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CN111886019A - 抗鲍氏不动杆菌的肽大环 - Google Patents

抗鲍氏不动杆菌的肽大环 Download PDF

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CN111886019A
CN111886019A CN201980020658.XA CN201980020658A CN111886019A CN 111886019 A CN111886019 A CN 111886019A CN 201980020658 A CN201980020658 A CN 201980020658A CN 111886019 A CN111886019 A CN 111886019A
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ylmethyl
thia
indol
hydrogen
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Application number
CN201980020658.XA
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K·布莱谢尔
D·常
P·迪乔治
胡泰山
P·马泰
P·施密茨
T·斯托尔
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

本发明提供式(I)化合物
Figure DDA0002691579130000011
其中X、L1和R1至R10如本文所述，以及其药学可接受的盐。本发明还涉及式(I)化合物的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物用于治疗鲍氏不动杆菌所引起的疾病和感染的用途。

Description

抗鲍氏不动杆菌的肽大环
发明领域
本发明提供了对鲍氏不动杆菌具有活性的化合物、其制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物用于治疗鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的用途。
特别地，本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0002691579120000011
其中X、L1和R1至R10如本文所述，及其药学可接受的盐。
发明背景
鲍氏不动杆菌是一种革兰氏阴性、需氧、不发酵菌，在过去几十年被认为是一种新出现的病原体，其治疗选择非常有限。
鲍氏不动杆菌被美国疾病控制和预防中心认为是严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和肠杆菌的种(Enterobacterspecies)和大肠埃希氏菌(E.coli))，其目前引起大多数医院感染并有效地“逃避”抗微生物剂的活性。
鲍氏不动杆菌最经常在重症监护病房和外科病房中遇到，在那里，广泛的抗生素使用已经使得能够选择针对所有已知抗微生物剂的抗性，并且其引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染的感染。
鲍氏不动杆菌具有上调和获得抗性决定因素的异常能力，并且显示出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使得该生物体成为感染爆发的频繁原因和地方性的、健康护理相关的病原体。
由于对大多数(如果不是所有)可用的治疗选择的抗生素抗性增加，对多重抗药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、特别是由碳青霉烯抗药性鲍氏不动杆菌引起的感染，非常难以或甚至不可能治疗，具有高死亡率以及增加的发病率和在重症监护病房中的停留时间。
根据美国传染病学会(IDSA)的抗微生物剂可利用性任务组(AATF)，鲍氏不动杆菌已经被定义并且仍然是“未满足的医疗需要和目前抗微生物剂研究和开发管线之间不匹配的主要例子”。因此，非常期待并需要鉴定适于治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
WO2017/072062公开了对鲍氏不动杆菌具有活性的肽大环。然而，仍然存在对适于治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的进一步、尤其是更强效化合物的高度未满足的医疗需求。
发明概述
在第一方面，本发明提供式(I)化合物，
Figure BDA0002691579120000021
其中，:
X是C-L2-R11或N；
R1、R2、R4、R6和R9各自单独地选自氢和C1-7-烷基；
R3和R5各自独立地选自C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)m-NR20R21和-(CH2)n-C(O)-NR22R23；
R7、R8、R10和R11各自单独地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基和羧酸生物电子等排体(bioisostere)，其中R7、R8、R10和R11的至少之一为羧酸生物电子等排体；
R20、R21、R22和R23各自单独地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和羧基-C1-7-烷基；
L1和L2各自单独地选自共价键、基团
Figure BDA0002691579120000031
和基团
Figure BDA0002691579120000032
其中，
A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
p是0、1、2、3或4；
波浪线表示L1与式(I)的剩余部分或L2与“C-L2-R11”中的“C”的连接点；且
*表示L1与R10或L2与R11的连接点；且
m和n各自独立地是选自1、2、3和4的整数；
或其药学可接受的盐。
在另一方面，本发明提供制备本文所述式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
a)用其中R2、R3、R4、R5、R6、R9和树脂如本文所定义的式(IV)化合物还原性氨化其中X、L1、R1、R7、R8、R10和PG如本文所定义的式(III)化合物，得到式(II)化合物，其中X、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、PG和树脂如本文所定义；
Figure BDA0002691579120000033
b)从式(II)化合物除去保护基(PG)和树脂，得到式(IIA)化合物，其中X、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定义；
Figure BDA0002691579120000041
c)在碱存在下使用偶联剂环化式(IIA)化合物，
Figure BDA0002691579120000042
得到所述式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了通过本文所述的方法可获得的本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了用作治疗活性物质的本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了用作抗生素的本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物，其用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病。
在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病的方法，该方法包括向人或动物施用本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物在治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病中的用途。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病的药物中的用途。
发明概述
定义
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但合适的方法和材料描述如下。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合方式组合，除非其中至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不局限于任何前述实施方案的细节。本发明延及本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新特征或任何新组合，或者延及如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新步骤或任何新组合。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均全文引入作为参考。
除非另有说明，本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
使用OpenEye Lexichem 1.2.0版或Insight for Excel 2017 R2产生IUPAC化学名。
除非另有说明，在本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放化合价表示存在氢原子。
术语“部分”是指通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接从而形成分子的一部分的原子或化学键合的原子的基团。例如，式(I)的变量R1、R2和R3指通过共价键与式(I)的核心结构连接的部分。
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能取代数目的范围，即一个氢原子被取代基取代至所有氢原子被取代基取代。
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且该描述包括其中该事件或情况发生的情况和其中该事件或情况不发生的情况。
术语“取代基”表示取代母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代的”表示特定基团带有一个或多个取代基。当任意基团可以带有多个取代基并且提供了多种可能的取代基时，取代基是独立选择的并且不必是相同的。如果没有指出其他，指定的基团应理解为是未取代的，这意味着该指定基团不携带取代基。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能数目的取代，即一个氢原子被取代基取代至所有氢原子被取代基取代。
术语“发明的化合物”和“本发明化合物”是指如本文公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如药学可接受的盐)。
当本发明的化合物是固体时，本领域技术人员应理解这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同的固体形式存在，特别是不同的晶体形式，所有这些形式均在本发明和指定通式的范围内。
术语“药学可接受的盐”表示不是生物学上或其它方面不期望的盐。药学可接受的盐包括酸和碱加成盐。
术语“药学可接受的酸加成盐”表示与无机酸形成的那些药学可接受的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，和有机酸，选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝的盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S，用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。所考虑的连接到手性中心的取代基按照Sequence Rule of Cahn、Ingold and Prelog排列。(Cahn等，Angew Chem，Inter，Edition.1966，5,385；errata511)。前缀D和L或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋。
术语“生物电子等排体”是指与生物活性化合物的原子或原子团具有广泛相似的生物学性质的替代结构。因此，术语“羧酸生物电子等排体”是指与生物活性化合物的羧酸部分具有广泛相似的生物学性质的替代结构。羧酸生物电子等排体的非限制性实例是C.Ballatore等人,ChemMedChem 2013,8,385–395(DOI:10.1002/cmdc.201200585)和P.Lassalas等人,J.Med.Chem.2016,59,3183-3203(DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01963)所述的生物电子等排体。羧酸生物电子等排体的优选但非限制性实例为3H-苯并三唑-5-基、甲基磺酰基氨基甲酰基、乙酰基氨磺酰基、1H-四唑-5-基、2-氧代-1H-嘧啶-5-基、5-氧代-4H-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基、HO-S(O)2-、-P(O)(OH)2和2-羟基嘧啶-5-基。羧酸生物电子等排体的特别优选但非限制性的实例是1H-四唑-5-基和HO-S(O)2-。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用，并且表示氟、氯、溴或碘。卤素的具体实例是氟和氯。
术语“氰基”是指基团-CN(腈)。
术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特定的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，在更特定的实施方案中，具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的具体实例是甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，最具体的是甲基和乙基。
术语“烷氧基”表示式-O-R'的基团，其中R'是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。烷氧基的具体实例是甲氧基(-OCH3)。
术语“卤代烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括单氟、二氟或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的所有氢原子被相同或不同的卤素原子取代。卤代烷基的具体实例是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子代替。卤代烷氧基的实例包括单氟、二氟或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基的所有氢原子被相同或不同的卤原子代替的烷氧基。
术语“羟基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基取代。羟烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟丁基或2-(羟甲基)-3-羟丙基。
术语“双环体系”表示通过共同的单键或双键(稠合的双环体系)、通过三个或更多个共同原子的序列(桥接的双环体系)或通过共同的单原子(螺双环体系)彼此稠合的两个环。双环系统可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。双环系统可以包含选自N、O和S的杂原子。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特定实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环是指由两个具有一个或多个共同碳原子的饱和碳环组成。具体的环烷基是单环的。单环环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。特别的环烷基是环丙基。
术语“杂环烷基”表示3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或双环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。在具体的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的单价饱和单环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。二环饱和杂环烷基的实例为8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、氧代吡啶基(特别是2-氧代-1H-吡啶-4-基)。杂环烷基的具体实例是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基和二氢吡喃基。饱和杂环烷基的具体实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基。部分不饱和的杂环烷基的具体实例是2-氧代-1H-吡啶-4-基。
术语“芳族”表示文献中、特别是IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,2nd,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中定义的芳族性的常规概念。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或双环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基，最特别地苯基。特别的被芳基取代的芳基是联苯基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂
Figure BDA0002691579120000091
基、二氮杂
Figure BDA0002691579120000092
基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。杂芳基的具体实例是咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基和喹啉基。杂芳基的最具体的实例是吡啶基和吲哚基。
术语“保护基”表示选择性封闭多官能化合物中的反应性位点的基团，使得化学反应可以在合成化学中通常与其相关的含义上的另一个未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时间点除去。示例性的保护基是氨基保护基。
术语“氨基保护基”表示用于保护氨基的基团，包括苄基、苄氧羰基(羰基苄基氧基，CBZ)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第2版，John Wiley&Sons.,Inc.,纽约，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.PlenumPress，纽约，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley and Sons，纽约，NY，1981。术语“保护的氨基”是指被氨基保护基团取代的氨基。
术语“脱保护”或“去保护”表示在选择性反应完成后除去保护基的过程。脱保护试剂包括酸、碱或氢，特别是碳酸钾或碳酸钠、氢氧化锂的醇溶液、锌的甲醇溶液、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。
