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TW202106669A - 作為ｍｒｇｘ２抑制劑之３—胺基—４ｈ—苯并［ｅ］［１，２，４］噻二嗪１，１—二氧化物衍生物 - Google Patents

作為ｍｒｇｘ２抑制劑之３—胺基—４ｈ—苯并［ｅ］［１，２，４］噻二嗪１，１—二氧化物衍生物 Download PDF

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TW202106669A
TW202106669A TW109114154A TW109114154A TW202106669A TW 202106669 A TW202106669 A TW 202106669A TW 109114154 A TW109114154 A TW 109114154A TW 109114154 A TW109114154 A TW 109114154A TW 202106669 A TW202106669 A TW 202106669A
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艾利森 Ｌ 錢柏斯
東尼 吉布森
傑森 皮肯斯
史帝夫 斯旺
安琪 瓦薩
風 周
高野光功
瀨藤正記
塩川善右
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美商索倫特醫療有限責任公司
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Abstract

揭示式1化合物，
Figure 109114154-A0101-11-0001-1
， 其互變異構物，及該等化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中L、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 為本說明書中所定義。本揭露亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法，係關於含有該等化合物之醫藥組成物，且係關於其用於治療與MRGX2相關聯之疾病、病症、及病狀之用途。

Description

作為MRGX2抑制劑之3-胺基-4H-苯并[E][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物衍生物
本發明係關於為Mas相關基因X2 (MRGX2)抑制劑之3-胺基-5-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物衍生物，係關於含有該等衍生物之醫藥組成物，且係關於其治療與MRGX2相關聯之疾病、病症或病狀之用途。
Mas相關基因X2 (MRGX2、MRGPRX2、TGR12)為G蛋白偶聯受體(GPCR) Mas家族之X亞家族成員。該亞家族對人類、獼猴及恆河猴具有特異性且MRGX2特異性表現於肥胖細胞中(H. Subramanian等人,J Allergy Clin Immunol , 138(3):700-10 (2016)；K. Tatemoto等人,Biochem Biophys Res Commun , 349(4):1322-8 (2006))。MRGX2之活化劑包括廣泛範圍的基本促泌素，包括：神經肽(P物質、PAMP、皮層抑素、VIP、PACAP、SST)、嗜酸性球顆粒蛋白 (MBP、EPO)、抗微生物肽(LL-37、β-防禦素)、及其他促泌素諸如過敏毒素及各種毒肽(H. Subramanian等人,Mol Pharmacol , 79(6):1005-13 (2011)；K. Tatemoto等人,Biochem Biophys Res Commun , 349(4):1322-8；N. Robas等人,J Biol Chem , 278(45):44400-4 (2003)；S. Kashem等人,Eur J Pharmacol , 668(1-2):299-304 (2011))。在LAD2人類肥胖細胞株及CD34+ 細胞源性人類原代肥胖細胞中進行MRGX2配體之研究，該兩種細胞皆內源性表現MRGX2。該等配體誘導肥胖細胞以IgE非依賴性方式透過MRGX2去顆粒及介體諸如組胺及類胰蛋白酶釋放(K. Tatemoto等人,Biochem Biophys Res Commun , 349(4):1322-8 (2006))。除了去顆粒以外，MRGX2之活化導致細胞介素(TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-1β、GM-CSF、M-CSF等)及趨化介素(MCP-1、MIP-1 α/β、RANTES、IL-8等)釋放，從而產生急性及慢性炎性反應。
MRGX2為經Gq偶聯且在由配體活化時誘導細胞內Ca2+ 之流動。MRGX2就其在經促效劑誘導之活化後不內化及脫敏之意義而言為非規範GPCR (H. Subramanian等人,J Biol Chem, 286(52):44739-49 (2011))。另外，MRGX2在LAD2細胞之細胞質及人類成人周邊血液源性經培養肥胖細胞中細胞內表現(D. Fujisawa等人,J Allergy Clin Immunol , 134(3):622-33.e9 (2014))。Mrg受體在各物種之間並非充分保守的，其中人類及小鼠共有僅45%-65%胺基酸序列同源性。據報告，人類MRGX2受體之小鼠異種同源物為Mrgprb2 (B.D.McNeil等人,Nature , 519(7542):237-41 (2015))。
MRGX2潛在參與宿主防禦、經藥物誘導之類過敏反應、神經源性炎症、疼痛、癢症、及慢性炎性疾病(H. Subramanian等人,J Allergy Clin Immunol , 138(3):700-10 (2016))。MRGX2及其配體已牽涉於涉及肥胖細胞之人類疾病狀態，包括異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、及氣喘(H. Subramanian等人,J Allergy Clin Immunol , 138(3):700-10 (2016)；D. Fujisawa等人,J Allergy Clin Immunol , 134(3):622-33.e9 (2014))。MRGX2之選擇性抑制導致肥胖細胞之活化減少且預防其後續去顆粒，該選擇性抑制為用於由肥胖細胞病理生理學所驅動之病症的治療性策略。
本發明提供3-胺基-5-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物衍生物及含有該等衍生物之醫藥組成物。該等3-胺基-5-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物為Mas相關基因X2 (MRGX2)之抑制劑且可用於治療與MRGX2相關聯之疾病、病症或病狀，包括異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、及氣喘、及其他疾病。
本發明之一態樣提供一種式1化合物：
Figure 02_image001
， 或其互變異構物，或該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中： L選自鍵及C1-4 烷烴二基； R1 選自 (a) C1 ‑ 4 烷基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；及 (b) 環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； R2 選自 (a) C1 ‑ 4 烷基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代；及 (b) 環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； R3 、R4 、及R5 各自獨立選自氫、鹵基、氰基、及C1 ‑ 3 烷基； 其中該等上述雜環基及雜芳基部分各自獨立地具有1至4個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N、O、及S。
本發明之另一態樣提供一種化合物，該化合物選自在實例中所述之化合物的組、其互變異構物、及在實例中所述之化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組成物，其包括式1化合物、其互變異構物、或該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前一段落所定義之化合物、互變異構物或醫藥學上或可接受之鹽之任一者；及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣提供一種式1化合物、其互變異構物、或該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述段落所定義之化合物、互變異構物、及醫藥學上可接受之鹽之任一者，其用作藥劑。
本發明之另一態樣提供一種式1化合物、其互變異構物、或該式1化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述段落所定義之化合物、互變異構物、或醫藥學上可接受之鹽之任一者，其用於治療與MRGX2相關聯之疾病、病症、或病狀。
本發明之另一態樣提供一種式1化合物、其互變異構物、或該化合物1或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述段落所定義之化合物、互變異構物、或醫藥學上可接受之鹽之任一者，其用於製造用於治療與MRGX2相關聯之疾病、病症、或病狀之藥劑。
本發明之一額外態樣提供一種治療與MRGX2相關聯之疾病、病症或病狀的方法，該方法包括向該個體投與有效量的式1化合物、其互變異構物、或該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述段落所定義之化合物、互變異構物、或醫藥學上可接受之鹽之任一者之。
本發明之另一態樣提供一種用於抑制個體之MRGX2的方法，該方法包含向該個體投與有效量的式1化合物、其互變異構物、或該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述段落所定義之化合物、互變異構物、及醫藥學上可接受之鹽之任一者。
本發明之另一態樣提供一種用於治療個體之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向該個體投與有效量的式1化合物、其互變異構物、或該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述段落所定義之化合物、互變異構物、及醫藥學上可接受之鹽之任一者，其中該疾病、病症或病狀選自全身性紅斑狼瘡(SLE)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅斑痤瘡、慢性蕁麻疹、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、支氣管氣喘、剌激性腸症候群(IBS)、全身性肥胖細胞增生症、皮膚肥胖細胞增生症、肥胖細胞增多性小腸結腸炎(mastocytic enterocolitis)、肥胖細胞活化症候群(MCAS)、間質性膀胱炎、食物過敏、瘙癢(pruiritis)、過敏性鼻炎、微生物感染、嗜酸性食道炎(EOE)及慢性疼痛。
本發明之另一態樣提供有效量的式1化合物、其互變異構物、或該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述段落所定義之化合物、互變異構物、及醫藥學上可接受之鹽之任一者；及至少一種額外藥理學活性劑。
除非另外指示，否則本揭露使用以下提供之定義。
當與化學取代基或部分(例如，C1 ‑ 6 烷基)一起使用時，「經取代」意謂取代基或部分之一或多個氫原子經一或多個非氫原子或基團替代，限制條件為滿足化合價要求且由取代產生化學上穩定之化合物。
當與可測量之數值變量一起使用時，「約」或「大致」係指變量之指示值以及處於指示值之實驗誤差內或處於指示值之±10%內的所有變量值，無論哪個較大。
「烷基」係指直鏈及分支鏈飽和烴基，其一般具有指定數目之碳原子(例如，C1 ‑ 4 烷基係指具有1至4個(即，1、2、3、或4個)碳原子之烷基，C1 ‑ 6 烷基係指具有1至6個碳原子之烷基，等等)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基、及其類似基團。
「烷二基」係指二價烷基，其中烷基在上文經定義且一般具有指定數目之碳原子(例如，C1 ‑ 4 烷二基係指具有1至4個(即，1、2、3、或4個)碳原子之烷二基，C1 ‑ 6 烷二基係指具有1至6個碳原子之烷二基，等等)。烷二基之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、丁-1,1-二基、異丁-1,3-二基、異丁-1,1-二基、異丁-1,2-二基、及其類似基團。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈及分支鏈烴基，且其一般具有指定數目之碳原子。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基、及其類似基團。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基，且其一般具有指定數目之碳原子。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基、及其類似基團。
「烷氧基」係指透過氧原子連接之直鏈及分支鏈飽和烴基，其一般具有指定數目之碳原子(例如，C1 ‑ 4 烷氧基係指具有1至4個(即，1、2、3、或4個)碳原子之烷氧基，C1 ‑ 6 烷氧基係指具有1至6個碳原子之烷氧基，等等)。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙基氧、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、正己氧基、及其類似基團。
「胺基」係指-NH2 ，當指示時該術語可視情況包括可相同或不同之一或二個非氫取代基。
「胺基羰基」係指-C(O)NH2 ，當指示時該術語可視情況包括可相同或不同之一或二個非氫取代基。
「鹵基」、「鹵素」、及「鹵代」可互換地使用且係指氟基、氯基、溴基、及碘基。
「鹵烷基」、「鹵烯基」、及「鹵炔基」分別係指經一、二、三或更多個鹵素原子取代之烷基、烯基、及炔基，其中烷基、烯基、及炔基在上文中經定義且一般具有指定數目之碳原子。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基、及其類似基團。
「環烷基」係指飽和單環及雙環烴基，其一般具有指定數目之構成環或多個環之碳原子(例如，C3 ‑ 6 環烷基係指具有3至6個作為環成員之碳原子的環烷基，C3 ‑ 8 環烷基係指具有3至8個作為環成員之碳原子的環烷基，等等)。雙環烴基可包括孤立的環(不共享碳原子的兩個環)、螺環(共享一個碳原子的兩個環)、稠環(共享兩個碳原子及在兩個共用碳原子之間的鍵的兩個環)、以及橋聯環(共享兩個碳原子但不共享共用鍵的兩個環)。環烷基可透過任何環原子連接，除非此類連接會違反化合價要求，且在經指示之情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此類取代會違反化合價要求。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及其類似基團。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊基(即，雙環[2.1.0]戊-1-基、雙環[2.1.0]戊-2-基、及雙環[2.1.0]戊-5-基)、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[4.4.0]癸基、及其類似基團。橋聯環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.1.1]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基、及其類似基團。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、及其類似基團。單獨的雙環環烷基之實例包括衍生自以下之基團：雙(環丁烷)、環丁烷環戊烷、雙(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、雙(環己烷)等。
「伸環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基在上文中經定義，該環烷基透過基團之單個碳原子來連接且一般具有指定數目的構成環之碳原子(例如，C3 ‑ 6 伸環烷基係指具有3至6個作為環成員之碳原子的伸環烷基，C3 ‑ 8 伸環烷基係指具有3至8個作為環成員之碳原子的伸環烷基，等等)。實例包括伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、及伸環己基。
「環烯基」係指部分不飽和單環及雙環烴基，其一般具有指定數目的構成環或多個環之碳原子。與環烷基一樣，雙環環烯基可包括單獨的環、螺環、稠環、或橋聯環。類似地，環烯基可透過任何環原子來連接，且在經指示之情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此類連接或取代會違反化合價要求。環烯基之實例包括以上所述的環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(即，環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、及其類似基團。
「芳基」係指完全不飽和的單環芳族烴及具有至少一個芳族環的多環烴，單環及多環芳基二者一般均具有指定數目的構成其環成員之碳原子(例如，C6 ‑ 10 芳基係指具有6至10個作為環成員之碳原子的芳基，C6 ‑ 14 芳基係指具有6至14個作為環成員之碳原子的芳基，等等)。該基團可透過任何環原子來連接，且在經指示之情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此類連接或取代會違反化合價要求。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁苯基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并環庚基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子之基團、及其類似基團。
「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基在上文中經定義。伸芳基之實例包括伸苯基(即，苯-1,2-二基)。
「雜環」及「雜環基」可互換地使用且係指飽和或部分不飽和單環或雙環基團，其具有由碳原子及1至4個雜原子構成的環原子，該等雜原子獨立選自氮、氧、及硫。單環及雙環基團一般在其一或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C2 ‑ 6 雜環基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環基，C2 ‑ 9 雜環基係指具有2至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環基，等等)。與雙環環烷基一樣，雙環雜環基可包括單獨的環、螺環、稠環、及橋聯環。雜環基可透過任何環原子來連接，且在經指示之情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此類連接或取代會違反化合價要求或產生化學上不穩定之化合物。雜環基之實例包括環氧乙烷基、硫環丙烷基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基)、氧雜環丁烷基、硫環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫呱喃基、四氫噻喃基、呱啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、呱嗪基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H -呱喃基、3,6-二氫-2H -呱喃基、2H -呱喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基、及1,2-二氫吡唑并[1,5-d ][1,2,4]三嗪基。
「雜環-二基」係指透過基團之兩個環原子來連接的雜環基，其中雜環基在上文中經定義。其一般在其一或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C2-6 雜環-二基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環-二基，C2-9 雜環-二基係指具有2至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環-二基)。雜環-二基之實例包括以上所述的雜環基之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4H )-吡唑基-5-亞基、1-(3H )-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-呱啶基-2-亞基、1-呱嗪基-6-亞基、及其類似基團。
「雜芳族」及「雜芳基」可互換地使用且係指不飽和單環芳族基團及具有至少一個芳族環之多環基團，該等基團均具有由碳原子及1至4個雜原子構成的環原子，該等雜原子獨立選自氮、氧、及硫。單環及多環基團一般均具有指定數目之碳原子作為環成員(例如，C1 ‑ 5 雜芳基係指具有1至5個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜芳基，C1 ‑ 9 雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜芳基，等等)且可包括以上列出的任何單環雜環稠合至苯環上的任何雙環基團。雜芳基可經由任何環原子(或對於稠環而言為多個環原子)來連接，且在經指示之情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此類連接或取代會違反化合價要求或產生化學上不穩定之化合物。出於本揭露之目的，認為2-吡啶酮及4-吡啶酮、2-喹啉酮及4-喹啉酮、以及其類似基團為對應雜芳族基團(吡啶、喹啉、及其類似基團)之2-側氧基取代及4-側氧基取代之衍生物。
雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基、及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基。
雜芳基之實例包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c ]噻吩基、1H -吲哚基、3H -吲哚基、異吲哚基、1H -異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、2H -吲唑基、苯并三唑基、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶基、1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶基、1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶基、3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶基、3H -咪唑并[4,5-c ]吡啶基、1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶基、1H -吡唑并[4,3-c ]吡啶基、1H -吡唑并[3,4-c ]吡啶基、1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶基、7H -嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、咪唑并[1,5-a ]吡啶基、吡唑并[1,5-a ]吡啶基、吡咯并[1,2-b ]噠嗪基、咪唑并[1,2-c ]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、口辛啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d ]嘧啶基、吡啶并[4,3-d ]嘧啶基、吡啶并[3,4-d ]嘧啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡啶并[2,3-b ]吡嗪基、吡啶并[3,4-b ]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d ]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b ]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d ]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b ]吡嗪基、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二噁辛基、3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氫-1H -咪唑并[4,5-b ]吡啶基、四唑并[1,5-a ]吡啶基、7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶基、吡唑并[1,5-a ]嘧啶基、咪唑并[1,2-a ]嘧啶基、4,5-二氫-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1H -嘌呤基、5H -吡咯并[2,3-b ]吡嗪基、咪唑并[1,2-a ]吡嗪基、咪唑并[1,2-b ]噠嗪基、及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
雜芳基之其他實例亦包括雙環基團2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉基、4-側氧基-4H -吡啶并[1,2-a ]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b ][1,3]噁氮呯基、5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑基、5-側氧基-5H -噻唑并[3,2-a ]嘧啶基、6,7-二氫-5H -環戊[b ]吡啶基、6,7-二氫-5H -吡唑并[5,1-b ][1,3]噁嗪基、及吡咯并[1,2-c ]嘧啶基。
「伸雜芳基」係指透過基團之兩個環原子來連接的雜芳基，其中雜芳基在上文中經定義。其一般在其環或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C3-5 伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個作為環成員之雜原子的伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括以上所述之雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基、及其類似基團。
「側氧基」係指雙鍵鍵結之氧(=O)。
「脫離基」係指在碎斷過程期間離開分子的任何基團，該碎斷過程包括取代反應、消去反應、及加成-消去反應。脫離基可為離核的，其中基團攜帶原先充當脫離基與分子之間的鍵的一對電子脫離；或可為離電子的，其中基團在不攜帶一對電子之情況下脫離。離核脫離基脫離之能力視其鹼性強度而定，其中最強的鹼為最差的脫離基。常見的離核脫離基包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟乙磺酸鹽(hexaflate)、全氟丁烷磺酸鹽、及三氟乙基磺酸鹽)、及芳基磺酸鹽(例如，甲苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、及間硝基苯磺酸鹽)。其他離核脫離基包括碳酸鹽、鹵離子、羧酸根陰離子、酚鹽離子、及烷氧化物。一些較強的鹼(諸如NH2 - 及OH- )可藉由用酸處理來製得較佳的脫離基。常見的離電子脫離基包括質子、CO2 、及金屬。
「相反的鏡像異構物」係指為參考分子之不重疊鏡像的分子，其可藉由反轉參考分子之所有立體中心來獲得。例如，若參考分子具有S 絕對立體化學組態，則相反的鏡像異構物具有R 絕對立體化學組態。同樣，若參考分子具有S ,S 絕對立體化學組態，則相反的鏡像異構物具有R ,R 立體化學組態，等等。
具有給定立體化學組態之化合物的「立體異構物」及「多個立體異構物」係指化合物之相反鏡像異構物及任何非鏡像異構物，包括化合物之幾何異構物(Z/E )。例如，若化合物具有S ,R ,Z 立體化學組態，則其立體異構物將包括其具有R ,S ,Z 組態之相反鏡像異構物及其具有S ,S ,Z 組態、R ,R ,Z 組態、S ,R ,E 組態、R ,S ,E 組態、S ,S ,E 組態、及R ,R ,E 組態之非鏡像異構物。若沒有指定化合物之立體化學組態，則「立體異構物」係指化合物之任一可能的立體化學組態。
「實質上純的立體異構物」及其變體係指含有具有特定立體化學組態之化合物的樣品且該化合物佔樣品之至少約95%。
「純的立體異構物」及其變體係指含有具有特定立體化學組態之化合物的樣品且該化合物佔樣品之至少約99.5%。
「個體」係指哺乳動物，包括人類。
「醫藥學上可接受之」物質係指合適於向個體投與的彼等物質。
「治療(Treating)」係指逆轉、緩解、抑制此術語所應用之疾病、病症、或病狀之進展或預防該疾病、病症、或病狀，或逆轉、緩解、抑制此種疾病、病症、或病狀之一或多種症狀的進展或預防該疾病、病症、或病狀之一或多種症狀。
「治療(Treatment)」係指如上剛剛定義的「治療(treating)」之行為。
「藥物」、「原料藥」、「活性醫藥成分」、及其類似用語係指可用於治療有治療需要之個體的化合物(例如，式1化合物，包括亞屬化合物及在說明書中確切命名之化合物)。
藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」、及其類似用語係指可用於治療個體且可尤其視個體之體重及年齡以及投與途徑而定的藥物之量。
「賦形劑」係指用於藥物的任何稀釋劑或媒劑。
「醫藥組成物」係指一或多種原料藥及一或多種賦形劑之組合。
「藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」、及其類似用語係指適用於治療有治療需要之個體且一般可呈錠劑、膠囊、含有粉末或顆粒之囊劑、液體溶液或懸浮液、貼劑、膜劑、及其類似物之形式的醫藥組成物。
「與MRGX2相關聯之疾病、病症或病狀」及類似片語係指在MRGX2之抑制可為其提供治療或預防益處之個體中的疾病、病症、或病狀。
本說明書中可使用以下縮寫：Ac (乙醯基)；ACN (乙腈)；AIBN (偶氮-雙-異丁腈)；API (活性醫藥成分)；aq (水性)；BINAP (2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘)；Boc (三級丁氧羰基)；Cbz (苄氧羰基)；dba (二亞苄基丙酮)；DCC (1,3-二環己基碳二亞胺)；DCE (1,1-二氯乙烷)；DCM (二氯甲烷)；DIPEA (N ,N -二異丙基乙胺，胡寧鹼(Hünig's Base))；DMA (N ,N -二甲基乙醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DME (1,2-二甲氧基乙烷)；DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；dppf (1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)；DTT (二硫蘇糖醇)；EC50 (半最大反應下之有效濃度)；EDA (乙氧化十二醇，Brj®35)；EDC (N -(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳二亞胺)；EDTA (乙二胺四乙酸)；ee (鏡像異構物超越量)；eq (當量)；Et (乙基)；Et3 N (三乙胺)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；HATU (2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V))；HEPES (4-(2-羥基乙基)呱嗪-1-乙磺酸)；AcOH (乙酸)；HOBt (1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50 (50%抑制時的濃度)；IPA (異丙醇)；IPAc (乙酸異丙酯)；IPE (異丙醚)；Kd (解離常數)；LDA (二異丙基胺基鋰)；LiHMDS (雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)；mCPBA (間氯過氧苯甲酸)；Me (甲基)；MeOH (甲醇)；MTBE (甲基三級丁基醚)；mp (熔點)；NaOt -Bu (三級丁醇鈉)；NMM (N-甲基嗎啉)；NMP (N -甲基吡咯啶酮)；OTf (三氟甲磺酸鹽)；Pd(amphos)Cl2 (雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II))；PE (石油醚)；Ph (苯基)；pEC50 (‑log10 (EC50 )，其中EC50 係以莫耳(M)單位給出)； pIC50 (‑log10 (IC50 )，其中IC50 係以莫耳(M)單位給出)；pKd (‑log10 (Kd )，其中Kd 係以莫耳(M)單位給出)；Pr (丙基)；c -Pr (環丙基)、i -Pr (異丙基)；PTFE (聚四氟乙烯)；RT (室溫，大致20℃至25℃)；T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物)；TCEP (參(2-羧乙基)膦)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (2,2,2-三氟乙酸酐)；THF (四氫呋喃)；TMEDA (N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -四甲基乙-1,2-二胺)；TMS (三甲基矽基)；及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇緩衝液)。
如下文所述，本揭露係關式1化合物、其互變異構物、及該等化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽。本揭露亦關於用於製備式1化合物之材料及方法；含有該等化合物之醫藥組成物；及式1化合物、其互變異構物、及該式1化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他藥理學活性劑組合)用於治療與MRGX2相關聯之疾病、病症、或病狀的用途。
除實例中之具體化合物之外，式1化合物，
Figure 02_image001
， 或其互變異構物，或該等式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽，包括以下化合物，其中： (1) L選自鍵及C1-4 烷烴二基； R1 選自 (a) C1 ‑ 4 烷基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；及 (b) 環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； R2 選自 (a) C1 ‑ 4 烷基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代；及 (b) 環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； R3 、R4 、及R5 各自獨立選自氫、鹵基、氰基、及C1 ‑ 3 烷基； 其中該等上述雜環基及雜芳基部分各自獨立地具有1至4個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N、O、及S。
除前述段落中之實施例(1)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (2) R1 為C1 ‑ 4 烷基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中之實施例(2)以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (3) 該R1 C1 ‑ 4 烷基選自甲基、乙基、丙基及異丙基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (4) 該R1 C1 ‑ 4 烷基選自甲基或乙基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (5) 該R1 C1 ‑ 4 烷基為甲基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(2)至(5)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (6) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自鹵基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (7) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自鹵基、C1-4 烷氧基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (8) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自鹵基及C1-4 烷氧基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代； (9) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自鹵基之視情況選用之取代基取代； (10) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自氟及氯之視情況選用之取代基取代； (11) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經0至3個氟取代基取代； (12) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自C1-4 烷氧基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代； (13) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經C1-4 烷氧基取代，其中各C1-4 烷氧基取代基經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代； (14) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經C1-4 烷氧基取代，其中該C1-4 烷氧基取代基經0至3個氟取代基取代； (15) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經C1-4 烷氧基取代，其中該C1-4 烷氧基取代基為未經取代的； (16) 該R1 C1 ‑ 4 烷基經甲氧基取代，該甲氧基為未經取代的；或 (17) 該R1 C1 ‑ 4 烷基為未經取代的。
除以上實施例(1)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (18) R1 為環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除以上實施例(1)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (19) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C3 ‑ 8 環烷基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (20) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C3 ‑ 6 環烷基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (21) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的環丙基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (22) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的環丁基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除以上實施例(1)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (23) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C2 ‑ 9 雜環基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (24) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C2 ‑ 6 雜環基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (25) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C3 ‑ 5 雜環基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(23)至(25)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (26) 該R1 環狀基團具有1或2個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N、O、及S； (27) 該R1 環狀基團具有1或2個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N及O；或 (28) 該R1 環狀基團具有1個作為環成員之雜原子，其選自N及O。
除前述段落中實施例(23)至(28)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (29) 該R1 環狀基團為單環。
除以上實施例(1)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (30) R1 為環狀基團，該環狀基團選自四氫呋喃及嗎啉基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除以上實施例(1)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (31) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C6 ‑ 14 芳基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (32) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C6 ‑ 10 芳基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (33) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的苯基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除以上實施例(1)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (34) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C1 ‑ 9 雜芳基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (35) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C1 ‑ 5 雜芳基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (36) R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的C3 ‑ 5 雜芳基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(34)至(36)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (37) R1 環狀基團具有1或2個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N、O、及S。
除以上實施例(1)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (38)       R1 為環狀基團，該環狀基團選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (39)       R1 為環狀基團，該環狀基團選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (40)       R1 為環狀基團，該環狀基團選自呋喃基、吡唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、及嘧啶基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(18)至(40)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (41)       R1 環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、及C1-4 烷氧基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代；或 (42) R1 環狀基團經0至3個獨立選自氟、氯、羥基、氰基、C1-4 烷基、及C1-4 烷氧基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代。
除前述段落中實施例(41)及(42)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (43) 在該R1 環狀基團上之該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自氟及氯之取代基取代； (44)       在該R1 環狀基團上之該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個選自氟之取代基取代；或 (45)       在該R1 環狀基團上之該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基為未經取代的。
除前述段落中實施例(41)至(45)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (46) 在該R1 環狀基團上之該C1-4 烷基視情況選用之取代基各自獨立選自甲基、乙基、及異丙基；或 (47)       在該R1 環狀基團上之該C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立選自甲氧基及乙氧基。
除前述段落中實施例(18)至(47)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (48)       該R1 環狀基團經0至2個視情況選用之取代基取代；或 (49)       該R1 環狀基團經0或1個視情況選用之取代基取代。
除前述段落中實施例(18)至(40)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (50) 該R1 環狀基團為未經取代的。
除前述段落中實施例(1)至(50)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (51) L選自鍵、–CH2 –、–CH2 CH2 –、及–CH(CH3 )–； (52) L選自鍵、–CH2 –、及–CH2 CH2 –； (53)       L選自鍵及–CH2 –； (54)       L為–CH2 –；或 (55)       L為鍵。
除前述段落中實施例(1)至(55)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (56)       R2 為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代的C1 ‑ 4 烷基。
除前一段落中之實施例(56)以外，式1化合物包括以下化合物，其中： (57) 該R2 C1 ‑ 4 選自甲基、乙基、丙基及異丙基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代； (58)       該R2 C1 ‑ 4 烷基選自甲基、乙基及異丙基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代； (59)       該R2 C1 ‑ 4 烷基選自甲基及乙基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代； (60) 該R2 C1 ‑ 4 烷基為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代的甲基；或 (61)       該R2 C1 ‑ 4 烷基為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、及C1-4 烷氧基之視情況選用之取代基取代的甲基。
除前述段落中實施例(56)至(61)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (62)       該R2 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自鹵基及C1-4 烷氧基之視情況選用之取代基取代； (63) 該R2 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自氟、氯、甲氧基及乙氧基之視情況選用之取代基取代； (64) 該R2 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自氟及甲氧基之視情況選用之取代基取代；或 (65)       該R2 C1 ‑ 4 烷基為未經取代的。
