TW202140450A

TW202140450A - 用於癌症治療的ｋｒａｓ抑制劑

Info

Publication number: TW202140450A
Application number: TW110106488A
Authority: TW
Inventors: 尚爾昌; 張彥濤; 仲伯禹; 汪瑞祥; 曹宜菊; 陳光明; 胡旭波; 王孝文
Original assignee: 大陸商泰勵生物科技（上海）有限公司
Priority date: 2020-02-24
Filing date: 2021-02-24
Publication date: 2021-11-01
Also published as: CN113637005A; CN113637005B; WO2021169990A1

Abstract

本發明涉及可用作KRAS抑制劑的式I化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物包含這類化合物的醫藥組成物以及這些化合物在治療癌症或腫瘤中的用途。

Description

用於癌症治療的KRAS抑制劑

本發明涉及藥物化學領域。更具體地，本發明涉及一類可用作KRAS抑制劑的具有新結構的化合物、包含這類化合物的醫藥組成物、製備這類化合物的方法以及這些化合物在治療癌症中的用途。

Ras，即大鼠肉瘤致癌基因同系物，代表一組密切相關的單體球形蛋白，屬於GTP酶蛋白家族。具體而言，在正常生理條件下，Ras接受生長因子和各種其他細胞外信號而被激活，負責調節細胞生長、存活、遷移和分化等功能。Ras的這些調節功能是藉由GDP結合狀態和GTP結合狀態之間的轉換即“分子開關”來進行(Alamgeer等人，Current Opin Pharmacol.2013,13：394-401)。與GDP結合的Ras是非活性形式，處於休眠或關閉狀態，此時信號系統關閉，當其暴露於一些促生刺激時會被活化，例如其可以被鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)誘導而釋放GDP並與GTP結合，結果是Ras被由此“開啟”，從而轉化為Ras活性形式，其募集並活化各類下游效應子，進行信號傳遞，能夠將細胞表面的信號傳送至細胞質中，從而控制眾多關鍵的細胞過程如分化、存活和增殖(Zhi Tan等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2016,16,345-357)。

Ras具有GTP酶活性，其可以裂解GTP的末端磷酸而將其轉化為GDP，即將其自身轉化為非活性狀態。但是Ras的內源性GTP酶活性非常低，將GTP-Ras轉化為GDP-Ras需要外源性蛋白GAP(GTP酶激活蛋白)。GAP與Ras相互作用並促進GTP向GDP的轉化。因此，任何影響Ras與GAP相互作用或者影響GTP向GDP轉化的Ras基因突變，都會導致Ras長時間處於活化狀態，由此向細胞持續傳達生長和分裂的信號，刺激細胞不斷增殖，最終導致腫瘤形成和發展。

在人類腫瘤相關的基因中，存在三種遍在表達的Ras基因H-RAS、K-RAS和N-RAS，其分別編碼高度同源的、約21KDa的HRas、NRas、KRas蛋白。1982年，研究人員首次發現Ras在癌細胞系中突變活化(Chang,E.H.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,1982,79(16),4848-4852)。隨後在不同癌症類型中進行的大型基因組測序研究揭示，Ras蛋白在超過30%的癌症類型中發生突變，尤其在胰腺癌(>90%)、結腸癌(45%)和肺癌(35%)中的突變率最高。轉基因和基因工程小鼠模型也已經揭示，突變的Ras蛋白足以驅動並引發多種類型的癌症，且Ras致癌基因對於多種癌症類型的腫瘤的維持和進展也是至關重要的，例如在Ras突變癌症細胞系和癌症動物模型中，已經顯示RNA干預能夠減緩腫瘤的生長。

這些研究使得Ras腫瘤蛋白成為藥學領域中廣為接受的非常有吸引力的抗癌藥物靶點。

研究表明，Ras突變最常見於KRas，約85%的Ras突變驅動的癌症中可以觀察到KRas突變；絕大部分Ras突變發生在密碼子G12、G13和Q61上，其中約80%的KRas突變又發生於密碼子12的甘胺酸處(G12C突變)。KRas 突變常見於胰腺癌、肺腺癌、結直腸癌、膽囊癌、甲狀腺癌和膽管癌，也可見於25%的非小細胞肺癌患者中(McCormick,F.等人，Clinical Cancer Research 21(8),1797-1801,2015)。因此，KRas突變蛋白已經成為Ras藥物靶點研究中最重要的分支，對於其抑制劑的開發也被視為抗癌/腫瘤藥物開發中非常具有前景的研發方向。

但是，過去三十多年針對Ras的藥物研發顯示，由於Ras蛋白表面光滑，缺少明顯的用於結合小分子抑制劑的溝狀或口袋裝結構，而且其對鳥嘌呤受質的親和力非常高(皮莫耳級)，使得其小分子抑制劑的開發陷入了難以解決的困境，由此Ras在業內長久以來被認為是“不可成藥的”靶點。儘管如此，靶向Ras突變蛋白的持續努力已經取得了一些令人鼓舞的成果，一系列Ras抑制劑被開發出來，它們藉由多種途徑對Ras、尤其KRas突變進行抑制，包括直接靶向Ras、抑制Ras的表達水平、破壞Ras蛋白的定位、靶向合成致死組分、靶向Ras-GEF相互作用、靶向Ras和效應子的相互作用以及靶向Ras的二聚化(Zhi Tan等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2016,16,345-357)。

已經開發的Ras抑制劑，例如針對最常見的突變蛋白KRas-G12C的抑制劑，包括變構共價抑制劑，例如6H05系列、喹唑啉系列、ARS系列以及四氫吡啶並嘧啶系列，還有正向結合共價抑制劑，這些抑制劑被綜述在文獻(Duan Ni等人，Pharmacology & Therapeutics,https：//doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.06.007)中。若干專利文獻中也述及了各種結構類型的KRas抑制劑，例如CN10256421、US2019/0144444A1以及WO2019/110751A1等。

但是，上述KRas抑制劑仍然存在正待解決的問題，其“成藥性”仍然不令人滿意。例如，很多KRas依賴性癌症對於這類靶向治療劑容易產生耐藥性、存在副作用如脫靶效應、產生化學活性的代謝物、代謝穩定性差，或者產生免疫原性的共價加合物(John P.O’ Bryan等人，Pharmacological Research 139(2019)503-511；Duan Ni等人，Pharmacology & Therapeutics,https：//doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.06.007)。因此，臨床上仍然需要更多可供選擇的KRas抑制劑，這些抑制劑期望具有與已有抑制劑相當或改善的KRas抑制活性、改善的“成藥性”、更好的安全性如較少的藥物相互作用或代謝性質、改善的藥物代謝動力學性質，和/或針對不同的患者群體或者特定的腫瘤類型具有更高的選擇性。

本發明提供了具有KRas突變蛋白抑制活性、尤其是KRas-G12C抑制活性的新結構抑制劑化合物。這些本發明化合物、尤其是本發明較佳的化合物因具有改進的結構模式，相比現有技術已有的KRas突變蛋白抑制劑，實現了以下技術效果：

(1)保留了相當的或增強的、甚至顯著增強的KRas突變蛋白以及相關癌細胞增殖抑制活性；

(2)不同的生物活性譜而用於新的適應症；

(3)具有改進的代謝穩定性，從而帶來更好的藥物動力學性質；

(4)具有改善的物理化學性質，從而具有良好的成藥性，比如更容易在體內吸收等。

發明簡述

本發明人藉由研究發現，本文所定義的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物是有效的KRas突變蛋白抑制劑，能夠抑制細胞中的KRas活性，可用於治療或預防KRas突變蛋白介導的或得益於KRas突變蛋白抑制的疾病或病症，尤其是可藉由抑制KRas突變蛋白來抑制異常的細胞增殖、從而治療或預防腫瘤或癌症。

本發明第一方面提供式I的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，

其中，

A選自C-CN或N；

X、Y和Z各自獨立地選自C、N、O或S；

為單鍵或雙鍵；

B環為含有3-12個環原子的雜環基，其視需要被一個或多個R^a取代；

R^a每次出現時各自獨立地選自-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-C_1-6烷基、-C_3-8環烷基、鹵素、-NO₂、- CN和側氧基，其中出現的-C_1-6烷基或-C_3-8環烷基視需要進一步被R¹⁰、-OR¹⁰、鹵素或-CN取代；

W選自-C(O)-CR¹=C(R²)₂、-C(O)-C≡CR²、-C(O)-C≡N、-S(O)_1-2-CR¹=C(R²)₂、-S(O)_1-2-C≡CR²、-S(O)_1-2-C≡N；或W藉由其中的R¹或R²與B環中W所連接的N以及與該N相鄰的環原子一起形成與B環稠合的含氮雜環；

L選自直接連接的鍵、-O-、-S-、-S(O)_1-2-、-NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-；

G選自-O-、-S-、-S(O)_1-2-、-NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-；

R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素、CN、NO₂和視需要被-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或鹵素取代的C_1-6烷基；

R⁸和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、CN、NO₂和視需要被鹵素取代的C_1-6烷基或視需要被鹵素或R¹⁰取代的C_3-6環烷基；

R¹⁰在每次出現時各自獨立地選自H或視需要被鹵素取代的C_1-6烷基；

R³選自-(CH₂)_0-6-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基、5-12員雜芳基和C_3-12環烷基，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰或N(R¹⁰)₂-取代；

R⁴選自C_6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、5-12員雜芳基、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-OR¹⁰、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-R¹⁰，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰或N(R¹⁰)₂取代，其中R¹⁰在每次出現時如上所定義，或連接於同一個C上的兩個R¹⁰與它們所連接的碳原子一起形成視需要被一個或多個R¹⁰或鹵素取代的C_3-8環烷基；

R⁵選自H、鹵素、NO₂、CN、視需要被一個或多個鹵素取代的C_1-6烷基或視需要被一個或多個鹵素或R¹⁰取代的C_3-8環烷基；

m為0或1；

n選自0至3的整數；

條件是：

當m=1時，X、Y、Z均各自獨立地選自C或N，且

表示雙鍵；和

當A為N且m=1時，X和Y中至少一個不是C。

本發明在這方面還提供本文下文所述的式II化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明第二方面提供了包含本發明式I或式II的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的醫藥組成物。

本發明第三方面提供了用作藥物的式I或式II的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明第四方面提供了用於治療和/或預防由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病的式I或式II化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

本發明第五方面提供了本發明的式I或式II化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病的藥物中的用途。

本發明第六方面提供了治療和/或預防由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病的方法，包括向有需要的對象施用治療有效量的本發明式I或式II的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或包含其的醫藥組成物。

本發明第七方面提供了用於製備本發明式I或式II的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的方法。

本發明第八方面提供了藥物組合，其包含本發明式I或式II的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物和一種或多種其他藥物活性劑。

需要說明的是，以上各個方面也涵蓋這樣的實施方式，其中式I或式II化合物分別為本文所述相應的具體、較佳、更較佳或最較佳實施方式。

發明詳述

定義

除非另外指出，說明書和申請專利範圍中使用的各個術語具有以下所示含義。在特定的術語或短語沒有特別定義的情況下，不應該被認為是不確定或不清楚的，而是應該按照本領域的普通含義理解。本文定義的許多基團都是視需要被取代的，該定義部分所給出的取代基列表僅僅是示例性的，不意欲限制本說明書和申請專利範圍中其他部分所定義的取代基。

本文所用的術語“Ras突變”或“Ras突變蛋白”是指其中一個或多個密碼子發生突變的Ras基因所編碼和表達的蛋白，典型地包括但不限於Ras的密碼子12位的甘胺酸、密碼子13位的甘胺酸或密碼子61位的穀胺醯胺發生突變的Ras蛋白，例如突變的HRas、NRas或KRas。這些殘基位於Ras的活性位點，其突變可損害Ras的固有的或GAP-催化的GTP酶活性，導致與GTP結合的Ras持續存在。特別地，密碼子12位的突變是指甘胺酸向半胱胺酸的突變，即G12C突變。

對本發明的目的而言，“Ras突變”或“Ras突變蛋白”可互換使用，且一般地是指突變的HRas、NRas或KRas，例如但不限於HRas-G12C、NRas-G12C或KRas-G12C；特別地是指KRas突變蛋白，更特別地是指KRas-G12C突變蛋白。

本文所用的術語“治療”是指給患有所述疾病、或者具有所述疾病的症狀的受試者、例如哺乳動物、例如人施用一種或多種本文所述的式I化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，用以治癒、緩解、減輕或影響所述疾病或所述疾病的症狀。在本發明具體的實施方案中，所述疾病是下文所定義的Ras突變介導的疾病、尤其是腫瘤或癌症。

本文所用的術語“預防”在本領域中是眾所周知的，是給懷疑患上或易感於如本文所定義的Ras突變介導的疾病、尤其是癌症或腫瘤的受試者、例如哺乳動物、例如人施用一種或多種本文所述的式I化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，使得罹患所定義疾病的風險降低。術語“預防”包含在診斷或確定任何臨床和/或病理症狀以前使用本發明的化合物。

本文所用的術語“抑制”和“降低”或這些術語的任何變體，是指生物活性劑的能力，其藉由直接或間接與靶點相互作用，降低目標靶點的信號傳導活性，且是指目標靶點活性的任何可以測量的減少或完全抑制。例如，與正常情況相比，可以是活性(例如KRas活性)降低量約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多、或其中可衍生的任何範圍。

本文所用的術語“選擇性抑制”是指生物活性劑的能力，其藉由直接或間接與靶點相互作用，相比脫靶的信號活性，優先降低目標靶點的信號傳導活性。就本發明式I化合物而言，相對於Ras蛋白的一個或多個密碼子發生的各類突變，其具有選擇性抑制KRas、HRas或NRas蛋白的G12C突變的能力，較佳選擇性抑制KRas蛋白的G12C突變的能力。例如，與對另一種特定Ras突變相比，本發明對特定Ras突變具有至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多、或其中可衍生的任何範圍的更好活性的抑制劑，或與對另一種特定Ras突變的活性相比，對特定Ras突變(例如KRas-G12C)具有至少2-、3-、4-、5-、10-、25-、50-、100-、250-或500-倍的更好活性。

本文所用的術語“Ras突變介導的疾病”是指Ras突變對所述疾病的發生和發展起到促進作用，或抑制Ras突變將降低疾病的發生率、減少或消除疾病病狀的疾病。對於本發明而言，“Ras突變介導的疾病”較佳指的是 KRas突變介導的疾病，最佳KRas-G12C介導的疾病，更進一步佳癌症或腫瘤。

本文所用的術語“癌症”或“腫瘤”是指異常的細胞生長和增殖，無論是惡性的還是良性的，和所有的癌前期細胞和癌細胞和組織。對本發明的各個方面而言，所述癌症或腫瘤包括但不限於肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。

對於本發明的各個方面，較佳地，所述癌症或腫瘤與Ras突變相關，較佳與KRas突變相關，更佳與KRas-G12C突變相關，包括但不限於上述腫瘤類型以及其較佳範圍。本發明特別佳的腫瘤包括肺癌、結腸癌、胰腺癌和卵巢癌。

本文所用的術語“受試者”、“個體”或“患者”是指脊椎動物。在某些實施方案中，脊椎動物為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於農場動物(如牛)、運動動物、寵物(如豚鼠、貓、狗、兔子和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。在某些實施方案中，哺乳動物是人類。

本文所用的術語“治療有效量”是指通常足以對需要治療的癌症或腫瘤患者產生有益治療效果的量或劑量。本領域技術人員可以藉由常規方法、結合常規影響因素來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。

本文所用的術語“藥物組合”是指本發明化合物可與其它活性劑組合用於實現本發明的目的。所述其他活性劑可以是一種或多種另外的本發明化合物，或可以是與本發明化合物相容即不會相互不利影響、或具有互補活性的第二種或另外的(例如第三種)化合物，例如這些活性劑已知調節其他生物活性通路，或者調節本發明化合物所涉及生物活性通路中的不同組分，或甚至是與本發明化合物的生物靶點相重疊。這類活性劑以達到預期目的的有效量適宜地組合存在。所述其他活性劑可以與本發明化合物在單一醫藥組成物中共同施用，或與本發明化合物處於不同的離散單元中分別施用，當分別施用時可以同時或相繼進行。所述相繼施用在時間上可以是接近或隔遠的。

一方面，可以與本發明化合物組合使用的其他活性劑包括但不限於化療劑、治療性抗體和放療，例如烷化劑、抗代謝物、細胞週期抑制劑、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、抗激素類藥物、血管生成抑制劑、細胞毒性劑，以及破壞或抑制Ras-Raf-ERK或PI3K-AKT-TOR信號傳導通路的化合物。該與本發明化合物組合使用的其它活性劑的實例是本領域內熟知的並包括如WO2019/051291A1中公開的列表，將該部分以引文形式併入本文。

本文所用的術語“醫藥上可接受的”意指當向動物例如人類適量施用時不會產生不利、過敏或其它不良反應的分子實體和組合物。

本文所用的術語“醫藥上可接受的鹽”是指保留了母體化合物的生物學有效性和性質並且在生物學或其它方面不是不可取的那些鹽，包括酸加成鹽和鹼加成鹽。“醫藥上可接受的酸加成鹽”可由具有游離鹼的化合物與無機酸或有機酸形成，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，有機酸可以選自脂族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環類、羧酸類和磺酸類有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、谷胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。“醫藥上可接受的鹼加成鹽”包括衍生自無機鹼如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁的鹽等的那些，以及衍生自醫藥上可接受有機無毒鹼的鹽，包括但不限於一級胺、二級胺和三級胺、取代胺，包括天然存在的取代胺、環狀胺和鹼性離子交換樹脂，如胺、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、胺丁三醇、二環己胺、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、三乙醇胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。

本文所用的術語“異構體“是指化合物在結構上可能存在的任何立體異構體、對映體混合物、包括外消旋物、非對映異構體混合物、幾何異構體、阻旋異構體和/或互變異構體。所述異構體立體化學的確定和分離方法為本領域技術人員所熟知(S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994)，故本發明涵蓋上文所定義式I或式II化合物的所有可能的異構體形式，及其藥學可接受的鹽或溶劑合物。對於給定的化學結構，除非彼此呈鏡像外，其立體異構體是相同的。特定的立體異構體也可被稱為對映體，這種異構體的混合物常稱為對映體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋物。術語“外消旋混合物”和“外消旋物”意指兩種對映體的等莫耳混合物，沒有光學活性。

本文化合物結構式或結構片段中使用的“

”或“

”表示立體中心即手性中心的絕對構型，相應地在本發明所提供的化合物或中間體的命名中以R和S表示關於該手性中心的絕對構型，該絕對構型的確定是本領域技術人員所熟知的。

本文所涉及結構片段中使用的“------”指示與其交叉的鍵是結構片段連接於分子其餘部分的鍵。

本文所用的術語“溶劑合物”是指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式，包括本發明化合物的任何溶劑化形式，包括例如與水的溶劑合物，例如水合物，或與有機溶劑的溶劑合物，例如甲醇、乙醇或乙腈，即分別作為甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或為任何多晶型物的形式。應當理解的是，本發明化合物的這類溶劑合物還包括本發明化合物的醫藥上可接受鹽的溶劑合物。

本文所使用的術語“同位素變體”是指構成該化合物的一或多個原子上含有非天然比例同位素的化合物。本發明的化合物即可在構成化合物的一個或多個原子上包含非天然比例的原子同位素，從而形成本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽的同位素變化形式，其無論是否具有放射性，都旨在涵蓋在本發明的範圍內。可以摻入本發明化合物中的同位素及其醫藥上可接受的鹽的實例包括例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。應當理解，本發明化合物及其醫藥上可接受的鹽的同位素變化形式通常可以藉由常規方法、使用適合試劑的適當同位素變化形式來製備。例如其中摻入了放射性同位素(例如³H或¹⁴C)的那些本發明化合物及其醫藥上可接受的鹽的某些同位素變化形式，可用於藥物和/或受質組織分佈研究。氚代即³H和碳-14即¹⁴C同位素由於易於製備和可檢測性，因此是特別較佳的。此外，用同位素如氘即²H取代可以提供由於更高的代謝穩定性而產生的某些治療優勢，例如增加的體內半衰期或降低的劑量要求，因此在某些情況下是較佳的。另外，可以製備被正電子發射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代的本發明化合物，它們可以用於正電子斷層掃描(PET)研究用於受質受體佔有率檢測。

本文所用的術語“代謝物”意指特定化合物或其鹽經由體內代謝生成的產物。這類產物可例如源自所施用化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、去酯化、酶促剪切等。代謝物產物典型地如下鑒定：製備本發明化合物的放射性標記的同位素(例如¹⁴C或³H)，以可檢測劑量(例如大於約0.5mg/kg)施用於動物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，給予足夠時間供代謝發生(通常約30秒至30小時)並從尿、血或其它生物樣本中分離其轉換產物。代謝物結構以常規方式測定，例如MS、LC/MS或NMR分析。通常，代謝物分析以本領域技術人員熟知的常規藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物產物，只要以其它方式在體內不被發現，即可用於本發明化合物治療劑量的診斷測定。

本文所用的術語“前藥”是指可以在生理條件下或藉由溶劑分解轉化為本文所述的生物活性化合物、例如式I或者II化合物的化合物。因此，術語“前藥”是指醫藥上可接受的生物活性化合物的前體。在一些方面，前藥在施用於受試者時是無活性的，但是例如藉由水解在體內轉化為活性化合物。前藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見例如Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，第7-9，第21-24頁 (Elsevier，Amsterdam)。前藥的討論可見於Higuchi，T.等人的ACS Symposium Series，第14卷，以及“藥物設計中的生物可逆性載體”，愛德華．B．羅氏(Edward B.Roche)，美國Pharmaceutical Association & Pergamon Press，1987，將其全部內容引入本文作為參考。術語“前藥”還意指包括任何共價鍵合的載體，當將這種前藥給予哺乳動物受試者時，它們在體內釋放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前藥通常是藉由修飾存在於活性化合物中的官能團而製備，使得該修飾物可以在常規操作中或在體內裂解成母體活性化合物。前藥包括這樣的化合物，其中羥基、胺基或巰基鍵合至當將該前藥施用於哺乳動物時裂解形成游離羥基、游離胺基或游離巰基的任何基團。前藥的實例包括但不限於羥基官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或活性化合物中胺官能團的乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物。在一些實施方案中，前藥包括含磷酸鹽/酯的前藥、含硼酸酯的前藥、含硫代磷酸鹽/酯的前藥、含硫酸鹽/酯的前藥、含肽的前藥、D-胺基酸-修飾的前藥、糖基化的前藥、含β-內醯胺的前藥、含視需要取代的苯氧基乙醯胺的前藥或含視需要取代的苯基乙醯胺的前藥以及5-氟胞嘧啶和5-氟尿苷前藥。

本文所用的術語“醫藥上可接受的賦形劑或載體”是指一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，適合於人使用，且具有足夠的純度和足夠低的毒性，其實例包括但不限於纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油、多員醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫類)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑等。

本文所用的術語“鹵素”或“鹵基”意指F、Cl、Br或I。此外，術語“被鹵素取代的”基團旨在包括單鹵基或多鹵基基團，其中一個或多個相同或不同的鹵素取代基團中的一個或多個氫。

本文所用的術語“烷基”意指飽和直鏈或支鏈單價烴基，其中烷基可視需要被取代。在一個實例中，烷基是1至18個碳原子(C₁-C₁₈)。在另一些實例中，烷基是C₁-C₁₂、C₁-C_10、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄或C₁-C₃。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(-CH(CH₃)₂)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(-C(CH₃)₃)、1-戊基、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃、1-庚基和1-辛基。對於本發明而言，烷基上視需要的取代基包括環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、巰基、胺基、烷氧基、烷硫基、單或二烷基胺基、芳氧基、芳硫基、鹵素、氰基、羰基、硫羰基、疊氮基、烷基醯基、芳基醯基、烷基醯胺基、芳基醯胺基、烷基醯氧基、芳基醯氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、C-胺甲醯基、N-胺甲醯基、C-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、醯胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和甲矽烷基，以及其各自被其餘可選取代基進一步取代的基團，其中的各類基團如本文所定義。取代基的實例包括但不限於一個或多個獨立地選自以下的基團：鹵素、OH、SH、CN、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NO₂、N₃、C(O)CH₃、COOH、C(O)-胺基、OCOCH₃、甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯基胺基、甲磺醯基胺基、SO、SO₂、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中的烷基、苯基和雜環部分可視需要進一步被取代，如被選自上述同一列表的一個或多個取代基取代。

本文所用的術語“伸烷基”意指從上文定義的烷基的相同或兩個不同碳原子上移去兩個氫原子得到的二價基團。在一個實例中，二價伸烷基是1-18個碳原子(C₁-C₁₈)。在另一些實例中，二價伸烷基是C₀-C₆、C₀-C₅、C₀-C₃、C₀-C₁、C₁-C₁₂、C₁-C_10、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃或C₁-C₂，例如本發明式I化合物R³定義中的“-(CH₂)_0-6”。C₀伸烷基意指鍵。伸烷基實例包括亞甲基(-CH₂-)、1,1-乙基(-CH(CH₃)-)、(1,2-乙基(-CH₂CH₂-)、1,1-丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、2,2-丙基(-C(CH₃)₂-)、1,2-丙基(-CH(CH₃)CH₂-)、1,3-丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,1-二甲基乙-1,2-基(-C(CH₃)₂CH₂-)、1,4-丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。

本文所用的術語“胺基”指可視需要被取代的一級胺(即-NH₂)、二級胺(即-NRH)、三級胺(即-NRR)和四級胺(即-N(+)RRR)，其中每個R是相同的或不同的且選自烷基、環烷基、芳基和雜環基，其中烷基、環烷基、芳基和雜環基如本文定義。具體的二級胺和三級胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中烷基和芳基部分可視需要被取代。具體的二級胺和三級胺包括但不限於甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二異丙胺等。

本文所用的術語“環烷基”意指非芳族、飽和或部分不飽和的環烴基，其可以是全碳的單環、稠合環、螺環或橋環。在一個實例中，環烷基具有3至12個碳原子(C₃-C₁₂)。在另一些實例中，環烷基是C₃-C₈、C₃-C₁₀、C₅-C₁₀或C₃-C₆的環。在另一些實例中，環烷基作為單環是C₃-C₈、C₃-C₆或C₅-C₆。在另一個實例中，環烷基作為雙環是C₇-C₁₂。在另一個實例中，環烷基作為螺環系統是C₅-C₁₂。單環環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、全氘代環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。具有7至12個環原子的雙環環烷基的實例包括但不限於[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統。橋連雙環環烷基的實例包括但不限於雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷。螺環烷基的實例包括但不限於螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。對於本發明而言，環烷基是視需要被取代的，取代基如上文對烷基取代基所定義。

本文所用的術語“芳基”意指全碳、單環或稠合多環芳族基團，具有6-14個碳原子。實例包括C_6-10芳基、C_6-12芳基、C_5-12芳基。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、聯苯基、蒽基、菲基、并四苯基、1,2,3,4-四氫化萘基、1H-茚基、2,3-二氫-1H-茚基等，較佳苯基或萘基。本文化合物定義中的芳基視需要被一個或多個、例如1、2、3、4或5個取代基取代，例如1-2、1-3或1-4取代基。對於本發明而言，芳基是視需要被取代的，取代基如上文對烷基取代基所定義。

