TW202034903A - 用於口服投予之包含胺基嘧啶衍生物或其鹽的醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供一種用於口服投予之醫藥組成物，其包含：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼(Lazertinib)）或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；及微晶纖維素與甘露醇之組合作為稀釋劑。
Description
本揭露關於用於口服投予之醫藥組成物，其包含胺基嘧啶衍生物或其鹽。更具體而言，本揭露關於醫藥組成物，其包含N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼(Lazertinib)）或其鹽及微晶纖維素與甘露醇之一組合作為稀釋劑。
WO 2016/060443揭露胺基嘧啶衍生物，例如N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼）或其醫藥上可接受之鹽。拉澤替尼或其醫藥上可接受之鹽具有選擇性抑制蛋白激酶，特別是用於突變的表皮生長因子受體之蛋白激酶的活性，且可提供例如用於非小細胞肺癌之有效且安全的治療方法。已知拉澤替尼或其醫藥上可接受之鹽作為不可逆的EGFR TKI，其對野生型EGFR具有較小效應，對T790M單活性突變(EGFRm)及雙突變具有強抑制活性，且具有優異選擇性，並且係預期在治療患有進行性非小細胞肺癌及伴隨腦部轉移之進行性非小細胞肺癌之原發性癌症的患者方面展現治療有效之效應。
當拉澤替尼或其鹽經調配作為用於口服投予之組成物時，其可視為以呈立即釋放型之醫藥組成物形式之拉澤替尼或其鹽調配，其具有活性成分立即釋放於胃中、然後轉移至小腸待被吸收之機制。在此種立即釋放型之醫藥組成物之配方中，需要最小化胃中pH變化之效應，例如根據食物或同時投予之藥物（例如制酸劑等）。例如，由於空的胃中之pH範圍在pH 1至pH 3.5而並不恆定，且亦餐後胃中之平均pH係pH 4（pH 3至5），故溶解速率之偏差可取決於活性成分之物理化學性質而發生，此可導致吸收率及生體可用率之變化。
本發明人發現當N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼）或其鹽係使用特定稀釋劑之一組合來調配時，可製備能夠最小化根據胃中之pH環境變化之效應之一立即釋放型之醫藥組成物。此外，本發明人發現醫藥組成物可經調配以得到優異的穩定性並展現顯著增加的生體可用率。
因此，本揭露之目的係提供包含特定稀釋劑之一組合之拉澤替尼或其醫藥上可接受之鹽之用於口服投予之一醫藥組成物。
根據本揭露之一態樣，提供一種用於口服投予之醫藥組成物，其包含N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；及微晶纖維素與甘露醇之組合作為稀釋劑。
在本揭露之該醫藥組成物中，該微晶纖維素對該甘露醇之重量比可在1:0.9至1:3（且較佳地係1:0.9至1:1.5）之範圍內。
本揭露之該醫藥組成物可進一步包括交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，且該交聯羧甲基纖維素鈉可以相對於該組成物之總重量0.5至10 wt%（較佳地係2至5 wt%）之範圍存在。此外，本揭露之該醫藥組成物可進一步包括硬脂酸鎂作為潤滑劑。在一實施例中，本揭露之該醫藥組成物包括N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；微晶纖維素與甘露醇之組合作為稀釋劑；交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑；及硬脂酸鎂作為潤滑劑。
在本揭露之該醫藥組成物中，該活性成分可係N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽。
在一實施例中，N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽可係具有一PXRD圖案之一結晶形式，其在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131及22.487°2θ ± 0.2°2θ處具有峰。在另一實施例中，N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽可係具有微差掃描熱量計(differential scanning calorimeter, DSC)熱分析圖之結晶形式，該微差掃描熱量計熱分析圖在210至230℃（較佳地係217±2℃）具有吸熱峰。
根據本揭露，發現當N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼）或其鹽係使用特定稀釋劑之組合（即微晶纖維素與甘露醇之一組合）來調配時，可製備能夠使根據胃中pH環境變化之效應最小化之立即釋放型之醫藥組成物。此外，本揭露之該醫藥組成物可經調配以得到優異的穩定性並可達到顯著增加的生體可用率。
［相關申請案之交互參照］
本申請案主張於2018年10月18日申請之韓國申請案第10-2018-0124171號的優先權，其全部內容以引用方式併入本文中。
本揭露提供一種用於口服投予之醫藥組成物，其包含N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼(Lazertinib)）或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；及微晶纖維素與甘露醇之組合作為稀釋劑。
