[go: up one dir, main page]

TW201940167A - Shp2抑制劑及其用途 - Google Patents

Shp2抑制劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201940167A
TW201940167A TW108109165A TW108109165A TW201940167A TW 201940167 A TW201940167 A TW 201940167A TW 108109165 A TW108109165 A TW 108109165A TW 108109165 A TW108109165 A TW 108109165A TW 201940167 A TW201940167 A TW 201940167A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
thio
oxo
methyl
aminomethyl
Prior art date
Application number
TW108109165A
Other languages
English (en)
Inventor
益農 謝
李 巴比斯
Original Assignee
美商新標利亞治療藥物公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商新標利亞治療藥物公司 filed Critical 美商新標利亞治療藥物公司
Publication of TW201940167A publication Critical patent/TW201940167A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明提供一種可作為蛋白酪胺酸磷酸酶SHP2之抑製劑的式1化合物，以及包含式1化合物的醫藥組合物。本發明亦提供一種製備本發明化合物的方法，以及使用本發明化合物或含有該些化合物的組合物來治療SHP2活性異常之相關疾病(例如，癌症)的方法。

Description

SHP2抑制劑及其用途
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2018年3月21日向美國智慧財產局提出之美國臨時申請案案號62/646,107之效益，其全部內容於此併入作為參考。
本發明係關於蛋白酪胺酸磷酸酶SHP2(Src 同源-2 磷酸酶，Src Homolgy-2 phosphatase)的抑制劑，及其用於治療SHP2所介導之疾病。具體而言，本發明係關於抑制SHP2的化合物與包括該些化合物之組合物，以及治療SHP2活性異常之相關疾病的方法與合成該些化合物的方法。
酪胺酸磷酸化(Tyrosyl phosphorylation)調控人體細胞從分化到生長與凋亡等過程。酪胺酸磷酸化是由蛋白酪胺酸激酶(protein-tyrosine kinases, PTK)與蛋白酪胺酸磷酸酶(protein-tyrosine phosphatases, PTP)所調控。由PTK與PTP之活性支配之調控失去平衡將導致各種疾病。
SHP2是一種非受體型蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP)，其是由蛋白酪胺酸磷酸酶非受體11型基因(Protein-tyrosine phosphatase non-receptor type 11, PTPN11)所編碼。SHP2含有兩個N端Src同源2結構域(Src homology 2 domains)(N-SH2與C-SH2)、一個催化結構域(catalytic domain)以及一個C末端。此蛋白質以無活性的、阻斷活性位點(active site)之自體抑制基礎的結構之形式存在。所述自體抑制狀態是透過參與來自N-SH2與催化結構域之殘基(residues)的結合網路來保持穩定。透過例如細胞激素(cytokines)或生長因子(growth factors)的刺激使SHP2酵素活化，且使SHP2的活性位點可利用在對於PTPN11受質的去磷酸化(dephosphorylation)。
SHP2在多數組織中廣泛表現，並有助於各種細胞的功能，包括增殖、分化、細胞週期維持與遷移。SHP2透過Ras-絲裂原-活化蛋白激酶(Ras-mitogen-activated protein kinase)、JAK-STAT、表皮生長因子受體(EGFR)或磷脂醯肌醇3-激酶-AKT(phosphoinositol 3-kinase-AKT)途徑所參與之訊號傳遞。
PTPN11基因突變使SHP2突變導致SHP2之催化活性過度活化，並已在數種人類疾病中被識別，諸如努南氏症候群(Noonan Syndrome)、美洲豹症候群(Leopard Syndrome)、幼年型骨髓單核球性白血病(juvenile myelomonocytic leukemias)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、黑色素瘤(melanoma)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)及乳癌、肺癌、惡性黑色素瘤、惡性神經母細胞瘤、肝癌與大腸癌。這些突變破壞N-SH2結構域與催化位點之間的自動抑制(auto­inhibition)，使其構型可接受受質，以使受體可到酵素的催化位點。
除此之外，有愈來愈多證據顯示PTPN11/SHP2可能涉及腫瘤形成過程中的免疫逃避(immune evasion)，且因此，SHP2抑制劑可以刺激癌症患者的免疫反應。
再者，SHP2在JAK/STAT3途徑(JAK/STAT3 pathway)扮演重要的角色，其磷酸酶活性與系統性自體免疫(systemic autoimmunity)之間有明顯的關聯性且因此，SHP2抑制劑可用於治療自體免疫疾病，諸如狼瘡(Lupus)與類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis)。
因此，在發展用來治療SHP2活性異常之各種相關疾病的新療法中，SHP2代表一個具有高度吸引力之標的。能夠抑制SHP2的活性之本揭露的化合物具有相當大的潛力，做為用於上述各種疾病的治療之小分子療法。
本揭露係關於一種由式1代表的化合物：
(式1)
或其醫藥學上可接受之鹽類；其中X為S、O、NRA 、CHRA 、SO、SO2 、CO或一鍵結；環A為選擇性經取代的芳基(aryl)、雜芳基(heteroaryl)或雙環系統(bicyclic ring system)；環B為選擇性經取代的包含非芳香環系統(non-aromatic ring system)與雜芳基的雜環系統(heterocyclic ring system)，其包括單環系統(mono-cyclic ring)、雙環系統(bicyclic ring system)、三環系統(tricyclic ring system)或四環系統(tetracyclic ring system)，其中雜環系統含有至少二個環氮原子(ring nitrogen atoms)；以及RA 為H或C1-6 烴基(hydrocarbyl)。
在一些實施例中，包含一種治療與SHP2活性異常之相關疾病、異常或症狀的方法，所述疾病、異常或症狀諸如但不限制於癌症以及自體免疫異常，所述方法包括給予有需要之患者治療上有效劑量的本文所述之化合物、或下表I代表的任何選擇性經取代的化合物或者其醫藥學上可接受之鹽類(在本文中統稱為標的化合物)。
在一些實施例中，包含本文所述之化合物的用途，其諸如式1的化合物、本文所述之標的化合物在製備用來治療哺乳動物的癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病以及其他由SHP2所介導之疾病的藥物。
在一些實施例中，包括與至少一種醫藥學上可接受的媒劑(vehicle)、稀釋劑或載體(carrier)組合之醫藥學上有效劑量的本文所述之標的化合物之醫藥組合物、或者其醫藥學上可接受的鹽類。
在一些實施例中，包含製備醫藥組合物的程序，其包括組合本文所述之標的化合物與至少一種醫藥學上可接受之載體。
在一些實施例中，包含藥物，所述藥物包括治療上有效劑量的標的化合物之組合物。
在一些實施例中，包含套件(kit)，所述套件包括上述之藥物以及指示用以治療與SHP2活性異常相關的疾病、異常或症狀之藥物的標籤。
除非另有說明，否則任何本文中以結構、命名或任何其他形式提及的化合物包含其醫藥學上可接受之鹽類(諸如鈉鹽、鉀鹽與銨鹽，或是鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽與三氟乙酸鹽)、前驅藥(prodrugs)(諸如酯類前驅藥)、替代固體形式(alternate solid forms)(諸如同質異晶物(polymorphs)、溶劑合物(solvates)、水合物(hydrates)等)、互變異構物(tautomers)或者可以在如本文所述之使用化合物的條件下快速轉換為本文所述之化合物的任何其他化學物質。
如未說明是否為立體化學(stereochemistry)，則所述命名或結構描述(depiction)包含任何立體異構物(stereoisomer)或任何立體異構物之混合物。
除非另有說明，否則當化合物或諸如芳基(aryl)的化學結構特徵被描述為「選擇性經取代的」時，所述化合物包含不具有取代基(即未經取代的(unsubstituted))之特徵，或者意思為具有一個或多個取代基(substituent)的「經取代的(substituted)」之特徵。術語「取代基」是廣義的，且包含通常由與母體化合物或結構特徵附接的一或多個氫原子佔據的位置之基團(moiety)。在一些實施例中，取代基可以是本領域習知的普通有機基團，其可具有15克/莫耳(g/mol)至50克/莫耳、15克/莫耳至100克/莫耳、15克/莫耳至150克/莫耳、15克/莫耳至200克/莫耳、15克/莫耳至300克/莫耳或者15克/莫耳至500克/莫耳的分子量(譬如，取代基原子的原子質量之總和)。在一些實施例中，取代基可以是本領域習知的普通有機基團，其可具有15克/莫耳至200克/莫耳的分子量。在一些實施例中，取代基包括或由0-30、0-20、0-10或0-5個碳原子，以及0-30、0-20、0-10或0-5個異質原子(heteroatoms)組成，其中每一個異質原子可獨立的為氮(N)、氧(O)、硫(S)、磷(P)、矽(Si)、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，條件是取代基包含一個碳、氮、氧、硫、磷、矽、氟、氯、溴或碘原子。取代基的實例包括但不限制為烷基(alkyl)、烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)、雜烷基(heteroalkyl)、雜烯基(heteroalkenyl)、雜炔基(heteroalkynyl)、芳基(aryl)、雜芳基(heteroaryl)、羥基(hydroxy)、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxy)、醯基(acyl)、醯氧基(acyloxy)、烷基羧酸鹽(alkylcarboxylate)、硫醇基(thiol)、烷硫基(alkylthio)、腈基(cyano)、鹵素(halo)、硫羰基(thiocarbonyl)、氧-胺甲醯基(O-carbamyl)、氮-胺甲醯基(N-carbamyl)、氧-胺硫甲醯基(O-thiocarbamyl)、氮-胺硫甲醯基(N-thiocarbamyl)、碳-醯胺基(C-amido)、氮-醯胺基(N-amido)、硫-磺醯胺基(S-sulfonamido)、氮-磺醯胺基(N-sulfonamido)、異氰酸基(isocyanato)、氰硫基(thiocyanato)、異氰硫基(isothiocyanato)、硝基(nitro)、矽基(silyl)、次磺醯基(sulfenyl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磺醯基(sulfonyl)、鹵烷基(haloalkyl)、鹵烷氧基(haloalkoxyl)、三鹵甲烷磺醯基(trihalomethanesulfonyl)、三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)、胺基(amino)、膦酸(phosphonic acid)等。
方便起見，術語「分子量」就分子的基團或部份而言，說明分子的基團或部份中的原子之原子質量的總和，即使其可能非為一個完整的分子。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包含對人類或其他動物之疾病的診斷、治癒(cure)、緩解、治療或預防，或是任何會影響人類或其他動物之身體的結構或任何功能的行為。
式1化合物的任何位置之氫原子可以被氘(deuterium)置換。在一些實施例中，式1化合物含有一個或多個氘原子。
關於式1，在一些實施例中，環A為：選擇性經取代的苯基(phenyl)、選擇性經取代的萘-1-基(naphthalen-1-yl)、選擇性經取代的吡啶-3-基(pyridin-3-yl)、選擇性經取代的吡啶-4-基(pyridin-4-yl)、選擇性經取代的2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)、選擇性經取代的1H-吲哚-4-基(1H-indol-4-yl)、選擇性經取代的2-側氧基吲哚啉-4-基(2-oxoindolin-4-yl)、選擇性經取代的吲哚啉-4-基(indolin-4-yl)、選擇性經取代的3-(2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺基)苯基(3-(2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamido)phenyl)、選擇性經取代的3-(4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基(3-(4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)、選擇性經取代的3-(4-側氧基-4H-吡嗪[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基(3-(4-oxo-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)、選擇性經取代的3-(5-側氧基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基(3-(5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl)、選擇性經取代的3-(5-側氧基-1,5-二氫咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基(3-(5-oxo-1,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl)，或者選擇性經取代的3-(4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基(3-(4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)。舉例而言，環A可為2,3-二氯苯基(2,3-dichlorophenyl)、2,3-二氯吡啶-4-基(2,3-dichloropyridin-4-yl)或者2-胺基-3-氯吡啶-4-基(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)。




在一些實施例中，環A為未取代的。
在一些實施例中，環A具有一個氯取代基。
在一些實施例中，環A具有兩個氯取代基。
在一些實施例中，環A具有在2-與3-位置5之兩個氯取代基。舉例而言，環A為2,3-二氯苯基。
在一些實施例中，環A具有一個 CF3 取代基。
在一些實施例中，環A具有在2-位置的 CF3 取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 NH2 取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 NH2 取代基與一個氯取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 NH2 取代基與一個氯取代基，所述氯取代基在2-位置以及所述 NH2 取代基在5-位置。
在一些實施例中，環A具有一個 NH2 取代基與一個氯取代基，所述氯取代基在2-位置以及所述 NH2 取代基在3-位置。
在一些實施例中，環A具有一個 NH2 取代基與一個氯取代基，所述氯取代基在3-位置以及所述 NH2 取代基在2-位置。
在一些實施例中，環A具有一個 -OCH3 取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 -OCH3 取代基與一個氯取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 -OCH3 取代基與一個氯取代基，所述氯取代基在2-位置以及所述 -OCH3 取代基在3-位置。
在一些實施例中，環A具有一個氟取代基。
在一些實施例中，環A具有兩個氟取代基。
在一些實施例中，環A具有在相同的位置之兩個氟取代基。
在一些實施例中，環A具有在2-以及3-位置的兩個氟取代基。
在一些實施例中，環A具有一個氟取代基與一個氯取代基。
在一些實施例中，環A具有一個氟取代基與一個氯取代基，所述氯取代基在2-位置以及所述氟取代基在3-位置。
在一些實施例中，環A具有一個乙醯基(acetyl)取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 CH3 取代基。
在一些實施例中，環A具有在相同的位置的兩個 CH3 取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 CH3 取代基與一個氯取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 CH3 取代基與一個氯取代基，所述氯取代基在2-位置以及所述 CH3 取代基在4-位置。
在一些實施例中，環A具有一個 CH3 取代基與一個氯取代基，所述氯取代基在2-位置以及所述 CH3 取代基在3-位置。
在一些實施例中，環A具有一個 CH3 取代基與兩個氟取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 CH3 取代基與兩個氟取代基，所述兩個氟取代基在相同的位置。
在一些實施例中，環A具有一個 OH 取代基。
在一些實施例中，環A具有一個 OH 取代基與一個氯取代基。
在一些實施例中，環A具有多個取代基，所述多個取代基為上述取代基之任何組合。
關於式1，在一些實施例中，環B為：選擇性經取代的6-側氧基-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(piperidin-1-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-5-(吡咯啶-1-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(pyrrolidin-1-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)取代、選擇性經取代的5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-5-(2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-5-(哌啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(piperidin-4-ylamino)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-5-(螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-5-(8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的4-側氧基-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(4-oxo-6-(piperidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、選擇性經取代的4-側氧基-6-(吡咯啶-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(4-oxo-6-(pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、選擇性經取代的4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基(4-oxo-2-(piperidin-1-yl)-3,4-dihydroquinazolin-5-yl)、選擇性經取代的4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-基(4-oxo-2-(piperidin-1-yl)-3,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的7-側氧基-2-(哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基(7-oxo-2-(piperidin-1-yl)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的5-(哌啶-1-基)-1H-吡唑並[4,3-d]噻唑-3-基(5-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazol-3-yl)、選擇性經取代的7-側氧基-6-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-基(7-oxo-6-(piperidin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-8-(哌啶-1-基)-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基(6-oxo-8-(piperidin-1-yl)-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl)、選擇性經取代的8-(哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基(8-(piperidin-1-yl)-7H-purin-2-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基(6-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-2-(哌啶-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基(6-oxo-2-(piperidin-1-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-2-(2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基(6-oxo-2