TW201942128A - 對抗鮑氏不動桿菌的胜肽巨環 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式(I)化合物
其中X、L1及R1至R10如本文中所描述，以及其醫藥學上可接受之鹽。此外本發明係關於式(I)化合物之製造、包含其之醫藥組合物以及其作為用於治療由鮑氏不動桿菌所導致的疾病及感染之藥劑之用途。
其中X、L1及R1至R10如本文中所描述，以及其醫藥學上可接受之鹽。此外本發明係關於式(I)化合物之製造、包含其之醫藥組合物以及其作為用於治療由鮑氏不動桿菌所導致的疾病及感染之藥劑之用途。
Description
本發明提供展現對抗鮑氏不動桿菌之活性的化合物、其製造、包含其之醫藥組合物以及其作為用於治療由鮑氏不動桿菌所導致的疾病及感染之藥劑之用途。
特定言之，本發明係關於式(I)化合物
其中X、L1 及R1 至R10 如本文中所描述，及其醫藥學上可接受之鹽。
其中X、L1 及R1 至R10 如本文中所描述，及其醫藥學上可接受之鹽。
鮑氏不動桿菌為革蘭氏陰性(Gram-negative)、好氧、非醱酵細菌，其在過去的數十年內被公認為具有極有限治療選項之新興病原體。
鮑氏不動桿菌被美國疾病控制與預防中心(US Centers for Disease Control and Prevention)視為嚴重威脅且屬於所謂「ESKAPE」病原體(屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏桿菌、鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌以及腸桿菌屬及大腸桿菌)，其當前造成院內感染之大部分且實際上「逃脫」抗菌劑之活性。
鮑氏不動桿菌最常在加護病室及外科病房中遇到，其中大量抗生素使用已實現對抗所有已知抗微生物劑之抗性的選擇且其導致包括菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染的感染。
鮑氏不動桿菌具有上調及獲取抗性決定因子之特殊能力且展示使其能夠在院內環境中存活及蔓延之環境持久性，使得此生物體成為感染爆發之常見原因及地方性、健康照護相關病原體。
由於增強的對大多數(即使並非全部)可用治療性選項之抗生素抗性，多重抗藥性(MDR)鮑氏不動桿菌感染(尤其由抗碳青黴烯類性鮑氏不動桿菌所導致之彼等感染)極其難以治療或甚至不可能治療，具有較高死亡率以及提高的發病率及在加護病室中之停留時長。
根據美國傳染病協會(IDSA)之抗微生物可用性工作小組(AATF)鮑氏不動桿菌已界定為且仍然為「未滿足之醫學需要與當前抗微生物研究和開發管線之間失配之主要實例」。因此，存在對鑑別適合於治療由鮑氏不動桿菌所導致的疾病及感染之化合物之較高需求。
WO2017/072062揭示具對抗鮑氏不動桿菌活性之胜肽巨環。然而，仍然存在對於另外的(尤其更有效的)適合於治療由鮑氏不動桿菌所導致的疾病及感染之化合物之較高未滿足醫學需求。
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物
其中：
X為C-L2 -R11 或N；
R1 、R2 、R4 、R6 及R9 各自獨立地選自氫及C1-7 烷基；
R3 及R5 各自獨立地選自C1-7 烷基、羥基-C1-7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ；
R7 、R8 、R10 及R11 各自單獨地選自氫、鹵素、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基及羧酸生物電子等排體，其中R7 、R8 、R10 及R11 中之至少一個為羧酸生物電子等排體；
R20 、R21 、R22 及R23 各自單獨地選自氫、C1-7 烷基、C1-7 鹵烷基及羧基-C1-7 烷基；
L1 及L2 各自單獨地選自共價鍵、基團及基團，其中：
A選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；
p為0、1、2、3或4；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分或L2 連接至「C-L2 -R11 」中之「C」的連接點；及
*指示L1 連接至R10 或L2 連接至R11 之連接點；及
m及n各自獨立地為選自1、2、3及4之整數；
或其醫藥學上可接受之鹽。
其中：
X為C-L2 -R11 或N；
R1 、R2 、R4 、R6 及R9 各自獨立地選自氫及C1-7 烷基；
R3 及R5 各自獨立地選自C1-7 烷基、羥基-C1-7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ；
R7 、R8 、R10 及R11 各自單獨地選自氫、鹵素、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基及羧酸生物電子等排體，其中R7 、R8 、R10 及R11 中之至少一個為羧酸生物電子等排體；
R20 、R21 、R22 及R23 各自單獨地選自氫、C1-7 烷基、C1-7 鹵烷基及羧基-C1-7 烷基；
L1 及L2 各自單獨地選自共價鍵、基團及基團，其中：
A選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；
p為0、1、2、3或4；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分或L2 連接至「C-L2 -R11 」中之「C」的連接點；及
*指示L1 連接至R10 或L2 連接至R11 之連接點；及
m及n各自獨立地為選自1、2、3及4之整數；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製造本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含以下步驟：
a) 使式(III)化合物(其中X、L1 、R1 、R7 、R8 、R10 及PG如本文所定義)與式(IV)化合物(其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R9 及樹脂如本文所定義)還原胺化，得到式(II)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、PG及樹脂如本文所定義)；
b) 自式(II)化合物移除保護基(PG)及樹脂，得到式(IIA)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 如本文所定義)；
c) 在鹼存在下使用偶合劑環化式(IIA)化合物
獲得該式(I)化合物。
a) 使式(III)化合物(其中X、L1 、R1 、R7 、R8 、R10 及PG如本文所定義)與式(IV)化合物(其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R9 及樹脂如本文所定義)還原胺化，得到式(II)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、PG及樹脂如本文所定義)；
b) 自式(II)化合物移除保護基(PG)及樹脂，得到式(IIA)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 如本文所定義)；
c) 在鹼存在下使用偶合劑環化式(IIA)化合物
獲得該式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種本文所描述之式(I)化合物，其可藉由一種本文所描述之方法獲得。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療上活性物質。
在另一態樣中，本發明提供一種本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或一種本文所描述之醫藥組合物，其適用作抗生素。
在另一態樣中，本發明提供一種本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或一種本文所描述之醫藥組合物，其用於治療或預防由鮑氏不動桿菌所導致的感染及所引起的疾病中。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防由鮑氏不動桿菌所導致的感染及所引起的疾病之方法，該方法包含向人類或動物投與本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物的用途，其用於治療或預防由鮑氏不動桿菌所導致的感染及所引起的疾病。
在另一態樣中，本發明提供本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療或預防由鮑氏不動桿菌所導致的感染及所引起的疾病之藥劑。
定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但適合的方法及材料描述如下。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但適合的方法及材料描述如下。
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整數、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文中所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之所有特徵及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式組合，該等特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明延伸至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或延伸至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
所有公開案、專利申請案、專利及所提及之其他參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。
除非另外指示，否則本申請案中所用之命名法基於IUPAC系統命名法。
OpenEye Lexichem 1.2.0版或Insight for Excel 2017 R2用於生成IUPAC化學名稱。
除非另外指示，否則在本文結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何開放價數指示存在氫原子。
術語「部分」係指藉由一或多個化學鍵連接至另一原子或分子藉此形成分子之一部分的原子或化學鍵結原子組。舉例而言，式(I)之變量R1
、R2
及R3
係指藉由共價鍵連接至式(I)之核心結構的部分。
當指示取代基之數目時，術語「一或多個」係指自一個取代基至最高可能數目之取代基的範圍，亦即藉由取代基置換一個氫原子直至置換所有氫原子。
術語「視情況選用之」或「視情況」表示隨後描述之可發生但無需發生之事件或狀況，且該描述包括事件或狀況發生之情況及未發生之情況。
術語「取代基」表示置換母分子上之氫原子的原子或一組原子。
術語「經取代」表示指定基團攜有一或多個取代基。在任何基團可帶有多個取代基且提供多種可能的取代基的情況下，取代基經獨立地選擇且無需相同。若無其他指示，則指定基團應理解為未經取代，其意謂該指定基團不帶有取代基。當指示取代基之數目時，術語「一或多個」意謂自一個取代基至最高可能數目之取代基，亦即藉由取代基置換一個氫原子直至置換所有氫原子。
術語「本發明之化合物(compound(s) of this invention/compound(s) of the present invention)」係指如本文所揭示之化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑合物及鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
當本發明之化合物為固體時，熟習此項技術者應理解此等化合物及其溶劑合物及鹽可以不同固體形式(尤其以不同晶體形式)存在，所述全部意欲在本發明範疇及指定配方內。
術語「醫藥學上可接受之鹽」表示非生物或其他方面不期望之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」表示用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸所形成之彼等醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」表示用有機鹼或無機鹼形成之彼等醫藥學上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥學上可接受之無毒有機鹼之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在的經取代之胺；環胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶及聚胺樹脂。
本文所用之立體化學定義及約定一般遵循S. P. Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。在描述光學活性化合物中，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。根據Cahn、Ingold及Prelog之順序規則(Sequence Rule)將考慮中連接至對掌性中心之取代基分級。(Cahn等Angew. Chem. Inter.編1966, 5, 385；勘誤表511)。前綴D及L或(+)及(-)用於標明由化合物引起之平面偏振光之旋轉標誌，其中(-)或L標明化合物為左旋性。前綴為(+)或d之化合物為右旋的。
術語「生物電子等排體」係指展現與生物活性化合物之原子或原子組大體上類似的生物特性之代替結構。因此，術語「羧酸生物電子等排體」係指展現與生物活性化合物之羧酸部分大體上類似的生物特性之代替結構。羧酸生物電子等排體之非限制性實例為C. Ballatore等，ChemMedChem 2013, 8, 385 - 395 (DOI: 10.1002/cmdc.201200585)中及P. Lassalas等，J. Med. Chem.2016, 59, 3183-3203 (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01963)中所描述之羧酸生物電子等排體。較佳地，羧酸生物電子等排體之又非限制性實例為3H-苯并三唑-5-基、甲磺醯基胺甲醯基、乙醯基胺磺醯基、1H-四唑-5-基、2-側氧基-1H-嘧啶-5-基、5-側氧基-4H-1,2,4-噻二唑-3-基、5-側氧基-4H-1,2,4-噁二唑-3-基、HO-S(O)2
-、-P(O)(OH)2
及2-羥基嘧啶-5-基。尤其較佳地，羧酸生物電子等排體之又非限制性實例為1H-四唑-5-基及HO-S(O)2
-。
術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。鹵基之特定實例為氟及氯。
術語「氰基」係指基團-CN (腈)。
術語「羧基」係指基團-C(O)-OH。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。烷基之特定實例為甲基、乙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基，最特定地為甲基及乙基。
術語「烷氧基」表示具有式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基部分之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。烷氧基之特定實例為甲氧基(-OCH3
)。
術語「鹵烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已由相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)置換之烷基。鹵烷基之實例包括一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，一氟乙基、二氟乙基或三氟乙基，一氟丙基、二氟丙基或三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。術語「全鹵烷基」表示其中烷基之所有氫原子均已由相同或不同鹵素原子置換之烷基。鹵烷基之特定實例為三氟甲基。
術語「鹵烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子已由相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)置換之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，一氟乙氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基，一氟丙氧基、二氟丙氧基或三氟丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。術語「全鹵烷氧基」表示其中烷氧基之所有氫原子均已由相同或不同鹵素原子置換之烷氧基。
術語「羥烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已由羥基置換之烷基。羥烷基之實例包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基或2-(羥甲基)-3-羥丙基。
術語「雙環環系統」表示經由共用單鍵或雙鍵(增環雙環環系統)、經由一連串三個或更多個共用原子(橋連雙環環系統)或經由共用單個原子(螺雙環環系統)彼此稠合之兩個環。雙環環系統可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族。雙環環系統可包含選自N、O及S之雜原子。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基。在特定實施例中環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意謂由兩個具有一或多個共用碳原子之飽和碳環組成。特定環烷基基團為單環的。單環環烷基之實例為環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。特定環烷基為環丙基。
術語「雜環烷基」表示具有3至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環環系統，該等環原子包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。在特定實施例中，雜環烷基為具有4至7個環原子之單價飽和單環環系統，該等環原子包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。單環飽和雜環烷基之實例為氮丙啶基、環氧乙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基、二氫哌喃基、側氧基吡啶基(尤其2-側氧基-1H-吡啶-4-基)。雜環烷基之特定實例為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚基及二氫哌喃基。飽和雜環烷基之特定實例為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚基。部分不飽和雜環烷基之特定實例為2-側氧基-1H-吡啶-4-基。
術語「芳族」表示如文獻中所定義之芳族性之習知概念，尤其在IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 第2版, A. D. McNaught及A. Wilkinson (編). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)中。
術語「芳基」表示包含6到10個碳環原子之單價芳族碳環單環或雙環環系統。芳基部分之實例包括苯基及萘基，最特定地包括苯基。經芳基取代之特定芳基為聯二苯。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環環系統，該等環原子包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮雜卓基、二氮雜卓基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喏啉基。雜芳基之特定實例為咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基及喹啉基。雜芳基之最特定實例為吡啶基及吲哚基。
術語「保護基」在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時刻移除。例示性保護基為胺基保護基。
術語「胺基保護基」表示意欲保護胺基之基團且包括苯甲基、苯甲氧羰基(苯甲酯基，CBZ)、Fmoc (9-茀基甲氧羰基)、對甲氧基苯甲氧羰基、對硝基苯甲氧羰基、第三丁氧基羰基(BOC)及三氟乙醯基。此等基團之其他實例見於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章及T.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981中。術語「受保護之胺基」係指經胺基保護基取代之胺基。
術語「去保護(deprotection/deprotecting)」表示在選擇性反應完成後藉由其移除保護性基團之方法。去保護劑包括酸、鹼或氫，尤其碳酸鉀或碳酸鈉、醇溶液中之氫氧化鋰、甲醇中之鋅、乙酸，三氟乙酸、鈀催化劑或三溴化硼。
術語「偶合劑」係指用於胜肽合成中以促進醯胺鍵形成之試劑。用於胜肽合成中之偶合試劑為此項技術中熟知的。偶合試劑之一些非限制性實例為碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(向山(Mukaiyama's)試劑)；碳化二亞胺，諸如二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)以及銨/及鏻鹽，諸如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基-六氟磷酸鹽(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(HCTU)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)及(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)。偶合劑之特定實例為向山試劑及HATU。
術語「樹脂」係指用於胜肽合成由用反應性「連接」基團(諸如胺基或羥基)官能化之聚合基質組成之固體支撐物，胜肽鏈可在其上建構。用於固相胜肽合成之樹脂為此項技術中熟知的。適合之聚合基質之非限制性實例為聚(苯乙烯-共-二乙烯苯)，亦稱為經二乙烯苯交聯之聚苯乙烯、苯乙烯二乙烯苯或苯乙烯-DVB共聚物(100至200目)。連接基團之非限制性實例為2-氯-氯化三苯甲基、胺基及羥基。
術語「醫藥組合物」及「醫藥調配物」(或「調配物」)可互換使用且表示待投與至哺乳動物(例如有需要之人類)之包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥學上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
術語「活性醫藥成分」(或「API」)表示具有特定生物活性之醫藥組合物中之化合物或分子。
術語「醫藥學上可接受之」表示適用於製備一般為安全、無毒及既非生物亦非其他方面不期望的且對於獸醫以及人類醫藥使用為可接受之醫藥組合物之材料的屬性。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」、「醫藥學上可接受之載劑」及「治療惰性賦形劑」可互換使用且表示醫藥組合物中不具有治療活性且對經投與的個體無毒之任何醫藥學上可接受之成份，諸如用於調配醫藥產品中之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑、載劑、稀釋劑或潤滑劑。
術語「治療(treating/treatment)」疾病病況包括抑制疾病病況(亦即遏制疾病病況或其臨床症狀之發展)或緩解疾病病況(亦即使疾病病況或其臨床症狀之暫時性或永久性退化)。
術語「預防(preventing/prevention)」疾病病況表示使疾病病況之臨床症狀不在可能曝露於或易患該疾病病況但尚未經歷或顯示該疾病病況之症狀的個體中發生。
如本文所使用之術語「胺基酸」表示擁有位於羧基之α位置處之胺基部分的有機分子。胺基酸之實例包括：精胺酸、甘胺酸、鳥胺酸、2,4-二胺基丁酸、離胺酸、組胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸及脯胺酸。在各情形下所採用的胺基酸視情況為L-形式。
本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物
其中：
X為C-L2 -R11 或N；
R1 、R2 、R4 、R6 及R9 各自獨立地選自氫及C1 - 7 烷基；
R3 及R5 各自獨立地選自C1 - 7 烷基、羥基-C1 - 7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ；
R7 、R8 、R10 及R11 各自單獨地選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基、C1 - 7 烷氧基及羧酸生物電子等排體，其中R7 、R8 、R10 及R11 中之至少一個為羧酸生物電子等排體；
R20 、R21 、R22 及R23 各自單獨地選自氫、C1 - 7 烷基、C1 - 7 鹵烷基及羧基-C1 - 7 烷基；
L1 及L2 各自單獨地選自共價鍵、基團及基團，其中：
A選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；
p為0、1、2、3或4；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分或L2 連接至「C-L2 -R11 」中之「C」的連接點；及
*指示L1 連接至R10 或L2 連接至R11 之連接點；及
m及n各自獨立地為選自1、2、3及4之整數；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物
其中：
X為C-L2 -R11 或N；
R1 、R2 、R4 、R6 及R9 各自獨立地選自氫及C1 - 7 烷基；
R3 及R5 各自獨立地選自C1 - 7 烷基、羥基-C1 - 7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ；
R7 、R8 、R10 及R11 各自單獨地選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基、C1 - 7 烷氧基及羧酸生物電子等排體，其中R7 、R8 、R10 及R11 中之至少一個為羧酸生物電子等排體；
R20 、R21 、R22 及R23 各自單獨地選自氫、C1 - 7 烷基、C1 - 7 鹵烷基及羧基-C1 - 7 烷基；
L1 及L2 各自單獨地選自共價鍵、基團及基團，其中：
A選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；
p為0、1、2、3或4；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分或L2 連接至「C-L2 -R11 」中之「C」的連接點；及
*指示L1 連接至R10 或L2 連接至R11 之連接點；及
m及n各自獨立地為選自1、2、3及4之整數；
或其醫藥學上可接受之鹽。
應理解如本文所揭示之涉及具體X、L1
、L2
、A、R1
至R11
、R20
至R23
、m、n及p的每個實施例可與如本文所揭示之涉及另一X、L1
、L2
、A、R1
至R11
、R20
至R23
、m、n及p的任何其他實施例組合。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中X為C-L2
