CN111138448B - 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途 - Google Patents
抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其用途，特别涉及一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，包含该化合物的药物组合物及其制药用途。根据本发明的化合物对RIP1激酶介导的疾病或病症的治疗特别有效。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环酰胺化合物及其用途，具体而言，本发明涉及一种抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其用途。
背景技术
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶，最初被称为RIP，其是一种涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一种包含蛋白的RHIM结构域，其具有N端激酶结构域和C端死亡结构域。RIP1 死亡结构域介导与其他包含死亡结构域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1，TRAIL-R1和TRAIL-R2和TRADD，而RHIM结构域对结合其他包含RHIM结构域的蛋白非常关键，所述蛋白如TRIF，DAI和RIP3，并通过这些相互作用实现其众多作用。RIP1是一种细胞信号传导的中心调节剂，其参与介导促存活和程序性细胞死亡通路二者，详细讨论如下。
RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号中能够获得最佳理解。通过TNF实现TNFS 衔接，导致低聚反应，将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1， TRAF2/5，TRADD和cIPAs，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物1，它通过激活NF-κB 和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台。另外，在促进RIP1 脱泛素的条件下，TNF与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP 抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱导信号复合物)的形成。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。
在DISC形成和RIP3表达，但是细胞凋亡被抑制的条件下(如FADD/ 半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三种RIP1 激酶依赖性。现在，RIP3可以进入这个复合物，通过RIP1实现磷酸化，通过MLKL和PGAM5激活开始不依赖半胱天冬酶的程序性坏死细胞调亡。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不要与非程序性被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围细胞和组织提供一种“危险信号”，诱发促炎反应，包括炎性体激活，细胞因子生成和细胞募集反应。
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrotatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死，色素性视网膜炎，蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合症(SIRS)具有保护作用。已经显示Necrotatin-1能有效缓解缺血性脑损伤，视网膜缺血/再灌注损伤，亨廷顿氏病，肾缺血再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤和创伤性脑损伤。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感染和病毒感染和戈谢病等
仍需要一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死、从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
发明内容
在一个方面，本发明提供通式(I)化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：
其中：
X为O、S、SO、
、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH) 或N(CH3)；
Y为C1-C2亚烷基(即CH2或CH2CH2)；
环A为苯环、5-6元杂芳环、5-6元非芳香性杂环或
所连接的羰基部分和L1分别连接在环A的相间的位置上；
RA为H或C1-C4烷基；
L1为C3-C6烷基、C3-C6烷氧基、卤代C3-C6烷氧基、C3-C6烯基、C3-C6烯基氧基、或者
其中
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、 CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
环B为C3-C6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元非芳香性杂环基；所述C3-C6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元非芳香性杂环基各自独立地未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、 C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、硝基和C1-C4烷基C(O)-；
R2为H或CH3；
环M独立地为C6-C10芳环或5-10元杂芳环；
R1代表1-3个取代基，所述取代基各自独立地为H、卤素、-OH、-CN、 -COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、 C2-C10烷氧基烷基、C2-C10卤代烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、-B(OH)2、 -S(O)n1Ra、-N(Ra)2、-C(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)Ra、-NHC(＝O)ORa、 -NHC(＝O)C(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)C(＝O)ORa、-NHC(＝O)N(Ra)2、 -NHC(＝O)NRaC(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)NRaS(O)2ORa、 -NHC(＝O)NRaS(O)2N(Ra)2、-NHC(＝S)N(Ra)2、-NHC(＝N-C≡N)NRa、 -NHC(＝N-C≡N)SRa、-NHS(O)n1Ra、Ma、-(C1-C6亚烷基)-B(OH)2、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n1Ra、-(C1-C6亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、 -(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)C(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)C(＝O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaC(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaS(O)2ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaS(O)2N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝S)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝N-C≡N)NRa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝N-C≡N)SRa、-(C1-C6亚烷基)-NHS(O)n1Ra、-(C1-C6亚烷基)-Ma、-OMa、-SMa、-N(Ra)Ma；
Ra在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C5-C10环烯基；所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C5-C10环烯基各自独立地为未取代的或被1或2个氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或者CN取代；
Ma在每次出现时各自独立地为C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基；所述C6-C10芳基、5-10 元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN；
n1在每次出现时各自独立地为0、1或者2；
R各自独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基；所述C1-C10烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代的或被1-4个Md取代；
Md在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、SCF3、氧代、-OMe、-OC(O)Mh、 -OC(O)NMfMg、-SMe、-S(O)2Me、-S(O)2NMfMg、-C(O)Me、-C(O)-5-10元单环杂环、-C(O)-5-10元单环杂芳基、-C(O)OMe、-C(O)NMfMg、-NMfMg、 -N(Me)C(O)Mh、-N(Me)S(O)2Mh、-N(Me)C(O)OMh、-N(Me)C(O)NMfMg、 -(C1-C6亚烷基)-OMe、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Mh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Me、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NMfMg、 -(C1-C6亚烷基)-C(O)Me、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OMe、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)Mh、 -(C1-C6亚烷基)-N(Me)S(O)2Mh、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)OMh、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-CN、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、 3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基；所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN；
Me、Mf、Mg和Mh在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基；所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10 元非芳香性杂环基各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-S(O)2(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)；
或者两个Md和与其相连的环原子一起形成一个3-8元的饱和或不饱和的环；
更具体而言，同碳上的两个Md可以和与其相连的环原子一起形成一个3-8元的饱和或者不饱和的环，从而形成螺环结构；
相邻碳上的两个Md可以和与其相连的环原子一起形成一个3-8元的饱和或者不饱和的环，从而形成并环结构；
相间碳上的两个Md可以和与其相连的环原子一起形成一个3-8元的饱和或者不饱和的环，从而形成桥环结构。
优选地，所述通式I的化合物为式Ia或者Ib所示的化合物：
Z1为N、CH、C(CH3)、或者C(卤素)；
Z2为N、或者CR1；