术语“偶联剂”是指在肽合成中用于促进酰胺键形成的试剂。用于肽合成的偶联剂是本领域公知的。偶联剂的一些非限制性实例是2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama's试剂)、碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和胺/脲鎓和磷鎓盐，如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧基吡咯子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)。偶联剂的具体实例是Mukaiyama's试剂和HATU。
术语“树脂”是指用于肽合成的固体载体，其由用反应性“接头”基团(例如氨基或羟基)官能化的聚合物基质组成，在其上可以构建肽链。用于固相肽合成的树脂是本领域公知的。合适的聚合物基质的非限制性实例是聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)，也称为与二乙烯基苯、苯乙烯二乙烯基苯或苯乙烯-DVB共聚物交联的聚苯乙烯(100-200目)。接头基团的非限制性实例是2-氯-三苯甲基氯、氨基和羟基。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)互换使用，并且表示待施用于有需要的哺乳动物(例如人)的、包含治疗有效量的活性药物成分以及药学可接受的赋形剂的混合物或溶液。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药学可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，其通常是安全、无毒的，并且在生物学上或其它方面都不是不期望的，并且对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
术语“药学可接受的赋形剂”、“药学可接受的载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换使用，并且表示药物组合物中的任何药学可接受的成分，其不具有治疗活性并且对施用的受试者无毒，例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语疾病状态的“治疗”包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
术语疾病状态的“预防”或“防止”表示使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易患疾病状态但尚未经历或显示疾病状态的症状的受试者中不发展。
本文所用的术语“氨基酸”表示具有位于羧基α-位的氨基部分的有机分子。氨基酸的实例包括：精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸和脯氨酸。所用氨基酸在每种情况下任选地为L-型。
本发明化合物
在第一方面，本发明提供式(I)化合物，
Figure BDA0002691579120000121
其中：
X是C-L2-R11或N；
R1、R2、R4、R6和R9各自单独地选自氢和C1-7-烷基；
R3和R5各自独立地选自C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)m-NR20R21和-(CH2)n-C(O)-NR22R23；
R7、R8、R10和R11各自单独地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基和羧酸生物电子等排体，其中R7、R8、R10和R11的至少之一是羧酸生物电子等排体；
R20、R21、R22和R23各自单独地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和羧基-C1-7-烷基；
L1和L2各自单独地选自共价键、基团
Figure BDA0002691579120000122
和基团
Figure BDA0002691579120000123
其中，
A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
p是0、1、2、3或4；
波浪线表示L1与式(I)的剩余部分或L2与“C-L2-R11”中的“C”的连接点；且
*表示L1与R10或L2与R11的连接点；且
m和n各自独立地是选自1、2、3和4的整数；
或其药学可接受的盐。
应该理解，本文所公开的涉及具体X、L1、L2、A、R1至R11、R20至R23、m、n和p的每一个实施方案可以与本文所公开的涉及另一个X、L1、L2、A、R1至R11、R20至R23、m、n和p的任何其他实施方案相结合。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中X是C-L2-R11或N，其中：
L2是共价键；且
R11是氢。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中X是C-L2-R11，其中：
L2是共价键；且
R11是氢。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中X是N。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R1是氢。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R2是C1-7-烷基。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R2是甲基。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R3是-(CH2)m-NR20R21，其中：
R20选自氢、C1-7-烷基和C1-7-卤代烷基；
R21是氢；且
m是3或4。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R3是-(CH2)m-NR20R21,其中：
R20和R21都是氢；且
m是3或4(即R3是4-氨基丁基或3-氨基丙基)。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R4是氢。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R5选自C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)m-NR20R21和-(CH2)n-C(O)-NR22R23，其中
R20是氢或羧基-C1-7-烷基；
R21、R22和R23的每一个是氢；
m是2或3；且
n是2。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R5是-(CH2)m-NR20R21，其中：
R20和R21都是氢；且
m是2或3(即R5是2-氨基乙基或3-氨基丙基)。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R5是-(CH2)m-NR22R23，其中m、R22和R23如本文所述。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R6是氢。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R7选自氢、氯、氟、甲基和甲氧基。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R8选自氢和羧酸生物电子等排体。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R8是氢。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R9是氢。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R10是氢或羧酸生物电子等排体。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R10是羧酸生物电子等排体。
在特别优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中R10是羧酸生物电子等排体，选自1H-四唑-5-基和HO-S(O)2–。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中L1是共价键或基团
Figure BDA0002691579120000141
其中：
A是芳基或杂环烷基；
p是0或1；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中L1是基团
Figure BDA0002691579120000142
其中：
A是芳基；
p是0；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点。
在特别优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中L1是基团
Figure BDA0002691579120000151
其中波浪线表示连接点。
在进一步特别优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中L1是基团
Figure BDA0002691579120000152
其中波浪线表示连接点。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中L1选自共价键、
Figure BDA0002691579120000153
其中：
每个波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
每个*表示L1与R10的连接点。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中L1是共价键胡或基团
Figure BDA0002691579120000154
其中，
A是芳基或杂环烷基；
p是0或1；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点；和
R10是氢或羧酸生物电子等排体。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中
L1是基团
Figure BDA0002691579120000155
其中，
A是芳基或杂环烷基；
p是0或1；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点；和
R10是羧酸生物电子等排体。
在特别优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中
L1是基团
Figure BDA0002691579120000161
其中波浪线表示连接点；且
R10是羧酸生物电子等排体，选自1H-四唑-5-基和HO-S(O)2–。
在进一步特别优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中
L1是基团
Figure BDA0002691579120000162
其中波浪线表示连接点；且
R10是羧酸生物电子等排体，选自1H-四唑-5-基或HO-S(O)2–。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中：
X是C-L2-R11或N；
R1是氢；
R2是C1-7-烷基；
R3是-(CH2)m-NR20R21，其中：
R20选自氢、C1-7-烷基和C1-7-卤代烷基；
R21是氢；且
m是3或4；
R4是氢；
R5选自C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)m-NR20R21和-(CH2)n-C(O)-
NR22R23,其中：
R20是氢或羧基-C1-7-烷基；
R21、R22和R23的每一个是氢；
m是2或3；且
n是2；
R6是氢；
R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
R8选自氢和羧酸生物电子等排体；
R9是氢；
R10是氢或羧酸生物电子等排体；
R11是氢；
L1是共价键或基团
Figure BDA0002691579120000163
其中：
A是芳基或杂环烷基；
p是0或1；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点；和
L2是共价键；
条件是至少R8和R10之一是羧酸生物电子等排体；
或其药学可接受的盐。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中：
X是C-L2-R11；
R1是氢；
R2是C1-7-烷基；
R3是-(CH2)m-NR20R21,其中：
R20和R21都是氢；且
m是3或4；
R4是氢；
R5是-(CH2)m-NR20R21，其中：
R20和R21都是氢；且
m是2或3；
R6是氢；
R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
R8是氢；
R9是氢；
R10是羧酸生物电子等排体；
R11是氢；
L1是基团
Figure BDA0002691579120000171
其中，
A是芳基；
p是0；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点；和
L2是共价键；
或其药学可接受的盐。
在特别优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中：
X是C-L2-R11；
R1是氢；
R2是甲基；
R3是-(CH2)m-NR20R21，其中：
R20和R21都是氢；且
m是3或4；
R4是氢；
R5是-(CH2)m-NR20R21，其中：
R20和R21都是氢；且
m是2或3；
R6是氢；
R7选自氢、氯、氟、甲基或甲氧基；
R8是氢；
R9是氢；
R10是羧酸生物电子等排体，选自1H-四唑-5-基和HO-S(O)2–；
R11是氢；
L1是基团
Figure BDA0002691579120000181
其中波浪线表示连接点；且
L2是共价键；
或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中每个羧酸生物电子等排体选自C.Ballatore等人,ChemMedChem 2013,8,385–395(DOI:10.1002/cmdc.201200585)和P.Lassalas等人,J.Med.Chem.2016,59,3183-3203(DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01963)中所述的羧酸生物电子等排体。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中每个羧酸生物电子等排体选自3H-苯并三唑-5-基、甲基磺酰基氨基甲酰基、乙酰基氨磺酰基、1H-四唑-5-基、2-氧代-1H-嘧啶-5-基、5-氧代-4H-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基、HO-S(O)2–、–P(O)(OH)2和2-羟基嘧啶-5-基。
在特别优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中每个羧酸生物电子等排体是1H-四唑-5-基或HO-S(O)2–。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构，
Figure BDA0002691579120000191
其中X、L1和R1至R10如本文所述。
或其药学可接受的盐。
在一种实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(Ib)，
Figure BDA0002691579120000192
其中X、A、p和R1至R9如本文所述；且
R10是羧酸生物电子等排体；
或其药学可接受的盐。
在优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(Ic)的结构，
Figure BDA0002691579120000201
其中X和R1至R9如本文所述；且
R10是羧酸生物电子等排体；
或其药学可接受的盐。
在进一步优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(Id)的结构，
Figure BDA0002691579120000202
其中X和R1至R9如本文所述；且
R10是羧酸生物电子等排体；
或其药学可接受的盐。
在特别优选的实施方案中，提供了本文所述的式(I)化合物，选自实施例1至23，即选自
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-22-(3H-苯并三唑-5-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-氧代-1H-嘧啶-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[2-氧代-1-(1H-四唑-5-基甲基)-4-吡啶基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-氧代-4H-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-氧代-1H-嘧啶-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
[4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]膦酸；
[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基-3-氧代-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸；
[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(2-氨基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-氨基乙基)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-22-(2-羟基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙基氨基)丁基]-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-[4-(甲基氨基)丁基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙基氨基)丁基]-22-(2-羟基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[3-[(11S,14S,17S)-22-[4-(乙酰基氨磺酰基)苯基]-14-(4-氨基丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]丙基氨基]丙酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-四唑-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；和
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-三唑-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
或其药学可接受的盐。
在进一步特别优选的实施方案中，提供了如本文所述的式(I)化合物，选自实施例1.02、5、7、8、11、12、13和15，即选自
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(2-氨基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-氨基乙基)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；和
