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TW201934124A - 甾族類衍生物調節劑、其製備方法和應用 - Google Patents

甾族類衍生物調節劑、其製備方法和應用 Download PDF

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TW201934124A
TW201934124A TW108104454A TW108104454A TW201934124A TW 201934124 A TW201934124 A TW 201934124A TW 108104454 A TW108104454 A TW 108104454A TW 108104454 A TW108104454 A TW 108104454A TW 201934124 A TW201934124 A TW 201934124A
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蘇熠東
陳曉坡
汪軍
包如迪
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大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明涉及一種甾族類衍生物調節劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為GABAA受體調節劑在治療抑鬱症、驚厥、帕金森氏症和神經系統疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

甾族類衍生物調節劑、其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種甾族類衍生物調節劑及其製備方法和應用。
GABAA受體是細胞膜上的化學門控通道，屬於離子型受體。廣泛分佈於神經系統內，可與抑制性神經遞質GABA(γ-胺基丁酸)結合，導致氯離子通道開放，引起神經元的抑制。GABAA受體調節劑(四氫孕酮)是GABAA受體的正性調節劑。四氫孕酮與突觸內GABAA受體調節劑結合後能夠增加該受體上的氯離子通道開放頻率，是氯離子內流增加，從而增加Phasic電流，產生快速抑制效應，降低神經興奮性，從而產生抗焦慮抗抑鬱作用；四氫孕酮與突觸外GABAA受體結合，產生一種持續性氯離子電流，介導了一種持久的持續性的抑制效應。四氫孕酮還可以增加神經營養因子(BDNF)的含量，促進海馬神經元再生，產生神經保護作用，從而改善焦慮抑鬱症狀，但具體作用機制尚未明確。
重度抑鬱症(MDD)是一種常見的，慢性復發性疾病，它所導致的疾病負擔和不良後果越來越嚴重。雖然在過去的40年，抗抑鬱藥 的研發和臨床應用有了很大發展，但大多數抗抑鬱藥(氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭等)的起效需2~4週，而重度抑鬱症特別是由自殺傾向的抑鬱症病人的臨床處理往往需要及時和迅速，所以急需開發快速起效的抗抑鬱藥物。
過去二十年來，抑鬱症治療的發現和發展方面幾乎沒有什麼創新，GABAA受體調節劑的發展目標是藉由改變MDD的治療方案來改變患者的期待。如果研製成功，GABAA受體調節劑有可能成為二十多年來第一個為治療抑鬱症提供真正新作用機制的藥物。目前包括Sage Therapeutics和Marinus等公司在內的國外藥企正在全力進行GABAA受體調節劑的開發。
現已公開的GABAA受體調節劑專利申請包括：WO2003077919、WO2014169833、WO2016061537、WO2015180679和WO2015027227。
GABAA受體調節劑作為藥物在醫藥行業熱門的靶點，目前具有良好的應用前景，
其一；GABAA受體調節劑可應用於重度抑鬱症(MDD)，MDD中國每年的發病率約為2%，具有巨大的市場潛力。
其二：現有的抗抑鬱藥起效慢，常需3~4週，且失敗率高，可達40%，需要長期用藥。GABAA受體調節劑可在24小時內產生顯著的抗抑鬱作用，用藥效果長達數天至兩週。
其三：GABAA受體調節劑可以滿足MDD患者每日一次的口服治療需求。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下.