Z3为N、CH、C(CH3)、或者C(卤素)；且Z1、Z2、Z3不可同时为N；
Z4为O、CR1、S、N、或者NR1；
Z5为O、CR1、S、N、或者NR1；
A,L1,X,Y,R,RA,R1,R2在出现时与上文中所述通式I中的定义相同；
优选地，所述通式I的化合物为式Ic、Id、Ie、或者If所示的化合物：
Z1为N、CH、C(CH3)、或者C(卤素)；
Z2为N、或者CR1；
Z3为N、CH、C(CH3)、或者C(卤素)；且Z1、Z2、Z3不可同时为N；
Z4为O、CR1、S、N、或者NR1；
Z5为O、CR1、S、N、或者NR1；
A1为C；A4为C或者N；
并且A2、A3、和A5各自独立地选自：CRA、O、S、N和NRA以形成呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、或四唑基环部分，其中至多一个RA不为氢；
A6、A7、A8、和A9各自独立地为CRA，其中至多一个RA不为氢；
或者A6、A7、A8、和A9之一为N，且其它A6、A7、A8、和A9为CH；
或者A6、A7、A8、和A9之一为N+-O-，且其它A6、A7、A8、和A9为 CH；
L1,X,Y,R,RA,R1,R2在出现时与上文中所述通式I中的定义相同。
在A6至A9中的所述N+-O-，是指N与环原子形成正鎓离子与O-离子的键合。
优选地，所述通式I所述的化合物为式Ig或Ih所示的化合物：
R1为H、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
X为O、S、CH2、NH或者N(CH3)；
A1为C；A4为C或者N；
并且A2、A3、和A5各自独立地选自：CRA、O、S、N和NRA以形成呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、或四唑基环部分，其中至多一个RA不为氢；
L1,R,RA在出现时与上文中所述通式I中的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物为式Ii或Ij所示的化合物：
R1为H、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
X为O、S、CH2、NH或者N(CH3)；
A6、A7、A8、和A9各自独立地为CRA，其中至多一个RA不为氢；
或者A6、A7、A8、和A9之一为N，且其它A6、A7、A8、和A9为CH；
或者A6、A7、A8、和A9之一为N+-O-，且其它A6、A7、A8、和A9为 CH；
L1,R,RA在出现时与上文中所述通式I中的定义相同。
在A6至A9中的所述N+-O-，是指N与环原子形成正鎓离子与O-离子的键合。
优选地，所述通式I所述的化合物为式Ik或Il所示的化合物：
R1为H、F、Cl、CH3、CH2CH3；
R为异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、C3-C6环烷基、
它们各自独立地为未取代的或被1个F、Cl、甲基、乙基、异丙基或者环丙基取代。
优选地，所述通式I所述的化合物为式Im或In所示的化合物：
R1为H、F、Cl、CH3、CH2CH3；
X为O、S、或者CH2；
R为C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-7元非芳香性杂环基、 C3-C8环烷基、或C5-C8环烯基；所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-7元非芳香性杂环基、C3-C8环烷基、或C5-C8环烯基各自独立地为未取代的或被1-4个Md取代；
Md选自F、Cl、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、-(C1-C6亚烷基)-OH、异丙基、环丙基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、 C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-6元非芳香性杂环基；其中所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-6元非芳香性杂环基、各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN。
或者两个Md和与其相连的环原子一起形成一个3-8元的饱和或者不饱和的环。
优选地，所述通式I所述的化合物选自如下化合物：
优选地，所述经同位素标记的化合物例如为氘取代的化合物。经同位素标记的化合物可以用于例如代谢检测等方面的应用。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明的的通式(I)化合物、其可药用盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物中的一种或多种，和任选地，可药用载体。
在另一方面，本发明中化合物对RIP1激酶介导的疾病或病症的治疗特别有效。这种RIP1介导的疾病或病症是通过激活RIP1激酶介导的疾病或病症；因此，RIP1激酶的抑制对这些疾病或病症的治疗有益。特别地，本发明化合物可用于治疗可能至少部分由程序性坏死调节的疾病/病症，尤其是炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、系统性红斑狼疮、干燥综合症、全省性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪肝性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬发性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合症、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、白塞氏病、白细胞介素-I转化酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症和牙周炎。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备本发明化合物的方法，其中，所述方法为选自以下的方案之一。
方案一：
用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理芳基卤代物(式Ia-1，其中卤素为Cl、Br、或者I)制备(式I)化合物。通常，偶联反应在金属催化剂(包括但不限于金属钯催化剂和金属铜催化剂共同作用)和碱的存在下，并且在适当溶剂中在升高温度下(例如在约80℃至150℃)实现。反应可以通过微波辐射促进。所述金属钯催化剂包括但不限于双(三苯基膦)二氯化钯(II)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯((dppf)PdCl2)、醋酸钯(II)。所述金属铜催化剂包括但不限于碘化亚铜。可以使用的适当的碱的实例包括但不限于三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。适当溶剂的非限制性实例包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯。
方案二：
也可以用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理芳基卤代物(式Ib-1，其中卤素为Cl、Br、或者I)，偶联得到中间体 (式Ib-2)后，随后在酸性条件下脱除Boc保护得到游离胺(式Ib-3)。进而使用酰胺缩合试剂，将生成的游离胺(式Ib-3)与合适的酸(式III)缩合，得到目标产物(式I)。
方案三：
用碱将Boc-L-丝氨酸与合适取代的1-氟-2-硝基苯进行反应得到I-1，随后将硝基还原成胺I-2(还原条件例如但不限于Zn/AcOH,Fe/NH4Cl/EtOH, Zn/NH4Cl/EtOH,)，并使用缩合试剂进行分子内缩合得到(式I-3)中间体(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，接着在酸性条件下 (例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-4。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺与合适的酸(式III)缩合，得到中间体(式I-5)。最后，即用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-5得到终产物I-6。
方案四：
或者，按照与方案三中相同的步骤制得I-3化合物，将式I-3化合物甲基化得到I-7,接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc 保护得到游离胺I-8。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于 HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-8与合适的酸(式III) 缩合，得到中间体(式I-9)。最后，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-9得到终产物I-10。
方案五：
按照与方案四中相同的步骤制得I-7化合物，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-7得到中间体式I-11，接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺 I-12。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU, EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-12与合适的酸(式III)缩合，得到终产物(式I-10)。
方案六：
用碱将Boc-L-半胱氨酸与合适取代的1-氟-2-硝基苯进行反应得到 I-13，随后将硝基还原成胺I-14(还原条件例如但不限于Zn/AcOH, Fe/NH4Cl/EtOH,Zn/NH4Cl/EtOH,)，并使用缩合试剂进行分子内缩合得到中间体式I-15(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-16。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU, EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-16与合适的酸(式III)缩合，得到中间体(式I-17)。最后，即用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira 偶联条件下处理I-17得到终产物I-18。
方案七：
按照与方案六中相同的步骤制得I-15化合物，将式I-15化合物甲基化得到I-19,接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-20。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU, HBTU,EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-20与合适的酸(式III)缩合，得到中间体(式I-21)。最后，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-21得到终产物I-22。
方案八：
按照与方案七中相同的步骤制得I-19化合物，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-19得到中间体式I-23，接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺 I-24。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU, EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-24与合适的酸(式III)缩合，得到终产物(式I-22)。
方案九：
用碱将3-氨基丙氨酸与合适取代的1-氟-2-硝基苯进行反应得到I-25，随后将硝基还原成胺I-26(还原条件例如但不限于Zn/AcOH, Fe/NH4Cl/EtOH,Zn/NH4Cl/EtOH,)，并使用缩合试剂进行分子内缩合得到中间体式I-27(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-28。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU, EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-28与合适的酸(式III)缩合，得到中间体(式I-29)。最后，即用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira 偶联条件下处理I-29得到终产物I-30。
方案十：