本文所用的術語“雜環基”或“雜環”或“雜環烷基”可互換使用，意指任何單環、稠環、螺環或橋環、飽和或不飽和的非芳族環系統，具有3至20個環原子(例如3-5、3-8、3-12、4-7、4-10、5-12個環原子)，其中環原子除碳之外還包含至少一個選自氮、氧或硫的雜原子，不論該環系統與分子剩餘部分在何處相連，且任意氮或硫雜原子可視需要被氧化(例如NO、SO、SO₂)，且任意氮雜原子可視需要被季胺化。在一個實例中，雜環基包括3-12個環原子(“員”)且包括單環、稠環或螺環系統，其中環原子是碳和至少一個選自氮、氧或硫的雜原子。在一些實例中，雜環基包括1至4個、1至3個、1至2個或1個雜原子。在另一些實例中，雜環基包括具有1-2、1-3或1-4個選自氮、氧或硫的雜原子的3-至8-員、3-至7-員、3-至6-員或4-至6-員單環，例如3-員單環、4-員單環、5-6員單環。在另一個實例中，雜環基包括3-12員雜環烷基，如4-11員、3至8員、5-6員雜環烷基。在一些實施方案中，雜環烷基為環系統中包括至少一個氮的“含氮雜環”。在一個實例中，雜環基包括0-3個雙鍵。

雜環的實例包括但不限於環氧乙烷基、氮丙啶基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2-二硫雜環丁基、1,3-二硫雜環丁基、吡咯烷基、二氫-1H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、異喹啉基、四氫異喹啉基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧-硫嗎啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、六氫噻喃基、六氫嘧啶基、噁嗪烷基、噻嗪烷基、硫氧雜環己烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜罩基、氧氮雜環庚基、二氮雜環庚基、1,4-二氮雜環庚基、二氮雜

基、硫氮雜

基、硫氮雜環庚基、四氫噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,1-二側氧異噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氫[2H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、1,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氫雜環戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊環基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基、咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一烷基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧六氫噻喃基。

對於本發明而言，上述寬泛和具體列舉的雜環是視需要被取代的，取代基如上文對烷基取代基所定義。

本文所用的術語“雜芳基”意指任意單-、雙-或三環系統，具有5-12個環原子，其中包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，其中至少一個環是5-或6-員芳族環，該環系統與分子剩餘部分可以在芳族環或非芳族環部分相連，且連接點可以在雜原子上或在碳原子上，且任意氮或硫雜原子可視需要被氧化(例如NO、SO、SO₂)，且任意氮雜原子可視需要被季胺化。具體的實施方式包括4-7、4-10、5-7、5-12員雜芳基。雜芳基的實例包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧雜-2,3-二唑、1-氧雜-2,4-二唑、1-氧雜-2,5-二唑、1-氧雜-3,4-二唑、1-硫雜-2,3-二唑、1-硫雜-2,4-二唑、1-硫雜-2,5-二唑、1-硫雜-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、咪唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[4,3-d]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[3,4-c]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶、異吲哚、嘌呤、中氮茚、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]噠嗪、吡咯并[1,2-b]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪、1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑林、喹喔啉、酞嗪、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、1,5-萘啶、2,6-萘啶、2,7-萘啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、嘧啶并[5,4-d]嘧啶、吡嗪并[2,3-b]吡嗪和嘧啶并[4,5-d]嘧啶。

對於本發明而言，上述寬泛和具體列舉的雜芳基是視需要被取代的，取代基如上文對烷基取代基所定義。

本文所用的術語“羥基”是指-OH基團。

本文所用的術語“巰基”是指-SH基團。

本文所用的術語“烷氧基、烷硫基”分別是指其中的H被本文所定義的烷基取代的羥基或巰基；本文所用的術語“芳氧基、芳硫基”分別是指其中的H被本文所定義的芳基取代的強基或巰基。

本文所用的術語“側氧基”是指=O。

本文所用的術語“硝基”是指-NO₂基團。

本文所用的術語“氰基”是指-CN基團。

本文所用的術語“硫羰基”是指-C=S基團。

本文所用的術語“疊氮基”是指-N₃基團。

本文所用的術語“醯基”是指RC(O)-，其中R可以為本文所定義的烷基或芳基，其分別對應於本文所用的術語“烷基醯基”和“芳基胺基”。

本文所用的術語“醯胺基”是指RC(O)-NH-，其中R可以為本文所定義的烷基或芳基，其分別對應於本文所用的術語“烷基醯胺基”和“芳基醯胺基”。

本文所用的術語“醯氧基”是指RC(O)-O-，其中R可以為本文所定義的烷基或芳基，其分別對應於本文所用的術語“烷基醯氧基”和“芳基醯氧基”。

本文所用的術語“胺甲醯基”是指-C(O)-NH₂；本文所用的術語“硫代胺甲醯基”是指-C(S)-NH₂。

本文所用的術語“磺醯基”是指-S(O)₂-R，其中R可以為本文所定義的烷基或芳基，其分別對應於本文所用的術語“烷基磺醯基”和“芳基磺醯基”。

本文所用的術語“磺醯胺基”是指RS(O)₂-NH-，其中R可以為本文所定義的烷基或芳基，其分別對應於本文所用的術語“烷基磺醯胺基”和“芳基磺醯胺基”。

本文所用的術語“磺醯氧基”是指RS(O)₂-O-，其中R可以為本文所定義的烷基或芳基，其分別對應於本文所用的術語“烷基磺醯氧基”和“芳基磺醯氧基”。

本文所用的術語“醯胺基”是指-C(O)-NH₂，其中NH₂可以視需要被本文所定義的烷基或芳基取代。

本文所用的術語“羧基”是指-C(O)-OH基團。

本文所用的術語“視需要取代的”，除非另外指出，表示基團可以是未取代的或被一個或多個(例如0、1、2、3、4或5或更多，或其中可衍生的任何範圍)對該基團所列的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一個實施方案中，視需要取代的基團具有1個取代基。在另一個實施方案中，視需要取代的基團具有2個取代基。在另一個實施方案中，視需要取代的基團具有3個取代基。在另一個實施方案中，視需要取代的基團具有4個取代基。在另一個實施方案中，視需要取代的基團具有5個取代基。

除非另有規定，本發明化合物定義中的C_n-n+m或C_n-C_m包括n至n+m個碳的各種情況，例如C_1-6包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C_1-6包括C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_2-6、C_3-6等。同理，本發明化合物定義中的n員至n+m員表示環原子數為n至n+m個，例如3-12員環包括3員環、4員環、、5員環、6員環、12員環等，也包括n至n+m員的任何一個範圍，例如3-12員環包括3-6員環、3-9員環、5-6員環、5-7員環、6-7員環、6-8員環和6-10員環等。

如在本說明書和隨後的權利要求書中所使用的，詞語“包含”和該詞語的變體如“包括”和“含有”，意指“包括但不限於”，並且不意圖排除例如其他添加劑、成分、整數或步驟。當將要素描述為包括多個成分、步驟或條件時，應理解的是，該要素也可以被描述為包括該多個成分、步驟或條件的任何組合，或“由多個或組合的成分、步驟或條件組成”或“基本上由多個或組合的成分、步驟或條件組成”。

應理解，當本文描述本發明化合物、包含其的醫藥組成物、藥物組合、藥盒以及相關的用途和方法時所涉及的劑量，是基於游離形式的重量，不包括其任何鹽、水合物或溶劑化物，除非說明書中指出該劑量基於鹽、水合物或溶劑化物的重量。

本發明化合物

本申請通篇使用的術語“發明的化合物”和“本發明的化合物”等，除非另外指出，涵蓋本文各個實施方案及其較佳實施方式中定義的式I或式II化合物(包括式Ia、Ia’、Ib、Ib’、I-1、I-2、II-1)、包括其異構體，包括阻轉異構體、對映體混合物、特別是外消旋體、非對映異構體混合物、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、同位素變體、鹽(例如醫藥上可接受的鹽)和前藥。

因此，本發明化合物的上述各類異構體和衍生物由此均涵蓋在本發明範圍內，其各自的含義、製備及具體示例如上文“定義”部分所定義，或為本領域技術所熟知。在一些實施方案中，代謝物、同位素變體或前藥以及其任意組合被酌情排除在外。然而，較佳地為式I化合物和/或其醫藥上可接受的鹽的基本上純的對映體(對映異構體純)、非對映異構體和互變異構體。

本發明還涵蓋本發明化合物的N-氧化物，只要這些化合物含有鹼性氮原子，例如存在於含氮雜環中的氮原子。本發明的某些化合物可以多晶型或無定形形式存在，故也落入本發明的範圍內。

一方面，本發明提供了一組能夠抑制KRas突變蛋白活性、尤其是KRas-G12C活性的式I結構的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物

其中，

A選自C-CN或N；

X、Y和Z各自獨立地選自C、N、O或S；

為單鍵或雙鍵；

R^a每次出現時各自獨立地選自-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-C_1-6烷基、-C_3-8環烷基、鹵素、-NO₂、-CN和側氧基，其中出現的-C_1-6烷基或-C_3-8環烷基視需要進一步被R¹⁰、-OR¹⁰、鹵素或CN取代；

W選自-C(O)-CR¹=C(R²)₂、-C(O)-C≡CR²、-C(O)-C≡N、-S(O)_1-2-CR¹=C(R²)₂、-S(O)_1-2-C≡CR²、-S(O)_1-2-C≡N；或W藉由其中的R¹或R²與B環中W所連接的N以及該N相鄰的環原子一起形成與B環稠合的含氮雜環；

L選自直接連接的鍵、-O-、-S-、-S(O)_1-2-、-NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-；

G選自-O-、-S-、-S(O)_1-2-、-NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-；

R⁸和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、CN、NO₂和視需要被鹵素取代的C_1-6烷基或視需要被鹵素或R¹⁰取代的C_3-8環烷基；

R³選自-(CH₂)_0-6-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基、5-12員雜芳基和3-12員環烷基，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰或N(R¹⁰)₂-取代；

R⁵選自H、鹵素、CN、NO₂、視需要被一個或多個鹵素取代的C_1-6烷基或視需要被一個或多個鹵素或R¹⁰取代的C_3-8環烷基；

m為0或1；

n選自0至3的整數；

條件是：

當m=1時，X、Y、Z均各自獨立地選自C或N，且

表示雙鍵；和

當A為N且m=1時，X和Y中至少一個不是C。

在一種式I化合物的實施方式中，其為式Ia化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，較佳地為式Ia’化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，

其中各個基團如上對式I化合物所定義。

在一種式Ia化合物的實施方式中，m=1。在進一步的實施方案中，m=1、X為C且Y和Z各自獨立地選自C或N，或m=1、X為N且Y和Z各自獨立地選自C或N。在一個具體的實施方式中，式Ia的稠合雙環結構部分例如但不限於：

、

、

、

、

、

、

；較佳

、

；最佳

，其中包含X、Y和Z 的六員環視需要被0、1、2或3個R⁵取代，較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在一種式Ia化合物的實施方式中，m=0。在進一步的實施方案中，m=0、X為C且Z選自C或N；或m=0、X為N且Z選自C或N，或m=0、X為O且Z選自C或N，或m=0、X為S且Z選自C或N。在一個具體的實施方式中，式Ia的稠合雙環結構部分例如但不限於：

、

、

；較佳

，其中的五員環視需要被0、1或2個R⁵取代，較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在一種式I化合物的實施方式中，其為式Ib化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，較佳地為式Ib’化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，

其中各個基團如對式I化合物所定義。

在一種式Ib化合物的實施方式中，m=1。在進一步的實施方案中，m=1、X為C、Y為N且Z選自C或N；或m=1、X為N且Y和Z各自獨立地選自C或N。在一個具體的實施方式中，式Ib的稠合雙環結構部分例如但不限於

、

、

、

、

，較佳

，各自視需要被0、1或2個R⁵取代，較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在一種式Ib化合物的實施方式中，m=0。在進一步的實施方案中，m=0、X為C且Z選自C或N；或m=0、X為N且Z選自C或N；或m=0、X為O且Z選自C或N，或m=0、X為S且Z選自C或N。在一個具體的實施方式中，式Ib的稠合雙環結構部分例如但不限於：

、

；較佳

，其中的五員環視需要被0、1或2 個R⁵取代，較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在一種式I化合物的實施方式中，L為直接連接的鍵。在一種式I化合物的實施方式中，L為-O-。在一種式I化合物的實施方式中，L為-S-、-SO-或-S(O)₂-。在一種式I化合物的實施方式中，L為-NR¹⁰-。在一種式I化合物的實施方式中，L為-CR⁸R⁹-。較佳L選自直接連接的鍵、-O-、-S-、-NR¹⁰-或- CR⁸R⁹-，更佳L選自直接連接的鍵、-O-、-S-或-NH-或-CR⁸R⁹-，最佳L選自直接連接的鍵、-O-、-S-或-NH-。

在一種式I化合物的實施方式中，L為-NR¹⁰-，且R¹⁰選自H或視需要被鹵素取代的C_1-6烷基，較佳R¹⁰為H。在該實施方式中，R¹⁰的實例包括但不限於H、甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基，以及被一個或多個、例如1、2、3或4個鹵素、較佳氟取代的上述各個烷基基團，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟乙基(-CH₂-CHF₂或-CHF-CH₂F)、三氟丙基(-CH(CF₃)(CH₃))等。

在一種式I化合物的實施方式中，L為-CR⁸R⁹-，其中R⁸和R⁹各自獨立地選自H。

在一種式I化合物的實施方式中，L為-CR⁸R⁹-，其中R⁸和R⁹各自獨立地選自H或鹵素，較佳鹵素，例如氟、氯、溴或碘，最佳F。在該實施方式中，L的實例包括但不限於-CHCl-、-CHF-、-CCl₂、-CF₂-，較佳-CHF-或-CF₂-。

在一種式I化合物的實施方式中，L為-CR⁸R⁹-，其中R⁸和R⁹各自獨立地選自鹵素或視需要被鹵素、較佳F取代的C_1-6烷基。在該實施方式中，L的實例包括但不限於-CHCl-、-CHF-、-CCl₂、-CF₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂、-CH(CH₂-CH₃)-、-CH(CF₃)、-CH(CHF₂)、-CH(CH₂-CF₃)-、-C(CH₃)(CH₂-CH₃)-、-C(CF₃)(CH₃)-、-C(CHF)(CF₃)-，較佳-CHF-或-CF₂-。

在一種式I化合物的實施方式中，L為-CR⁸R⁹-，其中R⁸和R⁹各自獨立地選自H、視需要被鹵素、較佳F取代的C_1-6烷基或視需要被鹵素、較佳F或R¹⁰取代的C_3-8環烷基。在該實施方式中，L的實例包括但不限於-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂、-CH(CH₂-CH₃)-、-CH(CF₃)、-CH(CHF₂)、-CH(CH₂-CF₃)-、-C(CH₃)(CH₂-CH₃)-、-C(CF₃)(CH₃)-、-C(CHF)(CF₃)-、-CH(環丙基)-，其中的環丙基可以視需要被取代，例如但不限於

、

、

、

在一種式I化合物的實施方式中，G是-O-。

在一種式I化合物的實施方式中，G是-NR¹⁰-，其中-NR¹⁰-如上對於L為-NR¹⁰-的實施方式中所定義，較佳G為-NH-。

在最佳的式I化合物的實施方式中，G是-O-。

在一種式I化合物的實施方式中，B環為含有3-12個環原子的雜環基，尤其是含有兩個N原子的飽和4-7員單環雜環，或含有兩個氮原子的7-10員飽和螺環、稠環或橋環，各自視需要被一個或多個R^a取代。B環的實例包括但不限於

、

、

、

、

、

、

、

、

；較佳B環選自

或

；最佳

。該該實施方式中，B視需要被0、1或2個R^a取代，R^a較佳為H或C_1-6烷基，具體的示例包括但不限於H、甲基或乙基，最佳為H。

在一種式I化合物的實施方式中，W選自-C(O)-CR¹=C(R²)₂、-C(O)-C≡CR²、-C(O)-C≡N、-S(O)_1-2-CR¹=C(R²)₂、-S(O)_1-2-C≡CR²、-S(O)_1-2-C≡N，其中R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素、CN、NO₂和視需要被-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或鹵素取代的C_1-6烷基。較佳W選自-C(O)-CR¹=C(R²)₂、-C(O)-C≡CR²、-C(O)-C≡N、-S(O)₂-CR¹=C(R²)₂，更佳-C(O)-CR¹=C(R²)₂，其中R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素、較佳F，和視需要被-OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或鹵素、較佳F取代的C_1-6烷基，較佳R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素、較佳F和視需要被-N(R¹⁰)₂或鹵素、較佳F取代的C_1-6烷基，其中R¹⁰較佳為H或視需要被F取代的C_1-6烷基。

在該實施方式中，W的具體實例包括但不限於-C(O)-CH=CH₂、-C(O)-CH=CHF、-C(O)-CF=CHF、-C(O)-CF=CH₂、-C(O)-CH=CH(CH₃)、-C(O)- CH=CH(CF₃)、-C(O)-C(CF₃)=CH(CF₃)、-C(O)-C(CH₃)=CH(CH₂-CH₃)、-C(O)-C(CH₃)=C(CH₂-CH₂-CH₃)、-C(O)-C(CF₃)=CH(CH₂-CH₃)、-C(O)-CH=CH(CH₂-CH₂-CH₃)、-C(O)-C(CH₂-CH₃)=CH₂、-C(O)-C(CH₂-CF₃)=CH₂、-C(O)-C(CH₂-CH₂-CH₃)=CH₂、-C(O)-C(CH₂-CH₃)=CH(CH₂-CH₃)、-C(O)-C(CH₂-CH₃)=CH(CH₂-CF₃)、-C(O)-CH=CH(CH₂-NH₂)、-C(O)-CH=CH(CH₂-N(CH₃)₂)、-C(O)-CH=CH(CH₂-NH(CH₃))、-C(O)-C(CH₂-NH(CH₃))=CH(CH₂-CH₃)、-C(O)-CH=CH(CH₂-CH₂-N(CH₃)₂)、-C(O)-CH=CH(CH₂-OH)、-C(O)-CH=CH(CH₂-OCH₃)、-C(O)-CH=CH(CH₂-OCF₃)、-C(O)-CH=CH(CH₂-SH)、-C(O)-CH=CH(CH₂-SCH₃)、-C(O)-C≡CF、-C(O)-C≡C-CH₃、-C(O)-C≡C-CF₃、-C(O)-C≡C-C(CH₂-N(CH₃)₂)、-C(O)-C≡N、-S(O)₂-CH=CH₂、-S(O)₂-CF=CH₂、-S(O)₂-CH=CH(CH₂-CH₃)、-S(O)₂-CH=CH(CF₃)、-S(O)₂-C(CH₃)=CH(CH₂-CF₃)等。

在一種式I化合物的實施方式中，W選自-C(O)-CR¹=C(R²)₂、-C(O)-C≡CR²-S(O)_1-2-CR¹=C(R²)₂或-S(O)_1-2-C≡CR²，其中R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素、CN、NO₂和視需要被-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或鹵素取代的C_1-6烷基，且W藉由其中的R¹或R²與B環中W所連接的N以及該N相鄰的環原子一起形成與B環稠合的5-7員含氮雜環，例如

，較佳5-6員含氮雜環，其中當W藉由其中的R¹與B環形成稠合的含氮雜環時，=(R²)₂即成為該含氮雜環上攜帶的取代基，例如

；當W藉由其中的R²與B環形成稠合的含氮雜環時，R¹和/或R²即成為該含氮雜環上攜帶的取代基，例如

；此外應當理解，該含氮雜環還可能攜帶R¹和R²各自本身所攜帶的一個或多個上述取代基R’，選自-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或鹵素，或(R¹或R²為帶有支鏈的C_1-6烷基時)被-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、鹵素取代的C_1-6烷基。

在該實施方式中，W的具體和較佳的示例包括但不限於

、

、

、

，其中R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素、CN、NO₂和視需要被-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或鹵素取代的C_1-6烷基，其中R’為視需要存在的R¹或R²本身可能攜帶的取代基，包括H、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、鹵素或(R¹或R²為帶有支鏈的C_1-6烷基時)被-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、鹵素取代的C_1-6烷基。上述較佳稠合環結構W上攜帶的R¹、R²或R’的實例包括但不限於H、F、Cl、甲基、乙基、三氟甲基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、胺基甲基、胺基乙基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基等，最佳R¹、R²或R’均為H。

在一種式I化合物的實施方式中，最佳W為-C(O)-CR¹=C(R²)₂，其中R¹和R²各自獨立地選自H、F、甲基和二甲胺基甲基，最佳R¹和R²均為H。

在一種式I化合物的實施方式中，R³為-(CH₂)_0-6-R^3’，較佳-(CH₂)_0-3-R^3’，更佳-(CH₂)_0-1-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基、5-12員雜芳基和3-12員環烷基，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基，其中的C_1-6烷基、C_3-8烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰、N(R¹⁰)₂-取代。

在該實施方式中，較佳R³為-(CH₂)_0-3-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基(較佳3-7員雜環基)或5-12員雜芳基(較佳5-10員雜芳基)，具體的示例包括但不限於

、

、

、

，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基R⁶和/或R⁷取代：-OH、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-OC_1-6烷基、鹵素、C_1-6烷基或C_3-6環烷基，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、視需要被鹵素取代的C_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代；R⁶或R⁷的示例包括但不限於羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、環丁基、一個或多個氟取代的環丙基或環丁基、三氟甲基取代的環丙基或環丁基、胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基等。

在該實施方式中，更佳R³為-(CH₂)_0-1-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基(較佳3-7員雜環基)或5-12員雜芳基(較佳5-10員雜芳基)，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OC_1-6烷基、鹵素(較佳F)、C_1-6烷基或C_3-6環烷基，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、視需要被鹵素取代的C_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。具體的示例包括但不限於

、

、

、

、

、

，較佳

在該實施方式中，最佳R³為-(CH₂)_0-1-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基(較佳3-7員雜環基)或5-12員雜芳基(較佳5-10員雜芳基)，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OC_1-6烷基、鹵素(較佳F)、C_1-3烷基或C_3-6環烷基，其中的C_1-3烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、視需要被鹵素取代的C_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。具體的實例包括但不限於

、

、

、

、

，其中R⁶和R⁷各自獨立地選自H、C_1-3烷基或C_3-6環烷基，其中的C_1-3烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、視需要被鹵素取代的C_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代，具體的示例包括但不限於甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環丙基、三氟甲基環丙基、胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基等；更進一步佳R³選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

，其中R⁶和R⁷各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基。

在該實施方式的一個較佳示例中，R³為

。在另一個較佳示例中，R³為

。在另一個較佳示例中，R³為

、

、

、

或

，其中R⁶為C_1-3烷基或C_3-6環烷基，視需要進一步被-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代，例如但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基。

在一種式I化合物的實施方式中，R⁴選自C_6-12芳基，較佳苯基或萘基，其各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、5-12員雜芳基、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-N(R¹⁰)₂、 -(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-OR¹⁰、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-R¹⁰，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰、N(R¹⁰)₂取代，其中R¹⁰在每次出現時如上文對式I化合物所定義，或連接於同一個C上的兩個R¹⁰與它們所連接的碳原子一起形成視需要被一個或多個R¹⁰或鹵素取代的C_3-8環烷基。

在該實施方式中，R⁴較佳苯基，視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、C_1-6烷基、5-6員雜芳基、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-N(R¹⁰)₂，其中的C_1-6烷基和5-6員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-N(R¹⁰)₂取代，或連接於同一個C上的兩個R¹⁰與它們所連接的碳原子一起形成視需要被一個或多個R¹⁰或鹵素取代的C_3-6環烷基，其中R¹⁰在每次出現時如上文對式I化合物所定義。較佳R⁴被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、氟、氯、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧雜-2,3-二唑、1-氧雜-2,4-二唑、1-氧雜-2,5-二唑、1-氧雜-3,4-二唑、1-硫雜-2,3-二唑、1-硫雜-2,4-二唑、1-硫雜-2,5-二唑、1-硫雜-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、-C(O)-NH₂、(

)-C(O)-NH₂，其中的C_1-6烷基和5-6員雜芳基視需要進一步被氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基或-NH₂取代。具體的實例包括但不限於

、

、

，其中的取代基R¹¹、R¹²和R¹³各自獨立地選自H、鹵素(較佳氟或氯)、CN、視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷基、OH、-NH₂、視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷氧基或視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_3-6環烷基；較佳地，R¹¹選自CN、鹵素(較佳氟或氯)或C_1-6烷基，R¹²選自H、NH₂或鹵素(較佳氟或氯)，R¹³選自鹵素、OH或NH₂。具體的示例有

在該實施方式中，R⁴較佳為

或

，其中R¹¹ 選自鹵素(較佳氟或氯)或CN，R¹²選自H、鹵素(較佳氟或氯)或-NH₂，R¹³選自鹵素、OH或NH₂。

在一種式I化合物的實施方式中，R⁴選自5-12員雜芳基(較佳5-10員雜芳基)，具體的示例包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-氧雜-2,3-二唑、1-氧雜-2,4-二唑、1-氧雜-2,5-二唑、1-氧雜-3,4-二唑、1-硫雜-2,3-二唑、1-硫雜-2,4-二唑、1-硫雜-2,5-二唑、1-硫雜-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、咪唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[4,3-d]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[3,4-c]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶、異吲哚、嘌呤、中氮茚、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]噠嗪、吡咯并[1,2-b]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、5H-吡咯并[3,2-b]吡嗪、1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑林、喹喔啉、酞嗪、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、1,5-萘啶、2,6-萘啶、2,7-萘啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、嘧啶并[5,4-d]嘧啶、吡嗪并[2,3-b]吡嗪和嘧啶并[4,5-d]嘧啶，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、5-12員雜芳基、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-OR¹⁰、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-R¹⁰，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰、N(R¹⁰)₂取代，其中R¹⁰在每次出現時如上文對式I化合物所定義，或連接於同一個C上的兩個R¹⁰與它們所連接的碳原子一起形成視需要被一個或多個R¹⁰或鹵素取代的C_3-6環烷基；較佳被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、側氧或C_1-6烷基。

在該實施方式中，R⁴較佳為選自以下的5-12員雜芳基(較佳5-10 員雜芳基)：

、

、

、

、

，其中的取代基R¹¹、R¹²和R¹³各自獨立地選自鹵素(較佳氟或氯)、視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷基、OH、-NH₂、視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷氧基或視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_3-6環烷基，較佳各自獨立地選自鹵素(較佳氟或氯)或視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷基。具體的取代基示例包括但不限於：氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，以及被一個或多個氟或氯取代的乙基、丙基或丁基，以及環丙基、環丁基、環戊基，以及被一個或多個氟或氯取代的環丙基、環丁基、環戊基。R⁴的具體示例有：

