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TW202517273A - Ｍｒｇｐｒｘ２調節劑及相關治療方法 - Google Patents

Ｍｒｇｐｒｘ２調節劑及相關治療方法 Download PDF

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TW202517273A
TW202517273A TW113137756A TW113137756A TW202517273A TW 202517273 A TW202517273 A TW 202517273A TW 113137756 A TW113137756 A TW 113137756A TW 113137756 A TW113137756 A TW 113137756A TW 202517273 A TW202517273 A TW 202517273A
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TW
Taiwan
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compound
isotope
hydrate
solvate
racemate
Prior art date
Application number
TW113137756A
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English (en)
Inventor
馬里昂 拉尼爾
布蘭登 司福瑞奇
黎明 黃
亞當 耶格爾
馬克司 柏姆
伊斯特 馬汀鮑洛
Original Assignee
美商伊賽恩特製藥公司
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Filing date
Publication date
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Abstract

本文揭示具有式(I)結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、異構物、互變異構物、外消旋物或同位素，其中L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4及m如本文所定義。亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、其製備方法，以及其治療或預防疾病、病症及病狀之用途。該等化合物為MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物之調節劑，且適用於治療與MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物活性有關之疾病、病症及病狀。

Description

MRGPRX2調節劑及相關治療方法
本發明係關於Mas相關之G蛋白偶聯受體X2之調節劑、含有該等調節劑之產物，以及其使用及製備方法。
Mas相關之G蛋白受體(Mas-related G-protein receptor；MRGPR)為一組在極特殊組織中表現有限的孤兒受體。關於大多數此等受體之功能知之甚少。在人類中，受體MRGPR家族中存在八個成員。其中，四個成員(MRGPRD、E、F及G)在哺乳動物中具有可容易鑑定的異種同源物。
其他四種受體(MRGPR X1、X2、X3及X4)在包括狗及馬之高等物種中具有對應物，但其在嚙齒動物中不具有單一對應異種同源物。
Mas相關之G蛋白偶聯受體X2 (MRGPRX2)為一種孤兒、七跨膜G蛋白偶聯受體，其幾乎完全表現於結締組織肥大細胞上。MRGPRX2屬於G蛋白偶聯受體子族X，其由四個對人類及靈長類動物具有特異性之成員X1至X4構成。MRGPRX2為環狀及多元結構配位體之低親和力混雜受體，其回應於多種內源性及外源性刺激而介導肥大細胞脫粒。
肥大細胞構成人類免疫系統之整體部分。其為發炎及生理過程之重要調節劑。MRGPRX2受體在瘙癢、過敏及發炎中起關鍵作用。藉由神經肽、抗微生物宿主防禦肽以及許多FDA批准的藥物活化該受體導致肥大細胞脫粒且透過免疫球蛋白非依賴性路徑釋放發炎介質(M. Thapaliya等人, Curr. Allergy Asthma Rep., 2021, 21(1), 3)。
MRGPRX2受體之活化驅動慢性難治性搔癢之非組胺能瘙癢，且MRGPRX2亦牽涉到老年瘙癢(A. He等人, Biomed. Res. Int., 2017, 4790810；J. Meixiong等人, Immunity, 2019, 50(5), 1163-71)。在患有嚴重慢性蕁麻疹(蕁麻疹(hive))之患者之皮膚中肥大細胞上之MRGPRX2基因表現增加(H. Ali, J. Immunobiol., 2016, 1(4), 115；D. Fujisawa等人, J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 134(3), 622-33)。另外，在患有過敏性接觸性皮膚炎(allergic contact dermatitis；ACD)之患者之皮膚中藉由升高的前腎上腺髓素N端 20肽(PAMP1-20)水平活化MRGPRX2導致強烈發癢之濕疹性皮疹(J. Meixiong等人, Immunity, 2019, 50(5):1163-71)。MRGPRX2亦涉及痤瘡之發病機制，其中由過量的LL-37抗微生物肽產生所致之宿主防禦機制之失調導致肥大細胞透過MRGPRX2之活化增強(H. Ali, Adv. Immunol., 2017, 136, 123-62)。MRGPRX2亦牽涉到全身性肥大細胞增多症以及神經性發炎、疼痛及瘙癢。在鐮狀細胞貧血患者中，自神經末梢釋放且直接自肥大細胞釋放之物質P經由MRGPRX2活化肥大細胞，引起疼痛危象(H. Subramanian等人, J. Allergy Clin. Immunol., 2016, 138(3), 700-10)。
MRGPRX2在肥大細胞生物學中之作用進一步藉由以下事實支援：天然存在之誤義MRGPRX2變異體：G165E、D184H、W243R及H259Y回應於內源性神經肽及藥物而抑制肥大細胞脫粒(I. Alkanfari等人, J. Immuol., 2018, 201(2), 343-49)。
綜合而言，此等發現表明MRGPRX2在瘙癢、疼痛及發炎方面發揮關鍵作用。MRGPRX2拮抗劑之潛在疾病適應症涵蓋慢性蕁麻疹及搔癢(蕁麻疹/瘙癢)、痤瘡及全身性肥大細胞增多症。此等臨床適應症呈現高度未滿足的醫療需求，尤其在抗組織胺難治性患者中。因此，靶向MRGPRX2受體可用於肥大細胞介導之疾病之臨床治療。
仍需要作為MRGPRX2之調節劑、拮抗劑或抑制劑有效的新穎化合物。
本發明部分地基於MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物調節劑化合物之鑑定。在嚙齒動物異種同源物當中，小鼠mrgprb2及大鼠mrgprb3功能上對應於肥大細胞中之人類MRGPRX2。MRGPRX2及其異種同源物受體介導病症，包括假過敏性藥物反應、慢性瘙癢(例如搔癢)、發炎性病症、疼痛病症、癌症相關病狀、皮膚病症、傷口癒合、心血管疾病及肺發炎/COPD。在一個實施例中，MRGPRX2及其異種同源物之表現主要受限於肥大細胞。肥大細胞為先天性免疫細胞，其主要存在於暴露於外部環境之部位處，諸如皮膚、口腔/胃腸道黏膜及呼吸道。肥大細胞表現對許多機械及化學刺激起反應之受體。在經典地藉由IgE活化時，肥大細胞釋放來自顆粒(例如，組織胺、蛋白酶及肝素)之預先形成之介體以及引發過敏及發炎性反應之新合成介體(例如，凝血脂素、前列腺素D2、白三烯C4、腫瘤壞死因子α、嗜酸性趨化因子及血小板活化因子)。組織胺擴張毛細管後小靜脈，活化內皮，且增加血管滲透性。此造成局部水腫、發熱、發紅及其他發炎性細胞至釋放部位之趨化性。組織胺亦有助於導致疼痛或瘙癢之神經元敏化。MRGPRX2及其異種同源物介導肥大細胞之免疫球蛋白E (IgE)非依賴性活化。MRGPRX2及其異種同源物為各種配位體之受體(對該等配位體之活化敏感)，該等配位體包括鹼性促分泌物(小陽離子分子)、某些藥物(例如陽離子肽能藥物)、神經肽及抗微生物肽，且因此對非IgE介導之假過敏反應(pseudo-allergic reaction)、發炎、疼痛及瘙癢病狀至關重要。肥大細胞亦可藉由促進局部組織微環境中之慢性發炎且最終向T h17免疫反應極化來促成自體免疫病症之進展。因此，調節MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物允許治療自體免疫疾病、假過敏性藥物反應、疼痛、瘙癢及發炎性病症，諸如發炎性腸病、蕁麻疹、鼻竇炎、哮喘、紅斑痤瘡、子宮內膜異位症及其他MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物依賴性病狀，如下文更詳細地解釋。
在一個實施例中，提供一種藉由向有需要個體投與有效量的本發明之調節劑化合物之醫藥組合物來治療MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物依賴性病狀的方法。
因此，在一實施例中，提供一種具有結構(I)之化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽、異構物、水合物、溶劑合物或同位素，其中L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4及m如本文所定義。
在其他實施例中，提供具有本文所定義之式(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、異構物、水合物、溶劑合物或同位素。
在又其他實施例中，提供包含載劑或賦形劑及具有結構(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物、水合物、溶劑合物或同位素的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供用於藉由向有需要個體投與有效量的具有結構(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物、水合物、溶劑合物或同位素來治療MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物依賴性病狀的方法。
在一些實施例中，MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物依賴性病狀為以下中之一者或多者：假過敏反應、瘙癢相關病狀、疼痛相關病狀、癌症相關病狀、發炎相關病狀或自體免疫病症。
在另一實施例中，提供具有本文所揭示之結構中之一者或多者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、異構物、水合物、溶劑合物或同位素。
如上文所提及，本發明係關於MRGPRX2 (或MRGPRX2異種同源物)之調節劑、含有該等調節劑之產物，以及其使用及製備方法。本發明部分地基於MRGPRX2調節劑化合物及MRGPRX2異種同源物調節劑化合物之鑑定。MRGPRX2及MRGPRX2異種同源物表現於肥大細胞中。MRGPRX2及MRGPRX2異種同源物為一組不同配位體之受體(或對該等配位體之活化敏感)，該等配位體包括鹼性促分泌物、某些藥物、神經肽、抗微生物肽，且因此對暴露後的假過敏反應、瘙癢、疼痛或發炎性病症至關重要。
MRGPR似乎為將其外部環境識別為外源性或內源性信號/化學物質之感覺受體。此等受體可能對多種化學配位體/促效劑起反應。舉例而言，MRGPRX2將化合物48/80、物質P、黃蜂毒素(Mastoparan)、艾替班特(Icatibant)、環丙沙星(Ciprofloxacin)及阿曲庫銨(atracurium)識別為促效劑信號。在某些實施例中，本發明之分子藉由充當能夠阻斷多個化學實體之反向促效劑及/或可特異性阻斷個別配位體之競爭性拮抗劑來調節MRGPRX2。在一個實施例中，此類調節對其他MRGPR，諸如MRGPR X1、X3、X4及/或D具有選擇性。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與所主張主題所屬之熟習此項技術者通常所理解相同的含義。應理解，詳細描述僅為例示性及解釋性的，且不受所主張之任何主題限制。在本申請案中，除非另外特定陳述，否則單數之使用包括複數。必須注意，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另外說明，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。
儘管可在單一實施例之上下文中描述本發明之各種特徵，但該等特徵亦可單獨或以任何適合組合形式提供。相反，儘管為了清楚起見，可在本文中在單獨實施例之上下文中描述本發明，但本發明亦可以單一實施例形式實施。
本說明書中提及「一些實施例(some embodiment)」、「一實施例(an embodiment)」、「一個實施例(one embodiment)」或「其他實施例(other embodiment)」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括於本發明之至少一些實施例中，但未必包括於所有實施例中。
本發明可在不背離其精神或本質屬性之情況下以其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文所指出之本發明之範疇及/或實施例的所有組合。應理解，本發明之任何及所有實施例可結合任何其他一個或多個實施例來描述額外實施例。亦應理解，實施例之各個別要素意欲與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述額外實施例。
如本文所用，範圍及量可表述為「約」特定值或範圍。約亦包括準確量。因此，「約100 µL」意謂「約100 µL」以及「100 µL」。在一些實施例中，約意謂在該值之5%內。因此，「約100 µL」意謂95至105 μL。在一些實施例中，約意謂在該值之4%內。在一些實施例中，約意謂在該值之3%內。在一些實施例中，約意謂在該值之2%內。在一些實施例中，約意謂在該值之1%內。一般而言，術語「約(about)」包括預期處於實驗誤差內的量。 化合物
一個實施例提供一種具有式(I)結構之化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中： L 1為-(CR′R′′) q−、-(CR′R′′) u−CR′=CR′−(CR′R′′) v−、-(CR′R′′) u−C≡C−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−O−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−NR′−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−C(O)−(CR′R′′) v−； L 2為-(CR aR b) w−； R 1為C 1-6烷基、碳環或雜環，其中R 1經-(R 5) n取代； R 2為鹵基、C 1-6烷基、碳環或雜環，其中R 2經-(R 6) p取代； R 3為H或C 1-6烷基，或R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成環； R 4在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 5在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−S(O) 2−R 7、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、碳環或雜環； R 6在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−SR 7、−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7、−C(O)N(R 8) 2、−S(O) 2−R 7、−C 1-6烷基−R 7、C 1-6鹵烷基、經−(R 7) x取代之碳環，或經−(R 7) x取代之雜環； R 7在各次出現時獨立地為H、−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NHC(O)OR 8、−C 1-6烷基−R 8、C 1-6鹵烷基、經-(R 8) y取代之碳環，或經-(R 8) y取代之雜環； R 8在各次出現時獨立地為H、−OR、−NR 2、−C 1-6烷基−R、經-(R) z取代之碳環，或經-(R) z取代之雜環； R′及R′′在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基或C 1-6烯基，或獨立地在R′及R′′連接至相同碳原子的各次出現時，R′及R′′與其所連接之碳一起形成環烷基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基或C 1-6烷基，或獨立地在R a及R b連接至相同碳原子的各次出現時，R a及R b與其所連接之碳一起形成環烷基； R在各次出現時獨立地為H、鹵基、−CN、−OH、−NH 2或C 1-6烷基； m為0至5； n為0至5； p為0至5； q為1至3； u在各次出現時獨立地為0至3； v在各次出現時獨立地為0至3； w為0至3； x為0至3； y為0至3；且 z為0至3； 其中當L 1為−C(R′R′′) q−時，R 2為碳環或雜環。
「烷基」意謂具有1至8個碳原子，在一些實施例中1至6個碳原子，在一些實施例中1至4個碳原子且在一些實施例中1至3個碳原子之飽和或不飽和直鏈或分支鏈烷基。飽和直鏈烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基。分支鏈烷基之實例包括但不限於異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、新戊基、異戊基及2,2-二甲基丙基。不飽和烷基包括下文所定義之烯基及炔基。
「烯基」意謂具有2至8個碳原子，在一些實施例中2至6個碳原子，在一些實施例中2至4個碳原子且在一些實施例中2至3個碳原子之直鏈或分支鏈烯基。烯基為含有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和烴。低碳數烯基之實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。
「炔基」意謂具有2至8個碳原子，在一些實施例中2至6個碳原子，在一些實施例中2至4個碳原子且在一些實施例中2至3個碳原子之直鏈或分支鏈炔基。炔基為含有至少一個碳-碳參鍵之不飽和烴。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「羥基」係指−OH。
「氰基」係指−CN。
胺基係指-NH 2、-NH烷基或N(烷基) 2，其中烷基如上文所定義。胺基之實例包括但不限於-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2及其類似者。
「鹵烷基」係指一個或多個氫原子經鹵素置換的上文所定義之烷基。低碳數鹵烷基之實例包括但不限於−CF 3、−CHF 2及其類似者。
「烷氧基」係指藉助於氧原子接合的上文所定義之烷基(亦即，−O−烷基)。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及其類似者。
「鹵烷氧基」係指藉助於氧原子接合的上文所定義之鹵烷基(亦即，−O−鹵烷基)。低碳數鹵烷氧基之實例包括但不限於−OCF 3及其類似者。
「環烷基」係指形成環結構之烷基，其可為經取代或未經取代的，其中環為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的，其中若存在不飽和度，則環中之π電子之共軛不會產生芳族性。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目範圍介於3至5個、3至6個或3至7個。環烷基進一步包括多環環烷基，諸如(但不限於)降冰片烷基(norbornyl)、金剛烷基、莰基(bornyl)、崁烯基(camphenyl)、異崁烯基及蒈烯基(carenyl)；及稠環，諸如(但不限於)十氫萘基及其類似者。
「芳基」為不含雜原子之環狀芳族烴。代表性芳基包括但不限於苯基、薁基、并環庚三烯基(heptalenyl)、聯苯、二環戊二烯并苯基(indacenyl)、茀基、菲基、聯伸三苯基、芘基、稠四苯基、屈基、伸聯苯基、蒽基及萘基。在一些實施例中，芳基在基團之環部分中含有6至14個碳。術語「芳基(aryl)」及「芳基(aryl group)」包括稠環，其中至少一個環但不一定所有環為芳族的，諸如稠合之芳族-脂族環系統(例如，二氫茚基、四氫萘基及其類似者)。在一個實施例中，芳基為苯基或萘基，且在另一實施例中，芳基為苯基。
「碳環」係指形成環結構之烷基，其可為經取代或未經取代的，其中環為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的，其中若存在不飽和度，則環中之π電子之共軛可產生芳族性。在一個實施例中，碳環包括上文所定義之環烷基。在另一實施例中，碳環包括上文所定義之芳基。
「雜環」係指含有3個或更多個環成員之芳族及非芳族環部分，其中一個或多個環成員為雜原子，諸如(但不限於) N、O、S或P。在一些實施例中，雜環基包括3至20個環成員，而其他此類基團具有3至15個環成員。至少一個環含有雜原子，但多環系統中之每個環無需含有雜原子。舉例而言，二氧戊環基(dioxolanyl)環及苯并二氧戊環基環系統(亞甲基二氧基苯基環系統)均為在本文中之含義內的雜環基。
雜環基亦包括稠環物質，包括具有稠合芳族基及非芳族基之稠環物質。雜環基亦包括含有雜原子之多環環系統，諸如(但不限於) 啶基，且亦包括具有鍵結至環成員中之一者之取代基的雜環基，該等取代基包括但不限於烷基、鹵基、胺基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫基或烷氧基。本文所定義之雜環基可為雜芳基或包括至少一個環雜原子之部分或完全飽和環狀基團。雜環基包括但不限於吡咯啶基、呋喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、哌啶基、哌 基、 啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、 唑基、異 唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異 唑並吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹 啉基及喹唑啉基。
在一個實施例中，雜環基包括雜芳基。
「雜芳基」係指含有5個或更多個環成員之芳族環部分，其中一個或多個環成員為雜原子，諸如(但不限於) N、O及S。雜芳基包括但不限於諸如以下之基團：吡咯基、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基、嗒 基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)、吡 基、嘧啶基、噻吩基、三唑基、四唑基、三 基、噻唑基、噻吩基、 唑基、異 唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異 唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹 啉基及喹唑啉基。術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(heteroaryl group)」包括稠環化合物，諸如其中至少一個環但不一定所有環為芳族的，包括四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基及2,3-二氫吲哚基。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為碳環或雜環。
在一個實施例中，R 1為雜環。在一個實施例中，R 1為雜環烷基。在一個實施例中，R 1為氮丙啶基(aziridinyl)、氧雜環丙烷基(oziranyl)、硫雜環丙烷基(thiranyl)、吖呾基(azetidinyl)、1,2-二氫氮唉基(azotyl)、氧呾基(oxetanyl)、2 H-氧唉基(oxetyl)、硫雜環丁烷基(thietanyl)、2 H-硫唉基(thietyl)、吡咯啶基、4,5-二氫-1 H-咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌 基、2 H-哌喃基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、四氫-2 H-哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、 啉基、硫雜環己烷基(thianyl)、1,4-二硫雜環己烷基、2 H-硫代哌喃基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,4-二氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)或硫雜環庚烷基(thiepanyl)。在一個實施例中，R 1為四氫-2 H-哌喃基。
在一個實施例中，R 1為雜芳基。在一個實施例中，R 1為吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、 唑基、異 唑基、1,2,3- 二唑基、1,3,4- 二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,3,4- 三唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3,4-噻三唑基、吡啶基、吡 基、嘧啶基、嗒 基、1,3,5-三 基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、吡咯并[2,3- c]吡啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、5 H-吡咯并[3,2- d]嘧啶基、7 H-嘌呤基、吲哚 基、吡咯并[1,2- a]嘧啶基、吡咯并[1,2- a]吡 基、吡咯并[1,2- c]嘧啶基、吡咯并[1,2- b]嗒 基、咪唑并[4,5- b]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、咪唑并[1,5- b]嗒 基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,2- b]嗒 基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]吡 基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5- a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、 啉基、喹唑啉基、喹 啉基、呔 基、吡啶并[2,3- b]吡 基、喋啶基(pteri dinyl)、吡啶并[3,4- d]嗒 基、1,5- 啶基、1,8- 啶基、9 H-咔唑基、苯并 唑基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基或二苯并噻吩基。在一個實施例中，R 1為吡啶基、呋喃基、噻唑基、吡唑基或吲哚基。
在一個實施例中，R 1為碳環。在另一實施例中，R 1為環烷基。在一個實施例中，R 1為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一個實施例中，R 1為環己基。在另一實施例中，R 1為芳基。在一個實施例中，R 1為萘基、四氫萘基或苯基。
在一個實施例中，R 1為C 1-6烷基。
在一個實施例中，提供一種具有式(II)結構之化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中： L 1為-(CR′R′′) q−、-(CR′R′′) u−CR′=CR′−(CR′R′′) v−、-(CR′R′′) u−C≡C−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−O−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−NR′−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−C(O)−(CR′R′′) v−； L 2為-(CR aR b) w−； R 2為碳環或雜環，其中R 2經-(R 6) p取代； R 3為H或C 1-6烷基，或R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成環； R 4在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 5在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−S(O) 2−R 7、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、碳環或雜環； R 6在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−SR 7、−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7、−S(O) 2−R 7、−C 1-6烷基−R 7、C 1-6鹵烷基、經−(R 7) x取代之碳環，或經−(R 7) x取代之雜環； R 7在各次出現時獨立地為H、−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NC(O)OR 8、−C 1-6烷基−R 8、C 1-6鹵烷基、經-(R 8) y取代之碳環，或經-(R 8) y取代之雜環； R 8在各次出現時獨立地為H、−OR、−NR 2、−C 1-6烷基−R、經-(R) z取代之碳環，或經-(R) z取代之雜環； R′及R′′在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基或C 1-6烯基，或獨立地在R′及R′′連接至相同碳原子的各次出現時，R′及R′′與其所連接之碳一起形成環烷基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基或C 1-6烷基，或獨立地在R a及R b連接至相同碳原子的各次出現時，R a及R b與其所連接之碳一起形成環烷基； R在各次出現時獨立地為H、鹵基、−CN、−OH、−NH 2或C 1-6烷基； m為0至5； n為0至5； p為0至5； q為1至3； u在各次出現時獨立地為0至3； v在各次出現時獨立地為0至3； w為0至3； x為0至3； y為0至3；且 z為0至3； 其中當L 1為−C(R′R′′) q−時，R 2為碳環或雜環。
在一個實施例中，提供一種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為碳環或雜環。
在一個實施例中，R 2為雜環。在另一實施例中，R 2為雜環烷基。在一個實施例中，R 2為氮丙啶基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、吖呾基、1,2-二氫氮唉基、氧呾基、2 H-氧唉基、硫雜環丁烷基、2 H-硫唉基、吡咯啶基、4,5-二氫-1 H-咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、哌啶基、哌 基、2 H-哌喃基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、四氫-2 H-哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、 啉基、硫雜環己烷基、1,4-二硫雜環己烷基、2 H-硫代哌喃基、氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基(dioxinyl)、二氫苯并呋喃基、或苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基(dioxolyl)。在一個實施例中，R 2為四氫呋喃基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基或二氫苯并呋喃基。
在另一實施例中，R 2為雜芳基。在一個實施例中，R 2為吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、 唑基、異 唑基、1,2,3- 二唑基、1,3,4- 二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,3,4- 三唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3,4-噻三唑基、吡啶基、吡 基、嘧啶基、嗒 基、1,3,5-三 基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、吡咯并[2,3- c]吡啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、5 H-吡咯并[3,2- d]嘧啶基、7 H-嘌呤基、吲哚 基、吡咯并[1,2- a]嘧啶基、吡咯并[1,2- a]吡 基、吡咯并[1,2- c]嘧啶基、吡咯并[1,2- b]嗒 基、咪唑并[4,5- b]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、咪唑并[1,5- b]嗒 基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,2- b]嗒 基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]吡 基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5- a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、 啉基、喹唑啉基、喹 啉基、呔 基、吡啶并[2,3- b]吡 基、喋啶基、吡啶并[3,4- d]嗒 基、1,5- 啶基、1,8- 啶基、9 H-咔唑基、苯并 唑基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基或二苯并噻吩基。在一個實施例中，R 2為吡啶基、嘧啶基、 唑基、異噻唑基、噻唑基、異喹啉基、吲哚基、苯并[d] 唑基、喹啉基、吡 基或吲唑基。在一個實施例中，R 2為吡啶基。
在一個實施例中，R 2為碳環。在另一實施例中，R 2為環烷基。在一個實施例中，R 2為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在另一實施例中，R 2為芳基。在一個實施例中，R 2為萘基或苯基。
在一個實施例中，提供一種具有式(III)結構之化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中： L 1為-(CR′R′′) q−、-(CR′R′′) u−CR′=CR′−(CR′R′′) v−、-(CR′R′′) u−C≡C−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−O−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−NR′−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−C(O)−(CR′R′′) v−； L 2為-(CR aR b) w−； Q 1、Q 2及Q 3在各次出現時獨立地為CR 6或N； R 3為H或C 1-6烷基，或R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成環； R 4在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 5在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−S(O) 2−R 7、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、碳環或雜環； R 6在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−SR 7、−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7、−S(O) 2−R 7、−C 1-6烷基−R 7、C 1-6鹵烷基、經−(R 7) x取代之碳環，或經−(R 7) x取代之雜環； R 7在各次出現時獨立地為H、−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NC(O)OR 8、−C 1-6烷基−R 8、C 1-6鹵烷基、經-(R 8) y取代之碳環，或經-(R 8) y取代之雜環； R 8在各次出現時獨立地為H、−OR、−NR 2、−C 1-6烷基−R、經-(R) z取代之碳環，或經-(R) z取代之雜環； R′及R′′在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基或C 1-6烯基，或獨立地在R′及R′′連接至相同碳原子的各次出現時，R′及R′′與其所連接之碳一起形成環烷基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基或C 1-6烷基，或獨立地在R a及R b連接至相同碳原子的各次出現時，R a及R b與其所連接之碳一起形成環烷基； R在各次出現時獨立地為H、鹵基、−CN、−OH、−NH 2或C 1-6烷基； m為0至5； n為0至5； p為0至5； q為1至3； u在各次出現時獨立地為0至3； v在各次出現時獨立地為0至3； w為0至3； x為0至3； y為0至3；且 z為0至3。
在一個實施例中，提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 1、Q 2及Q 3各自為CR 6。在另一實施例中，提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 1為N且Q 2及Q 3各自為CR 6。在另一實施例中，提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 2為N且Q 1及Q 3各自為CR 6。在另一實施例中，提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 3為N且Q 1及Q 2各自為CR 6。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中w為0。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中w為1。在另一實施例中，R a為H。在另一實施例中，R a為C 1-6烷基。在另一實施例中，R a為甲基。在一個實施例中，R b為H。在一個實施例中，R b為C 1-6烷基。在另一實施例中，R b為甲基。在一個實施例中，R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環烷基。在一個實施例中，R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中w為2或3。在另一實施例中，至少一個R a為H。在另一實施例中，至少一個R a為C 1-6烷基。在另一實施例中，至少一個R a為甲基。在一個實施例中，至少一個R b為H。在一個實施例中，至少一個R b為C 1-6烷基。在另一實施例中，至少一個R b為甲基。在一個實施例中，至少一個R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環烷基。在另一實施例中，至少一個R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為-(CR′R′′) q−。在一個實施例中，q為1。在另一實施例中，q為2。在一個實施例中，各R′為H。在另一實施例中，至少一個R′為C 1-6烷基。在一個實施例中，至少一個R′為甲基。在一個實施例中，各R′′為H。在另一實施例中，至少一個R′′為C 1-6烷基。在一個實施例中，至少一個R′′為甲基。在另一實施例中，至少一個R′′為C 1-6烯基。在一個實施例中，至少一個R′′為乙烯基。在另一實施例中，連接至相同碳原子之R′及R′′在至少一次出現時與其所連接之碳一起形成環烷基。在一個實施例中，連接至相同碳原子之R′及R′′在至少一次出現時與其所連接之碳一起形成環丙基或環丁基。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−CR′=CR′−(CR′R′′) v−。在一個實施例中，L 1為−CR′=CR′−。在一個實施例中，各R′為H。在另一實施例中，至少一個R′為C 1-6烷基。在一個實施例中，至少一個R′為甲基。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−C≡C−(CR′R′′) v−。在一個實施例中，L 1為−C≡C−。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−O−(CR′R′′) v−。在一個實施例中，u為0。在另一實施例中，u為1。在一個實施例中，v為0。在另一實施例中，v為1。在一個實施例中，L 1為−O−。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−NR′−(CR′R′′) v−。在一個實施例中，u為0。在另一實施例中，u為1。在一個實施例中，v為0。在另一實施例中，v為1。在一個實施例中，L 1為−NR′−。在一個實施例中，R′為H。在另一實施例中，R′為C 1-6烷基。在一個實施例中，R′為甲基、乙基或丙基。
在一個實施例中，提供式(I)、(II)或(III)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−C(O)−(CR′R′′) v−。在一個實施例中，u為0。在另一實施例中，u為1。在一個實施例中，v為0。在另一實施例中，v為1。在一個實施例中，L 1為−C(O)−。
在一個實施例中，提供一種具有式(III-A)或式(III-B)之結構的化合物：
(III-A) (III-B)
或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中： Q 1、Q 2及Q 3在各次出現時獨立地為CR 6或N； R 3為H或C 1-6烷基； R 4在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 5在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−S(O) 2−R 7、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、碳環或雜環； R 6在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−SR 7、−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7、−S(O) 2−R 7、−C 1-6烷基−R 7、C 1-6鹵烷基、經−(R 7) x取代之碳環，或經−(R 7) x取代之雜環； R 7在各次出現時獨立地為H、−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NRC(O)OR 8、−C 1-6烷基−R 8、C 1-6鹵烷基、經-(R 8) y取代之碳環，或經-(R 8) y取代之雜環； R 8在各次出現時獨立地為H、−OR、−NR 2、−C 1-6烷基−R、經-(R) z取代之碳環，或經-(R) z取代之雜環； R′及R′′在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基或C 1-6烯基，或獨立地在R′及R′′連接至相同碳原子的各次出現時，R′及R′′與其所連接之碳一起形成環烷基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基或C 1-6烷基，或獨立地在R a及R b連接至相同碳原子的各次出現時，R a及R b與其所連接之碳一起形成環烷基； R在各次出現時獨立地為H、鹵基、−CN、−OH、−NH 2或C 1-6烷基； m為0至5； n為0至5； p為0至5； x為0至3； y為0至3；且 z為0至3。
在一個實施例中，提供具有式(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 1、Q 2及Q 3各自為CR 6。在另一實施例中，Q 1為N且Q 2及Q 3各自為CR 6。在另一實施例中，Q 2為N且Q 1及Q 3各自為CR 6。在另一實施例中，Q 3為N且Q 1及Q 2各自為CR 6。
在一個實施例中，提供具有式(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a為H。在另一實施例中，R a為C 1-6烷基。在一個實施例中，R a為甲基。
在一個實施例中，提供具有式(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R b為H。在另一實施例中，R b為C 1-6烷基。在一個實施例中，R b為甲基。
在一個實施例中，提供具有式(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環烷基。在一個實施例中，R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中m為0。在另一實施例中，m為1或2。在另一實施例中，m為1。在另一實施例中，m為2。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 4為C 1-6烷基。在一個實施例中，至少一個R 4為甲基。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為鹵基。在一個實施例中，至少一個R 4為Cl或F。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為−CN。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為C 1-6烷氧基。在一個實施例中，至少一個R 4為−OCH 3。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中n為0。在另一實施例中，n為1、2或3。在一個實施例中，n為1。在一個實施例中，n為2。在一個實施例中，n為3。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為C 1-6烷基。在一個實施例中，至少一個R 5為甲基、乙基、丙基或丁基。在一個實施例中，至少一個R 5為甲基。在一個實施例中，至少一個R 5為乙基。在一個實施例中，至少一個R 5為丙基。在一個實施例中，至少一個R 5為丁基。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為鹵基。在一個實施例中，至少一個R 5為Cl或F。在一個實施例中，至少一個R 5為Cl。在另一實施例中，至少一個R 5為F。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為−CN。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為C 1-6烷氧基。在一個實施例中，至少一個R 5為甲氧基。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為碳環。在一個實施例中，至少一個R 5為苯基。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中p為0。在另一實施例中，p為1、2或3。在一個實施例中，p為1。在一個實施例中，p為2。在一個實施例中，p為3。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為鹵基。在一個實施例中，至少一個R 6為Cl或F。在一個實施例中，至少一個R 6為Cl。在另一實施例中，至少一個R 6為F。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−CN。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−OR 7。在一個實施例中，至少一個R 7為H、−C 1-6烷基−R 8或C 1-6鹵烷基。在一個實施例中，至少一個R 7為H。在一個實施例中，至少一個R 7為−C 1-6烷基−R 8。在一個實施例中，至少一個R 8為H、−C 1-6烷基−R 8或碳環。在一個實施例中，至少一個R 7為C 1-6鹵烷基。在一個實施例中，至少一個R 6為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−N(R 7) 2。在一個實施例中，至少一個R 7為H或−C 1-6烷基−R 8。在一個實施例中，至少一個R 8為H、−C 1-6烷基−R 8或碳環。在一個實施例中，至少一個R 6為： 、 或 。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−SR 7或−S(O) 2R 7。在一個實施例中，至少一個R 7為−N(R 8) 2、−C 1-6烷基−R 8或經-(R 8) y取代之碳環。在一個實施例中，至少一個R 8為H、−C 1-6烷基−R 8或碳環。在一個實施例中，至少一個R 6為： 、 或 。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7或−C(O)N(R 8) 2。在一個實施例中，至少一個R 7為H或−C 1-6烷基−R 8。在一個實施例中，至少一個R 8為H、−C 1-6烷基−R 8或碳環。在一個實施例中，至少一個R 8為H、−C 1-6烷基−R 8或碳環。在一個實施例中，至少一個R 6為： 、 、 、 、 或 。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−C 1-6烷基−R 7。在一個實施例中，R 7為H。在一個實施例中，至少一個R 6為甲基、乙基、丙基或丁基。在另一實施例中，R 7為−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NHC(O)OR 8或經-(R 8) y取代之雜環。在一個實施例中，至少一個R 8為H、−C 1-6烷基−R 8或碳環。在一個實施例中，至少一個R 6為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−C 1-6鹵烷基。在一個實施例中，至少一個R 6為−CHF 2或−CF 3。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為經−(R 7) x取代之碳環。在一個實施例中，至少一個R 6為經−(R 7) x取代之苯基。在一個實施例中，x為0。在另一實施例中，x為1、2或3。在一個實施例中，x為1。在一個實施例中，x為2。在一個實施例中，x為3。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為經−(R 7) x取代之雜環。在一個實施例中，至少一個R 6為經−(R 7) x取代之吡唑基、噻吩基或四唑基。在一個實施例中，x為0。在另一實施例中，x為1、2或3。在一個實施例中，x為1。在一個實施例中，x為2。在一個實施例中，x為3。在一個實施例中，至少一個R 6為吡唑基、噻吩基或四唑基。
在一個實施例中，提供具有式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成環。在一個實施例中，R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成與R 2稠合之6員環。
在一個實施例中，提供一種具有式(III-C)、或式(III-D)、式(III-E)、或式(III-F)之結構的化合物：
(III-C) (III-D)
(III-E) (III-F)
或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R'、R"、R a、R b、R 3、R 4、R 5、R 6、Q 1、Q 2、Q 3、n、m及p如上文在式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)之上下文中所定義。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R''為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為烷基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為甲基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R''為烷基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R''為甲基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'及R''為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為烷基且R''為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為甲基且R''為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H且R''為烷基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H且R''為甲基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R a為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R a為烷基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R a為甲基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R b為烷基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R b為甲基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R a及R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R a為烷基且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R a為甲基且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R a為H且R b為烷基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R a為H且R b為甲基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H，R''為H，R a為H且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為烷基，R''為H，R a為H且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為甲基，R''為H，R a為H且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H，R''為烷基，R a為H且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H，R''為甲基，R a為H且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H，R''為H，R a為烷基且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H，R''為H，R a為甲基且R b為H。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H，R''為H，R a為H且R b為烷基。
在式(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之另一實施例中，R'為H，R''為H，R a為H且R b為甲基。
在適當時，式(I)以及式(II)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)及(III-F)之代表性化合物包括具有下表1及實例1至20中所列出之彼等之結構的化合物，以及其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、互變異構物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽。為此目的，代表性化合物在本文中藉由其各別「化合物編號(Compound Number)」加以標識，其有時縮寫為「化合物編號(Compound No.)」、「化合物編號(Cmpd. No.)」、「化合物編號(Cpd. No.)」或「編號(No.)」。 表1
化合物編號 結構 名稱
1-1 5-(2-氯苯氧基)-6,8-二氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-2 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-3 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((3-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-4 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-6-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-5 5-(2-氯苯氧基)-6,7-二氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-6 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-6,7-二氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-7 5-(2-氯苯氧基)-6,7-二氟-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-8 2-((6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代(oxido)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)氧基)苯甲腈
1-9 5-(2,6-二氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-10 5-(2,3-二氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-11 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-12 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((4-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-13 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(對甲苯胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-14 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-15 6-氟-5-(2-氟苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-16 5-(2,4-二氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-17 5-(2-氯-6-氟苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-18 5-(2-氯-4-氟苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-19 5-(2-氯-3-氟苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-20 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-21 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-22 5-(2-氯苯氧基)-6,7-二氟-3-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-23 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,5-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-24 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-25 3-((3-氯-2-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-26 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-27 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-28 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-29 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-30 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-31 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-32 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-33 5-(2,6-二氟苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-34 5-((2-氯萘-1-基)氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-35 5-([1,1'-聯苯]-2-基氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-36 5-(2-(三級丁基)-6-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-37 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-羥基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-38 5-(2,5-二氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-39 5-(2,4-二氟苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-40 5-(2,3-二氟苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-41 8-氯-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-42 6-氯-5-(2-氯苯氧基)-8-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-43 6-氯-5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-44 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((苯基甲基-d2)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-45 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-8-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-46 6-氯-5-(2-氯苯氧基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-47 7-氯-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-48 6-氯-5-(2-氯苯氧基)-7-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-49 3-(苯甲基胺基)-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-50 6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-51 6-氯-5-(2-氯-3-氟苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-52 5-(2-氯苯氧基)-3-(5,8-二氫-1,7- 啶-7(6H)-基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-53 5-(2-氯苯氧基)-3-(甲胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-54 5-(2-氯苯氧基)-3-(乙胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-55 5-(2-氯苯氧基)-3-(丙胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-56 5-(2-氯苯氧基)-3-(二甲胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-57 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-58 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-59 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-60 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-61 3-((2-氯-3-甲基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-62 5-(2-氯苯氧基)-3-((吡啶-2-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-63 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-64 3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯氧基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-65 3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯氧基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-66 3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯氧基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-67 3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(鄰甲苯基氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-68 5-(2-氯苯氧基)-3-(吡啶-2-基胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-69 5-(2-氯苯氧基)-3-((6-氟吡啶-2-基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-70 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-71 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,6-二氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-72 3-(苯甲基胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-73 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-74 2-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)菸鹼腈
