TW201932139A - Ｇｌｐ-１肽類似物之口服遞送 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了用於口服給予GLP-1肽類似物之配製物、製備此類配製物之方法、以及使用此類配製物之治療方法。
Description
發明人：希爾格 佩曲諾夫、普尼特 提亞吉和捷納漢曼 安南德 薩巴曼尼
本揭露涉及用於口服遞送GLP-1肽類似物的配製物以及給予該等配製物的方法。
治療性肽通常藉由腸胃外途徑(如靜脈內或皮下注射)給予。然而，腸胃外給予可能導致例如由於打針恐懼症所致的較差患者依從性。相比之下，口服給藥係簡單且方便的給藥方式。不幸的是，肽的口服給藥係具有挑戰性的，因為該等肽易受胃酸和蛋白酶的降解。蛋白水解酶使肽在胃腸道中降解，並且這種降解可以使該等肽無活性。肽的口服給藥也具有挑戰性，因為肽在胃腸道中吸收較差。大尺寸的肽使它們難以穿過腸黏液層和穿過緊密連接的上皮細胞層。該等挑戰導致生物利用度較差和口服給予的肽的藥物動力學(pK)藥物概況的高變化性。
類升糖素肽1(GLP-1)肽類似物已顯示出治療2型糖尿病的功效。然而，它們目前僅經由腸胃外給藥可用。因此，迫切需要口服給予具有臨床上顯著的生物利用度的GLP-1肽，該等肽係有效且具有有限的藥物動力學變化性。
肽(如GLP-1肽類似物)通常是大的兩親性分子，該等分子在口服給藥時不進入體循環。為了實現全身性暴露，本發明使該等肽靶向它們的最佳吸收部位並使用提高肽的溶解度的配製物組分和賦形劑來增強吸收，該等賦形劑含有滲透增強劑鵝去氧膽酸鈉(sodium chenodeoxycholate)和沒食子酸丙酯的組合。本發明還提供了藉由一種方法口服遞送GLP-1肽類似物的方法論，該方法涉及瞭解吸收部位並使用賦形劑、滲透增強劑和pH調節劑來提高肽的溶解度以獲得改進的吸收。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)雙脂化GLP-1肽類似物和(ii)鵝去氧膽酸鈉。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)雙脂化GLP-1肽類似物和(ii)沒食子酸丙酯。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含鵝去氧膽酸鈉。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係150：1至1：4。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係145：1。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係29.1。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係14：1。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係6.5：1。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係4：1。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係2：1。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係1：1。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係2：1至1：4。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係1：2。
在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉的量係約1mg至約1500mg。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg至約800mg。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500
mg、約600mg、約700mg或約800mg。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉的量係約50mg、約65mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約260mg、約280mg、約290mg或約299mg。在某些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg。在一些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約15%至約25%。在一些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約20%至約21%。在一些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約15%至約65%。在一些實施方式中，鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約30%至約65%。
在某些實施方式中，沒食子酸丙酯的量係約1mg至約3000mg。在某些實施方式中，沒食子酸丙酯的量係約200mg至約1600mg。在某些實施方式中，沒食子酸丙酯的量係約2mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約150mg或約200mg。在某些實施方式中，沒食子酸丙酯的量係約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg或約1600mg。在某些實施方式中，沒食子酸丙酯的量係約200mg。在一些實施方式中，沒食子酸丙酯係按重量計該藥物組成物的約45%至約55%。在一些實施方式中，沒食子酸丙酯係按重量計該藥物組成物的約40%至約41%。
在某些實施方式中，該藥物組成物不包含沒食子酸丙酯。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含pH調節劑。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含Tris鹼。在某些實施方式中，Tris鹼的量係達300mg。在某些實施方式中，Tris鹼的量係約30mg至約40mg。在某些實施方式中，Tris鹼的量係約36mg至約37mg。在某些實施方式中，Tris鹼係按重量計該藥物組成物的約5%至約10%。在某些實施方式中，Tris鹼係按重量計該藥物組成物的約7%至約8%。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物不包含pH調節劑。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物不包含Tris鹼。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物包含腸溶包衣，例如在約5至約7.5的pH下溶解的腸溶包衣、在約5.5或以上的pH下溶解的腸溶包衣、或者在約7.0或以上的pH下溶解的腸溶包衣。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含生物黏附劑。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含交聯聚丙烯酸聚合物。在某些實施方式中，該等交聯聚丙烯酸聚合物係呈粉末形式或顆粒形式。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含Carbopol®。
在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約1mg至約50mg。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約1mg至約2mg。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約4mg至約5mg。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約14mg至約15mg。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約48mg至約49mg。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約0.3%至約10%。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約0.3%至約3%。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約1%至約10%。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約0.3%、約1%、約3%
或約10%。在某些實施方式中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約0.3%、約0.9%或約1.2%。
在某些實施方式中，Carbopol®係Carbopol® 71G。在某些實施方式中，Carbopol® 71G的量係約4mg至約5mg。在某些實施方式中，Carbopol® 71G的量係約48mg至約49mg。在某些實施方式中，Carbopol® 71G係按重量計該藥物組成物的約1%至約10%。
在某些實施方式中，Carbopol®係Carbopol® 971P。在某些實施方式中，Carbopol® 971P的量係約1mg至約2mg。在某些實施方式中，Carbopol® 971P的量係約14mg至約15mg。在某些實施方式中，Carbopol® 971P係按重量計該藥物組成物的約0.3%至約3%。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物不包含生物黏附劑。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物不包含交聯聚丙烯酸聚合物。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含腸溶包衣。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含甲基丙烯酸共聚物。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含Eudragit®。在某些實施方式中，腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®的量係約10mg至約65mg。在某些實施方式中，腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®的量係約61mg至約62mg。在某些實施方式中，腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®的量係約10mg至約53mg。在某些實施方式中，腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®係按重量計該藥物組成物的約5%至約15%。
在某些實施方式中，腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®在pH 5.5或以上溶解。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含填充劑。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含稀釋劑。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含甘露醇。在某些實施方式中，填充劑、稀釋劑或甘露醇的量係約1mg至約150mg。在某些實施方式中，填充劑、稀釋劑或甘露醇的量係約50mg至約100mg。在某些實施方式中，填充劑、稀釋劑或甘露醇的量係約75mg至約150mg。在某些實施方式中，填充劑、稀釋劑或甘露醇係按重量計該藥物組成物的約5%至約30%。在某些實施方式中，填充劑、稀釋劑或甘露醇係按重量計該藥物組成物的約5%至約20%。在某些實施方式中，填充劑、稀釋劑或甘露醇係按重量計該藥物組成物的約10%至約20%。在某些實施方式中，填充劑、稀釋劑或甘露醇係按重量計該藥物組成物的約15%至約30%。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含崩散劑。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含交聚維酮(crospovidone)。在某些實施方式中，崩散劑或交聚維酮的量係約25mg至約35mg。在某些實施方式中，崩散劑或交聚維酮的量係約28mg至約29mg。在某些實施方式中，崩散劑或交聚維酮係按重量計該藥物組成物的約1%至約10%。在某些實施方式中，崩散劑或交聚維酮係按重量計該藥物組成物的約5%至約6%。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含助流劑。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含氣相二氧化矽。在某些實施方式中，助流劑或氣相二氧化矽的量係約1mg至約10mg。在某些實施方式中，助流劑或氣相二氧化矽的量係約4mg至約5mg。在某些實施方式中，助流劑或氣相二氧化矽係按重量計該藥物組成物的約1%。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含潤滑劑。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含硬脂醯富馬酸鈉。在某些實施方式中，潤滑劑或硬脂醯富馬酸鈉的量係約20mg至約30mg。在某些實
施方式中，潤滑劑或硬脂醯富馬酸鈉的量係約24mg至約25mg。在某些實施方式中，潤滑劑或硬脂醯富馬酸鈉係按重量計該藥物組成物的約5%。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物進一步包含癸酸鈉。在某些實施方式中，該組成物包含約300mg至約2400mg的癸酸鈉。在某些實施方式中，該組成物包含約300mg的癸酸鈉。在某些實施方式中，該組成物包含約600mg的癸酸鈉。在某些實施方式中，該組成物包含約900mg的癸酸鈉。在某些實施方式中，該組成物包含約1200mg的癸酸鈉。在某些實施方式中，該組成物包含約2400mg的癸酸鈉。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含雙脂化GLP-1肽類似物和N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(SNAC)。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含雙脂化GLP-1肽類似物和癸酸鈉。
在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，GLP-1肽類似物的量係約0.1mg至約100mg。在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，GLP-1肽類似物的量係約0.0625mg至約36mg。在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，GLP-1肽類似物的量係約0.25mg至約36mg。在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，GLP-1肽類似物的量係約0.125mg、約4.5mg或約36mg。在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，GLP-1肽類似物係按重量計該藥物組成物的約0.2%至約10%。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.1mg至約100mg的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約1mg至約1500mg的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約1mg至約3000mg的沒食子酸丙酯，以及(iv)0至約300mg的Tris鹼。在某些實施方式中，該藥物組成物進一步包含填充劑、崩散劑、助流劑、潤滑劑、生物黏附劑和/或腸溶包衣。在某些實施方式中，該藥物組成物進一步包含
甘露醇、交聚維酮、氣相二氧化矽、硬脂醯富馬酸鈉、交聯聚丙烯酸聚合物和/或甲基丙烯酸共聚物。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含i)約0.1%至約10%的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約10%至約30%的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約20%至約60%的沒食子酸丙酯。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.1%至約10%的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約15%至約25%的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約30%至約50%的沒食子酸丙酯。
在某些實施方式中，該藥物組成物進一步包含(iv)約5%至約20%的甘露醇，(v)0至約10%的Tris鹼；(vi)約2%至約10%的交聚維酮，(vii)約0.5%至約5%的氣相二氧化矽，和/或(viii)約1%至約15%的硬脂醯富馬酸鈉。在某些實施方式中，該藥物組成物包含約3%至約10%的交聚維酮。在某些實施方式中，該藥物組成物包含約1%至約5%的氣相二氧化矽。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.256%至約7.364%的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約20.5%的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約40.9%的沒食子酸丙酯，(iv)約6.833%至約18.903%的甘露醇，(v)0至約7.815%的Tris鹼；(vi)約5.81%的交聚維酮，(vii)約1%的氣相二氧化矽，以及(viii)約2%至約10%的硬脂醯富馬酸鈉。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.256%至約7.364%的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約20.5%的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約40.9%的沒食子酸丙酯，(iv)約6.833%至約18.903%的甘露醇，(v)0至約7.815%的Tris鹼；(vi)約5.81%的交聚維酮，(vii)約0.3%至約10%的交聯聚丙烯酸聚合物，(viii)約1%的氣相二氧化矽，以及(ix)約2%至約10%的硬脂醯富馬酸鈉。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.1mg至約40mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約75mg至約125mg的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約150mg至約250mg的沒食子酸丙酯。
在某些實施方式中，該藥物組成物進一步包含(iv)約40mg至約125mg的甘露醇，(v)0至約45mg的Tris鹼，(vi)約25mg至約35mg的交聚維酮，(vii)約1mg至約10mg的氣相二氧化矽，以及(viii)約20mg至約30mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約1.25mg、約4.5mg或約36mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約100mg的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約200mg的沒食子酸丙酯，(iv)約94.7mg、約89.6mg或約51.8mg的甘露醇，(v)0至約36.2mg的Tris鹼，(vi)約28.4mg的交聚維酮，(vii)約4.9mg的氣相二氧化矽，以及(viii)約24.4mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約1mg至約10mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約50mg至約150mg的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約100mg至約300mg的沒食子酸丙酯。在某些實施方式中，該藥物組成物進一步包含(iv)約50mg至約150mg的甘露醇，(v)0至約50mg的Tris鹼，(vi)約10mg至約45mg的交聚維酮，(vii)約1mg至約10mg的氣相二氧化矽，以及(viii)約5mg至約25mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約4.5mg的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約100mg的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約200mg的沒食子酸丙酯，(iv)約101.8mg至約138mg、約88.1mg至約124.3mg、或約75mg或11.2mg的甘露醇，(v)0至約36.2mg的Tris鹼，(vi)0mg、約1.5mg或約14.6mg的交聯聚丙烯酸聚合物，(vii)約28.4mg的交聚維酮，(viii)約4.9mg的氣相二氧化矽，以及(ix)約12.2mg或24.4mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在某些實施方式中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約1至約15mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約100mg至約800mg的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約200mg至約1600mg的沒食子酸丙酯。在某些實施方式中，該藥物組成物包含約300mg至約400mg的鵝去氧膽酸鈉和約600mg至約800mg的沒食子酸丙酯。在某些實施方式中，該藥物組成物進一步包含甘露醇、Tris、氣相二氧化矽和/或硬脂醯富馬酸鈉。在某些實施方式中，該藥物組成物進一步包含約50mg至約150mg的甘露醇、0至約50mg的Tris鹼、約10mg至約45mg的交聚維酮、約1mg至約10mg的氣相二氧化矽和/或約5mg至約25mg的硬脂醯富馬酸鈉。在某些實施方式中，該藥物組成物進一步包含交聯聚丙烯酸聚合物。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物包含腸溶包衣。在某些實施方式中，該腸溶包衣包含甲基丙烯酸共聚物。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物包含約1：2比例的鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物包含Tris鹼。在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物不包含Tris鹼。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物包含GLP-1肽類似物，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：2-10或12-15中的任一個或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在某些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：2或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在某些實施方式中，該GLP-1肽包含SEQ ID NO：2以及其乙酸銨鹽。在某些實施方式中，該GLP-1肽包含SEQ ID NO：2的乙酸銨鹽。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物係固體劑型。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物係呈片劑、硬膠囊或軟膠囊的形式。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物係立即釋放、腸溶包衣、持續釋放或延遲釋放組成物。