除前述段落中實施例(56)至(61)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (66) 該R2 C1 ‑ 4 烷基經C1-4 烷氧基取代； (67) 該R2 C1 ‑ 4 烷基經甲氧基或乙氧基取代；或 (68)       該R2 C1 ‑ 4 烷基經甲氧基取代。
除前述段落中實施例(1)至(55)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (69)       R2 為環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (70) R2 為環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(1)至(55)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (71) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C3 ‑ 8 環烷基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (72) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C3 ‑ 6 環烷基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (73) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的環丙基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (74) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的環丁基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(1)至(55)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (75) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C2 ‑ 9 雜烷基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (76) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C2 ‑ 6 雜環基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (77) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C3 ‑ 5 雜環基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(75)至(77)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (78) 該R2 環狀基團具有1或2個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N、O、及S； (79) 該R2 環狀基團具有1或2個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N及O；或 (80) 該R2 環狀基團具有1個作為環成員之雜原子，其獨立選自N及O。
除前述段落中實施例(75)至(80)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (81) 該R2 環狀基團為單環。
除前述段落中實施例(1)至(55)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (82) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C6 ‑ 14 芳基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (83) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C6 ‑ 10 芳基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (84) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的苯基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(1)至(55)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (85) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C1 ‑ 9 雜芳基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (86) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C1 ‑ 5 雜芳基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (87) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的C3 ‑ 5 雜芳基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(85)至(87)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (88) 該R2 環狀基團具有1或2個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N、O、及S；或 (89) 該R2 環狀基團具有1或2個作為環成員之雜原子，其各自為N。
除前述段落中實施例(1)至(55)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (90) R2 為環狀基團，該環狀基團選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (91) R2 為環狀基團，該環狀基團選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (92) R2 為環狀基團，該環狀基團選自吡唑基、吡啶基及嘧啶基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； (93) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的吡唑基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；或 (94) R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的吡啶基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
除前述段落中實施例(69)至(94)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (95) 該R2 環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代；或 (96) 該R2 環狀基團經0至3個獨立選自氟、氯、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代。
除前述段落中實施例(95)及(96)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (97) 在該R2 環狀基團上之該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自氟及氯之取代基取代； (98) 在該R2 環狀基團上之該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自氟之取代基取代；或 (99) 在該R2 環狀基團上之該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基為未經取代的。
除前述段落中實施例(95)至(99)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (100) 在該R2 環狀基團上之該等C1-4 烷基視情況選用之取代基各自獨立選自甲基、乙基、及異丙基； (101) 在該R2 環狀基團上之該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立選自甲氧基及乙氧基； (102) 在該R2 環狀基團上之該等C3 ‑ 8 環烷基視情況選用之取代基各自獨立選自環丙基及環丁基； (103) 在該R2 環狀基團上之該C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基具有1或2個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N、O、及S；或 (104) 在該R2 環狀基團上之該C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基具有1個作為環成員之雜原子，其選自N及O。
除前述段落中實施例(95)至(99)、(103)及(104)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (105) 在該R2 環狀基團上之該C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基為單環。
除前述段落中實施例(95)至(99)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (106) 在該R2 環狀基團上之該C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基為氧雜環丁烷基。
除前述段落中實施例(1)至(106)中任一項以外或作為其替代方案，式1化合物包括以下化合物，其中： (107) R3 、R4 及R5 各自獨立選自氫、鹵基及C1 ‑ 3 烷基； (108) R3 、R4 及R5 各自獨立選自氫、氟及C1 ‑ 3 烷基； (109) R3 、R4 及R5 各自獨立選自氫、氟及甲基； (110) R3 及R4 各自獨立選自氫、氟及甲基，且R5 為氫； (111) R4 選自氫及氟，且R3 及R5 各自為氫；或 (112) R3 、R4 及R5 各自為氫。
式1化合物包括在前述段落中描述的實施例(1)至(112)以及在上文及實例中具體命名的所有化合物，且可呈鹽、複合物、溶劑合物、水合物以及液晶形式而存在。同樣，作為鹽的式1化合物可呈複合物、溶劑合物、水合物、及液晶存在。
式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、及水合物。此等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括衍生自無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、及亞磷酸之鹽，以及衍生自有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷雙酸、芳香酸、脂族磺酸及芳族磺酸等之無毒鹽。此類鹽包括乙酸鹽、己酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、及昔萘酸鹽。
醫藥學上可接受之鹼鹽包括衍生自鹼之鹽，包括金屬陽離子(諸如鹼金屬陽離子或鹼土金屬陽離子)以及胺。合適的金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅、及鋁。合適的胺之實例包括精胺酸、N ,N ’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、N -甲葡糖胺、乙醇胺(olamine)、2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇、及普魯卡因。對於實用之酸加成鹽及鹼鹽之討論，參見S. M. Berge等人,J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19；亦參見Stahl及Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)。
醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。例如，式1化合物可與適當的酸或鹼反應以得到所要鹽。或者，式1化合物之前驅物可與酸或鹼反應以移除酸不穩定性或鹼不穩定性保護基或打開前驅物之內酯或內醯胺基團。此外，式1化合物之鹽可透過用適當的酸或鹼處理或透過與離子交換樹脂接觸來轉化為另一鹽(或遊離形式)。反應之後，若鹽自溶液中沈澱出，則其可藉由過濾來分離，或藉由蒸發以回收鹽。鹽之遊離程度可在完全遊離至幾乎非遊離之間變化。
式1化合物可以在完全非晶質至完全結晶範圍內的固態連續體形式存在。術語「非晶質」係指一種狀態，在該狀態下材料缺乏分子層面上的長程有序且視溫度而定可展現固體或液體之物理性質。通常，此類材料不能給出獨特的X射線繞射圖案且雖然展現出固體性質，但更正式地係描述為液體。一旦加熱，便發生自固體性質至液體性質之變化，該變化之特徵為狀態之變化，通常為二級的(「玻璃轉移」)。術語「結晶」係指一種固相，在該固相下材料具有分子層面上的規則有序之內部結構且給出帶有限定峰之獨特X射線繞射圖案。當經充分加熱時，此類材料亦將展現液體之性質，但自固體至液體之變化的特徵為相變化，通常為一級的(「熔點」)。
式1化合物亦可以未溶劑合及溶劑合形式存在。術語「溶劑合物」描述包含化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。術語「水合物」為其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代(例如，D2 O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 )的溶劑合物。
用於有機化合物之溶劑合物及水合物的目前公認的分類系統為區別單獨晶格點、通道、以及金屬離子之配位溶劑合物及水合物的分類系統。參見例如，K. R. Morris (H. G. Brittain編)Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)。單獨晶格點的溶劑合物及水合物為其中溶劑(例如，水)分子藉由介入有機化合物之分子而分離使得彼此不直接接觸的溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於晶格通道中，在該等晶格通道中其緊鄰其他溶劑分子。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子經鍵合至金屬離子。
當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有不依賴於濕度的明確定義之立體化學結構。然而，當溶劑或水係弱結合時(如在通道溶劑合物及在吸濕性化合物中)，水或溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在此情況下，通常將觀察非化學計量。
式1化合物亦可呈多組分複合物(而非鹽及溶劑合物)形式而存在，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分以化學計量之量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-宿主包容複合物)及共晶體。後者通常係定義為透過非共價相互作用結合在一起的中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶、或藉由將組分物理研磨在一起來製備。參見例如，O. Almarsson及M. J. Zaworotko,Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896。關於多組分複合物之一般性綜述，參見J. K. Haleblian,J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88。
當經受合適的條件時，式1化合物可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態位於真正的晶態與真正的液態(溶體或溶液)之間。由溫度變化引起的介晶性係描述為「熱致的」，且由添加第二組分諸如水或另一溶劑導致的介晶性係描述為「溶致的」。具有形成溶致中間相之潛能的化合物係描述為「兩親的」且包括擁有極性離子部分(例如，‑COOˉNa+ 、‑COOˉK+ 、‑SO3 ˉNa+ )或極性非離子部分(諸如‑NˉN+ (CH3 )3 )之分子。參見，例如N. H. Hartshorne及A. Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope (第4版, 1970)。
各式1化合物可呈多形體、立體異構物、互變異構物、或其一些組合形式存在，可為經同位素標記的，可由前藥之投與產生，或在投與之後形成代謝物。
「前藥」係指幾乎不具有或不具有藥理學活性之化合物，當在體內代謝時，該化合物可經歷向具有所要藥理學活性之化合物之轉化。前藥可藉由用例如在H. Bundgaar,Design of Prodrugs (1985)中所述之「前部分」來替代存在於藥理學活性化合物中的適當官能基來製備。前藥之實例包括式1化合物之酯、醚、或醯胺衍生物，該等衍生物分別具有羧酸、羥基、或胺基官能基。關於前藥之進一步討論，參見例如T. Higuchi及V. Stella 「Pro‑drugs as Novel Delivery Systems,」ACS Symposium Series 14 (1975)以及E. B. Roche編,Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)。
「代謝物」係指當投與藥理學活性化合物時體內形成之化合物。實例包括式1化合物之羥甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、苯酚、及羧酸衍生物，該等衍生物分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基、及醯胺基。
式1化合物可呈立體異構物存在，該等立體異構物係由一或多個立體中心、一或多個雙鍵、或兩者之存在而產生。立體異構物可為純的、實質上純的、或混合物。此類立體異構物亦可由酸加成鹽或鹼鹽產生，其中例如當相對離子為D-乳酸鹽或L-離胺酸時，該相對離子為光學活性的。
式1化合物可呈互變異構物形式而存在，該等互變異構物為由互變異構作用而產生的異構物。互變異構之異構現象包括例如亞胺-烯胺、酮基-烯醇、肟-亞硝基、及醯胺-亞胺酸互變異構現象。
式1化合物可展現多於一種類型之異構現象。
幾何(順式/反式)異構物可藉由習知技術諸如層析法及分段結晶來分離。
用於製備或分離具有特定立體化學組態之化合物的習知技術包括：由合適的光學純前驅物中進行對掌性合成或使用例如對掌性高效液相層析法(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行拆分。或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與合適的光學活性化合物(例如乙醇)反應，或在式1化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析法、分段結晶等來分離，且適當的非鏡像異構物轉化為具有必需立體化學組態之化合物。關於用於分離立體異構物的技術之進一步討論，參見E. L. Eliel及S. H. Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds (1994)。
式1化合物可擁有同位素變體，其中至少一個原子由具有相同原子序數但原子質量不同於通常在自然中發現的原子質量之原子替換。適用於包容在式1化合物中的同位素包括例如：氫之同位素，諸如2 H及3 H；碳之同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氮之同位素，諸如13 N及15 N；氧之同位素，諸如15 O、17 O及18 O；硫之同位素，諸如35 S；氟之同位素，諸如18 F；氯之同位素，諸如36 Cl；以及碘之同位素，諸如123 I及125 I。同位素變體(例如，氘2 H)之使用可提供由較大代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增加或劑量要求減少。另外，所揭示之化合物之某些同位素變體可併入放射性同位素(例如，氚3 H、或14 C)，其可適用於藥物及/或受質組織分佈研究中。用正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)進行取代可適用於檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層成像(PET)研究中。同位素標記之化合物可藉由與本揭露中之其他地方所述之方法類似的方法，使用適當經同位素標記之試劑替代非標記試劑來製備。
式1化合物可使用以下所述之技術來製備。一些流程及實例可省略對於有機化學領域之一般技術者而言已知的常見反應(包括氧化、還原等等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨、結晶、及其類似技術)、以及分析程序之細節。此種反應及技術之細節可見於許多專著論文中，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations (1999)、以及由Michael B. Smith等編著之多卷系列,Compendium of Organic Synthetic Methods (1974及下列等等)。起始材料及試劑可獲自商業來源或可使用文獻方法製備。一些反應流程可省略由化學轉變而產生的次要產物(例如，來自酯水解之醇、來自二酸去羧之CO2 等)。另外，在一些情況下，反應中間體可無需分離或純化(即，就地)而在隨後的步驟中使用。
在以下的一些反應流程及實例中，某些化合物可使用保護基來製備，該等保護基防止在另外的反應位點處的不希望之化學反應。保護基亦可用來提高溶解度或以另外的方式修改化合物之物理性質。關於保護基策略之討論、用於安置及移除保護基之材料及方法的描述、以及對常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)有用的保護基之整理，參見T. W. Greene及P. G. Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)以及P. Kocienski,Protective Groups (2000)。
一般而言，在說明書通篇中所述的化學轉變可使用實質上化學計量之量的反應物來進行，但某些反應可受益於使用過量的一或多種反應物。另外，在說明書通篇中揭露的許多反應可在大約室溫(RT)及周圍壓力下進行，但視反應動力學、產率等等而定，一些反應可在高壓下運作或採用較高溫度(例如，回流條件)或較低溫度(例如，-78℃至0℃)。在本揭露及申請專利範圍中對化學計量範圍、溫度範圍、pH值範圍等之任何提及，無論是否明確使用詞語「範圍」，亦包括指示的端點。
許多化學轉變亦可採用一或多種相容溶劑，該一或多種相容溶劑可影響反應速率及產率。視反應物之性質而定，該一或多種溶劑可為極性質子性溶劑(包括水)、極性非質子性溶劑、非極性溶劑、或一些組合。代表性溶劑包括：飽和脂族烴類(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳族烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇類(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚類(例如，乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯類(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、N ,N -二甲基甲醯胺、乙腈、N -甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶劑(例如，六甲基磷醯三胺)。
在以下流程中，取代基標識符(例如，L、R1 、R2 、R3 等)係對於式1如上所定義。然而，如更早所提及，一些起始材料及中間體可包括保護基，該等保護基先於終產物經移除。在此類情況下，取代基標識符係指式1中所定義之部分及具有適當保護基之彼等部分。例如，方案中之起始材料或中間體可包括具有潛在反應性胺之R2 取代基。在此類情況下，R2 將包括具有或不具有比方說連接至胺之Boc或Cbz基團之部分。
方案A顯示用於製備式1化合物之一般方法。根據該方法，使2-鹵代苯胺(A-1，X =溴、碘)與硼酸或酯(A-2，其中例如各R6 為H或C1 ‑ 4 烷基)在鈀催化劑(例如PdCl2 (dppf)、PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 、Pd(PPh3 )4 、Pd(amphos)Cl2 等)、鹼(例如K2 CO3 、KHCO3 、Na2 CO3 、NaHCO3 、CsF、KF等)及一或多種極性溶劑(例如，二噁烷、DMF、水等)存在下在高溫(例如，75℃-130℃)下反應以得到經R2 取代之苯胺(A-3)。使經R2 取代之苯胺與氯焦硫醯異氰酸(sulfurisocyanatidic chloride)在對比溫度(例如，-40℃至0℃)下反應以得到脲中間體(未示出)，隨後在對比溫度(例如，-20℃至0℃)下且然後在高溫(例如，100℃至120℃)下用三氯化鋁處理該中間體，以得到3-羥基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物中間體(A-4)，其以對應互變異構物2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3(4H )-酮1,1-二氧化物衍生物形式存在。在閉環後，使2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3(4H )-酮1,1-二氧化物衍生物(A-4)與POCl3 在相容性溶劑中在高溫(例如，120℃)下反應，以得到3-氯-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物中間體(A-5)，隨後使其與經R1 -L-取代之胺(A-6)在非親核性鹼(例如，DIPEA、Et3 N、K2 CO3 、Cs2 CO3 等)及極性溶劑(例如，ACN、DMA、DMSO、MeOH、EtOH、i-PrOH、i-BuOH等)存在下在高溫(例如，60℃-150℃)下反應。該反應直接或間接(例如，在移除保護基、進一步精製官能團、形成鹽等之後)得到式1化合物。
Figure 02_image003
方案B顯示用於製備式1化合物之一般方法。類似方案A，該方法以2-鹵代苯胺(A-1，X =溴、碘)開始，但使其與氯焦硫醯異氰酸在極性溶劑(硝基甲烷)存在下在對比溫度(例如，-40℃至0℃)下反應，以得到脲中間體(未示出)，隨後在對比溫度(例如，-20℃至0℃)下且然後在高溫(例如，100℃至120℃)下用AlCl3 處理該中間體，以得到3-羥基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物中間體(B-1)或其對應互變異構物2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3(4H )-酮1,1-二氧化物衍生物。在閉環後，使2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3(4H )-酮1,1-二氧化物衍生物(B-1)與POCl3 在相容性溶劑中在高溫(例如，120℃)下反應，以得到3-氯-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物中間體(B-2)，隨後使其與經R1 -L-取代之胺(A-6)在非親核性鹼(例如，DIPEA、Et3 N、K2 CO3 、Cs2 CO3 等)及極性溶劑(例如，ACN、DMA、DMSO、MeOH、EtOH、i-PrOH、i-BuOH等)存在下在高溫(例如，60℃-150℃)下反應。隨後使經R1 -L-取代之中間體(B-3)與硼酸或酯(A-2，其中例如各R6 為H或C1 ‑ 4 烷基)在鈀催化劑(例如PdCl2 (dppf)、PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 、Pd(PPh3 )4 、Pd(amphos)Cl2 等)、鹼(例如K2 CO3 、KHCO3 、Na2 CO3 、NaHCO3 、CsF、KF等)及一或多種極性溶劑(例如，二噁烷、DMF、水等)存在下反應。通常在高溫(例如，75℃-130℃)下進行鈀催化之交叉偶合反應且直接或間接(例如，在移除保護基、進一步精製官能團、形成鹽等之後)得到式1化合物。或者，R2 -取代基可經由根岸偶合(Negishi coupling) (例如，使B-3與在相容性溶劑中之R2 ZnX及催化量之S-Phos及Pd(OAc)2 反應)或烏爾曼反應(Ullman reaction) (例如，使B-3與R2 -H在非親核鹼、Cu(I)碘催化劑及相容溶劑存在下反應)安裝。
Figure 02_image005
方案中所描繪之方法可按需要有所變化。例如，保護基可經添加或移除，且產物(包括中間體)可經由例如烷基化、醯化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺化、炔化、及其類似作用來進一步精心設計以得到所要終產物。此外，包含立體異構物之混合物的任何中間體或終產物可視情況藉由對掌性管柱層析法(例如，超臨界流體層析法)或藉由如上所述用光學上純的試劑進行衍生化來純化，以得到所要立體異構物。
應對式1化合物(包括說明書中命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、及水合物的生物醫藥性質進行評估以便選擇適當的劑型及投與途徑，該等性質諸如溶解度及在各pH值下之溶液穩定性、滲透性、及其類似性質。意欲用於醫藥用途之化合物可呈結晶或非晶質產物投與，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥、或射頻乾燥之方法，例如呈固體栓、散劑、或膜劑獲得。
式1化合物可單獨或彼此組合或與一或多種藥理學活性化合物組合投與，該等藥理學活性化合物不同於式1化合物。一般而言，一或多種此等化合物連同一或多種醫藥學上可接受之賦形劑呈醫藥組成物(調配物)投與。賦形劑之選擇尤其視投藥之特定模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響、以及劑型之性質而定。有用的醫藥組成物及其製備方法可見於例如A. R. Gennaro (編),Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版, 2000)中。
式1化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，在該情況下，化合物經由胃腸道進入血流。可替代地或另外地，經口投與可涉及黏膜投與(例如，頰內投與、舌下投與、舌上投與)以使得化合物經由口腔黏膜進入血流。
適用於經口投與之調配物包括：固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多顆粒或奈米微粒、液體、或粉末之軟膠囊或硬膠囊；口含劑，其可為填充液體的；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜劑；卵形體；噴霧；以及頰內或黏膜黏附貼劑。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿、及酏劑。此種調配物可作為填充劑在軟膠囊或硬膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中採用，且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適合的油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或兩者。液體調配物亦可藉由固體(例如，由囊劑)之復原來製備。
式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如在Liang及Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986中描述的彼等劑型。
對於錠劑劑型，視劑量而定，活性醫藥成分(API)可佔劑型之約1 wt%至約80 wt%或更通常佔劑型之約5 wt%至約60 wt%。除了API之外，錠劑亦可包括一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、界面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑、以及掩味劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C1 ‑ 6 烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉、以及海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型之約1 wt%至約25 wt%或約5 wt%至約20 wt%。
黏合劑一般用於為錠劑調配物賦予內聚品質。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素、及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水的)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉、及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可包括：界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；以及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，界面活性劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約5 wt%，且助流劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約1 wt%。
錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可佔錠劑之約0.25 wt%至約10 wt%或約0.5 wt%至約3 wt%。
錠劑摻合物可直接或藉由碾壓經壓製以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分可在製錠之前替代地經濕式粒化、乾式粒化、或熔融粒化；熔融凝結；或擠出。需要時，組分之一或多者可在摻合之前藉由篩選或碾磨或其兩者來調整大小。最終劑型可包含一或多個層且可為經塗佈、未經塗佈、或膠囊化的。示範性錠劑可含有高達約80 wt%之API、約10 wt%至約90 wt%之黏合劑、約0 wt%至約85 wt%之稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%之崩解劑、及約0.25 wt%至約10 wt%之潤滑劑。關於摻合、粒化、碾磨、篩選、製錠、塗佈之論述以及用於製備藥物產品之替代技術的描述，參見A. R. Gennaro (編),Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版, 2000)；H. A. Lieberman等人(編),Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets , 第1-3卷 (第2版, 1990)；及D. K. Parikh及C. K.Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology , 第81卷 (1997)。
供人類或獸醫使用之可消耗的口服膜劑為柔韌的水溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏膜黏附。除API之外，典型膜劑亦包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑、及溶劑。其他膜劑成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、界面活性劑、及掩味劑。調配物之一些組分可執行多於一種功能。
除了給藥要求之外，膜劑中API之量可視其溶解度而定。若為水溶性的，則API通常將佔膜劑中非溶劑組分(溶質)之約1 wt%至約80 wt%或膜劑中溶質之約20 wt%至約50 wt%。溶解性較低之API可佔組成物之較大比例，通常高達膜劑中非溶劑組分之約88 wt%。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質、或合成水膠體且通常佔膜劑之約0.01 wt%至約99 wt%或約30 wt%至約80 wt%。
膜劑劑型通常藉由對塗佈在可剝離背襯支撐件或紙上之水性薄膜進行蒸發乾燥來製備，其可在乾燥烘箱或烘道(例如，在組合的塗層乾燥器件中)、在冷凍乾燥設備、或在真空烘箱中進行。
適用於口服之固體調配物可包括立即釋放型調配物及調控釋放型調配物。調控釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放以及按程序釋放。關於適合的調控釋放型調配物之一般描述參見美國專利第6,106,864號。關於其他適用的釋放技術諸如高能量分散以及滲透性及經塗佈之顆粒的細節參見R. K. Verma及S. Garg,Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14。
式1化合物亦可直接投與至個體之血流、肌肉、或內部器官中。用於胃腸外投與之適合技術包括靜脈內投與、動脈內投與、腹膜內投與、鞘內投與、心室內投與、尿道內投與、胸骨內投與、顱內投與、肌肉內投與、滑膜內投與、及皮下投與。用於胃腸外投與之適合裝置包括針型注射器，該等針型注射器包括微針注射器、無針注射器及輸注裝置。
胃腸外調配物通常為水溶液，該等水溶液可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物以及緩衝劑(例如約3至約9之pH值)。然而，對於一些應用，式1化合物可更適合地經調配成無菌非水溶液或成待與適合的媒劑諸如無菌無熱原質之水一起使用的乾燥形式。在無菌條件(例如，藉由冷凍乾燥)下的胃腸外調配物之製備可使用標準醫藥技術輕易地完成。
用於胃腸外溶液製備的化合物之溶解度可經由適當的調配技術(諸如併入增溶劑)來增加。用於胃腸外投與之調配物可經調配成立即釋放型或調控釋放型。調控釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放、及按程序釋放。因此，式1化合物可經調配成懸浮液、固體、半固體、或觸變性液體以便以提供活性化合物之調控釋放的植入型儲槽形式來投與。此種調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及半固體以及包含載有藥物之聚(DL-乳酸-乙醇酸)共聚物(PGLA)微球體之懸浮液。
式1化合物亦可局部投與、皮內投與或經皮投與至皮膚或黏膜。出於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒佈劑、敷料、發泡體、膜劑、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶、及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括乙醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇、及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透增強劑。參見例如B. C. Finnin及T. M. Morgan,J. Pharm. Sci. 88(10):955‑958 (1999)。
局部投與之其他手段包括藉由電穿孔、離子電滲療法、聲泳療法、超聲導入、及微針或無針(例如PowderjectTM 及BiojectTM )注射來遞送。用於局部投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
式1化合物亦可通常以乾燥粉末、氣溶膠噴霧、或滴鼻劑之形式鼻內投與或藉由吸入來投與。吸入劑可用來投與乾燥粉末，該乾燥粉末包含單獨的API、API與稀釋劑(諸如乳糖)之粉末摻合物、或包括API及磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)之混合組分顆粒。對於鼻內使用，該粉末可包括生物黏附劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。加壓之容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器可用來自溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，該溶液或懸浮液包含：API；一或多種用於分散、溶解、或延長API釋放之試劑(例如具有或不具有水之EtOH)；一或多種充當推進劑之溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)；以及視情況可選之界面活性劑(諸如去水山梨醇三油酸酯、油酸、或低聚乳酸)。使用電流體動力學之霧化器可用於產生細霧。
在用於乾燥粉末或懸浮液調配物中之前，藥物產品通常經粉碎成適用於藉由吸入來遞送之顆粒大小(通常以體積計，90%之顆粒具有小於5微米之最大尺寸)。此可藉由任何適當的大小減小方法諸如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、超臨界流體加工、高壓均質化、或噴霧乾燥來實現。
用於吸入器或吹入器之膠囊、泡鼓(blister)及藥筒(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)可經調配以含有活性化合物之粉末混合物、適合的粉末基質諸如乳糖或澱粉、以及效能改良劑諸如L-白胺酸、甘露糖醇、或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或單水合的。其他適合的賦形劑包括聚葡糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器中的適合的溶液調配物可含有每次致動約1 μg至約20 mg之API且致動體積可在約1 μL至約100 μL之間變化。典型調配物可包含一或多種式1化合物、丙二醇、無菌水、EtOH、及NaCl。可代替丙二醇使用的替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
用於吸入投與、鼻內投與或其兩者之調配物可經調配成例如使用PGLA之立即釋放型或調控釋放型。適合的香料(諸如甲醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)可添加至意欲吸入/鼻內投與之調配物中。
在乾燥粉末吸入劑及氣溶膠之情況下，藉助於遞送經計量之量的閥來確定劑量單位。單位通常經安排成投與含有約10 μg至約1000 μg之API的經計量之劑量或「噴吹型(puff)」。總每日劑量通常將在約100 μg至約10 mg之範圍內，此可以單一劑量、或更通常地以一整天之分次劑量來投與。
活性化合物可例如以栓劑、子宮托、或灌腸劑之形式直腸或陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。用於直腸或陰道投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
式1化合物亦可通常以等滲的pH值經調節之無菌鹽水中的微粒化懸浮液或溶液之滴劑形式直接投與眼或耳。其他適用於眼投與及耳投與之調配物包括軟膏、凝膠、生物可降解之植入物(例如可吸收之凝膠海綿、膠原)、非生物可降解之植入物(例如聚矽氧)、糯米紙囊劑、透鏡、及微粒或多孔系統(諸如囊泡或脂質體)。該調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑(諸如氯化苄烷銨)。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)、及雜多醣聚合物(例如，瓊脂糖樹膠)。此類調配物亦可藉由離子電滲療法來遞送。用於眼或耳投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
為了改善式1化合物之溶解度、溶解率、掩味性、生物利用率或穩定性，可將該等化合物與可溶性大分子實體組合，該等可溶性大分子實體包括環糊精及其衍生物以及含有聚乙二醇之聚合物。例如，API-環糊精複合物一般適用於大多數劑型及投與途徑。可使用包容及非包容複合物兩者。作為與API直接複合之替代品，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑、或增溶劑。出於此等目的常使用α-環糊精、β-環糊精、及γ-環糊精。參見，例如WO 91/11172、WO 94/02518、及WO 98/55148。
如上所指出，一或多種式1化合物(包括以上具體命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物以及水合物可彼此組合或與一或多種其他的活性醫藥活性化合物組合來治療各種疾病、病狀或病症。在此類情況下，活性化合物可以如上所述之單一劑型來組合或可以套組形式提供，該套組適用於組成物之共投與。該套組包含(1)兩種或兩種以上不同醫藥組成物，該等醫藥組成物中之至少一者含有式1化合物；及(2)用於分開保留兩種醫藥組成物之裝置，諸如分裝之瓶或分裝之箔片包。此一套組之一實例為用於包裝錠劑或膠囊之熟悉的泡鼓包裝。該套組適用於投與不同類型之劑型(例如，經口及胃腸外)或用於以分開的給藥時間間隔投與不同醫藥組成物，或用於滴定彼此不同之醫藥組成物。為了有助於患者順從性，該套組通常包括用於投與之指導且可配備有記憶輔助工具。
對於向人類患者投與，所主張及揭示之化合物的總每日劑量通常在約0.1 mg至約3000 mg之範圍內，視投與途徑而定。例如，經口投與可能需要約1 mg至約3000 mg之總每日劑量，而靜脈內給藥可能僅需要約0.1 mg至約300 mg之總每日劑量。總每日劑量可以單一或分次劑量形式投與且在醫師之裁量下，可處於以上給出的典型範圍之外。儘管此等劑量係基於質量約60 kg至約70 kg之平均人類個體，但醫師將能夠確定質量超出此質量範圍之患者(例如兒科患者)之適當劑量。
式1化合物可用於治療指示MRGX2之抑制的疾病、病症、及病狀。該等疾病、病症或病狀包括全身性紅斑狼瘡(SLE)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅斑痤瘡、慢性蕁麻疹、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、支氣管氣喘、剌激性腸症候群(IBS)、全身性肥胖細胞增生症、皮膚肥胖細胞增生症、肥胖細胞增多性小腸結腸炎(mastocytic enterocolitis)、肥胖細胞活化症候群(MCAS)、間質性膀胱炎、食物過敏、瘙癢(pruiritis)、過敏性鼻炎、微生物感染、嗜酸性食道炎(EOE)及慢性疼痛。
所主張及揭示之化合物可與一或多種其他藥理學活性化合物或療法組合以治療一或多種與MRGX2相關聯之疾病、病症、或病狀。此類組合可提供顯著的治療優點，包括副作用較少、治療缺醫少藥之患者群的能力提高、或協同活性。例如，式1化合物或其互變異構物(包括說明書中具體命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物以及水合物可與一或多種消炎劑、止痛劑、生物反應調節劑、緩解疾病之抗風濕藥物(DMARD)、抗組胺劑、肥胖細胞穩定劑、促胃腸蠕動劑、止瀉藥、促分泌劑(prosecretory agents)、抗生素、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及抗痙劑等組合來同時投與、相繼投與或分開投與。
式1化合物可與消炎劑組合，該消炎劑包括非類固醇消炎藥(NSAID)及皮質類固醇。代表性NSAID包括：阿紮丙宗(apazone)、阿斯匹林、塞來考昔(celecoxib)、雙氯芬酸(具有及不具有米索前列醇)、二氟尼柳、依託度酸、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及水楊酸鎂、雙水楊酯及舒林酸(sulindac)。代表性皮質類固醇包括倍他米松(betamethasone)、乙酸可的松、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍(prednisolone)及潑尼松(prednisone)。
或者或另外，式1化合物可與止痛劑、生物反應調節劑、DMARD或其一些組合來組合。代表性止痛劑包括：對乙醯胺基酚及硫酸嗎啡；以及可待因(codeine)、氫可酮、氧可酮、右丙氧芬(propoxyphene)、及曲馬多(tramadol)，所有此等物質具有或不具有對乙醯胺基酚。代表性生物反應調節劑包括：TNF-α抑制劑，諸如阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)及英夫利昔單抗(infliximab)；選擇性B細胞抑制劑，諸如利妥昔單抗(rituximab)；IL-1抑制劑，諸如阿那白滯素(anakinra)；以及選擇性共刺激調節劑，諸如阿巴西普(abatacept)。代表性DMARD包括：金諾芬(auranofin)(口服金)、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、環孢黴素、硫代蘋果酸金鈉(可注射金)、羥基氯喹、來氟米特(leflunomide)、甲胺蝶呤、米諾環素、嗎替麥考酚酯(myophenolate mofetil)、青黴胺、柳氮磺吡啶、及JAK3抑制劑(例如，托法替尼(tofacitinib))。
有用之組合包括式1化合物與甲胺蝶呤；式1化合物與一或多種生物反應調節劑(諸如來氟米特(lefluonomide)、依那西普、阿達木單抗(adalimumab)及英夫利昔單抗(infliximab))；或式1化合物、甲胺蝶呤與一或多種生物反應調節劑(諸如來氟米特、依那西普、阿達木單抗以及英夫利昔單抗)。
