TW201938165A - 治療癌症的方法及組合療法 - Google Patents

Abstract

本發明關於藉由投予組合療法來治療癌症之方法，該組合療法包含投予有此需要之患者MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑之組合、或MEK抑制劑和PARP抑制劑之組合、或MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑及PARP抑制劑之組合。

Description

治療癌症的方法及組合療法

本發明關於有用於治療癌症之方法和組合療法。特別是，本發明關於藉由投予組合療法來治療癌症之方法和組合療法，該組合療法包含MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑之組合、或MEK抑制劑和PARP抑制劑之組合、或MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑及PARP抑制劑之組合。本發明亦描述本發明之組合的藥學用途。

PD-L1在許多癌症中過度表現且常與不良預後相關(Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7)：813) (Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7)：3381)。有趣的是，與正常組織和外周血中之T淋巴細胞相反，大多數腫瘤浸潤性T淋巴細胞主要表現PD-1。腫瘤反應性T細胞上之PD-1可促成減弱之抗腫瘤免疫反應(Ahmadzadeh et al., Blood 2009 1 14(8)：1537)。這可能是因為利用由表現PD-L1之腫瘤細胞與表現PD-1之T細胞交互作用所介導之PD-L1信號傳導來導致T細胞活化減弱並迴避免疫監視(Sharpe et al., Nat Rev 2002, Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26：677)。因此，抑制PD-L1/PD-1交互作用可能增強由CD8+T細胞介導之腫瘤滅殺。

透過其直接配體(例如PD-L1、PD-L2)抑制PD-1軸信號傳導已被提出作為增強T細胞免疫力以用於治療癌症的手段(例如腫瘤免疫性)。再者，藉由抑制PD-L1與結合伴侶B7-1結合已觀察到類似之T細胞免疫力增強。其他有利之治療性治療攝生法可組合阻斷PD-1受體/配體與其他抗癌劑之交互作用。對於該等用於治療、穩定、預防和/或延遲各種癌症發展之有利的療法仍然有需求。

數種PD-1軸拮抗劑，包括PD-1抗體納武單抗(nivolumab)(Opdivo)、派姆單抗(pembrolizumab) (Keytruda)和PD-L1抗體阿維單抗(avelumab)(Bavencio)、杜瓦單抗(durvalumab)(Imfinzi)和阿特珠單抗(azezolizumab)(Tecentriq)係在近幾年由美國食品和藥物管理局(FDA)批准治療癌症。

由絲裂原活化之蛋白激酶(亦稱為MAP2K、MEK或MAPKK)為一種激酶，其使經絲裂原活化之蛋白激酶(MAPK)磷酸化。該MAPK信號傳導途徑在細胞增殖、存活、分化、運動和血管生成中起關鍵作用。已鑑定出四種不同之MAPK信號傳導級聯反應，其中之一涉及細胞外信號調節之激酶ERK1和ERK2及其上游分子MEK1和MEK2。(Akinleye, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013 6：27)。一直以來MEK1和MEK2之抑制劑為發現抗腫瘤藥物之焦點，曲美替尼(trametinib)被FDA批准用於治療BRAF突變體黑素瘤且許多其他MEK1/2抑制劑正在臨床研究中進行研究。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)參與細胞中DNA修復之天然過程。抑制PARP已被證明是針對與雙股DNA修復基因中之種系突變相關之腫瘤的有效治療策略，此治療策略係藉由誘導合成致死進行(Sonnenblick, A., et al., Nat Rev Clin Oncol, 2015. 12(1), 27-4)。一種PARP抑制劑(PARPi)，奧拉帕尼(olaparib)，於2014年被FDA批准用於治療種系BRCA突變(gBRCAm)之晚期卵巢癌。最近，PARP抑制劑尼拉帕尼和蘆卡帕尼(rucaparib)亦被FDA批准用於治療卵巢癌。

目前仍需要尋找用於治療癌症患者或癌症患者之特定群體之有利的組合療法和可能之特定給藥攝生法，以在與單一藥劑治療或雙重藥劑治療相比較時可改善臨床抗腫瘤活性，及可選擇地改善組合安全性略圖。

以下描述之各實施態樣可與任一本文所描述之其他實施態樣組合，該任一其他實施態樣與該與其組合之實施態樣並無不符。此外，本文所描述之各實施態樣設想在其範圍內之本文所描述之化合物的醫藥上可接受之鹽。因此，短語“或其醫藥上可接受之鹽”隱含在本文所描述之所有化合物的描述中。在如下述之態樣內的實施態樣可與在相同態樣或不同態樣內之任何其他無不相符之實施態樣組合。

於一實施態樣中，本發明提供包含獨立為治療有效量之MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑之組合療法。

於一實施態樣中，本發明提供包含獨立為治療有效量之MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑之組合療法。

於一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之PARP抑制劑、一定量之PD-1軸結合拮抗劑和一定量之MEK抑制劑，其中該量加在一起有效地治療癌症。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該患者之癌症為RAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為HRAS突變體癌症或HRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為NRAS突變體癌症或NRAS相關癌症。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該PD-1軸拮抗劑為選自納武單抗和派姆單抗之抗PD-1抗體。於一些實施態樣中，該PD-1軸拮抗劑為選自阿維單抗、杜瓦單抗和阿特珠單抗之抗PD-L1抗體。於一些實施態樣中，該PD-1軸結合拮抗劑為阿維單抗。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該PARP抑制劑係選自奧拉帕尼、尼拉帕尼、BGB-290和他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施態樣中，該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施態樣中，該PARP抑制劑為甲苯磺酸他拉唑帕尼。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該MEK抑制劑係選自由下列所組成之群組：曲美替尼(trametinib)、可美替尼(cobimetinib)、瑞美替尼(refametinib)、西美替尼(selumetinib)、必尼美替尼(binimetinib)、PD0325901、PD184352、PD098059、U0126、CH4987655、CH5126755和GDC623或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為胰臟癌。於一些實施態樣中，該癌症為轉移性胰臟癌，其中該患者已接受至少一種用於該癌症之先前一線化療。於一些實施態樣中，該化學療法為FOLFIRINOX(亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康(irinotecan)和奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合)、吉西他濱或吉西他濱與白蛋白-太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC。於一些實施態樣中，該患者已接受至少一種用於局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療。於一些實施態樣中，該NSCLC為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該NSCLC癌症為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，其中該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療且其中該NSCLC為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該先前治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為KRAS突變體癌(包括，但不限於結腸直腸癌和胃癌)。

於另一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之PARP抑制劑、一定量之PD-1軸結合拮抗劑和一定量之MEK抑制劑，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽，該PD-1軸拮抗劑為阿維單抗且該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該量加在一起有效地治療癌症。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該PARP抑制劑為他拉唑帕尼甲苯磺酸鹽且該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為游離鹼形式之必尼美替尼。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼之醫藥上可接受之鹽。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，阿維單抗係以每2週(Q2W)約800 mg或每2週(Q2W)約10 mg/kg之量靜脈內地投予。於一實施態樣中，阿維單抗係在60分鐘內靜脈內地投予。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該MEK抑制劑為游離鹼形式之必尼美替尼。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為結晶型必尼美替尼，即，必尼美替尼之游離鹼的結晶形式。於一實施態樣中，必尼美替尼係以(a)約30 mg BID或約45 mg每日二次(BID)之量每日口服地投予，或(b)約30 mg BID或約45 mg BID之量每日口服地投予，共三週，接著在至少一個28天之治療週期中有一週不投予必尼美替尼。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該患者之癌症為RAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為HRAS突變體癌症或HRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為NRAS突變體癌症或NRAS相關癌症。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為胰臟癌。於一些實施態樣中，該癌症為轉移性胰臟癌，其中該患者已接受至少一種用於該癌症之先前一線化療。於一些實施態樣中，該化學療法為FOLFIRINOX(亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑之組合)、吉西他濱或吉西他濱與白蛋白-太平洋紫杉醇之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC。於一些實施態樣中，該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療。於一些實施態樣中，該NSCLC為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該NSCLC癌症為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，其中該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療，且其中該NSCLC為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該先前治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為KRAS突變體癌，包括，但不限於結腸直腸癌和胃癌。

於另一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之PARP抑制劑、一定量之PD-1軸結合拮抗劑和一定量之MEK抑制劑，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽且係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予，該PD-1軸拮抗劑為阿維單抗且係以約800 mg Q2W或約10 mg/kg Q2W之量靜脈內地投予，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽且係以(a)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予，或(b)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予共三週，接著在至少一個28天之治療週期中有一週不投予。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該PARP為甲苯磺酸他拉唑帕尼，該MEK抑制劑為必尼美替尼且該PD-1軸結合拮抗劑為阿維單抗。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該患者之癌症為RAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為HRAS突變體癌症或HRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為NRAS突變體癌症或NRAS相關癌症。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為胰臟癌。於一些實施態樣中，該癌症為轉移性胰臟癌，其中該患者已接受至少一種用於該癌症之先前一線化療。於一些實施態樣中，該化學療法為FOLFIRINOX(亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑之組合)、吉西他濱或吉西他濱與白蛋白-太平洋紫杉醇之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC。於一些實施態樣中，該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療。於一些實施態樣中，該NSCLC為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該NSCLC癌症為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，其中該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療，且其中該NSCLC為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該先前治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為KRAS突變體癌，包括，但不限於結腸直腸癌和胃癌。

於一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之為必尼美替尼之MEK抑制劑、為阿維單抗之PD-L1結合拮抗劑和為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽的PARP抑制劑。

於一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之下列藥劑：MEK抑制劑，該MEK抑制劑為必尼美替尼，其中該必尼美替尼係以(i)約30 mg BID或約45 mg每日二次(BID)之量每日口服地投予，或(ii)約30 mg BID或約45 mg BID之量每日口服地投予，共三週，接著在至少一個28天之治療週期中有一週不投予必尼美替尼；PD-1軸結合拮抗劑，該PD-1軸結合拮抗劑為阿維單抗，其中該阿維單抗係以每Q2W約800 mg或約10 mg/kg Q2W之量在60分鐘內靜脈內地投予；和PARP抑制劑，該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽且係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予。於一實施態樣中，該PARP抑制劑為甲苯磺酸他拉唑帕尼。

於一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之PD-1軸結合拮抗劑和一定量之MEK抑制劑，其中該PD-1軸拮抗劑為阿維單抗，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該量加在一起有效地治療癌症。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，阿維單抗係以約800 mg Q2W或約10 mg/kg Q2W之量靜脈內地投予，必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽係以(a)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予，或(b)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予，共三週，接著在至少一個28天之治療週期中有一週不投予必尼美替尼。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該患者之癌症為RAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為HRAS突變體癌症或HRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為NRAS突變體癌症或NRAS相關癌症。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為胰臟癌。於一些實施態樣中，該癌症為轉移性胰臟癌，其中該患者已接受至少一種用於該癌症之先前一線化療。於一些實施態樣中，該化學療法為FOLFIRINOX(亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑之組合)、吉西他濱或吉西他濱與白蛋白-太平洋紫杉醇之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC。於一些實施態樣中，該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療。於一些實施態樣中，該NSCLC為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該NSCLC癌症為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，其中該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療且其中該NSCLC為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該先前治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為KRAS突變體癌，包括，但不限於結腸直腸癌和胃癌。

於另一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予一定量之PARP抑制劑和一定量之MEK抑制劑，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該量加在一起有效地治療癌症。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予，必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽係以(a)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予，或(b)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予，共三週，接著在至少一個28天之治療週期中有一週不投予必尼美替尼。

於該實施態樣之一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該患者之癌症為RAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為HRAS突變體癌症或HRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該癌症為NRAS突變體癌症或NRAS相關癌症。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為胰臟癌。於一些實施態樣中，該癌症為轉移性胰臟癌，其中該患者已接受至少一種用於該癌症之先前一線化療。於一些實施態樣中，該化學療法為FOLFIRINOX(亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑之組合)、吉西他濱或吉西他濱與白蛋白-太平洋紫杉醇之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC。於一些實施態樣中，該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療。於一些實施態樣中，該NSCLC為KRAS突變體癌症或KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該NSCLC癌症為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，其中該患者已接受至少一種用於該局部晚期或轉移性NSCLC之先前一線治療且其中該NSCLC為KRAS突變體癌症。於一些實施態樣中，該先前治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症為KRAS突變體癌，包括，但不限於結腸直腸癌和胃癌。

於本發明之所有前述實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症在PD-L1表現方面的腫瘤比例評分小於約1%、或等於或大於約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。

於本發明之所有前述實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症之雜合性(LOH)評分損失約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多、或25%或更多。

於該實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症在至少一個DDR基因中為DDR缺陷陽性。於一些實施態樣中，該癌症在至少一個選自BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、CHK2、PALB2、MRE11A、NMB RAD51C、MLH1、FANCA和FANC之DDR基因中為DDR缺陷陽性。

於本發明之所有前述實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該癌症之HRD評分為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高、或50或更高。

於本發明之所有前述實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該方法提供之客觀反應率為接受治療之患者的至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%。

於本發明之所有前述實施態樣之另一態樣中及與任何其他並無不符之態樣的組合中，該方法提供之接受治療之患者的總生存時間中位數為至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、或至少約11個月。

詳細說明

藉由參考以下本發明之較佳實施態樣之詳細描述和包含在本文之實施例可更容易地理解本發明。應理解的是，本文所使用之術語僅用於描述特定之實施態樣，而非意圖用來限制。需進一步理解的是，除非本文中具體定義，否則本文使用之術語將具有其在該相關技藝中已知之傳統含義。

一般技術和定義

本文所描述或引用之技術和程序大致上為本技藝之技術熟習人士所充分理解且通常利用常規方法使用，諸如，例如描述於下列文獻中之被廣泛利用的方法：Sambrook et al., Molecular Cloning：A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M. Ausubel, et al. eds.,(2003))；Methods in Enzymology系列(Academic Press, Inc.)：PCR 2：A Practical Approach(M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds.(1995))、Harlow and Lane, eds.(1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture(R.I. Freshney, ed.(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J. Gait, ed., 1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press；Cell Biology：A Laboratory Notebook(J.E. Cellis, ed., 1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I. Freshney, ed., 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture：Laboratory Procedures(A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8)J. Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987)；PCR：The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al., eds., 1994)；Current Protocols in Immunology(J.E. Coligan et al., eds., 1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology(C.A. Janeway and P. Travers, 1997)；Antibodies(P.Finch, 1997)；Antibodies：A Practical Approach(D. Catty., ed., 1RL Press, 1988- 1989)；Monoclonal Antibodies：A Practical Approach(P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)；Using Antibodies：A Laboratory Manual(E. Harlow and D. Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；The Antibodies(M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)；和Cancer：Principles and Practice of Oncology(V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)。

