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CN101098701A - 治疗运动障碍的方法 - Google Patents

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CN101098701A
CN101098701A CNA2005800424239A CN200580042423A CN101098701A CN 101098701 A CN101098701 A CN 101098701A CN A2005800424239 A CNA2005800424239 A CN A2005800424239A CN 200580042423 A CN200580042423 A CN 200580042423A CN 101098701 A CN101098701 A CN 101098701A
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Abstract

本发明涉及通过对有此需要的患者施用有效量的式(I)的化合物来治疗运动障碍的方法。更具体地，本发明涉及治疗肌阵挛的方法，包括对患者施用式(I)的化合物，其中肌阵挛不是具有张力障碍的酒精应答性特发性肌阵挛(alcohol responsive essential myoclonus)。在一些实施方案中，肌阵挛是缺氧后肌阵挛。本发明还涉及治疗张力障碍、特发性震颤、小脑性震颤、抽搐或舞蹈病的方法，包括对患者施用式(I)的化合物。

Description

治疗运动障碍的方法
本申请要求2004年11月10日申请的美国临时专利申请序号60/626,645的优先权，将该临时申请以其整体引入本文作为参考。
将在此所引用的所有专利、专利申请和出版物以其整体引入本文作为参考。将这些出版物的公开内容以其整体引入本申请作为参考，以便更完整地描述到本文描述的本发明申请日前本领域技术人员已知的技术的状态。
本专利公开内容含有受到版权保护的资料。版权所有者不反对任何人复制该专利文件或者如它在美国专利和商标局专利文件或者案卷中出现的专利公开内容，但是保留任何和所有版权。
本发明涉及运动障碍(movement disorder)如运动机能亢进性运动障碍、抽搐和舞蹈病。更具体地，本发明涉及通过施用本文定义的式(I)的化合物来治疗肌阵挛、张力障碍和特发性震颤。此类化合物包括γ-羟基丁酸钠(Xyrem)。
发明背景
运动障碍包括多种影响运动控制和肌肉紧张度的神经学状况。这些状况的典型特征是不能控制某些身体动作。因此，这些状况给患者提出了重要的生命质量问题。运动障碍的非限制性实例包括帕金森综合征、运动失常(dyskinesias)、张力障碍、肌阵挛、舞蹈病、抽搐和震颤。
张力障碍是一种类型的运动障碍，其是神经障碍，其特征在于持续的不随意运动。这些运动通常产生扭曲姿势。张力障碍也称作变形性肌张力不全。许多条件产生张力障碍，包括遗传原因，毒素或者药物诱导的原因，和其中表现出张力障碍的退化性疾病。
特发性震颤是另一类型的运动障碍，与张力障碍不同。它是成人群体中震颤的最常见原因，影响大约5百万至1千万美国人。具有特发性震颤的患者显示出身体部分的不自主的节律性震颤或者摇动。通常，特发性震颤影响手、头或者声音，但是它还可以影响舌、腿或者躯干。一个身体部分的震颤可以单独发生或者与其他身体部分一起发生。取决于它的严重性，特发性震颤可以从仅仅轻微的紊乱发展到功能残疾和躯体残障。特别是当任务涉及细微的运动控制时，具有特发性震颤的患者在实施这些技能时有困难。例如，手的严重震颤使得难以进食、饮水、书写和穿衣。与特发性震颤有关的震颤通常随着时间恶化。虽然特发性震颤的确切原因还未知，但是它通常是遗传的。
肌阵挛是另外一种形式的运动障碍，其特征是非常快的闪电样痉挛(jerk)，其由短暂而突然的肌肉收缩(阳性肌阵挛)或舒张(阴性肌阵挛)引起。肌阵挛的震动样不自主运动的严重度通常足以干扰日常生活的基本活动。这些痉挛可以影响身体的任何部分。一些肌阵挛运动是响应刺激而发生的，而其他的是在做运动时发生的。还有其他的肌阵挛运动是自发发生的。肌阵挛由于许多影响中枢神经系统的状况而发生，所述状况包括遗传病症(例如，特发性肌阵挛)、药物和毒素诱导的状况、心脏停搏后(例如，缺氧后肌阵挛)，和由于进行性神经变性病症(例如，多发性硬化、阿尔茨海默病或克-雅病)而发生。例如，具有张力障碍的肌阵挛也称作特发性肌阵挛，其是肌阵挛的罕见的遗传形式。具有张力障碍的肌阵挛的一个亚类，具有张力障碍的酒精应答性肌阵挛(alcohol responsive myoclonus)，完全耐受所有其他治疗并且对于酒精具有异常敏锐的应答性。
肌阵挛的另一种类型，缺氧后肌阵挛，是通常破坏性的罕见的神经病症，其在不对脑进行供氧例如心脏或呼吸停止后或者在肾脏或肝脏衰竭后发生。从这些创伤幸存的一些患者具有正常的精神活动，但是产生严重的不自主的运动。试图进行手工任务或者走动通常引起难控制的动作性和意向性肌阵挛。阴性肌阵挛的痉挛通常影响用于维持姿势的肌肉，产生特征性跳动步态，其通常使得患者被束缚在轮椅上。皮质和皮质下病灶都可以引起产生肌阵挛的痉挛。在最近使用正电子发射断层照相术而进行的研究中，在缺氧后患者中证实了腹外侧丘脑活动的特征性图式，这在对照中是不存在的。缺氧后肌阵挛的治疗依赖于药物疗法，其仅仅部分有效。用抗肌阵挛剂如氯硝西泮、丙戊酸、左乙拉西坦或者唑尼沙胺进行治疗有时是有帮助的，然而许多患者不能完全受益并且其他患者处于完全依赖的状态。
运动障碍，例如肌阵挛、张力障碍、舞蹈病、抽搐和特发性震颤用苯并二氮杂类、抗惊厥药和β-肾上腺素能阻断剂治疗。用于运动障碍，尤其是张力障碍的其他疗法包括抗胆碱能药和多巴胺阻断或耗竭剂。但是这些药剂的有效性被减小了，因为不是所有患者都良好地对药物疗法作出应答，一些药物不被良好耐受，并且药物可以引起不希望的副作用。此外，在一些情况中，患者产生对药物的耐受性，需要不断增加剂量来改善症状。手术，如丘脑切开术、苍白球切开术和深部脑刺激也用于治疗运动机能亢进性运动障碍。然而，因为它们的侵入性性质，这些治疗选择是较不希望的。因此，需要用于运动障碍如运动机能亢进性运动障碍的备选的基于药物的疗法，其不具有当前疗法的缺点。
一些报导已经描述了，具有进行性肌阵挛性癫痫和缺氧后肌阵挛的患者在施用酒精后经历了肌阵挛的好转。描述了很少的具有缺氧后肌阵挛的患者在摄入酒精后肌阵挛显著好转。该效果可以是显著的并且通常是短效的，仅仅持续数小时。类似地，特发性震颤也经常对酒精作出应答。尽管是吸引人的治疗选择，但是在可能已经从伴随的抗癫痫药物治疗中镇静的患者中，建议不摄入酒精。酒精降低癫痫发作阈值的能力也在具有癫痫发作史的患者中引起关注。而且，酒精在对于产生震颤或肌阵挛的减轻来说通常需要的剂量下产生欣快效果。用酒精进行治疗的其他缺点包括长期使用引起的胃食管侵蚀，增加的肝脏毒性危险，包括肝硬化的可能性、热量和糖摄入(其可能在肥胖和糖尿病患者中是禁忌的)，和在心脏病患者中的健康关注。最后，持续使用酒精来治疗运动障碍可能导致反弹效果，其中当酒精逐渐减少时，运动障碍症状返回到更严重的状况。最近报导，一名具有酒精应答性肌阵挛与张力障碍的患者当用γ-羟基丁酸钠治疗时显示出好转的肌阵挛，γ-羟基丁酸钠是经批准的药物，其对于神经系统的作用类似于酒精。
因此，需要运动障碍，尤其是肌阵挛、张力障碍、舞蹈病、抽搐和特发性震颤的有效的基于药物的疗法。
发明概述
本发明提供了治疗不自主的运动障碍的方法，所述不自主的运动障碍是通过最好的医药疗法当前不可治疗的或者不能充分治疗的。本发明提供了治疗运动障碍的治疗方法，其包括施用式(I)的化合物：
Figure A20058004242300111
其中n为1-2，X是H、可药用阳离子或(C1-C4)烷基，和Y是羟基、(C1-C4)烷氧基、CH(Z)CH3、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，或者X和Y以单键连接，其中Z是羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基。
在一个实施方案中，运动障碍是运动机能亢进性运动障碍，如肌阵挛。在另一实施方案中，肌阵挛不是具有张力障碍的酒精应答性肌阵挛。在其他实施方案中，肌阵挛是缺氧后肌阵挛或者不是酒精应答性缺氧后肌阵挛。在另外一个实施方案中，运动障碍是特发性震颤。一种或多种式(I)化合物的量对于消除或者减轻肌阵挛或者特发性震颤的至少一种症状来说是有效的。此类症状包括，但不限于阴性肌阵挛、休息时肌阵挛、刺激敏感性肌阵挛、动作性肌阵挛、良性震颤、姿势性震颤和动作性震颤。
本发明还提供了治疗运动机能亢进性运动障碍的治疗方法，其包括对患有肌阵挛的人施用有效量的式(I)化合物，其中该量对于减轻肌阵挛的至少一种症状来说是有效的，其中肌阵挛不是具有张力障碍的酒精敏感性特发性肌阵挛(alcohol-sensitive essentialmyoclonus)。肌阵挛的非限制性实例包括腭肌阵挛、惊吓综合征，和脊髓肌阵挛。
本发明还提供了治疗运动机能亢进性运动障碍的治疗方法，其包括对患有张力障碍、特发性震颤、小脑性震颤、抽搐、舞蹈病(例如亨廷顿舞蹈病)、颤搐、进行性肌阵挛性癫痫、局灶性任务特异性张力障碍和脑干肌阵挛的人施用有效量的式(I)化合物，其中该量对于减轻肌阵挛的至少一种症状来说是有效的，其中肌阵挛不是具有张力障碍的酒精敏感性特发性肌阵挛。张力障碍的非限制性实例包括全身性张力障碍和局灶性张力障碍。
优选的式(I)化合物包括4-羟基丁酸(n＝2)的碱金属盐，如4-羟基丁酸单钠盐(GHB)、γ-丁内酯以及4-乙酰基丁酸或4-苯甲酰氧基丁酸的(C1-C2)烷基酯。可以用于本方法中的其他化合物包括Kluger(美国专利号4,599,355和4,738,985)中公开的那些。γ-羟基丁酸的其他前药也可以用于本发明的实践中，包括1，4-丁二醇、4-羟基戊酸、γ-valeroacetone、反-4-羟基-巴豆酸、4-甲基-4-羟基巴豆酸和反-4-苯基-羟基巴豆酸和它们的盐。对于本发明所考虑的γ-羟基丁酸的其他类似物，见J.J.Bourguignon，等人，J.Med.Chem.31(5)：893-897(May 1988)。
在本发明的一个实施方案中，用羟丁酸钠(Xyrem)治疗患者减轻了运动障碍，特别是运动机能亢进性运动障碍例如肌阵挛、张力障碍、舞蹈病、抽搐和特发性震颤的症状。具体地，在具有严重缺氧后肌阵挛的患者中观察到该效果，所述患者的运动对于所有可用的抗肌阵挛剂都是难以治愈的。
附图简述
图1是统一肌阵挛评定量表(Unified Myoclornus Rating Scale)得分作为Xyrem的日剂量的函数的图示。
图2是在治疗后患者使用筷子的照片，在治疗开始时用每天两次4 gm Xyrem进行治疗。
图3是图2中所示患者在用Xyrem治疗后，在没有帮助下自主写的信的照片。
图4描绘了在接受羟丁酸钠之前和之后，具有ET的患者画的螺旋线。显示了4号患者(A：治疗前；B：治疗后(2.5gm TID))和18号患者(ET)(C：治疗前；D：治疗后(3gm TID))的治疗前和治疗后螺旋线。
发明详述
本文中提到的专利和科学文献建立了本领域技术人员可以得到的知识。将本文中所颁布的专利、申请和其他出版物引入作为参考，至就好像每个特别且单独被指出引入作为参考的程度。对于不一致的情况，以本公开为准。