按照与方案九中相同的步骤制得I-27化合物，将式I-27化合物甲基化得到I-31,接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-32。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU, HBTU,EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-32与合适的酸(式III)缩合，得到中间体(式I-33)。最后，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-33得到终产物I-34。
方案十一：
按照与方案十中相同的步骤制得I-31化合物，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-31得到中间体式I-35，接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-36。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU, EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-36与合适的酸(式III)缩合，得到终产物(式I-34)。
方案十二：
通过与叠氮化钠进行酸介导的schmidt反应或通过与NH2OH反应后形成的酮肟的Beckmann重排反应，可将合适取代的四氢萘酮转化为合适取代的1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-2-酮(式I-37)。然后通过三甲基碘硅烷介导的碘化反应，将I-37转化成α-碘苯内酰胺(式I-38)，随后用叠氮化钠转化成α-叠氮基苯内酰胺，并接着用三苯基膦进行staudinge还原，生成α-氨基苯内酰胺(式I-39)，经过手性拆分得到关键中间体(式I-40)，然后可使用酰胺缩合试剂与合适的酸(式III)缩合得到中间体(式I-41)。最后，即用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-41 得到终产物I-42。
方案十三：
按照与方案十二中相同的步骤制得I-39化合物，中间体α-氨基苯内酰胺(式I-39)使用Boc保护后，再手性拆分得到中间体(式I-43)。将式I-43 化合物甲基化得到I-44,接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl) 脱除Boc保护得到游离胺I-45。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-45与合适的酸(式 III)缩合，得到中间体(式I-46)。最后，用含有R基团的炔基化合物(式 II)在Sonogashira偶联条件下处理I-46得到终产物I-47。
方案十四：
按照与方案十二中相同的步骤制得I-40化合物，通过中间体(式I-40) 与Boc酸酐反应获得中间体(式I-43)。然后再用方案十三中的步骤制得终产物I-47。
方案十五：
按照与方案十三或十四中相同的步骤制得I-44化合物，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-44得到中间体式 I-48，接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-49。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU, HBTU,EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-49与合适的酸(式III)缩合，得到终产物(式I-47)。
方案十六：
用碱将Boc-L-半胱氨酸与合适取代的3-溴-2-硝基噻吩进行反应得到 I-50，随后将硝基还原成胺I-51(还原条件例如但不限于Pd/C/THF,Zn/AcOH, Fe/NH4Cl/EtOH,Zn/NH4Cl/EtOH,)，并使用缩合试剂进行分子内缩合得到中间体式I-52(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，接着与NIS反应得到中间体式I-53。接着在酸性条件下(例如但不限于 CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-54。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺 I-54与合适的酸(式III)缩合，得到中间体(式I-55)。最后，即用含有R 基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-55得到终产物 I-56。
方案十七：
按照与方案十六中相同的步骤制得I-52化合物，将式I-52化合物甲基化得到I-57,接着与NIS反应得到中间体式I-58。随后在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺I-59。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU,EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-59与合适的酸(式III)缩合，得到中间体(式I-60)。最后，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-60得到终产物I-61。
方案十八：
按照与方案十七中相同的步骤制得I-58化合物，用含有R基团的炔基化合物(式II)在Sonogashira偶联条件下处理I-58得到中间体式I-62，接着在酸性条件下(例如但不限于CF3COOH、HCl)脱除Boc保护得到游离胺 I-63。进而使用酰胺缩合试剂(缩合试剂为例如但不限于HATU,HBTU, EDC.HCl,BOP)，将生成的游离胺I-63与合适的酸(式III)缩合，得到终产物(式I-61)。
每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用特定反应物和所有反应物中存在的取代基改变。除非另外规定，溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域技术人员容易选择。具体步骤提供在合成实施例部分。反应可以常规方式进一步处理，例如通过从残留物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱进一步纯化。除非另外说明，起始原料和反应剂是可商业购买的或者可以由本领域技术人员从可购买的材料使用化学文献描述的方法制备。
常规试验，包括适当调节反应条件、合成路线的反应剂和顺序、任意化学官能团的保护、其可以不与反应条件相适应，和在该方法的反应顺序的适当点进行脱保护，均包括在本发明范围内。适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups inChemical Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons,NY(1999)，其以整体并入本文作为参考。本发明化合物的合成可以由类似于上文和具体实施例中描述的合成方案中描述的那些方法来实现。
起始材料如果不可从商业渠道购买，可以由选自下列的步骤制备：标准有机化学技术、类似于合成已知结构类似物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分描述的步骤的技术。当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以由进行本文所述步骤之一使用光学活性起始材料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导制备)获得，或者通过使用标准步骤(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一获得，或者通过使用标准步骤，例如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物获得。
附图说明
图1-图4分别为在低温休克模型中施用了本申请的化合物ZB-R-53、 ZB-R-54、ZB-R-55、ZB-R-50的模型小鼠与正常小鼠、空白对照的模型小鼠、施用阳性对照化合物的模型小鼠的体温-时间图。
图5和图6分别为正常小鼠、空白对照组、施用GSK的阳性对照组和施用本申请化合物ZB-R-51的小鼠的体重-时间图，以及疾病活动指数-时间图。
图7和图8分别为正常小鼠、空白对照组、施用GSK的阳性对照组和施用本申请化合物ZB-R-52的小鼠的体重-时间图，以及疾病活动指数-时间图。
图9是正常小鼠、空白对照组、施用GSK的阳性对照组和施用本申请化合物ZB-R-52的小鼠的实验终点时结肠长度的对比图。
图10-图14分别是正常小鼠、空白对照组、GSK阳性对照组、本申请化合物ZB-R-51和本申请化合物ZB-R-52影响UC小鼠脾脏T细胞活化图。
图15-图19分别是正常小鼠、空白对照组、GSK阳性对照组、本申请化合物ZB-R-51和本申请化合物ZB-R-52影响UC小鼠肠系膜淋巴结T细胞活化图。
具体实施方式
为了示例性目的，可以使用下列实施例，以下实施例仅用于解释说明本发明的技术方案，并不意图将本发明限制为这些实施例。
实施例1:中间体M-8的制备
步骤一：
将500毫克3-溴-4-甲基噻吩(CAS:30318-99-1)溶于0.7mL醋酸酐以及醋酸(5mL)的混合物中，冰浴冷却10分钟后，加入150微升的发烟硝酸，室温下反应4h。随后将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤得到中间体 M-1。
步骤二：
将N-Boc-L-半胱氨酸(220mg)，M-1(210mg),NaHCO3(640mg)，溶于乙醇(10mL)与水(10mL)中，氩气保护下70℃回流过夜。将反应液冷却至室温，加入0.5M/L的盐酸调节体系至酸性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到化合物M-2。
步骤三：
将M-2(200mg),10％Pd/C(200mg)溶于四氢呋喃(20mL)中,氢气置换三次，在常温常压下进行氢化，反应12小时后，硅藻土过滤掉10％ Pd/C，得到M-3的四氢呋喃溶液。
步骤四：
将上步得到的M-3的四氢呋喃溶液中，加入190毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，50毫克1-羟基苯并三唑(HOBT)，以及200毫克N,N-二异丙基乙胺(DEPEA)，室温反应3-4小时，旋干溶剂直接柱层析分离得到30毫克中间体M-4。
步骤五：
将M-4(220mg)，碳酸铯(330mg)，碘甲烷(125mg)，溶于10毫升无水四氢呋喃中，室温反应2小时，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得到M-5。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.84(m,1H),5.55(d,J＝7.4Hz,1H),4.50(dd,J＝18.3,7.2Hz,1H), 3.75(dd,J＝10.8,6.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.99(t,J＝11.2Hz,1H),2.22(d,J ＝1.0Hz,3H),1.39(s,9H).
步骤六：
将上步得到的M-5溶于3毫升4M HCl的1,4-二氧六环溶液中，反应 30分钟后直接旋干溶剂得到M-6。
步骤七：
将M-6(27mg)溶于DMSO(1mL)中，加入35毫克酸-1(该酸的制备请参考文献：CN105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(O-(7- 氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，CAS:148893-10-1,56 mg),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(60mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析得到M-7。
步骤八：
将M-7(80mg)溶于1毫升醋酸与2.5毫升氯仿中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(52mg)，室温下反应30分钟，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干后得到M-8。
实施例2:
将M-8(30mg)，4-乙炔吡喃(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6 mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL乙醇和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC 分离得到化合物ZB-R-44。HPLC-MS:[M+H]+＝522.2.
