyr Phe Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
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                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Ile Ile Pro Tyr Phe Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Lys Gly Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13、13A、13B、13C及13D VL蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Ile Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13 VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13A、13C及13D VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gly Thr Phe Leu Ser Ser Ala Ile Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13B VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Gly Thr Phe Ser Ala Trp Ala Ile Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13 VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13A VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Ser Leu Ile Pro Tyr Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13B及13D VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Ser Ile Ile Pro Tyr Phe Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13C VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Ser Ile Ile Pro Leu Phe Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13及13A VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro 
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13B VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Ser Gly Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro 
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13C及13D VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Lys Gly Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro 
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13、13A、13B、13C及13D VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13、13A、13B、13C及13D VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13、13A、13B、13C及13D VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Met Gln Ala Arg Arg Ile Pro Ile Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210]]>>  20]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt;  455]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;22]]&gt;<![CDATA[0>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  純系13重鏈hIgG1 (及hIgG1非岩藻醣基化)胺基酸序列；SEA-TGT]]&gt;
          <br/><![CDATA[       
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 
                  355                 360                 365             
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                          405                 410                 415     
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Leu Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Leu Ile Pro Tyr Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
              210                 215                 220                 
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          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
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          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 
                  355                 360                 365             
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
          385                 390                 395                 400 
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                          405                 410                 415     
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Trp 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Ile Ile Pro Tyr Phe Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Ser Gly Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
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          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 
                  355                 360                 365             
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                          405                 410                 415     
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440                 445             
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
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              50                  55                  60                  
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