其中：X選自-CR17-或-N-；Y選自-CR23R24-、-S(CH2)n1-、-P(CH2)n1-、-O(CH2)n1-、 -(CH2)n1NR22-、、、、、、、 Rx、Ry、Rz和Rf相同或不同，各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、巰基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、 -(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；或者，Rx、Ry、Rz和Rf任意兩個相鄰或不相鄰的基團鏈接可形成一個環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24和-(CH2)n1NR23S(O)m1R24中的一個或多個取代基所取代；再或者，Rx、Ry、Rz和Rf任意兩個相鄰的兩個基團不存在，形成一個雙鍵；R21選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、 -(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；當X選自-CR17-時，R17選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、酮基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，R17與Rx、Ry、Rz和Rf中任意基團鏈接可形成一個環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24和-(CH2)n1NR23S(O)m1R24中的一個或多個取代基所取代；R22選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該 烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R23、R24、R25和R26相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、酮基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、3、4、5、6、7、8、9或10的整數；n為0、1、2、或3的整數；o為0、1、2、3、4或5的整數；p為0、1、2、3、4、5或6的整數；q為0、1、2、3、4、5或6的整數；m1為0、1或2的整數；且n1為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：Y選自、、或；R3a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；R5選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；R15a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；R16a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；或者，R15a和R16a鏈接形成一個環烷基或雜烷基，其中該所成的環烷基或雜烷基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R19選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、巰基、羥基、氰基、烯基、炔基、羥烷基、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24或-(CH2)n1C(O)NR23R24；或者，R5和R19鏈接形成一個環烷基或雜烷基，其中該所成的環烷基或雜烷基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵烷基、 鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R21選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R23、R24、R25和R26相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、酮基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n為1或2的整數；m1為0、1或2的整數；且 n1為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(II)所示的化合物，其為通式(III-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：Z選自-CR23R24-、-NR23-、-(CH2)n1O(CH2)n2-或-O-；較佳為亞甲基；環C選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；Rc相同或不同，選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、 -(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；z為0、1、3、4或5的整數；且R3a、R3b、R5、R19、R23~R26、n、m1和n1如通式(II)所述的化合物所定義。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V-7)和通式(V-8)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：環A選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、 鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；Ra相同或不同，選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R19選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中 該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；x、m1和n1如通式(II)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(II)所示的化合物，其為通式(III-B)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：R5選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；R19選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n1OR23或-(CH2)n1SR23；Rc選自氫原子、氰基或C1-6烷基；z為0、1或2的整數；且n為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IV-A)和(IV-B)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：R3a選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；R19選自氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24或-(CH2)n1SR23；Ra選自氫原子、氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、雜環基、雜芳基、-(CH2)n1CR23R24R25、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24；其中該烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要進一步被選自氫原子、烷基、鹵素、氰基、羥基、環烷基、雜環基和雜芳基中的一個或多個所取代；x為0、1或2的整數，且R5、m1和n1如申請專利範圍第2項所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：環A、Z、Ra和x如通式(III)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：Z選自-CR23R24-、-(CH2)n1NR23-、-(CH2)n1O(CH2)n2-或-O-；較佳為亞甲基；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、 -(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；Rb相同或不同，選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；且y選自0、1、2、3或4的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中： R21選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R23~R26、m1和n1如申請專利範圍第1項所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(X)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：M選自-CR23-或氧原子； Y選自-S(CH2)n1-、、、、、 R21選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R22~R26、m1和n1如申請專利範圍第1項所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中該環A、環B和環C選自以下基團：
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中該Ra、Rb和Rc選自氫原子、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C1-6羥烷基、5-10員雜環基、5-10員雜芳基、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1C(O)OR23或-(CH2)n1S(O)m1R23，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C1-6羥烷基、5-10員雜環基和5-10員雜芳基視需要進一步被選自氫原子、C1-6烷基、鹵素、氰基、羥基、C3-6環烷基、C1-6羥烷基、5-10員雜環基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R23和R24各自獨立的選自氫原子、C1-6烷基或3-8員雜環基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： Z選自-CH2-、-CH2NH-、-CH2O-、-CH2-、-NH-或-NHSO2-；R3a選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；較佳C1-3烷基或C1-3烷氧基；更佳甲基或甲氧基甲基；R5選自氫原子、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；較佳氫原子和C1-3烷基；R19選自氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24或-(CH2)n1SR23；較佳氰基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1S(O)m1R23或-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24；更佳鹵素；或者，R5和R19任意兩個相鄰的基團之間可形成一個C3-6環烷基，較佳環丙基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備GABAA受體調節劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療CNS相關疾病的藥物中的應用，其中所述CNS相關疾病是選自睡眠障礙、心境障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶障礙和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、外傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙和/或戒斷綜合症或耳鳴。。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療CNS相關疾病的方法。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療CNS相關疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、 烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“伸烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“伸乙基”指-(CH2)2-、“伸丙基”指-(CH2)3-、“伸丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括； 也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基和1,4-二氮雜烷基等，較佳四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、1,4-二氮雜烷基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環 基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多 環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括： 和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、四唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基或嘧啶基；更有選三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基或咪唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2-二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯伸胺。
“NIS”指N-碘丁二醯伸胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二伸苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
第一步：(8S,9S,10S,13S,14S)-10-氟-13-甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮
100mL三口瓶中依次加入(8R,9S,13S,14S)-3-羥基-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮(2.7g,10mmol)和乙腈(100mL)，攪拌下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽(3.6g，10mmol)。油浴加熱升溫至45℃，反應5小時後冷卻至室溫，反應液濃縮，用二氯甲烷(100mL)溶解後用飽和食鹽水洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：3/1)純化得到(8S,9S,10S,13S,14S)-10- 氟-13-甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮(1.8g，淡黃色固體，產率：62.5%)。
MS m/z(ESI)：289.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12-7.05(m,1 H),6.30-6.19(m,1H),6.04(s,1H),2.70-2.60(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.16-1.86(m,7H),1.65-1.18(m,5H),0.98(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -165.20.