实施例3:
将M-8(30mg)，环丙乙炔(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6 mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL乙醇和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC 分离得到化合物ZB-R-45。HPLC-MS:[M+H]+＝478.2.1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.30(m,5H),4.82(dd,J＝11.5,6.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.78(dd,J ＝11.1,6.7Hz,1H),3.37(s,3H),3.28(t,J＝11.5Hz,1H),2.28(s,3H),1.57(m,1H),1.02–0.89(m,2H),0.83–0.76(m,2H).
实施例4:
将M-8(30mg)，2-乙炔基吡啶(11mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL乙醇和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂， HPLC分离得到化合物ZB-R-46。HPLC-MS:[M+H]+＝515.2.1H NMR(400 MHz,MeOD)δ8.58(d,J＝5.0Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),7.38–7.20(m,5H),4.90–4.83(m, 1H),4.17(s,2H),3.82(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.33(t,J＝11.4 Hz,1H),2.47(s,3H).
实施例5:
将M-8(30mg)，4-乙炔基吡啶(11mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL乙醇和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂， HPLC分离得到化合物ZB-R-47。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝ 4.5Hz,2H),8.13(brs,1H),7.37(d,J＝4.5Hz,2H),7.25(m,5H),4.92(m,1H), 4.14(s,2H),3.87(dd,J＝11.1,6.6Hz,1H),3.41(s,3H),3.13(t,J＝11.1Hz,1H),2.39(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝515.2.
实施例6:
将M-8(30mg)，3-乙炔基吡啶(11mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL乙醇和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂， HPLC分离得到化合物ZB-R-42。HPLC-MS:[M+H]+＝515.2.1H NMR(400 MHz,MeOD)δ8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.99(d, J＝7.9Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),7.37–7.22(m,5H),4.88–4.82 (m,1H),4.17(s,2H),3.81(dd,J＝11.3,6.6Hz,1H),3.42(s,3H),3.33(t,J＝ 11.4Hz,1H),2.43(s,3H).
实施例7:
将M-8(30mg)，1-Boc-4-乙炔基哌啶(11mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS: 13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL乙醇和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发旋干溶剂得到中间体。随后往该中间体中再加入2mL 4M HCl的1,4-二氧六环溶液，反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂，直接HPLC分离得到化合物ZB-R-48。 HPLC-MS:[M+H]+＝521.2.
实施例8:
步骤1：
将M-5(80mg)溶于1毫升醋酸与2.5毫升氯仿中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(65mg)，室温下反应30分钟，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干后得到M-9。
步骤2：
将M-9(20mg)，N-甲基-4-炔基吡唑(CAS:39806-89-8)(11mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL乙醇和 0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，柱层析分离得到化合物M-10。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.57(s,1H),5.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.52(dt,J＝11.3,7.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.76(dd,J＝11.1,6.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.00 (t,J＝11.3Hz,1H),2.29(s,3H),1.39(s,9H).
步骤3：
将M-10(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-1(该酸的制备请参考文献：CN105121432 A,J.Med.Chem.2017, 60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-39。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H), 7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.29–7.19(m,5H),4.92(dt,J＝11.5,7.4Hz,1H), 4.15(s,2H),3.92(s,3H),3.85(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.39(s,3H),3.10(t,J ＝11.3Hz,1H),2.32(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝518.2
实施例9:
将M-10(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-2(该酸的制备请参考文献：CN105121432 A,J.Med.Chem.2017, 60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-1。HPLC-MS:[M+H]+＝518.2.
实施例10:
将M-10(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-3(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-2。HPLC-MS:[M+H]+＝517.2.
实施例11:
将M-10(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-4(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-3.HPLC-MS:[M+H]+＝531.2.
实施例12:
将M-10(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-5(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-4.HPLC-MS:[M+H]+＝518.2.
实施例13:
将M-10(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-6(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-5.HPLC-MS:[M+H]+＝518.2.
实施例14:
将M-10(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-7(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-6.HPLC-MS:[M+H]+＝528.1.
实施例15:
步骤一：
将60％的氢化钠(430mg)溶于DMF(10mL)中，随后往该溶液中滴加N-Boc-L-丝氨酸(CAS:3262-72-4)(1000mg)的DMF(5mL)溶液，反应10分钟后，往溶液中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(CAS:364-73-8)(1.06g)，继续反应3小时。加入0.5M/L的盐酸调节体系至弱酸性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到化合物M-11。
步骤二：
将M-11(100mg)溶于醋酸(2mL)中，加入80mg锌粉，反应3小时后，过滤掉固体，将滤液旋干，加入二氯甲烷和水萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后得到M-12。该步不需要纯化，直接投下一步。
步骤三：
将上步得到的M-12溶于3毫升DMSO中，加入HATU(CAS: 148893-10-1,120mg)和N,N-二异丙基乙胺(130mg)，反应3小时后，加入乙酸乙酯和水萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后柱层析得到M-13.
步骤四：
将50毫克M-13溶于3毫升DMF中，加入30毫克碳酸钾以及24毫克碘甲烷，反应3小时后，加入15毫升水，有大量固体析出，过滤，烘干，得到中间体M-14。
步骤五：
将40毫克M-14溶于3毫升二氯甲烷中，加入1毫升三氟醋酸，反应 30分钟后，旋干溶剂得到中间体M-15。其不需要纯化，直接投下一步。
步骤六：
往上步获得的M-15中加入DMSO(1mL)，随后加入27毫克酸-1(该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(62mg),DIPEA(60mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析得到M-16。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.32–7.21(m,5H), 7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.99(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),4.57(dd,J＝9.9,7.5 Hz,1H),4.40(dd,J＝11.6,10Hz,1H),4.14(s,2H),3.37(s,3H).
实施例16:
将M-16(25mg)，2-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-50。HPLC-MS:[M+H]+＝479.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.64(m,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.73(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.36-7.24(m,6H),5.06(m,1H),4.65 (dd,J＝10.5,7.6Hz,1H),4.50(t,J＝10.5Hz,1H),4.19(s,2H),3.46(s,3H).
实施例17:
将M-16(25mg)，3-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-51。HPLC-MS:[M+H]+＝479.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.41(brs,1H),8.77(s,1H),8.61(d,J＝3.6Hz,1H),8.45(brs,1H),8.04–7.97(m,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H), 7.52-7.47(m,2H),7.34-7.22(m,6H),4.87(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.65(t,J ＝10.3Hz,1H),4.45(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),4.12(s,2H),3.34(s,3H).
实施例18:
将M-16(25mg)，4-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-51。HPLC-MS:[M+H]+＝479.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.60(d,J＝5.2Hz,2H),7.71(s,1H), 7.60(d,J＝5.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.23(m,6H),5.07(dd, J＝11.5,7.5Hz,1H),4.68-4.62(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.19(s,2H),3.46 (s,3H).
实施例19:
将M-16(25mg)，N-甲基-4-炔基吡唑(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS: 13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-53。HPLC-MS: [M+H]+＝482.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(s,1H),7.65(s,1H),7.54 (d,J＝1.6Hz,1H),7.42–7.19(m,7H),5.05(dd,J＝11.6,7.4Hz,1H),4.66– 4.59(m,1H),4.49–4.40(m,1H),4.18(s,2H),3.92(s,3H),3.43(s,3H).
实施例20:
将M-16(25mg)，4-乙炔吡喃(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-54。HPLC-MS:[M+H]+＝486.2.
实施例21:
将M-16(25mg)，环丙乙炔(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6 mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-55。HPLC-MS:[M+H]+＝442.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.37–7.24(m, 6H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),5.01(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),4.63–4.56(m, 1H),4.45–4.38(m,1H),4.18(s,2H),3.40(s,3H),1.48(m,1H),0.94-0.88(m, 2H),0.79–0.73(m,2H).