将下面的出版物以其整体引入本文作为参考：美国专利号5,990,162、6,472,431和6,780,889和美国专利公布号2004/0092455。
定义
对于本发明，将使用下面的定义：
术语“载体”在本文中用于指用于药理学活性剂的可药用媒介物。载体有助于活性剂向靶标部位的递送而不终止活性剂的功能。载体的合适形式的非限制性实例包括溶液、乳膏剂、凝胶、凝胶乳剂、胶冻剂、糊剂、洗剂、油膏剂、喷雾剂、软膏剂、粉剂、固体混合物、气溶胶、乳剂(例如，油包水或者水包油)、凝胶水溶液、水溶液、混悬液、搽剂、酊剂和适于局部施用的贴剂。
术语“可药用的”在本文中用于指适于在哺乳动物中使用。化合物的可药用盐包括其酸和碱加成盐。合适的酸加成盐从形成无毒性盐的酸形成。非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐(saccharate)、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。合适的碱加成盐从形成无毒性盐的碱形成。非限制性实例包括铝、钠、钾、钙、镁、锌和二乙醇铵盐。关于合适盐的综述，见例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977)和 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams &Wilkins，2000。
可药用酯包括当水解酯键时保留羧酸的生物学有效性和性质并且不是生物学上或者其他方面不希望的酯。关于作为前药的可药用酯的描述，见Bundgaard，E.，ed.， Design of Prodrugs，Elsevier SciencePublishers，Amsterdam，1985。这些酯通常从相应的羧酸和醇形成。通常，酯形成可以通过常规的合成技术来完成(见例如， March’s Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，New Yorkp.1157，1985和其中所引用的参考文献，以及Mark等人，Encyclopedia of Chemical Technology，John Wiley & Sons，New York，1980)。酯的醇组分通常包括(i)C2-C12脂肪族醇，其任选含有一个或多个双键并且任选含有分枝的碳，或者(ii)C7-C12芳族或杂芳族醇。本发明还考虑了那些组合物的用途，其是如此处所描述的酯而同时又是其可药用盐。
术语“约”在本文中用于指大约、在...区域内、大致或左右。当术语“约”与数字范围结合使用时，它通过延伸所给出的数值的上界和下界而修饰该范围。通常，术语“约”在本文中用于以≤20％的偏差在所述值之上和之下来修饰数值。
术语“有效的”在本文中用于表明，活性剂以一定的量和间隔施用，所述量和间隔导致待治疗的病症或状况的所希望的治疗或改善(例如，对于减轻至少一种肌阵挛或震颤症状来说有效的量)。
γ-羟基丁酸(GHB)是在人神经系统和其他器官中天然存在的物质。发现它在下丘脑和基底神经节中浓度最高。发现对该代谢物具有高亲和力的中心识别位点提示，它的功能是作为神经递质或者神经调节剂而不是作为γ-氨基丁酸代谢的偶然的分解产物。
GHB是短链脂肪酸，结构与γ-氨基丁酸(GABA)非常接近。GHB为哺乳动物脑中的内源的抑制性神经递质，其天然以1-4微摩尔浓度的浓度存在。不像其他神经递质，它能够穿过血脑屏障，并且外源施用的药物显著升高脑中的浓度。Wong C.G.T.，等人，Trends inPharmacological Sciences 25：29-34(2004)；Waszkielewicz A.，等人，Pol.J.Pharmacol.56：43-49(2004)。GABA是GHB的前体，并且它在突触前神经元末梢中合成。GHB的一种特异性高亲和力受体在脑中以最高的密度存在于海马、皮质和丘脑中。GHB可以作用于它自身的受体和GABA-B受体之上，直接刺激前者或者经历向GABA的转变后间接刺激后者。同上。
GHB的钠盐由于其不幸的非法生产和滥用而在以前被分类为附录I药剂。然而，它已经在欧洲合法使用多年以用于维持酒精禁戒和脱瘾。Moncini M.，等人，Alcohol 20：285-291(2000)；Korninger C.，等人，Acta Med.Austriaca 30：83-86(2003)；Addolorato G.，等人，Drug Alcohol Depend 53：7-10(1998)。最近，在美国已经将γ-羟基丁酸钠重新分类为附录III药剂，名称为Xyrem(Orphan Medical，Inc.，Minnetonka，Minnesota)。Xyrem被特别批准用于具有猝倒症的发作性睡眠患者。在美国所有用Xyrem治疗的患者都参加了XyremSuccess Program，这是一种安全性和监视系统，确保该药物被适当使用和处理。Fuller D.E.，等人，Drug Saf.27：293-306(2004)。当正确施用时，该药物是安全和良好耐受的。Sleep 25：42-49(2002)。
Xyrem(羟丁酸钠)是具有抗猝倒活性的中枢神经系统抑制剂。Xyrem是一种白色粉末，通过口以溶解在水中的液体形式施用。它被代谢成二氧化碳和水，没有活性代谢物并且不改变细胞色素P450系统的活性。在临床试验中总共448名具有发作性睡眠的患者接受了Xyrem。对于具有猝倒症(Xyrem的被批准的适应症)的患者，该药物采用两份等分剂量以每晚4.5 gm的起始剂量施用。第一剂Xyrem在饭后几小时于睡时给予，第二剂在2.5至4小时后给予(将患者唤醒)。剂量可以在8周内以每天1.5g的增量增加到最大每天9g。
在健康人类志愿者中，约30-60mg/kg剂量的4-羟基丁酸单钠盐(羟丁酸钠或者GHB；Merck Index 8603)促进NREM和REM睡眠的正常顺序，持续约2-3小时。在GHB施用后在患者中观察到的最一致的效果是慢波睡眠(SWS)的增加。总的夜晚REM睡眠持续时间通常不变。在夜晚总的睡眠时间可以增加或者不变。发作性睡眠患者在6个月时间内没有显示出对GHB的催眠作用的耐受性。
R.Broughton和M.Mamelak，Can.J.Neur.Sci.，7：23(1980)，L.Scrima等人，Sleep，13：479(1990)，和M.B.Scharf等人，Am.Fam.Phys.，143(July 1988)的研究已经评估了GHB在治疗发作性睡眠中的效果。这些研究的结果证实GHB治疗实质性减轻了发作性睡眠的征候和症状(例如，日间睡意、猝倒、睡眠麻痹、呼吸暂停和睡前幻觉)。此外，GHB增加总的睡眠时间和REM睡眠，并且减少REM潜伏期。这些研究的结果显示了当长期用于治疗发作性睡眠时GHB的正安全特性。使用GHB的不利经历在发生率和严重性程度方面最小，并且包括梦游、遗尿、头痛和头晕事件。
GHB和γ-丁内酯可以从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wis.得到，并且可以用于制备式(I)范围内的其他化合物。该化合物可以用(C1-C4)链烷醇酯化，以及用烷酰和苯甲酰氯或酸酐烷酰化或者苯甲酰化。还可以容易地交换阳离子以用其他金属或者有机阳离子如Ca+、K+、Li+或(R)4N+(其中每个R是H、苯基、(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，即铵盐或者羟乙基胺盐)替代钠。关于4-羟基丁酸及其衍生物的制备方法，见Marvel等人，J.Am.Chem.Soc.，51：260(1929)；日本专利号63174947；和德国专利号237310、237308和237309。
虽然GHB的抗运动机能亢进作用的机理还是未知的，并且不希望被任何具体理论所束缚，该药物可能发挥作用以改变负责产生肌阵挛性运动的皮质-皮质下回路的代谢局部解剖学。在最近的研究中，表明有着缺氧后肌阵挛的患者具有腹外侧丘脑和脑桥的特殊模式的代谢亢进。Frucht S.J.等人，Neurology 62：1879-1881(2004)。已经显示，该丘脑区域涉及其他形式的肌阵挛，并且所选的具有肌阵挛-张力障碍的患者已经从丘脑刺激受益。Trottenberg T.等人，Mov.Disord.16：769-771(2001)；Kupsch A.等人，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 67：415-416(1999)。
本发明旨在通过对患者施用式(I)的化合物来治疗运动障碍如运动机能亢进性运动障碍的方法。本发明所考虑的运动障碍的非限制性实例包括肌阵挛、张力障碍、舞蹈病、抽搐和震颤(包括特发性震颤)。各种不同类型的肌阵挛基于该疾病的生理学(皮质的、皮质下的、脊髓的、外周的)、临床表现(解剖学分布、激发因素、收缩模式)以及肌阵挛性运动的病因(生理的、特发性肌阵挛、肌阵挛性癫痫、继发性肌阵挛)来进行分类。例如，皮质肌阵挛从感觉运动皮质产生并且以它们的痉挛性运动的规则节律为特征。皮质下肌阵挛从对丘脑或脑干的损伤产生。肌阵挛可以是局灶的(影响特定身体部分)、节段的(影响身体的相互靠近的部分)、多病灶的或者全身的。一些肌阵挛性运动是自发的，而其他的则是对刺激(反射或者刺激敏感的)作出应答而发生。动作性或意向性肌阵挛在自主运动或想要运动的过程中发生。肌阵挛性运动的收缩模式可以是节律性的、无节律的或者振荡的。在一个实施方案中，肌阵挛不是酒精敏感性特发性肌阵挛-张力障碍。在其他实施方案中，肌阵挛是缺氧后肌阵挛或者不是酒精应答性缺氧后肌阵挛。在进一步实施方案中，患者显示出下列的一种或多种：阴性肌阵挛、休息时肌阵挛、刺激敏感性肌阵挛和动作性肌阵挛。在另外一个实施方案中，肌阵挛是腭肌阵挛、惊吓综合征、脊髓肌阵挛、进行性肌阵挛性癫痫和脑干肌阵挛。
震颤也包括多种类型。动作性或者意向性震颤在自主运动期间内发生。当试图克服重力而保持固定的位置，如伸展的手臂时，发生姿势性震颤，它是一种类型的动作性震颤。内部震颤是一般的振动感觉。通常，震颤在睡眠期间消失。通过确定震颤的分布、类型和它如何发生、强度和频率、收缩模式和功能表现的程度来评估震颤。在一些实施方案中，患者显示出下列的一种或多种：增强的生理性震颤、姿势性震颤或动作性震颤。
本发明还旨在用式(I)的化合物治疗张力障碍、小脑性震颤、抽搐或舞蹈病。基于解剖学分布来表征各种不同类型的张力障碍。例如，局灶性张力障碍局限于身体的一个区域，而节段性和多病灶性张力障碍影响身体的两个或更多个区域(分别为接近/相邻的和更远的区域)。偏身张力障碍影响身体的一半，而全身性张力障碍除了身体的一个或多个其他区域外还涉及腿运动。局灶性张力障碍的实例包括但不限于颈张力障碍、睑痉挛、口下颌(oromandibular)张力障碍、喉张力障碍和四肢张力障碍。对于原发的或者特发的张力障碍，存在没有其他神经学异常的张力障碍，并且排除继发性原因，但是震颤除外。张力障碍的其他分类包括继发性(交感神经)张力障碍、张力障碍正型综合征(dystonia-plus syndromes)(例如，具有肌阵挛的张力障碍)和遗传性变性(heredodegenerative)张力障碍。本发明还旨在局灶性任务张力障碍。