1-75 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-76 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-4-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-77 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-氟吡啶-2-基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-78 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-79 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,5-二氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-80 5-(2-氯苯氧基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-81 5-(2-氯苯氧基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-82 5-(2-氯苯氧基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-83 5-(2-氯苯氧基)-3-(( 唑-2-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-84 5-(2-氯苯氧基)-3-((異噻唑-3-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-85 5-(2-氯苯氧基)-3-(環丙基胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-86 5-(2-氯苯氧基)-3-((環丙基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-87 5-(2-氯苯氧基)-3-((環丁基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-88 5-(2-氯苯氧基)-3-(苯基胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-89 5-(4-氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-90 3-((2-氯-3-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-91 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-92 3-((2-氯苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-93 5-(2-氯苯氧基)-3-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-94 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-95 5-(2-氯苯氧基)-3-(((5-氟嘧啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-96 5-(2-氯苯氧基)-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-97 3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-98 5-(3-氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-99 4-((3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)氧基)苯甲腈
1-100 3-((3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)氧基)苯甲腈
1-101 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-102 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-103 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-104 5-(2-氯苯氧基)-3-(對甲苯胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-105 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,4-二甲基苯基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-106 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-乙基苯基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-107 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-苯基丙-2-基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-108 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-109 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-氟苯基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-110 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-111 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-112 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-(二氟甲氧基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-113 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-114 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(2,2-二氟乙氧基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-115 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-(三氟甲氧基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-116 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-117 3-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲腈
1-118 4-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲腈
1-119 3-((3-氯苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-120 3-((4-氯苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-121 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,6-二氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-122 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-(甲胺基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-123 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(二甲胺基)苯基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-124 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(甲胺基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-125 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-(二甲胺基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-126 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(二甲胺基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-127 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-128 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-129 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-130 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-乙氧基苯基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-131 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-異丙氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-132 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-異丙氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-133 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-乙氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-134 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-135 5-(2-氯苯氧基)-3-((1-苯基環丁基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-136 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-137 2-((3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)氧基)苯甲腈
1-138 5-(2-氟苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-139 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氯吡啶-4-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-140 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-141 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-142 5-(2-氯苯氧基)-3-(((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-143 5-(2-氯苯氧基)-3-(((4-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-144 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-145 5-(2-氯苯氧基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-146 5-(2-氯苯氧基)-3-(((6-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-147 5-(2-氯苯氧基)-3-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-148 5-(2-氯苯氧基)-3-(((5-羥基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-149 5-(2-氯苯氧基)-3-(((6-羥基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-150 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-151 (外消旋) 5-(2-氯苯氧基)-3-((1-苯基乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-151 ( R)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-苯基乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-152 ( S)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-苯基乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-153 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-苯基丙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-154 5-(2-氯苯氧基)-3-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-155 5-(2-氯苯氧基)-3-(((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-156 5-(2-氯苯氧基)-3-((異喹啉-3-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-157 5-(2-氯苯氧基)-3-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-158 3-(([1,1'-聯苯]-4-基甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-159 5-(2-氯苯氧基)-3-((3,5-二甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-160 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-161 3-((5-氯-2-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-162 3-((2-(1H-吡唑-1-基)苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-163 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-甲基吡啶-4-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-164 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-165 3-((2-氯-6-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-166 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-167 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-異丙基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-168 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-169 3-((2-胺基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-170 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-171 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(N- 啉基甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-172 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,3-二氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-173 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-氟-6-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-174 5-(2-氯苯氧基)-3-((萘-2-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-175 4-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲酸
1-176 5-(2-氯苯氧基)-3-((3,4-二氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-177 (4-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
1-178 3-((苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-179 5-(2-氯苯氧基)-3-((萘-1-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-180 3-((3-(胺甲基)苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-181 4-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
1-182 2-(4-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯基)乙酸
1-183 3-(((1H-吲哚-7-基)甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-184 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-羥基-4-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-185 5-(2-氯苯氧基)-3-(((5-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-186 6-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
1-187 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-188 3-((3-氯-2-甲基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-189 3-((3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-190 5-(2-氯苯氧基)-3-((3,4-二氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-191 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-192 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-乙氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-193 5-(2-氯苯氧基)-3-((3,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-194 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-((2-(羥甲基)苯基)硫基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-195 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-氟-2-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-196 (3-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
1-197 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(羥甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-198 3-((苯并[ d] 唑-5-基甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-199 3-((2-氯-6-甲基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-200 3-((2-氯-4-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-201 3-((2-氯-4-甲基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-202 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-氟-4-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-203 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-204 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,4-二甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-205 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-206 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-207 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-208 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-羥基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-209 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-羥基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-210 5-(2-氯苯氧基)-3-((喹啉-2-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-211 3-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲酸
1-212 3-((3-氯-2-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-213 5-(2-氯苯氧基)-3-((5-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-214 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-氟-4-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-215 N-(3-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺
1-216 N-(3-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯基)乙醯胺
1-217 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-(N- 啉基甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-218 3-((4-(三級丁基)苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-219 3-((3-胺基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-220 3-((4-丁基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-221 4-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯磺醯胺
1-222 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-223 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-224 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-225 3-((3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-226 3-((2-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-227 3-((2-氯-4,5-二氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-228 3-((4-氯-2,6-二氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-229 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-丙氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-230 3-((4-胺基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-231 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-232 (4-(((5-(2-氯苯氧基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸苯甲酯
1-233 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-(噻吩-2-基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-234 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-羥基吡 -2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-235 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2,2-二氟苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-236 (外消旋) 5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2,2-二氟苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-236 ( R)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2,2-二氟苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-237 ( S)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2,2-二氟苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-238 3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-239 3-((2-(胺甲基)苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-240 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-甲氧基萘-1-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-241 3-((3-(2H-四唑-5-基)苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-242 5-(2-氯苯氧基)-3-(((4-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-243 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2,2-二甲基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-244 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-245 5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-羥基吡啶-4-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-246 5-(2-氯苯氧基)-3-((1-苯基環丙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-247 5-(2-氯苯氧基)-3-((3,4-二羥基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-248 3-(((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-249 3-(((3-(三級丁氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-250 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-251 5-(2-氯苯氧基)-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-252 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟環丁基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-253 5-(2-氯苯氧基)-3-((3,4-二甲基苯基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-254 5-(2-氯苯氧基)-3-((2,4-二氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-255 5-(2-氯苯氧基)-3-(((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-256 5-(2-氯苯氧基)-3-((苯基甲基-d2)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-257 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-259 (外消旋) 5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-259 ( R)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-260 ( S)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-261 5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-261 (R) (R)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-261 (S) (S)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-262 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-263 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-264 5-(2-氯苯氧基)-7-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-265 5-(2-氯苯氧基)-7-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-266 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-7-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-267 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-7-甲氧基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-268 3-(((5-(2-氯苯氧基)-7-甲基-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲腈
1-269 5-(2-氯苯氧基)-3-((3-甲氧基苯甲基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-270 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-271 5-(2-氯苯氧基)-7-甲基-3-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-272 5-(2-氯苯氧基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-273 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-274 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-275 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-276 (外消旋) 5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-276 ( R)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-276 (S) ( S)-5-(2-氯苯氧基)-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-7-甲基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-277 (外消旋) 5-(2-氯苯氧基)-7-甲基-3-((1-苯基乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-277 ( R)-5-(2-氯苯氧基)-7-甲基-3-((1-苯基乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-277 (S) ( S)-5-(2-氯苯氧基)-7-甲基-3-((1-苯基乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
1-279 3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -7-甲腈1,1-二氧化物
1-280 7-甲基-5-(2-氯苯氧基)-3-(((2-二甲胺基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-1 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-2 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-3 (外消旋) 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-3 ( R)-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-3 (S) ( S)-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((1-(2-氟苯基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-4 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-5 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((2-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-6 5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-((萘-1-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-7 6-氟-5-(4-氟苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-8 6-氟-5-(3-氟苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-9 5-(4-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-10 5-(3-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-11 6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(4-甲氧基苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
2-12 4-((6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)氧基)苯甲腈
2-13 3-((6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)氧基)苯甲腈
2-14 3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氯苯氧基)-8-氟-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -6-甲腈1,1-二氧化物
2-15 3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯氧基)-8-氰基-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -6-甲腈1,1-二氧化物
3-1 3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯氧基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -6-甲腈1,1-二氧化物
3-2 5-(2-氯苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -6-甲腈1,1-二氧化物
4-1 5-(2-氯苯甲基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-2 5-(2-氯苯甲基)-6-氟-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-3 3-((3-氯-2-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯甲基)-6-氟-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-4 5-(2-氯苯甲基)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-5 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-6 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-7 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-(((2-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-8 5-(2-氯苯甲基)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6,7-二氟-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-9 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-10 5-(2-氯苯甲基)-3-((2,5-二氟苯甲基)胺基)-6,7-二氟-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-11 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-12 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-13 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-((4-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-14 3-((3-氯-2-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-15 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-((4-異丙基苯基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-16 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-17 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-18 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-(((3-羥基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-19 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-((4-氟苯基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
4-20 5-(2-氯苯甲基)-6,7-二氟-3-((萘-1-基甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
5-1 5-(2,6-二甲基苯甲基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-1 6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯乙基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-2 5-(2-氯苯甲基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-3 5-苯甲基-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-4 3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-苯乙基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-5 5-(2,6-二氯苯甲基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-6 5-(2-氟苯甲基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-7 3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(2-甲基苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-8 5-(3-氟苯甲基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-9 3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(3-甲氧基苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-10 3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(3-甲基苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-11 5-(3-氯苯甲基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-12 3-((3-((2-氟苯甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)甲基)苯甲腈
6-13 5-(4-氯苯甲基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-14 5-(4-氟苯甲基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-15 3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-16 3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(4-甲基苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-17 5-(2,6-二甲基苯甲基)-3-((2-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-18 3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-苯乙基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
6-19 3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯基環丙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-1 5-(1-(2-氯-3-氟苯基)乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-1 (S) (S)-5-(1-(2-氯-3-氟苯基)乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-1 (R) (R)-5-(1-(2-氯-3-氟苯基)乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-2 5-(1-(2-氯-3-氟苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-2 (S) (S)-5-(1-(2-氯-3-氟苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-2 (R) (R)-5-(1-(2-氯-3-氟苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-3 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-3-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-3 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-3-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-3 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-3-基甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-4 3-(苯甲基胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-4 (S) (S)-3-(苯甲基胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-4 (R) (R)-3-(苯甲基胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-5 6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-5 (S) (S)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-5 (R) (R)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-6 3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-6 (S) (S)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-6 (R) (R)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-7 3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-7 (S) (S)-3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-7 (R) (R)-3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-8 3-((3,5-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-8 (S) (S)-3-((3,5-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-8 (R) (R)-3-((3,5-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-9 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-9 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-9 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-10 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-10 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-10 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-11 3-(苯甲基胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-11 (S) (S)-3-(苯甲基胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-11 (R) (R)-3-(苯甲基胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-12 6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-12 (S) (S)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-12 (R) (R)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-13 3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-13 (S) (S)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-13 (R) (R)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-14 3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-14 (S) (S)-3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-14 (R) (R)-3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-15 3-((3,5-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-15 (S) (S)-3-((3,5-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-15 (R) (R)-3-((3,5-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-16 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-16 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-16 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-17 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-17 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-17 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((吡啶-4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-18 3-((2,6-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-18 (S) (S)-3-((2,6-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-18 (R) (R)-3-((2,6-二氯苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-19 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((3-甲氧基苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-19 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((3-甲氧基苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-19 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((3-甲氧基苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-20 4-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲腈
7-20 (S) (S)-4-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲腈
7-20 (R) (R)-4-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲腈
7-21 4-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲醯胺
7-21 (S) (S)-4-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲醯胺
7-21 (R) (R)-4-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯甲醯胺
7-22 6-氟-3-((4-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-22 (S) (S)-6-氟-3-((4-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-22 (R) (R)-6-氟-3-((4-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-23 3-((4-(二甲胺基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-23 (S) (S)-3-((4-(二甲胺基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-23 (R) (R)-3-((4-(二甲胺基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-24 3-((2-(1H-吡唑-1-基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-24 (S) (S)-3-((2-(1H-吡唑-1-基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-24 (R) (R)-3-((2-(1H-吡唑-1-基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-25 N-(3-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯基)乙醯胺
7-25 (S) (S)-N-(3-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯基)乙醯胺
7-25 (R) (R)-N-(3-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)苯基)乙醯胺
7-26 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-26 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-26 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-27 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-27 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-27 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-28 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-28 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-28 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-29 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-29 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-29 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-30 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-5-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-30 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-5-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-30 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嘧啶-5-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-31 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((3-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-31 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((3-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-31 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((3-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-32 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嗒 -3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-32 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嗒 -3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-32 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嗒 -3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-33 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嗒 -4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-33 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嗒 -4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-33 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((嗒 -4-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-34 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((4-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-34 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((4-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-34 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((4-(甲磺醯基)苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-35 6-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
7-35 (S) (S)-6-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
7-35 (R) (R)-6-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
7-36 3-((4-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-36 (S) (S)-3-((4-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-36 (R) (R)-3-((4-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-37 N-(3-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺
7-37 (S) (S)-N-(3-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺
7-37 (R) (R)-N-(3-(((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺
7-38 N-環戊基-2-((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)乙醯胺
7-38 (S) (S)-N-環戊基-2-((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)乙醯胺
7-38 (R) (R)-N-環戊基-2-((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)乙醯胺