第二步：(5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-氟-13-甲基十四氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(2H)-二酮
100mL單口瓶中加入(8S,9S,10S,13S,14S)-10-氟-13-甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮(1.8g，6.25mmol)溶於乙醇(50mL)中，室溫下攪拌2-3分鐘後，加入鈀硫酸鋇催化劑(300mg)，加畢室溫條件下氫氣環境中攪拌5小時。將反應混合液過濾，用20mL二氯甲烷溶解，有白色固體析出，過濾，濾液旋乾，粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：3/1)純化得到(5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-氟-13-甲基十四氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(2H)-二酮(600mg，白色固體，產率：32.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.63-2.45(m,2H),2.43-2.33(m,3H),2.30-1.80(m,8H),1.75-1.55(m,5H),1.45-1.35(m,3H),1.25-1.18(m,1H),0.94(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -159.89.
第三步：(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮
100mL三口瓶中加入2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚(1.45g,6.6mmol)溶于無水甲苯(15mL)中，冰浴冷卻至0~5℃，氮氣保護下滴加三甲基鋁(1.7mL,2M,3.3mmol)，加畢自然升溫至室溫，攪拌1小時。反應液冷卻至-78℃，(5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-氟-13-甲基十四氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(2H)-二酮(320mg，1.1mmol)的甲苯(5mL)溶液滴加至上述反應液中，反應液在-78℃下反應1小時。然後滴加甲基溴化鎂(1.0mL，3M，3mmol)，反應液在-78℃下反應1小時。反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯(20mL)萃取，有大量白色固體析出，過濾，濾液分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：2/1)純化得到(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮(250mg，白色固體，產率：74.0%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.46(dd,J=19.3,8.7Hz,1H),2.17-1.72(m,8H),1.71-1.44(m,10H),1.38(s,3H),1.34-1.11(m,3H),0.90(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -158.16.
第四步：(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-伸乙基-10-氟-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚
100mL三口瓶中依次加入第三丁醇鉀(500mg,4.5mmol)，四氫呋喃(15mL)，反應液冷卻至0℃，分批加入乙基三苯基溴化膦(1.82g,4.8mmol)，反應液在60℃下攪拌2小時，將(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮(250mg，0.75mmol)加入到上述反應液中，反應液在60℃下反應8小時。反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯(20mL)萃取，經飽和食鹽水洗滌(10mLx2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-伸乙基-10-氟-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(110mg，白色固體，收率42%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.15-5.08(m,1H),2.40-1.80(m,8H),1.65-1.45(m,13H),1.36(s,3H),1.31-1.05(m,4H),0.89(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -157.91.
第五步：(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-17-(1-羥基乙基)-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚
(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-伸乙基-10-氟-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(110mg，0.35mmol)溶於乾燥四氫呋喃(5mL)中，室溫下加入硼烷四氫呋喃絡合物(1.1mL,1M,1.05mmol)，加畢攪拌1 小時。反應液用冰水浴冷卻，慢慢滴加NaOH(10%，1.5mL)，有大量氣體放出，然後慢慢滴加雙氧水(30%，2mL)，反應液在室溫下攪拌1小時，反應液用乙酸乙酯萃取(10mLx2)，用10%的硫代硫酸鈉洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-17-(1-羥基乙基)-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(100mg，白色固體)。
第六步：1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-17-(1-羥基乙基)-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(100mg,0.3mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入氯鉻酸吡啶(130mg,0.6mmol)，室溫條件下攪拌12小時。反應液過濾，減壓濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到得到1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，白色固體，產率：81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.53(t,J=9.0Hz,1H),2.23-2.16(m,1H),2.12(s,3H),2.10-1.83(m,5H),1.73-1.42(m,12H),1.38(s,3H),1.35-1.02(m,4H),0.64(s,3H).
實施例2 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg,0.25mmol)溶於甲醇(5mL)，加入3滴溴化氫和3滴液溴，室溫條件下攪拌12小時。反應液加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取(10mLx2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到得到2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，81%)，直接用於下一步反應。
第二步：1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.2mmol)溶於四 氫呋喃(5mL)中，加入4-氰基吡唑(46mg，0.5mmol)和碳酸鉀(84mg，0.6mmol)反應液在室溫條件下攪拌5h。反應液過濾，濃縮，用prep-HPLC分離得產品(25mg，白色固體，產率30.3%)。
MS m/z(ESI)：428.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.81(s,1H),5.10-4.83(m,2H),2.60(t,J=8.8Hz,1H),2.28-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,2H),2.05-1.75(m,5H),1.69-1.45(m,10H),1.38(s,3H),1.35-1.23(m,3H),1.19-1.07(m,1H),0.70(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -158.28.
