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TW202122397A - Ｒｉｐ１抑制性化合物及用於製備和使用其之方法 - Google Patents

Ｒｉｐ１抑制性化合物及用於製備和使用其之方法 Download PDF

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TW202122397A
TW202122397A TW109130524A TW109130524A TW202122397A TW 202122397 A TW202122397 A TW 202122397A TW 109130524 A TW109130524 A TW 109130524A TW 109130524 A TW109130524 A TW 109130524A TW 202122397 A TW202122397 A TW 202122397A
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燕 陳
家新 余
西蒙 肖
伊哈布 達爾維什
凡妮莎 泰勒
索瑪塞克哈 巴米迪帕堤
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美商雷傑製藥公司
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Abstract

本文揭露了激酶抑制性化合物，例如受體相互作用蛋白-1（RIP1）激酶抑制劑化合物，以及包含此類抑制性化合物之藥物組成物及組合。揭露之化合物、藥物組成物和/或組合可以用於治療或預防激酶相關疾病或病症，特別是RIP1相關疾病或病症。

Description

RIP1抑制性化合物及用於製備和使用其之方法
本揭露關於化合物，以及用於製備和使用該化合物之方法，例用於抑制受體相互作用蛋白-1激酶（「RIP1」）並以及用於治療與RIP1相關之疾病和/或病症。
受體相互作用蛋白-1激酶（本文稱為「RIP1」）屬於酪胺酸激酶樣家族並且是先天免疫傳訊中涉及的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。RIP1在調節細胞傳訊方面起到中心作用並且其在計劃性細胞死亡中的作用已經關係到不同炎性疾病，例如炎性腸病、牛皮癬、和與炎症和/或壞死性細胞死亡相關的其他疾病和/或病症。
根據本揭露之揭露化合物可以具有 式I
Figure 02_image001
式 I
其中X係C或N； T選自O、S和CH2 ； 由
Figure 02_image003
表示的環系統係環A、環B、或兩者上視需要被一個或多個R4 基團取代的二環雜芳基； L係選自以下的二價部分：Ra 、雜原子；C1-4 烷基、或C3-6 環烷基； Z係C1-10 脂肪族，Z係C1-10 脂肪族，包括環脂肪族、雜芳香族或芳香族； 每個R1 獨立地是鹵素、-C
Figure 02_image005
CH、或-連接基-R6 基團，其中該連接基係鍵或Ra ，其條件係Ra 不是H或D，並且R6 係雜環基、Rb 、-C(Rf )3 、或-C(Rf )=C(Rf )2 ； R2 係Ra ； 每個R4 獨立地是側氧基、C3-6 雜環基或Re ； 對於每次出現，Ra 獨立地是H或D，除了其中L係Ra 、C1-10 脂肪族、C1-10 鹵代脂肪族、C5-10 芳香族、C3-6 雜環、或C3-10 螺雜環的實施方式； 對於每次出現，Rb 獨立地是-OH、-SH、-ORc 、-SRc 、-NRd Rd 、-Si(Ra )3 、 -C(O)OH、-C(O)ORc 、-C(O)NRd Rd 、-OC(O)NRd Rd 、被一個或兩個NRd Rd 取代的-OC(O)C1-10 烷基、羧基、或其組合，並且視需要進一步被芳香族部分、-SH、-O-醯基、或-C(O)NH2 取代； 對於每次出現，Rc 獨立地是可以被1、2或3個Re 取代的C1-10 烷基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 烯基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 炔基，可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基，或可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 芳香族； 對於每次出現，Rd 獨立地是H；可以被1、2或3個Re 取代的C1-6 烷基，或C3-9 雜環基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 雜環；可以被1、2或3個Rb 取代的C5-10 芳基；可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 雜芳基；或兩個Rd 基團連同其結合的氮一起提供可以被一個或多個Re 取代的C3-9 雜環或可以被一個或多個Re 取代的C5-10 雜芳基； 對於每次出現，Re 獨立地是鹵素、C1-6 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C5-10 雜芳基、或-ORa ；並且 對於每次出現，Rf 獨立地是-烷基-磷酸酯、Ra 、Rb 、或Re ，或兩個Rf 基團連同其結合的碳原子一起提供C2-6 烯基基團、可以被一個或多個Re 取代的C3-6 環烷基基團、或可以被一個或多個Re 或醯基取代的C3-10 雜環； m係1、2、3、或4；並且 n係0、1或2。
揭露的實施方式還包括包含揭露的化合物的藥物組成物。此類組成物可以進一步包含賦形劑、另外的治療劑、或其組合。
方法可以包括向受試者投與揭露的一種或多種化合物、或包含揭露的一種或多種化合物的組成物。具體的實施方式涉及使受體相互作用蛋白-1（RIP1）激酶與揭露的一種或多種化合物、或包含揭露的一種或多種化合物的組成物接觸。該方法可以是體外方法或體內方法，例如當RIP1激酶在受試者中時。
在一些實施方式中，該方法可以包括向受試者投與揭露的化合物中的一種或多種、或其組成物。該方法可以是一種治療受試者中的疾病之方法，和/或可以包括向該受試者投與 (i) 治療有效量的揭露的化合物或其立體異構物、N-氧化物、互變異構物、或前驅藥；或 (ii) 該化合物的治療有效量的藥物組成物。在一些實施方式中，受試者可以患有或懷疑患有、或發展疾病，例如涉及受體相互作用蛋白-1（RIP1）激酶之疾病。可以根據此方法實施方式治療的疾病之實例包括與炎症、壞死、或兩者相關的疾病或障礙。在某些實施方式中，可以用本發明化合物治療的疾病係炎性障礙或免疫調控障礙，包括自體免疫性或增生性障礙。本文揭露了示例性疾病。
本揭露之前述和其他目標以及特徵將從以下詳細說明中變得清楚。
I. 術語的概述
提供以下術語和方法的解釋以更好的描述本揭露並指導熟悉該項技術者實踐本揭露。單數形式「一個/一種」（a/an）和「該」（the）係指一個/一種或多於一個/一種，除非上下文另外明確指示。術語「或」係指陳述的可替代性元素的單個元素或者兩個或更多個元素的組合，除非上下文另外明確指示。如在此使用，「包含」意指「包括」。因此，「包含A或B,」意指「包括A、B、或A和B」而不排除另外的元素。在此引用的所有參考文獻（包括專利和專利申請）藉由引用併入。
除非另外指明，所有表示組分、分子量、百分比、溫度、時間等的量的數字，如在說明書或申請專利範圍中使用的將被理解為由術語「約」進行修飾。因此，除非明確地或隱含地另外說明，提出的數值參數係可能取決於所希望的所需性能和/或在標準測試條件/方法下的檢測限度的近似值。當直接地或明確地區別實施方式和所討論的先前技術時，實施方式的數量不是近似的，除非明確引用詞語「約」。
除非另外解釋，否則在此所使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解相同的含義。雖然類似或等同於在此所述之那些之方法和材料可以用於本揭露之實踐或測試，但以下描述了適合之方法和材料。該等材料、方法和實例僅僅是說明性的，並且不旨在進行限制。
當描繪或描述化學結構時，除非另外清楚地說明，假定所有碳包括氫以致於每個碳符合四價化合價。例如，在以下示意圖的左手邊的結構中，暗示有九個氫原子。該九個氫原子描繪在左手邊結構中。
Figure 02_image007
有時結構中的特定原子在本文的化學式中描述為具有氫或氫原子，例如-CH2 CH2 -。熟悉該項技術者將會理解，上述描述的技術在化學領域中是常見的，以提供有機結構的描述的簡潔性和簡單性。
如果R被描繪為「漂浮」在環系統上，如例如以下基團中的R1 ：
Figure 02_image009
則除非另作定義，取代基R（例如以上R1 ）可以存在於稠合雙環系統的任何原子上，排除攜帶具有「
Figure 02_image011
」符號的鍵的原子，只要能形成穩定結構。
當基團R被描繪為存在於含有飽和碳的環系統上時，如例如在下式中：
Figure 02_image013
其中，在此實例中，y可以多於一個，假設每個替代環上的目前描繪的、暗示的、或明確定義的氫；則除非另作定義，兩個R’可以存在於同一個碳上。一個簡單實例係當R係甲基基團時。描繪的結構可以存在為描繪的環的碳（「環形的」碳）上的偕二甲基。在另一個實例中，同一碳上的兩個R’（包括同一碳）可以包括在環中，因此產生螺環（「螺環基」基團）結構。
如在此使用，術語「經 取代的 」係指術語中所有後來的修飾部分，例如在術語「經取代的芳基C1-8 烷基」中取代可以發生在芳基C1-8 烷基基團的「C1-8 烷基」部分、「芳基」部分或兩個部分上。
當用於修飾具體的基團或部分時，「經取代的」意指指定基團或部分的至少一個、以及或許兩個或更多個氫原子獨立地被以下定義的相同或不同的取代基基團替代。在具體的實施方式中，基團、部分或取代基可以是經取代的或未經取代的，除非明確地定義為「未經取代的」或「經取代的」。因此，本文指定的基團中的任一個可以是未經取代的或取代的，除非上下文另外指示或具體結構式排除了取代。在具體實施方式中，取代基可以或不可以明確地定義為經取代的，但仍然考慮為視需要經取代的。例如，「脂肪族」或「環」部分可以是為未經取代的或取代的，但是「未經取代的脂肪族」或「未經取代的環」不是經取代的。
除非另外指明，用於在指定的基團或部分中取代飽和碳原子上的一個或多個氫原子的「取代基」或「取代基基團」可以是-R60 、鹵代、=O、-OR70 、-SR70 、-N(R80 )2 、鹵代烷基、全鹵代烷基、-CN、-NO2 、=N2 、-N3 、SO2 R70 、-SO3 - M+ 、-SO3 R70 、-OSO2 R70 、-OSO3 - M+ 、-OSO3 R70 、-P(O)(O- )2 (M+ )2 、-P(O)(O- )2 M2+ 、-P(O)(OR70 )O- M+ 、-P(O)(OR70 )2 、-C(O)R70 、-C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、-CO2 - M+ 、-CO2 R70 、-C(S)OR70 、-C(O)N(R80 )2 、-C(NR70 )(R80 )2 、-OC(O)R70 、-OC(S)R70 、-OCO2 - M+ 、-OCO2 R70 、-OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、-NR70 C(S)R70 、-NR70 CO2 - M+ 、-NR70 CO2 R70 、-NR70 C(S)OR70 、-NR70 C(O)N(R80 )2 、-NR70 C(NR70 )R70 和-NR70 C(NR70 )N(R80 )2 ，其中R60 係C1-10 脂肪族、雜脂肪族、或環脂肪族，典型地，C1-6 脂肪族，更典型地C1-6 烷基，其中R60 視需要可以經取代；對於每次出現，每個R70 獨立地是氫或R60 ；對於每次出現，每個R80 獨立地是R70 ，或者可替代地兩個R80 基團連同其結合的氮原子形成3員至7員雜環脂肪族，該雜環脂肪族視需要包括選自O、N和S的從1個至4個相同或不同的另外的雜原子，其中N視需要具有R70 取代，例如H或C1 -C3 烷基取代；並且每個M+ 係具有淨單個正電荷的反離子。每個M+ 在每次出現時獨立地是例如鹼金屬離子，例如K+ 、Na+ 、Li+ ；銨離子，例如+ N(R60 )4 ；質子化的胺基酸離子，例如離胺酸離子、或精胺酸離子；或鹼土金屬離子（如[Ca2+ ]0.5 、[Mg2+ ]0.5 或[Ba2+ ]0.5 （下標「0.5」意指例如，對於此類二價鹼土離子的反離子之一可以是本揭露之化合物的電離的形式，並且其他典型的反離子（如氯化物）或兩個電離的化合物可以充當此類二價的鹼土離子的反離子，或者雙重電離的化合物可以充當此類二價的鹼土離子的反離子）。作為具體的實例，-N(R80 )2 包括-NH2 、-NH-烷基、-NH-吡咯啶-3-基、N -吡咯啶基、N -哌𠯤基、4N -甲基-哌𠯤-1-基、N -𠰌啉基等。例如，在單個碳上的任何兩個氫原子也可以被例如=O、=NR70 、=N-OR70 、=N2 或=S替代。
除非另外指明，用於在含有不飽和碳的基團中的不飽和碳原子上替代氫原子的取代基基團係-R60 、鹵代、-O- M+ 、-OR70 、-SR70 、-S- M+ 、-N(R80 )2 、全鹵代烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2 、-N3 、-SO2 R70 、-SO3 - M+ 、-SO3 R70 、-OSO2 R70 、-OSO3 - M+ 、-OSO3 R70 、-PO3 -2 (M+ )2 、-PO3 -2 M2+ 、-P(O)(OR70 )O- M+ 、-P(O)(OR70 )2 、-C(O)R70 、-C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、-CO2 - M+ 、-CO2 R70 、-C(S)OR70 、-C(O)NR80 R80 、-C(NR70 )N(R80 )2 、-OC(O)R70 、-OC(S)R70 、-OCO2 - M+ 、-OCO2 R70 、-OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、-NR70 C(S)R70 、-NR70 CO2 - M+ 、-NR70 CO2 R70 、-NR70 C(S)OR70 、-NR70 C(O)N(R80 )2 、-NR70 C(NR70 )R70 和-NR70 C(NR70 )N(R80 )2 ，其中R60 、R70 、R80 和M+ 係如先前所定義的。在獨立的實施方式中，取代基不是-O- M+ 、-OR70 、-SR70 、或-S- M+ 。
除非另外指明，用於在含有此類氮原子的基團中的氮原子上替換氫原子的取代基基團係-R60 、-O- M+ 、-OR70 、-SR70 、-S- M+ 、-N(R80 )2 、全鹵代烷基、-CN、-NO、-NO2 、-S(O)2 R70 、-SO3 - M+ 、-SO3 R70 、-OS(O)2 R70 、-OSO3 - M+ 、-OSO3 R70 、-PO3 2- (M+ )2 、-PO3 2- M2+ 、-P(O)(OR70 )O- M+ 、-P(O)(OR70 )(OR70 )、-C(O)R70 、-C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、-CO2 R70 、-C(S)OR70 、-C(O)NR80 R80 、-C(NR70 )NR80 R80 、-OC(O)R70 、-OC(S)R70 、-OCO2 R70 、-OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、-NR70 C(S)R70 、-NR70 CO2 R70 、-NR70 C(S)OR70 、-NR70 C(O)N(R80 )2 、-NR70 C(NR70 )R70 和-NR70 C(NR70 )N(R80 )2 ，其中R60 、R70 、R80 和M+ 係如先前所定義的。
在一個實施方式中，經取代的基團具有至少一個取代基，多達至對於具體部分而言可能的多個取代基，例如1個取代基、2個取代基、3個取代基、或4個取代基。
另外地，在基團或部分被經取代的取代基取代的實施方式中，此類經取代的取代基的嵌套被限制為三個，從而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基團的基團或部分中，該第一基團係在第二基團上的取代基，該第二基團本身係在第三基團上的取代基，該基團或部分附接至母體結構，該第一（最外面的）基團可以僅被未經取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基團中，芳基-3可以僅被不是其自身經取代的取代基取代。
如熟悉該項技術者將會理解，本文定義的任何基團或部分可以連接至揭露的結構（例如母體的或核心的結構）的任何其他部分，例如藉由考慮化合價規則、與示例種類進行比較、和/或考慮功能性，除非上下文明確地說明或暗示了基團或部分與該結構的其他部分的連線性。
「醯基 」係指基團-C(O)R，其中R係H、脂肪族、雜脂肪族、或芳香族（包括芳基和雜芳基兩者）。示例性醯基部分包括但不限於-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 鹵代烷基-C(O)環烷基、-C(O)烯基、-C(O)環烯基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基或-C(O)雜環基。具體之實例包括-C(O)H、-C(O)Me、-C(O)Et或-C(O)環丙基。
「脂肪族 」係指基本上基於烴的基團或部分。脂肪族基團或部分可以是非環的，包括烷基 、烯基 、或炔基 基團（以及伸烷基、伸烯基、或伸炔基基團）、其環形式，例如環脂肪族 基團或部分，包括環烷基 、環烯基 或環炔基 ，並且進一步包括括直鏈和支鏈排列，還以及所有立體和位置異構物。除非另有明確說明，否則脂肪族基團包含一至二十五個碳原子（C1-25 ）；例如，對於非環脂肪族基團或部分，從一至十五（C1-15 ）、從一至十（C1-10 ）、從一至六（C1-6 ）、或從一至四個碳原子（C1-4 ），或對於環脂肪族基團或部分，從三至十五（C3-15 ）、從三至十（C3-10 ）、從三至六（C3-6 ）、或從三至四（C3-4 ）個碳原子。脂肪族基團可以是經取代的或未經取代的，除非明確地提及「未經取代的脂肪族」或「經取代的脂肪族」。脂肪族基團可以被一個或多個取代基取代（在脂肪族鏈中對於每個亞甲基碳多達兩個取代基，或者在脂肪族鏈中對於-C=C-雙鍵的每個碳多達一個取代基，或者對於末端次甲基基團的碳多達一個取代基）。
「低級脂肪族 」係指含有從一至十個碳原子的脂肪族基團（C1-10 ），例如從一至六（C1-6 ）、或從一至四（C1-4 ）個碳原子；或對於低級環脂肪族基團，從三至十（C3-10 ），例如從三至六（C3-6 ）個碳原子。
「烷氧基 」係指基團-OR，其中R係經取代的或未經取代的烷基或經取代的或未經取代的環烷基基團。在某些實例中，R係C1-6 烷基基團或C3-6 環烷基基團。甲氧基（-OCH3 ）和乙氧基（-OCH2 CH3 ）係示例性烷氧基基團。在經取代的烷氧基中，R係經取代的烷基或經取代的環烷基，在本揭露之化合物中之實例包括鹵代烷氧基基團，例如-OCF2 H。
「烷氧基烷基 」係指基團-烷基-OR，其中R係經取代的或未經取代的烷基或經取代的或未經取代的環烷基基團；-CH2 CH2 -O-CH2 CH3 係示例性烷氧基烷基基團。
「烷基 」係指飽和的脂肪族烴基基團，該烴基基團具有從1到至少25個碳原子（C1-25 ），更典型地1至10個碳原子（C1-10 ），例如1至6個碳原子（C1-6 ）。烷基部分可以是經取代的或未經取代的。舉例來說，此術語包括直鏈或支鏈的烴基基團，如甲基（CH3 ）、乙基（-CH2 CH3 ）、正丙基（-CH2 CH2 CH3 ）、異丙基（-CH(CH3 )2 ）、正丁基（-CH2 CH2 CH2 CH3 ）、異丁基（-CH2 CH2 (CH3 )2 ）、二級丁基（-CH(CH3 )CH2 CH3 ）、三級丁基（-C(CH3 )3 ）、正戊基（-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 ）、和新戊基（-CH2 C(CH3 )3 ）。
「胺基 」係指基團-NH2 、-NHR、或-NRR，其中每個R獨立地選自H、脂肪族、雜脂肪族、芳香族（包括芳基和雜芳基兩者）、雜環脂肪族、或者兩個R基團連同其附接的氮形成雜環。此類雜環之實例包括其中兩個R基團連同其附接的氮形成-(CH2 )2-5 -環的那些，該環視需要被一個或兩個雜原子基團（例如-O-或-N(Rg )）間斷，例如在基團
Figure 02_image015
和
Figure 02_image017
中，其中Rg 係R70 、-C(O)R70 、-C(O)OR60 或-C(O)N(R80 )2 。
「醯胺 」係指基團-N(R)醯基，其中R係氫、雜脂肪族、或脂肪族，例如烷基，特別是C1-6 烷基。
除非另外指明，「芳香族 」係指具有從5至15個環原子的環狀的軛合基團或部分，其具有單環（例如苯基、吡啶基、或吡唑基）或多個稠環，在該等稠環中，至少一個環係芳香族的（例如萘基、吲哚基、或吡唑并吡啶基），也就是至少一個環，以及視需要多個稠環，具有連續的非定域π電子系統。典型地，平面外π電子數對應於休克爾規則（4n + 2）。母體結構的附接點典型地是藉由稠環系統的芳香族部分。例如
Figure 02_image019
。然而在某些實例中，上下文或明確揭露內容可以表明附接點係藉由稠合環系統的非芳香族部分。例如
Figure 02_image021
。芳香族基團或部分可以在環中僅包含碳原子，例如在芳基基團或部分中，或它可以包含一個或多個環碳原子和一個或多個環雜原子，該等環碳原子和環雜原子包含孤電子對（例如S、O、N、P、或Si），例如在雜芳基基團或部分中。除非另外說明，芳香族基團可以是經取代的或未經取代的。
除非另外指明，「芳基 」係指具有從6個至15個碳原子的芳香族碳環基團，該芳香族碳環基團具有單環（例如苯基）或其中至少一個環係芳香族的多個稠環（例如1,2,3,4-四氫喹啉、苯并二茂等）。如果任何芳香族環含有雜原子，則該基團係雜芳基並且不是芳基。例如，芳基基團可以是單環的、二環的、三環的或四環的。除非另外說明，芳基基團可以是經取代的或未經取代的。
「芳脂肪族 」係指經由脂肪族部分附接至母體的芳基基團。芳脂肪族包括芳烷基或芳基烷基基團，如苄基和苯基乙基。
「羧基 」係指-CO2 H。
「甲醯胺 」係指-C(O)胺基。
「羧基酯 」（「Carboxyl ester」或「carboxy ester」）係指基團-C(O)OR，其中R係脂肪族、雜脂肪族、或芳香族（包括芳基和雜芳基兩者）。
「羧化物 」係指-C(O)O- 或其鹽。
「氰基 」係指基團-CN。
「環脂肪族 」係指具有單環（例如環己基）、或多環（例如稠環、橋環或螺環系統（該環或系統中的該環中的至少一個係脂肪族的）的環脂肪族基團。典型地，母體結構的附接點係藉由多環系統的脂肪族部分。環脂肪族包括飽和和不飽和的系統，包括環烷基、環烯基 和環炔基 。環脂肪族基團可以含有從三至二十五個碳原子；例如，從三至十五、從三至十、或從三至六個碳原子。除非另外說明，環脂肪族基團可以是經取代的或未經取代的。示例性環脂肪族基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基或環己烯基。
「鹵代 」、「鹵化物 」或「鹵素 」係指氟、氯、溴或碘。
「鹵代烷基 」係指被一個或多個鹵素取代的烷基部分。示例性鹵代烷基部分包括-CH2 F、-CHF2 和-CF3 。
「雜脂肪族 」係指具有至少一個雜原子和至少一個碳原子的脂肪族化合物或基團，即，來自包含至少兩個碳原子的脂肪族化合物或基團的至少一個碳原子已經被具有至少一個孤電子對的原子（典型地氮、氧、磷、矽或硫）替代。雜脂肪族化合物或基團可以是經取代或未經取代的、支鏈或非支鏈的、手性或非手性的和/或無環或環狀的，例如雜環脂肪族基團。
除非另外指明，「雜芳基 」係指包含至少一個碳原子和至少一個雜原子（例如N、S、O、P、或Si）的具有從5至15個環原子的芳香族基團或部分。雜芳基基團或部分可以包含單環（例如吡啶基、嘧啶基或吡唑基）或多個稠環（例如吲哚基、苯并吡唑基、或吡唑并吡啶基）。例如，雜芳基基團或部分可以是單環的、二環的、三環的或四環的。除非另外說明，雜芳基基團或部分可以是經取代的或未經取代的。
「雜環基 」、「雜環 」（「heterocyclo」和「heterocycle」）係指芳香族的和非芳香族的環系統兩者，並且更具體地是指包含至少一個碳原子（並且典型地是多個碳原子）和至少一個（例如從一至五個）雜原子的穩定的三至十五員環部分。該一個或多個雜原子可以是一個或多個氮、磷、氧、矽或硫原子。該雜環基部分可以是單環部分，或可以包含多個環，如在二環的或三環的環系統中，條件係該等環中的至少一個含有雜原子。這樣的多環部分可以包括稠合或橋接的環系統以及螺環系統；並且雜環基部分中的任何氮、磷、碳、矽或硫原子可視需要被氧化成各種氧化態。為了方便，特別地但不是排他地，那些定義為環形的芳香族的氮不是意指包括其相應的N-氧化物形式，儘管在特定實例中沒有明確地定義為這樣。因此，對於具有例如吡啶基環的化合物；除非上下文另外明確地排除或排除，相應的吡啶基-N-氧化物作為本揭露之另一種化合物被包括在內。此外，環形的氮原子可以視需要分成四部分。雜環包括雜芳基 部分和雜脂環基 或雜環脂肪族部分 ，其係部分或完全飽和的雜環基環。雜環基基團之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吖啶基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二㗁𠮿基、苯并呋喃基、咔唑、口辛啉基、二氧戊環基、吲口巾基、口奈啶基、全氫氮雜環庚三烯基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、吩㗁𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌𠯤基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮雜環庚三烯基、氮雜環庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁唑基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、三唑基、異㗁唑基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、噻唑基、噻唑啉基、四氫噻唑基、異噻唑基、口昆啶基、異四氫噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、呋喃基、二氮雜二環庚烷、二氮雜庚烷（diazapane）、二氮雜環庚三烯、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基（benzothieliyl）、硫𠰌啉基、硫𠰌啉基亞碸、硫𠰌啉基碸、二氧磷雜環戊烷基和㗁二唑基。
「羥基 」係指基團-OH。
「硝基 」係指基團-NO2 。
「磷酸酯 」係指基團-O-P(O)(OR’)2 ，其中每個-OR’獨立地是-OH、-O-脂肪族（例如-O-烷基或-O-環烷基）、-O-芳香族（包括-O-芳基和-O-雜芳基兩者）、-O-芳烷基，或者-OR’係-O- M+ ，其中M+ 係具有單個正電荷的反離子。每個M+ 可以是鹼性離子，例如K+ 、Na+ 、Li+ ；銨離子，例如+ N(R」)4 ，其中R」係H、脂肪族、雜脂肪族、或芳香族（包括芳基和雜芳基兩者）；或鹼土金屬離子，例如[Ca2+ ]0.5 、[Mg2+ ]0.5 或[Ba2+ ]0.5 。磷氧烷基係指基團-烷基-磷酸酯，例如像CH2 OP(O)(OH)2 、或其鹽，例如-CH2 OP(O)(O- Na+ )2 ，並且(((二烷氧基磷醯基)氧基)烷基)係指磷氧烷基的二烷基酯，例如像-CH2 OP(O)(O-三級丁基)2 。