因此，本發明可更容易地理解，下文中具體定義某些技術和科學術語。除非本文件中另外具體定義，否則本文所使用之所有其他技術和科學術語具有本發明所屬之技藝中一般技術人士所通常理解之含義。

當用來修飾數值定義之參數(例如MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑、或PARP抑制劑之劑量，或使用本文所描述之組合療法的治療時間長度)時，“約”意指該參數可在用於該參數之陳述數值的至多上下10%變化。例如，約5 mg/kg之劑量可在4.5 mg/kg至5.5 mg/kg之間變化。當用在一列參數之開頭時，“約”意指用來修飾每個參數。例如約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg意指約0.5 mg、約0.75 mg或約1.0 mg。同樣地，約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多、25%或更多意指約5%或更多、約10%或更多、約15%或更多、約20%或更多、約25%或更多。

當“投予(Administration、administering)”、“治療(treating、treatment)”應用於患者、個體、動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，其係指將外源藥物、治療劑、診斷劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。治療細胞包含將試劑與細胞接觸及將試劑與流體接觸，其中該流體與該細胞接觸。“投予”和“治療”亦意指，例如藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一細胞在玻管內和體外治療細胞。術語“受試者”包括任何生物，較佳為動物，更佳為哺乳動物(例如大鼠、小鼠、狗、貓和兔)且最佳為人。如臨床環境中所使用之“治療(treatment和treating)”旨在取得有益或期望之臨床結果。為了本發明之目的，有益或期望之臨床結果包括，但不限於下列之一或多者：減少(或破壞)腫瘤細胞(neoplastic cell)或癌細胞(cancerous cell)之增殖、抑制腫瘤細胞轉移、縮小或降低腫瘤尺寸、緩解疾病(例如癌症)、減少疾病(例如癌症)所導致之症狀、提升患病(例如癌症)者之生活品質、減少治療疾病(例如癌症)所需之其他藥物的劑量、延緩疾病(例如癌症)之進展、治癒疾病(例如癌症)和/或延長患有疾病(例如癌症)之患者的存活。例如，治療可為減輕疾病之一或數種症狀或完全根除疾患(諸如癌症)。在本發明之含義內，術語“治療”亦表示阻止、延遲疾病發作(即，臨床表現疾病之前的時期)和/或降低疾病發展或惡化之風險。與未接受治療之預期存活相比較，“治療”亦可意指延長存活，例如與未接受如本文所描述之治療的受試者相比較，總體存活(OS)增加和/或與未接受如本文所描述之治療的受試者相比較，無進展存活(PFS)增加。術語“治療”亦可指患有癌症之受試者的狀況改善，例如受試者之一或多個腫瘤之尺寸減小、受試者之一或多個腫瘤之生長速率降低或無實質性變化、受試者體內轉移減少及受試者之緩解期增加(例如與未接受治療或接受不同治療之患有相似癌症的受試者的一種多種度量相比較，或與同一受試者接受治療前之一或多種度量相比較)。用於評估患有癌症之受試者對治療之反應的其他度量揭示於下文中。

“抗體”為能夠透過至少一個位於免疫球蛋白分子之可變區中的抗原識別位點與靶的(諸如碳水化合物、多核苷酸、脂質、多肽，等)特異性結合之免疫球蛋白分子。如本文所使用者，該術語不僅包含完整之多株或單株抗體，亦包含其抗原結合片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2)、Fv)、單鏈(scFv)和結構域抗體(包括，例如鯊魚和駱駝科動物抗體)及包含抗體之融合蛋白，和包含抗原識別位點之免疫球蛋白分子的任何其他經修飾之構型。抗體包括任何類別之抗體，諸如IgG、IgA或IgM(或其亞類)且該抗體不需為任何特定類別。取決於免疫球蛋白之重鏈恆定區的抗體胺基酸序列，可將免疫球蛋白分配到不同的類別。免疫球蛋白有五大類：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且其中數類可進一步被分為亞類(同種型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定區分別稱為α、δ、ε、γ和μ。不同類別之免疫球蛋白的亞單位結構和三維構型為眾所周知。

如本文所使用之術語抗體的“抗原結合片段”或“抗原結合部分”係指保留與指定抗原(例如PD-L1)特異性結合之能力的完整抗體之一或多個片段。抗體之抗原結合功能可藉由完整抗體之片段執行。包含在術語抗體之“抗原結合片段”內的結合片段之實例包括Fab；Fab'；F(ab')2；由VH和CH1結構域所組成之Fd片段；由抗體之單臂的VL和VH結構域所組成之Fv片段；單一結構域抗體(dAb)片段(Ward et al.,Nature 341：544-546,1989)和經分離之互補決定區(CDR)。

與靶的(例如PD-L1蛋白質)“優先結合”或“特異性結合”(本文可互換使用)之抗體、抗體軛合物或多肽為本技藝所熟知之術語且用於測定該等特異性或優先結合之方法亦為本技藝所熟知。若分子與特定細胞或物質之反應或結合較其與替代細胞或物質反應或結合更頻繁、更快速、持續時間更長和/或親和力更強，則該分子被稱為表現出“特異性結合”或“優先結合”。若抗體與靶的之結合較該抗體與其他物質之結合具有更強之親和力、親留力、更容易和/或持續時間更長，則該抗體“特異性結合”或“優先結合”該靶的。例如特異性或優先結合PD-L1抗原決定部位之抗體為相較於與其他PD-L1抗原決定部位或非PD-L1抗原決定部位結合，以較強之親和力、親留力、更容易和/或持續時間更長與該抗原決定部位結合之抗體。藉由閱讀此定義亦可理解的是，例如特異性或優先結合第一靶的之抗體(或部分或抗原決定部位)可能或可能不與第二靶的特異性結合或優先結合。因此，“特異性結合”或“優先結合”不一定需要(儘管其可包含)排他性結合。通常，但非必要，提及結合時意味著優先結合。

抗體之“可變區”係指抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區(無論是單獨或組合)。如本技藝所已知者，該重鏈和輕鏈之可變區各自由四個框架區(FR)組成，該四個框架區(FR)係藉由三個亦稱為高度可變區之互補決定區(CDR)連接。每條鏈中之CDR係藉由FR緊密靠在一起且藉由來自另一條鏈之CDR促成抗體之抗原結合位點形成。用於測定CDR之技術至少有二種：(1)基於跨物種序列變異性之方法(即，Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest,(5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD))；(2)基於抗原-抗體複合物之晶體學研究之方法(Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273：927-948)。如本文所使用者，CDR可指藉由任一方法或藉由該二種方法之組合所定義之CDR。

可變結構域之“CDR”為可變區內之胺基酸殘基，該可變區係根據Kabat定義、Chothia定義、Kabat和Chothia二者累積之定義、AbM定義、接觸定義和/或構象定義、或本技藝熟知之任何決定CDR之方法識別。抗體CDR可識別為最初由Kabat等人定義之高變區。參見，例如Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C。CDR之位置亦可識別為最初由Chothia等人描述之結構環結構。參見，例如Chothia et al., Nature 342：877-883, 1989。其他識別CDR之方法包括“AbM定義”(此為Kabat和Chothia之間的折衷且係使用Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體(現為Accelrys®)推衍出)或基於觀察到之抗原接觸的CDR之“接觸定義”(闡述於MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262：732-745, 1996中)。於另一本文中稱為CDR之“構象定義”的方法中，該CDR之位置可識別為對抗原結合具有焓貢獻的殘基。參見，例如Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283：1156-1166, 2008。還有其他CDR邊界定義可能不嚴格遵循上述方法其中一者，但仍將與至少一部分之Kabat CDR重疊，儘管它們可能縮短或延長，此乃鑑於預測或實驗發現特定殘基或殘基群或甚至整個CDR並不會顯著影響抗原結合。如本文所使用者，CDR可指藉由本技藝已知之任何方法(包括方法之組合)定義的CDR。本文所使用之方法可利用根據這些方法之任一者所定義之CDR。對任一含有一個以上之CDR的指定之實施態樣而言，該CDR可根據Kabat、Chothia、延伸的、AbM、接觸和/或構象定義之任一者定義。

“經分離之抗體”和“經分離之抗體片段”係指該純化狀態且在該等背景下意指該名稱之分子基本上不含其他生物分子，諸如核酸、蛋白質、脂質、碳水化合物或其他物質，諸如細胞碎片和生長培養基。一般而言，術語“經分離的”並非意圖指完全不存在該等物質或不存在水、緩衝劑或鹽，除非它們係以實質上干擾如本文所描述之結合化合物的實驗或治療用途之量存在。

如本文所使用之“單株抗體”或“mAb”或“Mab”係指基本上同質之抗體群，即，包含具有同一胺基酸序列(除了可能少量存在之可能的天然突變外)之群體的抗體分子。相反地，常規(多株)抗體製劑通常包括多種不同抗體，該多種不同抗體之可變結構域，特別是其CDR(其通常特異於不同抗原決定部位)中具有不同胺基酸序列。修飾詞“單株”表示該抗體係從基本上同質之抗體群獲得之特性且不應被解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如欲根據本發明使用之單株抗體可藉由最先由Kohler et al.(1975) Nature 256：495描述之雜交瘤方法製備，或可藉由重組DNA方法製備(參見，例如美國專利案編號4,816,567)。該“單株抗體”亦可使用，例如Clackson et al.(1991) Nature 352：624-628和Marks et al.(1991) J. Mol. Biol. 222：581-597中描述之技術從噬菌體抗體庫分離。亦參見Presta(2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116：731。

“嵌合抗體”係指一種抗體及該等抗體之片段，其中該重鏈和/或輕鏈之一部分與源自特定物種(例如人)之抗體中的對應序列一致或同源或屬於特定抗體類別或亞類，而該鏈之其餘部分與源自另一物種(例如小鼠)之抗體中的對應序列一致或同源或屬於另一抗體類別或亞類(只要它們表現所需之生物活性)。

“人抗體”係指僅包含人免疫球蛋白序列之抗體。若在小鼠、小鼠細胞或源自小鼠細胞之雜交瘤中產生，人抗體可能含有鼠碳水化合物鏈。類似地，“小鼠抗體”或“大鼠抗體”係分別指僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列之抗體。

“人化抗體”係指含有來自非人(例如鼠)抗體及人抗體之序列的抗體形式。該等抗體含有源自非人免疫球蛋白之最小序列。一般而言，人化抗體將包含可變結構域(至少一個且通常為二個)之基本上全部，其中全部或基本上全部之該高度可變環對應於非人免疫球蛋白之高度可變環且全部或基本上全部之FR區為人免疫球蛋白序列之FR區。該人化抗體亦可選擇地將包含至少一部分之免疫球蛋白恆定區(Fc)，通常為人免疫球蛋白之恆定區(Fc)。當需要將人化抗體與親本囓齒動物抗體區分時，在該抗體株之名稱添加前綴“hum”、“hu”或“h”。人化形式之囓齒動物抗體通常將包含與親本囓齒動物抗體相同之CDR序列，但可包括某些胺基酸取代以使該人化抗體親和力增加、穩定性增加或出於其他原因。

“經保守修飾之變體”或“保守取代”係指以其他具有相似特徵(例如電荷、側鏈大小、疏水性/親水性、骨架構象和剛性，等)之胺基酸取代蛋白質中之胺基酸，從而可經常做改變而不會改變該蛋白質之生物活性或其他所需性質，諸如抗原親和力和/或特異性。本技藝之技術熟習人士察知，一般而言，在多肽之非必需區域中的單一胺基酸取代基本上不會改變生物活性(參見，例如Watson et al.(1987)Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p.224(4th Ed.))。此外，結構上或功能上相似之胺基酸取代較不可能破壞生物活性。下列表1中列舉示例性保守性取代。

表1.示例性保守性胺基酸取代

如本文所使用之術語“PD-1軸結合拮抗劑”係指抑制PD-1軸結合伴侶與一或多個其結合伴侶之交互作用的分子，以除去由PD-1傳信軸上之信號傳導所導致之T細胞功能障礙，導致T細胞功能恢復或增強。如本文所使用之PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑和PD-L2結合拮抗劑。於一實施態樣中，該PD-1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。於一實施態樣中，該PD-L1結合拮抗劑為阿維單抗。

下列表2提供用於本發明之治療方法、藥物和用途之示例性PD-1軸結合拮抗劑的胺基酸序列的表。mAb7和mAb15之CDR下方劃線。該mAB7亦稱為RN888或PF-6801591。mAb7(又名RN888)和mAb15揭示於國際專利刊物編號WO2016/092419中，其全部揭示內容以引用方式被併入本文中。


表2

如本文所使用之術語“PD-1結合拮抗劑”係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與一或多種其結合伴侶(諸如PD-L1、PD-L2)交互作用所導致之信號轉導的分子。於一些實施態樣中，該PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其結合伴侶結合之分子。於一特定之態樣中，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1和/或PD-L2結合。例如，該PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽和其他減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1和/或PD-L2交互作用所導致之信號轉導的分子。於一實施態樣中，PD-1結合拮抗劑減少藉由或透過表現在T淋巴細胞上之細胞表面蛋白介導之負性共刺激信號(其通過PD-1介導信號傳導)，從而使功能失調之T細胞之功能失調減輕。於一些實施態樣中，該PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。於一特定之態樣中，PD-1結合拮抗劑為納武單抗。於另一特定之態樣中，PD-1結合拮抗劑為派姆單抗。於另一特定之態樣中，PD-1結合拮抗劑為皮地珠單抗(pidilizumab)。

如本文所使用之術語“PD-L1結合拮抗劑”係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與一或多種其結合伴侶(諸如PD-1、B7-1)交互作用所導致之信號轉導的分子。於一些實施態樣中，該PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合伴侶結合之分子。於一特定之態樣中，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1和/或B7-1結合。於一些實施態樣中，該PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽和其他減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與一或多種其結合伴侶(諸如PD-1、B7-1)交互作用所導致之信號轉導的分子。於一實施態樣中，PD-L1結合拮抗劑減少藉由或透過表現在T淋巴細胞上之細胞表面蛋白介導之負性共刺激信號(其通過PD-L1介導信號傳導)，從而使功能失調之T細胞之功能失調減輕。於一些實施態樣中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。於一特定之態樣中，抗PD-L1抗體為阿維單抗。於另一特定之態樣中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。於另一特定之態樣中，抗PD-L1抗體為杜瓦單抗。於另一特定之態樣中，抗PD-L1抗體為BMS-936559(MDX-1105)。