在本說明書中，「稀釋劑(diluent)」及「添加劑(additive)」具有相同之含義且可互換使用。根據本揭露，發現當拉澤替尼或其鹽係使用特定稀釋劑之組合（即微晶纖維素與甘露醇之組合）來調配時，可製備能夠使根據胃中pH環境變化之效應最小化之立即釋放型之醫藥組成物。胃中pH環境之變化包括藉由飲食之pH變化；及藉由藥物之pH變化，例如質子泵抑制劑（諸如埃索美拉唑）或H2-受體拮抗劑（諸如希美替定(cimetidine)）、制酸劑、及類似者，但不限於此。
在本揭露之醫藥組成物中，N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼）或其醫藥上可接受之鹽可以治療有效量使用。例如，拉澤替尼或其醫藥上可接受之鹽可以每單位調配物（例如每單位錠劑）拉澤替尼10至320 mg範圍內使用，且可以例如10 mg、20 mg、40 mg、80 mg、100 mg、120 mg、160 mg、240 mg或320 mg之量使用。
本揭露之醫藥組成物包括特定稀釋劑之組合，即微晶纖維素與甘露醇之組合。根據本揭露，發現當甘露醇相對於微晶纖維素之重量比係0.5倍至三倍時，拉澤替尼或其鹽可使根據胃中pH環境變化之效應最小化。據此，微晶纖維素對甘露醇之重量比可在較佳地係1:0.5至1:3、更佳地係1:0.9至1:3、明顯更佳地係1:0.9至1:1.5、且尤佳約1:0.95至1:1.2之範圍內。
本揭露之醫藥組成物除了稀釋劑外可包括崩解劑及/或潤滑劑（或助滑劑）。
崩解劑可係製藥領域中使用之習知崩解劑。然而，根據本揭露，發現在使用各種崩解劑中之特定崩解劑（即交聯羧甲基纖維素鈉）之情況中，當崩解/溶解於胃中之藥物轉移至腸時，沉澱係顯著地延遲。據此，較佳地係本揭露之醫藥組成物包括交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑。交聯羧甲基纖維素鈉可以例如相對於組成物之總重量0.5至10 wt%（較佳地係2至5 wt%）之範圍存在。
潤滑劑（或助滑劑）可係在製藥領域中使用之習知潤滑劑。然而，根據本揭露，發現各種潤滑劑中之特定潤滑劑（即硬脂酸鎂）與拉澤替尼或其鹽具有特別優異的相容性，從而得到優異的穩定性。據此，較佳地係本揭露之醫藥組成物包括硬脂酸鎂作為潤滑劑（或助滑劑）。硬脂酸鎂可以達到足夠潤滑效果之足夠量使用，且例如可以相對於組成物之總重量0.4至2 wt%之範圍存在，但不限於此。
在一實施例中，本揭露之該醫藥組成物包括N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；微晶纖維素與甘露醇之組合作為稀釋劑；交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑；及硬脂酸鎂作為潤滑劑。
發現相較於游離鹼形式的化合物，拉澤替尼甲磺酸鹽在穩定性、溶解度、及生體可用率方面係優異的，且可以高純度製備。此外，發現有利的是，甚至在與例如制酸劑共同投予之情況中以及在其單獨投予之情況中，拉澤替尼甲磺酸鹽具有優異的生體可用率。據此，在本揭露之醫藥組成物中，活性成分可係拉澤替尼甲磺酸鹽。在一實施例中，本揭露之醫藥組成物可由以下組成：5至54 wt%之拉澤替尼甲磺酸鹽；45至87 wt%之微晶纖維素與甘露醇之組合；0.5至10 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；及0.4至2 wt%之硬脂酸鎂。在另一實施例中，本揭露之醫藥組成物可由以下組成：7至46 wt%之拉澤替尼甲磺酸鹽；50至87 wt%之微晶纖維素與甘露醇之組合；2至5 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；及0.5至1.5 wt%之硬脂酸鎂。
拉澤替尼甲磺酸鹽可為結晶形式。在一實施例中，拉澤替尼甲磺酸鹽可為具有PXRD圖案之結晶形式，其在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131及22.487°2θ ± 0.2°2θ處具有峰。在另一實施例中，拉澤替尼甲磺酸鹽可為具有微差掃描熱量計(DSC)熱分析圖之結晶形式，該微差掃描熱量計熱分析圖在210至230℃（較佳地係217±2℃）具有吸熱峰。拉澤替尼甲磺酸鹽可具有214±2℃之開始。
拉澤替尼甲磺酸鹽可藉由一製備方法來製備，該製備方法包括：(a)將拉澤替尼游離鹼與單一有機溶劑或混合溶劑混合，隨後對其添加甲磺酸以形成拉澤替尼甲磺酸鹽，及(b)藉由將有機溶劑添加至步驟(a)之混合物而使拉澤替尼甲磺酸鹽結晶。
步驟(a)之單一有機溶劑並無特殊限制，但可選自由丙酮、甲基乙基酮及乙酸乙酯所組成之群組。步驟(a)之混合溶劑可為水及一或多種合適有機溶劑之混合溶劑。具體而言，水及選自丙酮及甲基乙基酮之一或多種有機溶劑之混合溶劑係較佳的，但不限於此。水及有機溶劑之混合比可為1:1至1:10之體積比（且具體地係1:4至1:6），但不限於此。步驟(a)可在20至70℃（較佳的係45至60℃）之溫度下進行。
步驟(b)之結晶可藉由將有機溶劑添加至步驟(a)中獲得之混合物、攪拌、冷卻、及過濾混合物、且然後將其乾燥以獲得所得固體來進行。步驟(b)之有機溶劑可與步驟(a)之單一有機溶劑相同或不同。具體而言，步驟(b)中之有機溶劑可係選自由丙酮、甲基乙基酮、及乙酸乙酯所組成之群組中之至少一者。步驟(b)中之有機溶劑可以步驟(a)中所使用之每1 g拉澤替尼游離鹼3 mL至20 mL之體積添加。具體而言，有機溶劑可以步驟(a)中所使用之每1 g拉澤替尼游離鹼5 mL至20 mL之體積（且更具體地係5 mL至10 mL之體積）添加，但不限於此。藉由添加有機溶劑獲得之混合物可冷卻至0至30℃（較佳的係0至10℃）之溫度，且然後在30至70℃之溫度乾燥以分離拉澤替尼甲磺酸鹽。