實施例3和實施例4 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(3) 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(4)
2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.2mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入3-氰基吡唑(46mg，0.5mmol)和碳酸鉀(84mg，0.6mmol)反應液在室溫條件下攪拌5h。反應液過濾，濃縮，用prep-HPLC分離得產品1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(3)(18mg，白色固體，產率21.9%)和產品 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(4)(5mg，白色固體，產率6.0%)。
實施例3：
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=2.4Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),5.15-4.85(m,2H),2.60(t,J=8.9Hz,1H),2.26-2.16(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.85-1.73(m,3H),1.67-1.43(m,12H),1.38(s,3H),1.38-1.25(m,3H),1.18-1.06(m,1H),0.71(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -158.21.
實施例4：
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=2.4Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),5.15-4.85(m,2H),2.78(dd,J=8.0,2.8Hz，1H),2.10-1.73(m,7H),1.70-1.36(m,11H),1.35(s,3H),1.32-1.10(m,4H),0.98(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -158.42.
實施例5和實施例6 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(5) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(6)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(5)(35.5mg，白色固體，產率43%)和1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(6)(12.3mg，白色固體，產率14.9%)。
實施例5：
MS m/z(ESI)：471.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1H),6.59(d,J=2.1Hz,1H),5.05-4.92(m,2H),2.59(t,J=8.8Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),2.15-2.05(m,2H),2.03-1.69(m,5H),1.70-1.41(m,12H),1.38(s,3H),1.06(m,4H),0.71(s,3H).
實施例6：
MS m/z(ESI)：471.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=1.3Hz,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),5.07-4.90(m,2H),2.77(dd,J=7.9,3.0Hz,1H),2.12-1.72(m,9H),1.72-1.38(m,11H),1.34(s,3H),1.33-1.04(m,4H),0.96(s,3H).
實施例7和實施例8 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(7) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(8)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(7)(22mg，白色固體，產率32.9%)和產物1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(8)(8mg，白色固體，產率11.5%)。
實施例7：
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(s,2H),5.05-4.85(m,2H),2.60(t,J=8.0Hz,1H),2.30-2.15(m,1H),2.15-2.05(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.81-1.71(m,2H),1.71-1.43(m,10H),1.38(s,3H),1.35-1.25(m,3H),1.19-1.10(m,1H),0.71(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -56.44,-158.26.
實施例8：
MS m/z(ESI)：471.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(s,1H),7.73(s,1H),5.29-5.19(m,2H),2.79(dd,J=7.9,2.7Hz,1H),2.10-2.03(m,1H),1.95-1.75(m,6H),1.65-1.25(m,17H),1.19-1.10(m,1H),0.98(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -56.42,-158.43.
實施例9和實施例10 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(9) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(10)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例6第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(9)(32mg，白色固體，產率32.9%)和產物1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(10)(20mg，白色固體，產率20.5%)。
實施例9：
MS m/z(ESI)：404.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H),7.65(s,1H),5.30-5.13(m,2H),2.65(t,J=8.0Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),2.13-2.03(m,2H),2.05-1.75(m,5H),1.68-1.43(m,10H),1.38(s,3H),1.35-1.25(m,3H),1.19-1.10(m,1H),0.71(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -158.26.
實施例10：
MS m/z(ESI)：404.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(s,2H),5.24(s,2H),2.57(t,J=8.0Hz,1H),2.27-2.16(m,1H),2.15-2.07(m,2H),2.05-1.75(m,5H),1.68-1.43(m,10H),1.38(s,3H),1.35-1.25(m,3H),1.19-1.05(m,1H),0.74(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -158.24.
實施例11 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例6第八步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(11)(24mg，白色固體，產率29%)。
MS m/z(ESI)：417.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(s,1H),7.18(s,1H),4.90-4.79(m,2H),2.56(t,J=8.9Hz,1H),2.27-2.13(m,1H),2.11(s,3H),2.06-1.80(m,4H),1.80-1.40(m,11H),1.38(s,3H),1.35-1.19(m,5H),1.18-1.03(m,1H),0.71(s,3H).
實施例12和實施例13 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(12) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(13)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(12)(12mg，白色固體，產率16%)和1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(13)(9mg，白色固體，產率12%)。
實施例12：
MS m/z(ESI)：405.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),5.46(s,2H),2.64(t,J=8.0Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),2.18-2.07(m,2H),2.05-1.75(m,4H),1.71-1.43(m,11H),1.38(s,3H),1.34-1.26(m,3H),1.21-1.11(m,1H),0.75(s,3H).
實施例13：
MS m/z(ESI)：405.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1H),5.35-5.15(m,2H),2.67(t,J=8.0Hz,1H),2.30-2.19(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.05-1.75(m,4H),1.68-1.45(m,11H),1.39(s,3H),1.35-1.25(m,4H),1.20-1.10(m,1H),0.71(s,3H).