「膦 酸酯 」係指基團-P(O)(OR’)2 ，其中每個-OR’獨立地是-OH、-O-脂肪族（例如-O-烷基或-O-環烷基）、-O-芳香族（包括-O-芳基和-O-雜芳基兩者）、或-O-芳烷基，或者-OR’係-O- M+ ，並且M+ 係具有單個正電荷的反離子。舉例來說，每個M+ 係帶正電的平衡離子，並且可以是鹼金屬離子，例如K+ 、Na+ 、Li+ ；銨離子，例如+ N(R”)4 ，其中R”係H、脂肪族、雜脂肪族、或芳香族（包括芳基和雜芳基兩者）；或鹼土金屬離子，例如[Ca2+ ]0.5 、[Mg2+ ]0.5 或[Ba2+ ]0.5 。磷醯基烷基係指基團-烷基-膦酸酯，例如像-CH2 P(O)(OH)2 、或-CH2 P(O)(O- Na+ )2 ，並且((二烷氧基磷醯基)烷基)係指磷醯基烷基的二烷基酯，例如像-CH2 P(O)(O-三級丁基)2 。
「患者 」或「受試者 」通常可以指任何生物，但是更典型地是指哺乳動物和其他動物，特別是人類。因此，所揭露之方法可應用於人類治療和獸醫應用兩者。
「藥學上可接受的賦形劑 」係指除了活性成分外的包括在包含活性成分的組成物中的物質。如在此使用，可以將賦形劑摻入藥物組成物的顆粒內，或其可以與藥物組成物的顆粒進行物理混合。例如，可以使用賦形劑來稀釋活性試劑和/或改性藥物組成物的性能。賦形劑可以包括但不限於，抗黏附劑、黏合劑、包衣、腸溶包衣、崩散劑、調味劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、吸著劑、防腐劑、載劑或媒劑。賦形劑可以是澱粉和改性澱粉、纖維素和纖維素衍生物、糖類及其衍生物（如二糖、多糖和糖醇）、蛋白質、合成的聚合物、交聯聚合物、抗氧化劑、胺基酸或防腐劑。示例性賦形劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、植物性硬脂酸甘油酯、蔗糖、乳糖、澱粉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、明膠、聚乙烯吡咯啶酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽（也稱為維生素E TPGS或TPGS）、羧甲基纖維素、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（DPPC）、維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃醇、硒、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、糖、二氧化矽、滑石、碳酸鎂、澱粉乙醇酸鈉、酒石黃、阿斯巴甜、苯紮氯銨、芝麻油、沒食子酸丙酯、焦亞硫酸氫鈉或羊毛脂。
「佐劑 」係修飾其他試劑（典型地活性成分）的效果的組分。佐劑通常是藥學和/或免疫學試劑。佐劑可以藉由增加免疫反應改良活性成分的作用。佐劑也可以作為用於配製物的穩定劑。示例性佐劑包括但不限於，氫氧化鋁、明礬、磷酸鋁、殺死的細菌、角鯊烯、洗滌劑、細胞介素、石蠟油、和組合佐劑（如弗氏完全佐劑或弗氏不完全佐劑）。
「藥學上可接受的載劑 」係指作為載劑或媒劑的賦形劑，如懸浮助劑、增溶助劑或霧化助劑。Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學科學與實踐]，費城科學大學，編輯：Lippincott、Williams、和Wilkins，賓夕法尼亞州費城，第21版（2005）（將其藉由引用結合在此），描述了適合於藥物遞送一種或多種治療組成物和另外的藥學試劑的示例性組成物和配製物。
通常，載劑的性質將取決於所採用的具體的投與模式。例如，腸胃外配製物通常包括可注射液體，該等可注射液體包括藥學上或生理學上可接受的液體，如水、生理鹽水、平衡鹽溶液、水性葡萄糖、甘油或類似物如媒劑。在一些實例中，藥學上可接受的載劑可以是無菌的以適合於投與至受試者（例如，藉由腸胃外、肌內、或皮下注射）。除了生物學中性載劑之外，待投與的藥物組成物可以含有少量的無毒輔助物質，如潤濕劑或乳化劑、防腐劑和pH緩衝劑等，例如乙酸鈉或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
「藥學上可接受的鹽 」係指如熟悉該項技術者將已知的衍生自各種有機和無機反離子的化合物的藥學上可接受的鹽，並且僅舉例來說，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨鹽等；以及當分子含有鹼性官能性時，有機或無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。「藥學上可接受的酸加成鹽」係在藉由酸伴侶形成時保留游離鹼的生物有效性的「藥學上可接受的鹽」的子集。具體地，所揭露的化合物與各種藥學上可接受的酸形成鹽，該等藥學上可接受的酸包括但不限於無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸，例如胺基酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、苯磺酸、羥基乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、羥萘甲酸（xinafoic acid）等。「藥學上可接受的鹼加成鹽」係衍生自無機鹼（如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等）的藥學上可接受的鹽」的子集。示例性鹽係銨、鉀、鈉、鈣、和鎂鹽。衍生自藥學上可接受的有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺以及三級胺、取代胺（包括天然存在的取代胺）、環胺以及鹼離子交換樹脂（如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、三(羥基甲基)胺基甲烷（Tris）、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、胺基葡萄糖、甲葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N -乙基哌啶、聚胺樹脂等）的鹽。示例性有機鹼係異丙胺、二乙胺、三(羥甲基)胺基甲烷（Tris）、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼和咖啡因。（參見例如，S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」 [藥用鹽]，J. Pharm. Sci. [藥物科學雜誌] 1977; 66: 1-19，將其藉由引用結合在此）。在具體的揭露施例中，該化合物可以是甲酸鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽或鈉鹽。
關於化合物或藥物組成物的「有效量」 係指化合物或藥物組成物足以達到特定所需結果的量，該特定所需結果係例如抑制蛋白質或酶。在具體實施方式中，有效量為以下量，該量足以抑制RIP1；在組織、系統、受試者或患者中引起所需的生物學或醫學反應；治療特定障礙或疾病；改善或消除其症狀中的一種或多種；和/或預防疾病或障礙的發生。熟悉該項技術者將理解，構成「有效量」的化合物的量可以取決於化合物、所需結果、疾病狀態及其嚴重性、待治療患者的體型、年齡、和性別等而變化。
「前驅藥 」係指在體內轉化從而產生生物活性化合物、或與母體化合物相比更具生物活性的化合物的化合物。例如，可以藉由水解或酶促轉化發生體內轉化。前驅藥部分的普通實例包括但不限於具有帶有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和醯胺形式。本揭露之化合物的藥學上可接受的酯之實例包括但不限於磷酸基團和羧酸的酯，如脂肪族酯，特別地烷基酯（例如C1-6 烷基酯）。其他前驅藥部分包括磷酸酯，如-CH2 -O-P(O)(OR')2 或其鹽，其中R'係H或C1-6 烷基。可接受的酯也包括環烷基酯和芳基烷基酯，如但不限於苄基。本揭露之化合物的藥學上可接受的醯胺之實例包括但不限於，一級胺、二級胺和三級烷基醯胺（例如具有在約一個與約六個碳之間）。根據本揭露之化合物的揭露的示例性實施方式的醯胺和酯可以根據常規方法製備。前驅藥的透徹討論提供在以下文獻中：T. Higuchi和V. Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」 [作為新型遞送系統的前驅藥]，A.C.S. Symposium Series [A.C.S. 會議錄]的第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design [藥物設計中的生物可逆載劑]，編輯Edward B. Roche，American Pharmaceutical Association [美國製藥協會]和Pergamon Press [培格曼出版社]，1987，這兩者都藉由引用結合在此用於所有目的。
「溶劑化物 」係指藉由溶劑分子與溶質的分子或離子的組合而形成的複合物。溶劑可以是有機溶劑、無機溶劑、或兩者的混合物。示例性溶劑包括但不限於醇，例如甲醇、乙醇、丙醇；醯胺，例如N,N-二脂肪族醯胺，例如N,N-二甲基甲醯胺，四氫呋喃，烷基亞碸，例如二甲亞碸，水，及其組合。當與藥學上可接受的或不可接受的溶劑（如水、乙醇等）組合時，在此描述的化合物能夠以非溶劑化物的連同溶劑化物的形式存在。本揭露之化合物的溶劑化物形式在本文揭露的實施方式的範圍內。
「磺醯胺 」係指基團或部分-SO2 胺基、或-N(R)磺醯基，其中R係H、脂肪族、雜脂肪族、或芳香族（包括芳基和雜芳基兩者）。
「氫硫基 」係指基團或-SH、-S-脂肪族、-S-雜脂肪族、-S-芳香族（包括-S-芳基和-S-雜芳基兩者）。
「亞磺醯基 」係指基團或部分-S(O)H、-S(O)脂肪族、-S(O)雜脂肪族、或-S(O)芳香族（包括-S(O)芳基和-S(O)雜芳基兩者）。
「磺醯基 」係指基團：-SO2 H、-SO2 脂肪族、-SO2 雜脂肪族、-SO2 芳香族（包括-SO2 芳基和-SO2 雜芳基兩者）。
如在此使用的，「治療 」（Treating 或treatment ）涉及在患者和受試者（特別是具有感興趣的疾病或病症的人類）中治療感興趣的疾病或病症，並且包括（舉例來說）且不限於： (i)     預防疾病或病症在患者或受試者中發生，特別地，當此類患者或受試者易患該病症但還沒有診斷為患有其時； (ii)       抑制該疾病或病症，例如阻止或減緩其發展； (iii)      減輕該疾病或病症，例如，引起症狀的減少或疾病或病症或其症狀的消退；或者 (iv)      穩定該疾病或病症。
如在此使用的，術語「疾病」和「病症」可以互換地使用或可以不同，因為具體的弊病或病症可以不具有已知的致病因素（所以病因尚未確定），並且因此還不被認為係疾病而僅是不希望的病症或綜合症，其中由臨床醫生鑒定出或多或少特定的一系列症狀。
以上定義和以下通用化學式不旨在包括不允許的取代模式（例如，被5個氟基團取代的甲基）。熟悉該項技術者容易識別此類不允許的取代模式。
熟悉該項技術者將理解化合物可以展示互變異構現象、構象異構現象、幾何異構現象、和/或光學異構現象。例如，某些揭露的化合物可以包括一個或多個手性的中心和/或雙鍵，並因此可以作為立體異構物存在，例如雙鍵異構物（即幾何異構物）、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物（如外消旋混合物）。作為另一個實例，某些揭露的化合物可以存在若干種互變異構物形式，包括烯醇形式及其混合物。由於在說明書和申請專利範圍內的各種化合物名稱、化學式和化合物圖可以僅代表可能的互變異構、構象異構、光學異構、或幾何異構形式之一，熟悉該項技術者將理解，揭露的化合物涵蓋在此描述的化合物的任何互變異構、構象異構、光學異構、和/或幾何異構形式、連同該等各種不同異構形式的混合物。可以使用熟悉該項技術者已知的技術，特別是得益於本揭露，分離不同異構形式的混合物（包括鏡像異構物和/或立體異構物的混合物），從而提供每種單獨的鏡像異構物和/或立體異構物。在有限旋轉（例如在醯胺鍵周圍或兩個直接附接的環（例如吡啶基環、聯苯基基團等）之間）的情況下，阻轉異構物也是可能的，並且也特別包括在本揭露之化合物中。
在任何實施方式中，存在於該化合物中或者在該化合物內的特定基團或部分中的任何或所有氫可以被氘或氚替代。因此，烷基的陳述包括含重氫的烷基，其中存在的從一個到最大數量的氫可以被氘替代。例如，乙基係指C2 H5 或C2 H5 兩者（其中從1至5個氫被氘替代，例如在C2 Dx H5-x 中）。II. RIP1活性化合物和包含RIP1活性化合物的藥物組成物A. 化合物
本文揭露了可用於抑制RIP1和/或用於治療與RIP1相關的疾病和/或病症的化合物和包含此類化合物的藥物組成物。在一些實施方式中，該化合物係選擇性激酶抑制劑。例如，相對於RIP2、RIP3、或RIP2和RIP3兩者，示例性化合物能夠選擇性抑制RIP1。
在某些實施方式中，該化合物具有式I
Figure 02_image001
式 I
其中X係C或N； T選自O、S和CH2 ； 由
Figure 02_image003
表示的環系統係環A、環B、或兩者上視需要被一個或多個R4 基團取代的二環雜芳基； L係雜原子；-CH2 -、-CH2 CH2 -、或C3-6 環烷基； Z係C1-10 脂肪族，Z係C1-10 脂肪族，包括環脂肪族、雜芳香族或芳香族； 每個R1 獨立地是鹵素、-C
Figure 02_image005
CH、或-連接基-R6 基團，其中該連接基係鍵或Ra ，其條件係Ra 不是H或D，並且R6 係雜環基、Rb 、-C(Rf )3 、或-C(Rf )=C(Rf )2 ； R2 係Ra ； 每個R4 獨立地是側氧基、C3-6 雜環基或Re ； 對於每次出現，Ra 獨立地是H或D，除了其中L係Ra 、C1-10 脂肪族、C1-10 鹵代脂肪族、C5-10 芳香族、C3-6 雜環、或C3-10 螺雜環的實施方式； 對於每次出現，Rb 獨立地是-OH、-SH、-ORc 、-SRc 、-NRd Rd 、-Si(Ra )3 、-C(O)OH、-C(O)ORc 、-C(O)NRd Rd 、-OC(O)NRd Rd 、被一個或兩個NRd Rd 取代的-OC(O)C1-10 烷基、羧基、或其組合，並且視需要進一步被芳香族部分、-SH、-O-醯基、或-C(O)NH2 取代； 對於每次出現，Rc 獨立地是可以被1、2或3個Re 取代的C1-10 烷基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 烯基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 炔基，可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基，或可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 芳香族； 對於每次出現，Rd 獨立地是H；可以被1、2或3個Re 取代的C1-6 烷基，或C3-9 雜環基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 雜環；可以被1、2或3個Rb 取代的C5-10 芳基；可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 雜芳基；或兩個Rd 基團連同其結合的氮一起提供可以被一個或多個Re 取代的C3-9 雜環或可以被一個或多個Re 取代的C5-10 雜芳基； 對於每次出現，Re 獨立地是鹵素、C1-6 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C5-10 雜芳基、或-ORa ；並且 對於每次出現，Rf 獨立地是-烷基-磷酸酯、Ra 、Rb 、或Re ，或兩個Rf 基團連同其結合的碳原子一起提供C2-6 烯基基團、可以被一個或多個Re 取代的C3-6 環烷基基團、或可以被一個或多個Re 或醯基取代的C3-10 雜環； m係1、2、3、或4；並且 n係0、1或2。
在式I的一些實施方式中，X表示CH，可以用式IA表示此類化合物。
Figure 02_image023
式 IA 。
在根據式I的的替代性化合物中，X係N。此類化合物的實例可以由式IB表示：
Figure 02_image025
式 IB 。
如請求項1所述之化合物，其根據下式
Figure 02_image027
式 IC
在式I、IA、IB和IC的一個實施方式中，環B係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基具有一個或兩個環氮原子並且該環原子的剩餘部分係碳。
在式I、IA、IB和IC的某些實施方式中，由
Figure 02_image003
表示的環系統係由以下所示的式1(a)-1(e) 表示：1(a)
Figure 02_image029
，其中p係0或1：並且環A、環B、或兩者視需要被一個或多個R4 取代；1(b)
Figure 02_image031
，其中p係0或1；並且環B視需要被一個或多個R4 取代；1(c)
Figure 02_image033
，其中p係0或1；1(d)
Figure 02_image035
：或者1(e)
Figure 02_image037
。
參考式I、IA、IB、IC和ID，並且在式I、IA、IB、IC和ID與式1(a)-1(e) 中所示的環系統的每個組合中，Z係C1-10 脂肪族，Z係C1-10 脂肪族，包括環脂肪族、雜芳香族或芳香族。更特別地，在此類化合物中，當係環脂肪族時，Z可以是環戊基、環己基等。在Z係雜芳香族時的情況下，Z可以是六員雜芳基，例如吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或嘧啶基，或五員雜芳基，例如含氮五員雜芳基，例如二唑、三唑、四唑、㗁唑、異㗁唑或噻唑部分。每個Z部分可以被例如一個或多個鹵素、烷基、C3-6 環烷基或其組合取代。Z部分可以是未經取代的或經取代的（一個至高達多個潛在的用於取代的取代可用位點）。例如當Z係苯基時，它可以由式
Figure 02_image039
表示，其中每個R5 獨立地是Re ，並且q係0、1、2、3、4、或5。類似地，當Z係吡啶基時，它視需要可以被1、2或3個R5 基團取代。在此類實施方式的實例中，每個R5 獨立地可以是鹵素或C1-6 烷基，例如甲基或氟。在一些實施方式中，q係1或2，但是在其他實施方式中，q係0。
在式I、IA和IC的一些實施方式中，本揭露之化合物具有根據式ID的結構。
Figure 02_image041
式 ID
或其藥學上可接受的鹽。熟悉該項技術者將理解，除非另外指明，式ID的範圍內的化合物還包括其立體異構物、N-氧化物、互變異構物、水合物、溶劑化物、同位素、和/或前驅藥。關於式ID，環B係雜芳基，例如5員或6員雜芳基，其中R3 連同其附接的-N-C(O)部分和來自環B的兩個環原子形成融合至環B的5或6員雜環基。此類化合物可以具有式。在一些實施方式中，環B係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基具有一個或兩個環氮原子，並且該環原子的剩餘部分係碳，即環B不是包含氧或硫環原子的三唑、三𠯤、或雜芳基，例如㗁唑、噻唑或異㗁唑。在某些實施方式中，環B係吡唑基，並且在其他具體實施方式中，環B係吡啶基。
每個R1 可以獨立地是鹵素、-C
Figure 02_image005
CH、或-連接基-R6 基團，其中該連接基係鍵或Ra ，其條件係Ra 不是H或D，並且R6 係雜環基、Rb 、-C(Rf )3 、或-C(Rf )=C(Rf )2 。
R2 係Ra 。
如果存在，每個R4 獨立地是Re 。
L係雜原子或Ra ，其條件係Ra 不是H或D。
Z係C1-10 脂肪族或芳香族。
M係，1、2、3、或4，並且n係0、1或2。
對於每次出現，Ra 獨立地是H或D，除了其中L係Ra 、C1-10 脂肪族、C1-10 鹵代脂肪族、C5-10 芳香族、C3-6 雜環、或C3-10 螺雜環的實施方式。
對於每次出現，Rb 獨立地是-OH、-SH、-ORc 、-SRc 、-NRd Rd 、-Si(Ra )3 、-C(O)OH、-C(O)ORc 、-C(O)NRd Rd 、-OC(O)NRd Rd 、被一個或兩個NRd Rd 取代的-OC(O)C1-10 烷基、羧基、或其組合，並且視需要進一步被芳香族部分、-SH、-O-醯基、或-C(O)NH2 取代。
對於每次出現，Rc 獨立地是可以被1、2或3個Re 取代的C1-10 烷基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 烯基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 炔基，可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基，或可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 芳香族。
對於每次出現，Rd 獨立地是H；可以被1、2或3個Re 取代的C1-6 烷基，或C3-9 雜環基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 雜環；可以被1、2或3個Rb 取代的C5-10 芳基；可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 雜芳基；或兩個Rd 基團連同其結合的氮一起提供可以被一個或多個Re 取代的C3-9 雜環或可以被一個或多個Re 取代的C5-10 雜芳基。
對於每次出現，Re 獨立地是鹵素、C1-6 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C5-10 雜芳基、或-ORa 。
並且對於每次出現，Rf 獨立地是-烷基-磷酸酯、Ra 、Rb 、或Re ，或兩個Rf 基團連同其結合的碳原子一起提供C2-6 烯基基團、可以被一個或多個Re 取代的C3-6 環烷基基團、或可以被一個或多個Re 或醯基取代的C3-10 雜環。
在式ID的某些實施方式中，環B係吡啶基或吡唑基；L係雜原子或C1-10 脂肪族；Z係C1-10 脂肪族或芳香族；每個R1 係雜環基或C1-10 脂肪族；R2 係H或C1-10 脂肪族；R3 連同其附接的-N-C(O)部分和來自環B的兩個環原子形成融合至環B的5或6員雜環基-在某些實施方式中，如此形成的雜環基係未經取代的，並且在其他實施方式中，係被以下基團取代，例如側氧基、烷基和鹵代；每個R4 獨立地是鹵素或C1-10 脂肪族；m係1、2、3、或4；並且n係0、1或2。
在式I、IA、IB、IC、ID的一些實施方式中，和在式I、IA、IB、IC和ID與式1(a)-1(e) 中所示的環系統的每個組合中，每個R1 獨立地是雜環基、未經取代的C1-10 脂肪族、或被一個或兩個選自以下的取代基取代的C1-10 脂肪族：-OH、鹵素、羧基、羧基酯、雜環基、胺基、烷氧基、磷酸酯、環烷基、烯基、-OC(O)NH(C1-4 烷基)-胺基、-OC(O)R8 、或-OC(O)(CHR9 )2 CO2 H。-OC(O)-R8 部分衍生自胺基酸，其中-OC(O)-R8 的-OC(O)-部分對應於胺基酸上的酸部分並且R8 包含-N(R10 )2 或含氮的非芳香族雜環基，其中R10 係H或羧基酯。並且每個R9 獨立地是H或-O-醯基。
關於-OC(O)-R8 部分，含氮非芳香族可以是5或6員不飽和的含氮雜環基，例如吡咯啶基。胺基酸可以是任何胺基酸，例如天然存在的胺基酸，並且可以是選自以下的胺基酸：甘胺酸、纈胺酸、丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、蛋胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸或脯胺酸。熟悉該項技術者將理解，在胺基酸包含一個或多個手性中心的情況下，考慮所有鏡像異構物、非鏡像異構物和/或其混合物。例如，胺基酸可以是L-胺基酸、D-胺基酸或其混合物。在一些實施方式中，胺基酸係L-胺基酸。並且在某些實施方式中，-OC(O)-R8 係-OC(O)CH(NH2 )R11 、
Figure 02_image044
、或-OC(O)-(CH2 )1-2 C(NH2 )CO2 H，其中R11 係胺基酸側鏈，和/或可以是H、-CH3 、異丙基、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )Et、-CH2 CH2 SCH3 、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、-CH2 OH、-CH(OH)CH3 ，-CH2 C(O)NH2 、-CH2 CH2 C(O)NH2 、-CH2 SH、-CH2 CH2 CH2 NHC(O)(NH)NH2 、
Figure 02_image052
、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CO2 H、或CH2 CH2 CO2 H。
還關於R1 ，至少一個R1 可以是8至12員螺雜環基或C1-10 炔烴。C1-10 炔烴可以具有一個或兩個取代基。一個取代基可以是OH。在一些實施方式中，一個取代基係氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、或磷酸酯，和/或在一些實施方式中，一個取代基係-OC(O)-R8 。
在一些實施方式中，m係1、2或3，並且可以是1或2，並且在某些實施方式中，m係1。
R2 可以是H或C1-6 烷基，例如甲基。
R3 可以是C1-6 烷基，並且R3 連同其附接的-N-C(O)-部分和來自環B的兩個環原子形成融合至環B的5或6員雜環基。
每個R4 獨立地可以是鹵素，例如F、Br、Cl或I，或C1-10 脂肪族，例如C1-6 烷基。在一些實施方式中，每個R4 獨立地是氯、氟或甲基。
在某些實施方式中，n係0，並且在其他具體實施方式中，n係1。
還關於式I，L係雜原子或Ra ，其條件係Ra 不是H或D。L可以是氧或C1-10 烷基，例如C1-6 烷基，更特別地是亞甲基（-CH2 -）。Z係C1-10 脂肪族或芳香族，例如芳基或雜芳基。在一些實施方式中，Z係C3-6 環烷基，例如環丁基或環戊基，或C1-6 烷基，例如甲基。在其他實施方式中，Z係雜芳基，例如吡啶基，或Z係
Figure 02_image054
，其中每個R5 獨立地是Re ，並且q係0、1、2、3、4、或5。在此類實施方式中，每個R5 獨立地可以是鹵素或C1-6 烷基，例如甲基或氟。在一些實施方式中，q係1或2，但是在其他實施方式中，q係0。並且在某些實施方式中，例如在式I、IA、IB、IC和ID中，-L-Z部分係苯氧基、4-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、4-氟苄基、2,6-二甲基苯氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、甲氧基、4-甲基苯氧基、苄基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基或(6-氟吡啶-2-基)甲基。
在式I、IA、IB、IC和ID的一些實施方式中，該化合物可以具有根據式I-1或I-2的結構；
Figure 02_image056
Figure 02_image058
式I-1                                                 式I-2。
在一些實施方式中，該化合物可以具有根據以下式中的一個或多個的結構
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、或
Figure 02_image094
。
關於式I-1至I-20，環B、L、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、m和n（如果存在）如本文對式I所定義。由R3 形成的環連同NC(O)部分和來自環B的兩個環原子形成融合至環B的雜環。根據式I-1至I-20的化合物的實例具有根據下式中之一的結構：
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、或
Figure 02_image118
。
並且關於式I-21至I-32，L、Z、R1 、R2 、R4 、和n如本文對式I所定義。