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的2-(3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(2-(3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-2-(2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基(6-oxo-2-(2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(2-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-2-(2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基(6-oxo-2-(2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的5-側氧基-6-(2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基(5-oxo-6-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl)取代、選擇性經取代的5-側氧基-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基(5-oxo-6-(piperidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl)、選擇性經取代的6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-5-(2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的1-環己基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基(1-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)取代、選擇性經取代的5-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的6-側氧基-5-(3H-螺環[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的4-側氧基-2-(2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-4,7-二氫-3H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基(4-oxo-2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)、選擇性經取代的5-(5,7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的5-(1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、選擇性經取代的5-(4,6-二氫螺環[環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4,6-dihydrospiro[cyclopenta[d]thiazole-5,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)，或者選擇性經取代的6-側氧基-5-(螺環[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(spiro[indoline-2,4'-piperidin]-1'-yl)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)。一些適合的環B基團(groups)之核心結構列於下表 1A 中。
表 1A
在一些實施例中，環B為未取代的。
在一些實施例中，環B具有一個 -CH3 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 -CH2 NH2 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 -NH2 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個-CH2 CH2 NH2 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 1-胺基丙-2-基(1-aminopropan-2-yl) 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 -CN 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 -F 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 -Cl 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 -CH2 F 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 -OH 取代基。
在一些實施例中，環B具有一個 -OCH3 取代基。
在一些實施例中，環B具有多個取代基，所述多個取代基為上述取代基之任何組合。
關於式1，在一些實施例中，X為：硫、氧、NRA 、CHRA 、SO、SO2 、CO或一鍵結。在一些實施例中，X為硫。在一些實施例中，X為一鍵結。在一些實施例中，X為氧。在一些實施例中，X為 NH。在一些實施例中，X為 -CH(CH3 ) 。在一些實施例中，X為 CH2 。
關於式1，在一些實施例中，RA 為氫或 C1-6 烴基。在一些實施例中，RA 為氫。在一些實施例中，RA 為 CH3 。
於下列附錄A中，說明環A之多種可能性。環A可以是所述多種可能性中的任何核心結構，其中所述核心結構為選擇性經取代的。
附錄 A ：
苯基、
2,3-二氯苯基、
萘-1-基、
2-(三氟甲基)苯基(2-(trifluoromethyl)phenyl)、
2-(三氟甲基)吡啶-3-基(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)、
5-胺基-2-氯苯基(5-amino-2-chlorophenyl)、
5-胺基-2-氯吡啶-3-基(5-amino-2-chloropyridin-3-yl)、
3-胺基-2-氯苯基(3-amino-2-chlorophenyl)、
2-胺基-3-氯吡啶-4-基(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)、
2-氯-3-甲氧基苯基(2-chloro-3-methoxyphenyl)、
3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)、
3-氟-1H-吲哚-4-基(3-fluoro-1H-indol-4-yl)、
3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-4-基(3,3-difluoro-2-oxoindolin-4-yl)、
1-乙醯基-3,3-二氟吲哚啉-4-基(1-acetyl-3,3-difluoroindolin-4-yl)、
2-氯-3-(4-羥基-1,5,5-三甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamido)phenyl)、
2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)、
2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)、
2-氯-3-(7-羥基-5-側氧基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(7-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl)、
2-氯-3-(7-羥基-5-側氧基-1,5-二氫咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(7-hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl)、
2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基)
(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl))、
2,3-二氯吡啶-4-基、
2,3-二氟苯基(2,3-difluorophenyl)、
3-氯-2-氟吡啶-4-基(3-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)、
2,3-二氯吡啶-4-基(2,3-difluoropyridin-4-yl)、
2-氯-3-甲基苯基(2-chloro-3-methylphenyl)、
3-氯-2-甲基吡啶-4-基(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)、
3,3-二氯-1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindolin-4-yl)、
3-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基(3-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)，或者
2-氯-3-氟苯基(2-chloro-3-fluorophenyl)。
於下列附錄B中，說明環B之多種可能性。環B可以是所述多種可能性中的任何核心結構，其中所述核心結構為選擇性經取代的。
附錄 B ：
5-(4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-(3-胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、
5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、
(S)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
6-側氧基-5-(哌啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡嗪-2-基、
5-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基((6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)amino)、
6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基))-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、
7-胺基-2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基(7-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-5-yl)、
2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-基(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidin-5-yl)、
2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)、
5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑並[4,3-d]噻唑-3-基(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazol-3-yl)、
6-(1-(1-胺基丙-2-基)哌啶-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-基(6-(1-(1-aminopropan-2-yl)piperidin-4-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl)、
8-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基(8-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl)、
6-胺基-8-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基(6-amino-8-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-7H-purin-2-yl)、
4-胺基-2-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氰基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-cyano-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(S)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyrazin-2-yl)、
5-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-(4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、
6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、
6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl)、
6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl)、
6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、
6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、
6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、
4-胺基-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、
5-(4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-(4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(R)-5-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(S)-5-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
1-(3-胺基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基(1-(3-aminocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)、
(R)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-(4-胺基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-amino-4-(fluoromethyl)piperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、
(R)-5-(1-胺基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(R)-5-(3-胺基-3H-螺環[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(3-amino-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)、
2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)、
(R)-5-(1-胺基-3,3-二氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(1-amino-3,3-difluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
5-((1R)-1-胺基-3-氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((1R)-1-amino-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(S)-5-(5-胺基-5,7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(5-amino-5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(S)-5-(1-胺基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(1-amino-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(S)-5-(4-胺基-2-氯-4,6-二氫螺環[環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(4-amino-2-chloro-4,6-dihydrospiro[cyclopenta[d]thiazole-5,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、
(R)-5-(3-胺基螺環[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(3-aminospiro[indoline-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)，或者
(S)-5-(1-胺基-4-甲氧基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(1-amino-4-methoxy-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)。
一些實施例包括表 1 中的一個化合物，其中在下表 1 的任何一個化合物可為選擇性經取代的。
表 1
舉例而言(但並非用以限制本揭露)，下表 1B顯示一個實用的組合物，其是含有約10-1000 毫克(mg)之化合物83的劑型：
表 1B 化合物83 之劑型之例
包括式1化合物的醫藥組合物可適用於口服或非消化道給藥(諸如靜脈、肌肉、局部、腹腔、鼻腔、口頰、舌下或皮下注射給藥)，或者透過呼吸道給藥(例如氣膠(aerosol)或空氣懸浮粉末(air-suspended fine powder))。式1化合物的劑量可根據給藥途徑、體重、年齡、疾病的類型與狀況而變化。本文提供之醫藥組合物可選擇性包括兩種或多種式1化合物，而沒有額外的治療劑，或者可包括額外的治療劑(即本文提供之化合物以外的治療劑)。舉例而言，標的化合物可與至少一種其他治療劑組合且同時、依序或分開給藥。其他治療劑可以是小分子(small molecule)、抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate)或生物製劑(biologic)。適合與標的化合物組合的治療劑包含但不限制為本領域習知的抗生素、止吐劑、抗憂鬱藥、抗黴菌劑、消炎劑、抗病毒劑與抗癌劑。在一些實施例中，舉例而言，其他的治療劑為化療劑，諸如紫杉醇(taxane)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)之有絲分裂抑制劑(mitotic inhibitors)或例如得舒緩(Erlotinib)之酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)、諸如截剋瘤(Crizotinib)之ALK抑制劑、諸如日沛樂(Vemurafanib)之BRAF抑制劑、諸如曲美替尼(trametinib)之MEK抑制劑或是其他抗癌劑，即順鉑(cisplatin)、護腺寧錠(flutamide)、健擇(gemcitabine)、CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑與PDL-1抑制劑。於治療中此組合可提供顯著的優點，包括協同活性(synergistic activity)。所述醫藥組合物可用於治療患者的癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、自體發炎的症狀(autoinflammatory condition)以及其他由SHP2所介導之異常。術語「患者」於本文中是指哺乳動物(例如人類或動物)。在一些實施例中，所述患者患有癌症。
將式1化合物與基於挑選的給藥途徑及所述之標準醫藥法規來選擇的至少一種醫藥學上可接受的惰性成分(如載體、賦形劑(excipient)、填充劑(filler)、潤滑劑、矯味劑(flavoring agent)、緩衝液(buffer)等)組合可製備本文所述之醫藥組合物，例如在2005年的Remington's Pharmaceutical Sciences中，其完整的揭露內容從而併入本文做為參考。有效成分(active ingredient)與載體的相對比例可被決定，例如透過化合物的溶解度與化學性質、所選的給藥途徑以及標準醫藥法規。
在一些實施例中，包括治療SHP2所介導之疾病及異常之方法，該方法包括給予有需要之患者治療上有效劑量的式1化合物、或本文所述之任何化合物、或其醫藥學上可接受之鹽類(「標的化合物」)，或者包括標的化合物之醫藥組合物。本文中術語「有效治療劑量(therapeutically effective amount)」是指標的化合物或是含有標的化合物之醫藥組合物的量，該量足以有效抑制SHP2，並因此提供治療患者的癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、自體發炎症狀以及其他SHP2所介導的異常之益處，例如延遲或最小化與癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、及自體發炎症狀(autoinflammatory)相關的症狀、或改善疾病或感染或其原因、或者預防異常的進一步發展，或是降低在沒有治療之下另外預期發展之症狀的嚴重性。
參照以下實施例：
實施例 1 ：一種由下式表示的化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽類；
其中X為S、O、NRA 、CHRA 、SO、SO2 、CO或鍵結；
環A為選擇性經取代的芳基、雜芳基或雙環系統；