較佳地，R⁴選自C₆芳基或5-10員雜芳基(較佳含有1或2個N原子的苯并雜芳基)，視需要被鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-OH、-NH₂-、CN或側氧取代，其中的C_1-6烷基視需要進一步被鹵素、-OH、-O-C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代。R⁴更較佳為

或

，其中R¹¹選自鹵素(較佳氟或氯)或 CN，R¹²選自H、鹵素(較佳氟或氯)或-NH₂，R¹³選自鹵素、OH或NH₂，具體的示例如上文對R⁴所示；或者R⁴更佳為

、

、

、

、

、

、

，其中的取代基R¹¹或R¹²各自獨立地選自鹵素(較佳氟或氯)或視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷基，具體的取代基示例包括但不限於：氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，以及被一個或多個氟或氯取代的乙基、丙基或丁基；具體的R⁴示例包括

、

、

。最佳R⁴選自

、

、

、

、

在一種式I化合物的實施方式中，R⁵選自H。在另一種式I化合物的實施方式中，R⁵為鹵素，具體地為氟、氯、溴、碘，較佳F或Cl，最佳Cl。在另一種式I化合物的實施方式中，R⁵為硝基或氰基。在另一種式I化合物的實施方式中，R⁵為視需要被一個或多個鹵素取代的C_1-6烷基，示例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、被1-3個氟或氯取代的甲基、被1-5個氟或氯取代的乙基、被1-7個氟或氯取代的丙基等。在另一種式I化合物的實施方式中，R⁵為視需要被一個或多個鹵素或視需要被鹵素取代的C_1-6烷基取代的C_3-8環烷基，示例包括但不限於視需要被1-4個氟或氯取代的環丙基、視需要被1-3個氟或氯取代的甲基取代的環丙基。

在該實施方式中，R⁵最佳為H、氯、氟、甲基或環丙基。

較佳地，本發明的第一方面提供了能夠抑制KRas突變蛋白活性、尤其是KRas-G12C活性的式I的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其具有式I-1結構，

其中，

A選自C-CN或N；

X選自C、N、O或S；

Y和Z各自獨立地選自C或N；

為單鍵或雙鍵；

B環選自

、

、

或

；

R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素和視需要被-OR¹⁰或-N(R¹⁰)₂取代的C_1-6烷基；

L選自直接相連的鍵、-O-、-S-或-CR⁸R⁹-；

G選自-O-或-NR¹⁰-；

R⁸和R⁹各自獨立地選自H、鹵素和視需要被鹵素取代的C_1-6烷基；

R³為-(CH₂)_0-3-R^3’，其中R^3’選自以下3-12員雜環基或5-12員雜芳基：

、

、

、

、

、

、

、

，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基 R⁶和/或R⁷取代：-OH、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-OC_1-6烷基、鹵素、C_1-6烷基或C_3-6環烷基，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、視需要被鹵素取代的C_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代；

R⁴選自

、

、

、

、

，其中的取代基R¹¹、R¹²和R¹³各自獨立地選自H、鹵素、視需要被鹵素取代的C_1-6烷基、OH、-NH₂、視需要被鹵素取代的C_1-6烷氧基或視需要被鹵素取代的C_3-6環烷基；

R⁵選自H或鹵素；

m為0或1；

n選自0至3的整數；

條件是：

當m=1時，X選自C或N，且

表示雙鍵；

當A為N且m=1時，X和Y中至少一個不是C。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，A為C-CN。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，A為N。

在一個實施方式中，當m=1時，X、Y、Z各自獨立地選自C或N，且

表示雙鍵。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，其中含X、Y、Z和A的稠合雙環結構部分選自

、

、

、

其中包含X、Y和Z的六員環視需要被0、1、2或3個R⁵取代，較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

、

、

、

、

、

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，其中含X、Y、Z和A的稠合雙環結構部分較佳選自

、

、

、

、

，最佳

，其中包含X、Y和Z的環視需要被0、1、2或3個R⁵取代，較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，B環為

。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，L為-O-。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，L為直接連接的鍵。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，G為-O-。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，G為-NH-。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，R³選自

、

、

、

，其中R⁶和R⁷各自獨立地選自H、C_1-3烷基或C_3-6 環烷基，各自視需要被鹵素、視需要被鹵素取代的C_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂取代；較佳各自獨立地選自H、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、三氟甲基環丙基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基。

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，R³選自

、

、

、

、

、

、

，其中R⁶ 和R⁷各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或環丙基。

在式I-1化合物的一個較佳實施方式中，R³為

。在另一個較佳實施方式中，R³為

。在另一個較佳實施方式中，R³為

、

、

、

或

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，R³選自

、

、

、

、

、

，較佳

在一個式I-1化合物的具體實施方式中，R⁴選自

、

、

、

；最佳R⁴選自

、

、

最佳的本發明化合物為以下式I-2的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑化物的一種具體實施方式，

I-2

其中各個基團如上文對於式I-1化合物的一般、具體或較佳實施方式所定義。

在這方面，本發明還提供了一組能夠抑制KRas突變蛋白活性、尤其是KRas-G12C活性的式II結構的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，

其中：

A為C-CN或N；

X、Y和Z各自獨立地選自C、N、O或S；

為單鍵或雙鍵；

R^a每次出現時各自獨立地選自-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-C_1-6烷基、-C_3-8環烷基、鹵素、-NO₂、- CN和側氧基，其中出現的-C_1-6烷基或-C_3-8環烷基視需要進一步被R¹⁰、-OR¹⁰、鹵素或CN取代；

G選自-O-、-S-、-S(O)_1-2-、-NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-；

E選自H、鹵素或-L-R³；

L選自直接連接的鍵、-O-、-S-、-S(O)_1-2-、-NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-；

R³選自-C_0-6伸烷基-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基、5-12員雜芳基、3-12員環烷基、C_1-6烷基或C_6-12芳基，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰或N(R¹⁰)₂-取代；

R⁴選自C_6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、5-12員雜芳基、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-OR¹⁰、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-R¹⁰，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰、N(R¹⁰)₂取代，其中 R¹⁰在每次出現時如上所定義，或連接於同一個C上的兩個R¹⁰與它們所連接的碳原子一起形成視需要被一個或多個R¹⁰或鹵素取代的C_3-8環烷基；

m為0或1；

n選自0至3的整數；

條件是：

當m=1時，X、Y、Z均各自獨立地選自C或N，且

表示雙鍵；和

當A為N且m=1時，X和Y中至少一個不是C。

在一個式II化合物的最佳實施方式中，G為O。

在一個式II化合物的實施方式中，A為C-CN。在進一步的實施方案中，m=1、X為C且Y和Z各自獨立地選自C或N，或m=1、X為N且Y和Z各自獨立地選自C或N。在具體的實施方式中，式II的稠合雙環結構部分例如但不限於上文對式Ia化合物給出的相應示例；最佳

，其中包含X、Y和Z的六員環視需要被0、1、2或3個R⁵取代，較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在一個式II化合物的實施方式中，A為C-CN。在進一步的實施方案中，m-0、X為C且Z選自C或N；或m=0、X為N且Z選自C或N，或m=0、X為O且Z選自C或N，或m=0、X為S且Z選自C或N。在一個具體的實施方式中，式II的稠合雙環結構部分例如但不限於上文對式Ia化合物給出的相應示例；較佳

在一個式II化合物的實施方式中，A為N。在進一步的實施方案中，m=1、X為C、Y為N且Z選自C或N；或m=1、X為N且Y和Z各自獨立地選自C或N。在一個具體的實施方式中，式II的稠合雙環結構部分例如但不限於上文對式Ib化合物給出的相應示例，較佳

，各自視需要被 0、1或2個R⁵取代、較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在一個式II化合物的實施方式中，A為N。在進一步的實施方案中，m=0、X為C且Z選自C或N；或m=0、X為N且Z選自C或N；或m=0、X為O且Z選自C或N，或m=0、X為S且Z選自C或N。在一個具體的實施方式中，式II的稠合雙環結構部分例如但不限於上文對式Ib化合物給出的相應示例；較佳

，其中的五員環視需要被0、1或2個R⁵取代、較佳被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在一個較佳的式II化合物的實施方式中，式II的稠合雙環結構部分選自

、

或

，更佳

或

，其中包含X、Y和Z的環視需要被0或1個 R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在上述式II化合物的任一實施方式中，B環為含有3-12個環原子的雜環基，尤其是含有兩個N原子的飽和4-7員單環雜環，或含有兩個N原子的7-10員飽和螺環、稠環或橋環，各自視需要被一個或多個R^a取代。B環的實例包括但不限於上文對式I化合物的B環給出的相應示例，最佳

，視需要被1-2個R^a取代，R^a較佳為C_1-6烷基，最佳為CH₃。

在上述式II化合物的任一實施方式中，W具有上文對式I化合物給出的、針對W的各個具體實施方式、其較佳實施方式及示例；最佳W為-C(O)-CR¹=C(R²)₂，其中R¹和R²各自獨立地選自H、F、甲基和二甲胺基甲基，最佳R¹和R²均為H。

在上述式II化合物的任一實施方式中，L具有上文對式I化合物給出的、針對L的各個具體實施方式、其較佳實施方式及示例；最佳L為不存在、-O-、-NH-或-S-。

在上述式II化合物的任一實施方式中，E為-L-R³，L為不存在；或E為-L-R³，L為-O-；或E為-L-R³，L為-NH-；或E為-L-R³，L為-S-。

在上述式II化合物的任一實施方式中，R³具有上文對式I化合物給出的、針對R³的各個具體實施方式及其較佳實施方式及示例。

或者/進一步，在上述式II化合物的任一實施方式中，R³為-C_0-6伸烷基-R^3’，較佳-C_0-3伸烷基-R^3’，最佳-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基、5-12員雜芳基或C_6-10芳基，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰或N(R¹⁰)₂-取代；較佳各自被一個或多個選自以下的取代基取代：-OC_1-6烷基、鹵素(較佳F)、C_1-6烷基或C_3-6環烷基，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、-NH₂、-OC_1-6烷基、C_1-6烷基、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。具體的實施方式包括但不限於

、

、

，其中R⁶和R⁷各自獨立地選自：-OH、-NH₂、- NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-OC_1-6烷基、鹵素、C_1-6烷基或C_3-6環烷基，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、視需要被鹵素取代的C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代；R⁶或R⁷的示例包括但不限於羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、環丁基、一個或多個氟取代的環丙基或環丁基、三氟甲基取代的環丙基或環丁基、胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基等。

在該實施方式中，具體的R³示例包括但不限於

在該實施方式中，較佳R^3’選自3-7員雜環基、5-10員雜芳基或C₆芳基，各自視需要被C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或C_3-6環烷基取代，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或-N(R¹⁰)₂取代，具體地， R³選自

(例如

)、

(例如

)、

、

，其中R⁶選自C_1-6烷基或C_3-6環烷基，視需要進一步被C_1-6烷基或 N(R¹⁰)₂取代，R⁷選自C_1-6烷基或-O-C_1-6烷基；R⁶或R⁷的示例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、環丙基、環丁基、胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基等。具體的示例有

、

在該實施方式的一個較佳示例中，R³為

。在另一個較佳示例中，R³為

。在另一個較佳示例中，R³為

、

、

、

或

，其中R⁶為C_1-6烷基或C_3-6環烷基，視需要進一步被-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基。在另一個較佳示例中，R³為

，其中R⁶ 為C_1-6烷基，視需要進一步被-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基；最佳R⁶為被-N(C_1-6烷基)₂取代的C_1-3烷基。

在上述式II化合物的任一實施方式中，R⁴具有上文對式I化合物給出的、針對R⁴的各個具體實施方式及其較佳實施方式及示例。較佳地，R⁴選自C₆芳基或5-10員雜芳基(較佳含有1或2個N原子的苯并雜芳基)，視需要被鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-OH、-NH₂-、CN或側氧取代，其中的C_1-6烷基視需要進一步被鹵素、-OH、-O-C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代。

在上述式II化合物的任一實施方式中，R⁵具有上文對式I化合物給出的、針對R⁵的各個具體實施方式及其較佳實施方式及示例。

較佳地，上文所述式II化合物是如下式II-1化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，

其中：

A為C-CN或N；

X選自C、N、O或S；

Y和Z各自獨立地選自C或N；

為單鍵或雙鍵；

B環為

；

R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素和視需要被-OR¹⁰、CN或-N(R¹⁰)₂取代的C_1-6烷基；

E為-L-R³；

L選自直接相連的鍵、-O-、-NH-或-S-；

G為-O-或-NH-；

R³為-C_0-3伸烷基-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基、5-12員雜芳基或C_6-10芳基，各自視需要被鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或C_3-6環烷基取代，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代；

R⁴選自C_6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要被鹵素、C_1-6烷基、-OH、-NH₂-、-NH(C_1-6烷基)-、-N(C_1-6烷基)₂-、側氧、CN、-O-C_1-6烷基或C_3-6環烷基取代，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、-OH、-O-C_1-6烷基、C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代；

R⁵選自H或鹵素；

m為0或1；

n選自0至3的整數；

條件是：

當m=1時，X選自C或N，且

表示雙鍵；和

當A為N且m=1時，X和Y中至少一個不是C。

在一個式II-1化合物的實施方式中，A為C-CN。在另一個式II-1化合物的實施方式中，A為N。

在上述式II-1化合物的實施方式中，其中稠合雙環結構部分選自

、

或

，更佳

或

，其中包含X、Y和Z的環視需要被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。

在上述式II-1化合物的任一實施方式中，R³選自上文對式II化合物各實施方式的相應R³給出的定義。較佳地，R³為-R^3’，其中R^3’選自3-7員雜環基、5-10員雜芳基或C₆芳基，各自視需要被C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或C_3-6環烷基取代，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或- N(R¹⁰)₂取代；更佳地，R³選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

，其中R⁶選自C_1-6烷基或C_3-6環烷基，視需要進一步被C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代，R⁷選自C_1-6烷基，R⁶或R⁷的示例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2- (二甲基胺基)乙基等。最佳地，在一種具體的實施方式中，R³為

；在另一種具體的實施方式中，R³為

；在另一種具體的實施方式中，R³為

、

、

、

或

，其中R⁶為C_1-6烷基或C_3-6環烷基，視需要進一步被-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基。在另一種具體的實施方式中，R³ 為

，其中R⁶為C_1-6烷基，視需要進一步被-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基。進一步最佳R⁶為被-N(C_1-6烷基)₂取代的C_1-3烷基。

在上述式II-1化合物的任一實施方式中，R⁴選自上文對式II化合物各實施方式的相應R⁴給出的定義。較佳地，R⁴選自C₆芳基或5-10員雜芳基(較佳含有1或2個N原子的苯并雜芳基)，視需要被鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-OH、-NH₂-、CN或側氧取代，其中的C_1-6烷基視需要進一步被鹵素、- OH、-O-C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代。更佳地，R⁴選自

或

，其中R¹¹、R¹²和R¹³各自獨立地選自鹵素(較佳氟或氯)、CN、視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷基、OH、-NH₂或視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷氧基；較佳地，其中R¹¹選自鹵素(較佳氟或氯)或CN，R¹²選自H或鹵素(較佳氟或氯)或-NH₂，R¹³選自鹵素、OH或NH₂；或者R⁴選自

、

，其中R¹¹或R¹²各自獨立地選自鹵素(較佳氟或氯)或視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷基，具體的示例包括但不限於：氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，以及被一個或多個氟或氯取代的乙基、丙基或丁基，具體的較佳R⁴示例包括

、

、

。最佳R⁴選自

、

、

、

、

在上述式II-1化合物的任一實施方式中，n為0；或n為1，且R⁵選自F或Cl。

在上述式II-1化合物的任一實施方式中，G為O。

需要說明的是，本發明的式I化合物和式II化合物涵蓋以上各個獨立的具體實施方式，還涵蓋上述各個具體實施方式的任何組合或亞組合的實施方式，也涵蓋以上任何較佳、更佳或最佳定義的任何組合所構成的實施方式。

特別考慮到的是，如無特別說明，關於本發明的一個實施方案討論的任何限制可以適用於本發明的任何其它實施方案。

上述本發明的化合物的具體實施方式包括但不限於下文合成實施例A1-145和實施例B1-8的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物：

本發明的化合物的較佳具體實施方式包括下文合成實施例A1、A3、A4、A6-16、A28、A30、A51-53、A55-56、A65-66、A69-70、A81、A103、A105-107、A112-114、A116、A118-120、A122、A130-131、A136-137、A144和實施例B2的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

本文以上所定義的本發明化合物及其各種具體實施方式是Ras突變、尤其是KRas突變抑制劑。如下文活性實施例部分所示，本發明的化合物、尤其是本文上下文具體示例的化合物在所示細胞測定法中顯示對Ras突變、尤其是KRas G12C突變的抑制作用，IC50在0.1nM~10μM範圍，例如0.1nM~5μM、0.1nM~1μM、1nM~5μM、1nM~1μM、1nM~0.5μM，較佳在0.1nM~0.5μM或1nM~0.5μM範圍。故本發明化合物可用於治療或預防由Ras突變、較佳KRas突變、最佳KRas G12C突變介導的疾病，例如可藉由抑制Ras突變、較佳KRas突變、最佳KRas G12C突變來治療的疾病或病症，或Ras突變、較佳KRas突變、最佳KRas G12C突變活性在其中扮演角色或牽涉的疾病或病症，尤其是藉由抑制Ras突變、較佳KRas突變、最佳KRas G12C突變來治療或預防腫瘤或癌症。

除顯示Ras突變、較佳KRas、最佳KRas G12C突變抑制活性外，本文所定義的化合物及其各種具體實施方式、尤其是實施例化合物，因具有改進的結構模式，相比現有技術已有的KRas突變蛋白抑制劑，保留了相當的或增強的、甚至顯著增強的KRas突變蛋白以及相關癌細胞增殖抑制活性；具有不同的生物活性譜而可用於新的適應症；具有改進的代謝穩定性，從而帶來更好的藥物動力學性質；並有改善的物理化學性質，從而具有良好的成藥性，比如更容易在體內吸收等。

基於以上，本發明還提供以下各個方面的技術方案。

一方面，本發明提供了用作藥物的本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

另一方面，本發明提供用於治療和/或預防由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病的本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

醫藥組成物及其施用

另一方面，本發明提供醫藥組成物，其包含以上定義的本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發明的醫藥組成物可用於治療或預防由Ras突變、尤其KRas突變介導的疾病，較佳KRas G12C突變介導的疾病，例如腫瘤或癌症。

上述本發明醫藥組成物，可以藉由本領域技術人員已知的技術來配製，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences第20版中公開的技術。

本發明醫藥組成物的給藥和施用均符合良好的醫學實踐。在此背景下需要考慮的因素包括所治療特定障礙、所治療的特定哺乳動物、個體患者的臨床情況、障礙的起因、藥劑遞送位置、施用方法、施用安排以及醫生從業者熟知的其它因素。本發明醫藥組成物的最佳劑量水平和給藥頻率將藉由藥學領域所要求的臨床試驗確定。通常，例如，口服施用的日劑量範圍在約0.001mg至約100mg每kg患者體重範圍間，常為0.01mg至約50mg每kg體重，例如0.1至10mg每kg體重，較佳約0.01至約35mg每kg體重，以單劑量或分劑量服用。對於70kg的人類受試者，適合的劑量範圍為約0.07至約7000mg/天，較佳約0.7至約2500mg/天。應當理解，可能有必要在某些情況下使用超出這些限制的劑量。

本發明的組合物可採取任意合適方式施用，包括口服、局部(包括頰和舌下)、直腸、陰道、透皮、胃腸外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內、吸入和硬膜外和鼻內，和如需局部治療，也可採取病灶內施用。胃腸外輸注包括肌肉、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下施用。在一些實施方案中，採用口服施用。

本發明的組合物可以以任意便捷的施用形式給藥，例如片劑、粉末、膠囊、錠劑、顆粒、溶液、分散劑、混懸劑、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。所述組合物可含有藥物製劑中的常規組分，例如稀釋劑(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、載體、pH調節劑、緩衝劑、甜味劑、填充劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、加香劑、調味劑、其它已知添加劑以及其它活性劑。合適的載體和賦形劑為本領域技術人員熟知並詳述於例如Ansel, Howard C.,等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004中。

治療方法和用途

如上所述，本發明的化合物及其各種具體實施方式的化合物、尤其是實施例中具體製備和表徵的化合物，顯示出對Ras突變、尤其是KRas G12C突變的抑制作用。

因此，另一方面，本發明提供了一種抑制細胞中KRas突變、尤其KRas G12C的方法，包括使細胞與本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物相接觸以抑制細胞中KRas突變、尤其KRas G12C的活性。

基於同樣的性質，本發明還相應地提供一種抑制哺乳動物中異常細胞生長的方法，包括給該哺乳動物施用治療有效量的本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或包含本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的醫藥組成物。

另一方面，本發明提供了用於治療和/或預防由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病的方法，包括向有需要的對象施用治療有效量的本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或包含本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的醫藥組成物。

另一方面，本發明提供了本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或包含本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的醫藥組成物的用途，用於抑制細胞中KRas突變、尤其KRas G12C，或用於抑制哺乳動物中異常細胞生長，或用於治療和/或預防由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病。

另一方面，本發明提供了本發明的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或包含本發明的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病的藥物中的用途。

對上述本發明提供的各個方法和用途技術方案而言，所述異常細胞生長或由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病尤其指的是癌症或腫瘤。較佳地，該異常細胞生長或癌症或腫瘤與KRas突變相關，更佳與KRas-G12C突變相關，包括但不限於肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。

對上述本發明提供的各個方法和用途技術方案而言，該異常細胞生長或由Ras突變、較佳KRas突變、更佳與KRas-G12C介導的疾病特別佳肺癌、結腸癌、胰腺癌和卵巢癌。

因此，在該方面的較佳實施方案中，本發明提供了用於藉由抑制KRas-G12C突變而治療或預防癌症或腫瘤的上述各項方法和用途技術方案。在更進一步較佳的實施方案中，本發明提供了藉由抑制KRas-G12C突變而治療或預防肺癌、結腸癌、胰腺癌和卵巢癌的上述各項方法和用途技術方案。

藥物組合

本發明的化合物可以作為唯一的活性成分進行施用，也可以與另外的藥物或療法組合進行施用。

因此，另一方面，本發明提供了藥物組合，其包含本發明的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物以及其他活性劑，或由二者組成。該藥物組合用於抑制哺乳動物中異常細胞生長，或用於治療和/或預防由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病。

所述其他活性劑可以是一種或多種另外的本發明化合物，或可以是與本發明化合物相容即不會相互不利影響、或具有互補活性的第二種或另外的(例如第三種)化合物，例如這些活性劑可以是已知調節其他生物活性通路的化合物，或者可以是調節本發明化合物所涉及生物活性通路中的不同組分的化合物，或甚至是與本發明化合物的生物靶點相重疊的化合物。

在一個具體的實施方案中，可以與本發明化合物組合使用的其他活性劑包括但不限於化療劑、治療性抗體和放療，例如烷化劑、抗代謝物、細胞週期抑制劑、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、抗激素類藥物、血管生成抑制劑、細胞毒性劑，以及破壞或抑制Ras-Raf-ERK或PI3K-AKT-TOR信號傳導通路的化合物。該與本發明化合物組合使用的其它活性劑的實例是本領域內熟知的並包括如WO2019/051291A1中公開的列表，將該部分以引文形式併入本文。

與本發明組合使用的其他活性劑可以與本發明的化合物藉由相同或不同的施用途徑同時、分別或依次地進行施用。所述其他活性劑可以與本發明化合物在單一醫藥組成物中共同施用，或與本發明化合物處於不同的離散單元中分別施用，例如組合產品，較佳為藥盒形式，當分別施用時可以同時或相繼進行，所述相繼施用在時間上可以是接近或隔遠的。它們可以由相同或不同的製造商製備和/或配製。而且，本發明的化合物和其他活性劑可以(i)在將組合產品發送給醫師之前(例如在包含本發明的化合物和另外的藥物的藥盒的情形中)；(ii)在臨施用前由醫師自身(或在醫師指導下)；(iii)由患者自身、例如在本發明的化合物和其他活性劑的依次施用期間一起加入組合治療中。

本發明的化合物還可以與抗腫瘤療法組合，所述抗腫瘤療法包括但不限於手術、輻射治療、移植(例如幹細胞移植、骨髓移植)、腫瘤免疫療法和化療等。

因此，另一方面，本發明還提供了藥盒，其包含兩種或多種單獨的醫藥組成物，其中至少一種包含本發明的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及分別容納所述組合物的裝置，如容器、分裝瓶或分立的箔包裝，例如用於包裝片劑、膠囊等的泡罩包裝。本發明的藥盒特別適用於施用不同的劑型，如口服劑型和胃腸外劑型，或者適合於以不同的劑量間隔施用不同的組合物。

對於上述本發明的醫藥組成物、藥物組合或藥盒的技術方案而言，其中所涉及的異常細胞生長或由Ras突變、較佳KRas突變介導的疾病如上文對於本發明方法和用途所定義。

對於上述本發明化合物、醫藥組成物、方法、用途、藥物組合及藥盒而言，較佳上文所述本發明化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，更佳式II-1具體實施方案中所定義的化合物以及上文所列的具體化合物；最佳上文所列的“最較佳的本發明化合物”、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。

當本文描述藥物或其醫藥上可接受的鹽的劑量時，應理解，該劑量基於游離鹼的重量，不包括其任何水合物或溶劑化物，除非說明書中指出該劑量基於鹽、水合物或溶劑化物的重量。

本發明化合物的製備方法

另一方面，本發明還提供了本發明所定義化合物的製備方法。

本發明的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物可以藉由多種方法、包括下文給出的方法、實施例中給出的方法或與之類似的方法製備。下文舉例說明了合成本發明化合物的通用合成方案。

對於各通用合成方案的各個反應步驟而言，適當的反應條件是本領域技術人員已知的或可以常規確定的。用於合成本發明化合物的方法步驟可以在本身已知的反應條件(包括具體提及的那些條件)下、在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑而言是惰性的且可溶解所用試劑的溶劑或稀釋劑)的情況下、在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H⁺形式)的情況下、根據反應和/或反應物的性質在降低的、正常的或升高的溫度(例如約-100℃至約190℃，包括例如約-78℃至約150℃，例如約0℃至約125℃、室溫、-20至40℃或回流溫度)下、在大氣壓力下或在密閉容器中、當適宜時在加壓下、和/或在惰性氣氛例如氬氣或氮氣氣氛下進行。