在涉及I、IA、IB、IC和ID和/或式I-1至I-32的以上實施方式中的任一個中，R1 可以選自以下中的任一個：
Figure 02_image120
；
Figure 02_image122
；
Figure 02_image124
；
Figure 02_image126
；
Figure 02_image128
；
Figure 02_image130
；
Figure 02_image132
；
Figure 02_image134
；
Figure 02_image136
；
Figure 02_image138
；
Figure 02_image140
；
Figure 02_image142
；
Figure 02_image144
；
Figure 02_image146
；
Figure 02_image148
；
Figure 02_image150
；
Figure 02_image152
；
Figure 02_image154
；
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；
Figure 02_image158
；
Figure 02_image160
；
Figure 02_image162
；
Figure 02_image164
；
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；
Figure 02_image168
；
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；
Figure 02_image172
；
Figure 02_image174
；
Figure 02_image176
；
Figure 02_image178
；
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；
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；
Figure 02_image184
；
Figure 02_image186
；
Figure 02_image188
；
Figure 02_image190
；
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；
Figure 02_image194
；
Figure 02_image196
；
Figure 02_image198
；
Figure 02_image200
；
Figure 02_image202
；
Figure 02_image204
；
Figure 02_image206
；
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Figure 02_image210
；
Figure 02_image212
；
Figure 02_image214
；
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；
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；
Figure 02_image220
；
Figure 02_image222
；
Figure 02_image224
；
Figure 02_image226
；
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；
Figure 02_image230
；
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；
Figure 02_image234
；
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；
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；
Figure 02_image240
；
Figure 02_image242
；
Figure 02_image244
；
Figure 02_image246
；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
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；
Figure 02_image282
；
Figure 02_image284
；
Figure 02_image286
；
Figure 02_image288
；
Figure 02_image290
；
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；
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；
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；
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；
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；
Figure 02_image302
；
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；
Figure 02_image306
；
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；
Figure 02_image310
；
Figure 02_image312
；
Figure 02_image314
；
Figure 02_image316
；
Figure 02_image318
；
Figure 02_image320
；
Figure 02_image322
；
Figure 02_image324
；
Figure 02_image326
；
Figure 02_image328
；
Figure 02_image330
；
Figure 02_image332
；
Figure 02_image334
；
Figure 02_image336
；
Figure 02_image338
；
Figure 02_image340
；
Figure 02_image342
；
Figure 02_image344
；或
Figure 02_image346
。
並且在式I和/或式I-1至I-32的某些實施方式中，R1 可以選自以下中的任一個：
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、或
Figure 02_image346
。
在式I的其他實施方式中，揭露的化合物具有式ID
Figure 02_image363
式 ID
環B係5員或6員雜芳基，其中R3 連同其附接的-N-C(O)部分和來自環B的兩個環原子形成融合至環B的5或6員雜環基； L係雜原子或Ra ，其條件係Ra 不是H或D； Z係C1-10 脂肪族（例如C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基或C3-6 環烷基）；或
Figure 02_image365
； R1 係鹵素、-C
Figure 02_image005
CH、或-連接基-R6 基團，其中該連接基係Ra ，其條件係Ra 不是H或D，並且R6 係Rb 、-C(Rf )3 、或-C(Rf )=C(Rf )2 ； R2 和R3 獨立地是Ra ； R4 和R5 獨立地是Re ； 對於每次出現，Ra 獨立地是H或D（除了其中L係Ra 的實施方式）、C1-10 脂肪族（例如C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、或C3-6 環烷基）、C1-10 鹵代脂肪族、C5-10 芳香族、或C3-6 雜環； 對於每次出現，Rb 獨立地是OH、-SH、-ORc 、-SRc 、-NRd Rd 、-Si(Ra )3 、-C(O)OH、-C(O)ORc 、或-C(O)NRd Rd ； 對於每次出現，Rc 獨立地是C1-10 烷基（它可以被1、2或3個Re 取代），C2-10 烯基（它可以被1、2或3個Re 取代），C2-10 炔基（它可以被1、2或3個Re 取代），C3-6 環烷基（它可以被1、2或3個Re 取代），或C5-10 芳香族（它可以被1、2或3個Re 取代）； 對於每次出現，Rd 獨立地是H；C1-6 烷基（它可以被1、2或3個Re 取代）；C3-6 環烷基（它可以被1、2或3個Re 取代）；C3-6 雜環（它可以被1、2或3個Re 取代）；C5-10 芳基（它可以被1、2或3個Rb 取代）；C5-10 雜芳基（它可以被1、2或3個Re 取代）；或兩個Rd 基團連同其結合的氮一起提供C3-9 雜環（它可以被一個或多個Re 取代）或C5-10 雜芳基（它可以被一個或多個Re 取代）； 對於每次出現，Re 獨立地是鹵素、C1-6 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C5-10 雜芳基、或-ORa ；並且 對於每次出現，Rf 獨立地是Ra 、Rb 、或Re ，或兩個Rf 基團連同其結合的碳原子一起提供可以被一個或多個Re 取代的C3-6 環烷基基團或可以被一個或多個Re 取代的C3-10 雜環； m係1至4，例如1、2、3、或4，其中在具體實施方式中是1或2； n係0、1或2；並且 q係0、1、2、3、4或5。
在一些實施方式中，本揭露之化合物可以具有滿足式IA的結構
Figure 02_image366
式 IE ，
或其藥學上可接受的鹽。熟悉該項技術者將理解，在其範圍內，揭露的通式包括另外具有此類式需要的結構特徵的化合物的所有立體異構物、N-氧化物、互變異構物、水合物、溶劑化物、同位素、和/或前驅藥。
參考式IA： 環B係5員或6員雜芳基，其中R3 連同其附接的-N-C(O)部分和來自環B的兩個環原子形成融合至環B的5或6員雜環基； L係雜原子或Ra ，其條件係Ra 不是H或D； R1 係鹵素、-C
Figure 02_image005
CH、或-連接基-R6 基團，其中該連接基係Ra ，其條件係Ra 不是H或D，並且R6 係Rb 、-C(Rf )3 、或-C(Rf )=C(Rf )2 ； R2 和R3 獨立地是Ra ； R4 和R5 獨立地是Re ； 對於每次出現，Ra 獨立地是H或D（除了其中L係Ra 的實施方式）、C1-10 脂肪族（例如C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、或C3-6 環烷基）、C1-10 鹵代脂肪族、C5-10 芳香族、或C3-6 雜環； 對於每次出現，Rb 獨立地是OH、-SH、-ORc 、-SRc 、-NRd Rd 、-Si(Ra )3 、-C(O)OH、-C(O)ORc 、或-C(O)NRd Rd ； 對於每次出現，Rc 獨立地是C1-10 烷基（它可以被1、2或3個Re 取代），C2-10 烯基（它可以被1、2或3個Re 取代），C2-10 炔基（它可以被1、2或3個Re 取代），C3-6 環烷基（它可以被1、2或3個Re 取代），或C5-10 芳香族（它可以被1、2或3個Re 取代）； 對於每次出現，Rd 獨立地是H；C1-6 烷基（它可以被1、2或3個Re 取代）；C3-6 環烷基（它可以被1、2或3個Re 取代）；C3-6 雜環（它可以被1、2或3個Re 取代）；C5-10 芳基（它可以被1、2或3個Rb 取代）；C5-10 雜芳基（它可以被1、2或3個Re 取代）；或兩個Rd 基團連同其結合的氮一起提供C3-9 雜環（它可以被一個或多個Re 取代）或C5-10 雜芳基（它可以被一個或多個Re 取代）； 對於每次出現，Re 獨立地是鹵素、C1-6 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C5-10 雜芳基、或-ORa ；並且 對於每次出現，Rf 獨立地是Ra 、Rb 、或Re ，或兩個Rf 基團連同其結合的碳原子提供C3-6 環烷基基團（並且在一些實施方式中，該C3-6 環烷基基團被一個或多個Re 取代）、或C3-10 雜環（並且在一些實施方式中，該C3-10 雜環基團被一個或多個Re 取代）； m係1至4，例如1、2、3、或4，其中在具體實施方式中是1或2； n係0、1或2；並且 q係0、1、2、3、4或5。
在式I或IA的具體實施方式中，B環的5員雜芳基可以具有滿足式
Figure 02_image368
的結構，其中至少一個W係氮，並且每個剩餘的W獨立得選自碳、CH、氧、硫、氮、或NH。在一些實施方式中，該5員雜芳基基團係二唑、三唑、㗁二唑、或㗁唑。示例性三唑包括係以下中的任一個：
Figure 02_image370
；
Figure 02_image372
；
Figure 02_image374
；
Figure 02_image376
；
Figure 02_image378
 ；
Figure 02_image380
 ；或
Figure 02_image382
。		   
示例性二唑選自以下中的任一個：
Figure 02_image384
或者
Figure 02_image386
。
示例性㗁唑選自以下中的任一個：
Figure 02_image388
；
Figure 02_image390
；
Figure 02_image392
；
Figure 02_image394
；
Figure 02_image396
；或者
Figure 02_image398
。
示例性㗁二唑選自以下中的任一個：
Figure 02_image400
；
Figure 02_image402
；
Figure 02_image404
；或者
Figure 02_image406
。
在式I、IA、IB、IC、ID或IE的具體實施方式中，L係氧或Ra ，其中Ra 係C1- C4 烷基，例如-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH2 CH2 CH2 CH2 -。在一些實施方式中，L係-CH2 -或氧。
R1 基團（其中R1 係連接基-R6 ）的連接基基團係C1 、C2 、C3 、或C4 脂肪族基團（例如C2 烷基基團、烯基基團、或炔基基團），或C1 、C2 、C3 、或C4 鹵代脂肪族基團，例如C2 鹵代烷基基團、或鹵代烯基基團。在一些實施方式中，R1 的連接基基團係Ra ，其中Ra 係C1- C4 烷基，例如-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH2 CH2 CH2 CH2 -；或該連接基基團係C2- C4 烯基，例如-CH=CH-、-CH=CHCH2 -、-CH2 CH=CH-、或-CH2 CH=CHCH2 -；或該連接基基團係C2- C4 炔基，例如-C
Figure 02_image408
C-、-C
Figure 02_image408
CCH2 -、-CH2 C
Figure 02_image408
C-、或-CHC
Figure 02_image408
C-CH2 -。在一些實施方式中，該連接基基團係C2- C4 鹵代烯基，例如-CF=CH-、-CCl=CH-、-CH=CCl-、-CH=CF-、-CCl=CCl-、-CF=CF-、或-CCl=CF-、-CF=CCl-。在一些實施方式中，連接基基團係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH=CH-、-CCl=CH-、-CH=CCl-、或-C
Figure 02_image408
C-。
在一些實施方式中，R1 的R6 基團係C(Rf )3 ，其中一個Rf 係Re ，其中Re 係-ORa （例如羥基或OMe），並且Rf 彼此獨立地是Ra ，其中Ra 係C1-4 脂肪族，並且較佳的是Rf 彼此係Ra ，其中對於每次出現，Ra 獨立地是C1-4 烷基。在具體實施方式中，Rf 彼此係Ra ，其中Ra 係甲基或CD3 。在仍一些另外的實施方式中，R6 係-C(Rf )3 ，其中每個Rf 係Ra ，其中Ra 係甲基或H，或其中每個Rf 係Ra （其中Ra 係甲基）或Rb （其中Rb 係-C(O)ORc ）。在一些另外的實施方式中，一個Rf 係Re 係-ORa （例如羥基或OMe），並且另外兩個Rf 基團連接在一起從而與它們結合的碳原子一起提供環脂肪族（例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、或環己烷）或雜環基團（例如環氧化物、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、或六氫呋喃并[3,2-b ]呋喃）。在一些此類實施方式中，環脂肪族和/或雜環基團可以是經取代的，其中在一些具體實施方式中被一個或多個羥基基團或苄基-羰基基團取代。
一些化合物實例具有係C2-4 基團（它可以包括炔烴）的連接基基團。在具體實施方式中，R1 係連接基R6 基團並且該連接基係Ra ，其中Ra 係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH=CH-、或-C
Figure 02_image408
C-、或-CH2 C
Figure 02_image408
C-，並且R6 係Rb ，其中Rb 係-C(O)OEt或係-C(O)NRd Rd 或-NRd Rd ，其中對於每次出現，每個Rd 獨立地是氫、C5-10 雜芳基、C3-6 環烷基，或兩個Rd 基團連接在一起從而與它們結合的氮原子一起提供雜環基團，除Rd 基團結合的氮原子以外，該雜環基團可以進一步包含一個或多個另外的雜原子。在一些實施方式中，一個Rd 係氫，並且另一個Rd 係C5-10 雜芳基，該雜芳基可以被一個或多個Re 取代，例如以下中的一個：
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、或
Figure 02_image414
。
R6 還可以是Rb ，其中Rb 係雜環基，例如吡啶基，它可以是經取代的或未經取代的。在仍另外的實施方式中，R6 可以是Rb ，其中Rb 係-OH或-ORc （其中Rc 係C1-6 烷基，並且在一些實施方式中，該C1-6 烷基被C5-10 雜芳基（例如吡啶基）取代；或其中Rc 係C5-10 雜芳基，例如喹啉基），或Rb 可以是-NRd Rd ，其中對於每次出現，Rd 獨立地是H、C5-10 雜芳基（並且在一些實施方式中，該C5-10 雜芳基基團被一個或多個Re 基團取代），或兩個Rd 基團連同其結合的氮提供C3-9 雜環（並且在一些實施方式中，該C3-9 雜環被一個或多個Re 基團取代）或C5-10 雜芳基（並且在一些實施方式中，該C5-10 雜芳基被一個或多個Re 基團取代）。在具有Re 取代的實施方式中，對於每次出現，Re 獨立地是C5-10 雜芳基或-ORa ，其中Ra 係C1-10 烷基。
一些化合物包含連接基（該連接基係C1 基團）和為Rb 的R6 基團，其中Rb 係-NRd Rd ，其中一個Rd 係H，並且另一個Rd 係吡啶基，或其中兩個Rd 基團連同其結合的氮提供C5-10 雜芳基；或Rb 係ORc ，其中Rc 係被吡啶基基團取代的C1-4 烷基。在一些實施方式中，Rb 係
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、或
Figure 02_image420
。
在一些實施方式中，R1 可以選自以下中的任一個：
Figure 02_image120
；
Figure 02_image122
；
Figure 02_image124
；
Figure 02_image126
；
Figure 02_image128
；
Figure 02_image130
；
Figure 02_image132
；
Figure 02_image134
；
Figure 02_image136
；
Figure 02_image138
；
Figure 02_image140
；
Figure 02_image142
；
Figure 02_image144
；
Figure 02_image146
；
Figure 02_image148
；
Figure 02_image150
；
Figure 02_image152
；
Figure 02_image154
；
Figure 02_image156
；
Figure 02_image158
；
Figure 02_image160
；
Figure 02_image162
；
Figure 02_image164
；
Figure 02_image166
；
Figure 02_image168
；
Figure 02_image170
；
Figure 02_image172
；
Figure 02_image174
；
Figure 02_image176
；
Figure 02_image178
；
Figure 02_image180
；
Figure 02_image182
；
Figure 02_image184
；
Figure 02_image186
；
Figure 02_image188
；
Figure 02_image190
；
Figure 02_image192
；
Figure 02_image194
；
Figure 02_image196
；
Figure 02_image198
；
Figure 02_image200
；
Figure 02_image212
；
Figure 02_image214
；或
Figure 02_image216
。
在一些實施方式中，R2 和R3 中的每一個獨立地是Ra ，其中在每次出現時，Ra 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。在具體實施方式中，R2 和R3 中的每一個獨立地是Ra （對於每次出現，它獨立地是氫、甲基、或乙基）。在示例性實施方式中，R2 係甲基。
在一些實施方式中，或每個R4 獨立地和/或每個R5 獨立地是Re ，其中Re 係烷基、烯基、炔基、氯、溴、碘、或氟。在具體實施方式中，每個R4 和/或每個R5 獨立地是Re ，其中Re 係低級脂肪族（例如甲基）、氟、或氯。
在式I、IA、IB、IC、ID和IE的一些實施方式中，m係1；n係0或1；p係0或1；並且q係0、1、或2。在具體實施方式中，m係1，n係0，p係0或1，並且q係0、1、或2。
具有式I或IA的化合物還可以具有滿足式II和IIA-IIF中的任何一個或多個的結構。
Figure 02_image445
式 II
Figure 02_image447
式 IIA
Figure 02_image449
式 IIB
Figure 02_image451
式 IIC
Figure 02_image453
式 IID
Figure 02_image455
式 IIE
參考式II和IIA-IIE，R1 和R5 中的每一個如以上對於式I和/或IA所引用。在具體實施方式中，存在0、1、或2個R5 基團。R5 可以是Re ，其中Re 係氟或氯。在其他具體實施方式中，不存在R5 。參考式IIA-IIE，每個W獨立地是氮或氧，並且特別是氮。
某些揭露的實施方式具有式IIF。
Figure 02_image457
式 IIF
參考式IIF，R1 、R2 和R3 如上所述。R10 係烷基、環烷基或芳基。更特別地，R10 係低級烷基，例如C1-10 烷基，更特別地是C1-5 烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。環烷基基團典型地選自環丁基、環戊基、或環己基，特別是環丁基或環戊基。在一些實施方式中，根據本揭露之揭露的化合物具有式IIG。
Figure 02_image459
式 IIG
對於揭露的實施方式中的很多個，R10 係苯基。因此，本揭露之某些揭露的實施方式具有式IIH。
Figure 02_image461
式 IIH
參考式IIG、IIH，R1 和R5 中的每一個如以上對於式I和/或IA所引用。R5 係Re 。在具體實施方式中，存在0、1、或2個R5 基團。在某些實施方式中，R5 不存在或係鹵素（例如氟或氯，特別是氟），或係C1-6 烷基，例如甲基。
在一些實施方式中，具有式I、IA、IC、ID和IE的化合物還可以具有滿足式III-VI中的任何一個或多個的結構：
Figure 02_image463
式 III
Figure 02_image465
式 IV
Figure 02_image467
式 V
Figure 02_image469
式 VI
參考式III-VI，每個R5 可以獨立地如以上所引用，並且在一些具體實施方式中是低級脂肪族（例如甲基）或鹵素，例如氯或氟。而且，環B如以上所引用並且在一些實施方式中選自
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
。
如在式III-VI中說明的R6 係如以上所引用，並且在式I、IA、IB、IC、ID和IE的一些實施方式中，選自以下中之一：
Figure 02_image483
；
Figure 02_image485
；
Figure 02_image487
；
Figure 02_image489
；
Figure 02_image491
；
Figure 02_image493
；
Figure 02_image495
；
Figure 02_image497
；
Figure 02_image499
；
Figure 02_image501
；
Figure 02_image503
；
Figure 02_image505
；
Figure 02_image507
；
Figure 02_image509
；
Figure 02_image511
；
Figure 02_image513
；
Figure 02_image515
；
Figure 02_image517
；
Figure 02_image519
；
Figure 02_image521
；
Figure 02_image523
；
Figure 02_image525
；
Figure 02_image527
；
Figure 02_image529
；
Figure 02_image531
；
Figure 02_image533
；
Figure 02_image535
；
Figure 02_image537
；
Figure 02_image539
；
Figure 02_image541
；
Figure 02_image543
；
Figure 02_image545
；
Figure 02_image547
；
Figure 02_image549
；
Figure 02_image551
；
Figure 02_image553
；
Figure 02_image555
；
Figure 02_image557
；
Figure 02_image559
；
Figure 02_image561
；
Figure 02_image563
；
Figure 02_image565
；
Figure 02_image567
；
Figure 02_image569
；
Figure 02_image571
；
Figure 02_image573
；
Figure 02_image575
；
Figure 02_image577
；
Figure 02_image579
；
Figure 02_image581
；
Figure 02_image583
；
Figure 02_image585
；
Figure 02_image587
；
Figure 02_image589
；
Figure 02_image591
；
Figure 02_image593
；
Figure 02_image595
；
Figure 02_image597
；
Figure 02_image599
；
Figure 02_image601
；
Figure 02_image603
；
Figure 02_image605
；
Figure 02_image607
；
Figure 02_image268
；
Figure 02_image609
；
Figure 02_image611
；
Figure 02_image613
；