本揭露之醫藥組成物可用於預防或治療同種異體移植排斥、移植物抗宿主病、糖尿病性視網膜病變、由於年齡相關視覺喪失引起之脈絡膜血管生成、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節炎之滑膜血管翳侵襲、多發性硬化症、重症肌無力、糖尿病、糖尿病性血管疾病、早產兒視網膜病變、嬰兒型血管瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、牛皮癬、纖維化、動脈粥樣硬化、週期性狹窄症、自體免疫疾病、過敏、呼吸性疾病、氣喘、移植排斥、發炎、血栓形成、視網膜導管增生(retinal conduit proliferation)、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、骨疾病、移植物或骨髓移植排斥、狼瘡、慢性胰臟炎、惡病質、敗血性休克、纖維化及分化皮膚疾病或病症、中樞神經系統疾病、神經退化性疾病、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、與腦或脊髓損傷及外顯子變態後之神經損害相關之病症或症狀、急性或慢性癌症、眼部疾病、病毒感染、心臟病、肺病或腎臟疾病、及支氣管炎。本揭露之醫藥組成物可用於預防或治療較佳地係急性或慢性癌症、更佳地係肺癌、最佳地係非小細胞肺癌或腦部轉移性非小細胞肺癌，但不限於此。
在下文中，將透過實例及測試實例更詳細地描述本揭露。然而，此等實例及測試實例對本揭露僅係說明性的，且本揭露並不限於此等實例及測試實例。
在以下實例及測試實例中，「拉澤替尼(Lazertinib)」係指N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺，且「拉澤替尼甲磺酸鹽(Lazertinib mesylate)」係指N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺之甲磺酸鹽。參考實例 1 ：拉澤替尼甲磺酸鹽之製備
將以與WO 2016/060443中所揭露之方法相同之方式製備之化合物（即N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼））(1,100.0 g, 1,983.2 mmol)、丙酮(4.4 L)、及純水(1.1 L)放入反應器中並在攪拌下加熱至45至55℃。將甲磺酸(186.8 g, 1,943.6 mmol)於純水(0.55 L)中稀釋，然後將所得溶液添加至其中，同時維持45℃或更高之溫度。將所得混合物攪拌達30分鐘或更久，以製備含有N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺之甲磺酸鹽之混合物。
其後，為了使混合物中之甲磺酸鹽化合物結晶，將丙酮(8.8 L)添加至其，同時維持40至50℃之溫度。將所得混合物攪拌達30分鐘或更久，冷卻至0至5℃，然後攪拌達3小時或更久。將反應混合物在減壓下過濾，將濕濾餅(wet cake)以丙酮(5.5 L)洗滌，然後將所得固體在55℃真空中乾燥以獲得1,095.8 g拉澤替尼甲磺酸鹽（產率：84.9%）。
藉由1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
)測量所獲得之拉澤替尼甲磺酸鹽之結果如下。
1
H-NMR(400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.79(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.71-6.76(q, 1H), 6.28-6.31(d, 1H), 5.81-5.83(d, 1H), 4.48(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.83(t, 4H), 2.86-2.88(t, 4H), 2.66(s, 6H), 2.35(s, 3H)。
作為測量所獲得拉澤替尼甲磺酸鹽之PXRD之結果，顯示在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及22.487 °2θ ± 0.2°2θ處具有峰之PXRD圖案（圖1）。PXRD光譜係使用Bruker D8 advance（X射線源：CuKα，管電壓：40 kV /管電流：40 mA，發射狹縫：0.3，且散射狹縫：0.3）來測量。
作為藉由DSC測量所獲得拉澤替尼甲磺酸鹽之結果，吸熱峰係顯示在DSC圖中約217℃處（圖2）。DSC係使用Mettler Toledo DSC 1 STAR（樣本容器：密封鋁盤，99%氮條件，且以每分鐘10℃自30℃升高至300℃）來測量。參考實例 2 ：拉澤替尼甲磺酸鹽之性質評估及藥物動力學測試
(1)溶解度測試
根據pH以及人造胃液、人造腸液、水、及乙醇中之溶解度係關於拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼彼此比較。
將參考實例1中所製備之120 mg拉澤替尼甲磺酸鹽（100 mg作為拉澤替尼）添加至5 mL緩衝溶液，該緩衝溶液具有下表1中所揭露之各pH、人造胃液、人造腸液、水、或乙醇，然後在37℃水浴及50 rpm之條件下攪拌達12小時。此外，在相同條件下測試100 mg拉澤替尼游離鹼（以與WO 2016/060443中所述之方法相同之方式製備）。攪拌12小時後，測量所溶解之拉澤替尼之濃度並比較溶解度。結果顯示於下表1中。
[表1]
| 溶解度(mg/mL) | |||||||||||