7-39 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((5-甲基呋喃-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-39 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((5-甲基呋喃-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-39 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((5-甲基呋喃-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-40 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-40 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-40 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((噻唑-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-41 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-41 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-41 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-42 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-42 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-42 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-43 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-43 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-43 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-44 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-44 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-44 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-45 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-45 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-45 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-46 3-((3-(2H-四唑-5-基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-46 (S) (S)-3-((3-(2H-四唑-5-基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-46 (R) (R)-3-((3-(2H-四唑-5-基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-47 2-((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)乙腈
7-47 (S) (S)-2-((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)乙腈
7-47 (R) (R)-2-((6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -3-基)胺基)乙腈
7-48 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-48 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-48 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-49 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((萘-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-49 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((萘-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-49 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((萘-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-50 3-((苯并[d] 唑-2-基甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-50 (S) (S)-3-((苯并[d] 唑-2-基甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-50 (R) (R)-3-((苯并[d] 唑-2-基甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-51 3-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-51 (S) (S)-3-((苯并[d] 唑-2-基甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-51 (R) (R)-3-((苯并[d] 唑-2-基甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-52 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-52 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-52 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-53 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-53 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-53 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-54 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((喹 啉-5-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-54 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((喹 啉-5-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-54 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((喹 啉-5-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-55 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-55 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-55 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-56 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-56 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-56 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-57 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((2-甲氧基萘-1-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-57 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((2-甲氧基萘-1-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-57 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((2-甲氧基萘-1-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-58 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((異喹啉-3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-58 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((異喹啉-3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
7-58 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((異喹啉-3-基甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-1 5-(1-(2-氯苯基)乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-1 (S) (S)-5-(1-(2-氯苯基)乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-1 (R) (R)-5-(1-(2-氯苯基)乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-2 6-氟-5-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-2 (S) (S)-6-氟-5-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-2 (R) (R)-6-氟-5-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-3 5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-3 (S) (S)-5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
8-3 (R) (R)-5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-1 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-1 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-1 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-2 3-((3-氯-2-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-2 (S) (S)-3-((3-氯-2-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-2 (R) (R)-3-((3-氯-2-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-3 3-((2,5-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-3 (S) (S)-3-((2,5-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-3 (R) (R)-3-((2,5-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-4 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-4 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-4 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-5 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-5 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-5 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-6 6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-6 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-6 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-7 6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-7 (S) (S)-6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
9-7 (R) (R)-6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-1 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-1A ( S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-1B ( R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-2 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-2A ( S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-2B ( R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-3 6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-3A ( S)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-3B ( R)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-4 6-氟-5-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-4A ( S)-6-氟-5-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-4B ( R)-6-氟-5-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-5 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-5A ( S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-5B ( R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-6 6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-6A ( S)-6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
10-6B ( R)-6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
11-1 5-(2-氯苯乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-1 5-(2-氯苯甲基)-3-((2-氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-2 5-(2-氯苯甲基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-3 5-(2-氯苯甲基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-4 3-((2-氯-4-氟苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-5 3-((2-氯-4-甲基苯甲基)胺基)-5-(2-氯苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-6 5-(2-氯苯甲基)-3-((2-氟-4-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-7 5-(2-氯苯甲基)-3-((4-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-8 5-(2-氯苯甲基)-3-((2,4-二甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-9 5-(2-氯苯甲基)-3-((4-氟-2-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-10 5-(2-氯苯甲基)-3-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-11 5-(2-氯苯甲基)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-12 5-(2-氯苯甲基)-3-((3,4-二氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-13 5-(2-氯苯甲基)-3-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-14 5-(2-氯苯甲基)-3-((3,4-二氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-15 5-(2-氯苯甲基)-3-((2-甲氧基-4-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-16 5-(2-氯苯甲基)-3-((3-氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-17 5-(2-氯苯甲基)-3-(((3-氯吡啶-4-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-18 5-(2-氯苯甲基)-3-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-19 5-(2-氯苯甲基)-3-((2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-20 5-(2-氯苯甲基)-3-((3-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-21 5-(2-氯苯甲基)-3-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-22 5-(2-氯苯甲基)-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-23 5-(2-氯苯甲基)-3-(((3-氟吡啶-4-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-24 5-(2-氯苯甲基)-3-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-25 5-(2-氯苯甲基)-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-26 5-(2-氯苯甲基)-3-(((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-27 5-(2-氯苯甲基)-3-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-28 5-(2-氯苯甲基)-3-(((2-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-29 5-(2-氯苯甲基)-3-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-30 5-(2-氯苯甲基)-3-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-31 5-(2-氯苯甲基)-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
12-32 5-(2-氯苯甲基)-3-(((4-氯吡啶-3-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
13-1 3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
13-2 5-(1-(2-氟苯基)乙烯基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
13-3 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙烯基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-1 (外消旋) 3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-1 ( E)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-1 (Z) ( Z)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-2 (外消旋) 6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-2 ( E)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-2 (Z) ( Z)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-3 (外消旋) 3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-3 ( E)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
14-3 (Z) ( Z)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
15-1 3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
16-1 (2-氯苯基)(3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮
16-2 (2-氯苯基)(3-((2-氟苯甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮
16-3 (2-氯苯基)(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮
16-4 (2-氯苯基)(1,1-二氧代-3-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮
16-5 (2-氯苯基)(3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮
16-6 (2-氯苯基)(6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮
17-1 5-((2-氯苯甲基)胺基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
18-1 6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯乙基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
19-1 6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(苯乙炔基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
20-1 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
20-1 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
20-1 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
21-1 5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
21-1 (S) (S)-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
21-1 (R) (R)-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-1 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯基乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-1 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯基乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-1 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯基乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-2 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(鄰甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-2 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(鄰甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-2 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(鄰甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-3 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-3 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-3 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-4 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(4-甲基戊-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-4 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(4-甲基戊-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-4 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(4-甲基戊-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-5 5-(1-環己基乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-5 (S) (S)-5-(1-環己基乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-5 (R) (R)-5-(1-環己基乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-6 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-6 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-6 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-7 6-氟-5-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-7 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-7 (R) (R)-6-氟-5-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-8 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(萘-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-8 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(萘-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-8 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(萘-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-9 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-9 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-9 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-10 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-10 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
23-10 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(5-甲基呋喃-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-11 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(噻唑-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-11 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(噻唑-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-11 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(噻唑-2-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-12 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(間甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-12 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(間甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-12 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(間甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-13 5-(1-(4-(二甲胺基)苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-13 (S) (S)-5-(1-(4-(二甲胺基)苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-13 (R) (R)-5-(1-(4-(二甲胺基)苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-14 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-14 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-14 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-15 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-苯氧基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-15 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-苯氧基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-15 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-苯氧基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-16 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-N- 啉基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-16 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-N- 啉基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-16 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-N- 啉基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-17 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-氟苯基)丙-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-17 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-氟苯基)丙-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-17 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-氟苯基)丙-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-18 5-(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-18 (S) (S)-5-(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-18 (R) (R)-5-(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-19 5-(1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-19 (S) (S)-5-(1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-19 (R) (R)-5-(1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-20 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-20 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-20 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-21 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-21 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-21 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-22 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(對甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-22 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(對甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-22 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(對甲苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-23 5-(1-(3-(二甲胺基)苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-23 (S) (S)-5-(1-(3-(二甲胺基)苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-23 (R) (R)-5-(1-(3-(二甲胺基)苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-24 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-24 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-24 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-25 5-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-25 (S) (S)-5-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-25 (R) (R)-5-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-26 6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-26 (S) (S)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-26 (R) (R)-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-27 2-氟-5-(1-(6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)乙基)苯甲腈
22-27 (S) (S)-2-氟-5-(1-(6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)乙基)苯甲腈
22-27 (R) (R)-2-氟-5-(1-(6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)乙基)苯甲腈
22-28 5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-28 (S) (S)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-28 (R) (R)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-29 5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-29 (S) (S)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
22-29 (R) (R)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
23-1 (外消旋) 5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d
23-1 (S)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d
23-1 (R) (R)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d
24-1 (外消旋) 6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-1 (R)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-1 (S) (S)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-2 (外消旋) 3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-2 (R)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-2 (S) (S)-3-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-3 (外消旋) 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-3 (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-3 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-4 (外消旋) 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-4 (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-4 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-5 (外消旋) 6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基-3-(((2-二甲胺基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-5 (R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基-3-(((2-二甲胺基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-5 (S) (S)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基-3-(((2-二甲胺基)乙基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-6 (外消旋) 3-((3-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-6 (R)-3-((3-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-6 (S) (S)-3-((3-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-7 (外消旋) 3-((2-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-7 (R)-3-((2-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-7 (S) (S)-3-((2-((二甲胺基)甲基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-8 (外消旋) 3-((4-(二甲胺基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-8 (R)-3-((4-(二甲胺基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
24-8 (S) (S)-3-((4-(二甲胺基)苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物
除非特定指示特定立體化學或異構形式，否則「異構物(Isomer)」在本文中用於涵蓋結構之所有對掌性、非鏡像異構或外消旋形式。此類化合物可在任何增濃程度下在自描繪顯而易見之任何或所有不對稱原子處增濃或解析光學異構物。外消旋及非鏡像異構混合物以及個別光學異構物可經合成以實質上不含其鏡像異構或非鏡像異構搭配物，且此等均在本揭示之某些實施例之範圍內。然而，當本文指示特定立體化學或異構形式時，除非特定地指示特定立體化學或異構形式已明確判定，否則特定形式意欲指示假定立體化學或異構形式。由存在對掌性中心引起之異構物包含不可重疊異構物對，其稱為「鏡像異構物」。純化合物之單一鏡像異構物為光學活性的(亦即，其可使平面偏振光之平面旋轉且指定為 R或 S)。該術語亦涵蓋由跨越雙鍵之取代模式產生之異構物，特定言之( E)-異構物及( Z)-異構物，或順式異構物及反式異構物。 E- Z組態描述具有兩個、三個或四個取代基之雙鍵中之絕對立體化學。遵循Cahn-Ingold-Prelog優先級規則(CIP規則)，指定雙鍵上之各取代基的優先級，且判定各碳上之兩個取代基中之較高者的位置。若兩個較高優先級基團位於雙鍵之同一側上(彼此為順式)，則鍵指定為 Z(「同側」，德語為「在一起」)。若兩個較高優先級基團位於雙鍵之相對側上(彼此為反式)，則鍵指定為 E(「異側」，德語為「相對」)。各異構物可單獨分離或以混合物形式存在。混合物可主要為一種異構物(例如99.9%、或99%、或90%)，主要為富含一種異構物或另一種異構物之其他異構物(例如80/20混合物、或40/60混合物)，或為大約相等的混合物。
「經分離之光學異構物」意謂已實質上自具有相同式之對應光學異構物純化之化合物。舉例而言，經分離之異構物可為至少約80%、至少80%或至少85%純。在其他實施例中，按重量計，經分離之異構物為至少90%純、或至少98%純、或至少99%純。
「實質上鏡像異構性或非鏡像異構性」純意謂一種鏡像異構物相對於另一種鏡像異構物或非鏡像異構物之鏡像異構或非鏡像異構富集的水平為至少約80%，且更特定言之超過80%、85%、90%、95%、98%、99%、99.5%或99.9%。
術語「外消旋物」及「外消旋混合物」係指兩種鏡像異構物之相等混合物。外消旋物標記為「(±)」，因為其不具光學活性(亦即，由於其組成性鏡像異構物彼此抵消而不會在任一方向上使平面偏振光旋轉)。
「水合物」為與水分子組合存在之化合物。組合可包括化學計算量之水(諸如單水合物或二水合物)，或可包括任意量之水。當該術語在本文中使用時，「水合物」係指固體形式；亦即，於水溶液中之化合物，雖然當該術語在本文中使用時，其可經水合，但不為水合物。
除了存在除水以外之溶劑之外，「溶劑合物」類似於水合物。舉例而言，甲醇或乙醇可形成「醇化物」，其可再次為化學計量或非化學計量的。當該術語在本文中使用時，「溶劑合物」係指固體形式；亦即，於溶劑溶液中之化合物，雖然當該術語在本文中使用時，其可經溶劑化，但不為溶劑合物。
「同位素」係指質子數相同但中子數不同之原子，且式(I)化合物之同位素包括其中一個或多個原子經該原子之同位素置換的任何此類化合物。舉例而言，碳12 (碳之最常見形式)具有六個質子及六個中子，而碳13具有六個質子及七個中子，且碳14具有六個質子及八個中子。氫具有兩種穩定同位素，氘(一個質子及一個中子)及氚(一個質子及兩個中子)。雖然氟具有若干同位素時，但氟19壽命最長。因此，具有式(I)結構之化合物之同位素包括但不限於式(I)化合物，其中一個或多個碳12原子經碳-13及/或碳-14原子置換，其中一個或多個氫原子經氘及/或氚置換，及/或其中一個或多個氟原子經氟-19置換。
在一個實施例中，提供表1之化合物或式(I)、(II)、(III)、(III-A)或(III-B)中之任一者之化合物的同位素。在一個實施例中，同位素包含至少一個氘原子。在另一實施例中，提供其中L 2為−CD 2−之同位素。在另一實施例中，提供其中至少一個R 4、R 5或R 6為D之同位素。
「鹽」一般係指與相對離子組合之呈離子形式之有機化合物，諸如羧酸或胺。舉例而言，在呈陰離子形式之酸與陽離子之間形成的鹽稱為「酸加成鹽」。相反地，在呈陽離子形式之鹼與陰離子之間形成的鹽稱為「鹼加成鹽」。
術語「醫藥學上可接受」係指已批准用於人類消費且一般無毒之藥劑。舉例而言，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒性無機或有機酸及/或鹼加成鹽(參見例如Lit等人, Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm., 33, 201-217, 1986) (以引用之方式併入本文中)。
本揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括例如金屬鹽，包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽亦包括由鹼性胺製成之有機鹽，該等鹼性胺諸如 N,N'二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺( N-甲基還原葡糖胺)及普魯卡因(procaine)。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸或由有機酸製備。無機酸之實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當的有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、芳族脂族、雜環、羧酸及磺酸類別的有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、馬尿酸、丙二酸、草酸、亞甲基雙羥萘酸(embonic) (雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸(panthothenic)、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己胺基磺酸、硬脂酸、褐藻酸、β羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。
儘管醫藥學上不可接受之鹽通常不適用作藥劑，但此類鹽可例如在合成本文所描述之化合物中(例如在其藉由再結晶純化中)適用作中間物。
在一些實施例中，化合物為醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為異構物。在一些實施例中，化合物為外消旋物。在一些實施例中，化合物為溶劑合物。在一些實施例中，化合物為水合物。在一些實施例中，化合物為同位素。 醫藥組合物
在某一實施例中，本文亦揭示包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、異構物、互變異構物、外消旋物或同位素的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。舉例而言，活性化合物將通常與載劑混合，或藉由載劑稀釋，或包封於可為呈安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。當活性化合物與載劑混合時，或當載劑充當稀釋劑時，其可為充當活性化合物之媒劑、賦形劑或介質之固體、半固體或液體材料。活性化合物可吸附於例如含於藥囊中之顆粒狀固體載體上。適合載劑之一些實例為水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸、或纖維素之低碳數烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯及二甘油酯、新戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素、及聚乙烯吡咯啶酮。類似地，載劑或稀釋劑可包括單獨或與蠟混合的此項技術中已知之任何持續釋放材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
如本文所用，術語「醫藥組合物(pharmaceutical composition)」係指含有與醫藥學上可接受之載劑一起調配的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同源物或鹽中之一者或多者的組合物，該組合物亦可包括其他添加劑，且藉由政府監管機構批准製造或出售作為用於治療哺乳動物之疾病的治療方案之一部分。醫藥組合物可經調配以例如用於以單位劑型(例如錠劑、膠囊、囊片、膠囊錠或糖漿)經口投與；用於局部投與(例如呈乳膏、凝膠、洗劑或軟膏形式)；用於靜脈內投與(例如呈不含微粒栓塞之無菌溶液及適用於靜脈內使用之溶劑系統形式)；或呈本文所描述之任何其他調配物形式。用於選擇及製備適合調配物之習知程序及成分描述於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編, Lippencott Williams & Wilkins (2005)及The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), 2013年出版中。
在其他實施例中，提供製備本文所描述之化合物之組合物的方法，其包括將本揭示之化合物與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑一起調配。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑適合於經口投與。在一些此類實施例中，該等方法可進一步包括將組合物調配成錠劑或膠囊之步驟。在其他實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑適合於非經腸投與。在一些此類實施例中，該等方法進一步包括冷凍乾燥組合物以形成凍乾製劑之步驟。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指除所揭示化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同源物或鹽以外(例如，能夠懸浮或溶解活性化合物之載劑)且具有在患者中無毒及非發炎性之特性的任何成分。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、塗層、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或塗層、調味劑、芳香劑、助滑劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑、或水合水。例示性賦形劑包括但不限於：丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(磷酸氫二鈣)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯普維酮(crospovidone)、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、普維酮(povidone)、預膠凝化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
可將調配物與不會有害地與活性化合物反應之助劑混合。此類添加劑可包括潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑及/或著色物質、防腐劑、甜味劑、或調味劑。必要時，組合物亦可經滅菌。
投與途徑可為將本揭示之活性化合物有效地輸送至適當或所需作用部位之任何途徑，諸如經口、經鼻、經肺、經頰、真皮下、真皮內、經皮、或非經腸(例如，經直腸)、貯存、皮下、靜脈內、尿道內、肌肉內、鼻內、眼用溶液、或軟膏，經口途徑較佳。
劑型可一天投與一次，或一天投與超過一次，諸如每日兩次或三次。替代地，若處方醫生發現可行，則劑型可以低於每天一次之頻率投與，諸如每隔一天一次或每週一次投與。給藥方案包括例如劑量調定至待治療之適應症所必需或適用之程度，因此允許患者身體適應治療及/或最小化或避免與治療相關之非所要副作用。其他劑型包括延遲或控制釋放形式。適合的給藥方案及/或形式包括例如以引用之方式併入本文中的Physicians' Desk Reference最新版中所闡述之彼等。 調節MRGPRX2活性及治療與MRGPRX2相關之疾病
在某些實施例中，本文描述用於調節至少一種Mas相關之G蛋白偶聯受體(MRGPR)之活性的方法，其包含使MRGPR與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、異構物、互變異構物、外消旋物、同位素或組合物接觸。在一些實施例中，MRGPR為MRGPRX2。在某些實施例中，揭示治療患有與MRGPRX2之活性相關之疾病或病症之個體的方法，該方法包含向有需要個體投與醫藥學上有效量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、異構物、互變異構物、外消旋物、同位素或組合物。
「調節」MRGPRX2意謂化合物以使得其充當受體之反向促效劑及/或充當受體之競爭性拮抗劑的方式與MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物相互作用。在一個實施例中，此類調節對其他MRGPR，諸如MRGPR X1、X3、X4及/或D具有部分或完全選擇性。
「MRGPR」係指Mas相關之G蛋白偶聯受體中之一者或多者，該等Mas相關之G蛋白偶聯受體為一組在極特殊組織(例如，在肥大細胞及背根節中)及障壁組織中表現有限之孤兒受體。在人類中表現之此類別中存在八種相關受體。其中，四個成員(MRGPRD、E、F及G)在哺乳動物中具有可容易鑑定的異種同源物。其他四種受體(MRGPR X1、X2、X3及X4)在非人類物種中不具有基於同源性之單一異種同源物。在嚙齒動物受體當中，小鼠mrgprb2及大鼠mrgprb3功能上對應於肥大細胞上之人類MRGPRX2。
「MRGPRX2」 (亦稱為「MRGX2」或「MGRG3」)係指MRGPR家族之成員，其在肥大細胞上表現且能夠回應於配位體結合介導IgE非依賴性活化(例如，肥大細胞脫粒)。例示性人類MRGPRX2胺基酸序列闡述於Uniprot Q96LB1中。
如本文所用，術語「投與(administering)」或「投與(administration)」係指藉由任何可接受之手段或途徑，包括(例如)藉由經口、非經腸(例如靜脈內)或局部投與向個體提供化合物、包含其之醫藥組合物。
如本文所用，術語「治療」係指改善疾病或病理性病狀之病徵或症狀的干預。如本文所用，關於疾病、病理性病狀或症狀之術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」亦指任何可觀測的有益治療作用。可例如藉由易感個體之疾病之臨床症狀之發作延遲、疾病之一些或所有臨床症狀之嚴重程度降低、疾病之進展較慢、疾病之復發次數減少、個體之整體健康或幸福改善，或藉由特定疾病所特有的此項技術中熟知之其他參數證明有益效果。防治性治療為出於降低出現病變之風險之目的，向未展現疾病之病徵或僅展現早期病徵之個體投與的治療。治療性治療為在已罹患疾病之病徵及症狀之後向個體投與之治療。該等術語涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病病況，且包括：(a)預防哺乳動物中出現該疾病病況，尤其在此類哺乳動物易患該疾病病況，但尚未診斷為患有該疾病病況時；(b)抑制疾病病況，亦即遏制其發展；及/或(c)緩解疾病病況，亦即使得疾病病況消退。
如本文所用，術語「個體(subject)」係指動物(例如哺乳動物，諸如人類、狗或馬)，且因此獸醫用途為本文中特定考慮之應用。根據本文所描述之方法治療之個體可為已診斷患有MRGPRX2依賴性病狀或MRGPRX2異種同源物依賴性病狀，諸如假過敏反應、瘙癢相關病狀、疼痛相關病狀、癌症相關病狀、發炎性或自體免疫病症的個體。可藉由此項技術中已知之任何方法或技術進行診斷。熟習此項技術者應理解，歸因於存在一個或多個與疾病或病狀相關之風險因素，根據本揭示治療之個體可經受標準測試或可在未檢查之情況下鑑定為處於風險下的個體。術語「患者」可與術語「個體」互換使用。個體可指成年或兒科個體。
聯邦食品、藥物及化妝品法案(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)將「兒科(pediatric)」定義為在其診斷或治療時年齡為21歲或更年輕之個體。兒科亞群之特徵進一步在於：(i)新生兒-自出生至生命之前28天；(ii)嬰兒-自29天至小於2歲；(iii)兒童- 2歲至小於12歲；及(iv)青少年-年齡為12至21歲。儘管有定義，但視易感患者群體及臨床試驗評估而定，經批准之監管標記可包括專門修改兒科群體，諸如多至22歲之兒科患者之範圍的措辭。
如本文所用，術語「有效量」係指足以在用該藥劑治療之個體中達成所需效果的一數量的指定藥劑。理想地，藥劑之有效量為足以抑制或治療疾病而不會在個體中產生實質性毒性的量。藥劑之有效量將視治療之個體、病痛之嚴重程度及醫藥組合物之投與方式而定。鑒於本揭示，熟習此項技術者應理解判定足以在個體中達成所需效果之所揭示化合物之有效量的方法。
如本文所用，術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「醫藥學有效量(pharmaceutically effective amount)」意欲包括單獨的本發明化合物之量，或本發明化合物與有效充當MRGPRX2之調節劑或有效治療或預防與MRGPRX2相關之疾病或病症之其他活性成分組合的量。
如本文所用，術語「接觸(contacting)」係指將所指示部分匯集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使MRGPRX2異種同源物與式(I)化合物「接觸」包括向具有MRGPRX2之個體(individual)或患者(諸如人類)投與本發明之化合物，以及例如將式(I)化合物引入至含有細胞或純化製劑之樣本中，該細胞或純化製劑含有MRGPRX2。
如本文所用，術語「細胞」意謂指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣本的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於生物體(諸如哺乳動物)中之細胞。
如本文所用，片語「MRGPRX2依賴性病狀」意謂藉由天然或合成配位體對MRGPRX2或其異種同源物之活化、過度敏化或去敏起始、介導、維持或增強病理性病狀的病狀。舉例而言，已知一些陽離子肽能藥物引起患者之假過敏反應，其中MRGPRX2對促分泌物、陽離子肽能藥物(包括艾替班特、亮丙瑞林(Leuprolide)或加尼瑞克(Ganirelix))、中性及陰離子肽能藥物(例如，艾塞那肽(Exenatide)、升糖素、利拉魯肽(Liraglutide)、恩夫韋地(Enfuvirtide)、甲磺酸黏菌素(Colistimethate))、非類固醇促效劑(阿曲庫銨、美維庫銨(mivacurium))、非類固醇拮抗劑藥物、神經肽及抗微生物肽敏感(或藉由其活化)。此外，過度表現MRGPRX2及/或過度活性MRGPRX2亦可使得肥大細胞更易於藉由內源性及/或外源性配位體活化。在不受理論約束之情況下，應理解，藉由調節MRGPRX2，可緩解假過敏反應、瘙癢、疼痛、發炎性或自體免疫病症。
在一些實施例中，MRGPRX2依賴性病狀為由MRGPRX2或其異種同源物之IgE非依賴性活化引起的病狀。MRGPRX2之IgE非依賴性活化能夠誘導肥大細胞脫粒。舉例而言，IgE非依賴性肥大細胞活化與慢性蕁麻疹及其他肥大細胞介導之病狀的一些病例相關，該等病例對目前抗IgE或抗組織胺療法沒有反應。因此，本揭示之化合物可用於治療由MRGPRX2之IgE非依賴性活化引起且將得益於調節MRGPRX2之MRGPRX2依賴性病狀。
在一些實施例中，MRGPRX2依賴性病狀為人類或其他哺乳動物中之瘙癢相關病狀、疼痛相關病狀、癌症相關病狀、假過敏反應、或自體免疫或發炎性病症。
如本文所用，片語「假過敏反應」係指IgE非依賴性過敏反應，其特徵在於組織胺釋放、發炎、氣道收縮或其任何組合。假過敏反應可為過敏性反應。假過敏反應可由一系列陽離子物質(統稱為鹼性促分泌物)引起，該等陽離子物質包括發炎性肽及與過敏型反應相關之藥物。因此，在一個實施例中，提供本發明之方法以治療假過敏反應，諸如由促分泌物、陽離子肽能藥物、陰離子肽能藥物、中性肽能藥物、非類固醇拮抗劑藥物、神經肽及抗微生物肽引起之假過敏反應。在一個實施例中，假過敏反應係由以下所引起：MCD肽、物質P、VIP、PACAP、強啡肽(dynorphin)、體抑素(somatostatin)、化合物48/80、皮質抑素-14、黃蜂毒素、槲皮素(Melettin)、組織蛋白酶抑制素(Cathelicidin)肽、環丙沙星、萬古黴素(Vancomycin)、亮丙瑞林(Leuprolide)、戈舍瑞林(Goserelin)、組胺瑞林(Histrelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、西曲瑞克(Cetrorelix)、加尼瑞克、地加瑞克(Degarelix)、奧曲肽(Octreotide)、蘭瑞肽(Lanreotide)、帕瑞肽(Pasireotide)、舍莫瑞林(Sermorelin)、替莫瑞林(Tesamorelin)、艾替班特、醋酸格拉替雷(Glatiramer Acetate)、特立帕肽(Teriparatide)、普蘭林肽(Pramlintide)、博萊黴素(Bleomycin)、艾塞那肽、升糖素、利拉魯肽、恩夫韋地、甲磺酸黏菌素、丁二醯膽鹼(Succinylcholine)、管箭毒素(Tubocurarine)、阿曲庫銨、美維庫銨及羅庫溴銨(Rocuronium)。
如本文所用，片語「瘙癢相關病狀」意謂與任何病狀相關之搔癢(包括急性及慢性搔癢)。瘙癢感可來源於例如周邊神經系統(例如，真皮或神經病變性瘙癢)或中樞神經系統(例如，神經病變性、神經性或精神性瘙癢)。因此，在一個實施例中，提供本發明之方法以治療瘙癢相關病狀，諸如痤瘡、過敏性瞼炎、過敏反應(anaphylaxis)、類過敏性藥物反應、過敏性休克、貧血、異位性皮膚炎、大皰性類天疱瘡、燒傷癒合、念珠菌病、水痘、膽汁鬱積性搔癢症、慢性瘙癢、慢性蕁麻疹、接觸性皮膚炎、皮膚澱粉樣變性、疱疹樣皮炎、糖尿病、藥物過敏、乾性皮膚、出汗障礙性皮膚炎(dyshidrotic dermatitis)、異位濕疹、晚期腎衰竭、嗜酸性球性筋膜炎、大皰性表皮鬆懈、紅癬、食物過敏、毛囊炎、真菌性皮膚感染、血液透析、痔瘡、疱疹、HIV感染、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、甲狀腺高能症、碘化對比染料過敏(iodinated contrast dye allergy)、缺鐵性貧血、腎病、白血病、卟啉症(porphyria)、淋巴瘤、肥大細胞活化症候群、惡性腫瘤、肥大細胞增多症、多發性骨髓瘤、神經性皮炎、眼部瘙癢、蟠尾絲蟲病(onchocerciasis)、佩吉特氏病(Paget's disease)、虱病(pediculosis)、真性紅血球增多症(polycythemia rubra vera)、結節性癢疹、扁平苔癬、硬化性苔癬(lichen sclerosis)、肛門搔癢、假過敏反應、假狂犬病、乾癬、脫肛、紅斑痤瘡、類肉瘤病肉芽腫、疥瘡、血吸蟲病、硬皮病、重度應激、淤積性皮膚炎、游泳者瘙癢(swimmer's itch)、甲狀腺疾病、股癬、尿毒性搔癢、蕁麻疹及傷口癒合。