Figure 02_image615
；
Figure 02_image617
；
Figure 02_image619
；
Figure 02_image621
；
Figure 02_image623
；
Figure 02_image625
；
Figure 02_image627
；
Figure 02_image629
；
Figure 02_image631
；
Figure 02_image633
；
Figure 02_image635
；
Figure 02_image637
；
Figure 02_image639
；
Figure 02_image641
；
Figure 02_image643
；
Figure 02_image645
；
Figure 02_image647
；
Figure 02_image649
；
Figure 02_image651
；
Figure 02_image653
；
Figure 02_image655
；或者
Figure 02_image657
。
Figure 02_image659
；
Figure 02_image661
；
Figure 02_image663
；
Figure 02_image665
；
Figure 02_image667
；
Figure 02_image669
；
Figure 02_image671
；
Figure 02_image673
；
Figure 02_image675
；
Figure 02_image677
；
Figure 02_image679
；
Figure 02_image681
；或者
Figure 02_image683
。		         
在式I、I-1至1-35、IA、II、IIA-IIJ、和III-VI中的一個或多個的範圍內，某些揭露的示例性化合物包括：
Figure 02_image685
I-1；
Figure 02_image687
I-2；
Figure 02_image689
I-3；
Figure 02_image691
I-4；
Figure 02_image693
I-5；
Figure 02_image695
I-6；
Figure 02_image697
I-7；
Figure 02_image699
I-8；
Figure 02_image701
I-9；
Figure 02_image703
I-10；
Figure 02_image705
I-11；
Figure 02_image707
I-12；
Figure 02_image709
I-13；
Figure 02_image711
I-14；
Figure 02_image713
I-15；
Figure 02_image715
   I-16；
Figure 02_image717
I-17；
  
Figure 02_image719
I-18；
Figure 02_image721
I-19；
Figure 02_image723
I-20；
  
Figure 02_image725
I-21；
Figure 02_image727
I-22；或者
Figure 02_image729
I-23。
在式I、IA、IB、IC、ID、IE、I-1至I-32、IA、II、IIA-IIH、和III-VI中的一個或多個的範圍內，示例性化合物包括：
I-1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-2：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-3：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-((1-羥基環戊基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-4：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-4-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-5：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-3-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-6：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-7：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-(三級丁氧基)丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-8：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-9：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-10：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-11：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-12：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-13：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-8-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-14：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-8-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-15：(S)-6-((3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)乙炔基)吡啶甲腈；
I-16：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-7-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-17：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-18：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-19：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-20：(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(吡咯啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；
I-21：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；= I-22：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；或者 I-23：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；。
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在一些實施方式中，該化合物中的一種或多種可以包括在藥物組成物或藥物中，並且在一些實施方式中，該一種或多種化合物可以處於以下形式：母體化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、N-氧化物、互變異構物、水合物、溶劑化物、同位素、或前驅藥。該藥物組成物典型地包括除了揭露的一種或多種化合物外的至少一種另外的組分，例如藥學上可接受的賦形劑、佐劑、另外的治療劑（描述於以下部分中）、或其任何組合。
藥學上可接受的賦形劑可以包括在用於各種目的的藥物組成物內，例如用於稀釋向受試者遞送的藥物組成物、用於促進配製的進行、用於向配製物提供有利的材料特性、用於促進遞送裝置分散、用於穩定配製物（例如抗氧化劑或緩衝液）、用於向配製物提供滿意的或可口的味道或稠度等。該一種或多種藥學上可接受的賦形劑可以包括一種或多種藥學上可接受的載劑。示例性賦形劑包括但不限於：單糖、二糖、和聚糖、糖醇和其他多元醇，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、澱粉、或其組合；表面活性劑，如山梨醇、雙磷脂醯膽鹼、和卵磷脂；膨脹劑；緩衝液，如磷酸鹽和檸檬酸緩衝液；抗黏附劑，如硬脂酸鎂；黏結劑，如糖類（包括二糖類，如蔗糖和乳糖）、聚糖（如澱粉、纖維素、微晶纖維素、纖維素酯（如羥丙基纖維素）、明膠、合成的聚合物（如聚乙烯吡咯啶酮、聚烯二醇）；包衣（如纖維素醚，包括羥丙基甲基纖維素、蟲膠、玉米蛋白質玉米醇溶蛋白、和明膠）；釋放助劑（如腸溶包衣）；崩散劑（如交聚維酮、交聯的羧甲基纖維鈉、和澱粉乙醇酸鈉）；填充劑（如二鹼式磷酸鈣、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、和硬脂酸鎂）；風味劑和甜味劑（如薄荷、櫻桃、大茴香、桃子、杏子或甘草、覆盆子、和香草；潤滑劑（如礦物油，例示為滑石或二氧化矽、脂肪（例示為植物硬脂）、硬脂酸鎂或硬脂酸）；防腐劑（如抗氧化劑，例示為維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃醇、和硒、胺基酸（例示為半胱胺酸和甲硫胺酸）、檸檬酸和檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸酯類（例示為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯）；著色劑；壓縮助劑；乳化劑；封裝劑；膠質；造粒劑；及其組合。B. 治療劑的組合
本文描述的化合物可以單獨地、彼此組合地、在分開的藥物組成物中、一起在單一藥物組成物中使用，或作為其他已建立的療法的輔助或與該療法組合使用。該一種或多種化合物或包含該一種或多種化合物的組成物可以投與一次，或投與多次。在一些實施方式中，本揭露之化合物可以與對正在治療的障礙或病症有用的其他治療劑組合使用。該等其他治療劑可以同時、以任何順序依次、藉由與本揭露之化合物相同的投與途徑或不同的途徑進行投與。對於依次投與，可以投與該一種或多種化合物和該一種或多種治療劑，這樣使得至少一種化合物和治療劑的有效時間段與至少一種其他化合物和/或治療劑的有效時間段重疊。在包含四種組分的組合的示例性實施方式中，所投與的第一組分的有效時間段可以與第二、第三和第四組分的有效時間段重疊，但是第二、第三和第四組分的有效時間段獨立地可以彼此重疊或不重疊。在包含四種組分的組合的另一個示例性實施方式中，所投與的第一組分的有效時間段與第二組分的有效時間段重疊，但與第三或第四組分的有效時間段不重疊；第二組分的有效時間段與第一和第三組分的有效時間段重疊；以及第四組分的有效時間段僅與第三組分的有效時間段重疊。在一些實施方式中，所有化合物和/或治療劑的有效時間段彼此重疊。
在一些實施方式中，與另一種治療劑（例如鎮痛藥、抗生素、抗凝劑、抗體、抗炎劑、免疫抑制劑、鳥苷醯環化酶C促效劑、腸促分泌素、抗病毒劑、抗癌劑、抗真菌劑、或其組合）一起投與該化合物。該抗炎劑可以是類固醇或非類固醇抗炎劑。在某些實施方式中，該非類固醇抗炎劑選自胺基水楊酸鹽、環氧合酶抑制劑、雙氯芬酸、依託度酸、法莫替丁、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、伊布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、托美丁、或其組合。在一些實施方式中，該免疫抑制劑係巰基嘌呤、皮質類固醇、烷化劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗T細胞抗體、或其組合。在一個實施方式中，該抗體係英利昔單抗。
在一些實施方式中，本發明之化合物可以與抗癌劑或細胞毒素劑一起使用。各種種類的抗癌劑和抗腫瘤化合物包括但不限於烷化劑、抗代謝藥、BCL-2抑制劑、長春花生物鹼、紫杉烷類、抗生素、酶、細胞介素、鉑配位錯合物、蛋白酶體抑制劑、經取代的尿素酶、激酶抑制劑、激素類和激素拮抗劑、以及低甲基化劑（例如DNMT抑制劑，如阿紮胞苷和地西他濱）。示例性烷化劑包括但不限於氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、乙烯亞胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸鹽（例如白消安）和卡莫司汀。示例性抗代謝藥包括，舉例但不限於葉酸類似物胺甲喋呤；嘧啶類似物氟尿嘧啶、阿糖胞苷；嘌呤類似物巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、和硫唑嘌呤。示例性長春花生物鹼包括，舉例但不限於長春花鹼、長春新鹼、紫杉醇和秋水仙鹼。示例性抗生素包括，舉例但不限於放線菌素D、柔紅黴素和博來黴素。作為抗腫瘤劑有效的示例性酶包括L-天冬醯胺酶。示例性配位化合物包括，舉例但不限於順鉑和卡鉑。示例性激素和激素相關的化合物包括，舉例但不限於腎上腺皮質類固醇（強的松和地塞米松）；芳香酶抑制劑（格魯米特、福美司坦、和阿那曲唑）；孕酮化合物（己酸羥孕酮、甲羥孕酮）；和抗雌激素化合物它莫西芬。
該等和其他有用的抗癌劑化合物描述在Merck Index [默克索引]，第13版，（O'Neil M. J. 等人編輯）Merck Publishing Group [默克出版集團]（2001）; 以及Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics [治療的藥理學基礎]，第12版，Brunton L.L. 編輯，第60-63章，McGraw Hill [麥格勞-希爾集團]，（2011）中，將其兩者藉由引用結合在此。
在CTLA 4抗體中可以與本揭露之抑制劑組合使用的是由百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）以YERVOY® 出售的伊匹木單抗。
用於組合的其他化療劑包括免疫腫瘤試劑，如檢查點途徑抑制劑，例如PD-1抑制劑（如納武單抗和lambrolizumab）和PD-L1抑制劑（如派姆單抗、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446）。用於與在此揭露的化合物組合的另外的檢查點抑制劑包括抗-LAG-3試劑，如BMS-986016（MDX-1408）。
用於與本揭露之抑制劑組合的另外的化療劑包括抗-SLAMF7試劑（如人源化單株抗體埃羅妥珠單抗（elotuzumab）（BMS-901608））、抗-KIR試劑（如抗-KIR單株抗體利瑞單抗（lirilumab）（BMS-986015））和抗-CD137試劑（如完全人源性單株抗體尤爾單抗（urelumab）（BMS-663513）。
本揭露之化合物還可以有利地與CAR-T療法一起使用。目前可用的CAR-T療法的實例係axicabtagene ciloleucel和替薩根微核（tisagenlecleucel）。
與本揭露之化合物組合有用的另外的抗增殖化合物包括，舉例但不限於，針對生長因子受體（例如抗-Her2）的抗體；和細胞介素（如干擾素-α和干擾素-γ、介白素-2和GM-CSF）。
與本發明化合物組合有用的另外的化療劑包括蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米、卡非佐米、麻瑞佐米（marizomib）等。
與本揭露之化合物組合有用（特別是在治療惡性腫瘤中）的激酶抑制劑之實例包括：Btk抑制劑，例如依魯替尼；CDK抑制劑，例如帕博西尼；EGFR抑制劑，例如阿法替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、奧斯替尼和凡德替尼（vandetinib）；Mek抑制劑，例如曲美替尼；Raf抑制劑，例如達拉菲尼、索拉非尼和威羅菲尼；VEGFR抑制劑，例如阿西替尼、樂伐替尼、尼達尼布、帕唑帕尼；BCR-Abl抑制劑，例如博舒替尼、達沙替尼、伊馬替尼和尼祿替尼；FLT-3抑制劑，例如吉列替尼和奎紮替尼，PI3激酶抑制劑，例如艾代拉裡斯（idelalisib），Syk抑制劑，例如福他替尼（fostamatinib）；和JAK抑制劑，例如盧梭利替尼（ruxolitinib）。
在其他實施方式中，第二治療劑可以選自以下中的任一個： 鎮痛藥-嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮、羥考酮、可待因、醋胺酚、氫可酮、丁丙諾啡、曲馬多、文拉法辛、氟吡汀、哌替啶、噴他佐辛、右嗎拉胺、地匹哌酮； 抗生素-胺基糖苷類（例如阿米卡星、建它黴素、康黴素、新黴素、奈替米星、妥布黴素、和巴龍黴素）、碳青黴烯類（例如厄他培南、多利培南、亞胺培南、西司他丁、和美羅培南）、頭孢菌素（例如頭孢羥胺苄、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢胺苄、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟和頭孢吡普（cefobiprole））、糖肽（例如替考拉寧、萬古黴素和特拉萬星）、林可醯胺（例如克林達黴素和林可黴素）、脂肽（例如達托黴素）、大環內酯類（阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、醋竹桃黴素、泰利黴素和大觀黴素）、單環β-內醯胺類（例如胺曲南）、硝基呋喃（例如呋喃唑酮和呋喃妥因）、青黴素（例如阿莫西林、胺苄青黴素、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、哌拉西林、替莫西林和替凱西林）、青黴素組成物（例如阿莫西林/克拉維酸、胺苄青黴素/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、和替凱西林/克拉維酸）、多肽（例如桿菌肽、黏菌素和多黏菌素B）、喹啉酮（例如環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星和替馬沙星）、磺醯胺（例如磺胺米隆、磺醯胺基柯衣定（sulfonamidochrysoidine）、磺胺醋醯、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺甲二唑、磺胺甲㗁唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺異㗁唑、甲氧苄胺嘧啶、和甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲㗁唑）、四環素（例如地美環素、強力黴素、二甲胺四環素、氧四環素和四環素）、抗分支桿菌化合物（例如氯法齊明、胺苯碸、卷麯黴素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、異煙肼、吡𠯤醯胺、利福平（rifampicin、rifampin）、利福布汀、利福噴丁、和鏈黴素）、以及其他（如胂凡納明、氯黴素、磷黴素、梭鏈孢酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、平板黴素、奎奴普汀（quinuprisin）/達福普汀、利福昔明、甲碸黴素、替加環素和替硝唑）； 抗體-抗-TNF-α抗體，例如英利昔單抗（Remicade™）、阿達木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗；抗-B細胞抗體，例如利妥昔單抗；抗-IL-6抗體，例如托珠單抗；抗-IL-1抗體，例如阿那白滯素；抗PD-1和/或抗-PD-L1抗體，例如納武單抗、派姆單抗、佩蒂單抗（pidilizumab）、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736；艾克司單抗（ixekizumab）、布朗德柳單抗（brodalumab）、奧法木單抗、斯瑞克單抗（sirukumab）、克立昔單抗、克拉紮克單抗（clazakiumab）、斐紮克單抗（fezakinumab）、斐替克單抗（fletikumab）、馬瑞林單抗（mavrilimumab）、奧瑞珠單抗（ocrelizumab）、三瑞林單抗（sarilumab）、賽庫克單抗（secukinumab）、托利珠單抗（toralizumab）、紮木單抗； 抗凝劑-華法林（Coumadin™），苊香豆醇、苯丙香豆素、裂盒蕈色素、苯茚二酮、肝素、磺達肝癸鈉、艾卓肝素（idraparinux）、利伐沙班、阿哌沙班、水蛭素、來匹盧定、比伐盧定、阿加曲班（argatrobam）、達比加群、西米拉坦、巴曲酶、裂纖酶； 抗炎劑-類固醇（例如布地奈德）、非類固醇抗炎劑（例如胺基水楊酸鹽（例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉𠯤、奧沙拉秦、和巴柳氮）、環氧合酶抑制劑（COX-2抑制劑，如羅非考昔、塞來昔布）、雙氯芬酸、依託度酸、法莫替丁、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、伊布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、托美丁）； 免疫抑制劑-巰基嘌呤、皮質類固醇（如地塞米松、氫化可的松、強的松、甲基強的松龍、和潑尼松龍）、烷化劑（例如環磷醯胺）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如環孢黴素、西羅莫司以及他克莫司）、肌苷一磷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑（例如麥考酚酯、嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤）、以及設計用於抑制細胞免疫同時保留接受者的體液免疫反應完整的藥劑，包括各種抗體（例如抗淋巴細胞球蛋白（ALG）、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、單株抗-T-細胞抗體（OKT3））以及放射。硫唑嘌呤目前可從Salix製藥公司的商標名稱Azasan下獲得；巰基嘌呤目前可從Gate製藥公司的商標名稱Purinethol下獲得；潑尼松和潑尼松龍目前可從洛葛仙妮實驗室公司（Roxane Laboratories, Inc.）獲得；甲基潑尼松龍目前可從輝瑞公司（Pfizer）獲得；西羅莫司（雷帕黴素）目前可從惠氏-斯特公司（Wyeth-Ayerst）的商標名稱Rapamune下獲得；他克莫司目前可從藤澤公司（Fujisawa）商標名稱Prograf下獲得；環孢黴素目前可從諾華公司（Novartis）的商標名稱Sandimmune和雅培公司（Abbott）的商標名稱Gengraf下獲得；IMPDH抑制劑（例如嗎替麥考酚酯和麥考酚酸）目前可從羅氏公司（Roche）的商標名稱Cellcept下和諾華公司（Novartis）的商標名稱Myfortic下獲得；硫唑嘌呤目前可從葛蘭素史克公司（Glaxo Smith Kline）的商標名稱Imuran下獲得；並且抗體目前可從奧托生物技術公司（Ortho Biotech）的商標名稱Orthoclone下、諾華公司（Novartis）的商標名稱Simulect（巴厘昔單抗）下以及羅氏公司（Roche）的商標名稱Zenapax（達利珠單抗）下獲得；以及 鳥苷酸環化酶C受體促效劑或腸促分泌素--例如在Linzess名下出售的利那洛肽（linaclotide）。
該等不同的藥劑可以根據其標準或常規劑量來使用，如在伴隨該等藥物的可商購形式的處方資訊中所指明的（還參見，醫生案頭參考 [The Physician’s Desk Reference] 的2006年版本中的處方資訊），將其揭露內容藉由引用結合在此。III. 製備化合物之方法
本發明化合物的揭露的實施方式可以藉由將被熟悉該項技術者所理解任何適合之方法進行製備。以下參考實例中的特定化合物，提供了一種示例性適合之方法，並且可以包括根據方案1的以下第一反應步驟。
Figure 02_image819
方案 1
參考方案1，可以使用金屬介導的交叉偶合反應，將保護的胺先質100 與R1 基團102 （它包含如方案1中說明的「R6 連接基」基團）偶合，從而提供交叉偶合的產物104 。在一些實施方式中，可以使用過渡金屬催化劑，例如鈀催化劑進行該金屬介導的交叉偶合反應。示例性鈀催化劑包括但不限於Pd(0)催化劑（例如Pd2 (dba)3 、Pd(dba)2 、Pd(PPh3 )4 等）或Pd(II)催化劑（例如XPhos Pd第2代或第3代、PdCl2 、Pd(OAc)2 等）。在一些實施方式中，可以與另一種助催化劑，例如CuI組合使用鈀催化劑，從而促進交叉偶合反應，例如在Sonogoshira反應中。該金屬介導的交叉偶合反應包括使用鹼（例如胺鹼（例如Et3 N）或無機鹼（例如Cs2 CO3 、Na2 CO3 、K2 CO3 等），和溶劑（例如二甲基甲醯胺）。參考方案1，X係對於金屬介導的交叉偶合而言適合的基團，例如鹵素或三氟甲磺酸酯基團，並且PG係胺保護基，該胺保護基可以選自但不限於9-茀基甲氧基羰基（「Fmoc」）基團、三級丁基氧基羰基（「Boc」）基團、三苯甲基（「Tr」）基團、烯丙氧羰基（「Alloc」）基團、苄氧基羰基（「Cbz」）基團等。
以下在方案2A-2F中提供了方案1中顯示之方法步驟的代表性實例。藉由用產生化合物I-14至I-17和I-35中的每一種的相應炔基團替代方案2A中的丙炔醇，與方案2A中所說明的類似之方法可以用於製備化合物I-14至I-17和I-35；以下討論了可以用於實現化合物I-14至I-17的最終結構的進一步修飾。
Figure 02_image821
方案 2A
Figure 02_image823
方案 2B
Figure 02_image825
方案 2C
Figure 02_image827
方案 2D
Figure 02_image829
方案 2E
Figure 02_image831
方案 2F
一旦製備了交叉偶合的產物104 ，它可以經受視需要連接基基團還原步驟，其中包含一個或多個不飽和位點的連接基基團可以被還原為飽和連接基基團和/或具有更小不飽和度的連接基基團。如果使用了連接基還原基團，則可以隨後是去保護步驟，並且然後是醯胺形成步驟，如在方案3中說明。可替代地，如果不使用連接基基團還原步驟，則交叉偶合的產物104 可以被去保護，並且轉化為醯胺化合物302 。
Figure 02_image833
方案 3
參考方案3，可以進行視需要的連接基還原步驟。例如，如果連接基包含不飽和位點（例如雙鍵或三鍵），則可以還原該不飽和位點，這樣使得它變成完全飽和的（例如像將雙鍵和/或三鍵還原為單鍵），或這樣使得它具有更小不飽和度（例如將三鍵還原為雙鍵）。在本揭露之益處情況下，熟悉該項技術者認識到用於進行這樣一個視需要的連接基還原步驟的適合的試劑；然而，一個示例性組的條件包括在鈀碳存在下，將交叉偶合的產物104 暴露於H2 。因為該等步驟係視需要的，所以不需要在所有實施方式中都進行該等步驟。相反，在一些實施方式中，可以將交叉偶合的產物104 去保護，從而提供胺，然後藉由使該胺與適合的酸偶合配偶體300 反應，將該胺轉化為醯胺化合物302 ，如在方案3中說明。在一些實施方式中，該方法可以進一步包括對醯胺化合物302 進行一個或多個另外的修飾，從而提供醯胺化合物500 ，例如修飾R6 基團從而形成不同R6 基團，如在方案4中說明。
Figure 02_image835
方案 4
參考方案5，可以進行R6 基團的一個或多個修飾。例如，如果R6 係酯基，則它可以轉化為羧酸或轉化為一級醇。在本揭露之益處情況下，熟悉該項技術者認識到用於進行這樣一個視需要的修飾步驟的適合的試劑；然而，一個示例性組的條件包括將R6 酯基團暴露於LiOH，從而提供相應酸。
多種示例性的揭露的化合物係炔基取代的類似物。可以參考方案1，使用如以上討論的金屬介導的偶合策略，製備該等化合物。方案5說明了用於製備根據本揭露之炔基取代的類似物的更詳細的通用方法。