| pH 1.2 | pH 2.0 | pH 3.0 | pH 4.0 | pH 5.0 | pH 6.0 | pH 7.0 | 人造胃液(FaSSGF) | 人造腸液(FaSSIF) | 水 | 乙醇 | |
| 拉澤替尼游離鹼 | 4.4 | 3.7 | 1.9 | 1.0 | 0.01 | 0.003 | 0.001 | 1.5 | 0.027 | 0.001 | 0.599 |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽 | 14.9 | 14.1 | 17.9 | 20.9 | 18.4 | 1.2 | 0.018 | 10.1 | 0.68 | 21.6 | 17.3 |
如表1所示，拉澤替尼甲磺酸鹽在水中具有高於拉澤替尼游離鹼20,000倍的溶解度，在人造胃液(FaSSGF)中具有高於拉澤替尼游離鹼約10倍的溶解度，且在人造腸液(FaSSIF)中具有高於拉澤替尼游離鹼約25倍的溶解度。
(2)穩定性測試
在應力條件及加速條件下進行拉澤替尼甲磺酸鹽之穩定性測試，且各條件如下表2中所示。
[表2]
(2-1)應力條件下之穩定性測試
| 分類 | 應力條件 | 加速條件 |
| 溫度 | 60±2℃ | 40±2℃ |
| 濕度 | 75±5%（相對濕度） | 75±5%（相對濕度） |
| 容器 | 10 mL玻璃小瓶及橡膠蓋 | 聚乙烯雙袋，高密度聚乙烯(HDPE)瓶 |
| 取樣時間 | 開始時、2週後、及4週後 | 開始時、1個月後、3個月後、及6個月後 |
在上表2所述之應力條件下測試拉澤替尼甲磺酸鹽之穩定性，且結果係示於圖3及下表3及表4中。PXRD及DSC之測量條件與參考實例1中所述相同。
[表3]
| PXRD圖案 | DSC開始(℃) | 外觀（顏色） | ||||||
| 開始 | 2週 | 4週 | 開始 | 2週 | 4週 | 開始 | 2週 | 4週 |
| - | 相同圖案 | 相同圖案 | 214 | 214 | 214 | 白色 | 白色 | 白色 |
此外，高效液相層析(high performance liquid chromatography, HPLC)之測量結果顯示於下表4中，且測量條件如下。流動相緩衝液：250 mM乙酸銨於水中（流動相A：緩衝液/水/乙腈，流動相B：乙腈，管柱：Xbridge BEH C18 XP)
[表4]
(2-2)加速條件下之穩定性測試
| 純度(%) | 含量(%) | 水含量(%) | |||||||||
| 開始 | 2週 | 4週 | 變化 | 開始 | 2週 | 4週 | 變化 | 開始 | 2週 | 4週 | 變化 |
| 99.2 | 99.3 | 99.3 | +0.1 | 98.8 | 97.7 | 98.9 | +0.1 | 2.48 | 2.71 | 2.70 | +0.22 |
在上表2中所述之加速條件下測試拉澤替尼甲磺酸鹽之穩定性，且結果係示於圖4及下表5及表6中。PXRD及DSC之測量條件與實例1中所述相同。
[表5]
| PXRD圖案 | DSC開始(℃) | 外觀（顏色） | |||||||||
| 開始 | 1個月 | 3個月 | 6個月 | 開始 | 1個月 | 3個月 | 6個月 | 開始 | 1個月 | 3個月 | 6個月 |
| - | 相同圖案 | 相同圖案 | 相同圖案 | 214 | 214 | 214 | 214 | 白色 | 白色 | 白色 | 白色 |
此外，高效液相層析法(HPLC)之測量結果顯示於下表6中，且測量條件與(2-2)中所揭露相同。
[表6]
| 純度(%) | 含量(%) | 水含量(%) | ||||||||||||
| 開始 | 1個月 | 3個月 | 6個月 | 變化 | 開始 | 1個月 | 3個月 | 6個月 | 變化 | 開始 | 1個月 | 3個月 | 6個月 | 變化 |
| 99.2 | 99.3 | 99.3 | 99.3 | +0.1 | 98.8 | 98.9 | 98.9 | 99.1 | +0.3 | 2.48 | 2.73 | 3.19 | 3.01 | +0.53 |
根據穩定性測試之結果，拉澤替尼甲磺酸鹽顯示在穩定性測試之開始點與結束點之間的純度及水含量之些微變化，顯示PXRD圖案沒有變化，且顯示藉由顏色觀察到之外觀沒有變化，因此其穩定性係優異的。
(3)在正常大鼠及經埃索美拉唑處理之大鼠中拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼之比較性藥物動力學測試
關於拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼，藥物動力學係分別在正常大鼠及以埃索美拉唑（其係質子泵抑制劑）處理之大鼠中彼此比較。具體而言，在正常大鼠及經埃索美拉唑處理之大鼠中，最大血液濃度(Cmax
)及血液濃度曲線下面積(AUClast
)係分別彼此比較，以評估藥物在動物中之吸收。
為了進行比較性藥物動力學測試，選擇約250 g之8週大的雄性大鼠（SD大鼠）作為測試動物，且將拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼懸浮於0.5%甲基纖維素中，然後以30 mg/5 mL/kg之劑量口服投予至正常大鼠。
此外，將埃索美拉唑（埃索美拉唑鎂二水合物，由Sigma-Aldrich製造）係以5 mg/2 mL/kg之劑量經靜脈內投予至約250 g之8週大的雄性大鼠達3天，且然後以與投予至正常大鼠之劑量相同之劑量(30 mg/5 mL/kg)口服投予拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼。自其獲得之比較性藥物動力學測試之結果（最大血液濃度及血液濃度曲線下面積）係示於表7及圖5及圖6中。