实施例22:
将M-16(25mg)，5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(CAS：71759-92-7，10mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-56。HPLC-MS:[M+H]+＝482.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(s, 1H),7.65(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.37–7.22(m,7H),5.06(dd,J＝ 11.6,7.6Hz,1H),4.68–4.60(m,1H),4.51–4.43(m,1H),4.19(s,2H),3.82(s, 3H),3.45(s,3H).
实施例23:
将M-16(25mg)，3-炔基咪唑[1,2-B]哒嗪(CAS：943320-61-4，13mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-57。HPLC-MS:[M+H]+＝519.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.63(d,J＝3.6Hz,1H),8.15–8.04(m,2H),7.73(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H), 7.40-7.22(m,7H),5.08(dd,J＝11.1,7.1Hz,1H),4.69-4.60(m,1H),4.48(t,J ＝10.6Hz,1H),4.19(s,2H),3.47(s,3H).
实施例24:
将M-16(25mg)，1-Boc-4-乙炔基哌啶(12mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS: 13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发旋干溶剂得到中间体。随后往该中间体中再加入3mL 4M HCl的1,4-二氧六环溶液，反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂HPLC分离(流动相为乙腈与水(含0.1％的三氟醋酸))得到化合物ZB-R-58。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ7.50(s,1H),7.39–7.18(m,7H),5.02(dd,J＝11.2,7.6Hz, 1H),4.65–4.54(m,1H),4.46(t,J＝10.8Hz,1H),4.19(s,2H),3.47-3.38(m, 5H),3.24–3.14(m,2H),3.13–3.04(m,1H),2.25–2.12(m,2H),2.02–1.89 (m,2H).HPLC-MS:[M+H]+＝485.2.
实施例25:
将M-16(25mg)，1-甲基-2-乙炔基-咪唑(CAS：37067-93-9，10mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-7。HPLC-MS:[M+H]+＝482.2.
实施例26:
将M-16(25mg)，3-乙炔基咪唑并[1,2-A]吡啶(CAS：943320-53-4，13 mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-8。HPLC-MS:[M+H]+＝518.2.
实施例27:
将M-16(25mg)，5-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(5-Ethynyl-1-methyl-1H- pyrazole,CAS：19762-15-3，13mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg), 碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-9。HPLC-MS:[M+H]+＝482.2.
实施例28:
将M-16(25mg)，3-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑 (3-Ethynyl-1-methyl-1H-pyrazole,CAS：61514-59-8，13mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-9。HPLC-MS:[M+H]+＝482.2.
实施例29:
将M-16(25mg)，N-甲基炔丙基胺(CAS：35161-71-8，13mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-67。HPLC-MS:[M+H]+＝445.4.
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3, 1.9Hz,1H),7.36–7.23(m,6H),5.01(dd,J＝11.5,7.3Hz,1H),4.59(dd,J＝ 9.8,7.3Hz,1H),4.48(dd,J＝11.5,9.8Hz,1H),4.17(s,3H),3.40(s,3H),2.83 (s,3H).
实施例30:
将M-16(25mg)，甲基丙炔基醚(CAS：627-41-8，13mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-68。HPLC-MS:[M+H]+＝446.2.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.51(d, J＝1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.34–7.21(m,5H),7.19(d,J＝ 8.3Hz,1H),5.01(dd,J＝11.5,7.4Hz,1H),4.59(dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),4.42 (dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.32(s,2H),4.16(s,2H),3.43(s,3H),3.39(s,3H).
实施例31:
将M-16(25mg)，3-甲基丁炔醇-3(CAS：115-19-5，13mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-76。HPLC-MS:[M+H]+＝460.15.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.44(d, J＝1.8Hz,1H),7.33–7.19(m,6H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),4.99(dd,J＝11.5, 7.4Hz,1H),4.57(dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),4.40(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.14 (s,2H),3.37(s,3H),1.56(s,6H).
实施例32:
将M-16(25mg)，1-乙炔基环丁醇(CAS：98135-75-2，13mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-77。HPLC-MS:[M+H]+＝472.2.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.49(d, J＝1.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32–7.21(m,5H),7.19(d,J＝ 8.3Hz,1H),5.01(dd,J＝11.5,7.4Hz,1H),4.59(dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),4.42 (dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),2.52-2.43(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.93–1.82(m, 2H).
实施例33:
将M-16(25mg)，NE-1(CAS：1352492-38-6，13mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS: 13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-78。HPLC-MS: [M+H]+＝474.2.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53(t,J＝1.4Hz,1H),7.41– 7.18(m,7H),5.01(dd,J＝11.5,7.4Hz,1H),4.88(d,J＝6.4Hz,2H),4.71(d,J ＝6.4Hz,2H),4.59(dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),4.43(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H), 4.15(s,2H),3.38(d,J＝1.0Hz,3H).
实施例34:
将M-16(25mg)，1－乙炔基环己醇(CAS：78-27-3，13mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-79。HPLC-MS:[M+H]+＝500.2.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.46(d, J＝1.8Hz,1H),7.35–7.20(m,6H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),5.00(dd,J＝11.6, 7.5Hz,1H),4.58(dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),4.41(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.15 (s,2H),3.38(s,3H),2.03–1.53(m,10H).
实施例35:
将M-16(25mg)，(R)-5-甲基异恶唑-3-丁炔-2-醇(CAS：1202771-72-9， 13mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至 85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-80。HPLC-MS:[M+H]+＝527.3.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32–7.20(m, 5H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),6.31(s,1H),4.99(dd,J＝11.6,7.4Hz,1H),4.58 (dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),4.41(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.14(s,2H),3.37(s, 3H),2.42(s,3H),1.87(s,3H).
实施例36:
将M-16(25mg)，(S)-5-甲基异恶唑-3-丁炔-2-醇(CAS：1202771-70-7， 13mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至 85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-81。HPLC-MS:[M+H]+＝527.3.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53(t,J＝1.4Hz,1H),7.37(dt,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.33–7.21(m, 5H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.31(s,1H),5.00(dd,J＝11.5,7.4Hz,1H),4.59 (dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),4.42(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.15(s,2H),3.38(s, 3H),2.43(s,3H),1.87(s,3H).
实施例37:
将M-8(30mg)，5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(CAS：71759-92-7，11mg)，双三苯基磷二氯化钯[PdCl2(PPh3)2,CAS:13965-03-2,4.6mg[,碘化亚铜 (2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-82.HPLC-MS:[M+H]+＝518.6.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.76(s,1H),7.35–7.19(m,6H),4.84(dd,J＝11.6,6.6 Hz,1H),4.14(s,2H),3.78(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.39(s,3H), 3.30(t,J＝11.6Hz,1H),2.37(s,3H).
实施例38:
将M-8(30mg)，3-炔基咪唑[1,2-B]哒嗪(CAS：943320-61-4，11mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-83.HPLC-MS:[M+H]+＝555.4.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d, J＝4.4Hz,1H),8.08(d,J＝10.7Hz,2H),7.39–7.19(m,6H),4.86(dd,J＝ 11.4,6.5Hz,1H),4.15(s,2H),3.80(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H),3.41(s,3H), 3.32(t,J＝11.4Hz,1H),2.42(s,3H).
实施例39:
将M-8(30mg)，甲基丙炔基醚(CAS：627-41-8，11mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-84.HPLC-MS:[M+H]+＝482.3.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 7.34-7.20(m,5H),4.81(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H),4.38(s,2H),4.15(s,2H), 3.76(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H),3.42(s,3H),3.37(s,3H),3.28(t,J＝11.5Hz, 1H),2.32(s,3H).