Figure 02_image837
方案 5
參考方案5，將氮氣鼓泡通過在小瓶中的在乾DMF（3-4 mL/mmol）中的芳基/異芳基鹵（1當量）、化合物700或706、CuI（0.1-0.2當量）、和Pd(PPh3 )4 （0.05-0.1當量）的攪拌溶液3分鐘。隨後，向深色反應溶液添加NEt3 （10當量），緊接著隨後是相應的炔（1.5-3當量）、化合物702或708。將氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘，並且將小瓶封蓋。在有效反應溫度，例如70°C-90°C下，攪拌反應混合物持續有效反應時間，例如3-6小時。可替代地，可以在微波反應器中加熱反應混合物（30-45分鐘）直至芳基/異芳基鹵700或706耗盡。藉由以下方法中的一種加工深色反應溶液：a) 用冰水/有機溶劑稀釋的處理；b) 濃縮至乾燥，隨後是用冰水/有機溶劑稀釋後的處理；或c) 將粗殘餘物用冰水稀釋，超音波處理，並且允許漿液升溫至室溫。藉由過濾收集所得灰色/深色固體，吸乾，溶解在THF（20 mL）中，通過celite®/矽膠墊過濾，並且用過THF洗滌墊。隨後，藉由反相柱層析法或藉由正相矽膠快速柱層析法純化粗材料，從而提供相應炔基取代的類似物（產率：25%-69%），化合物704或710。IV. 使用化合物之方法 A. 疾病 / 障礙
揭露的化合物，以及其組合和/或藥物組成物可以用於藉由在體內或離體使激酶與本揭露之一種或多種化合物、或包含本揭露之一種或多種化合物的組成物接觸，來抑制RIP1激酶。揭露的一種或多種化合物、或包含揭露的一種或多種化合物的組成物還可以用於減輕、治療或預防各種疾病和/或障礙。在具體實施方式中，揭露的化合物、揭露的化合物的組合、或其藥物組成物可以用於治療其中抑制RIP1或涉及RIP1途徑係治療上有用的病症。在一些實施方式中，該化合物直接抑制RIP1激酶活性。可以根據此方法實施方式治療的疾病之實例包括與炎症、壞死、或兩者相關的疾病或障礙。在某些實施方式中，可以用本發明化合物治療的疾病係炎性障礙或免疫調控障礙，包括自體免疫性或增生性障礙。
在一個實施方式中，可以用根據本發明之一種或多種化合物、或包含根據本發明之一種或多種化合物的組成物治療的疾病選自肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）；類風濕性關節炎；I型糖尿病；炎性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；膽汁性肝硬化；多發性硬化；大皰性類天皰瘡；牛皮癬；自體免疫性肌炎；華格納氏肉芽病病；魚鱗癬；氣喘；脊柱關節炎；SoJIA；或斯蒂爾病；自體免疫性肝炎；自體免疫性肝膽疾病；自體免疫性ITP；腦血管意外；心肌梗死；過敏性疾病；慢性阻塞性肺疾病；心肌梗塞；HIV相關性失智；青光眼；弗裡德賴希共濟失調；路易體病；脊髓損傷；糖尿病神經病變；多聚麩醯胺酸（多聚Q）疾病；中風；法爾病；孟克氏病；威爾遜氏症；腦缺血；朊病毒障礙；破壞性骨障礙，例如骨吸收疾病、多發性骨髓瘤相關骨障礙；增生性障礙，例如增生性皮膚障礙；和血液障礙，例如淋巴瘤，例如何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、ABC彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、原發性皮膚T淋巴細胞瘤或慢性淋巴球性白血病；鬱積或無痛多發性骨髓瘤；或血液惡性腫瘤；白血病；急性髓性白血病（AML）；DLBCL；ABCDLBCL；慢性淋巴球性白血病（CLL）；慢性淋巴細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；柏基特氏淋巴瘤/白血病；急性淋巴球性白血病；B細胞幼淋巴球性白血病；淋巴漿細胞性淋巴瘤；骨髓增生異常綜合症（MDS）；骨髓纖維化；真性紅血球增多症；卡波西氏肉瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（WM）；脾邊緣區淋巴瘤；多發性骨髓瘤；漿細胞瘤；血管內大B細胞淋巴瘤；藥物抗性惡性腫瘤，例如JAK抑制劑抗性惡性腫瘤和依魯替尼抗性惡性腫瘤，例如依魯替尼抗性血液惡性腫瘤、依魯替尼抗性CLL和依魯替尼抗性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；急性髓細胞性白血病；慢性髓細胞性白血病；血管生成障礙，例如血管生成障礙，包括實性瘤、眼部血管新生、血管瘤，例如嬰兒血管瘤；傳染病，例如敗血症、感染性休克、和志賀氏菌病；神經退行性疾病，例如轉移性黑色素瘤、與HIV感染和CMV視網膜炎相關的神經退行，例如相關的神經認知障礙或失智、纖維化病症例如非酒精性脂肪性肝炎和心臟病症例如缺血再灌注；過敏、成人呼吸窘迫綜合症、慢性阻塞性肺疾病、血管球性腎炎、紅斑、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自體免疫性胃炎、自體免疫性嗜中性白血球減少症、血小板減少症、移植物抗宿主病、內毒素誘導的炎症反應、結核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質、萊特爾綜合症、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰腺β細胞疾病；特徵在於大量嗜中性粒細胞浸潤的疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和其他關節炎病症、腦型瘧疾、慢性肺部炎症疾病、矽肺、肺肉瘤病、移植排斥、由於感染的發熱和肌痛、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、胃灼熱、流感、慢性髓細胞性白血病；血管生成障礙，包括實性瘤；病毒疾病，包括急性肝炎病毒感染（包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎）、AIDS、ARC或惡性腫瘤、皰疹；中風；心肌缺血；中風心臟病發作中的缺血；器官缺氧；血管增生；心臟和腎臟再灌注損傷；心臟肥大；凝血酶誘導的血小板聚集；內毒素血症和/或毒性休克綜合症；與前列腺素內過氧化酶合酶-2相關的病症；尋常天皰瘡；缺血再灌注損傷，包括由中風引起的腦缺血再灌注損傷、由心肌梗死引起的心臟缺血再灌注損傷；多系統萎縮；帕金森疊加綜合症；額顳葉失智；顱內出血；腦出血；進行性肌肉萎縮；假延髓性麻痹；進行性延髓性麻痹；脊髓性肌萎縮；遺傳性肌萎縮；周圍神經病；進行性核上性麻痹；皮質基底節變性；脫髓鞘病；脊椎關節炎；全身性發作幼年特發性關節炎（SoJIA）；全身性紅斑狼瘡（SLE）；肖葛籣綜合症；抗磷脂綜合症（APS）；原發性硬化性膽管炎（PSC）；腎移植；手術；急性腎損傷（AKI）；全身性炎症反應綜合症（SIRS）；腦血管意外（CVA）；肺肉瘤病；介白素-1轉化酶(ICE，也稱為半胱天冬酶-1)相關的發熱綜合症；慢性阻塞性肺疾病（COPD）；牙周炎；NEMO缺陷綜合症（F-κ-B必需調節基因（也稱為IKKγ或IKKG）缺陷綜合症）；血液和實體器官惡性腫瘤；溶酶體貯積病；青光眼；脊柱關節炎；視網膜變性疾病；視網膜缺血/再灌注損傷；腎缺血再灌注損傷；炭疽致死毒素誘導的敗血性休克；LPS誘導的細胞死亡；傳染性腦病；腦炎；自體免疫性葡萄膜視網膜炎；巨細胞動脈炎；局限性腸炎；肉芽腫性腸炎；遠端回腸炎；節段性回腸炎；末端回腸炎；胰島素依賴型糖尿病；硬皮病；全身性紅斑狼瘡；黃斑水腫；糖尿病性視網膜病；中心性暈輪狀脈絡膜營養不良；貝斯特疾病；成人卵黃狀疾病；模式性營養不良；近視性變性；中心性漿液視網膜病；斯塔加特氏病；錐體-桿體營養不良；北卡羅來納州營養不良；感染性視網膜炎；炎症性視網膜炎；眼色素層炎；中毒性視網膜炎和光誘導毒性；黃斑水腫；糖尿病性視網膜病；中心性暈輪狀脈絡膜營養不良；貝斯特疾病；成人卵黃狀疾病；模式性營養不良；視神經損傷；視神經炎；視神經病變；糖尿病性視網膜病；視網膜中央動脈阻塞；缺血性視神經病變，例如動脈炎性或非動脈炎性前部缺血性神經病變和後部缺血性視神經病變；壓迫性視神經病變；浸潤性視神經病變；外傷性視神經病變；線粒體視神經病變，例如利伯氏視神經病變；營養視神經病變；中毒性視神經病變和遺傳性視神經病變；顯性視神經萎縮；貝氏綜合症；克羅伊茨費爾特-雅各病）；進行性核上性麻痹；遺傳性痙攣性輕癱；蛛網膜下腔出血；圍產期腦損傷；亞臨床腦損傷；脊髓損傷；缺氧性-缺血性腦損傷；局灶性腦缺血；全腦缺血；和低氧性缺氧；由腹膜透析液（PDF）和PD相關副作用引起的腹膜破損；腎小球疾病；腎小管間質性疾病；梗阻；多囊腎病）；局灶性腎小球硬化；免疫複合物腎病；肝細胞癌；胰臟癌；泌尿外科癌症；膀胱癌；大腸直腸癌；結腸癌；乳癌；前列腺癌；腎臟癌；甲狀腺癌；膽囊癌；腹膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；胃癌；子宮內膜癌；食道癌；頭頸癌；神經內分泌癌；CNS癌；腦瘤，例如膠質瘤、間變性少突膠質細胞瘤、成人多形性神經膠質母細胞瘤、和成人間變性星形細胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤；視網膜母細胞瘤；神經母細胞瘤；腹腔積液；惡性胸腔積液；間皮瘤；維爾姆斯瘤；滋養層腫瘤；血管外皮細胞瘤；黏液樣癌；圓細胞癌；鱗狀細胞癌；食管鱗狀細胞癌；口腔癌；外陰癌；腎上腺皮質的癌；產生ACTH的腫瘤；淋巴瘤；和白血病；呼吸道感染病毒，例如流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼腸孤病毒等；皰疹病毒引起的帶狀皰疹；輪狀病毒引起的腹瀉；病毒性肝炎；AIDS；細菌感染性疾病，例如蠟狀芽孢桿菌、副溶血弧菌、腸出血性大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、MRS A、沙門氏菌、肉毒桿菌、假絲酵母；佩吉特氏病；軟骨發育不全；骨軟骨炎；甲狀旁腺功能亢進症；成骨不全症；先天性磷酸酶過低症；纖維瘤性病變；纖維性發育不良；骨更新；溶骨性骨疾病；牙周病；治療創傷後骨手術；治療修復後關節手術；治療整形後骨手術；治療牙科後手術；骨化療治療或骨放療治療；骨癌；脆弱的粥樣硬化斑塊障礙；閉塞性障礙；狹窄；冠狀動脈障礙；外周動脈障礙；動脈閉塞；動脈瘤形成；創傷後動脈瘤形成；再狹窄；術後移植物閉塞；自體免疫性特發性血小板減少性紫癜（自體免疫性ITP）；膜性腎炎；自體免疫甲狀腺炎；冷和熱凝集素病；埃文斯綜合症；溶血性尿毒癥綜合症/血栓性血小板減少性紫癜（HUS/TTP）；和尋常天皰瘡。
在另一個實施方式中，可以用根據本發明之一種或多種化合物、或包含根據本發明之一種或多種化合物的組成物治療的疾病選自肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、脊髓性肌萎縮、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、I型糖尿病、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膽汁性肝硬化、眼色素層炎；多發性硬化；大皰性類天皰瘡；類肉瘤病；牛皮癬；自體免疫性肌炎；華格納氏肉芽病病；魚鱗癬；格雷夫斯眼病；氣喘；骨髓排斥；器官移植排斥；移植物抗宿主病；炎性障礙或免疫調節障礙；器官或組織的移植；藉由移植帶來的移植物抗宿主病；自體免疫綜合症；類風濕性關節炎；全身性紅斑狼瘡；橋本氏甲狀腺炎；多發性硬化；系統性硬化；全身性炎症反應綜合症；重症肌無力；I型糖尿病；眼色素層炎；後眼色素層炎；變態反應性腦脊髓炎；血管球性腎炎；感染後自體免疫性疾病；風濕熱；感染後血管球性腎炎；炎症性和增生性皮膚疾病；牛皮癬；異位性皮炎；接觸性皮炎；濕疹性皮炎；脂溢性皮炎；扁平苔癬；天皰瘡；大皰性類天皰瘡；大皰性表皮松解；蕁麻疹；血管性水腫；血管炎；紅斑；皮膚嗜酸性粒細胞增多；紅斑狼瘡；痤瘡；斑禿；角膜結膜炎；春季結膜炎；與白塞氏病相關的眼色素層炎；角膜炎；皰疹性角膜炎；圓錐形角膜；角膜上皮營養不良；角膜白斑；眼天皰瘡；角膜侵蝕性潰瘍；鞏膜炎；格雷夫斯氏眼病變；伏格特-小柳-原田三氏綜合症；類肉瘤病；花粉過敏；可逆阻塞性氣道疾病；支氣管氣喘；變應性氣喘；內因性氣喘；外源性氣喘；塵埃性氣喘；慢性或根深氣喘；晚期氣喘和氣道高反應；支氣管炎；胃潰瘍；由缺血性疾病和血栓引起的血管損傷；缺血性腸病；缺血再灌注損傷；炎性腸病；壞死性小腸結腸炎；與熱燒傷有關的腸道病變；乳糜瀉；直腸炎；嗜酸細胞性胃腸炎；肥大細胞增多症；潰瘍性結腸炎；偏頭痛；鼻炎；濕疹；間質性腎炎；肺出血腎炎綜合症；溶血性尿毒癥綜合症；糖尿病性腎病；多發性肌炎；格林-巴厘綜合症；美尼爾氏病；多發神經炎；多神經炎；單神經炎；神經根病；甲狀腺機能亢進；巴塞多氏病；純紅血球發育不全；再生障礙性貧血；再生不良性貧血；特發性血小板減少性紫癜；自體免疫性溶血性貧血；粒性白血球缺乏症；惡性貧血；巨成紅血球性貧血；紅血球發生不能；骨質疏鬆症；類肉瘤病；纖維化肺；特發性間質性肺炎；皮肌炎；尋常性白斑病；尋常性魚鱗癬；光變應性敏感；皮膚T細胞淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病；動脈硬化；動脈粥樣硬化；主動脈炎綜合症；結節性多動脈炎；心肌病或心肌梗死；硬皮病；系統性硬皮病；抗磷脂綜合症；華格納氏肉芽病；肖葛籣綜合症；肥胖病；嗜酸性筋膜炎；齒齦、牙周組織、牙槽骨、牙骨質的病變；血管球性腎炎；男性型脫髮；藉由預防脫毛或提供頭髮發生和/或促進頭髮生成和頭髮生長的老年性脫髮；肌肉萎縮症；膿皮病和塞紮裡氏綜合症；愛迪生氏病；器官保存後發生的缺血再灌注損傷；移植或缺血性疾病；內毒素休克；假膜性結腸炎；由藥物或輻射引起的結腸炎；缺血性急性腎功能不全；慢性腎功能不全；由肺氧或藥物引起的毒素病；肺癌；肺氣腫；白內障；鐵塵肺；色素性視網膜炎；視網膜變性；視網膜脫離；老年性黃斑點退化；玻璃體疤痕；角膜鹼性燒傷；皮炎多形性紅斑；線性IgA大皰性皮炎；頑固性皮炎；齒齦炎；牙周炎；敗血症；胰腺炎；由環境污染引起的疾病；衰老；致癌作用；癌轉移和低氣壓病；由組胺或白三烯-C4釋放引起的疾病；白塞氏病；自體免疫性肝炎；原發性膽汁性肝硬化；硬化性膽管炎；肝部分切除；急性肝壞死；毒素引起的壞死；病毒性肝炎引起的壞死；休克引起的壞死；缺氧症引起的壞死；乙型病毒性肝炎；非甲型/非乙型肝炎；肝硬化；酒精性肝病；酒精性肝硬變；酒精性脂肪性肝炎；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；自體免疫性肝膽疾病；對乙醯胺基酚毒性；肝毒性；肝功能衰竭；暴發性肝功能衰竭；晚發性肝功能衰竭；「慢加急」肝功能衰竭；慢性腎臟疾病；腎臟損害/損傷；由腎炎引起的腎臟損害/損傷；由腎移植引起的腎臟損害/損傷；由手術引起的腎臟損害/損傷；由腎毒性藥物的投與引起的腎臟損害/損傷；由急性腎損傷引起的腎臟損害/損傷；化療效果增加；巨細胞病毒感染；HCMV感染；AIDS；癌症；老年性失智；巴金森氏病；創傷；或慢性細菌感染；介白素-1轉化酶相關的相關的發熱綜合症；腫瘤壞死因子受體相關週期性綜合症；NEMO缺陷綜合症；HOIL-1缺陷；線性泛素鏈組裝複合物缺陷綜合症；溶酶體貯積病；高謝病；GM2神經節苷脂貯積病；α-甘露糖苷貯積症；天冬胺醯葡糖胺尿症；膽固醇酯貯積病；慢性胺基己糖苷酶A缺乏症；胱胺酸貯積症；達農病；法布裡病；法伯病；岩藻糖苷貯積症；半乳糖涎酸貯積症；GM1神經節苷脂貯積病；黏脂貯積症；嬰兒游離唾液酸貯積病；幼年胺基己糖苷酶A缺乏症；克拉伯病；溶酶體酸性脂肪酶缺乏症；異染性腦白質營養不良；黏多糖貯積症障礙；多種硫酸酯酶缺乏症；尼曼-皮克病；神經元蠟樣脂褐質沈積症；龐貝氏病；緻密性成骨不全症；山德霍夫氏病；辛德勒疾病；唾液酸貯積病；泰-薩二氏病；沃爾曼病；亨廷頓病；巴金森氏病；良性或惡性腫瘤；實性瘤；腦癌；腎癌；肝癌；腎上腺癌；膀胱癌；乳癌；胃癌；胃腫瘤的癌；卵巢癌；大腸癌；直腸癌；前列腺癌；胰臟癌；肺癌；陰道癌；子宮頸癌；睾丸癌；泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌；皮膚癌；骨癌；甲狀腺癌；肉瘤；惡性膠質瘤；神經母細胞瘤；多發性骨髓瘤；胃腸癌；大腸癌；結腸直腸腺瘤；頭頸腫瘤；表皮增生；牛皮癬；前列腺增生；瘤形成；上皮性瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；鱗狀細胞癌；大細胞癌；非小細胞肺癌；淋巴瘤；何杰金氏淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤；乳癌；濾泡性癌；未分化癌；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑色素瘤；IL-1驅動的障礙；MyD88驅動的障礙；ABC彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；原發性皮膚T淋巴細胞瘤；慢性淋巴球性白血病；鬱積多發性骨髓瘤；無痛多發性骨髓瘤；血液惡性腫瘤；白血病；急性髓性白血病（AML）；DLBCL；ABC DLBCL；慢性淋巴球性白血病（CLL）；慢性淋巴細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；柏基特氏淋巴瘤/白血病；急性淋巴球性白血病；B細胞幼淋巴球性白血病；淋巴漿細胞性淋巴瘤；骨髓增生異常綜合症（MDS）；骨髓纖維化；真性紅血球增多症；卡波西氏肉瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（WM）；脾邊緣區淋巴瘤；多發性骨髓瘤；漿細胞瘤；血管內大B細胞淋巴瘤；藥物抗性惡性腫瘤；JAK抑制劑抗性惡性腫瘤；依魯替尼抗性惡性腫瘤；依魯替尼抗性血液惡性腫瘤；依魯替尼抗性CLL；或依魯替尼抗性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
在一個實施方式中，本揭露之化合物可以用於減緩衰老的結果的發作。例如，本發明化合物減少了與高齡相關的加劇的慢性炎症（「炎性衰老」）。舉例來說，無數症狀和病症與炎性衰老相關，可以用本發明化合物治療的此類病症包括神經退行性障礙（例如巴金森氏病和阿茲海默氏症）、造血組織腫瘤和骨髓增生性障礙。可以用本發明化合物治療或緩解的另外的病症包括以下文獻描述的那些：Franceschi C、Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases [慢性炎症（炎性衰老）及其對衰老相關疾病的潛在推動].J Gerontol A Biol Sci Med Sci . [老年醫學雜誌，系列A，生物科學和醫學科學]，2014; 69 Suppl 1: S4-S9。在另一方面，本發明化合物可以用於減小對於生殖系統的衰老作用。例如，RIP1傳訊誘導的壞死已經涉及生殖器官的衰老，Li 等人，eLife 2017; 6: e27692和Chaudhary等人，Journal of Biomedical Science [生物醫學雜誌] (2019) 26: 11，因此本發明化合物可以用於治療與衰老相關的症狀，例如降低的睾酮水平、降低的能育性和前列腺增生。
對於具體實施方式，向患有，或潛在發展異位性皮炎的受試者投與根據本發明之至少一種化合物、或包含至少一種化合物的組成物。在另一個具體實施方式中，向患有，或潛在發展類風濕性關節炎的受試者投與根據本發明之至少一種化合物、或包含至少一種化合物的組成物。在另一個具體實施方式中，向患有，或潛在發展僵直性脊柱炎的受試者投與根據本發明之至少一種化合物、或包含至少一種化合物的組成物。在另一個具體實施方式中，向患有，或潛在發展骨髓增生異常綜合症的受試者（例如患有骨髓纖維化或真性紅血球增多症的受試者）投與根據本發明之至少一種化合物、或包含至少一種化合物的組成物。
可以使用揭露的化合物、揭露的化合物的組合、其藥物組成物治療的過敏性障礙之實例包括但不限於氣喘（例如變應性氣喘、過敏性氣喘、特應性支氣管IgE介導的氣喘、非變應性氣喘、支氣管氣喘、非過敏性氣喘、特發性氣喘、真氣喘、由病理生理紊亂引起的內因性氣喘、未知或不明顯原因引起的特發性氣喘、肺氣腫氣喘、運動誘發的氣喘、情緒誘發的氣喘、由環境因素引起的外源性氣喘、冷空氣誘發的氣喘、職業性氣喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起或與之相關的感染性氣喘、早期氣喘、氣喘嬰兒綜合症、毛細支氣管炎、咳嗽變異性氣喘或藥物性氣喘）、過敏性支氣管肺麯黴病（ABPA）、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管運動性鼻炎、鼻液倒流、膿性或非膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎、以及篩骨、額骨、上頜骨、或蝶骨竇炎。
類風濕性關節炎係可以用本發明化合物治療的障礙的另一個實例。類風濕性關節炎（RA）典型地導致腫脹、疼痛、運動損失和全身目標關節的壓痛。RA的特徵在於密集淋巴細胞的慢性發炎性滑膜。典型地一個細胞層厚的滑膜變成強烈細胞，並假定為與淋巴組織相似的形式（包括樹突狀細胞、T細胞、B細胞和NK細胞、巨噬細胞和漿細胞簇）。此過程以及包括形成抗原-免疫球蛋白複合物的大量免疫病理學機制最終導致關節的完整性破壞，該破壞導致關節處或附近畸形、功能永久喪失和/或骨侵蝕。揭露的化合物、揭露的化合物的組合或其藥物組成物可以用於治療、減輕或預防任何一個、幾個或所有的該等RA症狀。因此，在RA的上下文中，當實現通常與RA相關的任何症狀的降低或減輕時，化合物被認為提供治療益處，而不管治療是否導致對下面的RA的聯合治療和/或循環類風濕因子（「RF」）之量減少。
美國風濕病學會（ACR）已經制定了定義RA的改善和臨床緩解之標準。一旦此類參數、ACR20（ACR標準為20%的臨床改善）要求在拉伸和腫脹關節計數中改善20%，以及以下5個參數中的3個改善20%：患者整體評價、醫師整體評價、患者疼痛評價、殘疾程度和急性期反應物水平。該等標準分別在ACR50和ACR70中提高了50%和70%。其他標準包括Paulu的標準和放射學進展（如Sharp評分）。
在一些實施方式中，當患者展現ACR20時，經受RA的患者獲得治療益處。在具體實施方式中，可以實現ACRC50或甚至ACR70的ACR改善。B. 配製和投與
包含本揭露之一種或多種活性化合物的藥物組成物可以藉由任何適合之方法，例如混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、封裝、包埋或凍乾過程來製造。可以使用一種或多種生理上可接受的賦形劑（例如稀釋劑、載劑、或助劑）、一種或多種佐劑、或其組合配製該等藥物組成物，以提供藥學上可使用的製劑。
可以將一種或多種活性化合物本身配製為藥物組成物，或配製為以下形式：其藥學上可接受的鹽、立體異構物、N-氧化物、互變異構物、水合物、溶劑化物、同位素、或前驅藥。典型地，此類鹽比對應的游離酸和鹼更易溶於水溶液，但是也可以形成比對應的游離酸和鹼具有更低的溶解度的鹽。
本揭露之藥物組成物可以採取幾乎任何適於投與的模式，包括例如局部、眼部、口服、經頰、全身、鼻內、注射（如腹腔內或靜脈內）、透皮、直腸、陰道等，或採取適合藉由吸入或吹入投與的形式。
對於局部投與來說，該一種或多種活性化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構物、N-氧化物、互變異構物、水合物、溶劑化物、同位素、或前驅藥可以配製為如本領域熟知的溶液、凝膠、軟膏、乳膏、懸浮液等。
系統性配製物包括為藉由注射（例如皮下、靜脈內、肌內、鞘內或腹膜內注射）投與而設計的那些，連同為經皮、穿黏膜、口服或肺部投與而設計的那些。
有用的可注射的製劑包括水性或油性媒劑中的一種或多種活性化合物的無菌懸浮液、溶液或乳液。該等藥物組成物還可以包含配製劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。用於注射的該等配製物能以單位劑型存在，例如，在安瓿瓶或在多劑量容器中，並且可以包含添加的防腐劑。
可替代地，在使用之前，可注射的配製物能以用於與適合的媒劑複水的粉末形式提供，該媒劑包括但不限於無菌的、熱原自由水、緩衝劑、葡萄糖溶液等。為此，該一種或多種活性化合物可以藉由任何本領域已知的技術（例如冷凍乾燥）來乾燥，並且在使用之前進行複水。
對於穿黏膜給予，在該配製物中使用適合有待滲透的障礙的滲透劑。此類滲透劑係本領域已知的。
對於口服投與，藥物組成物可以採取以下形式：例如藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑（例如結合劑（例如預膠凝玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、或羥丙基甲基纖維素）；填充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）；崩散劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉）；和/或潤濕劑（例如十二烷基硫酸鈉））製備的錠劑、片劑或膠囊。該等片劑可以藉由本領域中熟知之方法例如用糖、膜或腸溶包衣來包衣。
用於口服投與的液體製劑可以採取以下形式：例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液，或它們可以作為一種在使用前用水或其他適合的媒劑進行化合的乾燥產品而存在。此類液體製劑可以藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑（例如懸浮劑（例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒劑（例如杏仁油、油酯類、乙醇、cremophore™或分餾植物油）；以及防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸））來製備。該等製劑還可以酌情包含緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑以及甜味劑。
如所熟知的，用於口服投與的製劑可以進行適合地配製以給出該活性化合物的受控釋放。
對於口腔含化投與，該等藥物組成物可以採取以常規方式配製的片劑或錠劑的形式。
對於直腸和陰道給予途徑來說，該一種或多種活性化合物可以配製為包含常規栓劑基質（例如可可脂或其他甘油酯）的溶液（用於滯留型灌腸劑）栓劑或軟膏。
對於鼻內投與或藉由吸入或吹入投與，該一種或多種活性化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構物、N-氧化物、互變異構物、水合物、溶劑化物、同位素、或前驅藥可以使用適合的推進劑從加壓包裝或噴霧器中以噴霧劑的形式便利地被遞送，該推進劑係例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他適合的氣體。在增壓式氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供閥以遞送計量的量來確定。可以配製用於在一個吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥筒（例如包括明膠的膠囊和藥筒），該等膠囊或藥筒包含該化合物和一種適合的粉末基質（例如乳糖或澱粉）的粉末混合物。
適合於使用商業上可獲得的鼻內噴霧裝置的鼻內給予的水性懸浮液製劑的具體實例包括以下成分：活性化合物（0.5 20 mg/ml）；苯紮氯銨（0.1 0.2 mg/mL）；聚山梨醇酯80（TWEEN® 80；0.5 5 mg/ml）；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素（1 15 mg/ml）；苯乙醇（1 4 mg/ml）；和葡萄糖（20 50 mg/ml）。最終懸浮液的pH可以調節至從約pH 5至pH 7的範圍，典型的pH係約5.5的pH。
適合於經由吸入投與化合物的水性懸浮液的另一具體實例含有20 mg/mL的揭露的一種或多種化合物、1%（v/v）聚山梨醇酯80（TWEEN® 80）、50 mM檸檬酸和/或0.9%氯化鈉。
對於眼部投與，該一種或多種活性化合物可以配製成適合於向眼睛投與的溶液、乳液、懸浮液等。適合於向眼睛投與化合物的各種媒劑係本領域已知的。具體的非限制性實例描述在美國專利案號6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150；和4,738,851中，將其藉由引用結合在此。