本发明旨在治疗的运动障碍的一些非限制性类型是舞蹈病、颤搐和抽搐。舞蹈病是中等速度和幅度的不自主的非节律运动，其从身体的一部分快速且随机地传送到另一部分。它可以涉及面部和四肢，并且可以导致患者不能保持姿势。舞蹈病在具有药物诱导的病症或者遗传疾病如亨廷顿舞蹈病的患者中发生。颤搐由不规则和不可预测的运动组成，其可以在幅度和速度方面很高。在多数受试者中，颤搐局限于身体的一侧并且可以由对侧丘脑下核的局部破坏性损伤引起。它通常称作偏身颤搐。抽搐包括异常的重复运动或者声音，其因而被分类成运动抽搐和声音抽搐。这些冲动性动作是随机的并且在模式上可变。抽搐的非限制性实例包括面部运动、反复眨眼、摇头和发声。图雷特综合征是最了解的病状，其特征是声音和运动抽搐。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。哺乳动物的非限制性实例包括：人、灵长类、小鼠、水獭、大鼠和狗。
本发明还提供了通过对患者施用式(I)的化合物来改善一种或多种运动障碍的方法。在一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用式(I)的化合物来改善一种或多种肌阵挛性运动的方法。肌阵挛性运动的非限制性实例包括：阴性肌阵挛、休息时肌阵挛、刺激敏感性肌阵挛、动作性肌阵挛、酒精应答性缺氧后肌阵挛、腭肌阵挛、惊吓综合征和脊髓肌阵挛。在一个非限制性实施方案中，通过对患者施用式(I)的化合物来改进诊断为肌阵挛的患者的功能表现。在一个实施方案中，通过使用统一肌阵挛评定量表来评估肌阵挛性运动的改善和功能表现的改进。在另一实施方案中，通过使用Chadwick-Marsden量表来评估肌阵挛性运动的改善和功能表现的改进。
通过对患者施用式(I)的化合物来实现一种或多种震颤的改善。通过施用式(I)的化合物而改善的震颤的实例包括但不限于：手震颤、臂震颤、声音震颤、头震颤、躯干震颤和/或腿震颤。通过用本领域技术人员已知的震颤分类量表，例如震颤的合作临床分类(Collaborative Clinical Classification of Tremor)、特发性震颤的分类(Classification of Essential Tremor)(TremorResearch Investigation Group)或WHIGET(Washington HeightsInwood Genetic Essential Tremor)评定量表来评估所述改善。
通过对患者施用式(I)的化合物来实现张力障碍、小脑性震颤、抽搐或者舞蹈病的改善。通过施用式(I)的化合物而改善的张力障碍的实例包括全身性张力障碍、局灶性张力障碍、动作性张力障碍、任务特异性张力障碍、休息性张力障碍、节段性张力障碍、多病灶性张力障碍、偏身张力障碍、颈张力障碍、睑痉挛、口下颌张力障碍、喉张力障碍和四肢张力障碍。通过本领域技术人员已知的方法来评估张力障碍、小脑性震颤、抽搐或舞蹈病的改善。
施用和剂量
尽管对于用于治疗，式(I)的化合物如4-羟基丁酸盐可以作为纯的化学品施用，如通过吹入器吸入细粉末，但是优选将活性成分作为药物制剂给出。因此，本发明还提供了药物制剂，其包含式(I)的化合物以及用于其的一种或多种可药用载体，以及任选地，其他治疗性和/或预防性成分。在与制剂的其他成分相容和对其受者无害的意义上，阳离子和载体必须是“可接受的”。
药物制剂包括适于口服或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用的那些药物制剂。适于肠胃外施用的形式还包括适于通过吸入或吹入进行施用或者适于经鼻或局部(包括颊、直肠、阴道和舌下)施用的形式。制剂可以在适当时以分散的单位剂型方便地给出，并且可以通过药学领域中公知的任一种方法制备。这样的方法包括下列步骤：将活性化合物与液体载体、固体基质、半固体载体、细分的固体载体或其组合相联合，然后如果必要，将产物成形成到所希望的递送系统中。
适于口服施用的药物制剂可以以下列形式给出：作为分散的单位剂型如硬或者软明胶胶囊剂、扁囊剂或片剂的形式，每种含有预定量的活性成分；作为粉剂或者作为颗粒剂；作为溶液、混悬液或者作为乳浊液；或者在可咀嚼的基质(例如用于从口香糖摄入活性成分的合成树脂或糖胶树胶)中。活性成分还可以作为大丸剂、糖膏剂或糊剂给出。用于口服施用的片剂和胶囊剂可以含有常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可以根据本领域公知的方法进行包衣，例如，用肠溶衣进行包衣。
口服液体制剂可以为例如水性或油性的混悬液、溶液、乳浊液、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，其在使用前用水或其他合适的媒介物进行构建。此类液体制剂可以含有常规的添加剂，如悬浮剂、调味剂、乳化剂、非水性媒介物(其可以包括食用油)或防腐剂。
根据本发明的化合物还可以配制成用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如快速浓注或者连续输注)，并且可以以在加入了防腐剂的安瓿、预填充的注射器、小体积输注容器或多剂量容器中的单位剂型给出。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳浊液的形式，并且可以含有配制用试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以为粉末形式，其通过无菌分离灭过菌的固体或者通过从溶液冻干而获得，在使用前用合适的媒介物，例如，无菌的、无致热原的水进行构建。
对于局部施用于表皮，可以将式(I)的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂，或者作为透皮贴剂的活性成分。合适的透皮递送系统公开在例如，A.Fisher等人(美国专利号4,788,603)，Chien等人(美国专利号5,145,682)或R.Bawa等人(美国专利号4,931,279、4,668,506和4,713,224)中。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质配制，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且将会通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。活性成分还可以通过离子电渗疗法进行递送，如美国专利号4,140,122、4,383,529或4,051,842中所公开的。
适于在口中局部施用的制剂包括单位剂型，如糖锭剂，其在经矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分；软锭剂，其在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分；粘膜粘着凝胶，和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
当希望时，上述制剂可以进行调整以适应于持续释放所用的活性成分，例如，通过与某些亲水聚合物基质相组合，所述亲水聚合物基质例如包括天然凝胶、合成的聚合物凝胶或者其混合物。
其中载体为固体的适于直肠施用的药物制剂最优选地以单位剂量栓剂给出。合适的载体包括可可脂和本领域中常用的其他材料，并且通过将活性化合物与软化或熔化的载体混合，然后冷却并在模子中成型，可以方便地形成栓剂。
适于阴道施用的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂给出，其除了活性成分外还含有如本领域中已知合适的载体。
对于通过吸入施用，根据本发明的化合物方便地从吹入器、喷雾器或增压的包装或者其他用于递送气溶胶喷雾剂的方便手段进行递送。增压的包装可以含有合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在增压的气雾剂情况下，可以通过提供用于递送经剂量的量的阀门来确定单位剂量。
备选地，对于通过吸入或者吹入进行施用，根据本发明的化合物可以采取干燥粉末组合物的形式，例如，化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以在例如胶囊或药筒或者例如明胶或泡眼包装(从其中可以借助吸入器或吹入器来施用粉末)中的单位剂型给出。
对于鼻内施用，本发明的化合物可以通过液体喷雾器，例如通过塑料瓶雾化器进行施用。这些的典型代表是Mistometer(Winthrop)和Medihaler(Riker)。
根据本发明的药物组合物还可以含有其他佐剂，例如调味剂、着色剂、抗微生物剂或防腐剂。
根据本发明的用于治疗运动障碍的方法还可以包括共同施用式(I)的化合物与一种或多种抗肌阵挛剂、抗震颤剂、抗舞蹈病剂、抗抽搐剂或抗张力障碍剂。在一个实施方案中，化合物同时共同施用。在另一实施方案中，化合物顺次地共同施用。抗肌阵挛剂和抗震颤剂是本领域技术人员公知的。例如，已知苯并二氮杂类、抗惊厥剂、和β-肾上腺素能阻断剂可有效地治疗肌阵挛和特发性震颤，并且适于与GHB共同施用。此外，GABA受体激动剂适于与GHB共同施用。抗肌阵挛剂的实例包括但不限于，氯硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺、扑米酮、苯妥英、5-羟色氨酸、吡拉西坦、乙酰唑胺、巴氯芬、氟西汀、普萘洛尔、拉莫三嗪、舒马曲坦、丁苯那嗪、苯海索、褪黑激素和阿普唑仑。抗震颤剂的实例包括但不限于，麦苏林、普萘洛尔、扑米酮、苯并二氮杂类(氯硝西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、地西泮)、纳多洛尔、醋甲唑胺、加巴喷丁、托吡酯、左乙拉西坦和肉毒杆菌毒素。抗舞蹈病药物的一些非限制性实例包括氟派啶醇、利血平、丁苯那嗪和丙戊酸。抗抽搐药物包括，但不限于，可乐定、氯硝西泮、胍法辛、氟哌啶醇、匹莫齐特和丁苯那嗪。将会理解，式(I)的化合物和共同施用的药剂可以制备成单一药物组合物或者可以作为分开的药物组合物进行施用。抗张力障碍剂的实例包括，但不限于，多巴胺能药物(例如，多巴胺激动剂、多巴胺阻断剂、多巴胺耗竭剂、有或没有锂的tetrabenasize、氯氮平、奥氮平)、肉毒杆菌毒素、和苯并二氮杂类(地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、阿普唑仑)、巴氯芬和抗胆碱能药(苯海索、苯海拉明)。
将会进一步理解，对于用于治疗所需的式(I)化合物的量将不仅随着所选的具体化合物而变，而且随着施用途径、被治疗的病状的严重性以及患者的年龄和状况而变，并且最终将由主治内科医生或临床医生来决定。
然而，通常，合适的剂量将在表现为作为催眠剂，即治疗发作性睡眠有效的范围内，为每天约1-500mg/kg体重，例如，每天约10-250mg/kg体重，如每天25至约200mg/kg受者体重。在一个实施方案中，施用500mg-20g的总日剂量。在另一实施方案中，施用2-12g的总日剂量。在其他实施方案中，总日剂量为约4.5g。在更进一步的实施方案中，总日剂量为4、6或8g。在一些实施方案中，式(I)的化合物每天施用两次。在其他实施方案中，式(I)的化合物每天施用三次。