-R11
或N，其中：
L2 為共價鍵；及
R11 為氫。
L2 為共價鍵；及
R11 為氫。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中X為C-L2
-R11
，其中：
L2 為共價鍵；及
R11 為氫。
L2 為共價鍵；及
R11 為氫。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中X為N。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R1
為氫。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R2
為C1 - 7
烷基。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R2
為甲基。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R3
為-(CH2
)m
-NR20
R21
，其中：
R20 係選自氫、C1 - 7 烷基及C1 - 7 鹵烷基；
R21 為氫；及
m為3或4。
R20 係選自氫、C1 - 7 烷基及C1 - 7 鹵烷基；
R21 為氫；及
m為3或4。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R3
為-(CH2
)m
-NR20
R21
，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為3或4 (亦即R3 為4-胺丁基或3-胺丙基)。
R20 及R21 均為氫；及
m為3或4 (亦即R3 為4-胺丁基或3-胺丙基)。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R4
為氫。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R5
係選自C1 - 7
烷基、羥基-C1 - 7
烷基、-(CH2
)m
-NR20
R21
及-(CH2
)n
-C(O)-NR22
R23
，其中：
R20 為氫或羧基-C1 - 7 烷基；
各R21 、R22 及R23 為氫；
m為2或3；及
n為2。
R20 為氫或羧基-C1 - 7 烷基；
各R21 、R22 及R23 為氫；
m為2或3；及
n為2。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R5
為-(CH2
)m
-NR20
R21
，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為2或3 (亦即R5 為2-胺乙基或3-胺丙基)。
R20 及R21 均為氫；及
m為2或3 (亦即R5 為2-胺乙基或3-胺丙基)。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R5
為-(CH2
)m
-NR22
R23
，其中m、R22
及R23
如本文所描述。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R6
為氫。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R7
係選自氫、鹵素、C1 - 7
烷基及C1 - 7
烷氧基。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R7
係選自氫、氯、氟、甲基及甲氧基。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R8
係選自氫及羧酸生物電子等排體。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R8
為氫。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R9
為氫。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R10
為氫或羧酸生物電子等排體。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R10
為羧酸生物電子等排體。
在一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中R10
為選自1H-四唑-5-基及HO-S(O)2
-之羧酸生物電子等排體。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中L1
為共價鍵或基團，其中：
A為芳基或雜環烷基；
p為0或1；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點。
A為芳基或雜環烷基；
p為0或1；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中L1
為基團，其中：
A為芳基；
p為0；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點。
A為芳基；
p為0；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點。
在一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中L1
為基團，其中波浪線指示連接點。
在另一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中L1
為基團，其中波浪線指示連接點。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中L1
係選自共價鍵、及，其中：
各波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
各*指示L1 連接至R10 之連接點。
各波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
各*指示L1 連接至R10 之連接點。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中：
L1 為共價鍵或基團，其中：
A為芳基或雜環烷基；
p為0或1；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點；及
R10 為氫或羧酸生物電子等排體。
L1 為共價鍵或基團，其中：
A為芳基或雜環烷基；
p為0或1；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點；及
R10 為氫或羧酸生物電子等排體。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中：
L1 為基團，其中：
A為芳基或雜環烷基；
p為0或1；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點；及
R10 為羧酸生物電子等排體。
L1 為基團，其中：
A為芳基或雜環烷基；
p為0或1；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點；及
R10 為羧酸生物電子等排體。
在一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中：
L1 為基團，其中波浪線指示連接點；及
R10 為選自1H-四唑-5-基及HO-S(O)2 -之羧酸生物電子等排體。
L1 為基團，其中波浪線指示連接點；及
R10 為選自1H-四唑-5-基及HO-S(O)2 -之羧酸生物電子等排體。
在另一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中：
L1 為基團，其中波浪線指示連接點；及
R10 為選自1H-四唑-5-基或HO-S(O)2 -之羧酸生物電子等排體。
L1 為基團，其中波浪線指示連接點；及
R10 為選自1H-四唑-5-基或HO-S(O)2 -之羧酸生物電子等排體。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X為C-L2 -R11 或N；
R1 為氫；
R2 為C1 - 7 烷基；
R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 係選自氫、C1 - 7 烷基及C1 - 7 鹵烷基；
R21 為氫；及
m為3或4；
R4 為氫；
R5 係選自C1 - 7 烷基、羥基-C1 - 7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ，其中：
R20 為氫或羧基-C1 - 7 烷基；
各R21 、R22 及R23 為氫；
m為2或3；及
n為2；
R6 為氫；
R7 係選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基及C1 - 7 烷氧基；
R8 係選自氫及羧酸生物電子等排體；
R9 為氫；
R10 為氫或羧酸生物電子等排體；
R11 為氫；
L1 為共價鍵或基團，其中：
A為芳基或雜環烷基；
p為0或1；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點；及
L2 為共價鍵；
其限制條件為R8 及R10 中至少一個為羧酸生物電子等排體；
或其醫藥學上可接受之鹽。
X為C-L2 -R11 或N；
R1 為氫；
R2 為C1 - 7 烷基；
R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 係選自氫、C1 - 7 烷基及C1 - 7 鹵烷基；
R21 為氫；及
m為3或4；
R4 為氫；
R5 係選自C1 - 7 烷基、羥基-C1 - 7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ，其中：
R20 為氫或羧基-C1 - 7 烷基；
各R21 、R22 及R23 為氫；
m為2或3；及
n為2；
R6 為氫；
R7 係選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基及C1 - 7 烷氧基；
R8 係選自氫及羧酸生物電子等排體；
R9 為氫；
R10 為氫或羧酸生物電子等排體；
R11 為氫；
L1 為共價鍵或基團，其中：
A為芳基或雜環烷基；
p為0或1；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點；及
L2 為共價鍵；
其限制條件為R8 及R10 中至少一個為羧酸生物電子等排體；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X為C-L2 -R11 ；
R1 為氫；
R2 為C1-7 烷基；
R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為3或4；
R4 為氫；
R5 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為2或3；
R6 為氫；
R7 係選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基及C1 - 7 烷氧基；
R8 為氫；
R9 為氫；
R10 為羧酸生物電子等排體；
R11 為氫；
L1 為基團，其中：
A為芳基；
p為0；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點；及
L2 為共價鍵；
或其醫藥學上可接受之鹽。
X為C-L2 -R11 ；
R1 為氫；
R2 為C1-7 烷基；
R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為3或4；
R4 為氫；
R5 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為2或3；
R6 為氫；
R7 係選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基及C1 - 7 烷氧基；
R8 為氫；
R9 為氫；
R10 為羧酸生物電子等排體；
R11 為氫；
L1 為基團，其中：
A為芳基；
p為0；
波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及
*指示L1 連接至R10 之連接點；及
L2 為共價鍵；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X為C-L2 -R11 ；
R1 為氫；
R2 為甲基；
R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為3或4；
R4 為氫；
R5 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為2或3；
R6 為氫；
R7 係選自氫、氯、氟、甲基及甲氧基；
R8 為氫；
R9 為氫；
R10 為選自1H-四唑-5-基及HO-S(O)2 -之羧酸生物電子等排體；
R11 為氫；
L1 為基團，其中波浪線指示連接點；及
L2 為共價鍵；
或其醫藥學上可接受之鹽。
X為C-L2 -R11 ；
R1 為氫；
R2 為甲基；
R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為3或4；
R4 為氫；
R5 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中：
R20 及R21 均為氫；及
m為2或3；
R6 為氫；
R7 係選自氫、氯、氟、甲基及甲氧基；
R8 為氫；
R9 為氫；
R10 為選自1H-四唑-5-基及HO-S(O)2 -之羧酸生物電子等排體；
R11 為氫；
L1 為基團，其中波浪線指示連接點；及
L2 為共價鍵；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中各羧酸生物電子等排體係選自C. Ballatore等，ChemMedChem 2013
, 8, 385 - 395 (DOI: 10.1002/cmdc.201200585)中及P. Lassalas等，J . Med . Chem . 2016
, 59, 3183-3203 (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01963)中所描述之羧酸生物電子等排體。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中各羧酸生物電子等排體係選自3H-苯并三唑-5-基、甲磺醯基胺甲醯基、乙醯基胺磺醯基、1H-四唑-5-基、2-側氧基-1H-嘧啶-5-基、5-側氧基-4H-1,2,4-噻二唑-3-基、5-側氧基-4H-1,2,4-噁二唑-3-基、HO-S(O)2
-、-P(O)(OH)2
及2-羥基嘧啶-5-基。
在一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中各羧酸生物電子等排體為1H-四唑-5-基或HO-S(O)2
-。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中該化合物具有式(Ia)之結構
其中X、L1 及R1 至R10 如本文所描述；
或其醫藥學上可接受之鹽。
其中X、L1 及R1 至R10 如本文所描述；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中該化合物具有式(Ib)之結構
其中X、A、p及R1 至R9 如本文所描述；及
R10 為羧酸生物電子等排體；
或其醫藥學上可接受之鹽。
其中X、A、p及R1 至R9 如本文所描述；及
R10 為羧酸生物電子等排體；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中該化合物具有式(Ic)之結構
其中X及R1 至R9 如本文所描述；及
R10 為羧酸生物電子等排體；
或其醫藥學上可接受之鹽。
其中X及R1 至R9 如本文所描述；及
R10 為羧酸生物電子等排體；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另外較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其中該化合物具有式(Id)之結構
其中X及R1 至R9 如本文所描述；及
R10 為羧酸生物電子等排體；
或其醫藥學上可接受之鹽。
其中X及R1 至R9 如本文所描述；及
R10 為羧酸生物電子等排體；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其選自實例1至23，亦即選自：
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-22-(3H-苯并三唑-5-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[2-側氧基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-4-吡啶基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-側氧基-4H-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-側氧基-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-甲磺醯基-苯甲醯胺；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
[4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]膦酸；
[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸；
[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(2-胺乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-胺乙基)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-25-氯-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-25-氯-11-(3-羥丙基)-22-(2-羥基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙胺基)丁基]-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-[4-(甲胺基)丁基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
(11S,14S,17S)-11-(3-胺丙基)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙胺基)丁基]-22-(2-羥基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[3-[(11S,14S,17S)-22-[4-(乙醯基胺磺醯基)苯基]-14-(4-胺丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]丙胺基]丙酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-四唑-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；及
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-三唑-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-22-(3H-苯并三唑-5-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[2-側氧基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-4-吡啶基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-側氧基-4H-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-側氧基-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-甲磺醯基-苯甲醯胺；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
[4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]膦酸；
[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸；
[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(2-胺乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-胺乙基)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-25-氯-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-25-氯-11-(3-羥丙基)-22-(2-羥基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙胺基)丁基]-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-[4-(甲胺基)丁基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺；
(11S,14S,17S)-11-(3-胺丙基)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙胺基)丁基]-22-(2-羥基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[3-[(11S,14S,17S)-22-[4-(乙醯基胺磺醯基)苯基]-14-(4-胺丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]丙胺基]丙酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-四唑-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；及
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-三唑-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中，提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其選自實例1.02、5、7、8、11、12、13及15，亦即選自：
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(2-胺乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-胺乙基)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；及
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(2-胺乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-胺乙基)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；及
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，本發明提供如本文所描述之根據式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹽，尤其鹽酸鹽。在另一特定實施例中，本發明提供如本文中所描述之根據式(I)化合物。
製造方法
如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可遵循本領域中已知的標準方法製備。
如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可遵循本領域中已知的標準方法製備。
1 . 繫鏈之通用合成
式(III)之繫鏈中間產物可遵循本領域中已知之標準方法來製備，尤其根據如實例中所描述之方法。
式(III)之繫鏈中間產物可遵循本領域中已知之標準方法來製備，尤其根據如實例中所描述之方法。
或者繫鏈(IIIA)或(IIIB)可用作式(I)之巨環的中間產物
在化合物(III)、(IIIA)及(IIIB)中，PG為適合之保護基(諸如9-茀基甲氧基羰基)，且X、R1
、R7
、R8
及R10
如本文所定義。在化合物(IIIA)及(IIIB)中，Hal為鹵素，較佳地Br或I。
2 . 三肽之通用合成
式(IV)之三肽，其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 如本文所定義，可遵循本領域中已知之標準方法來製備。
(IV)
式(IV)之三肽，其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 如本文所定義，可遵循本領域中已知之標準方法來製備。
(IV)
三肽序列(IV)可例如經由如下當前最新技術固相胜肽合成方案來合成：
a) 作為固體支撐物之樹脂(例如2-氯-三苯甲基樹脂)負載有第一N-保護胺基酸及二異丙基乙胺(N,N-二異丙基乙胺)，隨後使保護基團斷裂。
b) 第二N-保護胺基酸與偶合劑及二異丙基乙胺偶合，隨後使保護基(例如9-茀基甲氧基羰基)斷裂。
c) 第三N-保護胺基酸與偶合劑及二異丙基乙胺偶合，隨後使保護基斷裂。
a) 作為固體支撐物之樹脂(例如2-氯-三苯甲基樹脂)負載有第一N-保護胺基酸及二異丙基乙胺(N,N-二異丙基乙胺)，隨後使保護基團斷裂。
b) 第二N-保護胺基酸與偶合劑及二異丙基乙胺偶合，隨後使保護基(例如9-茀基甲氧基羰基)斷裂。
c) 第三N-保護胺基酸與偶合劑及二異丙基乙胺偶合，隨後使保護基斷裂。
在一特定實施例中，N-保護胺基酸用9-茀基甲氧羰基保護。
在一特定實施例中，在步驟a)中樹脂負載有0.1至1.0當量之第一胺基酸及過量於二氯甲烷中之二異丙基乙胺。
在一特定實施例中，在步驟a)中之偶合反應之後用二甲基甲醯胺(N,N-二甲基甲醯胺)及二氯甲烷充分洗滌樹脂。
在一特定實施例中，在步驟a)中用50%哌啶於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(1:1)中之混合物使9-茀基甲氧基羰基保護基斷開。
在一特定實施例中，在步驟a)中之去保護之後用N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及甲醇充分洗滌樹脂，隨後在真空下乾燥並稱重。
在一特定實施例中，步驟b)中之偶合劑為碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。
在一特定實施例中，步驟b)中之第二胺基酸與4當量作為偶合劑的碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓及6當量於N,N-二甲基甲醯胺/二氯甲烷(1:1)中之二異丙基乙胺偶合。
在一特定實施例中，在步驟b)中之偶合反應之後用二甲基甲醯胺(N,N-二甲基甲醯胺)及二氯甲烷充分洗滌樹脂。
在一特定實施例中，在步驟b)中用50%哌啶於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(1:1)中之混合物使9-茀基甲氧基羰基保護基斷開。