在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，GLP-1肽類似物在近端結腸中被吸收。在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，GLP-1肽類似物在近端小腸區域中被吸收。在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，GLP-1肽類似物在近端結腸和近端小腸區域中被吸收。
在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，將該藥物組成物給予至人產生約0.5%至約35%的生物利用度。
在此提供的藥物組成物的某些實施方式中，給予該藥物組成物產生不超過100%或以上、50%或以上、25%或以上並且在每日重複給藥後降低的pK變化性。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物在崩散測試測定中具有約5分鐘至約100分鐘的崩散時間。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物在溶解測試測定中具有約10分鐘至約500分鐘的溶解時間。
在某些實施方式中，在此提供的藥物組成物係少於2克、少於1.5克、少於1.0克或少於0.5克。在某些實施方式中，藥物組成物係約400mg至約500mg。
在某些實施方式中，改進血糖控制之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。
在某些實施方式中，治療或預防由高血糖症或胰島素釋放受損引起或特徵在於高血糖症或胰島素釋放受損的疾病或病狀之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。
在某些實施方式中，治療或預防糖尿病之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。在某些實施方式中，糖尿病係2型糖尿病。
在某些實施方式中，減輕體重之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。
在某些實施方式中，降低體脂肪之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。
在某些實施方式中，治療肥胖症之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。
在某些實施方式中，治療或預防由體重過重引起或特徵在於體重過重的疾病或病狀之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。
在某些實施方式中，控制體重之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。
在某些實施方式中，增加脂質氧化之方法包括將在此提供的藥物組成物給予至有需要的受試者。
在此提供的該等方法的某些實施方式中，受試者患有糖尿病。在某些實施方式中，糖尿病係2型糖尿病。
在此提供的該等方法的某些實施方式中，受試者的食欲下降。
在此提供的該等方法的某些實施方式中，該藥物組成物每天給予一次。
在此提供的該等方法的某些實施方式中，受試者係人。
在某些實施方式中，製備在此提供的藥物組成物之方法包括將GLP-1肽類似物、鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯組合成口服藥物組成物。
[圖1A]示出了SEQ ID NO：3之化學結構、化學式和分子量。
[圖1B]示出了SEQ ID NO：4之化學結構、化學式和分子量。
[圖1C]示出了SEQ ID NO：5之化學結構、化學式和分子量。
[圖1D]示出了SEQ ID NO：6之化學結構、化學式和分子量。
[圖1E]示出了SEQ ID NO：7之化學結構、化學式和分子量。
[圖1F]示出了SEQ ID NO：8之化學結構、化學式和分子量。
[圖1G]示出了SEQ ID NO：9之化學結構、化學式和分子量。
[圖1H]示出了SEQ ID NO：2(MEDI7219)之化學結構、化學式和分子量。
[圖1I]示出了SEQ ID NO：10之化學結構、化學式和分子量。
[圖1J]示出了索馬魯肽(SEQ ID NO：11)之化學結構、化學式和分子量。
[圖1K]示出了SEQ ID NO：12之化學結構、化學式和分子量。
[圖1L]示出了SEQ ID NO：13之化學結構、化學式和分子量。
[圖1M]示出了SEQ ID NO：14之化學結構、化學式和分子量。
[圖1N]示出了SEQ ID NO：15之化學結構、化學式和分子量。
[圖2]示出了(A)在具有胰酶的模擬腸液存在下GLP-1肽類似物和索馬魯肽(semaglutide)的體外穩定性以及(B)SEQ ID NO：2(MEDI7219)、SEQ ID NO：6和索馬魯肽(SEQ ID NO：11)的體內濃度對時間曲線。(參見實例6。)
[圖3]示出了在各種pH下，沒食子酸丙酯、鵝去氧膽酸鈉和SEQ ID NO：2(MEDI7219)之溶解度。(參見實例9。)
[圖4]示出了針對口服GLP-1肽類似物配製物的開發進行測試的片劑製備方法之示例性流程圖。(參見實例26。)
[圖5]示出了(A)所達到的硬度值及其與片劑的厚度的關係，(B)所達到的崩散時間及其與片劑的厚度的關係，和(C)未包衣片劑的典型溶解概況。(參見實例26。)
[圖6]示出了兩種10mg活性藥物成分(API)含量片劑配製物的濃度對時間曲線：口服IntelliCap®膠囊中的片劑和耐酸膠囊中的口服片劑(參見實例12)。
[圖7]示出了5mg和10mg活性藥物成分(API)含量片劑配製物的片劑配製物的濃度對時間曲線。(參見實例12。)
[圖8]示出了來自第二犬研究的第3組(小腸)和第4組(結腸)的片劑配製物的濃度對時間曲線。(參見實例12。)
[圖9]示出了來自表7中的第2組的片劑的重複劑量設計。(參見實例14。)
[圖10]示出了直至第5天，重複片劑劑量的SEQ ID NO：2(MEDI7219)濃度。(參見實例14。)
[圖11]示出了示例性片劑組成物的溶解概況。(參見實例25。)
[圖12]示出了含有鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的腸溶包衣片劑的臨床配製物設計空間和範圍。(參見實例24。)
[圖13]示出了含有鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的另外腸溶包衣片劑的臨床配製物設計空間和範圍。(參見實例24。)
[圖14]示出了含有癸酸鈉的腸溶包衣片劑的臨床配製物設計空間和範圍。(參見實例28。)
與本申請一起提交的ASCII文本檔的以電子方式提交的序列表(名稱：ORPEP-200-PSP_ST25_update.txt；大小：12,389位元組；以及創建日期：2018年10月21日)的內容藉由引用以其全部內容結合在此。
應該領會的是在此示出且描述的該等具體的實現方式係實例，並且不旨在以任何方式在其他方面限制本申請的範圍。
在此提及的該等公開的專利案、專利申請案、網站、公司名稱、以及科學文獻特此藉由引用以其全文結合，達到如同每個被確切並單獨地表明而藉由引用結合的相同程度。在此引用的任何參考文件與本說明書的具體傳授內容之間的任何衝突應以有利於後者的方式來解決。同樣，在單詞或短語的領域理解的定義與如在本說明書中確切傳授的該單詞或短語的定義之間的任何衝突應以有利於後者的方式來解決。
I. 定義
如在本說明書中所使用的，單數形式“一個/種(a/an)”以及“該”具體地還涵蓋它們所提及的術語的複數形式，除非本內容清楚地另外指明。因此，術語“一個/種(a或an)”、“一個/種或多個/種”和“至少一個/種”在此可互換地使用。
在此使用術語“約”來意指大約(approximately)、在......附近(in the region of)、粗略地(roughly)、或在......左右(around)。當術語“約”與數值範圍結合使用時，它藉由擴展列舉的數值的上限和下限將該範圍加以修飾。通常，除非另外說明，否則在此使用術語“約”以將數值以高於和低於該規定值的20%的變化加以修飾。
此外，在此使用“和/或”應當理解為在有或沒有另一者的情況下，兩個指定的特徵或組分中的每一者的特定揭露。因此，如在此在諸如“A和/或B”的短語中使用的術語“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(單
獨)、以及“B”(單獨)。同樣，如在諸如“A、B和/或C”的短語中使用的術語“和/或”旨在涵蓋以下方面中的每一個：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(單獨)；B(單獨)；以及C(單獨)。
應當理解，無論在什麼情況下在此用語言“包含”描述方面時，還提供了關於“由......組成”和/或“主要由......組成”描述的其他類似方面。
“包含”特定胺基酸序列的肽係指含有胺基酸序列的肽，其中該肽可以包含或可以不包含另外的胺基酸或對其他胺基酸序列的修飾。由特定胺基酸序列“組成”的肽係指僅含有胺基酸序列且不含另外的胺基酸或其他對胺基酸序列的修飾的肽。“包含”由特定胺基酸序列“組成”的胺基酸序列的肽係指含有胺基酸序列且不含另外的胺基酸的肽；然而，肽可以包含其他對胺基酸序列的修飾(例如，醯基部分或棕櫚醯基部分)。
在此使用的技術術語和科學術語具有由本申請涉及的領域的熟悉該項技術者通常理解的含義，除非另外定義。在此參考了熟悉該項技術者已知的各種方法和材料。闡述肽合成的一般原理的標準參考著作包括W.C.Chan和P.D.White.,“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis：A Practical Approach[Fmoc固相肽合成：實用方法]”,Oxford University Press[牛津大學出版社]，牛津(2004)。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology[簡明生物醫學與分子生物學詞典],Juo,Pei-Show，第2版，2002,CRC出版社；The Dictionary of Cell and Molecular Biology[細胞與分子生物學詞典]，第3版，1999,Academic Press[美國學術出版社]；以及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology[牛津生物化學與分子生物學辭典]，修訂版，2000,Oxford University Press[牛津大學出版社]為技術人員提供了用於本揭露中的許多術語的通用詞典。
單位、前綴和符號係以它們的國際單位系統(Système International de Unites)(SI)接受的形式表示。數值範圍包括限定該範圍的數
位。除非另外說明，否則胺基酸序列係以胺基至羧基取向從左向右書寫。在此提供的小標題不是本揭露的不同方面的限制，可以藉由作為一個整體參考本說明書來獲得該等方面。因此，藉由以其全文參考說明書，更充分地定義了緊接著在下文中定義的術語。
術語“肽”、“多肽”、“蛋白質”以及“蛋白質片段”在此可以互換地使用以便指示兩個或更多個胺基酸殘基的聚合物。該等術語適用於胺基酸聚合物，其中一個或多個胺基酸殘基係相應的天然存在的胺基酸的人工化學類比物，並且適用於天然存在的胺基酸聚合物以及非天然存在的胺基酸聚合物。術語“肽”進一步包括已經歷翻譯後或合成後修飾的肽，該等修飾例如，糖化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/阻斷基團進行的衍生、蛋白水解裂解或藉由非天然存在的胺基酸進行的修飾。“肽”可以是包含用來增加半衰期的另外的組分(如Fc結構域或白蛋白結構域)的融合肽的一部分。如在此描述的肽還可以許多不同的途徑衍生。
術語“胺基酸”係指天然存在的以及合成的胺基酸，連同與天然存在的胺基酸功能類似的胺基酸類似物和胺基酸類比物。天然存在的胺基酸係藉由遺傳密碼編碼的那些胺基酸，以及隨後被修飾的那些胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基穀胺酸鹽、以及O-磷酸絲胺酸。胺基酸類似物係指以下化合物，該等化合物具有與天然存在的胺基酸相同的基本化學結構，例如與氫相結合的α碳、羧基基團、胺基基團、以及R基團，例如高絲胺酸、正亮胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此類類似物可以具有修飾的R基團(例如正亮胺酸)或修飾的肽主鏈，但保留了與天然存在胺基酸相同的基本化學結構。胺基酸類比物係指以下化學化合物，該等化合物具有不同於通常的胺基酸化學結構的、但與天然存在的胺基酸功能類似的結構。術語“胺基酸”和“胺基酸殘基”通篇可互換地使用。
術語“分離的”係指肽或核酸通常將根據本揭露的狀態。分離的肽和分離的核酸將不含或基本上不含在天然狀態下與其相關聯的材料，如在其天然環境下，或在這種製備係藉由在體外或在體內實施的重組DNA技術時在其製備環境(例如細胞培養物)中與其一起存在的其他肽或核酸。肽和核酸可以用稀釋劑或佐劑配製，並且仍然為了實用目的可以被分離-例如如果該等肽用於包被微量滴定板用於免疫測定，則該等蛋白質通常將與明膠或其他載體混合，或者當用於診斷或治療時將與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合。
“重組”肽係指經由重組DNA技術產生的肽。如同已經藉由任何適合的技術分離、分級或部分純化或基本上純化的天然或重組多肽一樣，出於本揭露的目的，在宿主細胞中表現的重組產生的肽也被視為分離的。
當提及如在此提供的肽時，術語“片段”、“類似物”、“衍生物”或“變體”包括具有相應的天然肽(例如GLP-1)的至少一些活性的任何肽。如在此所使用，術語“GLP-1肽類似物”係指具有GLP-1的至少一些活性、例如與GLP-1受體結合的肽。“類似物”、“衍生物”或“變體”肽可以含有化學修飾，例如旨在改善代謝穩定性的化學修飾，包括涉及在主肽鏈合成後的額外化學操作的那些。操作的實例包括內醯胺化、二硫鍵封閉、脂化和/或聚乙二醇化。
術語“脂質修飾的胺基酸”和“脂化胺基酸”在此可互換地使用，並且是指具有脂質部分連接的胺基酸，典型地為賴胺酸或半胱胺酸。術語“脂化多肽”、“脂蛋白”等係指包含一個或多個脂質修飾的胺基酸的肽或多肽。脂質、脂質部分和接頭的代表性實例在WO 2016/198555中提供(參見例如，其中的圖1)。
如在此所使用，“蛋白水解降解”意指將肽分解為更小的肽或甚至胺基酸，通常由肽鍵藉由酶的水解所引起。術語“組成物”或“藥物組成物”
係指含有在此提供的肽或多肽連同例如藥學上可接受的、用於向需要治療的受試者給予的載體、賦形劑、或稀釋劑的組成物。
對蛋白水解降解“實質上有抗性”的脂化肽可以在酶通常有活性的條件(例如，適合的pH、溫度、其他環境條件)中暴露於該酶中持續一段限定的時間之後，例如至少約50%保持完整。在此提供的脂化肽可對持續以下時間段的蛋白水解降解係實質上有抗性的：至少4小時、至少8小時、至少12小時、至少24小時、至少36小時、至少48小時、至少72小時、至少96小時、至少120小時、至少144小時、至少168小時、至少192小時、至少216小時、至少240小時、或約36小時至約240小時、約48小時至240小時、約72小時至約240小時、約96小時至約240小時、約120小時至約240小時、約144小時至約240小時、約168小時至約240小時、約192小時至約240小時、或約216小時至約240小時。在某些實施方式中，在酶通常有活性的條件中暴露於該酶持續一段限定的時間之後，至少約60%的脂化肽保持完整，例如在酶通常有活性的條件中暴露於該酶持續一段限定的時間段之後，至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、至少約99.1%、至少約99.2%、至少約99.3%、至少約99.4%、至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99.8%、至少約99.9%、或至少約100%的脂化肽保持完整。
術語“藥物組成物”係指含有在此提供的GLP-1激動劑肽連同例如藥學上可接受的、用於向需要治療的受試者(例如人受試者)給予的載體、賦形劑、或稀釋劑的組成物。
術語”藥學上可接受的”係指以下組成物，該等組成物在合理的醫學判斷範圍內適合於與人以及動物的組織接觸而沒有過度的毒性或與合理的利益/風險比相當的其他併發症。
術語“藥學上可接受的載體”係指不會干擾脂化肽的生物活性的有效性的一種或多種非毒性材料。
“有效量”係在此提供的肽或配製物的量，該量給予至受試者(以單劑量或作為一系列的部分)對治療是有效的，即降低疾病或症狀(或其一種或多種症狀)的嚴重性，改善這種疾病或症狀的一種或多種症狀，防止這種疾病或症狀的進展，引起這種疾病或症狀的消退，或者增強或改進另一種療法的一種或多種治療效果。
術語“受試者”意指需要用在此提供的肽進行治療的任何受試者，尤其是哺乳動物受試者。哺乳動物受試者包括，但不限於，人、狗、貓、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、馬、牛、熊、母牛、猿類、猴子、猩猩和黑猩猩等。在一個方面，受試者係人受試者。
如在此使用的，“有需要的受試者”係指希望治療的個體，例如，患有由高血糖症或胰島素釋放受損引起或特徵在於高血糖症或胰島素釋放受損的病狀的受試者，患有糖尿病(例如，2型糖尿病)的受試者，肥胖受試者或希望促進體重或體脂肪減少、體重或體脂肪維持、或在規定時間段預防體重增加或將其體重增加降低到最低限度的有肥胖症傾向的受試者。
術語如治療“(treating)”或“治療(treatment)”或“治療(to treat)”係指治癒和/或停止已診斷的病理病狀或症狀的進展的治療性措施。術語如“預防”係指預防和/或減緩所靶向的病理病狀或症狀發展的防治性或預防性措施。因此，需要治療的那些包括已患有疾病或病狀的那些。需要預防的那些包括容易患上疾病或病狀的那些以及有待預防疾病或病狀的那些。例如，短語“治療患有由體重過重引起或特徵在於體重過重的疾病或病狀的患者”係指將疾病或病狀的嚴重程度降低到受試者不再遭受由此引起的不適和/或功能改變的程度。短語“預防”由體重過重引起或特徵在於體重過重的疾病或病狀係指
降低疾病或病狀的可能性和/或降低疾病或病狀的發生率(例如與未經治療的患者相比發生率相對降低)。
術語，如“降低嚴重程度”係指減慢或減輕經診斷的病理病狀或症狀的症狀的治療措施。例如，短語“降低糖尿病的嚴重程度”係指降低疾病的嚴重程度(例如，與未經治療的患者相比時症狀減輕或葡萄糖控制增加)。
II. GLP-1肽類似物
在此提供了可以口服給藥的GLP-1肽類似物。GLP-1肽類似物係具有GLP-1的至少一些活性、例如與GLP-1受體結合的肽。GLP-1(7-36)的天然胺基酸序列係HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(SEQ ID NO：1)。
用於口服給藥的示例性GLP-1肽類似物在WO 2015/086686和WO 2016/198544中提供，其各自藉由引用以其全文結合在此。
在一些實施方式中，GLP-1肽類似物係雙脂化GLP-1肽類似物。示例性雙脂化GLP-1肽類似物提供於表1中。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：3的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：3的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：4的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：4的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：5的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：5的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：6的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：6的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：7的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：7的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：8的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：8的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：9的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：9的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：2的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：2的脂化肽或其乙酸銨鹽(MEDI7219)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：2的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：2的脂化肽或其乙酸銨鹽(MEDI7219)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：10的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：10的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：12的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：12的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：13的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：13的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：14的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物由SEQ ID NO：15的脂化肽或其鹽(例如，乙酸銨鹽)組成。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物係合成肽。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))被脂化。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))被雙脂化。在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))含有兩個脂化賴胺酸。產生脂化肽的方法在此進一步描述。