实施例40:
将M-8(30mg)，3-甲基丁炔醇-3(CAS：115-19-5，11mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-85.HPLC-MS:[M+H]+＝496.1.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.34– 7.20(m,5H),4.80(dd,J＝11.5,6.6Hz,1H),4.15(s,2H),3.76(dd,J＝11.5, 6.6Hz,1H),3.36(s,3H),3.28(t,J＝11.5Hz,1H),2.31(s,3H),1.57(s,6H).
实施例41:
将M-8(30mg)，1-乙炔基环丁炔醇(CAS：98135-75-2，11mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-85.HPLC-MS:[M+H]+＝508.1.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 7.34-7.20(m,5H),4.81(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H),4.15(s,2H),3.76(dd,J＝ 11.5,6.5Hz,1H),3.37(s,3H),3.28(t,J＝11.5Hz,1H),2.47(qd,J＝7.8,6.2, 4.5Hz,2H),2.39–2.28(m,5H),1.88(td,J＝9.1,4.6Hz,2H).
实施例42:
将M-8(30mg)，NE-1(CAS：1352492-38-6，11mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS: 13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF) 和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-87.HPLC-MS: [M+H]+＝510.2.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.34-7.20(m,5H),4.87(d,J＝ 6.5Hz,2H),4.81(dd,J＝11.4,6.4Hz,1H),4.72(d,J＝6.5Hz,2H),4.15(s, 2H),3.77(dd,J＝11.4,6.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.30(t,J＝11.4Hz,1H),2.35 (s,3H).
实施例43:
将M-8(30mg)，1－乙炔基环己醇(CAS：78-27-3，11mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-88.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.35-7.20(m,5H),4.81(dd,J＝11.5, 6.5Hz,1H),4.15(s,2H),3.76(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),3.37(s,3H),3.28(t,J ＝11.5Hz,1H),2.32(s,3H),2.07–1.92(m,2H),1.83–1.53(m,8H).
实施例44:
将M-8(30mg)，反应式中的炔烃(CAS：1202771-72-9，11mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-89.HPLC-MS:[M+H]+＝563.3.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.35–7.18(m,5H),6.29(s,1H),4.80(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.76 (dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),3.36(s,3H),3.28(t,J＝11.6Hz,1H),2.43(s,3H), 2.32(s,3H),1.87(s,3H).
实施例45:
将M-8(30mg)，化学式示中的炔烃(CAS：1202771-70-7，11mg)， PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至70℃，反应 3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物 ZB-R-90.[M+H]+＝563.3.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.35–7.18(m,5H),6.29(s,1H),4.80(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.76(dd,J＝11.6,6.6 Hz,1H),3.36(d,J＝0.9Hz,3H),3.28(d,J＝11.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.32 (s,3H),1.88(s,3H).
实施例46:
将M-14(25mg)，3-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物M-30。[M+H]+＝394.1.
实施例47:
将M-30(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-2(该酸的制备请参考文献：CN105121432 A,J.Med.Chem.2017, 60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-20。HPLC-MS:[M+H]+＝479.1.
实施例48:
将M-30(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-3(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-21。HPLC-MS: [M+H]+＝478.2.
实施例49:
将M-30(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-4(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-22.HPLC-MS: [M+H]+＝492.2.
实施例50:
将M-30(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-5(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-23.HPLC-MS: [M+H]+＝479.2.
实施例51:
将M-30(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-6(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-24.HPLC-MS: [M+H]+＝479.2.
实施例52:
将M-30(25mg)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟醋酸中，反应1小时后，旋干溶剂得到中间体胺。随后将该中间体溶于DMSO(1mL)中，加入 35毫克酸-7(该酸来自商业购买，或者该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)，HATU(56mg),DIPEA(60 mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-25.HPLC-MS: [M+H]+＝489.1.
实施例53:
步骤一：
将50毫克MM-1(MM-1的合成请参考专利：WO 2014125444)溶于3 毫升DMF中，加入30毫克碳酸钾以及24毫克碘甲烷，反应3小时后，加入15毫升水，有大量固体析出，过滤，烘干，得到中间体MM-2。
步骤二：
将40毫克MM-2溶于3毫升二氯甲烷中，加入1毫升三氟醋酸，反应 30分钟后，旋干溶剂得到中间体MM-3。其不需要纯化，直接投下一步。
步骤三：
往上步获得的MM-3中加入DMSO(1mL)，随后加入20毫克酸-1(该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)， HATU(62mg),DIPEA(60mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析得到MM-4。HPLC-MS:[M+H]+＝454.1.
实施例54:
步骤一：
将50毫克NN-1(NN-1的合成请参考专利：WO 2014125444)溶于3毫升DMF中，加入30毫克碳酸铯以及24毫克碘甲烷，反应3小时后，加入 15毫升水，有大量固体析出，过滤，烘干，得到中间体NN-2。
步骤二：
将40毫克NN-2溶于3毫升二氯甲烷中，加入1毫升三氟醋酸，反应 30分钟后，旋干溶剂得到中间体NN-3。其不需要纯化，直接投下一步。
步骤三：
往上步获得的NN-3中加入DMSO(1mL)，随后加入20毫克酸-1(该酸的制备请参考文献：CN 105121432 A,J.Med.Chem.2017,60,1247)， HATU(62mg),DIPEA(60mg)，反应过夜，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析得到NN-4。HPLC-MS:[M+H]+＝472.1.
实施例55:
将MM-4(25mg)，3-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-26。HPLC-MS:[M+H]+＝477.2.
实施例56:
将MM-4(25mg)，2-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-27。HPLC-MS:[M+H]+＝477.2.
实施例57:
将MM-4(25mg)，4-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-28。HPLC-MS:[M+H]+＝477.2.
实施例58:
将MM-4(25mg)，环丙乙炔(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6 mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-29。HPLC-MS:[M+H]+＝440.2.
实施例59:
将NN-4(25mg)，3-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-30。HPLC-MS:[M+H]+＝495.2.
实施例60:
将NN-4(25mg)，2-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-31。HPLC-MS:[M+H]+＝495.2.
实施例61:
将NN-4(25mg)，4-乙炔基吡啶(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2, 4.6mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-32。HPLC-MS:[M+H]+＝495.2.
实施例62:
将NN-4(25mg)，环丙乙炔(10mg)，PdCl2(PPh3)2(CAS:13965-03-2,4.6 mg),碘化亚铜(2.5mg)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1mL三乙胺中，在氩气保护下，加热至85℃，反应3个小时后，冷却至室温，真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC分离得到化合物ZB-R-32。HPLC-MS:[M+H]+＝458.2.