環B為選擇性經取代的雜環系統，包括單環系統、雙環系統、三環系統或四環系統，其中雜環系統包括雜芳基以及至少二個環氮原子；以及
RA 為H或C1-6 烴基。
實施例 2 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的苯基取代。
實施例 3 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的萘-1-基。
實施例 4 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的吡啶-3-基。
實施例 5 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的吡啶-4-基。
實施例 6 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基。
實施例 7 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的1H-吲哚-4-基。
實施例 8 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的2-側氧基吲哚啉-4-基。
實施例 9 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的吲哚啉-4-基。
實施例 10 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的3-(2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺基)苯基。
實施例 11 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的3-(4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-　]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基。
實施例 12 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的3-(4-側氧基-4H-吡啶[1,2-　]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基。
實施例 13 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的3-(5-側氧基-5H-噻唑並[3,2-　]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基。
實施例 14 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的3-(5-側氧基-1,5-二氫咪唑並[1,2-　]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基。
實施例 15 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的3-(4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-　]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基。
實施例 16 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的2,3-二氯苯基。
實施例 17 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的2,3-二氯-吡啶-4-基。
實施例 18 ：實施例1之化合物，其中環A為選擇性經取代的2-胺基-3-氯吡啶-4-基。
實施例 19 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A為未取代的。
實施例 20 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有一個氯取代基。
實施例 21 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有兩個氯取代基。
實施例 22 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有一個 CF3 取代基。
實施例 23 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有一個 NH2 取代基。
實施例 24 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有一個 -OCH3 取代基。
實施例 25 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有一個氟取代基。
實施例 26 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有一個乙醯基 取代基。
實施例 27 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有一個 CH3 取代基。
實施例 28 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有一個 OH 取代基。
實施例 29 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物，其中環A具有多個取代基，所述多個取代基為在化學上允許的任意位置具有實施例20、21、22、23、24、25、26、27或28之取代基的任何組合。
實施例 30 ：實施例1之化合物，其中環A為以下任一者：苯基、2,3-二氯苯基、萘-1-基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、5-胺基-2-氯苯基、5-胺基-2-氯吡啶-3-基、3-胺基-2-氯苯基、2-胺基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基、3-氟-1H-吲哚-4-基、3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-4-基、1-乙醯基-3,3-二氟吲哚啉-4-基、2-氯-3-(4-羥基-1,5,5-三甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺基)苯基、2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基、2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基、2-氯-3-(7-羥基-5-側氧基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基、2-氯-3-(7-羥基-5-側氧基-1,5-二氫咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基、2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基、2,3-二氯吡啶-4-基、2,3-二氟苯基、3-氯-2-氟吡啶-4-基、2,3-二氟吡啶-4-基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3,3-二氟-1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基、3-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基，或者2-氯-3-氟苯基。
實施例 31 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(哌啶-1-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 32 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(吡咯啶-1-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 33 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 34 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 35 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 36 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(哌啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 37 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 38 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 39 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的4-側氧基-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基。
實施例 40 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的4-側氧基-6-(吡咯啶-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基。
實施例 41 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基。
實施例 42 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的4-側氧基-2-(哌啶-1-基)-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-基。
實施例 43 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的7-側氧基-2-(哌啶-1-基)-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基。
實施例 44 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-(哌啶-1-基)-1H-吡唑並[4,3-d]噻唑-3-基。
實施例 45 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的7-側氧基-6-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-基。
實施例 46 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-8-(哌啶-1-基)-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基。
實施例 47 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的8-(哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基。
實施例 48 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 49 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-2-(哌啶-1-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 50 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-2-(2-側氧基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 51 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 52 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 53 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的2-(3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 54 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-2-(2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 55 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 56 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-2-(2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基。
實施例 57 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-側氧基-6-(2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基。
實施例 58 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-側氧基-6-(哌啶-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基。
實施例 59 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-(哌啶-1-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基。
實施例 60 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 61 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的1-環己基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基。
實施例 62 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 63 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(3H-螺環[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 64 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的4-側氧基-2-(2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-4,7-二氫-3H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基。
實施例 65 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-(5,7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 66 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-(1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 67 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-(4,6-二氫螺環[環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 68 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的6-側氧基-5-(螺環[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 69 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為選擇性經取代的5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 70 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B為未取代的。
實施例 71 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -CH3 取代基。
實施例 72 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -CH2 NH2 取代基。
實施例 73 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -NH2 取代基。
實施例 74 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -CH2 CH2 NH2 取代基。
實施例 75 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 1-胺基丙-2-基 取代基。
實施例 76 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -CN 取代基。
實施例 77 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -F 取代基。
實施例 78 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -Cl 取代基。
實施例 79 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -CH2 F 取代基。
實施例 80 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -OH 取代基。
實施例 81 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有一個 -OCH3 取代基。
實施例 82 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69之化合物，其中環B具有多個取代基，所述多個取代基為在化學上允許的任意位置具有實施例72、73、74、75、76、77、78、79、80或81之取代基的任何組合。
實施例 83 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30之化合物，其中環B為以下任一者：5-(4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(3-胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(S)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、6-側氧基-5-(哌啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基))-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基、7-胺基-2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-基、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基、5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑並[4,3-d]噻唑-3-基、6-(1-(1-胺基丙-2-基)哌啶-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-基、8-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基、6-胺基-8-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基、4-胺基-2-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氰基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、 4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、 4-胺基-2-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、 5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、 5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(S)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、 5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、 6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基、4-胺基-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、 4-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基、5-(4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(R)-5-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(S)-5-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、1-(3-胺基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基、(R)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(4-胺基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(R)-5-(1-胺基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(R)-5-(3-胺基-3H-螺環[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基、(R)-5-(1-胺基-3,3-二氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、5-((1R)-1-胺基-3-氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(S)-5-(5-胺基-5,7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、 (S)-5-(1-胺基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(S)-5-(4-胺基-2-氯-4,6-二氫螺環[環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基、(R)-5-(3-胺基螺環[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基，或者 (S)-5-(1-胺基-4-甲氧基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基。