在一些實施方式中，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))對蛋白水解降解係實質上有抗性的。例如，在某些實施方式中，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))對DPP-IV、腦啡肽酶(neprilysin)、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶和/或胃蛋白酶降解係實質上有抗性的。
在一些實施方式中，與相應的未脂化肽相比，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))至少維持基本上相同的受體效價。在一些實施方式中，與相應的未脂化肽相比，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))至少維持基本上相同的受體選擇性。在一些實施方式中，與相應的未脂化肽相比，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))至少維持基本上相同的受體效價和選擇性。
GLP-1肽類似物的生物活性可以例如藉由評估該肽活化受體(例如，GLP-1受體)的能力來進行評價。此類受體的肽活化導致cAMP第二信使的下游累積，這可以在功能活性測定中測量。因此，在某些實施方式中，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))表現出對GLP-1受體的體外效力，如藉由cAMP測定中小於200 pM、小於100 pM、小於50 pM、小於25 pM、小於20 pM、小於15 pM、小於10 pM、小於5 pM或小於4 pM的EC50所示。在某些實施方式中，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))表現出對GLP-1受體的體外效力，如藉由cAMP測定中約3.9 pM的EC50所示，例如使用如在WO 2016/198544中描述的初級測定，該專利藉由引用以其全文結合在此。在某些實施方式中，該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))表現出對GLP-1受體的體外效力，如藉由cAMP測定中約116 pM的EC50所示，例如使用如在WO 2016/198544中描述的INS1e測定，該專利藉由引用以其全文結合在此。
III. 製備脂化肽的方法
雖然已知將脂質和脂質部分附接至肽的不同方法，但是在此提供了製備脂化肽的至少一種代表性方法。
在某些實施方式中，脂化肽可以諸如在NOVASYN® TGR樹脂上製備為C-末端甲醯胺。在某些實施方式中，可以在環境溫度下將胺基酸(天然
和非天然兩者)諸如藉由使用於NMP中的HCTU/DIPEA偶聯，用乙酸酐和吡啶的溶液加帽殘餘官能基。在此類方法中，可以在環境溫度下使用於DMF中的哌啶(20% v/v)將N-Fmoc基團解封閉，並且將C-末端殘基以N-Boc保護形式，例如Boc-His(Trt)-OH或Boc-Tyr(tBu)-OH或等效物的形式摻入。可以在自動化組裝過程中，在脂化的一個或多個位置處，將Fmoc-Lys(Mmt)-OH摻入到肽主鏈中，並且在完成後可以藉由用1% TFA、2% TIPS、DCM(10×1分鐘，20.0mL/g)處理合成樹脂來將一個或多個Mmt保護基團手動地並選擇性地除去。可以諸如用5% DIPEA/NMP將酸化樹脂淬滅，並且將一個或多個暴露的賴胺酸胺基官能在肽裂解之前根據需要進行醯化、聚乙二醇化或脂化。
可以藉由用適合的裂解混合物處理使粗肽從樹脂支援體上裂解。在某些實施方式中，該混合物由伴隨著攪拌(在環境溫度下3×1小時)的TFA(95% v/v)、TIPS(2.5% v/v)和水(2.5% v/v)組成。可以將裂解等分部分合併，藉由旋轉蒸發進行濃縮並且藉由添加冷二乙醚進行沈澱，藉由離心來分離固體。可以將粗肽在乾氮流下乾燥，在適合的水性緩衝液中重構(reconstituted)，並且在層析純化之前進行過濾。
可以將粗單-脂化肽溶解於乙酸/乙腈/水(1：5：50 v/v)的溶液中並且進行過濾。可以將粗濾液諸如在安捷倫(Agilent)Polaris C8-A固定相(21.2×250mm，5微米)上、用10%-70%、15%-80%或20%-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中的線性溶劑梯度經30分鐘洗脫、使用Varian SD-1 PrepStar雙泵系統、藉由在210nm處的UV吸收監測來進行層析分析。然後可以將含肽的部分合併、冷凍(乾冰/丙酮)並凍乾。
可以將粗雙-脂化肽溶解在諸如0.1M碳酸氫銨溶液(1：5乙腈/水v/v，pH 8.0)中並且進行過濾。可以將粗濾液諸如在沃特世X-橋(Waters X-Bridge)C18固定相(19.0×250mm，5微米)上、用20%-90%針對A的B的線
性溶劑梯度經30分鐘洗脫、使用Varian SD-1 PrepStar雙泵系統、藉由在210nm處的UV吸收監測來進行層析分析。(A=於水中的0.1M碳酸氫銨，B=於1：2水/乙腈中的0.1M碳酸氫銨)。然後可以將含肽的部分合併、冷凍(乾冰/丙酮)並凍乾。
肽序列可以是GLP-1類似物序列，諸如在SEQ ID NO：2中提供的序列。脂質或脂質部分可以是諸如在此揭露的任一種，包括但不限於：K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；K(γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-γE-月桂醯基)；K(ε-γE-γE-月桂醯基)；K(ε-γE-γE-γE-月桂醯基)；K(ε-Ahx-月桂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-月桂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-γE-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-γE-γE-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二醯基)；K(ε-γE-硬脂醯基)；K(ε-γE-γE-硬脂醯基)；K(ε-γE-γE-γE-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-γE-γE-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂酸酯)，以及其任何組分。
IV. 製備合成肽的方法
還提供了製備合成肽的方法。
在一些實施方式中，該等方法適當地包括在該肽中鑒別用於取代的至少一個天然胺基酸殘基。在其他實施方式中，該等方法適當地包括在該肽中鑒別用於取代的至少兩個天然胺基酸殘基。然後可以用α-甲基官能化胺基酸取代所鑒別的天然胺基酸殘基。
如通篇所描述，相比於不包含取代的相應合成肽，藉由在此提供的方法製備的合成肽適當地維持基本上相同的受體效價和在一些情況下的選擇性或表現出增加的受體效價和在一些情況下的選擇性。此外，根據在此所描述的方法製備的合成肽還可對蛋白水解降解是實質上有抗性的。
適當地，在此提供的方法中，取代的α-甲基官能化胺基酸對應於被取代的天然胺基酸殘基，並且在另外的實施方式中，取代的α-甲基官能化胺基酸對應於與被取代的天然胺基酸殘基相同的類別。
在另外的實施方式中，取代的a-甲基官能化胺基酸可以是α-甲基苯丙胺酸。在示例性實施方式中，α-甲基苯丙胺酸取代相應的天然胺基酸，但在該等方法的另外的實施方式中，該α-甲基苯丙胺酸並非必須對應於其中發生取代的相同天然胺基酸。
在某些實施方式中，根據在此所描述的方法製備的合成肽可以對以下中的一種或多種係實質上有抗性的：DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶和胃蛋白酶降解。
在實施方式中，可以將合成肽在NOVASYN® TGR樹脂上製備為C-末端甲醯胺。可以在環境溫度下將胺基酸(天然和非天然兩者)使用於NMP中的HCTU/DIPEA偶聯，用乙酸酐和吡啶的溶液加帽殘餘官能基。在環境溫度下，使用DMF中的哌啶將Fmoc適當地解封閉。
如在此所描述的，在肽中鑒別用於取代的至少一個天然胺基酸殘基適當地包括鑒別在對酶促裂解敏感的位點處的胺基酸。鑒別在對酶促裂解敏感的位點處的胺基酸的示例性方法係本領域熟知的。在某些實施方式中，鑒別在對酶促裂解敏感的位點處的胺基酸的方法適合地包括在其中酶有活性的條件下(例如，適合的pH、緩衝條件、溫度等)將天然肽(例如，野生型肽)暴露於單一酶持續預定的時間量，並且測量該肽的酶降解產物。用於測量醇降解產物的示例性方法包括，例如，反相液相層析-質譜法。
可以將肽溶液添加至蛋白酶的溶液。可以將肽和酶適當地在約37℃下進行共孵育。可以將經孵育的肽-酶混合物的等分部分週期性地取出，進行淬滅以阻滯蛋白水解活性，並且藉由液相層析-質譜法(LC/MS)進行分析。可以藉由UV吸收(例如，在210nm處)以及藉由使用質量檢測器(ESI+模式)的電離化兩者檢測分析物。可以將肽的酶促裂解產生的肽種類(片段)進行後處理分析，並且可以使用它們的分子質量來鑒別精確的裂解位置(在每一情況下突出顯示易斷開的鍵)。
在實施方式中，該等方法可以用於製備合成GLP-1肽類似物。
在另外的實施方式中，提供了製備蛋白水解性穩定的肽之方法。適當地，此類方法包括將肽暴露於一種或多種蛋白酶、鑒別係對蛋白水解裂解敏感的位點的至少兩個天然胺基酸殘基，並且用α-甲基官能化胺基酸取代所鑒別的胺基酸殘基。
如通篇所描述，適當地，此類方法提供合成肽，相比於不包含一個或多個取代的相應合成肽，該合成肽維持基本上相同的受體效價和在一些情況下的選擇性或表現出增加的受體效價和在一些情況下的選擇性。在另外的實施方式中，該等方法還提供合成肽，該合成肽對蛋白水解降解係實質上有抗性的。
適當地，在此提供的方法中，取代的α-甲基官能化胺基酸對應於被取代的天然胺基酸殘基，並且在另外的實施方式中，取代的α-甲基官能化胺基酸對應於與被取代的天然胺基酸殘基相同的類別。
在又另外的實施方式中，取代的a-甲基官能化胺基酸可以選自α-甲基官能化組胺酸、α-甲基官能化丙胺酸、α-甲基官能化異亮胺酸、α-甲基官能化精胺酸、α-甲基官能化亮胺酸、α-甲基官能化天冬醯胺、α-甲基官能化賴胺酸、α-甲基官能化天冬胺酸、α-甲基官能化甲硫胺酸、α-甲基官能化半胱胺酸、α-甲基官能化苯丙胺酸、α-甲基官能化穀胺酸，α-甲基官能化蘇胺酸、α-甲基官能化穀胺醯胺、α-甲基官能化色胺酸、α-甲基官能化甘胺酸、α-甲基官能化纈胺酸、α-甲基官能化鳥胺酸、α-甲基官能化脯胺酸、α-甲基官能化硒代半胱胺酸、α-甲基官能化絲胺酸以及α-甲基官能化酪胺酸。
在另外的實施方式中，取代的α-甲基官能化胺基酸可以是α-甲基苯丙胺酸和/或α-甲基賴胺酸。在示例性實施方式中，α-甲基苯丙胺酸和/或α-甲基賴胺酸可以取代相應的天然胺基酸，但在該等方法的另外的實施方式中，該α-甲基苯丙胺酸和/或α-甲基賴胺酸並非必須對應於其中發生取代的相同天然胺基酸。
在某些實施方式中，根據在此所描述的方法製備的合成肽可以對以下中的一種或多種係實質上有抗性的：DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶和胃蛋白酶降解。
V. 包含GLP-1肽類似物的配製物
在此提供了用於口服給予GLP-1肽類似物的配製物。適當地，此類配製物包含如在此所述的脂化肽(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))和載體，例如藥學上可接受的載體。
如在此所述的口服配製物可以被配製用於特定劑型。可以調整劑量方案以提供最佳應答。可能有用的是，以劑量單位形式配製組成物以便給予和劑量統一。如在此所使用的，劑量單位形式係指適合作為用於待治療的受試者的單元劑量的物理上離散的單位；每個單位含有經計算與所要求的藥物載體聯合產生治療效果的預定量的脂化肽。例如，該口服配製物可以包含約0.1至約100mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的劑量。
該口服配製物可以包含約0.0625至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約0.25至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約0.5至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約1至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約3至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約6至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約9至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約18至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))可以是該口服配製物的約0.0128%至約7.36%。該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))可以是該口服配製物的約0.0256%至約7.36%。
該口服配製物可以包含約0.25至約18mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約0.5
至約18mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約1至約18mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約3至約18mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約6至約18mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約9至約18mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。
該口服配製物可以包含約0.25至約9mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約0.5至約9mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約1至約9mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約3至約9mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約6至約9mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。
該口服配製物可以包含約0.25至約6mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約0.5至約6mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約1至約6mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約3至約6mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。
該口服配製物可以包含約0.0625mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約0.125mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口
服配製物可以包含約0.5mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約1mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約3mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約4.5mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約6mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約9mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約18mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。該口服配製物可以包含約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))。
在一個實施方式中，活性藥物成分(API)的量可以藉由調節純肽含量來計算，其可以作為測定(包括乙酸銨和水分的含量)來計算，並乘以HPLC純度。
為了實現全身性暴露，本發明提供了含有滲透增強劑的口服配製物。滲透增強劑可以是，例如，膽汁鹽、鵝去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸、沒食子酸酯衍生物、沒食子酸丙酯、沒食子酸乙酯或其組合。
該滲透增強劑還可以是例如癸酸鈉。
在一個例子中，該口服配製物包含鵝去氧膽酸鈉。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約1mg至約1500mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約50mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約65mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約100mg至約800mg。例如，鵝去氧膽酸鈉的量可以是約100mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約120mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約130mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約140mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約150mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約200mg。鵝去氧膽
酸鈉的量可以是約260mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約280mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約290mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約299mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約300mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約400mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約500mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約600mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約700mg。鵝去氧膽酸鈉的量可以是約800mg。鵝去氧膽酸鈉可以是按重量計該口服配製物的約15%至約25%。鵝去氧膽酸鈉可以是按重量計該口服配製物的約20%至約21%，例如約20.5%。
在一個例子中，該口服配製物包含沒食子酸丙酯。沒食子酸丙酯的量可以是約1mg至約3000mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約2mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約10mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約20mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約30mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約40mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約50mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約100mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約150mg。沒食子酸丙酯的量可以是約200mg至約1600mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約200mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約300mg。沒食子酸丙酯的量可以是約400mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約500mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約600mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約700mg。沒食子酸丙酯的量可以是約800mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約900mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約1000mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約1100mg。沒食子酸丙酯的量可以是約1200mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約1300mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約1400mg。例如，沒食子酸丙酯的量可以是約1500mg。沒食子酸丙酯的量可以是約1600mg。沒食子酸丙酯可以是按重量計該口服配製物的約45%至約55%。沒食子酸丙酯可以是按重量計該口服配製物的約40%至約42%，例如約40.9%。