化合物方便地以单位剂型施用；例如，每个单位剂型含有0.5-20g，方便地1-7.5g，最方便地2-5g活性成分。
如果需要，例如约500mg-20g的总日剂量每天施用三次或更多次，并持续约1-4个月或者更长时间。在其他实施方案中，总日剂量长期施用，即对于治疗的结束没有时间限制。
所希望的剂量可以方便地以单位剂量或者作为采用合适间隔进行施用的分份剂量(例如，每天2、3、4或更多剂或者亚剂量)给出。亚剂量自身可以进一步分份，例如，分成许多分散的松散间隔的施用，例如多个茶匙的液体组合物或者从吹入器的多次吸入。在一个实施方案中，每天两次施用1-4g的剂量。
在一些实施方案中，为了防止对Xyrem的镇静效果的可能的敏感性增加，受试者每晚接受2g的剂量。经过适应该药物一段时间(例如，2周)后，进行评估以确定肌阵挛是否仍然存在和麻烦。如果是，那么将剂量增加到每晚4g。经过再次适应该药物一段时间(例如，再2周)后，进行类似的评估，如果需要，将剂量增加到每晚6g。如果需要，以类似的方式进一步增加剂量。
当式(I)的化合物每天施用一次时，在早晨、下午、傍晚或晚上睡前施用所述化合物。因为运动机能亢进性运动障碍在睡眠期间消失，所以在日间的施用允许观察该药物的功效。当每天施用两次时，第一剂在早晨施用，或者备选地，在下午施用。第二剂在约6-12小时后施用。例如，在下午、傍晚或晚上睡前施用。
下面的实施例将举例说明本发明，和是为了帮助理解本发明而给出的，并且不应被理解为以任何方式限定了本发明的范围，本发明的范围由随后的权利要求书定义。
实施例
实施例1：
进行Xyrem用于严重缺氧后肌阵挛的单个患者临床试验。该患者为37岁的妇女，遭受了感觉缺失意外。保持昏迷后，她醒来并逐渐恢复，然而，她由于严重的肌阵挛性痉挛而完全残疾了，所述肌阵挛性痉挛影响了她的声音、头部、近端手臂(proximal arms)、腿和躯干。通过临床检查，她具有阳性肌阵挛(主动痉挛)和阴性肌阵挛(姿势偏离)。她的肌阵挛已经用苯巴比妥、唑尼沙胺、氯硝西泮和左乙拉西坦，没有显著好转。在试验前，她用氯硝西泮和左乙拉西坦治疗。她对青霉素过敏，没有其他已知的药物过敏，并且在其他方面处于良好的一般健康状态。
病例报告
在具有严重的使人虚弱的酒精应答性缺氧后肌阵挛(器对于用标准的抗肌阵挛剂的治疗是顽固的)的单个患者中，进行GHB的开放标签的(open-label)、寻找剂量的盲法等级评定试验。GHB在白天以分份剂量给予，并且是良好耐受的。使用统一肌阵挛评定量表(UMRS)(一种非侵入性临床评定量表)来测量肌阵挛的强度和严重性。此外，在进行UMRS时对该患者进行录像，从而可以通过不知情的评定者对肌阵挛打分。这些方法证明，休息时肌阵挛和刺激敏感性肌阵挛完全消退。动作性肌阵挛和功能表现也以实际上有意义的方式得到改进，这允许患者自己进食，完成日常卫生任务，和在帮助下行走。
该患者在37岁时求助于哥伦比亚大学医学中心运动障碍中心(Columbia University Medical Center Movement Disorder Center)进行严重缺氧后肌阵挛的评价。在34岁时，她经历了可以选择的子宫纤维肌瘤切除术，其并发感觉缺失意外。缺氧或者心脏停搏的持续时间未知；然而，在手术后的时期内立即注意到频繁的强直阵挛发作。她保持昏迷和有插管，并且随后需要气管切开术和饲管。在重症监护病房中注意到肌阵挛性痉挛和电描记的发作。她在感觉缺失意外后产生了严重的、使人虚弱的肌阵挛。她的精神状态和认知完全正常，但是她由于严重的致残性肌阵挛而完全依赖他人并且坐轮椅，该肌阵挛抗用所有标准的肌阵挛药物进行的治疗。长期住院后，她转移到康复中心并且在该事件后3年最终回到家中，由于严重肌阵挛而处于坐轮椅并完全依赖他人的状态。抗肌阵挛药物(包括氯硝西泮、丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺和左乙拉西坦)的多次试验仅仅取得很小的成功。她不能耐受丙戊酸，引起血小板计数下降，并且唑尼沙胺产生食欲不振。在这些药剂中，仅仅氯硝西泮部分地改进了她的肌阵挛的严重性，具有剂量限制性镇静作用。脑的MRI揭示出轻微的萎缩，并且没有局部缺血或者结构损伤的证据。未获得背部平均的(back-averaged)EEG和躯体感觉诱发电位(somatosensory evokedpotential)。
最初评价中的抗肌阵挛药物包括氯硝西泮(每天3mg)和左乙拉西坦(每天2,500mg)。神经学检查揭示出，其是具有明显的严重肌阵挛性痉挛的弱协调性的妇女。详细的精神状态检查受到严重肌阵挛性言语的阻碍；然而，她适当地回答了所有问题并且无困难地遵照了复杂的指令。通过她的家庭的报告，她的短期和长期记忆未受损。在休息时，手臂、腿和躯干的阳性肌阵挛性痉挛是明显的。当患者试图自主运动时，这些痉挛运动加剧，尤其影响手臂的近端区域。阴性肌阵挛性痉挛是频繁的，影响伸展姿势中的手臂和手腕。还存在对声音和恐吓的夸大的惊吓。由于休息性肌阵挛的频率，难以评价对针的刺激敏感性和反射。手臂的肌阵挛阻止她进行指鼻测试，握住物体如杯子、匙或钢笔，或者甚至将她的手臂保持伸展姿势。她不能从椅子上站起，并且站立时，用于姿势支持的肌肉的严重阴性肌阵挛性痉挛使得不能行走。
方法
由于到用标准抗肌阵挛剂治疗没有显著益处，因而认为其他抗癫痫药的经验试验也不可能改进她的状况。她还没有接受吡拉西坦治疗；然而，基于她对左乙拉西坦没有应答、难以得到吡拉西坦和她的检查(提示肌阵挛的突出的皮质下组分)，预期她将不会对该药剂具有良好应答。从该患者和她的丈夫得到口头同意后，对她给予约6盎司的酒饮用(酒精含量为14体积％)。在30分钟内，对于该患者和她的家庭来说，肌阵挛的显著好转是明显的。她能够说话，使用她的手，自己进食，甚至在少许帮助下行走。她在用酒精进行试验之前和之后被录像。休息性肌阵挛性痉挛消退，她的言语恢复到接近正常，并且她能够在三年里首次以流畅的手势使用她的手臂。在前臂延伸方面仍然存在轻微的阳性和阴性肌阵挛性痉挛，尽管都得到改进。她能够在帮助下站立，并且甚至在温和的引导下行走。她看起来从酒精获得轻微的欣快，但是没有镇静。酒精的抗肌阵挛效果在几小时后消退。
由于对酒精的明显应答，设计了用于评估作为酒精应答性缺氧后肌阵挛的疗法的GHB(Xyrem，Orphan Medical，Inc.)的可耐受性和功效的单个患者的、开放标签的、剂量变化的试验，该试验得到哥伦比亚大学医学中心机构审查委员会(The Columbia UniversityMedical Center Institutional Review Board)的批准。在得到知情同意后，她在施行统一肌阵挛评定量表(UMRS)的过程中被录像。UMRS是经验证的临床等级评定工具，其测量肌阵挛的严重性和强度，并且已经用于抗肌阵挛剂的其他试验。Frucht S.J.等人， Adv Neurology Vol.89 Lippincott Williams and Wilkins，Philadelphia，2002：361-376。量表由8个部分组合：部分I：患者调查表(11项)；部分II：休息时肌阵挛(频率和幅度，16项)；部分III：刺激敏感性肌阵挛(17项)；部分IV：动作时肌阵挛的严重性(频率和幅度，20项)；部分V：功能测试中的表现(5项)；部分VI：医生对患者的总体残疾的等级评定(1项)；部分VII：阴性肌阵挛的存在(1项)；部分VIII：阴性肌阵挛的严重性(1项)。每个项目在0至4的等级上进行评定，较高的得分分配给较严重或较高频率的肌阵挛。对于部分III，刺激敏感性为存在(1)或者不存在(0)；对于部分VII，阴性肌阵挛为存在(1)或者不存在(0)；和对于部分VIII，阴性肌阵挛为不存在(0)至严重(3)。
由主管医生进行所有门诊和UMRS等级评定。患者到诊所进行5次就诊，每次相隔2周(时间为0周、2周、4周、6周和8周)。在每次就诊时，医生检查患者，并询问任何不利的事件。医生进行UMRS，同时对患者进行录像。在每次就诊时由医生分发Xyrem。
在最初就诊时，进行UMRS并录像，经口施用1gm GHB，并在诊所对她被监测1小时。然后她每天服用两次，每次1gm，持续2周，然后返回诊所。接受2克GHB后1小时，进行UMRS并录像，并且在接下来的两周，她每天服用两次，每次2克。2周后，在接受3克GHB后1小时进行UMRS并录像，并且在每天两次每次3克进行2周后，在诊所接受4克后进行相同的程序。每天两次每次4克，持续2周后，她返回进行UMRS录像，并决定是否继续每天两次每次4gm的靶剂量。
对试验设计不知情的运动障碍神经病学家对以随机顺序排列的基线就诊以及2gm、3gm、4gm(首次)和4gm(第二次)就诊的录像进行打分。没有为该不知情的评定人提供UMRS的部分I的治疗得分(患者自身评价)以便保持等级评定为盲法。如以前描述的，计算每个部分的得分。Frucht S.J.等人， Adv Neurology Vol.89.LippincottWilliams and Wilkins，Philadelphia，2002：361-376。
结果
患者在摄入第一个1gm剂量的GHB后报告轻微的头晕，并且还认为口服溶液尝起来有咸味。在最初1gm剂量后，在患者的临床检查中几乎没有看到差异，并且由于患者疲劳，没有重复UMRS。在施用第一个2gm剂量的20分钟内，休息时肌阵挛和刺激敏感性显著降低，并且动作时肌阵挛的中度改进对于患者、她的家庭和检查医生来说是明显的。该益处在1小时的时候达到顶峰并且持续约3.5个小时。当她在诊所接受3gm和4gm剂量时，还注意到肌阵挛的好转，具有剂量依赖性效果。她耐受增加的剂量，没有显著的镇静或者不利事件。阳性和阴性肌阵挛性痉挛都随着治疗而出现好转。她恢复了握杯和使用器具如筷子、书写(虽然非常慢)以及在帮助下行走的能力。
UMRS的每个子部分的得分在表1中给出，并在图1中作图。所述得分反映了肌阵挛性运动的强度和频率。较低的得分表明痉挛运动的较低的发生率和强度。图1中给出的数据表明在每种剂量水平下每个UMRS子部分的最大得分的％。例如，在0gm/天的剂量水平下，子部分II的得分为3，其是最大得分4的75％。如表1和图1中所示，休息时肌阵挛(部分II)在2gm GHB后显著减轻，并且在更高剂量下消失。刺激敏感性肌阵挛(部分III)相当地好转。动作性肌阵挛(部分IV)以依赖剂量的方式好转，尽管在该子部分上有着残留的损害。在书写、螺线复写、倾倒和使用匙(部分V)方面的功能表现提高了80％。盲法录像评审没有证实检查者的印象，即阴性肌阵挛通过治疗而好转。
表1：用GHB治疗之前和之中UMRS亚评分
UMRS子部分  最大UMRS得分 0gm 2gm 3gm 4gm     4gm(第二次就诊)
    I(自我评估)     44     33     31     25     18     15
    I(总体残疾)     4     3     3     2     2     2
    II(休息时肌阵挛)     128     21     8     3     1     1
    III(刺激敏感性)     17     12     5     1     1     3