在一特定實施例中，在步驟b)中之去保護之後用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷充分洗滌樹脂，隨後在真空下乾燥並稱重。
在一特定實施例中，步驟c)中之偶合劑為O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-六氟磷酸鹽。
在一特定實施例中，步驟c)中之第三胺基酸與4當量作為偶合劑的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-六氟磷酸鹽及6當量於N,N-二甲基甲醯胺/二氯甲烷(1:1)中之二異丙基乙胺偶合。
在一特定實施例中，在步驟c)中之偶合反應之後用N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及二氯甲烷(DCM)充分洗滌樹脂。
在一特定實施例中，在步驟c)中用20%哌啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物使9-茀基甲氧基羰基保護基斷開。
在一特定實施例中，在步驟c)中之去保護之後用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷充分洗滌樹脂，隨後在真空下乾燥並稱重。
3 . 將 三肽偶合至繫鏈之 通用 合成
式(I)化合物可例如由式(III)及式(IV)化合物起始根據流程1來獲得。
流程1。
式(I)化合物可例如由式(III)及式(IV)化合物起始根據流程1來獲得。
流程1。
式(III)之繫鏈醛或酮與式(IV)之三肽的偶合(流程1，步驟a)可藉由例如將式(III)之該繫鏈醛或酮溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮、原甲酸三甲酯與乙酸之混合物中並向溶液添加包含式(IV)之三肽的樹脂來實現。在攪動混合物之後，可添加諸如氰基硼氫化鈉之還原劑，得到式(II)化合物。
在流程1、步驟b中，例如用20%哌啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物使繫鏈之保護基(PG)斷開。三肽上之樹脂可例如藉由添加於二氯甲烷中之20%六氟異丙醇而斷裂並過濾出。最終經由使用例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-六氟磷酸鹽及二異丙基乙胺環化斷裂式(II)化合物繼之以其餘受保護官能基團之整體去保護來獲得式(I)化合物。
因此，在一個態樣中，本發明提供一種用於製造本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含以下步驟：
a) 使式(III)化合物(其中X、L1 、R1 、R7 、R8 、R10 及PG如本文所定義)與式(IV)化合物(其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R9 及樹脂如本文所定義)還原胺化，得到式(II)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、PG及樹脂如本文所定義)；
b) 自式(II)化合物移除保護基(PG)及樹脂，得到式(IIA)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 如本文所定義)；
c) 在鹼存在下使用偶合劑環化式(IIA)化合物
獲得該式(I)化合物。
a) 使式(III)化合物(其中X、L1 、R1 、R7 、R8 、R10 及PG如本文所定義)與式(IV)化合物(其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R9 及樹脂如本文所定義)還原胺化，得到式(II)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、PG及樹脂如本文所定義)；
b) 自式(II)化合物移除保護基(PG)及樹脂，得到式(IIA)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 如本文所定義)；
c) 在鹼存在下使用偶合劑環化式(IIA)化合物
獲得該式(I)化合物。
使用本領域中已知之方法及試劑實行保護基之斷裂(例示性保護基及及其在有機合成中之應用描述於例如P. G. M. Wuts之「Greene's Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中)。
在一特定實施例中，一級或二級胺由胺基甲酸第三丁酯衍生物藉由視情況在碳陽離子清除劑(例如三異丙基矽烷或三乙基矽烷)存在下與於諸如二氯甲烷、水、1,4-二噁烷、2-丙醇、乙腈或其混合物之溶劑中的適合之酸(例如三氟乙酸或氯化氫)反應生成。在此等情況下，N-(第三丁氧基羰基)吲哚、N-(三甲基苯基)-醯胺、N-(三甲基四唑)及O-第三丁基-二甲基矽烷基醚同時分別轉化成游離吲哚、醯胺、四唑及醇。
在一特定實施例中，羧酸由其烷基酯衍生物藉由使用於諸如水/乙醇或水/四氫呋喃之溶劑系統中的諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼皂化來生成。
在一特定實施例中，膦酸由其二烷基酯衍生物藉由與於二氯甲烷中之溴三甲基矽烷反應生成。
在一特定實施例中，通用結構(IIIA)化合物用作巨環化之繫鏈，如流程2中所說明。與流程1中所示之順序類似，還原胺化(步驟a)生成中間產物(IIB)，其經歷樹脂之斷裂、去保護及巨環化(步驟b)以生成鹵基-巨環(VA)。
流程2
流程2
或者，通用結構(IIIB)化合物用作巨環化之繫鏈，如流程3中所說明。與流程1中所示之順序類似，還原胺化繼之以樹脂之斷裂(步驟a)生成中間產物(IIC)，其經歷去保護及巨環化(步驟b)以生成鹵基-巨環(VB)。
流程3
流程3
通式(I)化合物亦可由鹵基-巨環(VA)或(VB)使用本領域中已知之方法及試劑生成。特定言之，可進行鈴木(Suzuki)交聯偶合反應以實現此轉換。
舉例而言，使鹵基-巨環(VA)與酸(VIAA)或二氧雜硼戊環(VIAB)反應以生成式(I)化合物。
反應在適合之鈀催化劑(例如於諸如水、1,4-二噁烷、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物之溶劑中的Pd(PPh3
)4
或PdCl2
(PPh3
)2
)存在下在鹼(例如碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在20℃與150℃之間的溫度下，視情況在微波照射下進行。
類似地，使鹵基-巨環(VB)與酸(VIBA)或二氧雜硼戊環(VIBB)反應以生成式(I)化合物。
反應在適合之鈀催化劑(例如於諸如水、1,4-二噁烷、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物之溶劑中的Pd(PPh3
)4
或PdCl2
(PPh3
)2
)存在下在鹼(例如碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在20℃與150℃之間的溫度下，視情況在微波照射下進行。
在一特定實施例中，鹵基巨環(VA)或(VB)可經歷如上文所描述之與酸NC-B(OH)2
或NC-L1
-B(OH)2
之鈴木交聯偶合反應，分別得到腈(VIIA)及(VIIB)。
腈(VIIA)與疊氮化鈉在適合之催化劑(例如於諸如1-甲基-2-吡咯啶酮或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中的溴化鋅、氧氯化磷)存在下在20℃與200℃之間的溫度下之後續反應生成式(I)化合物，其中R10
為1H-四唑-5-基。類似地，腈(VIIB)與疊氮化鈉之反應生成式(I)化合物，其中R8
為1H-四唑-5-基。
在一特定實施例中，使腈(VIIA)與羥胺反應，隨後用1,1'-硫羰基二咪唑處理，隨後如實驗部分中所描述與三氟化硼合二乙醚反應以生成式(I)化合物，其中R10
為5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基。類似地，腈(VIIB)可轉化成式(I)化合物，其中R8
為5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基。
在一特定實施例中，腈(VIIA)與羥胺反應，隨後如實驗部分中所描述在吡啶存在下用氯甲酸異丁酯處理生成式(I)化合物，其中R10
為5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基。類似地，腈(VIIB)可轉化成式(I)化合物，其中R8
為5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基。
醫藥組合物
本發明之另一態樣提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明之化合物製備該等組成物及藥劑之方法。
本發明之另一態樣提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明之化合物製備該等組成物及藥劑之方法。
組合物以與良好醫學實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、試劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。
本發明之化合物可藉由任何適合的方式投與，包括口服、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外以及鼻內，且若局部治療需要，則病灶內投與。非經腸注入包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明之化合物可以任何方便之投與形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可包含醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑、抗氧化劑及另外的活性劑。其亦可仍包含其他治療上有價值物質。
藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合來製備典型調配物。適合之載劑及賦形劑已為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel H.C. 等 , Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia ； Gennaro A.R. 等 , Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia
及Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago
中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他使得藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或輔助製造醫藥產品(亦即藥劑)的已知添加劑。
本發明之化合物可投與之劑量可在寬限制內變化且當然將合適於各特定情形下之個別要求。 一般而言，在口服投與之情形下每人約0.01至1000 mg之日劑量的通式(I)化合物應為適當的，不過當必要時亦可超出上述上限。
適合之口服劑型之實例為包含約100 mg至500 mg混配有約30至90 mg無水乳糖、約5至40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5至30 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP) K30及約1至10 mg硬脂酸鎂之本發明之化合物的錠劑。首先將粉末狀成分混合在一起，且隨後與PVP之溶液混合。可將所得組合物乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。
可藉由將例如10至100 mg本發明之化合物溶解於適合之緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，視需要添加張力劑(例如鹽，諸如氯化鈉)來製備氣霧劑調配物之實例。溶液可例如使用0.2 μm過濾器過濾以移除雜質及污染物。
用途
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物及其醫藥學上可接受之鹽擁有有價值的藥理學特性，用於治療或預防由病原體，尤其由細菌，更尤其由不動桿菌屬，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物及其醫藥學上可接受之鹽擁有有價值的藥理學特性，用於治療或預防由病原體，尤其由細菌，更尤其由不動桿菌屬，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物及其醫藥學上可接受之鹽展現作為抗生素，尤其作為對抗不動桿菌屬之抗生素，更尤其作為對抗鮑氏不動桿菌之抗生素，最尤其作為對抗鮑氏不動桿菌之病原體特異性抗生素的活性。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以用作抗生素，亦即用作適合於治療及預防細菌感染，尤其治療及預防由不動桿菌屬所導致之細菌感染，更尤其治療及預防由鮑氏不動桿菌所導致的細菌感染中之抗菌醫藥成分。
本發明之化合物可單獨或與其他藥物組合用於治療或預防由病原體所導致，尤其由細菌所導致，更尤其由不動桿菌屬所導致，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)。
本發明之一個態樣係關於包含如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或如上文所定義之其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本發明之另一態樣係關於包含如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其用於治療或預防由病原體所導致，尤其由細菌所導致，更尤其由不動桿菌屬所導致，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)。
本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用作治療活性物質，尤其用作治療或預防由病原體所導致，尤其由細菌所導致，更尤其由不動桿菌屬所導致，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)之治療活性物質。
本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防由病原體所導致，尤其由細菌所導致，更尤其由不動桿菌屬所導致，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)。
本發明之另一態樣係關於一種用於治療或預防由病原體所導致，尤其由細菌所導致，更尤其由不動桿菌屬所導致，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)之方法，該方法包含向個體投與如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防由病原體所導致，尤其由細菌所導致，更尤其由不動桿菌屬所導致，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)。
本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療或預防由病原體所導致，尤其由細菌所導致，更尤其由不動桿菌屬所導致，最尤其由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病(尤其菌血症、肺炎、腦膜炎、泌尿道感染及傷口感染)之藥劑。此等藥劑包含如上文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而其不應理解為限制本發明之範疇。
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而其不應理解為限制本發明之範疇。
若未以其他方式指定，則所有實例及中間產物在氮氣氛圍下製備。
所使用之縮寫
aq.=水溶液；CAS-RN=化學文摘社登記編號；HPLC=高效液相層析；MS=質譜；sat.=飽和。
aq.=水溶液；CAS-RN=化學文摘社登記編號；HPLC=高效液相層析；MS=質譜；sat.=飽和。
實例
1
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 , 5 , 7 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 , 5 , 7 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
步驟 1 ： 4 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1 -( 第三丁氧基羰基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12- 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 17 - 基 ) 苯磺酸
將3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(CAS-RN 2097294-18-1；132 mg，110 μmol，當量：1)、4-硼苯磺酸(CAS-RN 913836-00-7；33.9 mg，164 μmol，當量：1.5)及磷酸鉀(58.1 mg，274 μmol，當量：2.5)於1,4-二噁烷/水6:1 (4 mL)中之混合物在超音波浴中用氬氣鼓泡4分鐘，隨後在添加肆(三苯基膦)鈀(0) (38 mg，32.9 μmol)之後在130℃下在微波照射下在密封容器中加熱混合物10分鐘。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發有機層。材料藉由製備型反相HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 5u 110A，100×30 mm)使用自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶離劑純化。在凍乾之後獲得標題化合物與具有一個第三丁氧基羰基基團以下之產物的混合物(115 mg，淺黃色凍乾粉末)。該材料直接用於下一步驟中。
將3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(CAS-RN 2097294-18-1；132 mg，110 μmol，當量：1)、4-硼苯磺酸(CAS-RN 913836-00-7；33.9 mg，164 μmol，當量：1.5)及磷酸鉀(58.1 mg，274 μmol，當量：2.5)於1,4-二噁烷/水6:1 (4 mL)中之混合物在超音波浴中用氬氣鼓泡4分鐘，隨後在添加肆(三苯基膦)鈀(0) (38 mg，32.9 μmol)之後在130℃下在微波照射下在密封容器中加熱混合物10分鐘。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發有機層。材料藉由製備型反相HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 5u 110A，100×30 mm)使用自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶離劑純化。在凍乾之後獲得標題化合物與具有一個第三丁氧基羰基基團以下之產物的混合物(115 mg，淺黃色凍乾粉末)。該材料直接用於下一步驟中。
步驟 2 ： 4 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 - 胺丁基 )- 7 -( 3 - 胺丙基 )- 20 - 氯 - 12- 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 17 - 基 ) 苯磺酸
向於二氯甲烷(4 mL)中之上文所獲得之產物混合物(115 mg)添加三氟乙酸(1.69 g)。在室溫下攪拌透明黃色溶液2.5小時。反應物在30℃下在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈/水1:9中並整夜攪拌。材料藉由製備型反相HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 5u 110A，100×30 mm)使用含有(+0.05%三氟乙酸)之水/乙腈之間的梯度作為溶離劑純化，隨後凍乾以生成呈三氟乙酸鹽之標題化合物(72 mg，58%)。白色凍乾粉末，MS：861.3 [M+H]+ 。
向於二氯甲烷(4 mL)中之上文所獲得之產物混合物(115 mg)添加三氟乙酸(1.69 g)。在室溫下攪拌透明黃色溶液2.5小時。反應物在30℃下在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈/水1:9中並整夜攪拌。材料藉由製備型反相HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 5u 110A，100×30 mm)使用含有(+0.05%三氟乙酸)之水/乙腈之間的梯度作為溶離劑純化，隨後凍乾以生成呈三氟乙酸鹽之標題化合物(72 mg，58%)。白色凍乾粉末，MS：861.3 [M+H]+ 。
以下實例以類似於實例1之方式藉由適當之有機硼試劑置換4-硼苯磺酸生成。
實例
2
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 2 - 側氧基 - 1 -( 1H - 四唑 - 5 - 基甲基 )- 4 - 吡啶基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 2 - 側氧基 - 1 -( 1H - 四唑 - 5 - 基甲基 )- 4 - 吡啶基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
步驟 1 ： ( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 - 胺丁基 )- 7 -( 3 - 胺丙基 )- 20 - 氯 - 12- 甲基 - 17 -( 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 4 - 基 )- 6 , 7 , 9 , 10 , 12 , 13 , 15 , 16 - 八氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 8 , 11 , 14 ( 5H )- 三酮三鹽酸鹽
在80℃下攪拌(11S,14S,17S)-14-(4-胺基-丁基)-11-(3-胺基-丙基)-25-氯-22-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮鹽酸鹽(CAS-RN 2097285-92-0；300 mg，0.26 mmol)於2 M HCl水溶液(30 mL)中之溶液16小時。此後蒸發溶劑並於醚及乙酸乙酯中濕磨殘餘物以生成標題化合物(233 mg，87%)。灰白色固體，MS= 798.2 [M+H]+ 。
在80℃下攪拌(11S,14S,17S)-14-(4-胺基-丁基)-11-(3-胺基-丙基)-25-氯-22-(2-氟-吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮鹽酸鹽(CAS-RN 2097285-92-0；300 mg，0.26 mmol)於2 M HCl水溶液(30 mL)中之溶液16小時。此後蒸發溶劑並於醚及乙酸乙酯中濕磨殘餘物以生成標題化合物(233 mg，87%)。灰白色固體，MS= 798.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 第三丁基 ( 4 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12- 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 17 -( 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 4 - 基 )- 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 10 - 基 ) 丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將三乙胺(378 mg，3.73 mmol)添加至(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-胺丁基)-7-(3-胺丙基)-20-氯-12-甲基-17-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-8,11,14(5H)-三酮三鹽酸鹽(226 mg，249 μmol)於二氯甲烷(15 mL)中之懸浮液中。在添加二碳酸二-第三丁酯(326 mg，1.49 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(21.3 mg，174 μmol)之後將反應混合物攪拌2.5小時，隨後用乙酸乙酯稀釋並用1 M鹽酸水溶液及用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發。如實例1步驟1中所描述藉由反相製備型HPLC純化粗材料。在凍乾之後分離出呈白色凍乾粉末之標題化合物(149 mg，58%)。MS m/z：998.7 [M+H]+ 。
將三乙胺(378 mg，3.73 mmol)添加至(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-胺丁基)-7-(3-胺丙基)-20-氯-12-甲基-17-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-8,11,14(5H)-三酮三鹽酸鹽(226 mg，249 μmol)於二氯甲烷(15 mL)中之懸浮液中。在添加二碳酸二-第三丁酯(326 mg，1.49 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(21.3 mg，174 μmol)之後將反應混合物攪拌2.5小時，隨後用乙酸乙酯稀釋並用1 M鹽酸水溶液及用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發。如實例1步驟1中所描述藉由反相製備型HPLC純化粗材料。在凍乾之後分離出呈白色凍乾粉末之標題化合物(149 mg，58%)。MS m/z：998.7 [M+H]+ 。
步驟 3 ： ( 3 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 12- 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 17 -( 2 - 側氧基 - 1 -(( 1 - 三苯甲基 - 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 1 , 2 - 二氫吡啶 - 4 - 基 )- 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 7 - 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將碳酸鉀(10.7 mg，77 μmol)添加至(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-17-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-10-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg，39 μmol)與5-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑(CAS-RN 150802-48-5；16.7 mg，46.4 μmol，當量：1.2)於DMF (1 mL)中之溶液中且在60℃下攪拌24小時，隨後添加5-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑(7.0 mg，19 μmol)之另一部分，隨後再在60℃下攪拌24小時之後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。如實例1步驟1中所描述藉由製備型HPLC純化粗產物以生成標題化合物(23 mg，44%)。白色凍乾粉末，MS：1080.8 [M+H-Ph3 C]+ 。