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          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 
                  355                 360                 365             
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                          405                 410                 415     
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455 
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  455]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13D重鏈hIgG1 (及hIgG1非岩藻醣基化)胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Leu Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Ile Ile Pro Tyr Phe Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Lys Gly Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
              290                 295                 300                 
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 
                  355                 360                 365             
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                          405                 410                 415     
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                      420                 425                 430         
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455 
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  純系13、13A、13B、13C及13D輕鏈hκ (及非岩藻醣基化)胺基酸序列；SEA-TGT]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Ile Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024

Claims (64)

  1. 一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該癌症之檢體中的PD-L1含量如藉由綜合陽性評分(Combined Positive Score)(CPS)所量測小於10，或如藉由總比例評分(Total Proportion Score)(TPS)所量測小於50%，或如藉由腫瘤細胞評分(Tumor Cell score)(TC)所量測小於50%，或如藉由腫瘤浸潤性免疫細胞染色(Tumor-Infiltrating Immune Cell staining) (IC)所量測小於10%，且其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區。
  2. 如請求項1之方法，其中如藉由CPS所量測，該癌症之PD-L1表現量小於5，或小於3，或小於1。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中如藉由TPS所量測，該癌症之PD-L1表現量小於40%，或小於30%，或小於20%，或小於10%，或小於5%，或小於3%，或小於1%。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中如藉由TC所量測，該癌症之PD-L1表現量小於40%，或小於30%，或小於20%，或小於10%，或小於5%，或小於3%，或小於1%。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中如藉由IC所量測，該癌症之PD-L1表現量小於5%，或小於3%，或小於1%。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中： a)  該癌症為非小細胞肺癌且該TPS ＜ 1%； b)  該癌症為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)且該CPS ＜ 1； c)  該癌症為尿道上皮癌且該CPS ＜ 10； d)  該癌症為胃癌且該CPS ＜ 1； e)  該癌症為食道癌且該CPS ＜ 10； f)  該癌症為子宮頸癌且該CPS ＜ 1；或 g)  該癌症為三陰性乳癌且該CPS ＜ 10。
  7. 如請求項6之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗(pembrolizumab)或納武單抗(nivolumab)。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌，且該TPS ＜ 50%。
  9. 如請求項8之方法，該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為賽咪單抗(cemiplimab)。
  10. 如請求項1至5中任一項之方法，其中： a)該癌症為尿道上皮癌且IC ＜ 5%； b)該癌症為三陰性乳癌且IC ＜ 1%；或 c)該癌症為非小細胞肺癌且IC ＜ 10%；或 d)該癌症為非小細胞肺癌且TC ＜ 50%。
  11. 如請求項10之方法，該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為阿特珠單抗(atezolizumab)。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體係以不足治療劑量投與。
  13. 一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體係以不足治療劑量投與。
  14. 如請求項12或請求項13之方法，其中該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之該不足治療劑量：a)低於針對所治療癌症的該抗體之單一療法劑量及/或b)包含比針對所治療癌症的單一療法給藥頻率更低之該抗體給藥頻率。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中該抗體之該不足治療劑量包括低於針對所治療癌症的該抗體之該單一療法劑量的劑量。
  16. 如請求項15之方法，其中該不足治療劑量為在針對所治療癌症的該單一療法劑量之5%與90%之間，或5%與80%之間，或5%與70%之間，或5%與60%之間，或5%與50%之間，或5%與40%之間，或5%與30%之間的該抗體劑量。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗，且其中該單一療法劑量為200 mg或400 mg。
  18. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為納武單抗，且其中該單一療法劑量為240 mg、360 mg或480 mg。
  19. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為賽咪單抗，且其中該單一療法劑量為350 mg。
  20. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿維魯單抗(avelumab)，且其中該單一療法劑量為800 mg。
  21. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗(durvalumab)，且其中該單一療法劑量為10 mg/kg或1500 mg。
  22. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，且其中該單一療法劑量為840 mg、1200 mg或1680 mg。
  23. 如請求項12至22中任一項之方法，其中該抗體之不足治療劑量包含比針對所治療癌症的單一療法給藥頻率更低之該抗體給藥頻率。
  24. 如請求項23之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗，且其中該單一療法給藥頻率為每3週或每6週。
  25. 如請求項24之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗，且其中該單一療法劑量為每3週200 mg或每6週400 mg。