    IV(动作性肌阵挛)     160     108     70     64     53     58
    V(功能表现)     20     20     10     8     7     4
    VI(MD总体残疾)     4     3     2     2     2     2
    VII(阴性肌阵挛)     1     1     1     1     1     1
    VIII(严重性)     3     2     2     2     2     2
在该开放标签的单个患者试验中，口服GHB在改善严重酒精敏感性缺氧后肌阵挛中明显有效。尽管由于开放标签设计而可能存在的安慰剂益处，但是患者对于好转的希望显著影响她的肌阵挛得分是不可能的。大于或者等于2gm的每剂GHB以高度可重复的方式工作，在1小时内发挥它的峰效应并且在3.5小时内逐渐减弱。如通过她对残疾的自我分级(UMRS的部分I)和部分II-V的盲法分级所测量的，益处明显是剂量依赖性的。肌阵挛得分的盲法分级使得研究人员的偏倚不可能显著影响结果。
以非常慢的药量调整(titration)进程表来设计该临床试验，以便防止可能的副作用，如镇静，共济失调或静态平衡位的恶化。像肌阵挛的多数形式一样，缺氧后肌阵挛在睡眠期间消失，因此必需在清醒的时间内施用该药物以便观察它的作用。患者能够耐受两天的4gmGHB剂量，而没有明显的镇静，即使采用与氯硝西泮和左乙拉西坦的同时治疗。
在UMRS的部分II(休息时肌阵挛)和III(刺激敏感性)中观察到肌阵挛得分的最显著改进。休息性和刺激敏感性肌阵挛在每天两次2gm的剂量下显著好转，并且在每天两次3gm下都几乎消失。动作性肌阵挛也以依赖剂量的方式好转，但是在每天两次4gm的剂量下保留了残留的缺陷。动作性肌阵挛亚评分测量由脸、颈、手臂和腿的运动引起的肌阵挛的频率和幅度，以及由站起、站立和行走引起的肌阵挛的频率和幅度。虽然这些子部分得分可以反映对动作性肌阵挛的不太强的抗肌阵挛效果，但是四肢共济失调可以无意中促进在该量表的部分IV上的手臂和腿运动的得分。例如，在指鼻测试或者踵胫测试中运动流畅性的下降可以归因于肌阵挛，此时实际上所述缺陷由潜在的小脑功能障碍引起。许多缺氧后肌阵挛患者具有轻微的小脑缺陷(Agarwal P.等人，Curr.Opin.Neurol.16：515-521(2003))，并且UMRS的部分IV不设计成剖析这些组分。相反地，在部分V中观察到的功能表现的改进更显著。这些测试测量患者必须执行以承担照料他们自己的责任的任务，如书写、倾倒和使用器具以进食或饮水。用Xyrem治疗后，患者的运动控制好转到能够用筷子自己进食(图2)。没有强加时间限制，从而测量了患者最好的可能表现。尽管患者需要几分钟来进行书写样本，并且需要1小时以上来完成6个句子的书面段落(图3)，但是这些任务在用GHB治疗前是完全不可能的。用GHB治疗后，患者能够清楚地书写，尽管速度很慢。
令人惊奇地发现，盲法录像评审没有证实检查者和患者家庭的如下印象：用酒精和GHB时四肢和躯干的阴性肌阵挛性痉挛好转。检查者的印象是行走方面的改进与姿势阴性肌阵挛性痉挛的较好控制有关。在代谢紊乱或者毒素接触的情况下通常看到阴性肌阵挛。AgarwalP.等人，Curr.Opin.Neurol.16：515-521(2003)。它还可以在具有皮质反射阴性肌阵挛的患者中作为罕见的反射诱导的现象而发生。Shibasaki H.等人，Brain 117：477-486(1994)。除了后一种用抗癫痫剂治疗可能有用的情况以外，众所周知阴性肌阵挛对于治疗是顽固性的。因此，GHB可能是治疗阴性肌阵挛的有用的药剂。
实施例2：
在该预示性的实施例中，将用约20名患者进行短期双盲、安慰剂作为对照的方案，然后是开放标签延长。该方案将要求在双盲期高达6.125gm/天的药量调整，在开放标签期选择高达9gm/天的药量调整。
实验设计
该研究是对于张力障碍的GHB的双盲的、随机化的、安慰剂作为对照的、平行组的、剂量变化的试验。该研究群体包括具有临床上明显的肌阵挛-张力障碍的患者。
首要目标包括：1)评估GHB在张力障碍患者中的安全性和可耐受性，和2)评估GHB在治疗张力障碍中的功效。次级目标为：1)评估GHB的剂量对张力障碍的影响。
该研究的双盲部分的持续时间是8周。该研究的固定剂量部分的持续时间是8周。该研究的剂量变化部分的持续时间将是延长的时期，可能长达1年。
为了有资格参加该研究，患者必须满足下面的标准：1)诊断为张力障碍的男性和女性。肌阵挛必须存在了长达至少一年的病史。2)年龄≥18。3)患者可以用其他用于肌阵挛的药物(包括氯硝西泮、丙戊酸和苯巴比妥)进行治疗。所有药物必须在筛选前保持稳定4周。4)分娩年龄的妇女必须不是怀孕的，并且在研究期间必须使用适当的节育措施。5)患者必须具有临床上明显的张力障碍。6)患者必须能够并且愿意遵照该研究的就诊和程序。7)患者必须能够提供知情同意。
下面的患者从该研究中排除：1)具有临床上显著的医学病状(包括肝病或者肾病)的患者。2)MMSE得分≤24的患者。3)具有临床上显著的精神病史(包括重性抑郁和精神病)的患者。4)在研究期间不愿意戒酒的患者。5)具有药物滥用史的患者。6)不表现出遵守该方案的所有方面(包括药物义务)的愿意和能力的患者。
该研究的主要结果测量是UMRS中的变化。UMRS是统计学上经验证的综合性临床等级评定工具，用于评估具有肌阵挛的患者。
数据分析
在每次患者就诊时进行UMRS的录像。收集录像和UMRS表格，并通过对患者的治疗状态不知情的两名评定者进行等级评定。等级评定结果将进入数据库，由生物统计学者进行分析。在整个研究期间定期进行下面的评估：医学和神经病学史、体检、生命体征、实验室测试、妊娠试验、导联(lead)、EKG、UMRS、MMSE、抑郁问卷(depressioninventory)、不利事件、伴随治疗、药物依从性。
所有UMRS检查都录像，并且由对患者的治疗状态不知情的观察人员对录像打分。
开放标签、剂量变化期中的就诊将在三个月、六个月和一年时进行。在这些就诊时的评估将包括在筛选就诊时所进行的那些。
实施例3：
患者和方法
5名患者在2004年秋季参加了哥伦比亚大学医学中心运动障碍处(Movement Disorders Division of Columbia University MedicalCenter)的试验。所有患者都患有对乙醇作出应答的运动机能亢进性运动障碍(定义为对患者而言显著的改变)，并且所有患者都对使用常规药物的治疗是顽固性的或者不能耐受它们。医学中心机构审查委员会(Medical Center’s Institutional Review Board)批准了该试验，并且在参与该试验前从所有患者得到了书面和口头的知情同意。突出的临床特征在下面出现并且概述在表1中。
表1：具有乙醇应答性运动障碍的患者的临床特征
Pt # M/F 年龄 Dx t(年) Current Rx Past Rx
    1     F     37     PHM     6     左乙拉西坦2,500mg氯硝西泮6mg苯巴比妥60mg阿普唑仑0.5mg雷贝拉唑20mg巴氯芬20mg     丙戊酸替扎尼定扑米酮加巴喷丁帕罗西汀吡拉西坦
    2     M     25     MD     7     左乙拉西坦500mg地西泮15mg     苯海索氯硝西泮扑米酮
    3     M     20     MD     17.5     paroxitene 20mg氯硝西泮2mg     苯海索L-5-羟色氨酸丙戊酸巴氯芬左乙拉西坦
    4     M     67     ET     50     无     普萘洛尔
    5     M     75     ET     13     左乙拉西坦1,000mg     扑米酮
t-以年表示的在参与试验时症状的持续时间；Dx-诊断；Current Rx-试验期间当前的药物；Past Rx-过去的药物接触；PHM-缺氧后肌阵挛；MD-肌阵挛-张力障碍；ET-特发性震颤
患者1：37岁的女性，具有哮喘史，在31岁时药物过量后经历了心肺遏止，昏迷醒来后患上严重PHM。在我们中心进行最初评估时为33岁，动作性和意向性肌阵挛很严重，具有显著的声音肌阵挛以及躯干和腿的残疾性阴性肌阵挛性痉挛。她的母亲指出，摄入两杯酒明显改进了她的肌阵挛，使她可以帮助日常的卫生活动。在参与试验前9个月，她在因肺炎住院期间保持皮质下梗死，导致她具有残留的左侧轻偏瘫。
患者2：25岁的男性，进入我们医学中心进行7年病史的肌阵挛性痉挛的评估。他的家族病史在具有斜颈的父系祖母和具有肌阵挛的两个父系嫡堂兄妹中是值得注意的，所有都是乙醇应答性的；然而该患者从没有消费过乙醇。遗传测试揭示，在ε-肌聚糖(ε-sarcoglycan)基因中有突变，证实了MD的诊断。Klein C等人，Am J Hum Genet67：1314-9(2000)。由自主动作如倾倒或书写引起了头、颈和手臂的明显的近端肌阵挛性痉挛。
患者3：20岁的男性，在进入我们中心进行肌阵挛的最初评价时为11岁，该肌阵挛在2.5岁时在右脚中出现。躯干和近端手臂的肌阵挛性痉挛干扰书写、倾倒和使用器具。在17岁时，他产生了强迫观念与行为的症状，这些症状用帕罗西汀成功地进行了治疗。遗传检测揭示，在ε-肌聚糖基因中有突变，证实了MD的诊断。Klein C等人，AmJ Hum Genet 67：1314-9(2000)。在一些场合下，他消费乙醇，观察到肌阵挛的剂量依赖性好转(需要80gm乙醇来达到最大好转)。
患者4：具有ET家族病史的67岁患者，在高中时发生了手部的轻微动作性震颤。震颤逐步地影响他使用器具进食、握杯和书写的能力。他的震颤是强烈地乙醇应答性的，在摄入一杯酒后15分钟具有中度的震颤减轻，两杯酒则引起接近完全的震颤减轻。他对于他的ET不选择每天服药。在参与试验前3年，他患上了也对乙醇作出应答的颈张力障碍，并开始接受肉毒杆菌毒素注射。在参与试验前7周进行最后一次注射。
患者5：75岁的退休普通外科医生，在62岁时其手部发生动作性震颤，迫使他退休。手的动作性震颤变得越来越严重，当在公共场合进食时导致社交尴尬。因为严重的慢性阻塞性肺病，用普萘洛尔治疗被禁忌，并且扑米酮的镇静作用太强。他当前对于他的肺病不服用任何药物，这可能使他的震颤恶化。他在社交场合喝一或两杯酒，使他的震颤轻微改善。
临床试验设计
在整个试验过程中所有其他药物的剂量和时机都保持不变，并且患者没有退出其他药物治疗。检查患者#1-3，并使用统一肌阵挛评定量表(UMRS)进行录像，检查患者#4和5，并使用Washington HeightsInwood震颤评定量表(Washington Heights Inwood Tremor RatingScale)(WHIGET)进行录像(见附录I)。Frucht S.J.等人，Adv Neurol89：361-76(2002)；Louis，E.D.等人，Mov Disord 16：89-93(2001)。
附录I：经修改的UMRS评分表
Figure A20058004242300361
UMRS的部分1-6在上面显示。关于该量表的所有细节可以在参考文献16中获得。较高得分表明较严重的不自主运动。每个部分的范围显示在括号{}中。
