TW202139985A - 用於從身體表面損傷移除壞死性或受感染組織的組成物 - Google Patents
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Abstract
一種可用於從皮膚損傷移除生物膜及壞死性或受感染組織的組成物包含乙磺酸或1-丙磺酸及質子接受者。質子接受者係選自由以下組成之群：二甲亞碸、二氧化矽、四乙氧基矽烷及其混合物。前述組成物可以凝膠形式製備。
Description
本發明係關於可用於從身體表面損傷，尤其從皮膚損傷（諸如慢性傷口或潰瘍）移除壞死性或受感染組織的組成物。
已知慢性傷口含有微生物，尤其細菌，其增殖且引起持續的發炎反應。特定言之，所謂的發炎性級聯反應使得血管擴張且明顯增加流至損傷區域之血流。在慢性損傷中，毒性微生物之持續存在導致大量且持續的發炎反應，最終導致對宿主生物體之損害。實際上，發生發炎介質之持續產生及嗜中性顆粒球之不斷遷移。後者在傷口中釋放細胞溶解酶及自由基，該等物質為組織損害之罪魁禍首。此外，巨噬細胞受到抑制，導致慢性損傷無法自我再生。亦可能發生局部血栓形成，且釋放具有血管收縮作用之代謝物，可能誘發組織缺氧，從而引起進一步的細菌增殖及組織破壞。由於一些感染細菌物種之顯著侵襲性，因此微生物成分可能促使損傷加重及生物膜層增加。
術語「生物膜（biofilm）」定義由主動增殖的細菌產生且黏附至損傷的基床之醣蛋白物質之薄層。在受感染傷口中形成之生物膜導致延遲其癒合。實際上，在生物膜存在下，會創造條件，使得單一的微生物們藉由交換營養物及代謝物而相互作用，以便構成適當的有組織的細菌群落。生物膜因此在傷口內部充當感染及細菌抵抗力之受保護焦點，且能夠保護細菌免受諸如抗生素及抗菌劑之抗微生物劑之作用。通常，生物膜由複數個微生物層組成，且微生物細胞之間的連通為生物膜之發展及維護的關鍵因素。
術語「慢性皮膚潰瘍（chronic cutaneous ulcer）」定義在至少六週適當治療之後仍不發展至癒合之皮膚損傷。不管病因如何（實際上，存在糖尿病性、靜脈性、動脈病變性、血管性及創傷後慢性潰瘍），慢性皮膚潰瘍均呈現出一些共同致病機制，使其成為慢性病。在此等致病機制中，最知名的為：滲出物中過量存在發炎性蛋白質（細胞介素及蛋白酶）；病原微生物在損傷底部之持續拓殖；生物膜之發展使藥物及療法無法觸及損傷底部。慢性皮膚潰瘍之此等特徵減緩或阻止移除非生命物質之自溶過程；新血管之增殖，其對於肉芽組織之形成為必不可少的；以及真皮及表皮細胞之增殖。
慢性皮膚潰瘍，諸如下肢之慢性皮膚潰瘍為全球性問題。實際上，據估計，全球1.5%之人口受此病狀之影響。由於年齡為重要風險因素，因此前述慢性皮膚潰瘍之盛行率在兒童年齡段較低，而在老年人年齡段極高。此外，患者所屬之社會經濟階層為風險因素，因此該疾病在開發中國家比在經濟較發達之國家更普遍。由於老年人群中存在之慢性共生病症亦為出現慢性皮膚潰瘍之風險因素，且隨著人口平均年齡不斷增加，因此預計慢性皮膚潰瘍之發病率在未來幾年會逐漸增加。
慢性皮膚潰瘍之治療性治療需要對衛生系統之巨大財政投入。在美國，由於慢性潰瘍，每年損失約2百萬個工作日。此外，已開發國家將其衛生總預算之約3至5.5%用於慢性皮膚潰瘍之治療。慢性皮膚潰瘍對患者構成嚴重事件，因為此等病狀與發病率及死亡率之增加相關，且經常伴隨著慢性疼痛，需要使用主要鎮痛劑。此外，患者變得依賴於他或她所需要之護理，而此皆導致患者生活品質之顯著下降。