如本文所用，片語「疼痛相關病狀」意謂由醫學病狀所致之任何疼痛。因此，在一個實施例中，提供本發明之方法以治療疼痛相關病狀，諸如急性疼痛、晚期前列腺癌、AIDS相關之疼痛、僵直性脊椎炎、蜘蛛膜炎、關節炎、關節纖維化、共濟失調性腦性麻痺、自體免疫萎縮性胃炎、缺血性壞死、背痛、白塞氏病(Behcet's Disease) (白塞氏症候群(Behcet's Syndrome))、膀胱疼痛、口腔灼熱症候群、滑囊炎、癌症疼痛、腕隧道、馬尾症候群(cauda equina syndrome)、中樞性疼痛症候群、腦性麻痺、頸椎狹窄(cervical stenosis)、夏-馬-杜三氏(Charcot-Marie-Tooth；CMT)病、慢性疲勞症候群(chronic fatigue syndrome；CFS)、慢性功能性腹痛(chronic functional abdominal pain；CFAP)、慢性疼痛、慢性胰臟炎、慢性骨盆疼痛症候群、肺萎縮(collapsed lung) (氣胸)、複雜區域疼痛症候群(RSD)、角膜神經性病變疼痛、克羅恩氏病(Crohn's disease)、退行性椎間盤疾病(degenerative disc disease)、牙齒疼痛、德爾肯氏病(Dercum's disease)、皮肌炎、糖尿病性周邊神經病變(diabetic peripheral neuropathy；DPN)、肌張力障礙、艾-丹二氏症候群(Ehlers-Danlos syndrome；EDS)、子宮內膜異位症、嗜酸性球增多症-肌痛症候群(eosinophilia-myalgia syndrome；EMS)、紅斑性肢痛、肌肉纖維疼痛、痛風、頭痛、椎間盤突出、腦積水、肋間神經痛(intercostal neuralgia)、間質性膀胱炎、大腸急躁症(irritable bowel syndrome；IBS)、幼年型皮膚病(juvenile dermatosis)及皮肌炎、膝蓋損傷、腿部疼痛、腰痛-血尿症候群、狼瘡、萊姆病(Lyme disease)、髓質海綿腎(medullary sponge kidney；MSK)、感覺異常性股痛、間皮瘤、偏頭痛、肌肉骨骼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、頸痛、神經性病變疼痛、枕骨神經痛、骨關節炎、佩吉特氏病、帕特二氏症候群(Parsonage Turner syndrome)、骨盆疼痛、牙周炎疼痛、周邊神經病變、幻肢痛、神經壓迫(pinched nerve)、多囊性腎病、風濕性多肌痛、多發性肌炎、卟啉症、疝修補術後疼痛症候群、乳房切除術後、手術後疼痛、疼痛症候群、中風後疼痛、胸腔切開術後疼痛症候群、疱疹後遺神經痛(帶狀疱疹)、脊髓灰質炎後症候群、原發性側索硬化症、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、神經根病變、雷諾氏病(Raynaud's Disease)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis；RA)、骶髂關節功能障礙、類肉瘤病、休門氏脊柱後凸疾病(Scheuemann's Kyphosis disease)、坐骨神經痛、脊柱側凸、帶狀疱疹(shingles/herpes zoster)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、痙攣性斜頸(spasmodic torticollis)、Oddi括約肌功能障礙(sphincter of Oddi dysfunction)、脊髓小腦共濟失調(SCA共濟失調)、脊髓損傷、椎骨狹窄(spinal stenosis)、脊髓空洞病(syringomyelia)、塔洛夫囊腫(Tarlov cysts)、橫貫性脊髓炎、三叉神經痛、潰瘍性結腸炎、血管疼痛及外陰疼痛。
如本文所用，術語「自體免疫病症」或「發炎性病症」意謂由個體之自身組織或器官引起及/或針對該等組織或器官的疾病或病症、或其共分離或表現、或自其引起之病狀。通常，可存在自體免疫疾病之各種臨床及實驗室標記物，包括但不限於高γ球蛋白血症、高含量自體抗體、組織中之抗原-抗體複合物沉積物、來自皮質類固醇或免疫抑制治療之臨床益處、及患病組織中之淋巴細胞聚集體。因此，在一個實施例中，提供本發明之方法以治療自體免疫病症，諸如慢性發炎、肥大細胞活化症候群、多發性硬化症、史約二氏症候群(Steven Johnson's Syndrome)、中毒性表皮壞死溶解、尋常痤瘡、闌尾炎、膀胱感染、滑囊炎、皮膚狼瘡、結腸炎、膀胱炎、皮膚炎、靜脈炎、反射性交感神經失養症/複雜區域疼痛症候群(rsd/crps)、鼻炎、紅斑痤瘡、肌腱炎、扁桃腺炎、鼻竇炎、乾癬、移植物抗宿主病、反應性氣道病症、哮喘、氣道感染、過敏性鼻炎、自體發炎性疾病、乳糜瀉、慢性前列腺炎、克羅恩氏病、憩室炎、子宮內膜疼痛、上皮腸道病症、腎小球腎炎、化膿性汗腺炎、過敏、間質性膀胱炎、腸道病症、發炎性腸病、大腸急躁症、紅斑狼瘡、腦膜炎、耳炎、骨盆發炎性疾病、再灌注損傷、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、移植排斥反應、乾癬、肺發炎、慢性阻塞性肺病、永久性痰液嗜酸性球增多症(permanent sputum eosiniophilia)、嗜酸性球性白血病、嗜酸性球性食道炎、嗜酸性球性胃炎、嗜酸性球性十二指腸炎、嗜酸性球性胃腸炎、肥大細胞胃腸道疾病、嗜伊紅白血球增多症候群、阿司匹靈加重性呼吸道疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease)、鼻息肉、慢性鼻竇炎、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性、神經纖維瘤病、神經鞘瘤病(schwannomatosis)、腎小管間質性腎炎、潰瘍性結腸炎、腎小球腎炎、糖尿病性腎病變、同種異體移植排斥反應、澱粉樣變性、腎血管局部缺血、返流性腎病(reflux nephropathy)、多囊性腎病、肝纖維化/肝硬化、自體免疫肝病、膽道閉鎖、急性及慢性B型及C型肝炎病毒、肝臟腫瘤及癌症、酒精性肝病、多囊性肝病、肝臟膽管癌、視神經脊髓炎譜系病症(neuromyelitis optica spectrum disorder)、心血管疾病、由細菌或病毒感染誘導之發炎、與SARS-CoV-2感染或其變異體及2019年冠狀病毒疾病(COVID-19)相關之發炎、急性呼吸窘迫症候群、肺炎、長久性/長期/慢性COVID、COVID-19之急性後後遺症(PASC)、肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞症候群(ME/CFS「腦霧(Brain Fog)」)及血管炎。
如本文所用，片語「癌症相關病狀」意謂由惡性癌細胞增殖引起之任何疾病。因此，在一個實施例中，提供本發明之方法以治療癌症/腫瘤相關病狀，諸如腺樣囊性癌症、腎上腺腫瘤、澱粉樣變性、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、共濟失調毛細管擴張、伯-韋二氏症候群(Beckwith Wiedemann syndrome)、伯特-霍格-杜布症候群(Birt-Hogg-Dubee syndrome)、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌(發炎性乳癌、轉移性乳癌、男性乳癌)、膽管癌、前列腺癌、基底細胞癌、黑色素瘤、結腸癌(colon cancer)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、膀胱癌、腎癌、淚腺癌、喉癌及下咽癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、白血病(急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性T細胞淋巴球性白血病、嗜酸性球性白血病)、肝癌、李-佛二氏症候群(Li-Fraumeni syndrome)、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤)、林赤症候群(lynch syndrome)、肥大細胞增多症、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性內分泌瘤、多發性骨髓瘤、MUTYH相關多發性息肉、骨髓發育不良症候群、鼻腔癌及鼻竇癌、神經母細胞瘤、神經內分泌腫瘤、神經纖維瘤病、陰莖癌、副甲狀腺癌、卵巢輸卵管癌及腹膜癌、骨肉瘤、腦垂腺腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、口腔癌及口咽癌、甲狀腺癌、子宮癌、胰臟癌、卡尼複合征(carney complex)、腦癌及脊髓癌、子宮頸癌、考登症候群(Cowden syndrome)、顱咽管瘤、硬纖維瘤、促結締組織增生性嬰兒型神經節膠質細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、眼瞼癌、家族性腺瘤性息肉病、家族性GIST、家族性惡性黑色素瘤、家族性胰臟癌、膽囊癌、胃腸道間質瘤、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞疾病、頭頸癌、遺傳性乳癌及卵巢癌、遺傳性瀰漫性胃癌、遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌、遺傳性胰臟炎、遺傳性乳頭狀腎癌瘤、遺傳性混合性多發性息肉症候群、HIV/AIDS相關之癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、小腸癌、胃癌、睪丸癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、陰道癌、卡爾弗癌症(culver cancer)、維爾納症候群(Werner syndrome)以及著色性乾皮病(Xeroderma pigmentosum)。
在另一實施例中，提供一種治療患有瘙癢相關病狀之個體的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量的具有結構(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物、水合物、溶劑合物或同位素，或其醫藥組合物。在一個實施例中，瘙癢相關病狀為蕁麻疹、搔癢、異位性皮膚炎、乾性皮膚、乾癬、接觸性皮膚炎或濕疹。在另一實施例中，提供一種治療患有發炎或自體免疫相關病狀之個體的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量的具有結構(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物、水合物、溶劑合物或同位素，或其醫藥組合物。在一個實施例中，發炎或自體免疫相關病狀為鼻竇炎、哮喘、紅斑痤瘡或子宮內膜異位症。
在另一實施例中，提供一種治療患有疼痛相關病狀之個體的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量的具有結構(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構物、水合物、溶劑合物或同位素，或其醫藥組合物。在一個實施例中，疼痛相關病狀為慢性骨盆疼痛症候群、子宮內膜異位症疼痛、肌肉纖維疼痛、偏頭痛或手術後疼痛。 組合療法
在另一實施例中，治療患有本文所描述之MRGPRX2依賴性病狀(例如，瘙癢相關病狀、疼痛相關病狀、假過敏反應、或發炎性或自體免疫病症)之個體的方法進一步包含向個體投與醫藥學上有效量之第二治療劑。在一個實施例中，瘙癢相關病狀為假過敏病狀。
在一個實施例中，第二治療劑為抗組織胺，諸如H1受體拮抗劑或H2受體拮抗劑。在一個實施例中，第二治療劑為H1受體拮抗劑抗組織胺，諸如左旋西替利嗪(levocetirizine)、洛拉他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、奧洛他定(olopatadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、塞庚啶(cyproheptadine)或雙羥萘酸羥嗪(hydroxyzine pamoate)。在一個實施例中，第二治療劑為H2受體拮抗劑，諸如西咪替丁(cimetidine)、尼紮替丁(nizatidine)、雷尼替丁(ranitidine)或法莫替丁(famotidine)。在一個實施例中，第二治療劑為白三烯受體拮抗劑或白三烯合成抑制劑，諸如孟魯司特(Montelukast)、紮魯司特(Zafirlukast)、普魯司特(Pranlukast)或5-脂肪加氧酶抑制劑(例如，齊留通(Zileuton)、貫葉連翹(hypericum perforatum))。在一個實施例中，第二治療劑為諸如奧馬珠單抗(Omalizumab)之免疫調節劑或免疫球蛋白療法。在一個實施例中，第二治療劑為皮質類固醇，諸如氫化可體松(hydrocortisone)、可體松(cortisone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或氟可體松(fludrocortisone)。在一個實施例中，第二治療劑為可緩解瘙癢之三環抗抑鬱劑，諸如多塞平(doxepin)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)。在一個實施例中，第二治療劑為抗炎藥，諸如氨苯碸(dapsone)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羥氯奎(hydroxychloroquine)或秋水仙鹼(colchicine)。在一個實施例中，第二治療劑為免疫抑制劑，諸如環孢靈(cyclosporine)、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)或他克莫司(tacromilus)。
第二治療劑可與本揭示之化合物同時、分開或依序投與。若同時投與，則第二治療劑及本揭示之化合物可以各別劑型或以相同劑型投與。 投與途徑
本發明之化合物可藉由任何適合之手段投與以用於本文所描述之用途中之任一者，例如經口，諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥分散液)、糖漿及乳液；舌下；經頰；非經腸，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射，或輸注技術(例如呈無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包括向鼻膜投與，諸如藉由吸入噴霧；局部，諸如以乳膏或軟膏形式；或經直腸，諸如以栓劑形式。其可單獨投與，但一般將與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之醫藥載劑一起投與。 套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防MRGPRX2相關疾病或病症及本文所提及之其他疾病之醫藥套組，其包括一個或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物。對於熟習此項技術者而言將顯而易見的係，必要時，此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組件中之一者或多者，諸如具有一種或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與之組分之數量、投與指南及/或用於混合組分之指南。 化合物合成
可使用熟習此項技術者已知之標準合成技術合成具有式(I)結構之化合物。
對本文所描述之方法之修改將為熟習此項技術者顯而易見。為此目的，本文所描述之反應、製程及合成方法不限於以下實驗部分中所描述之特定條件，而是意欲作為本領域中適合技術者之指南。舉例而言，反應可在任何適合之溶劑或其他試劑中進行以進行所需轉化[s]。一般而言，適合的溶劑為質子或非質子溶劑，其在進行反應之溫度(亦即，可範圍介於冷凍溫度至沸騰溫度之溫度)下與反應物、中間物或產物實質上無反應性。給定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應而定，可採用用於反應後之特定處理的適合溶劑。
除非另外指示，否則採用質譜分析(MS)、液相層析-質譜分析(LCMS)、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。使用標準有機化學技術，諸如描述於例如March's Advanced Organic Chemistry, 第7版, John Wiley and Sons, Inc (2013)中之彼等技術來製備化合物。可採用用於本文所描述之合成性轉化的替代反應條件，諸如溶劑變體、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。視需要，可能需要使用適當的保護基。此類基團之併入及裂解可使用描述於Peter G. M. Wuts及Theodora W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley-Interscience. (2006)中之標準方法進行。所有起始物質及試劑為可商購的或容易製備。 實例 通用方法
在氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)或二甲亞碸-D 6(DMSO-D6)之溶液中獲得 1H NMR (400 MHz)光譜。使用以下方法中之一者獲得HPLC滯留時間、純度及質譜(LCMS)：
純度方法1：使用具有0.0375%三氟乙酸之H 2O作為移動相A及具有0.01875%三氟乙酸之乙腈作為移動相B的配備有Halo C18, 5 μm, 3.0 × 30 mm管柱之Shimadzu系統。梯度為在0.5 min內5-95%移動相B，在95%移動相B保持0.3 min，返回至5%移動相B持續0.205 min。流動速率為1.5 mL/min。
純度方法2：使用具有0.025% NH 4OH之H 2O作為移動相A及乙腈作為移動相B的配備有Kinetex EVO C18, 5 μm, 2.1 × 30 mm管柱之Shimadzu系統。梯度為在0.8 min內0-60%移動相B，在60%移動相B保持0.4 min，返回至0%移動相B持續0.35 min。流動速率為1.5 mL/min。
純度方法3：使用具有0.1%甲酸之H 2O作為移動相A及具有0.1%甲酸之MeCN作為移動相B的配備有Agilent Poroshell 120 EC-18, 2.7 μm, 4.6 × 100 mm管柱之Agilent 1260 Infinity II系統。梯度為在12 min內10-95%移動相B，在95%保持2 min，接著在1 min內返回至10%移動相B。流動速率為1 mL/min。使用正模式之ESI偵測器。
純度方法4：使用具有0.1%甲酸之H 2O作為移動相A及具有0.1%甲酸之MeCN作為移動相B的配備有Agilent Poroshell 120 EC-18, 2.7 μm, 4.6 × 100 mm管柱之Agilent 1260 Infinity II系統。梯度為在5 min內5-95%移動相B，在1.5 min內95-20%移動相B，接著在0.5 min內返回至10%移動相B。流動速率為1 mL/min。使用正模式之ESI偵測器。
對掌性純度方法1：在35℃管柱溫度下使用在3 min內梯度為5%至40%的含MeOH (0.05% DEA)之CO 2的配備有Chiralcel OJ-3, 3 μm, 4.6 × 50 mm管柱之Shimadzu系統。流動速率為3 mL/min。使用PDA偵測器。
對掌性純度方法2：在35℃管柱溫度下使用在3 min內梯度為5%至40%的含EtOH (0.05% DEA)之CO 2的配備有Chiralcel OJ-3, 3 μm, 4.6 × 50 mm管柱之Shimadzu系統。流動速率為3 mL/min。使用PDA偵測器。
程序中所使用之吡啶、二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)及甲苯均來自保持在氮氣(N 2)下之Aldrich Sure-Seal瓶。磁力攪拌所有反應物，且溫度為外部反應溫度。通常使用配備有Redisep (Teledyne Isco) Rf Gold正相矽膠(SiO 2)管柱之Combiflash Rf急驟純化系統(Teledyne Isco)或藉由使用類似系統進行層析。
製備型HPLC純化通常使用以下系統中之一者執行：1)配備有Waters 2489 uv/vis偵測器、Aquity QDA偵測器、Waters xBridge Prep C18 5 μm OBD, 30 × 150 mm管柱，且以30 mL/min流動速率用H 2O/MeCN (0.1%甲酸)之各種梯度溶離的Waters系統；2)配備有Waters xBridge Prep C18 5 μm OBD, 30 × 150 mm管柱，且以42.5 mL/min流動速率用H 2O/MeCN (0.1%甲酸)之各種梯度溶離的Teledyne Isco ACCQPrep® HP150 UV系統；或3)管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm- 4μm；移動相：[H 2O (0.225%甲酸)-MeCN]；B%：55%-85%，12min)，且通常使用Genevac EZ-2濃縮。
使用以下額外縮寫：乙酸乙酯(EA)、三乙胺(TEA)、二甲亞碸(DMSO)、矽膠(SiO 2)、偶氮雙異丁腈(AIBN)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、三氟乙酸(TFA)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、過氧化苯甲醯(BPO)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、雙(頻哪醇根基)二硼(B 2pin 2)、四氫呋喃(THF)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(二氧化硫)加合物(DABSO)、六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲鎓(HATU)、羥基苯并三唑(HOBt)、 N-甲基 啉(NMM)、 N-溴丁二醯亞胺(NBS)、二異丙基乙胺(DIPEA)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、2-[2-(二環己基膦基)苯基]- N-甲基吲哚(CM-Phos)、三氟甲磺酸(TfOH)、l-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、異丙醇(IPA)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙腈(MeCN或ACN)、1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)、石油醚(PE)、未測定(ND)、滯留時間(RT)、分子量(mw)、室溫(rt)、小時(h)及不適用(N/A)。 實例1 代表性化合物1-15之合成 流程1 試劑 ： (i) 鹼 (K 2CO 3 、 Cs 2CO 3 或 KOtBu) 、溶劑 (MeCN) ； (ii) Fe 、溶劑 (EtOH/AcOH/H 2O) ； (iii) ClSO 2NCO 、溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (iv) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (v) 鹼 (Et 3N) 、溶劑 (EtOH) 或鹼 (DIPEA) 、溶劑 (NMP)步驟1-1.合成1-氟-2-(2-氟苯氧基)-3-硝基苯(INT-1A)
向含2-氟苯酚(0.500 g，1當量，4.46 mmol)之MeCN (10 mL)中添加碳酸鉀(616 mg，261 μL，1當量，4.46 mmol)及1,2-二氟-3-硝基苯(710 mg，1當量，4.46 mmol)。將反應小瓶加蓋且在80℃下加熱過夜。在反應完成之後，添加水(10 mL)。水層用EtOAc (3×10 mL)萃取，且在真空中濃縮有機物以得到粗物質。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到1-氟-2-(2-氟苯氧基)-3-硝基苯INT 1A (1.04 g，4.14 mmol，93%產率)。 步驟1-2.合成3-氟-2-(2-氟苯氧基)苯胺(INT-1B)
向INT 1A (1.04 g，1當量，4.14 mmol)於EtOH (6 mL)、H2O (6 mL)及AcOH (6 mL)中之劇烈攪拌溶液中添加鐵粉(925 mg，4當量，16.6 mmol)。將反應小瓶加蓋且在100℃下加熱過夜。反應混合物透過矽藻土過濾，用EtOAc沖洗，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到3-氟-2-(2-氟苯氧基)苯胺INT 1B (871 mg，3.94 mmol，95%產率)。 步驟1-3.合成6-氟-5-(2-氟苯氧基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 1C)
在0℃下向氯磺醯異氰酸酯(668 mg，1.2當量，4.72mmol)於硝基甲烷(15 mL)中之溶液中逐滴添加INT 1B (870 mg，1當量，3.93 mmol)於硝基甲烷(15 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。添加三氯化鋁(1.57 g，3當量，11.8 mmol)，且將反應混合物加熱至105℃持續45分鐘。將反應混合物冷卻一些且緩慢倒入至冰水(50 mL)上。水層用EtOAc (3×50 mL)萃取且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(0à100%含10% MeOH之EtOAc/己烷)純化粗物質，得到6-氟-5-(2-氟苯氧基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物INT 1C (590 mg，1.81 mmol，46%產率)。 步驟1-4.合成3-氯-6-氟-5-(2-氟苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 1D)
向INT 1C (590 mg，1當量，1.81 mmol)之攪拌溶液中添加氧氯化磷(11.1 g，6.67 mL，40當量，72.3 mmol)及 N,N-二乙基苯胺(270 mg，289 μL，1當量，1.81 mmol)。將反應混合物攪拌且在125℃下加熱18 h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由矽膠層析(0至100%含10% MeOH之EtOAc/己烷)純化，得到3-氯-6-氟-5-(2-氟苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物INT 1D (549.8 mg，1.595 mmol，88%產率)。 步驟1-5.合成6-氟-5-(2-氟苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物1-15)
向含INT 1D (80 mg，1當量，0.23 mmol)之EtOH (2 mL)中添加三乙胺(70 mg，97 μL，3當量，0.70 mmol)及(3-氟吡啶-2-基)甲胺(59 mg，2當量，0.46 mmol)。將反應小瓶加蓋且在65℃下加熱15 h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由逆相HPLC (35-55%含0.1%甲酸之MeCN/含0.1%甲酸之H 2O)純化，凍乾，得到6-氟-5-(2-氟苯氧基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 1-15(19 mg，43 μmol，18%)。C 19H 13F 3N 4O 3S之LCMS (m/z)計算值：434.0；實驗值：435.0 [M+H] +，tR = 7.797 min (Escient純度1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.43 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, J= 15.5, 6.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 4.7 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -123.16, -126.49, -133.79。 流程1化合物之合成
替代地，對於步驟1-4，在不添加 N,N-二乙基苯胺之情況下合成以下化合物：1-59、1-60、1-61、1-64、1-65、1-66、1-67、1-89、1-99、1-100、1-101、1-102、1-103、1-104、1-105、1-106、1-107、1-108、1-109、1-110、1-111、1-112、1-113、1-114、1-115、1-116、1-117、1-118、1-119、1-120、1-121、1-122、1-123、1-124、1-125、1-126、1-127、1-128、1-129、1-130、1-131、1-132、1-133、1-134、1-135、1-136、1-137、1-138、1-139、1-140、1-141、1-142、1-143、1-144、1-145、1-146、1-147、1-148、1-149、1-150、1-151、1-152、1-153、1-163、1-164。
替代地，對於步驟1-5，使用含3當量DIPEA之NMP在90℃下持續3 h製得以下化合物：1-62、1-63、1-68、1-69、1-70、1-71、1-72、1-73、1-74、1-75、1-76、1-77、1-78、1-79、1-80、1-81、1-82、1-83、1-84、1-85、1-86、1-87、1-88、1-90、1-91、1-92、1-93、1-94、1-95、1-96。
替代地，對於步驟1-5，使用含3當量DIPEA之NMP在120℃下持續3 h製得以下化合物：1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-11、1-12、1-13、1-14、1-20、1-21、1-23、1-24、1-25、1-26、1-27、1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-49、1-52、1-22、1-101、1-102、1-103、1-104、1-105、1-106、1-107、1-108、1-109、1-110、1-111、1-112、1-113、1-114、1-115、1-116、1-117、1-118、1-119、1-120、1-121、1-122、1-123、1-124、1-125、1-126、1-127、1-128、1-129、1-130、1-131、1-132、1-133、1-134、1-135、1-136、1-139、1-140、1-141、1-142、1-143、1-144、1-145、1-146、1-147、1-148、1-149、1-150、1-151、1-152、1-153、1-163、1-164。
替代地，對於步驟1-5，使用含3當量DIPEA之NMP在130℃下持續18 h製得以下化合物：1-200、1-201、1-202、1-203、1-204、1-205、1-206、1-207、1-208、1-209、1-234、1-246、1-247、1-248、1-249、1-254、1-259、1-260、1-261、1-262、1-268、1-269、1-270、1-271、1-272、1-273、1-274、1-275、1-276、1-277、1-278、1-279。
替代地，對於步驟1-5，使用含3當量DIPEA之DMA在130℃下持續16 h製得以下化合物：1-64、1-65、1-66、1-67、1-89。
替代地，對於步驟1-5，使用含3當量DIPEA之DMF在120℃下持續2 h製得以下化合物：1-97、1-98。
替代地，對於步驟1-5，使用含3當量DIPEA之THF在70℃下持續18 h製得以下化合物：1-53、1-59、1-60、1-61、1-99、1-100、1-137、1-138。
使用流程1之程序製得表2中所列出之化合物。 表2
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 方法
1-1 8.359 468 469 [M+H] + 3
1-2 9.068 449 450 [M+H] + 3
1-3 9.096 461 462 [M+H] + 3
1-4 8.27 446 447 [M+H] + 3
1-5 8.673 468 469 [M+H] + 3
1-6 9.262 484 486 [M+H] + 3
1-7 8.145 480 481 [M+H] + 3
1-8 7.35 441 442 [M+H] + 3
1-9 8.394 484 485 [M+H] + 3
1-10 9.023 484 485 [M+H] + 3
1-11 9.159 449 450 [M+H] + 3
1-12 9.212 449 450 [M+H] + 3
1-13 9.445 431 432 [M+H] + 3
1-14 8.398 468 469 [M+H] + 3
1-15 7.797 434 435 [M+H] + 3
1-16 9.161 484 485 [M+H] + 3
1-17 8.101 468 469 [M+H] + 3
1-18 8.519 468 469 [M+H] + 3
1-19 8.521 468 469 [M+H] + 3
1-20 9.296 479 480 [M+H] + 3
1-21 9.162 480 481 [M+H] + 3
1-22 5.463 517 518 [M+H] + 3
1-23 9.157 467 468 [M+H] + 3
1-24 9.477 463 464 [M+H] + 3
1-25 9.566 483 484 [M+H] + 3
1-26 9.2 500 501 [M+H] + 3
1-27 9.687 499 500 [M+H] + 3
1-28 8.401 500 501 [M+H] + 3
1-29 9.22 467 468 [M+H] + 3
1-30 7.669 462 463 [M+H] + 3
1-31 9.323 461 462 [M+H] + 3
1-32 6.562 446 447 [M+H] + 3
1-33 7.735 452 453 [M+H] + 3
1-34 9.012 500 501 [M+H] + 3
1-35 9.294 492 493 [M+H] + 3
1-36 9.861 506 507 [M+H] + 3
1-37 6.088 448 449 [M+H] + 3
1-38 8.814 484 485 [M+H] + 3
1-39 8.05 452 453 [M+H] + 3
1-40 8.126 452 453 [M+H] + 3
1-41 8.812 484 485 [M+H] + 3
1-42 9.014 484 485 [M+H] + 3
1-43 8.824 466 467 [M+H] + 3
1-44 9.091 433 434 [M+H] + 3
1-45 8.796 464 465 [M+H] + 3
1-46 8.966 466 467 [M+H] + 3
1-47 8.303 484 485 [M+H] + 3
1-48 9.263 484 485 [M+H] + 3
1-49 9.077 431 432 [M+H] + 3
1-50 9.606 500 501 [M+H] + 3
1-51 9.062 484 485 [M+H] + 3
1-52 7.483 458 459 [M+H] + 3
1-53 6.915 337 338.2 [M+H] + 3
1-54 7.518 351 352.2 [M+H] + 3
1-55 8.107 365 366 [M+H] + 3
1-56 7.542 351 352 [M+H] + 3
1-57 7.946 432 433 [M+H] + 3
1-58 7.368 381 382 [M+H] + 3
1-59 8.549 448 449.2 [M+H] + 3
1-60 7.031 444 445 [M+H] + 3
1-61 9.656 461 462.2 [M+H] + 3
1-62 6.008 414 415.2 [M+H] + 3
1-63 8.803 431 432 [M+H] + 3
1-64 7.509 398 399 [M+H] + 3
1-65 8.141 414 415 [M+H] + 3
1-66 8.474 410 411 [M+H] + 3
1-67 7.988, 8.059 412 413 [M+H] + 3
1-68 8.337 400 401 [M+H] + 3
1-69 8.907 418 419 [M+H] + 3
1-70 7.914 430 431 [M+H] + 3
1-71 8.84 449 450 [M+H] + 3
1-72 8.757 413 414 [M+H] + 3
1-73 10.119 441 442 [M+H] + 3
1-74 7.032 439 440 [M+H] + 3
1-75 7.144 446 447 [M+H] + 3
1-76 7.085 432 433 [M+H] + 3
1-77 7.605 418 419 [M+H] + 3
1-78 8.858 431 432 [M+H] + 3
1-79 8.932 449 450 [M+H] + 3
1-80 7.995 401 402 [M+H] + 3
1-81 9.337 430 431 [M+H] + 3
1-82 4.759 407 408 [M+H] + 3
1-83 6.992 404 405 [M+H] + 3
1-84 7.734 420 421 [M+H] + 3
1-85 7.708 363 364 [M+H] + 3
1-86 8.245 377 378 [M+H] + 3
1-87 8.855 391 392 [M+H] + 3
1-88 8.692 399 400 [M+H] + 3
1-89 8.198 432 433 [M+H] + 3
1-90 9.354 465 466 [M+H] + 3
1-91 5.924 428 429 [M+H] + 3
1-92 9.227 447 448 [M+H] + 3
1-93 7.947 432 433 [M+H] + 3
1-94 5.1 428 429 [M+H] + 3
1-95 7.271 433 434 [M+H] + 3
1-96 7.2 420 421 [M+H] + 3
1-97 7.312 428 429 [M+H] + 3
1-98 8.159 432 433 [M+H] + 3
1-99 6.93 423 424 [M+H] + 3
1-100 6.991 423 424 [M+H] + 3
1-101 9.149 427 428 [M+H] + 3
1-102 9.185 427 428 [M+H] + 3
1-103 9.071 427 428 [M+H] + 3
1-104 9.092 413 414 [M+H] + 3
1-105 9.281 427 428 [M+H] + 3
1-106 9.616 427 428 [M+H] + 3
1-107 8.04 441 442.1 [M+H] + 3
1-108 8.734 431 432 [M+H] + 3
1-109 8.735 417 418 [M+H] + 3
1-110 9.298 481 482 [M+H] + 3
1-111 9.478 481 482 [M+H] + 3
1-112 9.049 479 480 [M+H] + 3
1-113 9.034 479 480 [M+H] + 3
1-114 9.035 493 494 [M+H] + 3
1-115 9.646 497 498 [M+H] + 3
1-116 9.689 497 498 [M+H] + 3
1-117 8.439 438 439 [M+H] + 3
1-118 8.222 438 439 [M+H] + 3
1-119 9.413 447 448 [M+H] + 3
1-120 9.197 447 448 [M+H] + 3
1-121 9.336 481 482 [M+H] + 3
1-122 6.597 442 443 [M+H] + 3
1-123 6.743 442 443 [M+H] + 3
1-124 6.186 442 443 [M+H] + 3
1-125 6.801 456 457 [M+H] + 3
1-126 6.528 456 457 [M+H] + 3
1-127 5.771 500 501.2 [M+H] + 3
1-128 8.722 443 444 [M+H] + 3
1-129 8.689 443 444 [M+H] + 3
1-130 9.082 443 444 [M+H] + 3
1-131 9.604 471 472 [M+H] + 3
1-132 9.607 471 472 [M+H] + 3
1-133 9.19 457 458 [M+H] + 3
1-134 8.584 471 472 [M+H] + 3
1-135 9.584 453 454 [M+H] + 3
1-136 9.412 481 482 [M+H] + 3
1-137 6.827 423 424 [M+H] + 3
1-138 7.336 416 417 [M+H] + 3
1-139 7.4 448 449 [M+H] + 3
1-140 7.746 448 449 [M+H] + 3
1-141 8.039 444 445 [M+H] + 3
1-142 5.623 444 445 [M+H] + 3
1-143 5.151 428 429 [M+H] + 3
1-144 5.175 428 429 [M+H] + 3
1-145 8.075 432 433 [M+H] + 3
1-146 7.77 432 433 [M+H] + 3
1-147 7.429 432 433 [M+H] + 3
1-148 5.645 430 431 [M+H] + 3
1-149 5.944 430 431 [M+H] + 3
1-150 8.553 457 458 [M+H] + 3
1-151 9.083 427 428 [M+H] + 3
1-152 9.065 427 428 [M+H] + 3
1-153 9.544 441 442 [M+H] + 3
1-154 0.578 428 429.1 [M+H] + 1
1-155 0.579 444 445.1 [M+H] + 1
1-156 0.641 464 465.1 [M+H] + 1
1-157 0.795 441 442.1 [M+H] + 1
1-158 0.828 489 490.1 [M+H] + 1
1-159 0.754 473 474.1 [M+H] + 1
1-160 0.765 449 450.1 [M+H] + 1
1-161 0.780 465 468 1
1-162 0.540 479 480.2 [M+H] + 1
1-163 5.075 428 429 [M+H] + 3
1-164 9.32 443 444 [M+H] + 3
1-165 0.545 465 466 [M+H] + 1
1-166 0.568 499 500.2 [M+H] + 1
1-167 0.593 455 456.3 [M+H] + 1
1-168 0.493 491 492.2 [M+H] + 1
1-169 0.468 428 429.2 [M+H] + 1
1-170 0.493 459 460.2 [M+H] + 1
1-171 0.427 512 513.1 [M+H] + 1
1-172 0.577 481 482.1 [M+H] + 1
1-173 0.544 461 462.1 [M+H] + 1
1-174 0.577 463 464 [M+H] + 1
1-175 0.485 457 458 [M+H] + 1
1-176 0.585 481 482 [M+H] + 1
1-177 0.568 542 443 [M+H] + 1
1-178 0.529 457 458.1 [M+H] + 1
1-179 0.563 463 464.1 [M+H] + 1
1-180 0.425 442 443.1 [M+H] + 1
1-181 0.529 471 472.1 [M+H] + 1
1-182 0.493 471 472 [M+H] + 1
1-183 0.549 452 453 [M+H] + 1
1-184 0.492 459 460 [M+H] + 1
1-185 0.435 428 429.1 [M+H] + 1
1-186 0.493 486 487.2 [M+H] + 1
1-187 0.552 473 474.1 [M+H] + 1
1-188 0.568 461 462.1 [M+H] + 1
1-189 0.593 549 550.1 [M+H] + 1
1-190 0.543 449 450.1 [M+H] + 1
1-191 0.493 491 492.1 [M+H] + 1
1-192 0.568 457 458.1 [M+H] + 1
1-193 0.518 473.0 474.1 [M+H] + 1
1-194 0.552 551.0 552.1 [M+H] + 1
1-195 0.552 461 462 [M+H] + 1
1-196 0.558 542.1 443.1 [M-Boc+H] + 1
1-197 0.477 443 444 [M+H] + 1
1-198 0.493 454 455.1 [M+H] + 1
1-199 0.577 461 462.1 [M+H] + 1
1-200 9.222 465 466 [M+H] + 3
1-201 9.678 461 462 [M+H] + 3
1-202 9.202 445 446 [M+H] + 3
1-203 9.103 445 446 [M+H] + 3
1-204 9.517 441 442 [M+H] + 3
1-205 8.212 450 451 [M+H] + 3
1-206 7.572 432 433 [M+H] + 3
1-207 8.284 482 483 [M+H] + 3
1-208 8.055 429 430 [M+H] + 3
1-209 6.25 430 431 [M+H] + 3
1-210 0.485 464 465.1 [M+H] + 1
1-211 0.487 457 458.1 [M+H] + 1
1-212 0.560 465 466.1 [M+H] + 1
1-213 0.552 445 446.2 [M+H] + 1
1-214 0.560 445 446.1 [M+H] + 1
1-215 0.483 484 485.2 [M+H] + 1
1-216 0.485 470 471.1 [M+H] + 1
1-217 0.444 512 513.2 [M+H] + 1
1-218 0.608 469 470.2 [M+H] + 1
1-219 0.435 428 429.2 [M+H] + 1
1-220 0.615 469 470.3 [M+H] + 1
1-221 0.479 492 493.1 [M+H] + 1
1-222 0.532 455 456.2 [M+H] + 1
1-223 0.578 527 528.2 [M+H] + 1
1-224 0.537 461 462.2 [M+H] + 1
1-225 0.585 515 516.1 [M+H] + 1
1-226 0.575 515 516.1 [M+H] + 1
1-227 0.565 483 484.1 [M+H] + 1
1-228 0.567 483 484.1 [M+H] + 1
1-229 0.585 471 472.2 [M+H] + 1
1-230 0.430 428 429.1 [M+H] + 1
1-231 0.537 455 456.2 [M+H] + 1
1-232 0.570 562 563.3 [M+H] + 1
1-233 0.589 495 496.1 [M+H] + 1
1-234 6.221 431 432 [M+H] + 3
1-235 9.336 493 494 [M+H] + 3
1-236 9.707 507 508 [M+H] + 3
1-237 9.695 507 508 [M+H] + 3
1-238 0.558 465 466.1 [M+H] + 1
1-239 0.424 442 443.1 [M+H] + 1
1-240 0.581 493 494.2 [M+H] + 11
1-241 0.481 481 482.3 [M+H] + 1
1-242 7.366 432 433 [M+H] + 3
1-243 9.332 485 486 [M+H] + 3
1-244 8.135 397 398 [M+H] + 3
1-245 5.87 430 431 [M+H] + 3
1-246 9.168 439 440 [M+H] + 3
1-247 9.168 445 446 [M+H] + 3
1-248 8.801 466 467 [M+H] + 3
1-249 6.244 486 487 [M+H] + 3
1-250 0.553 445 446.3 [M+H] + 1
1-251 0.571 499 500.2 [M+H] + 1
1-252 0.516 409 410.3 [M+H] + 1
1-253 0.558 427 428.3 [M+H] + 1
1-254 9.882 481 481 [M+H] + 3
1-255 8.355 446 447 [M+H] + 3
1-256 8.764 415 416 [M+H] + 3
1-257 8.51 487 488 [M+H] + 3
1-258 5.837 352 353 [M+H] + 3
1-259 8.922 445 446 [M+H] + 3
1-260 9.149 445 446 [M+H] + 3
1-261 9.159 462 463 [M+H] + 3
1-262 8.866 461 462 [M+H] + 3
1-263 8.766 462 463 [M+H] + 3
1-264 8.256 450 451 [M+H] + 3
1-265 9.07 449 450 [M+H] + 3
1-266 8.91 466 467 [M+H] + 3
1-267 8.676 478 479 [M+H] + 3
1-268 8.731 452 453 [M+H] + 3
1-269 9.135 457 458 [M+H] + 3
1-270 9.226 445 446 [M+H] + 3
1-271 9.765 495 496 [M+H] + 3
1-272 9.221 475 476 [M+H] + 3
1-273 9.228 476 477 [M+H] + 3
1-274 8.349 446 447 [M+H] + 3
1-275 8.89 462 463 [M+H] + 3
1-276 9.534 459 460 [M+H] + 3
1-277 9.619 441 441 [M] 3
1-278 7.769 395 396 [M+H] + 3
1-279 0.511 457 458 [M+H] + 1
1-280 5.172 408.1 409.2 [M+H] + 3
實例2 代表性化合物2-1之合成 流程2 試劑 ： (i) 鹼 (Cs 2CO 3 或 K 2CO 3) 、 溶劑 (MeCN) ； (ii) SnCl 2•2H 2O 、 溶劑 (EtOAc) ； (iii) ClSO 2NCO 、溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (iv) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (v) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (DMA) 或鹼 (DBU) 、 溶劑 (DMF) 、 試劑 (BOP)步驟2-1.合成2-(2-氯苯氧基)-1-氟-3-硝基苯(INT 2A)
向1,2-二氟-3-硝基-苯(3.0 g，18.86 mmol，8.19 mL，1.2當量)及2-氯苯酚(2.02 g，15.71 mmol，1.60 mL，1當量)於MeCN (200 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(10.2 g，31.4 mmol，2當量)。將反應混合物加熱且在80℃攪拌14 h。將反應混合物冷卻至室溫，透過矽藻土過濾，且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(0-3% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到2-(2-氯苯氧基)-1-氟-3-硝基-苯 INT 2A(3.1 g，11.6 mmol，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (td, J= 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J= 1.5, 8.6, 10.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (dt, J= 1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H)。 步驟2-2.合成2-(2-氯苯氧基)-3-氟苯胺(INT 2B)
向2-(2-氯苯氧基)-1-氟-3-硝基-苯 INT 2A(3.1 g，11.6 mmol，1當量)於EA (25 mL)中之溶液中添加SnCl 2•2H 2O (15.7 g，69.5 mmol，6當量)。將混合物加熱且在50℃攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，透過矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到2-(2-氯苯氧基)-3-氟苯胺 INT 2B(2.5 g，10.2 mmol，88%產率)。C 12H 9ClFNO之LCMS (m/z)計算值：237.0；實驗值：238.0 [M+H] +，tR = 0.543 min (純度方法1)。 步驟2-3.合成5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 2C)
在0℃下向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯 INT 2B(2.28 g，16.1 mmol，1.40 mL，1.5當量)於硝基苯(30 mL)中之溶液中添加2-(2-氯苯氧基)-3-氟-苯胺(2.5 g，10.5 mmol，3.2 mL，1當量)。將混合物在0℃攪拌0.5 h。接著，添加AlCl 3(2.10 g，15.8 mmol，862 µL，1.5當量)。將混合物加熱且在120℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗物質。粗物質用石油醚(300 mL)稀釋且接著攪拌30 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(200 mL)洗滌且接著在真空下乾燥，得到不經進一步純化即使用之5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 2C) (3.0 g，5.16 mmol，49%產率)。 步驟2-4.合成3-氯-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 2D)。
向5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 2C(1.5 g，4.38 mmol，1當量)於POCl 3(10 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(980 mg，6.56 mmol，1.05 mL，1.5當量)。將混合物加熱且在120℃攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且逐份倒入水(150 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1 h。接著用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(2×60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由KOH將水性混合物調節至pH = 7，且接著丟棄。藉由矽膠層析(0à30% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到3-氯-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 2D(630 mg，1.73 mmol，39%產率)。C 13H 7Cl 2FN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：360.0；實驗值：361.0 [M+H] +，tR = 0.527 min (純度方法1)。 步驟2-5.合成5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物2-1)。
向(3-氟-2-吡啶基)甲胺(124 mg，623 µmol，1.5當量，2HCl)及DIPEA (161 mg，1.25 mmol，217 µL，3當量)於DMA (2 mL)中之溶液中添加3-氯-5-(2-氯苯氧基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物INT 2D (150 mg，415 µmol，1當量)。將反應混合物加熱且在120℃攪拌14 h。在返回到室溫之後，粗混合物透過濾紙過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10µm；38%-68% MeCN及含0.1%甲酸之水，歷經10 min)純化且凍乾，得到5-(2-氯苯氧基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 2-1(74 mg，156 µmol，38%產率)。C 19H 13ClF 2N 4O 3S之LCMS (m/z)計算值：450.0；實驗值：451.0 [M+H] +，tR = 0.516 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.80 (br s, 1H), 8.43 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (dd, J= 5.2, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (td, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.69 (br d, J= 3.8 Hz, 2H)。 流程2化合物之合成
替代地，對於步驟2-1，使用K 2CO 3替代Cs 2CO 3作為鹼製得以下化合物：2-7。
替代地，對於步驟2-5，在60℃之反應溫度下使用THF替代DMA作為溶劑製得以下化合物：2-3、2-9、2-13。
替代地，對於步驟2-5，使用1.3當量BOP試劑與3.4當量DBU作為鹼且使用DMF作為溶劑在80℃下持續15 h製得以下化合物：2-7。
替代地，對於步驟2-5，使用1.3當量BOP試劑與3.4當量DBU作為鹼且使用MeCN作為溶劑在80℃下持續15 h製得以下化合物：2-12。
使用流程2之程序製得表3中所列出之化合物。 表3
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
2-1 0.516 450.0 451.1 [M+H] + 1
2-2 0.532 466.0 467.2 [M+H] + 1
2-3 0.551 463.1 464.3 [M+H] + 1
2-4 0.515 450.0 451.0 [M+H] + 1
2-5 0.504 450.0 451.1 [M+H] + 1
2-6 0.566 481.1 482.1 [M+H] + 1
2-7 0.433 434.1 435.1 [M+H] + 1
2-8 0.503 434.1 435.1 [M+H] + 1
2-9 0.529 450.0 451.1 [M+H] + 1
2-10 0.511 450.0 451.0 [M+H] + 1
2-11 0.490 446.1 447.1 [M+H] + 1
2-12 0.513 441.1 442.2 [M+H] + 2
2-13 0.487 441.1 442.1 [M+H] + 1
2-14 0.512 450.1 451.1 [M+H] + 1
2-15 0.505 457.0 458.3 [M+H] + 1
實例3 代表性化合物3-1之合成 流程3 試劑 ： (i) 鹼 (Cs 2CO 3 ) 、溶劑 (MeCN) ； (ii) SnCl 2•2H 2O 、 溶劑 (EtOAc) ； (iii) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (iv) CuCN 、 溶劑 (DMSO) ； (v) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (vi) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (THF)步驟3-1.合成1-溴-2-(2-氟苯氧基)-3-硝基苯(INT3A)
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(5.0 g，23 mmol，1當量)及2-氟苯酚(2.68 g，23.9 mmol，2.21 mL，1.05當量)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(16.3 g，50.0 mmol，2.2當量)。將反應混合物加熱且在80℃攪拌14 h。在冷卻後，粗混合物透過矽藻土墊過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0à100% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到不經進一步純化即使用之1-溴-2-(2-氟苯氧基)-3-硝基苯( INT3A) (5.5 g，15.0 mmol，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.72 (dt, J= 2.1, 8.2 Hz, 1H)。 步驟3-2.合成3-溴-2-(2-氟苯氧基)苯胺(INT3B)
向1-溴-2-(2-氟苯氧基)-3-硝基-苯 INT 3A(5.5 g，17.6 mmol，1當量)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加SnCl 2•2H 2O (19.88 g，88.12 mmol，5當量)。將混合物加熱且在50℃攪拌3 h。將反應混合物在攪拌的同時倒入飽和NaHCO 3水溶液(300 mL)中。用EtOAc (2×200 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(3×80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(0至15% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-溴-2-(2-氟苯氧基)苯胺(4.5 g，13.4 mmol，76%產率) INT 3B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.82 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.35 (s, 2H)。 步驟3-3.合成6-溴-5-(2-氟苯氧基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 3C)
在0℃下向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(3.42 g，24.2 mmol，2.1 mL，1.52當量)於硝基苯(50 mL)中之溶液中添加3-溴-2-(2-氟苯氧基)苯胺 INT 3B(4.5 g，16 mmol，1當量)。將混合物在0℃攪拌0.5小時。接著，添加AlCl 3(3.2 g，24.0 mmol，1.31 mL，1.5當量)。將混合物加熱且在120℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水層。合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗棕色油狀物。所獲得之棕色油狀物用石油醚(300 mL)稀釋且接著攪拌30 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(200 mL)洗滌且接著在真空下乾燥，得到黃色固體。將黃色固體在EtOH (10 mL)中濕磨且藉由過濾收集，得到不經進一步純化即使用之6-溴-5-(2-氟苯氧基)-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 3C(3.9 g，9.0 mmol，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.47 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.59 (t, J= 8.0 Hz, 1H)。 步驟3-4.合成5-(2-氟苯氧基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -6-甲腈1,1-二氧化物(INT3D)
向6-溴-5-(2-氟苯氧基)-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 3C(1.58 g，4.08 mmol，1當量)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加CuCN (804 mg，8.98 mmol，1.96 mL，2.2當量)。將混合物在100℃攪拌14 h。接著將混合物加熱且在110℃攪拌3 h。將反應混合物倒入氨水(1%，40 mL)中且形成棕色沉澱物。過濾混合物。用EtOAc (2×30 mL)萃取濾液。用1 N HCl將水相酸化至pH = 5。用EtOAc (2×30 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到不經進一步純化即使用之5-(2-氟苯氧基)-3-羥基-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -6-甲腈 INT 3D(500 mg，945 μmol，23%產率)。 步驟3-5.合成3-氯-5-(2-氟苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -6-甲腈1,1-二氧化物(INT 3E)
向5-(2-氟苯氧基)-3-羥基-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -6-甲腈 INT 3D(500 mg，1.50 mmol，1當量)於POCl 3(5 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(373 mg，2.50 mmol，0.4 mL，1.67當量)。將反應混合物加熱且在120℃攪拌2 h。將反應溶液逐份倒入水(50 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1 h。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(2×60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC矽膠(3:1 EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到3-氯-5-(2-氟苯氧基)-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -6-甲腈 INT 3E(150 mg，332 μmol，22%產率)。藉由KOH將水性混合物調節至pH = 7，且接著丟棄。 步驟3-6.合成3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -6-甲腈1,1-二氧化物(化合物3-1)
向(3-氯-2-吡啶基)甲胺 INT 3E(182 mg，1.28 mmol，3當量)及3-氯-5-(2-氟苯氧基)-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -6-甲腈(150 mg，426 μmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (275.58 mg，2.13 mmol，371.40 μL，5當量)。將混合物在25℃攪拌16 h。將反應混合物倒入水(30 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取產物。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5µm；移動相：[A-B：水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：28%-58% B，歷經9 min)純化且凍乾，得到3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯氧基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 -6-甲腈1,1-二氧化物( 3-1) (33.3 mg，72.7 µmol，17%產率)。C 20H 13ClF 2N 5O 3S之LCMS (m/z)計算值：457.0；實驗值：458.2 [M+H] +，tR = 0.516 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.13 (s, 2H), 8.54 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.23 (br t, J= 4.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.26 (br d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 4.70 (d, J= 4.4 Hz, 2H)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.53 - 8.42 (m, 1H), 7.87 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 4.77 (br s, 2H)。 流程3化合物之合成