使用良好临床实践标准(www.who.int/medicines/library/par/ggcp/GCPGuidePharmatrials)将副作用定义为轻微或严重的(导致住院)，并且在每次就诊时要求患者报告副作用。在最初检查和录像后，经口给予患者1gm羟丁酸钠(2ml溶解在60ml水中的标准的0.5gm/ml溶液)。1小时后，上级管理者重复所述检查并录像。患者保持每天两次1gm的剂量(服药的间隔为4至5小时，通常在早餐和午餐后服用)直到他们两周后进行下一次门诊，此时在经口接受2gm羟丁酸钠1小时后重复所述检查和录像(4ml溶解在60ml水中的0.5gm/ml溶液)。每天两次服用2gm两周后，在3gm诊所剂量后重复该过程，最后在每天两次接受3gm两周后，在4gm诊所剂量后重复该过程。该试验中允许的最大剂量是每天两次，每次4gm。患者和上级管理者主要基于患者耐受最近的剂量方案的能力来决定每次就诊时是否进入下一个剂量水平。决定最大耐受剂量后，患者在诊所接受小于0.5gm的剂量，并将检查录像。
方法/数据分析
将来自每次就诊的全部录像片段和患者书写样本进行复制，并对于试验顺序和鉴定特征是不知情的，并且使用随机数字表进行随机排序以用于评审。由对试验设计和剂量进程表不知情的运动障碍专家对每个录像打分。如以前描述的，计算每次就诊的亚得分。Frucht S.J.等人，Adv Neurol 89：361-76(2002)。我们修饰了UMRS的部分5，其中仅用优势臂(dominant arm)来进行功能表现(倒水，使用汤匙)(部分V)。在该修饰中，在用双臂进行功能表现时将这些任务录像，因为在患者#2和3中非优势的左臂的肌阵挛性痉挛明显更严重。这将UMRS的部分5的最大得分从20增加到28。
结果
可耐受性：暂时头痛和头晕是常见的，并且不需要减小剂量(表2)。所有患者都经历了剂量限制性镇静或者情绪不稳定，然而其发生时的剂量在患者之间于2至4gm之间变化。当个体剂量减小0.5gm时，每名患者的这些副作用消退。
表2：Xyrem的可耐受性和剂量方案
   PT#      轻微SE      SER SE   D-L-SE   D-L-SE时的剂量   最大试验剂量   最终方案
  1     HA(3gm)     哮喘   镇静和轻微去抑制   3gm   2.5gm BID   2gm TID
  2             轻微镇静和情绪不稳定   3gm   2.5gm BID   2.5gm q AM2.5gm q PM2.5gm qhs
  3     HA(1gm)头晕(1gm)        轻度镇静   4gm   3.5gm BID   3.5gm BID
  4     HA(1gm)头晕(2gm)        轻度镇静和情绪不稳定   2gm   1.5gm BID   1.5gm BID
  5             轻度镇静   2gm   1.5gm BID   1.5gm BID
SE-副作用；Ser SE-严重的副作用(引起导致住院的疾病)；D-L-SE：剂量限制性副作用
在该试验期间发生一个严重的不利事件。患者#1发生了上呼吸道感染，其引起哮喘恶化，需要用口服抗生素、泼尼松和频繁的支气管扩张药吸入器治疗。由于在过去已经发生了类似事件，上级管理者判断该事件不可能与研究药物有关，因而让她继续该试验。在她的哮喘恶化期间可见到肌阵挛变坏(她的第三次门诊，此时她接受3gm羟丁酸钠)，但是下次就诊时，呼吸道感染已经消退，类固醇和抗生素已经停药，并且肌阵挛已经好转。
临床过程：
不自主运动的改进是剂量依赖性的，并且可以在诊所中在接受每剂后30到45分钟内被患者和上级管理者观察到。受益的持续时间为3.5至4小时，并且当患者以较高剂量进行药量调整时，他们变得知道何时剂量将逐渐减小。患者将治疗的益处描述为与乙醇的效果相似。剂量限制性镇静作用与患者可以耐受的乙醇的最大量大致相关。我们在试验过程中没有观察到药物有效性的减弱。所有五名患者决定在完成该试验后继续服用药物，并且由于4小时的作用持续时间，为患者#1和2调整了给药进程表。
功效的盲法等级评定：
肌阵挛患者(#1-3)：在三名肌阵挛患者中，休息时肌阵挛(UMRS的部分2)和刺激敏感性肌阵挛(部分3)以剂量依赖性方式好转，(表3a-c)。动作性肌阵挛(部分4)分别好转了50％、57％和88％，而功能表现(部分5)分别改进了40％、60％和25％(录像片段1-3)。患者#2和3的自身评价得分得到改进，而患者#1的未变。患者#2和3的医生总体评价得分(UMRS的部分6)为“轻微的”(4名中1名)，并且在整个试验过程中始终保持不变，而患者#1中得分从严重残疾(4)降低到中度损伤(2)。
观察到阻碍患者#1将笔接近纸或者将匙瞄向杯子的严重的动作性肌阵挛。接受2.5gm羟丁酸钠后1小时，她能够书写(尽管很慢)并且她对匙的控制得到改进。在患者#2书写、倾倒和使用匙时引起肌阵挛的近端和轴向混乱(flurries)。接受3gm羟丁酸钠后，痉挛的幅度和频率减小并且运动更流畅。在患者#3中，行走引起右腿的肌阵挛性痉挛，并且书写和倾倒激活了剧烈的近端和躯干肌阵挛。接受4gm羟丁酸钠后，他的行走得到适当改进。尽管对于他的功能表现得分的盲法评审(UMRS的部分5)不变，但是书写和倾倒似乎得到适当改进。
特发性震颤得分(患者#4、5)：盲法录像评审揭示了，维持性震颤(sustention tremor)和动作性震颤(表3d和e)的剂量依赖性改进在患者#4中为79％，在患者#5中为48％。没有计算休息性震颤的得分，因为休息性震颤在一名患者中不存在，在另一名患者中是轻微的。在每天两次1gm的剂量下，患者#4中斜颈严重性的盲法等级评定从“中度”减小到“轻微”。在治疗前患者#4的检查揭示出，书写、使用匙和饮水引起典型的动作性震颤。2gm羟丁酸钠后，震颤幅度明显减小。患者#5在倾倒、使用匙和饮水时的动作性震颤更严重。尽管接受2gm羟丁酸钠后仍然存在，但是幅度减小了并且自主运动更流畅了。
表3 a-e：患者的UMRS和WHIGET得分的盲法等级评定
a：患者1的UMRS亚得分
b：患者2的UMRS亚得分
c：患者3的UMRS亚得分
Figure A20058004242300413
d：患者4的WHIGET亚得分
e：患者5的WHIGET亚得分
Figure A20058004242300421
讨论
在该开放标签试验中，羟丁酸钠在乙醇应答性肌阵挛和震颤的盲法等级评定中产生剂量依赖性的改进。该药物在产生临床益处的剂量下可以被耐受。最常见的副作用是镇静作用，其也是剂量依赖性的，然而产生临床益处的剂量低于镇静作用限制性剂量。
Xyrem当前在美国被批准仅用于治疗发作性睡眠患者中的猝倒。所有接受Xyrem的患者必须参与Xyrem Success Program，其是监测和分发该药物的中心登记处。Fuller，D.E.等人，Drug Saf27：293-306(2004)。Xyrem Success Program确保适当和安全地使用该药物而不发生改变或不合适的使用这些事件。Stahl P.等人，Sleep 27(suppl)：A247(2004)。在医学中心机构审查委员会批准的方案之外，羟丁酸钠不应用于具有运动障碍的患者中。这些方案应当包括使用经验证的临床评定量表进行录像评审或者安慰剂作为对照的设计。患者选择是关键的，并且具有有效物质滥用、差依从性或者重性抑郁史的患者应当被排斥在参与之外。这在具有增加的乙醇滥用风险的MD患者以及具有顽固性运动机能亢进性运动障碍的患者中尤其值得关注，所述具有顽固性运动机能亢进性运动障碍的患者可以在治疗益处的寻找中调整他们的给药方案。
羟丁酸钠的抗肌阵挛和抗震颤活性的机理仍然未知。γ-羟丁酸(GHB)在脑中天然存在，并且通过它的前体γ-氨基丁酸(GABA)的代谢而形成。Waszkielewicz，A.等人，Pol J Pharmacol 56：43-9(2004)。GHB受体与GABA-B受体不同，并且当作为药物给予时，一些GHB可能转化成GABA。Wu，Y.等人，Neuropharmacology 47：1146-56(2004)；Waszkielewicz，A.等人，Pol J Pharmacol 56：43-9(2004)。羟丁酸钠可以直接或者经转化成GABA而通过GABA-B受体发挥作用。Kaupmann，K.等人，Euro J Neuro 18：2722-2730(2003)。然而，GABA-B激动剂如巴氯芬不改进ET或者肌阵挛，并且氯硝西泮对ET具有最小的效果，提示其他机理可能参与其中。
因为我们的试验是开放标签的，所以安慰剂效果限制了数据对其他患者的更广泛的应用，并且还可能有助于患者#1-3对益处的感觉(UMRS的部分1)。然而，可以从我们的经验中学习一些教训。患者#1类似于我们先前的具有乙醇应答性PHM的患者。Frucht，S.J.等人，Mov Disord 20：1330-7(2005)。显著的刺激敏感性近端痉挛和姿势性阴性肌阵挛在两种情况下提示了与网状反射性肌阵挛(reticularreflex myoclonus)一致的模式。Hallett，M.等人，J NeurolNeurosurg Psychiatry 40：253-64(1977)。网状反射性PHM十分罕见，从而在该患者群体中羟丁酸钠的双盲的、安慰剂作为对照的试验可能是不可行的。因此，似乎合理的是，如果标准的抗肌阵挛药物无效，那么考虑在这些患者中乙醇的测试剂量。对乙醇作出应答的患者也可以从用羟丁酸钠的治疗中受益。在我们的具有MD的两名患者中肌阵挛也有好转，这是与Priori的观察相似的发现。Priori，A.等人，Neurology 54：1706(2000)。然而，由于在MD群体中乙醇滥用的风险，因而在它可被推荐用作MD患者的治疗之前，必须建立羟丁酸钠的长期可耐受性。
当前的ET治疗包括扑米酮、普萘洛尔、加巴喷丁、左乙拉西坦、托吡酯和1-辛醇。Findley，L.K.等人，J Neurol NeurosurgPsychiatry 48：911-5(1985)；Baruzzi，A.等人，Neurology33：296-300(1983)；Ondo，W.等人，Mov Disord 15：678-382(2000)；Handforth，A.等人，Mov Disord 19：1215-21(2004)；Connor，G.S.等人，Neurology 59：132-4(2002)；Shill，H.A.等人，Neurology62：2320-2(2004)。腹中间(ventrointermediate)丘脑的深部脑刺激(DBS)当前是用于产生四肢震颤的立即缓解的最可靠的技术。Vaillancourt，D.E.等人，Neurology 61：919-25(2003)。头部震颤和声音震颤通常需要两侧刺激，并且关注DBS的不可避免但是小的手术风险和延迟的导联失败或感染的可能性。Berk，C.等人，JNeurosurg 96：615-8(2002)；Yoon，M.S.等人，Stereotact FunctNeurosurg 72：241-4(1999)；Binder，D.K.等人，Steroetact FunctNeurosurg 80：28-31(2003)；Kondziolka，D.等人，StereotactFunct Neurosurg 79：228-33(2002)。