到目前為止，所屬技術領域中具有通常知識者普遍認為，為了活化慢性皮膚潰瘍之治癒過程，在發炎過程與再生過程之間必需取得平衡，以便使潰瘍達到與急性潰瘍之狀態相當之狀態。此效果通常經由已知程序（亦即潰瘍底部之清創）來達成。利用此程序，以手術方式移除損傷底部上之非重要組織、分層分泌物以及可能在其中形成之生物膜。
清創之缺點為，為了使清創有效，其必須暴露潰瘍之所有底部上之重要組織，此給患者帶來相當大的出血風險。
清創之另一缺點為，此程序屬於手術類型，且因此需要使用適當裝備之手術室及專業人員（醫生及麻醉師）之介入。因此，有必要使患者住院。然而，必要的住院及進行清創之複雜性增加與此類程序相關之成本且使得此程序僅可用於少數患者。
非手術清創方法為已知的，諸如投予基於分解酶之軟膏、負壓療法及一些先進藥物。非手術清創方法儘管實質上為非侵入性的，但仍一致判定為幾乎無效或需要長時間應用才能有效。因此，迫切需要使慢性皮膚潰瘍之治療更有效且少些不便，且尤其需要克服已知（手術及非手術）清創方法強加之顯著限制。
根據上文已揭示之內容，顯然皮膚病狀（慢性皮膚潰瘍）之最佳治療需要大幅度減少細菌污染，其又需要有效移除生物膜及壞死性或受感染組織。儘管如此，最常用之用於移除壞死性或受感染組織之手術方法（亦即清創）具有許多缺點（患者有出血危險、需要住院、複雜且執行成本高）。
因此，迫切需要新組成物，使得存在於慢性皮膚潰瘍中之生物膜及壞死性或受感染組織能夠有效移除。
本發明之一個目的為改良用於移除存在於皮膚損傷中，尤其慢性皮膚潰瘍中之生物膜以及壞死性或受感染組織之已知程序。
另一目的為提供可用於移除存在於慢性皮膚潰瘍中之生物膜及壞死性或受感染組織之組成物。
另一目的為提供可以簡單方式施用於慢性皮膚潰瘍且使得能夠以快速方式移除生物膜及壞死性或受感染組織之組成物。
根據本發明，提供一種如請求項1中所定義之組成物，其可用於從皮膚損傷移除生物膜及壞死性或受感染組織。根據本發明之組成物包含具有式R-SO3
H之磺酸作為活性成分，其中R為選自由乙基及丙基組成之群的有機烷基。更準確地，根據本發明之組成物之活性成分係選自由乙磺酸（CAS編號：594-45-6）及1-丙磺酸（CAS編號：5284-66-2）組成之群。根據本發明之組成物含有前述活性成分中之至少一者以及能夠調節且尤其能夠減弱組成物酸度之適合共調配物（化學惰性物質）。
根據本發明之組成物使得能夠達成先前提及之目的。事實上，本發明人已發現且由實驗驗證了含有強親水性物質之化學組成物能夠對慢性皮膚潰瘍之底部發揮強脫水作用。前述脫水作用產生複數種效果，亦即發炎性蛋白質之變性、壞死性生物組織之乾燥及脫離以及最重要的消除微生物，尤其細菌及真菌。
根據本發明之組成物包含乙磺酸或1-丙磺酸作為活性成分以及能夠調節，尤其減弱組成物酸度之適合共調配物（化學惰性物質）。根據本發明之組成物能夠在施用後幾十秒內自皮膚之受感染區域移除生物膜及壞死性組織。組成物可以適合於允許其分佈之任何方式直接施用於待治療區域（慢性皮膚潰瘍）上。在幾十秒之接觸時間過後，組成物可經由使用簡單紗布或藉由用生理溶液或用無菌水流洗滌經治療皮膚表面而易於自皮膚或自黏膜移除。
因此，藉由將根據本發明之組成物施用在皮膚損傷上，有可能獲得可經由手術清創獲得之相同效果，然而沒有與後一程序相關之眾所周知的缺點。在輕度、中度及高度嚴重性之情況下，此新且有效之治療可能性為可用的，且對患者具有顯著益處。
根據本發明之組成物包含乙磺酸或1-丙磺酸作為活性成分且調配為凝膠，其可易於施用於慢性皮膚潰瘍上。