實施例 84 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82或83之化合物，其中X為硫。
實施例 85 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82或83之化合物，其中X為一鍵結。
實施例 86 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82或83之化合物，其中X為氧。
實施例 87 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82或83之化合物，其中X為 NH。
實施例 88 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82或83之化合物，其中X為 CH(CH3 )。
實施例 89 ：實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82或83之化合物，其中X為 CH2 。
實施例 90 ：任何前述實施例之化合物，其中RA 為氫。
實施例 91 ：任何前述實施例之化合物，其中RA 為 CH3 。
實施例 92 ：一種於任何前述實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類，其中所述化合物在化學上允許的任意位置為選擇性經取代的。
實施例 93 ：任一前述之實施例的化合物，其中所述化合物為R-鏡像異構物(R-enantiomer)。
實施例 94 ：任一前述之實施例的化合物，其中所述化合物為S-鏡像異構物(S-enantiomer)。
實施例 95 ：任一前述之實施例的化合物，其中所述化合物為氘化(deuterated)的。
實施例 96 ：一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽類，其中所述化合物為以下選擇性經取代的任一化合物：3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯氧基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)胺基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯氧基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-(哌啶-4-基胺基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(萘-1-基硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((5-胺基-2-氯苯基)硫基)-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((5-胺基-2-氯吡啶-3-基)硫基))-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((3-胺基-2-氯苯基)硫基)-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氟-1H-吲哚-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、4-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮、6-((1-乙醯基-3,3-二氟吲哚啉-4-基)硫基)-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羥基-1,5,5-三甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-7-羥基-5-側氧基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-甲醯胺、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-7-羥基-5-側氧基-1,5-二氫咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-5-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-5-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-4-甲基-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-酮、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-5-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯甲基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、7-胺基-2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑並[4,3-d]噻唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺、6-(1-(1-胺基丙-2-基)哌啶-4-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(1-(1-胺基丙-2-基)哌啶-4-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-2-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-腈、6-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(6-胺基-2氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-胺基-2-(6-胺基-2氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、1-(3-胺基環己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮、(R)-3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(4-胺基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氟苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、4-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶-2(1H)-酮、3-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-胺基-3H-螺環[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-甲基-3,7-二氫-4H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3,7-二氫-4H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮、6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b] 吡嗪-5-酮、6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-4-甲基-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-5-酮、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-((2,3-二氯苯基)胺基)-3,7-二氫-4H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-((2,3-二氯苯基)胺基)-3-甲基-3,7-二氫-4H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮、(R)-3-(1-胺基-3,3-二氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R)-1-胺基-3-氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-甲基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、N-(3-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺、4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟-1-甲基吲哚啉-2-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(5-胺基-5,7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(4-胺基-2-氯-4,6-二氫螺環[環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(R)-3-(3-胺基螺環[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-胺基-4-甲氧基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-氟苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮、(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺、3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮、3-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮，或者6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-d]吡嗪-5-酮。
實施例 97 ：實施例1之化合物的任何取代基具有約15克/莫耳至約200克/莫耳的分子量。
實施例 98 ：醫藥組合物包括任何前述實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類，以及醫藥學上可接受之媒劑(vehicle)、稀釋劑(diluent)或載體。
實施例 99 ：治療包括人類的哺乳動物的方法，其中該哺乳動物患有包括癌症與自體免疫異常的與SHP2活性異常相關的疾病、異常或症狀，該方法包括給予有需要的哺乳動物治療上有效劑量的任何前述之實施例的化合物。
實施例 100 ：藥物包括： 包括治療上有效劑量的任何前述實施例的化合物之組合物。
實施例 101 ：套件包括實施例100之化合物以及指示用以治療與SHP2活性異常相關的疾病、異常或症狀之藥物的標籤。
實驗：
一般合成方法：
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類可使用下述之反應流程圖1-6 之方法合成。將理解的是，所有被提出的反應條件(包括溶劑、反應大氣壓、反應溫度、實驗持續時間與後處理之程序的選擇)被選作為反應的標準條件，應可被本領域具有通常知識者容易認知。有機合成領域具有通常知識者應可理解最佳的反應條件可隨著使用的特定反應物或溶劑而變化，但所述反應條件可由本領域具有通常知識者使用常規優化流程決定。此外，本領域具有通常知識者將認知，在多種情況下，這些化合物為立體異構物之混合物，在合成流程的各種階段使用傳統技術可將其分離以獲得單一的鏡像異構物(enantiomers)，所述傳統技術例如但不限制於結晶(crystallization)、正相層析(normal-phase chromatography)、逆相層析(reversed phase chromatography)與掌性層析法(chiral chromatography)。所有保護與去保護的方法請參見Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及 Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999。反應流程圖1-6 代表可用於合成本發明之化合物的方法，但並非以任何方式限制本發明的範圍。
反應流程圖1
反應流程圖1 說明製備式1 的 化合物的方法。於反應流程圖1 中，L為硫、氧、氮或鍵結；R1 為氫、C1 -C6 烷基、NH2 或 CN；R2 為芳基、雜環烷基(heterocycloalkyl)或雜芳基；R3 為C1 -C6 烷基、OR1 ；R5 為烷基、氫；R6 為烷基、氫；R5 與 R6 共同與和它們連接之原子組合以形成單環(monocyclic)或多環(polycyclic) C3 -C12 環烷基(cycloalkyl)或雜環(heterocycle)。
化合物int-1 在適合的金屬催化劑(如Pd2 (dba)3 或其類似物)、適合的配位基(ligands)(如dppf或其類似物)、適合的鹼(bases)(如Cs2 CO3 或其類似物) 、適合的溶劑(如DMF或其類似物)下，以芳基或烷基硼酸(alkyl boronic acids)或酯類(esters)或鹽(salts)處理(其中L為鍵結)，以提供int-2 的產物。在其他情況下，當式1 的L為氧、氮或硫時，化合物int-1 在適合的金屬催化劑(如CuI、Pd2 (dba)3 ) 、適合的配位基(如TMEDA、 XPHOS、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)或其類似物)、適合的鹽或鹼(如Cs2 CO3 、 K3 PO4 或其類似物) 、適合的溶劑(如DMF、二氧六環(dioxane)或其類似物)下，以相應的酚(phenols)、苯硫酚(thiophenols) 、硫醇(thioalcohols)或胺(amines)反應，以提供int-2 的產物。反應溫度分佈從 80o C 至 140o C ，並且反應需耗時1-24小時方可完成。化合物int-2 在適合的溶劑(如DMF、NMP或其類似物)且溫度範圍從 80o C 至 140o C ，與胺以及鹼(如DIPEA)(或者沒有鹼)反應，以產生式1的化合物。如有需要，可進一步進行轉化以提供式1-2 (Formula 1-2)的產物。舉例而言，R3 = OH的式1-1 (Formula 1-1)的化合物可進行烷基化(alkylation)反應以提供式1-2 的化合物。
反應流程圖2
反應流程圖2 說明製備式1-3 (Formula 1-3)化合物的方法。首先，將化合物Int-1 鹵化(halogenate)以提供中間產物Int-2 。Int-2 中活化的氯被胺置換以獲得Int-4 。Int-4 與芳胺(aryl amine)或酚反應以提供式1-3 (R3 =H)的目標化合物。
對於R3 為OH的式1-3 之化合物而言，Int-6 做區域選擇性(regioselectively)水解以提供Int-3 ，且接著藉由取代與耦合(couplings)以產生目標化合物。
去保護的步驟可以在耦合反應之前或之後併入。
反應流程圖3
此外，如反應流程圖3 所說明的，式1-3 的化合物可使用替代方法合成。反應步驟之順序可以調整。耦合反應可以在胺置換之前發生。
反應流程圖4
反應流程圖4 說明製備式1-4 (Formula 1-4)化合物的方法。Int-1 在適合的金屬催化劑(如CuI或其類似物)、適合的配位基(如TMEDA、TMHD或其類似物)、適合的鹽 (如K3 PO4 或其類似物) 及適合的溶劑(如二氧六環或其類似物)存在之下，與芳胺或酚反應。反應在分布從80o C 至 140o C之溫度下且在從1-24小時的反應時間下進行。Int-2 在適合的耦合試劑(如BOP-Cl或其類似物)、適合的鹼 (如DIPEA、DBU或其類似物) 、適合的溶劑(如DMF、THF或其類似物)存在之下，與胺反應。反應於 80o C 至 130o C之溫度進行且在1-24小時完成。
反應流程圖5
或者，如反應流程圖5 所說明，反應的順序可被修改以改變總體的合成，以使製備過程之製備的不同階段中之分子的不同位置有所變化。舉例而言，在反應流程圖5 中，式Int-1 化合物先被活化並與胺反應以提供Int-2 ，接著進行耦合反應，以提供式1-4 的化合物。
反應流程圖6
反應流程圖6 說明製備式1-5 (Formula 1-5)化合物的方法。
以甲氧基(methoxy group)置換Int-1 的溴(bromine)以獲得Int-2 ，接著以NBS或NIS將Int-2 鹵化以獲得Int-3 。由Int-3 經取代後，合成耦合與去保護的式1-5 化合物(R3 =H)。其中R3 =H的式1-5 化合物可進行烷基化反應以提供式1-5 的另一系列的化合物。
實驗流程與範例
實驗通常於惰性氣體(氮氣(nitrogen)或氬氣(argon))下進行，尤其在採用氧氣、濕度敏感試劑或中間產物的情況下。購買來的溶劑與試劑一般不須進一步純化而使用，適時地包含無水溶劑。產物在進一步反應或進行生物測試之前，通常會先於真空下乾燥。質譜(Mass spectrometry)數據是由液相層析質譜法(liquid chromatography-mass spectrometry, LCMS)之儀器獲得。利用電灑游離法(electrospray ionization, ESI)或大氣壓力化學游離法(atmospheric pressure chemical ionization, APCI)以記錄質譜圖(Mass spectra, MS)(m/z)。相關及除非另有說明，否則提供的m/z數據為同位素 19F、35Cl、79Br 與 127I。核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)數據之化學位移以百萬分之一(parts per million, ppm, δ)表示，並以氘代溶劑(deuterated solvents)之殘基峰值(residual peaks)為參考，並且以常規的縮寫來表示主峰：如s為單峰(singlet)；d為二重峰(doublet)；t為三重峰(triplet)；q為四重峰(quartet) ；m為多重峰(multiplet)；br為寬峰(broad)。以下所述為常用溶劑的縮寫：CDCl3 為氘代氯仿(deuterochloroform)；d6-DMSO為氘代二甲基亞碸(derterodimethylsulphoxide)，以及CD3 OD為氘代甲醇(deuteromethanol)。
一般而言，反應會以薄層層析分析(thin layer chromatography, TLC) 與/或 液相層析質譜法(LCMS) 於適當的時候進行後處理之程序。透過層析(chromatographic) 與/或 HPLC 進行純化。除非另有說明，否則所有反應物皆係購買而得。
範例 1 ：
2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-腈的製備

步驟1：第三丁基((1-(4,5-二氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(3 )(tert-butyl ((1-(4,5-dichloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (3 ))的製備
於在DMF(25毫升)中的化合物1 (1.4克, 1.0當量)與化合物2 (1.5克, 1.0當量)的混合物中，加入DIEA(3.2毫升, 2.0當量)。將混合物脫氣(degassed)並以氮氣保護。將反應於80o C 下攪拌2小時。於室溫之下，將EtOAc(150毫升)加到混合物中。在標準後處理之程序後，殘渣經管柱層析(column chromatography)純化以獲得白色固體的化合物3 (1.9克, 71%)。
步驟2：第三丁基((1-(5-氯-4-氰基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(4 )(tert-butyl ((1-(5-chloro-4-cyano-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (4 ))的製備
於DMF中的化合物3 (200毫克, 1.0當量)、Zn(CN)2 (57.9克, 1.0當量)與Pd(PPh3 )4 (56毫克, 0.1當量)之混合物於150o C下攪拌2小時，接著將混合物冷卻至室溫。在標準後處理之程序後，殘渣經prep-TLC純化以獲得白色固體的化合物4 (60毫克, 31%)。
步驟3：第三丁基((1-(4-氰基-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(6 )(tert-butyl ((1-(4-cyano-5-(2,3-dichlorophenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (6 )) 的製備
於DMF(10毫升)中的化合物4 (60毫克, 1.0 eq)、K2 CO3 (42毫克, 2當量)與化合物5 (86毫克, 3.0當量)的混合物中，加入Pd(dppf)Cl2 (11毫克, 0.1當量)。將所獲得的混合物於95o C下攪拌過夜(overnight)。將混合物以EtOAc稀釋。在標準後處理之程序後，殘渣經prep-TLC純化以獲得白色固體的化合物6 (20毫克, 26%)。
步驟4：2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-腈的製備
將HCl/二氧六環(0.5毫升, 10.0當量)加入在DCM(5.0毫升)中的化合物6 (19毫克, 1.0 當量)的溶液，接著將反應於室溫下攪拌1小時。混合物經濃縮並以氫氧化銨(ammonium hydroxide)中和，經prep-HPLC純化以獲得白色固體的所需化合物(2.5毫克, 17%)。LC-MS : [M+H]+ : 406.1. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.65 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 4H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.52 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。