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
或其药学可接受的盐。
在具体的实施方案中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物的药学可接受的盐，尤其是盐酸盐。在另一种具体的实施方案中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物。
制备方法
以上所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物及其药学可接受的盐可按照本领域已知的标准方法制备。
1.系链的一般合成
式(III)的系链中间体可以按照本领域已知的标准方法制备，特别是根据实施例所述的方法。
Figure BDA0002691579120000251
或者系链(IIIA)或(IIIB)可用作式(I)的大环的中间体。
Figure BDA0002691579120000252
在化合物(III)、(IIIA)和(IIIB)中，PG是适合的保护基，如9-芴基甲氧基羰基，且X、R1、R7、R8和R10如本文所定义。在化合物(IIIA)和(IIIB)中，Hal是卤素，优选Br或I。
2.三肽的一般合成
其中R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的式(IV)的三肽可按照本领域已知的标准方法制备。
Figure BDA0002691579120000261
三肽序列(IV)可例如经由如下的本领域固相肽合成方案合成：
a)将第一N-保护的氨基酸和二异丙基乙胺(N,N-二异丙基乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)装载到作为固体载体的树脂(例如2-氯-三苯甲基树脂)上，然后裂除保护基。
b)第二N-保护的氨基酸与偶联剂和二异丙基乙胺偶联，随后裂除保护基(例如9-芴基甲氧基羰基)。
c)第三N-保护的氨基酸与偶联剂和二异丙基乙胺偶联，随后裂除保护基。
在一个具体的实施方案中，N-保护的氨基酸被9-芴基甲氧羰基保护。
在一个具体的实施方案中，在步骤a)中，将树脂用0.1-1.0当量的第一氨基酸和过量的二异丙基乙胺在二氯甲烷中负载。
在一个具体实施方案中，在步骤a)的偶联反应之后，用二甲基甲酰胺(N,N-二甲基甲酰胺)和二氯甲烷(二氯甲烷)充分洗涤树脂。
在一个具体实施方案中，在步骤a)中用50％哌啶在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)中的混合物将9-芴基甲氧基羰基保护基裂除。
在一个具体的实施方案中，在步骤a)中的脱保护之后，用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇充分洗涤树脂，随后在真空下干燥并称重。
在一个具体实施方案中，步骤b)中的偶联剂是2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。
在一个具体实施方案中，步骤b)中的第二氨基酸与4当量作为偶联剂的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和6当量二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1:1)中偶联。
在一个具体实施方案中，在步骤b)中的偶联反应之后，用二甲基甲酰胺(N,N-二甲基甲酰胺)和二氯甲烷(二氯甲烷)充分洗涤树脂。
在一个具体实施方案中，在步骤b)中用50％哌啶在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)中的混合物将9-芴基甲氧基羰基保护基裂除。
在一个具体的实施方案中，在步骤b)中的脱保护之后，用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤树脂，随后在真空下干燥并称重。
在一个具体的实施方案中，步骤c)中的偶联剂是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
在一个具体的实施方案中，步骤c)中的第三氨基酸与4当量作为偶联剂的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和6当量二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1:1)中偶联。
在一个具体的实施方案中，在步骤c)的偶联反应之后，用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)充分洗涤树脂。
在一个具体实施方案中，在步骤c)中用20％哌啶在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物将9-芴基甲氧基羰基保护基裂除。
在一个具体的实施方案中，在步骤c)中脱保护之后，用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤树脂，随后在真空下干燥并称重。
3.偶联三肽与系链的一般合成
式(I)化合物可例如从式(III)和式(IV)化合物开始、按照方案1获得。
Figure BDA0002691579120000281
方案1
式(III)的系链醛或酮与式(IV)的三肽的偶联(方案1步骤a)可例如通过将所述式(III)的系链醛或酮溶于1-甲基-2-吡咯烷酮、原甲酸三甲酯(原甲酸三甲酯)和乙酸的混合物中、并将包含式(IV)的三肽的树脂加入到溶液中来实现。搅拌混合物后，可以加入还原剂如氰基硼氢化钠，得到式(II)化合物。
在方案1步骤b中，例如用20％哌啶在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物将所述系链的保护基(PG)裂除。三肽上的树脂可以例如通过加入20％六氟异丙醇的二氯甲烷溶液而被裂除，并滤出。通过使用例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐和二异丙基乙胺环化经裂除的式(II)化合物，然后完全脱保护剩余的被保护的官能团，最终得到式(I)化合物。
因此，一方面，本发明提供了制备本文所述的式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
a)用其中R2、R3、R4、R5、R6、R9和树脂如本文所定义的式(IV)化合物还原性氨化其中X、L1、R1、R7、R8、R10和PG如本文所定义的式(III)化合物，得到式(II)化合物，其中X、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、PG和树脂如本文所定义；
Figure BDA0002691579120000291
b)从式(II)化合物除去保护基(PG)和树脂，得到式(IIA)化合物，其中X、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定义；
Figure BDA0002691579120000292
c)在碱存在下使用偶联剂环化式(IIA)化合物，
Figure BDA0002691579120000301
得到所述式(I)化合物。
保护基团的裂除是使用本领域已知的方法和试剂完成的(示例性的保护基团及其在有机合成中的应用描述于例如“Greene's Protective Groups in OrganicChemistry”，P.G.M.Wuts，第5版，2014，John Wiley&Sons，NY中)。
在一个具体的实施方案中，伯胺或仲胺是由氨基甲酸叔丁基酯衍生物、通过与合适的酸例如三氟乙酸或氯化氢在溶剂如二氯甲烷、水、1,4-二噁烷、2-丙醇、乙腈或其混合物中、任选在碳正离子清除剂例如三异丙基硅烷或三乙基硅烷的存在下反应而制备。在这些条件下，N-(叔丁氧基羰基)吲哚、N-(三甲基苯基)-酰胺、N-(三甲基四唑)和O-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚同时分别转化为游离吲哚、酰胺、四唑和醇。
在一个具体的实施方案中，羧酸是通过使用碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在溶剂体系如水/乙醇或水/四氢呋喃中皂化而由其烷基酯衍生物制备的。
在一个具体的实施方案中，膦酸通过与溴三甲基硅烷在二氯甲烷中反应由它们的二烷基酯衍生物制备。
在一个具体的实施方案中，通式结构(IIIA)的化合物用作大环化的系链，如方案2所示。与方案1所示的顺序类似，还原胺化(步骤a)产生中间体(IIB)，其经历树脂裂除、脱保护和大环化(步骤b)以产生卤代大环(VA)。
Figure BDA0002691579120000311
方案2
或者，如流程3所示，将通式结构(IIIB)的化合物用作大环化的系链。类似于流程1所示的顺序，还原胺化，然后裂除树脂(步骤a)产生中间体(IIC)，其经历脱保护和大环化(步骤b)以产生卤代大环(VB)。
Figure BDA0002691579120000321
方案3
通式(I)的化合物也可以使用本领域已知的方法和试剂由卤代大环(VA)或(VB)制备。特别地，可以进行Suzuki交叉偶联反应以实现这种转化。
例如，卤代大环(VA)与硼酸(VIAA)或二氧硼杂环戊烷(VIAB)反应，以制备式(I)化合物。
Figure BDA0002691579120000322
该反应在适合的钯催化剂例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2存在下、在溶剂如水、1,4-二噁烷、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物中、在碱如碳酸钠或磷酸钾存在下、在20℃至150℃的温度、任选在微波照射下进行。
类似的，将卤代-大环(VB)与硼酸(VIBA)或二氧硼杂环戊烷(VIBB)反应，生成式(I)化合物。
Figure BDA0002691579120000331
该反应在适合的钯催化剂例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2存在下、在溶剂如水、1,4-二噁烷、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物中、在碱如碳酸钠或磷酸钾存在下、在20℃至150℃的温度、任选在微波照射下进行。
在具体的实施方案中，卤代大环(VA)或(VB)可如上所述经历与硼酸NC-B(OH)2或NC–L1–B(OH)2的Suzuki交叉偶联反应，分别得到腈(VIIA)和(VIIB)。
Figure BDA0002691579120000332
随后的腈(VIIA)与叠氮化钠在合适的催化剂(例如溴化锌、磷酰氯在溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺中)存在下、在20℃至200℃的温度下反应，产生式(I)化合物，其中R10为1H-四唑-5-基。类似地，腈(VIIB)与叠氮化钠反应，生成式(I)化合物，其中R8为1H-四唑-5-基。
在一个具体的实施方案中，腈(VIIA)与羟胺反应，然后用1,1'-硫代羰基二咪唑处理，然后与三氟化硼乙醚合物反应，如实验部分所述，生成式(I)的化合物，其中R10为5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基。类似地，腈(VIIB)可以转化为式(I)化合物，其中R8为5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基。
在一个具体实施方案中，腈(VIIA)与羟胺反应，然后在吡啶存在下用氯甲酸异丁酯处理，如实验部分所述，生成式(I)的化合物，其中R10为5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基。类似地，腈(VIIB)可转化为式(I)化合物，其中R8为5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基。
药物组合物
本发明的另一方面提供包含本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药学可接受的赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备所述组合物和药物的方法。
组合物以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间安排以及医学从业者已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内给药，并且如果需要局部治疗、病灶内给药。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂和其它活性剂。它们还可以包含其它有治疗价值的物质。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并详细描述于例如Ansel H.C.等人,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.等人,Remington:The Science andPractice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；以及RoweR.C,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅的外观或有助于药物产品(即药剂)的制备。
本发明化合物的给药剂量可以在很宽的范围内变化，当然，在每个具体情况下可以根据个体需要进行调整。通常，在口服给药的情况下，每人约0.01-1000mg的通式(I)化合物的日剂量应该是合适的，尽管必要时也可以超过上述上限。
合适的口服剂型的实例是片剂，其包含约100mg至500mg本发明化合物，和约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁的混合物。先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得组合物可干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，并使用常规设备压制成片剂形式。
气溶胶制剂的实例可以通过将本发明的化合物例如10至100mg溶解于合适的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张力剂例如盐如氯化钠来制备。可以例如使用0.2μm过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
用途
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物及其药学可接受的盐显示作为抗生素的活性，特别是作为抗不动杆菌属的物种的抗生素，更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素，最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物及其药学可接受的盐可以用作抗生素，即作为抗菌药物成分，适用于治疗和预防细菌感染，特别是治疗和预防由不动杆菌属的物种引起的细菌感染，更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染。
本发明的化合物可以单独或与其它药物组合用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物或如上定义的它们的药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的赋形剂，用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。
本发明的另一方面涉及用作治疗活性物质的如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物或其药学可接受的盐，尤其是用作治疗或预防病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属的物种、最特别是鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染的治疗活性物质。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。
本发明的另一方面涉及治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染的方法，该方法包括将如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物或其药学可接受的盐施用于受试者。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物或其药学可接受的盐用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染的用途。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。这类药物包括如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物或其药学可接受的盐。
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
如果没有另外说明，所有实施例和中间体在氮气氛下制备。
所用缩写
aq.＝水性；CAS-RN＝化学文摘服务注册号码；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；SAT.＝饱和。
实施例1
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000371
步骤1:4-((7S,10S,13S)-13-((1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4- ((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三 氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫 杂四氮杂环十七碳熳(cycloheptadecin)-17-基)苯磺酸
将3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(CAS-RN 2097294-18-1；132mg,110μmol,Eq:1)、4-二羟硼基苯磺酸(CAS-RN 913836-00-7；33.9mg,164μmol,Eq:1.5)和磷酸钾(58.1mg,274μmol,Eq:2.5)在1,4-二噁烷/水6:1(4mL)中的混合物在超声浴中用氩气吹扫4min，然后，在添加四(三苯基膦)钯(0)(38mg,32.9μmol)后，将混合物在130℃于密闭容器微波照射下加热10min。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将所得物质通过制备型反相HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini-NX 5u 110A,100x30mm)，使用水(+0.05％三氟乙酸)至乙腈的梯度作为洗脱液。冻干后，得到标题化合物和具有少一个叔丁氧羰基的产物的混合物(115mg,淡黄色冻干粉末)。该物质直接用于下一步骤。
步骤2:4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨 基丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯 并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-17-基)苯磺酸