另外地或可替代地，式1化合物可與抗組胺劑、肥胖細胞穩定劑、促胃腸蠕動劑、止瀉藥、促分泌劑、抗生素或其一些組合來組合。代表性抗組胺劑包括H1 -抗組胺劑(例如，阿伐斯汀(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、比拉斯汀(bilastine)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)、溴非尼臘明(brompheniramine)、布克立嗪(buclizine)、卡比沙明(carbinoxamine)、西替利嗪(cetirizine)、氯苯海拉明(chlorodiphenhydramine)、氯非尼臘明(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克利嗪(cyclizine)、賽庚啶(cyproheptadine)、地氯雷他定(desloratadine)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲茚定(dimetindene)、苯海拉明(diphenhydramine)、杜亞拉明(doxylamine)、依巴斯汀(ebastine)、恩布拉敏(embramine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、左西替利嗪(levocetirizine)、氯雷他定(loratadine)、美克洛嗪(meclizine)、奧洛他定(olopatadine)、鄰甲苯海拉明(orphenadrine)、苯茚胺(phenindamine)、非尼拉敏(pheniramine)、苄苯醇胺(phenyltoloxamine)、普魯米近(promethazine)、盧帕他定(rupatadine)、曲比那敏(tripelennamine)及曲普立啶(triprolidine))、H1 反向促效劑(例如，左西替利嗪、地氯雷他定及吡拉明)、H2 -抗組胺劑(例如，希美替定(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、拉呋替丁(lafutidine)、尼沙替丁(nizatidine)、雷尼替定(ranitidine)及羅沙替丁(roxatidine))、H3 -抗組胺劑(例如，氯苯丙替(clobenpropit)、塞普西番(ciproxifan)、地麻素(conessine)及硫丙咪胺(thioperamide)、及H4 -抗組胺劑(例如，硫丙咪胺)。
代表性肥胖細胞穩定劑包括氮卓斯汀(azelastine)、β2 腎上腺素激導性受體促效劑(例如，阿迪特羅(abediterol)、阿福特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、卡莫特羅(carmoterol)、克倫特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、異舒普林(isoxsuprine)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、奧達特羅(olodaterol)、間羥異丙腎上腺素（orciprenaline）、匹布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、利妥特靈(ritodrine)、沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、維蘭特羅(vilanterol)及齊派特羅(zilpaterol))、色甘酸(cromoglicic acid)、酮替芬(ketotifen)、美泊利單抗(mepolizumab)、尼多克羅(nedocromil)、奧洛他定(olopatadine)、奧馬珠單抗(omalizumab)、十六醯乙醇醯胺、吡嘧司特(pemirolast)、槲黃素(quercetin)、盧帕他定(rupatadine)、曲尼司特(tranilast)及維生素D。
代表性促胃腸蠕動劑包括西尼必利(cinitapride)、西沙必利(Cisapride)、多潘立酮(domperidone)、依託必利(itopride)、左舒必利(levosulpiride)、利那洛肽(linaclotide)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米坦西那(mitemcinal)、莫沙必利(mosapride)、普卡必利(prucalopride)、倫紮必利(renzapride)及替加色羅(tegaserod)。代表性止瀉藥包括次水楊酸鉍、crofelemer、地芬諾辛(difenoxin) HCl/阿托品、地芬諾酯HCl/阿托品、洛派丁胺、洛派丁胺/聚二甲矽氧烷、奧曲肽(octreotide)及複方樟腦酊(paregoric)。代表性促分泌劑包括盧比前列腺素(lubiprostone)、利那洛肽(linaclotide)、普卡那肽(plecanatide)及依洛昔巴特(elobixibat).代表性抗生素包括四環素、阿莫西林(amoxicillin)克拉維酸(clavulanate)、甲硝噠唑、氟喹諾酮(例如，諾氟沙星)及利福昔明(rifaximin).
另外地或可替代地，式1化合物可與抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗焦慮劑、抗痙劑或用於治療神經病學或精神病學疾病之其他藥物組合。舉例而言，式1化合物可與抗抑鬱劑或與抗精神病劑組合，該等抗抑鬱劑包括三環抗抑鬱劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)或選擇性血清素及正腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，該等抗精神病劑包括非典型抗精神病劑或其一些組合。代表性抗抑鬱劑包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、氟西定(fluoxetine)、伊米胺(imipramine)、異卡波肼(isocarboxazid)、左米那普侖(levomilnacipran)、米達紗賓(mirtazapine)、達泊西汀(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、帕羅西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、司來吉蘭(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、西文氯胺(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、維拉唑酮(vilazodone)及沃替西汀(vortioxetine)。代表性抗精神病劑包括阿立呱唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、氯普麻(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟派啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、魯拉西酮(lurasidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、奮乃靜(perphenazine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)及齊拉西酮(ziprasidone)。
同樣，式1化合物可與一或多種用於治療焦慮症(抗焦慮劑)或用於治療癲癇(抗癲癇藥或抗痙藥)之劑或其一些組合來組合。代表性抗焦慮劑包括苯并二氮呯(例如，阿普唑侖(alprazolam)、氯地庚波(chlordiazepoxide)、氯苯西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)及三唑侖(triazolam))、非苯并二氮呯(例如，右佐匹克隆(eszopiclone)、紮雷普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone)及丁螺環酮(buspirone)。代表性抗痙藥包括乙醯唑胺(acetazolamide)、卡巴氮平(carbamazepine)、氧異安定(clobazam)、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、佳巴本汀(gabapentin)、拉克醯胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥因(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、撲癇酮(primidone)、瑞替加濱(retigabine)、盧非醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、硫加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、氨已烯酸(vigabatrin)、及唑尼沙胺(zonisamide)。 生物活性
例示性化合物之活性可藉由多種方法來測定，包括體外及體內方法。 細胞內鈣通量之活體外抑制(EC50 )
使用FLIPR Tetra®系統量測在抑制劑化合物存在或不存在下用物質P刺激細胞之後細胞內鈣之釋放。將過表現MRGX2之CHO-K1細胞接種到384孔盤(Black clear bottom, TC-treated, Fisher# 07-200-655)中且培育隔夜以允許細胞黏附。移除培養基，且添加1X裝載緩衝液(FLIPR® Calcium 5檢定溶液，Molecular Devices，根據製造商說明書)。將盤在37℃下培育30分鐘。將測試化合物添加至細胞(11點劑量反應，10
Figure 02_image007
最大濃度)且使用FLIPR Tetra®系統量測螢光(120秒，實時)。隨後立即以1
Figure 02_image007
最終濃度添加MRGX2配體物質P且使用FLIPR Tetra®系統量測螢光(120秒，實時)。將該等實例之資料報告為pEC50 。 活體外放射性配體結合檢定(Kd )
在由過表現人類MRGX2受體之SF9細胞株製備之細胞膜存在下確定實例部分所述之許多化合物(「測試化合物」)的平衡解離常數Kd 。在96孔盤(Greiner V-Bottom #651201)中進行檢定。向各孔中混合固定量之細胞膜製備物(75 µg/孔，最終濃度)及經3 H-標記之配體3-(((呋喃-2-基-4,5-t 2 )甲基)胺基)-5-(o -甲苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(Quotient Bioresearch，40 µM最終濃度)連同於含有10 mM MgCl2 、0.01% Triton X-100、200 µM EDTA pH 7.4之50 mM HEPES緩衝液中之一系列(未經標記)測試化合物(八點劑量反應曲線，10 µM最大濃度，4倍系列稀釋)。將包含MRGX2受體、經放射性標記之配體及測試化合物之檢定混合物在室溫(~22℃)下培育60分鐘以達到平衡。在培育後，在過濾器墊(Filtermat A, Perkin Elmer)上使用細胞收穫器(Harvester 96, TOMTEC)收集檢定混合物。完全乾燥過濾器墊。將固體閃爍體(Meltilex, Perkin Elmer)添加至各過濾器膜且使用閃爍計數器(Trilux Microbeta, PerkinElmer)記錄來自各孔(檢定混合物)之放射活性水準(「信號」)。藉由將各組樣品之劑量反應資料([I]，信號)曲線擬合至等式來確定Kd ，
Figure 02_image009
， 其中[I]為測試化合物之濃度。將該資料報告為pKd 實例
以下實例意欲具說明性及非限制性，且代表本發明之具體實施例。
以下實例中獲得其中許多化合物之1 H核磁共振(NMR)譜。使用用於指示主要峰之習知縮寫，以來自四甲基矽烷之低磁場的百萬分率給出特徵性化學位移(δ)，該等縮寫包括s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、及br (寬峰)。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl3 (氘代氯仿)、DMSO-d 6 (氘代二甲亞碸)、CD3 OD (氘代甲醇)、CD3 CN (氘代乙腈)、及THF-d8 (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)質譜法來記錄質譜([M+H]+ 之m/z)。
當指示時，某些製備及實例之產物係藉由質量觸發之HPLC(例如泵：WatersTM 2525；MS： ZQTM ；軟體：MassLynxTM )、急驟層析或製備型薄層層析(TLC)來純化。反相層析法通常在酸性條件(「酸模式」)下用分別含有0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之CH3 CN及水流動相溶離；或在鹼性條件(「鹼模式」)下用均含有10 mM NH4 HCO3 之水及20/80 (v/v)水/乙腈流動相溶離來在管柱(例如，Phenomenex GeminiTM 5μ，C18，30 mm × 150 mm； AxiaTM ，5μ，30 mm × 75 mm)上進行。製備型TLC通常在矽膠60 F254 盤上進行。在藉由層析法分離後，移除溶劑且藉由在離心蒸發器(例如，GeneVacTM )、旋轉蒸發器、抽空之燒瓶等中乾燥來獲得產物。通常在約1個大氣壓(14.7 psi)下進行惰性(例如，氮氣)或反應性(例如，H2 )大氣中之反應。 製備1：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image011
向3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(3 g，8.76 mmol)及(2-氯-3-氟苯基)硼酸(1.833 g，10.51 mmol)於二噁烷(20 mL)及飽和(水溶液) NaHCO3 (20 mL)中之懸浮液中添加PdCl2 (dppf) (0.641 g，0.876 mmol)。將該混合物在微波反應器中在75℃下加熱30分鐘。用EtOAc稀釋殘餘物且用飽和(水溶液) NH4 Cl洗滌(3 x)。將經合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(Teledyne ISCO CombiFlashTM ，120 g管柱)用30%-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化所得殘餘物。分離呈棕色固體狀之標題化合物(1.00 g，33%)。 製備2：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image013
步驟A：2'-氯-3',5-二氟-[1,1'-聯苯基]-2-胺
Figure 02_image015
向300 mL厚壁燒瓶中添加二噁烷(60 mL)及飽和(水溶液) NaHCO3 (60.0 mL)中之(2-氯-3-氟苯基)硼酸(5.51 g，31.6 mmol)、2-溴-4-氟苯胺(5 g，26.3 mmol)及PdCl2 (dppf) (1.925 g，2.63 mmol)，以得到橙色溶液。將燒瓶密封，加熱至100℃且攪拌18小時。將反應混合物部分濃縮，然後用EtOAc稀釋且用飽和(水溶液) NH4 Cl (3 x 100 mL)洗滌。將經合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(Teledyne ISCO CombiFlashTM ，120 g管柱)用10%-90%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化該產物。分離呈紅色油狀之標題化合物(3.75 g，60%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 239.4。 步驟B：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-羥基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image017
向200 mL圓底燒瓶中添加氯焦硫醯異氰酸(1.907 mL，21.91 mmol)及硝基甲烷(10 mL)。將混合物冷卻至0℃。接著，逐滴添加硝基甲烷(40 mL)中之2'-氯-3',5-二氟-[1,1'-聯苯基]-2-胺(3.75 g，15.7 mmol)，以得到黃色溶液。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。添加三氯化鋁(3.13 g，23.47 mmol)且將該反應混合物加熱至120℃達1.5小時。在反應後，將混合物濃縮，且用EtOAc稀釋並用飽和(水溶液) NH4 Cl (3 x 80 mL)洗滌。將經合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到棕色固體。藉由管柱層析法(Teledyne ISCO CombiFlashTM ，120 g管柱)用30%-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化該產物。分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(2.57 g，48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ ppm 7.27 (d,J= 7.07 Hz, 1 H), 7.42 - 7.63 (m, 3 H), 7.79 (dd,J= 7.07, 2.53 Hz, 1 H), 10.20 (br s, 1 H)。 步驟C：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向200 mL圓底燒瓶中添加POCl3 (50 mL，536 mmol)及N ,N -二乙基苯胺(1.716 mL，10.73 mmol)中之5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-羥基-4H-苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(2.57 g，7.46 mmol)，以得到黑色溶液。將反應混合物加熱至120℃且攪拌5小時，隨後使其冷卻至周圍溫度並使其攪拌隔夜。將反應混合物傾入冰水中且攪拌2小時。黑色油狀物最終形成棕色沉澱，藉由真空過濾收集該沉澱且在真空下乾燥，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.55 g，65%)。產物無需進一步純化即使用。 製備3：(3-氟吡啶-2-基)甲胺
Figure 02_image019
使3-氟2-氰基吡啶(500 mg，4.10 mmol)於EtOH (25 mL)及鹽酸(12 M，1.02 mL)中之攪拌溶液與H2 在催化劑(10% Pd/C，200 mg)存在下在50 psi下反應達16小時。氫化反應之進展藉由TLC監測。在反應完成之後，過濾混合物以移除催化劑。在減壓下移除溶劑且將所得過程懸浮於乙腈中且過濾，以得到標題化合物之HCl鹽(700 mg)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.54 (br s, 2H), 8.49 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.83 (dt,J= 1.1, 9.2 Hz, 1H), 7.54 (td,J= 4.4, 8.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.12 (m, 2H)。 製備4：3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image021
在80℃下在攪拌下向(3-氟吡啶-2-基)甲胺(1.06 g，3.08 mmol)及3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(500 mg，3.08 mmol)於10 mL異丙醇中之溶液中添加Et3 N (1.28 mL，9.24 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌30分鐘，此時TLC監測(DCM/MeOH=10:1流動相)顯示反應完成。在真空中移除揮發物。藉由矽膠管柱層析法用50%-80%於石油醚中之EtOAc之梯度溶離來純化所得殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.20 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.62 (s, 1H), 8.84 (t,J= 4.8 Hz, 1H), 8.46 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 8.09 (dd,J= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (td,J= 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 4.68 (d,J= 3.6 Hz, 2H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 433.0。 製備5：3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image023
步驟A：2'-氯-5-氟-[1,1'-聯苯基]-2-胺
Figure 02_image025
向2-溴-4-氟-苯胺(5.00 g，26.31 mmol)及(2-氯苯基)硼酸(4.53 g，28.94 mmol)於二噁烷(50.00 mL)中之溶液中添加H2 O (10.00 mL)中之Pd(dppf)Cl2 (962.56 mg，1.32 mmol)及NaHCO3 (4.42 g，52.62 mmol)。用N2 (3 x)淨化混合物，且將其加熱至120℃達2小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物分配於H2 O (80 mL)與EtOAc (50 mL)之間。將水層以EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由管柱層析法(ISCO 80 g管柱)用EtOAc/石油醚(1:50-1:8)之梯度溶離來純化粗產物，以得到呈黃色油狀之標題化合物(5.18 g，89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.44 (br s, 2H), 6.73 (dd,J =4.9, 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd,J =2.9, 9.0 Hz, 1H), 6.94 (dt,J =2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.57 - 7.48 (m, 1H)。 步驟B：5-(2-氯苯基)-7-氟-3-羥基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image027
在-5℃至0℃下向氯焦硫醯異氰酸(4.96 g，35.06 mmol)於硝基甲烷(60.00 mL)中之溶液中添加2'-氯-5-氟-[1,1'-聯苯基]-2-胺(5.18 g，23.37 mmol)。將所得混合物在-5℃至0℃下攪拌30分鐘且然後添加AlCl3 (6.23 g，46.74 mmol，2.55 mL)。將反應混合物加熱至120℃達1.5小時，然後冷卻至25℃，將其傾入冰水(200 mL)中且攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱。將所收集固體溶解於EtOAc (50 mL)中且用飽和(水溶液) NaHCO3 溶液(3 x 50 mL)洗滌。將水層合併，用濃(水溶液) HCl調節至pH 1，且用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黑色固體狀之標題化合物(3.80 g，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.79 (dd,J =2.8, 7.1 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H)。 步驟C：3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向5-(2-氯苯基)-7-氟-3-羥基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1.00 g，3.06 mmol)於POCl3 (15.00 mL)中之溶液中添加N ,N -二乙基苯胺(456.74 mg，3.06 mmol，491.12 μL)。將溶液加熱至120℃達20小時，然後冷卻至25℃，將其傾入冰水(100 mL)中且攪拌1小時。將混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到呈黑色固體狀之標題化合物(900 mg，85%)。產物無需進一步純化即使用。 製備6：3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image029
向裝備攪拌裝置之20 mL微波小瓶中添加溶解於二噁烷(14.60 mL)中之(2,3-二氟苯基)硼酸(0.507 g，3.21 mmol)、3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1.00 g，2.92 mmol)、Cs2 CO3 (2 M，3.65 mL，7.30 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(0.238 g，0.292 mmol)。在微波反應器中在120℃下加熱反應混合物30分鐘，且然後以去離子水(~100 mL)稀釋。接著，逐滴添加1 N (水溶液) HCl，直至形成沉澱。藉由真空過濾透過Kiriyama Rohto SB-40玻璃過濾漏斗收集固體，同時用大量去離子水洗滌，隨後用己烷洗滌。在真空烘箱中乾燥濾餅，以得到呈(粗)固體狀之標題化合物(1.164 g)。 製備7：3-氯-5-(2-氯-3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image031
以類似於製備6之方式，使用溶解於二噁烷(1168 µL)中之(2-氯-3,5-二氟苯基)硼酸(90 mg，0.467 mmol)、3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(80 mg，0.234 mmol)、Cs2 CO3 (2 M，0.292 mL，0.584 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(19.07 mg，0.023 mmol)製備標題化合物，且分離呈(粗)固體狀之該化合物(56.2 mg)。ESI-MS m/z [M+H]+ 362.9。 製備8：5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image033
向含有3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(2 g，5.84 mmol)及K2 CO3 (0.807 g，5.84 mmol)於DMA (11.68 mL)中之溶液的燒瓶中添加2-甲氧基乙胺(0.554 mL，6.42 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱2小時且然後冷卻並用水(300 mL)稀釋。將有機相(油狀物)彙集於燒瓶底部。傾析水相且用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層與油狀物合併且濃縮，以得到呈橙棕色固體狀之標題化合物(1.8 g，81%)。 製備9：3-氯-5-(2-氯苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image035
在氮氣下向經裝備用於攪拌且裝入3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1.000 g，2.92 mmol)、(2-氯苯基)硼酸(0.479 g，3.07 mmol)、Cs2 CO3 (5.84 mL，11.68 mmol)及二噁烷(14.60 mL)之20 mL微波小瓶中添加Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(0.238 g，0.292 mmol)。在微波反應器中將反應混合物加熱至120℃達15分鐘且然後倒入水(200 mL)中。添加1N HCl (水溶液)，直至開始形成棕褐色固體。過濾固體且用大量水洗滌，隨後用己烷洗滌，以得到標題化合物(0.95 g，99%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 326.9。 製備10：3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image037
向裝備有攪拌棒之20 mL加壓微波小瓶中添加溶解於二噁烷(8.826 mL)中之3-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)吡啶(750 mg，2.91 mmol)、3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(907 mg，2.65 mmol)、氟化銫(水溶液) (1.006 g，6.62 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(216 mg，0.265 mmol)。在微波反應器中在120℃下將反應混合物加熱30分鐘。接著，添加1 N (水溶液) HCl，使固體自溶液中沉澱。藉由真空過濾透過Kiriyama Rohto SB-21玻璃過濾漏斗收集固體，同時用大量去離子水洗滌，隨後用己烷洗滌。在真空烘箱中乾燥濾餅，以得到呈(粗)固體狀之標題化合物(933.8 mg，2.70 mmol)，其用於製備實例48、49、50、及51。
在努力降低Pd含量時，將一部分粗產物(400 mg)分散於EtOH (5 mL)中，且添加經1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷活化之木炭(按重量計10%，40 mg)，且在60℃下加熱該混合物達2.5小時。隨後在MeOH沖洗下透過RediSep®預填充塞過濾混合物，且在真空下濃度，以得到標題化合物(296.3 mg)，其用於製備實例52、53、54、及55。 製備11：3-氯-5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image039
向經裝備用於攪拌之20 mL微波小瓶中裝入1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(421 mg，1.898 mmol)、3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(500 mg，1.460 mmol)、Cs2 CO3 (2.919 mL，5.84 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(119 mg，0.146 mmol)及二噁烷(7.298 mL)。在微波反應器中在120℃下加熱反應混合物30分鐘，然後以去離子水(75 mL)稀釋且用DCM/IPA (4 x)萃取。僅標稱量之產物進入有機相。用60-埃矽膠濃縮水相且藉由正常相管柱層析法(RediSep®半管柱)用80/20 DCM/MeOH溶離來純化該殘餘物。收集含有產物之流份，濃縮，且在真空下乾燥，以得到呈主要產物形式之標題化合物(549.8 mg)。ESI-MS m/z [M+H]+ 311.0。 製備12：3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H- 苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image041
向經裝備用於攪拌之20 mL加壓微波小瓶中裝入溶解於二噁烷(10.2 mL)中之3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(700 mg，2.044 mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(355 mg，2.248 mmol)、Cs2 CO3 (2.55 mL，5.11 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(167 mg，0.204 mmol)。在微波反應器中在120℃下加熱反應混合物30分鐘，且然後以約100 mL去離子水稀釋。向混合物中逐滴添加1N HCl (約3 mL)，直至形成沉澱。藉由真空過濾透過Kiriyama Rohto SB-40玻璃漏斗收集固體，同時用大量去離子水洗滌，隨後用己烷洗滌，以得到呈淡粉色固體狀之標題化合物(779.6 mg)。使用前在真空烘箱中乾燥粗產物。 製備13：5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image043
向20 mL小瓶中添加DMA (7 mL)中之3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(800 mg，2.34 mmol)、甲胺(MeOH中之2M，1.518 mL，3.04 mmol)及DIPEA (0.408 mL，2.335 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。LC/MS指示反應完成。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和(水溶液) NH4 Cl洗滌(3 x)。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(ISCO 40 g管柱)用30%-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化該產物，以得到呈棕色油狀之標題化合物(356 mg，45%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 338。 製備14：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image045
步驟A：5-溴-3-羥基-7-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image047
向25 mL圓底燒瓶中添加硝基甲烷(5 mL)中之2-溴-4-甲基苯胺(700 mg，3.76 mmol)且將反應混合物冷卻至-40℃。添加氯焦硫醯異氰酸(0.425 mL，4.89 mmol)且使反應混合物緩慢升溫至25℃且再攪拌30分鐘。接著，添加三氯化鋁(602 mg，4.51 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1.5小時，冷卻至25℃，將其傾入冰水中，且經音波處理，得到棕褐色沉澱。藉由真空過濾收集固體且在真空下乾燥，以得到標題化合物(685 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ ppm 2.4 (s, 3 H), 4.4 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H)。 步驟B：5-溴-3-氯-7-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image049
向50 mL圓底燒瓶中添加硝基甲烷(12 mL)中之5-溴-3-羥基-7-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(685 mg，2.353 mmol)。向所得棕色溶液中添加單獨POCl3 (1.382 mL，14.82 mmol)及N ,N -二乙基苯胺(0.151 mL，0.941 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達16小時，然後將其冷卻至0℃，用水淬滅，且經音波處理，以得到沉澱。藉由真空過濾收集固體，以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(160 mg，22%)。產物無需純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ ppm 2.4 (s, 3 H), 7.5 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H)。 步驟C：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向5 mL微波小瓶中添加二噁烷(3.0 mL)中之5-溴-3-氯-7-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(160 mg，0.517 mmol)、Pd2 Cl2 (dppf) (3.78 mg，5.17 µmol)、(2-氯-3-氟苯基)硼酸(108 mg，0.620 mmol)、及飽和(水溶液) NaHCO3 (3.0 mL)。在微波反應器中在75℃下加熱反應混合物達1小時，然後以EtOAc稀釋，且用飽和(水溶液) NH4 Cl (3 x)洗滌。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(ISCO 4 g管柱)用30%-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化該產物，以得到呈黃色油狀之標題化合物(44 mg，24%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 359.0。 製備15：5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image051
向100 mL圓底燒瓶中裝入3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(750 mg，2.190 mmol)、4-異丙基苯胺(0.449 mL，3.28 mmol)、Et3 N (0.916 mL，6.57 mmol)及EtOH (20 mL)。將所得棕色溶液加熱至65℃且攪拌隔夜。LC-MS顯示反應尚未完成。將反應混合物再次攪拌隔夜，此後LC/MS反應幾乎完成。隨後將反應混合物濃縮，使其溶解於EtOAc中，且用飽和(水溶液) NH4 Cl洗滌(3 x)。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(ISCO 40 g管柱)用30%-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化該產物，以得到呈紫色固體狀之標題化合物。ESI-MS m/z [M+H]+ 442。 製備16：5-碘-3-((3-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image053
向3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(125 mg，0.365 mmol)於EtOH (mL)中之溶液中添加3-異丙基苯胺(74.0 mg，0.547 mmol)，隨後添加Et3 N (0.102 mL，0.730 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱2日且留置(第一反應混合物)。向10 mL小瓶中添加DMA (3.5 mL)中之3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(125 mg，0.365 mmol)、3-異丙基苯胺(64.1 mg，0.474 mmol)及DIPEA (0.127 mL，0.730 mmol)。將第二反應混合物加熱至100℃且攪拌18小時。將第二反應混合物與第一反應混合物組合，用EtOAc稀釋，且飽和(水溶液) NH4 Cl洗滌(3 x)。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(ISCO)用20%-70%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化該產物，以得到標題化合物(118 mg，37%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 442.1。 製備17：5-碘-3-((6-異丙基吡啶-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image055
向3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(125 mg，0.365 mmol)於EtOH (3.5 mL)中之溶液中添加6-異丙基吡啶-3-胺(74.5 mg，0.547 mmol)，隨後添加Et3 N (0.102 mL，0.730 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱3日，以得到第一批次產物(起始材料之約50%轉化)。向10 mL小瓶中添加DMA (3.5 mL)中之3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(125 mg，0.365 mmol)、6-異丙基吡啶-3-胺(64.6 mg，0.474 mmol)及DIPEA (0.127 mL，0.730 mmol)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌2日，以得到第二批次產物(約50%轉化)。將該第一批次及第二批次合併，用EtOAc稀釋且用飽和(水溶液) NH4 Cl洗滌(3 x)。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(ISCO)用40%-95%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化該產物，以得到呈與起始材料之混合物形式的標題化合物(87 mg)。ESI-MS m/z [M+H]+ 443.0。 製備18：5-碘-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image057
向10 mL小瓶中添加DMA (3.5 mL)中之3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(250 mg，0.730 mmol)、(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(131 mg，0.949 mmol)及DIPEA (0.255 mL，1.460 mmol)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌5小時。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和(水溶液) NH4 Cl洗滌(3 x)。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(ISCO NH管柱)用0-10%於DCM中之MeOH之梯度溶離來純化該產物。分離呈淡黃色固體狀之標題化合物(167 mg，52%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 445.0。 製備19：3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image059
以類似於製備18之方式使用DMA (2 mL)中之3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(175 mg，0.511 mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺(97 mg，0.766 mmol)及DIPEA (0.178 mL，1.022 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色固體狀之標題化合物(53 mg，24%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 433.0。 製備20：5-碘-3-(苯基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image061
以類似於製備18之方式使用3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.200 g，0.584 mmol)及苯胺(0.800 mL，8.76 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡粉色固體狀之標題化合物(35 mg，15%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 400.0。 製備21：5-碘-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image063
向2-5 mL微波小瓶中添加DMA (1.168 mL)中之3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(200 mg，0.584 mmol)、噻唑-2-基甲胺(120 mg，0.796 mmol)及K2 CO3 (81 mg，0.584 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱2小時，隨後傾入水中，且用EtOAc萃取(3 x)。合併有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到呈淡棕色油狀之標題化合物，其無需進一步純化即使用。ESI-MS m/z [M+H]+ 421.2。 製備22：5-碘-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image065
向2-5 mL微波小瓶中添加DMA (1.168 mL)中之3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(200 mg，0.584 mmol)、2-甲氧基丙烷-1-胺鹽酸鹽(81 mg，0.642 mmol)及K2 CO3 (81 mg，0.584 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱2小時，隨後傾入水中，且用EtOAc萃取(3 x)。合併有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到呈淡棕色油狀之標題化合物，其無需進一步純化即使用。ESI-MS m/z [M+H]+ 396.0。 製備23：3-((環丁基甲基)胺基)-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image067
以類似於製備22之方式使用DMA (1.168 mL)中之3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(200mg, 0.584 mmol)、環丁基甲胺鹽酸鹽(78 mg，0.642 mmol)、及K2 CO3 (81 mg，0.584 mmol)製備該標題化合物，且分離呈油狀之標題化合物。ESI-MS m/z [M+H]+ 391.9。 製備24：5-碘-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image069
向吡啶-2-基甲胺(0.020 mL，0.200 mmol)於MeOH (0.125 mL)中之攪拌溶液中添加3-氯-5-碘-2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.034 g，0.1 mmol)。在添加苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物期間，在冰浴中冷卻該混合物。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加一滴Et3 N，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且然後在65℃下再攪拌一小時。添加額外吡啶-2-基甲胺(0.020 mL，0.200 mmol)且將該混合物在65℃下攪拌6小時。留置該第一反應混合物。向吡啶-2-基甲胺(40.9 µL，0.400 mmol)於2-丙醇(250 µL)中之攪拌溶液中添加Et3 N (84 µL，0.600 mmol)，隨後添加3-氯-5-碘-2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(68.5 mg，0.2 mmol)。在添加鹼及苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物期間在冰浴中冷卻反應混合物，且隨後在室溫下攪拌96小時。將第一反應混合物及第二反應混合物合併，且藉由製備型HPLC用5%-95%於水中之ACN (甲酸條件)之梯度溶離來純化。分離呈灰白色固體狀之標題化合物(42 mg，51%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 415.0。 製備25：3-氯-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image071
向3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1.250 g，3.65 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(1.139 g，5.47 mmol)於水(10 mL)及二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(298 mg，0.365 mmol)及K2 CO3 (1.110 g，8.03 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1.5小時，然後使其冷卻至室溫，且傾入水(50 mL)中。形成棕褐色沉澱。添加1N HCl (水溶液)溶液，以將pH自8調節至5，使更多固體沉澱。過濾混合物，但僅回收痕量材料。用EtOAc萃取濾液(3 x)，形成乳液，分離該乳液且用DCM萃取。該產物僅在水層，將該水層濃縮。將固體用ACN沖洗且過濾出鹽。將濾液濃縮且在真空烘箱中乾燥，以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物，其無需進一步純化即使用(1.16 g，藉由LC/MS得到95%純度)。ESI-MS m/z [M+H]+ 297.0。 製備26：3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image073