根據所用化合物的反應性的不同，上述反應通常將在室溫至所用溶劑的沸騰溫度之間的溫度進行。

在製備這些化合物中使用的原料和試劑通常可商購獲得，或者可以藉由下文的方法、與下文給出的方法類似的方法或本領域已知的方法制得。

除非在方法的描述中另有說明，否則適用於任何特定反應的那些溶劑的溶劑包括：具體提及的那些溶劑，或者例如水；酯類，如低級鏈烷酸低級烷基酯，例如乙酸乙酯；醚類，如脂肪族醚，例如乙醚，或環狀醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液體芳族烴類，如苯或甲苯；醇類，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，如乙腈；鹵化烴類，如二氯甲烷或氯仿；醯胺類，如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基乙醯胺；鹼類，如雜環氮鹼類，例如吡啶或三乙胺；羧酸酐類，如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或支鏈烴類，如環己烷、己烷或異戊烷；或這些溶劑的混合物，例如水溶液。該類溶劑混合物也可用於後處理，例如藉由色譜法或分配進行的後處理。

如果需要，合成反應流程中的原料和中間體可以採用常規技術進行分離和純化，所述技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。如果中間體和終產物以固體形式獲得，則純化也可以藉由再結晶或陳化來進行。所述材料可以採用包括物理常數和波譜數據在內的常規方法表徵。

反應混合物以常規方式後處理，例如藉由與水混合，分離各相，並在適當時藉由色譜法純化粗產物來進行。

本領域技術人員能認識到本發明化合物中是否存在立體中心。在反應的所有階段，所形成的異構體的混合物可被分離成單個異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或者分離成任何所需的異構體混合物，例如外消旋物或非對映異構體的混合物，參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience,1994)。

在某些特定情況下，可能有必要使用適當的保護基團保護特定的反應基團以避免與其他反應性基團的副反應，所述基團可能存在於本發明化合物中並且可能競爭或干擾反應。僅作為實例，如果本發明化合物中的一個或多個基團是或包含基團C(O)OH、NH₂或OH且該基團具有比期望反應位置相似或甚至更強反應性，則在期望的反應發生之前保護這些基團是有利的。在這些情況下，可能有必要進行額外的脫保護步驟以在在期望的反應完成之後除去這些保護基。適合的保護基和採用這樣的適合保護基保護和脫保護不同取代基的方法是本領域技術人員眾所周知的；其實例可以見於T.Greene和P.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第3版),John Wiley & Sons,NY(1999)中。

本發明還涉及如下製備方法：其中將可在下文所述各製備方法和流程中的任何步驟以中間體形式獲得的化合物，用作起始材料並且進行剩餘的方法步驟，或者其中起始材料在反應條件下原位形成或以衍生物的形式例如以被保護的形式或鹽形式使用，或者可按照本發明的方法獲得的化合物在所述方法條件下生成並且被進一步原位處理。

本發明的化合物可以根據以下方案製備，其中如果沒有另外說明，則變量如上文所定義。

合成方案I：

其中R³和R⁴如上文對式I、II或式I-1、II-1化合物的各個實施方式所定義；Y對應於上文對式I、II或式I-1、II-1化合物的各個實施方案所定義的B；X對應於上文對式I、II或式I-1、II-1化合物的各個實施方案所定義的L；PG為保護基。

在步驟A中，R⁴基團的引入可以藉由芳香親核取代反應得以實現，本領域技術人員熟知這類反應所需的反應條件。之後根據步驟B，將所得硝基化合物還原得到胺基化合物3。後者藉由步驟C實現胺酸縮合，得到化合物4。化合物4在恰當鹼性條件下環化生成化合物5。化合物5藉由氯代反應，得到化合物6。化合物6與帶有不同保護基的片段Y藉由取代反應得到化合物7，後者再藉由親核取代或者催化偶聯反應引入其中X選自-O-、-S-、-S(O)_1-2-、 -NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-的R³-X基團，得到化合物8。化合物8脫保護基(如Boc等)，得到化合物9。化合物9與醯氯或者羧酸發生醯化反應，得到通式I所示化合物，其對應於其中A為C-CN的本發明化合物的子集。

在該合成方案1中涉及的親核取代、硝化還原、縮合反應、環化、催化偶聯和醯化反應的典型反應條件和/或所用試劑是本領域熟知的，屬於本領域技術人員的常規經驗範圍，或者可以由本領域技術人員基於本領域關於此類反應的典型條件、基於所用原料和目標產物的取代模式而做出適當改變而確定。

合成方案II：

通式II的化合物可按照下列通用方法合成。

藉由步驟J將化合物3氯化得到化合物10。後續從化合物10到通式II所示分子的合成方法與合成方案I中合成方法一致，其對應於其中A為C-CN的本發明化合物的子集.

合成方案III：

通式III的化合物可按照下列通用方法合成。

其中R³、R⁴和R⁵如上文對式I、II或式I-1、II-1化合物的各個實施方式所定義；Y對應於上文對式I、II或式I-1、II-1化合物的各個實施方案所定義的B；PG為保護基。

化合物7或者14可藉由方案I或者方案II得到。在步驟K中，化合物7或者14與其中X為硼酸或者頻哪醇硼酯的R³-X基團偶聯(如鈀催化的碳-碳鍵偶聯)得到化合物17。然後，按照合成方案1步驟I的工藝，將化合物17脫除保護劑以及醯基化，得到通式III所示化合物，其對應於其中A為C-CN的本發明化合物的子集。

合成實施例

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例是示例性的，不應視為對本發明保護範圍的限制。

本文在對實施方案和隨後的具體實施例的描述中，使用了以下縮寫：

AcOH(乙酸)；Ag₂O(氧化銀)；aq(水溶液)；BINAP(1，1’-聯-2-萘酚)；Boc(三級丁氧基羰基)；n-BuLi(正丁基鋰)；t-BuOK(三級丁醇鉀)；t-BuXphos((2-二三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1，1’-聯苯-2-基))；CDCl₃(氘代氯仿)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)；CS₂(二硫化碳)；Cs₂CO₃(碳酸銫)；CuCl(氯化亞銅)；CuI(碘化亞銅)；DAST(二乙胺基三氟化硫)；DCM(二氯甲烷)；DHP(3,4-二氫-2H-吡喃)；DIEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMA(N,N-二甲基乙醯胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；DMSO-d ₆(六氘代二甲亞碸)；DPPA(疊氮磷酸二苯酯)；EA(乙酸乙酯)；EDTA-K2(乙二胺四乙酸二鉀鹽)；EtOH(乙醇)；FCC(快速柱層析)；FeCl₃(三氯化鐵)；g(克)；h(小時)；HATU(2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽)；HCl(氯化氫)；H₂O(水)；H₂SO₄(硫酸)；IV(靜脈給藥)；K₂CO₃(碳酸鉀)；KI(碘化鉀)；KOH(氫氧化鉀)；LCMS(液質連線)；LC-MS/MS(液譜-質譜-質譜連線)；LDA(二異丙基胺基鋰)；LiAlH₄(四氫鋁鋰)；LiCl(氯化鋰)；LiOH(氫氧化鋰)；MeCN(乙腈)；MeI(碘甲烷)；MeOH(甲醇)；Methanol-d ₄(四氘代甲醇)；mg(毫克)；MHz(兆赫茲)；min(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；MTBE(甲基三級丁基醚)；m/z(質荷比)；N₂(氮氣)；NaCl(氯化鈉)；NaH(氫化鈉)；NaHCO₃(碳酸氫鈉)；NaNO₂(亞硝酸鈉)；NaOH(氫氧化鈉)；Na₂SO₃(亞硫酸鈉)；Na₂SO₄(硫酸鈉)；Na₂S₂O₃(硫代硫酸鈉)；Na₂S₂O₄(連二硫酸鈉)；NBS(溴丁二醯亞胺)； NCCH₂CO₂H(2-氰基乙酸)；NCS(氯丁二醯亞胺)；NH₃(胺)；NH₄Cl(氯化銨)；NH₂NH₂(肼)；NMI(N-甲基咪唑)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；NMR(核磁共振)；Pd/C(鈀碳)；Pd₂(dba)₃(三(二亞苄基丙酮)二鈀)；Pd(OAc)₂(醋酸鈀)；PE(石油醚)；PEG(聚乙二醇)；PCl₅(五氯化磷)；PO(口服給藥)；POCl₃(三氯氧磷)；PPTS(吡啶對甲苯磺酸鹽)；i-Pr₂NH(二異丙胺)；r.t.(室溫)；SiO₂(矽膠)；SnCl₂(氯化亞錫)；TCFH(N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽)；TEA/Et₃N(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；TLC(薄層色譜)；TsOH(對甲苯磺酸)；uL(微升)；uM(微莫耳濃度)；Xant-Phos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽))；Zn(CN)₂(氰化鋅)；BBr₃(三溴化硼)；BCl₃(三氯化硼)；CDI(N,N'-羰基二咪唑)；CuIsine(碘化亞銅)；Pd(dppf)Cl₂(1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀)；Pd(PPh₃)₄ 四(三苯基膦)鈀。

在如下實施例中，給出了所合成目標化合物的名稱及其結構。名稱與結構之間出現任何偏差並非有意，在這種情況下，結構為決定性的。

下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照這類反應的常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。除非另外說明，否則液體的比為體積比。

以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得、依據現有技術的方法製得或根據與本申請公開的類似的方法製得。

在下列實施例中，¹H-NMR譜是用Bruker AVANCE^III(400MHz)記錄，化學位移以相對於氘代溶劑峰(CDCl₃：δ=7.26ppm；CD₃OD：δ=3.31ppm；DMSO-d ₆：δ=2.50ppm)的δ(ppm)表示；質譜是用Aglient 1200液相色譜+Aglient G6100質譜LCMS液質聯用儀記錄。

中間體a的合成

5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

步驟A：4-溴-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

將TsOH(4.08g，23.7mmol)添加到4-溴-5-甲基-1H-吲唑(50.0g，236.9mmol)和DHP(25.9g，308.1mmol)在DCM(500mL)中的混合物中。將混合物在20℃下攪拌12h，得到黑褐色溶液。LCMS監測反應，目標產物約占65%，原料約占35%。加入另一批DHP(7.97g，94.8mmol)。將混合物在20℃下攪拌2h。LCMS監測反應完成。反應混合物減壓濃縮。FCC純化(SiO₂，PE/EA=1/0~4/1)，得到白色固體4-溴-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(54.0g，收率77%)。

步驟B：5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

將KOH(41.1g，731.8mmol)溶在H₂O(1100mL)中，並將所得溶液加入到含有4-溴-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(54.0g，182.9mmol)、Pd₂(dba)₃(3.35g，3.66mmol)和t-BuXphos(4.66g，11.0mmol)的二噁烷(1100mL)溶液中。在N₂保護下將混合物在90℃下攪拌2h，得到黑褐色混合物。LCMS監測反應完成，用1N HCl水溶液將反應混合物調節至pH=2-3。用EA(3×1000mL)萃取所得混合物。有機相用飽和NaCl水溶液水洗，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮。FCC純化(SiO₂，PE/EA=10/1~1/1)得到黃色固體5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(28.0g，收率68%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=9.79-9.59(m,1H),8.24-8.05(m,1H),7.16-7.07(m,1H),7.07-6.96(m,1H),5.75-5.64(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.76-3.62(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.65(m,1H),1.63-1.49(m,2H).LCMS(m/z)：232.9(M+H).

中間體b的合成

(S)-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇

步驟A：1-三級丁基-2-甲基-(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯

在0℃下，將DAST(2.96g，18.4mmol)的DCM(50mL)溶液滴加到1-三級丁基-2-甲基-(S)-4-氧吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.0g，12.33mmol)的DCM(150mL)溶液中。在室溫下攪拌過夜得到黃色溶液。TLC監測反應完成，將反應混合物緩慢倒入0℃的飽和NaHCO₃水溶液中(100mL)，然後用DCM(2×100mL)萃取。所得有機相用Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。用FCC純化(SiO₂，PE/EA=1/0~0/1)得到無色液體1-三級丁基-2-甲基-(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.8g，收率55.0%)。

步驟B：(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇

在0℃下，將LiAlH₄(543mg，14.7mmol)分批加入到1-三級丁基-2-甲基-(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸鹽(1.3g，4.90mmol)的THF(40mL)溶液中。將所得混合物在0℃下繼續攪拌2h。TLC監測反應完成，在0℃下反應混合物中依次加入H₂O(0.55mL)、15%NaOH(aq，0.55mL)、H₂O(1.65mL)淬滅反應。所得混合物在室溫下攪拌0.5h，然後過濾，濾液在減壓濃縮。用FCC純化(SiO₂，PE/EA=1/0~0/1)，得到無色液體(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(340mg，收率45.9%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.80-3.71(m,1H),3.49-3.36(m,2H),2.80-2.65(m,2H),2.52-2.23(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-92.56(d,J=229.6Hz),-96.40(d,J=229.9Hz).

中間體c的合成

(2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇

根據中間體b的合成方法，使用1-三級丁基-2-甲基-(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯代替步驟A中的1-三級丁基-2-甲基-(S)-4-氧吡咯烷-1,2-二羧酸酯，得到中間體c(2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.19-4.96(m,1H),3.77-3.66(m,1H),3.47(dd,J=11.1,2.1Hz,1H),3.39-3.27(m,1H),2.52-2.03(m,8H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-168.61.

中間體d的合成

(2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇

步驟A：1-三級丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸

向1-三級丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸(3.0g，12.23mmol)和Ag₂O(8.5g，36.69mmol)的MeCN(50mL)溶液中添加MeI(18.06g，127.2mmol)。將混合物在25℃下攪拌3天，得到黑褐色溶液。TLC監測反應完成，反應混合物用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。用FCC純化(SiO₂，PE/EA=1/0~0/1)，得到無色油狀1-(三級丁基)2-甲基(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸(1.97g，收率62.1%)。

步驟B：(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇

使用中間體b合成方法中的步驟B得到(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.92-3.82(m,1H),3.68(dd,J=11.1,3.3Hz,1H),3.44-3.37(m,2H),3.30(s,3H),2.69-2.59(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.39-2.31(m,4H),2.13-1.99(m,1H),1.90-1.80(m,1H).

中間體e的合成

5-氯-6-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

步驟A：3-溴-5-氟-2-甲基苯胺

在20℃下，向1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯(10.0g，42.7mmol)的MeOH(100mL)溶液中，分批添加SnCl₂-2H₂O(33.8g，149.6mmol)。然後將混合物在70℃下攪拌8h，得到黃色懸浮液。LCMS顯示反應完成。將反應混合物濃縮，殘渣在10%NaOH水溶液(200mL)和EA(200mL)之間進行分離。將混合物在室溫下攪拌10min，分液，水相用EA(2x200ml)萃取。合併有機相，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，真空濃縮得到化合物黃色液體3-溴-5-氟-2-甲基苯胺(9.00g，粗品)，直接用於下一步。

步驟B：3-溴-4-氯-5-氟-2-甲基苯胺

向3-溴-5-氟-2-甲基苯胺(8.00g，39.2mmol)的DMF(80mL)溶液中添加NCS(6.28g，47.1mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌60h。LCMS監測反應完成，在反應混合物中加入H₂O(150mL)。用EA(3x100mL)萃取混合物。有機相在無水Na₂SO₄上乾燥，過濾，真空濃縮。FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~20%)，得到黑褐色固體3-溴-4-氯-5-氟-2-甲基苯胺(3.70g，兩步收率39.6%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 6.62(d,J=11.6Hz,1H),5.66(br s,2H),2.18(d,J=0.6Hz,3H).

步驟C：4-溴-5-氯-6-氟-1H-吲唑

向3-溴-4-氯-5-氟-2-甲基苯胺(2.00g，8.39mmol)的AcOH(20mL)溶液中添加NaNO₂(810.1mg，11.7mmol)。將混合物在20℃下攪拌12h，得到黑褐色溶液。LCMS監測反應完成，反應混合物在真空中濃縮。殘渣在H₂O(50mL)和EA(50mL)之間分離，並將水相用EA(2×50mL)萃取。有機相用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，真空濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~10%)得到黃色固體4-溴-5-氯-6-氟-1H-吲唑(900.0mg，收率43.0%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.82-13.56(m,1H),8.18-7.97(m,1H),7.79-7.60(m,1H).

步驟D：4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

向4-溴-5-氯-6-氟-1H-吲唑(500.0mg，2.00mmol)和DHP(219.2mg，2.61mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TsOH(34.5mg，200.4umol)。將混合物在20℃下攪拌12h，得到淺棕色溶液。TLC監測反應完成，將反應混合物減壓濃縮。所得殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~10%)得到紅色固體4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(337.0mg，收率50.4%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.15(s,1H),7.98(dd,J=0.8,9.4Hz,1H),5.90-5.82(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.80-3.71(m,1H),2.44-2.27(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.65-1.64(m,1H),1.80-1.64(m,1H),1.65-1.53(m,1H).

步驟E：5-氯-6-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

向4-溴-5-氯-6-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(11.0g，33.0mmol)、Pd₂(dba)₃(603.9mg，659.5umol)和t-BuXphos(840.2mg，1.98mmol)的二噁烷(200mL)溶液中添加KOH(7.40g，131.9mmol)的水(200mL)溶液。在N₂保護下，將混合物在90℃下攪拌2h，得到棕色混合物。LCMS監測反應完成，用1N HCl水溶液將反應液調節至pH=2-3。用EA(3x200ml)萃取所得混合物。所得有機相用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~30%)得到黃色固體5-氯-6-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(5.30g，收率55.9%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.40(s,1H),8.41-8.14(m,1H),7.26(d,J=9.4Hz,1H),5.87-5.63(m,1H),3.86(br d,J=12.3Hz,1H),3.79-3.66(m,1H),2.42-2.25(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.80-1.63(m,1H),1.63-1.48(m,2H).LCMS(m/z)：271.0(M+H).

中間體f的合成

5,6-二氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

步驟A：4-氯-2,6-二氟苯甲醛

在-70℃下，向1-氯-3,5-二氟苯(10.0g，67.3mmol)的THF(100mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，32.3mL)。在-70℃攪拌30min後，滴加DMF(9.84g，134.6mmol)。將所得混合物在-70℃下繼續攪拌1.5h。將反應混合物倒入飽和NH₄Cl水溶液(300mL)中，並用1N HCl水溶液將混合物調節至pH=3。用EA(100mL)萃取混合物，所得有機相用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色固體4-氯-2,6-二氟苯甲醛(11.0g，粗品)，直接用於下一步。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ 10.40-10.14(m,1H),7.16-6.92(m,2H).

步驟B：6-氯-4-氟-1H-吲唑

將NH₂NH₂-H₂O(9.55g，186.9mmol)加入到4-氯-2,6-二氟苯甲醛(11.0g，62.3mmol)的二噁烷(120mL)中，並將混合物加熱至100℃攪拌16h。將反應混合物倒入H₂O(300mL)中，形成黃色沉澱。過濾混合物，用H₂O(100mL)清洗濾餅並在真空中乾燥。將固體溶解在MTBE(300mL)中，然後過濾混合物以去除不溶性物質。濾液減壓濃縮得到黃色固體6-氯-4-氟-1H-吲唑(8.50g，收率 79.9%)，直接用於下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.56(br s,1H),8.24(s,1H),7.52(s,1H),7.08(dd,J=1.4,9.9Hz,1H).

步驟C：6-氯-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

將PPTS(1.53g，6.10mmol)和DHP(12.6g，150.1mmol)在15℃下依次加入到6-氯-4-氟-1H-吲唑(8.00g，46.9mmol)的THF(150mL)溶液中，然後將混合物加熱至60℃攪拌16h。LCMS監測反應完成，混合物減壓濃縮。殘留物在EA(100mL)和H₂O(30mL)之間分離。有機相用飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~6.3%)得到白色固體6-氯-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.50g，收率70.4%)。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ 8.14-7.98(m,1H),7.51-7.37(m,1H),6.87(dd,J=1.4,9.4Hz,1H),5.68(dd,J=2.8,9.3Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.77(ddd,J=3.0,10.2,11.7Hz,1H),2.62-2.41(m,1H),2.23-2.02(m,2H),1.83-1.67(m,3H).

步驟D：5,6-二氯-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

在-40~-30℃下，將n-BuLi(2.5M，25.1mL)逐滴添加到i-Pr₂NH(6.36g，62.8mmol)的THF(80mL)溶液中。在-40~-30℃攪拌0.5h後，得到LDA溶液。將所得LDA溶液冷卻至-70~-65℃，向其中滴加6-氯-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(8.00g，31.4mmol)的THF(40mL)溶液，持續1h。滴加完成後，將反應體系在-40~-30℃下攪拌1h。然後冷卻至-70~-65℃，並向其中滴加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(11.9g，50.3mmol)的THF(20mL)溶液，持續1h。添加完成後，將所得混合物在-70~-65℃下攪拌2h。用飽和NH₄Cl水溶液(100mL)淬滅反應，並用EA(300mL)萃取所得混合物。所得有機相用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂， EA/PE=0~5%)得到5,6-二氯-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.00g，收率44.0%)。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ 8.08(d,J=0.6Hz,1H),7.62(s,1H),5.68(dd,J=2.7,8.9Hz,1H),4.08-3.96(m,1H),3.82-3.72(m,1H),2.56-2.44(m,1H),2.22-2.07(m,2H),1.84-1.68(m,3H).

步驟E：5,6-二氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

在20℃下，將5,6-二氯-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(15.0g，51.8mmol)、KOH(11.6g，207.5mmol)和H₂O(3.74g，207.5mmol)加入到DMSO(50.0mL)中，所得混合物在80℃下攪拌5h。TLC監測反應完成，用1N HCl水溶液調節反應混合物至pH=5~6。將混合物用H₂O(50mL)稀釋並用EA(2x150mL)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥並過濾。濾液減壓濃縮，所得殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~5%)得到米白色固體5,6-二氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(11.2g，收率75.2%)¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ 8.17-7.95(m,1H),7.36(d,J=0.7Hz,1H),6.50-6.08(m,1H),5.64(dd,J=2.6,9.2Hz,1H),4.18-3.93(m,1H),3.82-3.72(m,1H),2.58-2.44(m,1H),2.23-2.05(m,2H),1.84-1.64(m,3H).LCMS(m/z)：287.0(M+H).

中間體g的合成

5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

步驟A：1-溴-2-氯-5-氟-3-甲苯

將2-溴-4-氟-6-甲基苯胺(10.0g，49.0mmol)添加到濃HCl(60mL)和H₂O(60mL)的混合液中。所得混合物在60℃下攪拌1h後冷卻至0℃。添加NaNO₂(4.06g，58.8mmol)的H₂O(20mL)溶液，並將混合物在0℃下攪拌15min。然後將該混合物添加CuCl(7.28g，73.5mmol)的濃HCl(100mL)溶液中。所得混合物在70℃下攪拌30min，得到棕色混合物。LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，並用DCM(3x200mL)萃取。有機相用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮得到棕黑色油狀物1-溴-2-氯-5-氟-3-甲苯(粗品9.53g，收率87.0%)，直接用於下一步。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ 7.22(dd,J=3.0,7.8Hz,1H),6.93(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),2.48-2.37(m,3H).

步驟B：2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯甲醛

在-65℃下，向1-溴-2-氯-5-氟-3-甲苯(9.00g，40.3mmol)的THF(90mL)溶液中添加LDA(2.0M，20.1mL)。將混合物在-65℃下攪拌40min，然後逐滴添加DMF(4.27g，58.5mmol)。將混合物在-65℃下攪拌1h，得到黑褐色溶液。TLC監測反應完成，將反應混合物倒入H₂O(100mL)中並用EA(3x100ml)萃取。所得有機相用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~5%)純化得到淡黃色固體2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯甲醛(8.30g，收率81.9%)。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ 10.34-10.24(m,1H),7.08(d,J=10.5Hz,1H),2.51(s,3H).

步驟C：4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑

將2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯甲醛(8.00g，31.8mmol)和NH₂NH₂-H₂O(19.5g，381.7mmol)的DMSO(160mL)溶液在130℃下攪拌3h，得到黃色溶液。LCMS監測反應完成，在反應混合物中加入H₂O(200mL)並用DCM(2x200mL)萃取混合物。所得有機相用飽和NaCl水溶液(3x200mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘渣用FCC純化(SiO₂，THF/PE=0~20%)得到灰白色固體4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑(5.50g，收率70.4%)。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ 10.84-9.68(m,1H),8.02(d,J=0.9Hz,1H),7.33(d,J=0.9Hz,1H),2.56(d,J=0.9Hz,3H).

步驟D：4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

向4-溴-5-氯-6-甲基-1H-吲唑(5.00g，20.4mmol)的DCM(50mL)溶液中依次添加PPTS(511.8mg，2.04mmol)和DHP(5.14g，61.1mmol)，所得混合物在20℃下攪拌12h，得到黃色溶液。TLC顯示原料消耗，發現兩個新的斑點。將反應體系升溫至40℃並攪拌12h。TLC顯示反應完成。在反應混合物中加入H₂O(50mL)，分離，水相用DCM(2x50mL)萃取。所得有機相用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮。殘渣用FCC純化(SiO₂，THF/PE=0~3%)得到白色固體4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5.70g，收率81.7%)。¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ 7.99-7.88(m,1H),7.42(s,1H),5.65(dd,J=2.8,9.0Hz,1H),5.02-4.75(m,1H),4.09-3.94(m,1H),3.88(ddd,J=3.4,7.3,10.9Hz,1H),3.73(ddd, J=3.1,9.9,11.5Hz,1H),3.64-3.44(m,1H),2.56(s,3H),2.54-2.43(m,1H),2.22-2.00(m,2H),1.96-1.45(m,8H).

步驟E：5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

向4-溴-5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(8.10g，24.6mmol)、Pd₂(dba)₃(450.1mg，491.5umol)和t-BuXphos(626.1mg，1.47mmol)的二噁烷(160mL)溶液中添加KOH(5.52g，98.3mmol)的H₂O(160mL)溶液。在N₂保護下，將混合物在90℃攪拌2h，得到棕色混合物。LCMS監測反應完成，用1N HCl水溶液將反應混合物調節至pH=2-3，用EA(3x200mL)萃取所得混合物。有機相用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~30%)得到黃色固體5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(4.10g，收率58.9%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.59(s,1H),8.16(s,1H),7.15(s,1H),5.70(dd,J=2.4,9.7Hz,1H),3.86(br d,J=12.3Hz,1H),3.76-3.65(m,1H),2.40(s,3H),2.38-2.29(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.64(m,1H),1.63-1.50(m,2H).LCMS(m/z)：266.8(M+H).

中間體h的合成

6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

步驟A：4-氯-2-氟-5-甲基苯胺

向1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(20.0g，105.5mmol)的EtOH(100mL)溶液中添加濃HCl(8.79mL)。將混合物加熱至80℃，並緩慢添加鐵粉(20.6g，369.3mmol)。所得混合物在相同溫度下攪拌1h。LCMS顯示反應完全，將體系冷卻至25℃，用EA(300mL)稀釋，並用飽和NaHCO₃水溶液鹼化至pH=8-9。將兩層分離，並用EA(2x300mL)提取水層。合併有機相用飽和NaCl水溶液(500mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品，黃色固體4-氯-2-氟-5-甲基苯胺(16.0g，粗品)直接用於下一步。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.08(d,J=11.0Hz,1H),6.70(d,J=9.8Hz,1H),5.20(s,2H),2.15(s,3H).