向含有以上所获得的产物混合物(115mg)的二氯甲烷(4mL)中加入三氟乙酸(1.69g)。将澄清的黄色溶液在室温搅拌2.5h。将反应物在真空、30℃浓缩。将残余物溶于乙腈/水1:9并搅拌过夜。将所得物质通过制备型反相HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini-NX5u 110A,100x30 mm)，使用水(含+0.05％三氟乙酸)/乙腈梯度作为洗脱液，然后冻干，得到标题化合物的三氟乙酸盐(72mg,58％)。白色冻干粉末，MS:861.3[M+H]+。
以下实施例类似于实施例1制备，用适合的有机硼试剂替换4-二羟硼基苯磺酸。
Figure BDA0002691579120000381
Figure BDA0002691579120000391
Figure BDA0002691579120000401
实施例2
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[2-氧代-1-(1H-四唑-5-基甲基)-4-吡啶基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000411
步骤1:(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基 丙基)-20-氯-12-甲基-17-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯 并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-8,11,14(5H)-三酮三盐酸盐
将(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-22-(2-氟--吡啶-4-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^3,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮盐酸盐(CAS-RN2097285-92-0；300mg,0.26mmol)在2M HCl水溶液(30mL)中的溶液在80℃搅拌16h。在那之后蒸发溶剂，将残余物在醚和乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物(233mg,87％)。灰白色固体，MS＝798.2[M+H]+。
步骤2:(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨 基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-17-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶4-基)-5,6,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十 七碳熳-10-基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯
将三乙胺(378mg,3.73mmol)加至(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基-17-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-8,11,14(5H)-三酮三盐酸盐(226mg,249μmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬液中。添加二碳酸二叔丁基酯(326mg,1.49mmol)和4-二甲基氨基吡啶(21.3mg,174μmol)后，将反应混合物搅拌2.5h，然后用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗物质通过反相制备型HPLC纯化，如实施例1步骤1所述。冻干后，分离标题化合物为白色冻干粉末(149mg,58％)。MS m/z:998.7[M+H]+。
步骤3:(3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨 基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-17-(2-氧代-1-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基) 甲基)-1,2-二氢-吡啶4-基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并 [3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-7-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将碳酸钾(10.7mg,77μmol)加至(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-17-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-10-基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg,39μmol)和5-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑(CAS-RN 150802-48-5；16.7mg,46.4μmol,Eq:1.2)在DMF(1mL)中的溶液中，在60℃搅拌24h，然后加入另一份5-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑(7.0mg,19μmol)，然后在60℃再24h后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗产物经制备型HPLC纯化，如实施例1步骤1所述，得到标题化合物(23mg,44％)。白色冻干粉末，MS:1080.8[M+H–Ph3C]+。
步骤4:(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-17-(1-((1H-四唑-5-基)甲 基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基- 6,7,9,10,12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳 熳-8,11,14(5H)-三酮
将三氟乙酸(300mg)加至(3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-17-(2-氧代-1-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-7-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(23mg,17.4μmol)和三异丙基硅烷(27.5mg,174μmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中，在0℃搅拌4h，然后将反应混合物浓缩，粗产物经制备型HPLC纯化，如实施例1步骤2所述，得到标题化合物，为三氟乙酸盐(11mg,54％)。白色冻干粉末，MS:880.4[M+H]+。
实施例3
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-氧代-4H-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000421
步骤1:3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰 基)氨基)丙基)-20-氯-17-(4-氰基苯基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳- 13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物类似于实施例1步骤1制备，用(4-氰基苯基)硼酸[CAS-RN 126747-14-6]替换4-二羟硼基苯磺酸。白色冻干粉末，MS:1106.5[M+H]+。
步骤2:4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨 基丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯 并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-17-基)苄腈
标题化合物类似于实施例1步骤2、从3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-17-(4-氰基苯基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯制备。白色冻干粉末，MS:806.4[M+H]+。
步骤3:3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰 基)氨基)丙基)-20-氯-17-(4-氰基苯基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳- 13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物类似于实施例2步骤2、从4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-17-基)苄腈和二碳酸二-叔丁基酯制备。白色冻干粉末，MS:1006.8[M+H]+。
步骤4:(3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨 基)丁基)-20-氯-17-(4-((Z)-N'-羟基氨基亚氨酸酰基(carbamimidoyl))苯基)-12-甲基- 8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫 杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-7-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将羟胺(41.3mg,0.63mmol)加至(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-17-(4-氰基苯基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-10-基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯(140mg,125μmol)在乙醇(7mL)中的溶液中。将反应混合物在75℃搅拌48h，然后浓缩，得到标题化合物(146mg,其直接用于下一步骤)。白色固体，MS:1039.6[M+H]+。
步骤5:(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基 丙基)-20-氯-12-甲基-17-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基)-6,7,9,10, 12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-8,11, 14(5H)-三酮
将1,1'-硫代羰基二咪唑(9.3mg,52μmol)在室温加至(3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-17-(4-((Z)-N'-羟基氨基亚氨酸酰基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-7-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg,35μmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，40min后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(1mL)，然后滴加三氟化硼乙醚合物(14.8mg,104μmol)，将所得混合物搅拌3小时，然后产物经制备型HPLC纯化，如实施例1步骤2所述，得到标题化合物，为三氟乙酸盐(3.3mg,8％)。白色冻干粉末，MS:881.3[M+H]+。
实施例4
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000441
步骤1:(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨 基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-17-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)苯基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5, 8,11,14]四氮杂环十七碳熳-10-基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯
将氯甲酸异丁酯(4.8mg,35μmol)在0℃滴加至(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-17-(4-((Z)-N'-羟基氨基亚氨酸酰基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-10-基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例3,步骤4；41mg,36μmol)和吡啶(3mg,39μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。使溶液历经18小时达到室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将反应物用水稀释，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物悬于甲苯(1.5mL)中，在140℃于密闭试管中加热24h，然后将反应混合物浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，如实施例1所述，得到标题化合物(11mg,27％)。白色冻干粉末，MS:1065.7[M+H]+。
步骤2:(7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-7-(3-氨基 丙基)-20-氯-12-甲基-17-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6,7,9,10, 12,13,15,16-八氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-8,11, 14(5H)-三酮
标题化合物类似于实施例1步骤2、从(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-17-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-10-基)丁基)氨基甲酸叔丁基酯制备。白色冻干粉末，MS:865.3[M+H]+。
实施例5
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000451
标题化合物类似于实施例1.02制备，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色固体，MS:815.6[M+H]+。
实施例6
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000461
标题化合物类似于实施例1制备，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡嗪并[2,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.01)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色固体，MS:862.3[M+H]+。
实施例7
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000471
标题化合物类似于实施例1制备，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.02)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:845.6[M+H]+。
以下实施例类似于实施例7制备，用适合的有机硼试剂替换4-二羟硼基磺酸。
Figure BDA0002691579120000472
Figure BDA0002691579120000481
实施例8
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000491
标题化合物类似于实施例1制备，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.3)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:847.3[M+H]+。
以下实施例类似于实施例8制备，用适合的有机硼试剂替换4-二羟硼基磺酸。
Figure BDA0002691579120000492
Figure BDA0002691579120000501
实施例9
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000502
标题化合物类似于实施例1制备，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.04)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:831.3[M+H]+。
实施例9.01
(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000511
标题化合物类似于实施例9制备，用(4-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸[CAS-RN179942-55-3]替换4-二羟硼基磺酸。白色固体，MS:819.4[M+H]+。
实施例10
[4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]膦酸
Figure BDA0002691579120000512
步骤1:3-(((7S,10S,13S)-7,10-二(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-17-(4-(二甲 氧基磷酰基)苯基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H- 吲哚-1-甲酸叔丁基酯
将3-(((7S,10S,13S)-17-溴-7,10-二(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.04；80mg,75.9μmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)膦酸二甲酯(CAS-RN 852204-67-2；23.7mg,75.9μmol)和碳酸钠(20.1mg,190μmol)在1,4-二噁烷/水6:1(1.25mL)中的溶液用氩气吹扫2分钟，同时在超声浴中超声处理容器，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(17.5mg,15.2μmol)。将试管密封，在130℃、微波照射下加热10min，然后将反应混合物在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液中分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物纯化，如实施例1步骤1所述，得到标题化合物(78mg,89％)。灰白色冻干粉末，MS:1159.7[M+H]+。