在一個例子中，該口服配製物包含鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯。鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例可以是約150：1至約1：4。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約149.5：1。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約145：1。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約29：1。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約14：1。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約6.5：1。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約4：1。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約2：1。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約1：1。鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例可以是約2：1至約1：4。鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例可以是約1：1至約1：4。鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例可以是約1：1至約1：3。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約1：2。
在一個例子中，該口服配製物包含從約300mg至約1800mg的組合量的鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯。因此，鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的組合量可以是，例如，約300mg、約600mg、約1200mg、約1800mg或約2400mg。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的組合量係約300mg。在一個例子中，該口服配製物包含從約50mg至約300mg的組合量的鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的組合量係約75mg。在一個例子中，鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的組合量係約150mg。
在此提供的口服配製物還可以包含pH調節劑或pH穩定賦形劑。該pH調節劑或pH穩定賦形劑可以例如維持口服配製物中的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))和/或滲透增強劑(例如鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯)的最大溶解度。該pH調節劑或pH穩定劑可以例如，在片劑崩散和溶解時在另外可變的腸pH環境中允許弱鹼性pH。弱鹼性pH對於肽和
鵝去氧膽酸鈉溶解度可以是有益的，其進而增加GLP-1肽類似物的全身生物利用度。該pH調節劑或pH穩定賦形劑可以是例如磷酸鹽、甘胺酸鹽、檸檬酸鹽或Tris鹼。
該pH調節劑或pH穩定賦形劑可以是例如Tris鹼。pH調節劑(例如，Tris鹼)的量可以是0至300mg。pH調節劑(例如，Tris鹼)的量可以是約30mg至約40mg、約35mg至約40mg或約36至約37mg，例如約36.2mg。Tris鹼可以是按重量計該口服配製物的約5%至約10%或約7%至約8%，例如，約7.41%或約7.815%。如以下實例中所提供的，pH調節劑可以增加口服片劑配製物中肽的口服生物利用度。生物利用度的這種增加可以經由(i)使GI道環境的pH增加至有利於肽溶解的pH值的pH調節劑和(ii)存在於所述配製物中的滲透增強劑賦形劑的協同作用來實現。
在以下實例中，胃腸道中肽的吸收部位可以顯著增加該肽的絕對口服生物利用度。在此顯示，與遞送至胃相比，將口服肽配製物遞送至近端結腸和近端小腸產生顯著更高的絕對口服生物利用度。使吸收部位與配製物的最佳調節相匹配以在該位點處獲得所希望的溶解度係本發明的一個實施方式。
如在此所提供的，為了增加口服配製物中給出的肽的絕對口服生物利用度，可以經由在指定pH下溶解的腸溶包衣來控制此類配製物在胃腸道內的遞送部位。例如，該口服配製物可以在約5至約7.5的pH下溶解。因此，該口服配製物的pH可以是約5、約5.5、約6.0、約7.0或約7.5。在一個例子中，該口服配製物的pH係約5.5。在一個例子中，該口服配製物的pH係約7.0。片劑在特定pH值下的溶解可以用聚合物的腸溶包衣控制，該等腸溶包衣在胃的低pH下是不可溶的，並且在5.5或以上的pH下是可溶的。為了具有最佳的GLP-1肽激動劑(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))吸收，在口服配製物穩定後溶液的pH可以是約7.0至約9.0。如在此所提供的，腸溶包衣聚合物可以是甲基丙烯
酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸共聚物。如在此所提供的，腸溶包衣聚合物可以是甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit®)。
在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以包含黏膜黏附劑，例如交聯聚丙烯酸聚合物(例如，卡波姆(carbomer)，例如Carbopol®)。黏膜黏附劑組分可以使滲透增強劑能夠靠近GLP-1肽激動劑和/或GI道壁，從而提高生物利用度。
如在此所提供的，該口服配製物可以是持續或延遲釋放配製物。諸如交聯聚丙烯酸聚合物(例如，卡波姆，例如Carbopol®)或甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit®)的賦形劑可以用於持續或延遲釋放配製物中。腸溶包衣可以例如允許片劑在胃的苛刻低pH環境中完整，並且當片劑達到pH為5.5或以上的近端腸時溶解。這允許GLP-1激動劑肽繼續完整並且在溶解時易於全身吸收。
交聯聚丙烯酸聚合物(例如Carbopol®)可以是例如按重量計該口服配製物的約0.3%至約10%。交聯聚丙烯酸聚合物(例如Carbopol®)可以是例如按重量計該口服配製物的約0.3%至約3%。交聯聚丙烯酸聚合物(例如Carbopol®)可以是例如按重量計該口服配製物的約1%至約10%。交聯聚丙烯酸聚合物(例如Carbopol®)可以是例如按重量計該口服配製物的約0.3%、約1%、約3%或約10%。交聯聚丙烯酸聚合物(例如Carbopol®)可以是例如按重量計該口服配製物的約0.3%、約0.9%或約1%。
該口服配製物可以包含，例如，約1mg至約50mg的交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®。該口服配製物可以包含，例如，約1mg至約2mg，例如約1.5mg的交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®。該口服配製物可以包含，例如，約4mg至約5mg，例如約4.9mg的交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®。該口服配製物可以包含，例如，約14mg至約15mg，例如約14.6mg的交聯聚丙
烯酸聚合物，例如Carbopol®。該口服配製物可以包含，例如，約48mg至約49mg，例如約48.8mg的交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®。
交聯聚丙烯酸聚合物(例如Carbopol®)可以是，例如Carbopol 71G。交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol 71G)的量可以是例如按重量計該口服配製物的約1%至約10%或約1%至約5%。在一個例子中，交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol 71G)的量係按重量計該口服配製物的約1%。在一個例子中，交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol 71G)的量係按重量計該口服配製物的約2.5%。在一個例子中，交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol 71G)的量係按重量計該口服配製物的約10%。
該口服配製物中交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol® 71G)的量可以是約4.9mg至約48.8mg。該口服配製物中交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol® 71G)的量可以是約4.9mg。該口服配製物中交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol® 71G)的量可以是約48.8mg。
除Carbopol 71G之外，其他等級的Carbopol聚合物(如Carbopol 971P)可以用於實現控制釋放。交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol 971P)的量可以是例如按重量計該口服配製物的約0.3%至約3%。在一個例子中，交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol 971P)的量係按重量計該口服配製物的約0.63%。在一個例子中，交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol 971P)的量係按重量計該口服配製物的約3%。
該口服配製物中交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol® 971P)的量可以達120mg。該口服配製物中交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol® 971P)的量可以是約1.5mg至約14.6mg。該口服
配製物中交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol® 971P)的量可以是約1mg至約2mg，例如約1.5mg。該口服配製物中交聯聚丙烯酸聚合物，例如Carbopol®(例如，Carbopol® 971P)的量可以是約14mg至約15mg，例如約14.6mg。
藥物組成物可以包含腸溶包衣。該腸溶包衣可以包含例如甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit®)可以是例如Eudragit RSPO。甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit®)的量可以是例如，按重量計該藥物組成物的約5%至約10%至約20%或約15%至約20%。在一個例子中，Eudragit®(例如，Eudragit RSPO)的量係約18%。該口服配製物中甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit®)的量可以是約60至約65mg，例如約61.1mg或約61.2mg。該口服配製物中甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit®)的量可以是約52至約53mg。在一些實施方式中，Eudragit係以產生藥物組成物的約12%，例如12.5%重量增益的量添加。
該藥物組成物還可以包含填充劑和/或稀釋劑，例如，以用於在製造時為藥物粉末共混物提供適合的性質。因此，該藥物組成物可以包含甘露醇。藥物組成物可以包含例如按重量計該藥物組成物的約1%至約30%或約5%至約30%的甘露醇。藥物組成物可以包含按重量計該藥物組成物的約10%至約20%的甘露醇。藥物組成物可以包含按重量計該藥物組成物的約15%至約30%的甘露醇。藥物組成物可以包含按重量計該藥物組成物的約5%至約20%的甘露醇。藥物組成物可以包含，例如約1mg至約150mg或約50mg至約100mg的甘露醇。
例如，在一些實施方式中，藥物組成物(例如，含有Tris鹼的藥物組成物)包含按重量計該藥物組成物的約1%至約20%，例如約1%至約9.35%、約5%至約20%、約9.76%至約18.39%、約10%至約20%、約10.57%至約19.30%、約10.57%至約19.4%、約1%、約9.35%、約9.76%、約18.3%或約18.39%的甘露醇。
藥物配製物(例如，含有Tris鹼的藥物配製物)中甘露醇的量可以是約4.9mg、約45.7mg、約46.82mg、約51.8mg、約65.1mg、約75mg、約84.7mg、約88.1mg、約89.6mg、約94.7mg、約94.8mg、約101.8mg。
在一些實施方式中，藥物組成物(例如，不含Tris鹼的藥物組成物)包含按重量計該藥物組成物的約17%至約30%，例如約17.98%至約26.78%的甘露醇。藥物配製物(例如，不含Tris鹼的藥物配製物)中甘露醇的量可以是約87.9mg、約125.3mg或約130.9mg。
該藥物組成物還可以含有崩散劑，例如，允許片劑崩散並充分接觸胃腸液以被溶解並全身吸收的崩散劑。因此，該藥物組成物可以包含交聚維酮(例如，Kollidon CL)。例如，在一些實施方式中，藥物組成物(例如含有或缺乏Tris鹼的藥物組成物)包含按重量計該藥物組成物的約1%至約10%、約5%至約6%或約5.81%的交聚維酮(例如，Kollidon CL)。在一些實施方式中，藥物組成物(例如含有或缺乏Tris鹼的藥物組成物)包含約25mg至約35mg、約28mg至約29mg或約28.4mg的交聚維酮(例如，Kollidon CL)。
該藥物組成物可以包含助流劑，例如，確保在片劑製造期間的粉末流動的助流劑。因此，該藥物組成物可以包含氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)。例如，在一些實施方式中，藥物組成物(例如，含有或缺乏Tris鹼的藥物組成物)包含按重量計該藥物組成物的約0.5%至約5%或約1%的氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)。在一些實施方式中，藥物組成物(例如，含有或缺乏Tris鹼的藥物組成物)包含約1mg至約10mg或約4mg至約5mg，例如約4.9mg的氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)。
該藥物組成物可以包含潤滑劑，例如，防止在片劑製造期間的共混物黏附的潤滑劑。因此，該藥物組成物可以包含硬脂醯富馬酸鈉。例如，在一些實施方式中，藥物組成物(例如，含有或缺乏Tris鹼的藥物組成物)包含按
重量計該藥物組成物的約1%至約10%或約5%的硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施方式中，藥物組成物(例如，含有或缺乏Tris鹼的藥物組成物)包含約20mg至約30mg或約24mg至約25mg，例如約24.4mg的硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施方式中，藥物組成物(例如，含有Tris鹼的藥物組成物)包含約12mg至約13mg，例如約12.2mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在此提供的口服配製物可以包含約0.0625mg至約36mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約100mg至約800mg的鵝去氧膽酸鈉；約200mg至約1600mg的沒食子酸丙酯；約0mg至約120mg的Tris鹼；和/或約0mg至約120的交聯聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol 971P)，視需要進一步包含填充劑(例如，甘露醇)、崩散劑(例如，交聚維酮如Kollidon CL)、助流劑(例如，氣相二氧化矽如Aerosil 300)和/或潤滑劑(例如，硬脂醯富馬酸鈉)。這種口服配製物可以視需要包含約60mg至約61mg，例如約61.2mg的腸溶包衣，例如甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物(例如，立即釋放口服配製物)可以包含按重量計該口服配製物的約0.1%至約10%的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約10%至約30%的鵝去氧膽酸鈉；約15%至約60%的沒食子酸丙酯；約5%至約20%的甘露醇、0%至約10%的Tris鹼、約2%至約10%的崩散劑(例如，交聚維酮如Kollidon CL)、約1%至約5%的助流劑(例如，氣相二氧化矽如Aerosil 300)和/或約1%至約15%的潤滑劑(例如，硬脂醯富馬酸鈉)。這種口服配製物可以視需要包含腸溶包衣，例如使該配製物的重量增加約10%至約15%的甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物(例如，控制釋放口服配製物)可以包含按重量計該口服配製物的約0.1%至約10%的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：
2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約10%至約30%的鵝去氧膽酸鈉；約15%至約60%的沒食子酸丙酯；約5%至約20%的甘露醇、0%至約10%的Tris鹼、約2%至約10%的崩散劑(例如，交聚維酮如Kollidon CL)、約0.1%至約15%的交聯聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol 971P)、約1%至約5%的助流劑(例如，氣相二氧化矽如Aerosil 300)和/或約1%至約15%的潤滑劑(例如，硬脂醯富馬酸鈉)。這種口服配製物可以視需要包含腸溶包衣，例如使該配製物的重量增加約10%至約15%的甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物(例如，立即釋放片劑)可以包含約4.5mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約100mg的鵝去氧膽酸納；約200mg的沒食子酸丙酯；約101mg至約102mg，例如約101.8mg的甘露醇；約36mg至約37mg，例如約36.2mg的Tris鹼；約28mg至約29mg，例如約28.4mg的交聚維酮(例如，Kollidon CL)；約4mg至約5mg，例如約4.9mg的氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)；和/或約12mg至約13mg，例如約12.2mg的硬脂醯富馬酸鈉。這種口服配製物可以視需要包含約60mg至約61mg，例如約61.2mg的腸溶包衣，例如甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物(例如，控制釋放片劑)可以包含約4.5mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約100mg的鵝去氧膽酸納；約200mg的沒食子酸丙酯；約88mg至約89mg，例如約88.1mg的甘露醇；約36mg至約37mg，例如約36.2mg的Tris鹼；約1mg至約2mg，例如約1.5mg(或約0.3%)的交聯聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol 971P)；約28mg至約29mg，例如約28.4mg的交聚維酮(例如，Kollidon CL)；約4mg至約5mg，例如約4.9mg的氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)；和/或約24mg至約25mg，例如約24.4mg的硬脂醯富馬酸鈉。這種口服配製物可以視需要包含約
60mg至約61mg，例如約61.2mg的腸溶包衣，例如甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物(例如，控制釋放片劑)可以包含約4.5mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約100mg的鵝去氧膽酸納；約200mg的沒食子酸丙酯；約75mg的甘露醇；約36mg至約37mg，例如約36.2mg的Tris鹼；約14mg至約15mg，例如約14.6mg(或約3%)的交聯聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol 971P)；約28mg至約29mg，例如約28.4mg的交聚維酮(例如，Kollidon CL)；約4mg至約5mg，例如約4.9mg的氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)；和/或約12mg至約13mg，例如約12.2mg的硬脂醯富馬酸鈉。這種口服配製物可以視需要包含約60mg至約61mg，例如約61.2mg的腸溶包衣，例如甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物(例如，立即釋放片劑)可以包含約1mg至約10mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約50mg至約150mg的鵝去氧膽酸納；約100mg至約300mg的沒食子酸丙酯；約50mg至約150mg的甘露醇；約15mg至約50mg的Tris鹼；約10mg至約45mg的交聚維酮(例如，Kollidon CL)；約1mg至約10mg的氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)；和/或約5mg至約25mg的硬脂醯富馬酸鈉。這種口服配製物可以視需要包含約60mg至約61mg，例如約61.2mg的腸溶包衣，例如甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物(例如，控制釋放片劑)可以包含約1mg至約10mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約50mg至約150mg的鵝去氧膽酸納；約100mg至約300mg的沒食子酸丙酯；約35mg至約135mg的甘露醇；約15mg至約50mg的Tris鹼；約1mg至約2mg，例如約1.5mg(或約0.3%)的交聯聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol 971P)；約28
mg至約29mg，例如約28.4mg的交聚維酮(例如，Kollidon CL)；約1mg至約10mg的氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)；和/或約10mg至約50mg的硬脂醯富馬酸鈉。這種口服配製物可以視需要包含約60mg至約61mg，例如約61.2mg的腸溶包衣，例如甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物(例如，控制釋放片劑)可以包含約1mg至約10mg的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))；約50mg至約150mg的鵝去氧膽酸納；約100mg至約300mg的沒食子酸丙酯；約25mg至約125mg的甘露醇；約15mg至約50mg的Tris鹼；約14mg至約15mg，例如約14.6mg(或約3%)的交聯聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol 971P)；約28mg至約29mg，例如約28.4mg的交聚維酮(例如，Kollidon CL)；約1mg至約10mg的氣相二氧化矽(例如，Aerosil 300)；和/或約5mg至約25mg的硬脂醯富馬酸鈉。這種口服配製物可以視需要包含約60mg至約61mg，例如約61.2mg的腸溶包衣，例如甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)。