向3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1 g，2.92 mmol)及(2,5-二氟苯基)硼酸(2 g，12.67 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加PdCl2 (dppf) (50 mg，0.068 mmol)。將混合物用氮氣噴射。添加飽和(水溶液) NaHCO3 (5 mL)且攪拌反應混合物並在微波反應器中在140℃下加熱。在高真空下移除溶劑。將粗材料懸浮於DMA (30 mL)中且藉由過濾移除殘餘固體。將濾液用作標題化合物之儲備溶液(3 mmol/mL)。ESI-MS m/z [M+H]+ 329.0。 製備27：2-(3-氯-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image075
在氮氣下向3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.461 g，1.34 mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯甲腈 (0.28 g，1.2 mmol)、Cs2 CO3 (2.445 mL，4.89 mmol)及二噁烷(6.11 mL)於經裝備用於攪拌之20 mL微波小瓶中之混合物中添加Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(0.100 g，0.122 mmol)。將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃達20分鐘，然後冷卻，傾入水(150 mL)中且用1N HCl (水溶液)酸化，直至形成棕色沉澱。過濾固體且用大量水洗滌，隨後用己烷洗滌，以得到(粗)標題化合物(0.42 g)。ESI-MS m/z [M+H]+ 318.0。 製備28：2-(3-氯-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈
Figure 02_image077
向經裝備用於攪拌之20 mL微波小瓶中裝入3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.55 g，1.606 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯甲腈(0.436 g，1.766 mmol), Cs2 CO3 (3.21 mL，6.42 mmol)及二噁烷(8.03 mL)。接著，在氮氣下添加Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(0.131 g，0.161 mmol)。將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃達20分鐘，然後冷卻，傾入水(150 mL)中且用1N HCl (水溶液)酸化，直至形成棕色沉澱。過濾固體且用大量水洗滌，隨後用己烷洗滌，以得到標題化合物(0.42 g，78%)，其無需進一步純化即使用。 製備29：3-氯-5-(2-環丙基-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image079
在氮氣下向經裝備用於攪拌且裝入3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.297 g，0.867 mmol)、2-(2-環丙基-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(0.25 g，0.954 mmol)、Cs2 CO3 (1.734 mL，3.47 mmol)及二噁烷(4.34 mL)之20 mL微波小瓶中添加Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(0.071 g，0.087 mmol)。將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃達20分鐘，且然後使其冷卻，傾入水(150 mL)中且用1N HCl (水溶液)酸化，直至形成棕色沉澱。過濾固體，同時用大量水洗滌，隨後用己烷洗滌，以得到標題化合物(0.2 g，66%)。 實例1：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image081
向3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(300 mg，0.869 mmol)及Et3 N (0.363 mL，2.61 mmol)於EtOH (7.00 mL)中之混合物中添加甲胺(2 M MeOH溶液，0.869 mL，1.74 mmol)。在65℃下，將混合物加熱12小時。隨後在真空中移除溶劑，且將殘餘物懸浮於DCM中並用飽和(水溶液) NH4 Cl洗滌(3 x)。將經合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(Teledyne ISCO CombiFlashTM ，24 g管柱)用40%-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化所得殘餘物。將含有產物之流份合併且移除溶劑，以得到白色固體，在加熱及超音處理時將其溶解於EtOAc及IPA中。在冰浴中冷卻該溶液且使其在室溫下在形成白色結晶之12小時時段內平衡。傾析該溶液且藉由真空過濾收集結晶，同時用IPA洗滌。在35℃下在真空下乾燥該結晶固體若干小時，以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(85.0 mg，29.1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.74 (d,J =4.55 Hz, 3 H), 7.21 (br s, 1 H), 7.28 - 7.45 (m, 3 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.78 (dd,J =7.71, 1.14 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0。 實例2：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image083
以類似於實例1之方式使用DMA (0.695 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(120 mg，0.348 mmol)、DIPEA (0.121 mL，0.695 mmol)、及甲氧基乙胺(31.3 mg，0.417 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(76.8 mg，57.6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.39 (dd,J =10.99, 4.67 Hz, 2 H), 3.44 (d,J =4.55 Hz, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.80 (dd,J =7.58, 1.26 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0。 實例3：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image085
向20 mL小瓶中添加EtOH (9 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(300 mg，0.826 mmol)連同甲胺(MeOH中之33%，0.134 mL，1.074 mmol)及Et3 N (0.345 mL，2.48 mmol)。將所得黃色溶液加熱至65℃且攪拌4小時。隨後將混合物濃縮，用EtOAc稀釋，且用飽和(水溶液) NH4 Cl (3 x 20 mL)洗滌。將經合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(Teledyne ISCO CombiFlashTM ，12 g管柱)用20%-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化該產物。分離呈灰白色固體狀之標題化合物(44 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ ppm 2.73 (d,J= 4.55 Hz, 3 H), 7.22 (br s, 1 H), 7.34 (d,J= 7.07 Hz, 1 H), 7.44 (dd,J= 8.84, 2.78 Hz, 1 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 9.01 - 9.24 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 358.0；mp 241-243℃。 實例4：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image087
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.275 mmol)、2-甲氧基乙胺(26.9 mg，0.358 mmol)及Et3 N (0.115 mL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃色膜狀之標題化合物(19 mg，17%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 402.2。 實例5：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image089
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.275 mmol)、噻唑-2-基甲胺鹽酸鹽(53.9 mg，0.358 mmol)及Et3 N (0.115 mL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃色膜狀之標題化合物(15 mg，12%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.61 (s, 1 H), 4.82 (br s, 2 H), 7.25 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.58 (m, 3 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 441.2。 實例6：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(乙基胺基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image091
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.275 mmol)、乙胺(THF中之2 M，0.179 mL，0.358 mmol)及Et3 N (0.115 mL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕色油狀之標題化合物(10 mg，10%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 371.9。 實例7：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((環丙基甲基)胺基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image093
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.275 mmol)、環丙基甲胺(25.5 mg，0.358 mmol)及Et3 N (0.115 mL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃色油狀之標題化合物(25 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.23 (q,J =4.55 Hz, 2 H), 0.46 - 0.56 (m, 2 H), 0.94 - 1.08 (m, 1 H), 3.16 (d,J =7.33 Hz, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.61 (dd,J =7.07, 3.03 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 398.1。 實例8：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((1-(噻唑-2-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image095
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.275 mmol)、1-(噻唑-2-基)乙胺鹽酸鹽(58.9 mg，0.358 mmol)及Et3 N (0.115 mL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕色膜狀之標題化合物(8.0 mg，6%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.61 (t,J =6.69 Hz, 3 H), 5.40 (m, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 2 H), 7.41 - 7.60 (m, 3 H), 7.63 (dd,J =6.95, 2.91 Hz, 1 H), 7.71 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 455.0。 實例9：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image097
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.275 mmol)、1-(噻唑-4-基)乙胺(45.9 mg，0.358 mmol)及Et3 N (0.115 mL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕色膜狀之標題化合物(4 mg，3%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 454.9。 實例10：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image099
以類似於實例3之方式使用EtOH (0.688 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.138 mmol)、2,2-二氟乙胺HCl (24.27 mg，0.207 mmol)及Et3 N (57.6 µL，0.413 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(19.1 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ ppm 3.72 (d,J =3.28 Hz, 2 H), 5.98 - 6.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.52 (dd,J =8.84, 2.78 Hz, 1 H), 7.58 - 7.75 (m, 4 H), 9.30 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 408.0。 實例11：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((2-氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image101
以類似於實例3之方式使用EtOH (0.688 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.138 mmol)、2-氟乙胺，HCl (20.56 mg，0.207 mmol)及Et3 N (57.6 µL，0.413 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃色膜狀之標題化合物(10.8 mg，20.6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 4.47 - 4.63 (m, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.50 (dd,J =8.84, 3.03 Hz, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 4 H), 9.19 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 390.0。 實例12：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image103
在N2 氣氛下向3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(500 mg，1.16 mmol)及2-氯-3-氟苯基)硼酸(202 mg，1.16 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (84.9 mg，116 μmol)及NaHCO3 (244 mg，2.90 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時，然後用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將經合併有機相用水((3 x 20 mL)洗滌且然後用鹽水(1 x 15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(225 mg，44.3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.40 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 4H), 4.72 - 4.54 (m, 2H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 435.0。 實例13：5-(2-氯苯基)-7-氟-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image105
以類似於實例3之方式使用3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(500 mg，1.45 mmol)及甲胺(THF中之2M，10.0 mL，20.0 mmol)製備該標題化合物，除了將反應混合物加熱至80℃達1小時。在真空下移除溶劑且藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini® C18，10 μm，ID 50 x 250 mm管柱)用30%-55%於水(0.1% TFA)中之ACN之梯度溶離來純化該粗產物。分離呈棕色固體狀之標題化合物(323.87 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.74 - 7.27 (m, 7H), 2.73 (d,J= 4.6 Hz, 3H) ESI-MS m/z [M+H]+ 340.1 實例14：5-(2-氯苯基)-7-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image107
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.290 mmol)、甲氧基乙胺(34.81 mg，0.463 mmol)及Et3 N (115 µL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(30.14 mg，34%)。1 H NMR (400MHz, CD3 CN) δ ppm 2.96-3.70 (m, 7 H), 6.24 (br s, 1H), 7.26 (dd,J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.69 (m, 7H), 8.02 (br s, 1H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0。 實例15：5-(2-氯苯基)-3-(乙基胺基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image109
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.290 mmol)、乙胺(52.24 mg，1.16 mmol)及Et3 N (151 µL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，20%)。1 H NMR (400MHz, CD3 CN) δ ppm 1.11 (t,J= 7.2 Hz, 3 H), 3.28 (dd,J= 5.4, 7.2 Hz, 2H), 5.93 (br s, 1 H), 7.22 (dd,J= 2.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 3 H), 7.63 (dd,J= 1.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.84 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 354.0。 實例16：5-(2-氯苯基)-7-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image111
以類似於實例3之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.290 mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺(61.39 mg，486.70 μmol)及Et3 N (151 µL，0.826 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(24.87 mg，14%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.61 (br s, 2 H), 7.17 - 7.83 (m, 9 H), 8.21 – 8.57 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 435.0。 實例17：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((環丁基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image113
以類似於實例1之方式使用DMA (0.232 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及環丁基甲胺HCl (16.91 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕橙色固體狀之標題化合物(22.8 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 7.27 - 7.39 (m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.80 (dd,J =7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 394.0。 實例18：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image115
以類似於實例1之方式使用DMA (0.174 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30 mg，0.087 mmol)、DIPEA (30.4 µL，0.174 mmol)、及(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(14.41 mg，0.104 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色油狀之標題化合物(24.5 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.84 (s, 3 H), 4.46 (d,J =5.81 Hz, 2 H), 6.73 (d,J =8.34 Hz, 1 H), 6.92 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.70 (dd,J =8.08, 7.33 Hz, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 2 H), 9.28 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 447.0。 實例19：5-(2,3-二氟苯基)-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image117
向裝備有攪拌裝置之2 mL錐形微波小瓶中添加溶解於DMA (243 µL)中之3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.122 mmol)、DIPEA (42.5 µL，0.243 mmol)、及(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(20.18 mg，0.146 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱4小時，且隨後藉由質量觸發之製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用35%-60%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化。收集含有產物之流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(27.4 mg，52%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.85 (s, 3 H), 4.47 (d,J =5.56 Hz, 2 H), 6.73 (d,J =8.08 Hz, 1 H), 6.94 (d,J =7.07 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.54 (dd,J =7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 (dd,J =8.08, 7.33 Hz, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 9.46 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 431.0。 實例20：3-(((5-(2,3-二氟苯基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3-基)胺基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮
Figure 02_image119
以類似於實例19之方式使用DMA (243 µL)中之3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.122 mmol)、DIPEA (42.5 µL，0.243 mmol)、及3-(胺基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(20.18 mg，0.146 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.2 mg，2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.47 (s, 3 H), 4.20 (br s, 2 H), 6.25 (t,J =6.69 Hz, 1 H), 7.31 (d,J =7.07 Hz, 1 H), 7.40 (dd,J =15.41, 7.07 Hz, 3 H), 7.51 (d,J =6.32 Hz, 1 H), 7.64 (d,J =9.35 Hz, 1 H), 7.70 (d,J =6.82 Hz, 1 H), 7.81 (d,J =6.82 Hz, 2 H), 9.32 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 431.1。
實例21：5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image121
以類似於實例19之方式使用DMA (365 µL)中之3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.183 mmol)、DIPEA (31.9 µL，0.183 mmol)、及2-氟乙胺HCl (23.6 mg，0.237mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(25 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.47 - 3.54 (m, 1 H), 3.58 (d,J =2.02 Hz, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m,1 H), 7.39 (d,J =7.83 Hz, 2 H), 7.51 (d,J =1.52 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。 實例22：3-((環丁基甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image123
以類似於實例19之方式使用DMA (365 µL)中之3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.183 mmol)、DIPEA (31.9 µL，0.183 mmol)、及環丁基甲胺HCl (28.9 mg，0.237mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(14.2 mg，20.6%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.09 (s, 4 H), 3.22 - 3.26 (m, 3 H), 3.37 - 3.39 (m, 5 H), 3.41 - 3.45 (m, 4 H), 3.44 (br s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.94 - 9.00 (m, 1 H)。 實例23：5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image125
以類似於實例19之方式使用DMA (365 µL)中之3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.183 mmol)、DIPEA (31.9 µL，0.183 mmol)、及2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (29.8 mg，0.237 mmol)製備該標題化合物，且分離呈橙棕色油狀之標題化合物(25.7 mg，36.9%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.09 (s, 4 H), 3.22 - 3.26 (m, 3 H), 3.37 - 3.39 (m, 5 H), 3.41 - 3.45 (m, 4 H), 3.44 (br s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.94 - 9.00 (m, 1 H)。 實例24：(R )-5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image127
，及 實例25：(S)-5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image129
藉由對掌性層析法使用SFC/UV, PIC系統(Chiral Technology AS-H管柱，5 μm，ID 20 x 150 mm，流速為75 mL/min)用25% MeOH溶離來拆分實例23中所製備之外消旋體。第一溶離峰任意指定R-立體化學組態(實例24)且第二溶離峰指定S-立體化學組態(實例25)。分離呈白色固體狀之各標題化合物(7 mg)。 實例26：5-(2,3-二氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image131
以類似於實例19之方式使用DMA (365 µL)中之3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.183 mmol)、DIPEA (31.9 µL，0.183 mmol)、及甲胺(2 M MeOH solution, 0.119 mL，0.237 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(13 mg，22%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.75 (d,J =4.80 Hz, 3 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 9.23 (s, 1 H)。 實例27：5-(2,3-二氟苯基)-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image133
以類似於實例19之方式使用DMA (243 µL)中之3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.122 mmol)、DIPEA (42.5 µL，0.243 mmol)、及噁唑-2-基甲胺(14.3 mg，0.146 mmol)製備該標題化合物，且分離呈無色油狀之標題化合物(5 mg，10%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.61 (d,J =4.55 Hz, 2 H), 7.20 (d,J =1.01 Hz, 1 H), 7.33 (t,J =6.82 Hz, 1 H), 7.42 (d,J =7.58 Hz, 2 H), 7.55 (dd,J =7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.84 (dd,J =7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.95 (t,J =5.68 Hz, 1 H), 8.12 (d,J =0.76 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 391.1。 實例28：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image135
以類似於實例1之方式使用DMA (0.232 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及噁唑-2-基甲胺HCl (18.71 mg，0.139 mmol))製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(13.0 mg，28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.98 (s, 1 H), 4.60 (dd,J =5.68, 1.89 Hz, 2 H), 7.20 (d,J =0.76 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.82 (dd,J =7.71, 1.14 Hz, 1 H), 7.89 (t,J =5.56 Hz, 1 H), 8.11 (d,J =0.76 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 407.0。 實例29：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((環丙基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image137
以類似於實例1之方式使用DMA (0.232 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及環丙基甲胺(9.89 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕橙色固體狀之標題化合物(13.6 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.22 (d,J =3.79 Hz, 2 H), 0.46 (dd,J =7.96, 1.64 Hz, 2 H), 0.90 - 1.04 (m, 1 H), 3.03 - 3.12 (m, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 4 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H), 7.78 (dd,J =7.71, 1.39 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 380.0。 實例30：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((4-甲基噁唑-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image139
以類似於實例1之方式使用DMA (0.348 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.174 mmol)、DIPEA (60.7 µL，0.348 mmol)、及(4-甲基噁唑-2-基)甲胺HCl (31.0 mg，0.209 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色固體狀之標題化合物(33.7 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 (d,J =1.26 Hz, 3 H), 4.54 (dd,J =5.43, 2.40 Hz, 2 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.78 - 7.89 (m, 3 H), 9.30 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 421.0。 實例31：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image141
以類似於實例1之方式使用DMA (232 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及吡啶-2-基甲胺(15.04 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺綠色固體狀之標題化合物(30.4 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.98 (s, 1 H), 4.59 (br s, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 3 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.82 (dd,J =7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.90 (t,J =7.07 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 8.60 (d,J =4.55 Hz, 1 H), 9.41 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 417.0。 實例32：5-(2-氯-3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image143
以類似於實例1之方式使用DMA (500 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(56.2 mg，0.155 mmol)、DIPEA (54.1 µL，0.309 mmol)、及2-甲氧基乙胺(13.95 mg，0.186 mmol)製備該標題化合物，且分離呈透明膜狀之標題化合物(7.1 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.35 (s, 3 H), 3.49 (br s, 4 H), 7.15 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 3 H), 7.89 (dd,J =7.58, 1.77 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 402.0。 實例33：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image145
以類似於實例1之方式使用DMA (232 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (17.47 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(21.6 mg，47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 (dd,J =6.06, 3.28 Hz, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.24 (d,J =3.28 Hz, 3 H), 3.35 - 3.50 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.79 (dd,J =7.58, 1.26 Hz, 1 H), 9.09 (d,J =2.27 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 398.0。 實例34：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image147
以類似於實例1之方式使用DMA (232 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及2,2-二氟乙胺HCl (16.34 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕橙色固體狀之標題化合物(13.5 mg，30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 5.99 - 6.30 (m, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 3 H), 7.56 - 7.67 (m, 3 H), 7.82 (dd,J =7.71, 1.14 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 390.0。 實例35：5-(2-氯苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image149
向經裝備用於攪拌之10 mL微波小瓶中裝入5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.04 g，0.105 mmol)、(2-氯苯基)硼酸(0.016 g，0.105 mmol)、Cs2 CO3 (2M, 0.210 mL，0.420 mmol)及二噁烷(0.525 mL)。在氮氣下向該混合物中添加Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(4.28 mg，5.25 µmol)。將反應混合物在微波反應器中加熱至100℃達2小時，然後使其冷卻，用MeOH (1 mL)稀釋且過濾。藉由製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用25%-90%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化該殘餘物。收集含有產物之流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(2 mg，5%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.48 (br s, 4 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 366.0。 實例36：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image151
以類似於實例35之方式使用二噁烷(525 µL)中之5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.157 mmol)、3-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)吡啶(81 mg，0.315 mmol)、氟化銫(水溶液) (59.8 mg，0.394 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(12.85 mg，0.016 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(49.7 mg，82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 4 H), 7.27 (br s, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.58 (d,J =4.80 Hz, 1 H), 7.86 (d,J =7.83 Hz, 1 H), 8.40 (d,J =5.05 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 385.0。 實例37：5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image153
以類似於實例35之方式使用二噁烷(525 µL)中之5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.105 mmol)、(2,3-二氟苯基)硼酸(22 mg，0.136 mmol)、Cs2 CO3 (2M, 0.210 mL，0.420 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(8.57 mg，10.49 µmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(19 mg，49%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.46(m, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 368.0。 實例38：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image155
以類似於實例1之方式使用DMA (290 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.145 mmol)、DIPEA (50.6 µL，0.290 mmol)、及(5-甲基噁唑-2-基)甲胺(19.49 mg，0.174 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃橙色固體狀之標題化合物(18.6 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.28 (d,J =1.26 Hz, 3 H), 4.53 (dd,J =5.56, 2.27 Hz, 2 H), 6.80 (d,J =1.01 Hz, 1 H), 7.35 (dd,J =6.44, 1.14 Hz, 1 H), 7.41 (d,J =7.58 Hz, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.81 - 7.89 (m, 2 H), 9.29 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 421.0。 實例39：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image157
以類似於實例1之方式使用DMA (232 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及乙胺HCl (11.34 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(15.6 mg，38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (t,J =7.20 Hz, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 2 H), 7.26 - 7.39 (m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H), 7.80 (dd,J =7.58, 1.26 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 354.1。 實例40：5-(2-氯苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image159