實施例14和實施例15 2-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(15) 2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(16)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例6第八步得產品2-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(14)(11mg，產率14%)和2-(1H- 苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(15)(31mg，產率41%)。
實施例14：
MS m/z(ESI)：453.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,J=6.6,3.0Hz,2H),7.40(dd,J=6.6,3.0Hz,2H),5.53(t,J=4.7Hz,2H),2.64(t,J=8.9Hz,1H),2.34-1.41(m,16H),1.38(s,3H),1.35-0.97(m,6H),0.78(s,3H).
實施例15：
MS m/z(ESI)：453.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=7.5Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.46-7.30(m,2H),5.42(s,2H),2.70(t,J=8.5Hz,1H),2.35-1.42(m,16H),1.38(s,3H),1.35-1.01(m,6H),0.77(s,3H).
實施例16和實施例17 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(16) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙烷-1-酮(17)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例6第 二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(16)(9.2mg，白色固體，產率10.5%)和1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(17)(16mg，白色固體，產率18.3%)。
實施例16：
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.33(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.72(s,1H),5.42-5.25(m,2H),2.70(t,J=8.0Hz,1H),2.30-2.10(m,3H),2.05-1.85(m,8H),1.70-1.45(m,7H),1.39(s,3H),1.32-1.25(m,3H),0.90-0.85(m,1H),0.75(s,3H).
實施例17：
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),8.36(s,1H),8.13(s,1H),7.71(s,1H),5.32-5.25(m,2H),2.69(t,J=8.0Hz,1H),2.25-2.10(m,3H),2.05-1.75(m,5H),1.70-1.45(m,10H),1.39(s,3H),1.35-1.25(m,3H),1.20-1.10(m,1H),0.76(s,3H).
實施例18、實施例19和實施例20 2-(5-氟-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(18) 2-(6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(19) 2-(5-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(20)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得2-(5-氟-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(18)(20mg，白色固體，產率14.9%)，2-(6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(19)(18mg，白色固體，產率13.1%)和2-(5-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(20)(19mg，白色固體，產率13.9%)。
實施例18：
MS m/z(ESI)：472.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,J=9.3,4.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.21(m,1H),5.55-5.45(m,2H),2.65(t,J=8.8Hz,1H),2.32-2.08(m,3H),2.04-1.45(m,15H),1.38(s,3H),1.35-1.23(m,3H),1.20-1.10(m,1H),0.78(s,3H).
實施例19：
MS m/z(ESI)：472.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dd,J=8.9,4.4Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),5.45-5.35(m,2H),2.69(d,J=8.7Hz,1H),2.31-2.08(m,3H),2.04-1.45(m,15H),1.39(s,3H),1.35-1.25(m,3H),1.20-1.10(m,1H),0.76(s,3H).
實施例20：
MS m/z(ESI)：472.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),5.45-5.35(m,2H),2.69(d,J=8.7Hz,1H),2.31-2.08(m,3H),2.04-1.45(m,15H),1.39(s,3H),1.35-1.25(m,3H),1.20-1.10(m,1H),0.76(s,3H).
實施例21和實施例22 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)乙烷-1-酮(21) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙烷-1-酮(22)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例6第二步得1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)乙烷-1-酮 (21)(15.0mg，白色固體，產率27.2%)和1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙烷-1-酮(22)(8.0mg，白色固體，產率12.1%)。
實施例21：
MS m/z(ESI)：457.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(s,1H),4.90-4.85(m,2H),2.72-2.66(m,2H),2.62-2.52(m,3H),2.25-1.40(m,22H),1.37(s,3H),1.33-1.23(m,3H),1.17-1.07(m,1H),0.71(s,3H).
實施例22：
MS m/z(ESI)：457.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(s,1H),4.85-4.75(m,2H),2.60-2.50(m,3H),2.45-2.39(m,2H),2.25-1.40(m,22H),1.37(s,3H),1.33-1.23(m,3H),1.15-1.05(m,1H),0.71(s,3H).
實施例23 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((4-氟苯基)胺基)乙烷-1-酮
2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.2mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入4-氟苯胺(42mg，0.4mmol)和三乙胺(60mg，0.6 mmol)。反應液在室溫條件下攪拌5h。反應液濃縮，用prep-HPLC分離得產品(18mg，白色固體，產率21%)。
MS m/z(ESI)：446.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.94-6.88(m,2H),6.58-6.53(m,2H),3.96-3.85(m,2H),2.57(t,J=8.0Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.05-1.71(m,6H),1.68-1.43(m,10H),1.38(s,3H),1.34-1.20(m,3H),1.18-1.07(m,1H),0.68(s,3H).