  26. 如請求項23之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為納武單抗，且其中該單一療法給藥頻率為每2週或每3週或每4週。
  27. 如請求項26之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為納武單抗，且其中該單一療法劑量為每2週240 mg、每3週360 mg或每4週480 mg。
  28. 如請求項23之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為賽咪單抗，且其中該單一療法給藥頻率為每3週。
  29. 如請求項23之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿維魯單抗，其中該單一療法給藥頻率為每2週。
  30. 如請求項23之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗，其中該單一療法給藥頻率為每2週或每4週。
  31. 如請求項30之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗，且其中該單一療法劑量為每2週10 mg/kg或每4週1500 mg。
  32. 如請求項23之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，其中該單一療法給藥頻率為每2週、每3週或每4週。
  33. 如請求項32之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗，且其中該單一療法劑量為每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該癌症係選自小細胞肺癌、早期小細胞肺癌、腎細胞癌、尿道上皮癌、三陰性乳癌、胃癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)及非高微衛星不穩定性(非高MSI)大腸直腸癌。
  35. 一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中該癌症係選自小細胞肺癌、早期小細胞肺癌、腎細胞癌、尿道上皮癌、三陰性乳癌、胃癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)及非高微衛星不穩定性(非高MSI)大腸直腸癌。
  36. 如請求項34或請求項35之方法，其中該方法為尿道上皮癌之第一線治療。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該癌症包含降低該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之功效的突變。
  38. 一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與(1)抗TIGIT抗體，及(2)抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體；其中該抗TIGIT抗體包含具有增強效應功能的Fc區，且其中該癌症包含降低該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之功效的突變。
  39. 如請求項37或請求項38之方法，其中該癌症包含EGFR基因中之突變及/或ALK基因中之突變及/或ROS1基因中之突變。
  40. 如請求項37至39中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌，且其中該癌症包含EGFR基因中之突變及/或ALK基因中之突變。
  41. 如請求項40之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體為派姆單抗或納武單抗；或其中該方法包含投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含增強與FcγRIIIa、FcγRIIa及FcγRI中之至少一者結合的Fc。
  43. 如請求項42之方法，其中該抗TIGIT抗體包含增強與至少FcγRIIIa結合的Fc。
  44. 如請求項42之方法，其中抗TIGIT抗體包含增強與至少FcγRIIIa及FcγRIIa結合的Fc。
  45. 如請求項42之方法，其中該抗TIGIT抗體包含增強與至少FcγRIIIa及FcγRI結合的Fc。
  46. 如請求項42之方法，其中該抗TIGIT抗體包含增強與FcγRIIIa、FcγRIIa及FcγRI結合的Fc。
  47. 如請求項42至46中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體之該Fc對FcγRIIb之結合減弱。
  48. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體在重鏈恆定區中包含取代S293D、A330L及I332E。
  49. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體係非岩藻醣基化。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法包含投與抗TIGIT抗體之組合物，其中該組合物中至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之該等抗體係非岩藻醣基化。
  51. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體之該Fc包含相對於相同同型之對應野生型Fc具有增強之ADCC及/或ADCP活性的Fc。
  52. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含： a)重鏈CDR1，其包含選自SEQ ID NO: 7-9之胺基酸序列； b)重鏈CDR2，其包含選自SEQ ID NO: 10-13之胺基酸序列； c)重鏈CDR3，其包含選自SEQ ID NO: 14-16之胺基酸序列； d)輕鏈CDR1，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列； e)輕鏈CDR2，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；及 f)輕鏈CDR3，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列。
  53. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，該等CDR包含以下序列： a)分別SEQ ID NO: 7、10、14、17、18及19；或 b)分別SEQ ID NO: 8、11、14、17、18及19；或 c)分別SEQ ID NO: 9、12、15、17、18及19；或 d)分別SEQ ID NO: 8、13、16、17、18及19；或 e)分別SEQ ID NO: 8、12、16、17、18及19。
  54. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含包括選自SEQ ID NO: 1-5之胺基酸序列的重鏈可變區及包括SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的輕鏈可變區。
  55. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體包含包括選自SEQ ID NO: 20-24之胺基酸序列的重鏈及包括SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的輕鏈。
  56. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體係以不足治療劑量投與。
  57. 如請求項56之方法，其中該抗TIGIT抗體之該不足治療劑量a)低於針對所治療癌症的該抗TIGIT抗體之該單一療法劑量及/或b)包含比針對所治療癌症的單一療法給藥頻率更低之該抗體給藥頻率。
  58. 如請求項56或請求項57之方法，其中該抗TIGIT抗體之該不足治療劑量包括低於針對所治療癌症的該抗TIGIT抗體之該單一療法劑量的劑量。
  59. 如請求項56至58中任一項之方法，其中該不足治療劑量為在針對所治療癌症的該單一療法劑量之5%與90%之間，或5%與80%之間，或5%與70%之間，或5%與60%之間，或5%與50%之間，或5%與40%之間，或5%與30%之間的該抗TIGIT抗體之劑量。
  60. 如請求項56至59中任一項之方法，其中該抗TIGIT抗體之該不足治療劑量包含比針對所治療癌症的單一療法給藥頻率更低之該抗體給藥頻率。
  61. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-1抗體。
  62. 如請求項61之方法，其中該抗PD-1抗體係選自派姆單抗、納武單抗、CT-011、BGB-A317、賽咪單抗、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、TSR-042、PDR001或特瑞普利單抗(toripalimab)。
  63. 如請求項1至60中任一項之方法，其中該方法包含投與抗PD-L1抗體。
  64. 如請求項63之方法，其中該抗PD-L1抗體係選自德瓦魯單抗、BMS-936559、阿特珠單抗或阿維魯單抗。
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