步骤2:(4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-7,10-二(3-氨基丙基)- 20-氟-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶 并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-17-基)苯基)膦酸
将三氟乙酸(1.15g)加至3-(((7S,10S,13S)-7,10-二(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-17-(4-(二甲氧基磷酰基)苯基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(78mg,67.3μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，在室温搅拌6h，然后除去挥发物，将残余物溶于乙腈/水1:9中，在室温搅拌过夜。将残余物溶于二氯甲烷(2mL)，然后溴三甲基硅烷(155mg,1.01mmol)，然后在24小时后，将粗产物经反相制备型HPLC纯化，如实施例1步骤2所述，得到标题化合物，为三氟乙酸盐(35mg,44％)。白色冻干粉末，MS:831.3[M+H]+。
以下实施例类似于实施例10制备，用适合的原料替换3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA0002691579120000531
实施例11
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000541
标题化合物类似于实施例1制备，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12,20-二甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.06)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:841.4[M+H]+。
实施例11.01
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000542
标题化合物类似于实施例11制备，用(4-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸[CAS-RN179942-55-3]替换4-二羟硼基磺酸。白色冻干粉末，MS:829.4[M+H]+。
实施例12
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(2-氨基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000551
标题化合物类似于实施例1制备，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.07)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:848.5[M+H]+。
实施例13
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-氨基乙基)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000552
标题化合物类似于实施例1制备，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-14-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.08)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:833.6[M+H]+。
实施例14
4-[(11S,14S,17S)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000561
标题化合物类似于实施例1制备，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-11,16-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.09)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:804.5[M+H]+。
实施例15
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸
Figure BDA0002691579120000571
标题化合物类似于实施例1制备，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.10)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:857.7[M+H]+。
实施例15.01
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000572
标题化合物类似于实施例15制备，用(4-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸[CAS-RN179942-55-3]替换4-二羟硼基磺酸。白色冻干粉末，MS:845.6[M+H]+。
实施例16
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺
Figure BDA0002691579120000581
标题化合物类似于实施例1.04制备，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-7-(3-羟基丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.11)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:903.4[M+H]+。
实施例16.01
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-22-(2-羟基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000582
标题化合物类似于实施例16制备，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2(1H)-酮[CAS-RN 1073354-84-3]替换(4-(N-乙酰基氨磺酰基)苯基)硼酸。灰白色冻干粉末，MS:800.6[M+H]+。
实施例17
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙基氨基)丁基]-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺
Figure BDA0002691579120000591
标题化合物类似于实施例1.04制备，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-20-氯-7-(3-羟基丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.12)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。淡黄色冻干粉末，MS:967.6[M+H]+。
实施例18
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-[4-(甲基氨基)丁基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺
Figure BDA0002691579120000592
标题化合物类似于实施例1.04制备，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.13)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:917.3[M+H]+。
实施例19
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙基氨基)丁基]-22-(2-羟基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000601
标题化合物类似于实施例1.05制备，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.14)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。灰白色冻干粉末，MS:863.6[M+H]+。
实施例20
3-[3-[(11S,14S,17S)-22-[4-(乙酰基氨磺酰基)苯基]-14-(4-氨基丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]丙基氨基]丙酸
Figure BDA0002691579120000602
步骤1:3-(((7S,10S,13S)-17-(4-(N-乙酰基氨磺酰基)苯基)-7-(3-((叔丁氧羰 基)(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)丙基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-12-甲 基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p] [1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物类似于实施例1步骤1、从3-(((7S,10S,13S)-17-溴-7-(3-((叔丁氧羰基)(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)丙基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.15)和(4-(N-乙酰基氨磺酰基)苯基)硼酸[CAS-RN 913835-52-6]制备。
步骤2:3-((3-((7S,10S,13S)-17-(4-(N-乙酰基氨磺酰基)苯基)-13-((1-(叔丁 氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11, 14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11, 14]硫杂四氮杂环十七碳熳-7-基)丙基)(叔丁氧羰基)氨基)丙酸
向3-(((7S,10S,13S)-17-(4-(N-乙酰基氨磺酰基)苯基)-7-(3-((叔丁氧羰基)(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)丙基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(120mg,93.1μmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液加入2M氢氧化锂水溶液(1mL,2mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用1M盐酸HCl水溶液中和至pH 7。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，如实施例1所述，得到标题化合物(60mg,51％)，为白色冻干粉末。
步骤3:3-((3-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-17-(4-(N-乙酰基氨磺 酰基)苯基)-10-(4-氨基丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12, 13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-7- 基)丙基)氨基)丙酸
标题化合物类似于实施例1步骤2、从3-((3-((7S,10S,13S)-17-(4-(N-乙酰基氨磺酰基)苯基)-13-((1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-7-基)丙基)(叔丁氧羰基)氨基)丙酸制备。白色冻干粉末，MS:974.4[M+H]+。
实施例21
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-四唑-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000621
标题化合物类似于实施例1步骤2、从3-(((7S,10S,13S)-18-(2H-四唑-5-基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.16)制备。白色冻干粉末，MS:773.4[M+H]+。
实施例22
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-三唑-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮
Figure BDA0002691579120000622
标题化合物类似于实施例1步骤2、从3-(((7S,10S,13S)-18-(2H-三唑-4-基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.17)制备。白色冻干粉末，MS:772.2[M+H]+。
中间体
肽大环合成的一般方法
1.固相肽合成
三肽序列通过现有技术的固相合成方案(Fmoc-化学)人工合成，如以下所引用：Kates和Albericio，Ed.,“Solid Phase Synthesis:A practical guide”，Marcel Dekker，纽约，Basel，2000。
作为固体载体，使用2-氯-三苯甲基氯树脂(1.6meq/g，100-200目)。在室温下，在该树脂上负载1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴基-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸(CAS-RN 197632-75；0.6当量)和二异丙基乙胺(8当量)的无水二氯甲烷溶液过夜。用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤后，用50％哌啶的二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)溶液在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下30分钟，裂除9-芴基甲氧基羰基保护基。用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇洗涤后，将树脂在室温下真空干燥过夜。通过重量增加确定树脂负载量。
第二氨基酸与4当量作为偶联剂的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、6当量N,N-二异丙基乙胺在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)中在室温下偶联过夜。用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤树脂，并通过测试-裂除控制偶联速率。
用哌啶/二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(2:1)的混合物裂除二肽的9-芴基甲氧基羰基最多5分钟，然后用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤。裂除速率再次通过测试裂除来控制。
使用4当量的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐作为偶联剂和6当量的二异丙基乙胺偶联第三氨基酸。完全偶联在室温下完成2-4小时，偶联速率再次通过测试-裂除来控制。
用20％哌啶在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下裂除三肽的9-芴基甲氧基羰基2×15-20分钟，然后用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤(测试裂除)。
2.还原胺化：
用二氯甲烷洗涤含有三肽的树脂，将相应的系链溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮/原甲酸三甲酯/乙酸(49.7/49.7/0.6)的混合物中，并将溶液加入到树脂中。将混合物在室温下摇动30分钟达3小时，然后加入10当量的氰基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下摇动过夜。最后，用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(1:1)和N,N-二甲基甲酰胺洗涤树脂。
用20％哌啶在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下将系链上的9-芴基甲氧基羰基裂除2×15-20分钟，然后用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤(测试-裂除)。
3.裂除：
将20％六氟异丙醇在二氯甲烷中的裂除合剂加入到树脂中，并将混合物在室温下搅拌2小时。滤出树脂并将溶液蒸发至干。将残余物溶于水/乙腈并冻干。
4.环化：
将所得的粗线性化合物通过溶解粉末于N,N-二甲基甲酰胺中使其环化。加入1.2当量的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和5当量的二异丙基乙胺，在室温下搅拌反应混合物。反应进程用HPLC监测。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。残余物用硅胶色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度作为洗脱剂。得到粗产物。
5.纯化：
通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)纯化粗产物，使用Phenomenex Gemini-NX 5u110A柱(100×30mm)作为固定相，并使用水(+0.05％三氟乙酸)至乙腈的梯度作为洗脱剂。收集级分并通过LC/MS分析。合并纯产物样品并冻干。通过质谱获得产物鉴定。
中间体1
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000641
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸[CAS-RN 71989-26-9]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，且N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体2)作为系链。白色固体，MS:1051.7[M+H]+。
中间体1.01
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡嗪并[2,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000651