实施例63：细胞活性的测试(TNFα诱导U937细胞程序性坏死 (necroptosis)体系
1.细胞培养:
用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养液(含100U/mL青霉素及0.1g/L 链霉素)，于37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养U937细胞，每周换液传代3-4次。
2.实验仪器:电子天平(Mettler Toledo METTLER TOLEDO(AL104))，水浴锅(上海精宏实验设备有限公司，DKZ-2)，正置显微镜(德国Leica Microsystems)，生物安全柜(Heal Force HF Safe-1500)，4℃冰箱(美国 Haier HYC360)，-30℃冰箱(日本松下mdf-u539-pc)，-80℃冰箱(美国 thermo fisher scientific 906-ULTS)，培养箱(Forma311Thermo Forma)，纯水系统(美国Millipore公司)，流式细胞仪(BDFACS Calibur)，酶标仪(美国PE Envision)
3.实验试剂:RPMI-1640培养液、RPMI-1640培养液(无酚红)、
Luminescent Cell Viability Assay(promega,G7572)、Human TNFα(Peprotech,300-01A)、Q-VD-Oph(Selleck，S7311)、FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit(BD,556547)、Reactive Oxygen Species Assay Kit(碧云天，S0033)
4.实验方案：采用TNFα诱导U937细胞程序性坏死体系，筛选具有 RIP1激酶抑制活性的化合物。
1)收集U937细胞，制备单细胞悬液，并计数。
2)于96孔板中铺细胞5*106个/孔。
3)溶解化合物：二甲基亚砜(DMSO)溶解化合物，成为5mM储备液。
4)稀释化合物：50nM起始，2.5倍稀释，7个浓度梯度。
5)设置细胞对照孔(Control)，刺激对照孔(TNFα与QVD联合诱导细胞程序性坏死)，其余加入不同浓度受试化合物与25μM Q-VD-Oph共孵育30分钟，后加入100ng/ml TNFα刺激，培养24小时。
6)培养结束加入100μl
Luminescent试剂，震荡2分钟后在酶标仪上读取荧光值。
5.化合物抑制活性评价：荧光值反映每孔活细胞数目。化合物抑制率＝ (受试化合物样品荧光值-TNFα刺激样品荧光值)/(对照孔荧光值(Control) -TNFα刺激样品荧光值)*100，进而拟合IC50。
其中GSK2982772为阳性化合物，目前正处于II期临床试验中(J.Med. Chem.2017,60,1247-1261)。
表1
从上表1结果可以得知，部分化合物的细胞活性明显强于阳性化合物GSK2982772。其中数个化合物的细胞活性已经强于阳性化合物GSK2982772 十倍以上。
实施例64：
TNFα诱导C57BL/6小鼠全身炎症反应综合征(SIRS)模型
1.试验动物：
来源，种系，品系：C57BL/6纯系小鼠，雌性，18-20克，购自上海灵畅生物科技有限公司，许可证号：SCXK(沪)2013-0018号。动物饲养于上海药物研究所2楼SPF动物房，实验动物使用许可证号：SYXK(沪) 2013-0049号，动物至少饲养一周后使用。温度22±1℃，湿度55±5％，12 小时光暗循环。饲料和水均在消毒后由动物自由摄取。所有实验均严格按照实验动物有关条例进行。
2.试验试剂及材料：
1)Recombinant Mouse mTNFα购自上海近岸生物公司。
2)实验材料：1.5ml离心管购自Axygen公司、15ml及50
ml离心管购自Corning公司；常用手术器械(眼科剪、大镊子、小镊子、组织剪)及1ml、2ml、10ml一次性塑料加液器购自国药化学试剂有限公司；各种规格移液器购自Eppendorf公司；各种规格吸头购自Axygen及 Sartoruris公司。
3)实验器材：注射器采用omnican insulin syringes一次性使用无菌胰岛素注射器，产品编号：9161635，针管外径和长度：0.30*8mm；小鼠尾静脉注射器购自济南益延科技发展有限公司，型号YLS-Q9G；实验动物肛温测量仪购自上海奥尔科特生物技术有限公司，型号ALC-ET06。
3.试剂及化合物配制方法：
1)Recombinant Mouse mTNFα：用PBS将冻干粉将mTNFα溶解为200μg/ml的stock溶液，分装后储存在-20℃冰箱。使用时将stock溶液放入 4℃冰箱过夜，溶解平衡。造模当天用PBS5倍稀释为40μg/ml，轻震混匀。
2)化合物配制：阳性对照药物及受试化合物均采用0.2％HPMC混悬的方式，经超声后形成均一的混悬液。药物浓度依照体外实验结果及药代属性综合确定。
4.实验方案：
1)模型介绍：该模型通过尾静脉注射TNFα，造成小鼠全身系统性炎症反应并伴随低温休克。项目研究对象RIP1蛋白属于TNF受体下游蛋白，在炎症反应中发挥关键作用。因此选取尾静脉注射TNFα模型作为RIP1抑制剂动物水平筛选的经典模型。
2)实验过程：
a)实验动物提前一天依据体重随机分组，每组8只。
b)实验当天将mTNFα和无菌PBS按照上述方式稀释后，抽吸至胰岛素注射器中，125μl/支，即5μg/mice。
c)造模前15min给药，采用灌胃给药方式，0.2ml/只。
d)给药后15分钟开始造模，即尾静脉注射PBS或mTNFα，按照上述剂量注射。
e)造模结束后，每隔1h测量一次肛温，并检测存活率。
5.检测指标：
1)动物体温：造模后每小时测量肛温一次，化合物对体温下降的保护作用可反应其RIPK1抑制活性。
2)死亡率：动物体温下降至26℃以下时会死亡，检测死亡率也是评价化合物对动物低温休克反应保护作用的指标。
其中GSK2982772为阳性化合物(J.Med.Chem.2017,60,1247-1261)。
对ZB-R-53、ZB-R-54、ZB-R-55、ZB-R-50和阳性对照化合物 GSK2982772的上述动物体温和死亡率的实验结果示于图1-图4和下表2中。
如图1-图4所示，本申请的化合物ZB-R-53、ZB-R-54、ZB-R-55、ZB-R-50 在低温休克模型中均能表现出比阳性对照化合物GSK2982772更好的体温保护的效果，即，体温下降的程度更低。
表2
| 小鼠类型 | 存活率 |
| 正常小鼠 | 100％ |
| 未给药的模型小鼠 | 50％ |
| GSK2982772治疗的小鼠 | 100％ |
| ZB-R-53治疗的小鼠 | 100％ |
| ZB-R-54治疗的小鼠 | 100％ |
| ZB-R-55治疗的小鼠 | 100％ |
| ZB-R-50治疗的小鼠 | 100％ |
如表2所示，施用了本申请的化合物的小鼠在低温休克模型中生存率为 100％。
因此，本申请的化合物不但体现了有效的抗全身炎症反应综合征的活性 (相对于空白对照，即载体)，而且相对于阳性对照化合物也体现了更好的活性。
实施例65：
大鼠口服药代动力学研究
1、以健康雄性SD大鼠为受试动物，灌胃给予ZB-R-39,ZB-R-50, ZB-R-51,ZB-R-52,ZB-R-53,ZB-R-54,ZB-R-55(3mg/kg)，应用LC/MS/MS 法测定给药后不同时间点大鼠血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特性。
2、试验动物为健康成年雄性SD大鼠，每组3只。
3、药物配制：化合物ZB-R-39,ZB-R-50,ZB-R-51,ZB-R-52,ZB-R-53, ZB-R-54,ZB-R-55分别溶于DMSO/0.5％HPMC(5/95,v/v)配制，涡旋振荡，超声，使固体物质分散均匀，得淡白色混悬液。
4、操作：大鼠灌胃(3mg/kg)分别给药ZB-R-39,ZB-R-50,ZB-R-51, ZB-R-52,ZB-R-53,ZB-R-54,ZB-R-55，于给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24 小时分别经股静脉取血45μL，置肝素化的离心管中离心5min，分离血浆样品分析。采用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆的待测化合物含量。
本发明化合物的药代动力学参数如下表3所示：
表3
AUClast：从给药时间开始到最后一个时间点的这段时间的AUC
AUCINF_obs:从给药时间开始到理论外推无穷远的时间点的这段时间的 AUC
如表3所示，本发明的化合物药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。
实施例66：
[一]DSS诱导溃疡性结肠炎小鼠模型建立及药效学评价
1.雌性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、模型组、GSK2982772(GSK) 治疗组、以及具有RIP1抑制活性作用的化合物ZB-R-51与ZB-R-52(10mg/kg) 治疗组，每组6只小鼠。除正常对照组的小鼠以外，其他各组包括模型组、化合物治疗组小鼠的饮用水中均加入了3％DSS连续8天进行肠道炎症模型的诱导造模。
2.自小鼠诱导造模日开始至实验终点，各治疗组分别给予GSK2982772 和化合物ZB-R-51与ZB-R-52(10mg/kg)灌胃给药进行治疗干预。
3.疾病活动指数评价
实验期间对各组小鼠进行每天称取小鼠重量，检测粪便隐血，根据如下表4对每只小鼠疾病活动进行评分。
表4疾病活动指数(DAI)评分表
表4.体重减轻分成5级(0，体重没有下降或上升；1，下降1-5％；2，下降5-10％；3，下降10-20％；4，下降超过20％)；粪便硬度分成3级(0，正常；2，软便；4，稀便)；粪便隐血分成5级(0，阴性；1，+；2，++；3， +++；4，肛周出血)。
图5至图8示出了正常小鼠、空白对照组、对照组以及施用本发明化合物的小鼠的体重和疾病活动指数对时间的曲线图。从图5至图8可以看出，给予本发明的活性化合物ZB-R-51和ZB-R-52灌胃治疗可明显改善DSS诱导的炎症性肠病小鼠疾病症状，改善体重减轻、腹泻、便血等临床症状。