根據本發明之組成物之出人意料的未預期特性為該組成物能夠在幾十秒內在生物膜上及在壞死性或受感染組織上起作用，引起其快速乾燥且使得能夠在施用後僅幾秒將其移除（經由洗滌或無菌紗布），且因此避免複雜、疼痛及昂貴的手術程序（清創）。
組成物之作用係歸因於釋放氫離子（H+
）或質子，該等氫離子或質子具有很大的水合焓（-1130 KJ/mol），引起構成生物膜或在受感染組織中增殖之微生物物種脫水。
不管存在何種微生物物種，此作用機制均能達成，且使根據本發明之組成物對任何微生物物種（無論為細菌、真菌或病毒）均具有活性。
本發明人已進行研究以鑑別最適合之質子來源，亦即能夠在與皮膚接觸時有效釋放質子，從而使其中存在之微生物蛋白質變性，然而不會對損傷周圍之健康組織造成損害之來源。此需要製備適當配方，其中質子之釋放經最佳化，例如藉由基於意欲使用根據本發明之組成物之損傷類型改變配方之黏度程度。
潛在可用的質子來源基本上由強酸（HA）組成，其必須以濃縮形式使用，亦即在最少可能量之水存在下使用。
此為必需的，因為強酸解離成H+
質子及A-
陰離子必須與微生物物種接觸而發生，從而自微生物物種減去水分子，該等分子將形成H+質子之水合球且釋放熱能（-1130 KJ/mol）。
呈濃縮形式之酸物種釋放之H+質子之劑量存在問題，因為不可能用水稀釋，儘管如此，水仍為溶解乙磺酸或1-丙磺酸之最佳溶劑。
眾所周知，與反應HA → H+
+ A-
相關之酸解離常數（Ka
）由以下關係定義：
Ka
= [H+
][ A-
] / [HA]
其中在方括號之間表示不同物種之莫耳/公升濃度。將酸解離常數之負十進制對數定義為pKa
（pKa
= - log Ka
）。
在下表1中，展示主要強酸之pKa
值（在25℃之溫度下），該等主要強酸在水性環境中完全或幾乎完全解離。
根據表1可推斷三氟甲磺酸為最強酸（亦即具有最高pKa
值之酸），而三氟乙酸為最弱酸：
表1
| 酸 | 化學式 | pKa |
| 三氟甲磺酸 | CF3 SO3 H | -13 |
| 氫碘酸 | HI | -10 |
| 過氯酸 | HClO4 | -10 |
| 氫溴酸 | HBr | -9 |
| 鹽酸 | HCl | -8 |
| 硫酸 | H2 SO4 | -3 |
| 硝酸 | HNO3 | -1.4 |
| 乙磺酸 | CH3 CH2 SO3 H | -1.3 |
| 1-丙磺酸 | CH3 CH2 CH2 SO3 H | -0.86 |
| 三氟乙酸 | CF3COOH | -0.25 |
考慮到氫碘酸、氫溴酸、鹽酸及三氟乙酸之揮發性以及過氯酸及硝酸之氧化作用（其可能對皮膚產生不想要的影響），本發明人將注意力集中於具有乙基及丙基取代基之磺酸衍生物，其相對於硫酸具有低得多的解離常數。
本發明人進一步規定乙磺酸或1-丙磺酸與適合之質子接受者之組合使用，其使得能夠調節且更精確地降低根據本發明之組成物之酸度。必須降低質子濃度，因為質子若過量釋放，可能導致上皮細胞脫水，從而引起水腫、紅斑、脫屑及組織壞死且形成潰瘍。藉由降低乙磺酸或1-丙磺酸釋放之質子濃度，此等酸可有效用於治療其中存在生物膜之損傷（慢性皮膚潰瘍），產生針對污染微生物物種之期望脫水效果，然而不損害周圍健康組織。
在根據本發明之組成物之一個具體實例中，質子接受者包含無水二甲亞碸（DMSO），其添加至乙磺酸之濃縮溶液中。DMSO能夠藉由其氧原子之質子化來降低根據本發明之組成物之酸度。
在根據本發明之組成物之另一具體實例中，質子接受者包含直徑在200-400 nm範圍內之二氧化矽粒子。此能夠經由存在於二氧化矽粒子表面處之氧之質子化來降低根據本發明之組成物之酸度，同時控制所得凝膠之黏度。