如本文所使用之抗人PD-L1抗體係指特異性結合成熟人PD-L1之抗體。成熟人PD-L1分子係由以下序列(SEQ ID NO：16)之胺基酸19-290所組成：
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET (SEQ ID NO: 16)。

下列表3提供用於本發明之治療方法、藥物和用途之抗PD-L1抗體阿維單抗之序列。阿維單抗在國際專利刊物編號WO2013/079174(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)中之揭示名稱為A09-246-2。

表3. 抗人PD-L1單株抗體阿維單抗序列

如本文所使用之術語“PD-L2結合拮抗劑”係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與一或多種其結合伴侶(諸如PD-1)交互作用所導致之信號轉導的分子。於一些實施態樣中，該PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2與其結合伴侶結合之分子。於一特定之態樣中，該PD-L2結合拮抗劑抑制PD-L2與PD-1結合。在一些實施態樣中，該PD-L2結合拮抗劑包括抗PD-L2抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽和其他減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與一或多種其結合伴侶(諸如PD-1)交互作用所導致之信號轉導的分子。於一實施態樣中，PD-L2結合拮抗劑減少藉由或透過表現在T淋巴細胞上之細胞表面蛋白介導之負性共刺激信號(其通過PD-L2介導信號傳導)，從而使功能失調之T細胞之功能失調減輕。於一些實施態樣中，PD-L2結合拮抗劑為PD-L2免疫黏附素。

“MEK抑制劑”或MEKi為抑制由有絲分裂原活化之蛋白激酶1(MEK1)或由有絲分裂原活化之蛋白激酶2(MEK2)將胞外信號調節之激酶ERK1和ERK2磷酸化之功能的分子。於一些實施態樣中，MEK抑制劑為小分子，其為分子量小於900道耳吞之有機化合物。於一些實施態樣中，該MEK抑制劑為分子量大於900道耳吞之多肽。於一些實施態樣中，該MEK抑制劑為抗體。MEK抑制劑之實施態樣包括，但不限於曲美替尼(又名GSK1120212)、可美替尼(又名Cotellic^Ⓡ 、GDC-0973、XL518)、瑞美替尼(又名RDEA119、BAY869766)、司美替尼(又名AZD6244、ARRY-142886)、必尼美替尼(又名MEK162、ARRY-438162)、PD0325901、PD184352(CI-1040)、PD098059、U0126、CH4987655(又名RO4987655)、CH5126755(又名RO5126766)和GDC623，及任何其醫藥上可接受之鹽，如C.J. Caunt et al, Nature Reviews Cancer,Volume 15,October 2015,pages 577-592(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)中所描述者。

於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼，其為6-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-氟-3-甲基-3H-苯並咪唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺且具有以下結構。

必尼美替尼亦稱為ARRY-162和MEK162。製備必尼美替尼及其醫藥上可接受之鹽的方法描述於PCT刊物編號WO 03/077914(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)，實施例18(化合物29Ⅲ)中。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為游離鹼形式之必尼美替尼。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼之醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為結晶型必尼美替尼。結晶型必尼美替尼及製備結晶型必尼美替尼之方法描述於PCT刊物編號WO 2014/063024(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)中。

“PARP抑制劑”或“PARPi”為抑制聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)修復DNA之單鏈斷裂(SSB)之功能的分子。於一些實施態樣中，該PARP抑制劑為小分子，其為分子量小於900道耳吞之有機化合物。於一些實施態樣中，該PARP抑制劑為分子量大於900道耳吞之多肽。於一些實施態樣中，該PARP抑制劑為抗體。於一些實施態樣中，該PARP抑制劑係選自由下列所組成之群組：奧拉帕尼、尼拉帕尼、BGB-290、他拉唑帕尼或奧拉帕尼、尼拉帕尼、BGB-290或他拉唑帕尼之任何醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽，較佳為其甲苯磺酸鹽。於一實施態樣中，該PARP抑制劑為甲苯磺酸他拉唑帕尼。

他拉唑帕尼為一種有效之口服PARP抑制劑，其對包含基因突變而損害脫氧核糖核酸(DNA)修復(稱為合成致死性效果)且藉由將PARP蛋白困在DNA上而藉此阻止DNA修復、複製和轉錄之人類癌細胞株具有細胞毒性。該化合物他拉唑帕尼(其為“(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮”和“(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1-H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3H-吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3酮”，亦稱為“PF-06944076”、“MDV3800”和“BMN673”)為PARP抑制劑，其具有下列結構

他拉唑帕尼及其醫藥上可接受之鹽(包括甲苯磺酸鹽)揭示於國際刊物編號WO 2010/017055和WO 2012/054698中。製備他拉唑帕尼及其醫藥上可接受之鹽(包括甲苯磺酸鹽)之其他方法描述於國際刊物編號WO 2011/097602、WO 2015/069851和WO 2016/019125中。使用他拉唑帕尼及其醫藥上可接受之鹽(包括甲苯磺酸鹽)治療癌症的其他方法揭示於國際刊物編號WO2011/097334和WO2017/075091中。

為單一藥劑形式之他拉唑帕尼已被證實對患有DNA修復途徑異常之多種類型實體瘤的患者具有效力及可接受之毒性略圖。

如本文所使用之“DNA損傷反應缺陷陽性(DNA damage response dofect positive)”或“DDR缺陷陽性”係指藉由遺傳分析測定時，個體或該個體中之癌組織被鑑定為在至少一個DDR基因中具有種系(germline)或體細胞基因改變(gene alternation)之狀況。此處所使用之DDR基因係指包含在Pearl et al., Nature Reviews Cancer 15, 166-180(2015)(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)之補充資料表3中的那些基因之任一者。示例性之DDR基因包括，但不限於描述於下列表4中者。較佳之DDR基因包括，但不限於BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC。示例性之遺傳分析包括，但不限於DNA測序，FoundationOne基因分析測試(the FoundationOne genetic profiling assay)(Frampton et al, Nature Biotechnology, Vol 31, No.11, 1023-1030, 2013)。



表4：示例性DDR基因

如本文所使用之“雜合性缺失評分”或“LOH評分”係指個體之腫瘤組織中之基因組LOH百分比。基因組LOH百分比及其計算描述於Swisher等人(The Lancet Oncology,18(1)：75-87，January 2017)(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)中。示例性遺傳分析包括，但不限於DNA測序和基於Foundation Medicine NGS之T5分析。

如本文所使用之“同源重組缺失評分”或“HRD評分” 係指個體之腫瘤組織中雜合性缺失(“LOH”)、端粒等位基因失衡(“TAI”)和大規模狀態轉換(“LST”)之未加權數字總和。HRD評分，加上LOH，和LOH評分，及彼等之計算描述於Timms et al, Breast Cancer Res 2014 Dec 5；16(6)：475, Telli et al Clin Cancer Res；22(15)；3764–73.2016(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)中。示例性遺傳分析包括，但不限於DNA測序、Myriad之HRD或HRD Plus分析(Mirza et al N Engl J Med 2016 Dec 1；375(22)：2154-2164, 2016)。

如本文所使用之術語“KRAS相關癌症”、“HRAS相關癌症”和“NRAS相關癌症”係分別指與KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白或彼等之表現、或活性、或含量失調相關、或具有KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白或彼等之表現、或活性、或水準失調的癌症。

短語“KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS激酶、或彼等之表現、或活性、或含量失調”係指野生型KRAS、HRAS或NRAS基因之遺傳突變或遺傳改變(例如種系突變、體細胞突變或重組突變)，例如點突變(例如野生型KRAS、HRAS或NRAS基因中之一或多個核苷酸之置換、插入和/或缺失)；野生型KRAS、HRAS或NRAS基因之染色體突變(例如野生型KRAS、HRAS或NRAS基因之倒置；分別導致KRAS、HRAS或NRAS融合蛋白表現之野生型KRAS、HRAS或NRAS基因轉位；分別導致KRAS、HRAS或NRAS基因或基因片段不存在之KRAS、HRAS或NRAS基因缺失；分別導致KRAS、HRAS或NRAS蛋白質含量增加之KRAS、HRAS或NRAS基因複製(亦稱為擴增)；導致與野生型KRAS、HRAS或NRAS蛋白質相比較具有至少一個胺基酸缺失之KRAS、HRAS或NRAS蛋白質表現的KRAS、HRAS或NRAS基因副本數變化；和擴充KRAS、HRAS或NRAS基因之三核苷酸重複子；KRAS、HRAS或NRAS mRNA之替換剪接形式；或由KRAS、HRAS或NRAS基因過度表現所導致之自分泌活性。可引起KRAS、HRAS或NRAS失調之其他類型的基因突變或遺傳修飾描述於例如Clancy,S.,Genetic mutation,Nature Education 1(1)：187,(2008)(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)中。例如KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白質、或彼等之表現或活性、或含量失調可分別為野生型KRAS、HRAS或NRAS基因中之基因突變，該基因突變分別導致與由野生型KRAS、HRAS或NRAS基因編碼之蛋白質分別比較時為組成上活性或活性增加(例如過度活躍)之KRAS、HRAS或NRAS蛋白質產生。另一實例為KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白質、或彼等之表現或活性、或含量失調可為基因或染色體轉位之結果，該基因或染色體轉位導致分別含有KRAS、HRAS或NRAS之第一部分(其包括功能性激酶結構域)和伴侶蛋白之第二部分(即，分別不為KRAS、HRAS或NRAS)的融合蛋白表現。於一些實例中，KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白質、或表現或活性失調可分別為一個KRAS、HRAS或NRAS基因分別與另一KRAS、HRAS或NRAS RAF基因發生基因轉位之結果。

如本文所使用之“KRAS突變體癌症”、“HRAS突變體癌症”或“NRAS突變體癌症”係指其中藉由遺傳分析測定時，該個體之癌症組織被鑑別為在該KRAS、HRAS和NRAS基因中分別具有至少一個種系或體細胞遺傳突變的癌症，且其中該等突變導致過度活躍之突變的KRAS、HRAS和NRAS蛋白質，或該等突變之形式為在對應之染色體上之野生型或突變型KRAS、HRAS和NRAS基因的副本數分別增加。如本文中所使用之突變型KRAS、HRAS和NRAS蛋白質被認為是過度活躍，若其與GTP結合之結合常數Ki較該對應之野生型KRAS、HRAS、NRAS蛋白與GTP結合之結合常數Ki分別高出至少約10%、約20%、約30%、約50%、約100%、約150%、約200%、約300%、約500%、10倍、50倍或100倍。於一些實施態樣中，該KRAS基因、HRAS基因或NRAS基因之遺傳突變係在密碼子12、13、59、61、117或146處。於一些實施態樣中，該突變為密碼子12、13或61處之點突變。於一些實施態樣中，該遺傳突變為密碼子12、13或61處之錯義突變。於一些實施態樣中，該KRAS基因之遺傳突變係選自由下列所組成之群組：非小細胞肺癌中之G12C、G12R、G12S、G12A、G12D、G12V、G13C、G13R、G13S、G13A、G13D、Q61K、Q61L、Q61R和Q61H。於一些實施態樣中，該KRAS基因之遺傳突變係選自由下列所組成之群組：胰臟癌中之G12D、G12V、G12R、G12A、G13D、Q61H和Q61L。於一些實施態樣中，KRAS基因、HRAS基因和NRAS基因之突變的形式為在對應之染色體基因座上之KRAS、HRAS和NRAS基因副本數增加。示例性遺傳分析包括，但不限於DNA測序和由管理機構核准之遺傳分析測定。如本文所使用之術語“RAS突變體癌症”係指KRAS突變體癌症、HRAS突變體癌症或HRAS突變體癌症之癌症。

如本文所使用之“基因突變”或“基因改變”係指野生型基因之種系、體細胞或重組突變，包括點突變、染色體突變和副本數變化，其中點突變包括在基因中取代、插入、刪除核苷酸，染色體突變包括該染色體相關區域之倒置、缺失、複製和轉位且副本數變化包括在相關基因座上之基因副本數增加或擴充三核苷酸重複子，如Clancy, S., Genetic mutation, Nature Education 1(1)：187,(2008)(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)中所描述者。

如本文所使用之術語“腫瘤比例評分”或“TPS”係指在樣品之免疫組織化學測試中顯示部分或完全的膜染色之活腫瘤細胞之百分比。如本文所使用者，“PD-L1表現之腫瘤比例評分”係指在樣品之PD-L1表現免疫組織化學測試中顯示部分或完全之膜染色的活腫瘤細胞之百分比。示例性樣品包括，但不限於生物樣品、組織樣品、經福馬林固定之經石蠟包埋(FFPE)的人組織樣品和經福馬林固定之經石蠟包埋(FFPE)的人腫瘤組織樣品。示例性PD-L1表現免疫組織化學測試包括，但不限於PD-L1 IHC 22C3 PharmDx(經FDA核准，Daco)、Ventana PD-L1 SP263分析及國際專利申請案PCT/EP2017/073712中描述之測試。

術語“癌症”、“癌性”或“惡性”係指或描述哺乳動物中特徵通常為不受調節之細胞生長的生理狀況。癌症之實例包括，但不限於癌瘤、淋巴瘤、白血病、母細胞瘤和肉瘤。該等癌症之更具體的實例包括鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、胃腸(道)癌症、腎癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰臟癌、多形性膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌和頭頸癌。於一實施態樣中，該癌症為腎細胞癌。於一實施態樣中，該癌症為胰臟導管腺癌(PDAC)。

如本文所使用之術語“組合療法”係指下列群組之任何給藥攝生法：包含在單一或多種組成物中之治療活性劑(即，組合伴侶)、MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑之組合、或MEK抑制劑和PARP抑制劑之組合、或MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑及PARP抑制劑之組合，其中該治療活性劑係藉由醫療護理人員規定之方式或根據如本文所定義之監管機構規定之方式一起或分開投予(各自或在彼等之任何組合物中)。

於一實施態樣中，組合療法包含MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑及PARP抑制劑之組合。

於一實施態樣中，組合療法包含MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑之組合。

於一實施態樣中，組合療法包含MEK抑制劑和PARP抑制劑之組合。

於一實施態樣中，組合療法包含為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑、為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑和為甲苯磺酸他拉唑帕尼之PARP抑制劑的組合。

於一實施態樣中，組合療法包含為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑和為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽的PARP抑制劑之組合。

於一實施態樣中，組合療法包含為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑和為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑的組合。