向2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (34.9 mg，0.278 mmol)及DIPEA (37.4 µL，0.214 mmol)於DMA (428 µL)中之溶液中添加3-氯-5-(2-氯苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(70 mg，0.214 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱24小時，然後用MeOH (1 mL)稀釋，且過濾。藉由製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用ACN於水(酸模式)中之25%-90%梯度溶離來純化該殘餘物。收集含有產物之流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(16 mg，20%產率)。ESI-MS m/z [M+H]+ 380.0。 實例41：5-(2-氯苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image161
以類似於實例40之方式使用DMA (306 µL)中之3-氯-5-(2-氯苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.153 mmol)、吡啶-2-基甲胺(16.53 mg，0.153 mmol)及DIPEA (26.7 µL，0.153 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黑色油狀之標題化合物(34 mg，56%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.10 (t,J =7.20 Hz, 3 H), 3.22 (dd,J =7.33, 5.31 Hz, 2 H), 7.31 - 7.55 (m, 6 H), 7.78 (dd,J =7.83, 1.01 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 399.8。 實例42：5-(2-氯苯基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image163
以類似於實例40之方式使用DMA (367 µL)中之3-氯-5-(2-氯苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.183 mmol)、乙胺HCl (19.44 mg，0.238 mmol)及DIPEA (64.1 µL，0.367 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(14.9 mg，24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (t,J =7.33 Hz, 3 H), 3.18 - 3.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.43 (m, 3 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 2 H), 7.70 (dd,J =7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J =7.45, 1.89 Hz, 1 H), 8.93 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 336.0。 實例43：5-(2-氯苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image165
以類似於實例40之方式使用DMA (367 µL)中之3-氯-5-(2-氯苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.183 mmol)、甲胺(MeOH中之2M) (119 µL，0.238 mmol)及DIPEA (64.1 µL，0.367 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(10.6 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.73 (d,J =4.80 Hz, 3 H), 7.12 (br s, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.67 (dd,J =7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.75 (dd,J =7.45, 1.89 Hz, 1 H), 9.00 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 322.0。 實例44：5-(2-氯苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image167
以類似於實例40之方式使用DMA (367 µL)中之3-氯-5-(2-氯苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.183 mmol)、2,2-二氟乙胺HCl (28.0 mg，0.238 mmol)及DIPEA (64.1 µL，0.367 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(9.0 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.97 - 1.38 (m, 2 H), 3.66 - 3.79 (m, 2 H), 5.98 - 6.33 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.70 - 7.83 (m, 3 H), 9.18 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 372.0。 實例45：5-(2-氯苯基)-3-((2-氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image169
以類似於實例40之方式使用DMA (367 µL)中之3-氯-5-(2-氯苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.183 mmol)、2-氟乙胺HCl (23.73 mg，0.238 mmol)及DIPEA (64.1 µL，0.367 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕橙色固體狀之標題化合物(26.8 mg，41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.48 - 3.59 (m, 3 H), 4.48 (t,J =5.05 Hz, 1 H), 4.60 (t,J =4.80 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.71 (dd,J =7.71, 1.39 Hz, 2 H), 7.79 (dd,J =7.58, 1.77 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 354.0。 實例46：3-(((5-(2-氯-3-氟苯基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3-基)胺基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮
Figure 02_image171
以類似於實例1之方式使用DMA (232 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及3-(胺基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮(16.01 mg，0.116 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(16.7 mg，32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.47 (s, 3 H), 4.14 - 4.25 (m, 2 H), 6.25 (t,J =6.82 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (dd,J =6.69, 1.64 Hz, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 9.16 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 447.0。 實例47：(R )-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image173
以類似於實例1之方式使用DMA (217 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30 mg，0.087 mmol)、DIPEA (30.4 µL，0.174 mmol)、及(R )-2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (13.10 mg，0.104 mmol)製備該標題化合物，且分離呈透明膜狀之標題化合物(2.6 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.14 (br s, 3 H), 3.50 (d,J =16.67 Hz, 3 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.36 - 7.55 (m, 4 H), 7.88 (d,J =8.08 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 398.0。 實例48：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image175
向具有攪拌裝置之2 mL閃爍小瓶中添加溶解於DMA (385 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.4 µL，0.231 mmol)、及噁唑-2-基甲胺HCl (18.66 mg，0.139 mmol)。該反應混合物在60℃下加熱隔夜，然後透過含有0.5-吋Celite®墊之12 mL燒結注射器過濾。用MeOH沖洗該注射器且藉由質量觸發之製備型LC/MS (Waters® XSelect CSH Prep C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm管柱)用20%-50%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化濾液。收集流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈棕橙色膜狀之標題化合物(6.5 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.69 (br s, 2 H), 7.29 (br s, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 3 H), 7.98 (d,J =6.57 Hz, 2 H), 8.35 (d,J =4.80 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 408.0。 實例49：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image177
以類似於實例48之方式使用溶解於DMA (433 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30 mg，0.087 mmol)、DIPEA (30.3 µL，0.173 mmol)、及噻唑-2-基甲胺HCl (15.66 mg，0.104 mmol)製備該標題化合物，且分離呈透明膜狀之標題化合物(1.46 mg，4%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.84 (s, 2 H), 7.42 - 7.53 (m, 3 H), 7.54 (d,J =3.28 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.95 (dd,J =7.71, 1.64 Hz, 1 H), 8.30 (d,J =4.80 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 424.0。 實例50：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((環丙基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image179
以類似於實例48之方式使用溶解於DMA (385 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.4 µL，0.231 mmol)、及環丙基甲胺(9.86 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕橙色固體狀之標題化合物(6.4 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.22 (d,J =3.79 Hz, 2 H), 0.44 - 0.47 (m, 2 H), 1.23 (br s, 3 H), 3.03 - 3.10 (m, 2 H), 7.21 (d,J =8.59 Hz, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.22 (d,J =5.05 Hz, 1 H), 8.39 (d,J =5.05 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 381.0。 實例51：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image181
以類似於實例48之方式使用溶解於DMA (385 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.4 µL，0.231 mmol)、及(3-氟吡啶-2-基)甲胺HCl (22.55 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈米色固體狀之標題化合物(3.3 mg，7%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.34 (s, 4 H), 4.75 (br s, 2 H), 7.36 - 7.57 (m, 4 H), 7.65 (t,J =9.09 Hz, 1 H), 7.99 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 8.28 - 8.44 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 436.0。 實例52：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image183
以類似於實例48之方式使用溶解於EtOH (500 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30 mg，0.087 mmol)、Et3 N (24.16 µL，0.231 mmol)、及乙胺(於水中之70%，7.01 µL，0.087 mmol)製備該標題化合物，且分離呈透明膜狀之標題化合物(3.3 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.17 (t,J =7.20 Hz, 3 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.51 (m, 3 H), 7.93 (dd,J =7.71, 1.64 Hz, 1 H), 8.29 (d,J =5.05 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 355.0。 實例53：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image185
以類似於實例48之方式使用溶解於EtOH (500 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、Et3 N (32.2 µL，0.231 mmol)、及2,2-二氟乙胺HCl (16.30 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈透明膜狀之標題化合物(6.9 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 5.85 - 6.18 (m, 1 H), 7.41 (d,J =5.05 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.95 (dd,J =7.58, 1.77 Hz, 1 H), 8.30 (d,J =5.05 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 391.1。 實例54：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((4-氟苄基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image187
以類似於實例48之方式使用溶解於EtOH (500 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、Et3 N (32.2 µL，0.231 mmol)、及(4-氟苯基)甲胺(17.35 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈橙色固體狀之標題化合物(12.5 mg，25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.39 - 4.48 (m, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.38 (dd,J =8.59, 5.56 Hz, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 (d,J =4.80 Hz, 1 H), 7.87 (dd,J =7.71, 1.14 Hz, 1 H), 8.38 (d,J =4.80 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 435.3。 實例55：2-(((5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3-基)胺基)甲基)噻唑-5-甲腈
Figure 02_image189
以類似於實例48之方式使用溶解於EtOH (500 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、Et3 N (32.2 µL，0.231 mmol)、及2-(胺基甲基)噻唑-5-甲腈HCl (24.35 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃色固體狀之標題化合物(16.1 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.85 (br s, 2 H), 7.47 (d,J =7.58 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.89 (d,J =7.83 Hz, 2 H), 8.40 (d,J =4.80 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.73 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 449.3。 實例56：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image191
以類似於實例48之方式使用溶解於EtOH (479 µL)中之3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(19.25 mg，0.056 mmol)、Et3 N (23.25 µL，0.167 mmol)、及甲胺(EtOH中之33%) (10.38 µL，0.083 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色膜狀之標題化合物(2.2 mg，12%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.92 (s, 3 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 7.98 (d,J =7.58 Hz, 1 H), 8.34 (d,J =4.80 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 341.0。 實例57：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image193
以類似於實例1之方式使用DMA (232 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及4-甲基嗎啉-2-基)甲胺HCl (23.17 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(24.8 mg，49%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.83 (br s, 3 H), 3.01 (br s, 1 H), 3.22 - 3.40 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.78 (br s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 4.06 (d,J =10.61 Hz, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 - 7.68 (m, 3 H), 7.82 (d,J =7.83 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 439.0。 實例58：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-乙氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image195
以類似於實例1之方式使用DMA (232 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及2-乙氧基丙烷-1-胺HCl (19.42 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色膜狀之標題化合物(15.4 mg，32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 - 1.14 (m, 6 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.43 (dt,J =6.76, 3.32 Hz, 1 H), 3.51 (ddd,J =9.85, 6.82, 3.28 Hz, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 4 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.80 (dd,J =7.71, 1.39 Hz, 1 H), 9.12 (d,J =4.04 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 412.0。 實例59：3-(((5-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image197
向經裝備用於攪拌之5 mL微波小瓶中裝入3-氯-5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.193 mmol)、(5-氯吡啶-2-基)甲胺(35.8 mg，0.251 mmol)、DIPEA (67.4 µL，0.386 mmol)及DMA (386 µL)。將該反應混合物在70℃下加熱21小時，然後以MeOH稀釋且透過含有0.5-吋Celite®墊之12 mL燒結注射器過濾。藉由管柱層析法純化該產物且在Biotage TurboVap® II (水浴設定為60℃)上乾燥，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(17.9 mg，22%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.57 (d,J =5.31 Hz, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.40 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.47 (d,J =8.84 Hz, 1 H), 7.67 (dd,J =7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.96 (dd,J =8.59, 2.53 Hz, 1 H), 8.22 (t,J =5.43 Hz, 1 H), 8.62 (d,J =2.02 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 417.0。 實例60：5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image199
向經裝備用於攪拌之5 mL微波小瓶中裝入3-氯-5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.193 mmol)、2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (29.1 mg，0.232 mmol)、DIPEA (67.4 µL，0.386 mmol)及DMA (386 µL)。將該反應混合物在70℃下加熱15小時，然後以MeOH稀釋且透過含有0.5-吋Celite®墊之12 mL燒結注射器過濾。藉由質量觸發之製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x75 mm管柱)用ACN於水(酸模式)中之20%-45%梯度溶離來純化該產物。收集含有產物之流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈黃橙色固體狀之標題化合物(17.9 mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09 (d,J =6.06 Hz, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 364.0。 實例61：3-((環丁基甲基)胺基)-5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image201
以類似於實例60之方式使用DMA (322 µL)中之3-氯-5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.161 mmol)、環丁基甲胺HCl (25.4 mg，0.209 mmol)及DIPEA (28.1 µL，0.161 mmol)製備該標題化合物，且分離呈無色油狀之標題化合物(34 mg，56%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.60 - 1.74 (m, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 3.24 (dd,J =7.20, 5.43 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 9.02 - 9.06 (m, 1 H)。 實例62：2-((5-(2-氯-3-氟苯基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3-基)胺基)-N ,N -二甲基乙醯胺
Figure 02_image203
以類似於實例1之方式使用DMA (232 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (40.5 µL，0.232 mmol)、及2-胺基-N ,N -二甲基乙醯胺(14.20 mg，0.139 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(12.2 mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.88 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 4.11 (d,J =4.29 Hz, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.76 (t,J =4.29 Hz, 1 H), 7.81 (dd,J =7.71, 1.39 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 411.0。 實例63：5-(2-環丙基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image205
以類似於實例35之方式使用二噁烷(787 µL)中之5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60 mg，0.157 mmol)、(2-環丙基苯基)硼酸(28.0 mg，0.173 mmol)、Cs2 CO3 (2M，197 µL，0.394 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(12.85 mg，0.016 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色固體狀之標題化合物(21.2 mg，36.3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.66 - 0.78 (m, 4 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.36 - 3.45 (m, 4 H), 7.08 (d,J =7.58 Hz, 1 H), 7.22 (dd,J =7.45, 1.14 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 8.93 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 372.0。 實例64：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((異噻唑-3-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image207
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及異噻唑-3-基甲胺(10.75 mg，0.094 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(2 mg，7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.54 - 4.66 (m, 2 H) 7.28 - 7.49 (m, 4 H), 7.53 - 7.67 (m, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 9.06 (d,J =4.55 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 423.0。 實例65：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image209
以類似於實例1之方式使用EtOH (3.0 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(75.0 mg，0.217 mmol)、Et3 N (91 µL，0.652 mmol)、及噻唑-2-基甲胺鹽酸鹽(120 mg，0.796 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(115 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.32 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 4.75 (d,J= 6.0 Hz, 2H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 423.0。 實例66：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((嘧啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image211
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及嘧啶-2-基甲基胺(15.8 mg，0.109 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃色油狀之標題化合物(12 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.66 (br s, 2 H), 7.30 - 7.49 (m, 4 H), 7.55 - 7.68 (m, 2 H), 7.79 (dd,J =7.96, 1.39 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.81 (d,J =4.80 Hz, 2 H), 9.47 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 418.0。 實例67：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image213
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.145 mmol)、Et3 N (61 µL，0.435 mmol)、及2-(吡啶-2-基)乙胺(26.5 mg，0.217 mmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈灰白色固體狀之標題化合物(30 mg，48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.09 (t,J =6.69 Hz, 2 H), 3.60 - 3.69 (t,J =6.69 Hz, 2 H), 7.26 - 7.48 (m, 4 H), 7.49 - 7.66 (m, 4 H), 7.78 (dd,J =7.71, 1.39 Hz, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.66 (d,J =4.55 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 431.1。 實例68：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image215
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及2-(吡啶-4-基)乙胺(13.3 mg，0.109 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(9 mg，29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 3.51 - 3.63 (m, 2 H), 7.26 - 7.50 (m, 4 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 7.67 (d,J =5.31 Hz, 2 H), 7.78 (dd,J =7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.69 (d,J =6.32 Hz, 2 H), 9.07 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 431.1。 實例69：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image217
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及2-(吡啶-3-基)乙胺(13 mg，0.109 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，32%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 431.1。 實例70：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基苯乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image219
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及2-(3-甲氧基苯基)乙胺(16.4 mg，0.109 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(5 mg，14%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 460.1。 實例71：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基苯乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image221
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及2-(2-甲氧基苯基)乙胺(16.4 mg，0.109 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(4 mg，12%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 460.1。 實例72：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((4-甲氧基苯乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image223
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及2-(4-甲氧基苯基)乙胺(16.4 mg，0.109 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(3.0 mg，9%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 460.1。 實例73：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image225
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及2-(四氫呋喃-2-基)乙胺(12.5 mg，0.109 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色膜狀之標題化合物(2.0 mg，7%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 424.1。 實例74：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((1-異丙基-5-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image227
以類似於實例1之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.072 mmol)、Et3 N (30 µL，0.217 mmol)、及1-異丙基-5-甲基-1H -吡唑-3-胺(15 mg，0.109 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(1 mg，3%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 448.1。 實例75：5-(3,5-二氟苯基)-3-((4-氟苄基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image229
向8 mL小瓶中裝入3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.076 mmol)、(4-氟苯基)甲胺(19.03 mg，0.152 mmol)、Et3 N (0.032 mL，0.228 mmol)及EtOH (2 mL)。將反應混合物加熱至65℃且攪拌隔夜。LC/MS指示反應完成。移除溶劑且將該產物溶解於DMF (1 mL)中，過濾，且藉由超臨界流體層析法純化。在TurboVap®上蒸發經純化流份，以得到呈白色固體狀之標題化合物(6.7 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.42 (d,J =5.56 Hz, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.45 (m, 4 H), 7.48 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J =7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.84 (t,J =5.56 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 418.1。 實例76：3-((2,5-二氟苄基)胺基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image231
以類似於實例75之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.076 mmol)、(2,5-二氟苯基)甲胺(21.8 mg，0.152 mmol)及Et3 N (0.032 mL，0.228 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(2.7 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.47 (d,J =5.31 Hz, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 4 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J =7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.89 (t,J =5.68 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 436.0。 實例77：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-氟苄基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image233
以類似於實例75之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.076 mmol)、(2-氟苯基)甲胺(19 mg，0.152 mmol)及Et3 N (0.032 mL，0.228 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(3.5 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.47 (d,J =5.31 Hz, 2 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 4 H), 7.48 (dd,J =7.45, 1.39 Hz, 1 H), 7.77 (d,J =6.82 Hz, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 418.1。 實例78：3-((2,6-二氟苄基)胺基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H- 苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image235
以類似於實例75之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.076 mmol)、(2,6-二氟苯基)甲胺(22 mg，0.152 mmol)及Et3 N (0.032 mL，0.228 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(2 mg，6%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 436.0。 實例79：5-(3,5-二氟苯基)-3-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image237
以類似於實例75之方式使用EtOH (2 mL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.076 mmol)、(6-甲基吡啶-2yl)甲胺(19 mg，0.152 mmol)及Et3 N (0.032 mL，0.228 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，32%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 415.0。 實例80：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image239
以類似於實例75之方式使用EtOH (3 mL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(75 mg，0.228 mmol)、2-(吡啶-2-基)乙胺(42.0 mg，0.342 mmol)及Et3 N (0.095 mL，0.684 mmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈橙色油狀之標題化合物(21 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.07 (t,J =6.82 Hz, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 2 H), 7.24 (d,J =6.06 Hz, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.41 (t,J =9.60 Hz, 1 H), 7.44 - 7.65 (m, 4 H), 7.75 (dd,J =7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 8.62 (br s, 1 H), 9.18 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 415.5。 實例81：3-((環丁基甲基)胺基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image241
以類似於實例75之方式使用EtOH (3.5 mL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.152 mmol)、環丁基甲胺HCl (37.0 mg，0.304 mmol)及Et3 N (0.0636 mL，0.456 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色半固體狀之標題化合物(33.0 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.07 (d,J =8.08 Hz, 2 H), 2.53 (dt,J =15.22, 7.67 Hz, 1 H), 3.33 (d,J =7.33 Hz, 2 H), 7.01 - 7.17 (m, 3 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H), 7.47 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.83 (d,J =7.58 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 378.1。 實例82：5-(3,5-二氟苯基)-3-((吡啶-4-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image243