[表7]
| 藥物動力學參數 | 正常大鼠 | 經埃索美拉唑處理之大鼠 | ||
| 拉澤替尼甲磺酸鹽 | 拉澤替尼游離鹼 | 拉澤替尼甲磺酸鹽 | 拉澤替尼游離鹼 | |
| 最大血液濃度(Cmax , ng/mL) | 815.6 | 725.7 | 427.5 | 223.0 |
| 血液濃度曲線下面積 (AUClast , ng․hr/mL) | 8139.0 | 7293.6 | 5210.9 | 2636.7 |
如上述結果所示，在拉澤替尼游離鹼之情況中，在正常大鼠中觀察到最大血液濃度及血液濃度曲線下面積分別比拉澤替尼甲磺酸鹽低11.0%及10.4%，且在經埃索美拉唑處理之大鼠中觀察到最大血液濃度及血液濃度曲線下面積分別比拉澤替尼甲磺酸鹽低47.8%及49.4%。亦即，可看出拉澤替尼游離鹼具有低於拉澤替尼甲磺酸鹽之身體暴露(body exposure)。
此外，在經埃索美拉唑處理之大鼠中，在拉澤替尼甲磺酸鹽之情況中，最大血液濃度及血液濃度曲線下面積相較於正常大鼠分別減小47.6%及36.0%。然而，在拉澤替尼游離鹼之情況中，最大血液濃度及血液濃度曲線下面積相較於正常大鼠分別減小69.3%及63.8%。由此等結果可看出，拉澤替尼甲磺酸鹽顯示根據埃索美拉唑投予之藥物動力學變化小於拉澤替尼游離鹼，從而維持大鼠中之高血液濃度。
(4)比格犬中拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼之藥物動力學測試
為了進行比較性藥物動力學測試，選擇約10 kg之15至17個月大的雄性比格犬作為測試動物，且將拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼懸浮於0.5%甲基纖維素中，然後以5 mg/2 mL/kg之劑量口服投予至比格犬。自其獲得之比較性藥物動力學測試之結果（最大血液濃度及血液濃度曲線下面積）係示於表8及圖7中。
[表8]
| 拉澤替尼甲磺酸鹽 | 拉澤替尼游離鹼 | |
| 最大血液濃度(Cmax , ng/mL) | 134.7 | 80.7 |
| 血液濃度曲線下面積(AUClast , ng․hr/mL) | 811.5 | 379.1 |
如上述結果所示，作為比格犬之測試結果，觀察到拉澤替尼游離鹼顯示分別比拉澤替尼甲磺酸鹽低40.1%及50.4%之最大血液濃度及血液濃度曲線下面積。由此等結果可看出，拉澤替尼甲磺酸鹽在比格犬中維持高於拉澤替尼游離鹼之血液濃度。
如此，相較於拉澤替尼游離鹼，拉澤替尼甲磺酸鹽在溶解度及生體可用率方面係優異的。拉澤替尼甲磺酸鹽具有改善的穩定性、溶解度、及生體可用率，且就其高純度而言係優異的。實例 1 至 8. 錠劑之製備
根據下表9之成分及含量，製備含有拉澤替尼甲磺酸鹽之錠劑。表9中之含量代表每單位錠劑之mg。具體而言，將活性成分、添加劑、及崩解劑使用摻合器混合，然後將潤滑劑另外混合。使用錠劑壓機（來自Corsch Corporation之XP1）壓縮所得混合物以製備錠劑。
[表9]
實例 9 至 13. 錠劑之製備
| 成分 | 實例(mg/錠劑) | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | ||
| 活性成分 | 拉澤替尼甲磺酸鹽 （作為拉澤替尼） | 11.73 (10.00) | 11.73 (10.00) | 23.47 (20.00) | 23.47 (20.00) | 46.93 (40.00) | 46.93 (40.00) | 93.86 (80.00) | 93.86 (80.00) |
| 添加劑 | 微晶纖維素 | 65.27 | 42.55 | 67.53 | 35.38 | 65.07 | 32.52 | 67.14 | 33.29 |
| D-甘露醇 | 65.00 | 87.72 | 66.00 | 98.15 | 65.00 | 97.55 | 66.00 | 99.85 | |
| 崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.00 | 6.00 | 6.00 | 6.00 | 6.00 | 6.00 | 6.00 | 6.00 |
| 潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 總重量 | 150.00 | 150.00 | 165.00 | 165.00 | 185.00 | 185.00 | 235.00 | 235.00 |
根據下表10之成分及含量，製備含有拉澤替尼甲磺酸鹽之錠劑。表10中之含量代表每單位錠劑之mg。具體而言，將活性成分、添加劑、及崩解劑使用摻合器混合，然後將潤滑劑另外混合。使用錠劑壓機（來自Corsch Corporation之XP1）壓縮所得混合物以製備錠劑。
[表10]
比較例 1 至 6. 錠劑之製備
| 成分 | 實例(mg/錠劑) | |||||
| 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | ||
| 活性成分 | 拉澤替尼甲磺酸鹽 （作為拉澤替尼） | 117.33 (100.00) | 140.79 (120.00) | 187.72 (160.00) | 281.58 (240.00) | 375.44 (320.00) |
| 添加劑 | 微晶纖維素 | 67.67 | 100.71 | 134.28 | 201.42 | 268.56 |
| D-甘露醇 | 67.00 | 99.00 | 132.00 | 198.00 | 264.00 | |
| 崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.00 | 9.00 | 12.00 | 18.00 | 24.00 |