标题化合物类似于中间体1制备，用N-[[6-溴-3-氯-2-(3-甲酰基吡嗪-2-基)硫基-苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体3)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。灰白色固体，MS:1084.6[M+H]+。
中间体1.02
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000652
标题化合物类似于中间体1制备，用6-溴-3-氟-2-((3-甲酰基-吡啶2-基)硫代)苄基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(中间体2.01)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。白色固体，MS:1067.7[M+H]+。
中间体1.03
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000661
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸(CAS-RN 109425-55-0)作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1069.8[M+H]+。
中间体1.04
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000662
标题化合物类似于中间体1.03制备，用6-溴-3-氟-2-((3-甲酰基-吡啶2-基)硫代)苄基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(中间体2.01)替换N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。白色固体，MS:1053.7[M+H]+。
中间体1.05
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-11-{2-[(三苯基甲基)氨基甲酰基]乙基}-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000671
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸(CAS-RN 71989-26-9)作为第二氨基酸，N-(1,1-二甲基乙基)-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-谷氨酰胺[CAS-RN318996-13-3]作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1239.9[M+H]+。
中间体1.06
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12,20-二甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000681
标题化合物类似于中间体1制备，用N-[[6-溴-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体2.02)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。白色固体，MS:1063.6[M+H]+。
中间体1.07
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000682
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸[CAS-RN 71989-26-9]作为第二氨基酸，(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-丁酸[CAS-RN125238-99-5]作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1069.8[M+H]+。
中间体1.08
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-14-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000691
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第二氨基酸，(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-丁酸[CAS-RN125238-99-5]作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1055.8[M+H]+。
中间体1.09
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-11,16-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000692
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第二氨基酸，(9-芴基甲氧基羰基)-L-丙氨酸[CAS 35661-39-3]作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:926.6[M+H]+。
中间体1.10
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000701
标题化合物类似于中间体1制备，用N-[[6-溴-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-甲氧基-苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体2.03)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。灰白色固体，MS:1079.8[M+H]+。
中间体1.11
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-7-(3-羟基丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000702
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸[CAS-RN 71989-26-9]作为第二氨基酸，5-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-正缬氨酸[CAS-RN 212388-38-0]作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:984.2[M+H]+。
中间体1.12
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-20-氯-7-(3-羟基丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000711
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用6-[叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸(中间体6)作为第二氨基酸，5-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-正缬氨酸[CAS-RN212388-38-0]作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1047.9[M+H]+。
中间体1.13
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000712
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N6-甲基-L-赖氨酸[CAS-RN 951695-85-5]作为第二氨基酸，5-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-正缬氨酸[CAS-RN 212388-38-0]作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色粉末，MS:1112.1[M+H]+。
中间体1.14
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000721
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用6-[叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸(中间体6)作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色粉末，MS:1148.7[M+H]+。
中间体1.15
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-7-(3-((叔丁氧羰基)(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)丙基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000731
标题化合物根据肽大环合成一般方法制备，使用6-[叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸(中间体6)作为第二氨基酸，(S)-5-[叔丁氧羰基-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸(中间体7)作为第三氨基酸，且N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色粉末，MS:1169.4[M+H]+。
中间体1.16
3-(((7S,10S,13S)-18-(2H-四唑-5-基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000732
标题化合物类似于中间体1制备，用N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(2H-四唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体4)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。灰白色固体，MS:1073.7[M+H]+。
中间体1.17
3-(((7S,10S,13S)-18-(2H-三唑-4-基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002691579120000741
标题化合物类似于中间体1制备，用N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体5)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。灰白色固体，MS:1073.7[M+H]+。
中间体2
N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0002691579120000742
步骤1:2-(3-溴-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲酯
向2-溴-6-氟苯甲醛(37.0g,182mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(370mL)中的搅拌溶液加入叔丁醇钾(potassium tert-butylate)(40.9g,365mmol)，将反应物在25℃搅拌30min。然后，加入2-巯基烟酸(CAS-RN38521-46-9；31.1g,200mmol)，将反应混合物在80℃搅拌4h。冷却至室温后，加入碳酸钾(75.5g,547mmol)，然后添加碘甲烷(77.6g,547mmol)，然后在16h后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸发。色谱处理(硅胶；己烷/二氯甲烷85:15)，得到标题化合物(27.5g,43％)。黄色固体,MS:351.9[M+H]+。
步骤2:2-[3-溴-2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]苯基]硫基吡啶-3-甲酸乙 基酯
向2-(3-溴-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲酯(27.0g,76.7mmol)在四氢呋喃(270mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(CAS-RN 146374-27-8；9.29g,76.7mmol)、乙醇肽(titanium ethoxide)(73.9g,384mmol)，将反应混合物在70℃加热4h。冷却后，将反应混合物用盐水处理，然后经硅藻土过滤除去不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，分离的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物(28.5g,79％)，为黄色胶状物。
步骤3:N-[[2-溴-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷- 2-亚磺酰胺
在-40℃向2-[3-溴-2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]苯基]硫基吡啶-3-甲酸乙酯(28.4g,60.5mmol)在四氢呋喃(284mL)中的搅拌的溶液中加入氢化铝锂溶液(2.5M在四氢呋喃中,48.4mL,121mmol)，将反应混合物在-40℃搅拌2h，然后通过加入饱和硫酸钠水溶液破坏过量的试剂。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(22.6g,87％)，为黄色半固体。
步骤4:[2-[2-(氨基甲基)-3-溴-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐
在室温向N-[[2-溴-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(58.0g,135mmol)在四氢呋喃(550mL)和甲醇(10mL)中的搅拌的溶液中加入氯化氢溶液(4M在1,4-二噁烷中,67.5mL,270mmol)，然后在2h后，浓缩反应混合物，得到标题化合物(46.1g,94％)，为灰白色固体。
步骤5:N-[[2-溴-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H- 芴-9-基甲基酯
在室温向[2-[2-(氨基甲基)-3-溴-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(46g,127mmol)在5％碳酸氢钠水溶液(150mL)中的搅拌的悬液中加入含(芴基甲氧基羰基)羟基琥珀酰亚胺酯(CAS-RN 82911-69-1；51.5g,153mmol)的1,4-二噁烷(25mL)，然后在15h后，使反应混合物在水和二氯甲烷/甲醇9:1之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。色谱处理(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯19:1)，得到标题化合物(34.3g,49％产率)，为灰白色固体。
步骤6:N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]-甲基]氨基甲酸9H-芴-9- 基甲基酯
在0℃向N-[[2-溴-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(16.0g,29.2mmol)在二氯甲烷(160mL)中的溶液加入1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并氧碘杂环戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮(CAS-RN 87413-09-0；18.6g,43.8mmol)，然后历经1h使反应混合物达到室温。使反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。色谱处理(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯19:1)，得到标题化合物(11.9g,68％产率)。灰白色固体，MS:545.2[M+H]+。
以下中间体类似于中间体2制备，用适合的醛替换2-溴-6-氟苯甲醛。
Figure BDA0002691579120000761
中间体3
N-[[6-溴-3-氯-2-(3-甲酰基吡嗪-2-基)硫基-苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0002691579120000762
标题化合物类似于中间体2制备，用6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛替换步骤1的2-溴-6-氟苯甲醛，用3,4-二氢-3-硫代-2-吡嗪甲酸[CAS-RN 36931-81-4]替换步骤1中的2-巯基烟酸。白色固体，MS:580.0[M+H]+。
中间体4
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(2H-四唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0002691579120000771
步骤1:N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3- 氯-5-氰基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向N-[[5-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(CAS-RN 2097290-65-5；5.0g,8.65mmol,1eq)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌的溶液中加入氰化锌(II)(1.02g,8.65mmol)并用氩气吹扫5min。然后加入4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(CAS-RN 161265-03-8；200mg,0.35mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS-RN 51364-51-3；317mg,0.35mmol,0.040eq)，将反应混合物在130℃加热2h。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。色谱处理(硅胶；己烷–乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(3.6g,78％)。淡棕色胶状物，MS:524.2[M+H]+。