將碳酸鉀(10.7 mg，77 μmol)添加至(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-17-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-10-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg，39 μmol)與5-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑(CAS-RN 150802-48-5；16.7 mg，46.4 μmol，當量：1.2)於DMF (1 mL)中之溶液中且在60℃下攪拌24小時，隨後添加5-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑(7.0 mg，19 μmol)之另一部分，隨後再在60℃下攪拌24小時之後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。如實例1步驟1中所描述藉由製備型HPLC純化粗產物以生成標題化合物(23 mg，44%)。白色凍乾粉末，MS：1080.8 [M+H-Ph3 C]+ 。
步驟 4 ： ( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 17 -( 1 -(( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 4 - 基 )- 10 -( 4 - 胺丁基 )- 7 -( 3 - 胺丙基 )- 20 - 氯 - 12- 甲基 - 6 , 7 , 9 , 10 , 12 , 13 , 15 , 16 - 八氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 8 , 11 , 14 ( 5H )- 三酮
將三氟乙酸(300 mg)添加至(3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-17-(2-側氧基-1-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-4-基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-7-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(23 mg，17.4 μmol)及三異丙基矽烷(27.5 mg，174 μmol)於二氯甲烷(1.2 mL)中之溶液中且在0℃下攪拌4小時，隨後濃縮反應混合物並如實例1步驟2中所描述藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈三氟乙酸鹽之標題化合物(11 mg，54%)。白色凍乾粉末，MS：880.4 [M+H]+ 。
將三氟乙酸(300 mg)添加至(3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-17-(2-側氧基-1-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-4-基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-7-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(23 mg，17.4 μmol)及三異丙基矽烷(27.5 mg，174 μmol)於二氯甲烷(1.2 mL)中之溶液中且在0℃下攪拌4小時，隨後濃縮反應混合物並如實例1步驟2中所描述藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈三氟乙酸鹽之標題化合物(11 mg，54%)。白色凍乾粉末，MS：880.4 [M+H]+ 。
實例
3
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 5 - 側氧基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 3 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 5 - 側氧基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 3 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
步驟 1 ： 3 -((( 7S , 10S , 13S )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 17 -( 4 - 氰基苯基 )- 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於實例1步驟1之方式藉由(4-氰基苯基)酸[CAS-RN 126747-14-6]置換4-硼苯磺酸生成。白色凍乾粉末，MS：1106.5 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於實例1步驟1之方式藉由(4-氰基苯基)酸[CAS-RN 126747-14-6]置換4-硼苯磺酸生成。白色凍乾粉末，MS：1106.5 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 4 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 - 胺丁基 )- 7 -( 3 - 胺丙基 )- 20 - 氯 - 12- 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 17 - 基 ) 苯甲腈
標題化合物以類似於實例1步驟2之方式自3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-17-(4-氰基苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯生成。白色凍乾粉末，MS：806.4 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於實例1步驟2之方式自3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-17-(4-氰基苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯生成。白色凍乾粉末，MS：806.4 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3 -((( 7S , 10S , 13S )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 17 -( 4 - 氰基苯基 )- 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ] [ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於實例2步驟2之方式自4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-胺丁基)-7-(3-胺丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對] [1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-17-基)苯甲腈及二碳酸二-第三丁酯生成。白色凍乾粉末，MS：1006.8 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於實例2步驟2之方式自4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-胺丁基)-7-(3-胺丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對] [1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-17-基)苯甲腈及二碳酸二-第三丁酯生成。白色凍乾粉末，MS：1006.8 [M+H]+ 。
步驟 4 ： ( 3 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 17 -( 4 -(( Z )- N '- 羥基甲脒基 ) 苯基 )- 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 7 - 基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將羥胺(41.3 mg，0.63 mmol)添加至(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-17-(4-氰基苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-10-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(140 mg，125 μmol)於乙醇(7 mL)中之溶液中。在75℃下攪拌反應混合物48小時，隨後經濃縮以生成標題化合物(146 mg)，其直接用於下一步驟中。白色固體，MS：1039.6 [M+H]+ 。
將羥胺(41.3 mg，0.63 mmol)添加至(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-17-(4-氰基苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-10-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(140 mg，125 μmol)於乙醇(7 mL)中之溶液中。在75℃下攪拌反應混合物48小時，隨後經濃縮以生成標題化合物(146 mg)，其直接用於下一步驟中。白色固體，MS：1039.6 [M+H]+ 。
步驟 5 ： ( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 - 胺丁基 )- 7 -( 3 - 胺丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 17 -( 4 -( 5 - 側氧基 - 4 , 5 - 二氫 - 1 , 2 , 4 - 噻二唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 6 , 7 , 9 , 10 , 12 , 13 , 15 , 16 - 八氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 8 , 11 , 14 ( 5H )- 三酮
在室溫下將1,1'-硫羰基二咪唑(9.3 mg，52 μmol)添加至(3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-17-(4-((Z)-N'-羥基甲脒基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-7-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg，35 μmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中，隨後在40分鐘之後將反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。用鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發有機層。將殘餘物溶解於四氫呋喃(1 mL)中，隨後逐滴添加三氟化硼合二乙醚(14.8 mg，104 μmol)且攪拌所得混合物3小時，隨後如實例1步驟2中所描述藉由製備型HPLC純化產物以生成呈三氟乙酸鹽之標題化合物(3.3 mg，8%)。白色凍乾粉末，MS：881.3 [M+H]+ 。
在室溫下將1,1'-硫羰基二咪唑(9.3 mg，52 μmol)添加至(3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-17-(4-((Z)-N'-羥基甲脒基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-7-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg，35 μmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中，隨後在40分鐘之後將反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。用鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發有機層。將殘餘物溶解於四氫呋喃(1 mL)中，隨後逐滴添加三氟化硼合二乙醚(14.8 mg，104 μmol)且攪拌所得混合物3小時，隨後如實例1步驟2中所描述藉由製備型HPLC純化產物以生成呈三氟乙酸鹽之標題化合物(3.3 mg，8%)。白色凍乾粉末，MS：881.3 [M+H]+ 。
實例
4
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 5 - 側氧基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 3 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 5 - 側氧基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 3 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
步驟 1 ： ( 4 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 17 -( 4 -( 5 - 側氧基 - 4 , 5 - 二氫 - 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 10 - 基 ) 丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在0℃下逐滴添加氯甲酸異丁酯(4.8 mg，35 μmol)至(4-((7S,10S,13S)- 13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-17-(4-((Z)-N'-羥基甲脒基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-10-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(實例3，步驟4；41 mg，36 μmol)及吡啶(3 mg，39 μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中。使溶液達至室溫歷經18小時，隨後將其分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發有機層。反應物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於甲苯(1.5 mL)中且在140℃下在密封管中加熱24小時，隨後濃縮反應混合物。如實例1中所描述藉由製備型HPLC純化粗產物以生成標題化合物(11 mg，27%)。白色凍乾粉末，MS：1065.7 [M+H]+ 。
在0℃下逐滴添加氯甲酸異丁酯(4.8 mg，35 μmol)至(4-((7S,10S,13S)- 13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-17-(4-((Z)-N'-羥基甲脒基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-10-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(實例3，步驟4；41 mg，36 μmol)及吡啶(3 mg，39 μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中。使溶液達至室溫歷經18小時，隨後將其分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌、用硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發有機層。反應物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於甲苯(1.5 mL)中且在140℃下在密封管中加熱24小時，隨後濃縮反應混合物。如實例1中所描述藉由製備型HPLC純化粗產物以生成標題化合物(11 mg，27%)。白色凍乾粉末，MS：1065.7 [M+H]+ 。
步驟 2 ： ( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 - 胺丁基 )- 7 -( 3 - 胺丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 17 -( 4 -( 5 - 側氧基 - 4 , 5 - 二氫 - 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 3 - 基 ) 苯基 )- 6 , 7 , 9 , 10 , 12 , 13 , 15 , 16 - 八氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 8 , 11 , 14 ( 5H )- 三酮
標題化合物以類似於實例1步驟2之方式自(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-17-(4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-10-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯生成。白色凍乾粉末，MS：865.3 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於實例1步驟2之方式自(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-17-(4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-10-基)丁基)胺基甲酸第三丁酯生成。白色凍乾粉末，MS：865.3 [M+H]+ 。
實例
5
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
標題化合物以類似於實例1.02之方式藉由3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色固體，MS：815.6 [M+H]+
。
實例
6
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19 - 六氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19 - 六氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡嗪并[2,3-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.01)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色固體，MS：862.3 [M+H]+
。
實例
7
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氟 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氟 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.02)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：845.6 [M+H]+
。
以下實例以類似於實例7之方式用適當之有機硼試劑置換4-二羥硼基磺酸生成。
實例
8
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 11 , 14 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 11 , 14 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-{[(11S,14S,17S))-22-溴-11,14-雙(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.3)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：847.3 [M+H]+
。
以下實例以類似於實例8之方式用適當之有機硼試劑置換4-二羥硼基磺酸生成。
實例
9
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 11 , 14 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氟 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 11 , 14 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氟 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-雙(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.04)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：831.3 [M+H]+
。
實例
9.01
( 11S , 14S , 17S )- 11 , 14 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氟 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 11 , 14 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氟 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
標題化合物以類似於實例9之方式藉由(4-(1H-四唑-5-基)苯基)酸[CAS-RN 179942-55-3]置換4-二羥硼基磺酸生成。白色固體，MS：819.4 [M+H]+
。
實例
10
[ 4 -[( 11S , 14S , 17S )- 11 , 14 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氟 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯基 ] 膦酸
[ 4 -[( 11S , 14S , 17S )- 11 , 14 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氟 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯基 ] 膦酸
步驟 1 ： 3 -((( 7S , 10S , 13S )- 7 , 10 - 雙 ( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 17 -( 4 -( 二甲氧基磷醯基 ) 苯基 )- 20 - 氟 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
用氬氣鼓泡3-(((7S,10S,13S)-17-溴-7,10-雙(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.04；80 mg，75.9 μmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)膦酸二甲酯(CAS-RN 852204-67-2；23.7 mg，75.9 μmol)及碳酸鈉(20.1 mg，190 μmol)於1,4-二噁烷/水6:1 (1.25 mL)中之溶液2分鐘同時在超音波浴中音波處理容器，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0) (17.5 mg，15.2 μmol)。將管子密封且在130℃下在微波照射下加熱10分鐘，隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯與2 M碳酸鈉水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。如實例1步驟1中所描述純化殘餘物以產生標題化合物(78 mg，89%)。灰白色凍乾粉末，MS：1159.7 [M+H]+ 。
用氬氣鼓泡3-(((7S,10S,13S)-17-溴-7,10-雙(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.04；80 mg，75.9 μmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)膦酸二甲酯(CAS-RN 852204-67-2；23.7 mg，75.9 μmol)及碳酸鈉(20.1 mg，190 μmol)於1,4-二噁烷/水6:1 (1.25 mL)中之溶液2分鐘同時在超音波浴中音波處理容器，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0) (17.5 mg，15.2 μmol)。將管子密封且在130℃下在微波照射下加熱10分鐘，隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯與2 M碳酸鈉水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。如實例1步驟1中所描述純化殘餘物以產生標題化合物(78 mg，89%)。灰白色凍乾粉末，MS：1159.7 [M+H]+ 。
步驟 2 ： ( 4 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 7 , 10 - 雙 ( 3 - 胺丙基 )- 20 - 氟 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 17 - 基 ) 苯基 ) 膦酸