實施例24 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-氟苯基)胺基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例23得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-氟苯基)胺基)乙烷-1-酮(11mg，白色固體，產率20.5%)。
MS m/z(ESI)：446.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.04-6.92(m,2H),6.71-6.61(m,1H),6.60-6.52(m,1H),4.03-3.86(m,2H),2.58(t,J=8.8Hz,1H),2.33-1.44(m,18H),1.38(s,3H),1.33-1.05(m,4H),0.69(s,3H).
實施例25 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((3-氟苯基)胺基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例23得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((3-氟苯基)胺基)乙烷-1-酮(4.5mg，白色固體，產率7.0%)。
MS m/z(ESI)：446.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.15-7.07(m,1H),6.51-6.38(m,2H),6.30(d,J=11.4Hz,1H),3.98-3.85(m,2H),2.57(t,J=8.8Hz,1H),2.12-1.64(m,18H),1.38(s,3H),1.30-1.26(m,3H),1.18-1.11(m,1H),0.68(s,3H).
實施例26 2-((2,4-二氟苯基)胺基)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
將(2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13- 二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.193mmol)溶於四氫呋喃(3mL)中，加入2,4-二氟苯胺(37mg，0.289mmol)和碳酸鉀(53mg，0.438mmol)，然後在室溫攪拌16h。向反應液中加水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(15mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，然後製備色譜分離得到白色固體2-((2,4-二氟苯基)胺基)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(7mg，產率：7.8%)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.84-6.70(m,2H),6.50-6.45(m,1H),3.98-3.88(m,2H),2.57(t,J=8.9Hz,1H),2.31-2.19(m,1H),2.10(m,1H),2.04-1.74(m,7H),1.51-1.44(m,5H),1.38(s,3H),1.37-1.20(m,8H),1.13(m,2H),0.69(s,3H).
實施例27 5-氟-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)胺基)苯甲腈
將2-胺基-5-氟苯甲腈(147mg,1.08mmol)溶解在0攝氏度的四氫呋喃(5mL)中，然後加入鈉氫(29mg,0.72mmol)在0攝氏度攪拌40分鐘，然後滴加2-溴-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(150 mg,0.36mmol)和四氫呋喃(2mL)的混合溶液在0攝氏度攪拌30分鐘，向反應液中加水(20mL)，然後用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，然後經過製備色譜分離純化，得到5-氟-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)胺基)苯甲腈(10mg，白色固體，產率：6%)
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),6.62(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),4.90-4.73(m,2H),2.58(t,J=8.8Hz,1H),2.28-1.78(m,9H),1.65-1.58(m,3H),1.61-1.44(m,4H),1.38(s,3H),1.31-1.26(m,4H),1.15-1.09(m,2H),0.90-0.86(m,2H),0.73(s,3H).
實施例28 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((3-氟吡啶-4-基)胺基)乙烷-1-酮
將4-胺基-3-氟吡啶(32.4mg，0.28mmol)，2-溴-1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(60mg，0.14mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入三乙胺(42.5mg，0.42mmol)，室溫攪拌過夜。加入5mL 水，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，飽和食鹽水(20mL)洗一次，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用prep-HPLC分離得產品1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((3-氟吡啶-4-基)胺基)乙烷-1-酮(6.1mg，白色固體，產率9.7%)。
MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
實施例29 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(噠嗪-4-氧基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(噠嗪-4-氧基)乙烷-1-酮(19mg，白色固體，產率30.5%)。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.72(s,1H),6.60(s,1H),4.99-4.73(m,2H),2.67-2.54(m,1H),2.32-1.49(m,18H),1.38(s,3H),1.31-1.01(m,4H),0.71(s,3H).
實施例30和施例32 5-氟-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(30) 5-氟-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(32)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品5-氟-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(30)(14.5mg，白色固體，產率21.2%)和5-氟-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(32)(13.5mg，白色固體，產率19.8%)。
實施例30：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(dd,J=7.4,3.1Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.74(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),4.69-4.53(m,2H),2.90(t,J=8.7Hz,1H),2.32-1.43(m,18H),1.37(s,3H),1.31-1.03(m,4H),0.70(s,3H).
實施例32：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.32(m,1H),7.25-7.17(m,2H),5.67-5.40(m,2H),3.40(t,J=8.9Hz,1H),2.44-1.08(m,25H),0.73(s,3H).
實施例31 3-氟-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品3-氟-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(13mg，白色固體，產率19.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.34(m,2H),6.86(t,J=8.4Hz,1H),4.76-4.59(m,2H),2.79(t,J=8.9Hz,1H),2.29-1.42(m,17H),1.38(s,3H),1.34-1.07(m,5H),0.70(s,3H).
實施例33 4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第 二步得產品4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(27.5mg，白色固體，產率41.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.8Hz,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),4.65-4.52(m,2H),2.77(t,J=8.7Hz,1H),2.24-1.49(m,18H),1.38(s,3H),1.32-1.25(m,3H),1.18-1.06(m,1H),0.71(s,3H).