欲根據本發明治療之“患者”包括任何溫血動物，諸如，但不限於人、猴或其他低等靈長類動物、馬、狗、兔、天竺鼠或小鼠。例如該患者為人。那些醫療技藝中之技術熟習人士能夠輕易地識別罹患癌症及需要治療之個體。

於一實施態樣中，該受試者已被鑑定或診斷為具有KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白質、或彼等之表現或活性、或含量失調之癌症(例如KRAS、HRAS或NRAS相關癌症)(例如使用管理機構批准(例如FDA批准)之分析或套組測定)。於一實施態樣中，該受試者具有呈KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白質、或彼等之表現或活性、或含量失調陽性之腫瘤(例如使用管理機構批准的分析或套組測定)。該受試者可為具有呈KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白質、或彼等之表現、或活性、或含量失調陽性之腫瘤(例如使用管理機構批准(例如FDA批准)之分析或套組鑑定為陽性)的受試者。該受試者可為其腫瘤具有KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白質、或彼等之表現或活性、或含量失調之受試者(例如其中該腫瘤係使用管理機構批准(例如FDA批准)之套組或分析鑑定)。於一實施態樣中，該受試者被懷疑患有KRAS、HRAS或NRAS相關之癌症。於一實施態樣中，該受試者具有指示該受試者具有腫瘤之臨床記錄，該腫瘤具有KRAS、HRAS或NRAS基因、KRAS、HRAS或NRAS蛋白質、或彼等之表現、或活性、或含量失調(且可選擇地，該臨床記錄指示該受試者應使用本文提供之任何組合治療)。於一些實施態樣中，該受試者為兒科患者。於一實施態樣中，該受試者患有KRAS突變體癌症。於一實施態樣中，該受試者患有KRAS突變體非小細胞肺癌。於一實施態樣中，該受試者患有KRAS突變體胰臟導管腺癌。於一實施態樣中，該受試者患有KRAS突變體結腸直腸癌。於一實施態樣中，該受試者患有KRAS突變體胃癌。

如本文所使用之術語“兒科患者”係指在診斷或治療時未滿16歲之患者。術語“兒科”可進一步被分為各種亞群，包括：新生兒(從出生到生命的第一個月)；嬰兒(1個月至2歲)；兒童(2歲至12歲)；和青少年(12歲至21歲(最多，但不包括二十二歲生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia：W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM, et al. Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York：McGraw-Hill, 2002；和Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore：Williams & Wilkins；1994。

術語“治療攝生法(treatment regimen)”、“給藥方案(dosing protocol)”和“給藥攝生法(dosing regimen)”可互換使用以指投予本發明之組合中各種治療劑之劑量和時間。

“改善(ameliorating)”意指與不投予治療相比較，一或多種症狀減輕或改進。“改善”亦包括縮短或減少症狀之持續時間。

如本文所使用之藥物、化合物或醫藥組成物之“有效劑量”或“有效量” 或“治療有效量”為足以使任何一或多種有益或期望之結果生效的量。在預防性用途方面，有益或期望之結果包括排除或降低疾病之風險、減輕嚴重性或延遲疾病開始，包括該疾病之生化、組織學和/或行為症狀、其併發症和在疾病發展過程中出現之中間病理表型。在治療用途方面，有益或期望之結果包括臨床結果，諸如減少各種疾病或病況(諸如，例如癌症)之一或多種症狀的發生率或改善該一或多種症狀、降低治療該疾病所需之其他藥物的劑量、增強另一種藥物之作用和/或延緩該疾病之進展。有效劑量可在一或多次投予中投予。為了本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組成物之有效劑量為足以直接或間接完成預防性或治療性治療之量。如在臨床背景中所理解者，藥物、化合物或醫藥組成物之有效劑量可與另一種藥物、化合物或醫藥組成物一起達到。因此，在投予一或多種治療劑之背景下，若單一藥劑與一或多種其他藥劑一起投予並可能取得或可取得期望之結果時，則該單一藥劑被認為係以有效量給予，此視為“有效量”。關於癌症之治療，有效量係指具有下列效果之量(1)縮小該腫瘤之大小，(2)抑制(即，減緩至某種程度，較佳為停止)腫瘤轉移出現，(3)抑制腫瘤生長或腫瘤侵襲至一定程度(即，減緩至一定程度，較佳為停止)，和/或(4)緩解一或多種與該癌症相關之體徵或症狀至一定程度(或較佳地，排除)。該劑量和投予攝生法之治療或藥學有效性亦可以它們誘導、增強、維持或延長對患有這些特定腫瘤之患者的疾病控制和/或總體存活之能力表徵，該能力可藉由疾病進展之前的延長時間來測量。

如本文所使用術語“Q2W”意指每二週一次。

如本文所使用之術語“BID”意指一天二次。

當“腫瘤”應用在被診斷為患有或被懷疑患有癌症之受試者時，其係指任何大小之惡性或潛在惡性之腫瘤或組織腫塊，且包括原發性腫瘤和繼發性腫瘤。實體瘤為通常不包含囊腫或液體區域之異常生長的組織或組織塊。不同類型之實體瘤係依據形成它們的細胞類型命名。實體瘤之實例有肉瘤、癌瘤和淋巴瘤。白血病(血液之癌症)通常不會形成實體瘤(National Cancer Institute，Dictionary of Cancer Terms)。

“腫瘤負擔”亦稱為“腫瘤負荷”，其係指分佈在全身之腫瘤物質的總量。腫瘤負擔係指全身之癌細胞的總數或腫瘤的總大小，包括淋巴結和骨髓。腫瘤負擔可藉由本技藝已知之各種方法測定，諸如，例如藉由在將腫瘤從受試者移除時測量腫瘤之尺寸(例如使用卡尺)，或當腫瘤仍在體內時使用成像技術，例如超音波、骨掃描、電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描來測定。

術語“腫瘤尺寸”係指腫瘤之總尺寸，其可依腫瘤之長度和寬度測量。腫瘤尺寸可藉由本技藝已知之各種方法測定，諸如，例如藉由在將腫瘤從受試者移除時測量腫瘤之尺寸(例如使用卡尺)，或當腫瘤仍在體內時使用成像技術，例如骨掃描、超音波、CT或MRI來測定。

“個體反應(individual response)”或“反應”可使用任何指示對個體之益處的終點來評估，包括，但不限於：(1)抑制疾病進展(例如癌症進展)至一定程度，包括減緩或完全抑制；(2)腫瘤尺寸縮小；(3)抑制(即，減少、減慢或完全停止)癌細胞浸潤到鄰近之外周器官和/或組織；(4)抑制(即，減少、減慢或完全停止)轉移；(5)緩解與該疾病或病症(例如癌症)相關之一或多種症狀至一定程度；(6)增加或延長生存期，包括總生存期和無進展生存期；和/或(7) 降低治療後之指定時間點的死亡率。

患者之“有效反應”或患者對使用藥物之治療的“反應性”和類似措辭係指賦予處於罹患疾病或病症(例如癌症)之風險或罹患疾病或病症(例如癌症)之患者臨床或治療益處。於一實施態樣中，該等益處包括下列任何一或多者：延長生存期(包括總生存期和/或無進展生存期)；導致客觀反應(包括完整反應或部分反應)；或改善癌症之體徵或症狀。

“客觀反應”或“OR”係指可測量之反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。“客觀反應率”(ORR)係指在最小之期間內減少預定量之腫瘤大小的患者之比例。通常，ORR係指完全反應(CR)率和部分反應(PR)率之和。

如本文所使用之“完全反應(complete response)”或“CR”意指對治療反應時，所有癌症體徵消失(例如所有靶的病灶消失)。此並非總是意味著該癌症已被治癒。

如本文所使用之“部分反應(partial response)”或“PR”係指對治療反應時，體內癌症之一或多個腫瘤或病灶之大小減小或程度減輕。例如，於一些實施態樣中，PR係指靶的病灶之最長直徑(SLD)的總和減少至少30%(以基線SLD為參考)。

“持續反應(sustained response)”係指停止治療後對減少腫瘤生長的持續作用。例如，與藥物投予階段開始時之尺寸相比較，腫瘤尺寸可能為相同尺寸或更小。於一些實施態樣中，該持續之反應的持續時間至少與治療之持續時間一樣，至少為治療之持續時間的1.5x、2x、2.5x或3x長或更長的時間。

如本文所使用之“無進展存活(progression-free survival)”(PFS)係指治療期間和治療後之時間長度，在此期間所治療之疾病(例如癌症)沒有惡化。無進展生存期可能包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量，及患者經歷穩定疾病之時間的量。

於一些實施態樣中，所描述之治療癌症的方法之抗癌效果(包括，但不限於如本文所使用之“客觀反應”、“完全反應”、“部分反應”、“進行性疾病(progressive disease)”、“穩定疾病”、“無進展存活”、“反應持續時間”)係由研究者在患有除了轉移性去勢抗性前列腺癌(CRPC)以外之局部晚期或轉移性實體瘤的患者中使用RECIST v1.1(Eisenhauer et al, Eur J of Cancer 2009；45(2)：228-47)定義及評估，和在患有轉移性CRPC之患者中使用RECIST v1.1和PCWG3(Scher et al, J Clin Oncol 2016 Apr 20；34(12)：1402-18)定義及評估。Eisenhauer et al, Eur J of Cancer 2009；45(2)：228-47和Scher et al, J Clin Oncol 2016 Apr 20；34(12)：1402-18之全部揭示內容以引用方式被併入本文。

於一些實施態樣中，該治療之抗癌效果(包括，但不限於如本文所使用之“免疫相關之客觀反應(irOR)”、“免疫相關之完全反應(irCR)”、“免疫相關之部分反應(irPR)”、“免疫相關之進行性疾病(irPD)”、“免疫相關之穩定疾病(irSD)”、“免疫相關之無進展存活(irPFS)”、“免疫相關之反應持續時間(irDR)”)係藉由用於除了患有轉移性CRPC之患者以外之患有局部晚期或轉移性實體瘤的患者之免疫相關的反應標準(irRECIST, Nishino et. al. J Immunother Cancer 2014；2：17)定義及評估。Nishino et. al. J Immunother Cancer 2014；2：17之全部揭示內容以引用方式被併入本文。

如本文所使用之“總體存活”(OS)係指群組中在特定持續時間後可能存活之個體的百分比。

“延長存活”意指相對於未經治療之患者(即，相對於未使用該藥物治療之患者)，增加在經治療之患者的總體或無進展存活。

如本文所使用之“藥物相關毒性”、“輸注相關反應”和“免疫相關不良事件”(“irAE”)及其嚴重性或等級係依國家癌症研究所的不良事件通用術語標準v 4.0(NCI CTCAE v 4.0)中之示例和定義。

如本文所使用之“與...組合”或“與...結合”係指將二、三或更多種化合物、組分或標靶藥以單獨劑量之形式同時、依次或間歇地投予，或以全部或部分之該基礎化合物、組分或標靶藥(例如該基礎化合物、組分或標靶藥之全部二種、全部三種、三種中之任二種)的固定劑量組合物形式投予。應理解的是，固定劑量組合物內之任何化合物、組分或標靶藥具有相同之劑量攝生法和遞送途徑。

如本文所使用之“低劑量”係指物質、藥劑、化合物或組成物之量或劑量低於臨床環境中通常使用之量或劑量。

當與實體瘤有關時，如本文所使用之術語“晚期”包括局部晚期(非轉移性)疾病和轉移性疾病。如本發明中所使用之局部晚期實體瘤(其治療可能具治癒意圖或可能不具治癒意圖)和轉移性疾病(其治療不能具治癒意圖)係包括在“晚期實體瘤”之範圍內。本技藝之技術熟習人士將能夠識別和診斷患者之晚期實體瘤。

用於本發明目的之“反應持續時間”意指從因藥物治療所導致之腫瘤模型生長受抑制的記錄開始到恢復與治療前之生長速率相似之生長速率的時間。

術語“相加性(additive)”係用於指二個化合物、組分或標靶藥之組合的結果並未大於個別使用各化合物、組分或標靶藥的總和。術語“相加性”係指該接受治療之疾病狀況或病症並未因個別使用各化合物、組分或標靶藥而有所改善。

術語“協同作用”或“協同的”係用來指二或更多個化合物、組分或標靶藥之組合的結果大於各藥劑加在一起的總和。術語“協同作用”或“協同的”係指該接受治療之疾病狀況或病症較個別使用各化合物、組分或標靶藥有所改善。在該接受治療之疾病狀況或病症中的該種改善為“協同效果”。“協同量” 或“協同有效量”為導致協同效果(如本文中所定義之“協同的”)之二種化合物、組分或標靶藥的組合之量。測定二或更多種組分之間的協同交互作用，可藉由對需要治療之患者投予在不同w/w(重量/重量)比例範圍內之組分和劑量來確定測量用於該效果之最佳範圍及用於該效果之各組分的絕對劑量範圍。然而，在體外模型或體內模型中觀察協同作用可用於預測在人體和其他物種中，及如本文所描述之現存的體外模型或體內模型中之效果以用於測量協同效果且該等研究之結果亦可藉由應用藥物動力學/藥效動力學方法用來預測人體和其他物種所需之有效劑量和血漿濃度比範圍，及絕對劑量和血漿濃度。示例性之協同效果包括，但不限於與個別使用各化合物、組分或標靶藥相比較，具有增強之效力、在相等或增加之效力水準下劑量降低、耐藥性的發展減少或延遲、及同時增強或相等之治療作用和減少不欲有之作用，如Jia Jia et al Nature Reviews, Drug Discovery, Volume 8, February 2009, page 111-128(其全部揭示內容以引用方式被併入本文)中之描述。

於一些實施態樣中，如本文所使用之“協同效果”係指二或三個組分或標靶藥之組合(例如MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑之組合、MEK抑制劑和PARP抑制劑之組合、或MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑及PARP抑制劑之組合)所產生之效果(例如減緩增生性疾病，特別是癌症，或其症狀之症狀惡化)較僅添加個別投予之各化合物、組分或標靶藥的效果大。