步驟B：2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯胺

在0℃下，向4-氯-2-氟-5-甲基苯胺(64.0g，401.0mmol)的DME(800mL)溶液中緩慢添加NBS(71.4g，401.0mmol)，然後將混合物加熱至25℃，並攪拌1h。TLC顯示反應完全。用EA(1000mL)和H₂O(1000mL)處理反應混合物，分離，有機相用飽和NaCl水溶液(1000mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。用FCC純化殘渣(SiO₂，PE/EA=1/0至20/1)得到黃色固體2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯胺(70.0g，兩步收率62.6%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.28(d,J=10.9Hz,1H),5.44(br s,2H),2.35(s,3H).

步驟C：3-溴-1-氯-5-氟-4-碘-2-甲苯

將2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯胺(74.0g，310.3mmol)加入到濃H₂SO₄(208mL)的水溶液(840mL)中。在25℃下攪拌10min，然後冷卻至5℃。逐滴加入NaNO₂(23.6g，341.3mmol)的H₂O(75mL)溶液。將所得混合物在5℃下攪拌20min，然後將其添加到KI(206.0g，1.24mol)的H₂O(160mL)溶液中。所得混合物在5℃下攪拌20min，然後升溫至25℃攪拌18h。TLC顯示反應完全，用H₂O(500mL)將反應淬滅，並用EA(2x1000mL)萃取所得混合物。有機相用飽和的Na₂SO₃水溶液(500mL)和飽和NaCl水溶液(500mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮。用FCC純化殘渣(SiO₂，PE/EA=1/0至50/1)得到黃色固體3-溴-1-氯-5-氟-4-碘-2-甲苯(69.0g，收率60.5%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.57(d,J=7.8Hz,1H),2.53-2.45(m,3H).

步驟D：2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛

在-78℃下，向3-溴-1-氯-5-氟-4-碘-2-甲苯(68.0g，194.6mmol)的THF(500mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，77.9mL)。將混合物在相同溫度下攪拌30min。滴加DMF(15.7g，214.1mmol)，將混合物在-78℃下攪拌20min，得到黃色溶液。TLC監測反應完成。用飽和NH₄Cl水溶液(200mL)淬滅反應。在體系中加入H₂O(200mL)並用EA(2x 300mL)萃取。所得有機層用飽和NaCl水溶液(150mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。用FCC純化殘渣(SiO₂，PE/EA=1/0至20/1)得到黃色固體2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛(38.0g，收率57.1%)。

步驟E：4-溴-6-氯-5-甲基-1H-吲唑

將NH₂NH₂-H₂O(90.8g，1.81mol)添加2-溴-4-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛(38.0g，151.1mmol)的DMSO(800mL)溶液中。所得混合物在130℃下攪拌3h。LCMS顯示產物已形成，用EA(2000mL)和H₂O(1000mL)處理反應混合物，分離，有機相用飽和NaCl水溶液(2x1000mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘渣用FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~20%)得到黃色固體4-溴-6-氯-5-甲基- 1H-吲唑(23.5g，收率51.5%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.44(br s,1H),8.10-7.90(m,1H),7.78-7.56(m,1H),2.50(br s,3H).

步驟F：4-溴-6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

向4-溴-6-氯-5-甲基-1H-吲唑(22.0g，89.6mmol)和PPTS(2.25g，8.96mmol)的DCM(400mL)溶液中添加DHP(22.6g，268.8mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌5h。LCMS顯示反應完成，反應體系用飽和NaCl水溶液(150mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。殘渣用FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~5%)得到黃色固體4-溴-6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(21.0g，收率71.1%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.46(s,1H),7.84(s,1H),5.76(dd,J=2.6,9.7Hz,1H),3.99(br d,J=11.0Hz,1H),3.78-3.65(m,1H),2.49(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.09-1.91(m,2H),1.79-1.65(m,1H),1.64-1.56(m,2H).

步驟G：6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-醇

向4-溴-6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(11.0g，33.4mmol)、Pd₂(dba)₃(611.2mg，667.4umol)和t-BuXphos(850.3mg，2.00mmol)的二噁烷(220mL)溶液中添加KOH(7.50g，133.5mmol)的H₂O(220mL)溶液。所得混合物在氮氣保護下在90℃攪拌2h，得到棕色混合物。LCMS顯示反應完全，用1N HCl水溶液將反應混合物調節至pH=2-3。用EA(300mL)萃取混合物。所得有機相用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~50%)得到黃色固體6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-醇(6.00g，收率98.5%)。LCMS(m/z)：182.9(M+H).

步驟H：6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑

向6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-醇(6.00g，32.9mmol)和PPTS(825.7mg，3.3mmol)的DCM(150mL)溶液中添加DHP(8.29g，98.6mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌5h。LCMS顯示反應完全。反應液用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~10%)得到黃色油狀物6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑(6.20g，收率48.4%)。LCMS(m/z)：351.1(M+H).

步驟I：6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇

在0℃下，向6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑(6.10g，17.4mmol)的二噁烷(18mL)溶液中添加4N HCl/二噁烷(8mL)。將反應混合物在0℃下攪拌10min。TLC顯示反應完全。用飽和NaHCO₃水溶液將反應混合物調節至pH=9，然後用EA(100mL)萃取。所得有機相用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。殘渣藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0~15%)得到黃色固體6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(2.10g，收率43.6%)。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.37(s,1H),8.20(s,1H),7.32(s,1H),5.78-5.70(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.73(td,J=6.9,11.3Hz,1H),2.41-2.28(m,1H),2.25(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.66(m,1H),1.62-1.52(m,2H).LCMS(m/z)：266.8(M+H).

中間體A1的合成

4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯

在室溫下，向3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.1g，10.55mmol)和5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(2.45g，10.55mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K₂CO₃(3.60g，22.15mmol)。將混合物在加熱至60℃並攪拌16h。冷卻至室溫後，將混合物倒入H₂O(100mL)中並用EA(3x 30mL)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(2x50mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，FCC純化(SiO₂，EA/PE=0-30%)得到淡黃色固體3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3.40g，收率78%)。LCMS(m/z)：412.2(M+H),434.1(M+Na).

步驟B：2-胺基-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯

將3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3.40g，8.26mmol)和Pd/C(500mg)的MeOH(30mL)混合物在裝有氫氣球的反應瓶中室溫攪拌40h。LCMS監測反應完成後，過濾該混合物。濃縮濾液得到淡黃色固體2-胺基-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(3.10g，收率98%)。LCMS(m/z)：382.2(M+H).

步驟C：2-(2-氰基乙醯胺基)-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將NMI(2.0g，24.4mmol)加入到2-胺基-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(3.10g，8.13mmol)、氰基乙酸(1.38g，16.3mmol)和TCFH(3.42g，12.19mmol)的MeCN(30mL)溶液中。所得混合物在室溫攪拌16h。LCMS監測反應完成，將混合物倒入飽和NaCl水溶液(50mL)中並用EA(2x30mL)萃取。所得有機相用飽和NaCl水溶液(2x25mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-60%)純化得到淡黃色固體2-(2-氰基乙醯胺基)-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(3.50g，收率96%)。LCMS(m/z)：449.2(M+H)，471.1(M+Na).

步驟D：2,4-二羥基-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

在0℃下，向2-(2-氰基乙醯胺基)-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(4.1g，9.14mmol)的THF(50mL)溶液中添加t-BuOK(2.0g，18.28mmol)。將混合物在0℃下攪拌2h。LCMS監測反應完成後，將混合物倒入H₂O(100mL)中，並用1N HCl水溶液酸化至pH=4，有固體生成。將混合體系用EA(3x25mL)萃取，所得有機相用飽和NaCl水溶液(2x20mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，減壓濃縮得到灰白色固體2,4-二羥基-8-((5-甲基-1-(四氫- 2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈(3.5g，收率92%)。LCMS(m/z)：417.0(M+H)，439.0(M+Na).

步驟E：2,4-二氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

向2,4-二羥基-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈(800mg，1.92mmol)的甲苯(20mL)溶液中添加POCl₃(4mL)和N,N-二乙基苯胺(0.5mL)。將所得混合物在100℃下加熱攪拌16h。冷卻至室溫後，減壓濃縮。所得粗品經FCC(SiO₂，EA/PE=0-80%)純化得到黃色固體2,4-二氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈(425mg，收率60%)。LCMS(m/z)：369.0(M+H).

步驟F：4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

向2,4-二氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈(425mg，1.15mmol)和N-Boc-哌嗪(321mg，1.73mmol)的DMA(2mL)溶液中逐滴添加DIEA(300mg，2.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。LCMS監測反應完成後，將混合物倒入H₂O(30mL)中。將形成沉澱過濾收集，並藉由FCC(SiO₂，EA/PE=0-70%)純化，得到淡黃色固體4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(300mg，收率50%)。LCMS(m/z)：519.0(M+H).

實施例A1

(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈‧甲酸鹽

步驟A：(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(44mg，0.38mmol)的THF(3mL)溶液中添加NaH(10mg，0.4mmol)。所得混合物在相同溫度下攪拌5min，然後添加4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg，0.19mmol)，所得混合物在室溫下繼續攪拌1h。反應完成後，加入飽和NaCl水溶液淬滅，並用EA(2x20mL)萃取。有機相經飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮得的黃色固體粗品(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(115mg，粗品)，直接用於下一步。LCMS(m/z)：598.2(M+H).

步驟B：(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈

將TFA(2mL)加入到(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(110mg，0.18mmol)的DCM(5mL)溶液中。所得混合物在室溫下攪拌1h。減壓除去溶劑，得到淡黃色油狀物(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈(90mg，粗品)，直接用於下一步。LCMS(m/z)：498.1(M+H).

步驟C：(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈甲酸鹽

在0℃下，向(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈(90mg，0.18mmol)的EA(5mL)和飽和NaHCO₃水溶液(5mL)中加入丙烯醯氯(25mg，0.28mmol)的EA(1mL)溶液。將混合物劇烈攪拌15min。反應完成後，將EA層分離並用飽和NaCl水溶液(2x15mL)洗滌。減壓濃縮後粗品用製備高效液相色譜純化得到白色固體(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈甲酸鹽(32mg，三步總收率31%)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ 13.04(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.35-7.17(m,3H),7.02(s,1H),6.91(dd,J=16.7,10.4Hz,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.06(dd,J=11.0,4.8Hz,1H),3.98-3.77(m,5H),3.64(s,4H),3.00-2.82(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.34(s,3H),2.29(s,3H),2.14(q,J=8.7Hz,1H),1.84(dt,J=12.4,8.5Hz,1H),1.74-1.59(m,2H),1.52(dt,J=14.2,6.7Hz,1H).LCMS(m/z)：552.3(M+1).

實施例A2

(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-((4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A和B：

化合物(S)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈的製備參照實施例1所述，在步驟A中使用(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。LCMS(m/z)：534.3(M+H).

步驟C：(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

在0℃下，將丙烯醯氯(14.3mg，0.16mmol)的DCM(0.5mL)溶液逐滴加入到(S)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈(84mg，0.16mmol)和DIEA(447mg，3.46mmol)的DCM(2.5mL)溶液中。所得混合物在0℃下攪拌30min。用EA(30mL)稀釋反應體系，用H₂O(20mL)洗滌，飽和NaCl水溶液(2x20mL)洗滌並用無水Na₂SO₄乾燥。過濾，減壓除溶劑後，用製備性高效液相色譜法純化殘渣，得到白色固體(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈(37mg，三步總收率40%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.07(s,1H),7.80(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.34-7.20(m,3H),7.06(s,1H),6.91(dd,J=16.7,10.4Hz,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.32(dd,J=11.5,4.2Hz,1H),4.02(dd,J=11.5,5.3Hz,1H),3.91-3.80(m,4H),3.70-3.59(m,4H),3.32-3.25(m,1H),2.87-2.75(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.21-2.02(m,1H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ-90.05(d,J=226.2Hz),-95.27(d,J=226.1Hz).LCMS(m/z)：588.3(M+H).

實施例A3

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-((2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A3的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中使用((2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 7.90-7.81(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.35(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.06(s,1H),6.93-6.81(m,1H),6.30(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.83(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),5.26-5.03(m,1H),4.30(dd,J=11.5,4.0Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),4.03-3.91(m,4H),3.80-3.69(m,4H),3.31-3.23(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.53(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.42(s,3H),1.99-1.75(m,1H).¹⁹F NMR(376MHz，甲醇-d ₄)δ-169.94.LCMS(m/z)：570.2(M+H).

實施例A4

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A4的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.58-7.16(m,4H),7.05-6.76(m,2H),6.30(d,J=16.7Hz,1H),5.83(d,J=10.7Hz,1H),5.10(s,1H),4.19-3.52(m,10H),3.13-2.92(m,1H),2.83-2.63(m,1H),2.57-1.97(m,9H).LCMS(m/z)：568.3(M+H).

實施例A5

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A5的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中使用((2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 7.97(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.24(s,1H),6.86(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.70(s,1H),6.28(dd,J=16.7,2.0Hz,1H),5.82(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),4.88-4.75(m,2H),4.05-3.90(m,5H),3.82-3.68(m,4H),3.23(s,3H),3.04(dd,J=10.3,6.1Hz,1H),2.58(d,J=0.9Hz,4H),2.43-2.32(m,1H),2.22(s,3H).LCMS(m/z)：582.2(M+H).

中間體A2的合成

4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

中間體A2的製備參照中間體A1的合成所述，在步驟A中使用5-氯-6-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z)：557.1(M+H).

實施例A6

(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A6的製備參照實施例A1中所述，在步驟A中使用4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A2)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.36(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.57(t,J=8.1Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.91 (dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.19(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.5,2.4Hz,1H),4.02-3.71(m,5H),3.65(s,4H),3.33(s,1H),2.90(m,1H),2.36(m,1H),2.23(s,3H),2.13(m,1H),1.90-1.74(m,1H),1.64(m,2H),1.38(dt,J=12.9,6.7Hz,1H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ-115.81.LCMS(m/z)：590.1(M+H).

實施例A7

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A7的製備參照實施例A1中所述，在步驟A中，使用4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A2)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.35(s,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.59(t,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.92(dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.61(s,1H),3.99-3.76(m,5H),3.67(s,4H),3.33(s,1H),3.09(s,3H),3.02(m,1H),2.20-2.10(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ-115.56.LCMS(m/z)：606.2(M+H).

中間體A3的合成

4-(2-氯-8-((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

中間體A3的製備參照中間體A1的合成所述，在步驟A中使用6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z)：553.0(M+H).

實施例A8

(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A8的製備參照實施例A1中所述，在步驟A中使用4-(2-氯-8-((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A3)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.14(s,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),7.43(s,1H),6.91(dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.19(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),3.95-3.76(m,5H),3.72(dd,J=11.0,6.5Hz,1H),3.63(s,4H),2.89(dt,J= 8.9,4.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.52-1.42(m,1H).LCMS(m/z)：586.2(M+H).

實施例A9

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A9的製備參照實施例A1中所述，在步驟A中，使用三級丁基4-(2-氯-8-((6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A3)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.20(s,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),7.49(s,1H),6.98(dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.25(dd,J=16.6,2.3Hz,1H),5.82(dd,J=10.3,2.4Hz,1H),4.83(s,1H),4.05-3.83(m,5H),3.72(s,4H),3.20(s,3H),3.08(dd,J=9.6,6.7Hz,1H),2.50(s,3H),2.42-2.00(m,6H).LCMS(m/z)：602.1(M+H).

中間體A4的合成

4-(2-氯-8-((5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

中間體A4的製備參照中間體A1的合成所述，在步驟A中使用5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z)：553.2(M+H).

實施例A10

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A10的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中，使用4-(2-氯-8-((5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A4)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.12(s,1H),7.93(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.67(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.54(t,J=8.1Hz,1H), 7.27(s,1H),6.91(dd,J=16.7,10.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.67(s,1H),3.94-3.79(m,5H),3.72-3.58(m,4H),3.10(s,3H),2.98(dd,J=9.6,6.6Hz,1H),2.56-2.52(m,4H),2.20-1.89(m,5H).LCMS(m/z)：602.3(M+H).

實施例A11

(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A11的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中使用4-(2-氯-8-((5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A4)替代4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 7.94(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),7.69-7.41(m,2H),7.24(s,1H),6.99-6.78(m,2H),6.28(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.82(dd,J=10.6,2.0Hz,1H),4.07(d,J=11.0Hz,1H),4.00-3.92(m,4H),3.87-3.61(m,5H),3.08-2.96(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.55(s,3H),2.41(s,3H),2.36-2.25(m,1H),2.08-1.88(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.63-1.45(m,1H).LCMS(m/z)：586.2(M+H).

中間體A5的合成

4-(2-氯-3-氰基-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

中間體A5的製備參照中間體A1的合成所述，在步驟A中使用5,6-二氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z)：573.2，575.1(M+H).

實施例A12

(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5，6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A12的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中使用4-(2-氯-3-氰基-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A5)替代4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.38(s,1H),7.95(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.81(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),6.91(dd,J=16.6, 10.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),3.92-3.80(m,4H),3.79-3.71(m,1H),3.69-3.57(m,4H),3.62-3.51(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.21(s,3H),2.17-2.03(m,1H),1.87-1.74(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.49-1.35(m,1H).LCMS(m/z)：606.0(M+H).

實施例A13

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A13的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中，使用4-(2-氯-3-氰基-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A5)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.37(s,1H),7.99(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.62-7.55(m,2H),6.91(dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.19(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.65-4.41(m,1H),3.94-3.78(m,5H),3.73-3.61(m,4H),3.09(s,3H),3.07-2.99(m,1H),2.08(s,3H),2.06-1.99(m,2H).LCMS(m/z)：622.2(M+H).

中間體A6的合成

4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A和B：

2-胺基-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成根據中間體A1合成中的步驟A和B完成。

步驟C：2-胺基-5-氯-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將NCS(700mg，5.24mmol)分批加入到2-胺基-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(2.0g，5.24mmol)的DMF(10mL)溶液中。所得混合物在60℃下攪拌48h。冷卻至室溫後，將混合物倒入H₂O(100mL)中並用EA(3x30mL)萃取。所得有機相用飽和NaCl水溶液(40mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品藉由FCC(SiO₂， EA/PE=0-100%)純化，得到黃色固體2-胺基-5-氯-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(1.5g，收率69%)。LCMS(m/z)：416.1(M+H).

步驟D至步驟G：4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A6)

中間體A6的後續合成方法參照中間體A1的合成所述，在步驟C中用2-胺基-5-氯-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯代替2-胺基-3-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯甲酸甲酯。LCMS(m/z)：553.2,555.2(M+H).

實施例A14

(S)-4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A14的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中使用4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A6)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(S)-(4,4-二氟 -1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.14(s,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.36-7.22(m,3H),7.15(d,J=2.2Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),6.18(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.74(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.20-4.07(m 1H),4.04-3.93(m,1H),3.92-3.77(m,4H),3.70-3.56(m,4H),2.97-2.86(m,1H),2.36-2.23(m,6H),2.19-1.78(m,3H),1.71-1.59(m,2H),1.58-1.48(m,1H).LCMS(m/z)：586.2(M+H).

中間體A7的合成

中間體A7的製備參照中間體A6的合成所述，在步驟A中使用5,6-二氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z)：609.0(M+H).

實施例A15

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氯-8-((5,6-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A15的合成參照實施例A1中所述，在步驟A中使用4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A7)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.97(d,J=2.3Hz,1H),7.67(d,J=2.2Hz,1H),7.59(d,J=1.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.87(dd,J=16.8,10.7Hz,1H),6.30(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.84(dd,J=10.7,2.0Hz,1H),4.67(s,1H),4.14-3.88(m,5H),3.76(s,4H),3.23(s,3H),3.12(dd,J=10.2,6.3Hz,1H),2.61-2.41(m,1H),2.41-2.13(m,5H).LCMS(m/z)：656.0,658.0(M+H).

實施例A16

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氯-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A16的製備參照實施例A2中所述，在步驟A中使用使用4-(2,6-二氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A6)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替 (S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.79(s,1H),7.41-7.29(m,2H),7.18(s,1H),7.07(s,1H),6.86(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.28(dd,J=16.8,1.8Hz,1H),5.82(dd,J=10.7,1.8Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),4.09-4.03(m,1H),4.00-3.93(m,4H),3.77-3.68(m,4H),3.34(s,3H),3.00(dd,J=10.5,6.0Hz,1H),2.91-2.80(m,1H),2.54(dd,J=10.5,4.3Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),2.37(s,3H),2.29(s,3H).LCMS(m/z)：602.1(M+H).

實施例A17

(S)-4-(4-(2-氟丙烯醯)哌嗪-1-基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈

在0℃下，向(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈(70mg，0.14mmol)、2-氟丙烯酸(12.6mg，0.14mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)的DMF溶液中逐滴添加DIEA(36mg，0.28mmol)。添加完成後，將混合物在20℃下攪拌1h，反應體系用EA(30mL)稀釋，水洗(2x20mL)，飽和NaCl水溶液洗(2x20mL)，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗品用製備高效液相色譜法純化得到(S)-4-(4-(2-氟丙烯醯)哌嗪-1- 基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈(16mg，收率20%)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.88(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.45(t,J=8.1Hz,1H),7.39-7.22(m,3H),7.06(s,1H),5.40-5.32(m,1H),5.31-5.23(m,1H),4.26(d,J=3.9Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.96(d,J=5.0Hz,4H),3.77(d,J=2.7Hz,4H),3.07(td,J=8.8,8.0,4.0Hz,1H),2.74(s,1H),2.49(s,3H),2.42(s,3H),2.37(s,1H),2.03(dd,J=12.6,8.3Hz,1H),1.87-1.77(m,2H),1.65(dd,J=13.0,6.6Hz,1H).LCMS(m/z)：570.0(M+H).

實施例A18

(S,E)-4-(4-(4-(二甲胺基)但是-2-烯醇基)哌嗪-1-基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A18的製備參照實施例A17中所述，用(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酸代替2-氟丙烯酸。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.88(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.44(t,J=8.1Hz,1H),7.39-7.22(m,3H),7.05(s,1H),6.87(dt,J=15.2,6.4Hz,1H),6.79-6.69(m,1H),4.27(dd,J=11.5,3.9Hz,1H),4.01(d,J=20.3Hz,5H),3.75(s,4H),3.23(dd,J=6.3,1.2Hz,2H),3.07(dt,J=9.7,4.7Hz,1H),2.72(s,1H),2.48(s,3H),2.42(s,3H),2.37(d,J=8.9Hz,1H),2.33(s,6H),2.03(dd,J=12.6,8.3Hz,1H),1.87-1.76(m,2H),1.65(dd,J=12.9,6.6Hz,1H).LCMS(m/z)：609.0(M+H).

實施例A19

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在N₂保護下，將4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(80mg，0.15mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(29.1mg，0.23mmol)，Pd(PPh₃)₄(35.6mg，0.031mmol)和K₂CO₃(42.6mg，0.31mmol)的乙二醇二甲醚/水(20：1，6mL)溶液在85℃下攪拌3h。反應結束後，將混合物減壓濃縮，所得殘渣在EA(30mL)和H₂O(20mL)之間分配，分離有機相。所得有機相用H₂O(20mL)和飽和NaCl水溶液(2x20mL)依次洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗品4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(230mg，粗品)直接投入下一步。LCMS(m/z)：565.3(M+H).

步驟B和C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-3-甲腈

實施例A19的後續合成步驟B和C參照實施例A2中所述，在步驟B中用4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替4-(3-氰基-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.89(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.11-7.06(m,1H),6.87(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,1.9Hz,1H),5.82(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),4.02-3.97(m,4H),3.95(s,3H),3.83-3.75(m,4H),2.37(s,3H).LCMS(m/z)：519.2(M+H).

實施例A20

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-甲基異吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基異吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在N₂保護下，將4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(150mg，0.27mmol)、2-甲基異吲哚啉-4-醇(80.3mg，0.54mmol)、CuI(10.3mg，0.05mmol)、N¹-苄基-N²-(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(22.2mg，0.06mmol)和K₂CO₃(111.6mg，0.81mmol)的DMSO(2mL)溶液在100℃攪拌3h。將反應體系用EA(30mL)和H₂O(30mL)稀釋，用矽藻土過濾，濾液用EA(3x30mL)提取。所得有機層用飽和NaCl水溶液洗，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗品經FCC(SiO₂，MeOH/DCM=0-20%)純化，得到棕色固體4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基異吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(70mg，收率39%)。LCMS(m/z)：670.2(M+H).

步驟B和C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-甲基異吲哚-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A20的後續合成參照實施例A2中所述，在步驟B中使用4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基異吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.09(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.76-7.68(m,1H),7.67-7.57(m,1H),7.16-7.07(m,2H),7.00-6.83(m,2H),6.60(dd,J=6.9,2.0Hz,1H),6.44(s,1H),6.32(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.86(dd,J=10.6,2.0Hz,1H),4.08-3.99(m,4H),3.96(s,2H),3.90-3.80(m,4H),3.45(s,2H),2.46(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d ₄)δ -115.04.LCMS(m/z)：624.1(M+H).

實施例A21

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-異丙基異吲哚啉-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A21的製備參照實施例A20中所述，在步驟A中使用2-異丙基吲哚啉-4-醇代替2-甲基異吲哚啉-4-醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.26(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.63-7.54(m,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.94(dd,J=16.7,10.5Hz,1H),6.61(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.21(dd,J=16.6,2.5Hz,1H),5.77(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),3.98-3.86(m,4H),3.82(s,2H),3.80-3.74(m,4H),3.31(s,2H),2.47-2.41(m,1H),0.97(d,J=6.2Hz,6H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -115.00.LCMS(m/z)：652.2(M+H).

按照與上述實施例A系列化合物的合成方法類似的方法，還製備並表徵了以下實施例A22至實施例A61化合物：

實施例A62

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在N₂保護下，將4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸鹽(150mg，0.27mmol)、2-甲基吡啶-3-胺(87mg，0.81mmol)、Cs₂CO₃(176mg，0.54mmol)、Pd(OAc)₂(12mg，0.054mmol)和BINAP(33mg，0.054mmol)的二噁烷(10mL)溶液在100℃加熱攪拌16h。冷卻至室溫後，用矽藻土過濾。濾液濃縮後FCC(SiO₂，MeOH/DCM=0-30%)純化得到淡黃色固體4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(30mg，收率17.72%)。LCMS(m/z)：629.1(M+H).

步驟B和C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)喹啉-3-甲腈

實施例A62的後續合成參照實施例A2中所述，在步驟B中使用4-(8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。LCMS(m/z)：583.1(M+H).