| 潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 2.00 | 3.00 | 4.00 | 6.00 | 8.00 |
| 總重量 | 260.00 | 352.50 | 470.00 | 705.00 | 940.00 |
根據下表11之成分及含量，製備含有拉澤替尼甲磺酸鹽之錠劑。表11中之含量代表每單位錠劑之mg。具體而言，將活性成分、添加劑、及崩解劑使用摻合器混合，然後將潤滑劑另外混合。使用錠劑壓機（來自Corsch Corporation之XP1）壓縮所得混合物以製備錠劑。
[表11]
* Microshellac：由73至77%之乳糖水合物及23至27%之微晶纖維素組成之添加劑測試實例 1. 與拉澤替尼甲磺酸鹽及 / 潤滑劑 / 助滑劑之相容性測試
| 成分 | 比較例（mg/錠劑） | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| 活性成分 | 拉澤替尼甲磺酸鹽 (作為拉澤替尼) | 46.93 (40.00) | 93.86 (80.00) | 11.73 (10.00) | 11.73 (10.00) | 93.86 (80.00) | 93.86 (80.00) |
| 添加劑 | 微晶纖維素 | 35.07 | 36.14 | - | - | - | - |
| 乳糖水合物 | 95.00 | 97.00 | - | - | - | - | |
| 微晶纖維素 | - | - | 98.00 | - | 67.14 | 67.14 | |
| D-甘露醇 | - | - | 32.27 | - | 66.00 | 66.00 | |
| Microshellac* | - | - | - | 130.27 | - | - | |
| 崩解劑 | 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.00 | 6.00 | 6.00 | 6.00 | - | - |
| 交聯聚維酮 | - | - | - | - | 6.00 | - | |
| 羥乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate) | - | - | - | - | - | 6.00 | |
| 潤滑劑 | 硬脂酸鎂 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 總重量 | 185.00 | 235.00 | 150.00 | 150.00 | 235.00 | 235.00 |
1,000 mg拉澤替尼甲磺酸鹽及1,000 mg硬脂酸鎂之混合物（混合物A）、1,000 mg拉澤替尼甲磺酸鹽及1,000 mg硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)之混合物（混合物B）、及1,000 mg拉澤替尼甲磺酸鹽及1,000 mg膠態二氧化矽（即Aerosil 200）之混合物（混合物C）係分別藉由施加1 kN壓力來壓縮，以製備壓縮材料。分別測量壓縮前混合物中最大未知雜質及總雜質之含量及所獲得壓縮材料中最大未知雜質及總雜質之含量。且亦將所獲得之壓縮材料放入HDPE製作的玻璃瓶中，並且儲存在嚴重條件下(60±2℃, 75±5% RH)達1週，然後測量最大未知雜質及總雜質之含量。雜質之含量係在下列條件下藉由超效液相層析(ultra performance liquid chromatography, UPLC)分析。
>ULPC條件>
- 管柱：ACQUITY UPLC(R) HSS T3，1.8 µ粒度，2.1 × 100 mm
- 流動相A：緩衝液/乙腈= 95/5 (v/v %)
- 流動相B：緩衝液/乙腈= 5/95 (v/v %)
* 緩衝液：20 mM碳酸氫銨（使用甲酸調整至pH 7.0）
- 流速：0.4 mL/min
- 管柱溫度：40℃
- 波長：285 nm
如此，進行相容性測試之結果顯示於下表12中。
[表12]
| 最大未知雜質(%) | 總雜質(%) | |||||
| 初始 | 1週 | 初始 | 1週 | |||
| 壓縮前 | 壓縮後 | 壓縮前 | 壓縮後 | |||
| 混合物A | 0.14 | 0.13 | 0.13 | 0.4 | 0.5 | 0.4 |
| 混合物B | 0.14 | 0.30 | 0.29 | 0.4 | 0.8 | 0.7 |
| 混合物C | 0.13 | 0.14 | 0.19 | 0.4 | 0.5 | 0.5 |
如根據上表12之結果所見，在拉澤替尼甲磺酸鹽及硬脂酸鎂之混合物中，在壓縮前及壓縮後兩者及在嚴重條件下儲存1週期間所觀察到的雜質量沒有顯著增加。然而，在拉澤替尼甲磺酸鹽及硬脂醯反丁烯二酸鈉之混合物中，在壓縮過程中顯示雜質量的顯著增加。此外，在拉澤替尼甲磺酸鹽及膠態二氧化矽之混合物中，在嚴重條件下達1週顯示雜質量的顯著增加。據此，可看出硬脂酸鎂對於拉澤替尼甲磺酸鹽具有特別優異的相容性。測試實例 2. 錠劑之溶解測試 (1)
根據以下條件對實例5及比較例1之錠劑進行溶解測試，並以HPLC分析各樣本。
>溶解測試之條件>
溶解測試溶液：
1) pH 1.2溶液-韓國藥典(Korean Pharmacopoeia)之崩解測試之第一溶液
2) pH 4.0溶液-乙酸鹽緩衝溶液（0.05 mol/L乙酸溶液及0.05 mol/L乙酸鈉溶液之混合物(41:9, v/v)，並調整至pH 4.0）
溶解測試溶液之量：900 mL
溶解測試溶液之溫度：37±0.5℃
溶解測試方法：韓國藥典之溶解測試之第二方法(50 rpm)