“化學治療劑”為可用於治療癌症之化學化合物。化學治療劑之實例包括烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)和環磷醯胺(CYTOXAN®)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和呢泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)，諸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺和甲基蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺(triethylenemelamine)，三乙烯基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三乙烯基硫代磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羥甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；多聚乙醯(acetogenin)(特別是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素(colchicine)；樺木酸(betulinic acid)；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓撲替康(topotecan(HYCAMTIN®)、CPT-11(伊立替康(irinotecan)，CAMPTOSAR®)、乙醯喜樹鹼(acetylcamptothecin)、奠菪素(scopolectin)和9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin))；苔蘚抑素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；凱利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；念珠藻素(cryptophycin)(特別是念珠藻素1(cryptophycin 1)和念珠藻素8(cryptophycin 8))；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物，KW-2189和CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；潘卡他汀(pancratistatin)；TLK-286；CDP323(口服α-4整合素抑制劑)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯苯噠嗪(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、鹽酸二氯甲基二乙胺氧化物、美法崙(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽留醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿啼啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲類，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯嘧菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(Iomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如加利車黴素(calicheamicin)，特別是加利車黴素γⅡ和加利車黴素ωⅡ(參見，例如Nicolaou et al, Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33：183-186(1994))；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團和相關色蛋白烯二炔(chromoprotein enediyne)抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮胺酸、多柔比星(doxorubicin)(包括ADRIAMYCIN®、N-嗎啉基-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基N-嗎啉基-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉基-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)、多柔比星HC1脂質體注射液(DOXIL®)和脫氧多柔比星(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺蝶呤、吉西他濱(gemcitabine)(GEMZAR®))、替加氟(tegafur(UFTORAL®))、卡培他濱(capecitabine(XELODA®))、埃坡黴素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、
三甲曲沙(trimet rexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脫氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)和伊馬替尼(imatinib)(2-苯胺基嘧啶衍生物)及其他c-it抑制劑；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸(folic acid)補充劑，諸如弗羅林酸(frolinic acid)；乙醯葡醛醋(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfornithine)；依利醋鞍(elliptinium acetate)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香蒴多醣(Ientinan)；洛尼代寧(lonidainine)；美登木素類化合物(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹丹莫(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈抱菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene)(特別是T-2毒素、維拉庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)(ELDIS1NE®，FILDESIN®)、達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞圖辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷
(arabinoside)(“Ara-C”)；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL®)、太平洋紫杉醇之白蛋白經工程處理的奈米顆粒配製劑，亦稱為白蛋白-太平洋紫杉醇(ABRAXANE™)和多西紫杉醇(TAXOTERE®)；瘤克寧(chloranbucil)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤(methotrexate)；鉑類似物，諸如順鉑和卡鉑；長春花鹼(vinblastine)(VELBAN®)；鉑；依托泊苷(etoposide(VP-16))；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(ONCOVIN®)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；亞葉酸(Ieucovovin)；長春瑞濱(vinorelbine)(NAVELBINE®))；諾消靈(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述之二或更多種的組合，諸如CHOP(此為環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和潑尼松龍之組合療法的縮寫)和FOLFOX，此為以奧沙利鉑(ELOXATIN™)與5-FU和亞葉酸之組合進行的治療攝生法之縮寫。

化學治療劑之其他實例包括用於調節、減少、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素之作用的抗激素劑，且通常為系統性或全身治療之形式。它們本身可為激素。實例包括抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括，例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX®他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene) (EVISTA®)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基泰米芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(FARESTON®)；抗孕酮類；雌激素受體下調因子(ERD)；雌激素受體拮抗劑，諸如氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX®)；用於抑制或關閉卵巢之藥劑，例如黃體成長激素釋出激素(LHRFI)促效劑，諸如醋酸亮丙瑞林(leuprolide)(LUPRON®和ELIGARD®)、醋酸戈舍瑞林(goserelin)、醋酸布舍瑞林(buserelin)和曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素，諸如氟他米特(fiutamide)、尼魯米特(nilutamide)和比卡米特(bicalutamide)；和抑制芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節腎上腺中雌激素之產生，諸如，例如4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)MEGASE(R)、依西美坦(exemestane)(AROMASIN®)、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)(RJVISOR®)、來曲唑(letrozole)(FEMARA®)和阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX®)。此外，化學治療劑之該等定義包括雙膦酸鹽類(bisphosphonate)，諸如氯膦酸鹽(clodronate)(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate) (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(zoledronate)(ZOMETA®)、阿崙膦酸鹽(alendronate)(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate) (AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate)(SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate)(ACTONEL®)；以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特別是那些抑制涉及異常細胞增殖之信號傳導途徑中之基因的表現者，諸如，例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗和基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗和VAXID®疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如LURTOTECAN®)；抗雌激素，諸如氟維司群(fulvestrant)；Kit抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)或EXEL-0862(酪胺酸激酶抑制劑)；EGFR抑制劑，諸如厄洛替尼(erlotinib)或西妥昔單抗(cetuximab)；抗-VEGF抑制劑，諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)；艾利替康(arinotecan)；rmRH(例如ABARELIX®；拉帕替尼(lapatinib)和托西拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(ErbB-2和EGFR雙重酪胺酸激酶小分子抑制劑，亦稱為GW572016)；17AAG(格爾德黴素(geldanamycin)衍生物，其為熱休克蛋白(Hsp)90毒素)及上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。

如本文所使用之“化學療法”係指用於治療癌症之如上述定義的化學治療劑，或二、三或四種化學治療劑之組合。當化學療法係由一種以上之化學治療劑所組成時，該化學治療劑可在同一天或同一治療週期之不同日子投予患者。

如本文所使用之“基於鉑的化學療法”係指其中至少一種化學治療劑為鉑之配位複合物的化學療法。示例性之基於鉑的化學療法包括，但不限於順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吉西他濱(gemcitabine)與順鉑之組合、卡鉑與培美曲塞(pemetremed)之組合。

如本文所使用之“基於鉑之雙藥”係指包含二種且不超過二種化學治療劑之化學療法，且其中至少一種化學治療劑為鉑之配位複合物。示例性之基於鉑之雙藥包括，但不限於吉西他濱與順鉑之組合、卡鉑與培美曲塞之組合。

如本文所使用之術語“細胞因子”一般係指由一種細胞群釋出之蛋白質，該蛋白質作為細胞間介導劑作用於另一細胞上或對產生該蛋白質之細胞具有自分泌效果。該等細胞因子之實例包括淋巴因子、單核因子；介白素(“IL”)，諸如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17A-F、IL-18至IL-29(諸如IL-23)、IL-31，包括PROLEUKIN^® rIL-2；腫瘤壞死因子，諸如TNF-a或TNF-β、TGF-1-3；和其他多肽因子，包括白血病抑制因子(“LIF”)、睫狀神經營養因子(“CNTF”)、CNTF樣細胞因子(“CLC”)、心肌營養素(cardiotrophin)(“CT”)和套組配體(“L”)。

如本文所使用之術語“趨化因子”係指具有選擇性誘導趨化性和活化白血球之能力的可溶性因子(例如細胞因子)。該趨化因子亦觸發血管生成、發炎、傷口癒合和腫瘤發生之過程。示例性趨化因子包括IL-8(小鼠角質形成細胞趨化物(chemoattractant)(KC)之人同源物)。

短語“醫藥上可接受的”表示該物質或組成物必須與包含配製劑之其他成分和/或接受該物質或組成物治療之哺乳動物為化學和/或毒理學上相容。一些實施態樣關於本文所描述之化合物的醫藥上可接受之鹽。術語“醫藥上可接受之鹽”係指不會對被投予該化合物配製劑之生物體造成顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性和性質的化合物配製劑。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽類係藉由將本文所描述之化合物與酸類(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸，等)反應獲得。於一些情況下，醫藥上可接受之鹽類係藉由將本文所描述之具有酸性基團的化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼之鹽，諸如二環己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺和具有胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸，等)之鹽類，或藉由先前確定之其他方法獲得。

亦可形成酸和鹼之半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。

關於合適之鹽的綜述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)。用於製造本文所描述之化合物的醫藥上可接受之鹽的方法為本技藝之技術熟習人士所已知。

本文所使用之術語“溶劑化物”係用於描述包含本文所描述之化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如水和乙醇)的分子複合物。

本文所描述之化合物亦可以非溶劑化和溶劑化之形式存在。因此，一些實施態樣關於本文所描述之化合物的水合物和溶劑化物。

本文所描述之含有一或多個不對稱之碳原子的化合物可以二或更多種立體異構體形式存在。當本文所描述之化合物含有烯基或伸烯基時，可能存有幾何順式/反式(或Z/E)異構體。當結構異構體可經由低能壘相互轉化時，可發生互變異構體異構性(“互變異構性”)。本文所描述之含有，例如亞胺基、酮基或肟基之化合物可為質子互變異構形式，或者含有芳族部分之化合物可為所謂之價互變異構性。單一化合物可表現出一種以上之異構性類型。

本文所描述之實施態樣的化合物包括所有立體異構體(例如順式和反式異構體)和本文所描述之化合物的所有光學異構體(例如R和S鏡像異構體)，以及該等異構體之外消旋、非對映異構體和其他混合物。儘管所有立體異構體都包含在本發明申請專利之範圍內，本技藝之技術熟習人士將識別可能較佳之特定的立體異構體。

於一些實施態樣中，本文所描述之化合物可以數種互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式，及酮和烯胺形式和幾何異構體及彼等之混合物。所有該等互變異構形式均包括在本發明之實施態樣的範圍內。互變異構體在溶液中係以互變異構體組之混合物形式存在。在固體形式中，通常有一種互變異構體佔大部分。儘管可能僅描述一種互變異構體，但本發明之實施態樣包括本發明化合物之所有互變異構體。

本發明之實施態樣之範圍內包括本文所描述之化合物的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構形式，包括表現出一種以上之異構體類型的化合物，及其一或多種異構體類型之混合物。本發明之實施態樣之範圍亦包括酸加成鹽或鹼鹽，其中該抗衡離子為光學活性(例如d乳酸鹽或1-離胺酸)、或外消旋的(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)。

本發明之實施態樣亦包括本文所描述之化合物的阻轉異構體。阻轉異構體係指可被分開為旋轉受限之異構體的化合物。

順式/反式異構體可藉由本技藝之技術熟習人士熟知之習知技術，例如色層分析法和分級結晶分開。

用於製備/分離個別鏡像異構體之習知技術包括從合適之光學純前體手性合成或使用，例如手性高壓液相色層分析法(HPLC)解析該外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。

或者，該外消旋體(或外消旋前體)可與合適之光學活性化合物(例如醇)反應，或者，在其中本文所描述之化合物含有酸性或鹼性部分的情況中，該外消旋體(或外消旋前體)可與鹼或酸(諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所產生之非對映異構體混合物可藉由色層分析法和/或分級結晶分開，且該非對映異構體之一或二者可由技術熟習人士所熟知之方法轉化為對應之純對映異構體。

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術和科學術語具有與本發明所屬之技藝中的一般技術人士所通常理解者相同的含義。在衝突之情況中，以本專利說明書，包括定義為主。在本專利說明書和申請專利範圍之全文中，詞語“包含(comprise)”或其變體，諸如“包含(comprises或comprising)”將被理解為暗示包含所指明之整數或整數群組，但不排除任何其他整數或整數群組。除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數，複數術語應包括單數。除非另有說明，否則如本文所使用之單數形式“一(a、an)”和“該(the)”包括複數指稱。例如“一種”賦形劑包括一或多種賦形劑。應理解的是，本文所描述之本發明的態樣和變化包括“由......組成”和/或“基本上由......組成”之態樣和變化。

本文中描述示例性方法和材料，雖然亦可使用與本文所描述者類似或相等之方法和材料來實行或測試本發明。該材料、方法和實施例僅用於說明，而非意圖用於限制。

方法、用途和藥物

由其他人先前進行之研究證明KRAS和NRAS突變體腫瘤在玻管內對MEK抑制劑和PARP抑制劑之組合高度敏感，且KRAS突變體腫瘤在體內對該組合具高度敏感性。Sun et al., Sci. Transl. Med. 9, eaal5148(2017年5月)。現亦已證明PD-L1表現與肺腺癌中之KRAS突變相關且該PD-L1誘導之肺腺癌細胞中之CD3+T細胞凋亡及介導之免疫逃逸可藉由抗PD-1抗體派姆單逆轉。Chen et al., Cancer Immunol Immunother 66：1175-1187(April 2017)。此外，亦已證明MEK抑制劑和PD-L1抗體之組合導致協同和持久之腫瘤消退，即使單獨之任一藥劑僅為適度有效。Ebert et al., Immunity 44, 609-621(March 2016)。

根據本發明，於一實施態樣中，第一化合物或組分(例如MEK抑制劑)之量係與第二化合物或組分(例如PD-1軸結合拮抗劑)之量及可選擇之第三化合物或組分(例如PARP抑制劑)之量組合使用，其中該量加在一起能有效治療癌症。該加在一起有效之量將一定程度地緩解所治療之病症的一或多種症狀。

根據本發明，本發明之組合療法的各個組合伴侶之治療有效量可同時、分開或依次以任何順序投予。於一實施態樣中，治療增殖性疾病(包括癌症)之方法可包含投予MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑之組合、或MEK抑制劑和PARP抑制劑之組合、或MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑之組合，其中該個別組合伴侶係以聯合治療有效量(例如以協同有效量)同時或以任何順序依次投予，例如以對應於本文所描述之量的每日或間歇劑量投予。本發明之組合療法的個別組合伴侶可在療法過程中之不同時間分開投予，或以分割或單一組合形式同時投予。於一實施態樣中，該PARP抑制劑可在每日基礎上每天投予一次或每天投予二次，該MEK抑制劑可在每日基礎上每天投予一次或每天投予二次，且該PD-1軸結合拮抗劑可在每週基礎上投予。因此，應理解的是，本發明包含所有該等同時或交替治療之攝生法，且術語“投予”亦據此解釋。

如本文所使用之術語“聯合治療有效量”係指當本文所描述之組合物的治療劑係以令它們顯示交互作用(例如聯合治療效果，例如協同效果)之時間間隔同時或分開投予患者(例如以時間上交錯之方式，例如順序特異性方式)時。此種情況，尤其是，可藉由追蹤血液水準並證明該組合成分至少在某些期間存在於待治療之人的血液中來測定。

於一實施態樣中，治療增殖性疾病(包括癌症)之方法可包含投予為游離或醫藥上可接受之鹽形式的MEK抑制劑及投予PD-1軸結合拮抗劑，該投予方式為，例如以每日或對應於本文所描述之量同時或以任何順序依次投予聯合治療有效量(例如為協同有效量)。於一實施態樣中，治療增殖性疾病之方法可包含投予為游離或醫藥上可接受之鹽形式的MEK抑制劑、投予PD-1軸結合拮抗劑及投予游離或醫藥上可接受之鹽形式的PARP抑制劑，該投予方式為，例如以每日或對應於本文所描述之量的間歇劑量同時或以任何順序依次投予聯合治療有效量(例如為協同有效量)。