將三氟乙酸(1.15 g)添加至3-(((7S,10S,13S)-7,10-雙(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-17-(4-(二甲氧基磷醯基)苯基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(78 mg，67.3 μmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌6小時，隨後移除揮發物並將殘餘物溶解於乙腈/水1:9中且在室溫下整夜攪拌，隨後凍乾。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)，隨後溶解於溴三甲基矽烷(155 mg，1.01 mmol)中，隨後在24小時之後如實例1步驟2中所描述藉由逆相製備型HPLC純化粗產物以生成呈三氟乙酸鹽之標題化合物(35 mg，44 %)。白色凍乾粉末，MS：831.3 [M+H]+ 。
將三氟乙酸(1.15 g)添加至3-(((7S,10S,13S)-7,10-雙(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-17-(4-(二甲氧基磷醯基)苯基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(78 mg，67.3 μmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌6小時，隨後移除揮發物並將殘餘物溶解於乙腈/水1:9中且在室溫下整夜攪拌，隨後凍乾。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)，隨後溶解於溴三甲基矽烷(155 mg，1.01 mmol)中，隨後在24小時之後如實例1步驟2中所描述藉由逆相製備型HPLC純化粗產物以生成呈三氟乙酸鹽之標題化合物(35 mg，44 %)。白色凍乾粉末，MS：831.3 [M+H]+ 。
以下實例以類似於實例10之方式藉由適當之起始材料置換3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-雙(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。
實例
11
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 , 25 - 二甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 , 25 - 二甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12,20-二甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.06)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：841.4 [M+H]+
。
實例
11.01
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 , 25 - 二甲基 - 22 -[ 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 , 25 - 二甲基 - 22 -[ 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
標題化合物以類似於實例11之方式藉由(4-(1H-四唑-5-基)苯基)酸[CAS-RN 179942-55-3]置換4-二羥硼基磺酸生成。白色凍乾粉末，MS：829.4 [M+H]+
。
實例
12
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 2 - 胺乙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 2 - 胺乙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.07)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：848.5 [M+H]+
。
實例
13
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 11 -( 2 - 胺乙基 )- 14 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 11 -( 2 - 胺乙基 )- 14 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-14-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.08)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：833.6 [M+H]+
。
實例
14
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 11 , 16 - 二甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 11 , 16 - 二甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氯-11,16-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.09)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：804.5 [M+H]+
。
實例
15
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 25 - 甲氧基 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 25 - 甲氧基 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯磺酸
標題化合物以類似於實例1之方式藉由3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.10)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：857.7 [M+H]+
。
實例
15.01
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 25 - 甲氧基 - 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 25 - 甲氧基 - 16 - 甲基 - 22 -[ 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ]- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
標題化合物以類似於實例15之方式藉由(4-(1H-四唑-5-基)苯基)酸[CAS-RN 179942-55-3]置換4-二羥硼基磺酸生成。白色凍乾粉末，MS：845.6 [M+H]+
。
實例
16
N -[ 4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 25 - 氯 - 11 -( 3 - 羥丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯基 ] 磺醯基乙醯胺
N -[ 4 -[( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 25 - 氯 - 11 -( 3 - 羥丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯基 ] 磺醯基乙醯胺
標題化合物以類似於實例1.04之方式藉由3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-7-(3-羥丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.11)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：903.4 [M+H]+
。
實例
16.01
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 25 - 氯 - 11 -( 3 - 羥丙基 )- 22 -( 2 - 羥基嘧啶 - 5 - 基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 25 - 氯 - 11 -( 3 - 羥丙基 )- 22 -( 2 - 羥基嘧啶 - 5 - 基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
標題化合物以類似於實例16之方式藉由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2(1H)-酮[CAS-RN 1073354-84-3]置換(4-(N-乙醯基胺磺醯基)苯基)酸來生成。灰白色凍乾粉末，MS：800.6 [M+H]+
。
實例
17
N -[ 4 -[( 11S , 14S , 17S )- 25 - 氯 - 14 -[ 4 -( 2 , 2 - 二氟乙胺基 ) 丁基 ]- 11 -( 3 - 羥丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯基 ] 磺醯基乙醯胺
N -[ 4 -[( 11S , 14S , 17S )- 25 - 氯 - 14 -[ 4 -( 2 , 2 - 二氟乙胺基 ) 丁基 ]- 11 -( 3 - 羥丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯基 ] 磺醯基乙醯胺
標題化合物以類似於實例1.04之方式藉由3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)(2,2-二氟乙基)胺基)丁基)-20-氯-7-(3-羥丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13, 14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.12)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。淺黃色凍乾粉末，MS：967.6 [M+H]+
。
實例
18
N -[ 4 -[( 11S , 14S , 17S )- 25 - 氯 - 11 -( 3 - 羥丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 14 -[ 4 -( 甲胺基 ) 丁基 ]- 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯基 ] 磺醯基乙醯胺
N -[ 4 -[( 11S , 14S , 17S )- 25 - 氯 - 11 -( 3 - 羥丙基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 14 -[ 4 -( 甲胺基 ) 丁基 ]- 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 22 - 基 ] 苯基 ] 磺醯基乙醯胺
標題化合物以類似於實例1.04之方式藉由3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.13)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。白色凍乾粉末，MS：917.3 [M+H]+
。
實例
19
( 11S , 14S , 17S )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 14 -[ 4 -( 2 , 2 - 二氟乙胺基 ) 丁基 ]- 22 -( 2 - 羥基嘧啶 - 5 - 基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 14 -[ 4 -( 2 , 2 - 二氟乙胺基 ) 丁基 ]- 22 -( 2 - 羥基嘧啶 - 5 - 基 )- 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
標題化合物以類似於實例1.05之方式藉由3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)(2,2-二氟乙基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.14)置換3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯來生成。灰白色凍乾粉末，MS：863.6 [M+H]+
。
實例
20
3 -[ 3 -[( 11S , 14S , 17S )- 22 -[ 4 -( 乙醯基胺磺醯基 ) 苯基 ]- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 11 - 基 ] 丙胺基 ] 丙酸
3 -[ 3 -[( 11S , 14S , 17S )- 22 -[ 4 -( 乙醯基胺磺醯基 ) 苯基 ]- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 11 - 基 ] 丙胺基 ] 丙酸
步驟 1 ： 3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 -( 4 -( N - 乙醯基胺磺醯基 ) 苯基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 )( 3 - 甲氧基 - 3 - 側氧基丙基 ) 胺基 ) 丙基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於實例1步驟1之方式自3-(((7S,10S,13S)-17-溴-7-(3-((第三丁氧基羰基)(3-甲氧基-3-側氧基丙基)胺基)丙基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.15)及(4-(N-乙醯基胺磺醯基)苯基)酸[CAS-RN 913835-52-6]生成。
標題化合物以類似於實例1步驟1之方式自3-(((7S,10S,13S)-17-溴-7-(3-((第三丁氧基羰基)(3-甲氧基-3-側氧基丙基)胺基)丙基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.15)及(4-(N-乙醯基胺磺醯基)苯基)酸[CAS-RN 913835-52-6]生成。
步驟 2 ： 3 -(( 3 -(( 7S , 10S , 13S )- 17 -( 4 -( N - 乙醯基胺磺醯基 ) 苯基 )- 13 -(( 1 -( 第三丁氧基羰基 )- 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 7 - 基 ) 丙基 )( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸
向3-(((7S,10S,13S)-17-(4-(N-乙醯基胺磺醯基)苯基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)(3-甲氧基-3-側氧基丙基)胺基)丙基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(120 mg，93.1 μmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰水溶液(1 mL，2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用1 M鹽酸HCl水溶液中和至pH 7。混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物如實例1中所描述藉由製備型HPLC純化以生成呈白色凍乾粉末之標題化合物化合物(60 mg，51%)。
向3-(((7S,10S,13S)-17-(4-(N-乙醯基胺磺醯基)苯基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)(3-甲氧基-3-側氧基丙基)胺基)丙基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(120 mg，93.1 μmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鋰水溶液(1 mL，2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用1 M鹽酸HCl水溶液中和至pH 7。混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物如實例1中所描述藉由製備型HPLC純化以生成呈白色凍乾粉末之標題化合物化合物(60 mg，51%)。
步驟 3 ： 3 -(( 3 -(( 7S , 10S , 13S )- 13 -(( 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 甲基 )- 17 -( 4 -( N - 乙醯基胺磺醯基 ) 苯基 )- 10 -( 4 - 胺丁基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 ] 硫雜 [ 5 , 8 , 11 , 14 ] 四氮雜環十七炔 - 7 - 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 丙酸
標題化合物以類似於實例1步驟2之方式自3-((3-((7S,10S,13S)-17-(4-(N-乙醯基胺磺醯基)苯基)-13-((1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-7-基)丙基)(第三丁氧基羰基)胺基)丙酸生成。白色凍乾粉末，MS：974.4 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於實例1步驟2之方式自3-((3-((7S,10S,13S)-17-(4-(N-乙醯基胺磺醯基)苯基)-13-((1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-7-基)丙基)(第三丁氧基羰基)胺基)丙酸生成。白色凍乾粉末，MS：974.4 [M+H]+ 。
實例
21
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 23 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 )- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 23 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 )- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
標題化合物以類似於實例1步驟2之方式自3-(((7S,10S,13S)-18-(2H-四唑-5-基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.16)生成。白色凍乾粉末，MS：773.4 [M+H]+
。
實例
22
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 23 -( 1H - 三唑 - 5 - 基 )- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
( 11S , 14S , 17S )- 14 -( 4 - 胺丁基 )- 11 -( 3 - 胺丙基 )- 25 - 氯 - 17 -( 1H - 吲哚 - 3 - 基甲基 )- 16 - 甲基 - 23 -( 1H - 三唑 - 5 - 基 )- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 12 , 15 , 18 - 三酮
標題化合物以類似於實例1步驟2之方式自3-(((7S,10S,13S)-18-(2H-三唑-4-基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-對][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間產物1.17)生成。白色凍乾粉末，MS：772.2 [M+H]+
。
中間產物
胜肽巨環合成之通用程序
胜肽巨環合成之通用程序
1. 固相胜肽合成
三肽序列經由當前最新技術固相合成方案(Fmoc-化學)參考例如：Kates及Albericio,編, 「Solid Phase Synthesis: A practical guide」, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000來人工合成。
三肽序列經由當前最新技術固相合成方案(Fmoc-化學)參考例如：Kates及Albericio,編, 「Solid Phase Synthesis: A practical guide」, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000來人工合成。
使用2-氯-氯化三苯甲基樹脂(1.6 毫當量/g, 100至200目)作為固體支撐物。在室溫下此樹脂負載有於無水二氯甲烷中之1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸(CAS-RN 197632-75；0.6當量)及二異丙基乙胺(8當量)整夜。在用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷充分洗滌之後，在室溫下用50%哌啶於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(1:1)中之混合物持續30分鐘使9-茀基甲氧基羰基保護基斷裂。在用N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及甲醇洗滌之後將樹脂在真空下在室溫下整夜乾燥。樹脂負載量經由重量增量測定。
在室溫下第二胺基酸與4當量作為偶合劑之碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、6當量於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(1:1)中之N,N-二異丙基乙胺偶合整夜。樹脂用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷充分洗滌且藉由測試-斷裂控制偶合率。
來自二肽之9-茀基甲氧基羰基基團用哌啶/二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(2:1 :1)之混合物斷裂持續最多5分鐘，隨後用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌。再次藉由測試-斷裂控制裂解率。
第三胺基酸使用4當量O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-六氟磷酸鹽作為偶合劑及6當量二異丙基乙胺偶合。完全偶合在室溫下持續2至4小時完成，且再次藉由測試-斷裂控制偶合率。
在室溫下來自三肽之9-茀基甲氧基羰基基團用20%哌啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物斷裂持續2次15至20分鐘，隨後用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌(測試-斷裂)。
2 . 還原胺化 ：
具有三肽之樹脂用二氯甲烷洗滌，將對應繫鏈溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮/原甲酸三甲酯/乙酸(49.7/49.7/0.6)中且向該樹脂添加溶液。在室溫下搖晃混合物30分鐘至多3小時，隨後添加10當量氰基硼氫化鈉且在室溫下搖晃反應混合物整夜。最終，用N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(1:1)及N,N-二甲基甲醯胺洗滌樹脂。
具有三肽之樹脂用二氯甲烷洗滌，將對應繫鏈溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮/原甲酸三甲酯/乙酸(49.7/49.7/0.6)中且向該樹脂添加溶液。在室溫下搖晃混合物30分鐘至多3小時，隨後添加10當量氰基硼氫化鈉且在室溫下搖晃反應混合物整夜。最終，用N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(1:1)及N,N-二甲基甲醯胺洗滌樹脂。
在室溫下繫鏈上之9-茀基甲氧基羰基基團用20%哌啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物斷裂持續2次15至20分鐘，隨後用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌(測試-斷裂)。
3 . 斷裂 ：
將20%六氟異丙醇於二氯甲烷中之斷裂混合液添加至樹脂且在室溫下攪拌混合物2小時。過濾出樹脂且將溶液蒸發至乾。將殘餘物溶解於水/乙腈中並凍乾。
將20%六氟異丙醇於二氯甲烷中之斷裂混合液添加至樹脂且在室溫下攪拌混合物2小時。過濾出樹脂且將溶液蒸發至乾。將殘餘物溶解於水/乙腈中並凍乾。
4 . 環化：
所獲得之粗直鏈化合物藉由將粉末溶解於N,N-二甲基甲醯胺中來環化。添加1.2當量O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-六氟磷酸鹽及5當量二異丙基乙胺且在室溫下攪拌反應混合物。藉由HPLC監測反應進程。完成後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。殘餘物用矽膠使用庚烷-乙酸乙酯梯度作為溶離劑層析得到粗產物。
所獲得之粗直鏈化合物藉由將粉末溶解於N,N-二甲基甲醯胺中來環化。添加1.2當量O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-六氟磷酸鹽及5當量二異丙基乙胺且在室溫下攪拌反應混合物。藉由HPLC監測反應進程。完成後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。殘餘物用矽膠使用庚烷-乙酸乙酯梯度作為溶離劑層析得到粗產物。
5 . 純化 ：
藉由反相高效液相層析(RP-HPLC)使用Phenomenex Gemini-NX 5u 110A管柱(100×30 mm)作為固定相及自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶離劑來純化粗產物。收集溶離份且藉由LC/MS分析。合併純產物樣品且凍乾。經由質譜獲得產物鑑別。
藉由反相高效液相層析(RP-HPLC)使用Phenomenex Gemini-NX 5u 110A管柱(100×30 mm)作為固定相及自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶離劑來純化粗產物。收集溶離份且藉由LC/MS分析。合併純產物樣品且凍乾。經由質譜獲得產物鑑別。
中間產物
1
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 4 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )- 11 -( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 4 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )- 11 -( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用N6