本发明提供了用本发明的式I化合物和其他化合物治疗具有其他酒精应答性运动障碍的患者的方法。本发明还提供了用于评估不从乙醇受益的运动障碍(例如，所有ET患者中的一半)是否将从治疗受益的方法。如不是，那么对该药物的应答可以揭示出在应答和非应答性患者之间发病机理的潜在不同。
在5名具有乙醇应答性运动障碍的患者的开放标签的、指示性的可耐受性和功效研究中，我们已经表明，羟丁酸钠改进了肌阵挛和震颤，并且那些患者能够耐受该药物的白天给药。该药剂在具有运动机能亢进性运动障碍的患者中的进一步研究得到准许。
实施例4：
临床试验
从哥伦比亚大学医学中心的运动障碍处的临床实践中招募18岁或以上的20名患者。在2004年2月到2005月3月为具有药物疗法顽固性、乙醇应答性肌阵挛(6 PHM，3 MD，2 PME)或ET(9名患者)(表1)的符合条件的患者提供登记。医学中心机构审查委员会批准了该方案，并且从所有参与者得到了书面知情同意。所有患者都具有通过摄入乙醇而好转(通过自己报告)的肌阵挛或者ET。所有患者都是药物疗法顽固性的，定义为从最佳的医学治疗不能得到足够益处或者不能够耐受治疗。在试验前和期间，其他药物疗法的剂量和时机保持不变。
表1
     PT.#      DX      年龄      SX     当前药物    过去药物      RX？      剂量(GM)
    1     MD     25     12     左乙拉西坦   氯硝西泮，扑米酮，苯海索     Y     7
    2     MD     20     17.5     氯硝西泮   巴氯芬，L-5-HTP，左乙拉西坦，苯海索，丙戊酸     Y     7
    3     MD     21     10        氯硝西泮，左乙拉西坦     Y     9
    4     PME     64     19     氯硝西泮，左乙拉西坦，丙戊酸   噻加宾，L-5-HTP，苯巴比妥，吡拉西坦     Y     7.5
    5     PME     35     24     乙酰唑胺，左乙拉西坦，扑米酮   非尔氨酯，L-5-HTP，苯巴比妥，丙戊酸     Y     6
    6     PHE     38     4.5     氯硝西泮，左乙拉西坦   苯巴比妥，托吡酯，丙戊酸，唑尼沙胺     Y     9
    7     PHM     37     6     氯硝西泮，左乙拉西坦，苯巴比妥   吡拉西坦，扑米酮，丙戊酸     Y     7.5
    8     PHM     62     0.75     氯硝西泮，左乙拉西坦，唑尼沙胺        N     3
    9     PHM     62     23     氯硝西泮，丙戊酸   左乙拉西坦     N     4.5
    10     PHM     65     2.5     氯硝西泮，左乙拉西坦，唑尼沙胺   丙戊酸     N     3
    11     PHM     54     16     氯硝西泮，左乙拉西坦   L-5-HTP，苯巴比妥，吡拉西坦，托吡酯，丙戊酸     Y     7.5
    12     ET     67     50             N     3
    13     ET     75     14     左乙拉西坦   扑米酮     N     3
    14     ET     76     20     扑米酮   普萘洛尔     Y     1.5
    15     ET     73     20        扑米酮，普萘洛尔     Y     4.5
    16     ET     62     2             Y     4.5
    17     ET     63     45        扑米酮，普萘洛尔     Y     6
    18     ET     81     65     扑米酮，普萘洛尔        Y     7.5
    19     ET     71     12     普萘洛尔，托吡酯   扑米酮     N     3
    20     ET     73     12        扑米酮，普萘洛尔     Y     6
表1：在该表中概述了20名患者的临床特征。Dx：诊断；年龄：参与试验时的年龄；Sx：以年表示的参与试验时症状持续时间；当前药物：在参与试验时继续的；过去的药物：过去为了治疗非自主运动而服用的药物(不包括当前施用的药物)；Rx？：在试验完成后决定(是或否)继续用羟丁酸钠治疗；剂量：试验完成时羟丁酸钠的总日剂量。
12名男性和8名女性参与试验。以前报导了来自患者#6以及#1、2、7、12和13的结果。Frucht，S.J.等人，Mov Disord 20：745-51(2005)；Fruch t，S.J.等人，Mov Disord 20：1330-7(2005)。平均年龄/症状持续时间为43.9岁/12.3年(肌阵挛)和71.2岁/26.7年(ET)。在每次就诊时使用统一肌阵挛评定量表(UMRS)检查具有肌阵挛的患者并录像，和使用经修饰的Washington Heights Inwood遗传性特发性震颤评定量表(Washington Heights Inwood GeneticEssential Tremor Rating Scale)(WHIGET；附录I)检查具有ET的患者并录像。Frucht，S.J.等人，Mov Disord 20：1330-7(2005)。最初的基线检查和录像后，患者经口服用1gm羟丁酸钠(2ml溶解在60ml水中的标准的0.5gm/ml溶液)，并在1小时后重复录像检查。患者保持在1gm T.I.D.(饭前服用)剂量下直到他们在两周后的下一次门诊，此时在接受1.5gm羟丁酸钠后1小时重复所述检查和录像。随后以两周间隔重复就诊和剂量调整直到达到最大剂量(3gmT.I.D.)，患者满意治疗结果，或者直到他们产生他们认为麻烦的副作用。患者#1、2、6、7、12和13的给药稍微不同(1gm BID，剂量增量为2gm，直到4gm BID的最大剂量)，但是在其他方面，门诊和录像方案是相同的。
附录1：统一肌阵挛评定量表(UMRS)得分表
Figure A20058004242300471
Figure A20058004242300481
UMRS的部分1-6在上面显示。关于该量表的所有细节可以在参考文献16中获得。较高得分表明较严重的不自主运动。每个部分的范围显示在括号{}中。
等级评定和数据分析
将来自每次就诊的全部录像片段和书写样本进行复制并随机排序，并去除可以揭示试验顺序或者药物剂量的鉴定特征。由不知情的运动障碍神经病学家使用UMRS或者WHIGET为每个录像片段打分。如以前描述的，计算每次就诊的亚得分。Frucht，S.J.等人，Mov Disord20：1330-7(2005)。基于来自前两个ET病例的数据，并且设定α＝0.05，效率＝80％，和治疗后震颤严重性的25％减轻，我们计算出需要8个ET病例。类似数目的肌阵挛患者将提供＞80％的效率以检测治疗后动作性肌阵挛严重性的25％减轻。对于治疗前和治疗后得分进行成对t检验。
结果
在诊所接受1.5gm羟丁酸钠后，以15分钟间隔观察和录像ET患者(患者#15)将水从一个杯子倒入另一个杯子。倒水期间动作性震颤的好转在治疗后45分钟是明显的，在治疗后60分钟是显而易见的。治疗前，任务(画图和从汤匙啜饮水)期间的震颤在显示出ET的患者#17中也是明显的(图4)。在用羟丁酸钠治疗后，任务期间的动作性震颤的好转是明显的(图4)。
在治疗前，患者#3(MD)和#11(PHM)中存在休息时肌阵挛，并且在分别接受3mg和2.5mg羟丁酸钠后消失。在显示出PME的患者#4中，在治疗前存在对声音和针刺的刺激敏感性肌阵挛。在接受3gm羟丁酸钠后，只保留了右手的刺激敏感性肌阵挛。在接受羟丁酸钠前，指鼻试验和阴性肌阵挛姿势偏离中的动作性肌阵挛在患者#6(PHM)中是严重的。尽管在治疗后仍然存在，但是动作性肌阵挛显著好转，并且现在患者#6可以独立站立。功能表现的一种量度是使用汤匙，其在患者#9(PHM)和#5(PME)中通过接受羟丁酸钠而得到改进。
休息时肌阵挛、刺激敏感性肌阵挛、动作性肌阵挛的严重性以及功能表现降低，如平均姿势性和动作性震颤得分一样(表2，图4)。在刚好低于试验中使用的最高剂量的剂量(对于肌阵挛为2.5gm，对于ET为1.5gm)下发生这些量度的最大改进。
表2
  个体剂量(gm) 休息时肌阵挛得分(p) 刺激敏感性肌阵挛得分(p) 动作性肌阵挛得分(p) 功能表现得分(p)   个体剂量(gm) 动作性震颤得分(p) 姿势性震颤得分(p)
    0     7.4     5.8     45.3    12.9     0   15.4     2.4
1     4.9(0.137)     3.2(0.01)**     33.4(0.047)*    11.0(0.044)* 1   11.5(0.011)*     1.7(0.029)*
1.5     1.2(0.247)     3.2(0.11)     26.8(0.122)    9.6(0.007)* 1.5   8.8(0.006)**     1.1(0.001)**
2     3.6(0.047)*     2.8(0.001)**     30.9(0.005)*    6.0(＜0.001)** 2   9.1(0.006)**     1.4(0.006)**
2.5     0.6(0.055)     1.4(＜0.001)**     26.2(0.046)*    7.4(0.002)**
3.0     0.75(0.129)     1.0(0.02)*     33.0(0.064)    6.9(0.059)
表2：在多种不同的羟丁酸钠个体剂量下动作性和姿势性震颤得分显示在从左数第二和第三列中。在多种不同的羟丁酸钠个体剂量下，休息时肌阵挛、刺激敏感性肌阵挛、动作性肌阵挛和功能表现的得分显示在从左数第五至第八列中。对于每个得分相对于治疗前值的P值以斜体显示：值≤0.05以符号*标记，值≤0.01以符号**标记。
对于肌阵挛患者的羟丁酸钠的平均最后日剂量为6.5gm(范围3-9gm)，对于ET患者为4.3gm(范围1.5-7.5gm)。轻微的暂时性副作用包括头晕(35％)、头痛(20％)、情绪性(20％)和恶心(10％)。剂量调整在两名患者中由于足够的益处而停止，并且受到镇静作用(60％)或者共济失调(20％)的限制。当剂量减小到以前水平时这些副作用消退。14名患者在完成该试验后选择继续服用该药物。
讨论
在这个由20名具有药物疗法顽固性的运动机能亢进性运动的患者组成的试验中，使用羟丁酸钠治疗使得肌阵挛和震颤的盲法等级评定降低。白天给药的可耐受性是可以接受的，并且多数患者在完成该试验后选择继续治疗。
我们知道开放标签设计的局限性，包括对常规治疗顽固的患者可能预先倾向于体验安慰剂益处。羟丁酸钠作为这些病症的疗法的功效的证据将需要双盲的、安慰剂作为对照的试验。对于这些试验的患者选择将是重要的，因为具有药物滥用史、抑郁症、不依从或者倾向于调整他们的药物给予的个体将不服用该药物。除了在WHIGET和UMRS量表中包括的那些，我们在当前研究中不包括生活质量或者功能表现测量；这些测量对于将来的试验设计将是重要的。