本發明之組合物的化合物或組分的投予可藉由能夠將化合物或組分遞送至作用部位之任何方法來生效。這些方法包括口服途徑、十二指腸內途徑、腸胃道外注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部和直腸投予。

於一實施態樣中，本文提供治療具有增殖性疾病之受試者的方法，其包含對該受試者投予能對抗增殖性疾病之聯合治療有效量的如本文所描述之組合療法。於一實施態樣中，該增殖性疾病為癌症。於一實施態樣中，該癌症係選自鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、胃腸(道)癌症、腎癌(包括腎細胞癌)、卵巢癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰臟癌(包括胰臟導管腺癌(PDA))、多形性膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌和頭頸癌。於一實施態樣中，該癌症為胰臟癌。於一實施態樣中，該癌症為胰臟導管腺癌(PDA)。於一實施態樣中，該癌症為非小細胞肺癌。於一實施態樣中，該癌症為結腸直腸癌。於一實施態樣中，該癌症為胃癌。於一實施態樣中，該癌症為前列腺癌。於一實施態樣中，該癌症為RAS突變體癌症。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體癌症。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體非小細胞肺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胰臟導管腺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體結腸直腸癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胃癌。於一實施態樣中，該癌症為HRAS突變體癌症。於一實施態樣中，該癌症為NRAS突變體癌症。於一實施態樣中，該癌症在至少一個選自下列群組之DDR基因中為DDR缺陷陽性：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR和FANC。於一些實施態樣中，該受試者事先以至少一種先前一線治療進行治療，例如至少一種以另一種抗癌治療進行之治療，例如一線或二線全身抗癌療法(例如以一或多種細胞毒性劑治療)、切除腫瘤或放射療法。於一實施態樣中，該先前治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。於一實施態樣中，該先前治療為化學療法，其中該化學療法為FOLFIRINOX、吉西他濱或吉西他濱與nab-太平洋紫杉醇之組合。於一實施態樣中，該組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑、為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑和為他拉唑帕尼之PARP抑制劑。於一實施態樣中，組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑和為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。

於一實施態樣中，本文提供治療有此需要之患者之癌症的方法，該方法包含：(a)測定該患者之癌症為KRAS相關癌症；(b)投予該患者治療有效量之如本文所描述之組合療法。於一些實施態樣中，該患者係透過使用經管理機構核准(例如經FDA核准)之用於鑑定患者或來自患者之活組織檢查樣品中的KRAS基因失調、KRAS激酶或彼等之任一者的表現或活性之測試或分析，或透過執行本文所描述之分析的任何非限制性實例而被確定為患有KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該測試或分析係以套組提供。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體非小細胞肺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胰臟導管腺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體結腸直腸癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胃癌。於一實施態樣中，該組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑、為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑和為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽之PARP抑制劑。於一實施態樣中，組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑和為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。

於一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予獨立為治療有效量之PARP抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和MEK抑制劑。

於一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予獨立為治療有效量之PARP抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和MEK抑制劑，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予。於一實施態樣中，該PD-1軸拮抗劑為阿維單抗。於一實施態樣中，阿維單抗係每2週(Q2W)在60分鐘內靜脈內地投予約800 mg之量或每2週(Q2W)投予約10 mg/kg之量。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為游離鹼形式之必尼美替尼。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為結晶型必尼美替尼。於一實施態樣中，必尼美替尼係以(i)約30 mg BID或約45 mg每日二次(BID)之量每日口服地投予，或(ii)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地每日投予共三週，接著在至少一個28天之治療週期中休息一週不投予必尼美替尼。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽的PARP抑制劑，(b)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，和(c)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽的PARP抑制劑，其中他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予，(b)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽之MEK抑制劑，和(c)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽的PARP抑制劑，(b)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，其中必尼美替尼係以(i)約30 mg BID或約45 mg每日二次(BID)之量口服地每日投予，或(ii)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地每日投予共三週，接著在至少一個28天之治療週期中休息一週不投予必尼美替尼，和(c)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽的PARP抑制劑，(b)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，和(c)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑，其中阿維單抗係以每Q2W約800 mg或約10 mg/kg Q2W之量在60分鐘內靜脈內地投予。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽的PARP抑制劑，其中他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予，(b)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，其中必尼美替尼係以(i)約30 mg BID或約45 mg每日二次(BID)之量口服地每日投予，或(ii)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地每日投予共三週，接著在至少一個28天之治療週期中休息一週不投予必尼美替尼，和(c)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑，其中阿維單抗係以每Q2W約800 mg或約10 mg/kg Q2W之量在60分鐘內靜脈內地投予。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予獨立為治療有效量之PD-1軸結合拮抗劑和MEK抑制劑。

於一實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含對有此需要之患者投予獨立為治療有效量之PD-1軸結合拮抗劑量和MEK抑制劑量。於一實施態樣中，該PD-1軸拮抗劑為阿維單抗。於一實施態樣中，阿維單抗係以每2週(Q2W)約800 mg或每2週(Q2W)約10 mg/kg Q2W之量在60分鐘內靜脈內地投予。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為結晶型必尼美替尼。於一實施態樣中，必尼美替尼係以(i)約30 mg BID或約45 mg每日二次(BID)之量口服地每日投予，或(ii)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地每日投予共三週，接著在至少一個28天之治療週期中休息一週不投予必尼美替尼。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，和(b)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，和(b)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(b)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，其中必尼美替尼係以(i)約30 mg BID或約45 mg每日二次(BID)之量口服地每日投予，或(ii)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地每日投予共三週，接著在至少一個28天之治療週期中休息一週不投予必尼美替尼，和(c)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，和(b)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑，其中阿維單抗係以約800 mg Q2W或約10 mg/kg Q2W之量在60分鐘內靜脈內地投予。

於一實施態樣中，用於治療癌症之方法包含對有此需要之患者投予組合療法，該組合療法包含獨立為治療有效量之(a)為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽的MEK抑制劑，其中必尼美替尼係以(i)約30 mg BID或約45 mg每日二次(BID)之量口服地每日投予，或(ii)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地每日投予共三週，接著在至少一個28天之治療週期中休息一週不投予必尼美替尼，和(b)為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑，其中阿維單抗係以約800 mg Q2W或約10 mg/kg Q2W之量在60分鐘內靜脈內地投予。於一實施態樣中，該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。

於一實施態樣中，本發明關於用於治療癌症之方法，該方法包含對有此需要之患者投予能有效治療癌症之一定量之MEK抑制劑、一定量之PD-1軸結合拮抗劑和/或一定量之PARP抑制劑。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療癌症之MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和/或PARP抑制劑的組合。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療癌症之方法，該方法包含對有此需要之患者投予一定量之MEK抑制劑、一定量之PD-1軸結合拮抗劑和/或一定量之PARP抑制劑，其中該量加在一起可在癌症之治療中獲得協同效果。於另一實施態樣中，本發明關於用於治療癌症之MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和/或PARP抑制劑的組合，其中該組合為協同性。於一實施態樣中，本發明之方法或用途關於標靶治療劑之協同組合，特別是MEK抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑和/或PARP抑制劑之組合。於本段落之所有實施態樣之一態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽，該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽，且較佳為其甲苯磺酸鹽，該PD-1軸結合拮抗劑為阿維單抗。

本技藝之技術熟習人士將能夠根據已知方法，考慮諸如年齡、重量、一般健康、投予之化合物、投予途徑、需要治療之癌症的性質和進展，及是否存有其他藥物等因素決定投予患者本發明之組合中所使用之各化合物的適當量、劑量或服用量。

本發明之方法的實行可透過各種投予或給藥攝生法實現。本發明之組合的化合物可間歇、同時或依次投予。於一實施態樣中，本發明之組合的化合物可在並存之給藥攝生法中投予。

該投予或給藥攝生法可依需要重複進行以達成期望之癌細胞縮小或減少。如本文所使用之“連續給藥方案”為不中斷劑量之投予或給藥攝生法，例如沒有治療休息日。重複21或28天之治療週期且在治療週期之間不中斷劑量為連續給藥方案之實例。於一實施態樣中，本發明之組合的化合物可在連續的給藥時間表中投予。於一實施態樣中，本發明之組合的化合物可在連續給藥方案中同時投予。

於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為結晶型必尼美替尼。於一實施態樣中，必尼美替尼係口服地投予。於一實施態樣中，必尼美替尼係配製成片劑。於一實施態樣中，必尼美替尼之片劑配製劑包含15 mg之必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，必尼美替尼之片劑配製劑包含15 mg結晶型必尼美替尼。於一實施態樣中，結晶型必尼美替尼係每天口服地投予二次。於一實施態樣中，結晶型必尼美替尼係每天口服地投予二次，其中該結晶型必尼美替尼之第二劑量係在必尼美替尼之第一劑量後約12小時投予。於一實施態樣中，30 mg之結晶型必尼美替尼係每天口服地投予二次。於一實施態樣中，45 mg之結晶型必尼美替尼係每天口服地投予二次。

於一實施態樣中，45 mg之結晶型必尼美替尼係每天口服地投予二次，直到觀察到不利之影響，之後每天投予二次30 mg之結晶型必尼美替尼。於一實施態樣中，若導致劑量減少之不利影響改善至基線並保持穩定長達，例如14天，或長達三週，或長達四週，則已被減少劑量至每日二次30 mg之患者的劑量可再次逐步上升至每日二次45 mg，惟其無其他可阻止藥物再次逐步上升之與必尼美替尼相關的其他伴隨毒性。

於一實施態樣中，該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽，較佳為其甲苯磺酸鹽，且係每天投予一次以包含28天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間，持續重複該28天週期。

於一實施態樣中，他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽，較佳為其甲苯磺酸鹽係每天投予一次以包含21天之完整週期。在使用本發明之組合治療期間，持續重複該21天週期。

於一實施態樣中，他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽(較佳為其甲苯磺酸鹽)係以每天一次約0.1 mg至約2 mg，較佳為每天一次約0.25 mg至約1.5 mg，且更佳為每天一次約0.5至約0.01 mg之日劑量口服地投予。於一實施態樣中，他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽，較佳為其甲苯磺酸鹽係以每天一次約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg之日劑量投予。本文所提供之劑量係指他拉唑帕尼之游離鹼形式的劑量，或以投予之他拉唑帕尼鹽形式的游離鹼當量計算。例如他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽的劑量或量，諸如0.5、0.75 mg或1.0 mg係指游離鹼當量。該劑量攝生法可經調整以提供最佳之治療反應。例如，該劑量可依該治療情況之緊急狀況指示按比例減少或增加。

於一些實施態樣中，該PD-1軸結合拮抗劑為阿維單抗且將在整個治療過程中在約14天(±2天)或約21天(±2天)或約30天(±2天)之間隔下靜脈內地投予約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 mg/kg之劑量。於一些實施態樣中，阿維單抗係在整個治療過程中在約14天(±2天)或約21天(±2天)或約30天(±2天)之間隔下投予約80、150、160、200、240、250、300、320、350、400、450、480、500、550、560、600、640、650、700 、720、750、800、850、880、900、950、960、1000、1040、1050、1100、1120、1150、1200、1250、1280、1300、1350、1360、1400、1440、1500、1520、1550或1600 mg(較佳800 mg、1200 mg或1600 mg)之平坦劑量。於某些實施態樣中，受試者將經由靜脈內(IV)輸注被投予包含本文所描述之任一PD-1軸結合拮抗劑的藥物。於一實施態樣中，阿維單抗係每二週在60分鐘內以靜脈內地輸注方式投予10 mg/kg之量。於一實施態樣中，在靜脈內輸注阿維單抗之前預先給予該患者對乙醯胺基酚和抗組織胺藥物。於一實施態樣中，在前4次輸注阿維單抗之前預先給予該患者乙醯胺基酚和抗組織胺藥物，隨後依需要進行。於某些實施態樣中，該受試者將經由皮下(SC)輸注被投予包含本文所描述之任一PD-1軸結合拮抗劑的藥物。

於一實施態樣中，如本文所描述之包含MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑之組合療法的任一給藥攝生法，該PARP抑制劑之治療有效量係與MEK抑制劑之第一治療有效劑量一起採用。如本文所使用之短語“與...一起採用”意指投予PARP抑制劑和MEK抑制劑之間經過的時間不超過5分鐘、或不超過10分鐘、或不超過15分鐘、或不超過20分鐘、或不超過25分鐘、或不超過30分鐘。

於一實施態樣中，如本文所描述之組合療法的任一給藥攝生法，該MEK抑制劑之第二治療有效劑量係在投予該MEK抑制劑之第一劑量後約12小時投予。如本文所使用之短語“在投予MEK抑制劑之第一劑量後約12小時 ”意指MEK抑制劑之第二劑量係在投予該MEK抑制劑之第一劑量後10至14小時投予。

於如本文所描述之組合療法的任一給藥攝生法之一實施態樣中，投予該PD-1軸結合拮抗劑的當天，該PD-1軸結合拮抗劑係在投予治療有效量之PARP抑制劑(若該組合療法包含MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑)和MEK抑制劑之第一治療有效劑量(其中該MEK抑制劑係每日投予二次)的後者後至少30分鐘投予。如本文所使用之短語“至少30分鐘後”意指該PD-1軸結合拮抗劑係在投予PARP抑制劑(若為該組合療法之一部分)和MEK抑制劑之第一劑量的後者後至少30分鐘、或至少35分鐘、或至少40分鐘、或至少45分鐘、或至少50分鐘、或至少55分鐘、或至少60分鐘、或至少65分鐘、或至少70分鐘、或至少75分鐘、或至少80分鐘、或至少85分鐘、或至少90分鐘投予。

於如本文所描述之組合療法的任一給藥攝生法之一實施態樣中，投予該PD-1軸結合拮抗劑的當天，該PD-1軸結合拮抗劑係在投予治療有效量之PARP抑制劑(若該組合療法包含MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑)和MEK抑制劑之第一治療有效劑量之前至少30分鐘投予。如本文所使用之短語“至少30分鐘前”意指該PD-1軸結合拮抗劑係在投予PARP抑制劑(若為組合療法之一部分)和第一MEK抑制劑之劑量前至少30分鐘、或至少35分鐘、或至少40分鐘、或至少45分鐘、或至少50分鐘、或至少55分鐘、或至少60分鐘、或至少65分鐘、或至少70分鐘、或至少75分鐘、或至少80分鐘、或至少85分鐘、或至少90分鐘投予。