替代地，對於步驟3-5，使用1.3當量BOP試劑與2當量DBU作為鹼且使用DMF作為溶劑在80℃下持續15 h製得以下化合物：3-2。
使用流程3之程序製得表4中所列出之化合物。 表4
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
3-1 0.512 457.0 458.2 [M+H] + 1
3-2 0.505 457.0 458.1 [M+H] + 1
實例4 代表性化合物4-1之合成 流程4 試劑 ： (i) 鹼 (K 2CO 3) 、 催化劑 (Pd(PPh 3) 4) 、 溶劑 (1,4- 二㗁烷 /H 2O) ； (ii) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (iv) 2,6- 二甲基吡啶、溶劑 (POCl 3) ； (v) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (NMP)步驟4-1.合成2-(2-氯苯甲基)-3-氟苯胺(INT 4A)
向(2-胺基-6-氟苯基)硼酸(boronic acid) (980 mg，1.3當量，6.32 mmol)及1-(溴甲基)-2-氯苯(1000 mg，1當量，4.9 mmol)於1,4-二 烷(6 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.02 g，3當量，14.6 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (56 mg，0.01當量，49 μmol)。將反應混合物脫氣，且接著在100℃下加熱，同時攪拌3 h。使反應混合物穿過針筒過濾器，在真空中濃縮且藉由矽膠層析(0à100%含10% MeOH之EtOAc/己烷)純化，得到2-(2-氯苯甲基)-3-氟苯胺 INT 4A(789 mg，3.35 mmol，69%產率)。C 13H 11ClFN之LCMS (m/z)計算值：235.0；實驗值：236.1 [M+H] +，t R= 5.67 min (純度方法4)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (tt, J= 7.4, 5.5 Hz, 2H), 7.01 (td, J= 8.1, 6.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 7.0, 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.36 (ddd, J= 9.5, 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.92 (d, J= 1.9 Hz, 2H)。 步驟4-2.合成5-(2-氯苯甲基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 4B)
向氯磺醯異氰酸酯(540 mg，1.2當量，3.82 mmol)中添加硝基甲烷(5 mL)。將混合物冷卻至0℃。逐滴添加 INT 4A(750 mg，1當量，3.18 mmol)於硝基甲烷(5 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，且接著添加三氯化鋁(1.70 g，4當量，12.7 mmol)。將反應混合物加熱至115℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰冷水(20 mL)中。過濾所得沉澱物，用水(3×5 mL)，接著用己烷(3×5 mL)洗滌。藉由矽膠層析(0à100%含10% MeOH之EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所獲得之5-(2-氯苯甲基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 4B(451 mg，1.32 mmol，42%產率)。 步驟4-3.合成3-氯-5-(2-氯苯甲基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 4C)
向密封管中之 INT 4B(550 mg，1當量，1.61 mmol)中添加POCl 3(2.47 g，1.50 mL，10當量，16.1 mmol)及2,6-二甲基吡啶(173 mg，1當量，1.61 mmol)。將管密封且在105℃下加熱，同時攪拌18 h。在真空中濃縮反應混合物，得到不經進一步純化即使用之3-氯-5-(2-氯苯甲基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 4C。C 14H 9Cl 2FN 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：358.0；實驗值：358.2 [M] +，t R= 5.04 min (純度方法3)。 步驟4-4.合成6-氟-5-(2-氟苯甲基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物4-1)
向密封管中之3-氯-5-(2-氯苯甲基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 4C(20 mg，1當量，56 μmol)於NMP (2 mL)中之溶液中添加(3-氟吡啶-2-基)甲胺(8.4 mg，1.2當量，67 μmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(22 mg，3當量，0.17 mmol)。將管密封且在120℃下加熱，同時攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC (A-B梯度：35-55%，A：含0.1%甲酸之MeCN及B：含0.1%甲酸之H 2O)純化，得到5-(2-氯苯甲基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 4-1(9.3 mg，21 μmol，37%產率)。C 20H 15ClF 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：448.1；實驗值：449.0 [M+H] +，t R= 8.537 min (純度方法3)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (ddd, J= 10.9, 7.7, 5.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dt, J= 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.10 (m, 3H), 6.83 - 6.60 (m, 1H), 4.67 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H)。 流程4化合物之合成
使用流程4之程序製得表5中所列出之化合物。 表5
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純化方法
4-1 8.582 448.1 449 [M+H] + 3
4-2 8.701 448.1 449 [M+H] + 3
4-3 9.797 481.0 482 [M+H] + 3
4-4 9.308 447.1 448 [M+H] + 3
4-5 9.068 466.0 467 [M+H] + 3
4-6 9.739 465.1 466 [M+H] + 3
4-7 8.716 466.0 467 [M+H] + 3
4-8 9.886 483.0 484 [M+H] + 3
4-9 8.742 477.1 479 [M+H] + 3
4-10 9.769 483.0 484 [M+H] + 3
4-11 8.207 466.0 467 [M+H] + 3
4-12 9.776 465.1 466 [M+H] + 3
4-13 9.72 465.1 466 [M+H] + 3
4-14 10.129 499.0 500 [M+H] + 3
4-15 10.842 475.1 476 [M+H] + 3
4-16 10.282 515.0 516 [M+H] + 3
4-17 9.049 516.0 517 [M+H] + 3
4-18 7.143 464.1 465 [M+H] + 3
4-19 9.639 451.0 452 [M+H] + 3
4-20 10.344 497.1 498.2 [M+H] + 3
實例5 代表性化合物5-1之合成 流程5 試劑 ： (i) KOAc 、 催化劑 (Pd(dppf)Cl 2) 、 溶劑 (DMF) ； (ii) 鹼 (K 2CO 3) 、 催化劑 (Pd(PPh 3) 4) 、 溶劑 ( 二㗁烷 /H 2O) ； (iii) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (iv) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (v) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (THF)步驟5-1.合成3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(INT 5A)
向2-溴-3-氟-苯胺(10 g，52.6 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(26.7 g，105 mmol，2當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加KOAc (25.8 g，263 mmol，5當量)及Pd(dppf)Cl 2(3.85 g，5.26 mmol，0.1當量)。將反應混合物加熱且在80℃攪拌15 h。過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(0à50% EtOAc及石油醚)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺 INT 5A(12 g，45.6 mmol，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J= 8.3, 9.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 1.28 (s, 12H)。 步驟5-2.合成2-(2,6-二甲基苯甲基)-3-氟苯胺(INT 5B)
向2-(溴甲基)-1,3-二甲基-苯(5.04 g，25.3 mmol，1.2當量)及3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺 INT 5A(5.0 g，21.1 mmol，1當量)於二 烷(40 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(5.83 g，42.2 mmol，2當量)及Pd(PPh 3) 4(2.44 g，2.11 mmol，0.1當量)。將混合物加熱且在80℃攪拌15 h。將反應混合物冷卻，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(0à10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之2-(2,6-二甲基苯甲基)-3-氟苯胺 INT 5B(800 mg，3.14 mmol，15%產率)。 步驟5-3.合成5-(2,6-二甲基苯甲基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 5C)
在0℃下向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(648.13 mg，4.58 mmol，398.60 μL，1.4當量)於硝基苯(5 mL)中之溶液中添加2-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-3-氟-苯胺(750 mg，3.27 mmol，1當量)，持續0.5 h。接著，添加AlCl3 (654.23 mg，4.91 mmol，268.13 μL，1.5當量)。將混合物在60℃攪拌1.5 h。藉由添加水50 mL來淬滅反應混合物，且接著用氫氧化鈉調節至pH＞7。形成棕色沉澱物。其藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到不經進一步純化即使用之5-(2,6-二甲基苯甲基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 5C(400 mg，粗物質)。 步驟5-4.合成3-氯-5-(2,6-二甲基苯甲基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 5D)
將5-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-6-氟-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 5C(330 mg，986.95 μmol，1當量)及N,N-二乙基苯胺(307.88 mg，2.06 mmol，329.99 μL，2.09當量)於POCl 3(5 mL)中之混合物加熱且在120℃攪拌4 h。在真空中濃縮混合物，將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液緩慢淬滅至pH ~8，接著用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (2/1 EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到不經進一步純化即使用之3-氯-5-(2,6-二甲基苯甲基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 5D(150 mg，140 µmol，14%產率)。 步驟5-5.合成5-(2,6-二甲基苯甲基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物5-1)
向3-氯-5-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-6-氟-4 H-1,2,4-苯并噻二 1,1-二氧化物 INT 5D(150.0 mg，140.30 μmol，1當量)於THF (5 mL)及DIPEA (35 mg，271 μmol，47.2 μL，1.93當量)中之溶液中添加(3-氟-2-吡啶基)甲胺(25 mg，198 μmol，1.41當量)。將反應混合物加熱且在80℃攪拌15 h。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；A-B移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：35%-65% B，歷經9 min)純化粗物質，得到5-(2,6-二甲基苯甲基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 5-1(15 mg，33 μmol，24%產率)。C 22H 20F 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：442.1；實驗值：443.2 [M+H] +，t R= 0.580 min (純度方法2)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.53 (br s, 1H), 8.47 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.80 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.64 (br dd, J= 5.6, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J= 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 4H), 4.72 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.18 (s, 6H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -106.26 (s, 1F), -126.41 (s, 1F)。 流程5化合物之合成
使用流程5之程序製得表6中所列出之化合物。 表6
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
5-1 0.580 442.1 443.2 [M+H] + 2
實例6 代表性化合物6-1之合成 流程6 試劑 ： (i) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (ii) 2,6- 二甲基吡啶、溶劑 (POCl 3) ； (iii) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (NMP) ； (iv) 鹼 (Cs 2CO 3) 、 催化劑 (Pd(dppf)Cl 2) 、 溶劑 ( 二㗁烷 /H 2O) 步驟6-1.合成5-溴-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 6A)
在0℃下向氯磺醯異氰酸酯(0.89 g，1.2當量，6.3 mmol)於硝基甲烷(15 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-3-氟苯胺(1.0 g，1當量，5.3 mmol)於硝基甲烷(15 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，且接著添加三氯化鋁(2.1 g，3當量，16 mmol)。將反應混合物在105℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻到室溫且添加至冰冷水(50 mL)中。過濾所得沉澱物，用水(3×15 mL)及己烷(3×15 mL)洗滌，得到不經進一步純化即使用之5-溴-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物( INT 6A)。 步驟6-2.合成5-溴-3-氯-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 6B)
向粗5-溴-3-氯-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 6A中添加POCl 3(7.4 mL，15當量，79 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.73 mL，1.2當量，6.3 mmol)。將反應容器密封且在130℃下在攪拌下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰冷水(30 mL)中。過濾所得沉澱物，用水(3×10 mL)及己烷(3×10 mL)洗滌，得到不經進一步純化即使用之5-溴-3-氯-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 6B(0.83 g，2.6 mmol，49%產率)。C 7H 3BrClFN 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：311.9；實驗值：331.0 [M+H] +，t R= 3.67 min (純度方法4)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.6 Hz, 1H)。 步驟6-3.合成5-溴-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 6C)
向5-溴-3-氯-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 6B(100 mg，1當量，319 μmol)於NMP (2 mL)中之攪拌溶液中添加(3-氟吡啶-2-基)甲胺(40.2 mg，1當量，319 μmol)。將反應小瓶加蓋且在100℃下加熱，同時攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC (梯度：35-55% A；A-B移動相：[含0.1%甲酸之MeCN -含0.1%甲酸之H 2O])純化，得到5-溴-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 6C(38 mg，94 μmol，30%產率)。C 13H 9BrF 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：402.0；實驗值：402.2 [M+H] +，t R= 9.391 min (純度方法3)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 7.49 (dt, J= 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 5.0, 1.8 Hz, 2H)。 步驟6-4.合成6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯乙基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物6-1)
向5-溴-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 6C(15 mg，1當量，37 μmol)於1,4-二 烷(2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加碳酸銫(24 mg，2當量，74 μmol)、苯乙基硼酸(17 mg，3當量，0.11 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(2.7 mg，0.1當量，3.7 μmol)。將混合物脫氣，且在攪拌的同時於90℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫，穿過針筒過濾器，且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由逆相HPLC (梯度：35-55% A；A-B移動相：[含0.1%甲酸之MeCN -含0.1%甲酸之H 2O])純化粗物質，得到6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯乙基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 6-1(0.7 mg，2 μmol，4%產率)。C 21H 18F 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：428.1；實驗值：429.0 [M+H] +，t R= 8.66 min (純度方法3)。 流程6化合物之合成
替代地，對於步驟6-4，使用2當量之硼酸、3當量之磷酸三鉀及0.1當量Pd(PPh 3) 4在110℃下持續14 h製得以下化合物：6-2、6-4、6-5、6-18。
使用流程6之程序製得表7中所列出之化合物。 表7
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
6-1 8.696 428 429 [M+H] + 3
6-2 8.867 429 430 [M+H] + 3
6-3 8.465 395 396 [M+H] + 3
6-4 8.781 409 410 [M+H] + 3
6-5 9.031 463 464 [M+H] + 3
6-6 8.437 413 414 [M+H] + 3
6-7 8.904 409 410 [M+H] + 3
6-8 8.472 413 414 [M+H] + 3
6-9 8.378 425 426 [M+H] + 3
6-10 8.908 409 410 [M+H] + 3
6-11 8.947 429 430 [M+H] + 3
6-12 7.878 420 421 [M+H] + 3
6-13 9.011 429 430 [M+H] + 3
6-14 8.471 413 414 [M+H] + 3
6-15 8.306 425 426 [M+H] + 3
6-16 8.915 409 410 [M+H] + 3
6-17 9.362 423 424 [M+H] + 3
6-18 8.781 409 410 [M+H] + 3
6-19 8.852 421 422 [M+H] + 3
實例7 代表性化合物7-7之合成 流程7 試劑 ： (i) NH 2NHTos 、 溶劑 (MeOH) ； (ii) 鹼 (t-BuOLi) 、 溶劑 ( 二㗁烷 ) 、 催化劑 (XPhos-Pd-G2) ； (iii) 催化劑 (Pd/C) 、 H 2(50 psi) 、 溶劑 (MeOH) ； (iv) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (v) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (vi) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (DMA)步驟7-1.合成(E)-N'-(1-(2-氟苯基)亞乙基)-4-甲基苯磺醯肼(INT 7A)
向1-(2-氟苯基)乙酮(50.0 g，362 mmol，44.0 mL，1當量)於MeOH (500 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(68.1 g，366 mmol，1.01當量)。將混合物加熱且在60℃攪拌14 h。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用MeOH (100 mL)研磨且藉由過濾收集，得到(E)-N'-(1-(2-氟苯基)亞乙基)-4-甲基苯磺醯肼 INT 7A(80 g，261 mmol，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (d, J= 2.5 Hz, 3H)。 步驟7-2.合成3-氟-2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯胺(INT 7B)
向2-溴-3-氟-苯胺(10 g，52.6 mmol，1當量)、N-[(E)-1-(2-氟苯基)亞乙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺 INT 7A(20.0 g，65.3 mmol，1.24當量)及 t-BuOLi (8.50 g，106 mmol，9.57 mL，2.02當量)於二 烷(600 mL)中之混合物中添加XPhos-Pd-G2 (4.00 g，5.08 mmol，0.10當量)，接著將其在100℃攪拌15 h。在真空中濃縮混合物。將殘餘物添加至200 mL水中。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0至10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到3-氟-2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯胺 INT 7B(21.5 g，87.4 mmol，83%產率)。 步驟7-3.合成3-氟-2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯胺(INT 7C)
將3-氟-2-[1-(2-氟苯基)乙烯基]苯胺 INT 7B(25 g，108 mmol，1當量)及10% Pd/C (2.5 g)於MeOH (300 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將反應混合物在H 2氛圍(50 psi)下在50℃攪拌45 h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，得到不經進一步純化即使用之3-氟-2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯胺 INT 7C(16.9 g，63.9 mmol，70%產率)。C 14H 13F 2N之LCMS (m/z)計算值：233.1；實驗值：234.2 [M+H] +，t R= 0.552 min (純度方法1)。 步驟7-4.合成6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 7D)
在0℃下向3-氟-2-[1-(2-氟苯基)乙基]苯胺 INT 7C(4.0 g，17.2 mmol，1當量)於亞硝基苯(60 mL)中之溶液中添加N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(3.59 g，25.3 mmol，2.20 mL，1.48當量)。將混合物在0℃攪拌0.5 h。接著，添加AlCl 3(3.44 g，25.8 mmol，1.41 mL，1.5當量)。將混合物加熱且在60℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(300 mL)稀釋。用EtOAc (3×200 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗油狀物用石油醚(600 mL)稀釋且接著攪拌30 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(200 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到不經進一步純化即使用之6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 7D(4.5 g，11.8 mmol，69%產率)。C 15H 12F 2N 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：338.1；實驗值：337.0 [M-H]，t R= 0.629 min (純度方法2)。 步驟7-5.合成3-氯-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 7E)
向6-氟-5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 7D(1.5 g，4.4 mmol，1當量)於POCl 3(10 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(1.03 g，6.88 mmol，1.10 mL，1.55當量)。將反應混合物加熱且在120℃攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且逐份倒入水(100 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1小時。用EtOAc (3×60 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(2×60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由KOH將水性混合物調節至pH = 7，且接著丟棄。藉由矽膠層析(0至65% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-氯-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物( INT 7E) (1.1 g，2.6 mmol，59%產率)。C 15H 11ClF 2N 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：356.0；實驗值：355.0 [M-H]，t R= 0.538 min (純度方法2)。 步驟7-6.合成3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物7-7)
向(3-氯-4-氟-苯基)甲胺(34 mg，210 μmol，1.5當量)於DMA (1 mL)中之攪拌溶液中添加3-氯-6-氟-5-[1-(2-氟苯基)乙基]-4 H-1,2,4-苯并噻二 1,1-二氧化物 INT 7E(50 mg，140 μmol，1當量)及DIPEA (54 mg，420 μmol，73 μL，3當量)。將混合物在120℃攪拌2 h。將粗混合物過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；梯度：43%-73% MeCN/含0.1%甲酸之水，歷經10 min)純化且凍乾，得到3-((3-氯-4-氟苯甲基)胺基)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 7-7(13.7 mg，28.3 μmol，20%產率)。C 22H 17ClF 3N 3O 2S之LCMS (m/z)計算值：479.1；實驗值：480.1 [M+H] +，t R= 0.540 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.33 (s, 1H), 7.75 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (br t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (dd, J= 8.3, 10.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 8.9, 11.1 Hz, 1H), 4.65 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 1.69 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。 流程7化合物之合成
替代地，對於步驟7-3，在H 2(50 psi)下使用含0.2當量之三(三苯基膦)銠(I)氯化物之THF在80℃之反應溫度下持續72 h製得以下化合物：7-2。
替代地，對於步驟7-3，在H 2(1 atm)下使用含0.05當量PtO 2之MeOH在室溫下持續24 h製得以下化合物：7-1。
使用流程7之程序製得表8中所列出之化合物。 表8
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
7-1 0.514 480.1 481.3 [M+H] + 1
7-2 0.554 493.1 494 [M+H] + 1
7-3 0.412 428.1 429.1 [M+H] + 1
7-4 0.521 427.1 428.1 [M+H] + 1
7-5 0.529 445.1 446.1 [M+H] + 1
7-6 0.531 463.1 464.1 [M+H] + 1
7-7 0.540 479.1 480.1 [M+H] + 1
7-8 0.562 495.0 496 [M+H] + 3
7-9 0.530 457.1 458.1 [M+H] + 1
7-10 0.412 428.1 429.1 [M+H] + 1
7-11 0.521 427.1 428.1 [M+H] + 1
7-12 0.529 445.1 446.1 [M+H] + 1
7-13 0.531 463.1 464.1 [M+H] + 1
7-14 0.540 479.1 480.1 [M+H] + 1
7-15 10.006 495.0 496.0 [M+H] + 3
7-16 0.530 457.1 458.1 [M+H] + 1
7-17 0.430 428.1 429.1 [M+H] + 1
7-18 0.549 495.0 496.0 [M+H] + 1
7-19 0.523 457.1 458.1 [M+H] + 1
7-20 0.503 452.1 453.0 [M+H] + 1
7-21 0.459 470.1 471.1 [M+H] + 1
7-22 0.525 445.1 446.0 [M+H] + 1
7-23 0.445 470.2 471.0 [M+H] + 1
7-24 0.520 493.1 494.1 [M+H] + 1
7-25 0.482 484.1 485.1 [M+H] + 1
7-26 0.465 429.1 430.1 [M+H] + 1
7-27 0.472 429.1 430.0 [M+H] + 1
7-28 0.518 505.1 505.9 [M+H] + 1
7-29 0.486 459.1 460.0 [M+H] + 1
7-30 0.466 429.1 430.0 [M+H] + 1
7-31 0.499 505.1 505.9 [M+H] + 1
7-32 0.461 429.1 430.1 [M+H] + 1
7-33 0.461 429.1 430.2 [M+H] + 1
7-34 0.500 505.1 506.0 [M+H] + 1
7-35 0.461 444.1 445.0 [M+H] + 1
7-36 0.453 484.2 485.1 [M+H] + 1
7-37 0.503 535.1 536.1 [M+H] + 1
7-38 0.510 462.2 463.1 [M+H] + 1
7-39 0.536 431.1 432.1 [M+H] + 1
7-40 0.493 434.1 435.0 [M+H] + 1
7-41 0.482 433.1 434.0 [M+H] + 1
7-42 0.482 431.1 432.1 [M+H] + 1
7-43 0.486 431.1 432.0 [M+H] + 1
7-44 0.504 433.1 434.0 [M+H] + 1
7-45 0.434 431.1 432.0 [M+H] + 1
7-46 0.493 495.1 496.1 [M+H] + 1
7-47 0.484 376.1 377.0 [M+H] + 1
7-48 0.487 433.1 434.0 [M+H] + 1
7-49 0.56 477.1 478.1 [M+H] + 1
7-50 0.519 468.1 469.0 [M+H] + 1
7-51 0.461 468.1 469.1 [M+H] + 1
7-52 0.511 481.1 482.1 [M+H] + 1
7-53 0.449 467.1 468.1 [M+H] + 1
7-54 0.514 479.1 480.1 [M+H] + 1
7-55 0.469 481.1 482.1 [M+H] + 1
7-56 0.457 467.1 468.1 [M+H] + 1
7-57 0.57 507.1 508.1 [M+H] + 1
7-58 0.495 478.1 479.1 [M+H] + 1
實例8 代表性化合物8-3之合成 流程8 試劑 ： (i) NH 2NHTos 、溶劑 (MeOH) ； (ii) 鹼 (t-BuOLi) 、 溶劑 ( 二㗁烷 ) 、 催化劑 (XPhos-Pd-G2) ； (iii) 催化劑 (PtO 2) 、 H 2(15 psi) 、 溶劑 (MeOH) ； (iv) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (v) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (THF)步驟8-1.合成(E)-N'-(1-(2,3-二氯苯基)亞乙基)-4-甲基苯磺醯肼(INT 8A)
向1-(2,3-二氯苯基)乙酮(2.0 g，10.6 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(2.17 g，11.6 mmol，1.1當量)。將反應混合物加熱且在60℃攪拌15 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾所得沉澱物。沉澱物用MeOH洗滌且在高真空下乾燥，得到(E)-N'-(1-(2,3-二氯苯基)亞乙基)-4-甲基苯磺醯肼 INT 8A(3.3 g，9.13 mmol，86%產率)。C 15H 14Cl 2N 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：355.0；實驗值：480.1 [M-H]，t R= 0.443 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.77 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (dd, J= 1.5, 7.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 步驟8-2.合成5-(1-(2,3-二氯苯基)乙烯基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 8B)
向N-[(E)-1-(2,3-二氯苯基)亞乙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺 INT 8A(1.54 g，4.32 mmol，1.5當量)及5-溴-6-氟-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 6A(850 mg，2.88 mmol，1當量)於二 烷(16 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鋰(692 mg，8.64 mmol，779 μL，3當量)及XPhos-Pd-G2 (227 mg，288 μmol，0.1當量)。將反應混合物加熱且在100℃攪拌15 h。在返回到室溫之後，將水(15 mL)添加至反應混合物中。用EtOAc (3×15 mL)萃取水層。藉由稀鹽酸將水相調節至pH = 5，且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機物用水性飽和鹽水溶液(2×10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；A-B移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：10%-40% B，歷經15 min)純化殘餘物，得到5-(1-(2,3-二氯苯基)乙烯基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 8B(180 mg，440 μmol，15%產率)。C 15H 9Cl 2FN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：386.0；實驗值：384.9 [M-H]，t R= 0.518 min (純度方法2)。 步驟8-3.合成5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 8C)
將5-[1-(2,3-二氯苯基)乙烯基]-6-氟-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 8B(340 mg，878 μmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次。添加PtO 2(200 mg)，且脫氣並且用N 2吹掃3次。接著將反應混合物置於H 2氛圍(15 psi)下且在室溫下攪拌4 h。在真空中濃縮反應混合物，得到不經進一步純化即使用之5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 8C。C 15H 11Cl 2FN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：388.0；實驗值：386.8 [M-H]，t R= 0.514 min (純度方法2)。 步驟8-4.合成3-氯-5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 8D)
向5-[1-(2,3-二氯苯基)乙基]-6-氟-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 8C(280 mg，719 μmol，1當量)於POCl 3(2 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(161 mg，1.08 mmol，173 μL，1.5當量)。將混合物加熱且在120℃攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，且藉由添加碳酸氫鈉溶液(30 mL)來淬滅。用EtOAc (3×30 mL)萃取水層，且合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析(0à100% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-氯-5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 8D(220 mg，453 μmol，63%產率)。C 15H 10Cl 3FN 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：406.0；實驗值：404.9 [M-H]，t R= 0.587 min (純度方法2)。 步驟8-5.合成5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物8-3)
向3-氯-5-[1-(2,3-二氯苯基)乙基]-6-氟-4 H-1,2,4-苯并噻二 1,1-二氧化物 INT 8D(220 mg，540 μmol，1當量)及(3-氟-2-甲基-苯基)甲胺(350 mg，2.51 mmol，4.66當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (209 mg，1.62 mmol，282 μL，3當量)。將混合物加熱且在60℃攪拌15 h。在真空中濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：50%-70% B，歷經10 min)純化粗殘餘物，得到5-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-6-氟-3-((3-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 8-3(63.2 mg，123.8 μmol，23%產率)。C 23H 19Cl 2F 2N 3O 2S之LCMS (m/z)計算值：509.0；實驗值：510.0 [M+H] +, t R= 0.571 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.35 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.68 (br d, J= 7.0 Hz, 3H)。 流程8化合物之合成
替代地，對於步驟8-2，使用含3當量2-甲基丙-2-醇鋰之二 烷與0.1當量Pd(PPh 3) 2Cl 2在100℃之反應溫度下持續15 h製得以下化合物：8-1。
使用流程8之程序製得表9中所列出之化合物。 表9
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
8-1 0.571 509.1 510 [M+H] + 1
8-2 0.531 446.1 447.1 [M+H] + 1
8-3 0.521 462.1 463.2 [M+H] + 1
實例9 代表性化合物9-7之合成 流程9 試劑 ： (i) TMSOTf 、 溶劑 (DCM) ； (ii) 鹼 (K 2CO 3) 、 溶劑 ( 二㗁烷 /H 2O) 、 催化劑 (Pd(dppf)Cl 2) ； (iii) 催化劑 (Pd/C) 、 H 2(15 psi) 、 溶劑 (MeOH) ； (iv) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (v) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (vi) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (THF)合成(6-胺基-2,3-二氟苯基)硼酸INT 9
向2-溴-3,4-二氟-苯胺(5.0 g，24 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(12.2 g，48.1 mmol，2當量)於二 烷(100 mL)中之溶液中添加KOAc (7.08 g，72.1 mmol，3當量)及XphosPdG4 (1.03 g，1.20 mmol，0.05當量)。將反應混合物加熱且在80℃攪拌15 h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，得到不經進一步純化即使用之(6-胺基-2,3-二氟苯基)硼酸 INT 9(4.0 g)。 步驟9-1.合成三氟甲磺酸1-(2-氟苯基)乙烯酯(INT 9A)
在0℃下向1-(2-氟苯基)乙酮(5.0 g，36.2 mmol，4.4 mL，1當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加2,6-二三級丁基-4-甲基-吡啶(8.18 g，39.8 mmol，1.1當量)及三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(12.25 g，43.43 mmol，7.17 mL，1.2當量)。將混合物在25℃攪拌16 h。在真空中濃縮反應混合物。添加石油醚，且將固體吡啶鎓三氟甲磺酸鹽濾出且用石油醚洗滌。合併之石油醚溶液隨後用冷HCl (1 M)及飽和鹽水洗滌。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到不經進一步純化即使用之三氟甲磺酸1-(2-氟苯基)乙烯酯 INT 9A(10 g)。 步驟9-2.合成3,4-二氟-2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯胺(INT 9B)
向三氟甲磺酸1-(2-氟苯基)乙烯酯 INT 9A(3.8 g，14.1 mmol，1當量)及(6-胺基-2,3-二氟-苯基)硼酸 INT 9(4.0 g，23 mmol，1.5當量)於二 烷(100 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(6.39 g，46.3 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(1.13 g，1.54 mmol，0.1當量)。將反應混合物加熱且在80℃攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。向粗殘餘物中添加碳酸氫鈉水溶液(100 mL)。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。有機層用鹽水溶液(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析(0至20% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3,4-二氟-2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯胺 INT 9B(1.0 g，3.39 mmol，22%產率)。C 14H 10F 3N之LCMS (m/z)計算值：249.1；實驗值：250.1 [M+H] +，t R= 0.558 min (純度方法1)。 步驟9-3.合成3,4-二氟-2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯胺(INT 9C)
將3,4-二氟-2-[1-(2-氟苯基)乙烯基]苯胺 INT 9B(1.0 g，4.0 mmol，1當量)及10% Pd/C (4.27 g，4.01 mmol，1.00當量)於MeOH (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。接著將反應混合物在H 2氛圍(15 psi)下在25℃攪拌4 h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，得到不經進一步純化即使用之3,4-二氟-2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯胺 INT 9C(700 mg，2.33 mmol，72%產率)。C 14H 12F 3N之LCMS (m/z)計算值：251.1；實驗值：252.2 [M+H] +，t R= 0.560 min (純度方法1)。 步驟9-4.合成6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 9D)
在0℃下向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(552 mg，3.90 mmol，340 μL，1.4當量)於硝基苯(3 mL)中之溶液中添加3,4-二氟-2-[1-(2-氟苯基)乙基]苯胺(700 mg，2.79 mmol，1當量)於硝基苯(1 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃攪拌0.5 h。接著，添加AlCl 3(557 mg，4.18 mmol，1.5當量)。將反應混合物加熱且在120℃攪拌1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫且藉由添加氯化銨水溶液(10 mL)來淬滅。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。在真空中濃縮合併之有機物，得到粗殘餘物。粗殘餘物用石油醚(2×10 mL)洗滌且過濾，得到不經進一步純化即使用之6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 9D(790 mg)。C 15H 11F 3N 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：356.0；實驗值：355.1 [M-H]，t R= 0.445 min (純度方法2)。 步驟9-5.合成3-氯-6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 9E)
向6,7-二氟-5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 9D(400 mg，1.12 mmol，1當量)於POCl 3(5 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(251 mg，1.68 mmol，269 μL，1.5當量)。將反應混合物加熱且在120℃攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫且藉由添加碳酸氫鈉水溶液(30 mL)來淬滅。用EtOAc (3×30 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(0à100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-氯-6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 9E(230 mg，487 μmol，43%產率)。C 15H 10ClF 3N 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：374.0；實驗值：373.0 [M-H]，t R= 0.528 min (純度方法2)。 步驟9-6.合成6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物9-7)
向3-氯-6,7-二氟-5-[1-(2-氟苯基)乙基]-4 H-1,2,4-苯并噻二 1,1-二氧化物 INT 9E(230 mg，614 μmol，1當量)及(3-氟-2-吡啶基)甲胺；二鹽酸鹽(244 mg，1.23 mmol，2當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (397 mg，3.07 mmol，534 μL，5當量)。將混合物加熱且在60℃攪拌15 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；A-B移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：32%-62% B，歷經9 min)純化殘餘物，得到6,7-二氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 9-7(33.6 mg，71.3 μmol，12%產率)。C 21H 16F 4N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：464.1；實驗值：465.1 [M-H]，t R= 0.533 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.60 (br s, 1H), 8.47 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.80 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.73 (br t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.60 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 4.79 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.71 (br d, J= 3.8 Hz, 2H), 1.72 (br d, J= 7.0 Hz, 3H)。 流程9化合物之合成
使用流程9之程序製得表10中所列出之化合物。 表10
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
9-1 0.509 446.1 447.3 [M+H] + 1
9-2 0.563 479.1 480.1 [M+H] + 1
9-3 0.548 463.1 464.1 [M+H] + 1
9-4 0.548 445.1 446.1 [M+H] + 1
9-5 0.522 446.1 447.1 [M+H] + 1
9-6 0.562 459.1 460.1 [M+H] + 1
9-7 0.533 464.1 465.1 [M+H] + 1
實例10 對掌性分離 將化合物9-6對掌性分離成化合物10-3A及化合物10-3B
9-6之SFC分離條件：(管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm×30mm，10μm)；移動相：[CO 2- i-PrOH(0.1% NH 3H 2O)]；40% i-PrOH(0.1% NH 3H 2O)，等度溶離模式)，得到 10-3A及 10-3B。
上述對掌性管柱用於各對掌性分離。 將化合物9-1對掌性分離成化合物10-1A及化合物10-1B
9-1之SFC分離條件：移動相：[CO 2-EtOH (0.1% NH 3H 2O)]；35% EtOH (0.1% NH 3H 2O)，等度溶離模式)，得到 10-1A及 10-1B。 將化合物9-5對掌性分離成化合物10-2A及化合物10-2B
9-5之SFC分離條件：移動相：[CO 2-EtOH (0.1% NH 3H 2O)]；30% EtOH (0.1% NH 3H 2O)，等度溶離模式)，得到 10-2A及 10-2B。 將化合物8-2對掌性分離成化合物10-4A及化合物10-4B
8-2之SFC分離條件：移動相：[CO 2-EtOH]；25% EtOH (0.1% NH 3H 2O)，等度溶離模式)，得到 10-4A及 10-4B。 將化合物9-4對掌性分離成化合物10-5A及化合物10-5B
9-4之SFC分離條件：移動相：[CO 2-EtOH]；35% EtOH (0.1% NH 3H 2O)，等度溶離模式)，得到 10-5A及 10-5B。 對掌性分離表
使用上文所闡述之條件分離表11中所列出之化合物。 表11
化合物編號 結構 對掌性 SFC RT (min) 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
10-1A 1.611 0.518 446.1 447.1 [M+H] + 1
10-1B 1.969 0.518 446.1 447.1 [M+H] + 1
10-2A 1.607 0.519 446.1 447.1 [M+H] + 1
10-2B 1.827 0.519 446.1 447.1 [M+H] + 1
10-3A 1.867 0.555 459.1 460.2 [M+H] + 1
10-3B 2.148 0.554 459.1 460.2 [M+H] + 1
10-4A 1.57 0.513 446.1 447.1 [M+H] + 1
10-4B 1.638 0.509 446.1 447.1 [M+H] + 1
10-5A 1.593 0.539 445.1 446 [M+H] + 1
10-5B 1.854 0.545 445.1 446 [M+H] + 1
10-6A 1.607 0.533 464.0 465 [M+H] + 1
10-6B 1.827 0.533 464.0 465 [M+H] + 1
實例11 代表性化合物11-1之合成 步驟11-1.合成(E)-2-(2-氯苯乙烯基)-3-氟苯胺(INT 11A)
向2-溴-3-氟-苯胺(2.5 g，13.2 mmol，1當量)及1-氯-2-乙烯基-苯(2.74 g，19.7 mmol，1.5當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(481 mg，656 μmol，0.05當量)及TEA (2.91 g，28.7 mmol，4 mL，2.2當量)。將反應混合物加熱且在120℃攪拌14 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(40 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(0至15% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到不經進一步純化即使用之(E)-2-(2-氯苯乙烯基)-3-氟苯胺 INT 11A(3.0 g，9.7 mmol，74%產率)。C 14H 11ClFN之LCMS (m/z)計算值：247.1；實驗值：248.0 [M+H] +，t R= 0.618 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.00 (dd, J= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 1H), 5.73 (s, 2H)。 步驟11-2.合成2-(2-氯苯乙基)-3-氟苯胺(INT 11B)
在N 2氛圍下，向2-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-3-氟-苯胺 INT 11A(3.00 g，12.1 mmol，1當量)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.2 g，10%純度)。將懸浮液脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物在H 2(15 Psi)之氛圍下在25℃攪拌2 h。將粗混合物透過矽藻土墊過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0à20% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到不經進一步純化即使用之2-(2-氯苯乙基)-3-氟苯胺 INT 11B(2.1 g，3.5 mmol，29%產率)。C 14H 13ClFN之LCMS (m/z)計算值：249.1；實驗值：250.1 [M+H] +，t R= 0.588 min (純度方法1)。 步驟11-3.合成5-(2-氯苯乙基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 11C)
在0℃下向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(1.11 g，7.81 mmol，678 μL，1.5當量)於硝基苯(10 mL)中之溶液中添加2-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-氟-苯胺 INT 11B(1.3 g，5.21 mmol，1當量)於硝基苯(3 mL)中之溶液。將混合物在0℃攪拌0.5 h。接著，添加AlCl 3(1.04 g，7.83 mmol，428 μL，1.5當量)。將混合物加熱且在120℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)稀釋。用EtOAc (3×100 mL)萃取水相。合併之有機物用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物。所獲得之棕色油狀物用石油醚(300 mL)稀釋且接著攪拌30 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(200 mL)洗滌且接著在高真空下乾燥，得到不經進一步純化即使用之5-(2-氯苯乙基)-6-氟-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 11C(1.1 g，2.3 mmol，44%產率)。C 15H 12ClFN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：354.0；實驗值：353.1 [M-H]，t R= 0.420 min (純度方法2)。 步驟11-4.合成3-氯-5-(2-氯苯乙基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 11D)
向5-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-氟-1,1-二側氧基-4 H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 11C(0.5 g，1.4 mmol，1當量))於POCl 3(5 mL)中之溶液中添加 N,N-二乙基苯胺(373 mg，2.50 mmol，0.4 mL，1.77當量)。將反應混合物加熱且在120℃攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫且逐份倒入水(50 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1 h。用EtOAc (3×80 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(2×60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/石油醚)純化粗殘餘物，得到3-氯-5-(2-氯苯乙基)-6-氟-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 11D(80 mg，197 μmol，14%產率)。C 15H 11ClFN 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：372.0；實驗值：371.0 [M-H]，t R= 0.520 min (純度方法2)。 步驟11-5.合成5-(2-氯苯乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物11-1)