對於延長遞送，該一種或多種活性化合物可以配製成用於藉由植入或肌內注射投與的貯庫製劑。該活性成分可以與適合的聚合物或疏水性材料（例如，作為在可接受的油中的乳液）或離子交換樹脂一起配製，或被配製成微溶的衍生物，例如被配製成微溶的鹽。可替代地，可以使用製造為緩慢釋放一種或多種活性化合物用於經皮吸收的黏著盤或貼片的透皮遞送系統。為此，滲透促進劑可以用於促進一種或多種活性化合物的透皮滲透。適合的透皮貼劑描述在例如，美國專利案號5,407,713；5,352,456；5,332,213；5,336,168；5,290,561；5,254,346；5,164,189；5,163,899；5,088,977；5,087,240；5,008,110；和4,921,475中，將其藉由引用結合在此。
可替代地，可以採用其他藥物遞送系統。脂質體和乳液係可以用於遞送該一種或多種活性化合物的遞送媒劑的熟知的實例。還可以採用某些有機溶劑（如二甲亞碸（DMSO）），儘管通常是以更大的毒性為代價。
如果需要，藥物組成物可以呈現於包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可以包括含有一種或多種活性化合物的一個或多個單位劑型。包裝可以例如包括金屬或塑膠箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可以附有投與說明書。
存在若干方法用於跨越血腦屏障轉運分子。該等方法包括但不限於物理方法、基於脂質之方法、和基於受體和通道之方法。跨越血腦屏障轉運化合物的物理方法包括但不限於完全規避血腦屏障、和/或在血腦屏障中產生開口。規避方法包括但不限於直接注射（例如Papanastassiou等人，Gene Therapy [基因療法]，9: 398-406, 2002）、間質輸注/對流增強的遞送（Bobo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. [美國國家科學院院刊]，91: 2076-2080, 1994）、和在腦中植入遞送裝置（參見例如Gill等人，Nature Med. [自然醫學]，9: 589-595, 2003.）。血腦屏障中的開口包括但不限於超音波、滲透壓（例如藉由投與高滲甘露醇和透化，藉由例如緩激肽或透化劑A-7（參見例如美國專利案號5,112,596、5,268,164、5,506,206、和5,686,416））。還可以將化合物包封在脂質體中，該脂質體偶合至結合血腦屏障的血管內皮上的受體的抗體結合片段。
對於某些實施方式，可以藉由輸注到CNS的流體貯器中或藉由彈丸注射，連續地投與化合物。可以使用留置導管和連續投與手段（例如泵），或藉由植入緩釋媒劑，投與化合物。例如，可以通過長期植入的插管，或在滲透微型泵的幫助下長期輸注，注射化合物。皮下的泵可以將化合物遞送至腦室。C. 劑量
揭露的化合物、藥物組成物、或或揭露的化合物的組合將通常以有效實現預期的結果的量來使用，例如以有效抑制RIP1激酶和/或有效治療預防、或緩解具體病症的量。該一種或多種揭露的化合物或其藥物組成物，可以在治療上進行投與以實現治療益處，或在預防上進行投與以實現預防益處。治療益處意指正在治療的潛在障礙的根除或緩解和/或與該潛在障礙相關的一種或多種症狀的根除或緩解，這樣使得儘管該患者可能仍被這種潛在障礙所折磨，但是該患者在感覺或病症上報告減輕。例如，向患有過敏症的患者投與化合物，不但當這種潛在的變應性反應被根除或緩解時，而且當該患者在暴露於過敏原後與過敏症相關的症狀的嚴重性或持續時間上報告減少時提供治療益處。作為另一個實例，在氣喘的上下文中的治療益處包括在氣喘發作開始後的呼吸改善或氣喘發作的頻率或嚴重性的降低。無論是否實現了改善，治療益處還包括該疾病的進展的停止或放慢。
如由熟悉該項技術者已知的，揭露的化合物的較佳的劑量可以取決於各種因素，包括正被治療的患者或受試者的年齡、體重、總體健康、和病症的嚴重性。當藉由吸入投與時，劑量也可能需要調整以適應個體的性別和/或個體的肺容量。也可以調整劑量以適應患有多於一種病症的個體或具有影響肺容量和正常呼吸能力的另外的病症（例如肺氣腫、支氣管炎、肺炎、呼吸窘迫綜合症、慢性阻塞性肺疾病、和呼吸道感染）的個體。揭露的一種或多種化合物或其藥物組成物的劑量和投與頻率還將取決於該一種或多種揭露的化合物是否配製用於治療病症的急性發作或用於障礙的預防性治療。熟悉該項技術者將能夠針對具體個體確定最佳劑量。
對於預防性投與，可以將該揭露的化合物、揭露的化合物的組合、或其藥物組成物投與至處於發展先前描述的病症之一的風險的患者或受試者。例如，如果不知道患者或受試者對具體的藥物是否過敏，可以在投與該藥物之前投與該揭露的化合物、揭露的化合物的組合、或其藥物組成物以避免或減輕對該藥物的過敏反應。可替代地，可以使用預防性投與以避免或減輕被診斷為該潛在的障礙的患者的症狀的發作。例如，在過敏原的預期暴露之前，可以向過敏症受害者投與一種或多種揭露的化合物、或其藥物組成物。還可以將揭露的化合物、揭露的化合物的組合、或其藥物組成物向健康個體預防性地投與以預防該障礙的發作，該健康個體反復暴露於上述疾病之一已知的藥劑。例如，可以將揭露的化合物、揭露的化合物的組合、或其藥物組成物投與給反復暴露於已知引起過敏的過敏原（如膠乳）的健康個體，以試圖防止個體發展過敏症。可替代地，可以在參加引發氣喘發作的活動之前向患有氣喘的患者投與揭露的化合物、揭露的化合物的組合、或其藥物組成物以減輕氣喘發作的嚴重性或完全避免氣喘發作。
可以最初從體外測定中估計有效劑量。例如，可以配製用於受試者的初始劑量以實現如在體外測定中測量的等於或高於特定化合物的IC50 或EC50 的活性化合物的循環血液或血清濃度。考慮特定化合物的生體可用率，可以計算劑量以實現這樣的循環血液或血清濃度。Fingl和Woodbury，「General Principles」[一般原則]，在：Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics [藥物治療基礎]，第1章，第1-46頁，Pergamon Press [培格曼出版社]，以及其中引用的參考文獻，提供了關於有效劑量的另外的指導。
在一些實施方式中，所揭露的化合物具有從大於0至20 µM（如從大於0至10 µM、從大於0至5 µM、從大於0至1 µM、從大於0至0.5 µM、從大於0至0.1 µM、或從大於0至0.05 µM）的EC50 。
也可以從體內數據（如動物模型）估計初始劑量。用於測試化合物治療或預防上述各種疾病的療效的動物模型係本領域中熟知的。適合的超敏反應或過敏反應的動物模型描述在：Foster，(1995) Allergy [過敏]，50（增刊21）：6-9、討論34-38；以及Tumas等人，（2001）, J. Allergy Clin. Immunol. [過敏臨床免疫學雜誌] 107 (6): 1025-1033中。適合的過敏性鼻炎的動物模型描述在：Szelenyi等人，(2000), Arzneimittelforschung [藥物研究] 50 (11): 1037-42；Kawaguchi等人 (1994), Clin. Exp. Allergy [臨床與實驗變態反應] 24 (3): 238-244；以及Sugimoto等人，(2000)，Immunopharmacology [免疫藥理學] 48 (1): 1-7中。熟悉該項技術者可以調整這樣的資訊以確定適合於人類投與的劑量。
在一些實施方式中，可以使用適合確定RIP1活性的測定。此類測定方法可以用於評估本文揭露的化合物實施方式的功效，和/或可以用於確定可以提供所需功效的化合物實施方式的量/劑量。在一些實施方式中，該測定可以是評估化合物實施方式抑制RIP1的能力的ADP-Glo™測定。在其他實施方式中，可以進行使用小鼠和/或人細胞（例如U937和/或L929細胞）壞死測定的全細胞測定，從而確定可以用於人體內研究的化合物的有效劑量。使用全細胞測定，可以在體外背景下評估針對人和/或鼠RIP1的化合物的活性，然後這允許熟悉該項技術者確定用於體內使用的安全並且有效的劑量。可以用於評估本文描述的化合物實施方式治療涉及RIP1的疾病或病症的活性的仍另一個測定係急性低體溫小鼠模型，它評估了化合物抑制TNF-α誘導的低體溫的能力。該等測定中的每一個，和來自使用該等測定的不同結果詳細描述於本揭露之實例部分中。
揭露的化合物的劑量將典型地在從大於0 mg/kg/天（例如0.0001 mg/kg/天或0.001 mg/kg/天或0.01 mg/kg/天）高達至少約100 mg/kg/天的範圍內。更典型地，該劑量（或有效量）可以在至少每天一次給予的從約0.0025 mg/kg至約1 mg/kg的範圍內，如從0.01 mg/kg至約0.5 mg/kg、或從約0.05 mg/kg至約0.15 mg/kg。總日劑量典型地在每天從約0.1 mg/kg至約5 mg/kg或至約20 mg/kg的範圍內，如每天從0.5 mg/kg至約10 mg/kg或從每天約0.7 mg/kg至約2.5 mg/kg。除了其他因素之外，劑量可以更高或更低，取決於該揭露的化合物的活性、其生體可用率、投與方式以及以上討論的各種因素。
可以針對個體調整劑量和劑量間隔，以提供足以維持治療或預防效果的揭露的化合物的血漿水平。例如，化合物可以每天一次、每天多次、每週一次、每週多次（例如每隔一天）、每月一次、每月多次或每年一次投與，除其他事物以外，這取決於投與方式、正被治療的具體適應症、以及處方醫師的判斷。無需過度的實驗，熟悉該項技術者能夠最優化有效的局部劑量。
包含一種或多種揭露的化合物的藥物組成物典型地包含從大於0至高達99%的揭露的一種或多種化合物、和/或其他治療劑（按質量百分比）。更典型地，包含一種或多種揭露的化合物的藥物組成物包含從約1至約20總重量百分比的揭露的化合物和其他治療劑，以及從約80至約99重量百分比的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，該藥物組成物可以進一步包含佐劑。
較佳的是，揭露的化合物、揭露的化合物的組合、或其藥物組成物將提供治療或預防益處而不引起實質的毒性。揭露的化合物的毒性可以使用標準製藥程序進行確定。在毒性和治療（或預防）作用之間的劑量比率係治療指數。展現高的治療指數的揭露的化合物係較佳的。V. 實例 實例 1
可以使用在以上方案中說明的適合的起始化合物（例如化合物200 或化合物206 ）製備本揭露之化合物。在方案6A中說明了用於製備化合物200 的代表性方法，並且在方案6B中說明了用於製備化合物206 的代表性方法。
Figure 02_image839
方案 6A
Figure 02_image841
方案 6B
3-(S )-N - 三苯甲基 - 胺基 -7- 溴 -5- 甲基 -4- 氧苯并氧雜吖庚因（ 200 ）的光譜表徵： 1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41-7.38 (6H, m, C(C6 H5 )3的6H), 7.25-7.15 (10H, m, 氧苯并氧雜吖庚因（oxobenzoxazapine）H-8, C(C6 H5 )3 的9H), 7.00 (1H, d, J 2.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-6), 6.91 (1H, d, J 8.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-9), 4.50 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.37 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 3.53 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 3.30 (1H, br s, NH), 2.87 (3H, s, NCH3 )。
以下提供了製備本文揭露的代表性化合物的表徵數據和具體方法。實例 2
Figure 02_image843
(S )-7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -3-( 三苯甲基胺基 )-2,3- 二氫苯并 [b ][1,4] 氧氮呯 -4(5H )- 酮的合成： 將溴氧雜吖庚因（0.210 g, 0.410 mmol, 1.0 當量）碳酸鉀（0.566 g, 4.101 mmol, 10.0當量）和碘化銅(I)（0.008 g, 0.041 mmol, 0.1當量）在二甲基甲醯胺（3.0 mL）中的混合物藉由鼓泡氬氣五分鐘脫氣。添加2-甲基-2-羥基丁-3-炔（0.052 g, 0.060 mL, 0.615 mmol, 1.5當量）和四(三苯基膦)鈀（0.024 g, 0.021 mmol, 0.05當量），並且密封反應，之後在微波中加熱至120°C持續1小時。將反應在EtOAc（80 mL）和水（80 mL）之間分配。將有機物用鹽水（80 mL）、水（80 mL）和鹽水（80 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並在減壓下濃縮。MPLC（10→80% EtOAc-己烷）產生起始材料（0.091 g）和呈無色油的標題化合物 （0.079 g）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40-7.38 (6H, m, C(C6 H5 )3 的6H), 7.24-7.7.14 (9H, m, C(C6 H5 )3 的9H), 7.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-8), 6.96 (1H, d, J 8.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-9), 6.95 (1H, d, J 2.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-6), 4.48 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.37 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 3.55 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 2.78 (3H, s, NCH3 ), 1.62 (6H, s, C(CH3 )2 )；m/z : 555 [M+K]+ , 243 [C(C6 H5 )3 ]+ 。
Figure 02_image845
三苯甲基基團的去保護： 向三苯甲基保護的胺（0.079 g, 0.153 g, 1.0當量）在二㗁𠮿（2.0 mL）中的溶液中添加氯化氫的溶液（0.15 mL的在二㗁𠮿中的4M溶液，0.614 mmol，4.0當量）。將反應在室溫下攪拌6小時，之後濃縮至乾燥，從而獲得白色固體，其無需純化即可使用；m/z : 275 [M+H]+ 。實例 3
Figure 02_image847
乙基 (S ,E )-3-(3-(( 三級 丁基氧基羰基 ) 胺基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b ][1,4] 氧氮呯 -7- 基 ) 丙烯酸酯的合成： 向三級 丁基(S )-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b ][1,4]氧氮呯-3-基)胺基甲酸酯（0.500 g, 1.35 mmol, 1.0當量）在二甲基甲醯胺（8 mL）中的懸浮液藉由鼓泡氬氣五分鐘脫氣。添加丙烯酸乙脂（0.270 g, 0.29 mL, 2.70 mmol, 2.0當量）和三乙胺（0.272 g, 0.37 mL, 2.0當量），隨後是四(三苯基膦)（0.156 g, 0.14 mmol, 0.1當量）。將反應密封並且在微波中加熱至100°C持續1小時，並且加熱至120°C持續1小時。將反應在EtOAc（100 mL）和水（100 mL）之間分配。將有機物用鹽水（70 mL）、水（100 mL）和鹽水（70 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並在減壓下濃縮。柱層析法（10%→40% EtOAc-己烷）產生呈黃色泡沫的標題化合物（0.250 g, %）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.62 (1H, d, J 16.0 Hz, ArCH=CHCO), 7.35 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-8), 7.33 (1H, d, J 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-6), 7.14 (1H, d, J 8.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-9), 6.37 (1H, d, J 16.0 Hz, ArCH=CHCO), 5.49 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 4.65 (1H, dt, J 11.0, 7.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 4.57 (1H, dd, J 9.5, 7.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.27 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 4.19 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 3.41 (3H, s, NCH3 ), 1.39 (9H, s, C(CH3 )3 ), 1.34 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；m/z : 291 [M+H-CO2 -C4 H8 ]+ 。
Figure 02_image849
乙基 (S )-3-(3- 胺基 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b ][1,4] 氧氮呯 -7- 基 ) 丙酸酯的合成： 向α,β-不飽和的酯（0.25 g, 0.64 mmol, 1.0當量）在乙酸乙酯（20 mL）中的溶液添加鈀碳（0.23 g）。將反應用氫氣淨化並且在氫氣氣氛下攪拌14小時。將反應用氮氣淨化並且通過celite®過濾，用乙酸乙酯（2 x 20 mL）洗脫。將濾液在減壓下濃縮；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.04-6.82 (3H, m, 氧苯并氧雜吖庚因H-6, H-8, H-9), 5.50 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 4.61 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 4.52 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.14-4.07 (1H, m, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.12 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.36 (3H, s, NCH3 ), 2.91 (2H, t, J 7.5 Hz, ArCH2 CH2 CO的2H), 2.59 (2H, t, J 7.5 Hz, ArCH2 CH2 CO的2H), 1.37 (9H, s, C(CH3 )3 ), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；m/z : 337 [M+H-C4 H8 ]+ , 293 [M+H-CO2 -C4 H8 ]+ 。將粗材料溶解在二氯甲烷（10 mL）中。氯化氫（0.80 mL的在二㗁𠮿中的4M溶液, 3.21 mmol, 5.0當量）。將反應在室溫下攪拌14小時，之後添加另外的氯化氫溶液（0.8 mL, 5.0當量）。在另外攪拌2小時後，將反應在減壓下濃縮並且在真空中乾燥，從而獲得褐色固體。將粗材料使用而無需進一步純化；m/z : 293 [M+H]+ .實例 4
Figure 02_image851
(S ,E )-3-(5- 甲基 -4- 側氧基 -3-( 三苯甲基胺基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [b ][1,4] 氧氮呯 -7- 基 ) 丙烯醯胺的合成： 向溴氧苯并氧雜吖庚因（0.300 g, 0.586 mmol, 1.0當量）和丙烯醯胺（0.062 g, 0.879 mmol, 1.5當量）的混合物添加二甲基甲醯胺（5 mL），並且將混合物藉由鼓泡氬氣五分鐘脫氣。添加三乙胺（0.178 g, 0.24 mL, 1.758 mmol, 3.0當量），隨後是X-PhosPd G2（0.046 g, 0.059 mmol, 0.1當量），並且將反應密封，並且在微波中加熱至120°C持續1小時。將反應在EtOAc（100 mL）和NaHCO3 （100 mL）之間分配。將有機物用鹽水（80 mL）、水（100 mL）和鹽水（80 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並在減壓下濃縮。MPLC（0→10% MeOH-CH2 Cl2 ）產生呈淺黃色固體的標題化合物 （0.267 g, 91%）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (1H, d, J 15.5 Hz, ArCH=CHCO), 7.39-7.36 (7H, m, C(C6 H5 )3 的6H, 氧苯并氧雜吖庚因H-8), 7.25-7.13 (9H, m, C(C6 H5 )3 的9H), 7.01 (1H, d, J 8.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因eH-9), 6.97 (1H, d, J 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因eH-6), 6.39 (1H, d, J 15.5 Hz, ArCH=CHCO), 5.95 (2H, br s, NH2 ), 4.51 (1H, dd, J 9.5, 7.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因eH-2的1H), 4.39 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因eH-2的1H), 3.54 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 3.31 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 2.94 (3H, s, NCH3 )；m/z : 526 [M+Na]+ , 243 [C(C6 H5 )3 ]+ 。
Figure 02_image853
(S )-3-(3- 胺基 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b ][1,4] 氧氮呯 -7- 基 ) 丙醯胺的合成： 將α,β-不飽和的甲醯胺（0.267 g, 0.532 mmol, 1.0當量）在乙酸乙酯-甲醇（5 : 2, 7 mL）中的溶液用氮氣淨化，並且添加鈀碳（0.100 g）。將反應用氫氣淨化並且在氫氣氣氛下攪拌2小時。將反應用氮氣淨化並且通過celite過濾，用EtOAc（30 mL）洗脫。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二㗁𠮿（5 mL）中，並且添加氯化氫（0.66 mL的在二㗁𠮿中的4M溶液, 2.659 mmol, 5.0當量）。將反應在室溫下攪拌6小時，形成白色固體。將反應濃縮至乾燥，並且無需純化即可使用；m/z : 265 [M+H]+ 。實例 5
Figure 02_image855
(S )-7-((5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡 𠯤 -7(8H )- 基 ) 甲基 )-5- 甲基 -3-( 三苯甲基胺基 )-2,3- 二氫苯并 [b ][1,4] 氧氮呯 -4(5H )- 酮的形成： 將二㗁𠮿（4 mL）和水（2 mL）添加至溴苯并氧雜吖庚因（0.270 g, 0.527 mmol, 1.0當量）、7-((三氟-λ4 -硼烷基)甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡𠯤鉀鹽（0.180 g, 0.738 mmol, 1.4當量）和碳酸銫（0.515 g, 1.581 mmol, 3.0當量）的混合物中。藉由將氬氣鼓泡通氣十分鐘將反應脫氣。添加X-PhosPd G2（0.021 g, 0.026 mmol, 0.05當量），並且將反應密封，並且在微波中加熱至140°C持續45分鐘。將反應在EtOAc（80 mL）和NaHCO3 （80 mL）之間分配。將有機物用鹽水（80 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），並且在減壓下濃縮。MPLC（0→10% MeOH [2M NH3]-CH2 Cl2 ）產生呈黃色油的標題化合物（0.255 g, %）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (1H, s, 三唑H-3), 7.38-7.35 (6H, m, C(C6 H5 )3 的6H), 7.21-7.11 (9H, C(C6 H5 )3 的9H), 7.02 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-8), 6.97 (1H, d, J 8.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-9), 6.87 (1H, d, J 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-6), 4.50 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.36 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz,氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.16 (2H, t, J 5.5 Hz, NCH2 CH2 N的2H), 3.82 (2H, s, ArCH2 N或NCH2 CN), 3.69 (2H, s, ArCH2 N或NCH2 CN), 3.51 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 2.91 (2H, t, J 5.5 Hz, ArCH2 CH2 N的2H), 2.88 (3H, s, NCH3 )；m/z : 593 [M+Na]+ , 243 [C(C6 H5 )3 ]+ 。
Figure 02_image857
三苯甲基基團的去保護： 向三苯甲基保護的胺（0.255 g, 0.447 mmol, 1.0當量）在二㗁𠯤（4.0 mL）中的溶液中添加氯化氫（0.56 mL的在二㗁𠮿中的4M溶液，2.237 mmol，5.0當量）。形成白色沈澱。將反應在室溫攪拌14小時。將反應濃縮至乾燥，並且無需純化即可使用；m/z : 329 [M+H]+ .