按照與上述實施例A系列化合物的合成方法類似的方法，還製備並表徵了以下實施例A63至實施例A80化合物：

實施例A81

7-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-5-(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-3-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩[3,2-b]吡啶-6-甲腈

步驟A：3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯

在室溫下，向3-胺基-4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，2.12mmol)、5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(492mg，2.12mmol)、N¹,N²-雙(萘-1-基甲基)草醯胺(150mg，0.40mmol)、三級丁醇鈉(407mg，4.24mmol)、4Å分子篩(500mg)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入碘化亞銅(38mg，0.20mmol)。將混合物在加熱至110℃並攪拌16h。冷卻至室溫後，抽濾得到濾液，濃縮，藉由FCC純化(SiO₂，EA/PE=0-100%)得到黃色固體3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(120mg，收率15%)。LCMS(m/z)：388.2(M+H)。

步驟B至步驟G：7-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-5-(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-3-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩[3,2-b]吡啶-6-甲腈

實施例A81的後續合成方法參照中間體A1及實施例A2中所述。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.39-7.26(m,3H),7.20(s,1H),6.83(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.26(dd,J=16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),5.11-5.06(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.97-3.79(m,8H),3.35(s,3H),2.97(dd,J= 10.5,6.0Hz,1H),2.73(dd,J=11.5,6.3Hz,1H),2.53(dd,J=10.4,4.3Hz,1H),2.39(s,3H),2.32(dd,J=11.6,3.0Hz,1H),2.28(s,3H).LCMS(m/z)：574.0(M+H).

按照與上述實施例A系列化合物的合成方法類似的方法，還製備並表徵了以下實施例A82至實施例A109化合物：

實施例A110和A111

或者

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲哚唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈或者4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-((5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯和4-(8-((5-氯-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在冰浴攪拌下，將NaH(24mg，60%w/w，0.6mmol)加入到4-(2-氯-8-((5-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(330mg，0.6mmol)和碘甲烷(100mg，0.7mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液中。移除冰浴，緩慢升至室溫攪拌。TLC監測反應完成後，依次加入(3R，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(210mg，1.6mmol)和NaH(64mg，60%w/w，1.6mmol)，所得混合物繼續攪拌至LCMS監測反應完成。加入水(5mL)淬滅反應，分液收集有機相，水相用EA(10mL×3)萃取。合併有機相用飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮。所的粗品無需純化直接用於下一步。

步驟B和C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲哚唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈(實施例 A110)和4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((5-氯-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈(實施例A111)

實施例A110和實施例A111的後續合成方法參照實施例A1的合成所述，在步驟B中用4-(8-((5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯和4-(8-((5-氯-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。實施例A110或者A111，¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.92(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.25(s,1H),6.91(dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.19(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.81(s,1H),3.99-3.79(m,8H),3.66(s,4H),3.14(s,3H),3.01(dd,J=9.8,6.7Hz,1H),2.40-1.98(m,5H).LCMS(m/z)：620.3(M+H)；

實施例A111或者A110，¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.99(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.83(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.68-7.50(m,2H),6.91(dd,J=16.7,10.4Hz,1H),6.53(s,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.55(s,1H),4.05-3.79(m,8H),3.67(s,4H),3.08(s,3H),3.01(dd,J=9.7,6.6Hz,1H),2.17-1.96(m,5H).LCMS(m/z)：620.3(M+H).

中間體A8的合成

2,4-二氯-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-3-甲腈

中間體A8的合成參照化合物2,4-二氯-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈合成所述，在步驟A中使用2-氟-6-甲氧基苯酚代替5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z)：363.1(M+H).

中間體A9的合成

4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：2,4-二氯-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-3-甲腈

在冰浴攪拌下，將三氯化硼(7.0mL，1M正己烷溶液，7.0mmol)緩慢滴加入2,4-二氯-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-3-甲腈(1.0g，2.7mmol)的DCM(20mL)溶液中。滴加完成後升溫至50℃反應48h。LCMS監測反應完成，將體系冷卻至室溫，緩慢加入飽和NaHCO₃水溶液(10mL)淬滅反應，分液收集有機相，水相用DCM(10ml×3)萃取。合併有機相，用飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。過濾，濃縮得粗品經FCC(SiO₂，EA/PE=0-80%)純化，得到2,4-二氯-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-3-甲腈(900mg，收率93%)。LCMS(m/z)：349.1(M+H).

步驟B：4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫攪拌下，將N,N-二異丙基乙胺(532mg，4.1mmol)加入到溶有2,4-二氯-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-3-甲腈(900mg，2.6mmol)和哌嗪-1-羧酸三級丁酯(563mg，3.0mmol的THF(20mL)溶液中。所得溶液在室溫攪拌3h，LCMS監測反應完成。反應體系用飽和NaCl水溶液(15mL)洗滌，水相再用EA(10mL×3)萃取。合併有機相，無水Na₂SO₄乾燥。濃縮所得粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-80%)純化，得到4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(1.05g，收率81%)。LCMS(m/z)：499.1(M+H).

實施例A112

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(3-氰基-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在置有磁子的微波反應管中，加入4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(150mg，0.3mmol)，(3-((二甲胺基)甲基)苯基)硼酸(72mg，0.4mmol)，Pd(dppf)Cl₂(11mg，15umol)和K₂CO₃(81mg，0.6mmol)的DME/H₂O(v/v=10：1，2.75mL)溶液。氮氣置換後，將體系在90℃下微波加熱反應1h。冷卻至室溫，加入EA(20mL)稀釋體系，用飽和NaCl水溶液(15mL×2)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。過濾，濃縮所得粗品用FCC(SiO₂，MeOH/DCM=0-50%)純化，得到4-(3-氰基-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(135mg，收率75%)。LCMS(m/z)：598.6(M+H).

步驟B和C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A112的後續合成步驟B和C參照實施例A1中所述，在步驟B中用4-(3-氰基-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.04-7.91(m,3H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.52(m,4H),7.03-6.88(m,1H),6.73-6.55(m,3H),6.38(d,J=16.7Hz,1H),5.80(d,J=10.4Hz,1H),4.12-3.69(m,10H),2.83-2.52(m,6H).LCMS(m/z)：598.6(M+H).¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ -75.46,-127.98.LCMS(m/z)：552.5(M+H).

實施例A113

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(3-(1-(二甲胺基)乙基)苯基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A113的合成參照實施例A112合成所述，在步驟A中使用(3-(1-(二甲胺基)乙基)苯基)硼酸代替(3-((二甲胺基)甲基)苯基)硼酸。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.18(s,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.62(m,1H),7.58-7.45(m,3H),7.19-7.08(m,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.97-6.79(m,3H),6.20(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),3.90(s,4H),3.72(s,4H),3.42-3.34(m,1H),2.16(s,6H),1.33(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(m/z)：566.5(M+H).

實施例A114

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A114的合成參照實施例A1合成中所述，在步驟A中使用4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體 A9)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.14(s,1H),7.71-7.61(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.14-7.01(m,1H),6.97-6.85(m,2H),6.84-6.70(m,2H),6.18(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.74(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),5.40-5.29(m,1H),3.99-3.92(m,1H),3.91-3.79(m,4H),3.62(s,4H),3.33(s,3H),3.02(dd,J=9.9,6.5Hz,1H),2.87(dd,J=10.8,6.1Hz,1H),2.60(dd,J=10.7,3.0Hz,1H),2.31(dd,J=9.8,4.9Hz,1H),2.23(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -130.63.LCMS(m/z)：548.5(M+H).

按照與上述實施例A系列化合物的合成方法類似的方法，還製備並表徵了以下實施例A115化合物：

中間體A10的合成

4-(2-氯-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

中間體A10的合成參照中間體A1合成所述，在步驟A中使用2-氟-6-甲氧基苯酚代替5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z)：457.1(M+H).

實施例A116

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-羥基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A至步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

化合物4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈的合成參照實施例A1合成所述，在步驟A中使用4-(2-氯-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A10)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)。在步驟C中未經高效液相色譜製備，反應所得粗品4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈直接用於後續反應。 LCMS(m/z)：596.5(M+H).

步驟D：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-羥基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

將上述所得粗品化合物(300mg，粗品)溶於DCM(5mL)並用乾冰/乙醇溶液冷至-70℃。攪拌下在體系中滴加BBr₃(0.96mL，10mmol)，滴加完成後將反應體系移至室溫繼續攪拌30min，LCMS監測反應完成。體系中加入飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅反應，分液收集有機相，水相用DCM(5mL×2)萃取，合併有機相，無水Na₂SO₄乾燥。過濾，減壓濃縮後所得粗品經高效液相色譜純化，得到白色固體4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-羥基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈(8.2mg，四步總收率2.3%)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.83-7.76(m,1H),7.39(t,J=8.2Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),6.87(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.79(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),6.30(dd,J=16.7,2.0Hz,1H),5.83(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),5.35(dt,J=5.4,2.4Hz,1H),4.12(ddd,J=6.2,4.3,1.8Hz,1H),3.97(d,J=5.5Hz,4H),3.75(s,4H),3.43(s,3H),3.18(dd,J=11.5,6.2Hz,1H),3.09(dd,J=10.5,6.0Hz,1H),2.72(dd,J=11.5,3.0Hz,1H), 2.62(dd,J=10.5,4.4Hz,1H),2.39(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz，甲醇-d ₄)δ -132.78.LCMS(m/z)：582.5(M+H).

中間體A11的合成

7-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)-2,7-二氮螺環[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯

中間體A11的合成參照中間體A1合成所述，在步驟A中使用2-氟-6-甲氧基苯酚代替5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇；在步驟F中使用2,7-二氮螺環[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯代替哌嗪-1-羧酸三級丁酯。 LCMS(m/z)：553.2(M+H).

實施例A117

4-(2-丙烯醯-2,7-二氮螺環[3.5]壬-7-基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A117的合成參照實施例A116合成方法所述，在步驟A中使用7-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷- 2-羧酸三級丁酯(中間體A11)代替4-(2-氯-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A10)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.13-7.04(m,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),6.42-6.32(m,1H),6.13(dd,J=16.9,2.3Hz,1H),5.69(dd,J=10.2,2.3Hz,1H),5.38-5.30(m,1H),4.07(s,2H),3.98-3.90(m,1H),3.77(s,2H),3.67-3.50(m,5H),3.32(s,3H),3.02(dd,J=9.9,6.5Hz,1H),2.87(dd,J=10.8,6.1Hz,1H),2.60(dd,J=10.7,3.0Hz,1H),2.31(dd,J=9.8,4.9Hz,1H),2.24(s,3H),2.01(t,J=5.6Hz,4H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -30.57.LCMS(m/z)：588.6(M+H).

中間體A12的合成

4-(6-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在0℃條件下，NaH(647mg，60%w/w，19mmol)加入到(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(707mg，6.3mmol)和四氫呋喃的混合液中，反應10 分鐘，4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(3.2g，6.3mmol，純度85%)加入反應體系中並在0℃攪拌20分鐘。反應結束後，把反應液倒入飽和氯化銨水溶液(30mL)中，EA(50mL×3)萃取，收集萃取液濃縮，得到黃色固體4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(1.6g，收率51%)。LCMS(m/z)：598.4(M+H)。

步驟B：4-(6-氯-3-氰基-8-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

把4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(600mg，1mmol)、HCOOH(138mg，3mmol)，Pd(PPh₃)₄(116mg，0.1mmol)、Et₃N(203mg，2mmol)溶於DMF(15mL)，氮氣置換兩次，升溫至55℃攪拌反應6h。反應結束後，把反應液倒入水(100mL)中，EA(50mL×2)萃取，收集萃取液濃縮得到粗產品，再經FCC(SiO₂，THF/DCM=0-30%)純化，得到黃色固體4-(6-氯-3-氰基-8-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(500mg，收率96%)。

步驟C：4-(6-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-2-(((3R，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

把4-(6-氯-3-氰基-8-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(200mg，0.38mmol)、2-氟-6-甲氧基苯酚(109mg，0.76mmol)、Cs₂CO₃(376mg，1.1mmol)溶於DMF(8mL)並升溫至110℃攪拌過夜。反應結束後，把反應液倒入水(50mL)，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集萃取液，濃縮，得到黃色固體4-(6-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)- 2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(320mg，粗品)，無需純化直接投入下一步。

實施例A118

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氯-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A118的合成參照實施例A116合成方法所述，在步驟B中使用4-(2,6-二氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A12)代替4-(8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.64(d,J=2.2Hz,1H),7.12(q,J=7.7Hz,1H),6.94-6.79(m,4H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),5.31(dd,J=5.6,2.8Hz,1H),3.98-3.92(m,1H),3.84(d,J=18.2Hz,5H),3.63(s,4H),3.32(s,3H),3.03(dd,J=9.8,6.5Hz,1H),2.85(dd,J=10.9,6.1Hz,1H),2.61(dd,J=10.8,2.9Hz,1H),2.30(dd,J=9.9,4.9Hz,1H),2.23(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -130.68.LCMS(m/z)：582.5(M+H).

中間體A13的合成

4-(8-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：3-溴-2-(2-氰基乙醯胺基)苯甲酸甲酯

在室溫氮氣保護下，將TCFH(195g，695mmol)分批加入到2-胺基-3-溴苯甲酸甲酯(80g，348mmol)、2-氰基乙酸(59.2g，695mmol)和1-甲基咪唑(85.6g，1.04mol)的乙腈(1000mL)溶液中。所得混合物在室溫攪拌12h，LCMS監測反應完成。減壓濃縮除去乙腈，加入水(1000mL)稀釋體系，並用DCM(500mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。過濾、濃縮所得粗品經FCC(SiO₂，EA/PE=0-30%)純化，得到黃色固體3-溴-2-(2-氰基乙醯胺基)苯甲酸甲酯(60g，收率58%)。

步驟B：8-溴-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈

將三級丁醇鉀(41.5g，370mmol)緩慢加入到3-溴-2-(2-氰基乙醯胺基)苯甲酸甲酯(55g，185mmol)的THF(500mL)溶液中，所得混合物在室溫繼續攪拌1h。TLC監測反應完成，過濾，所得固體再用水打漿，得到粗品黃色固體(51g，粗品)8-溴-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈直接用於下一步。

步驟C：8-溴-2,4-二氯喹啉-3-甲腈

室溫下，將8-溴-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈(50g，189mmol)緩慢加入到三氯氧磷(187mL，2.01mol)中。將反應液升溫至110℃攪拌12h。LCMS監測反應完成。蒸餾除去三氯氧磷後，將粗品溶於DCM(500mL)，再將DCM溶液緩慢傾入到冰水混合物(1000mL)中。體系用DCM(500mL×3)萃取，合併有機相，用飽和NaCl水溶液(500mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。過濾，減壓濃縮得粗品(50g，收率88%)直接用於下一步反應。

步驟D：4-(8-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫、氮氣保護下，將DIEA(53.5g，414mmol)加入到8-溴-2,4-二氯喹啉-3-甲腈(50g，166mmol)和哌嗪-1-羧酸三級丁酯(55.5g，298mmol)的THF(500mL)溶液中。反應混合物在室溫繼續攪拌12h。LCMS監測反應完成，減壓濃縮除去THF。在體系中加入水(500mL)稀釋，後用DCM(500mL×2)萃取。合併有機相，飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮後所得粗品用甲基三級丁基醚打漿，得黃色固體4-(8-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(60g，收率80%)。LCMS(m/z)：453.0(M+H).

中間體A14的合成

4-(3-氰基-8-羥基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：4-(8-溴-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

將NaH(32mg，60%w/w，0.80mmol)加入到(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(96mg，0.73mmol)的THF(3mL)溶液中，室溫下攪拌5min，再將4-(8-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A13，300mg，0.66mmol)加入。反應體系在室溫下攪拌1h後，加入氯化銨飽和水溶液(20mL)萃滅反應。混合物藉由EA(15mL×2)萃取，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾濃縮後，得到淡黃色固體4-(8-溴-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(300mg，收率83%)，直接用於下一步。

步驟B：4-(3-氰基-8-羥基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

將4-(8-溴-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(300mg，0.73mmol)、Pd₂dba₃(67mg，0.073mmol)、tBuXphos(46mg，0.11mmol)以及KOH(205mg，3.66mmol)溶於6mL二噁烷和2mL水中，氮氣保護下在90℃攪拌2h。反應結束冷卻至溫室後，加入1N HCl將pH調節到7。混合物用EA(15mL×2)萃取，合併有機相，飽和NaCl水溶液(20mL×2)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，濃縮後經FCC(SiO₂，MeOH/DCM=0-20%)純化，得到白色固體4-(3-氰基-8-羥基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(250mg，收率94%)。LCMS(m/z)：484.5(M+H).

實施例A119

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(6-胺基-3-氯-2-氟苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(((3R，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

將4-(3-氰基-8-羥基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(250mg，0.52mmol)、1-氯-2,3-二氟-4-硝基苯(110mg，0.57mmol)以及碳酸鉀(143mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液於70℃下攪拌反應2h。反應結束冷卻至溫室後，將反應混合物倒入30mL水中，混合物藉由EA(25mL×2)萃取，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後藉由FCC(SiO₂，MeOH/DCM=0-20%)純化，得到黃色固體4-(8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(270mg，收率79%)。LCMS(m/z)：657.6(M+H).

步驟B：8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈

室溫下，將4-(8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(270mg，0.41mmol)分批加入到TFA(3mL)中，所得混合物在室溫下繼續攪拌1h，LCMS監測反應完全。減壓濃縮後得到粗產品，直接用於下一步反應。LCMS(m/z)：557.5(M+H).

步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

將上一步的粗產品溶解到EA(10mL)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，冰浴冷卻攪拌下，將烯丙醯氯(51mg，0.41mmol)滴加到反應液中。在冰浴下繼續攪拌15min後，加入飽和氯化銨水溶液(5mL)萃滅反應。將EA相分離出，水相用EA(10mL)萃取一遍，合併有機相並用飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，得到淡黃色固體4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈(250mg，收率99%)，直接用於下一步。LCMS(m/z)：611.6(M+H).

步驟D：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(6-胺基-3-氯-2-氟苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

將4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-氯-2-氟-6-硝基苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈(250mg，0.41mmol)、鐵粉(114mg，2.0mmol)以及氯化銨(219mg，4.1mmol)溶於MeOH(15mL)中，所得混合物在70℃下反應2h。反應結束冷卻至室溫後，將反應液在矽藻土過濾。濾液濃縮幹後，加入EA(25mL)和水(25mL)，分離收集有機相，水相用EA(10mL)萃取一遍。合併有機相用飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產品，經製備高效液相色譜純化，得到白色固體4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(6-胺基-3-氯-2-氟苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈(35mg，收率15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.77-7.68(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.18-7.05(m,2H),6.90(dd,J=16.7,10.4Hz,1H),6.67(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),5.51-5.42(m,2H),5.40-5.33(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.93-3.79(m,4H),3.72-3.57(m,4H),3.32(s,3H),3.04(dd,J=9.8,6.5Hz,1H),2.88(dd,J=10.9,6.1Hz,1H),2.63(dd,J=10.9,2.9Hz,1H),2.31(dd,J=9.8,5.1Hz,1H),2.24(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -133.43.LCMS(m/z)：581.2(M+H).

實施例A120

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(2-胺基-6-氟苯氧基)-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A120的合成參照實施例A119合成所述，在步驟A中使用1,2-二氟-3-硝基苯代替1-氯-2,3-二氟-4-硝基苯。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.74-7.66(m,1H),7.41-7.30(m,1H),7.03-6.86(m,3H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),6.55-6.43(m,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.4Hz, 1H),5.49-5.39(m,1H),5.27(s,2H),4.03-3.96(m,1H),3.93-3.78(m,4H),3.70-3.58(m,4H),3.35(s,3H),3.04(dd,J=9.9,6.5Hz,1H),2.94(dd,J=10.9,6.1Hz,1H),2.66(dd,J=10.7,3.0Hz,1H),2.34(dd,J=9.9,5.0Hz,1H),2.25(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -131.57.LCMS(m/z)：574.5(M+H).

中間體A15的合成

4-(8-溴-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

氮氣保護下，在4-(8-溴-2-氯-3-氰基-4-喹啉基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(23g，50.9mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(18.1g，66.2mmol)的MeCN(1700mL)/H₂O(400mL)溶液中，加入K₂CO₃(14.1g，102mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.94g，2.55mmol)。所得混合物加熱至40℃反應24h，LCMS監測反應完成。混合物減壓濃縮除去CAN後，加入H₂O(500mL)，DCM(1000mL×2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮所得粗品，用FCC(SiO₂，EA/PE=0-50%)純化，得到黃色固體4-(8-溴-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(39g，收率45%)。LCMS(m/z)：562.1(M+H).

中間體A16的合成

4-(3-氰基-8-羥基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

將4-(8-溴-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(34g，60.4mmol)溶於H₂O(600mL)和1，4-二噁烷(600mL)混合溶液中。氮氣保護下加入KOH(13.6g，242mmol)，Pd₂dba₃(1.11g，1.21mmol)和tBuXphos(1.54g，3.63mmol)。所得混合物加熱至90℃攪拌2h。減壓濃縮除去約600mL溶劑，冷至室溫，1N鹽酸調pH=7，用DCM(500mL×2)萃取體系。合併有機相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮得粗品經FCC(SiO₂，EA/PE=0-40%)純化，得到淡黃色固體(12.1g，收率40%)。LCMS(m/z)：500.2(M+H).

實施例A121

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-((2-((三級丁氧羰基)胺基)-7-氟苯并噻唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫下，在置有磁子的圓底燒瓶中加入4-(8-溴-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A15，300mg，0.53mmol)、(7-氟-4-羥基苯并[d]噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯(230mg，0.81mmol)，CuI(21mg，0.11mmol)、N¹-苄基-N²-(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(73mg，0.21mmol)，、碳酸鉀(221mg，1.60mmol)。氮氣抽換三次後，加入DMSO(3ml)，反應體系加熱到100℃，攪拌16h。LCMS監測反應完成後，將反應液倒入水中，抽濾得粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-80%)純化，得到4-(8-((2-((三級丁氧羰基)胺基)-7-氟苯并噻唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(150mg，收率37%)。LCMS(m/z)：766.3(M+H).

步驟B和步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

實施例A121的後續合成方法參照實施例A1中所述，在步驟B中使用4-(8-((2-((三級丁氧羰基)胺基)-7-氟苯并噻唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.58-7.49(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.36-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.89(dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.18(d,J=16.6Hz,1H),5.74(d,J=10.4Hz,1H),3.92-3.79(m,4H),3.74-3.56(m,6H),2.90-2.71(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.35(s,3H).LCMS(m/z)：620.4(M+H).

實施例A122

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((7-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

實施例A122的合成參照實施例A121合成所述，在步驟A中使用7-氟-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替(7-氟-4-羥基苯并[d]噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 7.95(d,J=8.7Hz, 1H),7.58-7.43(m,2H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),7.11(d,J=11.2Hz,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),6.88(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.30(d,J=16.7Hz,1H),5.83(d,J=10.7Hz,1H),4.01(s,4H),3.84(s,4H),3.76(s,2H),2.85-2.67(m,4H),2.46(s,3H),2.28(s,3H).LCMS(m/z)：602.4(M+H).

實施例A123

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((6-甲基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)喹啉-3-甲腈．二甲酸鹽

步驟A：4-(3-氰基-8-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

4-(3-氰基-8-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成參照實施例A121中所述，在步驟A中使用2-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基喹啉-5-醇代替(7-氟-4-羥基苯并[d]噻唑-2-基)胺基甲酸三級丁酯。

步驟B：8-((2-羥基-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈

將4-(3-氰基-8-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(130mg，0.167mmol)溶於1mL TFA中，微波加熱至120℃，反應1h。脫溶後得到的粗產物直接用於下一步反應。

步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((6-甲基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)氧基)喹啉-3-甲腈．二甲酸鹽

步驟C參照實施例A1中所述，使用8-((2-羥基-6-甲基喹啉-5-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈代替(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.91(s,1H),8.33(s,2H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=9.7Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.22(dd,J=8.3,4.5Hz,2H),6.91(dd,J=16.7,10.5Hz,1H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),6.41(d,J=9.8Hz,1H),6.19(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),3.93-3.82(m,4H),3.74-3.68(m,4H),3.63-3.59(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.61-2.55(m,2H),2.35(s,3H),2.09(s,3H).LCMS(m/z)：611.5(M+H).

實施例A124

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((6-胺基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-((6-胺基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫下，在置有磁子的帶蓋反應瓶中加入4-(3-氰基-8-羥基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A16，50mg，0.1mmol)、6-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(23mg，0.12mmol)，CuI(19mg，0.1mmol)、N¹-苄基-N²-(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(21mg，0.06mmol)、K₃PO₄(64mg，0.3mmol)。氮氣抽換三次後，加入DMSO(2ml)，反應體系加熱到120℃，攪拌16h。LCMS監測反應完成後，將反應液倒入水(6mL)中，EA(6mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(10mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾減壓濃縮得粗品，用FCC(SiO₂，MeOH/DCM=0-20%)純化，得到4-(8-((6-胺基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(45mg，收率74%)。LCMS(m/z)：607.5(M+H).

步驟B和步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((6-胺基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

實施例A124的後續合成方法參照實施例A1中所述，在步驟B中使用4-(8-((6-胺基-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉- 5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.43(s,1H),7.28-7.12(m,3H),6.87(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.30(d,J=16.7Hz,1H),5.83(d,J=10.6Hz,1H),3.99(s,4H),3.80(s,4H),3.68(s,2H),2.64-2.54(m,2H),2.54-2.46(m,2H),2.42(s,6H).LCMS(m/z)：561.5(M+H).

實施例A125-127的合成方法參照實施例A124中所述完成。

實施例A128

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((2-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-((2-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫下，在置有磁子的帶蓋反應瓶中加入4-(3-氰基-8-羥基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A16， 100mg，0.2mmol)、4-氯-5-甲基嘧啶-2-胺(34mg，0.24mmol)、Ag₂O(73.8mg，0.6mmol)，、DMF(5ml)。所得混合物加熱到120℃攪拌反應。LCMS監測反應完成後，將反應液倒入水(15mL)中，EA(15mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾減壓濃縮得粗品，用FCC(SiO₂，MeOH/DCM=0-20%)純化，得到4-(8-((2-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(55mg，收率45%)。LCMS(m/z)：607.5(M+H).

步驟B和步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((2-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

實施例A128的後續合成方法參照實施例A1中所述，在步驟B中使用4-(8-((2-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。 LCMS(m/z)：561.4(M+H).

實施例A129

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-胺基-6-氯-2-氰基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-(3-胺基-6-氯-2-氰基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向4-(3-氰基-8-羥基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A16，200mg，0.400mmol)和6-胺基-3-氯-2-氟苯甲腈(102mg，0.598mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K₂CO₃(166mg，1.20mmol)。將混合物加熱至60℃攪拌16h。冷卻至室溫後，將混合物倒入H₂O(30mL)中並用EA(8mL×3)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(8mL×2)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，FCC純化(SiO₂，EA/PE=0-100%)，得到淡黃色固體4-(8-(3-胺基-6-氯-2-氰基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(140mg，收率54%)。LCMS(m/z)：650.4(M+H)

步驟B和步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(3-胺基-6-氯-2-氰基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

實施例A129的後續合成方法參照實施例A1中所述，在步驟B中使用4-(8-(3-胺基-6-氯-2-氰基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.60-7.46(m,2H),7.33-7.19(m,3H),7.04-6.85(m,2H),6.73(d,J=9.2Hz,1H),6.52(s,2H),6.18(dd,J=16.7,2.4 Hz,1H),5.75(dd,J=10.5,2.4Hz,1H),3.95-3.81(m,4H),3.77-3.65(m,4H),3.58(s,2H),2.77-2.61(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.33(s,3H).LCMS(m/z)：604.4(M+H).