向(3-氟-2-吡啶基)甲胺二鹽酸鹽(64.0 mg，322 μmol，1.5當量)及3-氯-5-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-氟-4 H-1,2,4-苯并噻二 1,1-二氧化物 INT 11D(80 mg，214 μmol，1當量)於DMAC (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (166 mg，1.29 mmol，224 μL，6當量)。將反應混合物加熱且在120℃攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(40 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：40%-70% B，歷經10 min)純化且凍乾，得到5-(2-氯苯乙基)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 11-1(39.2 mg，84.7 μmol，40%產率)。C 21H 17ClF 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：462.1；實驗值：463.1 [M+H] +，t R= 0.528 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.40 - 9.80 (m, 1H), 8.48 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.03 (m, 1H), 7.80 (br t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.61 (br dd, J= 6.3, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 7.00 (br t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.70 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H)。 流程11化合物之合成
使用實例11之程序製得表12中所列出之化合物。 表12
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
11-1 0.519 462.1 463.1 [M+H] + 1
實例12 代表性化合物12-1之合成 流程12 試劑 ： (i) PdCl 2(dppf) 、 溶劑 (1,4- 二㗁烷 /H 2O) ； (ii) 溶劑 (POCl 3) ； (iii) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (NMP)步驟12-1.合成5-(2-氯苯甲基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 12A)
向5-溴-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(100 mg，1當量，361 µmol)及(2-氯苯甲基)硼酸(123 mg，2當量，722 µmol)於1,4-二 烷(4 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加PdCl 2(dppf) (26.4 mg，0.1當量，36.1 µmol)、Cs 2CO 3(353 mg，3當量，1.08mmol)。混合物用N 2脫氣且接著將反應物加熱且在90℃攪拌3 h。將反應混合物冷卻且穿過針筒過濾器進入試管中，且直接裝載/藉由HPLC純化濾液，得到5-(2-氯苯甲基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 12A(83 mg，0.26 mmol，71%產率)。C 14H 11ClN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：322.0；實驗值：323.0 [M+H] +，t R= 4.575 min (純度方法3)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 - 10.31 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H)。 步驟12-2.合成3-氯-5-(2-氯苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 12B)
向5-(2-氯苯甲基)-3-羥基-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 12A(83 mg，1當量，0.26 mmol)之攪拌溶液中添加氧氯化磷(0.39 g，0.24 mL，10當量，2.6 mmol)。將混合物加熱至125℃且攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，得到不經進一步純化即使用之3-氯-5-(2-氯苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 12B(24 mg，67 µmol，26%產率)。C 14H 10Cl 2N 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：340.0；實驗值：341.0 [M+H] +，t R= 6.016 min (純度方法3)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (ddd, J= 9.2, 6.9, 3.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H)。 步驟12-3.合成5-(2-氯苯甲基)-3-((2-氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(化合物12-1)
向3-氯-5-(2-氯苯甲基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 12B(10 mg，1當量，29 µmol)於NMP (2 mL)中之攪拌溶液中添加(2-氯苯基)甲胺(6.2 mg，1.5當量，44 µmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC純化，得到5-(2-氯苯甲基)-3-((2-氯苯甲基)胺基)-4 H-苯并[ e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 12-1(5.2 mg，12 µmol，40%產率)。C 21H 17Cl 2N 3O 2S之LCMS (m/z)計算值：445.0；實驗值：446.0 [M+H] +，t R= 9.284 min (純度方法3)。 流程12化合物之合成
替代地，對於步驟12-3，使用含3當量DIPEA之NMP在120℃下持續18 h製得以下化合物：12-3。
替代地，對於步驟12-3，使用含3當量DIPEA之NMP在130℃下持續18 h製得以下化合物：12-4、12-5、12-6、12-7、12-8、12-9、12-10、12-11、12-12、12-13、12-14、12-15、12-16、12-17、12-18、12-19、12-20、12-21、12-22、12-23、12-24、12-25、12-26、12-27、12-28、12-29、12-30、12-31、12-32。
使用流程12之程序製得表13中所列出之化合物。 表13
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
12-1 9.284 445.0 446.2 [M+H] + 3
12-2 8.129 430.0 431.2 [M+H] + 3
12-3 8.701 446.0 447.2 [M+H] + 3
12-4 9.369 463.0 464.0 [M+H] + 3
12-5 9.724 459.0 460.0 [M+H] + 3
12-6 9.502 443.1 444.0 [M+H] + 3
12-7 9.376 443.1 444.0 [M+H] + 3
12-8 9.697 439.1 440.0 [M+H] + 3
12-9 9.286 459.1 460.0 [M+H] + 3
12-10 8.508 448.1 449.0 [M+H] + 3
12-11 9.083 447.1 448.0 [M+H] + 3
12-12 9.814 479.0 480.0 [M+H] + 3
12-13 9.609 439.1 440.0 [M+H] + 3
12-14 9.076 447.0 448.0 [M+H] + 3
12-15 9.499 455.1 456.0 [M+H] + 3
12-16 9.273 445.0 446.0 [M+H] + 3
12-17 7.699 446.0 447.0 [M+H] + 3
12-18 7.943 446.0 447.0 [M+H] + 3
12-19 9.428 425.1 426.0 [M+H] + 3
12-20 9.249 425.1 426.0 [M+H] + 3
12-21 6.316 426.1 427.0 [M+H] + 3
12-22 9.024 429.1 430.0 [M+H] + 3
12-23 7.32 430.1 431.0 [M+H] + 3
12-24 9.048 441.1 442.0 [M+H] + 3
12-25 7.485 442.1 443.0 [M+H] + 3
12-26 6.036 442.1 443.0 [M+H] + 3
12-27 8.513 479.1 481.0 [M+H] + 3
12-28 7.832 430.1 431.0 [M+H] + 3
12-29 9.913 480.1 481.0 [M+H] + 3
12-30 8.245 480.1 481.0 [M+H] + 3
12-31 8.513 480.1 481.0 [M+H] + 3
12-32 7.226 446.0 447.0 [M+H] + 3
實例13 代表性化合物13-1之合成 流程13 試劑 ： (i) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (ii) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (iii) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (DMA) ； (iv) 鹼 (LiOtBu) 、 催化劑 (Pd(PPh 3) 2Cl 2) 、 溶劑 ( 二㗁烷 )步驟13-1.合成5-溴-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 13A)
在0℃下向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(5.81 g，41.1 mmol，3.57 mL，1.41當量)於硝基苯(80 mL)中之溶液中添加2-溴苯胺(5 g，29.1 mmol，3.16 mL，1當量)。將混合物在0℃攪拌0.5 h。接著，添加AlCl 3(5.81 g，43.6 mmol，2.38 mL，1.5當量)。將混合物在120℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到棕色油狀物。所獲得之棕色油狀物用石油醚(300 mL)稀釋且接著攪拌30 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(200 mL)洗滌且接著在真空下乾燥，得到5-溴-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 13A(4.0 g，14.2 mmol，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.25 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.9 Hz, 1H)。 步驟13-2.合成5-溴-3-氯-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 13B)
向5-溴-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 13A(2.2 g，7.94 mmol，1當量)於POCl 3(10 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(1.78 g，11.9 mmol，1.90 mL，1.5當量)。將混合物在120℃攪拌2 h。接著將反應溶液逐份倒入水(500 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1 h。深棕色油狀物最終形成棕色沉澱物，其藉由真空過濾收集且在真空下乾燥，得到不經進一步純化即使用之5-溴-3-氯-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 13B(2.0 g，6.4 mmol，80%產率)。藉由KOH將濾液調節至pH = 7，且接著丟棄。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H)。 步驟13-3.合成5-溴-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 13C)
向(3-氯-2-吡啶基)甲胺(1.12 g，5.21 mmol，1.1當量)及5-溴-3-氯-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 13B(1.4 g，4.74 mmol，1當量)於DMA (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.84 g，14.21 mmol，2.48 mL，3當量)。將反應混合物在120℃攪拌4 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取產物。合併之有機物用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。藉由急驟矽膠層析(0à90% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到5-溴-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 13C(500 mg，1.11 mmol，23%產率)。C 13H 10BrClN 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：399.9；實驗值：401.0 [M+H] +，t R= 0.453 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.24 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.59 (dd, J= 1.2, 4.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 4.6, 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 4.9 Hz, 2H)。 步驟13-4.合成3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(13-1)
向N-[(E)-1-(2-氟苯基)亞乙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺 INT 13D(199 mg，648 μmol，1.45當量)及5-溴-N-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧基-4H-1,2,4-苯并噻二 -3-胺 INT 7A(180 mg，448 μmol，1當量)於二 烷(2 mL)中之溶液中添加三級丁醇鋰(108 mg，1.34 mmol，121 μL，3當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(31.4 mg，44.8 μmol，0.1當量)。將反應混合物在100℃攪拌15 h。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；A-B移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B：28%-58%，歷經10 min)純化殘餘物，得到3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 13-1(18.8 mg，40.4 μmol，9%產率)。C 21H 16ClFN 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：442.1；實驗值：443.2 [M+H] +，t R= 0.502 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (s, 1H), 8.54 (d, J J= 4.4 Hz, 1H), 8.38 (br t, J= 4.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 3.1, 6.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.69 (br d, J= 4.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H)。 流程13化合物之合成
替代地，對於步驟13-1，使用2-碘苯胺替代2-溴苯胺製得以下化合物：13-2。
替代地，對於步驟13-1，使用2-溴-3-氟苯胺替代2-溴苯胺製得以下化合物：13-3。
替代地，對於步驟13-4，使用0.13當量Xphos、0.11當量Pd 2(dba) 3及1.9當量 t-BuOLi在100℃下持續15 h製得以下化合物：13-2。
替代地，對於製得13-3之步驟13-4，使1.6當量合成之2-[1-(2-氟苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷與含1當量合成之5-溴-6-氟-N-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧基-4H-1,2,4-苯并噻二 -3-胺、2當量K 2CO 3及0.13當量Pd(dppf)Cl 2的5:1二 烷/H 20在80℃下反應15 h。
使用流程13之程序製得表14中所列出之化合物。 表14
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
13-1 0.52 442.1 443.2 [M+H] + 1
13-2 0.51 426.1 426.9 [M+H] + 1
13-3 0.505 444.1 445.2 [M+H] + 1
實例14 代表性化合物14-1之合成 流程14 試劑 ： (i) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (ii) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (iii) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (DMA) ； (iv) 鹼 (Et 3N) 、 催化劑 (Pd(dppf)Cl 2) 、 溶劑 (DMF)步驟14-1.合成3-羥基-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 14A)
在0℃下向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(4.52 g，32.0 mmol，2.78 mL，1.4當量)於硝基苯(50 mL)中之溶液中添加2-碘苯胺(5.0 g，22.8 mmol，1當量)。將混合物在0℃攪拌0.5 h。接著，添加AlCl 3(4.57 g，34.2 mmol，1.87 mL，1.5當量)。將混合物在120℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)稀釋；用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物。所獲得之棕色油狀物用石油醚(300 mL)稀釋且接著攪拌30 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(200 mL)洗滌且接著在真空下乾燥，得到不經進一步純化即使用之3-羥基-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物INT 14A (5.5 g，8.82 mmol，39%產率)。C 7H 5IN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：323.9；實驗值：322.9 [M-H]，t R= 0.062 min (純度方法2負模式)。 步驟14-2.合成3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 14B)
向3-羥基-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 14A(2.0 g，6.17 mmol，1當量)於POCl 3(15 mL)中之溶液中添加 N,N-二乙基苯胺(1.38 g，9.26 mmol，1.48 mL，1.5當量)。將混合物在120℃攪拌5 h。將溶液冷卻至25℃且攪拌15 h。將反應溶液逐份倒入水(200 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1 h。深棕色油狀物最終形成棕色沉澱物，其藉由真空過濾收集且在真空下乾燥，得到棕色固體。將沉澱物在乙酸乙酯(20 ml)中濕磨且藉由過濾收集，得到不經進一步純化即使用之3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 14B(2.0 g，4.32 mmol，70%產率)。C 7H 4ClIN 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：341.9；實驗值：340.9 [M-H]，t R= 0.362 min (純度方法2負模式)。 步驟14-3.合成3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 14C)
向(3-氯-2-吡啶基)甲胺(616 mg，4.32 mmol，1當量)及3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 14B(2.0 g，4.32 mmol，1當量)於DMA (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.68 g，13.0 mmol，2.26 mL，3當量)。將混合物在120℃攪拌4 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機物用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於60 mL/min下之0-80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 14C(750 mg，1.32 mmol，31%產率)。C 13H 10ClIN 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：447.9；實驗值：449.2 [M+H] +，t R= 0.445 min (純度方法1)。 步驟14-4.合成( E)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(14-1)
向3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 14C(250 mg，557 μmol，1當量)及1-氟-2-乙烯基-苯(170 mg，1.39 mmol，2.5當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(82 mg，111 μmol，0.2當量)及TEA (113 mg，1.11 mmol，155 μL，2當量)。將混合物在120℃攪拌14 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中且產物用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於60 mL/min下之0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到( E)-3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 14-1(15.2 mg，33 μmol，6%產率)。C 21H 16ClFN 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：442.1；實驗值：443.2 [M+H] +，t R= 0.545 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.42 (br s, 1H), 8.58 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.68 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 4.72 (d, J= 4.5 Hz, 2H)。 化合物14-2之合成 步驟14-1B.合成5-溴-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 14-2B)
在0℃下向(3-氟-2-吡啶基)甲胺(855 mg，4.29 mmol，1.27當量，2HCl)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加BOP (2.25 g，5.08 mmol，1.5當量)及DBU (2.06 g，13.56 mmol，2.04 mL，4當量)。將混合物在0℃攪拌1 h。添加以類似於INT 14A之方式製備的5-溴-6-氟-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 6A(1.0 g，3.39 mmol，1當量)。將混合物在80℃攪拌14 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取產物。合併之有機物用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(溶離劑為處於60 mL/min下之0~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之5-溴-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物( INT 14-2B) (800 mg，1.71 mmol，50%產率)。C 13H 9BrF 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：402.0；實驗值：403.0 [M+H] +，t R= 0.428 min (純度方法1)。 步驟14-2B.合成(E)-9-(2-氟苯乙烯基)-9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(INT 14-2C)
在0℃下向1-乙炔基-2-氟-苯(0.2 g，1.66 mmol，189 μL，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(0.5 M，10 mL，3.00當量)。將混合物在25℃攪拌16 h，得到不經純化即用作粗溶液之(E)-9-(2-氟苯乙烯基)-9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷 INT 14-2C。 步驟14-3B.合成(E)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(14-2)
向9-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷 INT 14-2C(0.4 g，1.65 mmol，3.33當量)及5-溴-6-氟-N-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧基-4H-1,2,4-苯并噻二 -3-胺 INT 14-2B(200 mg，496 μmol，1當量)於THF (30 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(632 mg，2.98 mmol，6當量)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀三-三級丁基磷烷(127 mg，248 μmol，0.5當量)。將混合物在60℃攪拌14 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取產物。合併之有機物用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離劑為處於80 mL/min下之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化且接著藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30mm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：48%-78% B，歷經7 min)再純化且凍乾，得到(E)-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-氟苯乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 14-2(35 mg，78 μmol，16%產率)。C 21H 15F 3N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：444.1；實驗值：445.1 [M+H] +，t R= 0.534 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.37 - 10.24 (m, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 1H), 8.15 (br t, J= 4.6 Hz, 1H), 7.95 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J= 1.2, 8.5, 9.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 5.6, 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 4.70 (br d, J= 4.0 Hz, 2H)。 流程14化合物之合成
替代地，對於步驟14-3B，使用含1.4當量1-氟-2-乙烯基-苯、0.14當量[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；三三級丁基磷烷及2當量二環己胺之二 烷在100℃下持續15 h來合成14-3。
使用流程14之程序製得表15中所列出之化合物。 表15
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
14-1 0.545 442.1 443.2 [M+H] + 1
14-2 0.534 444.1 445.1 [M+H] + 1
14-3 0.530 426.1 427.0 [M+H] + 1
實例15 代表性化合物15-1之合成 流程15 試劑 ： (i) 2- 溴苯甲醛、溶劑 (THF) 、 i-PrMgClLiCl ； (ii) DMP 、 溶劑 (DCM) ； (iii) TiCl 4 、 ZnMe 2 、溶劑 ( 甲苯 ) ； (iv) 二苯甲酮亞胺 ； 鹼 (Cs 2CO 3) 、 催化劑 (Pd 2(dba) 3) 、 配位體 (Xantphos) 、 溶劑 ( 甲苯 ) ； (v) HCl 、 溶劑 (THF) ； (vi) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (vii) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (viii) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (DMA)步驟15-1.合成(2-溴苯基)(2-氟苯基)甲醇(INT 15A)
向1-氟-2-碘-苯(7.0 g，32 mmol，3.68 mL，1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加i-PrMgCl.LiCl (1.3 M，24.3 mL，1當量)。將混合物在0℃攪拌1 h。接著，在25℃下將2-溴苯甲醛(5.83 g，31.5 mmol，3.65 mL，1當量)添加至反應混合物中且攪拌2 h。藉由在攪拌的同時減緩添加飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)來淬滅反應混合物。添加EtOAc (100 mL)且分離各層。用EtOAc (2×100 mL)萃取水相。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於60 mL/min下之0-8%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之(2-溴苯基)(2-氟苯基)甲醇 INT 15A(8.0 g，18.5 mmol，59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.62 (dd, J= 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 0.9, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 (ddt, J= 1.9, 5.5, 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 4H), 6.20 - 6.10 (m, 2H)。 步驟15-2.合成(2-溴苯基)(2-氟苯基)甲酮(INT 15B)
向(2-溴苯基)-(2-氟苯基)甲醇 INT 15A(8.0 g，18.50 mmol，65%純度，1當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加DMP (15.69 g，36.99 mmol，11.45 mL，2當量)。將混合物在25℃攪拌2 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)稀釋，接著在攪拌下添加Na 2SO 3(15 g)。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物。藉由急驟矽膠層析(溶離劑為處於80 mL/min下之0~8%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之(2-溴苯基)(2-氟苯基)甲酮 INT 15B(6.0 g，17.4 mmol，94%產率)。C 13H 8BrFO之LCMS (m/z)計算值：278.0；實驗值：279.0 [M+H] +，t R= 0.660 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.27 (m, 2H)。 步驟15-3.合成1-溴-2-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯(INT 15C)
在N 2下將TiCl 4(8.16 g，43.0 mmol，4.80 mL，3當量)及甲苯(50 mL)添加至乾燥燒瓶中。在攪拌下將反應物冷卻至-40℃，且逐滴添加ZnMe 2(1 M，42.99 mL，3當量)。將反應物攪拌30 min。將(2-溴苯基)-(2-氟苯基)甲酮 INT 15B(4.0 g，14.3 mmol，1當量)於甲苯(20 mL)中之溶液逐滴添加至上述溶液中。將反應物在-40℃攪拌3.5 h且在25℃攪拌12 h。在攪拌下在0℃下藉由減緩添加至水(300 mL)中來淬滅反應混合物。添加EtOAc (300 mL)且分離各層。用EtOAc (2×200 mL)萃取水相。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(溶離劑為處於80 mL/min下之0~1%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之1-溴-2-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯 INT 15C(3.0 g，5.73 mmol，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 5H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.97 (ddd, J= 1.4, 8.0, 12.4 Hz, 1H), 5.83 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 1.73 (s, 6H)。 步驟15-4.合成N-(2-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯基)-1,1-二苯甲酮亞胺(INT 15D)
將1-溴-2-[1-(2-氟苯基)-1-甲基-乙基]苯 INT 15C(3.0 g，10.2 mmol，1當量)、Cs 2CO 3(10.00 g，30.70 mmol，3當量)、二苯甲酮亞胺(3.71 g，20.5 mmol，3.43 mL，2當量)、Pd 2(dba) 3(937 mg，1.02 mmol，0.1當量)、Xantphos (1.18 g，2.05 mmol，0.2當量)於甲苯(3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且接著將混合物在N 2氛圍下在100℃攪拌20 h。添加另外的Pd 2(dba) 3(100 mg，109 μmol，1.07e-2當量)及Xantphos (150 mg，259.24 μmol，2.53e-2當量)，且將混合物在N 2氛圍下在100℃再攪拌14 h。粗混合物透過矽藻土墊過濾且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於60 mL/min下之0~1%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到N-(2-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯基)-1,1-二苯甲酮亞胺 INT 15D(1.1 g，2.54 mmol，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 6H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.81 (dt, J= 1.3, 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 1.4, 7.9 Hz, 2H), 6.64 (dt, J= 1.3, 7.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J= 1.3, 7.8 Hz, 1H), 1.80 (s, 6H)。 步驟15-5.合成2-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯胺(INT 15E)
向N-(2-(2-(2-氟苯基)-2-基)苯基)-1,1-二苯甲酮亞胺 INT 15D(1.1 g，2.80 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl (2 M，13.98 mL，10當量)。將混合物在25℃攪拌0.5 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於50 mL/min下之0-3%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到2-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯胺 INT 15E(600 mg，2.59 mmol，93%產率)。C 15H 16FN之LCMS (m/z)計算值：229.1；實驗值：230.2 [M+H] +，t R= 0.553 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.03 (ddd, J= 1.3, 8.0, 12.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.64 (dt, J= 1.3, 7.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 1.1, 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.65 (s, 6H)。 步驟15-6.合成5-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 15F)
在0℃下向N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(813 mg，5.74 mmol，500 μL，2.63當量)於硝基苯(3 mL)中之溶液中添加2-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯胺 INT 15E(500 mg，2.18 mmol，1當量)。將混合物在0℃攪拌0.5 h，接著添加AlCl 3(500 mg，3.75 mmol，1.72當量)。將混合物在120℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物。所獲得之棕色油狀物用石油醚(100 mL)稀釋且接著攪拌10 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(100 mL)洗滌且接著在真空下乾燥，得到5-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 15F(500 mg，1.05 mmol，48%產率)。C 16H 15FN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：334.1；實驗值：333.1 [M-H]，t R= 0.478 min (純度方法2負模式)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.37 (br s, 3H), 6.97 (br s, 1H), 1.72 (s, 6H)。 步驟15-7.合成3-氯-5-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 15G)
向5-[1-(2-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1,1-二側氧基-4H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 15F(300 mg，897 μmol，1當量)於POCl 3(2 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(280 mg，1.88 mmol，0.3 mL，2.09當量)。將混合物在120℃攪拌2 h。將反應溶液逐份倒入水(80 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1 h。用EtOAc (3×80 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(2×60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO 2，PE:EtOAc = 1:3，Rf=0.40)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-氯-5-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 15G(125 mg，294 μmol，33%產率)。C 16H 14ClFN 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：352.0；實驗值：351.1 [M-H]，t R= 0.412 min (純度方法2負模式)。 步驟15-8.合成3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(15-1)
向(3-氯-2-吡啶基)甲胺(126 mg，882 μmol，3當量)於DMA (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (114 mg，882 μmol，154 μL，3當量)。將混合物在25℃攪拌14 h。將反應混合物倒入水(30 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25mm × 10μm；A-B移動相：[水(TFA)-ACN]；梯度：45%-75% B，歷經9 min)純化且凍乾，得到3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]-噻二 1,1-二氧化物 15-1(44 mg，95.87 μmol，33%產率)。C 22H 20ClFN 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：458.1；實驗值：459.3 [M+H] +，t R= 0.531 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 (dd, J= 0.9, 4.6 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.97 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (br d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.01 (m, 6H), 4.80 - 4.20 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.79 (br s, 6H)。 流程15化合物之合成
使用流程15之程序製得表16中所列出之化合物。 表16
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
15-1 0.531 458.1 459.3 [M+H] + 1
實例16 代表性化合物16-1之合成 流程16 試劑 ： (i) 鹼 (LiOtBu) 、 催化劑 (Pd(PPh 3) 2Cl 2) 、 溶劑 ( 二㗁烷 ) ； (ii) O 3 、溶劑 (DCM) ； (iii) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (iv) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (THF)步驟16-1.合成(E)-N'-(1-(2-氯苯基)亞乙基)-4-甲基苯磺醯肼(INT 16A)
向1-(2-氯苯基)乙酮(5.0 g，32.3 mmol，4.21 mL，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(7.23 g，38.8 mmol，1.2當量)。將混合物在60℃攪拌6 h。將白色沉澱物藉由過濾收集，風乾，於MeOH (20 mL)中濕磨且藉由過濾收集，得到(E)-N'-(1-(2-氯苯基)亞乙基)-4-甲基苯磺醯肼 INT 16A(8.1 g，24.1 mmol，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.67 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.17 (dd, J= 1.9, 7.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 步驟16-2.合成5-(1-(2-氯苯基)乙烯基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 16B)
向N-[(E)-1-(2-氯苯基)亞乙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺INT 16A (4.78 g，14.8 mmol，1.2當量)及5-碘-1,1-二側氧基-4H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇INT 14A (4.0 g，12.3 mmol，1當量)於二 烷(30 mL)中之溶液中添加 tBuOLi (2.96 g，37.0 mmol，3.34 mL，3當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.73 g，2.47 mmol，0.2當量)。將混合物在100℃攪拌14 h。將反應混合物倒入水(80 mL)中。用EtOAc (2×80 mL)萃取混合物。合併之有機物藉由鹽水(3×80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物(2.3 g，6.87 mmol，56%產率)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C 15H 11ClIN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：334.0；實驗值：333.0 [M-H]，t R= 0.462 min (純度方法2負模式)。 步驟16-3.合成(2-氯苯基)(3-羥基-1,1-二氧代(oxido)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮(INT 16C)
向含有磁力攪拌棒之乾燥100 mL圓底燒瓶中裝入5-[1-(2-氯苯基)乙烯基]-1,1-二側氧基-4H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 16B(2.3 g，6.87 mmol，1當量)及DCM (80 mL)。使溫和的乾燥臭氧流穿過溶液且將燒瓶立即冷卻至-78℃。繼續臭氧分解直至首先觀測到過量臭氧之獨特藍色為止。接著終止臭氧分解，且藉由用氮氣流吹掃5-10 min來移除過量臭氧。使溶液升溫至25℃，且經由注射器添加Me 2S (5.92 g，95.31 mmol，7 mL，13.87當量)。使溶液在25℃攪拌16 h。在真空中濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。藉由急驟矽膠層析(溶離劑為0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到(2-氯苯基)(3-羥基-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮 INT 16C(1.4 g，3.45 mmol，50%產率)。 步驟16-4.合成(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)(2-氯苯基)甲酮(INT 16D)
向(2-氯苯基)(3-羥基-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮 INT 16C(700 mg，2.08 mmol，1當量)於POCl 3(10 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(653 mg，4.38 mmol，0.7 mL，2.11當量)。將混合物在120℃攪拌2 h。將反應溶液逐份倒入水(80 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1 h。深棕色油狀物最終形成棕色沉澱物，其藉由真空過濾收集且在真空下乾燥，得到(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)(2-氯苯基)甲酮 INT 16D(200 mg，544 μmol，26%產率)。C 14H 18Cl 2N 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：354.0；實驗值：353.0 [M-H]，t R= 0.320 min (純度方法2負模式)。 步驟16-5.合成(2-氯苯基)(3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮(16-1)
向(3-氯-2-吡啶基)甲胺(42.2 mg，296 μmol，1.5當量)及(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)(2-氯苯基)甲酮 INT 16D(70 mg，197 μmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (76.4 mg，591 μmol，103 μL，3當量)。將混合物在25℃攪拌16 h。在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：50%-70% B，歷經10 min)純化且凍乾，得到(2-氯苯基)(3-(((3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 -5-基)甲酮 16-1(18 mg，39 μmol，20%產率)。C 20H 14Cl 2N 4O 3S之LCMS (m/z)計算值：460.0；實驗值：461.1 [M+H] +，t R= 0.516 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.53 (br s, 1H), 9.39 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.74 (br d, J= 5.0 Hz, 2H)。
使用流程16之程序製得表17中所列出之化合物。 表17
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
16-1 0.516 460.0 461.1 [M+H] + 1
16-2 0.540 443.1 444.1 [M+H] + 1
16-3 0.486 393.1 394.1 [M+H] + 1
16-4 0.535 494.0 495.0 [M+H] + 1
16-5 0.497 444.1 445.1 [M+H] + 1
16-6 0.503 462.0 463.0 [M+H] + 1
實例17 代表性化合物17-1之合成 流程17 試劑 ： (i) 1-( 溴甲基 )-2- 氯苯、鹼 (Cs 2CO 3) 、 溶劑 (NMP) ； (ii) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (iii) 鹼 (Cs 2CO 3) 、 溶劑 (NMP)步驟17-1.合成5-((2-氯苯甲基)胺基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 17A)
向5-胺基-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(100 mg，1當量，469 μmol)於NMP (5 mL)中之攪拌溶液中添加1-(溴甲基)-2-氯苯(125 mg，1.3當量，610 μmol)及碳酸銫(306 mg，2當量，938 μmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌18 h。藉由HPLC純化反應混合物，獲得5-((2-氯苯甲基)胺基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 17A(37 mg，110 µmol，23%產率)。C 14H 12ClN 3O 3S之LCMS (m/z)計算值：337.0；實驗值：338.2 [M+H] +，t R= 3.88 min (純度方法4)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 7.0, 6.4, 3.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H)。 步驟17-2.合成3-氯-5-((2-氯苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 17B)
向5-((2-氯苯甲基)胺基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 17A(37 mg，1當量，110 μmol)中添加1 ml POCl 3。將混合物在105℃攪拌2 h，接著在真空中濃縮，獲得不經進一步純化即使用之3-氯-5-((2-氯苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 17B(35 mg，93 μmol，20%產率)。C 14H 11Cl 2N 3O 2S之LCMS (m/z)計算值：355.0；實驗值：356.0 [M+H] +，t R= 3.88 min (純度方法4)。 步驟17-3.合成5-((2-氯苯甲基)胺基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(17-1)
向3-氯-5-((2-氯苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 17B(8 mg，1當量，0.02 mmol)於NMP (2 mL)中之攪拌溶液中添加(3-氟吡啶-2-基)甲胺(4 mg，1.3當量，0.03 mmol)及碳酸銫(20 mg，3當量，61 μmol)。將混合物加熱至150℃且攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫且添加水(4 mL)。用EtOAc (3×5 mL)萃取水層。在真空中濃縮合併之有機物且藉由矽膠層析(0-80% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到5-((2-氯苯甲基)胺基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 17-1(1.1 mg，11%產率)。C 20H 17ClFN 5O 2S之LCMS (m/z)計算值：445.1；實驗值：446.0 [M+H] +，t R= 5.798 min (純度方法3)。 流程17化合物之合成
使用流程17之程序製得表18中所列出之化合物。 表18
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
17-1 5.798 445.1 446.0 [M+H] + 3
實例18 代表性化合物18-1之合成 流程18 試劑 ： (i) 鹼 (Cs 2CO 3) 、 催化劑 (Pd(dppf)Cl 2) 、 溶劑 ( 二㗁烷 / 水 )步驟18-1.合成6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯乙基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(18-1)
向5-溴-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 14-2B(15 mg，1當量，37 μmol)及苯乙基硼酸(17 mg，3當量，0.11 mmol)於1,4-二 烷(2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(2.7 mg，0.1當量，3.7 μmol)及碳酸銫(24 mg，2當量，74 μmol)。混合物藉由N 2脫氣且接著將反應物在90℃攪拌3 h。使反應混合物穿過針筒過濾器進入試管中，且直接裝載/藉由HPLC純化濾液，得到6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-苯乙基-4H-苯并[e][1,2,4]-噻二 1,1-二氧化物 18-1(0.7 mg，2 μmol，4%產率)。C 21H 18F 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：428.1；實驗值：429.1 [M+H] +，t R= 8.69 min (純度方法3)。
使用流程18之程序製得表19中所列出之化合物。 表19
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
18-1 8.69 428.1 429.1 [M+H] + 3
實例19 代表性化合物19-1之合成 流程19 試劑 ： (i) SEMCl 、 鹼 (NaH) 、 溶劑 (THF) ； (ii) 氫化鉀 ； 三氟 (2- 苯基乙炔基 ) 硼氫化物 (boranide) 、 鹼 (K 2CO 3) 、 催化劑 (Pd(PPh 3) 2Cl 2) 、 溶劑 ( 二㗁烷 / 水 ) ； (iii) TFA 、 溶劑 (DCM)流程19化合物之示例性合成 步驟19-1.合成5-溴-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 19A)
在0℃下向5-溴-6-氟-N-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧基-2H-1,2,4-苯并噻二 -3-胺 INT 14-2B(1.8 g，4.46 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之混合物中添加NaH (540 mg，13.50 mmol，60%純度，3.02當量)，且將其在0℃攪拌0.5 h。在0℃下向混合物中添加SEM-Cl (2.54 g，15.26 mmol，2.70 mL，3.42當量)，且接著將其在25℃攪拌15 h。混合物藉由添加20 mL水來淬滅，接著用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於40 mL/min下之0-100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之5-溴-6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 19A(250 mg，337 μmol，8%產率)。C 19H 23BrF 2N 4O sSSi之LCMS (m/z)計算值：532.0；實驗值：533.2 [M+H] +，t R= 0.654 min (純度方法2)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.03 - 12.16 (br, 1H), 8.60 - 8.35 (m, 1H), 8.02 - 7.74 (m, 2H), 7.69 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.02 (m, 2H), 4.97 (br d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 0.96 - 0.74 (m, 2H), 0.08 (m, 9H)。 步驟19-2.合成6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(苯基乙炔基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 19B)
向5-溴-6-氟-N-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,2,4-苯并噻二 -3-胺 INT 19A(150 mg，281 μmol，1當量)及三氟(2-苯基乙炔基)硼氫化鉀(90.0 mg，433 μmol，1.54當量)於二 烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(75.0 mg，543 μmol，1.93當量)及Pd(dppf)Cl 2(22.5 mg，30.8 μmol，1.09e-1當量)。將反應混合物在60℃攪拌15 h。將混合物添加至10 mL水中且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (PE/EA=1/1)純化殘餘物，得到6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(苯基乙炔基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 19B(40 mg，85 μmol，30%產率)。C 27H 28F 2N 4O 3SSi之LCMS (m/z)計算值：554.2；實驗值：555.2 [M+H] +，t R= 0.658 min (純度方法2)。 步驟19-3.合成6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(苯基乙炔基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(19-1)
向6-氟-N-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧基-5-(2-苯基乙炔基)-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,2,4-苯并噻二 -3-胺 INT 19B(40 mg，46.9 μmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL，287當量)。將反應混合物在25℃下攪拌4 h。在真空下濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：40%-70% B，歷經9 min)純化殘餘物，得到6-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-5-(苯基乙炔基)-4H-苯并[e][1,2,4]-噻二 1,1-二氧化物 19-1(0.6 mg，1.41 μmol，3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.33 - 10.11 (m, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 1H), 8.45 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.65 (m, 4H), 7.57 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 4.71 (br d, J= 3.3 Hz, 2H)。C 21H 14F 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：424.1；實驗值：425.1 [M+H] +，t R= 0.536 min (純度方法1)。
使用流程19之程序製得表20中所列出之化合物。 表20
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
19-1 0.536 424.1 425.1 [M+H] + 1
實例20 代表性化合物20-1之合成 流程20 試劑 ： (i) 鹼 (LiOtBu) 、 催化劑 (Xphos-Pd-G2) 、 溶劑 ( 二㗁烷 ) ； (ii) H 2 、催化劑 (Pd/C) 、 溶劑 (MeOH) ； (iii) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (iv) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (THF)流程20化合物之示例性合成 步驟20-1.合成(E)-N'-(1-(2-氟苯基)亞丙基(propylidene))-4-甲基苯磺醯肼(INT 20A)
將1-(2-氟苯基)丙-1-酮(2 g，13.14 mmol，1當量)及4-甲基苯磺醯肼(2.45 g，13.14 mmol，1當量)於MeOH (40 mL)中之混合物在60℃攪拌15 h。在真空中濃縮混合物，得到不經進一步純化即使用之(E)-N'-(1-(2-氟苯基)亞丙基)-4-甲基苯磺醯肼 INT 20A(4.4 g，11.7 mmol，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 2.62 - 2.41 (m, 5H), 1.13 - 1.00 (m, 3H)。 步驟20-2.合成6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 20B)