範例 2 ：
3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2(1H)-酮的製備
步驟1： 3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-胺(2 )(3-(benzyloxy)-5-bromopyrazin-2-amine (2 ))的製備
在室溫下，於在THF(300毫升)中之苯甲醇(benzyl alcohol)的溶液中，加入NaH(60%, 5.7克, 1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將化合物1 (30.0克, 118 毫莫耳, 1.0當量)加到混合物中。將混合物加熱至70o C並攪拌過夜。透過水將反應終止(quench)，並於標準操作下後處理以獲得黃色固體的化合物2 (25.0克, 75%)。
步驟2： 3-(苯甲氧基)-5-溴-2-氯吡嗪(4 ) (3-(benzyloxy)-5-bromo-2-chloropyrazine (4 ))的製備
在室溫下，於THF(30毫升)中的化合物2 (9.0克, 1.0當量)的溶液中，加入CuCl2 (12.96克, 3.0當量)與CuCl(5.75克, 2.0當量)。10分鐘後，將化合物3 (12.9毫升, 3.0當量)以滴加的方式加到混合物。在標準操作下反應後處理以獲得黃色油狀物的化合物4 (4.0克, 41%)。
步驟3：3-(苯甲氧基)-2-氯-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪(6 ) (3-(benzyloxy)-2-chloro-5-(2,3-dichlorophenyl)pyrazine (6 ))的製備
於在DMF(30毫升)中的化合物4 (3.0克, 1.0當量)的溶液中，加入K2 CO3 (4.14克, 3.0當量)、化合物5 (1.9克, 1.0當量)與Pd(dppf)Cl2 (0.73克, 0.1當量)。在N2 氣下，將所獲得的混合物於95o C下攪拌過夜。透過水將反應終止，並於標準操作下後處理以獲得黃色固體的化合物6 (1.5克, 40%)。
步驟4：第三丁基((1-(3-(苯甲氧基)-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(8 )(tert-butyl ((1-(3-(benzyloxy)-5-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (8 ))的製備
於在DMF(5毫升)中的化合物6 (500毫克, 1.0當量)的溶液中，加入化合物7 (342毫克, 1.1當量)與K2 CO3 (660毫克, 3.5當量)。在N2 氣下，將混合物於60o C攪拌5小時。透過水將反應終止，並於標準操作下後處理以獲得白色固體的化合物8 (400毫克, 53%)。
步驟5：3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2(1H)-酮的製備
於在DCM(5毫升)中的化合物8 (100毫克, 1.0當量)的溶液中，加入BCl3 (在DCM中1M, 5.0當量)。將混合物於室溫下攪拌1.5小時。透過MeOH(5毫升)將反應終止，並將混合物濃縮，且經prep-HPLC純化以獲得白色固體的目標化合物(7毫克, 10%)。LC-MS: [M+H]+ = 367. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.67 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.88 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 2H), 0.90 (d,J = 9.2 Hz, 3H)。
範例 3 ：
3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮的製備
步驟1：3-(苯甲氧基)-2-氯-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪(3 ) (3-(benzyloxy)-2-chloro-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazine (3 ))的製備
於二氧六環(50毫升)中的化合物1(3.0克, 1.0當量)、化合物2(1.79克, 1.0當量)、Pd2 (dba)3 (300毫克)與Xantphos(300毫克)的混合物中，加入DIEA(3.0毫升, 1.8當量)，且接著將混合物脫氣並以氮氣保護。2小時後，將EtOAc(150毫升)加入混合物。在標準後處理之程序後，殘渣經管柱層析純化以獲得無色油狀物的化合物3 (2.9克, 73%)。
步驟2：3-氯-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(4 ) (3-chloro-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one (4 ))的製備
在室溫下，將BCl3 (10.0毫升, 在DCM中1M, 1.99當量)加到於DCM中的化合物3 (2.0克, 1.0當量)之溶液中，並將反應攪拌過夜。透過飽和NaHCO3 將反應終止，並攪拌1小時。接著將懸浮液過濾，並用DCM與水清洗固體。將固體乾燥以獲得黃色固體的粗產物4 (3.0克, 78%)。
步驟3：製備3-氯-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(5 )(3-chloro-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one (5 ))的製備
將MeI(1毫升)加入在DMF(10毫升)中的粗製物4(2.0克, 1.0當量)與K2 CO3 (2.0克, 5.6當量)之混合物中，並將所得混合物於25o C下攪拌1小時。將混合物以EtOAc稀釋後以鹽水(brine)清洗。有機溶劑以Na2 SO4 乾燥並濃縮。透過管柱層析純化殘渣以獲得白色固體的化合物5 (505毫克, 60%)。
步驟4：第三丁基((1-(5-((2,3-二氯苯基)硫基)-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(7 ) (tert-butyl ((1-(5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (7 ))的製備
於NMP(2毫升)中的化合物5 (96毫克, 1.0當量)、化合物6 (73毫克, 1.07當量)與DIEA(0.7毫升, 1.8當量)之混合物於140o C下攪拌1小時。將混合物以EtOAc稀釋並然後以鹽水清洗。有機溶劑以Na2 SO4 乾燥並濃縮。透過管柱層析純化殘渣以獲得灰白色固體的化合物7 (140毫克, 91%)。
步驟5：3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮的製備
將HCl/MeOH (1.0 mL, 10.0 eq)加入於EtOAc (2.0 mL)中的化合物7 (51 mg, 1.0 eq)溶液，並接著將反應於室溫下攪拌1小時。將反應溶液維持2天且過濾所獲得的懸浮液。以EtOAc清洗固體，並將固體乾燥以獲得HCl鹽之白色固體狀的所需化合物(24毫克, 53%)。LC-MS: [M+H]+ : 413.1. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。
下表A之化合物係使用適當的試劑與條件，以類似的方式合成。下表A所列之化合物僅為非限制之範例。其他標的化合物也可以使用類似的方法製備。
表 A
範例 4 ：
6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮的製備
步驟1：2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(2 ) (2, 4, 6-trichloropyrimidine-5-carbaldehyde (2 ))的製備
將化合物1 (25.6克, 1.0當量)與POCl3 (100毫升)之混合物以及DMF(30毫升)於120o C加熱15小時，且接著將DMF蒸發。加入冰水於殘渣中，並收集且乾燥形成之固體以獲得化合物2 (9.2克, 21%)。
步驟2：4,6-二氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶(3 ) (4, 6-dichloro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine (3 ))的製備
在0o C下，於在甲醇(methanol) (80毫升)中的化合物2 (16.0克, 1.0當量)的溶液中，滴加在甲醇中的聯氨水合物(hydrazine monohydrate)(4.55克, 1.2當量)的溶液，並接著於0o C下，滴加在甲醇中的三乙胺(triethylamine)(15.28克, 2.0當量)的溶液。混合物於0o C下攪拌2小時，然後於真空下蒸發。將殘渣懸浮於熱的異丙醇(isopropyl alcohol)並藉由過濾去除不溶物。將組合的濾液真空濃縮以獲得黃色固體的標題化合物3 (9.0克, 62%)。
步驟3：6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶(4 ) (6-chloro-4-methoxy-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine (4 ))的製備
於在THF中的化合物3 (480毫克, 2.54毫莫耳, 1.0當量)的溶液中，加入碳酸銫(cesium carbonate)(1.65克, 2.0當量)與甲醇(3.0毫升)，並將混合物加熱至60o C。透過水(10毫升)將反應終止，並於標準操作下經後處理以獲得棕色固體的化合物4 (468毫克, 99%)。
步驟4：6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶(5 ) (6-chloro-3-iodo-4-methoxy-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine (5 ))的製備
於在無水DMF(12毫升)中的化合物4 (468毫克, 1.0當量)的溶液中，加入N-碘代丁二醯亞胺(N-iodosuccinimide)(857毫克, 1.5當量)，並接著將反應之混合物在攪拌下加熱至80o C持續3小時。透過水(10毫升)將反應終止，並於標準程序下後處理以獲得棕色固體的化合物5 (522毫克, 66%)。
步驟5：6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶(6 ) (6-chloro-3-iodo-4-methoxy-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl)-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine (6 ))的製備
在0o C下，於在DCM(20毫升)中的化合物5 (2.6克, 1.0當量)的溶液中，加入DIEA(2.37克, 2.2當量)，並接著滴加SEMCl(1.67克, 1.2當量)。透過水(10毫升)將反應終止，並於標準程序下後處理以獲得棕色固體的化合物6 (1.55克, 42%)。
步驟6：第三丁基((1-3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(8 )(tert-butyl ((1-(3-iodo-4-methoxy-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl)-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl) methyl) carbamate (8 ))的製備
在室溫下，於在NMP(10毫升)中的化合物6 (520毫克, 1.0當量)的溶液中，加入化合物7 (296 mg, 1.1 eq)，並接著將混合物於75o C下攪拌2小時。透過水(10毫升)將反應終止，並於標準程序下經後處理以獲得白色固體的化合物8 (450毫克, 60%)。
步驟7：第三丁基((1-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(10 ) (tert-butyl ((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-4-methoxy-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (10 ))的製備
於在甲苯(toluene)中的化合物8 (200毫克, 1.0當量)的溶液中，加入化合物9 (61.5毫克, 1.2當量)、碳酸銫(123.7毫克, 1.2當量)與xantphos(183.1毫克, 1.0當量)。之後，於氬氣下加入Pd2 (dba)3 (5.0毫克)。將混合物於120o C下攪拌16小時。透過水(10毫升)將反應終止，並於標準程序下經處理以獲得白色固體的化合物10 (42毫克, 20%)。
步驟8：6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮的製備
於化合物10 (97.0毫克, 1.0當量)之水(4毫升)的混合物中，加入HBr (40%, 2毫升)，並接著將混合物於90o C下攪拌16小時。透過水將反應終止，接著標準後處理之程序。粗產物透過prep-HPLC純化以獲得HCOOH鹽之所需化合物(白色固體, 9.79毫克, 16%)。LC-MS: [M+H]+ = 422.2. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD):δ 8.53 (brs, 1H), 8.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.17 (s, 3H)。
下表B之化合物係使用適當的試劑與條件，以類似的方式合成。下表B所列之化合物僅為非限制之範例。其他標的化合物也可以使用類似的方法製備。
表 B
範例 5 ：
(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的製備
步驟1：6-氯-3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶(2 ) (6-chloro-3-iodo-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (2 ))的製備
在室溫下，於在DMF中的化合物1 (780毫克, 1.0當量)的溶液中，分批加入NIS (1300毫克, 1.2當量)。將混合物加熱至80 °C並攪拌4小時。透過水將反應終止，並於標準操作下後處理以獲得黃色固體的化合物2 (560毫克, 68%)。
步驟2：6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶(4 )(6-chloro-3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (4 ))的製備
在室溫下，於在二氧六環中的化合物2 (280毫克, 1.0當量)的溶液中，加入Pd2 (dba)3 (46毫克, 0.05當量)、XantPhos (58毫克, 0.1當量)與DIEA (200毫克, 1.5當量)。將混合物加熱至90 °C並攪拌14小時。透過水將反應終止，並於標準操作下後處理以獲得黃色固體的化合物4 (140毫克, 48%)。
步驟3：第三丁基((1-3-((2,3-二氯苯基)硫基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(6 )的製備 (tert-butyl ((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (6 ))
在室溫下，於在DIEA中的化合物4 (145毫克, 1.0當量)的溶液中，加入化合物5 (300毫克, 3.0當量)。將混合物在140 °C下加熱24小時。透過水將反應終止，並於標準操作下後處理以獲得黃色油狀物的化合物6 (110毫克, 48%)。
步驟4：(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的製備
於在DCM中的化合物6 (110毫克, 1.0當量)的溶液中，加入TFA(1毫升)。將混合物於室溫下攪拌2小時。混合物經濃縮並以氫氧化銨(PH = 7-8)中和後，經prep-HPLC純化以獲得白色固體的所需目標化合物(HCOOH 鹽, 6毫克, 7%)。LC-MS: [M+H]+ = 423.2. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.54 (s, 1H), 7.41 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)。
範例 6 ：
6-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的製備
步驟1：6-胺基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2 )(6-amino-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (2 ))的製備
在室溫下，於在HMDS(150毫升)中的化合物1 (31.08克, 1.0當量)的溶液中，加入濃H2 SO4 (0.6毫升)。將混合物加熱以回流(reflux)3小時。接著，將混合物真空濃縮。將殘渣溶解於DMF(150毫升)，並在室溫下加入MeI(115.8克, 3.4當量)。將混合物於室溫攪拌16小時。透過水將反應終止，並於標準操作下後處理以獲得白色固體的化合物2 (16克, 47%)。
步驟2：6-胺基-5-溴-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3 )(6-amino-5-bromo-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (3 ))的製備
在室溫下，於在DMF(50毫升)中的化合物2 (5.0克, 1.0當量)的溶液中，加入NBS(7.9克, 1.25當量)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。透過水將反應終止，並於標準操作下後處理以獲得白色固體的化合物3 (4.7克, 60%)。
步驟3：6-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5 )(6-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (5 ))的製備
於在二氧六環(10毫升)中的化合物3 (500毫克, 1.0 e當量)的溶液中，加入化合物4 (813毫克, 2.0當量)、K3 PO4 (1445毫克, 3.0當量) 、TMEDA(105毫克, 0.4當量)與CuI(86毫克, 0.2當量)。在氮氣環境下，將獲得之混合物於100o C下攪拌2小時。透過水將反應終止，並於標準操作下後處理以獲得棕色固體的化合物5 (210毫克, 29%)。
步驟4：第三丁基 5-(4-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸(7 )(tert-butyl 5-(4-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (7 ))的製備
於化合物5 (60毫克, 1.0當量)之DMF (2毫升)的溶液中，加入化合物6 (60毫克, 1.5當量)、BOP (250毫克, 3.0當量)與DBU (143毫克, 5.0當量)。透過水將反應終止，並於標準下獲得白色固體的化合物7 (55毫克, 57%)。
步驟5：6-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的製備
將在HCl/MeOH (3 M, 3 mL)中的化合物7 (50 mg, 1.0 eq)的溶液，於室溫下攪拌4小時。混合物經濃縮並以prep-HPLC純化以獲得HCOOH鹽之所需化合物 (白色固體, 21毫克, 53%)。LC-MS: [M+H]+ = 412. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.52 (br s, 1H), 7.24 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.30-3.13 (m, 4H)。
下表C之化合物係使用適當的試劑與條件，以類似的方式合成。下表C所列之化合物僅為非限制之範例。其他標的化合物也可以使用類似的方法製備。
表 C
範例 7 ：
製備N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羥基-1,5,5-三甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺

步驟1：((1-(3-(苯甲氧基)-5-((2-氯-3-(4-羥基-1,5,5-三甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺基)苯基)硫基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(3 ) (((1-(3-(benzyloxy)-5-((2-chloro-3-(4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamido)phenyl)thio)pyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate (3 ))的製備
在室溫下，於在溴苯(bromobenzene)(5毫升)中的化合物1 (80毫克, 1.0當量)的混合物中，加入化合物2 (107毫克, 0.5當量)，並將混合物脫氣且以氮氣保護。將反應於160o C攪拌3小時。將溶劑移除以獲得油狀物的粗產物3 (140毫克, 100%)。
步驟2：N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羥基-1,5,5-三甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺的製備
在室溫下，於在DCM(3毫升)中的化合物3 (140毫克, 1.0當量)的溶液中，加入BCl3 (1.9毫升, 在DCM中1.0 莫耳/公升, 10.0當量)。將反應物於室溫下攪拌1小時。將混合物以MeOH(3毫升) 終止反應，並接著標準後處理之程序。在prep-HPLC後獲得淺紅色固體的所需化合物(25毫克, 12%)。LC-MS : [M+H]+ = 547. 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.37 (br s, 1 H), 8.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.02 (s, 3H).