以類似於實例75之方式使用EtOH (2.0 mL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25.0 mg，0.076 mmol)、吡啶-4-基甲胺(32.90 mg，0.304 mmol)及Et3 N (0.032  mL，0.228mmol)製備該標題化合物之甲酸鹽，且分離呈黃色固體狀之標題化合物(23.92 mg，35%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 4 ) δ ppm 4.48 (d,J= 5.2 Hz, 2 H), 7.42- 7.28 (m, 6H), 7.48 (d,J= 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (d,J= 7.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1H), 8.51 (d,J= 5.6 Hz, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 401.1。 實例83：5-(3,5-二氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image245
以類似於實例75之方式使用DMA (304 μL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.152 mmol)、吡啶-2-基甲胺(21.4 mg，0.198 mmol)及DIPEA (26.6 µL，0.152 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，51%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.67 - 4.82 (m, 2 H), 7.05 - 7.22 (m, 3 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H)7.57 - 7.69 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 8.12 - 8.27 (m, 1 H), 8.54 - 8.66 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 401.0。 實例84：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image247
以類似於實例75之方式使用DMA (608 μL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.304 mmol)、2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (45.8 mg，0.365 mmol)及DIPEA (106 µL，0.608 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(56.1 mg，48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (d,J =6.32 Hz, 3 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 7.28 (d,J =6.32 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.59 (t,J =5.05 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J =7.71, 1.14 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1。 實例85：(R )-5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image249
藉由2D分離使用SFC/UV, PIC系統(Chiral Technology AS-H管柱，5 μm，ID 20 x 150 mm，流速為100 mL/min)用30% IPA溶離來拆分實例84中所製備之外消旋體。該標題化合物為第一溶離峰且任意指定R-立體化學組態，其經分離為白色固體(15.4 mg，27.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (d,J =6.32 Hz, 3 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 7.28 (d,J =6.32 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.59 (t,J =5.05 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J =7.71, 1.14 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1。 實例86：(S )-5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4 H-苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image251
藉由2D分離使用SFC/UV, PIC系統(Chiral Technology AS-H管柱，5 μm，ID 20 x 150 mm，流速為100 mL/min)用30% IPA溶離來拆分實例84中所製備之外消旋體。該標題化合物為第二溶離峰且任意指定S-立體化學組態，其經分離為白色固體(21.2 mg，37.8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (d,J =6.32 Hz, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 7.29 (d,J =6.06 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 7.59 (t,J =5.18 Hz, 1 H), 7.77 (dd,J =7.83, 1.26 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1。 實例87：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丁基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image253
以類似於實例75之方式使用DMA (304 μL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.152 mmol)、2-甲氧基丁烷-1-胺HCl (27.6 mg，0.198 mmol)及DIPEA (26.6 µL，0.152 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(12 mg，20%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.93 (td,J =7.39, 1.64 Hz, 3 H), 1.43 - 1.64 (m, 2 H), 3.35 (d,J =2.27 Hz, 2 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 7.07- 7.17 (m, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 396.0。 實例88：3-(苄基胺基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image255
以類似於實例75之方式使用EtOH (2.0 mL)中之3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25.0 mg，0.076 mmol)、苄胺(32.60 mg，0.304 mmol)及Et3 N (32.0 µL，0.028 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(32.00 mg，54%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.40 (d,J =5.6 Hz, 2H), 6.06 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J= 5.2 Hz, 2H), 6.82 (t,J= 8.8 Hz,1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.88-7.86 (dd,J= 6.4 Hz ,J= 3.2 Hz, 2H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 400.0。 實例89：2-氟-6-(3-(甲基胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image257
向10 mL小瓶中添加二噁烷(2 mL)中之5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20 mg，0.059 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯甲腈(19 mg，0.077 mmol)、飽和(水溶液) NaHCO3 水溶液(2 mL)及PdCl2 (dppf) (4.34 mg，5.93 µmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。LC/MS指示反應完成。藉由輕度加熱煮掉該溶劑。將粗產物溶解於MeOH中，用0.45μ PTFE注射過濾器過濾，且藉由製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 4 x 50 mm管柱)用於水(酸模式)中之ACN梯度溶離來純化。經純流份合併且凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物的TFA鹽(1 mg，5%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 331.0。 實例90：4-氯-2-(3-(甲基胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image259
以類似於實例89之方式使用二噁烷(2 mL)中之5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20 mg，0.059 mmol)、(5-氯-2-氰基苯基)硼酸(14 mg，0.077 mmol)、飽和(水溶液)NaHCO3 水溶液(2 mL)及PdCl2 (dppf) (4.34 mg，5.93 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈白色固體狀之標題化合物(1.0 mg，5%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 347.0。 實例91：5-(2-乙基苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image261
以類似於實例89之方式使用二噁烷(2 mL)中之5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20 mg，0.059 mmol)、(2-乙基苯基)硼酸(12 mg，0.077 mmol)、飽和(水溶液)NaHCO3 水溶液(2 mL)及PdCl2 (dppf) (4.34 mg，5.93 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈白色固體狀之標題化合物(1 mg，5%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 316.1。 實例92：5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image263
以類似於實例89之方式使用二噁烷(2 mL)中之5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20 mg，0.059 mmol)、(2-氯-4-甲基苯基)硼酸(13 mg，0.077 mmol)、飽和(水溶液) NaHCO3 水溶液(2 mL)及PdCl2 (dppf) (4.34 mg，5.93 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈白色固體狀之標題化合物(2 mg，8%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 336.0。 實例93：5-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image265
以類似於實例89之方式使用二噁烷(2 mL)中之5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20 mg，0.059 mmol)、(2-氯-5-氟苯基 硼酸(13 mg，0.077 mmol)、飽和(水溶液) NaHCO3 水溶液(2 mL)及PdCl2 (dppf) (4.34 mg，5.93 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈白色固體狀之標題化合物(1 mg，5%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0。 實例94：5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image267
以類似於實例89之方式使用二噁烷(2 mL)中之5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20 mg，0.059 mmol)、(2-氯-4-氟苯基)硼酸(13 mg，0.077 mmol)、飽和(水溶液) NaHCO3 水溶液(2 mL)及PdCl2 (dppf) (4.34 mg，5.93 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈白色固體狀之標題化合物(2 mg，10%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0。 實例95：5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image269
以類似於實例89之方式使用二噁烷(2 mL)中之5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20 mg，0.059 mmol)、(3-氟-2-甲基苯基)硼酸(12 mg，0.077 mmol)、飽和(水溶液) NaHCO3 水溶液(2 mL)及PdCl2 (dppf) (4.34 mg，5.93 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈白色固體狀之標題化合物(1 mg，5%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 320.1。 實例96：3-(甲基胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image271
向2-5 mL微波小瓶中添加5-碘-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(150 mg，0.445 mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(82 mg，0.467 mmol)、及二噁烷(2.225 mL)，隨後添加Cs2 CO3 (2M, 890 µL，1.780 mmol)及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(36.3 mg，0.044 mmol)。用氮氣淨化該混合物且然後在微波反應器中在120℃下加熱45分鐘。然後將反應混合物傾入水中且用EtOAc (3 x)萃取。將經合併有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將所得棕色油狀物溶解於MeOH (2 mL)中，過濾且藉由製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用30%-50%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化。分離呈白色固體狀之標題化合物(23.6 mg，16%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.69 (d,J =4.55 Hz, 3 H), 7.14 (br s, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.46 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 2 H), 9.24 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 342.0。 實例97：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image273
向10 mL小瓶中添加EtOH (9 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(44 mg，0.122 mmol)連同甲胺(MeOH中之2M，0.122 mL，0.245 mmol)及Et3 N (0.051 mL，0.367 mmol)。將所得黃色溶液加熱至65℃且攪拌16小時。隨後將該混合物濃縮且藉由製備型HPLC (Waters XSelect® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用於水(0.1% TFA)中之ACN (0.1% TFA)之梯度溶離來純化。分離呈白色固體狀之標題化合物(26 mg，60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 2.73 (d,J =4.55 Hz, 3 H), 7.13 (d,J =4.29 Hz, 1 H), 7.24 (d,J =1.52 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 3 H), 8.99 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 354.5。 實例98：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吡唑-3-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image275
向8 mL小瓶中裝入5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.057 mmol)、(5-甲基-1H -吡唑-3-基)硼酸(10.7 mg，0.085 mmol)、飽和(水溶液) NaHCO3 (1.5 mL)、PdCl2 (dppf) (2.073 mg，2.83 µmol)及二噁烷(1.5 mL)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。LC/MS指示反應完成。將反應混合物用EtOAc稀釋且分離有機層，將其引入4 mL小瓶中。煮掉溶劑。將殘餘物用MeOH稀釋，過濾，且純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.0 mg，5%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 396.5。 實例99：5-(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image277
以類似於實例98之方式使用二噁烷(1.5 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.057 mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(20.74 mg，0.085 mmol)、飽和(水溶液) NaHCO3 (1.5 mL)及PdCl2 (dppf) (2.073 mg，2.83 µmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(1.0 mg，5%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 432.0。 實例100：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(1H -吡唑-1-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image279
向經烘箱乾燥之8 mL小瓶中裝入5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.057 mmol)、1H -吡唑(7.71 mg，0.113 mmol)、K2 CO3 (15.66 mg，0.113 mmol)、碘化(I)(1.079 mg，5.67 µmol)及DMF (2 mL)。將反應混合物用N2 淨化且然後加熱至125℃且攪拌18小時。隨後將反應混合物用DMF (1 mL)稀釋，透過0.45μm PTFE注射過濾器過濾，且藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini® C18，10 μm，ID 50 x 250 mm管柱)用40%-55%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化。經純流份合併且凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物的TFA鹽(6 mg，28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.22 (d,J =6.82 Hz, 6 H), 2.91 (五重峰，J =6.88 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.25 - 7.42 (m, 4 H), 7.45 (t,J =8.08 Hz, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.95 (d,J =8.08 Hz, 1 H), 8.55 (d,J =2.53 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 11.21 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1。 實例101：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image281
向5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.091 mmol)及1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(34.0 mg，0.136 mmol)於水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(7.40 mg，9.06 µmol)及K2 CO3 (27.6 mg，0.199 mmol)。在100℃下加熱反應混合物18小時，然後用鹽水洗滌(2 x)且用EtOAc萃取。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，濃縮，過濾，且經由反相製備型LC/MS (Phenomenex Gemini® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用35%-60%於水/ACN (含有10 mM NH4 HCO3 之20/80 v/v)中之 10 mM NH4 HCO3 (水溶液)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體之標題化合物(3.2 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.21 - 1.26 (m, 6 H), 2.89 (spt,J =6.82 Hz, 1 H), 5.06 - 5.16 (m, 4 H), 5.62 - 5.70 (m, 1 H), 7.21 (d,J =8.59 Hz, 2 H), 7.35 (t,J =7.71 Hz, 1 H), 7.40 (d,J =8.59 Hz, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 7.78 (dd,J =7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 438.3。 實例102：5-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image283
以類似於實例101之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.091 mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(30.20 mg，0.13 mmol)、K2 CO3 (27.6 mg，0.199 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(7.40 mg，9.06 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(14.7 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.24 (d,J =6.82 Hz, 6 H), 1.54 (t,J =7.33 Hz, 3 H), 2.89 (spt,J =6.86 Hz, 1 H), 4.29 (q,J =7.33 Hz, 2 H), 7.22 (d,J =8.34 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 (d,J =8.34 Hz, 2 H), 7.53 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.77 (dd,J =7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2。 實例103：5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image285
以類似於實例101之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(45 mg，0.102 mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H-吡唑(27.2 mg，0.122 mmol)、K2 CO3 (31 mg，0.224 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(8.33 mg，10.20 µmol)製備該標題化合物，且分離呈灰白色固體狀之標題化合物(7.0 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.14 - 1.22 (m, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 2.86 (dt,J =13.58, 6.98 Hz, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 3 H), 7.18 - 7.34 (m, 3 H), 7.41 (d,J =7.83 Hz, 3 H), 7.68 (d,J =6.32 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.08 - 9.44 (m, 1 H), 9.47 - 9.83 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2。 實例104：5-(1-(3,3-二氟環丁基)-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image287
以類似於實例101之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(55 mg，0.125 mmol)、1-(3,3-二氟環丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(53.10 mg，0.187 mmol)、K2 CO3 (37.9 mg，0.274 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(10.18 mg，0.012 mmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈灰白色固體狀之標題化合物(15.9 mg，22%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.20 (d,J =7.07 Hz, 6 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 4 H), 4.97 - 5.08 (m, 1 H), 7.26 (d,J =8.34 Hz, 2 H), 7.34 (t,J =7.71 Hz, 1 H), 7.40 (d,J =8.59 Hz, 2 H), 7.53 (dd,J =7.71, 1.39 Hz, 1 H), 7.69 (dd,J =7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 472.2。 實例105：5-(1-環丁基-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image289
以類似於實例101之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.091 mmol)、1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(33.70 mg，0.136 mmol)、K2 CO3 (27.6 mg，0.199 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(7.40 mg，9.06 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈白色固體狀之標題化合物(7.2 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.24 (d,J =6.82 Hz, 6 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.59 - 2.71 (m, 2 H), 2.89 (dt,J =13.77, 7.01 Hz, 1 H), 4.91 - 4.98 (m, 1 H), 7.22 (d,J =8.34 Hz, 2 H), 7.35 (t,J =7.71 Hz, 1 H), 7.41 (d,J =8.59 Hz, 2 H), 7.53 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 436.3。 實例106：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(3-甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image291
向5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.057 mmol)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(50 mg，0.240 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加PdCl2 (dppf) (5 mg，6.83 µmol)及飽和(水溶液) NaHCO3 (1 mL)。將混合物用氮氣噴射30秒。將攪拌反應混合物在微波反應器中在135℃下加熱60分鐘且然後使其冷卻至室溫。自該等鹽傾析該溶液且藉由製備型HPLC (Waters XSelect® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用於水(0.1%甲酸)中之ACN (0.1%甲酸)之梯度溶離來純化。將含有產物之流份合併且乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(7.2 mg，32%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.26 - 1.32 (m, 6 H), 2.87 - 3.03 (m, 1 H), 3.18 (s, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 3 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.87 (dd,J= 8.08, 1.52 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2。 實例107：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image293
以類似於實例106之方式使用二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.057 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(50 mg，0.240 mmol)、PdCl2 (dppf) (5 mg，6.83 µmol)及飽和(水溶液) NaHCO3 (1 mL)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，45%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.22 - 1.26 (m, 6 H), 2.89 (dt,J= 13.83, 6.85 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 7.22 (d,J= 8.34 Hz, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 (dd,J= 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.77 (dd,J= 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2。 實例108：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image295
以類似於實例106之方式使用二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.057 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H- 吡唑(50 mg，0.240 mmol)、PdCl2 (dppf) (5 mg，6.83 µmol)及飽和(水溶液) NaHCO3 (1 mL)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(6.4 mg，29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.21 (d,J= 7.07 Hz, 6 H), 2.89 (dt,J= 13.77, 7.01 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 6.58 (d,J= 1.52 Hz, 1 H), 7.27 (d,J= 8.59 Hz, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.61 (d,J= 6.57 Hz, 1 H), 7.69 (d,J= 1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d,J= 7.83 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2。 實例109：5-環丙基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image297
以類似於實例106之方式使用二噁烷(1.5 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25.0  mg，0.057 mmol)、環丙基硼酸(16.35 mg，0.190 mmol)、PdCl2 (dppf) (10.92 mg，0.013 µmol)及飽和(水溶液) NaHCO3 (1.5 mL mL)製備該標題化合物，且分離呈灰白色固體狀之標題化合物(11.19 mg，19%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.42 - 0.46 (m, 2 H), 0.72 - 0.74 (m, 2 H), 1.25 (d,J= 6.9 Hz, 6 H), 1.43 ~ 1.58 (m, 1 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 7.17 ~ 7.25 (m, 6 H), 7.79 (d,J= 7.6 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 356.0。 實例110：5-異丙基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image299
步驟A：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(丙-1-烯-2-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image301
以類似於實例106之方式使用二噁烷(7.0 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(113.5 mg，259 mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(74.25 mg，441.88 μmol), PdCl2 (dppf) (49.58 mg，0.059 µmol)及飽和(水溶液) NaHCO3 (7.0  mL)製備該標題化合物，且分離呈(粗)棕色固體狀之標題化合物(120 mg)；ESI-MS m/z [M+H]+ 356.1。 步驟B：5-異丙基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向5-異丙基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(120.00 mg，337.60 µmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，5%)。將反應混合物在氫氣氣氛(H2 -填充氣球)下在15 psi及25℃下攪拌20小時。將額外Pd/C (100.00 mg，5%)添加至反應混合物中，將其在H2 下在15 psi及25℃下再攪拌20小時。在氫化後，將反應混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex SynergiTM C18，4 µm，ID 30 x 150 mm管柱)用50%-80%於ACN中之水(0.225%甲酸)之梯度溶離來純化該殘餘物。將含有產物之流份合併且乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(15.67 mg，13%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.22 (d,J= 6.8 Hz, 6 H), 1.28 (d,J= 6.4 Hz, 6 H), 2.85-2.90 (m, 1 H), 3.23-3.29 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 3 H), 7.49 (d,J= 7.6 Hz, 2 H), 7.57 (d,J= 5.8 Hz, 2 H), 9.43 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 358.2。 實例111：5-環丁基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image303
向5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(160 mg，0.362 mmol)、溴(環丁基)鋅(0.5 M，725.14 µL)、S-Phos (29.77 mg，0.073 mmol)於THF (2.00 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2 (16.28 mg，0.073 mmol)。將所得混合物加熱至65℃達16小時。隨後將反應混合物傾入飽和(水溶液) NH4 Cl (40 mL)中且用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Welch Ultimate AQ-C18，5 μm，ID 30 x 150 mm管柱)用50%-80%於ACN (酸模式)中之水之梯度溶離來純化該粗產物。分離呈白色固體狀之標題化合物(3.83 mg，3%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.21 (d,J= 6.8 Hz, 6 H), 1.85 - 1.88 (m, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 3 H), 2.41 - 2.55 (m, 2 H), 2.85 - 2.90 (m, 1 H), 3.77 - 3.79 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 3 H), 7.47 (d,J= 7.6 Hz, 2 H), 7.56 (d,J= 7.6 Hz, 2 H), 9.39 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 370.1。 實例112：5-(2-氯苯基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image305
以類似於實例101之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.113 mmol)、(2-氯苯基)硼酸(21.26 mg，0.136 mmol)、K2 CO3 (34.5 mg，0.249 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(9.25 mg，0.011 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(28 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.19 (d,J =6.82 Hz, 6 H), 2.86 (dt,J =13.71, 6.92 Hz, 1 H), 7.23 (br s, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 4 H), 7.49 - 7.64 (m, 3 H), 7.72 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.81 (d,J =7.07 Hz, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 9.50 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 426.1。 實例113：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image307
以類似於實例101之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.113 mmol)、(3-甲基吡啶-4-基)硼酸(23.27 mg，0.170 mmol)、K2 CO3 (34.5 mg，0.249 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(9.25 mg，0.011 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(10.8 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.23 (d,J =7.07 Hz, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 2.88 (spt,J =6.99 Hz, 1 H), 7.20 (d,J =8.59 Hz, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 3 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 8.49 - 8.71 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 407.2。 實例114：5-(1,5-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image309
以類似於實例101之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.091 mmol)、(1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)硼酸(19.03 mg，0.136 mmol)、K2 CO3 (27.6 mg，0.199 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(7.40 mg，9.06 µmol)製備該標題化合物之TFA鹽，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(4.7 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.24 (d,J =7.07 Hz, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.89 (spt,J =6.99 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.22 (d,J =8.59 Hz, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.81 (dd,J =7.83, 1.52 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2。 實例115：5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-((3-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image311
向5-碘-3-((3-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(59 mg，0.134 mmol)及1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H -吡唑(35.6 mg，0.160 mmol)於水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(10.92 mg，0.013 mmol)及K2 CO3 (40.7 mg，0.294 mmol)。在100℃下將反應混合物加熱6小時。將混合物用1N (水溶液) HCl中和且用EtOAc萃取。將有機層合併，經無水MgSO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由反相LC/MS (Waters XSelect® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用30%-55%於ACN (含有1%甲酸)中之(水溶液)甲酸之梯度溶離來純化該產物，以得到呈灰白色固體之標題化合物(16 mg，29%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.24 (d,J =6.82 Hz, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.88 (dt,J =13.83, 6.85 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.03 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 7.45 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.80 (d,J =7.83 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2。 實例116：5-環丙基-3-((3-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image313