中間體A17的合成

4-(3-氰基-8-(2，3-二胺基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：4-(8-(3-胺基-6-甲基-2-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向4-(3-氰基-8-羥基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A16，800mg，1.60mmol)和3-氟-4-甲基-2-硝基苯胺(408mg，2.40mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K₂CO₃(662mg，4.80mmol)。將混合物在加熱至60℃並攪拌16h。冷卻至室溫後，將混合物倒入H₂O(100mL)中並用EA(30mL×3)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(20×2mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，FCC純化(SiO₂，EA/PE=0-100%)，得到淡黃色固體4-(8- (3-胺基-6-氯-2-氰基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(650mg，收率62%)。LCMS(m/z)：650.5(M+H).

步驟B：4-(3-氰基-8-(2,3-二胺基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向4-(8-(3-胺基-6-甲基-2-硝基苯氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(400mg，0.61mmol)和氯化銨(132mg，2.47mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入鐵粉(103mg，1.84mmol)。將混合物加熱至80℃攪拌16h。冷卻至室溫，抽濾後，將濾液旋乾濃縮後，得到4-(3-氰基-8-(2,3-二胺基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(340mg，收率89%)。LCMS(m/z)：620.6(M+H).

實施例A130

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向4-(3-氰基-8-(2,3-二胺基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(340mg，0.55mmol)的THF(5mL)溶液中加入CDI(178mg，1.10mmol)。將混合物加熱至80℃攪拌16h。冷卻至室溫後，將混合物倒入H₂O(20mL)中並用EA(10mL×3)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(5mL×2)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(200mg，收率56%)。LCMS(m/z)：646.5(M+H).

步驟B和步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A130的後續合成方法參照實施例A1中所述，在步驟B中使用4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.75-10.67(m,2H),7.84-7.78(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.94-6.87(m,2H),6.82-6.77(m,1H),6.70(d,J=7.9Hz,1H),6.18(dd,J=16.6,2.3Hz,1H),5.75(dd,J=10.5,2.4Hz,1H),3.93-3.83(m,4H),3.71-3.65(m,4H),3.60-3.57(m,2H),2.76-2.70(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.34(s,3H),1.99(s,3H).LCMS(m/z)：600.5(M+H).

實施例A131

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向4-(3-氰基-8-(2,3-二胺基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(180mg，0.29mmol)和原甲酸三甲酯(62mg，0.58mmol)的THF(3mL)溶液中滴加一滴濃鹽酸。將混合物在室溫攪拌2h。反應完成後，將混合物倒入H₂O(10mL)中並用EA(5mL×3)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(5mL×2)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(150mg，收率82%)。LCMS(m/z)：630.6(M+H).

步驟B和步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A130的後續合成方法參照實施例A1中所述，在步驟B中使用4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.53(s,1H),8.11-8.01(m,1H),7.79(dd,J=17.3,8.6Hz,1H),7.54-7.35(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.24-7.13(m,2H),6.90(dd,J=16.7,10.5Hz,1H),6.68-6.59(m,1H),6.18(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.75(d,J=10.6Hz,1H),3.93-3.81(m,4H),3.73-3.65(m,4H),3.57(s,2H),2.79-2.65(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.33(s,3H),2.20-2.11(m,3H).LCMS(m/z)：584.5(M+H).

實施例A132

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向4-(3-氰基-8-(2,3-二胺基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(180mg，0.29mmol)和亞硝酸鈉(40mg，0.58mmol)的THF(3mL)溶液中滴加一滴冰醋酸。將混合物在室溫攪拌2h。反應完成後，將混合物倒入H₂O(10mL)中並用EA(5mL×3)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(5mL×2)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(150mg，收率82%)。LCMS(m/z)：631.6(M+H).

步驟B和步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A130的後續合成方法參照實施例A1中所述，在步驟B中使用4-(3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-8-((5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.66(m,1H),7.59-7.39(m,3H),7.37-7.17(m,3H),6.97-6.79(m,2H),6.19(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.76(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),3.97-3.83(m,4H),3.80-3.63(m,6H),2.74-2.65(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.48-2.36(m,3H),2.30-2.20(m,3H).LCMS(m/z)：585.5(M+H).

實施例A133

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((2-胺基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-((2-胺基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向4-(3-氰基-8-(2,3-二胺基-6-甲基苯氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(530mg，0.85mmol)的甲醇和水(v/v=1：1，6mL)的混合溶液中加入溴乙腈(113mg，0.94mmol)。將混合物在室溫攪拌4h。反應完成後，將混合物倒入H₂O(20mL)中並用EA(10mL×3)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(5mL×2)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到4-(8-((2-胺基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(120mg，收率22%)。LCMS(m/z)：645.6(M+H).

步驟B和步驟C：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-((2-胺基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-3-甲腈

實施例A130的後續合成方法參照實施例A1中所述，在步驟B中使用4-(8-((2-胺基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧基)-3-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.47(s,2H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.36-7.32(m,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),6.28(d,J=16.7Hz,1H),5.81(d,J=10.5Hz,1H),4.00-3.96(m,4H),3.83-3.79(m,4H),3.26-3.21(m,4H),3.07-3.03(m,2H),2.81(s,3H),2.13(s,3H).LCMS(m/z)：599.5(M+H).

實施例A134-135的合成方法參照實施例A19中所述完成。

中間體A18的合成

4-(2-氯-3-氰基-6-氟-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：2-胺基-5-氟-3-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯

把2-胺基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.03mmol)、2-氟-6-甲氧基苯酚(688mg，4.84mmol)、CuI(153mg，0.81mmol)、N¹-苄基-N²-(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(555mg，1.62mmol)、K₂CO₃(2.14g，12.09mmol)溶於DMSO(10mL)中，氮氣置換兩次，升溫至100℃反應24h。反應結束後，把反應液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集萃取液濃縮得粗產品，經 FCC(SiO₂，EA/PE=0-25%)純化，得到棕色固體2-胺基-5-氟-3-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.6g，粗產品)。LCMS(m/z)：310.2(M+H)。

步驟B至步驟E：4-(2-氯-3-氰基-6-氟-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

中間體A18的後續合成步驟參照中間體A1合成中所述進行。LCMS(m/z)：531.3(M+H)。

實施例A136

實施例A136的合成參照實施例A116合成方法所述，在步驟A中使用4-(2-氯-3-氰基-6-氟-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A18)代替4-(2-氯-8-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-氰基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A10)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.47-7.33(m,1H),7.18-7.06(m,1H),6.96-6.78(m,4H),6.19(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.83-5.67(m,1H),5.36-5.25(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.90-3.80(m,4H),3.69-3.56(m,5H),3.32(s,3H),3.07-2.99(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.27(m,1H),2.24(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -113.41,-130.70.LCMS(m/z)：566.5(M+H).

中間體A19的合成

4-(8-溴-2-氯-3-氰基-6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

中間體A19的合成參照中間體A13合成所述，在步驟A中使用2-胺基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯代替2-胺基-3-溴苯甲酸甲酯。LCMS(m/z)：469.0，471.0(M+H).

實施例A137

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

步驟A：4-(8-溴-3-氰基-6-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A參照實施例A1步驟A所述，使用4-(8-溴-2-氯-3-氰基-6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A19)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(3R,4R)- 4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。LCMS(m/z)：564.2，566.2(M+H).

步驟B：4-(3-氰基-6-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫下，在置有磁子的圓底燒瓶中加入4-(8-溴-3-氰基-6-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(250mg，0.44mmol)、5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(205mg，0.88mmol)、CuI(16.8mg，0.88mmol)、N¹-苄基-N²-(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(36.6mg，0.10mmol)、碳酸鉀(183.6mg，1.32mmol)。氮氣抽換三次後，加入DMSO(3ml)，反應體系加熱到100℃，攪拌16h。LCMS監測反應完成後，將反應液倒入水中，抽濾得粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-80%)純化，得到4-(3-氰基-6-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(40mg，收率12.6%)。LCMS(m/z)：716.3(M+H).

步驟C和步驟D：4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氟-2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-3-甲腈

實施例A137的後續合成步驟參照實施例A1步驟B和步驟C所述，使用4-(3-氰基-6-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替(S)-4-(3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.52(dd,J=9.7,2.8 Hz,1H),7.40(m,J=8.5Hz,1H),7.36(m,J=8.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.96(m,J=9.3Hz,1H),6.88(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.31(dd,J=16.8,1.9Hz,1H),5.84(dd,J=10.6,2.0Hz,1H),5.22(m,1H),4.08(m,1H),3.99(m,4H),3.73(m,4H),3.37(s,3H),3.03(m,J=10.6,6.0Hz,1H),2.91(m,1H),2.58(m,J=10.6,4.1Hz,1H),2.49(m,1H),2.39(s,3H),2.32(s,3H).LCMS(m/z)：584.1(M+H).

中間體A20的合成

4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

中間體A20的合成參照中間體合成所述，在步驟A中使用2-氯-3-亞硝異煙酸甲酯代替3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯；並使用2-氟-6-甲氧基苯酚5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇。LCMS(m/z)：514.4(M+H).

實施例A138

4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-8-(2-氟-6-羥基苯氧基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1,7-萘啶-3-甲腈

實施例A138的合成參照實施例A1合成所述，在步驟A中使用4-(2-氯-3-氰基-8-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A20)代替4-(2-氯-3-氰基-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體A1)，並使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.99(s,1H),7.97-7.82(m,1H),7.50(d,J=5.8Hz,1H),7.21-7.03(m,1H),6.99-6.73(m,3H),6.18(dd,J=16.6,2.4Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),5.57-5.41(m,1H),3.97(s,1H),3.91-3.79(m,4H),3.73-3.62(m,4H),3.39(s,3H),3.09-3.00(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.31-2.14(m,3H).LCMS(m/z)：549.5(M+H).

按照與上述實施例A系列化合物的合成方法類似的方法，還製備並表徵了以下實施例A139至實施例A145化合物：

中間體B-1的合成

4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：4-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

向2,4-二氯-3-硝基吡啶(1.50g，7.77mmol)和NaH(0.20g，8.55mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴添加5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇的THF(15mL)溶液。將混合物在r.t.攪拌2h。在TLC監測完成後，用EA(50mL)稀釋混合物，用飽和NaCl水溶液(3x30mL)洗滌並用無水Na₂SO₄乾燥。混合物減壓濃縮，所得粗品用FCC(EA/PE=0-30%)純化，得到黃色固4-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H吲唑(2.66g，收率88%)。LCMS(m/z)：389.1(M+H).

步驟B：4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-硝基吡啶腈

在N₂保護下，將4-((2-氯-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.0g，2.57mmol)、Zn(CN)₂(301mg，2.57mmol)、Pd₂(dba)₃(118mg，0.128mmol)和Xant Phos(149mg，0.257mmol)的NMP(5mL)溶液在150℃下微波加熱0.5h。TLC監測完成後，藉由矽藻土過濾混合物，用H₂O(20mL)處理濾液，並用EA(3x25mL)提取。所得有機相用飽和NaCl水溶液(3x30mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品經FCC(EA/PE=0-30%) 純化得到黃色固體4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-硝基吡啶腈(0.83g，收率85%)。LCMS(m/z)：380.1(M+H)，402.1(M+Na).

步驟C：3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶腈

在0℃下，向4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-3-硝基甲基吡啶腈(1.09g，2.87mmol)的THF/EtOH(18mL，1：1)溶液中迅速加入Na₂S₂O₄(2.98g，17.24mmol)的H₂O(9mL)溶液。反應體系在0℃攪拌15min後，用EA(50mL)稀釋混合物，並依次用H₂O(30mL)洗滌，飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。減壓除去溶劑，用FCC(MeOH/DCM=1%-10%)純化產物，得到黃色固體3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶腈(0.82g，收率81%)。LCMS(m/z)：350.3(M+H).

步驟D：8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二硫醇

在室溫下，將CS₂(3.92g，51.5mmol)加入到3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶腈(1.8g，5.15mmol)和K₂CO₃(2.14g，15.5mmol)的DMSO(11mL)溶液中，然後加熱至50℃攪拌3h。完成後，將混合物冷卻至室溫，並在劇烈攪拌下倒入H₂O(75mL)中。用1N HCl水溶液將所得的澄清溶液調節至pH=7，並藉由過濾收集形成的沉澱。濾餅用水洗滌，真空乾燥，得到深綠色固體8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二硫醇(1.62g，收率73%)。LCMS(m/z)：426(M+H).

步驟E：8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

將8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二硫醇溶於的NaOH水溶液(0.4N，10mL)中，並在r.t.下將所得混合物攪拌10min。之後在上述溶液中添加MeI(1.1g，7.52mmol)，並在相同溫度下攪拌1h。藉由過濾收集形成的沉澱物，用水洗滌並在真空下乾燥，得到淡綠色固體8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.48g，收率87%)。LCMS(m/z)：454.1(M+H).

步驟F：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

將8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(500mg，1.10mmol)、哌嗪-1-羧酸三級丁酯(330mg，1.76mmol)和K₂CO₃(490mg，3.53mmol)的DMSO(3mL)溶液加熱至120℃下攪拌23h。之後將混合物冷卻至室溫，倒入冰水(20mL)中，用EA(3x20mL)萃取。所得有機相用飽和NaCl水溶液(3x20mL)洗滌並用無水Na₂SO₄乾燥。溶劑在真空下去除，所得粗品用製備的TLC(MeOH/DCM=1：20)純化，得到黃色固體4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(262mg，收率40%)。LCMS(m/z)：592.3(M+H).

步驟G：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在0℃下，將4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(380mg，0.64mmol)的DCM(5mL)溶液加入到mCPBA(148mg，0.64mmol)的DCM(3mL)溶液中。將所得混合物在0℃攪拌30min，然後在r.t.下攪拌1h。LCMS監測完成後，用 DCM(30mL)稀釋混合物，並依次用飽和Na₂S₂O₃水溶液(20mL)，飽和NaHCO₃水溶液(20mL)，飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。減壓去除溶劑，得到黃色固體4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(390mg，粗品)，直接用於下一步。LCMS(m/z)：608.3(M+H).

實施例B1

(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮甲酸鹽

步驟A：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，將NaH(38.5mg，0.96mmol)加入到(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(110.9mg，0.96mmol)的THF(2mL)溶液中。在室溫下攪拌30min後加入4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(390mg，0.64mmol)的THF(3mL)溶液。所得混合物在室溫下繼續攪拌1h。之後用EA(30mL)稀釋反應液，並用飽和NaCl水溶液(2x20mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。減壓出去溶劑後所得粗品4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(422mg，粗品)直接投入下一步。LCMS(m/z)：659.5(M+H).

步驟B：(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

在室溫下，將TFA(2.4mL)加入到4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(422mg，0.64mmol)的DCM(6mL)溶液中。反應體系在室溫攪拌1h後減壓濃縮得到深黃色固體(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(377mg，粗品)，直接投入下一步。LCMS(m/z)：475.3(M+H).

步驟C：(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮甲酸鹽

在0℃下，將丙烯醯氯(32.7mg，0.75mmol)的DCM(2mL)溶液滴加到(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(304mg，0.64mmol)和DIEA(407mg，6.4mmol)的DCM(5mL)溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌50min。用EA(30mL)稀釋混合物，用H₂O(20mL)洗滌，飽和NaCl水溶液(2x20mL)並用無水Na₂SO₄乾燥。減壓除去溶劑後，用製備性高效液相色譜純化粗品，得到白色固體(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮甲酸鹽(50mg，收率15%)。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.56(brs,1H),8.37(d,J=5.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=8.6 Hz,1H),6.85(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.61(d,J=5.1Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.82(dd,J=10.7,1.9Hz,1H),4.82-4.52(m,6H),3.95-3.85(m,4H),3.60-3.46(m,2H),2.98-2.89(m,4H),2.35-2.28(m,4H),2.14-1.93(m,3H).LCMS(m/z)：529.3(M+H)

實施例B2

1-(4-(2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

實施例B2的製備參照實施例B1的合成所述，在步驟A中使用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.34(d,J=5.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.54-7.35(m,2H),6.86(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.60(d,J=5.0Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.82(dd,J=10.7,2.0Hz,1H),5.47-5.36(m,1H),4.75-4.48(m,4H),4.21-4.03(m,1H),3.96-3.80(m,4H),3.47(s,3H),3.27(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.05(dd,J=10.6,5.9Hz,1H),2.82-2.65(m,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H).LCMS(m/z)：545.3(M+H).

中間體B2的合成

4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：3-溴-5-氟異煙酸乙酯

在N₂氣氛下，向冷卻至-78℃的3-溴-5-氟吡啶(2.0g，11.36mmol)的無水THF(18mL)溶液中添加LDA(1.58g，14.77mmol)。將混合物在-78℃下攪拌45min。在相同溫度下將碳氰酸乙酯(1.24g，12.50mmol)緩慢滴加到上述溶液中，然後將混合物在-78℃下攪拌20min。用飽和NaHCO₃水溶液(5mL)將反應淬火，用EA(2x15mL)萃取。將有機層用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗品經FCC(EA/PE=0-7%)純化，得到淡黃色油狀物3-溴-5-氟異煙酸乙酯(2.2g，收率78%)。LCMS(m/z)：248.1，250.1(M+H).

步驟B：3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)異煙酸乙酯

將3-溴-5-氟異煙酸乙酯(1g，4.03mmol)、5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(1.03g，4.43mmol)和Cs₂CO₃在無水DMF(10mL)中的混合物在100℃下攪拌16h。完成後，過濾混合物。濾液用EA(20mL)稀釋，用飽和LiCl水溶液(2x15mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。過濾，減壓濃縮，所得粗品藉由FCC(EA/PE=0-15%)純化，得到淡黃色油狀物3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)異煙酸乙酯(1.5g，收率80%)。LCMS(m/z)：460.1，462.1(M+H).

步驟C：3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)異煙酸

向3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲噠唑-4-基)氧基)異煙酸乙酯(1.5g，3.26mmol)的無水EtOH(5mL)溶液中添加LiOH(390mg，16.29mmol)的H₂O(5mL)溶液。將所得混合物在70℃下攪拌1h。完成後，將混合物濃縮以去除EtOH，殘餘液體用4N HCl水溶液調節pH至7~8左右。藉由過濾收集沉澱並在真空下乾燥，得到白色固體3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)異煙酸(1.0g，收率71%)。LCMS(m/z)：432.1，434.1(M+H).

步驟D：3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶-4-胺

向3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲噠唑-4-基)氧基)異煙酸(1.5g，3.50mmol)的甲苯(10mL)溶液中添加TEA(1.9mL)。混合物在r.t.攪拌直到固體完全溶解。然後加入DPPA(2.89g，10.5mmol)和H₂O(5mL)。將混合物在100℃下攪拌16h，之後用EA(2x15mL)萃取。所得有機相用飽和NaCl水溶液 (2x10mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。過濾、濃縮後粗品用FCC(EA/PE=0-40%)純化，得到白色固體3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶-4-胺(650mg，收率46%)。LCMS(m/z)：403.2，405.2(M+H).

步驟E：4-胺基-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)煙鹼腈

將3-溴-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶-4-胺、Zn(CN)₂(175mg，1.49mmol)、Pd₂(dba)₃(68mg，0.075mmol)和Xant-Phos(86mg，0.149mmol)的NMP(5mL)溶液微波加熱至150℃反應1h。反應體系用EA(15mL)稀釋，飽和LiCl水溶液(2x10mL)洗滌。有機相用FCC(SiO₂，EA/PE=0-50%)純化得到白色固體4-胺基-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)煙鹼腈(500mg，收率96%)。LCMS(m/z)：350.3(M+H).

步驟F：8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二硫酮

在室溫下，將K₂CO₃(521mg，3.77mmol)和CS₂(957mg，12.57mmol)加入到4-胺基-5-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)煙鹼腈(440mg，1.26mmol)的DMSO(3mL)溶液中。反應混合物在50℃攪拌2h後冷至室溫，倒入H₂O(20mL)中，攪拌30min有沉澱生成。過濾收集沉澱，真空乾燥得到黃色固體8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二硫酮(530mg，收率99%)。LCMS(m/z)：426.1(M+H).

步驟G：8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

在室溫下，將CH₃I(386.9mg，2.73mmol)滴加到8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二硫酮(580mg，1.36mmol)，1N NaOH(1.6mL)和H₂O(2mL)的溶液中。所的混合物在室溫攪拌2h。之後用EA(2x15mL)萃取。合併有機相鹽水洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾濃縮後用FCC(SiO₂，EA/PE=0-50%)純化得到黃色固體8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg，收率49%)。LCMS(m/z)：454.0(M+H).

步驟H：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁基酯

室溫下，將K₂CO₃(91mg，0.66mmol)和哌嗪-1-羧酸三級丁酯(246mg，1.32mmol)加入到8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg，0.66mmol)的DMA(2.5mL)溶液中。反應體系在120℃攪拌6h。之後將反應體系冷至室溫，EA(20mL)稀釋，飽和LiCl水溶液(2x15mL)洗滌。有機相濃縮後用FCC(SiO₂，EA/PE=0-60%)純化得到米白色固體4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁基酯(340mg，收率87%)。LCMS(m/z)：592.2(M+H).

步驟I：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫下，將mCPBA(103mg，0.51mmol)加入到4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁基酯(300mg，0.51mmol)的DCM(3mL)溶液中。所得反應體系在室溫攪拌2h後，用飽和Na₂SO₃水溶液(20mL)淬滅反應，並用EA(10x2mL)萃取。有機相濃縮後得到黃色固體4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(210mg，收率68%)粗品直接投入下一步。LCMS(m/z)：608.3(M+H).

實施例B3

1-(4-(2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

實施例B3的製備參照實施例B1中所述，在步驟A中，用4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體B2)代替4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體B1)，並用(3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 9.05(s,1H),7.95(s,1H),7.39(d,J=2.5Hz,3H),6.84(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.31(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.83(dd,J=10.7,2.0Hz,1H),5.32-5.17(m,1H),4.22-4.11(m,4H),4.11-4.03(m,1H),3.99-3.89(m,4H),3.39(s,3H),3.03(dd,J=10.5,6.0Hz,1H),2.96(dd,J=11.3,6.2Hz,1H),2.63-2.53(m,2H),2.39(s,3H),2.34(s,3H).LCMS(m/z)：545.3(M+H).

中間體B3的合成

4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

步驟A：1,7-二氫嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,8(3H)-三酮

將5-胺基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-羧酸(25g，146.2mmol)與甲醯胺(300mL)的混合物在170℃下攪拌6h。將反應體系冷至室溫後倒入到H₂O(1000mL)中，有黃色沉澱生成。過濾收集沉澱，真空乾燥得到黃色固體1,7-二氫嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,8(3H)-三酮(19.7g，收率75%)。LCMS(m/z)：181.1(M+H).

步驟B：2,4,8-三氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶

將1,7-二氫嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,8(3H)-三酮(3.0g，16.6mmol)、PCl₅(14.9g 71.6mmol)和POCl₃(100mL)的混合物加熱至120℃攪拌過夜。反應體系減壓濃縮後倒入冰水(200mL)混合物中。用EA(3x100mL)萃取所得混合物。有機層用飽和NaCl水溶液洗(3x100mL)，無水Na₂SO₄乾燥，過濾減壓濃縮。所得粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-5%)純化得到淡黃色固體2,4,8-三氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶(2.2g，收率56.4%)。LCMS(m/z)：235.1(M+H).

步驟C：4-(2,8-二氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，將TEA(2.14g，21.2mmol)加入到2,4,8-三氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶(2.0g，8.4mmol)和哌嗪-1-羧酸三級丁酯(1.42g，7.6mmol)的THF(30mL)溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2h。TLC監測反應完成後，將體系倒入冰水(200mL)混合物中，並用EA(3x100mL)萃取。合併後有機相用飽和NaCl水溶液(3x100mL)洗，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-20%)純化得到淡黃色固體(2.7g，收率84%)。LCMS(m/z)：385.2(M+H).

步驟D：4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫下，將Cs₂CO₃(1.26g，3.89mmol)加入到4-(2,8-二氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(1.0g，2.59mmol)和5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(542.8mg 2.3mmol)的DMA(5mL)溶液中。反應混合物在60-80℃攪拌過夜。將反應體系倒入冰水(200mL)混合物中，並用EA(3x100mL)萃取。合併有機相用飽和NaCl水溶液(2x100mL)洗，無水Na₂SO₄乾燥。過濾濃縮後，粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-20%)純化得到淡黃色固體4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(1.1g，收率73%)。LCMS(m/z)：581.0(M+H).

實施例B4

(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

步驟A：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫下，將(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(198mg 1.72mmol)和K₂CO₃(237.8mg，1.72mmol)加入到4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(500mg，0.86mmol)的DMF(5mL)溶液中，並將反應體系在80℃攪拌過夜。反應完成後冷至室溫，將體系倒入冰水(100mL)混合物中，並用EA(3x50mL)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液(2x50mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-100%和MeOH/DCM=10%依次洗脫)純化得到淡黃色固體4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(200mg，收率35%)。LCMS(m/z)：660.0(M+H).

步驟B和C：(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

實施例B4的後續合成方法參照實施例B1，在步驟B中使用4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯代替4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.74(d,J=1.0Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.40-7.37(m,1H),6.83(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.28(dd,J=16.7,1.9Hz,1H),5.81(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),4.83(dd,J=12.5,3.2Hz,1H),4.69-4.49(m,5H),3.97-3.81(m,4H),3.75-3.65(m,1H),3.65-3.53(m,1H),3.14-3.03(m,1H),2.98(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.16-1.97(m,3H).LCMS(m/z)：530.2(M+H).

中間體B4的合成

4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)胺基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

室溫下，向4-(2,8-二氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(1.0g，2.59mmol)和5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-胺(539.9mg， 2.33mmol)的DMA(5mL)溶液中添加DIEA(671mg，5.19mmol)。將混合物在100℃下攪拌過夜。完成後，將混合物倒入冰水(200mL)中，並用EA(3x100mL)萃取。所得有機相用飽和NaCl水溶液(2x100ml)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品經FCC(SiO₂，EA/PE=0-20%)純化得到淡黃色固體4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)胺基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(1.2g，收率80%)。LCMS(m/z)：580.3(M+H).

實施例B5

(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)胺基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

實施例B5的製備參照實施例B1，在步驟A中，使用4-(2-氯-8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)胺基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體B4)代替4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基亞碸基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(中間體B1)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 8.53(s,1H),8.19(s,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),6.83(dd,J=16.7,10.6Hz,1H),6.27(dd,J=16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J=10.6,2.0Hz,1H),4.65-4.46(m,6H),3.98-3.75(m,4H),3.30-3.26(m,1H),3.12(s,1H),2.77-2.59(m,4H),2.36(s,3H),2.27-2.12(m,1H),2.01-1.77(m,3H).LCMS(m/z)：529.3(M+H).