在此提供的口服配製物中，腸溶包衣，例如甲基丙烯酸共聚物包衣(例如，Eudragit包衣)可以包含例如，按重量計該口服配製物的約85%至約86%，例如約85.5%的甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit)和約14%至約15%，例如約14.5%的腸溶包衣增塑劑(例如，PlasACRYL)。
如在此提供的口服配製物可以包含salcaprozate鈉(即，N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(SNAC))。
如在此提供的口服配製物可以包含癸酸鈉。該配製物可以包含，例如，約300mg癸酸鈉至約2400mg癸酸鈉。該配製物可以包含，例如，約300mg癸酸鈉。該配製物可以包含，例如，約600mg癸酸鈉。該配製物可以包含，例如，約900mg癸酸鈉。該配製物可以包含，例如，約1200mg癸酸鈉。該配製物可以包含，例如，約2400mg癸酸鈉。
在包含在此提供的癸酸鈉的配製物中，癸酸鈉與GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的比例可以是例如10：1至150：1。癸酸鈉與GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的比例可以是例如15：1。癸酸鈉與GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的比例可以是例如50：1。癸酸鈉與GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的比例可以是例如150：1。
在此提供的包含癸酸鈉的配製物可以包含腸溶包衣，例如具有5.5的pH或具有7.0的pH的腸溶包衣。包含癸酸鈉的配製物可以包含交聯聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol)，例如，約0.9%的交聯聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol)。
如在此所提供的，該口服配製物可以是固體、液體或凝膠(例如，脂質凝膠)。
固體劑型包括例如片劑和膠囊。片劑包括例如，耐酸膠囊中的片劑、腸溶包衣片劑和微型片劑。微型片劑可以是腸溶包衣的或未包衣的，並負載在耐酸膠囊的腸溶包衣膠囊中。固體劑型(例如，片劑)可以是多單元微粒(MUP)配製物。
液體劑型包括例如，溶液(例如，在水性介質中的溶液)和懸浮液(例如，在基於油的自乳化系統中的懸浮液)。
在此提供的口服配製物可以是控制釋放配製物。
在此提供的口服配製物可以包含腸溶包衣。在此提供的口服配製物可以包含聚合物層，例如以獲得控制釋放或黏膜黏附性質。
如在此提供的，在此提供的口服配製物中給予的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))可以在近端結腸中被吸收。
在此提供的口服配製物中給予的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))可以在近端小腸區域中被吸收。在此提供的口服配製物中給予的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))可以在近端結腸和近端小腸區域中被吸收。
此類口服配製物提供GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的高生物利用度和低藥物動力學變化性。此外，此類口服配製物使肽能夠具有最佳溶解度，從而能夠更好地吸收。在本發明的一個方面，在此鑒別的藥物賦形劑在維持GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的溶解度以及破壞緊密連接方面充當雙重試劑並充當滲透增強劑。
在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以包含賦形劑，該等賦形劑提供GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的最佳溶解度和滲透增強作用以提高生物利用度並降低變化性。在一些實施方式中，在一種或多種滲透增強劑從藥物配製物中釋放後，GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))從藥物組成物中釋放。這種順序釋放可以提高生物利用度並降低GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))的變化性。
在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約2克或更少。在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約1.9克或更少、約1.8克或更少、約1.7克或更少、約1.6克或更少、約1.5克或更少、約1.4克或更少、約1.3克或更少、約1.2克或更少、約1.1克或更少、約1克或更少、約0.9克或更少、約0.8克或更少、約0.7克或更少、約0.6克或更少或約0.5克或更少。
在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約400mg至約500mg。在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約450mg至約500mg。在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約475mg至約500mg。
在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約2克。在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約1.5克。在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約1克。在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約0.5克。
在某些實施方式中，在此提供的用於口服給藥之藥物組成物可以是約488毫克。
VI. 藉由口服給予GLP-1肽類似物進行的治療方法
在此提供了口服給予GLP-1肽類似物的方法。
例如，在此提供了治療受試者的方法，該等方法包括將在此提供的口服配製物中的GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))給予至有需要的受試者。
如在此提供的，口服給予GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))可以用於治療或預防由高血糖症或胰島素釋放受損引起或特徵在於高血糖症或胰島素釋放受損的疾病或病狀。
在某些實施方式中，在此的方法包括藉由將GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))口服給予至有需要的受試者來治療糖尿病。
在某些實施方式中，在此的方法包括藉由將GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))口服給予至有需要的受試者來治療2型糖尿病。
在某些實施方式中，口服給予GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))改進血糖控制、提供體重控制、改進β細胞功能和/或質量、降低胃酸分泌和胃排空的速率或其任何組合。
在某些實施方式中，GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))可以抑制胃運動和/或促進胰島素釋放。GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))因此可以用於加速消除過量脂肪組織、誘導可持續的體重減輕並改進血糖控制。
在某些實施方式中，在此的方法包括藉由將GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))口服給予至有需要的受試者來治療肥胖症。在某些實施方式中，該受試者患有2型糖尿病。
在某些實施方式中，在此的方法包括藉由將GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))口服給予至有需要的受試者來減輕體重。在某些實施方式中，該受試者患有2型糖尿病。
在某些實施方式中，在此的方法包括藉由將GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))口服給予至有需要的受試者來降低體脂。在某些實施方式中，脂肪係肝臟脂肪。肝臟脂肪的減少可以導致胰島素敏感性增強和/或肝功能改善。
在某些實施方式中，在此的方法包括藉由將GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))口服給予至有需要的受試者來控制體重。
在某些實施方式中，在此的方法包括藉由將GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))口服給予至有需要的受試者來預防體重增加、預防脂肪增加(例如，肝臟脂肪)、促進體重減輕、促進脂肪減少(例如，肝臟脂肪)、減輕過重體重、減少脂肪(例如，肝臟脂肪)或治
療肥胖(例如藉由控制食欲、進食、食物攝取和/或卡路里攝取)，包括病態肥胖。在某些實施方式中，在此的方法包括藉由將GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))口服給予至有需要的受試者來治療或預防由體重過重或體脂過量引起或特徵在於體重過重或體脂過量的疾病或病狀。
在某些實施方式中，口服給予係飲食和運動的輔助。給予還可以減輕體重或治療肥胖症。在某些實施方式中，該受試者具有27至40kg/m2的BMI。在某些實施方式中，該受試者具有30至39.9kg/m2的BMI。在某些實施方式中，該受試者具有至少40的BMI。在某些實施方式中，該受試者超重。在某些實施方式中，該受試者係肥胖的。
可以於在此描述的各種方法中口服給予GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸鹽(MEDI7219))的受試者包括哺乳動物，例如人、狗、貓、靈長類動物、牛、綿羊、馬、豬等。因此，在一些實施方式中，該受試者係人。
該GLP-1肽類似物(例如，SEQ ID NO：2或其乙酸銨鹽(MEDI7219))可以在適合的診斷後儘快口服給予(例如在數小時或數天內)。在某些實施方式中，每天一次口服給予該藥物配製物。在某些實施方式中，每天兩次口服給予該藥物配製物。
示例性藥物組成物和方法
在此提供了用於口服給藥之藥物組成物。
在一個例子(I1)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)雙脂化GLP-1肽類似物和(ii)鵝去氧膽酸鈉。
在一個例子(I2)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)雙脂化GLP-1肽類似物和(ii)沒食子酸丙酯。
在I2的一個例子(I3)中，該藥物組成物進一步包含鵝去氧膽酸鈉。
在I3的一個例子(I4)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係150：1至1：4。在I4的一個例子(I5)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係145：1。在I4的一個例子(I6)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係29：1。在I4的一個例子(I7)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係14：1。在I4的一個例子(I8)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係6.5：1。在I4的一個例子(I9)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係4：1。在I4的一個例子(I10)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係2：1。在I4的一個例子(I11)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係1：1。在I3的一個例子(I12)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係2：1至1：4。在I12的一個例子(I13)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係1：2。
在I1和I3-I13中任一項的一個例子(I14)中，鵝去氧膽酸鈉的量係約1mg至約1500mg。在I14的一個例子(I15)中，鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg至約800mg。在I14的一個例子(I16)中，鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg。在I14的一個例子(I17)中，鵝去氧膽酸鈉的量係約50mg、約65mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約260mg、約280mg、約290mg或約299mg。在I14的一個例子(I18)中，鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg。
在I1和I3-I13中任一項的一個例子(I19)中，鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約15%至約25%。在I19的一個例子(I20)中，鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約20%至約21%。
在I1和I3-I13中任一項的一個例子(I21)中，鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約15%至約65%，視需要其中鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約30%至約65%。
在I2-I21中任一項的一個例子(I22)中，沒食子酸丙酯的量係約1mg至約3000mg。在I22的一個例子(I23)中，沒食子酸丙酯的量係約200mg至約1600mg。在I22的一個例子(I24)中，沒食子酸丙酯的量係約2mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約150mg或約200mg。在I22的一個例子(I25)中，沒食子酸丙酯的量係約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg或約1600mg。在I22的一個例子(I26)中，沒食子酸丙酯的量係約200mg。
在I2-I21中任一項的一個例子(I27)中，沒食子酸丙酯係按重量計該藥物組成物的約45%至約55%。在I27的一個例子(I28)中，沒食子酸丙酯係按重量計該藥物組成物的約40%至約41%。
在I1和I41-I21的一個例子(I29)中，該藥物組成物不包含沒食子酸丙酯。
在I1-I29中任一項的一個例子(I30)中，該藥物組成物進一步包含pH調節劑。
在I1-I30中任一項的一個例子(I31)中，該藥物組成物進一步包含Tris鹼。在I31的一個實例(I32)中，Tris鹼的量係達300mg。在I32的一個例子(I33)中，Tris鹼的量係約30mg至約40mg。在I32的一個例子(I34)中，Tris鹼的量係約36mg至約37mg。在I31的一個例子(I35)中，Tris鹼係按重量計該藥物組成物的約5%至約10%。在I31的一個例子(I36)中，Tris鹼係按重量計該藥物組成物的約7%至約8%。
在I1-I29中任一項的一個例子(I37)中，該藥物組成物不包含pH調節劑。在I1-I29中任一項的一個例子(I38)中，該藥物組成物不包含Tris鹼。
在I1-I38中任一項的一個例子(I39)中，該藥物組成物包含在約5至約7.5的pH下溶解的腸溶包衣。在I1-I38中任一項的一個例子(I40)中，該藥物組成物包含在約5.5或以上的pH下溶解的腸溶包衣。在I1-I38中任一項的一個例子(I41)中，該藥物組成物包含在約7.0或以上的pH下溶解的腸溶包衣。
在I1-I41中任一項的一個例子(I42)中，該藥物組成物進一步包含生物黏附劑。在I1-I41中任一項的一個例子(I43)中，該藥物組成物進一步包含交聯聚丙烯酸聚合物。在I43的一個例子(I44)中，該等交聯聚丙烯酸聚合物係呈粉末形式或顆粒形式。在I1-I41中任一項的一個例子(I45)中，該藥物組成物進一步包含Carbopol®。在I42-I45中任一項的一個例子(I46)中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約1mg至約50mg。在I42-I45中任一項的一個例子(I47)中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約1mg至約2mg。在I42-I45中任一項的一個例子(I48)中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約4mg至約5mg。在I42-I45中任一項的一個例子(I49)中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約14mg至約15mg。在I42-I45中任一項的一個例子(I50)中，生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®的量係約48mg至約49mg。在I42-I45中任一項的一個例子(I51)中，該生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約0.3%至約10%。在I51的一個例子(I52)中，該生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約0.3%至約3%或按重量計該藥物組成物的約1%至約10%。在I51的一個例子(I53)中，該生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約0.3%、約1%、約
3%或約10%。在I51的一個例子(I54)中，該生物黏附劑或交聯聚丙烯酸聚合物或Carbopol®係按重量計該藥物組成物的約0.3%、約0.9%或約1.2%。
在I45的一個例子(I55)中，該Carbopol®係Carbopol® 71G。在I55的一個例子(I56)中，Carbopol® 71G的量係約4mg至約5mg。在I55的一個例子(I57)中，Carbopol® 71G的量係約48mg至約49mg。在I55的一個例子(I58)中，Carbopol® 71G係按重量計該藥物組成物的約1%至約10%。
在I45的一個例子(I59)中，該Carbopol®係Carbopol® 971P。在I59的一個例子(I60)中，Carbopol® 971P的量係約1mg至約2mg。在I59的一個例子(I61)中，Carbopol® 971P的量係約14mg至約15mg。在I59的一個例子(I62)中，Carbopol® 971P係按重量計該藥物組成物的約0.3%至約3%。
在I1-I41中任一項的一個例子(I63)中，該藥物組成物不包含生物黏附劑。在I1-I41中任一項的一個例子(I64)中，該藥物組成物不包含交聯聚丙烯酸聚合物。
在I1-164中任一項的一個例子(I65)中，該藥物組成物進一步包含腸溶包衣。在I1-I64中任一項的一個例子(I66)中，該藥物組成物進一步包含甲基丙烯酸共聚物。在I1-I64中任一項的一個例子(I67)中，該藥物組成物進一步包含Eudragit®。在I65-I67中任一項的一個例子(I68)中，腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®的量係約10mg至約65mg。在I65-I67中任一項的一個例子(I69)中，腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®的量係約61mg至約62mg。在I65-I67中任一項的一個例子(I70)中，腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®的量係約10mg至約53mg。在I65-I67中任一項的一個例子(I71)中，該腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®係按重量計該藥物組成物的約5%至約15%。在I65-I67中任一項的一個例子(I72)中，該腸溶包衣或甲基丙烯酸共聚物或Eudragit®在pH 5.5或以上溶解。
在I1-I72中任一項的一個例子(I73)中，該藥物組成物進一步包含填充劑。在I1-I72中任一項的一個例子(I74)中，該藥物組成物進一步包含稀釋劑。在I1-I72中任一項的一個例子(I75)中，該藥物組成物進一步包含甘露醇。在I73-I75中任一項的一個例子(I76)中，該填充劑、稀釋劑或甘露醇的量係約1mg至約150mg。在I76的一個例子(I77)中，該填充劑、稀釋劑或甘露醇的量係約50mg至約100mg。在I76的一個例子(I78)中，該填充劑、稀釋劑或甘露醇的量係約75mg至約150mg。在I73-I75中任一項的一個例子(I79)中，該填充劑、稀釋劑或甘露醇係按重量計該藥物組成物的約5%至約30%。在I79的一個例子(I80)中，該填充劑、稀釋劑或甘露醇係按重量計該藥物組成物的約5%至約20%。在I79的一個例子(I81)中，該填充劑、稀釋劑或甘露醇係按重量計該藥物組成物的約10%至約20%。在I79的一個例子(I82)中，該填充劑、稀釋劑或甘露醇係按重量計該藥物組成物的約15%至約30%。
在I1-I82中任一項的一個例子(I83)中，該藥物組成物進一步包含崩散劑。在I1-I82中任一項的一個例子(I84)中，該藥物組成物進一步包含交聚維酮。在I83或I84的一個例子(I85)中，崩散劑或交聚維酮的量係約25mg至約35mg。在I85的一個例子(I86)中，崩散劑或交聚維酮的量係約28mg至約29mg。在I83或I84的一個例子(I87)中，該崩散劑或交聚維酮係按重量計該藥物組成物的約1%至約10%。在I87的一個例子(I88)中，該崩散劑或交聚維酮係按重量計該藥物組成物的約5%至約6%。
在I1-I88中任一項的一個例子(I89)中，該藥物組成物進一步包含助流劑。在I1-I88中任一項的一個例子(I90)中，該藥物組成物進一步包含氣相二氧化矽。在I89或I90的一個例子(I91)中，助流劑或氣相二氧化矽的量係約1mg至約10mg。在I91的一個例子(I92)中，助流劑或氣相二氧化矽的量係
約4mg至約5mg。在I89或I90的一個例子(I93)中，該助流劑或氣相二氧化矽係按重量計該藥物組成物的約1%。
在I1-I93中任一項的一個例子(I94)中，該藥物組成物進一步包含潤滑劑。在I1-I93中任一項的一個例子(I95)中，該藥物組成物進一步包含硬脂醯富馬酸鈉。在I94或I95的一個例子(I96)中，潤滑劑或硬脂醯富馬酸鈉的量係約20mg至約30mg。在I96的一個例子(I97)中，潤滑劑或硬脂醯富馬酸鈉的量係約24mg至約25mg。在I94或I95的一個例子(I98)中，該潤滑劑或硬脂醯富馬酸鈉係按重量計該藥物組成物的約5%。