Figure 02_image859
(S )-7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -3-( 三苯甲基胺基 )-2,3- 二氫苯并 [b ][1,4] 氧氮呯 -4(5H )- 酮
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40-7.38 (6H, m, C6 H5 的3 x 2H), 7.24-7.20 (6H, m, C6 H5 的3 x 2H), 7.18-7.12 (4H, m, C6 H5 , 的3 x 1H, 氧苯并氧雜吖庚因H-6, H-8, H-9的1H), 6.97-6.95 (2H, m, 氧苯并氧雜吖庚因H-6, H-8的2H, H-9), 4.48 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.37 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 3.55 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 3.28 (1H, d, J 8.5 Hz, NH), 2.88 (3H, s, NCH3 ), 1.63 (6H, s, C(CH3 )2 OH)；m/z : 561 [M-H+HCO2 H]- 。
Figure 02_image861
(S )-3- 胺基 -7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫苯并 [b ][1,4] 氧氮呯 -4(5H )- 酮
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.24 (1H, d, J 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-6), 7.22 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-8), 7.06 (1H, d, J 8.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-9), 4.41 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.12 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 3.72 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3)；m/z : 275 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 275.1390, C15 H18 N2 O3 要求[M+H]+ 275.1404)。實例 6
此實例涉及用於根據方案7製備(S)-N -(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b ][1,4]氧氮呯-3-基)-4-苯氧基吡啶醯胺之方法。
Figure 02_image863
方案 7
將二甲基甲醯胺（80 mL）添加至溴氧苯并氧雜吖庚因1100 （8.36 g, 16.3 mmol, 1.0當量）和碘化銅（0.31 g, 1.6 mmol, 0.1當量）的混合物中。藉由將氬氣鼓泡通氣五分鐘將混合物脫氣。添加三乙胺（11.4 mL, 81.6 mmol, 5.0當量），隨後是羥基乙炔基氧雜環丁烷1102 （3.20 g, 32.7 mmol, 2.0當量）和四(三苯基膦)鈀（0.94 g, 0.8 mmol, 0.05當量）。將所得褐色溶液加熱至80°C，持續4小時。將反應冷卻，並且在EtOAc（200 mL）和水（200 mL）之間分配。將有機物用鹽水（150 mL）、水（200 mL）和鹽水（150 mL）洗滌，乾燥（Na2SO4）並在減壓下濃縮。MPLC（10%→70%EtOAc-己烷）產生呈黃色固體的化合物1104 （6.18 g, 72%）。1H nmr (400 MHz, CD3Cl) δ 7.41-7.39 (6H, m, C(C6H5)3)的6H, 7.25-7.15 (10H, m, C(C6H5)3的9H, 氧苯并氧雜吖庚因H-8), 7.00-6.98 (2H, m, 氧苯并氧雜吖庚因H-6, H-9), 4.94 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2, H-4的2H), 4.80 (2H, d, J 7.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2, H-4的2H), 4.50 (1H, dd, J 10.0, 7.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.39 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 3.59-3.52 (1H, m, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 3.29 (1H, d, J 9.0 Hz, NH), 2.89 (3H, s, NCH3)。
將甲酸（50 mL）添加至三苯甲基保護的胺1104 （7.49 g, 14.1 mmol, 1當量）中，並且將混合物在室溫攪拌4小時。添加水（50 mL），並且將反應在室溫下攪拌15小時。將反應濃縮，從而去除一些甲酸，之後用水（100 mL）稀釋。將有機物用EtOAc（50 mL）萃取並且放在一邊。藉由添加NaOH（5M, 分批添加至約40 mL）中和水相。將有機物用EtOAc（4 x 150 mL）萃取。將合併的中和的有機物乾燥（Na2SO4），並且在減壓下濃縮，從而獲得呈黃色固體的(S)-3-胺基-7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮1106 （3.78 g, 93%），其無需進一步純化即可使用。1H nmr (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.51 (1H, d, J 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-6), 7.29 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-8), 7.14 (1H, d, J 8.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-9), 4.74 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2, H-4的2H), 4.58 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2, H-4的2H), 4.25 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.01 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 3.59 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 3.28 (3H, s, NCH3)；13C nmr (100 MHz, D6-DMSO) δ 173.7, 150.7, 137.7, 130.2, 126.2, 126.6, 123.3, 119.1, 90.9, 84.5, 83.7, 80.3, 66.3, 51.1, 35.1；m/z：289 [M+H]+。
藉由將氮氣鼓泡通氣五分鐘將胺基氧苯并氧雜吖庚因1106 （3.78 g, 13.13 mmol, 1.0當量）在二甲基甲醯胺（70 mL）中的溶液脫氣。添加4-苯氧基吡啶-2-甲酸鹽酸化物1108 （3.30 g, 13.13 mmol, 1.0當量），並且將溶液冷卻至0°C，之後添加二異丙基乙胺（5.7 mL, 32.81 mmol, 2.5當量）。分批添加HATU（5.49 g, 14.44 mmol, 1.1當量），並將反應在0°C下攪拌1小時，並在室溫下攪拌15小時。將反應傾倒進冰水（500 mL），形成沈澱，攪拌15分鐘後，藉由過濾分離該沈澱。將濾液用EtOAc萃取（150 mL）。將有機萃取物用鹽水（100 mL）、水（150 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，與分離的沈澱合併，乾燥（Na2SO4）並且在減壓下濃縮。MPLC（30%→70% EtOAc-己烷）產生呈白色泡沫的(S)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-苯氧基吡啶醯胺I-110（5.20 g, 82%）。IR (膜) ν 3357, 2941, 2875, 1662, 1582, 1501, 1488, 1469, 1388, 1360, 1291, 1214, 1192, 1020, 979, 838, 730 cm-1；1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.44 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.61 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.44-7.40 (2H, m, C6H5的2H), 7.32-7.29 (2H, m, C6H5的2H或氧苯并氧雜吖庚因H-6, H-8), 7.27-7.23 (1H, m, C6H5的1H或氧苯并氧雜吖庚因H-6, H-8), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-9), 7.08-7.06 (2H, m, C6H5的2H或氧苯并氧雜吖庚因H-6, H-8), 6.50 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-3), 4.93 (2H, dd, J 4.0, 0.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2, H-4), 4.79 (2H, dt, J 6.5, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 4.32 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 氧苯并氧雜吖庚因H-2的1H), 3.42 (3H, s, NCH3)；13C nmr (100 MHz, CDCl3) δ 168.9, 166.1, 163.7, 153.7, 151.2, 150.5, 150.1, 136.4, 130.9, 130.3, 126.5, 125.7, 123.3, 120.7, 119.3, 114.5, 110.7, 88.6, 84.8, 84.5, 77.2, 67.4, 49.3, 35.4；m/z：486 [M+H]+ (發現[M+H]+, 486.1651, C27H23N3O6 要求[M+H]+ 486.1660)。
三級丁基 3- 乙炔基 -3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 甲酸酯的合成
Figure 02_image865
方案 8
將(三甲基矽基)乙炔1302 (0.71 g, 1.00 mL, 6.28 mmol, 1.1當量) 在四氫呋喃（30 mL）中的溶液冷卻至-78°C，並且滴加丁基鋰（2.51 mL的在己烷中的2.5M溶液, 6.28 mmol, 1.1當量）。將反應在-78°C下攪拌1小時，之後添加Boc-氮雜環丁酮1300 （0.98 g, 5.71 mmol, 1.0當量）。將反應在-78°C和室溫之間攪拌20小時，之後藉由添加NH4 Cl（20 mL）淬滅反應。將反應在EtOAc（100 mL）和NH4 Cl-水（1 : 1, 100 mL）之間分配。將有機物用鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），並且在減壓下濃縮。
將包含1304 的殘餘物溶解在四氫呋喃（30 mL）中，並且冷卻至0°C，之後添加氟化四丁基銨三水合物（1.80 g, 5.71 mmol, 1.0當量）。將反應在0°C下攪拌3小時，之後添加NH4 Cl（20 mL）。將反應在EtOAc（100 mL）和NH4 Cl-水（1 : 1, 100 mL）之間分配。將有機物用NH4 Cl（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），並且在減壓下濃縮，以產生呈淺黃色油的1306 。 1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.20 (2H, dd, J 9.0, 1.0 Hz, 氮雜環丁烷H-2, H-4的2H), 4.02 (2H, dd, J 9.0, 1.0 Hz, 氮雜環丁烷H-2, H-4的2H), 2.68 (1H, s, CCH), 1.44 (9H, s, C(CH3 )3 )。實例 7
此實例提供了用於根據以下方案，製備揭露的炔基取代的化合物的實施方式之方法。
Figure 02_image867
方案 8
將氮氣鼓泡通過在小瓶中的芳基 / 異芳基鹵 1 （1當量）和CuI（0.1-0.2當量）、Pd(PPh3 )4 （0.05-0.1當量）在乾DMF（3-4 mL/mmol）中的攪拌溶液3分鐘。隨後，將NEt3 （10當量）添加至深色反應溶液，緊接著隨後是相應炔（1.5-3當量）。將氮氣鼓泡通過該反應混合物2分鐘，將小瓶封蓋，並且將反應混合物在70-75°C下攪拌5-6小時。在藉由LC/MS分析，分析反應進展後，將深色反應溶液濃縮至乾燥。將粗殘餘物用冰水稀釋，超音波處理，並且將漿液升溫至室溫。藉由過濾收集所得灰色/深色固體，吸乾，溶解在THF（20 mL）中，通過celite®/矽膠墊過濾，並且用過THF洗滌墊。在濾液的濃縮後，藉由快速層析法純化粗材料，從而獲得炔基取代的類似物2 （產率：25%-69%）。實例 8
此實例提供了用於製備( S )-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H -吡唑并[3,4-c ]吡啶-6-基)-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-b ][1,4]氧氮呯-4(5H )-酮（I-23）的通用方法。
Figure 02_image869
向(S )-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H -吡唑并[3,4-c ]吡啶-6-基)-7-溴-2,3-二氫吡啶并[3,2-b ][1,4]氧氮呯-4(5H )-酮1（460 mg, 0.9 mmol）和2-甲基丁-3-炔-2-醇（0.2 mL, 174 mg,, 2.1 mmol）在無水DMF（5 mL）中的溶液中添加Pd(PPh3 )4 （55 mg, 48 µmol）、CuI（17 mg, 89 µmol）和N ,N -二異丙基乙胺（0.78 mL, 580 mg, 4.55 mmol）。然後將密封反應容器排空，並且填充氬（3x），並且在80°C加熱3 hr。然後將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮，並且藉由柱層析法純化，用0%à100%用乙酸乙酯己烷洗脫。合併所需級分並凍乾，得到呈灰白色固體的(S )-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H -吡唑并[3,4-c ]吡啶-6-基)-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-b ][1,4]氧氮呯-4(5H )-酮（380 mg, 82%產率）。
(S )-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H -吡唑并[3,4-c ]吡啶-6-基)-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-b ][1,4]氧氮呯-4(5H )-酮（I-23）。
Figure 02_image729
1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.34 - 7.25 (m, 7H), 7.09 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (dd,J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.63 (dd,J = 11.8, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.23 (dt,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.04 (ddd,J = 15.5, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.66 (ddd,J = 15.6, 5.4, 4.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H)。13 C NMR (100 MHz,CDCl3 ) δ 169.43, 160.87, 149.99, 142.32, 136.85, 135.21, 130.66, 128.89, 128.35, 127.87, 126.64, 122.87, 120.70, 118.18, 94.60, 80.97, 74.87, 65.78, 53.99, 51.26, 45.48, 35.72, 31.59, 31.58, 19.91。MS (ESI,m/e ) 計算的518.1721；發現519.1 [M+H]+ 。實例 9
在此實例中，使用ADP-Glo™ 技術，使用生化測定，評估本揭露之化合物。
將ADP-Glo™（普洛麥格公司（Promega），麥迪森，威斯康辛州，美國）試劑在環境溫度下解凍。藉由混合物激酶檢測緩衝液與凍乾的激酶檢測底物，製備激酶檢測試劑。
藉由混合1000 µl的1M MgCl2 、500 µl的1M Tris-HCL pH 7.4、0.5 mg/ml（25 mg）的BSA、和3475 µl的蒸餾H2 O，製備500 ml原液體積的5X反應激酶緩衝液。將3 ml 2X工作原液體積的反應激酶緩衝液製備為含有100 µM DTT和4 mM MnCl2 的最終體積。
在冰上，將RIPK1酶的組分（裡格爾製藥公司（Rigel Pharmaceuticals）, 南聖法蘭西斯科, 加利福尼亞州, 美國）解凍。在1X激酶反應緩衝液（從2X緩衝液稀釋）中製備稀釋的RIPK1，至31 ng/孔。在1X激酶反應緩衝液（從2X緩衝液稀釋）中製備166 μM工作原液ATP測定溶液。
在96孔板中，從250 uM以4倍稀釋在DMSO中將化合物連續稀釋，然後在2X反應緩衝液中1 : 5稀釋。一式兩份，將1.0 ul的稀釋的化合物添加至384孔板中。將2 μl的稀釋的活性RIPK1添加至384孔板（並不添加至柱1），添加2X rxn緩衝液至柱1。將150 nM的AKT（Anaspec公司，菲蒙市，加利福尼亞州，美國）以等體積與ATP工作原液組合，並且按2 ul/孔添加至384孔板。最終反應體積係5.0 µl。
將板快速離心，並且在30°C下，孵育反應30分鐘。添加5 µl的ADP-Glo™，終止反應。將板快速離心，並且在室溫下孵育反應40分鐘。然後添加激酶檢測試劑，並且在室溫下孵育30分鐘。使用Wallac Victor2光度計（珀金埃爾默公司（PerkinElmer）, 沃爾瑟姆）, 麻塞諸塞州, 美國），藉由發光（螢光0.1s）確定激酶反應的相對光單位（RLU）。表1提供了從此實例獲得的IC50 值。
[表 1 ]
化合物 RIPK1 ADP-Glo 激酶（ IC50 ）
I-1 0.0396
I-2 0.3517
I-3 0.0839
I-4 0.1052
I-5 0.0488
I-6 0.0698
I-7 0.4265
I-8 0.0499
I-9 0.0728
I-10 0.1597
I-11 0.084
I-12 0.0621
I-13 0.7832
I-14 0.0814
I-15 0.2405
I-16 0.0604
I-17 0.0704
I-18 0.0956
I-19 0.0418
I-20 0.0633
I-21 0.1728
I-22 0.1541
I-23 0.0504
實例 10
在此實例中，使U937和L929細胞暴露於本揭露之化合物，並且進行細胞壞死測定，從而評估化合物針對人RIP1和鼠RIP1的活性。
U937和L929細胞獲得自美國種質保存中心（American Type Culture Collection）（馬納薩斯，維吉尼亞州，美國）。在37°C下，在5% CO2 情況下，在補充有10%胎牛血清（西格瑪公司（Sigma），聖路易斯，密蘇里州，美國）的RPMI 1640培養基（西格瑪公司（Sigma），聖路易斯，密蘇里州，美國）中，將兩種細胞維持在對數生長期。對於壞死測定，將L929細胞在Costar96孔黑色透明底板（賽默飛世爾科技公司（Fisher Scientific）, 漢普頓, 新罕布什爾州, 美國）中，按10K個細胞/孔，在100 μL/孔培養基中放置18 h；在測定那天，按50K個細胞/孔，將U937細胞按50 μL/孔鋪板在含有60 uM zVAD-fmk（龍沙公司（Lonza）, 巴塞爾, 瑞士）的培養基中。從96孔板的L929細胞去除培養基，並且用 50 μL/孔新的含有40 uM zVAD-fmk的培養基替換。將在此實例中評估的本揭露之每種化合物在DMSO中從2.5 mM按4倍稀釋連續稀釋，並且然後在完全培養基中1 : 125稀釋。然後將50 μL/孔2x的化合物添加至板中的細胞。將細胞與化合物在37°C下在5% CO2 下預孵育1小時，並且之後添加10 μL/孔11x TNFa（派普泰克公司（Peprotech）, 洛基山, 澤西州, 美國）以給出TNFa的最終濃度2 ng/mL。在37°C下在5% CO2 下，使用Wallac Victor2光度計（珀金埃爾默公司（PerkinElmer）, 沃爾瑟姆）, 麻塞諸塞州, 美國），和CellTiter-Glo®發光細胞活性試劑測定（CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Reagent Assay）（普洛麥格公司（Promega），麥迪森，威斯康辛州，美國），在18小時的TNFa刺激後，根據製造商的說明添加，藉由發光確定壞死細胞的相對量。將來自此實例的結果總結在表2中。此實例確定了文本文描述的化合物的實施方式具有針對人RIP1和鼠RIP1的出乎意料的有效活性，該活性允許在疾病的體內小鼠模型中評估它們。該等結果可用於確定用於人類的安全並且有效的劑量。
[表 2 ]
化合物 L929-CTG- 恢復 , L929, TNFa + zVAD （ IC50 ） U937 Zvad TNF CTG 恢復 , U937, TNFa + zVAD （ IC50 ）
I-1 0.0061 0.0022
I-2 0.0376 0.0391
I-3 0.0063 0.0028
I-4 0.0224 0.0161
I-5 0.0188 0.0106
I-6 0.0263 0.011
I-7 0.0264 0.0237
I-8 0.0096 0.006
I-9 0.0156 0.0032
I-10 0.0098 0.0032
I-11 0.3872 0.0046
I-12 0.0052 0.0026
I-13 6.126 0.0508
I-14 2.372 0.0262
I-15 0.0026 0.0031
I-16 0.1006 0.0234
I-17 0.0016 0.007
I-18 0.0017 0.0035
I-19 0.0027 0.0036
I-20 0.0151 0.0058
I-21 0.0018 0.0047
I-22 0.0388 0.0418
I-23 0.0016 0.0037
* ND表明檢測到沒有活性，或表明抑制曲線顯示假像。此值並不一定表明無活性化合物，但是表明實驗出於一些理由，不能產生數據。舉例來說，不溶性化合物或其他實驗假像會導致「ND」值。實例 11
在此實例中，將急性低體溫小鼠模型測定用於評估本文揭露的化合物抑制TNF-α誘導的低體溫的能力。
將雌性C57BL/6小鼠隨機分組並且在第-1天稱重。在研究的那天（第0天），藉由口服管飼，向小鼠投與媒劑或測試品。在口服投與測試試劑十五分鐘後，向每個小鼠投與含有重組人腫瘤壞死因子α（TNF-a, 25.0 µg）和zVAD-FMK（200 µg）溶液的腹膜內（IP）注射。經由直腸探頭溫度測量裝置，在第0小時（在IP注射前）並且每小時測量體溫。在IP注射TNF-a和zVAD/FMK三（3）小時後，用CO2 窒息將小鼠安樂死，並且經由心臟穿刺收集血液。收穫血清和血漿，分別用於確定細胞介素和化合物水平。包括單獨組的小鼠（衛星小鼠），用於確定投與TNFa/zVAD-FMK時，血漿中的化合物水平。
將具有如以下說明的結構的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺（WO 2014/125444）用作對比化合物，並且使用與WO 2014/125444描述類似的方案進行檢查。根據WO 2014/125444，按30 mg/kg的劑量，此對比化合物展現了93%抑制；然而，在發明人手中，按30 mg/kg，該化合物僅抑制了70%。在對比中，使用以上描述的類似測定方案，按更低劑量，本揭露之化合物實現了更大抑制。
Figure 02_image872
對比化合物
本揭露之某些實施方式提供了穿越血腦屏障的一種或多種化合物或其組成物。揭露的化合物和組成物實施方式展現了作為神經疾病中的潛在治療劑的足夠腦滲透。可以如在齧齒動物中在體內藥物動力學研究中測量，藉由評估游離腦/血漿比率（Bu/Pu），評估腦滲透。用於評估腦滲透的其他方法係熟悉該項技術者已知的。參見例如Liu, X. 等人，J. Pharmacol. Exp. Therap., [藥理學與實驗治療學雜誌]，325: 349-56, 2008。
鑒於可以應用本揭露之原理的許多可能的實施方式，應當認識到，所示出的實施方式僅是較佳的實例，而不應被認為係限制。相反地，本揭露之範圍由所附申請專利範圍限定。因此，我們聲稱本發明之全部落入該等申請專利範圍的範圍和精神範圍之內。
無
無
無
Figure 109130524-A0101-11-0002-1

Claims (59)

  1. 一種具有式I的化合物
    Figure 03_image001
    式 I 其中X係C或N； T選自O、S和CH2 ； 由
    Figure 03_image003
    表示的環系統係環A、環B、或兩者上視需要被一個或多個R4 基團取代的二環雜芳基； L係選自以下的二價部分：Ra 、雜原子；-CH2 -、-CH2 CH2 -、或C3-6 環烷基； Z係C1-10 脂肪族，Z係C1-10 脂肪族、雜芳香族或芳香族； 每個R1 獨立地是鹵素、-C
    Figure 03_image005
    CH、或-連接基-R6 基團，其中該連接基係鍵或Ra ，其條件係Ra 不是H或D，並且R6 係雜環基、Rb 、-C(Rf )3 、或-C(Rf )=C(Rf )2 ； R2 係Ra ； 每個R4 獨立地是側氧基、C3-6 雜環基或Re ； 對於每次出現，Ra 獨立地是H或D，除了其中L係Ra 、C1-10 脂肪族、C1-10 鹵代脂肪族、C5-10 芳香族、C3-6 雜環、或C3-10 螺雜環的實施方式； 對於每次出現，Rb 獨立地是-OH、-SH、-ORc 、-SRc 、-NRd Rd 、-Si(Ra )3 、 -C(O)OH、-C(O)ORc 、-C(O)NRd Rd 、-OC(O)NRd Rd 、被一個或兩個NRd Rd 取代的-OC(O)C1-10 烷基、羧基、或其組合，並且視需要進一步被芳香族部分、-SH、-O-醯基、或-C(O)NH2 取代； 對於每次出現，Rc 獨立地是可以被1、2或3個Re 取代的C1-10 烷基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 烯基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 炔基，可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基，或可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 芳香族； 對於每次出現，Rd 獨立地是H；可以被1、2或3個Re 取代的C1-6 烷基，或C3-9 雜環基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 雜環；可以被1、2或3個Rb 取代的C5-10 芳基；可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 雜芳基；或兩個Rd 基團連同其結合的氮一起提供可以被一個或多個Re 取代的C3-9 雜環或可以被一個或多個Re 取代的C5-10 雜芳基； 對於每次出現，Re 獨立地是鹵素、C1-6 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C5-10 雜芳基、或-ORa ；並且 對於每次出現，Rf 獨立地是-烷基-磷酸酯、Ra 、Rb 、或Re ，或兩個Rf 基團連同其結合的碳原子一起提供C2-6 烯基基團、可以被一個或多個Re 取代的C3-6 環烷基基團、或可以被一個或多個Re 或醯基取代的C3-10 雜環； m係1、2、3、或4；並且 n係0、1或2。
  2. 如請求項1所述之化合物，其根據下式
    Figure 03_image023
    式 IA 。
  3. 如請求項1所述之化合物，其根據下式
    Figure 03_image025
    式 IB 。
  4. 如請求項1所述之化合物，其根據下式
    Figure 03_image027
    式 IC 。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中環B係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基具有一個或兩個環氮原子並且剩餘的該環原子係碳。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中由
    Figure 03_image003
    表示的環系統具有式
    Figure 03_image029
    ，其中p係0或1；並且環A、環B、或兩者視需要被一個或多個R4 取代。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中由
    Figure 03_image003
    表示的環系統具有式
    Figure 03_image031
    其中p係0或1；並且環B視需要被一個或多個R4 取代。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中由
    Figure 03_image003
    表示的環系統具有式
    Figure 03_image033
    其中p係0或1。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中由
    Figure 03_image003
    表示的環系統具有式
    Figure 03_image035
    。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中由
    Figure 03_image003
    表示的環系統具有式
    Figure 03_image037
    。
  11. 如請求項1所述之化合物，其根據下式
    Figure 03_image041
    ID 其中環B係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基具有一個或兩個環氮原子並且剩餘的該環原子係碳； L係雜原子或Ra ，其條件係Ra 不是H或D； Z係C1-10 脂肪族或芳香族； 每個R1 獨立地是鹵素、-C
    Figure 03_image005
    CH、或-連接基-R6 基團，其中該連接基係鍵或Ra ，其條件係Ra 不是H或D，並且R6 係雜環基、Rb 、-C(Rf )3 、或-C(Rf )=C(Rf )2 ； R2 係Ra ； R3 連同其附接的-N-C(O)-部分和來自環B的兩個環原子形成融合至環B的5或6員雜環基； 每個R4 獨立地是Re ； 對於每次出現，Ra 獨立地是H或D，除了其中L係Ra 、C1-10 脂肪族、C1-10 鹵代脂肪族、C5-10 芳香族、C3-6 雜環、或C3-10 螺雜環的實施方式； 對於每次出現，Rb 獨立地是-OH、-SH、-ORc 、-SRc 、-NRd Rd 、-Si(Ra )3 、-C(O)OH、-C(O)ORc 、-C(O)NRd Rd 、-OC(O)NRd Rd 、被一個或兩個NRd Rd 取代的-OC(O)C1-10 烷基、羧基、或其組合，並且視需要進一步被芳香族部分、-SH、-O-醯基、或-C(O)NH2 取代； 對於每次出現，Rc 獨立地是可以被1、2或3個Re 取代的C1-10 烷基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 烯基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 炔基，可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基，或可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 芳香族； 對於每次出現，Rd 獨立地是H；可以被1、2或3個Re 取代的C1-6 烷基，或C3-9 雜環基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 雜環；可以被1、2或3個Rb 取代的C5-10 芳基；可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 雜芳基；或兩個Rd 基團連同其結合的氮一起提供可以被一個或多個Re 取代的C3-9 雜環或可以被一個或多個Re 取代的C5-10 雜芳基； 對於每次出現，Re 獨立地是鹵素、C1-6 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C5-10 雜芳基、或-ORa ；並且 對於每次出現，Rf 獨立地是-烷基-磷酸酯、Ra 、Rb 、或Re ，或兩個Rf 基團連同其結合的碳原子一起提供C2-6 烯基基團、可以被一個或多個Re 取代的C3-6 環烷基基團、或可以被一個或多個Re 或醯基取代的C3-10 雜環； m係1、2、3、或4；並且 n係0、1或2。
  12. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中Y係O。
  13. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中環B係吡唑基或吡啶基。
  14. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中： 環B係吡啶基或吡唑基； L係雜原子或C1-10 脂肪族； Z係C1-10 脂肪族或芳香族； 每個R1 係雜環基或C1-10 脂肪族； R2 係H或C1-10 脂肪族； R3 R3 連同其附接的-N-C(O)-部分和來自環B的兩個環原子形成融合至環B的5或6員雜環基； 每個R4 獨立地是鹵素或C1-10 脂肪族； m係1、2、3、或4；並且 n係0、1或2。
  15. 2或4-11中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image056
    或
    Figure 03_image058
    。
  16. 2或4-11中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式：
    Figure 03_image876
    ，或
    Figure 03_image878
    。
  17. 2或4-11中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式：
    Figure 03_image880
    、或
    Figure 03_image882
    。
  18. 2或5-11中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式：
    Figure 03_image884
    、或
    Figure 03_image886
    。
  19. 2或4-11中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式：
    Figure 03_image888
    、或
    Figure 03_image890
    。
  20. 2或4-11中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image892
    或
    Figure 03_image894
    。
  21. 如請求項20所述之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image896
    、
    Figure 03_image898
    、
    Figure 03_image900
    、或
    Figure 03_image902
    。
  22. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中R2 係H或C1-6 烷基。
  23. 如請求項22所述之化合物，其中R2 係甲基。