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸[CAS-RN 71989-26-9]作為第二胺基酸、N5
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間產物2)作為繫鏈來生成。白色固體，MS：1051.7 [M+H]+
。
中間產物
1
.
01
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡嗪并 [ 2 , 3 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡嗪并 [ 2 , 3 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於中間產物1之方式藉由N-[[6-溴-3-氯-2-(3-甲醯基吡嗪-2-基)氫硫基-苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間產物3)置換N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。灰白色固體，MS：1084.6 [M+H]+
。
中間產物
1
.
02
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 11 , 14 - 雙 ( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氟 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 11 , 14 - 雙 ( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氟 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於中間產物1之方式藉由6-溴-3-氟-2-((3-甲醯基吡啶-2-基)硫基)苯甲基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(中間產物2.01)置換N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。白色固體，MS：1067.7 [M+H]+
。
中間產物
1
.
03
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 11 , 14 - 雙 ( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氯 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 11 , 14 - 雙 ( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氯 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用N5
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第二胺基酸、N5
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為繫鏈來生成。白色固體，MS：1069.8 [M+H]+
。
中間產物
1.04
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 11 , 14 - 雙 ( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氟 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 11 , 14 - 雙 ( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氟 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於中間產物1.03之方式藉由6-溴-3-氟-2-((3-甲醯基吡啶-2-基)硫基)苯甲基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(中間產物2.01)置換N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。白色固體，MS：1053.7 [M+H]+
。
中間產物
1.05
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 4 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )- 25 - 氯 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 11 -{ 2 -[( 三苯甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 }- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 4 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )- 25 - 氯 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 11 -{ 2 -[( 三苯甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 }- 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 25 ), 3 ( 8 ), 4 , 6 , 21 , 23 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用N6
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸(CAS-RN 71989-26-9)作為第二胺基酸、N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-麩醯胺酸[CAS-RN 318996-13-3]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5] 作為繫鏈來生成。白色固體，MS：1239.9 [M+H]+
。
中間產物
1.06
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 12 , 20 - 二甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 12 , 20 - 二甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於中間產物1之方式藉由N-[[6-溴-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]-3-甲基-苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間產物2.02)置換N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。白色固體，MS：1063.6 [M+H]+
。
中間產物
1.07
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 4 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )- 11 -( 2 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 乙基 )- 25 - 氯 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 4 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )- 11 -( 2 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 乙基 )- 25 - 氯 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用N6
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸[CAS-RN 71989-26-9]作為第二胺基酸、(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基]-丁酸[CAS-RN 125238-99-5]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為繫鏈來生成。白色固體，MS：1069.8 [M+H]+
。
中間產物
1.08
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 11 -( 2 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 乙基 )- 14 -( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氯 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 11 -( 2 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 乙基 )- 14 -( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氯 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用N5
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第二胺基酸、(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基]-丁酸[CAS-RN 125238-99-5]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5] 作為繫鏈來生成。白色固體，MS：1055.8 [M+H]+
。
中間產物
1.09
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氯 - 11 , 16 - 二甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 氯 - 11 , 16 - 二甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用N5
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第二胺基酸、(9-茀基甲氧基羰基)-L-丙胺酸[CAS 35661-39-3]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為繫鏈生成。白色固體，MS：926.6 [M+H]+
。
中間產物
1.10
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 4 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )- 11 -( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 甲氧基 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -{[( 11S , 14S , 17S )- 22 - 溴 - 14 -( 4 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )- 11 -( 3 -{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )- 25 - 甲氧基 - 16 - 甲基 - 12 , 15 , 18 - 三側氧基 - 2 - 硫雜 - 4 , 10 , 13 , 16 , 19 - 五氮雜三環 [ 19 . 4 . 0 . 03 , 8 ] 二十五烷 - 1 ( 21 ), 3 , 5 , 7 , 22 , 24 - 六烯 - 17 - 基 ] 甲基 }- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於中間產物1之方式藉由N-[[6-溴-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]-3-甲氧基-苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間產物2.03)置換N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。灰白色固體，MS：1079.8 [M+H]+
。
中間產物
1.11
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 7 -( 3 - 羥丙基 )- 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 7 -( 3 - 羥丙基 )- 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用N6
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸[CAS-RN 71989-26-9]作為第二胺基酸、5-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-正纈胺酸[CAS-RN 212388-38-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5] 作為繫鏈來生成。白色固體，MS：984.2 [M+H]+
。
中間產物
1.12
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 2 , 2 - 二氟乙基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 7 -( 3 - 羥丙基 )- 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 2 , 2 - 二氟乙基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 7 -( 3 - 羥丙基 )- 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用6-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)己酸(中間產物6)作為第二胺基酸、5-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-正纈胺酸[CAS-RN 212388-38-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為繫鏈生成。白色固體，MS：1047.9 [M+H]+
。
中間產物
1.13
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧 基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧 基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用N6
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N6
-甲基-L-離胺酸[CAS-RN 951695-85-5]作為第二胺基酸、5-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-正纈胺酸[CAS-RN 212388-38-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為繫鏈來生成。白色粉末，MS：1112.1 [M+H]+
。
中間產物
1.14
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 2 , 2 - 二氟乙基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ] [ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 )( 2 , 2 - 二氟乙基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ] [ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用6-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)己酸(中間產物6)作為第二胺基酸、N5
-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為繫鏈生成。白色粉末，MS：1148.7 [M+H]+
。
中間產物
1.15
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 )( 3 - 甲氧基 - 3 - 側氧基丙基 ) 胺基 ) 丙基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 17 - 溴 - 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 )( 3 - 甲氧基 - 3 - 側氧基丙基 ) 胺基 ) 丙基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物根據胜肽巨環合成之通用程序使用6-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)己酸(中間產物6)作為第二胺基酸、(S)-5-[第三丁氧基羰基-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)胺基]-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)戊酸(中間產物7)作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為繫鏈生成。白色粉末，MS：1169.4 [M+H]+
。
中間產物
1.16
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 18 -( 2H - 四唑 - 5 - 基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧 基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 18 -( 2H - 四唑 - 5 - 基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧 基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於中間產物1之方式藉由N-[[3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]-5-(2H-四唑-5-基)苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間產物4)置換N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。灰白色固體，MS：1073.7 [M+H]+
。
中間產物
1.17
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 18 -( 2H - 三唑 - 4 - 基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧 基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
3 -((( 7S , 10S , 13S )- 18 -( 2H - 三唑 - 4 - 基 )- 10 -( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )- 7 -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 20 - 氯 - 12 - 甲基 - 8 , 11 , 14 - 三側氧 基 - 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 - 十二氫苯并 [ b ] 吡啶并 [ 3 , 2 - 對 ][ 1 , 5 , 8 , 11 , 14 ] 硫雜四氮雜環十七炔 - 13 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於中間產物1之方式藉由N-[[3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]-5-(2H-四唑-5-基)苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯、N-[[3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(中間產物5)置換N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。灰白色固體，MS：1073.7 [M+H]+
。
中間產物
2
N -[[ 2 - 溴 - 6 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ] 苯基 ] 甲基 ]- 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
N -[[ 2 - 溴 - 6 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ] 苯基 ] 甲基 ]- 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
步驟 1 ： 2 -( 3 - 溴 - 2 - 甲醯基 - 苯基 ) 氫硫基吡啶 - 3 - 甲酸甲酯
向2-溴-6-氟苯甲醛(37.0 g，182 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(370 mL)中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(40.9 g，365 mmol)且在25℃下攪拌反應物質30分鐘。隨後，添加2-巰基菸鹼酸(CAS-RN38521-46-9；31.1 g，200 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻至室溫後添加碳酸鉀(75.5 g，547 mmol)隨後添加碘甲烷(77.6 g，547 mmol)，隨後在16小時之後使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經分離有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。層析(矽膠；己烷/二氯甲烷85:15)生成標題化合物(27.5 g，43%)。黃色固體，MS：351.9 [M+H]+ 。
向2-溴-6-氟苯甲醛(37.0 g，182 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(370 mL)中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(40.9 g，365 mmol)且在25℃下攪拌反應物質30分鐘。隨後，添加2-巰基菸鹼酸(CAS-RN38521-46-9；31.1 g，200 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻至室溫後添加碳酸鉀(75.5 g，547 mmol)隨後添加碘甲烷(77.6 g，547 mmol)，隨後在16小時之後使反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經分離有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。層析(矽膠；己烷/二氯甲烷85:15)生成標題化合物(27.5 g，43%)。黃色固體，MS：351.9 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 2 -[ 3 - 溴 - 2 -[( E )- 第三丁亞磺醯基 亞胺甲基 ] 苯基 ] 氫硫基吡啶 - 3 - 甲酸乙酯
向2-(3-溴-2-甲醯基-苯基)氫硫基吡啶-3-甲酸甲酯(27.0 g，76.7 mmol)於四氫呋喃(270 mL)中之經攪拌溶液中添加2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(CAS-RN 146374-27-8；9.29 g，76.7 mmol)、乙醇鈦(73.9 g，384 mmol)，且在70℃下加熱反應混合物4小時。在冷卻之後用鹽水處理反應混合物，隨後藉由過濾經由矽藻土移除不可溶材料。濾液用乙酸乙酯萃取，經分離有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，獲得呈黃色膠狀物之標題化合物(28.5 g，79%)。
向2-(3-溴-2-甲醯基-苯基)氫硫基吡啶-3-甲酸甲酯(27.0 g，76.7 mmol)於四氫呋喃(270 mL)中之經攪拌溶液中添加2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(CAS-RN 146374-27-8；9.29 g，76.7 mmol)、乙醇鈦(73.9 g，384 mmol)，且在70℃下加熱反應混合物4小時。在冷卻之後用鹽水處理反應混合物，隨後藉由過濾經由矽藻土移除不可溶材料。濾液用乙酸乙酯萃取，經分離有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，獲得呈黃色膠狀物之標題化合物(28.5 g，79%)。
步驟 3 ： N -[[ 2 - 溴 - 6 -[[ 3 -( 羥甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ] 苯基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
在-40℃下向2-[3-溴-2-[(E)-第三丁亞磺醯基亞胺甲基]苯基]氫硫基吡啶-3-甲酸乙酯(28.4 g，60.5 mmol)於四氫呋喃(284 mL)中之經攪拌溶液中添加鋁氫化鋰溶液(2.5 M於四氫呋喃中，48.4 mL，121 mmol)且在-40℃下攪拌反應混合物2小時，隨後藉由添加飽和硫酸鈉水溶液除去過量試劑。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成呈黃色半固體之標題化合物(22.6 g，87%)。
在-40℃下向2-[3-溴-2-[(E)-第三丁亞磺醯基亞胺甲基]苯基]氫硫基吡啶-3-甲酸乙酯(28.4 g，60.5 mmol)於四氫呋喃(284 mL)中之經攪拌溶液中添加鋁氫化鋰溶液(2.5 M於四氫呋喃中，48.4 mL，121 mmol)且在-40℃下攪拌反應混合物2小時，隨後藉由添加飽和硫酸鈉水溶液除去過量試劑。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成呈黃色半固體之標題化合物(22.6 g，87%)。