在I1-I98中任一項的一個例子(I99)中，其進一步包含癸酸鈉。
在一個例子(I100)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含雙脂化GLP-1肽類似物和N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(SNAC)。
在一個例子(I101)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含雙脂化GLP-1肽類似物和癸酸鈉。在I101的一個例子(I102)中，該組成物包含約300mg至約2400mg的癸酸鈉。在I102的一個例子(I103)中，該組成物包含約300mg的癸酸鈉。在I102的一個例子(I104)中，該組成物包含約600mg的癸酸鈉。在I102的一個例子(I105)中，該組成物包含約900mg的癸酸鈉。在I102的一個例子(I106)中，該組成物包含約1200mg的癸酸鈉。在I102的一個例子(I107)中，該組成物包含約2400mg的癸酸鈉。
在I1-I107中任一項的一個例子(I108)中，該GLP-1肽類似物的量係約0.1mg至約100mg。在I1-I107中任一項的一個例子(I109)中，該GLP-1肽類似物的量係約0.0625mg至約36mg。在I1-I107中任一項的一個例子(I110)中，該GLP-1肽類似物的量係約0.25mg至約36mg。在一個例子(I111)中，該GLP-1肽類似物的量係約0.125mg、約4.5mg或約36mg。在I1-I107中任一項的一
個例子(I112)中，該GLP-1肽類似物係按重量計該藥物組成物的約0.2%至約10%。
在一個例子(I113)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.1mg至約100mg的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約1mg至約1500mg的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約1mg至約3000mg的沒食子酸丙酯，以及(iv)0至約300mg的Tris鹼。在I113的一個例子(I114)中，該藥物組成物進一步包含填充劑、崩散劑、助流劑、潤滑劑、生物黏附劑和/或腸溶包衣。在I113的一個例子(I115)中，該藥物組成物進一步包含甘露醇、交聚維酮、氣相二氧化矽、硬脂醯富馬酸鈉、交聯聚丙烯酸聚合物和/或甲基丙烯酸共聚物。
在一個例子(I116)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.1%至約10%的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約10%至約30%的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約20%至約60%的沒食子酸丙酯。
在一個例子(I117)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.1%至約10%的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約15%至約25%的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約30%至約50%的沒食子酸丙酯。在I116或I117的一個例子(I118)中，該藥物組成物進一步包含(iv)約5%至約20%的甘露醇，(v)0至約10%的Tris鹼；(vi)約2%至約10%的交聚維酮，(vii)約0.5%至約5%的氣相二氧化矽，和/或(viii)約1%至約15%的硬脂醯富馬酸鈉。
在I116-I118中任一項的一個例子(I119)中，該藥物組成物包含約3%至約10%的交聚維酮。在I116-I119中任一項的一個例子(I120)中，該藥物組成物包含約1%至約5%的氣相二氧化矽。
在一個例子(I121)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.256%至約7.364%的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約20.5%的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約40.9%的沒食子酸丙酯，(iv)約6.833%至約18.903%的甘露醇，(v)0至約7.815%
的Tris鹼；(vi)約5.81%的交聚維酮，(vii)約1%的氣相二氧化矽，以及(viii)約2%至約10%的硬脂醯富馬酸鈉。
在一個例子(I122)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.256%至約7.364%的雙脂化GLP-1肽類似物，(ii)約20.5%的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約40.9%的沒食子酸丙酯，(iv)約6.833%至約18.903%的甘露醇，(v)0至約7.815%的Tris鹼；(vi)約5.81%的交聚維酮，(vii)約0.3%至約10%的交聯聚丙烯酸聚合物，(viii)約1%的氣相二氧化矽，以及(ix)約2%至約10%的硬脂醯富馬酸鈉。
在一個例子(I123)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約0.1mg至約40mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約75mg至約125mg的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約150mg至約250mg的沒食子酸丙酯。在I123的一個例子(I124)中，該藥物組成物進一步包含(iv)約40mg至約125mg的甘露醇，(v)0至約45mg的Tris鹼，(vi)約25mg至約35mg的交聚維酮，(vii)約1mg至約10mg的氣相二氧化矽，以及(viii)約20mg至約30mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在一個例子(I125)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約1.25mg、約4.5mg或約36mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約100mg的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約200mg的沒食子酸丙酯，(iv)約94.7mg、約89.6mg或約51.8mg的甘露醇，(v)0至約36.2mg的Tris鹼，(vi)約28.4mg的交聚維酮，(vii)約4.9mg的氣相二氧化矽，以及(viii)約24.4mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在一個例子(I126)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約1mg至約10mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約50mg至約150mg的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約100mg至約300mg的沒食子酸丙酯。在I126的一個例子(I127)中，進一步包含(iv)約50mg至約150mg的甘露醇，(v)0至約50mg的Tris鹼，(vi)約10mg至約45mg的交聚維酮，(vii)約1.mg至約10mg的氣相二氧化矽，以及(viii)約5mg至約25mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在一個例子(I128)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約4.5mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約100mg的鵝去氧膽酸鈉，(iii)約200mg的沒食子酸丙酯，(iv)約101.8mg至約138mg、約88.1mg至約124.3mg、或約75mg或11.2mg的甘露醇，(v)0至約36.2mg的Tris鹼，(vi)0mg、約1.5mg或約14.6mg的交聯聚丙烯酸聚合物，(vii)約28.4mg的交聚維酮，(viii)約4.9mg的氣相二氧化矽，以及(ix)約12.2mg或24.4mg的硬脂醯富馬酸鈉。
在一個例子(I129)中，一種用於口服給藥之藥物組成物包含(i)約1至約15mg的雙脂化GLP-1肽類似物；(ii)約100mg至約800mg的鵝去氧膽酸鈉，以及(iii)約200mg至約1600mg的沒食子酸丙酯。在I129的一個例子(I130)中，該藥物組成物包含約300mg至約400mg的鵝去氧膽酸鈉和約600mg至約800mg的沒食子酸丙酯。在I129或I130的一個例子(I131)中，該藥物組成物進一步包含甘露醇、Tris、氣相二氧化矽和/或硬脂醯富馬酸鈉。在I129-I131中任一項的一個例子(I132)中，該藥物組成物進一步包含約50mg至約150mg的甘露醇、0至約50mg的Tris鹼、約10mg至約45mg的交聚維酮、約1mg至約10mg的氣相二氧化矽和/或約5mg至約25mg的硬脂醯富馬酸鈉。在I129-I132中任一項的一個例子(I133)中，該藥物組成物進一步包含交聯聚丙烯酸聚合物。
在I116-I133中任一項的一個例子(I134)中，該藥物組成物包含腸溶包衣。在I134的一個例子(I135)中，該腸溶包衣包含甲基丙烯酸共聚物。
在I113-I135中任一項的一個例子(I136)中，鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係約1：2。在I113-I136中任一項的一個例子(I137)中，該藥物組成物包含Tris鹼。在I113-I136中任一項的一個例子(I138)中，該藥物組成物不包含Tris鹼。
在I1-I138中任一項的一個例子(I139)中，該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：2-10或12-15中的任一個或其鹽。在I139的一個例子(I140)中，
該GLP-1肽類似物包含SEQ ID NO：2或其鹽。在I140的一個例子(I141)中，該GLP-1肽包含SEQ ID NO：2以及其乙酸銨鹽。在I140的一個例子(I142)中，該GLP-1肽包含SEQ ID NO：2的乙酸銨鹽。
在I1-I142中任一項的一個例子(I143)中，該藥物組成物係固體劑型。在I1-I142中任一項的一個例子(I144)中，該藥物組成物係呈片劑、硬膠囊或軟膠囊的形式。
在I1-I144中任一項的一個例子(I145)中，該藥物組成物係立即釋放、腸溶包衣、持續釋放或延遲釋放組成物。
在I1-I145中任一項的一個例子(I146)中，該GLP-1肽類似物在近端結腸中被吸收。在I1-I146中任一項的一個例子(I147)中，該GLP-1肽類似物在近端小腸區域中被吸收。在I1-I147中任一項的一個例子(I148)中，該GLP-1肽類似物在近端結腸和近端小腸區域中被吸收。
在I1-I148中任一項的一個例子(I149)中，將該藥物組成物給予至人產生約0.5%至約35%的生物利用度。在I1-I149中任一項的一個例子(I150)中，給予該藥物組成物產生不超過100%或以上、50%或以上、25%或以上並且在每日重複給藥後降低的pK變化性。
在I1-I150中任一項的一個例子(I151)中，該藥物組成物在崩散測試測定中具有約5分鐘至約100分鐘的崩散時間。在I1-I151中任一項的一個例子(I152)中，該藥物組成物在溶解測試測定中具有約10分鐘至約500分鐘的溶解時間。
在I1-I152中任一項的一個例子(I153)中，該藥物組成物係少於2克、少於1.5克、少於1.0克或少於0.5克。在I1-I152中任一項的一個例子(I155)中，該藥物組成物係約400mg至約500mg。
在此還提供了方法。
在一個例子(I155)中，一種改進血糖控制之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在一個例子(I156)中，一種治療或預防由高血糖症或胰島素釋放受損引起或特徵在於高血糖症或胰島素釋放受損的疾病或病狀之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在一個例子(I157)中，一種治療或預防糖尿病之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在I157的一個例子(I158)中，該糖尿病係2型糖尿病。
在一個例子(I159)中，一種減輕體重之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在一個例子(I160)中，一種降低體脂肪之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在一個例子(I161)中，一種治療肥胖症之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在一個例子(I162)中，一種治療或預防由體重過重引起或特徵在於體重過重的疾病或病狀之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在一個例子(I163)中，一種控制體重之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在一個例子(I164)中，增加脂質氧化之方法包括將I1-I154中任一項的藥物組成物給予至有需要的受試者。在I156和I159-I164中任一項的一個例子(I165)中，該受試者患有糖尿病。在I165的一個例子(I166)中，該糖尿病係2型糖尿病。在I156-I166中任一項的一個例子(I167)中，該受試者的食欲下降。在I156-I167中任一項的一個例子(I168)中，該藥物組成物每天給予一次。在I156-I168中任一項的一個例子(I169)中，該受試者係人。
在一個例子(I170)中，一種製備I3-I28、I30-I99和I108-I156中任一項的藥物組成物之方法包括將GLP-1肽類似物、鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯組合成口服藥物組成物。
* * *
相關領域的熟悉該項技術者容易清楚的將是在不背離任何該等實施方式的範圍的情況下，可以對在此所述的該等方法和應用做出其他適合的修改和適配。以下實例僅出於說明的目的被特此包括並且不旨在係限制性的。
材料和方法
以下材料和方法用於以下實例中的血漿(例如，大鼠或狗血漿)中GLP-1肽類似物的定量測量。該等方法使用與島津(Shimadzu)超高效液相層析(UHPLC)耦合的SCIEX 6600三重TOF質譜儀。該方法的特異性藉由保留時間、單反應監測(SRM)模式的選定質量和MS/MS(MS2)模式中的選定片段質量來確保。MEDI7219(SEQ ID NO：2)及其變體具有複雜的碎裂模式。存在超過20個具有相似信號強度的碎片離子。然而，利用三重飛行時間(TOF)收集所有碎片離子並對多個高解析度碎片離子求和的能力顯著增強測定靈敏度。從血漿(一複雜的生物基質)分析目標分析物。儘管使用有機溶劑的蛋白質沈澱可以減少基質干擾，但仍然存在顯著背景。藉由三重TOF質譜儀提供的高質量精度進一步消除了背景雜訊，從而增強信號：雜訊(S/N)並允許改進量化。
以下試劑和材料用於提取GLP-1激動劑血漿：
●水(HPLC級)
●乙腈(HPLC級)
●甲酸(HPLC級)
●甲醇(HPLC級)
●GLP-1激動劑肽(SEQ ID NO：3，MEDI7219(SEQ ID NO：2)等)
●Eppendorf蛋白質低結合管
●Eppendorf蛋白質低結合96孔板(1mL)
●彙集的血漿(物種取決於研究，所測試的大鼠和狗血漿)
●分析柱：沃特世BEH C18 100mm 2.1mm 1.7μm柱
●沈澱溶液乙腈：水=3：1(v/v)
●重構溶液：乙腈：水=1：4(v/v)
血漿提取程序使用以下步驟：
●將樣品、標準品和質量對照孵育直到它們達到室溫。然後將它們在60℃孵育2分鐘並冷卻至室溫，渦旋並離心。
●將70μL的樣品、標準品或質量對照轉移到1mL 96孔板中。
●在每個孔中，添加420uL的沈澱溶液。將板密封並在板振盪器上以600rpm振盪10分鐘。
●將板在18G、2500 RFC、20℃下離心10分鐘。
●小心地取出板，並且用200uL多通道移液管將上層澄清上清液提取到新的96孔蛋白質低結合板中。每孔提取上清液兩次，並且合併上清液。
●將板置於TurboVap中，並用加熱的(65℃)氮氣在60華氏度(Fh)下完全乾燥提取的上清液。
●在板完全乾燥後，蓋上板並在室溫下孵育至少30分鐘，直到板恢復回到環境溫度。
●向每個孔中添加150μL的重構溶液。用可刺穿的密封墊覆蓋該板，並以600rpm振盪10分鐘。
●將樣品在製備當天提交至LC-MS/MS
使用以下步驟進行液相層析法(LC)：
●流動相A：水中的0.2%(v/v)甲酸
●流動相B：乙腈中的0.2%(v/v)甲酸
●洗滌溶液：甲醇：乙腈：水=5：4：1(v/v/v)
●另外的LC參數總結在以下表中：
●所採用的液相層析條件
高解析度SCIEX 6600儀器上的數據獲取如下進行：
●注入樣品並如上所述用反相層析法分離，然後電離並用三重TOF質譜儀進行分析。
●每個樣品的數據檔包括兩個實驗。實驗1係TOF全掃描(m/z 400-1900)，並且實驗2係靶標化合物的產物離子掃描。
●與傳統的MRM實驗不同(其中僅監測靶標分析物中的產物離子中的一種)，在三重TOF儀器中，監測並記錄整個MS/MS譜。
●每種GLP-1肽類似物的前體和碎片離子在下文以下表中列出：
GLP-1肽類似物的前體和碎片離子質量
●實驗1和實驗2的諸如儀器採集參數的另外資訊在附錄A中提供，並且特異於MEDI7219(SEQ ID NO：2)。
然後如下進行使用高解析度SCIEX 6600儀器獲得的數據的定量：
●對於定量，生成使用以每個碎片離子的精確質量為中心的0.2Da m/z提取視窗的提取離子層析圖(XIC)。從化合物的結構計算精確的質量。窄m/z窗口確保了提取的峰面積的特異性。
●對於每個前體離子，多個碎片離子用於基於以下生成XIC：●MS2譜中的強峰強度；●m/z範圍：400-1900；●與來自結構的預測的碎裂模式一致。
●對層析圖求積分，並且使用Signal Finder演算法計算峰面積，並使用SCIEX的MultiQuant®軟體生成標準曲線。藉由使用峰面積對分析物濃度的線性擬合的回歸分析獲得未知樣品中的靶標分析物的濃度，按1/(濃度)2加權。
●藉由質量對照樣品控制測定的質量。
●實驗1或實驗2均可以用於以高解析度模式定量GLP-1肽類似物。
如下進行傳統三重四極儀器(SCIEX 5500)上的數據獲取：
●注入樣品並如上所述用反相層析法分離，然後電離並用三重四極質譜儀進行分析。
●每個樣品的數據檔包括一個SRM實驗。監測靶標化合物的兩種產物離子。
然後如下進行使用傳統三重四極儀器(SCIEX 5500)獲得的數據的定量：
●使用所監測到的兩種中具有更高信號強度的產物離子來生成用於分析的層析圖。
●藉由對從上述SRM掃描生成的層析圖積分並計算峰面積來實現靶標分析物的定量。藉由使用峰面積對分析物濃度的線性擬合的回歸分析獲得未知樣品中的靶標分析物的濃度，按1/(濃度)2加權。
●藉由質量對照樣品控制測定的質量。
使用Caco-2細胞系模型的體外研究揭示了癸酸鈉、烷基糖、膽汁鹽以及膽汁鹽與沒食子酸丙酯組合作為類升糖素肽-1(GLP-1)肽類似物的滲透增強劑。
Caco-2細胞系係異質人上皮結腸直腸腺癌細胞的連續細胞系，該細胞系當在特定條件下培養時變得分化且極化，以使得它們在形態和功能上的表型類似於內襯小腸的腸上皮細胞。Caco-2細胞表現緊密連接、微絨毛和許多為此類腸上皮細胞所特有的酶和轉運蛋白。Caco-2細胞最常用作緊密連接單層，該單層為藥物藉由提供物理和生物化學屏障，並且因此充當人小腸黏膜的體外模型以預測口服給予的藥物的吸收。藉由Cyprotex US有限公司(麻塞諸塞州，美國)進行Caco-2滲透性測定以評估不同滲透增強劑的功效。將Caco-2細胞在Transwell過濾器上生長，直至達到約1000歐姆/cm2的跨上皮電阻。將細胞與含有測試樣品的培養基一起在細胞層的頂端(頂)側上，並與空白培養基一起在細胞層的基底(下)側上孵育3小時。在三小時後分別收集來自頂端側和基底側的培養基，並評價每一側上存在的肽的量。表2給出各種測試樣品的滲透係數(Papp)，該等樣品包括在不同賦形劑存在下的SEQ ID NO：3 GLP-1肽。
使用以下等式計算所有多肽的表觀滲透係數(Papp)：Papp=dQ/dt x 1/A C0
其中dQ/dt係在時間dt跨Caco-2屏障轉運的溶質的量，C0係在時間零點的頂端室中的溶質濃度，並且A係與頂端溶液接觸的上皮的橫截面積。
25mg/mL的鵝去氧膽酸鈉產生SEQ ID NO：3肽跨Caco-2細胞層的最高滲透性(Papp=10.3)。
進行下一個Caco-2研究以評價另外的賦形劑增強SEQ ID NO：3肽跨緊密連接細胞層的滲透性的能力。此研究的細節列於表3中。鵝去氧膽酸鈉(25mg/mL)和沒食子酸丙酯(12.5mg/mL)的組合產生SEQ ID NO：3肽的最高滲透性(Papp=43.1)。
進行以下Caco-2研究以評價在各種滲透增強劑存在下不同肽的滲透性。表4提供了該研究的細節。藉由將轉運的分子的累積量除以原始負載量
來計算滲透率(%)。藉由HPLC分析在孵育預定時間段後起始樣品以及頂端和基底溶液中肽的濃度。25mg/mL的鵝去氧膽酸鈉影響每種測試的肽的最高滲透性(表4)。
總之，體外Caco-2研究揭示了沒食子酸丙酯和鵝去氧膽酸鈉的協同功效。單獨沒食子酸丙酯未顯示跨細胞層的肽滲透性(並且因此無生物利用度)(表3)。單獨鵝去氧膽酸鈉展示14.3%肽滲透性的最大值(表4)。然而，在組合中，沒食子酸丙酯和鵝去氧膽酸鈉展示43.1%的肽滲透(表3)。
在作為體內系統的大鼠中進行十二指腸內(ID)研究，以證明在Caco-2研究中獲得的滲透增強劑的功效。將包含GLP-1肽類似物的溶液配製物在小腸的十二指腸區段中注射到大鼠中。第一項ID研究涉及使用作為滲透增強劑的癸酸鈉和SEQ ID NO：3 GLP-1肽類似物。表5提供了此大鼠ID研究的細節。絕對生物利用度(%F)係在口服或在當前實例中十二指腸內後全身藥物暴露的百分比表示的量度，用靜脈內(IV)給予藥物溶液產生給予至全身暴露。絕對生物利用度，(%F)被計算為IV給予的AUC的全身或血液藥物濃度曲線下面積(AUC)的百分比(調整至經由該等給藥途徑給與的藥物量)。獲得的配製物細節和藥物動力學參數在表5中列出。雖然SEQ ID NO：3在無任何配製物干預、在十二指腸內給藥的情況下具有低絕對生物利用度(%F)(0.035%)，但是藉由添加50mg/kg癸酸鈉，SEQ ID NO：3肽的生物利用度被提高約20倍(至0.71%)(參見表5)。在給予50mg/kg癸酸鈉後，胃腸(GI)道組織在顯微鏡評價時看起來正常。
在初始大鼠ID研究之後，進行第二大鼠ID給藥研究以評價從Caco-2模型研究中鑒別的滲透增強劑的影響。即，測試了十四烷基麥芽糖苷、鵝去氧膽酸鈉以及鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的組合對SEQ ID NO：3肽的口服生物利用度的影響(表6)。
該第二大鼠ID研究揭示，針對1mg/kg劑量的SEQ ID NO：3肽測試的最有效的滲透增強劑(PE)係50mg/kg鵝去氧膽酸鈉與25mg/kg沒食子酸丙酯的組合，該組合使SEQ ID NO：3肽口服生物利用度增加約20倍至0.39%(表6)。相比之下，在第一大鼠ID研究中1mg/kg SEQ ID NO：3肽劑量的滲透的最佳改進僅是約5倍(至0.15%)，其係用50mg/kg癸酸鈉實現的(表5)。