向N-[(Z)-1-(2-氟苯基)亞丙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺 INT 20B(1.63 g，5.08 mmol，1.5當量)及5-溴-6-氟-1,1-二側氧基-4H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 14-2A(1.0 g，3.39 mmol，1當量)於二 烷(20 mL)中之溶液中添加三級丁醇鋰(543 mg，6.78 mmol，611 μL，2當量)及Xphos-Pd-G2 (267 mg，339 μmol，0.1當量)。將反應混合物在100℃攪拌15 h。在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。向殘餘物中添加氯化銨溶液(30 mL)。用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；A-B移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：12%-42% B，歷經20 min)純化殘餘物，得到6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 20B(150 mg，409.19 μmol，12%產率)。 步驟20-3.合成6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 20C)
將6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 20B(150 mg，428 μmol，1當量)及Pd/C (100 mg，10%純度)於MeOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且接著將混合物在H 2氛圍(50 psi)下在50℃攪拌15 h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，得到不經進一步純化即使用之6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 20C(130 mg，328 μmol，77%產率)。 步驟20-4.合成3-氯-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 20D)
向6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 20C(130 mg，369 μmol，1當量)於POCl 3(2 mL)中之溶液中添加N,N-二乙基苯胺(82.6 mg，553 μmol，89 μL，1.5當量)。將混合物在120℃攪拌6 h。藉由添加碳酸氫鈉溶液(20 mL)來淬滅反應物。水層用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，用鹽水(2×10 mL)洗滌，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於20 mL/min下之0-100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到3-氯-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 20D(60 mg，148 μmol，40%產率)。 步驟20-5.合成6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(20-1)
向3-氯-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 20D(60 mg，162 μmol，1當量)及(3-氟-2-吡啶基)甲胺；二鹽酸鹽(64.4 mg，324 μmol，2當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (105 mg，809 μmol，141 μL，5當量)。將混合物在60℃攪拌15 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30mm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：55%-65% B，歷經7 min)純化殘餘物，得到6-氟-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 20-1(10.1 mg，21.9 μmol，14%產率)。C 22H 19F 3N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：460.1；實驗值：461.1 [M+H] +，t R= 0.527 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 - 10.40 (m, 1H), 8.48 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.80 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 5.6, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (br t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (dd, J= 8.9, 11.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 2H), 4.52 (br t, J= 7.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。
使用流程20之程序製得表21中所列出之化合物。 表21
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
20-1 0.527 460.1 461.1 [M+H] + 1
實例21 代表性化合物21-1之合成 流程21 試劑 ： (i) 鹼 (LiOtBu) 、 催化劑 (Xphos-Pd-G2) 、 溶劑 ( 二㗁烷 ) ； (ii) H 2 、催化劑 (Pd/C) 、 溶劑 (MeOH) ； (iii) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基甲烷 ) 、 接著 AlCl 3 ； (iv) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (v) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (DMA)流程21化合物之示例性合成 步驟21-1.合成2-(1-(2-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯胺(INT 21A)
向N-[(E)-1-(2-氟苯基)亞丙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺 INT 20A(2.0 g，5.31 mmol，9.13e-1當量)及2-溴苯胺(1 g，5.81 mmol，1當量)於二 烷(20 mL)中之溶液中添加 t-BuOLi (931 mg，11.63 mmol，1.05 mL，2當量)及XPhos Pd G3 (492 mg，581 μmol，0.1當量)。將混合物在100℃攪拌14 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中。用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。合併之有機物藉由鹽水(3×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到2-(1-(2-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯胺 INT 21A(0.8 g，3.27 mmol，56%產率)。C 15H 14FN之LCMS (m/z)計算值：227.1；實驗值：228.1 [M+H] +，t R= 0.527 min (純度方法1)。 步驟21-2.合成2-(1-(2-氟苯基)丙基)苯胺(INT 21B)
在N 2氛圍下向2-[(Z)-1-(2-氟苯基)丙-1-烯基]苯胺 INT 21A(0.8 g，3.52 mmol，1當量)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (108 mg，101 μmol，0.03當量)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃3次。將混合物在H 2氛圍(50 Psi)下在50℃攪拌14 h。透過矽藻土墊過濾粗混合物且在真空中濃縮濾液，得到不經進一步純化即繼續之2-(1-(2-氟苯基)丙基)苯胺 INT 21B(0.8 g，粗物質)。C 15H 16FN之LCMS (m/z)計算值：229.1；實驗值：230.0 [M+H] +，t R= 0.528 min (純度方法1)。 步驟21-3.合成5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 21C)
在0℃下向2-[1-(2-氟苯基)丙基]苯胺 INT 21B(0.8 g，3.49 mmol，1當量)於硝基苯(12 mL)中之溶液中添加N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(741 mg，5.23 mmol，454 μL，1.5當量)。將混合物在0℃攪拌0.5 h。接著，添加AlCl 3(582 mg，4.36 mmol，238 μL，1.25當量)。將混合物在80℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到棕色油狀物。所獲得之棕色油狀物用石油醚(150 mL)稀釋且接著攪拌30 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(60 mL)洗滌且接著在真空下乾燥，得到棕色固體。將沉澱物在甲苯(3 mL)中濕磨且藉由過濾收集，得到5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 21C(0.5 g，1.44 mmol，41%產率)。C 16H 15FN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：334.1；實驗值：333.1 [M-H]，t R= 0.453 min (純度方法2負模式)。 步驟21-4.合成3-氯-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 21D)
向POCl 3(4.59 g，29.9 mmol，2.79 mL，20當量)於甲苯(7.5 mL)中之溶液中添加5-[1-(2-氟苯基)丙基]-1,1-二側氧基-4H-1,2,4-苯并噻二 -3-醇 INT 21C(0.5 g，1.50 mmol，1當量)及N,N-二乙基苯胺(335 mg，2.24 mmol，359 μL，1.5當量)。將混合物在110℃攪拌16 h。將反應溶液逐份倒入水(50 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1 h。用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於50 mL/min下之0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到3-氯-5-(1-(2-氟苯基)丙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 21D(0.4 g，1.05 mmol，71%產率)。C 16H 14ClFN 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：352.0；實驗值：351.0 [M-H]，t R=0.520 min (純度方法2負模式)。 步驟21-5.合成5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(21-1)
向3-氯-5-[1-(2-氟苯基)丙基]-4H-1,2,4-苯并噻二 1,1-二氧化物 INT 21D(150 mg，425 μmol，1當量)、(3-氟-2-吡啶基)甲胺.二鹽酸鹽(102 mg，510 μmol，1.2當量)於DMA (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (281 mg，2.18 mmol，379 μL，5.12當量)。將混合物在120℃攪拌14 h。過濾粗混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：35%-65% B，歷經40 min)純化且凍乾，得到5-(1-(2-氟苯基)丙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 21-1(80 mg，174 μmol，41%產率)。C 22H 20F 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：442.1；實驗值：443.2 [M+H] +，t R= 0.56 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.24 (br s, 1H), 8.49 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.60 (br t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 4.84 - 4.63 (m, 2H), 4.55 (br t, J= 7.1 Hz, 1H), 2.14 (td, J= 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
使用流程21之程序製得表22中所列出之化合物。 表22
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
21-1 0.56 442.1 443.1 [M+H] + 1
實例22 代表性化合物22-1之合成 流程22 試劑 ： (i) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (ii) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (THF) ； (iii) 鹼 (LiOtBu) 、 催化劑 (Xphos Pd G4) 、 溶劑 ( 二㗁烷 ) ； (iv) H 2 、催化劑 (Pd/C) 、 溶劑 (MeOH/NH 4OH) 流程22化合物之示例性合成 步驟22-1.合成5-溴-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 22B)
向5-溴-3-氯-6-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 6B(4.8 g，15.3 mmol，1當量)及(3-氟苯基)甲胺(2.87 g，23.0 mmol，2.62 mL，1.5當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加DIPEA (5.94 g，45.9 mmol，8.00 mL，3當量)。將混合物在60℃攪拌15 h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，得到5-溴-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 22B(5.3 g，13.1 mmol，86%產率，99.6%純度)。C 14H 10BrF 2N 3O 2S之LCMS (m/z)計算值：401.0；實驗值：401.9 [M+H] +，t R= 0.48 min (純度方法1)。 步驟22-2B.合成(E)-4-甲基-N'-(1-苯基亞乙基)苯磺醯肼(INT 22C)
向1-苯基乙醇(1.0 g，8.32 mmol，973 μL，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.57 g，8.41 mmol，1.01當量)。將混合物在60℃攪拌1 h。形成白色沉澱物。過濾粗混合物且在真空下乾燥所獲得之固體，得到(E)-4-甲基-N'-(1-苯基亞乙基)苯磺醯肼 INT 22C(1.5 g，5.20 mmol，63%產率)。C 15H 16N 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：288.1；實驗值：289.1 [M+H] +，t R= 0.528 min (純度方法1)。 步驟22-3.合成6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯基乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 22D)
向(E)-4-甲基-N'-(1-苯基亞乙基)苯磺醯肼 INT 22C(72 mg，249 μmol，1當量)及5-溴-6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 22B(100 mg，249 μmol，1當量)於二 烷(2 mL)中之溶液中添加三級丁醇鋰(40 mg，497 μmol，45 μL，2當量)及Xphos Pd G4 (21 mg，24.9 μmol，0.1當量)。將混合物在100℃攪拌15 h。在真空中濃縮反應混合物。向殘餘物中添加飽和氯化銨溶液(20 mL)。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到不經進一步純化即使用之6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯基乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 22D(110 mg)。C 22H 17F 2N 3O 2S之LCMS (m/z)計算值：425.1；實驗值：426.1 [M+H] +，t R= 0.533 min (純度方法1)。 步驟22-4.合成6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(22-1)
將6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯基乙烯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 22D(50 mg，118 μmol，1當量)、NH 3.H 2O (142 mg，1.18 mmol，156 μL，29%純度，10當量)及10% Pd/C (50mg)於MeOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。接著將反應混合物在H 2氛圍(50 psi)下在50℃下加熱15 h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：40%-70% B，歷經40 min)純化殘餘物，得到6-氟-3-((3-氟苯甲基)胺基)-5-(1-苯乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 22-1(11.8 mg，27.3 μmol，23%產率)。C 22H 19F 2N 3O 2S之LCMS (m/z)計算值：427.1；實驗值：428.2 [M+H] +，t R= 0.533 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.21 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.67 (dd, J= 5.6, 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 5H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 8.8, 11.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 1.70 (br d, J= 6.8 Hz, 3H)。
使用流程22之程序製得表23中所列出之化合物。 表23
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
22-1 0.541 427.1 428.1 [M+H] + 1
22-2 0.549 441.1 442.1 [M+H] + 1
22-3 0.460 435.1 436.2 [M+H] + 2
22-4 0.602 407.1 408.2 [M+H] + 1
22-5 0.587 433.2 434.2 [M+H] + 2
22-6 0.524 458.1 459.1 [M+H] + 1
22-7 0.525 475.1 476.0 [M+H] + 1
22-8 0.571 477.1 478.2 [M+H] + 1
22-9 0.598 481.2 482.1 [M+H] + 1
22-10 0.537 431.1 432.1 [M+H] + 1
22-11 0.504 434.1 435.0 [M+H] + 1
22-12 0.557 441.1 442.1 [M+H] + 1
22-13 0.456 470.2 471.2 [M+H] + 1
22-14 0.573 511.1 512.1 [M+H] + 1
22-15 0.588 519.1 520.2 [M+H] + 1
22-16 0.511 512.2 513.2 [M+H] + 1
22-17 0.549 459.1 460.1 [M+H] + 2
22-18 0.530 466.1 467.1 [M+H] + 1
22-19 0.470 445.1 446.2 [M+H] + 1
22-20 0.496 505.1 506.1 [M+H] + 1
22-21 0.428 442.1 443.1 [M+H] + 1
22-22 0.559 441.1 442.1 [M+H] + 1
22-23 0.461 470.2 471.1 [M+H] + 1
22-24 0.426 442.1 443.1 [M+H] + 1
22-25 0.545 463.1 464.1 [M+H] + 1
22-26 0.542 457.1 458.2 [M+H] + 1
22-27 0.521 470.1 471.1 [M+H] + 1
22-28 0.524 444.1 445.1 [M+H] + 1
22-29 0.507 428.1 429.2 [M+H] + 1
實例23 代表性化合物23-1之合成 流程23 試劑 ： (i) NH 2NHTos 、 溶劑 (MeOH) ； (ii) 鹼 (t-BuOLi) 、 溶劑 ( 二㗁烷 ) 、 催化劑 (Pd(PPh 3) 2Cl 2) ； (iii) 催化劑 (Pd(OAc) 2) 、 cataCXium A 、 溶劑 (CD 3OD/ 甲苯 ) 、 鹼 (K 3PO 4) ； (iv) H 2 、催化劑 (Pd/C) 、 溶劑 (MeOH) ； (v) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基苯 ) 、 接著 AlCl 3 ； (vi) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 ( 甲苯 /POCl 3) ； (vii) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (DMA) ； (viii) 對掌性分離流程23化合物之示例性合成 步驟23-1.合成3-溴-2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯胺(INT 23A)
向3-溴-2-碘-苯胺(3.0 g，10.1 mmol，1當量)、N-[(E)-1-(2-氟苯基)亞乙基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺 INT 7A(3.0 g，9.79 mmol，9.72e-1當量)及 t-BuOLi (1.5 g，18.7 mmol，1.7 mL，1.9當量)於二 烷(100 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(700 mg，997 μmol，9.90e-2當量)。將反應混合物在100℃下加熱15 h。用水(100 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於50 mL/min下之0-20%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-溴-2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯胺 INT 23A(2.2 g，4.59 mmol，46%產率)。C 14H 11BrFN之LCMS (m/z)計算值：291.0；實驗值：292.0 [M+H] +，t R= 0.583 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.69 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.91 (br s, 2H)。 步驟23-2.合成2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯-3-d-胺(INT 23B)
向3-溴-2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯胺 INT 23A(2.2 g，4.6 mmol，1當量)、雙(1-金剛烷基)-丁基磷烷(61.0 mg，170 μmol，3.70e-2當量)及K 3PO 4(1.53 g，7.18 mmol，1.56當量)於CD 3OD (20 mL)及甲苯(80 mL)中之混合物中添加Pd(OAc) 2(61.0 mg，272 μmol，5.91e-2當量)。將反應混合物在50℃下加熱15 h。將混合物過濾且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析(處於50 mL/min下之0-20%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到具有78%純度之產物。物質藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：45%-75% B，歷經15 min)進一步純化，得到不經進一步純化即使用之2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯-3-d-胺 INT 23B(600 mg，2.38 mmol，52%產率)。C 14H 11DFN之LCMS (m/z)計算值：214.1；實驗值：215.0 [M+H] +，t R= 0.518 min (純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.75 (dd, J= 1.1, 8.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 5.78 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 5.54 (t, J= 1.4 Hz, 1H)。 步驟23-3.合成2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯-3-d-胺(INT 23C)
將2-(1-(2-氟苯基)乙烯基)苯-3-d-胺 INT 23B(600 mg，2.80 mmol，1當量)及Pd/C (100 mg，10%純度)於MeOH (30 mL)中之混合物脫氣且用H 2吹掃3次，且接著將混合物在H 2氛圍(50 psi)下在50℃攪拌15 h。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯-3-d-胺 INT 23C(540 mg，2.42 mmol，86%產率)。C 14H 13DFN之LCMS (m/z)計算值：216.1；實驗值：217.2 [M+H] +，t R= 0.678 min (純度方法2)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.25 - 6.95 (m, 5H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 4.44 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。 步驟23-4.合成5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d(INT 23D)
在0℃下向2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯-3-d-胺 INT 23C(350 mg，1.62 mmol，1當量)於硝基苯(5.3 mL)中之混合物中添加N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(270 mg，1.91 mmol，166 μL，1.18當量)，且將其攪拌0.5 h。接著，向混合物中添加AlCl 3(270 mg，2.02 mmol，111 μL，1.25當量)，且將其在80℃下加熱4 h。合併前一批料以進行處理。將反應混合物緩慢倒入50 mL飽和NH 4Cl水溶液中，接著用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。向殘餘物中添加200 mL石油醚且使產物沉澱。將沉澱物過濾，用石油醚洗滌且在真空下乾燥，得到不經進一步純化即使用之5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d INT 23D(800 mg，1.49 mmol，92%產率)。C 15H 12DFN 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：321.1；實驗值：320.1 [M-H]，t R= 0.447 min (純度方法2負模式)。 步驟23-5.合成3-氯-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d (INT 23E)
向5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]-噻二 1,1-二氧化物-6-d INT 23D(400 mg，747 μmol，1當量)及 N,N-二乙基苯胺(170 mg，1.14 mmol，182 μL，1.53當量)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加POCl 3(2.29 g，14.9 mmol，1.39 mL，20當量)。將反應混合物在110℃下加熱15 h。藉由添加50 mL飽和NaHCO 3水溶液來緩慢淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水層。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析(處於40 mL/min下之0-100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之3-氯-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d INT 23E(200 mg，512 μmol，69%產率)。C 15H 11DClFN 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：339.0；實驗值：338.0 [M-H]，t R= 0.538 min (純度方法2負模式)。 步驟23-6.合成(S)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d (23-1)
向3-氯-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d INT 23E(200 mg，512 μmol，1當量)及DIPEA (100 mg，774 μmol，135 μL，1.51當量)於DMA (10 mL)中之混合物中添加(3-氟-2-吡啶基)甲胺(131 mg，656 μmol，1.28當量，2HCl)。將反應混合物在120℃下加熱15 h。向混合物中添加10 mL水且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30mm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：42%-72% B，歷經7 min)純化殘餘物，得到120 mg外消旋物。外消旋產物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm×30mm，10μm)；A-B移動相：[CO 2-MeOH (0.1% NH 3H 2O)]；B%：30%，等度溶離模式)進一步分離，得到兩種鏡像異構物。(S)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e][1,2,4]-噻二 1,1-二氧化物-6-d 23-1(47.4 mg，110 μmol，22%產率)。C 21H 17DClF 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：429.1；實驗值：430.2 [M+H] +，t R= 0.470 min (純度方法1)。t R= 1.348 min (對掌性純度方法1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.26 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.80 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.70 (br s, 2H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 3H)以及(R)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)-4H-苯并[e]-[1,2,4]噻二 1,1-二氧化物-6-d 23-2(2.6 mg，1%產率)。C 21H 17DClF 2N 4O 2S之LCMS (m/z)計算值：429.1；實驗值：430.2 [M+H] +，t R= 0.470 min (純度方法1)。
使用流程23之程序製得表24中所列出之化合物。 表24
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
23-1 0.468 429.1 430.1 [M+H] + 1
23-2 0.469 429.1 430.1 [M+H] + 1
實例24 代表性化合物24-1之合成 流程24 試劑 ： (i)(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲醯基)氧基]丁二酸 、溶劑 (MeCN) ； (ii) ClSO 2NCO 、 溶劑 ( 硝基苯 ) 、 接著 AlCl 3 ； (vi) N,N- 二乙基苯胺、溶劑 (POCl 3) ； (vii) 鹼 (DIPEA) 、 溶劑 (DMA)步驟24-1.合成(R)-3-氟-2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯胺(INT 24A)
向3-氟-2-[1-(2-氟苯基)乙基]苯胺 INT 7C(7.2 g，27.2 mmol，1當量)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲醯基)氧基]丁二酸(4.73 g，12.3 mmol，0.45當量)。將混合物在25℃攪拌1 h。接著將混合物加熱至70℃且攪拌1 h。將混合物冷卻至25℃且在25℃攪拌15 h。過濾反應混合物且在減壓下乾燥固體。向所收集固體中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到(R)-3-氟-2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯胺 INT 24A(1.5 g，6.43 mmol，24%產率)。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。向殘餘物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水溶液。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到4.5 g粗物質( INT 24A)。向粗物質 INT 24A(4.5 g，17.3 mmol，1當量)於MeCN (63 mL)中之溶液中添加(2R,3R)-2,3-雙[(4-甲基苯甲醯基)氧基]丁二酸(2.00 g，5.18 mmol，0.3當量)。將混合物在25℃攪拌1 h。接著將混合物加熱至70℃且攪拌1 h。將混合物冷卻至25℃且在25℃攪拌15 h。過濾反應混合物且在真空下乾燥固體。向所收集固體中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到另外的(R)-3-氟-2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯胺 INT 24A(1.4 g，5.97 mmol，35%產率)。C 14H 13F 2N之LCMS (m/z)計算值：233.1；實驗值：234.1 [M+H] +，t R= 0.556 min (純度方法1)；99.2% ee，t R= 1.457 min (對掌性純度方法1)。 步驟24-2.合成(R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 24B)
在0℃下向(R)-3-氟-2-(1-(2-氟苯基)乙基)苯胺 INT 24A(1.4 g，6.00 mmol，1當量)於硝基苯(20 mL)中之溶液中添加N-(側氧基亞甲基)胺磺醯氯(1.27 g，9.00 mmol，782 μL，1.5當量)。將混合物在0℃攪拌0.5 h。接著，添加AlCl 3(1.00 g，7.50 mmol，410 μL，1.25當量)。將混合物在80℃攪拌1.5 h。將反應溶液冷卻至室溫且接著用飽和NH 4Cl水溶液(60 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取水相。合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色油狀物。所獲得之棕色油狀物用石油醚(200 mL)稀釋且接著攪拌30 min。棕色油狀物最終形成藉由真空過濾收集之棕色沉澱物。濾餅用石油醚(200 mL)洗滌且接著在真空下乾燥，得到棕色固體，其在甲苯(10 mL)中濕磨且藉由過濾收集，得到不經進一步純化即使用之(R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 24B(4 g，粗物質)。C 15H 12F 2N 2O 3S之LCMS (m/z)計算值：338.1；實驗值：337.0 [M-H]，t R= 0.445 min (純度方法2負模式)。 步驟24-3.合成(R)-3-氯-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(INT 24C)
向POCl 3(18.0 g，117 mmol，10.9 mL，15當量)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加(R)-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-羥基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 24B(4 g，粗物質)及N,N-二乙基苯胺(1.75 g，11.7 mmol，1.87 mL，1.5當量)。將混合物在110℃攪拌16 h。將反應混合物逐份倒入水(100 mL)中，同時溫度保持低於35℃。將所獲得之混合物攪拌1小時。用EtOAc (3×70 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(處於80 mL/min下之0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，得到(R)-3-氯-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 24C(1.2 g，3.30 mmol，42%產率)。C 15H 11ClF 2N 2O 2S之LCMS (m/z)計算值：356.0；實驗值：355.0 [M-H]，t R= 0.553 min (純度方法2負模式)。 步驟24-4.合成(R)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物(24-1)
向(R)-3-氯-6-氟-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 INT 24C(70 mg，161 μmol，1當量)、(2-氟苯基)甲胺(30.2 mg，241 μmol，28 μL，1.5當量)於DMA (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (85.2 mg，659 μmol，115 μL，4.10當量)。將混合物在120℃下加熱14 h。過濾粗混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；A-B移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：45%-75% B，歷經1 min)純化濾液，得到(R)-6-氟-3-((2-氟苯甲基)胺基)-5-(1-(2-氟苯基)乙基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二 1,1-二氧化物 24-1(26.4 mg，58.9 μmol，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.26 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.64 (br dd, J= 5.5, 8.5 Hz, 1H), 7.55 (br t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (br t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 4H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 7.00 (br dd, J= 9.1, 10.7 Hz, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 3H), 1.69 (br d, J= 6.9 Hz, 3H)。C 22H 18F 3N 3O 2S之LCMS (m/z)計算值：445.1；實驗值：446.1 [M+H] +，t R= 0.538 min (純度方法1)；100% ee，t R= 1.221 min (對掌性純度方法2)。
使用流程24之程序製得表25中所列出之化合物。 表25
化合物編號 結構 純度 RT (min) 精確質量 (g/mol) 所觀測之 m/z 離子 純度方法
24-1 0.540 445.1 446.1 [M+H] + 1
24-2 0.534 463.1 464.1 [M+H] + 1
24-3 0.516 481.1 482.1 [M+H] + 1
24-4 7.574 395.1 396.2 [M+H] + 3
24-5 6.348 408.1 409.2 [M+H] + 3
24-6 6.031 484.2 485.2 [M+H] + 3
24-7 6.236 484.2 485.2 [M+H] + 3
24-8 6.821 470.2 471.2 [M+H] + 3
實例25 MRGPRX2活性
將經穩定轉染以表現人類MRGPRX2之CHO細胞在處於37℃與5% CO 2下之培育箱中維持，且在具有10%胎牛血清(FBS)、1%格魯塔瑪(Glutamax)、1%青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)、800 µg/mL遺傳黴素(Geneticin) (G418)及300 µg/mL潮黴素B (Hygromycin B)之F12 (HAM)培養基中生長。
將細胞在384孔分析盤中以20,000個細胞/孔接種於12 µL Opti-MEM中且在培育箱中保持過夜。在分析當天，使用Tecan D300E數位分配器以10點曲線(30 μM最終最高濃度及1:3連續稀釋)添加以10 mM溶解於DMSO中之化合物。將促效劑稀釋於分析緩衝液(最終濃度為5.7 mM Tris-HCl、43 mM NaCl、50 mM LiCl，pH= 8)中，且將2 µL促效劑皮質抑素-14 (CPC Scientific，目錄CORT-002)添加至各孔中。促效劑之最終濃度為0.3 µM皮質抑素。DMSO之最終濃度在整個盤中保持一致。將盤在黑暗中在37℃下培育1 h且接著在室溫下培育1 h。根據購自Cisbio之IP-One - Gq套組(零件編號62IPAPEJ)添加IP-1標準物及HTRF偵測試劑且將其在黑暗中在室溫下培育1 h。在Molecular Devices SpectraMax iD5盤讀取器上對盤進行讀數。根據原始資料計算HTRF比率且使用GraphPad Prism圖示以計算各化合物之IC50值。
所選MRGPRX2拮抗劑(相對於0.3 μM皮質抑素-14促效劑)之活性資料顯示於表26中。如下表示活性範圍：「+++++」表示＜100 nM之拮抗劑活性；「++++」表示100與500 nM之間的拮抗劑活性；「+++」表示501與1000 nM之間的活性；「++」表示1001與2500 nM之間的活性；且「+」表示＞2500 nM之活性。 表26
化合物編號 MRGPRX2 拮抗劑活性
1-1 ++++
1-2 +++++
1-3 ++++
1-4 +++++
1-5 +++++
1-6 +++++
1-7 ++++
1-8 +++++
1-9 +++++
1-10 +++++
1-11 +++++
1-12 ++++
1-13 +
1-14 +++++
1-15 ++++
1-16 ++++
1-17 ++++
1-18 +++++
1-19 +++++
1-20 ++
1-21 +++
1-22 ++++
1-23 +++++
1-24 +++++
1-25 +++++
1-26 ++
1-27 +++++
1-28 +++
1-29 +++++
1-30 ++++
1-31 ++++
1-32 ++++
1-33 +++
1-34 +++++
1-35 ++
1-36 +++++
1-37 +
1-38 +++++
1-39 +++++
1-40 ++++
1-41 ++++
1-42 ++++
1-43 +++++
1-44 ++++
1-45 ++++
1-46 +++++
1-47 +++
1-48 +++++
1-49 +++++
1-50 +++++
1-51 +++++
1-52 +
1-244 ++
1-264 +++++
2-1 +++++
2-2 +++++
2-3 +
2-4 +++++
2-5 ++++
2-6 ++++
2-7 ++++
2-8 ++++
2-9 ++++
2-10 ++++
2-11 ++
2-12 ++
2-13 +++
3-1 +++++
3-2 +++++
4-1 +++++
4-2 ++++
4-3 +++++
4-4 ++++
4-5 ++++
4-6 ++++
4-7 ++
4-8 ++++
4-9 +++
4-10 ++++
4-11 ++++
4-12 ++++
4-13 +++
4-14 ++++
4-15 +
4-16 ++++
4-17 ++++
4-18 +
4-19 +++
4-20 +++
5-1 +++++
6-2 +++++
6-3 +++++
6-4 +++++
6-5 +++++
6-6 +++++
6-7 +++++
6-8 +++++
6-9 +++++
6-10 +++++
6-11 +++++
6-12 +++++
6-13 ++++
6-14 +++++
6-15 ++++
6-16 ++++
6-17 +++++
6-1 ++++
6-18 +++++
6-19 +++++
7-1 +++++
7-2 +++++
7-3 ++++
7-4 +++++
7-5 +++++
7-6 +++++
7-7 +++++
7-8 +++++
7-9 +++++
8-1 +++++
8-2 +++++
8-3 +++++
9-1 +++++
9-2 +++++
9-3 +++++
9-4 +++++
9-5 +++++
9-6 +++++
9-7 +++++
10-1A +++++
10-1B +++++
10-2A +++++
10-2B +++++
10-3A +++++
10-3B +++++
10-4A +++++
10-4B +++++
10-5A +++++
10-5B +++++
10-6A +++++
10-6B ++++
11-1 ++++
12-1 +++++
12-2 +++++
12-3 +++++
12-4 +++++
12-5 +++++
12-6 +++++
12-7 +++++
12-8 +++++
12-9 +++++
12-10 +++++
12-11 +++++
12-12 +++++
12-13 +++++
12-14 +++++
12-15 ++++
12-16 +++++
12-17 +++++
12-18 +++++
12-19 +++++
12-20 +++++
12-21 +++++
12-22 +++++
12-23 +++++
12-24 +++++
12-25 +++++
12-26 ++
12-27 +++++
12-28 +++++
12-29 +++++
12-30 +++++
12-31 +++++
12-32 +++++
13-1 +++++
13-2 +++++
13-3 +++++
14-1 +++++
14-2 ++++
14-3 +++++
15-1 +++
16-1 +++++
16-2 +++++
16-3 ++
16-4 +++++
16-5 ++++
16-6 ++++
17-1 +
18-1 ++++
19-1 ++++
20-1 +++++
21-1 +++++
22-1 +++++
22-2 +++++
22-3 +++++
22-4 +++++
22-5 +++++
22-6 +++++
22-7 +++++
22-8 ++++
22-9 ++++
22-10 +++++
22-11 +++++
22-12 +++++
22-13 ++++
22-14 ++++
22-15 +++
22-16 ++
22-17 +++++
22-18 ++++
22-19 +++++
22-20 ++++
22-21 +++++
22-22 ++++
22-23 ++++
22-24 +++++
22-25 +++++
22-26 +++++
22-27 +++++
23-1 +++++
24-1 +++++
24-2 +++++
24-3 +++++
實例26 肥大細胞β-己醣胺酶釋放分析
將人類LAD2細胞(NIH)在處於37℃與5% CO 2下之培育箱中維持，且以2-5×10 5個細胞/毫升之濃度於補充有2 mM L-麩醯胺酸、100 U/ml青黴素、50 mg/ml鏈黴素及100 ng/ml SCF (Invitrogen PEP0860)的StemPro-34無血清培養基(Gibco 10639011)中培養，每1週至2週具有半耗竭。
將細胞以2.5×10 5個細胞/毫升轉移至無SCF培養基中且在培育箱中保持過夜。在分析當天，將細胞在分析緩衝液(最終濃度10 mM HEPES、137 mM NaCl、5.6 mM D-葡萄糖、2.7 mM KCl、1 mM MgCl、1.8 mM CalCl 2、0.4 mM Na 2HPO 4.7H 2O、0.04% BSA，pH = 7.4)中洗滌兩次，且在96孔V形底盤中以20,000個細胞/孔接種於80 µL分析緩衝液中。將以10 mM溶解於DMSO中之拮抗劑化合物在分析緩衝液中稀釋至10×最終所需濃度作為10點曲線(10 µM最終最高濃度及1:3連續稀釋)，且每孔添加10 µL。接著將盤在37℃下培育1小時。將促效劑在分析緩衝液中稀釋至10×所需濃度且將10 µL適當促效劑添加至各孔中。拮抗劑分析中所使用之皮質抑素-14 (Tocris 3374)之最終濃度為500 nM。DMSO之最終濃度在整個盤中保持一致。接著將盤在溫熱空氣烘箱中在37℃下培育30分鐘，隨後在4℃下以450×g離心5分鐘。接著將來自各孔之50 µL上清液轉移至每孔含有100 µL受質溶液(3.5 mg/mL對硝基苯基-N-乙醯基-β-D-胺基葡糖苷(Sigma 487052)於含有最終濃度為40 mM檸檬酸、20 mM Na 2HPO 4.7H 2O，pH = 4.5之檸檬酸鹽緩衝液中)的96孔平底盤中。向剩餘分析緩衝液中留下之細胞集結粒中添加150 µL 0.1% Triton-X-100，接著將其添加至各孔中，藉由向上及向下移液而再懸浮，且將50 µL細胞溶解物轉移至每孔含有100 µL受質溶液之第二96孔平底盤中。接著將含有經轉移之上清液及細胞溶解物的盤在溫熱空氣烘箱中在37℃下培育90分鐘。在培育之後，將50 µL 400 mM甘胺酸緩衝液(pH 10.7)添加至各孔中且在Molecular Devices SpectraMax iD5盤讀取器(吸光度為405 nm且參考濾光片為620 nm)上對盤進行讀數。在背景相減之後，脫粒% (β-己醣胺酶釋放%)經計算為100×(上清液值)/(上清液+溶解物值)，隨後使用GraphPad Prism軟體分析以計算各化合物之IC 50值。
肥大細胞β-己醣胺酶釋放分析中之所選MRGPRX2拮抗劑之活性資料顯示於表27中。如下表示活性範圍：「+++++」表示＜100 nM之拮抗劑活性；「++++」表示100與500 nM之間的拮抗劑活性；「+++」表示501與1000 nM之間的活性；「++」表示1001與2500 nM之間的活性；且「+」表示＞2500 nM之活性。 表27
化合物編號 MRGPRX2拮抗劑活性 化合物編號 MRGPRX2拮抗劑活性
1-264 +++++ 10-3B +++++
2-1 ++++ 10-4A ++++
9-1 +++++ 10-4B +++++
10-1A ++++ 10-5A ++
10-1B +++++ 10-5B +++++
10-2A +++ 10-6A +++++
10-2B +++++ 10-6B ++++
10-3A ++++
實例27 小鼠藥物動力學研究
在無Ca及Mg之5% DMSO、5% Solutol及90% PBS (pH 7.4)中以0.5 mg/mL之濃度調配化合物。在非禁食條件下藉由經口管飼向雄性C57BL/6小鼠(n=6隻/化合物)投與50 mg/kg劑量之各化合物。在給藥後0.5、1、2、4、8及24小時，經由頜下靜脈將血液樣本收集至K2-EDTA上，且製備血漿且將其儲存於-80℃下直至分析。藉由使用乙腈(包括作為內標之維拉帕米(Verapamil))進行蛋白質沉澱，隨後離心來進行用於分析之血漿樣本製備。使用LC-MS/MS相對於覆蓋1至4000 nM範圍之12點標準曲線測定所萃取血漿中之化合物濃度。使用Phoenix WinNonlin之非隔室分析用於估算藥物動力學參數，包括曲線下面積、清除率及半衰期。藉由利用UPLC-UV相對於單一點校準樣本分析殘餘給藥材料來確認投與劑量。此等研究之結果呈現於表28中。 表28
化合物編號 Cmax (µM) TBC (mL/min/kg) T ½(h)
1-264 1.1 32 3.8
2-1 11 8.8 2.8
9-1 8.7 13 1.8
10-1A 4.6 26 2.6
10-1B 14 9 1.8
10-2A 2.7 30 3.0
10-2B 4.4 27 2.3
10-3A 0.37 4.3 2.5
10-3B 4.2 41 2
10-4A 9.6 11 4.4
10-4B 10 12 2.2
10-5A 2.8 50 2.2
10-5B 7.1 12 2.5
10-6A 11 11 2.1
10-6B 2.7 33 --
實例28 溶解度研究
製備根據Biorelevant培養基方案之培養基。將10 μL之10 mM於DMSO儲備溶液中之測試化合物添加至96孔深盤中。接著將490 μL之FaSSIF、FeSSIF或FaSSGF添加至96孔深盤之適當孔中。將盤渦旋2分鐘，接著在室溫下於盤振盪器上置放24小時。將盤離心20分鐘，接著收集上清液且用450微米針筒過濾器過濾至UPLC小瓶中以注入至UPLC-UV系統中。用3點標準曲線計算濃度。結果顯示於表29中。 表29
化合物編號 FaSSIF (µM) FeSSIF (µM) FaSSGF (µM)
1-264 ＜12.5 ＜12.5 ＜12.5
2-1 ＜12.5 ＜12.5 ＜12.5
9-1 114 74 19
10-1B 133 200 61
10-2B 162 186 11
10-4B 23 37 3
10-5B 158 136 ＜3.1
10-6A 30 178 27
實例 29 MRGPRX2 FLIPR 鈣移動分析
穩定地表現人類MRGPRX2之中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞購自Genescript (Piscataway, NJ)。將細胞維持在含有10% (v/v) FBS、200 µg/mL吉歐黴素(Zeocin)、100單位/毫升青黴素G及100 µg/mL鏈黴素(Life Technologies, Carlsbad, CA)之培養基(Ham's F-12K)中。對於該分析，收集細胞且將其在以8000個細胞/孔/20微升接種於384孔黑色透明底細胞培養盤(VWR, Radnor, PA)中之前用無吉歐黴素之培養基再懸浮。在37℃及5% CO 2下培養24小時之後，該等細胞負載有在負載緩衝液(1×漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution；HBSS)、5 mM丙磺舒、20 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌 乙磺酸(HEPES), pH 7.4, VWR, Radnor, PA)中稀釋的20微升/孔之鈣染料(FLIPR鈣6分析套組, Molecular Devices, San Jose, CA)，隨後在37℃下培育45分鐘且在室溫下於黑暗中培育40分鐘。接著細胞藉由添加10微升/孔的具有一系列遞增濃度之稀釋於分析緩衝液(1× HBSS、20 mM HEPES, pH 7.4, VWR, Radnor, PA)中之測試化合物，利用FLIPR Penta (Molecular Devices. San Jose, CA)進行處理，且在室溫下培育30 min。用具有10秒基礎螢光量測之FLIPR Penta量測Ca 2+釋放，接著添加12.5 µL的最終濃度對應於EC80之5×促效劑皮質抑素-14 (Tocris, Minneapolis, MN)，隨後繼續螢光信號監測額外110秒。相對於化合物濃度繪製相對螢光單位(Relative Fluorescence Unit；RFU)的基線調整之(前10s基線之中值)最大值。無化合物之孔充當陽性對照，且具有高濃度參考拮抗劑之孔用作陰性對照。IC 50曲線與Genedata Screener (Genedata Basel, Switzerland)中之3參數或4參數希爾方程(Hill equation)全局擬合。 實例 30 MRGPRX2 IP1 HTRF 分析
此分析量測化合物對CHO-K1細胞中之肌醇1磷酸(IP1)積累之抑制。穩定地表現人類MRGPRX2之中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞購自GenScript (Piscataway, NJ)。
對於HTRF IP1測定，使用包括此方案中之所有試劑及緩衝液的IP-One GqKit (Perkin Elmer Cisbio, Waltham, MA)。將細胞維持在含有10% (v/v) FBS及200 µg/mL吉歐黴素之培養基(Ham's F-12K)中。對於該分析，收集細胞且將其再懸浮於具有2% FBS且無吉歐黴素之培養基中，接著穿過40 µm過濾器。將細胞以20000個細胞/5微升/孔添加至384孔白色小體積細胞培養盤(Greiner VWR, Radnor, PA)中，該細胞培養盤含有50奈升/孔的在DMSO中以所選擇濃度範圍連續稀釋之測試化合物。接著將5微升/孔的經製備之2×刺激緩衝液2添加至盤中且在37℃與5% CO 2下培育1 h。接著將5微升/孔的在1×刺激緩衝液2中達到1 µM最終濃度之促效劑皮質抑素14 (Bio-TechneR&D Systems, Minneapolis, MN)添加至盤中且在37℃與5% CO 2下培育1 h。將6微升/孔的1:20稀釋之偵測試劑混合物(d2及穴狀化合物(Cryptate))添加至盤中且在黑暗中培育1 h。在PHERAstar微量盤讀取器(BMG Labtech Cary, NC)上對盤進行讀數以判定受體與供體發射信號之HTRF比率。遵循IP-One GQ套組說明書，根據標準曲線計算IP1濃度。僅具有DMSO之孔及具有高濃度參考拮抗劑之孔用作用於標準化之對照。化合物IC 50曲線與Genedata Screener (Genedata Basel, Switzerland)中之3參數或4參數希爾方程全局擬合。 實例 31 MRGPRX2 β- 抑制蛋白 分析
此分析量測化合物對β-抑制蛋白募集之抑制，其為由特定GPCR激酶引起的配位體活化之GPCR磷酸化產生之G蛋白非依賴性路徑之一部分。穩定地表現ProLink標記之MRGPRX2及酶受體標記之B-抑制蛋白的PathHunter CHO-K1 MRPGRX2 B-抑制蛋白細胞株購自Eurofins DiscoverX, (Fremont, CA)。
將細胞維持在包括FBS、潮黴素B及G418的來自Europhins DiscoverX細胞培養套組-107之培養基中。對於該分析，收集細胞且將其用細胞接種試劑2 (Eurofins DiscoverX)再懸浮。將細胞以10000個細胞/25微升/孔添加至384孔黑色細胞培養盤(Greiner VWR, Radnor, PA)中，該細胞培養盤含有125奈升/孔的處於所選擇之連續稀釋濃度範圍或DMSO中之化合物。將盤在37℃與5% CO 2下培育1 h。添加2微升/孔的在蛋白質稀釋緩衝液(Eurofins DiscoverX)中稀釋至0.25 µM之最終濃度的促效劑皮質抑素14，且將盤在37℃與5% CO 2下培育90 min。將14微升/孔之偵測試劑混合物(PathHunter偵測套組, Eurofins DiscoverX)添加至盤中，且在黑暗中進一步培育1 h。在PHERAstar微量盤讀取器(BMG Labtech Cary, NC)上對盤進行讀數，量測每孔0.1至1秒之發光。使用僅DMSO的孔及具有高濃度參考拮抗劑之孔作為對照來對資料進行標準化。化合物IC 50曲線與Genedata Screener (Genedata Basel, Switzerland)中之3參數或4參數希爾方程全局擬合。 實例 32 Caco2 分析
將Caco-2細胞在37℃下在5% CO 2氛圍中於補充有10% (v/v)胎牛血清、1% (v/v)非必需胺基酸、青黴素(100 U/*mL)及鏈黴素(100 µg/*mL)之DMEM生長培養基中生長。藉由用含有1 µM EDTA之0.05%胰蛋白酶處理，每7天或4天對匯合細胞單層進行繼代培養以獲得Caco-2。將Caco-2細胞接種於96孔Transwell盤中。Caco-2細胞之接種密度為14,000個細胞/孔。在接種之後隔日替換DMEM生長培養基。細胞單層係用於Caco-2細胞在22與25天之間的轉運分析。
移除細胞培養基且用HBSS替換。為了量測TEER，將HBSS添加至供體隔室(頂端側)及接受體隔室(底外側)。藉由使用REMS自動取樣器量測TEER以確保細胞單層之完整性。TEER值≥ 300 Ω⋅cm 2之Caco-2細胞單層用於轉運實驗。為了測定吸收方向(A-B)上之P app，將測試化合物(50 μM)於HBSS中之溶液添加至供體隔室(頂端側)中，同時將含有4% BSA之HBSS溶液添加至接受體隔室(底外側)中。頂端體積為0.075 mL，且底外側體積為0.25 mL。培育期在37℃下於5% CO 2氛圍中為120分鐘。在培育期結束時，移除來自供體及接受體側之樣本且添加等體積之MeCN用於蛋白質沉澱。在離心(3000 rpm，來自Beckman Coulter, Indianapolis, IN之Allegra X-14R離心機)後收集上清液以用於LCMS分析。根據以下等式確定滲透率值： P app(cm/s)=(F * VD)/(SA * MD)， 其中通量率(F，質量/時間)係根據所關注化合物在接受體側上之累積量的斜率計算的，SA為細胞膜之表面積，VD為供體體積，且MD為供體隔室中溶液之初始量。 實例 33 人類全血穩定性
藉由LC-MS/MS測定所例示化合物之全血穩定性。96孔Flexi-Tier™模塊(Analytical Sales & Services, Inc, Flanders, NJ)用於含有1.0 mL玻璃瓶之培育盤，其中每小瓶裝有0.5 mL血液(合併性別，人類全血，來源於BIOIVT, Hicksville, NY或類似者)。在水浴中將血液預溫熱至37℃持續30 min。藉由添加100 µL超純水/孔製備96深孔分析盤。將50 µL冷凍的超純水/孔添加至96深孔樣本收集盤中且用密封墊覆蓋。將1 µL之0.5 mM化合物工作溶液(DMSO:水)添加至培育盤中的血液中，以達到1 µM之最終濃度，藉由移液充分地混合，且將50 µL轉移50至樣本收集盤的T=0孔中。使血液在水中靜置2分鐘，且接著添加400 µL終止溶液/孔(含有內標物之MeCN)。將培育盤置放於在37℃下以150 rpm振盪之Incu-Shaker CO 2迷你培育箱(Benchmark Scientific, Sayreville, NJ)中。在1 h、2 h及4 h，藉由移液將血液樣本充分混合，且將50 µL轉移至樣本收集盤之對應孔中。使血液在水中靜置2分鐘，且接著添加400 µL終止溶液/孔。將收集盤密封且以1700 rpm渦旋3分鐘(VX-2500 Multi-Tube Vortexer, VWR International, Radnor, PA)，且樣本接著在收集盤中以3500 rpm離心10分鐘(Allegra X-14R Centrifuge Beckman Coulter, Indianapolis, IN)。將100 µL上清液/孔自樣本收集盤轉移至分析盤之對應孔中。最終盤以1700 rpm渦旋1分鐘，且藉由LC-MS/MS分析樣本。1、2及4 h樣本相對於T=0之峰面積比率係用於判定剩餘百分比。剩餘百分比與時間之自然對數係用於判定斜率以計算化合物在血液中之半衰期(t 1/2=0.693/斜率)。 實例 34 活體外固有清除率方案
對於活體外代謝穩定性實驗，在37℃將測試化合物與人類肝臟微粒體一起培育。培育混合物在100 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中含有測試化合物(1 μM)、NADPH (2 mM)及人類肝臟微粒體(0.5 mg蛋白質/*mL)。在添加NADPH之前，將混合物在37℃下預培育2分鐘。添加NADPH後開始反應，且在0、10、20及30 min時用冰冷MeOH淬滅。使用LC-MS/MS系統分析終止之培育混合物。分析系統由Shimadzu LC-30AD二元泵系統及SIL-30AC自動取樣器(Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD)聯合來自Applied Biosystems (Foster City, CA)之Sciex Triple Quad 6500+質譜儀組成。使用來自ThermoFisher Scientific (Waltham, MA)之Hypersil Gold C 18管柱(50×2.1 mm，5 µM，175 Å)達成測試化合物及內標之層析分離。移動相A由含0.1%甲酸之水組成，且移動相B由含0.1%甲酸之MeCN組成。總LC-MS/MS運行時間可為2.75分鐘，其中流動速率為0.75 mL/min。使用來自Applied Biosystems之分析軟體(1.6.3版)進行峰面積積分及峰面積比率計算。
活體外固有清除率CL int, in vitro 係由測試化合物消失之 t 1/2計算為CL int, in vitro =(0.693/ t 1/2)×(1/ C protein)，其中 C protein為培育期間之蛋白質濃度，且 t 1/2係由濃度相對於時間曲線之對數線性回歸分析的斜率(k)確定；因此， t 1/2=ln2/k。藉由使用基於生理學之比例因子、肝臟微粒體蛋白質濃度(45 mg蛋白質/g肝臟)及肝臟重量(21 g/kg體重)，將CL int, in vitro 值按比例調整為人類之活體內值。使用等式CL int=CL int, in vitro × (*mg蛋白質/g肝臟重量)×(g肝臟重量/kg體重)。接著藉由使用CL int及肝臟血流量Q (在人類中為20 mL·min. −1·kg −1)在充分攪拌之肝臟模型中由CL H=(Q×CL int)/(Q+CL int)計算活體內肝臟清除率(CL H)，不考慮所有結合。肝臟萃取比率經計算為CL H除以Q。 實例 35 活體內藥物動力學方案