步骤2:N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3- 氯-5-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-氰基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.6g,6.87mmol)在2-丙醇(15mL)和水(45mL)中的搅拌的溶液中加入溴化锌(II)(1.55g,6.87mmol)和叠氮化钠(670mg,10.3mmol)。将反应混合物在100℃加热12h，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(3.6g)。淡棕色固体，MS:567.2[M+H]+。
步骤3:[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐 酸盐
标题化合物类似于中间体2步骤4、从N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺制备。灰白色固体，MS:349.1[M+H]+。
步骤4:N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(1H-四唑-5-基)苯基] 甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
标题化合物类似于中间体2步骤5、从[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇制备。淡棕色固体，MS:571.1[M+H]+。
步骤5:N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基] 氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
标题化合物类似于中间体2步骤6、从N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯制备。淡棕色固体，MS:569.2[M+H]+。
中间体5
N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
Figure BDA0002691579120000781
步骤1:N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3- 氯-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向N-[[5-溴-2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(CAS-RN 2097290-65-6；10.0g,17.3mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(3.33g,34.6mmol)在三乙胺(100mL)中的搅拌和脱气的悬液加入碘化铜(I)(66mg,0.35mmol)、醋酸钯(II)(39mg,0.17mmol)、三苯基膦(91mg,0.35mmol)。将反应混合物在80℃加热6h，然后蒸发，将残余物通过色谱纯化(硅胶；己烷–乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(8.0g,76％)。淡棕色胶状物，MS:595.0[M+H]+。
步骤2:N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3- 氯-5-乙炔基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(8.0g,13.4mmol)在甲醇(40mL)和二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.79g,20.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在水和二氯甲烷之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(6.5g)。灰色固体，MS:523.1[M+H]+。
步骤3:N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3- 氯-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-乙炔基-苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(6.5g,12.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(8.08g,124mmol)。将反应混合物在90℃加热8h，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。色谱处理(硅胶；己烷–乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(1.95g,28％)。淡黄色固体，MS:566.1[M+H]+。
步骤4:[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2H-三唑-4-基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐 酸盐
标题化合物类似于中间体2步骤4、从N-[[2-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-吡啶基]硫基]-3-氯-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺制备。灰白色固体，MS:348.1[M+H]+。
步骤5:N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(2H-三唑-4-基)苯基] 甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
标题化合物类似于中间体2步骤5、从[2-[2-(氨基甲基)-6-氯-4-(2H-三唑-4-基)苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐制备。灰白色固体，MS:570.3[M+H]+。
步骤6:N-[[3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基] 氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
标题化合物类似于中间体2步骤6、从N-[[3-氯-2-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]-5-(2H-三唑-4-基)苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯制备。灰白色固体，MS:568.0[M+H]+。
中间体6
6-[叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸
Figure BDA0002691579120000791
步骤1:(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基) 己酸2,2,2-三氟乙基酯
将N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸盐酸盐(CAS-RN 139262-23-0；4.05g,10mmol,Eq:1)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(23.2g,100mmol)和碳酸氢钠(4.2g,50mmol)在2-丙醇(100mL)中的悬液在85℃加热20小时，然后真空除去溶剂。将残余物用1M盐酸水溶液酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(5.0g)，为无色油，其直接用于下一步骤。
步骤2:(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三 氟乙基)氨基)己酸2,2,2-三氟乙基酯
将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己酸2,2,2-三氟乙基酯(5g,5.63mmol)、二碳酸二叔丁基酯(3.69g,16.9mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(68.8mg,563μmol)和二异丙基乙基胺(3.64g,28.2mmol)合并在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温搅拌3h，然后在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层在真空下浓缩，残余物经色谱法纯化(硅胶,80g,己烷–乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(3.0g,76％)，为无色油。
步骤3:6-[叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基) 己酸
向(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)己酸2,2,2-三氟乙基酯(3.0g,4.74mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入氯化钙溶液(1M，2-丙醇/水2:1中,80mL,80mmol)，然后加入氢氧化钠(948mg,23.7mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后通过添加1M盐酸水溶液酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(2.5g,86％)。灰白色固体，MS:573.0[M+Na]+。
中间体7
(S)-5-[叔丁氧羰基-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸
Figure BDA0002691579120000801
向2,2,2-三氟乙酸(6mL)和水(6mL)的混合物中加入3,3-二甲氧基丙酸甲酯(3.14g,21.2mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液。将反应混合物下室温搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤。在室温向滤液加入N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸盐酸盐(CAS-RN 201046；1.17g,3.00mmol)和二异丙基乙胺(582mg,4.50mmol)、甲醇(50mL)和分子筛
Figure BDA0002691579120000811
然后10分钟后，加入氰基硼氢化钠(377mg,6.00mmol)，将反应混合物在35℃搅拌3小时，然后冷却至室温，用水(30mL)、碳酸钠(954mg,9.00mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(1.31g,6.00mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物经色谱纯化(庚烷–乙酸乙酯/甲醇(9:1)梯度)，得到标题化合物(811mg,50％)。白色固体，MS:563.2[M+Na]+。
实施例23
抗微生物敏感性测试：
50％生长抑制浓度(IC50)测定
化合物的体外抗微生物活性还根据以下方法测定：
该试验使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基定量测定化合物对鲍氏不动杆菌ATCC17978的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续两倍稀释(例如终浓度为10至0.02μM)，并用49μl在Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，以使50μl/孔的最终体积/孔中的最终细胞浓度为～5×10(5)CFU/ml。将微量滴定板在35±2℃温育。
通过在16小时的时程内每20分钟测量λ＝600nm处的光密度来确定细菌细胞生长。
通过测定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度，计算细菌细胞对数生长期间的生长抑制。
表1提供了所得本发明化合物针对鲍氏不动杆菌菌株ATCC17978的以微摩尔/升计的50％生长抑制浓度(IC50)。
本发明的具体化合物的IC50(ATCC17978)≤10μmol/l。
本发明的更具体化合物显示IC50(ATCC17978)≤1μmol/l。
本发明的最具体化合物的IC50(ATCC17978)≤0.5μmol/l。
Figure BDA0002691579120000821
表1.所得本发明化合物对鲍氏不动杆菌菌株ATCC17978的50％生长抑制浓度(IC50(μmol/L)。

Claims (40)

1.式(I)化合物
Figure FDA0002691579110000011
其中，
X是C-L2-R11或N；
R1、R2、R4、R6和R9各自单独地选自氢和C1-7-烷基；
R3和R5各自独立地选自C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)m-NR20R21和-(CH2)n-C(O)-NR22R23；
R7、R8、R10和R11各自单独地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基和羧酸生物电子等排体，其中R7、R8、R10和R11的至少之一是羧酸生物电子等排体；
R20、R21、R22和R23各自单独地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和羧基-C1-7-烷基；
L1和L2各自单独地选自共价键、基团
Figure FDA0002691579110000012
和基团
Figure FDA0002691579110000013
其中，
A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
p是0、1、2、3或4；
波浪线表示L1与式(I)其余部分或L2与“C-L2-R11”中的“C”的连接点；和
*表示L1与R10或L2与R11的连接点；和
m和n各自独立地是选自1、2、3和4的整数；
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中X是C-L2-R11或N，其中
L2是共价键；且
R11是氢。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中X是C-L1-R11，其中
L2是共价键；且
R11是氢。
4.根据权利要求1至3任一项的式(I)化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求1至4任一项的式(I)化合物，其中R2是C1-7-烷基。
6.根据权利要求1至4任一项的式(I)化合物，其中R2是甲基。
7.根据权利要求1至6任一项的式(I)化合物，其中R3是-(CH2)m-NR20R21，其中
R20选自氢、C1-7-烷基和C1-7-卤代烷基；
R21是氢；和
m是3或4。
8.根据权利要求1至6任一项的式(I)化合物，其中R3是-(CH2)m-NR20R21，其中
R20和R21都是氢；且
m是3或4。
9.根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物，其中R4是氢。
10.根据权利要求1至9任一项的式(I)化合物，其中R5选自C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)m-NR20R21和-(CH2)n-C(O)-NR22R23，其中
R20是氢或羧基-C1-7-烷基；
每个R21、R22和R23是氢；
m是2或3；和
n是2。
11.根据权利要求1至9任一项的式(I)化合物，其中R5是-(CH2)m-NR20R21，其中
R20和R21都是氢；且
m是2或3。
12.根据权利要求1至11任一项的式(I)化合物，其中R6是氢。
13.根据权利要求1至12任一项的式(I)化合物，其中R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
14.根据权利要求1至12任一项的式(I)化合物，其中R7选自氢、氯、氟、甲基和甲氧基。
15.根据权利要求1至14任一项的式(I)化合物，其中R8选自氢和羧酸生物电子等排体。
16.根据权利要求1至14任一项的式(I)化合物，其中R8是氢。
17.根据权利要求1至16任一项的式(I)化合物，其中R9是氢。
18.根据权利要求1至17任一项的式(I)化合物，其中R10是氢或羧酸生物电子等排体。
19.根据权利要求1至17任一项的式(I)化合物，其中R10是羧酸生物电子等排体。
20.根据权利要求1至17任一项的式(I)化合物，其中R10是羧酸生物电子等排体，选自1H-四唑-5-基和HO-S(O)2–。
21.根据权利要求1至20任一项的式(I)化合物，其中L1是共价键或基团
Figure FDA0002691579110000031
其中
A是芳基或杂环烷基；
p是0或1；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点。
22.根据权利要求1至20任一项的式(I)化合物，其中L1是基团
Figure FDA0002691579110000032
其中
A是芳基；
p是0；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点。
23.根据权利要求1至20任一项的式(I)化合物，其中L1是基团
Figure FDA0002691579110000033
其中波浪线表示连接点。
24.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X是C-L2-R11或N；
R1是氢；
R2是C1-7-烷基；
R3是-(CH2)m-NR20R21，其中
R20选自氢、C1-7-烷基和C1-7-卤代烷基；
R21是氢；和
m是3或4；
R4是氢；
R5选自C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)m-NR20R21和-(CH2)n-C(O)-NR22R23,其中，
R20是氢或羧基-C1-7-烷基；
每个R21、R22和R23是氢；
m是2或3；和
n是2；
R6是氢；
R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
R8选自氢和羧酸生物电子等排体；
R9是氢；
R10是氢或羧酸生物电子等排体；
R11是氢；
L1是共价键或基团
Figure FDA0002691579110000041
其中
A是芳基或杂环烷基；
p是0或1；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点；和
L2是共价键
条件是R8和R10至少一个是羧酸生物电子等排体；
或其药学可接受的盐。
25.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X是C-L2-R11；
R1是氢；
R2是C1-7-烷基；
R3是-(CH2)m-NR20R21，其中
R20和R21都是氢；且
m是3或4；
R4是氢；
R5是-(CH2)m-NR20R21，其中
R20和R21都是氢；且
m是2或3；
R6是氢；
R7选自氢、卤素、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
R8是氢；
R9是氢；
R10是羧酸生物电子等排体；
R11是氢；
L1是基团
Figure FDA0002691579110000051
其中
A是芳基；
p是0；
波浪线表示L1与式(I)其余部分的连接点；和
*表示L1与R10的连接点；和
L2是共价键；
或其药学可接受的盐。
26.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