我们认为一些因素支持药物的生物学治疗效果。一个令人信服的论据是多数患者在试验后决定继续服用该药物。另一个论据是当患者以较高剂量进行药量调整时，多数患者变得知道药物在摄入后45到60分钟开始起作用，并且它的效果逐渐减弱的趋势在4到5小时显现。随着剂量增加，在盲法肌阵挛和震颤得分方面观察到益处增加。在刚好低于最大剂量的剂量下观察到最显著的改进。在用于几位患者的最高剂量下，得分轻微变坏。该效果的一个可能的解释是，最高剂量暴露了这些患者中的小脑缺陷，这稍微地损害了他们的表现。
羟丁酸钠在肌阵挛和震颤中的作用机理仍然未知，尽管GABA能机理是可能的。GABAA受体缺乏的小鼠显示出特发性样震颤，其被乙醇完全抑制，这意味着GABA能机理在ET中可能是重要的。Kralic，J.E.等人，J Clin Invest 115：774-779(2005)。备选地，羟丁酸钠可以在这些患者中恢复运动网络至正常状态，例如，使PHM中腹外侧丘脑激活或者ET中两侧小脑半球激活正常化。Frucht，S.J.等人，Neurology 62：1879-1881(2004)；Boecker，H.等人，Ann Neurol39：650-658(1996)。
虽然为了阐明和理解的目的而略为详细地描述了前面的发明，但是应当将这些特定实施方案认为是举例说明性的而不是限制性的。通过阅读本公开内容本领域技术人员将会理解，可以做出各种在形式和细节上的改变而不背离本发明的真实范围。

Claims (81)

1.治疗肌阵挛的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物：
Figure A2005800424230002C1
其中n为1-2，X是H、可药用阳离子或(C1-C4)烷基，和Y是OH、(C1-C4)烷氧基、CH(Z)CH3、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，或者X和Y以单键连接，
其中Z是OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，
其中肌阵挛不是具有张力障碍的酒精敏感性特发性肌阵挛。
2.权利要求1的方法，其中患者显示出以下的一种或多种：阴性肌阵挛、休息时肌阵挛、刺激敏感性肌阵挛或动作性肌阵挛。
3.权利要求1的方法，其还包括对患者施用第二种抗肌阵挛剂。
4.权利要求1的方法，其中所述第二种抗肌阵挛剂选自氯硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯和唑尼沙胺。
5.改善阴性肌阵挛的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物。
6.改善休息时肌阵挛的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物。
7.改善刺激敏感性肌阵挛的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物。
8.改善动作性肌阵挛的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物。
9.权利要求5、6、7或8的方法，其中通过使用统一肌阵挛评定量表来评估所述改善。
10.权利要求5、6、7或8的方法，其中通过使用Chadwick-Marsden量表来评估所述改善。
11.改进诊断为肌阵挛的患者的功能表现的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物。
12.权利要求11的方法，其中通过使用统一肌阵挛评定量表来评估所述改进。
13.权利要求11的方法，其中通过使用Chadwick-Marsden量表来评估所述改进。
14.治疗肌阵挛的方法，其包括对患者施用羟丁酸钠，其中肌阵挛不是具有张力障碍的酒精敏感性特发性肌阵挛。
15.治疗肌阵挛的方法，其包括对患者施用γ-羟丁酸钠，其中肌阵挛不是具有张力障碍的酒精敏感性特发性肌阵挛。
16.治疗特发性震颤的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物：
Figure A2005800424230003C1
其中n为1-2，X是H、可药用阳离子或(C1-C4)烷基，和Y是OH、(C1-C4)烷氧基、CH(Z)CH3、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，或者X和Y以单键连接，其中Z是OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基。
17.权利要求1或16的方法，其中Y是OH或(C1-C4)烷酰氧基。
18.权利要求17的方法，其中X是可药用阳离子。
19.权利要求18的方法，其中X是Na+。
20.权利要求1或16的方法，其中Y是OH，并且X是Na+。
21.权利要求1或16的方法，其中X是H或可药用阳离子，并且Y是OH。
22.权利要求1或16的方法，其中式(I)的化合物是γ-丁内酯。
23.权利要求16的方法，其中患者显示出以下的一种或多种：良性震颤、姿势性震颤或动作性震颤。
24.权利要求16的方法，其还包括对患者施用第二种抗震颤剂。
25.权利要求16的方法，其中所述第二种抗震颤剂选自麦苏林、普萘洛尔、加巴喷丁、左乙拉西坦和托吡酯。
26.权利要求1或16的方法，其中施用约1至500mg/kg的日剂量。
27.权利要求1或16的方法，其中施用约500mg至约20g的日剂量。
28.权利要求1或16的方法，其中施用约2-10g的日剂量。
29.权利要求1或16的方法，其中每日两次施用约1-5g的剂量。
30.权利要求28或29的方法，其中施用羟丁酸钠。
31.权利要求1或16的方法，其中式(I)的化合物与可药用载体相组合地口服施用。
32.权利要求31的方法，其中式(I)的化合物是γ-羟丁酸钠。
33.权利要求31的方法，其中所述载体是液体。
34.权利要求31的方法，其中所述载体是片剂或者胶囊。
35.权利要求1或16的方法，其中式(I)的化合物与可药用载体相组合地肠胃外施用。
36.权利要求35的方法，其中通过注射或者输注来施用所述化合物。
37.权利要求1或16的方法，其中通过吸入来施用所述化合物。
38.权利要求1或16的方法，其中通过透皮贴剂来施用所述化合物。
39.权利要求1或16的方法，其中式(I)的化合物以延长释放剂型口服施用。
40.权利要求39的方法，其中式(I)的化合物与抑制其体内代谢的化合物联合施用。
41.权利要求40的方法，其中通过输注来施用式(I)的化合物。
42.权利要求1或16的方法，其中所述患者是哺乳动物。
43.权利要求1或16的方法，其中所述哺乳动物是人、灵长类、小鼠或大鼠。
44.改善手震颤的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物。
45.改善手臂震颤的方法，其包括对患者施用式(I)的化合物。
46.权利要求44或45的方法，其中通过使用震颤的合作临床分类来评估所述改善。
47.权利要求44或45的方法，其中通过使用特发性震颤的分类来评估所述改善。
48.权利要求44或45的方法，其中通过使用WHIGET量表来评估所述改善。
49.治疗特发性震颤的方法，其包括对患者施用羟丁酸钠。
50.治疗特发性震颤的方法，其包括对患者施用羟丁酸钠。
51.治疗运动机能亢进性运动障碍的治疗方法，其包括对患有肌阵挛的人施用有效量的式(I)化合物：
Figure A2005800424230005C1
其中n为1-2，X是H、可药用阳离子或(C1-C4)烷基，和Y是OH、(C1-C4)烷氧基、CH(Z)CH3、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，或者X和Y以单键连接，其中Z是OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，其中所述量对于减轻所述肌阵挛的至少一种症状来说是有效的，其中所述肌阵挛不是具有张力障碍的酒精敏感性特发性肌阵挛。
52.权利要求51的方法，其中所述肌阵挛是酒精应答性缺氧后肌阵挛。
53.权利要求51的方法，其中所述肌阵挛是腭肌阵挛。
54.权利要求51的方法，其中所述肌阵挛是惊吓综合征。
55.权利要求51的方法，其中所述肌阵挛是脊髓肌阵挛。
56.治疗运动机能亢进性运动障碍的治疗方法，其包括对患有张力障碍、震颤或其他运动机能亢进性运动障碍的人施用有效量的式(I)化合物：
Figure A2005800424230005C2
其中n为1-2，X是H、可药用阳离子或(C1-C4)烷基，和Y是OH、(C1-C4)烷氧基、CH(Z)CH3、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，或者X和Y以单键连接，其中Z是OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，其中所述量对于减轻所述运动障碍的至少一种症状来说是有效的。
57.权利要求56的方法，其中所述运动障碍是张力障碍。
58.权利要求57的方法，其中所述张力障碍是全身性张力障碍。
59.权利要求57的方法，其中所述张力障碍是局灶性张力障碍。
60.权利要求56的方法，其中所述震颤是特发性震颤。
61.权利要求56的方法，其中所述震颤是小脑性震颤。
62.权利要求56的方法，其中所述运动障碍是抽搐。
63.权利要求56的方法，其中所述运动障碍是颤搐。
64.权利要求56的方法，其中所述运动障碍是舞蹈病。
65.权利要求64的方法，其中所述舞蹈病是亨廷顿舞蹈病。
66.权利要求51或56的方法，其中Y是OH或(C1-C4)烷酰氧基。
67.权利要求66的方法，其中X是可药用阳离子。
68.权利要求67的方法，其中X是Na+。
69.权利要求51或56的方法，其中Y是OH，并且X是Na+。
70.权利要求51或56的方法，其中式(I)的化合物是γ-丁内酯。
71.权利要求51或56的方法，其中式(I)的化合物与可药用载体相组合地口服施用。
72.权利要求71的方法，其中式(I)的化合物是γ-羟丁酸钠。
73.权利要求71的方法，其中所述载体是液体。
74.权利要求71的方法，其中所述载体是片剂或者胶囊。
75.权利要求69的方法，其中施用约1-500mg/kg的日剂量。
76.权利要求51或56的方法，其中施用约0.5-20g的日剂量。
77.权利要求76的方法，其中施用γ-羟丁酸钠。
78.权利要求51或56的方法，其中以延长释放剂型口服施用式(I)的化合物。
79.权利要求78的方法，其中式(I)的化合物与抑制其体内代谢的化合物联合施用。
80.权利要求51或56的方法，其中肠胃外施用式(I)的化合物。
81.权利要求79的方法，其中通过输注来施用式(I)的化合物。
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