用Pancreatin®在禁食狀態類比腸液(FASSIF)中評價了單或雙脂化肽的蛋白水解抗性。如藉由Galia，Nicolaides，Hörter，Löbenberg，Reppas和Dressman：Pharm.Res.[藥物研究]15(1998)698-705所描述來製備FASSIF/P(禁食狀態類比腸液+USP Pancreatin®)的新鮮懸浮液。所得配製物在蛋白水解上相當於約375個單位/mL(375kU/L)並且不經儲存立即使用。最初將用於評價的肽(1.0mg，約250納莫耳)溶解於不含Pancreatin®的預加溫的FASSIF(200μL)中，向該FASSIF添加預加溫的新鮮FASSIF/Pancreatin®(100μL)以引發潛在消化。在瞬息間渦旋Eppendorf反應管之後，將混合物在37℃下在恒溫水浴中孵育實驗的持續時間。將共孵育的肽-酶混合物的25μL等分部分週期性地取出(t=0、5m、10m、15m、30m、1h、2h)，並且藉由添加10% TFA於1：1水/乙腈中的溶液(75μL)立即淬滅，以阻滯蛋白水解活性。將淬滅的樣品離心(7800RPM，3分鐘)以沈澱固體，並如下藉由LC/MS和/或分析型RP-HPLC來分析上清液的30μL等分部分。
LC/MS方法：用10%-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中的線性二元梯度以1.5mL min-1在環境溫度下經30分鐘洗脫Agilent Polaris C8-A柱(4.6×100mm，3微米)，其中檢測藉由在210nm處的UV吸收和使用沃特世3100質量檢測器(ESI+模式)的電離化兩者進行。根據分子量鑒別衍生自酶水解的肽片段，從而找出裂解位點。
分析型RP-HPLC方法：使用10%-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中的線性二元梯度以1.5mL min-1在40℃下經10或15分鐘洗脫Agilent Polaris C8-A柱(4.6×100mm，3微米)，其中檢測藉由在210nm處的UV吸收進行。手動積分(AUC)實現對實驗時程內的剩餘完整肽的估計(圖2A)。
進行第三大鼠ID輸注研究以將穩定化肽MEDI7219(SEQ ID NO：2)和SEQ ID NO：6的生物利用度與索馬魯肽，H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEAc-AEEAc-γ-Glu-17-羧基十七醯基)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH(SEQ ID NO：11)，(諾和諾德公司(Novo Nordisk))(未穩定化GLP-1肽類似物)的生物利用度進行比較，索馬魯肽在它的序列中僅具有Aib用於保護免於循環DPP-IV肽酶，(表7和圖2B)。在相似條件下SEQ ID NO：6和MEDI7219(SEQ ID NO：2)穩定化肽兩者均具有比索馬魯肽顯著更高的經由ID途徑的絕對生物利用度，這最可能是由於它們改進了胃腸蛋白酶穩定性。
以下大鼠ID研究比較了在大鼠中十二指腸內給藥後用新的滲透增強劑配製物配製的MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽的口服生物利用度。將所有測試物品製備為50mM Tris、150mM甘露醇、0.02%聚山梨醇酯80(pH 8.5)中的溶液。表8給出配製物和藥物動力學分析細節。在所測試的滲透增強劑中，鵝去氧膽酸和沒食子酸乙酯的組合與鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的組合同樣作用或比鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的組合更好地作用，分別提供2.14%和1.96%的生物利用度。鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的對照產生1.45%的生物利用度。
此研究比較了在大鼠中十二指腸內給藥後在另外的滲透增強劑配製物中配製的MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽的口服生物利用度。鵝去氧膽酸和沒食子酸乙酯與鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯同樣作用或比鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯更好地作用，與對照鵝去氧膽酸納、沒食子酸丙酯組中F=1.45%相比，提供F=2.14%和1.96%。
進行下一大鼠ID給藥研究以評估含有新的沒食子酸酯衍生物、2-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)乙酸鈉和丁酸鈉、膽酸鈉與沒食子酸丙酯、癸酸鈉與沒食子酸丙酯，癸酸鈉與沒食子酸丙酯和檸檬酸、以及蔗糖單十二烷酸酯的MEDI7219(SEQ ID NO：2)配製物的口服生物利用度和藥物動力學。
新的沒食子酸酯衍生物和2-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)乙酸鈉和丁酸鈉不能用作所測試的肽的滲透增強劑。添加鵝去氧膽酸鈉可提高該等賦形劑的生物利用度。沒食子酸丙酯與膽酸鈉的組合導致沒有生物利用度，這與用沒食子酸丙酯與鵝去氧膽酸鈉的組合獲得的最高觀察到的生物利用度相反。癸酸鈉和沒食子酸丙酯的組合產生約0.6%的中等生物利用度。因此，癸酸鈉可以改進口服給予的肽的生物利用度。添加檸檬酸使MEDI7219(SEQ ID NO：2)暴露降低至低於定量水平。
滲透增強劑鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯以及MEDI7219(SEQ ID NO：2)GLP-1肽類似物的溶解度獨立地進行研究，並且還在pH範圍為5.0至9.0的磷酸鹽緩衝液中組合進行研究。將已知量的滲透增強劑、肽或兩者與遞增量的緩衝液組合，直到滲透增強劑和/或肽完全溶解。圖3和表9-13示出溶解度數據。沒食子酸丙酯在pH 7.5和以上具有低溶解度。鵝去氧膽酸鈉的最佳溶解度係在pH 7.5和以上的範圍內。鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的組合在pH 7.0以上是可溶的。MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽的溶解度在pH 7.0至9.0的範圍內增加。添加鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯不會改變MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽的溶解度概況，其保持在pH 7.0至9.0的範圍內。
因此，為了具有最佳的MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽吸收，在劑型穩定後溶液的pH應在7.0至9.0的範圍內。該最佳pH可以藉由添加緩衝鹽來實現，該等緩衝鹽在胃腸(GI)道中在劑型崩散/溶解部位處產生並維持正確的pH範圍。在該組成物中鑒別的該等賦形劑使肽能夠具有最佳溶解度，從而能夠更好地吸收。在本發明的一個方面，在此鑒別的藥物賦形劑在維持肽的溶解度以及破壞緊密連接和提供滲透增強劑的作用方面充當雙重試劑。
IntelliCap®系統(電子口服藥物遞送和監測裝置)用於確定溶液配製物的區域吸收。呈膠囊形式，IntelliCap®併入微處理器、電池、pH感測器、溫度感測器、射頻(RF)無線收發器、流體泵以及藥物儲庫。IntelliCap®系統可以藉由該膠囊中的pH監測感測器確定藥物在胃腸(GI)道中的位置，從而消除對體內成像的需要。這種系統用於評估在口服遞送至犬科動物(比格犬)後GI
道中GLP-1肽類似物的吸收部位。不含滲透增強劑賦形劑的溶液配製物在該研究中用作靜脈內(IV)和皮下(SC)對照。表15中提供了此研究的設計和藥物動力學參數細節。簡言之，製備了溶液配製物並將其轉移到給藥至犬科動物的IntelliCap®膠囊中，其中該配製物在GI道中的特定部位釋放。
利用IntelliCap®給藥膠囊的此研究揭示了犬科動物的GI道的近端結腸中的最高SEQ ID NO：3肽吸收，其次係近端小腸區域。因此，近端結腸和近端小腸代表用於SEQ ID NO：3肽遞送的最佳區域，以實現肽的高生物利用度。相
比之下，當使動物藉由口服胃管灌食法給藥到胃中時，觀察到顯著較低的生物利用度。
進行另外的吸收部位研究以評價在將IntelliCap膠囊口服給予至犬科動物(比格犬)後，SEQ ID NO：5 GLP-1肽類似物溶液配製物的最佳吸收部位。研究了將SEQ ID NO：5肽遞送至近端小腸(在通過幽門後(Beagle dog))、遠端小腸(在通過回盲腸前)和近端結腸(在通過回盲腸後)。表16中提供了該研究的細節。此研究的結果證實了用SEQ ID NO：3肽(實例10)進行的第一吸收部位研究的發現，其中在比格犬的GI道的近端結腸中觀察到最大吸收，其次係近端小腸區域。
在比格犬的GI道的近端結腸中觀察到最大SEQ ID NO：5肽吸收，其次係近端小腸區域。
進行第三吸收部位研究以評價犬科動物中的吸收部位和耐酸膠囊中的片劑配製物。給藥至狗的片劑配製物組成物提供於表17中。片劑製造方法係如下：將所有成分通過US篩# 35(0.5mm開口)，並使用壓粒機壓實所得粉末。將壓實的材料再次通過US篩# 35(0.5mm開口)以形成顆粒。然後將片劑在0.30至0.45噸的負荷和34至42N的硬度下壓製以確定片劑崩散時間，發現在該等條件下片劑崩散時間係4.40至6.30分鐘。將此研究中的片劑置於耐酸膠囊(表18，第1組和第2組)或Intelli Cap®(表18，第3組和第4組)中。PK參數在表18中進行了描述，並且PK概況在圖6-圖8中提供。表17提供了使用IntelliCap®獲得的胃腸傳輸時間。
發現靶向小腸和結腸的IntelliCap®膠囊產生相似的生物利用度(表18)。在同一劑量水平下觀察到所有口服配製物的可比較的暴露(Cmax和AUC)。口服生物利用度在從1.3%-3.63%的範圍內。在所有口服劑量組中，Cmax的變化係數(CV)係83%至138.7%。對於靶向結腸的IntelliCap®遞送，Tmax似乎延遲。給予SEQ ID NO：6肽片劑導致在給藥部位和沿胃腸(GI)道向下的轉運時間增加，這與GLP-1類藥物的已知作用機制一致。
使用從犬科動物中測試的上述配製物獲得的藥物動力學數據對片劑配製物進行優化，其表明鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的組合提供有利的結果(表20)。在此研究中測試的配製物含有MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽，而SEQ ID NO：6肽用於實例12中的先前犬科動物研究的片劑配製物中。在給藥前將片劑置於耐酸膠囊中(一片/膠囊)。第8組配製物的生物利用度最高(10.7%)，PK變化性最小(26%)。(表20)。此配製物含有0.1mg/kg MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽和300mg由1：2比例的鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯組成的總滲透增強劑(PE)。與2：1比例的該等滲透增強劑相比(第9組，表20)，這種比例更好地起作用。此研究還證實了Tris鹼作為pH穩定劑的效用。
在以下犬科動物研究中進一步建立了片劑優化。此研究的目的是評價第8組片劑配製物(實例13，表20)作為腸溶包衣(EC)片劑的性能並評價此配製物的重複給藥。將在pH 5.5或以上溶解的Eudragit配方作為腸溶包衣施加至片劑。在此犬科動物研究中測試的配製物在表21中列出。重複給藥方案在圖9中示出。在第0天給予腸溶包衣片劑，然後進行1週清除。在清除後，動物在第7、8、9、10和11天接受另外的劑量。研究的多個給藥臂中MEDI7219(SEQ ID NO：2)的藥物動力學概況在圖10中示出。
腸溶包衣第2組片劑配製物(表21)(其包括1mg MEDI7219(SEQ ID NO：2)、100mg鵝去氧膽酸鈉和200mg沒食子酸丙酯)產生4.6%的絕對生物
利用度，但具有92%的高PK變化性。腸溶包衣片劑的重複給藥產生一致的生物利用度，在隨後的給藥日具有降低的PK變化性。
執行下一犬科動物研究(表22)以確認來自先前研究(實例14，第2組配製物，表21)的配製物在1、3和10mg MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽劑量下的性能。第二目標係探討呈腸溶包衣片劑形式的圍繞第2組配製物設計的具有不同比例和量的滲透增強劑的配製物組成物的對生物利用度和藥物動力學變化性的影響。測試了以下配製物變數：1：1、1：2和1：3的鵝去氧膽酸鈉：沒食子酸丙酯比例；1：2比例的150、300和450mg滲透增強劑；以及1、3和10mg肽劑量。所有片劑用在pH 5.5和以上溶解的Eudragit配方腸溶包衣。
此研究的設計和結果在表22中描述。已證實了腸溶包衣片劑中的第2組配製物(1mg MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽、100mg鵝去氧膽酸鈉和200mg沒食子酸丙酯)的絕對口服生物利用度>4%。結果表明肽生物利用度取決於劑量，對於1mg劑量為4.2%，對於3mg劑量為15.5%，並且對於10mg劑量為7.5%。與第2組配製物(即，50mg鵝去氧膽酸鈉和100mg沒食子酸丙酯)相比，較低量的滲透增強劑仍產生對於3mg劑量11.1%且對於10mg劑量13.5%的非常高的生物利用度。因此，較低量的滲透增強劑增強了10mg MEDI7219(SEQ ID NO：2)的生物利用度。
使用MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽和滲透增強劑製備了十種不同的多單元微粒(MUPS)配製物(表23)。MUPS配製物的製造方法係如下。在水中製備MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽、鵝去氧膽酸鈉和沒食子酸丙酯的溶液，並在Glatt Mini流化床塗布機中噴塗到糖球上。在乾燥後，將塗覆有肽和滲透增強劑的糖球包衣以產生表23中所描述的組成物。表23中提供了此犬科動物研究的設計和結果的細節。
在下一犬科動物研究中，評價了MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽的生物黏附和控制釋放配製物組成物的生物性能。表24提供了此研究的配製物細節。發現靜脈內暴露數據在先前的研究中是一致的，並且用於計算絕對口服生物利用度
如表24中所示，含有Carbopol 71G的配製物與立即釋放腸溶包衣片劑可比較地表現好，而Eudragit RSPO持續釋放配製物表現不佳。
也可以經由添加其他控制釋放賦形劑來實現控制釋放。例如，Carbopol 971P可以以0.3 #至3.0%的水平用於片劑中。在pH 5.5或pH 7.0溶解的腸溶包衣(作為實例)可以用於精細控制腸溶包衣開始溶解的腸部位。
MEDI7219(SEQ ID NO：2)配製物在以下犬科動物研究中進行了微調，該研究旨在優化腸溶包衣片劑配製物組成物：
-評價較低PE劑量配製物150和75mg量的性能
-評價MEDI7219(SEQ ID NO：2)肽劑量3和6mg的影響：瞭解是否存在介於3與10mg之間的肽濃度趨勢。
-評價腸溶包衣pH 5.5或7.0對生物利用度的影響
-評價Tris鹼在肽的溶解度和生物利用度中的作用
-評價控制釋放和MA組分含量對較低PE劑量片劑的影響(未決DOE 2)
表25中的結果表明滲透增強劑劑量從150mg減少至75mg也降低了絕對口服生物利用度(F%)。MEDI7219(SEQ ID NO：2)劑量水平(3mg對6mg)對150mg的滲透增強劑量的F%沒有影響。不存在顯示Tris鹼含量對F%的影響的明顯趨勢。在這種研究條件下，腸溶包衣pH(5.5對7.0)似乎對保持其他配製物變數恒定的F%沒有顯著影響。較高的Carbopol 71G量(即5%)似乎對F%沒有明顯影響；然而，使用持續釋放片劑觀察到更高的變化性。發現靜脈內暴露數據在先前的研究中是一致的，並且用於計算絕對口服生物利用度。
MEDI7219(SEQ ID NO：2)配製物在以下犬科動物研究(比格犬)中進行了微調。目的是研究有或無Tris鹼的MEDI7219(SEQ ID NO：2)腸溶包衣片劑配製物組成物對生物性能的影響。研究設計和結果提供在表26。
此研究表明，不含Tris鹼的MEDI7219(SEQ ID NO：2)片劑仍然產生有意義的口服生物利用度。與無Tris片劑5.2%相比，新鮮製備的具有Tris的MEDI7219(SEQ ID NO：2)片劑產生更高的生物利用度12.4%。具有Tris的壓製片劑產生降低的生物利用度3.8%；但在沒有Tris的情況下，生物利用度為
9.6%。發現靜脈內暴露數據在先前的研究中是一致的，並且用於計算絕對口服生物利用度。
在以下犬科動物研究中研究了MEDI7219(SEQ ID NO：2)配製物，該研究被設計用於比較不同的片劑遞送系統和口服遞送的腸溶包衣片劑配製物組成物中的肽。該研究旨在：-評價在口服給予至比格犬後在n-[8-(2-羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉(SNAC)腸溶包衣、癸酸鈉腸溶包衣和Na CDC/PG腸溶包衣片劑中配製的MEDI7219(SEQ ID NO：2)的藥物動力學參數；並且-評價在口服給予至比格犬後，在SNAC腸溶包衣和Na CDC/PG腸溶包衣片劑中配製的SEQ ID NO：10的肽的藥物動力學參數。
表27中的結果證明，用對照Na CDC/PG腸溶包衣片劑平臺展現了最佳MEDI7219生物利用度：F%為5.92並且PK變化性為54.2%。癸酸鈉腸溶包衣片劑展現與Na CDC/PG平臺相當的MEDI7219(SEQ ID NO：2)F(4.46%)和PK變化性(58.6%)。SEQ ID NO：10的肽展現1.93%的口服F和52.3%的PK變化性，以及比MEDI7219(SEQ ID NO：2)更長的T1/2(33小時對10小時)，從而在類似的配製物中產生更高的AUC(23700對13500ng．hr/mL)。SNAC提供MEDI7219(SEQ ID NO：2)的1.1%的F%，並且提供SEQ ID NO：10的肽的0.61%的F%。發現靜脈內暴露數據在先前的研究中是一致的，並且用於計算當前研究中的絕對口服生物利用度。
如果根據溶劑化物和製備程序形成不同的結晶多晶型物形式，則可以存在鵝去氧膽酸鈉，其中多晶型物A和B係最常見的水合物形式。設計了以下犬科動物研究以評價鵝去氧膽酸鈉(Na CDC)多晶型物A和B對口服給予至比格犬後在腸溶包衣片劑中配製的MEDI7219(SEQ ID NO：2)藥物動力學參數的影響。
表28中的結果表明，與多晶型物B片劑相比(F=1.79%，CV=56.0%)，Na CDC多晶型物A片劑產生類似的MEDI7219(SEQ ID NO：2)藥物動力學參數(F=2.34%，CV=76.4%)。從多晶型物A到多晶型物B的變化或反之亦然不應導致生物性能的顯著差異。其他多晶型物形式可以用於本揭露中描述的配製物中。
在以下犬科動物研究中研究了MEDI7219(SEQ ID NO：2)配製物，該研究旨在：-探討具有變化比例的鵝去氧膽酸鈉(Na CDC)與沒食子酸丙酯(PG)的配製物組成物的影響；並且-探討腸溶包衣片中滲透增強劑(PE)和MEDI7219劑量的量對口服給予至比格犬後生物利用度和PK變化性的影響。
表29中的結果表明，150mg PE片劑中較低比例的Na CDC：PG在狗中表現出良好的MEDI7219生物利用度：具有2：1 Na CDC：PG比例的配製物產生F約7%，而具有1：2 Na CDC：PG比例的配製物產生F約6%。具有6.5：1 Na CDC：PG比例(130mg Na CDC，20mg PG)的片劑仍然具有良好的MEDI7219 F約4%。具有150mg Na CDC且無PG的片劑展現F約2%。含有75mg PE、65mg Na CDC：10mg PG(6.5：1比例)的較低重量片劑展現F約1%至2%的暴露。
在以下犬科動物研究中研究了MEDI7219(SEQ ID NO：2)配製物，該研究旨在探討腸溶包衣片劑中的約6.5：1比例的鵝去氧膽酸納(Na CDC)與沒食子酸丙酯(PG)的配製物組成物。
表30中的結果表明，4：1比例，120mg Na CDC和30mg PG、3mg MEDI7219片劑實現MEDI7219 F約5.7%，其中在Cmax下的PK變化性(CV)為52.8%。14：1 Na CDC：PG比例，140mg Na CDC和10mg PG、3mg MEDI7219片劑在狗中實現MEDI7219生物利用度F約4.6%，其中在Cmax下的PK變化性為84.4%。29：1 Na CDC：PG比例，145mg Na CDC和5mg PG、3mg MEDI7219片劑在狗中實現MEDI7219生物利用度F約3.8%，其中在Cmax下的PK變化性為135.3%。含有150mg Na CDC片劑的無PG配製物實現F約0.6%。
用於給予至人的示例性口服配製物在表31-表36中示出。可以靈活地製備該等組成物以調節肽劑量、滲透增強劑劑量和片劑重量。可以調整給與至人患者的片劑重量和片劑數量，以達到引發所希望的藥效學反應的所需劑量。臨床配製物設計空間和範圍在圖12中示出。
另外的臨床配製物設計空間在圖13中示出。在此臨床配製物設計空間中，研究了從0.5至36mg的MEDI7219肽範圍，滲透增強劑範圍為從100mg Na CDCA與200mg PG至600mg Na CDCA與1200mg PG。在此研究中，滲透增強劑的比例保持在恒定1：2比例，並且至多給藥六片。片劑係腸溶包衣的並含有Tris鹼。在給定肽和滲透增強劑水平下使用具有Tris鹼的腸溶包衣片劑中的MEDI7219實現可靠暴露後，評價了不含Tris鹼的腸溶包衣片劑和有或無Tris鹼的腸溶包衣控制釋放片劑。
示例性口服配製物可以包含從0.25至36mg MEDI7219(SEQ ID NO：2)的肽範圍以及從100mg鵝去氧膽酸鈉(Na CDC)和200mg沒食子酸丙酯(PG)至800mg鵝去氧膽酸鈉和1600mg沒食子酸丙酯範圍的滲透增強劑。滲透增強劑劑Na CDC：PG的比例可以是1：2。可以使用Tris鹼和控制釋放賦形劑(例如Carbopol 71G 1%-10%和Carbopol 971P 0.3%-3%)。
另外的示例性口服配製物可以包括在含有300mg滲透增強劑至800-2400mg鵝去氧膽酸鈉和1600-0mg沒食子酸丙酯的片劑中，在含有總量為2400mg的滲透增強劑中，從0.25至36mg MEDI7219(SEQ ID NO：2)的肽範圍以及從100-300mg鵝去氧膽酸鈉(Na CDC)和200-0mg沒食子酸丙酯(PG)範圍內的滲透增強劑。滲透增強劑劑Na CDC：PG的比例在不含沒食子酸丙酯的片劑中可以是1：2至X：0。可以使用Tris鹼和控制釋放賦形劑(例如Carbopol 71G 1%-10%和Carbopol 971P 0.3%-3%)。
用於(i)立即釋放腸溶包衣片劑(pH 5.5)和腸溶包衣控制釋放片劑(pH 7.0)的示例性Eudragit腸溶包衣組成物配方在表37中示出。
在以下實例中，用5%硬脂醯富馬酸鈉代替硬脂酸鎂(1%)。Carbopol 71G在硬脂醯富馬酸鈉存在下未產生所希望的活性物質釋放，並且因此被粉末級Carbopol 971P代替。需要較少的Carbopol 971P(0.3%和1%)來獲得與使用Carbopol 71G(2.5%和5%)相同的釋放概況。製備片劑，重量為488.8mg。片劑組成物的實例提供在表38和表39中。實例溶解概況提供在圖11中。