  24. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中每個R4 獨立地是鹵素或C1-6 烷基。
  25. 如請求項24所述之化合物，其中每個R4 獨立地是氯、氟或甲基。
  26. 如請求項24所述之化合物，其中n係0或1。
  27. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中L係C1-6 烷基。
  28. 如請求項27所述之化合物，其中L係-CH2 -。
  29. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中Z係芳基或C3-6 環烷基。
  30. 如請求項21中任一項所述之化合物，其中 Z係
    Figure 03_image904
    ； 每個R5 獨立地是Re ；並且 q係0、1、2、3、4或5。
  31. 如請求項22所述之化合物，其中每個R5 獨立地是鹵素或C1-6 烷基。
  32. 如請求項23所述之化合物，其中每個R5 獨立地是甲基或氟。
  33. 如請求項31所述之化合物，其中n係0、1或2。
  34. 如請求項29所述之化合物，其中Z係環丁基或環戊基。
  35. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中Z係C1-6 烷基。
  36. 如請求項35所述之化合物，其中Z係甲基。
  37. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中Z係雜芳基。
  38. 如請求項37所述之化合物，其中Z係吡啶基。
  39. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中該-L-Z部分係苯氧基、4-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、4-氟苄基、2,6-二甲基苯氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、甲氧基、4-甲基苯氧基、苄基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基或(6-氟吡啶-2-基)甲基。
  40. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中每個R1 獨立地是雜環基、未經取代的C1-10 脂肪族、或被一個或兩個選自以下的取代基取代的C1-10 脂肪族：-OH、鹵素、羧基、羧基酯、雜環基、胺基、烷氧基、磷酸酯、環烷基、烯基、-OC(O)NH(C1-4 烷基)-胺基、-OC(O)R8 ；或-OC(O)(CHR9 )2 CO2 H； -OC(O)-R8 衍生自胺基酸，其中-OC(O)-R8 的-OC(O)-部分對應於胺基酸上的酸部分並且R8 包含-N(R10 )2 或含氮的非芳香族雜環基，其中R10 係H或羧基酯；並且 每個R9 獨立地是H或-O-醯基。
  41. 如請求項40所述之化合物，其中該胺基酸係天然存在的胺基酸。
  42. 如請求項41所述之化合物，其中該胺基酸選自甘胺酸、纈胺酸、丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、蛋胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸或脯胺酸。
  43. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中至少一個R1 係8至12員螺雜環基。
  44. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中至少一個R1 係C1-10 炔烴。
  45. 如請求項44所述之化合物，其中該C1-10 炔烴具有一個或兩個取代基並且一個取代基係氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、或磷酸酯。
  46. 如請求項44所述之化合物，其中至少一個R1 係被一個或兩個取代基取代的C1-10 炔烴並且一個取代基係-OC(O)-R8 。
  47. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中至少一個R1 選自以下中的任何一個：
    Figure 03_image120
    ；
    Figure 03_image122
    ；
    Figure 03_image124
    ；
    Figure 03_image126
    ；
    Figure 03_image128
    ；
    Figure 03_image130
    ；
    Figure 03_image132
    ；
    Figure 03_image134
    ；
    Figure 03_image136
    ；
    Figure 03_image138
    ；
    Figure 03_image140
    ；
    Figure 03_image142
    ；
    Figure 03_image144
    ；
    Figure 03_image146
    ；
    Figure 03_image148
    ；
    Figure 03_image150
    ；
    Figure 03_image152
    ；
    Figure 03_image154
    ；
    Figure 03_image156
    ；
    Figure 03_image158
    ；
    Figure 03_image160
    ；
    Figure 03_image162
    ；
    Figure 03_image164
    ；
    Figure 03_image166
    ；
    Figure 03_image168
    ；
    Figure 03_image170
    ；
    Figure 03_image172
    ；
    Figure 03_image174
    ；
    Figure 03_image176
    ；
    Figure 03_image178
    ；
    Figure 03_image180
    ；
    Figure 03_image182
    ；
    Figure 03_image184
    ；
    Figure 03_image186
    ；
    Figure 03_image188
    ；
    Figure 03_image190
    ；
    Figure 03_image192
    ；
    Figure 03_image194
    ；
    Figure 03_image196
    ；
    Figure 03_image198
    ；
    Figure 03_image200
    ；
    Figure 03_image202
    ；
    Figure 03_image204
    ；
    Figure 03_image206
    ；
    Figure 03_image208
    Figure 03_image210
    ；
    Figure 03_image212
    ；
    Figure 03_image214
    ；
    Figure 03_image216
    ；
    Figure 03_image218
    ；
    Figure 03_image220
    ；
    Figure 03_image222
    ；
    Figure 03_image224
    ；
    Figure 03_image226
    ；
    Figure 03_image228
    ；
    Figure 03_image230
    ；
    Figure 03_image232
    ；
    Figure 03_image234
    ；
    Figure 03_image236
    ；
    Figure 03_image238
    ；
    Figure 03_image240
    ；
    Figure 03_image242
    ；
    Figure 03_image244
    ；
    Figure 03_image246
    ；
    Figure 03_image248
    ；
    Figure 03_image250
    ；
    Figure 03_image252
    ；
    Figure 03_image254
    ；
    Figure 03_image256
    ；
    Figure 03_image258
    Figure 03_image260
    ；
    Figure 03_image262
    ；
    Figure 03_image264
    ；
    Figure 03_image266
    ；
    Figure 03_image268
    ；
    Figure 03_image270
    ；
    Figure 03_image272
    ；
    Figure 03_image274
    ；
    Figure 03_image276
    ；
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    ；
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    ；
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    ；
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    ；
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    ；
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    ；
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    ；
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    ；
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    ；
    Figure 03_image342
    ；
    Figure 03_image344
    ；或
    Figure 03_image346
    。
  48. 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中該化合物選自： I-1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-2：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-3：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-((1-羥基環戊基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-4：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-4-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-5：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-3-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-6：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-7：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-(三級丁氧基)丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-8：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-9：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-10：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-11：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-12：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-13：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-8-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-14：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-8-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-15：(S)-6-((3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)乙炔基)吡啶甲腈； I-16：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-7-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-17：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-18：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-19：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-20：(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(吡咯啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-21：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-22：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；和 I-23：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮。
  49. 一種化合物，其選自： I-1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-2：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-3：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-((1-羥基環戊基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-4：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-4-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-5：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-3-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-6：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-7：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-(三級丁氧基)丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-8：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-9：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-10：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-11：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-12：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-13：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-8-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-14：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-8-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-15：(S)-6-((3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)乙炔基)吡啶甲腈； I-16：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-側氧基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-7-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-17：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-18：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(吡啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-19：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-20：(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(吡咯啶-2-基乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-21：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮； I-22：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮；和 I-23：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧基-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮。
  50. 一種具有下式的化合物
    Figure 03_image729
    。
  51. 一種藥物組成物，其包含如請求項1-44中任一項所述之化合物和藥學上可接受的賦形劑、治療劑、或其組合。
  52. 一種方法，其包括向受試者投與如請求項1-49中任一項所述之化合物或如請求項51中任一項所述之組成物。
  53. 一種方法，其包括使受體相互作用蛋白-1（RIP1）激酶與如請求項1-44中任一項所述之化合物或如請求項45-46所述之藥物組成物接觸。
  54. 一種用於治療受試者中的疾病之方法，該方法包括向該受試者投與 (i) 治療有效量的如請求項1-44中任一項所述之化合物；或 (ii) 該化合物的治療有效量的藥物組成物；其中該受試者患有或懷疑患有或發展該疾病，其中該疾病係涉及受體相互作用蛋白-1（RIP1）激酶之疾病。
  55. 一種方法，其包括： 提供了一種具有式I的化合物
    Figure 03_image001
    式 I 其中X係C或N； T選自O、S和CH2 ； 由
    Figure 03_image003
    表示的環系統係環A、環B、或兩者上視需要被一個或多個R4 基團取代的二環雜芳基； L係選自以下的二價部分：Ra 、雜原子；-CH2 -、-CH2 CH2 -、或C3-6 環烷基； Z係C1-10 脂肪族，Z係C1-10 脂肪族、雜芳香族或芳香族； 每個R1 獨立地是鹵素、-C
    Figure 03_image005
    CH、或-連接基-R6 基團，其中該連接基係鍵或Ra ，其條件係Ra 不是H或D，並且R6 係雜環基、Rb 、-C(Rf )3 、或-C(Rf )=C(Rf )2 ； R2 係Ra ； 每個R4 獨立地是側氧基、C3-6 雜環基或Re ； 對於每次出現，Ra 獨立地是H或D，除了其中L係Ra 、C1-10 脂肪族、C1-10 鹵代脂肪族、C5-10 芳香族、C3-6 雜環、或C3-10 螺雜環的實施方式； 對於每次出現，Rb 獨立地是-OH、-SH、-ORc 、-SRc 、-NRd Rd 、-Si(Ra )3 、 -C(O)OH、-C(O)ORc 、-C(O)NRd Rd 、-OC(O)NRd Rd 、被一個或兩個NRd Rd 取代的-OC(O)C1-10 烷基、羧基、或其組合，並且視需要進一步被芳香族部分、-SH、-O-醯基、或-C(O)NH2 取代； 對於每次出現，Rc 獨立地是可以被1、2或3個Re 取代的C1-10 烷基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 烯基，可以被1、2或3個Re 取代的C2-10 炔基，可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基，或可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 芳香族； 對於每次出現，Rd 獨立地是H；可以被1、2或3個Re 取代的C1-6 烷基，或C3-9 雜環基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 環烷基；可以被1、2或3個Re 取代的C3-6 雜環；可以被1、2或3個Rb 取代的C5-10 芳基；可以被1、2或3個Re 取代的C5-10 雜芳基；或兩個Rd 基團連同其結合的氮一起提供可以被一個或多個Re 取代的C3-9 雜環或可以被一個或多個Re 取代的C5-10 雜芳基； 對於每次出現，Re 獨立地是鹵素、C1-6 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-6 環烷基、C5-10 雜芳基、或-ORa ；並且 對於每次出現，Rf 獨立地是-烷基-磷酸酯、Ra 、Rb 、或Re ，或兩個Rf 基團連同其結合的碳原子一起提供C2-6 烯基基團、可以被一個或多個Re 取代的C3-6 環烷基基團、或可以被一個或多個Re 或醯基取代的C3-10 雜環； m係1、2、3、或4；並且 n係0、1或2；並且向患有涉及炎症、壞死、或兩者的疾病的受試者投與該化合物。
  56. 如請求項55所述之方法，其中該疾病係炎性障礙或免疫調控障礙。
  57. 如請求項38所述之方法，其中該疾病係衰老障礙。
  58. 如請求項55所述之方法，其中該疾病選自肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）；類風濕性關節炎；I型糖尿病；炎性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；膽汁性肝硬化；多發性硬化；大皰性類天皰瘡；牛皮癬；自體免疫性肌炎；華格納氏肉芽病病；魚鱗癬；氣喘；脊柱關節炎；SoJIA；或斯蒂爾病；自體免疫性肝炎；自體免疫性肝膽疾病；自體免疫性ITP；腦血管意外；心肌梗死；過敏性疾病；慢性阻塞性肺疾病；心肌梗塞；HIV相關性失智；青光眼；弗裡德賴希共濟失調；路易體病；脊髓損傷；糖尿病神經病變；多聚麩醯胺酸（多聚Q）疾病；中風；法爾病；孟克氏病；威爾遜氏症；腦缺血；朊病毒障礙；破壞性骨障礙，例如骨吸收疾病、多發性骨髓瘤相關骨障礙；增生性障礙，例如增生性皮膚障礙；和血液障礙，例如淋巴瘤，例如何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、ABC彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、原發性皮膚T淋巴細胞瘤或慢性淋巴球性白血病；鬱積或無痛多發性骨髓瘤；或血液惡性腫瘤；白血病；急性髓性白血病（AML）；DLBCL；ABCDLBCL；慢性淋巴球性白血病（CLL）；慢性淋巴細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；柏基特氏淋巴瘤/白血病；急性淋巴球性白血病；B細胞幼淋巴球性白血病；淋巴漿細胞性淋巴瘤；骨髓增生異常綜合症（MDS）；骨髓纖維化；真性紅血球增多症；卡波西氏肉瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（WM）；脾邊緣區淋巴瘤；多發性骨髓瘤；漿細胞瘤；血管內大B細胞淋巴瘤；藥物抗性惡性腫瘤，例如JAK抑制劑抗性惡性腫瘤和依魯替尼抗性惡性腫瘤，例如依魯替尼抗性血液惡性腫瘤、依魯替尼抗性CLL和依魯替尼抗性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；急性髓細胞性白血病；慢性髓細胞性白血病；血管生成障礙，例如血管生成障礙，包括實性瘤、眼部血管新生、血管瘤，例如嬰兒血管瘤；傳染病，例如敗血症、感染性休克、和志賀氏菌病；神經退行性疾病，例如轉移性黑色素瘤、與HIV感染和CMV視網膜炎相關的神經退行，例如相關的神經認知障礙或失智、纖維化病症例如非酒精性脂肪性肝炎和心臟病症例如缺血再灌注；過敏、成人呼吸窘迫綜合症、慢性阻塞性肺疾病、血管球性腎炎、紅斑、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自體免疫性胃炎、自體免疫性嗜中性白血球減少症、血小板減少症、移植物抗宿主病、內毒素誘導的炎症反應、結核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質、萊特爾綜合症、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰腺β細胞疾病；特徵在於大量嗜中性粒細胞浸潤的疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和其他關節炎病症、腦型瘧疾、慢性肺部炎症疾病、矽肺、肺肉瘤病、移植排斥、由於感染的發熱和肌痛、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、胃灼熱、流感、慢性髓細胞性白血病；血管生成障礙，包括實性瘤；病毒疾病，包括急性肝炎病毒感染（包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎）、AIDS、ARC或惡性腫瘤、皰疹；中風；心肌缺血；中風心臟病發作中的缺血；器官缺氧；血管增生；心臟和腎臟再灌注損傷；心臟肥大；凝血酶誘導的血小板聚集；內毒素血症和/或毒性休克綜合症；與前列腺素內過氧化酶合酶-2相關的病症；尋常天皰瘡；缺血再灌注損傷，包括由中風引起的腦缺血再灌注損傷、由心肌梗死引起的心臟缺血再灌注損傷；多系統萎縮；帕金森疊加綜合症；額顳葉失智；顱內出血；腦出血；進行性肌肉萎縮；假延髓性麻痹；進行性延髓性麻痹；脊髓性肌萎縮；遺傳性肌萎縮；周圍神經病；進行性核上性麻痹；皮質基底節變性；脫髓鞘病；脊椎關節炎；全身性發作幼年特發性關節炎（SoJIA）；全身性紅斑狼瘡（SLE）；肖葛籣綜合症；抗磷脂綜合症（APS）；原發性硬化性膽管炎（PSC）；腎移植；手術；急性腎損傷（AKI）；全身性炎症反應綜合症（SIRS）；腦血管意外（CVA）；肺肉瘤病；介白素-1轉化酶（ICE，也稱為半胱天冬酶-1）相關的發熱綜合症；慢性阻塞性肺疾病（COPD）；牙周炎；NEMO缺陷綜合症（F-κ-B必需調節基因（也稱為IKKγ或IKKG）缺陷綜合症）；血液和實體器官惡性腫瘤；溶酶體貯積病；青光眼；脊柱關節炎；視網膜變性疾病；視網膜缺血/再灌注損傷；腎缺血再灌注損傷；炭疽致死毒素誘導的敗血性休克；LPS誘導的細胞死亡；傳染性腦病；腦炎；自體免疫性葡萄膜視網膜炎；巨細胞動脈炎；局限性腸炎；肉芽腫性腸炎；遠端回腸炎；節段性回腸炎；末端回腸炎；胰島素依賴型糖尿病；硬皮病；全身性紅斑狼瘡；黃斑水腫；糖尿病性視網膜病；中心性暈輪狀脈絡膜營養不良；貝斯特疾病；成人卵黃狀疾病；模式性營養不良；近視性變性；中心性漿液視網膜病；斯塔加特氏病；錐體-桿體營養不良；北卡羅來納州營養不良；感染性視網膜炎；炎症性視網膜炎；眼色素層炎；中毒性視網膜炎和光誘導毒性；黃斑水腫；糖尿病性視網膜病；中心性暈輪狀脈絡膜營養不良；貝斯特疾病；成人卵黃狀疾病；模式性營養不良；視神經損傷；視神經炎；視神經病變；糖尿病性視網膜病；視網膜中央動脈阻塞；缺血性視神經病變，例如動脈炎性或非動脈炎性前部缺血性神經病變和後部缺血性視神經病變；壓迫性視神經病變；浸潤性視神經病變；外傷性視神經病變；線粒體視神經病變，例如利伯氏視神經病變；營養視神經病變；中毒性視神經病變和遺傳性視神經病變；顯性視神經萎縮；貝氏綜合症；克羅伊茨費爾特-雅各病）；進行性核上性麻痹；遺傳性痙攣性輕癱；蛛網膜下腔出血；圍產期腦損傷；亞臨床腦損傷；脊髓損傷；缺氧性-缺血性腦損傷；局灶性腦缺血；全腦缺血；和低氧性缺氧；由腹膜透析液（PDF）和PD相關副作用引起的腹膜破損；腎小球疾病；腎小管間質性疾病；梗阻；多囊腎病）；局灶性腎小球硬化；免疫複合物腎病；肝細胞癌；胰臟癌；泌尿外科癌症；膀胱癌；大腸直腸癌；大腸癌；乳癌；前列腺癌；腎臟癌；甲狀腺癌；膽囊癌；腹膜癌；卵巢癌；子宮頸癌；胃癌；子宮內膜癌；食道癌；頭頸癌；神經內分泌癌；CNS癌；腦瘤，例如膠質瘤、間變性少突膠質細胞瘤、成人多形性神經膠質母細胞瘤、和成人間變性星形細胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤；視網膜母細胞瘤；神經母細胞瘤；腹腔積液；惡性胸腔積液；間皮瘤；維爾姆斯瘤；滋養層腫瘤；血管外皮細胞瘤；黏液樣癌；圓細胞癌；鱗狀細胞癌；食管鱗狀細胞癌；口腔癌；外陰癌；腎上腺皮質的癌；產生ACTH的腫瘤；淋巴瘤；和白血病；呼吸道感染病毒，例如流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼腸孤病毒等；皰疹病毒引起的帶狀皰疹；輪狀病毒引起的腹瀉；病毒性肝炎；AIDS；細菌感染性疾病，例如蠟狀芽孢桿菌、副溶血弧菌、腸出血性大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、MRS A、沙門氏菌、肉毒桿菌、假絲酵母；佩吉特氏病；軟骨發育不全；骨軟骨炎；甲狀旁腺功能亢進症；成骨不全症；先天性磷酸酶過低症；纖維瘤性病變；纖維性發育不良；骨更新；溶骨性骨疾病；牙周病；治療創傷後骨手術；治療修復後關節手術；治療整形後骨手術；治療牙科後手術；骨化療治療或骨放療治療；骨癌；脆弱的粥樣硬化斑塊障礙；閉塞性障礙；狹窄；冠狀動脈障礙；外周動脈障礙；動脈閉塞；動脈瘤形成；創傷後動脈瘤形成；再狹窄；術後移植物閉塞；自體免疫性特發性血小板減少性紫癜（自體免疫性ITP）；膜性腎炎；自體免疫甲狀腺炎；冷和熱凝集素病；埃文斯綜合症；溶血性尿毒癥綜合症/血栓性血小板減少性紫癜（HUS/TTP）；尋常天皰瘡；或其組合。
  59. 如請求項55所述之方法，其中該疾病選自眼色素層炎；類肉瘤病；牛皮癬；自體免疫性肌炎；格雷夫斯眼病；氣喘；骨髓排斥；器官移植排斥；移植物抗宿主病；炎性障礙或免疫調節障礙；器官或組織的移植；藉由移植帶來的移植物抗宿主病；自體免疫綜合症；橋本氏甲狀腺炎；系統性硬化；全身性炎症反應綜合症；重症肌無力；I型糖尿病；眼色素層炎；後眼色素層炎；變態反應性腦脊髓炎；血管球性腎炎；感染後自體免疫性疾病；風濕熱；感染後血管球性腎炎；炎症性和增生性皮膚疾病；牛皮癬；異位性皮炎；接觸性皮炎；濕疹性皮炎；脂溢性皮炎；扁平苔癬；天皰瘡；大皰性類天皰瘡；大皰性表皮松解；蕁麻疹；血管性水腫；血管炎；紅斑；皮膚嗜酸性粒細胞增多；紅斑狼瘡；痤瘡；斑禿；角膜結膜炎；春季結膜炎；與白塞氏病相關的眼色素層炎；角膜炎；皰疹性角膜炎；圓錐形角膜；角膜上皮營養不良；角膜白斑；眼天皰瘡；角膜侵蝕性潰瘍；鞏膜炎；伏格特-小柳-原田三氏綜合症；類肉瘤病；花粉過敏；可逆阻塞性氣道疾病；支氣管氣喘；變應性氣喘；內因性氣喘；外源性氣喘；塵埃性氣喘；慢性或根深氣喘；晚期氣喘和氣道高反應；支氣管炎；胃潰瘍；由缺血性疾病和血栓引起的血管損傷；缺血性腸病；缺血再灌注損傷；炎性腸病；壞死性小腸結腸炎；與熱燒傷有關的腸道病變；乳糜瀉；直腸炎；嗜酸細胞性胃腸炎；肥大細胞增多症；潰瘍性結腸炎；偏頭痛；鼻炎；濕疹；間質性腎炎；肺出血腎炎綜合症；溶血性尿毒癥綜合症；糖尿病性腎病；多發性肌炎；格林-巴厘綜合症；美尼爾氏病；多發神經炎；多神經炎；單神經炎；神經根病；甲狀腺機能亢進；巴塞多氏病；純紅血球發育不全；再生障礙性貧血；再生不良性貧血；特發性血小板減少性紫癜；自體免疫性溶血性貧血；粒性白血球缺乏症；惡性貧血；巨成紅血球性貧血；紅血球發生不能；骨質疏鬆症；類肉瘤病；纖維化肺；特發性間質性肺炎；皮肌炎；尋常性白斑病；尋常性魚鱗癬；光變應性敏感；皮膚T細胞淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病；動脈硬化；動脈粥樣硬化；主動脈炎綜合症；結節性多動脈炎；心肌病或心肌梗死；硬皮病；系統性硬皮病；抗磷脂綜合症；肖葛籣綜合症；肥胖病；嗜酸性筋膜炎；齒齦、牙周組織、牙槽骨、牙骨質的病變；血管球性腎炎；男性型脫髮；藉由預防脫毛或提供頭髮發生和/或促進頭髮生成和頭髮生長的老年性脫髮；肌肉萎縮症；膿皮病和塞紮裡氏綜合症；愛迪生氏病；器官保存後發生的缺血再灌注損傷；移植或缺血性疾病；內毒素休克；假膜性結腸炎；由藥物或輻射引起的結腸炎；缺血性急性腎功能不全；慢性腎功能不全；由肺氧或藥物引起的毒素病；肺癌；肺氣腫；白內障；鐵塵肺；色素性視網膜炎；視網膜變性；視網膜脫離；老年性黃斑點退化；玻璃體疤痕；角膜鹼性燒傷；皮炎多形性紅斑；線性IgA大皰性皮炎；頑固性皮炎；齒齦炎；牙周炎；敗血症；胰腺炎；由環境污染引起的疾病；衰老；致癌作用；癌轉移和低氣壓病；由組胺或白三烯-C4釋放引起的疾病；白塞氏病；自體免疫性肝炎；原發性膽汁性肝硬化；硬化性膽管炎；肝部分切除；急性肝壞死；毒素引起的壞死；病毒性肝炎引起的壞死；休克引起的壞死；缺氧症引起的壞死；乙型病毒性肝炎；非甲型/非乙型肝炎；肝硬化；酒精性肝病；酒精性肝硬變；酒精性脂肪性肝炎；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；自體免疫性肝膽疾病；對乙醯胺基酚毒性；肝毒性；肝功能衰竭；暴發性肝功能衰竭；晚發性肝功能衰竭；「慢加急」肝功能衰竭；慢性腎臟疾病；腎臟損害/損傷；由腎炎引起的腎臟損害/損傷；由腎移植引起的腎臟損害/損傷；由手術引起的腎臟損害/損傷；由腎毒性藥物的投與引起的腎臟損害/損傷；由急性腎損傷引起的腎臟損害/損傷；化療效果增加；巨細胞病毒感染；HCMV感染；AIDS；癌症；老年性失智；巴金森氏病；創傷；或慢性細菌感染；介白素-1轉化酶相關的相關的發熱綜合症；腫瘤壞死因子受體相關週期性綜合症；NEMO缺陷綜合症；HOIL-1缺陷；線性泛素鏈組裝複合物缺陷綜合症；溶酶體貯積病；高謝病；GM2神經節苷脂貯積病；α-甘露糖苷貯積症；天冬胺醯葡糖胺尿症；膽固醇酯貯積病；慢性胺基己糖苷酶A缺乏症；胱胺酸貯積症；達農病；法布裡病；法伯病；岩藻糖苷貯積症；半乳糖涎酸貯積症；GM1神經節苷脂貯積病；黏脂貯積症；嬰兒游離唾液酸貯積病；幼年胺基己糖苷酶A缺乏症；克拉伯病；溶酶體酸性脂肪酶缺乏症；異染性腦白質營養不良；黏多糖貯積症障礙；多種硫酸酯酶缺乏症；尼曼-皮克病；神經元蠟樣脂褐質沈積症；龐貝氏病；緻密性成骨不全症；山德霍夫氏病；辛德勒疾病；唾液酸貯積病；泰-薩二氏病；沃爾曼病；亨廷頓病；巴金森氏病；良性或惡性腫瘤；實性瘤；腦癌；腎癌；肝癌；腎上腺癌；膀胱癌；乳癌；胃癌；胃腫瘤的癌；卵巢癌；大腸癌；直腸癌；前列腺癌；胰臟癌；肺癌；陰道癌；子宮頸癌；睾丸癌；泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌；皮膚癌；骨癌；甲狀腺癌；肉瘤；惡性膠質瘤；神經母細胞瘤；多發性骨髓瘤；胃腸癌；大腸癌；結腸直腸腺瘤；頭頸腫瘤；表皮增生；牛皮癬；前列腺增生；瘤形成；上皮性瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；鱗狀細胞癌；大細胞癌；非小細胞肺癌；淋巴瘤；何杰金氏淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤；乳癌；濾泡性癌；未分化癌；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑色素瘤；IL-1驅動的障礙；MyD88驅動的障礙；ABC彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；原發性皮膚T淋巴細胞瘤；慢性淋巴球性白血病；鬱積多發性骨髓瘤；無痛多發性骨髓瘤；血液惡性腫瘤；白血病；急性髓性白血病（AML）；DLBCL；ABC DLBCL；慢性淋巴球性白血病（CLL）；慢性淋巴細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；柏基特氏淋巴瘤/白血病；急性淋巴球性白血病；B細胞幼淋巴球性白血病；淋巴漿細胞性淋巴瘤；骨髓增生異常綜合症（MDS）；骨髓纖維化；真性紅血球增多症；卡波西氏肉瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（WM）；脾邊緣區淋巴瘤；多發性骨髓瘤；漿細胞瘤；血管內大B細胞淋巴瘤；藥物抗性惡性腫瘤；JAK抑制劑抗性惡性腫瘤；依魯替尼抗性惡性腫瘤；依魯替尼抗性血液惡性腫瘤；依魯替尼抗性CLL；或依魯替尼抗性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
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