下表D之化合物係使用適當的試劑與條件，以類似的方式合成。下表D所列之化合物僅為非限制之範例。其他標的化合物也可以使用類似的方法製備。
表 D
範例 8 ：
中間產物 第三丁基((1-(3-(苯甲氧基)-5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺甲酸鹽(tert-butyl ((1-(3-(benzyloxy)-5-bromopyrazin-2-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methyl)carbamate)的製備
在室溫下，於化合物1 (320毫克, 1.0當量)之DMF(5毫升)的溶液中，加入化合物2 (292毫克, 1.2當量)與K2 CO3 (441毫克, 3.0當量)。在以水終止反應之前，在氬氣下，反應混合物於60o C攪拌2小時。在標準後處理程序後，獲得白色固體的所需化合物(140毫克, 26%)。
範例 9 ：
1-(3-胺基環己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮的製備
步驟1：4-(2,3-二氯苯基)-2-甲氧基吡啶(3 )(4-(2,3-dichlorophenyl)-2-methoxypyridine (3 ))的製備
於在DMSO中的化合物1 (2.0克, 1當量)的溶液中，加入化合物2 (1克, 1當量)、 PdCl2 (dppf)(0.77克, 0.1當量)與K2 CO3 (2.9克, 2當量)。將混合物於95 °C攪拌過夜。將混合物以水終止反應，並於標程序下後處理。藉由快速管柱層析(flash column chromatography)純化殘渣以獲得標題化合物(2.1克, 產率: 78.9%)。
步驟2：4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮(4 )(4-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-2(1H)-one (4 ))的製備
將在濃HCl(20毫升)中的化合物3 (1.0克, 1當量)的混合物於150 °C下攪拌過夜。將冰水加入混合物，並將PH值調至7。在標準後處理程序後，獲得標題化合物(0.94克, 產率: 100%)。
步驟3：3-((第三丁基氧羰基)胺基)環己基甲磺酸(6 )(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl methanesulfonate (6 ))的製備
於在DCM(20毫升)中的化合物5 (1.0克, 1.0當量)、Et3 N(1毫升, 1.5當量)的溶液中，加入MsCl。2小時後，將混合物以水(30 mL) 終止反應。在標準後處理程序後，藉由快速管柱層析純化殘渣以獲得標題化合物(1.0克,產率: 73.5%)。
步驟4：第三丁基(3-(4-(2,3-二氯苯基)-2-側氧基-吡啶-1(2H)-基)環己基)胺甲酸鹽(7 )(tert-butyl (3-(4-(2,3-dichlorophenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)cyclohexyl)carbamate (7 ))的製備
於在DMF(10毫升)中的化合物4 (1.0克, 1.0當量)的溶液中，加入K2 CO3 (1.7克, 3.0當量)與化合物6 (1.7克, 1.2當量)，並將混合物於110o C攪拌過夜。將反應以水(30毫升)終止，接著標準後處理程序。藉由快速管柱層析純化殘渣以獲得標題化合物(170毫克, 產率: 9.34%)。
步驟5：1-(3-胺基環己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮的合成
將在4M HCl/二氧六環(5毫升)中的化合物7 (170毫克, 1.0當量)的溶液於室溫下攪拌30分鐘。於0o C下，將NaOH溶液加入混合物，並以EA(3 x 30毫升)萃取混合物。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。在Pre-HPLC後獲得HCOOH鹽之終產物(100毫克, 產率: 76.3%)。LC-MS : [M+H]+ = 338.2. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.22-8.21 (d,J = 4.8 Hz 1H), 7.63-7.61(d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.4- (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.85(s, 1H), 5.54(s, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.48-2.44 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 2.082-2.01(m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.66 (m 3H)。
藥理試驗
評估本文揭露之一些化合物之選擇性抑制SHP2活性的能力，本文所述之化合物的抑制性性質可經由以下檢測證明。
SHP2 磷酸酶檢測 (SHP2 Phosphatase Assays )
IC50 數值係於室溫之下，在黑色聚苯乙烯384孔盤(384-well black polystyrene plate)中測得，使用15μL的最終反應體積以及以下的測定緩衝液條件：60 mM Hepes (pH = 7.2)、75 mM NaCl、75 mM KCl及 1 mM EDTA、0.05% P-20、5 mM二硫蘇糖醇(dithiothreitol，DTT)。將全長SHP2酶(SHP2 enzyme)(於反應緩衝液中稀釋至0.1 nM)與1 uM IRS-1 胜肽(IRS-1 peptide)及0.01 nM to 10 µM的本揭露之化合物共同培養60分鐘。加入替代受質(surrogate substrate) DiFMUP(5微升, 100 µM)並於室溫培養60分鐘。接著加入5微升 40 μM的bpV(Phen)溶液以終止反應。利用微量盤偵測系統(microplate reader)(Envision, Perkin-Elmer)並分別使用360nm激發波長與450nm發射波長監測螢光訊號。使用適配基於控制的歸一化之歸一化的IC50 回歸曲線分析抑制劑劑量-反應曲線(inhibitor dose–response curves)。本揭露之化合物的抑制活性結果如表 2 所示。
表 2 ： IC50 : +++: ≤ 50 nM; ++: ≤ 100 nM; +: ≤ 1 　　;
p -ERK/ 總 ERK 細胞檢測 (p -ERK/total ERK Cellular Assay)
細胞接種於384孔細胞培養盤中孵育(incubate)過夜。將待測化合物加到細胞培養盤中且培養盤孵育2-6小時。細胞培養盤利用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK套件(kit)以偵測p-ERK；細胞培養盤用於總ERK HTRF套件以偵測總ERK。細胞培養盤在酶標儀(Envision)上被讀出。本揭露之化合物的抑制活性結果顯示於表 3 。
表 3 ： IC50 : +++: ≤ 0.1 　M; ++: ≤ 0.5 　M; +: ≤ 1 　M;
細胞增殖檢測 ( Cell Proliferation Assay)
首先，將細胞接種於384孔細胞培養盤並孵育過夜。將待測化合物加到細胞培養盤中孵育3-5天。接著，細胞培養盤使用CellTiter Glo試劑偵測。本揭露之化合物的抑制活性結果顯示於表 4 。
表 4 . IC50 : +++: ≤ 1 　M; ++: ≤ 5 　M; +: ≤ 1　　　M
KYSE-520 異種移植
將KYSE-520細胞於培養中擴增，收取細胞並皮下注射到6-8週齡的雌性BALB/c 裸鼠(nude mice)(5 x 106 細胞/每隻小鼠，補充Matrigel (1:1)以使腫瘤發展，每一群組中n = 9 )。當平均的腫瘤大小到達約150-200 立方毫米(mm3 )時，隨後開始藉由口服強飼施予化合物。於治療期間(每天一次，持續四週)，使用測徑器(caliper)測量腫瘤體積。利用單因子變異數分析(one-way ANOVA)評估群組中的腫瘤體積差異之統計分析。單獨媒劑(Vehicle alone)為負對照組。
本文所述的多個化合物之效果顯著並具有選擇性，其酶的IC50 小於10 nM。測試的化合物於體內動物模型中也顯示優異的抗腫瘤活性。在一些實施例中，每天的劑量落在3-100 毫克/公斤(mg/kg)的範圍以達到腫瘤消退(tumor regression)或者＞80%腫瘤生長抑制。
除非另有說明，否則應可理解本文中用以表示成分的數量、性質(如分子量) 、反應條件等所有數字在所有情況之下以「約」做修飾。每個數值參數應至少根據記載的有效數字之數目並應用普通的四捨五入技術來解釋。因此，除非有相反的指示，否則可根據實現的所需性質配合修改數值參數，因此，應將其視為本揭露之一部分。無論如何，本文所舉之實例僅用於描繪揭露，而不意圖限制本揭露之範圍。
本揭露實施例的內文中使用的術語「一(a)」、「一(an)」、、「該(the)」與類似用語(尤其指所附的申請專利範圍的文中)應被解釋為涵蓋單數與複數，除非本文中另有說明或是內文互相明顯矛盾。除非本文另有說明或是內文中有明顯矛盾，否則本文中所述的所有方法可以以任何適合之順序進行。本文提供的任何及所有實例或者例示性用語(例如，「諸如(such as)」)的使用僅意旨更好地描繪本揭露之實施例，而不限制任何的申請專利範圍之範圍。說明書中的語言不應被解讀為本揭露的實施例實踐時必需的任何未主張之元素。
本文中揭露的替代元素或實施例之組別並不解釋為限制。每一種群組成員可以單獨地或與該群組中的其他成員或者在本文中發現的其他元件任意組合來提及及主張。可預期的是，基於方便及/或可專利性的理由，群組中的一或多個成員可以被包含在群組中或從群組中刪除。
本文所述的某些實施例，包含發明人已知的用於實施實施例的最佳模式。當然，在閱讀前面的描述後，對於本領域中具有通常知識者而言，這些所述的實施例的變化將變得顯而易見。發明人期望熟練的具有通常知識者在適當時採用這些變化，並且發明人意欲以不同於本文具體描述地來實踐本揭露的實施例。據此，申請專利範圍包含由適用的法律允許的申請專利範圍中所述標的的所有修改及等同物。再者，除非本文另外表明或與內文明顯矛盾，否則可預想上述元件在其所有可能變化中的任何組合。
最後，應理解的是，本文揭露的實施例為申請專利範圍的原理之說明性。在申請專利範圍之範疇內，可以採用的其他修改。因此，藉由實例之方式而非限制，可以根據本文的教示利用替代性實施例。據此，申請專利範圍不限於精確地如所示及所述的實施例。
無
無。

Claims (23)

  1. 一種由以下化學通式表示的化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽類； 其中X為硫(S)、氧(O)、NRA 、CHRA 、SO、SO2 、CO或一鍵結； 環A選擇性由芳基(aryl)、雜芳基(heteroaryl)或雙環系統(bicyclic ring system)取代； 環B選擇性由雜環系統(heterocyclic ring system)取代，包括單環系統(mono-cyclic ring)、雙環系統(bicyclic ring system)、三環系統(tricyclic ring system)或四環系統(tetracyclic ring system)，其中雜環系統包括雜芳基以及至少二個環氮原子(ring nitrogen atoms)；以及 RA 為H或C1-6 烴基(hydrocarbyl)。
  2. 如請求項第1項所述之化合物，其中環A選擇性由苯基(phenyl)取代。
  3. 如請求項第1項所述之化合物，其中環A選擇性由吡啶基(pyridinyl)取代。
  4. 如請求項第1項所述之化合物，其中環A選擇性由吡啶-4-基(pyridin-4-yl)取代。
  5. 如請求項第1項所述之化合物，其中環A選擇性由2,3-二氯苯基(2,3-dichlorophenyl)取代。
  6. 如請求項第1項所述之化合物，其中環A選擇性由2,3-二氯-吡啶-4-基(2,3-dichloro-pyridin-4-yl)取代。
  7. 如請求項第1項所述之化合物，其中環A選擇性由2-胺基-3-氯吡啶-4-基(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)取代。
  8. 如請求項第1項所述之化合物，其中環A為以下任一者： 苯基(phenyl)、2,3-二氯苯基(2,3-dichlorophenyl)、萘-1-基(naphthalen-1-yl)、2-(三氟甲基)苯基(2-(trifluoromethyl)phenyl)、2-(三氟甲基)吡啶-3-基(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)、 5-胺基-2-氯苯基(5-amino-2-chlorophenyl)、5-胺基-2-氯吡啶-3-基(5-amino-2-chloropyridin-3-yl)、3-胺基-2-氯苯基(3-amino-2-chlorophenyl)、2-胺基-3-氯吡啶-4-基(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)、2-氯-3-甲氧基苯基(2-chloro-3-methoxyphenyl)、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基(3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)、3-氟-1H-吲哚-4-基(3-fluoro-1H-indol-4-yl)、3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-4-基(3,3-difluoro-2-oxoindolin-4-yl)、1-乙醯基-3,3-二氟吲哚啉-4-基(1-acetyl-3,3-difluoroindolin-4-yl)、2-氯-3-(4-羥基-1,5,5-三甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺基)苯(2-chloro-3-(4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamido)phenyl)、2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)、2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)、2-氯-3-(7-羥基-5-側氧基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-甲醯胺基)苯(2-chloro-3-(7-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl)、2-氯-3-(7-羥基-5-側氧基-1,5-二氫咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(7-hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)phenyl)、2-氯-3-(2-羥基-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺基)苯基(2-chloro-3-(2-hydroxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido)phenyl)、2,3-二氯吡啶-4-基(2,3-dichloropyridin-4-yl)、2,3-二氟苯基(2,3-difluorophenyl) 、3-氯-2-氟吡啶-4-基(3-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)、2,3-二氯吡啶-4-基(2,3-difluoropyridin-4-yl)、2-氯-3-甲基苯基(2-chloro-3-methylphenyl)、3-氯-2-甲基吡啶-4-基(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)、 3,3-二氯-1-甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindolin-4-yl)、3-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基(3-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)或2-氯-3-氟苯基(2-chloro-3-fluorophenyl)。
  9. 如請求項第1項所述之化合物，其中環B包括雜芳基。
  10. 如請求項第1項所述之化合物，其中環B選擇性由 5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl) 取代。
  11. 如請求項第1項所述之化合物，其中環B為以下任一者： 5-(4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(3-胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(S)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、6-側氧基-5-(哌啶-4-基胺基)-1,6-二氫吡嗪-2-基(6-oxo-5-(piperidin-4-ylamino)-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)胺基((6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)amino)、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基))-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、7-胺基-2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基(7-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-5-yl)、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-基(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidin-5-yl)、 2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)、5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑並[4,3-d]噻唑-3-基(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazol-3-yl)、6-(1-(1-胺基丙-2-基)哌啶-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-基(6-(1-(1-aminopropan-2-yl)piperidin-4-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl)、8-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-6,7-二氫-1H-嘌呤-2-基(8-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl)、6-胺基-8-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7H-嘌呤-2-基(6-amino-8-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-7H-purin-2-yl)、4-胺基-2-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-氰基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-cyano-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(4-胺基-2-側氧基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(S)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-b]吡嗪-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-yl)、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、 6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)、4-胺基-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、 4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、4-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基(4-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)、5-(4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(R)-5-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(S)-5-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、1-(3-胺基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基(1-(3-aminocyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)、(R)-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(4-胺基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(4-amino-4-(fluoromethyl)piperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(R)-5-(1-胺基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-(6-胺基-3-二氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(R)-5-(3-胺基-3H-螺環[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(3-amino-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)、(R)-5-(1-胺基-3,3-二氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(1-amino-3,3-difluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、5-((1R)-1-胺基-3-氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基(5-((1R)-1-amino-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(S)-5-(5-胺基-5,7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(5-amino-5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(S)-5-(1-胺基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(1-amino-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)、(S)-5-(4-胺基-2-氯-4,6-二氫螺環[環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(4-amino-2-chloro-4,6-dihydrospiro[cyclopenta[d]thiazole-5,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrazin-2-yl)、(R)-5-(3-胺基螺環[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((R)-5-(3-aminospiro[indoline-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)或(S)-5-(5-胺基-4-甲氧基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基((S)-5-(1-amino-4-methoxy-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)。
  12. 如請求項第1項所述之化合物，其中X為硫(S)。
  13. 如請求項第1項所述之化合物，其中X為一鍵結。
  14. 如請求項第1項所述之化合物，其中X為氧(O)。
  15. 如請求項第1項所述之化合物，其中X為 NH。
  16. 如請求項第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類，其中該化合物在化學允許的任意位置選擇性由取代。
  17. 如請求項第1項所述之化合物，其中該化合物為R-鏡像異構物(R-enantiomer)。
  18. 如請求項第1項所述之化合物，其中該化合物為S-鏡像異構物(S -enantiomer)。
  19. 如請求項第1項所述之化合物，其中該化合物為氘化(deuterated)的。