在根據本發明之組成物之另一具體實例中，含有磺酸之凝膠之流變性可經由添加能夠結合二氧化矽粒子之正矽酸四乙酯來控制。
根據本發明之組成物之前述不同具體實例使得能夠在乙磺酸或1-丙磺酸（由HA表示）與質子接受者（一般由B表示）之間建立平衡。此平衡藉由反應HA + B ↔ A- + HB揭示且因此在不引入稀釋水之情況下降低磺酸之濃度，從而維持根據本發明之組成物之抗微生物效果及該組成物快速且無痛地移除生物膜及組織之功效。
更適合於製備根據本發明之組成物之各種具體實例的化學組分概述於下文中。其中，乙磺酸及1-丙磺酸為活性成分，而所有其他所列組分為適合之質子接受者：
乙磺酸97%；CAS編號594-45-6
1-丙磺酸98%；CAS編號5284-66-2
二甲亞碸或DMSO或(CH3
)2
SO，CAS編號67-68-5
二氧化矽或SiO2
；CAS 112945-52-5
正矽酸四乙酯或四乙氧基矽烷或TEOS或Si(OC2
H5
)4
；CAS編號78-10-4
在下表2及3中，根據本發明之組成物之可能的定性及定量配方藉助於非限制性實例更詳細地揭示。表述「可能的定性及定量組成物」應在所屬技術領域中具有通常知識者可基於投予之物理形式（溶液、乳膏或凝膠）容易且適當地修改根據本發明之組成物之每種配方（例如，經由添加藥理學上可接受之賦形劑）的意義上理解，其限制條件為該組成物始終含有乙磺酸（第一配方）或1-丙磺酸（第二配方）作為活性成分及至少一種適合之質子接受者。
表2
| 第一配方（含有乙磺酸之配方） | |
| 組分 | 重量百分比 |
| 乙磺酸 | 70-90% |
| 二甲亞碸 | 5-20% |
| SiO2 | 1-8% |
| TEOS | 0.05-2% |
表3
| 第二配方（含有1-丙磺酸之配方） | |
| 組分 | 重量百分比 |
| 1-丙磺酸 | 70-90% |
| 二甲亞碸 | 5-20% |
| SiO2 | 1-8% |
| TEOS | 0.05-2% |
用於製備先前表2及3中提及之配方之程序並未詳細地揭示於下文中，因為配方之化學組分可根據可變次序添加至磺酸（亦即乙磺酸及1-丙磺酸）中，儘管如此，仍未改變最終溶液之特性。實際上，不同化學組分在無能夠干擾質子接受者之質子化現象的反應介入的情況下溶解。
藉助於本發明之非限制性實例，揭示以下實施例：根據本發明之組成物之試管內抗微生物活性的測試（實施例1）；藉由使用根據本發明之組成物治療皮膚損傷之程序（實施例2）；藉由使用根據本發明之組成物之第一配方（含有乙磺酸）治療傷口（實施例3）；藉由使用根據本發明之組成物之第二配方（含有1-丙磺酸）治療傷口（實施例4）。
實施例
1-
試管內抗微生物活性之測試
針對以下微生物菌株（購自Diagnostic International Distribution S.p.A.）測試含有87%乙磺酸之配方（第一配方）或含有87% 1-丙磺酸之配方（第二配方）之抗微生物活性，兩種調配物均含有9.8% DMSO、0.05%對位紅、2.2% SiO2及0.95% TEOS：綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa
）ATCC 15442、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus
）ATCC 6538、大腸桿菌（Escherichia coli
）ATCC 10536、海氏腸球菌（Enterococcus hirae