實施例34 4-氟-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品4-氟-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(32mg，白色固體，產率46.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.27(m,1H),7.20(dd,J=10.6,8.4Hz,1H),7.11(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),4.76-4.51(m,2H),2.77(t,J=8.9Hz,1H),2.24-1.51(m,18H),1.38(s,3H),1.32-1.23(m,3H),1.19-1.06(m,1H),0.71(s,3H).
實施例35 2-氟-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品2-氟-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(23mg，白色固體，產率33.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.27(m,1H),7.20(dd,J=10.6,8.4Hz,1H),7.11(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),4.76-4.51(m,2H),2.77(t,J=8.9Hz,1H),2.24-1.51(m,18H),1.38(s,3H),1.32-1.23(m,3H),1.19-1.06(m,1H),0.71(s,3H).
實施例36 2-(2,4-二氟苯氧基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)-3-羥基-3,13,15-三甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考 實例2第二步得產品2-(2,4-二氟苯氧基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(16.4mg，白色固體，產率24.4%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 6.95-6.83(m,2H),6.82-6.69(m,1H),4.67-4.45(m,2H),2.81(t,J=8.8Hz,1H),2.36-2.16(m,1H),2.14-2.04(m,1H),2.03-1.78(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.65-1.44(m,11H),1.37(s,3H),1.32-1.21(m,3H),1.19-0.99(m,1H),0.69(s,3H).
實施例37 2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(22mg，白色固體，產率34.9%)。
MS m/z(ESI)：437.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(s,1H),7.42(s,1H),5.04-4.62(m,2H),2.57(t,J=8.8Hz,1H),2.31-1.45(m,18H),1.38(s,3H),1.33-1.23(m,3H),1.18-1.05(m,1H),0.70(s,3H).
實施例38和實施例39 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(38) 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(39)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(38)(16.5mg，白色固體，產率19.5%)和1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(39)(9.5mg，白色固體，產率11%)。
實施例38：
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(s,1H),4.96-4.79(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.17-1.58(m,18H),1.38(s,3H),1.33-1.24(m,3H),1.18-1.06(m,1H),0.70(s,3H).
實施例39：
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),4.86-4.80(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.33(s,3H),2.23-1.55(m,18H),1.38(s,3H),1.30-1.27(m,3H),1.15-1.11(m,1H),0.71(s,3H).
實施例40 3-環丙基-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品3-環丙基-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(15mg，白色固體，產率22.2%)。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(s,1H),4.92-4.72(m,2H),2.57(t,J=8.8Hz,1H),2.26-1.40(m,19H),1.38(s,3H),1.37-1.05(m,4H),1.05-0.91(m,4H),0.69(s,3H).
實施例41和實施例42 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(41) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(42)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙烷-1-酮(41)(23mg，白色固體，產率22.8%)。和1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙烷-1-酮(42)(6.5mg，白色固體，產率6.5%)。
實施例41：
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.46-5.27(m,2H),2.63(d,J=8.5Hz,1H),2.57(s,3H),2.31-1.46(m,18H),1.38(s,3H),1.35-1.03(m,4H),0.75(s,3H).
實施例42：
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.19-5.02(m,2H),2.66(t,J=8.5Hz,1H),2.48(s,3H),2.30-1.48(m,18H),1.39(s,3H),1.33-1.07(m,4H),0.72(s,3H).
實施例43 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(噻唑-2-基胺基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(噻唑-2-基胺基)乙烷-1-酮(13mg，白色固體，產率20.7%)。
MS m/z(ESI)：435.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.37(d,J=4.9Hz,1H),5.92(d,J=4.9Hz,1H),4.70-4.46(m,2H),2.68(t,J=8.9Hz,1H),2.32-1.46(m,17H),1.37(s,3H),1.35-1.20(m,4H),1.16-1.06(m,1H),0.70(s,3H).
實施例44 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例23得 產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)乙烷-1-酮(8.2mg，白色固體，產率13.2%)。
MS m/z(ESI)：432.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(s,1H),7.26(s,1H),3.94-3.88(m,2H),3.83(s,3H),2.52(t,J=8.7Hz,1H),2.27-1.46(m,16H),1.37(s,3H),1.33-1.05(m,6H),0.65(s,3H).
實施例45 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(異噻唑-4-基胺基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(異噻唑-4-基胺基)乙烷-1-酮(8.5mg，白色固體，產率14.0%)。
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.91(s,1H),3.85-3.65(m,2H),2.53(t,J=8.7Hz,1H),2.23-1.72(m,8H),1.51-1.13(m,17H),0.67(s,3H).