樣本收集時間：
1) pH 1.2溶液- 5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘
2) pH 4.0溶液- 5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘
>HPLC條件>
- 管柱：Luna C18 (2)，5 µm粒度，4.6 ×50 mm
- 流動相：緩衝液/乙腈= 40/60 (v/v %)
* 緩衝液：20 mM碳酸氫銨（使用甲酸調整至pH 7.2）
- 流速：2.0 mL/min
- 管柱溫度：50℃
- 波長：298 nm
如上文進行之溶解測試之結果係顯示於圖8至圖9中。此外，圖9之放大的溶解圖案係顯示於圖10中。如圖8至圖10中所繪示，實例5之錠劑在指示餐前狀態之pH 1.2之溶解速率及在指示餐後狀態之pH 4.0下之溶解速率沒有顯著差異。相反地，在比較例1之錠劑中，相較於pH 1.2之溶解速率，pH 4.0之溶解速率顯著降低。因此，本揭露之錠劑可根據食物或藥物（例如制酸劑等）之pH變化而最小化溶解之偏差。測試實例 3. 錠劑之溶解測試 (2)
根據以下條件對實例1及實例2及比較例3之錠劑進行溶解測試，並以HPLC分析各樣本。HPLC分析條件與測試實例2中者相同。
>溶解測試之條件>
溶解測試溶液：pH 4.0溶液-乙酸鹽緩衝溶液（0.05 mol/L乙酸溶液及0.05 mol/L乙酸鈉溶液之混合物(41:9, v/v)，並調整至pH 4.0）
溶解測試溶液之量：900 mL
溶解測試溶液之溫度：37±0.5℃
溶解測試方法：韓國藥典之溶解測試之第二方法(50 rpm)
樣本收集時間：5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘
如上文進行之溶解測試之結果係顯示於圖11中。如圖11中所繪示，在使用大於甘露醇之量（約3倍）之微晶纖維素的情況中，pH 4.0之溶解速率顯著降低。相反地，可看出本揭露之錠劑顯示均勻的溶解速率。測試實例 4. 錠劑之溶解測試 (3)
根據以下條件對實例7及比較例5及比較例6之錠劑進行溶解測試，並以HPLC分析各樣本。HPLC分析條件與測試實例2中者相同。
>溶解測試之條件>
溶解測試溶液：
1) 酸相- 0.1N鹽酸溶液750 mL
2) 緩衝相- 1)酸相750 mL + 0.2 M三磷酸鈉溶液250 mL
溶解測試溶液之溫度：37±0.5℃
溶解測試方法：韓國藥典之溶解測試之第二方法(50 rpm)
（在酸相之溶解溶液(750 mL)中進行溶解測試達30分鐘後，添加250 mL之0.2 M三磷酸鈉溶液以變成緩衝相之溶解溶液(1,000 mL)，然後額外進行溶解測試達60分鐘。）
樣本收集時間：
1) 酸相- 5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘
2) 緩衝相- 5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘
如上文進行之溶解測試之結果係顯示於圖12中。由圖12之結果可看出，在使用交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑獲得之錠劑中，藥物在緩衝相中之沉澱最為延遲。測試實例 5. 穩定性測試
將實例1及比較例4之錠劑放入鋁袋中且在嚴重條件下(60±2℃, 75±5% RH)儲存2週，然後分別測量最大未知雜質及總雜質之含量。雜質之含量係藉由超效液相層析(UPLC)分析。UPLC分析條件與測試實例1中者相同。
如此，進行穩定性測試之結果係顯示在下表13中。
[表13]
| 樣本 | 最大未知雜質(%) | 總雜質(%) | ||||
| 初始 | 1週 | 2週 | 初始 | 1週 | 2週 | |
| 實例1 | 0.01 | 0.04 | 0.05 | 0.4 | 0.3 | 0.4 |
| 比較例4 | 0.01 | 0.10 | 0.10 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
如根據上表13之結果所見，在根據本揭露獲得之錠劑中，未觀察到雜質的顯著增加。然而，在比較例4之錠劑中，未知雜質顯著增加。測試實例 6. 藥物動力學測試
關於實例7及比較例2之錠劑，比格犬中之藥物動力學係分別彼此比較。將實例7及比較例2中製備之錠劑（含有80 mg為YH25448之組成物）在測試前當天口服投予至預禁食（禁食條件）達14小時之比格犬，然後進行藥物動力學測試。
如上文藉由進行藥物動力學測試獲得之血液濃度概況係顯示於圖13中。此外，由血液濃度概況獲得之藥物動力學參數（即最大血液濃度(Cmax
)及血液濃度曲線下面積(AUClast
)）係顯示於下表14中。
[表14]
| 實例7 | 比較例2 | |
| 最大血液濃度(Cmax , ng/ml) | 2353.0 | 3426.0 |
| 血液濃度曲線下面積 (AUClast , ng․hr/mL) | 19657.8 | 17080.4 |
作為表14及圖13之結果，可看出根據本揭露獲得之錠劑具有高AUC值及優異的生體可用率。此外，最大血液濃度可降低，從而能夠降低毒性風險。
無
圖1係參考實例1中所製備之拉澤替尼甲磺酸鹽之粉末X射線繞射法(powder X-ray diffractometry, PXRD)的圖。
圖2係參考實例1中所製備之拉澤替尼甲磺酸鹽之微差掃描熱量計(DSC)的圖。
圖3係繪示在應力條件下對參考實例1中所製備之拉澤替尼甲磺酸鹽進行穩定性測試之結果的照片（初始：開始時，2週：2週後，4週：4週後）。
圖4係繪示在加速條件下對參考實例1中所製備之拉澤替尼甲磺酸鹽進行穩定性測試之結果的照片（初始：開始時，1個月：1個月後，3個月：3個月後，6個月：6個月後）。