步驟 4 ： [ 2 -[ 2 -( 胺甲基 )- 3 - 溴 - 苯基 ] 氫硫基 - 3 - 吡啶基 ] 甲醇鹽酸鹽
在室溫下向N-[[2-溴-6-[[3-(羥甲基)-2-吡啶基]氫硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(58.0 g，135 mmol)於四氫呋喃(550 mL)及甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化氫溶液(4 M於1,4-二噁烷中，67.5 mL，270 mmol)，隨後在2小時之後濃縮反應混合物以生成呈灰白色固體之標題化合物(46.1 g，94%)。
在室溫下向N-[[2-溴-6-[[3-(羥甲基)-2-吡啶基]氫硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(58.0 g，135 mmol)於四氫呋喃(550 mL)及甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化氫溶液(4 M於1,4-二噁烷中，67.5 mL，270 mmol)，隨後在2小時之後濃縮反應混合物以生成呈灰白色固體之標題化合物(46.1 g，94%)。
步驟 5 ： N -[[ 2 - 溴 - 6 -[[ 3 -( 羥甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ] 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
在室溫下向[2-[2-(胺甲基)-3-溴-苯基]氫硫基-3-吡啶基]甲醇鹽酸鹽(46 g, 127 mmol)於5%碳酸氫鈉水溶液(150 mL)中之攪拌懸浮液添加於1,4-二噁烷(25 mL)中之(茀基甲氧基羰基)羥基丁二醯亞胺酯(CAS-RN 82911-69-1；51.5 g，153 mmol)，隨後在15小時之後使反應混合物分配於水與二氯甲烷/甲醇9:1之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；二氯甲烷/乙酸乙酯19 :1)生成呈灰白色固體之標題化合物(34.3 g，產率49%)。
在室溫下向[2-[2-(胺甲基)-3-溴-苯基]氫硫基-3-吡啶基]甲醇鹽酸鹽(46 g, 127 mmol)於5%碳酸氫鈉水溶液(150 mL)中之攪拌懸浮液添加於1,4-二噁烷(25 mL)中之(茀基甲氧基羰基)羥基丁二醯亞胺酯(CAS-RN 82911-69-1；51.5 g，153 mmol)，隨後在15小時之後使反應混合物分配於水與二氯甲烷/甲醇9:1之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；二氯甲烷/乙酸乙酯19 :1)生成呈灰白色固體之標題化合物(34.3 g，產率49%)。
步驟 6 ： N -[[ 2 - 溴 - 6 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ] 苯基 ]- 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
在0℃下向N-[[2-溴-6-[[3-(羥甲基)-2-吡啶基]氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(16.0 g，29.2 mmol)於二氯甲烷(160 mL)中之溶液中添加1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(CAS-RN 87413-09-0；18.6 g，43.8 mmol)，隨後使反應混合物達至室溫歷經1小時。使反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。層析(矽膠；二氯甲烷/乙酸乙酯19 :1)生成標題化合物(11.9 g，產率68%)。灰白色固體，MS：545.2 [M+H]+ 。
在0℃下向N-[[2-溴-6-[[3-(羥甲基)-2-吡啶基]氫硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(16.0 g，29.2 mmol)於二氯甲烷(160 mL)中之溶液中添加1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(CAS-RN 87413-09-0；18.6 g，43.8 mmol)，隨後使反應混合物達至室溫歷經1小時。使反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。層析(矽膠；二氯甲烷/乙酸乙酯19 :1)生成標題化合物(11.9 g，產率68%)。灰白色固體，MS：545.2 [M+H]+ 。
以下中間產物以類似於中間產物2之方式藉由適當之醛置換2-溴-6-氟苯甲醛生成
中間產物
3
N -[[ 6 - 溴 - 3 - 氯 - 2 -( 3 - 甲醯基吡嗪 - 2 - 基 ) 氫硫基 - 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
N -[[ 6 - 溴 - 3 - 氯 - 2 -( 3 - 甲醯基吡嗪 - 2 - 基 ) 氫硫基 - 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
標題化合物以類似於中間產物2之方式藉由6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛置換步驟1中之2-溴-6-氟苯甲醛及藉由3,4-二氫-3-硫酮基-2-吡嗪甲酸[CAS-RN 36931-81-4]置換步驟1中之2-巰基菸鹼酸來生成。白色固體，MS：580.0 [M+H]+
。
中間產物
4
N -[[ 3 - 氯 - 2 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ]- 5 -( 2H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
N -[[ 3 - 氯 - 2 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ]- 5 -( 2H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
步驟 1 ： N -[[ 2 -[[ 3 -[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ]- 3 - 氯 - 5 - 氰基 - 苯基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
向N-[[5-溴-2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(CAS-RN 2097290-65-6；5.0 g，8.65 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之經攪拌溶液中添加氰化鋅(II) (1.02 g，8.65 mmol)且用氬氣鼓泡5分鐘。隨後添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(CAS-RN 161265-03-8；200 mg，0.35 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(CAS-RN 51364-51-3；317 mg，0.35 mmol，0.040當量)在130℃下加熱反應混合物持續2小時。冷卻後使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。經分離有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；己烷-乙酸乙酯梯度)生成標題化合物(3.6 g，78%)。淺棕色膠狀物，MS：524.2 [M+H]+ 。
向N-[[5-溴-2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(CAS-RN 2097290-65-6；5.0 g，8.65 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之經攪拌溶液中添加氰化鋅(II) (1.02 g，8.65 mmol)且用氬氣鼓泡5分鐘。隨後添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(CAS-RN 161265-03-8；200 mg，0.35 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(CAS-RN 51364-51-3；317 mg，0.35 mmol，0.040當量)在130℃下加熱反應混合物持續2小時。冷卻後使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。經分離有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；己烷-乙酸乙酯梯度)生成標題化合物(3.6 g，78%)。淺棕色膠狀物，MS：524.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： N -[[ 2 -[[ 3 -[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ]- 3 - 氯 - 5 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
向N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-氰基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(3.6 g，6.87 mmol)於2-丙醇(15 mL)及水(45 mL)中之經攪拌溶液中添加溴化鋅(II) (1.55 g，6.87 mmol)及疊氮化鈉(670 mg，10.3 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱12小時，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成標題化合物(3.6 g)。淺棕色固體，MS：567.2 [M+H]+ 。
向N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-氰基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(3.6 g，6.87 mmol)於2-丙醇(15 mL)及水(45 mL)中之經攪拌溶液中添加溴化鋅(II) (1.55 g，6.87 mmol)及疊氮化鈉(670 mg，10.3 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱12小時，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成標題化合物(3.6 g)。淺棕色固體，MS：567.2 [M+H]+ 。
步驟 3 ： [ 2 -[ 2 -( 胺甲基 )- 6 - 氯 - 4 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ] 氫硫基 - 3 - 吡啶基 ] 甲醇鹽酸鹽
標題化合物以類似於中間產物2步驟4之方式自N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺生成。灰白色固體，MS：349.1 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於中間產物2步驟4之方式自N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺生成。灰白色固體，MS：349.1 [M+H]+ 。
步驟 4 ： N -[[ 3 - 氯 - 2 -[[ 3 -( 羥甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ]- 5 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
標題化合物以類似於中間產物2步驟5之方式自[2-[2-(胺甲基)-6-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]氫硫基-3-吡啶基]甲醇生成。淺棕色固體，MS：571.1 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於中間產物2步驟5之方式自[2-[2-(胺甲基)-6-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]氫硫基-3-吡啶基]甲醇生成。淺棕色固體，MS：571.1 [M+H]+ 。
步驟 5 ： N -[[ 3 - 氯 - 2 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ]- 5 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
標題化合物以類似於中間產物2步驟6之方式自N-[[3-氯-2-[[3-(羥甲基)-2-吡啶基]氫硫基]-5-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。淺棕色固體，MS：569.2 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於中間產物2步驟6之方式自N-[[3-氯-2-[[3-(羥甲基)-2-吡啶基]氫硫基]-5-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。淺棕色固體，MS：569.2 [M+H]+ 。
中間產物
5
N -[[ 3 - 氯 - 2 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ]- 5 -( 2H - 三唑 - 4 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
N -[[ 3 - 氯 - 2 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ]- 5 -( 2H - 三唑 - 4 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
步驟 1 ： N -[[ 2 -[[ 3 -[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ]- 3 - 氯 - 5 -( 2 - 三甲基矽烷基乙炔基 ) 苯基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
向N-[[5-溴-2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(CAS-RN 2097290-65-6；10.0 g，17.3 mmol)及三甲基矽烷基乙炔(3.33 g，34.6 mmol)於三乙胺(100 mL)中之經攪拌及脫氣懸浮液中添加碘化銅(I) (66 mg，0.35 mmol)、乙酸鈀(II) (39 mg，0.17 mmol)、三苯膦(91 mg，0.35 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱6小時，隨後蒸發且藉由層析(矽膠；己烷-乙酸乙酯梯度)純化殘餘物以生成標題化合物(8.0 g，76%)。淺棕色膠狀物，MS：595.0 [M+H]+ 。
向N-[[5-溴-2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(CAS-RN 2097290-65-6；10.0 g，17.3 mmol)及三甲基矽烷基乙炔(3.33 g，34.6 mmol)於三乙胺(100 mL)中之經攪拌及脫氣懸浮液中添加碘化銅(I) (66 mg，0.35 mmol)、乙酸鈀(II) (39 mg，0.17 mmol)、三苯膦(91 mg，0.35 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱6小時，隨後蒸發且藉由層析(矽膠；己烷-乙酸乙酯梯度)純化殘餘物以生成標題化合物(8.0 g，76%)。淺棕色膠狀物，MS：595.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： N -[[ 2 -[[ 3 -[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ]- 3 - 氯 - 5 - 乙炔基 - 苯基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
向N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(8.0 g，13.4 mmol)於甲醇(40 mL)及二氯甲烷(40 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.79 g，20.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後分配於水與二氯甲烷之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成標題化合物(6.5 g)。灰色固體，MS：523.1 [M+H]+ 。
向N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(8.0 g，13.4 mmol)於甲醇(40 mL)及二氯甲烷(40 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.79 g，20.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後分配於水與二氯甲烷之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成標題化合物(6.5 g)。灰色固體，MS：523.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： N -[[ 2 -[[ 3 -[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ]- 3 - 氯 - 5 -( 2H - 三唑 - 4 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ]- 2 - 甲基 - 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
向N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-乙炔基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(6.5 g，12.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之經攪拌溶液中添加疊氮化鈉(8.08 g，124 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱8小時，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；己烷-乙酸乙酯梯度)生成標題化合物(1.95 g，28%)。淺黃色固體，MS：566.1 [M+H]+ 。
向N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-乙炔基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(6.5 g，12.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之經攪拌溶液中添加疊氮化鈉(8.08 g，124 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱8小時，隨後分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；己烷-乙酸乙酯梯度)生成標題化合物(1.95 g，28%)。淺黃色固體，MS：566.1 [M+H]+ 。
步驟 4 ： [ 2 -[ 2 -( 胺甲基 )- 6 - 氯 - 4 -( 2H - 三唑 - 4 - 基 ) 苯基 ] 氫硫基 - 3 - 吡啶基 ] 甲醇鹽酸鹽
標題化合物以類似於中間產物2步驟4之方式自N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺生成。灰白色固體，MS：348.1 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於中間產物2步驟4之方式自N-[[2-[[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]氫硫基]-3-氯-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺生成。灰白色固體，MS：348.1 [M+H]+ 。
步驟 5 ： N -[[ 3 - 氯 - 2 -[[ 3 -( 羥甲基 )- 2 - 吡啶基 ] 氫硫基 ]- 5 -( 2H - 三唑 - 4 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
標題化合物以類似於中間產物2步驟5之方式自[2-[2-(胺甲基)-6-氯-4-(2H-三唑-4-基)苯基]氫硫基-3-吡啶基]甲醇鹽酸鹽生成。灰白色固體，MS：570.3 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於中間產物2步驟5之方式自[2-[2-(胺甲基)-6-氯-4-(2H-三唑-4-基)苯基]氫硫基-3-吡啶基]甲醇鹽酸鹽生成。灰白色固體，MS：570.3 [M+H]+ 。
步驟 6 ： N -[[ 3 - 氯 - 2 -[( 3 - 甲醯基 - 2 - 吡啶基 ) 氫硫基 ]- 5 -( 2H - 三唑 - 4 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H - 茀 - 9 - 基甲酯
標題化合物以類似於中間產物2步驟6之方式自N-[[3-氯-2-[[3-(羥甲基)-2-吡啶基]氫硫基]-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。灰白色固體，MS：568.0 [M+H]+ 。
標題化合物以類似於中間產物2步驟6之方式自N-[[3-氯-2-[[3-(羥甲基)-2-吡啶基]氫硫基]-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯生成。灰白色固體，MS：568.0 [M+H]+ 。
中間產物
6
6 -[ 第三丁氧基羰基 ( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ]- 2 -( 9H - 茀 - 9 - 基甲氧羰基胺基 ) 己酸
6 -[ 第三丁氧基羰基 ( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ]- 2 -( 9H - 茀 - 9 - 基甲氧羰基胺基 ) 己酸
步驟 1 ： 2 -(((( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 6 -(( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ) 己酸 ( S )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙酯
將N2 -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸鹽酸鹽(CAS-RN 139262-23-0；4.05 g，10 mmol，當量：1)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(23.2 g，100 mmol)及碳酸氫鈉(4.2 g, 50 mmol)於2-丙醇(100 mL)中之懸浮液在85℃下加熱20小時，隨後在真空中移除溶劑。將殘餘物用1 M鹽酸水溶液酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成呈無色油狀之標題化合物(5.0 g)，其直接用於下一步驟。
將N2 -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸鹽酸鹽(CAS-RN 139262-23-0；4.05 g，10 mmol，當量：1)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(23.2 g，100 mmol)及碳酸氫鈉(4.2 g, 50 mmol)於2-丙醇(100 mL)中之懸浮液在85℃下加熱20小時，隨後在真空中移除溶劑。將殘餘物用1 M鹽酸水溶液酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成呈無色油狀之標題化合物(5.0 g)，其直接用於下一步驟。
步驟 2 ： 2 -(((( 9H - 茀 - 9 - 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )- 6 -(( 第三丁氧基羰基 )( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ) 己酸 ( S )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙酯
將2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(5 g，5.63 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(3.69 g，16.9 mmol)、4-(二甲胺基)吡啶(68.8 mg，563 μmol)及二異丙基乙胺(3.64 g，28.2 mmol)合併於二氯甲烷(50 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時，隨後分配於1 M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。在真空下濃縮有機層且藉由層析(矽膠，80 g，己烷-乙酸乙酯梯度)純化殘餘物以生成呈無色油狀之標題化合物(3.0 g，76%)。
將2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(5 g，5.63 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(3.69 g，16.9 mmol)、4-(二甲胺基)吡啶(68.8 mg，563 μmol)及二異丙基乙胺(3.64 g，28.2 mmol)合併於二氯甲烷(50 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時，隨後分配於1 M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。在真空下濃縮有機層且藉由層析(矽膠，80 g，己烷-乙酸乙酯梯度)純化殘餘物以生成呈無色油狀之標題化合物(3.0 g，76%)。
步驟 3 ： 6 -[ 第三丁氧基羰基 ( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ]- 2 -( 9H - 茀 - 9 - 基甲氧羰基胺基 ) 己酸