對於活體內藥物動力學實驗，靜脈內或經由經口管飼向雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rats)或雄性及雌性食蟹獼猴投與測試化合物。對於靜脈內(IV)給藥，使用10%二甲基乙醯胺(DMAC)於酸化鹽水中之調配物以0.5至1 mg/kg給藥測試化合物，對於大鼠經由IV推注(bolus)，且對於猴經由5分鐘或10分鐘IV輸注。對於經口(PO)給藥，使用檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.5)中0.5%甲基纖維素中之5% DMAC以1.0至3.0 mg/kg給藥測試化合物。在給藥前及給藥後至多24 h之多個時間點收集血液樣本。使用EDTA作為抗凝血劑收集所有血液樣本且離心，獲得血漿樣本。藉由LC-MS方法測定測試化合物之血漿濃度。所量測之血漿濃度用於藉由標準非房室方法使用Phoenix ®WinNonlin軟體程式(8.0版，Pharsight Corporation)計算PK參數。
在大鼠及猴中，進行測試化合物之盒式給藥以獲得初步PK參數。
可在上文所描述之條件下用雄性米格魯犬(beagle dog)進行活體內藥物動力學實驗。 實例 36 CYP 方案之時間依賴性抑制 (Time Dependent Inhibition ； TDI)
此分析經設計以表徵因測試化合物隨時間推移代謝而增加之CYP抑制。其潛在機制包括形成緊密結合、準不可逆的抑制性代謝物複合物或藉由代謝物之共價加合物形成使P450酶失活。雖然此實驗採用10倍稀釋以降低代謝物濃度且因此降低可逆抑制之影響，但作為極有效CYP抑制劑之代謝物可能產生陽性結果係可能的(但不常見)。
結果係來自使用人類肝臟微粒體(HLM)之CYP特異性探針受質之混合液，該等受質之Km濃度為CYP2C9、2C19、2D6及3A4 (咪達唑侖(midazolam))之4倍。HLM可在NADPH再生系統存在(+N)或不存在(-N)之情況下與濃度為10 µM之測試化合物一起預培育30分鐘，稀釋10倍，且在存在受質混合液且添加NADPH再生系統之新鮮等分試樣的情況下培育8分鐘。代謝物標準品之校準曲線可用於使用LC-MS/MS定量量測酶活性。另外，使用用作陽性對照之已知的時間依賴性抑制劑替尼酸(tienilic aicd) (CYP2C9)、噻氯匹定(ticlopidine) (CYP2C19)、帕羅西汀(paroxetine) (CYP2D6)及醋竹桃黴素(troleandomycin) (CYP3A4)的培育係在具有或不具有NADPH再生系統之情況下預培育30分鐘。
分析系統由Shimadzu LC-30AD二元泵系統及SIL-30AC自動取樣器(Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD)聯合來自Applied Biosystems (Foster City, CA)之Sciex Triple Quad 6500+質譜儀組成。可使用ACQUITY UPLC BEH 130A，2.1 × 50 mm，1.7 μm HPLC管柱(Waters Corp, Milford, MA)達成測試化合物及內標之層析分離。移動相A由含0.1%甲酸之水組成，且移動相B由含0.1%甲酸之MeCN組成。總LC-MS/MS運行時間將為2.50分鐘，其中流動速率為0.9 mL/min。使用來自Applied Biosystems之分析軟體(1.6.3版)進行峰面積積分及峰面積比率計算。
將化合物與NADPH預培育後剩餘之對照CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4活性之百分比針對對應對照載體活性進行校正，且接著基於0分鐘作為100%進行計算。使用各同功酶剩餘活性%之自然對數相對於時間的線性回歸曲線來計算斜率。-斜率等於酶損失速率，或K obs。 實例 37 活體外脫粒分析 - β- 己醣胺酶釋放分析
該分析基本上如Hermans等人, Front. Immunol., 2021, 12, 625284所描述進行。將成熟肥大細胞在具有StemPro-34營養物補充劑(Gibco)、2 mM L-麩醯胺酸(Gibco)、100 U/mL青黴素/100 µg/mL鏈黴素(Gibco)、100 ng/mL重組人類幹細胞因子(PeproTech)及100 ng/mL重組人類介白素6 (Peprotech)之StemPro-34培養基中培養。將細胞在含有0.1% (w/v)牛血清白蛋白的HEPES緩衝之台氏溶液(Tyrode's solution) (Thermo Fisher) (另外稱為「釋放培養基」)中洗滌,且在96孔盤中以1×10 5個細胞/孔接種於釋放培養基中。將所選擇孔在37℃與5% CO 2下用預定濃度之MRGPRX2拮抗劑預處理1 h。接著，將約10 µg/mL化合物48/80 (聚對甲氧基苯乙基甲胺)或約30 µM物質P添加至經處理之孔中且將等量之釋放培養基添加至陰性對照孔中。在培育1 h之後，將盤離心5分鐘，且將50 µL上清液收集至新的96孔盤中。在陽性對照組中，移除剩餘上清液且添加100 µL 0.1% Triton X-100 (v/v)以在300 g下溶解細胞5 min。此後，將盤離心且亦將50 µL溶解物轉移至新盤中。接著在37℃下將上清液及溶解物樣本與50 µL對硝基苯基N-乙醯基-B-D-胺基葡糖苷於0.1 M檸檬酸鹽緩衝液pH 4-4.5 (Thermo Fisher)中一起培育1 h。藉由添加100微升/孔0.1 M Na 2CO 3緩衝液pH 10 (Thermo Fisher)來終止酶反應。在405 nm下讀取吸光度。淨β-己醣胺酶釋放(%)經計算為= [(經刺激釋放-自發釋放)/經溶解細胞中之總含量] × 100。 實例 38 評估 MRGPRX2 拮抗劑對活體外衍生之人類肥大細胞的作用
此分析評估實例化合物對於經由MRGPRX2受體防止肥大細胞脫粒之作用。藉由量測釋放至培養基中之β-己醣胺酶及肥大細胞特異性細胞介素/趨化因子來研究實例化合物對由物質P (MRGPRX2路徑)或IgE/抗IgE誘導之肥大細胞脫粒的作用。IgE/抗IgE之添加充當測試化合物之作用機制的分化。
將成熟結締組織型肥大細胞(CTMC)以50,000個細胞/孔/50微升接種且如下進行刺激。 IgE 敏化 ( 第 0 天 )
所有CTMC在處理之前用100 µM IgE預處理以使FcΜR1受體塗覆有IgE，從而類似於活體外肥大細胞。在此研究中，CTMC在用實例化合物預處理及脫粒(第2天)之前敏化48 h。 預處理 ( 第 0 天 )
在IgE敏化後4 h添加奧馬珠單抗(在4 h之後移除含IgE之培養基，且用含有奧馬珠單抗之培養基替換且保持48 h)且在脫粒誘導前持續後續48 h。 預處理 ( 第 2 天 )
在培養第2天，在IgE敏化/奧馬珠單抗處理30分鐘後48 h添加測試化合物及媒劑。 脫粒 ( 第 2 天 +30 分鐘 )
CTMC在培養第2天用物質P、化合物48/80、抗IgE或台氏緩衝液刺激。 用於評定肥大細胞脫粒之 β- 己醣胺酶分析
對於β-己醣胺酶分析，在脫粒處理後45 min將50 µL細胞上清液收集於各孔中。在每個條件n=3個孔上收集上清液。β-己醣胺酶為儲存於肥大細胞中之強力發炎性介體，且藉由活化肥大細胞釋放。β-己醣胺酶之測定用於評估肥大細胞脫粒之程度。該分析為使用多模式盤讀取器量測4-硝基苯酚產生之比色分析。參見J. Karhausen等人, J. Clin. Invest., 2016, 126(10), 3981-98。 細胞介素釋放分析
對於細胞介素釋放分析，在脫粒處理後8 h將60 µL細胞上清液收集於各孔中，添加抗蛋白酶混合液，且在−80℃下冷凍直至使用。在每個條件n=3個孔上收集上清液。使用定製V-PLEX Plus人類細胞介素套組(MesoScale Discovery)量測釋放至培養基中之細胞介素：TNF-α、IL-13、GM-CSF、VEGF-A、MCP-1、IL-6、IL-4、IL-5、IL-10及IL-8。如下稀釋培養基： 盤1：趨化因子群體(Panel) 1 (人類)套組-參考K15047 (群體MCP-1)-1:10； 盤2：促炎性群體1 (人類)套組-參考K15049 (群體IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α)-1:5； 盤3：細胞介素群體1 (人類)套組-參考K15050 (群體GM-CSF、IL-5、VEGF)-1:5。 實例 39 測定在皮下注射西曲瑞克或皮質抑素 -14 之後實例化合物對自 HypoSkin 模型釋放之細胞介素 / 趨化因子的影響
此分析評估在皮下注射已知使肥大細胞脫粒且引起注射部位反應之藥物(亦即，皮質抑素-14及西曲瑞克)之前，測試化合物對在HypoSkin模型之系統性預處理及處理後之細胞介素/趨化因子釋放(可能來自肥大細胞)的影響。
根據標準程序，由2個供體(每個供體37個模型)產生74個具有15/20 mm直徑矽環的直徑為20 mm且總厚度為10 mm之HypoSkin模型，且用2 mL標準HypoSkin培養基培養。在37℃、5% CO 2及水飽和下，將模型在標準細胞培養條件中維持持續整個培養持續時間，其中除在週末期間以外，每天更新培養基。 系統性處理
自第0天至第2天，每日將媒劑對照及測試化合物添加至培養基中。在皮下注射後，化合物保留在培養基中。 皮下注射
在第2天，將100 µL西曲瑞克、皮質抑素-14或PBS皮下注射至模型中。 培養結束及取樣
在第2天+8 h及第3天(注射後24 h)收集培養基且將其在−80℃下冷凍。在第0天及第3天(注射後24 h)進行HypoSkin模型之取樣且如下進行處理：
1/2固定於10%緩衝福馬林中且經處理用於石蠟包埋；及
1/2速凍且儲存於−80℃下。 蘇木精及伊紅染色
對各樣本之一個5 µm厚的皮膚橫截面進行蘇木精及伊紅染色。在40×放大率下獲取表層/真皮及皮下組織兩者之代表性影像以分析皮膚結構完整性及生存力。 MSD 免疫分析
使用V-PLEX Plus人類細胞介素36-Plex套組(K15089G, MesoScale Discovery)量測培養基中之細胞介素釋放：伊紅趨素(Eotaxin)、伊紅趨素-3、GM-CSF、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、Il-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-8 (HA)、IL-10、IL12/IL-23p40、IL-23p70、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17α、IL-21、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、IP-10、MCP-1、MCP-4、MDC、MIP-1α、MIP-1β、MIP-3α、TARC、TNF-α、TNF-β及VEGF-A。 實例 40 JAK 抑制劑 MRGPRX2 拮抗劑對肥大細胞活化之表徵
比較詹納斯(Janus)激酶抑制劑普維替尼(Povorcitinib)、魯索替尼(Ruxolitinib)及本文所揭示之MRGPRX2拮抗劑對活體外肥大細胞之活化的作用，且在模擬活體內疾病情況之不同活化條件下進行表徵。此分析判定JAK抑制及MRGPRX2拮抗作用對干擾不同肥大細胞活化路徑之影響；JAK抑制及MRGPRX2拮抗作用在肥大細胞中的作用以防止涉及活化初級人類血液嗜酸性球及T細胞之介體之釋放。
初級人類皮膚肥大細胞(hsMC)用於研究普維替尼、魯索替尼及MRGPRX2拮抗劑如何干擾不同原型肥大細胞活化劑。細胞係藉由在多步驟方案中自皮膚外植體分離而自經歷包皮環割術或乳房縮小手術之個體獲得的。使用不同濃度之化合物進行活體外劑量反應研究以鑑定IC 50值。對於此等研究，將hsMC在化合物存在或不存在之情況下預培育20分鐘，隨後用抗IgE (FcΜRI刺激)或皮質抑素-14 (MRGPRX2促效劑)刺激。藉由在37℃下1 h之後測定β-己醣胺酶來量測脫粒反應。
接著，根據測定之IC 50採用三種不同濃度之化合物以評定各化合物抑制之肥大細胞活化路徑的光譜。因此，將hsMC在個別化合物存在或不存在之情況下預培育20分鐘，隨後用五種獨特活化劑刺激：抗IgE、皮質抑素-14 (CST)、幹細胞因子(SCF)、補體肽C3a及C5a。在平行設定中，hsMC用各種濃度之環孢靈A (CSA)預處理，以評定測試化合物之功效差異。CSA (抑制轉錄因子NFAT易位至MC及其他免疫細胞中之細胞核中)廣泛用於治療蕁麻疹。作為CSA之替代方案，可使用另一JAK或BTK抑制劑。藉由在37℃下1 h之後測定β-己醣胺酶來量測脫粒反應。另外，藉由流式細胞測量術量測FcΜRI、MRGPRX2、cKitm C3aR/C5aR之細胞生存力及表面表現。使用來自三種個別肥大細胞製劑之肥大細胞。
為了評定用普維替尼、魯索替尼或MRGPRX2拮抗劑處理肥大細胞是否改變其介體釋放曲線且藉此改變其活化嗜酸性球或T細胞之能力，hsMC用化合物預處理20分鐘，隨後用抗IgE、CST、SCF、C3a或C5a刺激1 h、4 h、8 h及24 h。收集培養物上清液且將其添加至新鮮分離的人類周邊血液嗜酸性球及總T細胞中。為了達成完全T細胞活化，進行用靶向CD3及CD28之抗體以及肥大細胞上清液同時活化TCR及共刺激受體。
使用流式細胞測量術，藉由量測嗜酸性球上之CD69及CD63的上調以及T細胞上之CD69、CD154、CD25或CD62L的含量來評定細胞活化。另外，使用基於珠粒之細胞介素多重分析(45因子)量測肥大細胞分泌之細胞介素。使用來自三個個別供體之肥大細胞及嗜酸性球進行三個個別實驗。
可組合上文所描述之各種實施例以提供其他實施例。本說明書中所提及及/或本申請案資料表單中所列出之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物均以全文引用之方式併入本文中。必要時，可修改實施例之範疇以採用各種專利、申請案及公開案之概念，從而提供又其他實施例。
可鑒於上述實施方式對實施例進行此等及其他改變。一般而言，在以下申請專利範圍中，所使用之術語不應解釋為將申請專利範圍限於說明書及申請專利範圍中所揭示的特定實施例，而應解釋為包括所有可能實施例以及此類申請專利範圍有權主張的等效物之完整範圍。因此，申請專利範圍不受本揭示限制。

Claims (154)

  1. 一種具有式(I)結構之化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中： L 1為-(CR′R′′) q−、-(CR′R′′) u−CR′=CR′−(CR′R′′) v−、-(CR′R′′) u−C≡C−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−O−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−NR′−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−C(O)−(CR′R′′) v−； L 2為-(CR aR b) w−； R 1為C 1-6烷基、碳環或雜環，其中R 1經-(R 5) n取代； R 2為鹵基、C 1-6烷基、碳環或雜環，其中R 2經-(R 6) p取代； R 3為H或C 1-6烷基，或R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成環； R 4在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 5在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−S(O) 2−R 7、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、碳環或雜環； R 6在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−SR 7、−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7、−C(O)N(R 8) 2、−S(O) 2−R 7、−C 1-6烷基−R 7、C 1-6鹵烷基、經−(R 7) x取代之碳環，或經−(R 7) x取代之雜環； R 7在各次出現時獨立地為H、−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NHC(O)OR 8、−C 1-6烷基−R 8、C 1-6鹵烷基、經-(R 8) y取代之碳環，或經-(R 8) y取代之雜環； R 8在各次出現時獨立地為H、−OR、−NR 2、−C 1-6烷基−R、經-(R) z取代之碳環，或經-(R) z取代之雜環； R′及R′′在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基或C 1-6烯基，或獨立地在R′及R′′連接至相同碳原子的各次出現時，R′及R′′與其所連接之碳一起形成環烷基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基或C 1-6烷基，或獨立地在R a及R b連接至相同碳原子的各次出現時，R a及R b與其所連接之碳一起形成環烷基； R在各次出現時獨立地為H、鹵基、−CN、−OH、−NH 2或C 1-6烷基； m為0至5； n為0至5； p為0至5； q為1至3； u在各次出現時獨立地為0至3； v在各次出現時獨立地為0至3； w為0至3； x為0至3； y為0至3；且 z為0至3； 其中當L 1為−C(R′R′′) q−時，R 2為碳環或雜環。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為碳環或雜環。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為雜環。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為雜環烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為氮丙啶基(aziridinyl)、氧雜環丙烷基(oziranyl)、硫雜環丙烷基(thiranyl)、吖呾基(azetidinyl)、1,2-二氫氮唉基(azotyl)、氧呾基(oxetanyl)、2 H-氧唉基(oxetyl)、硫雜環丁烷基(thietanyl)、2 H-硫唉基(thietyl)、吡咯啶基、4,5-二氫-1 H-咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌 基、2 H-哌喃基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、四氫-2 H-哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、 啉基、硫雜環己烷基(thianyl)、1,4-二硫雜環己烷基、2 H-硫代哌喃基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,4-二氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)或硫雜環庚烷基(thiepanyl)。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為雜芳基。
  7. 如請求項1至3或6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、 唑基、異 唑基、1,2,3- 二唑基、1,3,4- 二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,3,4- 三唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3,4-噻三唑基、吡啶基、吡 基、嘧啶基、嗒 基、1,3,5-三 基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、吡咯并[2,3- c]吡啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、5 H-吡咯并[3,2- d]嘧啶基、7 H-嘌呤基、吲哚 基、吡咯并[1,2- a]嘧啶基、吡咯并[1,2- a]吡 基、吡咯并[1,2- c]嘧啶基、吡咯并[1,2- b]嗒 基、咪唑并[4,5- b]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、咪唑并[1,5- b]嗒 基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,2- b]嗒 基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]吡 基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5- a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、 啉基、喹唑啉基、喹 啉基、呔 基、吡啶并[2,3- b]吡 基、喋啶基(pteridinyl)、吡啶并[3,4- d]嗒 基、1,5- 啶基、1,8- 啶基、9 H-咔唑基、苯并 唑基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基或二苯并噻吩基。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為碳環。
  9. 如請求項1、2或8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為環烷基。
  10. 如請求項1、2、8或9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  11. 如請求項1、2或8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為芳基。
  12. 如請求項1、2、8或11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 1為萘基或苯基。
  13. 如請求項1、2、8、11或12中任一項之化合物，其具有式(II)之結構： (II) 或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中： L 1為-(CR′R′′) q−、-(CR′R′′) u−CR′=CR′−(CR′R′′) v−、-(CR′R′′) u−C≡C−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−O−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−NR′−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−C(O)−(CR′R′′) v−； L 2為-(CR aR b) w−； R 2為碳環或雜環，其中R 2經-(R 6) p取代； R 3為H或C 1-6烷基，或R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成環； R 4在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 5在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−S(O) 2−R 7、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、碳環或雜環； R 6在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−SR 7、−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7、−S(O) 2−R 7、−C 1-6烷基−R 7、C 1-6鹵烷基、經−(R 7) x取代之碳環，或經−(R 7) x取代之雜環； R 7在各次出現時獨立地為H、−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NC(O)OR 8、−C 1-6烷基−R 8、C 1-6鹵烷基、經-(R 8) y取代之碳環，或經-(R 8) y取代之雜環； R 8在各次出現時獨立地為H、−OR、−NR 2、−C 1-6烷基−R、經-(R) z取代之碳環，或經-(R) z取代之雜環； R′及R′′在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基或C 1-6烯基，或獨立地在R′及R′′連接至相同碳原子的各次出現時，R′及R′′與其所連接之碳一起形成環烷基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基或C 1-6烷基，或獨立地在R a及R b連接至相同碳原子的各次出現時，R a及R b與其所連接之碳一起形成環烷基； R在各次出現時獨立地為H、鹵基、−CN、−OH、−NH 2或C 1-6烷基； m為0至5； n為0至5； p為0至5； q為1至3； u在各次出現時獨立地為0至3； v在各次出現時獨立地為0至3； w為0至3； x為0至3； y為0至3；且 z為0至3； 其中當L 1為−C(R′R′′) q−時，R 2為碳環或雜環。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為碳環或雜環。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為雜環。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為雜環烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為氮丙啶基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、吖呾基、1,2-二氫氮唉基、氧呾基、2 H-氧唉基、硫雜環丁烷基、2 H-硫唉基、吡咯啶基、4,5-二氫-1 H-咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、哌啶基、哌 基、2 H-哌喃基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、四氫-2 H-哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、 啉基、硫雜環己烷基、1,4-二硫雜環己烷基、2 H-硫代哌喃基、氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯(dioxine)、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基(dioxolyl)。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為雜芳基。
  19. 如請求項1至15或18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、 唑基、異 唑基、1,2,3- 二唑基、1,3,4- 二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,3,4- 三唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3,4-噻三唑基、吡啶基、吡 基、嘧啶基、嗒 基、1,3,5-三 基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、吡咯并[2,3- c]吡啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、5 H-吡咯并[3,2- d]嘧啶基、7 H-嘌呤基、吲哚 基、吡咯并[1,2- a]嘧啶基、吡咯并[1,2- a]吡 基、吡咯并[1,2- c]嘧啶基、吡咯并[1,2- b]嗒 基、咪唑并[4,5- b]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、咪唑并[1,5- b]嗒 基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,2- b]嗒 基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]吡 基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5- a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、 啉基、喹唑啉基、喹 啉基、呔 基、吡啶并[2,3- b]吡 基、喋啶基、吡啶并[3,4- d]嗒 基、1,5- 啶基、1,8- 啶基、9 H-咔唑基、苯并 唑基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基或二苯并噻吩基。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為碳環。
  21. 如請求項1至14或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為環烷基。
  22. 如請求項1至14、20或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  23. 如請求項1至14或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為芳基。
  24. 如請求項1至14、20或23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 2為萘基或苯基。
  25. 如請求項1至20、23或24中任一項之化合物，其具有式(III)之結構： (III) 或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中： L 1為-(CR′R′′) q−、-(CR′R′′) u−CR′=CR′−(CR′R′′) v−、-(CR′R′′) u−C≡C−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−O−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−NR′−(CR′R′′) v−、−(CR′R′′) u−C(O)−(CR′R′′) v−； L 2為-(CR aR b) w−； Q 1、Q 2及Q 3在各次出現時獨立地為CR 6或N； R 3為H或C 1-6烷基，或R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成環； R 4在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 5在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−S(O) 2−R 7、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、碳環或雜環； R 6在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−SR 7、−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7、−S(O) 2−R 7、−C 1-6烷基−R 7、C 1-6鹵烷基、經−(R 7) x取代之碳環，或經−(R 7) x取代之雜環； R 7在各次出現時獨立地為H、−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NC(O)OR 8、−C 1-6烷基−R 8、C 1-6鹵烷基、經-(R 8) y取代之碳環，或經-(R 8) y取代之雜環； R 8在各次出現時獨立地為H、−OR、−NR 2、−C 1-6烷基−R、經-(R) z取代之碳環，或經-(R) z取代之雜環； R′及R′′在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基或C 1-6烯基，或獨立地在R′及R′′連接至相同碳原子的各次出現時，R′及R′′與其所連接之碳一起形成環烷基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基或C 1-6烷基，或獨立地在R a及R b連接至相同碳原子的各次出現時，R a及R b與其所連接之碳一起形成環烷基； R在各次出現時獨立地為H、鹵基、−CN、−OH、−NH 2或C 1-6烷基； m為0至5； n為0至5； p為0至5； q為1至3； u在各次出現時獨立地為0至3； v在各次出現時獨立地為0至3； w為0至3； x為0至3； y為0至3；且 z為0至3。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 1、Q 2及Q 3各自為CR 6。
  27. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 1為N且Q 2及Q 3各自為CR 6。
  28. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 2為N且Q 1及Q 3各自為CR 6。
  29. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 3為N且Q 1及Q 2各自為CR 6。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中w為1。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a為H。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a為C 1-6烷基。
  33. 如請求項1至30或32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a為甲基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R b為H。
  35. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R b為C 1-6烷基。
  36. 如請求項1至33或35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R b為甲基。
  37. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環烷基。
  38. 如請求項1至30或37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。
  39. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中w為0。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為-(CR′R′′) q−。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中q為1。
  42. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中q為2。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中各R′為H。
  44. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R′為C 1-6烷基。
  45. 如請求項1至42或44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R′為甲基。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中各R′′為H。
  47. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R′′為C 1-6烷基。
  48. 如請求項1至45或47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R′′為甲基。
  49. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R′′為C 1-6烯基。
  50. 如請求項1至45或49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R′′為乙烯基。
  51. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中連接至相同碳原子之R′及R′′在至少一次出現時與其所連接之碳一起形成環烷基。
  52. 如請求項51之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中連接至相同碳原子之R′及R′′在至少一次出現時與其所連接之碳一起形成環丙基或環丁基。
  53. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−CR′=CR′−(CR′R′′) v−。
  54. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−CR′=CR′−。
  55. 如請求項53或54之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中各R′為H。
  56. 如請求項53或54之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R′為C 1-6烷基。
  57. 如請求項53、54或56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R′為甲基。
  58. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−C≡C−(CR′R′′) v−。
  59. 如請求項58之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−C≡C−。
  60. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−O−(CR′R′′) v−。
  61. 如請求項60之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中u為0或1。
  62. 如請求項60或61之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中v為0或1。
  63. 如請求項60至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−O−。
  64. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−NR′−(CR′R′′) v−。
  65. 如請求項64之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中u為0或1。
  66. 如請求項64或65之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中v為0或1。
  67. 如請求項60至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−NR′−。
  68. 如請求項67之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R′為H。
  69. 如請求項67之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R′為C 1-6烷基。
  70. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−(CR′R′′) u−C(O)−(CR′R′′) v−。
  71. 如請求項70之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中u為0或1。
  72. 如請求項70或71之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中v為0或1。
  73. 如請求項70至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中L 1為−C(O)−。
  74. 一種具有式(III-A)或式(III-B)之結構的化合物： (III-A) (III-B)
    或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中： Q 1、Q 2及Q 3在各次出現時獨立地為CR 6或N； R 3為H或C 1-6烷基； R 4在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 5在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−S(O) 2−R 7、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、碳環或雜環； R 6在各次出現時獨立地為鹵基、−CN、−OR 7、−N(R 7) 2、−SR 7、−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7、−S(O) 2−R 7、−C 1-6烷基−R 7、C 1-6鹵烷基、經−(R 7) x取代之碳環，或經−(R 7) x取代之雜環； R 7在各次出現時獨立地為H、−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NRC(O)OR 8、−C 1-6烷基−R 8、C 1-6鹵烷基、經-(R 8) y取代之碳環，或經-(R 8) y取代之雜環； R 8在各次出現時獨立地為H、−OR、−NR 2、−C 1-6烷基−R、經-(R) z取代之碳環，或經-(R) z取代之雜環； R′及R′′在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基或C 1-6烯基，或獨立地在R′及R′′連接至相同碳原子的各次出現時，R′及R′′與其所連接之碳一起形成環烷基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、胺基或C 1-6烷基，或獨立地在R a及R b連接至相同碳原子的各次出現時，R a及R b與其所連接之碳一起形成環烷基； R在各次出現時獨立地為H、鹵基、−CN、−OH、−NH 2或C 1-6烷基； m為0至5； n為0至5； p為0至5； x為0至3； y為0至3；且 z為0至3。
  75. 如請求項74之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 1、Q 2及Q 3各自為CR 6。
  76. 如請求項74之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 1為N且Q 2及Q 3各自為CR 6。
  77. 如請求項74之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 2為N且Q 1及Q 3各自為CR 6。
  78. 如請求項74之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中Q 3為N且Q 1及Q 2各自為CR 6。
  79. 如請求項74至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a為H。
  80. 如請求項74至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a為C 1-6烷基。
  81. 如請求項74至78或80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a為甲基。
  82. 如請求項74至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R b為H。
  83. 如請求項74至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R b為C 1-6烷基。
  84. 如請求項74至81或83中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R b為甲基。
  85. 如請求項74至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環烷基。
  86. 如請求項84至78或85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R a及R b與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。
  87. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中m為0。
  88. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中m為1或2。
  89. 如請求項1至86或88中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為C 1-6烷基。
  90. 如請求項1至86、88或89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為甲基。
  91. 如請求項1至86或88中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為鹵基。
  92. 如請求項1至86、88或91中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為Cl或F。
  93. 如請求項1至86或88中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為−CN。
  94. 如請求項1至86或88中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為C 1-6烷氧基。
  95. 如請求項1至86、88或94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 4為−OCH 3。
  96. 如請求項1至95中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中n為0。
  97. 如請求項1至95中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中n為1、2或3。
  98. 如請求項1至95或97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為C 1-6烷基。
  99. 如請求項1至95、97或98中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為甲基、乙基、丙基或丁基。
  100. 如請求項1至95或97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為鹵基。
  101. 如請求項1至95、97或100中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為Cl或F。
  102. 如請求項1至95或97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為−CN。
  103. 如請求項1至95或97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為C 1-6烷氧基。
  104. 如請求項1至95、97或103中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為甲氧基。
  105. 如請求項1至95或97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為碳環。
  106. 如請求項1至95、97或105中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 5為苯基。
  107. 如請求項1至106中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中p為0。
  108. 如請求項1至106中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中p為1、2或3。
  109. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為鹵基。
  110. 如請求項1至106、108或109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為Cl或F。
  111. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−CN。
  112. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−OR 7。
  113. 如請求項112之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 7為H、−C 1-6烷基−R 8或C 1-6鹵烷基。
  114. 如請求項1至106、108、112或113中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  115. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−N(R 7) 2。
  116. 如請求項115之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 7為H或−C 1-6烷基−R 8。
  117. 如請求項1至106、108、115或116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為： 、 或 。
  118. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−SR 7或−S(O) 2R 7。
  119. 如請求項118之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 7為−N(R 8) 2、−C 1-6烷基−R 8或經-(R 8) y取代之碳環。
  120. 如請求項1至106、108、118或119中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為： 、 或 。
  121. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−C(O)OR 7、−N(R 8)C(O)R 7、−N(R 8)C(O)OR 7或−C(O)N(R 8) 2。
  122. 如請求項121之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 7為H或−C 1-6烷基−R 8。
  123. 如請求項121或122之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 8為H、−C 1-6烷基−R 8或碳環。
  124. 如請求項1至106、108或121至123中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為： 、 、 、 、 或 。
  125. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−C 1-6烷基−R 7。
  126. 如請求項125之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 7為H。
  127. 如請求項125或126之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為甲基、乙基、丙基或丁基。
  128. 如請求項125之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 7為−OR 8、−N(R 8) 2、−C(O)OR 8、−NHC(O)OR 8或經-(R 8) y取代之雜環。
  129. 如請求項1至106、108或125至128中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  130. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−C 1-6鹵烷基。
  131. 如請求項130之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為−CHF 2或−CF 3。
  132. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為經−(R 7) x取代之碳環。
  133. 如請求項132之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中x為0。
  134. 如請求項132之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中x為1、2或3。
  135. 如請求項1至106、108或132至134中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為經−(R 7) x取代之苯基。
  136. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為經−(R 7) x取代之雜環。
  137. 如請求項136之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中x為0。
  138. 如請求項136之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中x為1、2或3。
  139. 如請求項1至106、108或136至138中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中至少一個R 6為經−(R 7) x取代之吡唑基、噻吩基或四唑基。
  140. 如請求項1至106或108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成環。
  141. 如請求項140之化合物或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，其中R 3及一個R 6與其所連接之原子一起形成與R 2稠合之6員環。
  142. 一種具有表1之化合物之結構的化合物，或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽。
  143. 一種如請求項1至142中任一項之化合物的同位素，或其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽。
  144. 如請求項143之同位素，其包含至少一個氘原子。
  145. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至144中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  146. 一種藉由使Mas相關之G蛋白受體(MRGPR) X2或MRGPRX2異種同源物與有效量的如請求項145之醫藥組合物接觸來調節MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物的方法。
  147. 一種藉由向有需要個體投與有效量的如請求項145之醫藥組合物來治療MRGPRX2或MRGPRX2異種同源物依賴性病狀的方法。
  148. 一種藉由向有需要個體投與有效量的如請求項145之醫藥組合物來治療假過敏反應(pseudo-allergic reaction)、瘙癢相關病狀、疼痛相關病狀、癌症相關病狀、發炎性或自體免疫病症的方法。
  149. 如請求項148之方法，其中該假過敏反應係由以下所引起：促分泌物、陽離子肽能藥物、陰離子肽能藥物、中性肽能藥物、非類固醇拮抗劑藥物、神經肽、抗微生物肽、MCD肽、物質P、VIP、PACAP、強啡肽(dynorphin)、體抑素(somatostatin)、化合物48/80、皮質抑素-14、黃蜂毒素(mastoparan)、槲皮素(melettin)、組織蛋白酶抑制素(cathelicidin)肽、環丙沙星(ciprofloxacin)、萬古黴素(vancomycin)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、曲普瑞林(triptorelin)、西曲瑞克(cetrorelix)、加尼瑞克(ganirelix)、地加瑞克(degarelix)、奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、帕瑞肽(pasireotide)、舍莫瑞林(sermorelin)、替莫瑞林(tesamorelin)、艾替班特(icatibant)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、特立帕肽(teriparatide)、普蘭林肽(pramlintide)、博萊黴素(bleomycin)、艾塞那肽(exenatide)、升糖素、利拉魯肽(liraglutide)、恩夫韋地(enfuvirtide)、甲磺酸黏菌素(colistimethate)、丁二醯膽鹼(succinylcholine)、管箭毒素(tubocurarine)、阿曲庫銨(atracurium)、美維庫銨(mivacurium)及羅庫溴銨(rocuronium)。
  150. 如請求項148之方法，其中該瘙癢相關病狀為慢性瘙癢；接觸性皮膚炎；過敏性瞼炎；貧血；異位性皮膚炎；大皰性類天疱瘡；念珠菌病；水痘；晚期腎衰竭；血液透析；慢性蕁麻疹；接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎；疱疹樣皮炎；糖尿病；藥物過敏、乾性皮膚；出汗障礙性皮膚炎(Dyshidrotic dermatitis)；異位濕疹；嗜酸性球性筋膜炎；大皰性表皮鬆懈；紅癬；食物過敏；毛囊炎；真菌性皮膚感染；痔瘡；疱疹；HIV感染；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)；甲狀腺高能症；碘化對比染料過敏(Iodinated contrast dye allergy)；缺鐵性貧血；腎病；白血病、卟啉症(porphyrias)；淋巴瘤；惡性腫瘤；肥大細胞增多症；多發性骨髓瘤；神經性皮炎；蟠尾絲蟲病(Onchocerciasis)；佩吉特氏病(Paget's disease)；虱病(Pediculosis)；真性紅血球增多症(Polycythemia rubra vera)；結節性癢疹；扁平苔癬；硬化性苔癬(Lichen Sclerosis)；肛門搔癢；假狂犬病；乾癬；脫肛；類肉瘤病肉芽腫；疥瘡；血吸蟲病；硬皮病、重度應激、淤積性皮膚炎；游泳者瘙癢(Swimmer's itch)；甲狀腺疾病；股癬；紅斑痤瘡；皮膚澱粉樣變性；硬皮病；痤瘡；傷口癒合；燒傷癒合；眼部瘙癢；或蕁麻疹。
  151. 如請求項148之方法，其中該瘙癢相關病狀為蕁麻疹、搔癢、異位性皮膚炎、乾性皮膚、乾癬、接觸性皮膚炎或濕疹。
  152. 如請求項148之方法，其中該疼痛相關病狀為急性疼痛、晚期前列腺癌、AIDS相關之疼痛、僵直性脊椎炎、蜘蛛膜炎、關節炎、關節纖維化、共濟失調性腦性麻痺、自體免疫萎縮性胃炎、缺血性壞死、背痛、白塞氏病(Behcet's Disease) (白塞氏症候群(Behcet's Syndrome))、口腔灼熱症候群、滑囊炎、癌症疼痛、腕隧道、馬尾症候群(Cauda Equina Syndrome)、中樞性疼痛症候群、腦性麻痺、頸椎狹窄(Cervical Stenosis)、夏-馬-杜三氏(Charcot-Marie-Tooth；CMT)病、慢性疲勞症候群(Chronic Fatigue Syndrome；CFS)、慢性功能性腹痛(Chronic Functional Abdominal Pain；CFAP)、慢性疼痛、慢性胰臟炎、慢性骨盆疼痛症候群、肺萎縮(Collapsed Lung) (氣胸)、複雜區域疼痛症候群(RSD)、角膜神經性病變疼痛、克羅恩氏病(Crohn's Disease)、退行性椎間盤疾病(Degenerative Disc Disease)、牙齒疼痛、德爾肯氏病(Dercum's Disease)、皮肌炎、糖尿病性周邊神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy；DPN)、肌張力障礙、艾-丹二氏症候群(Ehlers-Danlos Syndrome；EDS)、子宮內膜異位症、嗜酸性球增多症-肌痛症候群(Eosinophilia-Myalgia Syndrome；EMS)、紅斑性肢痛、肌肉纖維疼痛、痛風、頭痛、椎間盤突出、腦積水、肋間神經痛(Intercostal Neuraligia)、間質性膀胱炎、大腸急躁症(Irritable Bowel syndrome；IBS)、幼年型皮膚病(Juvenile Dermatositis) (皮肌炎)、膝蓋損傷、腿部疼痛、腰痛-血尿症候群、狼瘡、萊姆病(Lyme Disease)、髓質海綿腎(Medullary Sponge Kidney；MSK)、感覺異常性股痛、間皮瘤、偏頭痛、肌肉骨骼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、頸痛、神經性病變疼痛、枕骨神經痛、骨關節炎、佩吉特氏病、帕特二氏症候群(Parsonage Turner Syndrome)、骨盆疼痛、牙周炎疼痛、周邊神經病變、幻肢痛、神經壓迫(Pinched Nerve)、多囊性腎病、風濕性多肌痛、多發性肌炎、卟啉症、疝修補術後疼痛症候群、乳房切除術後、手術後疼痛、疼痛症候群、中風後疼痛、胸腔切開術後疼痛症候群、疱疹後遺神經痛(帶狀疱疹)、脊髓灰質炎後症候群、原發性側索硬化症、牛皮癬性關節炎、陰部神經痛、神經根病變、雷諾氏病(Raynaud's Disease)、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis；RA)、骶髂關節功能障礙、類肉瘤病、休門氏脊柱後凸疾病(Scheuemann's Kyphosis Disease)、坐骨神經痛、脊柱側凸、帶狀疱疹(Shingles/Herpes Zoster)、休格連氏症候群(Sjogren's Syndrome)、痙攣性斜頸(Spasmodic Torticollis)、Oddi括約肌功能障礙(Sphincter of Oddi Dysfunction)、脊髓小腦共濟失調(SCA共濟失調)、脊髓損傷、椎骨狹窄(Spinal Stenosis)、脊髓空洞病(Syringomyelia)、塔洛夫囊腫(Tarlov Cysts)、橫貫性脊髓炎、三叉神經痛、神經性病變疼痛、潰瘍性結腸炎、血管疼痛或外陰疼痛。
  153. 如請求項148之方法，其中該發炎性或自體免疫病症為慢性發炎、肥大細胞活化症候群、多發性硬化症、史約二氏症候群(Steven Johnson's Syndrome)、中毒性表皮壞死溶解、闌尾炎、滑囊炎、皮膚狼瘡、結腸炎、膀胱炎、皮膚炎、靜脈炎、反射性交感神經失養症/複雜區域疼痛症候群(rsd/crps)、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、尋常痤瘡、鼻竇炎、紅斑痤瘡、乾癬、移植物抗宿主病、反應性氣道病症、哮喘、氣道感染、過敏性鼻炎、自體發炎性疾病、乳糜瀉、慢性前列腺炎、憩室炎、腎小球腎炎、化膿性汗腺炎、過敏、腸道病症、上皮腸道病症、發炎性腸病、大腸急躁症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、間質性膀胱炎、耳炎、骨盆發炎性疾病、子宮內膜疼痛、再灌注損傷、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、移植排斥反應、乾癬、肺發炎、慢性阻塞性肺病、永久性痰液嗜酸性球增多症(permanent sputum eosiniophilia)、嗜酸性球性白血病、嗜酸性球性食道炎、嗜酸性球性胃炎、嗜酸性球性十二指腸炎、嗜酸性球性胃腸炎、肥大細胞胃腸道疾病、嗜伊紅白血球增多症候群、阿司匹靈加重性呼吸道疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease)、鼻息肉、慢性鼻竇炎、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性、神經纖維瘤病、神經鞘瘤病(swannamatoisis)、腎小管間質性腎炎、腎小球腎炎、糖尿病性腎病變、同種異體移植排斥反應、澱粉樣變性、腎血管局部缺血、返流性腎病(reflux nephropathy)、多囊性腎病、肝纖維化/肝硬化、自體免疫肝病、膽道閉鎖、急性及慢性B型及C型肝炎病毒、肝臟腫瘤及癌症、酒精性肝病、多囊性肝病、肝臟膽管癌、視神經脊髓炎譜系病症(neuromyelitis optica spectum disorder)、心血管疾病、由細菌或病毒感染誘導之發炎、與SARS-CoV-2感染或其變異體及2019年冠狀病毒疾病(COVID-19)相關之發炎、急性呼吸窘迫症候群、肺炎、長久性/長期/慢性COVID、COVID-19之急性後後遺症(PASC)、肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞症候群(ME/CFS「腦霧(Brain Fog)」)及血管炎。
  154. 如請求項148之方法，其中該癌症相關病狀為腺樣囊性癌症、腎上腺腫瘤、澱粉樣變性、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、共濟失調毛細管擴張、伯-韋二氏症候群(beckwith-wiedemann syndrome)、膽管癌、伯特-霍格-杜布症候群(birt-hogg-dube syndrome)、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌(發炎性乳癌、轉移性乳癌、男性乳癌)、前列腺癌、基底細胞癌、黑色素瘤、結腸癌(colon cancer)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、膀胱癌、腎癌、淚腺癌、喉癌及下咽癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、白血病(急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性T細胞淋巴球性白血病、嗜酸性球性白血病)、肝癌、李-佛二氏症候群(Li-Fraumei syndrome)、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤)、林赤症候群(lynch syndrome)、肥大細胞增多症、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性內分泌瘤、多發性骨髓瘤、MUTYH相關多發性息肉、骨髓發育不良症候群、鼻腔癌及鼻竇癌、神經母細胞瘤、神經內分泌腫瘤、神經纖維瘤病、陰莖癌、副甲狀腺癌、卵巢輸卵管癌及腹膜癌、骨肉瘤、腦垂腺腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、口腔癌及口咽癌、甲狀腺癌、子宮癌、胰臟癌、卡尼複合征(carney complex)、腦癌及脊髓癌、子宮頸癌、考登症候群(cowden syndrome)、顱咽管瘤、硬纖維瘤、促結締組織增生性嬰兒型神經節膠質細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)、眼癌、眼瞼癌、家族性腺瘤性息肉病、家族性GIST、家族性惡性黑色素瘤、家族性胰臟癌、膽囊癌、胃腸道間質瘤、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞疾病、頭頸癌、遺傳性乳癌及卵巢癌、遺傳性瀰漫性胃癌、遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌、遺傳性胰臟炎、遺傳性乳頭狀腎癌瘤、遺傳性混合性多發性息肉症候群、HIV/AIDS相關之癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、小腸癌、胃癌、睪丸癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、陰道癌、卡爾弗癌症(culver cancer)、維爾納症候群(werner syndrome)以及著色性乾皮病(Xeroderma pigmentosum)。
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