以類似於實例115之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((3-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(59 mg，0.134 mmol)、環丙基硼酸(13.78 mg，0.160 mmol)、K2 CO3 (40.7 mg，0.294 mmol)及PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(10.92 mg，0.013 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(11.3 mg，24%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.74 (br s, 2 H), 1.09 (d,J =6.06 Hz, 2 H), 1.27 (d,J =6.57 Hz, 6 H), 1.89 (br s, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 7.05 (d,J =7.07 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.66 (d,J =7.58 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 356.2。 實例117：5-(2-氯苯基)-3-((6-異丙基吡啶-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image315
向5-碘-3-((6-異丙基吡啶-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(43 mg，0.097 mmol)及(2-氯苯基)硼酸(18.24 mg，0.117 mmol)於水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(7.94 mg，9.72 µmol)及K2 CO3 (29.6 mg，0.214 mmol)。在100℃下將反應混合物加熱3小時。隨後將反應混合物用1 N HCl (水溶液)中和且用EtOAc萃取。將有機層合併，經無水MgSO4乾燥且在真空下濃縮。藉由反相層析法(Waters XSelect® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用20%-45%於ACN (1%甲酸)中之水(1%甲酸)之梯度溶離來純化該產物。分離呈白色固體狀之標題化合物(8 mg，19%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.20 (d,J =6.82 Hz, 6 H), 2.96 (br s, 1 H), 7.40 (br s, 3 H), 7.45 - 7.62 (m, 3 H), 7.69 (d,J =6.57 Hz, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.90 (dd,J =8.59, 2.27 Hz, 1 H), 8.41 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 427.1。 實例118：5-環丙基-3-((6-異丙基吡啶-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image317
以類似於實例117之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-((6-異丙基吡啶-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(63 mg，0.142 mmol)、環丙基硼酸(18.35 mg，0.21mmol)、PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(11.63 mg，0.014 mmol)及K2 CO3 (43.3 mg，0.313 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色固體狀之標題化合物(6.0 mg，12%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.73 - 0.79 (m, 2 H), 1.10 - 1.16 (m, 2 H), 1.30 (d,J =7.07 Hz, 6 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 3.00 - 3.12 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 (d,J =8.59 Hz, 1 H), 7.43 (dt,J =7.64, 1.11 Hz, 1 H), 7.66 (dd,J =7.83, 0.76 Hz, 1 H), 8.10 (dd,J =8.59, 2.53 Hz, 1 H), 8.56 (d,J =2.27 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 357.2。 實例119：5-環丙基-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image319
向3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(53 mg，0.123 mmol)及環丙基硼酸(13.69 mg，0.159 mmol)於水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(10.01 mg，0.012 mmol)及K2 CO3 (37.3 mg，0.270 mmol)。在100℃下加熱反應混合物29小時，然後用1N HCl (水溶液)中和且用EtOAc萃取。將有機層合併，經無水MgSO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由反相管柱層析法(Phenomenex Gemini® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用25%-50%於ACN (鹼模式)中之水之梯度溶離來純化該產物。分離呈淺黃色固體狀之標題化合物(4.5 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.71 - 0.77 (m, 2 H), 1.06 - 1.15 (m, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 4.78 (d,J =1.52 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.41 (d,J =4.55 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 347.1。 實例120：5-環丙基-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image321
以類似於實例119之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25 mg，0.056 mmol)、環丙基硼酸(5.80 mg，0.068 mmol)、PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(4.60 mg，5.63 µmol)及K2 CO3 (17.11 mg，0.124 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色半固體狀之標題化合物(2.6 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.69 - 0.75 (m, 2 H), 1.05 - 1.14 (m, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 6.69 (d,J =8.08 Hz, 1 H), 6.99 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.39 (dt,J =7.58, 1.14 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 359.1。 實例121：5-環丙基-3-(苯基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image323
以類似於實例119之方式使用水(1 mL)及二噁烷(3 mL)中之5-碘-3-(苯基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(35 mg，0.088 mmol)、環丙基硼酸(11.30 mg，0.132 mmol)、PdCl2 (dppf)·CH2 Cl2 加合物(7.16 mg，8.77 µmol )及K2 CO3 (26.7 mg，0.193 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色固體狀之標題化合物(5.7 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.73 - 0.78 (m, 2 H), 1.08 - 1.14 (m, 2 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 (t,J =7.71 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.44 (d,J =7.58 Hz, 1 H), 7.59 (dd,J =8.59, 1.01 Hz, 2 H), 7.67 (dd,J =7.96, 0.88 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 314.1。 實例122：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image325
以類似於實例1之方式使用EtOH (2.0 mL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50.0  mg，0.014 mmol)、Et3 N (56 µL，0.760 mmol)、及(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(50.60 mg，0.29 mmol)製備該標題化合物，且分離呈灰白色固體狀之標題化合物(29.8 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.86 - 3.95 (m, 4 H), 4.54 (dd,J =7.58, 4.80 Hz, 2 H), 7.30 - 7.45 (m, 4 H), 7.51 (dd,J =8.34, 1.01 Hz, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 2 H), 7.80 (dd,J =7.83, 1.52 Hz, 1 H), 8.03 (t,J =4.42 Hz, 1 H), 8.13 (d,J =4.29 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 447.1。 實例123：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image327
以類似於實例1之方式使用DMA (435 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30 mg，0.087 mmol)、DIPEA (16.7 µL，0.096 mmol)、及(四氫呋喃-2-基)甲胺(8.79 mg，0.087 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淺米色固體狀之標題化合物(8.3 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.89 (td,J =7.20, 3.54 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.51 (q,J =5.98 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.78 (dd,J =7.83, 1.26 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 410.0。 實例124：3-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image329
以類似於實例35之方式使用二噁烷(1312 µL)中之5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.262 mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(52.3 mg，0.275 mmol)、碳酸鈣(2M 525 µL，1.049 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(21.42 mg，0.026 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡棕色固體狀之標題化合物(34.3 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.39 - 3.48 (m, 3 H), 7.30 - 7.41 (m, 3 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.74 - 7.89 (m, 3 H), 7.98 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1。 實例125：2-氟-6-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image331
向經裝備用於攪拌之20 mL微波小瓶中裝入5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(.03 g，0.079 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯甲腈 (0.025 g，0.102 mmol)、Cs2 CO3 (0.157 mL，0.315 mmol)及二噁烷(0.394 mL)。接著，在氮氣下添加Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(6.43 mg，7.87 µmol)，且將反應混合物加熱至90℃達12小時。隨後使該混合物冷卻，用MeOH(1 mL)稀釋且經Celite®過濾。藉由製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用25%-90%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化該殘餘物。收集該等流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(5 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.43 (d,J =4.29 Hz, 4 H), 7.40 (s, 4 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.69 - 7.80 (m, 1 H), 7.82 - 7.88 (m,1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 9.23 - 9.33 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 375.0。 實例126：2-(1,1-二氧化-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈
Figure 02_image333
向2-5 mL微波小瓶中添加二噁烷(1.898 mL)中之5-碘-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(150 mg，0.357 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯甲腈(211.65 mg，0.856 mmol)、Cs2 CO3 (0.759 mL，1.518 mmol)、Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(31.0 mg，0.038 mmol)。將反應混合物在微波反應器中在120℃下加熱30分鐘，隨後傾入水中，且用EtOAc萃取(3 x)。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到淡棕色油狀物。將該油狀物溶解於MeOH (2 mL)中，過濾且藉由超臨界流體層析法(SFC)純化，以在移除溶劑後，得到呈白色固體狀之標題化合物的甲酸鹽(10.37 mg，4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.58 (s, 2 H), 7.02 (t,J =7.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.49 (m, 4 H), 7.56 - 7.76 (m, 3 H), 8.28 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 414.0。 實例127：3-((2-甲氧基丙基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image335
向2-5 mL微波小瓶中添加(粗) 5-碘-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(150 mg，0.380 mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(70.1 mg，0.399 mmol)、及二噁烷(1.898 mL)，隨後添加Cs2 CO3 (759 µL，1.518 mmol)及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(31.0 mg，0.038 mmol)。將混合物用氮氣淨化，且然後在微波反應器中在120℃下加熱45分鐘。將反應混合物傾入水中且然後用EtOAc萃取(3 x)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到棕色油狀物。將該油狀物溶解於MeOH (2 mL)中，過濾且藉由超臨界流體層析法(SFC)純化，以在移除溶劑後，得到呈透明油狀之標題化合物(8.5 mg，6%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.07 - 1.21 (m, 3 H), 3.11 - 3.24 (m, 1 H), 3.31 (dt,J =3.28, 1.64 Hz, 3 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 7.09 (br s, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.51 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.89 (dd,J =7.96, 1.39 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 400.0。 實例128：(S )-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image337
，及 實例129：(R )-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image339
向10-20 mL微波小瓶中添加5-碘-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(400 mg，1.012 mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(214 mg，1.215 mmol)、及二噁烷(5.061 mL)，隨後添加Cs2 CO3 (2.024 mL，4.05 mmol)及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(83 mg，0.101 mmol)。將混合物用氮氣淨化，且然後在120℃下加熱80分鐘。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取(3 x)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。透過Celite®墊油性過濾所得棕色油且藉由超臨界流體層析法(SFC)純化該油，以在移除溶劑後，得到呈透明油狀之標題化合物的外消旋體。藉由對掌性層析法使用SFC/UV 04系統(Chiral Technology AS-H管柱，5 μm，ID 2.1 x 150 mm，流速為1.25 mL/min)用30% EtOH溶離來拆分該外消旋體。
實例128為第一溶離峰且任意指定S-立體化學組態，其經分離為透明油狀物(15.7 mg，3.9%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 2 H), 7.10 (br s, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 2 H), 7.51 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.90 (dd,J =7.83, 1.52 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1。
實例129為第二溶離峰且任意指定S-立體化學組態，其經分離為透明油狀物(17.3 mg，4.3%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 3.08 - 3.24 (m, 1 H), 3.32 - 3.35 (m, 3 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 7.10 (br s, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 7.51 (d,J =7.07 Hz, 1 H), 7.90 (dd,J =7.83, 1.52 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1。 實例130：3-((環丁基甲基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image341
以類似於實例127之方式使用二噁烷(1.917 mL)中之3-((環丁基甲基)胺基)-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(150 mg，0.383 mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(70.8 mg，0.403 mmol)、Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(31.3 mg，0.038 mmol)及Cs2 CO3 (767 µL，1.534 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(5.1 mg，3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 1.93 - 2.06 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 7.27 - 7.40 (m, 3 H), 7.52 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.71 - 7.86 (m, 2 H), 9.21 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 396.1。 實例131：3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image343
以類似於實例127之方式使用二噁烷(1.449 mL)中之5-碘-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(120 mg，0.290 mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(53.5 mg，0.304 mmol)、Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(23.66 mg，0.029 mmol)及Cs2 CO3 (579 µL，1.159 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(3.4 mg，3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.60 (br s, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.46 (d,J =7.58 Hz, 1 H), 7.57 (d,J =6.57 Hz, 1 H), 7.73 - 7.93 (m, 3 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.59 (d,J =4.55 Hz, 1 H), 9.54 - 9.66 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 419.0。 實例132：5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image345
以類似於實例35之方式使用二噁烷(1312 µL)中之5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.262 mmol)、(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(61.8 mg，0.275 mmol)、Cs2 CO3 (2M, 525 µL，1.049 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(21.42 mg，0.026 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(1.0 mg，1%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.49 - 3.58 (m, 4 H), 7.46 (br s, 2 H), 7.72 (d,J =4.80 Hz, 2 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 8.02 (t,J =4.67 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 434.0。 實例133：5-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image347
步驟A：3-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image349
向2-5 mL微波小瓶中添加3-氯-5-碘-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(120 mg，0.350 mmol)、(2-氯-4-氟苯基)硼酸(64.1 mg，0.368 mmol)、Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(28.6 mg，0.035 mmol)、Cs2 CO3 (0.701 mL，1.401 mmol)、及二噁烷(1.7 mL)。用氮氣淨化混合物，在微波反應器中在120℃下加熱30分鐘，且然後冷卻。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用1N HCl (水溶液) (5 mL)酸化，從而形成難以過濾之沉澱。用EtOAc(2×20 mL)萃取濾液，且將有機層合併，經MgSO4 乾燥，且過濾。移除溶劑，以得到呈紅棕色油狀之標題化合物，其無需進一步純化即使用。ESI-MS m/z [M+H]+ 344.9。 步驟B：5-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向(粗) 3-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20 mg，0.058 mmol)中添加DMA (290 µL)，隨後添加DIPEA (11.13 µL，0.064 mmol)及2-甲氧基乙胺(5.49 µL，0.064 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱隔夜，然後過濾且藉由製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用30%-50%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化。收集含有產物之流份且移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.35 – 3.40 (m, 2 H), 3.42 (d,J =5.31 Hz, 2 H), 7.31 – 7.46 (m, 3 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.54 (dd,J =8.46, 6.19 Hz, 1 H), 7.70 – 7.79 (m, 2 H), 9.03 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0。 實例134：5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image351
以類似於實例35之方式使用二噁烷(1312 µL)中之5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.262 mmol)、(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(61.8 mg，0.275 mmol)、Cs2 CO3 (2M, 525 µL，1.049 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(21.42 mg，0.026 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕色固體狀之標題化合物(5.5 mg，5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.26 (br s, 3 H), 3.43 (br s, 2 H), 7.19 - 7.56 (m, 3 H), 7.66 - 8.13 (m, 5 H), 9.15 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 434.0。 實例135：5-(3-氯-2-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image353
以類似於實例35之方式使用二噁烷(1312 µL)中之5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg,0.262 mmol)、2-(3-氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(70.7 mg，0.276 mmol)、Cs2 CO3 (2M, 328 µL，0.656 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(21.42 mg，0.026 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色膜狀之標題化合物(5.0 mg，5%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.33 (br s, 2 H), 3.49 (br s, 4 H), 7.30 - 7.43 (m, 3 H), 7.47 (d,J =7.07 Hz, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 7.87 (dd,J =7.83, 1.52 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0。 實例136：3-((4-乙基苯基)胺基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image355
向3-氯-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.169 mmol)於DMA (1 mL)中之溶液中添加4-乙基苯胺(0.063 mL，0.506 mmol)。在120℃下將反應混合物加熱15小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc萃取，且用鹽水洗滌(3 x)。將有機層合併，濃縮，過濾，且藉由製備型LC/MS (Waters XSelect® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用20%-70%於ACN (鹼模式)中之水之梯度溶離來純化。收集含有產物之流份且濃縮，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(3.2 mg，5%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.22 - 1.26 (m, 3 H), 2.64 (qd,J =7.62, 3.41 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.42 (d,J =8.34 Hz, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 8.55 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1。 實例137：3-((呋喃-2-基甲基)胺基)-5-(o -甲苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image357
步驟A：3-氯-5-(o -甲苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image359
向3-氯-5-碘-2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.034 g，0.1 mmol)及o -甲苯基硼酸(0.014 g，0.1 mmol)於水(0.5 mL)及二噁烷(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (5.78 mg，5 μmol)及Na2 CO3 (0.089 g，0.837 mmol)。將(第一)反應混合物在100℃下加熱1小時，且然後使其冷卻至室溫，且留置。向3-氯-5-碘-2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(68.5 mg，0.2 mmol)及o -甲苯基硼酸(27.2 mg，0.2 mmol)於水(1 mL)及二噁烷(1 mL)中之(第二)攪拌溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (11.56 mg，10 µmol)及Na2 CO3 (177 mg，1.674 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱0.5小時且在80℃下加熱1小時，然後使其冷卻至室溫，且將其與該第一反應混合物合併。將經合併混合物用1 N HCl (水溶液)中和且用EtOAc萃取。將有機層合併，經無水NaSO4 乾燥且在真空下濃縮。在矽膠管柱上用50%於己烷中之EtOAc純化該粗產物。收集含有產物之流份且在真空中濃縮，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(49 mg，53%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 307.0。 步驟B：3-((呋喃-2-基甲基)胺基)-5-(o -甲苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向溶解於正丁醇(5 mL)中之3-氯-5-(o -甲苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.163 mmol)及呋喃-2-基甲胺(200 mg，2.059 mmol)中添加Cs2 CO3 (100 mg，0.307 mmol)。將反應混合物在微波反應器中在150℃下攪拌2小時，然後冷卻，且藉由製備型LC/MS (Waters XSelect® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)純化。分離呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.08 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 6.29 - 6.35 (m, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 6 H), 7.79 - 7.87 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 368.1。 實例138：5-(2-氯苯基)-6-氟-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image361
步驟A：2'-氯-6-氟-[1,1'-聯苯基]-2-胺
Figure 02_image363
向2-溴-3-氟苯胺(1.00 g，5.26 mmol)及(2-氯苯基)硼酸(1.23 g，7.89 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (171.50 mg，263.00 μmol)及K2 CO3 (1.82 g，13.15 mmol)。在100℃下在氮氣下攪拌反應混合物1小時，然後傾入水(20 mL)中且用EtOAc (2 x 2 mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2 SO4 乾燥，且濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 )用石油醚/EtOAc (20:1)溶離來純化粗材料，以得到呈無色油狀之標題化合物(800.00 mg，69%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.07-4.62(m, 2H), 6.44-6.36(m, 1H), 6.61-6.56(m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 1H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 222.1。 步驟B：5-(2-氯苯基)-6-氟-2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3(4H )-酮1,1-二氧化物
Figure 02_image365
向氯焦硫醯異氰酸 (536.96 mg，3.79 mmol)於硝基甲烷(9.00 mL)中之溶液中添加2'-氯-6-氟-[1,1'-聯苯基]-2-胺(6 mL)。在-20℃至0℃之溫度下攪拌反應混合物30分鐘。緩慢添加AlCl3 (433.62 mg，3.25 mmol)且將該混合物之溫度逐漸升高至100℃至110℃。將該反應混合物在此溫度下在氮氣氣氛下再攪拌一小時。使反應混合物冷卻至室溫且然後傾入水(30.00 mL)中，且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。將經合併有機流份經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。在真空下將濾液濃縮至乾燥且藉由製備型TLC (DCM/MeOH)純化其餘殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，34%產率)。 步驟C：3-氯-5-(2-氯苯基)-6-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image367
將5-(2-氯苯基)-6-氟-2H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3(4H )-酮1,1-二氧化物(300 mg，0.918 mmol)、N ,N -二乙基苯胺(137.02 mg，0.918 mmol)及POCl3 (5.00 mL)之溶液在120℃下攪拌3小時且然後使其冷卻至室溫。在真空下移除揮發物，以得到呈棕色油狀之標題(粗)化合物，其無需額外純化即使用(300 mg)。ESI-MS m/z [M+H]+ 345.1。 步驟D：5-(2-氯苯基)-6-氟-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向3-氯-5-(2-氯苯基)-6-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(320.00 mg，0.927 mmol)及甲胺HCl (93.89 mg，1.39 mmol)於IPA (5.00 mL)中之溶液中添加Et3 N (469.04 mg，4.64 mmol)。在70℃下，將所得混合物攪拌2小時。移除溶劑且藉由製備型HPLC (Phenomenex SynergiTM C18，10 μm，ID 25 x 150 mm)用於ACN中之水(0.225%甲酸)之梯度溶離來純化粗材料。將含有產物之流份合併且乾燥，以得到呈黃色固體之標題化合物(36 mg，11%).1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.71(s, 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0。 實例139：5-(2,5-二氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image369
向3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.304 mmol)及吡啶-2-基甲胺(33.2 mg，0.307 mmol)於DMA (5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (100 mg，0.307 mmol)。將反應混合物攪拌且在微波反應器中在150℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC (Waters XSelect® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用於水(0.1%甲酸)中之ACN (0.1%甲酸)之梯度溶離來純化該產物。分離呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.62 (br s, 2 H), 7.19 - 7.56 (m, 1 H), 7.88 (dd,J =7.96, 1.64 Hz, 1 H), 8.36 - 8.56 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 401.0。 實例140：3-((環丙基甲基)胺基)-5-(2,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image371
以類似於實例139之方式使用DMA (5 mL)中之3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.304 mmol)、環丙基甲胺(200 mg，2.81 mmol)及Cs2 CO3 (100 mg，0.307 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(22 mg，20%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.21 - 0.30 (m, 2 H), 0.46 - 0.58 (m, 2 H), 1.03 (qt,J =7.64, 7.64, 7.64, 7.64, 4.80, 4.80 Hz, 1 H), 3.17 (d,J =7.33 Hz, 2 H), 7.19 - 7.43 (m, 3 H), 7.48 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.86 (dd,J =7.83, 1.52 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 364.1。 實例141：5-(2,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image373
以類似於實例139之方式使用DMA (5 mL)中之3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.304 mmol)、甲氧基乙胺(400 mg，5.33 mmol)及Cs2 CO3 (100 mg，0.307 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(65 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.49 (br s, 4 H) 7.22 (br s, 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 3 H) 7.48 (d,J =6.57 Hz, 1 H) 7.87 (dd,J =7.83, 1.52 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 368.1。 實例142：5-(2,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image375
以類似於實例139之方式使用DMA (426 µL)中之3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(70 mg，0.213 mmol)、2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (34.8 mg，0.277 mmol)及DIPEA (37.2 µL，0.213 mmol)製備該標題化合物，且分離呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，38%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.07 (d,J =6.06 Hz, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.38 (br s, 2 H), 3.40 - 3.43 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 5 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 9.26 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 401.4。 實例143：5-(2,5-二氟苯基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image377
以類似於實例139之方式使用DMA (426 µL)中之3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(70 mg，0.213 mmol)、乙胺HCl (22.57 mg，0.277 mmol)及DIPEA (37.2 µL，0.213 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(14 mg，20%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.10 (t,J =7.20 Hz, 3 H), 3.22 (dd,J =7.33, 5.31 Hz, 2 H), 7.31 - 7.55 (m, 6 H), 7.78 (dd,J =7.83, 1.01 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 338.0。 實例144：5-(2-氯-5-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image379
以類似於實例35之方式使用二噁烷(1312 µL)中之5-碘-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100 mg，0.262 mmol)、(2-氯-5-氟苯基)硼酸(46 mg，0.262 mmol)、Cs2 CO2 (2M, 525 µL，1.049 mmol)、及Pd(dppf)2 ·CH2 Cl2 加合物(32 mg，0.039 mmol)製備該標題化合物，且分離呈淡黃色油狀之標題化合物(5 mg，5%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0。 實例145：2-(3-((2-甲氧基丙基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image381
向2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (36.0 mg，0.286 mmol)及DIPEA (38.5 µL，0.220 mmol)於DMA (441 µL)中之溶液中添加2-(3-氯-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈(70 mg，0.220 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱24小時，然後用MeOH (1 mL)稀釋，且過濾。藉由製備型LC/MS在(ZQ3)上用25%-90%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化該殘餘物。收集含有產物之流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(3 mg，4%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.05 - 1.10 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 - 7.85 (m, 2 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 9.20 - 9.29 (m, 1 H)。 實例146：2-(3-((環丁基甲基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image383