X是C-L2-R11；
R1是氢；
R2是甲基；
R3是-(CH2)m-NR20R21，其中
R20和R21都是氢；且
m是3或4；
R4是氢；
R5是-(CH2)m-NR20R21，其中
R20和R21都是氢；且
m是2或3；
R6是氢；
R7选自氢、氯、氟、甲基或甲氧基；
R8是氢；
R9是氢；
R10是羧酸生物电子等排体，选自1H-四唑-5-基和HO-S(O)2–；
R11是氢；
L1是基团
Figure FDA0002691579110000061
其中波浪线表示连接点；且
L2是共价键；
或其药学可接受的盐。
27.根据权利要求1至19和21至25任一项的式(I)化合物，其中每个羧酸生物电子等排体独立地选自3H-苯并三唑-5-基、甲基磺酰基氨基甲酰基、乙酰基氨磺酰基、1H-四唑-5-基、2-氧代-1H-嘧啶-5-基、5-氧代-4H-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基、HO-S(O)2-、-P(O)(OH)2和2-羟基嘧啶-5-基。
28.根据权利要求1至19和21至25任一项的式(I)化合物，其中每个羧酸生物电子等排体独立地选自1H-四唑-5-基或HO-S(O)2–。
29.根据权利要求1至28任一项的式(I)化合物，选自
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-22-(3H-苯并三唑-5-基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-氧代-1H-嘧啶-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[2-氧代-1-(1H-四唑-5-基甲基)-4-吡啶基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-氧代-4H-1,2,4-噻二唑-3-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-N-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-(2-氧代-1H-嘧啶-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
[4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯基]膦酸；
[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基-3-氧代-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸；
[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]膦酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(2-氨基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-氨基乙基)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-11,16-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-22-(2-羟基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙基氨基)丁基]-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
N-[4-[(11S,14S,17S)-25-氯-11-(3-羟基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-14-[4-(甲基氨基)丁基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯基]磺酰基乙酰胺；
(11S,14S,17S)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-14-[4-(2,2-二氟乙基氨基)丁基]-22-(2-羟基嘧啶-5-基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
3-[3-[(11S,14S,17S)-22-[4-(乙酰基氨磺酰基)苯基]-14-(4-氨基丁基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-11-基]丙基氨基]丙酸；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-四唑-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；和
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-23-(1H-三唑-5-基)-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-12,15,18-三酮；
或其药学可接受的盐。
30.根据权利要求1至28任一项的式(I)化合物，选自
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-22-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(2-氨基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-氨基乙基)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；和
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯磺酸；
或其药学可接受的盐。
31.制备根据权利要求1至29任一项的化合物的方法，包括以下步骤：
a)用其中R2、R3、R4、R5、R6、R9和树脂如本文所定义的式(IV)化合物还原性氨化其中X、L1、R1、R7、R8、R10和PG如本文所定义的式(III)化合物，得到式(II)化合物，其中X、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、PG和树脂如本文所定义；
Figure FDA0002691579110000111
b)从式(II)化合物除去保护基(PG)和树脂，得到式(IIA)化合物，其中X、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定义；
Figure FDA0002691579110000112
c)在碱存在下使用偶联剂环化式(IIA)化合物，
Figure FDA0002691579110000121
得到所述式(I)化合物。
32.根据权利要求1至30任一项的化合物，通过权利要求31的方法可获得。
33.药物组合物，包含根据权利要求1至30和32任一项的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的赋形剂。
34.根据权利要求1至30和32任一项的化合物或其药学可接受的盐，用作治疗活性物质。
35.根据权利要求1至30和32任一项的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求33的药物组合物，用作抗生素。
36.根据权利要求1至30和32任一项的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求33的药物组合物，用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病。
37.治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病的方法，该方法包括向人类或动物施用根据权利要求1至30和32任一项的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求33的药物组合物。
38.根据权利要求1至30和32任一项的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求33的药物组合物的用途，用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病。
39.根据权利要求1至30和32任一项的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求33的药物组合物在制备用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病的药物中的用途。
40.以上所述的本发明。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025067477A1 (zh) * 2023-09-27 2025-04-03 武汉人福创新药物研发中心有限公司 抗鲍曼不动杆菌的环肽及其应用
WO2025162366A1 (zh) * 2024-02-02 2025-08-07 武汉人福创新药物研发中心有限公司 抗鲍曼不动杆菌的含羧酸取代的环肽及其应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7286317B2 (ja) 2015-10-27 2023-06-05 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対するペプチド大環状分子
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
TW202100522A (zh) 2019-03-08 2021-01-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎咪唑-吡唑衍生物
WO2021148420A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclic compounds
CN115485279A (zh) 2020-04-29 2022-12-16 豪夫迈·罗氏有限公司 抗菌8-苯基氨基-3-(吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物
EP4157846A1 (en) 2020-06-01 2023-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel imidazopyrazne derivatives
CN115667264A (zh) 2020-06-08 2023-01-31 豪夫迈·罗氏有限公司 新型咪唑并-吡嗪衍生物
WO2021249896A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazopyrazine derivatives
CN115989225A (zh) 2020-08-31 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 作为抗菌药物的咪唑-吡唑衍生物
JP2023540307A (ja) 2020-09-01 2023-09-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 抗菌特性を有するイミダゾール－ピラゾール誘導体
JP2023539782A (ja) 2020-09-07 2023-09-19 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規複素環式抗生物質
CN116829546A (zh) 2021-02-07 2023-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 新型杂芳基取代的咪唑衍生物
JP2024525550A (ja) 2021-07-06 2024-07-12 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 細菌感染症の処置のための第４級アンモニウムカチオン置換化合物
WO2023285497A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives and their use as antibiotics
JP2025508473A (ja) 2022-02-25 2025-03-26 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 両性イオン性抗菌化合物
WO2026022282A1 (en) * 2024-07-26 2026-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for manufacturing biaryl thioethers

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660832B1 (en) 1999-08-20 2003-12-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
DE10226921A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
DE10234422A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Antibakterielle Ester-Makrozyklen
PT1506203E (pt) 2002-08-23 2007-04-30 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações
ES2338789T3 (es) 2003-06-18 2010-05-12 Tranzyme Pharma Inc. Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina.
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
EP1498422A1 (de) 2003-07-17 2005-01-19 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
US7550431B2 (en) 2003-07-31 2009-06-23 Tranzyme Pharma Inc. Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates
EP1648922B9 (en) 2003-07-31 2013-04-03 Tranzyme Pharma Inc. Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery
JP2008502583A (ja) 2003-10-01 2008-01-31 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 抗細菌性アミド大員環
WO2005090388A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 The University Of Queensland Alpha helical mimics, their uses and methods for their production
DE102004025731A1 (de) 2004-05-26 2005-12-15 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen III
AU2006205830A1 (en) 2005-01-17 2006-07-20 Jerini Ag C5a receptor antagonists
DE102005014245A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
MX2009008540A (es) 2007-02-08 2009-08-18 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de virus de hepatitis c macrociclicos sustituidos con pirimidina.
CN101980718A (zh) 2008-02-08 2011-02-23 爱勒让治疗公司 治疗性的拟肽大环化合物
US8338565B2 (en) 2008-08-20 2012-12-25 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of tumor necrosis factor alpha
JP2013508409A (ja) 2009-10-23 2013-03-07 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ酵素の大環状阻害剤
AU2010313282A1 (en) 2009-10-30 2012-05-24 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
DK2603600T3 (da) 2010-08-13 2019-03-04 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetiske makrocyklusser
CN103889437A (zh) 2011-08-31 2014-06-25 纽约大学 硫醚、醚和烷基胺连接的氢键替代物肽模拟物
SG10201606775YA (en) 2012-02-15 2016-10-28 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
CN103387601B (zh) 2012-05-11 2017-01-11 南开大学 抗登革热病毒(denv)杂环肽类化合物及其制备方法和用途
JP6437443B2 (ja) 2012-11-21 2018-12-12 アールキューエックス ファーマシューティカルズ，インク． 大環状広域抗生物質
WO2014110420A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Noliva Therapeutics Llc Peptidomimetic compounds
ES2687826T3 (es) 2014-07-30 2018-10-29 ABAC Therapeutics, S.L. Arilhidrazidas que contienen una fracción de 2-piridona como agentes antibacterianos selectivos
JP7286317B2 (ja) 2015-10-27 2023-06-05 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対するペプチド大環状分子
EP3388444A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025067477A1 (zh) * 2023-09-27 2025-04-03 武汉人福创新药物研发中心有限公司 抗鲍曼不动杆菌的环肽及其应用
WO2025162366A1 (zh) * 2024-02-02 2025-08-07 武汉人福创新药物研发中心有限公司 抗鲍曼不动杆菌的含羧酸取代的环肽及其应用

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EP3773655A1 (en) 2021-02-17
WO2019185572A1 (en) 2019-10-03
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