向2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)己酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(3.0 g，4.74 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氯化鈣溶液(1 M於2-丙醇/水2:1 80 ml，80 mmol)，隨後添加氫氧化鈉(948 mg，23.7 mmol)於水(10 mL)中之溶液 。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後藉由添加1 M鹽酸水溶液酸化至pH 5且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以生成標題化合物(2.5 g，86%)。灰白色固體，MS：573.0 [M+Na]+ 。
向2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)己酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(3.0 g，4.74 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氯化鈣溶液(1 M於2-丙醇/水2:1 80 ml，80 mmol)，隨後添加氫氧化鈉(948 mg，23.7 mmol)於水(10 mL)中之溶液 。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後藉由添加1 M鹽酸水溶液酸化至pH 5且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發以生成標題化合物(2.5 g，86%)。灰白色固體，MS：573.0 [M+Na]+ 。
中間產物
7
( S )- 5 -[ 第三丁氧基羰基 -( 3 - 甲氧基 - 3 - 側氧基 - 丙基 ) 胺基 ]- 2 -( 9H - 茀 - 9 - 基甲氧羰基胺基 ) 戊酸
( S )- 5 -[ 第三丁氧基羰基 -( 3 - 甲氧基 - 3 - 側氧基 - 丙基 ) 胺基 ]- 2 -( 9H - 茀 - 9 - 基甲氧羰基胺基 ) 戊酸
向2,2,2-三氟乙酸(6 mL)與水(6 mL)之混合物中添加3,3-二甲氧基丙酸甲酯(3.14 g，21.2 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌整夜，隨後分配於二氯甲烷與水之間。有機層經硫酸鈉乾燥且過濾。 在室溫下向濾液添加N2
-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸鹽酸鹽(CAS-RN 201046；1.17 g，3.00 mmol)及二異丙基乙胺(582 mg，4.50 mmol)、甲醇(50 mL)及分子篩(4 Å)，隨後在10分鐘之後添加氰基硼氫化鈉(377 mg，6.00 mmol)且將反應混合物在35℃下攪拌3小時，隨後冷卻至室溫並用水(30 mL)、碳酸鈉(954 mg，9.00 mmol及二碳酸二-第三丁酯(1.31 g，6.00 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌整夜，隨後用二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由層析(己烷-乙酸乙酯/甲醇(9:1)梯度)純化以生成標題化合物(811 mg，50%)。白色固體，MS：563.2 [M+Na]+
。
實例 23
抗微生物易感性測試 ：
50 % 生長抑制濃度 ( IC50 ) 測定
化合物之活體外抗微生物活性替代性地根據以下程序測定：
抗微生物易感性測試 ：
50 % 生長抑制濃度 ( IC50 ) 測定
化合物之活體外抗微生物活性替代性地根據以下程序測定：
分析使用10點Iso-Sensitest肉汁培養基量測化合物對抗鮑氏不動桿菌ATCC 17978之定量活體外活性。
將於DMSO中之儲備化合物依序兩倍稀釋(例如最終濃度在10至0.02 μM範圍內)於384孔微量滴定培養板中且在Iso-Sensitest培養基中用49 μl細菌懸浮液接種以具有在50 μl/孔之最終體積/孔中約5×10( 5 )
CFU/ml之最終細胞濃度。在35±2℃下培育微量滴定培養板。
在16小時時程內，每20分鐘藉由λ=600 nm處之光密度之量測值測定細菌細胞生長。
在細菌細胞之對數生長期間藉由測定50%生長抑制濃度(IC50
)及90%生長抑制濃度(IC90)來計算生長抑制。
表1提供對抗鮑氏不動桿菌菌株ATCC17978所獲得之以微莫耳每公升計的本發明之化合物之50%生長抑制濃度(IC50)。
本發明之特定化合物展現≤ 10 μmol/l之IC50 (ATCC17978)。
本發明之更特定化合物展現≤ 1 μmol/l之IC50 (ATCC17978)。
本發明之最特定化合物展現≤ 0.5 μmol/l之IC50 (ATCC17978)。
表1.對抗鮑氏不動桿菌菌株ATCC17978所獲得之以微莫耳每公升計的本發明之化合物之50%生長抑制濃度(IC50)。
Claims (39)
- 一種式(I)化合物， 其中： X為C-L2 -R11 或N； R1 、R2 、R4 、R6 及R9 各自單獨地選自氫及C1 - 7 烷基； R3 及R5 各自獨立地選自C1 - 7 烷基、羥基-C1 - 7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ； R7 、R8 、R10 及R11 各自單獨地選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基、C1 - 7 烷氧基及羧酸生物電子等排體(bioisostere)，其中R7 、R8 、R10 及R11 中之至少一個為羧酸生物電子等排體； R20 、R21 、R22 及R23 各自單獨地選自氫、C1 - 7 烷基、C1 - 7 鹵烷基及羧基-C1 - 7 烷基； L1 及L2 各自單獨地選自共價鍵、基團及基團，其中： A選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基； p為0、1、2、3或4； 波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分或L2 連接至「C-L2 -R11 」中之「C」的連接點；及 *指示L1 連接至R10 或L2 連接至R11 之連接點；及 m及n各自獨立地為選自1、2、3及4之整數； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中X為C-L2 -R11 或N，其中： L2 為共價鍵；及 R11 為氫。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中X為C-L1 -R11 ，其中： L2 為共價鍵；及 R11 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R1 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R2 為C1 - 7 烷基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R2 為甲基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中： R20 係選自氫、C1 - 7 烷基及C1 - 7 鹵烷基； R21 為氫；及 m為3或4。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中： R20 及R21 均為氫；及 m為3或4。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R4 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R5 係選自C1 - 7 烷基、羥基-C1 - 7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ，其中： R20 為氫或羧基-C1 - 7 烷基； 各R21 、R22 及R23 為氫； m為2或3；及 n為2。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R5 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中： R20 及R21 均為氫；及 m為2或3。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R6 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R7 係選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基及C1 - 7 烷氧基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R7 係選自氫、氯、氟、甲基及甲氧基。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R8 係選自氫及羧酸生物電子等排體。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R8 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R9 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R10 為氫或羧酸生物電子等排體。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R10 為羧酸生物電子等排體。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R10 為選自1H-四唑-5-基及HO-S(O)2 -之羧酸生物電子等排體。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中L1 為共價鍵或基團，其中： A為芳基或雜環烷基； p為0或1； 波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及 *指示L1 連接至R10 之連接點。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中L1 為基團，其中： A為芳基； p為0； 波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及 *指示L1 連接至R10 之連接點。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中L1 為基團，其中波浪線指示連接點。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中： X為C-L2 -R11 或N； R1 為氫； R2 為C1-7 烷基； R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中： R20 係選自氫、C1 - 7 烷基及C1 - 7 鹵烷基； R21 為氫；及 m為3或4； R4 為氫； R5 係選自C1 - 7 烷基、羥基-C1 - 7 烷基、-(CH2 )m -NR20 R21 及-(CH2 )n -C(O)-NR22 R23 ，其中： R20 為氫或羧基-C1 - 7 烷基； 各R21 、R22 及R23 為氫； m為2或3；及 n為2； R6 為氫； R7 係選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基及C1 - 7 烷氧基； R8 係選自氫及羧酸生物電子等排體； R9 為氫； R10 為氫或羧酸生物電子等排體； R11 為氫； L1 為共價鍵或基團，其中： A為芳基或雜環烷基； p為0或1； 波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及 *指示L1 連接至R10 之連接點；及 L2 為共價鍵； 其限制條件為R8 及R10 中至少一個為羧酸生物電子等排體； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中： X為C-L2 -R11 ； R1 為氫； R2 為C1-7 烷基； R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中： R20 及R21 均為氫；及 m為3或4； R4 為氫； R5 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中： R20 及R21 均為氫；及 m為2或3； R6 為氫； R7 係選自氫、鹵素、C1 - 7 烷基及C1 - 7 烷氧基； R8 為氫； R9 為氫； R10 為羧酸生物電子等排體； R11 為氫； L1 為基團，其中： A為芳基； p為0； 波浪線指示L1 連接至式(I)之其餘部分之連接點；及 *指示L1 連接至R10 之連接點；及 L2 為共價鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中： X為C-L2 -R11 ； R1 為氫； R2 為甲基； R3 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中： R20 及R21 均為氫；及 m為3或4； R4 為氫； R5 為-(CH2 )m -NR20 R21 ，其中： R20 及R21 均為氫；及 m為2或3； R6 為氫； R7 係選自氫、氯、氟、甲基及甲氧基； R8 為氫； R9 為氫； R10 為選自1H-四唑-5-基及HO-S(O)2 -之羧酸生物電子等排體； R11 為氫； L1 為基團，其中波浪線指示連接點；及 L2 為共價鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3、24及25中任一項之式(I)化合物，其中各羧酸生物電子等排體獨立地選自3H-苯并三唑-5-基、甲磺醯基胺甲醯基、乙醯基胺磺醯基、1H-四唑-5-基、2-側氧基-1H-嘧啶-5-基、5-側氧基-4H-1,2,4-噻二唑-3-基、5-側氧基-4H-1,2,4-噁二唑-3-基、HO-S(O)2 -、-P(O)(OH)2 及2-羥基嘧啶-5-基。
- 如請求項1至3、24及25中任一項之式(I)化合物，其中各羧酸生物電子等排體獨立地選自1H-四唑-5-基或HO-S(O)2 -。
- 如請求項1至3及24至26中任一項之式(I)化合物，其選自： 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-22-(3H-苯并三唑-5-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮； N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[2-側氧基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-4-吡啶基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-側氧基-4H-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-側氧基-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-甲磺醯基-苯甲醯胺； 4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸； (11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮； (11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-側氧基-1H-嘧啶-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮； 4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； (11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； [4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]膦酸； [4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸； [4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(2-胺乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； 4-[(11S,14S,17S)-11-(2-胺乙基)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-25-氯-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-25-氯-11-(3-羥丙基)-22-(2-羥基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮； N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙胺基)丁基]-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺； N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-11-(3-羥丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-[4-(甲胺基)丁基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺醯基乙醯胺； (11S,14S,17S)-11-(3-胺丙基)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙胺基)丁基]-22-(2-羥基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮； 3-[3-[(11S,14S,17S)-22-[4-(乙醯基胺磺醯基)苯基]-14-(4-胺丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]丙胺基]丙酸； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-四唑-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；及 (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-三唑-5-基)-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3及24至26中任一項之式(I)化合物，其選自： (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮； (11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； 4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(2-胺乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； 4-[(11S,14S,17S)-11-(2-胺乙基)-14-(3-胺丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；及 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺丁基)-11-(3-胺丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五烷-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種用於製造如請求項1至30中任一項之化合物的方法，其包含以下步驟： a) 使式(III)化合物(其中X、L1 、R1 、R7 、R8 、R10 及PG如本文所定義)與式(IV)化合物(其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R9 及樹脂如本文所定義)還原胺化，得到式(II)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、PG及樹脂如本文所定義)； b) 自該式(II)化合物移除該保護基(PG)及該樹脂，得到式(IIA)化合物(其中X、L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 如本文所定義)；及 c) 在鹼存在下使用偶合劑環化該式(IIA)化合物 獲得該式(I)化合物。
- 如請求項1至3及24至26中任一項之化合物，其可藉由如請求項31之方法獲得。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至30及32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項1至3及24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療上活性物質。
- 如請求項1至3及24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作抗生素。
- 如請求項1至3及24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病。
- 如請求項33之醫藥組合物，其用作抗生素。
- 如請求項33之醫藥組合物，其用於治療或預防由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病。
- 一種如請求項1至30及32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項33之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療或預防由鮑氏不動桿菌所導致之感染及所引起的疾病之藥劑。
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| ES2338789T3 (es) | 2003-06-18 | 2010-05-12 | Tranzyme Pharma Inc. | Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| US7491695B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-02-17 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| EP1498422A1 (de) | 2003-07-17 | 2005-01-19 | Jerini AG | C5a-Rezeptor-Antagonisten |
| US7550431B2 (en) | 2003-07-31 | 2009-06-23 | Tranzyme Pharma Inc. | Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates |
| EP1648922B9 (en) | 2003-07-31 | 2013-04-03 | Tranzyme Pharma Inc. | Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery |
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| WO2005090388A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | The University Of Queensland | Alpha helical mimics, their uses and methods for their production |
| DE102004025731A1 (de) | 2004-05-26 | 2005-12-15 | Bayer Healthcare Ag | Antibakterielle Amid-Makrozyklen III |
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| DE102005014245A1 (de) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Antibakterielle Amid-Makrozyklen V |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| MX2009008540A (es) | 2007-02-08 | 2009-08-18 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores de virus de hepatitis c macrociclicos sustituidos con pirimidina. |
| CN101980718A (zh) | 2008-02-08 | 2011-02-23 | 爱勒让治疗公司 | 治疗性的拟肽大环化合物 |
| US8338565B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-25 | Ensemble Therapeutics Corporation | Macrocyclic compounds for inhibition of tumor necrosis factor alpha |
| JP2013508409A (ja) | 2009-10-23 | 2013-03-07 | トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ酵素の大環状阻害剤 |
| AU2010313282A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-05-24 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same |
| DK2603600T3 (da) | 2010-08-13 | 2019-03-04 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetiske makrocyklusser |
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| SG10201606775YA (en) | 2012-02-15 | 2016-10-28 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles |
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| JP7286317B2 (ja) | 2015-10-27 | 2023-06-05 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対するペプチド大環状分子 |
| EP3388444A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof |
| US11819532B2 (en) | 2018-04-23 | 2023-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii |
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