  20. 如請求項第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類，其中該化合物選擇性由以下任一者取代：3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)硫基-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯氧基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,3-dichlorophenoxy)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)胺基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)amino)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯氧基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2,3-dichlorophenoxy)-1-methylpyrazin-2(1H)-one)、3-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、6-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2(1H)-酮(6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrazin-2(1H)-one)、3-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、6-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-(哌啶-4-基胺基)吡嗪-2(1H)-酮(6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-(piperidin-4-ylamino)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(萘-1-基硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(naphthalen-1-ylthio)pyrazin-2(1H)-one)、3-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one)、3-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2-(trifluoromethyl)phenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、6-((5-胺基-2-氯苯基)硫基)-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(6-((5-amino-2-chlorophenyl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one)、6-((5-胺基-2-氯吡啶-3-基)硫基))-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(6-((5-amino-2-chloropyridin-3-yl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one)、6-((3-胺基-2-氯苯基)硫基)-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(6-((3-amino-2-chlorophenyl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one)、6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(6-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((2-chloro-3-methoxyphenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-((3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氟-1H-吲哚-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-fluoro-1H-indol-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、4-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(4-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-3,3-difluoroindolin-2-one)、6-((1-乙醯基-3,3-二氟吲哚啉-4-基)硫基)-3-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(6-((1-acetyl-3,3-difluoroindolin-4-yl)thio)-3-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2(1H)-one)、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-4-羥基-1,5,5-三甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-甲醯胺(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-4-hydroxy-1,5,5-trimethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxamide)、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide)、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide)、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-7-羥基-5-側氧基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-7-hydroxy-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxamide)、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-7-羥基-5-側氧基-1,5-二氫咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-7-hydroxy-5-oxo-1,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamide)、N-(3-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺(N-(3-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-5-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-5-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-4-甲基-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]嘧啶-5-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-4-methyl-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]嘧啶-5-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]嘧啶-5-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]嘧啶-5-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one)、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-5-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)乙基)-5-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(1-(2,3-dichlorophenyl)ethyl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯甲基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorobenzyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、7-胺基-2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(7-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)quinazolin-4(3H)-one)、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one)、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one)、(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1H-吡唑並[4,3-d]噻唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazol-5-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methanamine)、6-(1-(1-胺基丙-2-基)哌啶-4-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮(6-(1-(1-aminopropan-2-yl)piperidin-4-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one)、5-(1-(1-胺基丙-2-基)哌啶-4-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,6-二氫-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮(5-(1-(1-aminopropan-2-yl)piperidin-4-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one)、6-胺基-2-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、2-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-腈(2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-(2,3-dichlorophenyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carbonitrile)、6-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)pyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-2-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)pyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(6-胺基-2氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)-3-methylpyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、6-胺基-2-(6-胺基-2氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-5-((2,3-二氯苯基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(6-amino-2-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrimidin-4(3H)-one)、6-(3-(胺基甲基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-1,5-二氫-4H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(6-(3-(aminomethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(R)-3-(6-胺基-2-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((R)-3-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(S)-3-(6-胺基-2-(6-胺基-2-氮雜螺環[3.4]辛-2-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((S)-3-(6-amino-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(S)-3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((S)-3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、1-(3-胺基環己基)-4-(2,3-二氯苯基)吡啶-2(1H)-酮(1-(3-aminocyclohexyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-2(1H)-one)、(R)-3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((R)-3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-(4-胺基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-amino-4-(fluoromethyl)piperidin-1-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)吡嗪-2(1H)-酮(6-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)-3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)pyrazin-2(1H)-one)、(R)-3-(1-胺基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((R)-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2-chloro-3-methoxyphenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-2-methoxypyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氟苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-difluorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、4-((5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(4-((5-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-3,3-difluoroindolin-2-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡啶-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyridin-2(1H)-one)、3-(6-胺基-3-二氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-(6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(R)-3-(3-胺基-3H-螺環[苯並呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((R)-3-(3-amino-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(S)-3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((S)-3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3-甲基-3,7-二氫-4H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one)、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-(2,3-二氯苯氧基)-3,7-二氫-4H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(2,3-dichlorophenoxy)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one)、6-((3S,4S)-4-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]嘧啶-5-酮(6-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one)、6-((3S,4S)-4-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-((2,3-二氯苯基)胺基)-4-甲基-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]嘧啶-5-酮(6-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-((2,3-dichlorophenyl)amino)-4-methyl-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one)、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-((2,3-二氯苯基)胺基)-3,7-二氫-4H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)amino)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one)、2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-5-((2,3-二氯苯基)胺基)-3-甲基-3,7-二氫-4H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-酮(2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-((2,3-dichlorophenyl)amino)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one)、(R)-3-(1-胺基-3,3-二氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((R)-3-(1-amino-3,3-difluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((1R)-1-胺基-3-氟-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((1R)-1-amino-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-甲基苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2-chloro-3-methylphenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、N-(3-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-2-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-甲醯胺(N-(3-((5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide)、4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-基)硫基)-3,3-二氟-1-甲基吲哚啉-2-酮(4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl)thio)-3,3-difluoro-1-methylindolin-2-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(S)-3-(5-胺基-5,7-二氫螺環[環戊[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((S)-3-(5-amino-5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((S)-3-(1-amino-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(S)-3-(4-胺基-2-氯-4,6-二氫螺環[環戊[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((S)-3-(4-amino-2-chloro-4,6-dihydrospiro[cyclopenta[d]thiazole-5,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(R)-3-(3-胺基螺環[吲哚啉-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((R)-3-(3-aminospiro[indoline-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(S)-3-(1-胺基-4-甲氧基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((S)-3-(1-amino-4-methoxy-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((3-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((3-chloro-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(S)-3-(1-胺基-1,3-二氫螺環[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮((S)-3-(1-amino-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2-氯-3-氟苯基)硫基)吡嗪-2(1H)-酮(3-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2-chloro-3-fluorophenyl)thio)pyrazin-2(1H)-one)、(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺((1-(3-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-4-methylpiperidin-4-yl)methanamine)、3-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(3-(4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one)、3-(2-胺基螺環[雙環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(3-(2-aminospiro[bicyclo[3.1.0]hexane-3,4'-piperidin]-1'-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one)、3-((1R,3R)-1-胺基-3-甲基-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(3-((1R,3R)-1-amino-3-methyl-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6-((2,3-dichlorophenyl)thio)-1-methylpyrazin-2(1H)-one)或6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯苯氧基)-1,4-二氫-5H-吡唑並[3,4-b]嘧啶-5-酮(6-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenoxy)-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-5-one)。
  21. 如請求項第1項所述之化合物，其中該化合物的任何取代基之分子量介於15克/莫耳(g/mol)至200克/莫耳。
  22. 一種醫藥組合物，包括如請求項第1項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類，以及一醫藥學上可接受之媒劑(vehicle)、稀釋劑(diluent)或載體(carrier)。
  23. 一種治療包括人類的哺乳動物的方法，包括給予有需要的該哺乳動物一有效治療劑量的如請求項第1項所述之化合物，其中該哺乳動物具有與SHP2活性異常相關的疾病、異常或症狀，包括癌症與自體免疫疾病。