）ATCC 10541、白色念珠菌（Candida albicans
）ATCC 10231。製備不同微生物菌株之混合物，各物種之濃度以菌落形成單位（CFU）表示，包含在1.5 x 1012
- 5.5 x 1012
之間。將100 µl之混合物樣品接種於含有胰蛋白腖大豆瓊脂（Tryptone Soya Agar；TSA）固體培養基之培養皿上。根據已知的標準化分析方法進行接種，亦即藉由用微量移液管將液體樣品沈積於瓊脂表面上且藉由使用無菌玻璃珠將液體樣品分佈於瓊脂表面上。隨後，將根據本發明之組成物之兩種配方的50 µl等分試樣沈積於各培養皿之瓊脂之中央區域中。隨後在37℃下培育該等培養皿24小時。
圖1及2展示兩個培養皿，在每個培養皿中分別沈積根據本發明之組成物之第一及第二配方的50 µl等分試樣。
在培育之後，檢查培養皿以便評估上面沈積兩種配方之樣品的瓊脂區周圍之微生物增殖（菌落形成）及抑制圈之寬度（亦即已抑制微生物增殖之培養基部分之寬度）。如圖1及2中所示，在所有培養皿中，在根據本發明之製劑之沈積區域周圍觀察到明顯的微生物生長抑制區域。所獲得之分析結果表明，根據本發明之組成物之兩種配方能夠抑制1011
CFU之革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌及真菌物種白色念珠菌之生長。
實施例
2-
受慢性皮膚潰瘍影響之患者之治療
藉由應用包含以下步驟之治療方案，分別在超過10位患者（其為志願者）中對根據本發明之組成物（第一配方及第二配方）進行測試：
-用無菌紗布移除存在於潰瘍底部上之可易於移除之壞死性物質；
-完全乾燥潰瘍底部；
-僅在預期會出現疼痛反應之特別敏感之患者的情況下，用一包含有5%利多卡因（lidocaine）之軟膏預處理潰瘍底部約5分鐘之時間；
-移除該包，洗滌潰瘍以移除利多卡因軟膏且乾燥；
-藉由使用無菌一次性手套覆蓋之手指，將根據本發明之組成物施用於潰瘍底部上及超出潰瘍邊緣約1 cm之周圍皮膚上；
-使根據本發明之組成物作用約20-30秒；
-用無菌生理溶液充分洗滌；
-用無菌紗布擦乾；
-用無菌紗布擦拭潰瘍底部以移除乾燥物質；
-在潰瘍底部留下可能的乾燥物質，其未經由用紗布擦拭之作用而自動脫落；
-用無菌油滑紗布或用另一類型之適合藥物覆蓋潰瘍（根據操作者之選擇）；
-根據已知程序包紮該區域；
-每隔7天進行一次後續檢查，若認為有必要，則以較短的間隔進行檢查。
在每次檢查期間，前述方案規定按以下方式進行：
-移除繃帶及藥物；
-藉由使用普通鉗子及剪刀，且自損傷邊緣開始，逐漸移除留在潰瘍底部之乾燥物質；
-用無菌油滑紗布或用另一類型之適合藥物覆蓋潰瘍（根據操作者之選擇）；
-根據已知程序包紮該區域。
當潰瘍底部由肉芽組織覆蓋時，在完成肉芽形成後且根據操作者之選擇，有可能將皮膚及/或皮膚替代物移植至損傷中以完成癒合過程。
上文所揭示之治療方案使得在所有經治療患者中有效地乾燥潰瘍底部。在全身或局部水準或在損傷周圍皮膚上均未出現併發症及/或副作用。在所有經治療患者中，殘餘乾燥物質在程序結束時逐漸消失而不需要額外干預，且保留損傷底部上之肉芽組織。
實施例
3-
藉由單次施用根據本發明之含有乙磺酸
（
第一配方
）
之組成物治療傷口