如圖4中所總結進行片劑製備。稱量製備所需數量的片劑所需的所有成分。將助流劑(Aerosil)的重量分成0.33%和0.66%，並且將潤滑劑(硬脂醯富馬酸鈉)的重量分成2%和3%。將所有成分通過US篩尺寸34(0.500mm開口)。稱量MEDI7219(SEQ ID NO：2)和甘露醇(MEDI7219(SEQ ID NO：2)的10倍)並通過篩# 60(0.250mm開口)。擦拭並用刮刀敲擊以回收任何堵塞的材料。稱量剩餘量的甘露醇並使其通過同一篩# 60以從篩上沖洗掉所有MEDI7219(SEQ ID NO：2)。稱量沒食子酸丙酯、Tris鹼和Pruv(顆粒內)並通過35號篩並在Turbula混合器中與來自步驟2的上述共混物混合10分鐘。稱量鵝去氧氧膽酸鈉、交聚維酮和Aerosil®(顆粒內)，將它們通過篩# 35並在Turbula混合器中與上述共混物混合10分鐘。藉由使用製粒機壓縮共混物並每次使用相同量的粉末來製造粒料而進行乾法製粒。即時釋放製粒機可以用於直徑為12mm的段塞。塊料的厚度係約5mm，並且硬度係約20N。在乾法製粒的壓縮後，使壓縮的塊料通過開口為1mm的US篩尺寸。稱量Aerosil(顆粒外)，通過篩# 35並在Turbula混合器中與上述共混物混合5分鐘。稱量Pruv(顆粒外)，通過篩# 35並最終在Turbula混合器中與上述共混物混合30分鐘。使用8×15mm橢圓形凹形衝壓機製備488.8mg片劑重量的片劑或使用6×11mm橢圓形凹形衝壓機製備244.4mg片劑重量的片劑。施加壓力以壓縮粉末來達到40-50N的硬度。
為了製備腸溶包衣的控制釋放(EC-CR)片劑，在碾壓之前，將控制釋放聚合物(Carbopol)與鵝去氧膽酸鈉、Tris鹼、交聚維酮和0.33% Aerosil一起添加。
在施加腸溶衣之前，片劑表徵和製程參數的規範(488.8mg片劑)顯示在以下表40中。
[表40]：片劑表徵和規範製程參數(488.8mg片劑)。
與增加片劑厚度相比的244.4mg未包衣的立即釋放片劑硬度(A)和崩散時間(B)的實例在圖5中示出。圖5C示出未包衣片劑的累積釋放概況。
使用配備有1.3L盤的Vector LDCS3盤式塗布機進行腸溶包衣。排氣溫度設定為31℃。設定在45℃的入口溫度可以達到所希望的排氣溫度。入口空氣流量設定為>10 CFM。盤速度設定為8-10rpm。噴塗速率係大約4g/min。在包衣完成後的乾燥時間係約3小時。包衣片劑的重量增加11%-13%。以下表41提供了腸溶包衣的立即釋放和控制釋放244.4mg片劑在製程釋放規定方面的比較。
溶解參數：
a. 在0.1N HCl中的穩定性：少於5%的活性物質在2小時後釋放
b. 溶解速率EC-IR片劑：在60分鐘內溶解不少於75%
c. 溶解速率EC-CR片劑：對於1% Carbopol 71G或0.3% Carbopol 971P在4小時內並且對於3% Carbopol 71G或1.0% Carbopol 971P在6小時內釋放100%。
表42中提供了用於給予至人的不含Tris的另外的示例性片劑。
還評價了癸酸鈉作為滲透增強劑的功效。癸酸鈉係C10飽和脂肪酸鈉鹽，它據信藉由鬆開緊密連接來增加滲透性。狗中的體內研究表明，含有癸酸鈉的腸溶包衣片劑中MEDI7219的生物利用度與表中含有NaCDC和沒食子酸丙酯的MEDI7219的生物利用度相當。(參見27，上文)。癸酸鈉和NaCDC/PG也產生相似的MEDI7219暴露(Cmax和AUC)、相似的半衰期以及相似的達到Cmax的中值時間。參見表43。
表44中提供了另外的示例性癸酸鈉片劑配製物。
用於給予至人的包含癸酸鈉的示例性腸溶包衣片劑的臨床配製物設計空間和範圍在圖14中示出。
* * *
具體實施方式的以上描述將充分地揭示本揭露的總體性質，使得在不脫離本揭露的一般概念的情況下，其他人可以無需過多的實驗藉由應用本領域的技術內的知識，容易地針對此類具體實施方式的各種應用進行修改和/或改編。因此，基於在此提出的傳授內容和指導，此類改編和修改旨在處於所揭露的實施方式的含義和等效範圍內。應瞭解，在此的措辭或術語係出於描述而非限制的目的，這樣使得本說明書的術語或措辭應由熟練的技術人員根據傳授內容和指導進行解釋。
本揭露的寬度和範圍應當不限於以上描述的示例性實施方式中的任一個，而應當僅根據以下申請專利範圍和它們的等效物來限定。
在本申請中引用的所有出版物、專利、專利申請、和/或其他文件出於所有目的藉由引用以其全部內容而結合，在程度上就像每個單獨的出版物、專利、專利申請、和/其他文件被單獨地指出以出於所有目的藉由引用而結合相同。
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<210> 1
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GLP-17-36
<400> 1
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> A|B
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<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
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<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
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<221> 修飾的殘基
<222> (13)..(13)
<223> Lys((Peg)2-(Peg)2-γ-Glu-月桂醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (22)..(22)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<400> 2
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> aib
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> 修飾的殘基
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<221> 修飾的殘基
<222> (13)..(13)
<223> α-Me-Phe
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<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> Lys((Peg)2-(Peg)2-γ-Glu-硬脂酸酯)
<220>
<221> 修飾的殘基
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<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (28)..(28)
<223> α-Me-Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> aib
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<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
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<221> 修飾的殘基
<222> (13)..(13)
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<221> 修飾的殘基
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<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
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<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (28)..(28)
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> aib
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<221> 修飾的殘基
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<221> 修飾的殘基
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<220>
<221> 修飾的殘基
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<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
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<221> 修飾的殘基
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<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
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<221> 修飾的殘基
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<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
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<220>
<221> 修飾的殘基
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> aib
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (12)..(12)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
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<221> 修飾的殘基
<222> (26)..(26)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<400> 7
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> 修飾的殘基
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
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<221> 修飾的殘基
<222> (10)..(10)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
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<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (24)..(24)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<400> 8
<210> 9
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> aib
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (14)..(14)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<400> 9
<210> 10
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> aib
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (13)..(13)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-棕櫚醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (22)..(22)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
<223> Lys((PEG)2-(PEG)2-γGlu-棕櫚醯基)
<400> 10
<210> 11
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> aib
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<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> AEEAc-AEEAc-γ-Glu-17-羧基十七醯基
<400> 11
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
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<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (13)..(13)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
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<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (22)..(22)
<223> Tyr(OMe)
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<400> 12
<210> 13
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
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<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
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<221> 修飾的殘基
<222> (13)..(13)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (22)..(22)
<223> Nle
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<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γGlu-月桂醯基)
<400> 13
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
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<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
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<221> 修飾的殘基
<222> (13)..(13)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γGlu-肉豆蔻醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
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<221> 修飾的殘基
<222> (22)..(22)
<223> α-Me-Phe
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<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γGlu-肉豆蔻醯基)
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<221> 修飾的殘基
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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<221> 修飾的殘基
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
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<221> 修飾的殘基
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
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<221> 修飾的殘基
<222> (13)..(13)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γGlu-硬脂醯基)
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (22)..(22)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> 修飾的殘基
<222> (25)..(25)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γGlu-硬脂醯基)
<400> 15
Claims (41)
- 一種用於口服給藥之藥物組成物，該藥物組成物包含(i)雙脂化GLP-1肽類似物和(ii)鵝去氧膽酸鈉。
- 一種用於口服給藥之藥物組成物，該藥物組成物包含(i)雙脂化GLP-1肽類似物和(ii)沒食子酸丙酯。
- 如申請專利範圍第2項所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含鵝去氧膽酸納。
- 如申請專利範圍第3項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係150：1至1：4。
- 如申請專利範圍第4項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係145：1。
- 如申請專利範圍第4項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係29：1。
- 如申請專利範圍第4項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係14：1。
- 如申請專利範圍第4項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係6.5：1。
- 如申請專利範圍第4項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係4：1。
- 如申請專利範圍第4項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係2：1。
- 如申請專利範圍第4項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係1：1。
- 如申請專利範圍第3項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係2：1至1：4。
- 如申請專利範圍第12項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉與沒食子酸丙酯的比例係1：2。
- 如申請專利範圍第1或3-13項中任一項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉的量係約1mg至約1500mg。
- 如申請專利範圍第14項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg至約800mg。
- 如申請專利範圍第14項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg。
- 如申請專利範圍第14項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉的量係約50mg、約65mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約260mg、約280mg、約290mg或約299mg。
- 如申請專利範圍第14項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉的量係約100mg。
- 如申請專利範圍第1或3-13項中任一項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約15%至約25%。
- 如申請專利範圍第19項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約20%至約21%。
- 如申請專利範圍第1或3-13項中任一項所述之藥物組成物，其中鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約15%至約65%，視需要其中鵝去氧膽酸鈉係按重量計該藥物組成物的約30%至約65%。
- 如申請專利範圍第2-21項中任一項所述之藥物組成物，其中沒食子酸丙酯的量係約1mg至約3000mg。
- 如申請專利範圍第22項所述之藥物組成物，其中沒食子酸丙酯的量係約200mg至約1600mg。
- 如申請專利範圍第22項所述之藥物組成物，其中沒食子酸丙酯的量係約2mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約150mg或約200mg。
- 如申請專利範圍第22項所述之藥物組成物，其中沒食子酸丙酯的量係約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg或約1600mg。
- 如申請專利範圍第22項所述之藥物組成物，其中沒食子酸丙酯的量係約200mg。
- 如申請專利範圍第2-21項中任一項所述之藥物組成物，其中沒食子酸丙酯係按重量計該藥物組成物的約45%至約55%。
- 如申請專利範圍第27項所述之藥物組成物，其中沒食子酸丙酯係按重量計該藥物組成物的約40%至約41%。
- 如申請專利範圍第1和14-21項中任一項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物不包含沒食子酸丙酯。
- 一種用於口服給藥之藥物組成物，該藥物組成物包含雙脂化GLP-1肽類似物和癸酸鈉。
- 如申請專利範圍第30項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約300mg至約2400mg的癸酸鈉。
- 如申請專利範圍第31項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約300mg的癸酸鈉。
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- 如申請專利範圍第31項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約1200mg的癸酸鈉。
- 如申請專利範圍第31項所述之藥物組成物，其中該組成物包含約2400mg的癸酸鈉。
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