TW108109165A 2018-03-21 2019-03-18 Shp2抑制劑及其用途 TW201940167A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862646107P 2018-03-21 2018-03-21
US62/646,107 2018-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201940167A true TW201940167A (zh) 2019-10-16

Family

ID=67983388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108109165A TW201940167A (zh) 2018-03-21 2019-03-18 Shp2抑制劑及其用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10561655B2 (zh)
EP (1) EP3768664B1 (zh)
JP (1) JP7265275B2 (zh)
KR (1) KR102724968B1 (zh)
CN (1) CN112368272B (zh)
AU (1) AU2019239658A1 (zh)
CA (1) CA3097709A1 (zh)
RU (1) RU2020133727A (zh)
TW (1) TW201940167A (zh)
WO (1) WO2019182960A1 (zh)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JP7044375B2 (ja) 2016-05-31 2022-03-30 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤
CN116478131A (zh) 2016-07-12 2023-07-25 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TWI848901B (zh) 2016-10-24 2024-07-21 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
EP4230623A3 (en) 2017-01-23 2023-10-11 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
CN110446709B (zh) 2017-01-23 2023-09-12 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
EP3630770B1 (en) 2017-05-26 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
WO2019067843A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Relay Therapeutics, Inc. PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHATASE SHP2
EP3694848A1 (en) * 2017-10-12 2020-08-19 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
AU2018385713A1 (en) 2017-12-15 2020-06-18 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric SHP2 inhibitors
MY210086A (en) 2018-03-02 2025-08-26 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
JP7418395B2 (ja) 2018-03-21 2024-01-19 リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｈｐ２ホスファターゼ阻害剤およびこれらの使用方法
IL278297B2 (en) 2018-05-02 2023-12-01 Navire Pharma Inc Substituted heterocyclic inhibitors of ptpn11
CA3107411C (en) 2018-07-24 2023-09-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterobicyclic compounds for inhibiting the activity of shp2
PL3833670T3 (pl) 2018-08-10 2024-08-19 Navire Pharma, Inc. Pochodne 6-(4-amino-3-metylo-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-ylo)-3-(2,3-dichlorofenylo)-2-metylopirymidyn-4(3h)-onu oraz powiązane związki jako inhibitory ptpn11 (shp2) do leczenia raka
FI3853234T3 (fi) 2018-09-18 2025-07-28 Nikang Therapeutics Inc Fuusioituja trisyklisiä rengasjohdannaisia SRC-homologia-2-fosfataasin estäjinä
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
TW202028183A (zh) * 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
WO2020081723A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders
ES2947464T3 (es) 2018-10-17 2023-08-09 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa
CN113365988B (zh) * 2019-01-31 2023-10-03 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
CN111647000B (zh) 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
EP3947367A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Array Biopharma, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
AR120082A1 (es) 2019-09-24 2022-02-02 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de fosfatasa shp-2 y métodos para fabricarlos y usarlos
CN112724145A (zh) * 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2021115286A1 (zh) * 2019-12-10 2021-06-17 成都倍特药业股份有限公司 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
CN117683033A (zh) * 2019-12-19 2024-03-12 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
WO2021143680A1 (zh) * 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
CN114846005B (zh) * 2020-01-21 2024-04-02 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CN115667239B (zh) * 2020-06-22 2025-11-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代吡嗪类化合物，包含其的药物组合物及其用途
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115028649A (zh) * 2021-03-05 2022-09-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 三并环类化合物，包含其的药物组合物及其用途
CA3217084A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Farbod Shojaei Combination therapies comprising shp2 inhibitors and pd-1 inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022235822A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Huabio International, Llc Shp2 inhibitor monotherapy and uses thereof
CN118561952A (zh) 2021-05-05 2024-08-30 锐新医药公司 Ras抑制剂
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
CN113248449B (zh) * 2021-05-06 2022-09-23 中国药科大学 一种含甲脒的芳基螺环类化合物及其制备方法与应用
CN115340559A (zh) * 2021-05-12 2022-11-15 药雅科技(上海)有限公司 Shp2磷酸酶杂环类抑制剂的制备及其应用
TW202244049A (zh) * 2021-05-12 2022-11-16 大陸商藥雅科技（上海）有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用
CN115340561A (zh) * 2021-05-14 2022-11-15 药雅科技(上海)有限公司 Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用
CN115340545A (zh) * 2021-05-14 2022-11-15 浙江海正药业股份有限公司 双环杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
TW202313041A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商諾華公司 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
TW202319056A (zh) * 2021-07-09 2023-05-16 南韓商治納輔醫藥科技有限公司 Ｓｈｐ２抑制劑及其用途
IL309086A (en) 2021-09-01 2024-02-01 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4573095A1 (en) 2022-08-17 2025-06-25 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
CR20250458A (es) 2023-03-30 2025-11-21 Revolution Medicines Inc Composiciones para inducir la hidrólisis de ras gtp y sus usos
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025011568A1 (zh) * 2023-07-11 2025-01-16 勤浩医药（苏州）有限公司 用作shp2抑制剂的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202528315A (zh) 2023-09-21 2025-07-16 美商樹線生物科學公司 螺環二氫哌喃并吡啶ＫＲａｓ抑制劑
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025081291A1 (en) * 2023-10-16 2025-04-24 Canwell Biotech Limited Benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3h) -ol derivatives as shp2 inhibitors, compositions and methods thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025245127A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10238477A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2004096806A1 (ja) * 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
JPWO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7582631B2 (en) * 2004-01-14 2009-09-01 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1827434B1 (en) * 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
CA2610400A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
BRPI0711674A2 (pt) * 2006-06-21 2011-11-16 Du Pont Método de inibição da proliferação indesejada, composto, composição e método de inibição
WO2008107398A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Basf Se Pyrazine compounds
WO2009049098A2 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Indiana University Research & Technology Corporation Materials and methods for regulating the activity of phosphatases
NZ713361A (en) * 2009-08-17 2017-06-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
CN102080087B (zh) 2010-12-08 2012-05-30 厦门大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2的核酸适体及其制备方法
CA2944198C (en) 2013-04-26 2021-11-16 Indiana University Research & Technology Corporation Hydroxyindole carboxylic acid based inhibitors for oncogenic src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (shp2)
AU2014284279A1 (en) 2013-07-03 2016-02-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. SHP2 inhibitors and methods of treating autoimmune and/or glomerulonephritis-associated diseases using SHP2 inhibitors
AR097631A1 (es) * 2013-09-16 2016-04-06 Bayer Pharma AG Trifluorometilpirimidinonas sustituidas con heterociclos y sus usos
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
RS62874B1 (sr) * 2014-05-01 2022-02-28 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
KR102461419B1 (ko) * 2014-05-13 2022-11-02 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 Hsp70 조정물질 및 이의 제조 및 이용 방법
US10011583B2 (en) * 2014-06-27 2018-07-03 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US10494332B2 (en) 2015-06-01 2019-12-03 Indiana University Research And Technology Corporation Protein tyrosine phosphatases or SHP2 inhibitors and uses thereof
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2016203404A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN107787323B (zh) * 2015-06-19 2020-09-01 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
US9932288B2 (en) 2015-12-09 2018-04-03 West Virginia University Chemical compound for inhibition of SHP2 function and for use as an anti-cancer agent
WO2017156397A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
CN107286150B (zh) 2016-04-11 2020-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
KR20210141778A (ko) 2016-06-07 2021-11-23 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN116478131A (zh) * 2016-07-12 2023-07-25 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
EP4286381A3 (en) * 2016-08-10 2024-02-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Treatment of merkel celll carcinoma
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TWI848901B (zh) 2016-10-24 2024-07-21 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
AU2018207464B2 (en) 2017-01-10 2020-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an ALK inhibitor and a SHP2 inhibitor
CN110446709B (zh) 2017-01-23 2023-09-12 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
CN108341791B (zh) 2017-01-23 2020-09-29 中国科学院上海药物研究所 苯并噻二唑类化合物、其制备方法及用途
EP4230623A3 (en) 2017-01-23 2023-10-11 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
US20200048359A1 (en) 2017-02-28 2020-02-13 Novartis Ag Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy
EA201992253A1 (ru) 2017-03-23 2020-03-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
EP3630770B1 (en) 2017-05-26 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
MX2020002608A (es) 2017-09-07 2020-09-18 Revolution Medicines Inc Composiciones que comprenden inhibidores de shp2 y metodos para tratar el cáncer.
WO2019067843A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Relay Therapeutics, Inc. PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHATASE SHP2
EP3694848A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
CN108113984B (zh) 2017-12-20 2021-05-07 中国科学院成都生物研究所 Shp2抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的用途
EP3755699A1 (en) * 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CN108578395B (zh) 2018-06-21 2019-10-25 厦门大学 苯丙烯酸类化合物在制备Shp2特异性抑制剂中的用途及其制药用途
CN109646441A (zh) 2019-01-25 2019-04-19 上海交通大学医学院附属仁济医院 Shp-2抑制剂在制备靶向前神经元型胶质瘤的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019239658A1 (en) 2020-11-12
EP3768664A4 (en) 2021-12-15
EP3768664A1 (en) 2021-01-27
US10561655B2 (en) 2020-02-18
EP3768664B1 (en) 2024-09-04
KR102724968B1 (ko) 2024-10-31
CN112368272A (zh) 2021-02-12
RU2020133727A (ru) 2022-04-21
RU2020133727A3 (zh) 2022-04-21
US20190290649A1 (en) 2019-09-26
CN112368272B (zh) 2023-04-21
JP7265275B2 (ja) 2023-04-26
CA3097709A1 (en) 2019-09-26
JP2021518395A (ja) 2021-08-02
WO2019182960A1 (en) 2019-09-26
EP3768664C0 (en) 2024-09-04
KR20200144102A (ko) 2020-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102724968B1 (ko) Shp2 억제제 및 이의 용도
WO2021061515A1 (en) Shp2 inhibitors and uses thereof
EP3867238B1 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors
US11555036B2 (en) FGFR4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
US8962596B2 (en) 5,7-substituted-imidazo[1,2-C]pyrimidines as inhibitors of JAK kinases
KR101812357B1 (ko) Ｃｄｋ4/6의 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물
JP2024532734A (ja) 複素環式化合物及び使用方法
CA3251671A1 (en) QUINAZOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MUTANT KRAS PROTEINS
US20210393623A1 (en) Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
CA3198809A1 (en) Heterocyclic spiro compounds and methods of use
US12534479B2 (en) Triazine compound and composition and use thereof
EP4605392A1 (en) Methods for treating cancer
TW201639845A (zh) 新的雜芳基和雜環化合物、其組成物及方法
KR20140103972A (ko) 세린/트레오닌 키나아제 억제제로서의 2,4-다이아민-피리미딘 유도체
EP4419529A1 (en) Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
CN116249696B (zh) 嘧啶酮类化合物及其用途
CN117897159A (zh) 杂环化合物及使用方法
TW201305181A (zh) 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用