參看圖3A-3D，展示對下肢之動脈-靜脈混合性潰瘍之治療。經治療患者不對先前若干類型之治療起反應且潰瘍持續近一年。圖3A展示治療之前的潰瘍。圖3B展示緊接在施用含有乙磺酸之組成物之後的潰瘍。產品之乾燥作用清晰可見，因為傷口基床中之腐肉立即轉變為乾燥層。周圍皮膚呈現脫脂，但無任何發炎反應。未可見發紅、風疹塊或大皰。此外，傷口基床與正常皮膚之間的清晰分界變得顯而易見。圖3C及3D分別展示在自初始治療1週及2週之後的潰瘍。可注意到，傷口基床上之乾燥物質逐漸消失且肉芽組織覆蓋整個傷口基床。乾燥物質之消失係歸因於在後續用藥期間用紗布擦拭。然而，不可排除由於患者巨噬細胞之再活化而引起之自溶作用，而該作用不再受發炎性蛋白質之抑制。
實施例
4-
藉由單次施用根據本發明之含有
1-
丙磺酸
（
第二配方
）
之組成物治療傷口
圖4A至4D展示對患者腿部創傷後傷口之治療，其中傷口基床底部接近骨頭。圖4A展示治療之前的皮膚潰瘍：在傷口基床之右上部分中可看到黃色區域，代表生物膜之存在。圖4B展示緊接在施用含有1-丙磺酸之組成物且用生理食鹽水沖洗之後的皮膚潰瘍。在不影響周圍正常皮膚之情況下，乾燥作用清晰可見。隨後簡單地用脂肪紗布覆蓋潰瘍。如圖4C中所示，在隨後兩週內逐漸達成傷口基床之完全肉芽形成。脂肪紗布每週更換一次。圖4D顯示，在5週之後藉由自發性再上皮化達成完全癒合。
實施例3及4清晰地表明，施用根據本發明之組成物（含有乙磺酸或1-丙磺酸及質子接受者）在所有情況下均能使損傷中之組織完全恢復，促進其癒合。上文所揭示之治療方案（參見實施例2）可應用於所有患者，因此避免複雜、昂貴且有潛在風險的手術程序。此外，用根據本發明之組成物進行治療可減少使用抗生素療法之需要，該等抗生素療法實質上為昂貴的且與日益增加的抗生素抗性現象相關。
如所屬技術領域中具有通常知識者將理解，對上文已揭示內容之變化及/或添加為可能的。例如，儘管先前所揭示之組成物以實驗室規模製備，但所屬技術領域中具有通常知識者能夠提供適合於以工業規模生產之製備程序。
無
參考藉助於非限制性實例說明本發明之具體實例之隨附圖式可更好地理解及實施本發明，在該等圖式中：
[圖1]為展示根據本發明之組成物（含有乙磺酸）之樣品的沈積區域周圍之微生物生長抑制圈之培養皿的照片；
[圖2]為展示根據本發明之組成物（含有1-丙磺酸）之樣品的沈積區域周圍之微生物生長抑制圈之培養皿的照片；
[圖3]3A至3D為展示在單次施用根據本發明之組成物（含有乙磺酸）之後經治療及癒合之傷口之照片；
[圖4]4A至4D為展示在單次施用根據本發明之組成物（含有1-丙磺酸）之後經治療及癒合之傷口之照片；
Claims (9)
- 一種用於從皮膚損傷移除生物膜及壞死性或受感染組織之組成物，其包含乙磺酸或1-丙磺酸。
- 如請求項1使用之組成物，其中該乙磺酸為乙磺酸97%且該1-丙磺酸為1-丙磺酸98%。
- 如請求項1使用之組成物，其進一步包含質子接受者。
- 如請求項3使用之組成物，其中該質子接受者係選自由以下組成之群：二甲亞碸、二氧化矽、四乙氧基矽烷及其混合物。
- 如請求項1使用之組成物，其以凝膠形式製備。
- 如請求項4使用之組成物，其具有以下配方： 乙磺酸 70-90重量% 二甲亞碸 5-20重量% 二氧化矽 1-8重量% 四乙氧基矽烷 0.05-2重量%。
- 如請求項4使用之組成物，其具有以下配方： 1-丙磺酸 70-90重量% 二甲亞碸 5-20重量% 二氧化矽 1-8重量% 四乙氧基矽烷 0.05-2重量%。
- 如請求項1使用之組成物，其中該使用包含在幾十秒之接觸時間過後從該皮膚損傷移除該組成物。
- 如請求項1使用之組成物，其中該皮膚損傷為慢性皮膚潰瘍。
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