[二]小鼠结肠组织整体及微观病理学变化
实验终点取小鼠结肠组织，量取长度，截取远端结肠固定于福尔马林中，石蜡包埋切片、H&E染色制作病理学切片。
图9是正常小鼠、空白对照组、施用GSK的阳性对照组和施用本申请化合物ZB-R-51和ZB-R-52的小鼠的实验终点时结肠长度的对比图。
图10-图14分别是正常小鼠、空白对照组、GSK阳性对照组、本申请化合物ZB-R-51和本申请化合物ZB-R-52影响UC小鼠脾脏T细胞活化图。
图15-图19分别是正常小鼠、空白对照组、GSK阳性对照组、本申请化合物ZB-R-51和本申请化合物ZB-R-52影响UC小鼠肠系膜淋巴结T细胞活化图。
从图9可以看出，给予本发明化合物ZB-R-51和ZB-R-52治疗可显著抑制由DSS诱导炎症所致的结肠长度缩短。
从图10至图19可以看出，化合物ZB-R-51和ZB-R-52化合物在多个指标的评价上要明显强于阳性化合物GSK2982772(GSK).
因此，上述代表性化合物ZB-R-51和ZB-R-52在硫酸葡聚糖(DSS)诱导的炎症性肠病小鼠动物模型中的实验研究结果表明：灌胃给药能够有效改善实验动物的体重下降、腹泻、便血等结肠炎的临床症状，减轻结肠组织的病理学损伤，药效药理学研究证实该类型化合物具有良好的抗炎免疫抑制活性和较高的安全性，在临床治疗和辅助治疗炎症性肠病方面具有良好的应用前景。
Claims (7)
1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐或经同位素标记之化合物：
其中，所述通式I的化合物选自式Ig或Ih所示的化合物，即，所述通式I中的M环、A环、Y、R2、RA的定义使得其与式Ig或Ih所示的化合物结构相一致：
在通式Ig中：
X为O、S、CH2、NH或者N(CH3)；
在通式Ih中：
X为S；
在通式Ig和Ih中：
A1为C；A4为C或者N；
并且A2、A3、和A5各自独立地选自：CRA、O、S、N和NRA以形成呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、或四唑基环部分，其中至多一个RA不为氢；
RA为H或C1-C4烷基；
L1为C3-C6烷基、C3-C6烷氧基、卤代C3-C6烷氧基、C3-C6烯基、C3-C6烯基氧基、或者
其中
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
环B为C3-C6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元非芳香性杂环基；其中所述C3-C6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元非芳香性杂环基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、硝基和C1-C4烷基C(O)-；
R1为H、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R各自独立地为C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3环烷基、C6环烷基、或
所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3环烷基、C6环烷基、或
各自独立地为未取代的或被1-4个Md取代；
Md在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、SCF3、氧代、-OMe、-OC(O)Mh、-OC(O)NMfMg、-SMe、-S(O)2Me、-S(O)2NMfMg、-C(O)Me、-C(O)-5-10元单环杂环、-C(O)-5-10元单环杂芳基、-C(O)OMe、-C(O)NMfMg、-NMfMg、-N(Me)C(O)Mh、-N(Me)S(O)2Mh、-N(Me)C(O)OMh、-N(Me)C(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-OMe、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Mh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Me、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Me、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OMe、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)Mh、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)S(O)2Mh、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)OMh、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-CN、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基；所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN；
Me、Mf、Mg和Mh在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基；所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-S(O)2(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)；
或者两个Md和与其相连的环原子一起形成一个3-8元的饱和或者不饱和的环，
或者
所述通式I的化合物选自式Ii或Ij所示的化合物，即，所述通式I中的M环、A环、Y、R2、RA的定义使得其与式Ii或Ij所示的化合物结构相一致：
在通式Ii中：
X为O、S、CH2、NH或者N(CH3)；
在通式Ij中：
X为S；
在通式Ii和Ij中：
R1为H、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
A6、A7、A8、和A9各自独立地为CRA，其中至多一个RA不为氢；
或者A6、A7、A8、和A9之一为N，且其它A6、A7、A8、和A9为CH；
或者A6、A7、A8、和A9之一为N+-O-，且其它A6、A7、A8、和A9为CH；
L1,R,RA与前述的式Ig或Ih中的定义相同。
2.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I的化合物选自式Ik或Il所示的化合物：
R1为H、F、Cl、CH3、CH2CH3；
R为异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、C3环烷基、C6环烷基、
它们各自独立地为未取代的或被选自F、Cl、甲基、乙基、异丙基和环丙基的1个取代基取代；
或者，所述通式I的化合物选自式Im或In所示的化合物：
R1为H、F、Cl、CH3、CH2CH3；
X为O、S、或者CH2；
R为C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3环烷基、C6环烷基、或
所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3环烷基、C6环烷基、或
各自独立地为未取代的或被1-4个Md取代；
Md选自F、Cl、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、-(C1-C6亚烷基)-OH、异丙基、环丙基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-6元非芳香性杂环基；其中所述的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-6元非芳香性杂环基、各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN；
或者两个Md和与其相连的环原子一起形成一个3-8元的饱和或者不饱和的环。
3.一种化合物、其可药用的盐或经同位素标记之化合物，其中
所述化合物选自如下化合物：
4.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-3中任一项所述的通式(I)化合物、其可药用的盐或经同位素标记之化合物中的一种或多种，和任选地，可药用载体。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其可药用的盐或经同位素标记之化合物在制备治疗对象的疾病或病症或疾病状态的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病或病症或疾病状态选自：炎性肠病，克罗恩氏病、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、系统性红斑狼疮、干燥综合症、全省性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪肝性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬发性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合症、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、白塞氏病、白细胞介素-I转化酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症和牙周炎。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，所述自身免疫性肝胆疾病是自身免疫性肝炎。
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