實施例B6

(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮二甲酸鹽

步驟A：4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮

將4,5-二溴吡啶-3(2H)-酮(5)(50.0g，196.94mmol)、4-甲氧基氯化苄(32.39，206.79mmol)、四丁基溴化銨(3.17g，9.85mmol)和K₂CO₃(54.44g，393.89mmol)的MeCN(500mL)溶液在60℃攪拌12h。混合物冷卻至室溫，然後藉由矽藻土過濾。減壓除去溶劑，所得粗品在MeOH中超聲處理，並過濾收集固體。所得固體用少量MeOH洗滌後在真空中乾燥得到淺棕色固體4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮(50.0g，收率68%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.78(1 H,s),7.40(2 H,d,J=8.6Hz),6.85(2 H,d,J=8.8Hz),5.25(2 H,s),3.78(3 H,s)；LCMS(m/z)：373.0(M+H).

步驟B：4-胺基-5-溴-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮

將裝有4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮(15.0g，40.10mmol)和NH₃-MeOH(80mL，7mol/L)的封管加熱到90℃攪拌18h後緩慢冷卻到室溫。過濾反應體系，濾餅用MeOH洗滌。所得固體真空乾燥得到黃色固體4-胺基-5-溴-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮(5.0g，收率40%)。LCMS(m/z)：310.0(M+H).

步驟C：5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧-1,6-二氫噠嗪-4-甲腈

在含有4-胺基-5-溴-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2H)-酮(1.50g，4.84mmol)得DMF(12mL)溶液得微波管中加人氰化亞銅(0.519g，5.80mmol)。將反應在200℃的微波爐中加熱1h。然後加入含有FeCl₃(10.0g)、濃HCl(12N，3.0mL)的H₂O(50mL)溶液並在70℃攪拌15min，然後冷卻至室溫。過濾混合物並用水洗滌固體，得到黃色固體5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧-1,6-二氫噠嗪-4-甲腈(1.2g，收率97%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.3Hz,2H),5.20(s,2H),5.16(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(m/z)：257.1(M+H).

步驟D：7-(4-甲氧基苄基)-2,4-二硫代-1,3,4,7-四氫嘧啶并[4,5-d]噠嗪-8(2H)-酮

在500mL玻璃反應器中放置無水EtOH(60mL)和KOH(85%純度，3.19g，48.39mmol)，並將混合物加熱至25-30℃以溶解KOH。加入CS₂(3.68g，48.39mmol)，將混合物在25-30℃攪拌0.5h，得到黃色懸浮液。然後將5-胺基-1- (4-甲氧基苄基)-6-側氧-1,6-二氫噠嗪-4-甲腈(6.20g，24.19mmol)、95%EtOH(60mL)和H₂O(12mL)依次加入混合物中。回流21h後，將混合物冷卻至室溫。過濾混合物，收集固體並用水清洗。在真空中乾燥固體，得到黃色固體7-(4-甲氧基苄基)-2,4-二硫代-1,3,4,7-四氫嘧啶并[4,5-d]噠嗪-8(2H)-酮(8.0g粗品，收率99%)。LCMS(m/z)：333.0(M+H).

步驟E：7-(4-甲氧基苄基)-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-8(7H)-酮

在500mL玻璃反應器中依次放置7-(4-甲氧基苄基)-2,4-二硫代-1,3,4-,7-四氫嘧啶基[4,5-d]噠嗪-8(2H)-1(8g，24.19mmol)，H₂O(150mL)和NaOH(2.42g，60.47mmol)，加熱至25-30℃溶解。然後立即向混合物中添加MeI(6.87g，48.38mmol)。攪拌1h後，澄清溶液變渾濁。過濾混合物，收集固體並用水清洗。將所得固體在真空中乾燥，得到黃色固體7-(4-甲氧基苄基)-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-8(7H)-酮(2.5g，收率29%)。LCMS(m/z)：361.0(M+H).

步驟F：2,4-二(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-8(7H)-酮

將硝酸鈰銨(19.01g，34.68mmol)加入到7-(4-甲氧基苄基)-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-8(7H)-酮(2.5g，6.94mmol)的MeCN(200mL)/H₂O(40mL)混合物溶液中，在室溫下攪拌18h。過濾混合物，收集沉澱並用水洗滌。將所得固體在真空中乾燥，得到黃色固體2,4-二(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-8(7H)-酮(1.5g，收率90%)。LCMS(m/z)：241.0(M+H).

步驟G：8-氯-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪

2,4-二(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-8(7H)-酮(1.10g，4.58mmol)與POCl₃(12mL)的混合物加熱至125℃攪拌16h。減壓除去過量POCl₃，所得粗品用FCC(SiO₂，EA/PE=0-20%)純化得到黃色固體8-氯-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪(270mg，收率23%)。LCMS(m/z)：259.0(M+H).

步驟H：8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪

在8-氯-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪(270mg，1.04mmol)、5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇(218mg，0.94mmol)的DMA(10mL)溶液中，加入Cs₂CO₃(509mg，1.57mmol)。反應體系在室溫下攪拌4h，加入H₂O(10mL)，用EA(3x10mL)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，減壓濃縮後用FCC(SiO₂，EA/PE=0-30%)純化得到黃色固體8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲噠唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪(370mg，收率78%)。LCMS(m/z)：455.1(M+H).

步驟I：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

將Cs₂CO₃(393mg，1.21mmol)加入到8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2,4-雙(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪(366mg，0.805mmol)和哌嗪-1-羧酸三級丁酯(150mg，0.805mmol)的DMA(10mL)溶液中，混合物在室溫下攪拌18h。在體系中加入H₂O(10mL)，並用EA(3x10mL)萃取。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮後用FCC(SiO₂，EA/PE=0-50%)純化得到黃色固體4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶并[4，5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(230mg，收率48%)。LCMS(m/z)：592.2(M+H).

步驟J：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基磺基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

向4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(200mg，0.337mmol)的DCM(10mL)溶液中添加mCPBA(209mg，75%純度，0.911mmol)，將混合物在室溫下攪拌2.5h。加入DCM(20mL)，用飽和NaHCO₃水溶液(2x10mL)洗滌，然後用飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na₂SO₄乾燥。過濾，濾液濃縮後經FCC(SiO₂，EA/PE=0-80%)純化得到黃色固體4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基磺基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(160mg，收率84%)。LCMS(m/z)：625.2(M+H).

步驟K：4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯

在室溫下，向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(48mg，0.416mmol)的THF(5mL)溶液中添加NaH(60%，17mg，0.416mmol)，並攪拌30min。之後將4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-(甲基磺基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg，0.19mmol)加入上述溶液，所得混合物在室溫下攪拌1h。加入飽和NaCl水溶液(3滴)以淬滅反應。混合物用無水Na₂SO₄乾燥、濃縮得到粗品，後者經FCC(SiO₂，MeOH/DCM=0-10%)純化得到黃色固體4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg，收率73%)。LCMS(m/z)：660.3(M+H).

步驟L：(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪

室溫下，將TFA(1mL)加入到4-(8-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg，0.151mmol)的DCM(2mL)溶液中，所得混合物在室溫攪拌1h。減壓濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪(72mg，粗品)，粗品直接投入下一步。LCMS(m/z)：476.2(M+H).

步驟M：(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮二甲酸鹽

將(S)-8-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪(72mg，0.151mmol)和DIEA(97.95mg，0.757mmol)的DCM(5mL)溶液在室溫下攪拌10min。之後冷卻至0℃，逐滴加入丙烯醯氯(13.72mg，0.151mmol)，所得混合物劇烈攪拌15min。反應完成後，添加飽和NaHCO₃水溶液(5mL)，用DCM(3x10mL)萃取反應體系。所得有機相用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌，減壓濃縮後粗品藉由製備高效液相色譜純化得到白色固體(S)-1-(4-(8-((5-甲基-1H-吲噠唑-4-基)氧基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)嘧啶并[4,5-d]噠嗪-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮二甲酸鹽(6mg，收率7%)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 9.02(s,1H),8.50(s,2H),7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),6.78(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.24(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),4.84(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),4.71(dd,J=12.3,6.7Hz,1H),4.07(d,J=5.9Hz,4H),3.86(d,J=5.4Hz,4H),3.70(s,1H), 3.63-3.55(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.98(s,3H),2.44-2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.15-1.98(m,3H).LCMS(m/z)：530.3(M+H).

實施例B7

1-(4-(2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-7-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

化合物3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成方法參照實施例A81中步驟A所述。LCMS(m/z)：388.2(M+H)。

步驟B：3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸

在室溫下，向3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(380mg，0.98mmol)的THF(5mL)和水(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(47mg，1.96mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌2h。冷卻至室溫後，用EA(10mL x 3)萃取，有機相用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，旋幹濃縮得到黃色固體3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸(360mg，收率98%)。LCMS(m/z)：374.1(M+H)

步驟C：3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-甲醯胺

在室溫下，向3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-羧酸(360mg，0.96mmol)，氯化銨(10mg，1.93mmol)，DIPEA(478uL，2.89mmol)的DMF(4mL))溶液中加入HATU(550mg，1.44mmol)。將混合物在加熱至50℃並攪拌2h。冷卻至室溫後，將混合物倒入到水(20mL)中，用EA(10mL x 3)萃取，有機相用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，旋幹濃縮得到黃色液體3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-甲醯胺(340mg，收率95%)。LCMS(m/z)：373.1(M+H)

步驟D：7-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫下，向3-胺基-4-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩-2-甲醯胺(340mg，0.91mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CDI(740mg，4.56mmol)。將混合物在加熱至80℃並攪拌2h。冷卻至室溫後，將混合物倒入到水(20mL)中，用EA(10mL x 3)萃取，有機相用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，旋乾濃縮得到黃色液體7-((5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(450mg，crude)。LCMS(m/z)：399.0(M+H)

步驟E至步驟I：1-(4-(2-((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-7-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

實施例B7的後續合成步驟參照中間體A1及實施例A2中所述。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.50(s,1H),7.40-7.34(m,2H),6.90-6.78(m,2H),6.29(d,J=16.8Hz,1H),5.82(d,J=10.8Hz,1H),5.28-5.21(m,1H),4.21-4.10(m,4H),4.09-4.04(m,1H),3.94-3.82(m,4H),3.41(s,3H),3.11-2.95(m,2H),2.71-2.55(m,2H),2.43-2.30(m,6H).LCMS(m/z)：530.3(M+H).

按照與上述實施例B系列化合物的合成方法類似的方法，還製備並表徵了以下化合物：

活性實施例

實施例1：本發明化合物對KRas G12C突變細胞的增殖抑制效果

本實驗驗證了本發明化合物對KRas G12C突變的NCI-H358人非小細胞肺癌細胞的增殖抑制效果。

【試驗方法】：使用Promega公司的CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay試劑盒評估化合物對NCI-H358細胞增殖的抑制活性。

【主要儀器】：Molecular Devices公司的Spectramax M3多功能酶標儀。

【試驗材料】：NCI-H358細胞系(中國醫學科學院基礎醫學研究所細胞資源中心，資源編號：3111C0001CCC000470)，96孔透明平底黑壁細胞培養板(Greiner Bio one公司，貨號#655096)，RPMI-1640 media(GE公司，貨號#SH30809.01)，胎牛血清FBS(Thermo Fisher公司，貨號#10099-141)，CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay試劑盒(Promega公司，貨號#G7573)，PBS(Solarbio公司，貨號#P1020)，胰酶(Thermo Fisher，貨號#25200072)，DMSO(Sigma公司，貨號#D2650)，甲基纖維素Methylcellulose(SIGMA，貨號#9004-67-5)。

【實驗步驟】：向96孔細胞培養板中加入180μL細胞懸液(含1%甲基纖維素的10%FBS的RPMI1640溶液)，使細胞培養板中細胞密度為1500個活細胞/孔。設置不含細胞、不含化合物、僅含3D完全培養基(含1%甲基纖維素的10%FBS的RPMI1640溶液)的對照組(即培養液對照)，並設置不含化合物、含細胞的對照組(即細胞對照)。在測定過程中，使用化合物AMG510或以下參比化合物為陽性對照。將細胞板置於細胞培養箱中培養過夜。配製10倍藥物溶液(含1%DMSO的10%FBS的RPMI1640溶液)，最高濃度為10μM，3.16倍梯度稀釋，共9個濃度。在接種有細胞的96孔板中每孔加入20μL藥物溶液，化合物工作濃度為：1μM，3.16倍梯度稀釋，共9個濃度，每個化合物設置三個複孔，DMSO含量為0.1%，以同樣方式配製並添加化合物AMG510或以下參比化合物的溶液至陽性對照孔中。細胞板置於細胞培養箱中繼續培養120h。終點檢測時，融化CellTiter-Glo試劑並將細胞板移至室溫平衡30min，加100μL的CellTiter-Glo至細胞板每個孔中，在定軌搖床上振動5min使細胞充分裂解，將細胞板放置於室溫20min以穩定冷光信號，用多功能酶標儀全波長掃描各孔的冷光值。

【受試樣品】代表性實施例化合物以及參比化合物，以及以下化合物AMG510作為陽性對照。

AMG510：

(Canon J等人，Nature.2019, 575(7781)：217-223.)

參比化合物1：

，根據類似於 US20190233440中實施例1L的合成方法，在步驟1中使用5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇代替5-氯-6-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-醇製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.04(s,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.11(m,4H),6.95(s,1H),6.84(dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.17(d,J=17.0Hz,1H),5.75(d,J=10.5Hz,1H),4.92(s,1H),3.93-3.87(m,1H),3.87-3.71(m,6H),3.21(s,3H),2.99-2.90(m,2H),2.33(s,3H),2.30-2.19(m,3H),2.14(s,3H).LCMS(m/z)：544.2(M+H).

參比化合物2：

，按照US20190233440的實施例7E所述方法合成。

【數據分析】使用下列公式計算各化合物作用下的細胞抑制率及IC₅₀：

抑制率%=【1-(Lum_待測藥-Lum_{培養液對照})/(Lum_細胞對照-Lum_{培養液對照})】×100%

使用GraphPad Prism 7.0軟體中非線性回歸分析中四參數Logistic模型擬合化合物濃度和細胞抑制率相關曲線，計算IC₅₀值，所用擬合模型為：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

【實驗結果】本發明化合物對KRas G12C突變的NCI-H358人非小細胞肺癌細胞顯示了較高的抗細胞增殖活性，較佳抑制率>20%、>30%、>40%、>50%、>60%，更佳抑制率>70%、>80%、>90%。具體數據顯示於表1-2。

表1. A系列實施例化合物對NCI-H358細胞增殖的抑制活性(1μM濃度抑制率)

表2. B系列實施例化合物對NCI-H358細胞增殖的抑制活性(1μM濃度抑制率)

實施例2：本發明化合物的初步大鼠藥物代謝動力學研究

藉由大鼠藥物代謝動力學實驗評價了本發明部分化合物的藥物代謝動力學特徵。

以成年雄性SD大鼠為受試動物，藉由靜脈注射(IV)及口服給藥(PO)兩種給藥方式。IV樣品配置為1mg/mL的1%NMP/19%PEG400/80%(20%Captisol於50mM檸檬酸緩衝液pH~5中)澄清溶液；PO樣品配置為1mg/mL的2%HPMC/1%Tween80澄清水溶液。給藥劑量為IV組1mg/kg；PO組5mg/kg。給藥後靜脈注射組分別在0.08330、25、0.5、1、2、4、6、8、24小時採集血樣；口服給藥組分別在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時採集血樣。所採集血樣置於EDTA-K2抗凝管中，並離心分離收集血漿。所得血漿經乙腈沉澱蛋白，離心收集上清液進行LC-MS/MS分析。

初步實驗結果顯示，本發明化合物顯示良好或甚至改進的藥物代謝動力學性質。

實施例3：本發明化合物的大鼠盒式給藥(Cassette)藥物代謝動力學特性

藉由大鼠Cassette藥物代謝動力學實驗(Nagilla R.等人，J.Pharm.Sci. 2011,100,3862-3874.)評價了本發明部分化合物的藥物代謝動力學特徵。

【試驗材料】：雄性SD大鼠，週齡：6-8週，體重220-250g，購自昭衍(蘇州)新藥研究中心有限公司；甲苯磺丁脲(Tolbutamide)(阿拉丁，貨號H1401054)；磺丁基β環糊精(Captisol，山東濱州智源生物，貨號20191013)；丙二醇(15)硬脂酸酯(Solutol，美侖生物，貨號S0206A)；DMSO(Vetec公司，貨號WXBD0293V)；乙腈(Sigma-Aldrich，貨號WXBD1744V)；甲醇(Sigma-Aldrich，貨號WXBD2831V)。

【實驗步驟】：將化合物組合配製到 5%DMSO/10%Solutol/85%(20%Captisol)的溶劑中，最終每個化合物的濃度為1mg/mL，將藥物製劑按照1mL/kg的注射體積尾靜脈注射給SD大鼠，分別在5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h從頸外靜脈穿刺採血，低溫離心20分鐘，收集血漿，-20℃保存待測。

【樣品分析】：建立化合物LC-MS/MS分析方法

標準曲線配製：將每個化合物吸取20μL 1mg/mL DMSO儲備液，轉移至900μL 50%甲醇工作液中，逐級稀釋，得到一條濃度為20000、10000、5000、1000、500、100、50、20、10ng/mL的標準曲線工作液，再吸取5μL標準曲線工作液與45μL大鼠空白血漿混合，得到一條濃度為2000、1000、500、100、50、10、5、2、1ng/mL的標準曲線，用於定量未知樣品。

樣品前處理：50μL未知血漿樣品及標準曲線樣品，加入250μL含有甲苯磺丁脲為內標的乙腈作為沉澱劑，沉澱血漿蛋白，萃取血漿中的待測化合物，低溫離心20分鐘，取上清液，將上清液與0.1%甲酸的水溶液混合，吸取5μL進樣，採用LC-MS分析藥物血藥濃度。

【數據處理】：用質譜分析軟體Analyst 1.6.1繪製標準曲線，定量未知樣品，根據未知樣品各時間點藥物濃度用Winnonlin 8.2計算藥物動力學參數。

【實驗結果】：實驗結果顯示，在盒式給藥藥物代謝動力學評價中，本發明化合物顯示良好或甚至改進的藥物代謝動力學性質。

表2.

貫穿於本申請中，引用了各種出版物。這些出版物的公開內容藉由引用整體結合到本申請中，以便更全面地描述其所屬的技術水平。所公開的參考文獻中所包含的、該文獻所基於的語句中討論的內容，也被單獨地和具體地藉由引用併入本文。

Claims

一種式I的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，

其中，

A選自C-CN或N；

X、Y和Z各自獨立地選自C、N、O或S；

為單鍵或雙鍵；

B環為含有3-12個環原子的雜環基，其視需要被一個或多個R^a取代；

R^a每次出現時各自獨立地選自-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-C_1-6烷基、-C_3-8環烷基、鹵素、-NO₂、-CN和側氧基，其中出現的-C_1-6烷基或-C_3-8環烷基視需要進一步被R¹⁰、-OR¹⁰、鹵素或CN取代；

W選自-C(O)-CR¹=C(R²)₂、-C(O)-C≡CR²、-C(O)-C≡N、-S(O)_1-2-CR¹=C(R²)₂、-S(O)_1-2-C≡CR²、-S(O)_1-2-C≡N；或W藉由其中的R¹或R²與B環中W所連接的N以及與該N相鄰的環原子一起形成與B環稠合的含氮雜環；

L選自直接連接的鍵、-O-、-S-、-S(O)_1-2-、-NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-；

G選自-O-、-S-、-S(O)_1-2-、-NR¹⁰-或-CR⁸R⁹-；

R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素、CN、NO₂和視需要被-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或鹵素取代的C_1-6烷基；

R⁸和R⁹各自獨立地選自H、鹵素、CN、NO₂和視需要被鹵素取代的C_1-6烷基或視需要被鹵素或R¹⁰取代的C_3-6環烷基；

R¹⁰在每次出現時各自獨立地選自H或視需要被鹵素取代的C_1-6烷基；

R³選自-(CH₂)_0-6-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基、5-12員雜芳基和C_3-12環烷基，各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰或N(R¹⁰)₂-取代；

R⁴選自C_6-12芳基或5-12員雜芳基，其各自視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：-OH、-SH、-NH₂、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、鹵素、CN、NO₂、側氧、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基、5-12員雜芳基、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-C(O)-OR¹⁰、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-N(R¹⁰)₂、-(CR¹⁰R¹⁰)_0-1-S(O)_1-2-R¹⁰，其中的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、3-12員雜環基和5-12員雜芳基視需要進一步被鹵素、-R¹⁰、-OR¹⁰、-SR¹⁰、N(R¹⁰)₂取代，其中R¹⁰在每次出現時如上所定義，或連接於同一個C上的兩個R¹⁰與它們所連接的碳原子一起形成視需要被一個或多個R¹⁰或鹵素取代的C_3-8環烷基；

R⁵選自H、鹵素、NO₂、CN、視需要被一個或多個鹵素取代的C_1-6烷基或視需要被一個或多個鹵素或R¹⁰取代的C_3-8環烷基；

m為0或1；

n選自0至3的整數；

條件是：

當m=1時，X、Y、Z均各自獨立地選自C或N，且
表示雙鍵；和

當A為N且m=1時，X和Y中至少一個不是C。
如請求項1所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其為式Ia或式Ib，

。
如請求項2所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其為式Ia化合物，其中的稠合雙環結構部分各自獨立地選自
、
、
；最佳
或
，其中包含X、Y和Z的環視需要被0、1、2或3個R⁵取代。
如請求項2所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其為式Ib化合物，其中的稠合雙環結構部分各自獨立地選自
或
，各自視需要被0、1或2個R⁵取代。
如請求項1至4中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中L選自直接連接的鍵、-O-、-S-或-NR¹⁰-。
如請求項1至5中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中B環選自
或
；較佳
，其中各個B視需要被R^a取代，其中R^a較佳為H或C_1-6烷基，最佳為H或CH₃。
如請求項1至6中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中W為-C(O)-CR¹=C(R²)₂，其中R¹和R²各自獨立地選自H、F、甲基和二甲胺基甲基，最佳R¹和R²均為H。
如請求項1至7中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R³為-(CH₂)_0-3-R^3’，其中R^3’選自以下3-12員雜環基或5-12員雜芳基：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，其中R⁶ 和R⁷各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、1-(二甲基胺基)乙基、1-甲基-2-(二甲基胺基)乙基。
如請求項1至8中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R⁴選自
或
，其中R¹¹ 選自鹵素(較佳氟或氯)或CN，R¹²選自H、鹵素(較佳氟或氯)或-NH₂，R¹³選自鹵素、OH或NH₂；或R⁴選自
、
、
、
、
、
、
，其中R¹¹或R¹²各自獨立地選自鹵素或視需要被鹵素取代的C_1-6烷基。
如請求項9所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R⁴選自
、
、
、
、
如請求項1至10中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R⁵選自H、鹵素、C_1-3烷基或C_3-6環烷基；較佳H、氯、氟、甲基或環丙基。
如請求項1至11中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中G為-O-。
一種式II-1的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，

其中：

A為C-CN或N；

X選自C、N、O或S；

Y和Z各自獨立地選自C或N；

為單鍵或雙鍵；

B環為
；

R¹和R²各自獨立地選自H、鹵素和視需要被-OR¹⁰或-N(R¹⁰)₂取代的C_1-6烷基；

E為-L-R³；

L選自直接連接的鍵、-O-、-NH-或-S-；

G為-O-或-NH-；

R¹⁰在每次出現時各自獨立地選自H或視需要被鹵素取代的C_1-6烷基；

R³為-C_0-3伸烷基-R^3’，其中R^3’選自3-12員雜環基、5-12員雜芳基或C_6-10芳基，各自視需要被鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或C_3-6環烷基取代，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代；

R⁴選自C_6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要被鹵素、C_1-6烷基、-OH、-NH₂-、-NH(C_1-6烷基)-、-N(C_1-6烷基)₂-、側氧、CN、-O-C_1-6烷基或C_3-6環烷基取代，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被鹵素、-OH、-O-C_1-6烷基、C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代；

R⁵選自H或鹵素；

m為0或1；

n選自0至3的整數；

條件是：

當m=1時，X選自C或N，且
表示雙鍵；和

當A為N且m=1時，X和Y中至少一個不是C。
如請求項13所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中稠合雙環結構部分選自
、
或
，更較佳
或
，其中包含X、Y和Z 的環被0或1個R⁵取代，R⁵選自鹵素，較佳F或Cl。
如請求項13或14所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中G為O。
如請求項13至15中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R³為-R^3’，其中R^3’選自3-7員雜環基、5-10員雜芳基或C₆芳基，各自視需要被C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或C_3-6環烷基取代，其中的C_1-6烷基或C_3-6環烷基視需要進一步被C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或-N(R¹⁰)₂取代；較佳的，R³選自
、
，或
、
、
、
或
，其中R⁶為C_1-6烷基或C_3-6環烷基，視需要進一步被-NH₂、- NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代；或
，其中R⁶為C_1-6烷基，視需要進一步被-NH₂、-NHC_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。
如請求項13至16中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R⁴選自C₆芳基或5-10員雜芳基，視需要被鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-OH、-NH₂-、CN或側氧取代，其中的C_1-6烷基視需要進一步被鹵素、-OH、-O-C_1-6烷基或N(R¹⁰)₂取代；較佳地，R⁴選自
或
，其中R¹¹選自鹵素(較佳氟或氯)或CN，R¹²選自H、鹵素(較佳氟或氯)或-NH₂，R¹³選自鹵素、OH或NH₂；或者R⁴選自
、
、
、
、
、
、
，其中R¹¹或 R¹²各自獨立地選自鹵素(較佳氟或氯)或視需要被鹵素(較佳氟或氯)取代的C_1-6烷基。
如請求項13至17中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R⁵為H或鹵素。
一種化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其選自說明書實施例1至145的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
如請求項1至19中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用作藥物。
如請求項1至19中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於在有需要的個體中治療或預防由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突變、較佳K-RAS G12C突變介導的疾病。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至19中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及醫藥上可接受的賦形劑或載體。
一種如請求項1至19中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或如請求項22所述的醫藥組成物在製備用於在有需要的個體中治療或預防由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突變、較佳K-RAS G12C突變介導的疾病的藥物中的用途。
一種在有需要的個體中治療或預防由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突變、較佳K-RAS G12C突變介導的疾病的方法，包括向該個體施用有效量的如請求項1至19中任一項所述的化合物、其異構體或它們醫藥上可接受的鹽或溶劑合物或如請求項22所述的醫藥組成物。
如請求項23所述的用途或如請求項24所述的方法，其中該由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突變、較佳K-RAS G12C突變介導的疾病選自以下的腫瘤或癌症：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。
如請求項25所述的用途或方法，其中該由K-RAS G12C、H-RAS G12C或N-RAS G12C突變、較佳K-RAS G12C突變介導的疾病選自胰腺癌、結腸直腸癌和肺癌。