以類似於實例145之方式使用DMA (441 µL)中之2-(3-氯-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈(70 mg，0.220 mmol)、環丁基甲胺HCl (34.8 mg，0.286 mmol)及DIPEA (38.5 µL，0.220 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(32 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.83 (s, 2 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 3.24 (br s, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.05 - 8.11 (m, 1 H), ESI-MS m/z [M+H]+ 367.1。 實例147：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image385
以類似於實例1之方式使用DMA (232 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40 mg，0.116 mmol)、DIPEA (20.24 µL，0.116 mmol)、及2-氟乙胺HCl (15 mg，0.151mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(11 mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.56 - 4.62 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 -7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 3 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H), 9.07 - 9.11 (m, 1 H)。 實例148：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image387
以類似於實例1之方式使用DMA (290 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.145 mmol)、DIPEA (25.3 µL，0.145 mmol)、及(6-氟吡啶-2-基)甲胺(23.8 mg，0.188 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(1.2 mg，2%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.48 - 4.55 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 7.95 - 8.04 (m, 1 H), 9.29 - 9.40 (m, 1 H)。 實例149：2-氟-6-(3-((2-氟乙基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image389
向2-氟乙胺HCl (16.31 mg，0.164 mmol)及DIPEA (26.0 µL，0.149 mmol)於DMA (298 µL)中之溶液中添加2-(3-氯-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈(50 mg，0.149 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱24小時，然後用MeOH (1 mL)稀釋，且過濾。藉由製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用25%-90%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化該殘餘物。收集該等流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(5 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 4.45 - 4.50 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 3 H), 7.70 - 7.78(m, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 9.25 - 9.38 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 363.0。 實例150：2-氟-6-(3-((2-甲氧基丙基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image391
以類似於實例149之方式使用DMA (298 µL)中之2-(3-氯-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈(50 mg，0.149 mmol)、2-甲氧基丙烷-1-胺HCl (20.57 mg，0.164 mmol)及DIPEA (26.0 µL，0.149 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕色油狀之標題化合物(17 mg，29%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 389.1。 實例151：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image393
以類似於實例1之方式使用DMA (290 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.145 mmol)、DIPEA (25.3 µL，0.145 mmol)、及3-甲氧基丙烷-1-胺HCl (24 mg, 0.188 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(20 mg，35%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.48 - 4.55 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 7.95 - 8.04 (m, 1 H), 9.29 - 9.40 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 398.0。 實例152：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-氟丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image395
以類似於實例1之方式使用DMA (290 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.145 mmol)、DIPEA (25.3 µL，0.145 mmol)、及3-氟丙烷-1-胺HCl (18.1 mg，0.159 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色固體狀之標題化合物(37 mg，66%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 386.0。 實例153：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image397
以類似於實例1之方式使用DMA (290 μL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.145 mmol)、DIPEA (25.3 µL，0.145 mmol)、及3-甲氧基丁烷-1-胺HCl (26.3 mg，0.188 mmol)製備該標題化合物，且分離呈無色油狀之標題化合物(19 mg，32%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1。 實例154：(R)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image399
及 實例155：(S)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image401
藉由對掌性層析法拆分實例153中製備之外消旋體。第一溶離峰任意指定R-立體化學組態(實例154)且第二溶離峰指定S-立體化學組態(實例155)。分離呈無色半固體之各標題化合物。 實例156：5-(2-環丙基-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image403
向2-甲氧基乙-1-胺(13.92 mg，0.185 mmol)及DIPEA (24.89 µL，0.143 mmol)於DMA (285 µL)中之溶液中添加3-氯-5-(2-環丙基-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.143 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱24小時，然後用MeOH (1 mL)稀釋，且過濾。藉由製備型LC/MS (Waters SunFire® C18，5 μm，ID 30 x 75 mm管柱)用25%-90%於水(酸模式)中之ACN之梯度溶離來純化該產物。收集含有產物之流份，將其濃縮，且在真空中乾燥，以得到呈棕褐色玻璃態固體狀之標題化合物(14 mg，25%產率)。 ESI-MS m/z [M+H]+ 390.1 實例157：5-(2-環丙基-3-氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image405
以類似於實例156之方式使用DMA (285 µL)中之3-氯-5-(2-環丙基-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50 mg，0.143 mmol)、甲胺(93 µL，0.185 mmol)及DIPEA (24.89 µL，0.143 mmol)製備該標題化合物，且分離呈棕褐色玻璃態固體狀之標題化合物(10 mg，20%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 346.3。 實例158：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(異丙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image407
以類似於實例1之方式使用DMA (174 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30 mg，0.087 mmol)、DIPEA (15.2 µL，0.087 mmol)、及丙烷-2-胺HCl (10.8 mg，0.113 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃色膜狀之標題化合物(32 mg，95%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 368.8。 實例159：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(環丙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image409
以類似於實例1之方式使用DMA (174 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30 mg，0.087 mmol)、環丙胺HCl (10.6 mg，0.113 mmol)及DIPEA (15.2 µL，0.087 mmol)製備該標題化合物，且分離呈透明膜狀之標題化合物(32 mg，95%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 366.8。 實例160：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image411
以類似於實例1之方式使用DMA (174 µL)中之3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30 mg，0.087 mmol)、2-(2,2-二氟乙氧基)乙胺HCl (18.3 mg，0.113 mmol)及DIPEA (15.2 µL，0.087 mmol)製備該標題化合物，且分離呈黃色膜狀之標題化合物(32 mg，85%)；ESI-MS m/z [M+H]+ 434.8。
與以上化合物一樣，製備以下實例161至170中所示之各化合物。 實例161：2-氟-6-(3-((噁唑-2-基甲基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure 02_image413
ESI-MS m/z [M+H]+ 402.1。 實例162：3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-5-(o -甲苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image415
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.05 (s, 3 H), 4.52 (t,J =5.31 Hz, 2 H), 7.23 (d,J =7.58 Hz, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 7 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.79 (td,J =7.71, 1.77 Hz, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 8.53 (d,J =4.04 Hz, 1 H), 9.16 (br s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 379.2。 實例163：5-(2-乙基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image417
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.03 (t,J =7.58 Hz, 3 H), 2.29 - 2.41 (m, 1 H), 2.42 - 2.54 (m, 1 H), 3.46 (br s, 4 H), 7.18 (d,J =7.33 Hz, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 7.45 (d,J =1.52 Hz, 2 H), 7.82 (dd,J =6.82, 2.78 Hz, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 360.1。 實例164：5-(3,5-二氟苯基)-3-((呋喃-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image419
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.44 (d,J =5.31 Hz, 2 H) 6.33 - 6.52 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.34 - 7.34 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.64 - 7.67 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 9.14 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 390.4 實例165：5-(2,3-二氟苯基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image421
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (t,J =7.20 Hz, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.34 - 7.37 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 (dd,J =7.58, 1.52 Hz, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 9.14 (s, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 338.0。 實例166：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image423
ESI-MS m/z [M+H]+ 382.4 實例167：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基環丁基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image425
ESI-MS m/z [M+H]+ 410.6 實例168：3-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image427
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.32 - 3.38 (m, 3 H), 3.50 (br s, 4 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 386.4 實例169：3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image429
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.81 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.72 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.21 (d,J =6.8 Hz, 6H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 360.1。 實例170：5-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure 02_image431
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.10 (d,J =2.78 Hz, 3 H), 3.36 (td,J =3.47, 1.89 Hz, 5 H), 3.53 (d,J =3.28 Hz, 2 H), 4.90 - 4.91 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1。
表1列出實例中所示之化合物之hMRGX2細胞效力(pEC50 )及結合親和力(pKd )，其中較大pEC50 值表示較高活性或效力，且較大pKd 值表示較高結合親和力。用於量測細胞效力及結合親和力之方法描述於以上說明書之生物活性標題下。 表1：hMRGX2細胞效力(pEC50 )及結合親和力(pKd )
實例 pEC50 pKd 實例 pEC50 pKd 實例 pEC50 pKd 實例 pEC50 pKd
1 7.159 6.724 31 7.524 — 61 6.367 — 91 7.087 —
2 7.285 6.984 32 7.447 — 62 6.555 — 92 7.033 —
3 7.939 6.58 33 7.418 — 63 6.021 — 93 6.742 —
4 7.813 6.975 34 7.415 7.025 64 7.807 — 94 6.629 —
5 7.699 — 35 7.036 4.7 65 7.971 7.055 95 6.456 —
6 7.666 6.78 36 7.298 — 66 7.531 7.22 96 6.223 —
7 7.633 7.27 37 6.405 — 67 7.436 — 97 6.230 —
8 6.960 — 38 7.285 — 68 6.516 — 98 6.539 —
9 6.836 — 39 7.284 7.055 69 6.221 — 99 6.119 —
10 7.406 — 40 7.118 — 70 7.237 — 100 6.116 —
11 6.895 — 41 7.579 — 71 7.082 — 101 7.340 —
12 7.867 7.45 42 7.113 — 72 7.400 — 102 7.068 6.28
13 7.450 — 43 6.992 6.47 73 6.856 — 103 7.291 6.755
14 7.392 — 44 6.731 — 74 6.127 — 104 7.050 —
15 7.205 — 45 6.516 — 75 7.461 — 105 6.926 6.06
16 7.986 7.5 46 7.056 — 76 7.458 — 106 7.154 —
17 7.683 — 47 7.030 — 77 7.457 — 107 6.881 6.52
18 7.671 — 48 7.444 — 78 6.649 — 108 6.228 —
19 7.630 — 49 7.617 — 79 6.434 — 109 6.974 6.575
20 6.067 — 50 7.150 — 80 6.047 — 110 7.454 —
21 6.132 — 51 7.722 — 81 6.416 — 111 6.974 —
22 7.094 — 52 6.882 — 82 5.996 — 112 6.782 —
23 7.386 — 53 6.240 — 83 6.374 — 113 6.633 —
24 7.193 — 54 7.878 — 84    — 114 6.582 6.095
25 5.56 — 55 6.865 — 85 6.603 — 115 7.261 —
26 6.410 — 56 6.550 — 86 ＜4.3 — 116 7.260 6.685
27 6.464 — 57 6.763 — 87 6.620 — 117 6.705 —
28 7.618 7.03 58 6.747 — 88 7.124 — 118 6.422 —
29 7.572 — 59 6.606 — 89 7.160 6.35 119 6.315 —
30 7.544 — 60 6.063 — 90 6.012 — 120 6.238 —
表1：hMRGX2細胞效力(pEC50 )及結合親和力(pKd )—續
實例 pEC50 pKd 實例 pEC50 pKd
121 6.366 — 151 6.250 —
122 7.518 — 152 6.651 —
123 7.216 — 153 7.564 —
124 7.191 — 154 7.492 —
125 7.107 6.545 155 7.454 —
126 7.155 — 156 7.323 —
127 7.060 — 157 7.250 —
128 7.604 — 158 6.640 —
129 5.57 — 159 7.271 —
130 7.056 — 160 7.030 —
131 7.053 — 161 7.211 —
132 6.551 — 162 6.998 6.51
133 6.529 — 163 6.745 —
134 6.141 — 164 6.648 —
135 6.075 — 165 6.540 —
136 6.924 6.535 166 6.468 —
137 7.102 6.54 167 6.404 —
138 6.721 — 168 6.328 —
139 6.609 — 169 6.324 5.95
140 6.160 — 170 6.195 —
141 6.436 —         
142 6.612 —         
143 6.354 —         
144 6.665 —         
145 6.850 —         
146 6.790 —         
147 7.292 6.67         
148 7.770 —         
149 6.495 —         
150 6.381 —         
除非文中另外清楚地指出，否則如在本說明書及所附申請專利範圍中所用的單數冠詞諸如「一個/種(a/an)」及「該/該等(the)」可指代單個對象或多個對象。因此，例如，含有「一種化合物」之組成物可包括單一化合物或二或更多種化合物。以上描述意欲為說明性的且並非為限制性的。在閱讀以上描述之後，許多實施例將為熟習此項技術者所顯而易知。因此，本發明之範疇應根據所附申請專利範圍來確定，且包括該等申請專利範圍賦以權利之等效物之全部範疇。所有本揭露中引用之文章及參考文獻(包括專利、專利申請案、及公開案)之揭露均以全文引用方式併入本文且用於所有目的。
Figure 109114154-A0101-11-0002-3

Claims (27)

  1. 一種式1化合物，
    Figure 03_image001
    ， 或其互變異構物，或該式1化合物或其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽，其中： L選自鍵及C1-4 烷烴二基； R1 選自 (a) C1 ‑ 4 烷基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代；及 (b) 環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； R2 選自 (a) C1 ‑ 4 烷基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代；及 (b) 環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代； R3 、R4 、及R5 各自獨立選自氫、鹵基、氰基、及C1 ‑ 3 烷基； 其中該等上述雜環基及雜芳基部分各自獨立地具有1至4個作為環成員之雜原子，其各自獨立選自N、O、及S。
  2. 如請求項1之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1 ‑ 4 烷基，其經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  3. 如請求項2之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該R1 C1 ‑ 4 烷基為甲基或乙基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  4. 如請求項2及3中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該R1 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自鹵基、C1-4 烷氧基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  5. 如請求項1之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  6. 如請求項1之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代的苯基，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  7. 如請求項1之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環狀基團，該環狀基團選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基及胺基羰基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該等胺基及胺基羰基視情況選用之取代基各自獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  8. 如請求項5至7中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該R1 環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、及C1-4 烷氧基之視情況選用之取代基取代，其中該等C1-4 烷基及C1 ‑ 4 烷氧基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中L選自鍵、–CH2 –、–CH2 CH2 –、及–CH(CH3 )–。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為–CH2 –。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷氧基及胺基之視情況選用之取代基取代的C1 ‑ 4 烷基。
  13. 如請求項12之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 C1 ‑ 4 烷基經0至3個獨立選自鹵基及C1-4 烷氧基之視情況選用之取代基取代。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為環狀基團，該環狀基團選自C3 ‑ 8 環烷基、C2 ‑ 9 雜環基、C6 ‑ 14 芳基及C1 ‑ 9 雜芳基，其中該環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3 ‑ 5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為環狀基團，該環狀基團為經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代的苯基，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1 ‑ 4 烷氧基、C3 ‑ 8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為環狀基團，該環狀基團選自吡唑基、吡啶基及嘧啶基，其各自經0至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C3‑8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3‑8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1‑4 烷氧基、C3‑8 環烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代，且其中該胺基視情況選用之取代基獨立地經0至2個獨立選自C1-4 烷基之取代基取代。
  17. 如請求項14至16中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 環狀基團經0至3個獨立選自鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3‑8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基取代，限制條件為該環狀基團具有不多於一個選自C3‑8 環烷基及C3-5 雜環基之視情況選用之取代基，且其中該等C1-4 烷基、C1‑4 烷氧基、C3‑8 烷基及C3-5 雜環基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立選自鹵基之取代基取代。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、R4 及R5 各自獨立選自氫、鹵基及C1‑3 烷基。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、R4 及R5各自為氫。
  20. 如請求項1之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其選自以下化合物及其互變異構物： 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(乙基胺基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((環丙基甲基)胺基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((1-(噻唑-2-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((2-氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-7-氟-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-7-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-(乙基胺基)-7-氟-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-7-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((環丁基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,3-二氟苯基)-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-(((5-(2,3-二氟苯基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3-基)胺基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮； 5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((環丁基甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； (R )-5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； (S)-5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,3-二氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,3-二氟苯基)-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((環丙基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((4-甲基噁唑-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-((2-氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-(((5-(2-氯-3-氟苯基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3-基)胺基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H )-酮； (R )-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((環丙基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((4-氟苄基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 2-(((5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3-基)胺基)甲基)噻唑-5-甲腈； 5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-乙氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-(((5-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((環丁基甲基)胺基)-5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 2-((5-(2-氯-3-氟苯基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-3-基)胺基)-N ,N -二甲基乙醯胺； 5-(2-環丙基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((異噻唑-3-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((嘧啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基苯乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基苯乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((4-甲氧基苯乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((1-異丙基-5-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((4-氟苄基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((2,5-二氟苄基)胺基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-氟苄基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((2,6-二氟苄基)胺基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H- 苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((環丁基甲基)胺基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((吡啶-4-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； (R )-5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； (S )-5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4 H-苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丁基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-(苄基胺基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 2-氟-6-(3-(甲基胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈； 4-氯-2-(3-(甲基胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈； 5-(2-乙基苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-(甲基胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(5-甲基-1H -吡唑-3-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(1H -吡唑-1-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(1-(3,3-二氟環丁基)-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(1-環丁基-1H -吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(3-甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-環丙基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-異丙基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-環丁基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(1,5-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-3-((3-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-環丙基-3-((3-異丙基苯基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-3-((6-異丙基吡啶-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-環丙基-3-((6-異丙基吡啶-3-基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-環丙基-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-環丙基-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-環丙基-3-(苯基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 2-氟-6-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈； 2-(1,1-二氧化-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈； 3-((2-甲氧基丙基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； (S )-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； (R )-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((環丁基甲基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3-氯-2-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-乙基苯基)胺基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((呋喃-2-基甲基)胺基)-5-(o -甲苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯苯基)-6-氟-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,5-二氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((環丙基甲基)胺基)-5-(2,5-二氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,5-二氟苯基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-5-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 2-(3-((2-甲氧基丙基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈； 2-(3-((環丁基甲基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-氟乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 2-氟-6-(3-((2-氟乙基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈； 2-氟-6-(3-((2-甲氧基丙基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-氟丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； (R)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； (S)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-環丙基-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-環丙基-3-氟苯基)-3-(甲基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(異丙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(環丙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 2-氟-6-(3-((噁唑-2-基甲基)胺基)-1,1-二氧化-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈； 3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-5-(o -甲苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-乙基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((呋喃-2-基甲基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2,3-二氟苯基)-3-(乙基胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基環丁基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 3-((4-異丙基苯基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物； 5-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4H -苯并[e ][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；及 上述化合物及互變異構物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種醫藥組成物，其包含： 如請求項1至20中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽；及 醫藥學上可接受之賦形劑。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  23. 如請求項1至20中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之疾病、病症或病狀：全身性紅斑狼瘡(SLE)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅斑痤瘡、慢性蕁麻疹、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、支氣管氣喘、剌激性腸症候群(IBS)、全身性肥胖細胞增生症、皮膚肥胖細胞增生症、肥胖細胞增多性小腸結腸炎(mastocytic enterocolitis)、肥胖細胞活化症候群(MCAS)、間質性膀胱炎、食物過敏、瘙癢(pruiritis)、過敏性鼻炎、微生物感染、嗜酸性食道炎(EOE)及慢性疼痛。
  24. 一種用於抑制個體之MRGX2的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至20中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種治療個體之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至20中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或病狀選自全身性紅斑狼瘡(SLE)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、紅斑痤瘡、慢性蕁麻疹、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、支氣管氣喘、剌激性腸症候群(IBS)、全身性肥胖細胞增生症、皮膚肥胖細胞增生症、肥胖細胞增多性小腸結腸炎、肥胖細胞活化症候群(MCAS)、間質性膀胱炎、食物過敏、瘙癢、過敏性鼻炎、微生物感染、嗜酸性食道炎(EOE)及慢性疼痛。
  26. 一種組合，其包含如請求項1至20中任一項之化合物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外藥理學活性劑。
  27. 如請求項25之組合，其中該額外藥理學活性劑選自消炎劑、止痛劑、生物反應調節劑、緩解疾病之抗風濕藥物(DMARD)、抗組胺劑、肥胖細胞穩定劑、促胃腸蠕動劑、止瀉藥、促分泌劑(prosecretory agents)、抗生素、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及抗痙劑。
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