圖5繪示拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼之比較性藥物動力學測試之結果，其係在正常大鼠中進行。
圖6繪示拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼之比較性藥物動力學測試之結果，其係在經埃索美拉唑(esomeprazole)處理之大鼠中進行。
圖7繪示拉澤替尼甲磺酸鹽及拉澤替尼游離鹼之比較性藥物動力學測試之結果，其係在比格犬(beagle dog)中進行。
圖8繪示藉由在pH 1.2之條件下對根據本揭露獲得之錠劑（實例5）及比較例之錠劑（比較例1）進行溶解測試獲得之結果。
圖9繪示藉由在pH 4.0之條件下對根據本揭露獲得之錠劑（實例5）及比較例之錠劑（比較例1）進行溶解測試獲得之結果。
圖10繪示圖9之溶解測試之放大的結果。
圖11繪示藉由在pH 4.0之條件下對根據本揭露獲得之錠劑（實例1及2）及比較例之錠劑（比較例3）進行溶解測試獲得之結果。
圖12繪示藉由在酸相(pH 1.0)及緩衝相(pH 6.8)之連續條件下對根據本揭露獲得之錠劑（實例7）及比較例之錠劑（比較例5及6）進行溶解測試獲得之結果。
圖13繪示藉由對根據本揭露獲得之錠劑（實例7）及比較例之錠劑（比較例2）進行藥物動力學測試獲得之血液濃度概況。
Claims (14)
- 一種用於口服投予之醫藥組成物，其包含：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼(Lazertinib)）或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；及微晶纖維素與甘露醇之組合作為稀釋劑。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該微晶纖維素對該甘露醇之重量比在1:0.5至1:3之範圍內。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該微晶纖維素對該甘露醇之重量比在1:0.9至1:3之範圍內。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該微晶纖維素對該甘露醇之重量比在1:0.9至1:1.5之範圍內。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其進一步包含：交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑。
- 如請求項5所述之醫藥組成物，其中該交聯羧甲基纖維素鈉係以相對於該組成物之總重量2至5 wt%之範圍存在。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其進一步包含：硬脂酸鎂作為潤滑劑。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其包含：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；微晶纖維素與甘露醇之組合作為稀釋劑；交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑；及硬脂酸鎂作為潤滑劑。
- 如請求項1至8中任一項所述之醫藥組成物，其中該活性成分係N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：5至54 wt%之N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽；45至87 wt%之微晶纖維素與甘露醇之該組合；0.5至10 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；及0.4至2 wt%之硬脂酸鎂。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物由以下組成：7至46 wt%之N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽；50至87 wt%之微晶纖維素與甘露醇之該組合；2至5 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；及0.5至1.5 wt%之硬脂酸鎂。
- 如請求項9所述之醫藥組成物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽係具有PXRD圖案之結晶形式，其在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及22.487°2θ ± 0.2°2θ處具有峰。
- 如請求項9所述之醫藥組成物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽係具有微差掃描熱量計(DSC)熱分析圖之結晶形式，該微差掃描熱量計熱分析圖在210至230℃具有吸熱峰。
- 如請求項13所述之醫藥組成物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-lH-吡唑-l-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽係具有微差掃描熱量計(DSC)熱分析圖之結晶形式，該微差掃描熱量計熱分析圖在217±2℃具有吸熱峰。
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