於一實施態樣中，如本文所描述之組合療法進一步包含在投予該PD-1軸結合拮抗劑之前投予一或多種術前藥物。於一實施態樣中，該一或多種術前藥物係在投予該PARP抑制劑(若該組合療法包含MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑)和MEK抑制劑後不短於1小時投予。於一實施態樣中，該一或多種術前藥物係在投予該PD-1軸結合拮抗劑之前30至60分鐘投予。於一實施態樣中，該一或多種術前藥物係在投予該PD-1軸結合拮抗劑之前30分鐘投予。於一實施態樣中，該一或多種術前藥物係選自下列一或多者：H₁ 拮抗劑(例如抗組織胺劑，諸如苯海拉明(diphenhydramine))和對乙醯胺基酚。

於一實施態樣中，本文提供選擇用於被鑑定或診斷為患有KRAS相關癌症之患者之治療的方法(例如玻管內方法)。一些實施態樣可進一步包括將所選擇之治療投予被鑑定或診斷為患有KRAS相關癌症之患者。例如，該所選擇之治療可包括投予治療有效量之組合療法。一些實施態樣可進一步包括在從該患者獲得之樣品上進行分析以確定該患者是否具有KRAS基因、KRAS激酶、或彼之任一者的表現或活性或水準失調，及鑑定和診斷該被測定具有KRAS基因、KRAS激酶、或彼之任一者的表現或活性或水準失調之患者患有KRAS相關癌症的步驟。於一些實施態樣中，透過使用管理機構批准的(例如FDA批准的)用於鑑定患者或從患者獲得之樣品中的KRAS基因、KRAS激酶、或彼之任一者的表現或活性或水準失調的套組，該患者已被鑑定或診斷為患有KRAS相關癌症。於一些實施態樣中，該KRAS相關癌症為本文所描述或本技藝已知之癌症。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體非小細胞肺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胰臟導管腺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體結腸直腸癌或KRAS突變體胃癌。於一實施態樣中，該分析為玻管內分析，例如利用下一代測序、免疫組織化學或分離FISH分析之分析。於一些實施態樣中，該分析為管理機構批准的(例如FDA批准的)套組。

術語“管理機構”為國家負責批准該國藥劑之醫療用途的機構。例如一種管理機構之非限制性實例為美國食品和藥物管理局(FDA)。

本發明亦提供治療患者之方法，該方法包括對從患者獲得之樣品進行分析以測定該患者是否患有KRAS相關癌症(例如具有KRAS突變體之癌症)並對該被測定患有KRAS相關癌症(例如具有KRAS激酶突變之癌症)的患者投予治療有效量之組合療法。於一些實施態樣中，該KRAS相關癌症為本文所描述或本技藝已知之癌症。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體非小細胞肺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胰臟導管腺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體結腸直腸癌或KRAS突變體胃癌。於一些實施態樣中，該分析為玻管內分析，例如利用下一代測序、免疫組織化學或分離FISH分析之分析。於一些實施態樣中，該分析為管理機構批准(例如FDA批准)之套組。於一些實施態樣中，該患者先前接受至少一種先前一線治療之治療，例如至少一種以另一種抗癌治療進行之治療，例如一線或二線全身抗癌療法(例如以一或多種細胞毒性劑治療)、切除腫瘤或放射療法。於一實施態樣中，該先前治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。於一實施態樣中，該先前治療為化學療法，其中該化學療法為FOLFIRINOX、吉西他濱或吉西他濱與nab-太平洋紫杉醇之組合。於一實施態樣中，該組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑、為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑和為他拉唑帕尼之PARP抑制劑。於一實施態樣中，該組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑和為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。

於一實施態樣中，本文提供治療患有KRAS相關癌症(例如具有KRAS突變之癌症)的受試者之方法，該方法包含對該受試者投予治療有效量之本文所描述的組合療法，其中該受試者在以本文所描述之組合療法治療之前係以至少一種先前一線治療進行治療。於一實施態樣中，該患者已接受，例如至少一種以另一種抗癌治療進行之治療，例如一線或二線全身抗癌療法(例如以一或多種細胞毒性劑治療)、切除腫瘤或放射療法。於一實施態樣中，該先前治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。於一實施態樣中，該先前治療為化學療法，其中該化學療法為FOLFIRINOX、吉西他濱或吉西他濱與nab-太平洋紫杉醇之組合。於一些實施態樣中，該KRAS相關癌症為本文所描述或本技藝已知之癌症。於一些實施態樣中，該癌症為KRAS突變體非小細胞肺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胰臟導管腺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體結腸直腸癌或KRAS突變體胃癌。於一實施態樣中，該組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑、為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑和為他拉唑帕尼之PARP抑制劑。於一實施態樣中，該組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑和為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。

癌症或癌症相關疾病之改善可以完全或部分反應表徵。“完全反應”或“CR ”係指缺乏臨床可檢測之疾病，而任何先前異常之放射學研究、骨髓和腦脊液(CSF)或異常單株蛋白質測量正常化。“部分反應”係指在沒有新病變的情況下，所有可測量之腫瘤負荷(即，存在於受試者中之惡性細胞的數量，或測得之腫瘤塊之體積或異常單株蛋白質之量)減少至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。

治療可藉由下列各項來評估：疾病進展受抑制、腫瘤生長受抑制、原發性腫瘤減少、腫瘤相關症狀緩解、腫瘤分泌因子受抑制(包括如本文所鑑定之檢查點蛋白的表現水準)、原發性或繼發性腫瘤出現延遲、原發性或繼發性腫瘤發展減緩、原發性或繼發性腫瘤發生率降低、疾病繼發效應之嚴重性減緩或減輕、腫瘤生長被遏止和腫瘤消退、腫瘤進展時間(TTP)改善、腫瘤反應時間(TTR)延長、反應持續時間(DR)增加、無進展存活(PFS)增加、總體生存率(OS)增加、客觀反應率(ORR)，等。如本文所使用之OS係指從治療開始到任何原因死亡之時間。如本文所使用之TTP係指從治療開始到腫瘤進展之時間；TTP不包含死亡。對具有確認之客觀反應(CR或PR)的患者而言，如本文所使用之TTR的定義為從隨機化之日期或研究治療之第一劑量的日期到客觀腫瘤反應之第一個記錄的時間。如本文所使用之DR意指從腫瘤反應到疾病進展記錄的時間。如本文所使用之PFS意指從治療開始直至腫瘤進展或死亡之時間。如本文所使用之ORR意指在最短之期間內其腫瘤大小減少預定義之量的患者比例，其中反應持續時間通常係測量從初始反應時間到記錄之腫瘤進展。在極端的情況下，完全抑制在本文中稱為預防或化學預防。

因此，本文提供用於達到一或多個與使用本文所描述之組合療法治療癌症相關之臨床終點的方法。於一實施態樣中，本文所描述之患者可顯示陽性腫瘤反應，諸如以本文所描述之組合療法治療後腫瘤生長受抑制或腫瘤尺寸減小。於某些實施態樣中，本文所描述之患者可在投予有效量之本文所描述之組合療法後達到實體瘤反應評估標準(例如RECIST 1.1)中之完全反應、部分反應或穩定疾病。於某些實施態樣中，本文所描述之患者可顯示存活增加且無腫瘤進展。於一些實施態樣中，本文所描述之患者可顯示疾病進展受抑制、腫瘤生長受抑制、原發性腫瘤減少、腫瘤相關症狀緩解、腫瘤分泌因子受抑制(包括腫瘤分泌之激素，諸如促成類癌症候群者)、原發性或繼發性腫瘤出現延遲、原發性或繼發性腫瘤發展減緩、原發性或繼發性腫瘤發生率降低、疾病繼發效應之嚴重性減緩或減輕、腫瘤生長被遏止和消退、腫瘤反應時間減少(TTR)、反應持續時間(DR)增加、無進展存活(PFS)增加、腫瘤進展時間(TTP)和/或總體生存率(OS)增加，等。在一實施態樣中，組合療法包含MEK抑制劑(為必尼美替尼)、PD-1軸結合拮抗劑(為阿維單抗)及PARP抑制劑(為他拉唑帕尼)。在一實施態樣中，組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑及為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。

於另一實施態樣中，提供用於在患有如本文所描述之癌症的患者中減少腫瘤反應時間(TTR)、增加反應持續時間(DR)、增加無進展存活(PFS)之方法，該方法包含投予有效量之如本文所描述之組合療法。於一實施態樣中，提供用於減少患有如本文所描述之癌症的患者之腫瘤反應時間(TTR)的方法，該方法包含投予有效量之如本文所描述之組合療法。於一實施態樣中，提供用於增加患有如本文所描述之癌症的患者之無進展存活(PFS)的方法，該方法包含投予有效量之如本文所描述之組合療法。於一實施態樣中，提供用於增加患有如本文所描述之癌症的患者之無進展存活(PFS)的方法，該方法包含投予有效量之如本文所描述之組合療法。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體癌症。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體非小細胞肺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胰臟導管腺癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體結腸直腸癌。於一實施態樣中，該癌症為KRAS突變體胃癌。於一實施態樣中，該組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑、為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑和為他拉唑帕尼之PARP抑制劑。於一實施態樣中，該組合療法包含為必尼美替尼之MEK抑制劑和為阿維單抗之PD-1軸結合拮抗劑。

於本文所描述之任何方法或用途的一些實施態樣中，用於使用來自患者之樣品測定該患者是否患有KRAS相關癌症之分析可包括，例如下一代測序、免疫組織化學、螢光顯微術、分離FISH分析、南方點墨、西方點墨、FACS分析、北方點墨和基於PCR之擴增(例如RT-PCR和定量性實時RT-PCR)。如本技藝所周知者，該分析通常，例如使用至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行。分析可利用本技藝已知之其他用於檢測KRAS基因、KRAS激酶、或彼等之任一者的表現或活性或水準失調之檢測方法進行(參見，例如本文所引用之參考文獻)。於一實施態樣中，該樣品為來自患者之生物樣品或活組織檢查樣品(例如經石蠟包埋之活組織檢查樣品)。於一些實施態樣中，該患者為被懷疑具有與KRAS相關之癌症的患者、具有一或多種與KRAS相關之癌症的症狀之患者和/或具有增加之與發展KRAS相關之癌症的風險之患者。

於一實施態樣中，根據本發明之治療癌症的方法亦包括手術或放射療法。手術之非限制性實例包括，例如開放手術或微創手術。手術可包括，例如移除整個腫瘤、腫瘤減積或移除導致受試者疼痛或壓力之腫瘤。用於在患有癌症之受試者上進行開放手術和微創手術之方法為本技藝所已知。放射療法之非限制性實例包括外部放射光束療法(例如使用千伏特X射線或兆伏特X射線之外部光束療法)或內部放射療法。內部放射療法(亦稱為近距離放射療法(brachytherapy))可包括使用，例如低劑量內部放射療法或高劑量內部放射療法。低劑量內部放射療法包括，例如將小放射性小丸(亦稱為種子)插入受試者之癌組織中或癌組織附近。高劑量內部放射療法包括，例如將細管(例如導管)或植入物插入受試者之癌組織中或癌組織附近，並使用輻射機將高劑量之輻射遞送至該細管或植入物。用於在患有癌症之受試者上進行放射療法之方法為本技藝所已知。

已建立之測試模型可能證明本文所描述之組合療法導致本文先前描述之有益效果。本技藝之技術熟習人士完全能夠選擇相關之測試模型來證明該等有益效果。本文所描述之組合療法的藥理學活性可，例如在，例如描述於下文中之臨床研究或測試程序中證明。

合適之臨床研究為，例如在患有增殖性疾病之患者中之開放標記，劑量遞增研究。該等研究可證明，特別是本文所描述之組合療法的治療劑之協同作用。該對增殖性疾病之有益作用可透過這些研究之結果直接測定。特別是，該等研究可適合用於將使用該MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑或PARP抑制劑之任一者的單一療法之效果相對於該包含MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑之三重組合療法的效果相比較，或用於將使用該MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑之任二者的雙重療法的效果相對於使用該MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑或PARP抑制劑之任一者的單一療法之效果相比較。

於一實施態樣中，其中該組合療法為包含MEK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和PARP抑制劑之三重療法，該MEK抑制劑之劑量被遞增直到達到最大耐受劑量，且該PD-1軸結合拮抗劑和該PARP抑制劑各自以固定劑量投予。或者，該MEK抑制劑和PARP抑制劑可以固定劑量投予且該PD-1軸結合拮抗劑之劑量可被遞增直到達到最大耐受劑量。或者，該MEK抑制劑和該PD-1軸結合拮抗劑之劑量可各自以固定劑量投予且該PARP抑制劑之劑量可被遞增直到達到最大耐受劑量。

於一實施態樣中，其中該組合療法為包含MEK抑制劑和PD-1軸結合拮抗劑之雙重療法，該MEK抑制劑之劑量被遞增直到達到最大耐受劑量，且該PD-1軸結合拮抗劑係以固定劑量投予。或者，該MEK抑制劑可以固定劑量投予且該PD-1軸結合拮抗劑之劑量可被遞增直到達到最大耐受劑量。

該治療之效力可在，例如6、12、18或24週後在該等研究中藉由，例如每6週評估症狀評分測定。

本發明之方法或組合之化合物可在投予前配製。較佳地，該配製劑將適合該特定之投予方式。這些化合物可與本技藝中已知之醫藥上可接受之載體一起配製並以本技藝已知之多種劑型投予。於製造本發明之醫藥組成物時，該活性成分通常將與醫藥上可接受之載體混合，或以載體稀釋或包封在載體中。該等載體包括，但不限於固體稀釋劑或填充劑、賦形劑、無菌水性介質和各種非毒性有機溶劑。劑量單位形式或醫藥組成物包括包裝在適於細分為單獨劑量之容器中的片劑、膠囊(諸如明膠膠囊)、丸劑、粉末、顆粒、水性和非水性口服溶液和懸浮液、含片(lozenge)、藥片(troche)、硬糖、噴霧劑、乳膏、油膏、栓劑、膠狀物、凝膠、糊劑、乳液、軟膏、注射液、酏劑、糖漿和腸胃外溶液。

腸胃道外配製劑包括醫藥上可接受之水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、乳測和用於製備彼等之無菌粉末。載體之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射之有機酯，諸如油酸乙酯。流動性可藉由使用塗層(諸如卵磷脂)、表面活性劑或保持適當之粒度來維持。示例性腸胃道外投予形式包括本發明之化合物在無菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液)中之溶液或懸浮液。若需要時，該等劑型可經適當地緩衝。

另外，潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石通常可用於壓片目的。類似類型之固體組成物亦可用於軟和硬填充明膠膠囊中。因此，較佳之材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。當需要含水懸浮液或酏劑以用於口服投予時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料，及若需要時，乳化劑或懸浮劑，加上稀釋劑，諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或彼等之組合混合。

用於製備具有特定量之活性化合物的各種醫藥組成物之方法為本技藝之技術熟習人士已知或清楚明白
的。例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)。

於一實施態樣中，該MEK抑制劑係經配製成用於口服投予。於一實施態樣中，該MEK抑制劑係經配製成片劑或膠囊。於一實施態樣中，該MEK抑制劑係經配製成片劑。於一實施態樣中，該片劑為經塗層之片劑。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為游離鹼形式之必尼美替尼。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為必尼美替尼之醫藥上可接受之鹽。於一實施態樣中，該MEK抑制劑為結晶型必尼美替尼。製備必尼美替尼之口服配製劑的方法描述於PCT刊物編號WO 2014/063024中。於一實施態樣中，必尼美替尼之片劑配製劑包含15 mg之必尼美替尼。於一實施態樣中，必尼美替尼之片劑配製劑包含15 mg結晶型必尼美替尼。於一實施態樣中，必尼美替尼之片劑配製劑包含45 mg的必尼美替尼。於一實施態樣中，必尼美替尼之片劑配製劑包含45 mg結晶型必尼美替尼。

本發明亦關於包含本發明之組合物的治療劑和用於投予該治療劑之書面說明書的套組。於一實施態樣中，該書面說明書詳述並限定該治療劑之投予模式，例如用於同時或依序投予本發明之治療劑。於一實施態樣中，該書面說明書詳述並限定該治療劑之投予模式，例如藉由具體指定該等治療劑之各治療劑在28天週期內之投予天數。

雖然已經參考各種應用、方法、套組和組成物來描述所揭示之教示內容，應理解的是，在不脫離本文之教示內容和下文中之本發明的申請專利範圍下可進行各種變化和修飾。提供之前述實例係用於將所揭示之教示內容說明地更好，且不意圖限制本文所呈現之教示內容的範圍。雖然本發明之教示內容已就這些示例性實施態樣描述，本技藝之技術熟習人士將輕易地理解這些示例性實施態樣可能有許多變化和修飾，而無需過多實驗。所有該等變化和修飾都在目前之教示內容的範圍內。

本文引用之所有參考資料(包括專利案、專利申請案、論文、教科書，等，及其中引用之參考文獻)在它們尚未被納入之程度下，其全部內容以引用方式併入本文。當該併入之文獻和類似材料之一或多者與本申請案不同或互相矛盾(包括，但不限於定義之術語、術語用法、所描述之技術，等)時，以本申請案為準。

前述內容和實施例詳細描述本發明之某些特定實施態樣並描述本發明者設想之最佳模式。然而，應理解的是，無論前述內容如何詳細地出現在文本中，本發明可以多種方式實行且本發明應根據所附之申請專利範圍及其任何同等項解釋。

實施例1：用於治療癌症必尼美替尼和阿維單抗之組合，加上或不加上他拉唑帕尼的臨床研究。

此為在患有局部晚期或轉移性KRAS突變體NSCLC和胰臟導管腺癌(PDAC)，其他KRAS突變體實體瘤之成年患者中進行之必尼美替尼與阿維單抗之組合，加上或不加上他拉唑帕尼的第1/2期，開放標記，多中心研究。如該實施例中所使用者，術語“他拉唑帕尼”係指他拉唑帕尼或其任何醫藥上可接受之鹽，包括，但不限於甲苯磺酸他拉唑帕尼。

必尼美替尼使用阿維單抗之組合的第1b期：

在患有KRAS突變體NSCLC和PDAC之患者中進行之該研究的第1/2期部分中評估必尼美替尼加阿維單抗之組合的安全性和初步抗腫瘤活性。

研究開始時，入選二群組患有KRAS突變體NSCLC和PDAC之患者並依表5所示，在28天之週期中口服地投予45 mg BID或30 mg BID之必尼美替尼與固定劑量之800 mg IV Q2W之阿維單抗組合投予來進行治療並在週期1之期間評估DLT。

表5. 阿維單抗和必尼美替尼劑量水準

若觀察到DLT，則可以降低必尼美替尼劑量，或者若新出現之安全性數據表明連續BID給藥是不可耐受的，則可探索用於必尼美替尼之替代投予方案(投予3週和停止1週)。

第1b期必尼美替尼與阿維單抗和他拉唑帕尼組合：

第1期劑量探索部分將鑑定在三重組合中之必尼美替尼和他拉唑帕尼之建議的第2期劑量(RP2D)。患有局部晚期或轉移性KRAS突變體NSCLC和PDAC之患者可依表6所示，在28天之治療週期中藉由一天二次(BID)口服地投予2種不同劑量(30或45 mg)之必尼美替尼和每天口服地投予(QD)3種不同劑量之他拉唑帕尼(0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg)和固定劑量之阿維單抗(800 mg Q2W)來進行治療並將評估劑量限制毒性(DLT)。

表6.阿維單抗、必尼美替尼和他拉唑帕尼劑量水準

該DLT評估期為28天(即，週期1)且該經修飾之毒性概率間隔(mTPI)法將用來定義該組合之RP2D。若新出現之安全性數據表明連續BID給藥是不可耐受的，則亦可探索用於必尼美替尼之替代給藥方案(投予3週和停藥1週)。此外，若該三重組合是不可耐受的，則可評估他拉唑帕尼加上必尼美替尼之組合，包括使用表6中之相關給藥攝生法。

第2期設計

一旦第1b期完成且已確定該雙重組合(必尼美替尼與阿維單抗組合)和三重組合(必尼美替尼與阿維單抗和他拉唑帕尼組合)的R2PD，將開始該第2期部分以評估各組合之R2PD的安全性和抗腫瘤活性。KRAS突變體NSCLC和mPDAC群組之患者將以1：1之比例隨機分配在雙重組合和三重組合中。此外，患有其他KRAS突變體晚期實體瘤之患者將入選接受該三重組合治療。

腫瘤反應、安全性和生物標記物之評估

在該研究中，必尼美替尼與阿維單抗組合，加上或不加上他拉唑帕尼在患者中之總體反應率(ORR)將根據實體瘤中之反應評估標準版本1.1(RECIST v1.1)進行評估。

安全性、總體存活(OS)和其他腫瘤活性數據，諸如腫瘤反應時間(TTR)、反應持續時間(DR)和無進展存活(PFS)將使用RECIST v1.1評估。

評估該組合之抗腫瘤活性與PD-L1表現、DDR基因改變、PI3K/mTOR途徑活化標記物(諸如PIK3CA突變和PTEN缺失)之相關性。

亦評估外周血和腫瘤組織中可能與必尼美替尼和阿維單抗加上或不加上他拉唑帕尼之作用機制或對彼等之抗性相關的潛在預測性和/或藥效動力學生物標記物，包括，但不限於與該免疫反應相關之生物標記物。

Claims (64)

1. 一種PARP抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和MEK抑制劑於製備用於治療有此需要之患者的癌症之藥物的用途，其中該PARP抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和MEK抑制劑之量加在一起有效地治療癌症。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該患者之癌症為RAS突變體癌症。
3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該患者之癌症為KRAS突變體癌症。
4. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該患者之癌症為HRAS突變體癌症或NRAS突變體癌症。
5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該癌症為胰臟癌。
6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該癌症為結腸直腸癌。
8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該癌症為胃癌。
9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該PD-1軸拮抗劑為選自由下列所組成之群組的抗PD-1抗體：納武單抗(納武單抗)、派姆單抗(pembrolizumab)和RN888。
10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該PD-1軸拮抗劑為選自由下列所組成之群組的抗PD-L1抗體：阿維單抗(avelumab)、杜瓦單抗(durvalumab)和阿特珠單抗(atezolizumab)。
11. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該PARP抑制劑係選自由下列所組成之群組：奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、BGB-290和他拉唑帕尼(talazoparib)或其醫藥上可接受之鹽。
12. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該MEK抑制劑係選自由下列所組成之群組：曲美替尼(trametinib)、可美替尼(cobimetinib)、瑞美替尼(refametinib)、西美替尼(selumetinib)、必尼美替尼(binimetinib)、PD0325901、PD184352、PD098059、U0126、CH4987655、CH5126755和GDC623或其醫藥上可接受之鹽。
13. 一種PARP抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和MEK抑制劑於製備用於治療有此需要之患者的癌症之藥物的用途，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽、該PD-1軸拮抗劑為阿維單抗(avelumab)且該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該PARP抑制劑、該PD-1軸結合拮抗劑及該MEK抑制劑的量加在一起有效地治療癌症。
14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼甲苯磺酸鹽。
15. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中該MEK抑制劑為結晶型必尼美替尼。
16. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中該患者之癌症為RAS突變體癌症。
17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該患者之癌症為KRAS突變體癌症。
18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該患者之癌症為HRAS突變體癌症或NRAS突變體癌症。
19. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中該癌症為胰臟癌。
20. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
21. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中該癌症為結腸直腸癌。
22. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中該癌症為胃癌。
23. 一種PARP抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑和MEK抑制劑於製備用於治療有此需要之患者的癌症之藥物的用途，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽且係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予，該PD-1軸拮抗劑為阿維單抗且係以約800 mg Q2W或約10 mg/kg Q2W之量靜脈內地投予，而該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽且係以(a)約30 mg BID或約45 mg BID，或(b)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予，共三週且在至少一個28天之治療週期中休息一週。
24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽係以約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予。
25. 如申請專利範圍第23或24項之用途，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼甲苯磺酸鹽且該MEK抑制劑為結晶型必尼美替尼。
26. 如申請專利範圍第23或24項之用途，其中該患者之癌症為RAS突變體癌症。
27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該患者之癌症為KRAS突變體癌症。
28. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該患者之癌症為HRAS突變體癌症或NRAS突變體癌症。
29. 如申請專利範圍第23或24項之用途，其中該癌症為胰臟癌。
30. 如申請專利範圍第23或24項之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
31. 如申請專利範圍第23或24項之用途，其中該癌症為結腸直腸癌。
32. 如申請專利範圍第23或24項之用途，其中該癌症為胃癌。
33. 一種PD-1軸結合拮抗劑和MEK抑制劑於製備用於治療有此需要之患者的癌症之藥物的用途，其中該PD-1軸結合拮抗劑為阿維單抗且該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該PD-1軸結合拮抗劑和該MEK抑制劑之量加在一起有效地治療癌症。
34. 如申請專利範圍第33項之用途，其中阿維單抗係以約800 mg Q2W或約10 mg/kg Q2W之量靜脈內地投予，且必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽係以(a)約30 mg BID或約45 mg BID，或(b)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予，共三週且在至少一個28天之治療週期中休息一週。
35. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該患者之癌症為KRAS突變體癌症。
36. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該患者之癌症為HRAS突變體癌症或NRAS突變體癌症。
37. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該癌症為胰臟癌。
38. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
39. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該癌症為結腸直腸癌。
40. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該癌症為胃癌。
41. 一種PARP抑制劑和MEK抑制劑於製備用於治療有此需要之患者的癌症之藥物的用途，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽且該MEK抑制劑為必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽，其中該PARP抑制劑和MEK抑制劑之量加在一起有效地治療癌症。
42. 如申請專利範圍第41項之用途，其中他拉唑帕尼或其醫藥上可接受之鹽係以約0.5 mg QD、約0.75 mg QD或約1.0 mg QD之量口服地投予，且必尼美替尼或其醫藥上可接受之鹽係以(a)約30 mg BID或約45 mg BID，或(b)約30 mg BID或約45 mg BID之量口服地投予，共三週且在至少一個28天之治療週期中休息一週。
43. 如申請專利範圍第41或42項之用途，其中該患者之癌症為KRAS突變體癌症。
44. 如申請專利範圍第41或42項之用途，其中該患者之癌症為HRAS突變體癌症或NRAS突變體癌症。
45. 如申請專利範圍第41或42項之用途，其中該癌症為胰臟癌。
46. 如申請專利範圍第41或42項之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
47. 如申請專利範圍第41或42項之用途，其中該癌症為卵巢癌、乳癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸癌、泌尿上皮細胞癌或去勢抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)。
48. 如申請專利範圍第41或42項之用途，其中該癌症為三重陰性乳癌(triple negative breast cancer)或激素陽性乳癌。
49. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中在PD-L1表現方面，該癌症之腫瘤比例分數小於約1%，或等於或超過約1%、5%、10%、25%、50%、75%或80%。
50. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中該癌症之雜合性丟失(loss of heterozygosity)分數為約5%或更多、10%或更多、14%或更多、15%或更多、20%或更多或25%或更多。
51. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中該癌症在至少一個選自下列群組之DDR基因中為DDR缺陷陽性：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、CHK2、PALB2、MRE11A、NMB RAD51C、MLH1、FANCA和FANC。
52. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中該患者之HRD分數為約20或更高、25或更高、30或更高、35或更高、40或更高、42或更高、45或更高或50或更高。
53. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中該方法提供至少約20%之客觀反應率。
54. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該治療提供至少約30%之客觀反應率。
55. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該治療提供至少約40%之客觀反應率。
56. 如申請專利範圍第55項之用途，其中該治療提供至少約50%之客觀反應率。
57. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中該治療提供至少約8個月之中位數總體存活時間。
58. 如申請專利範圍第57項之用途，其中該治療提供至少約9個月之中位數總體存活時間。
59. 如申請專利範圍第58項之用途，其中該治療提供至少約11個月之中位數總體存活時間。
60. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中該癌症為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且該患者已接受至少一種用於局部晚期或轉移性非小細胞肺癌之先前一線治療(prior line of treatment)，其中該癌症為KRAS突變體非小細胞肺癌。
61. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該先前一線治療為基於鉑之化學療法、多西紫杉醇、PD-1軸拮抗劑、或化學療法與PD-1軸拮抗劑之組合。
62. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中該癌症為轉移性胰臟癌，其中該患者已接受至少一種用於該癌症之先前一線化療。
63. 如申請專利範圍第62項之用途，其中該化學療法為FOLFIRINOX、吉西他濱(gemcitabine)或吉西他濱與白蛋白太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)之組合。
64. 如申請專利範圍第1至4、13、14、23、24、33、34、41和42項中任一項之用途，其中該癌症為KRAS突變體結腸直腸癌或KRAS突變體胃癌。