實施例46、實施例47和實施例48 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲氧基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙烷-1-酮(46) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(47) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(48)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲氧基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙烷-1-酮(46)(13.5mg，白色固體，產率11.6%)，1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(47)(14mg，白色固體，產率12.0%)和1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲氧基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(48)(14mg，白色固體，產率12.0%)。
實施例46：
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.70(m,1H),7.11-7.04(m,2H),5.49-5.40(m,2H),3.88(s,3H),2.62(t,J=8.8Hz,1H),2.30-1.46(m,18H),1.38(s,3H),1.34-1.10(m,4H),0.78(s,3H).
實施例47：
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(d,J=2.2Hz,1H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),7.15(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),5.39-5.35(m,2H),3.90(s,3H),2.70-2.64(m,1H),2.26-1.45(m,18H),1.38(s,3H),1.32-1.12(m,4H),0.76(s,3H).
實施例48：
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.01(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),6.60(d,J=2.2Hz,1H),5.35-5.31(m,2H),3.87(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.26-1.46(m,18H),1.38(s,3H),1.34-1.10(m,4H),0.77(s,3H).
實施例49 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(嘧啶-5-氧基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(嘧啶-5-氧基)乙烷-1-酮(10.3mg，白色固體，產率20.0%)。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.44(s,2H),4.78-4.63(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.15-2.05(m,3H),2.02-1.93(m,3H),1.92-1.82(m,1H),1.81-1.73(m,2H),1.62-1.60(m,2H),1.59-1.43(m,6H),1.38(s,3H),1.35-1.25(m,3H),1.20-1.07(m,1H),0.72(s,3H).
實施例50 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(26mg，白色固體，產率39.7%)。
MS m/z(ESI)：451.2[M-H]-.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(s,1H),5.19-5.14(m,2H),2.63(t,J=8.9Hz,1H),2.29-1.49(m,18H),1.38(s,3H),1.32-1.30(m,3H),1.20-1.10(m,1H),0.75(s,3H).
實施例51 3-氯-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品3-氯-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(12mg，白色固體，產率：22%)。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),4.98-4.85(m,2H),2.58(t,J=8.5Hz,1H),2.26-2.18(m,1H),2.15-1.75(m,7H),1.66-1.45(m,10H),1.40-1.25(m,7H),1.15-1.09(m,1H),0.70(s,3H).
實施例52 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
第一步：2-(1H-吡唑-4-基)噁唑的製備
將1H-吡唑-4-甲醛(0.8g,8.33mmol)，1-((異氰基甲基)磺醯)-4-甲基苯(1.79g，9.16mmol)，碳酸鉀(2.53g,18.33mmol)和甲醇(20mL)的混合物在70攝氏度攪拌16小時，將反應液減壓濃縮乾，經過管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=10：1)，得到白色固體2-(1H-吡唑-4-基)噁唑(160mg，產率：14%)
MS m/z(ESI)：136.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.19(s,1H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.26(s,1H).
第二步：1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
將2-溴1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(60mg,0.14mmol)，2-(1H-吡唑-4-基)噁唑(28mg,0.21mmol)，碳酸鉀(39mg,0.28mmol)和四氫呋喃(3mL)的混合物在室溫攪拌16小時，將反應液減壓 濃縮乾，經過製備色譜分離純化，得到1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(13mg，白色固體，產率：20%)。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.13(s,1H),4.99-4.89(m,2H),2.61(t,J=8.8Hz,1H),2.28-2.18(m,1H),2.15-2.08(m,2H),2.03-1.82(m,4H),1.78-1.76(m,2H),1.64-1.62(m,3H),1.52-1.43(m,5H),1.38(s,3H),1.31-1.26(m,4H),1.16-1.11(m,2H),0.73(s,3H).
實施例53和實施例54 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-酮(53) 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-酮(54)
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六 氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-酮(53)(20mg，白色固體，產率27.1%)和1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-酮(54)(15mg，白色固體，產率20.3%)。
實施例53：
MS m/z(ESI)：511.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),4.96-4.84(m,2H),2.64(t,J=8.7Hz,1H),2.31-2.17(m,1H),2.16-2.06(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.71-1.43(m,15H),1.39(s,3H),1.35-1.20(m,5H),1.18-1.05(m,1H),0.75(s,3H).
實施例54：
MS m/z(ESI)：511.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.19(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),5.12-4.89(m,2H),2.68(t,J=8.2Hz,1H),2.31-2.06(m,7H),2.04-1.47(m,15H),1.38(s,3H),1.35-1.21(m,5H),1.20-1.02(m,1H),0.75(s,3H).
實施例55 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(25mg，白色固體，產率：38%)。
MS m/z(ESI)：449.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(s,1H),7.43(s,1H),4.95-4.85(m,2H),2.58(t,J=8.9Hz,1H),2.35(s,3H),2.25-2.17(m,1H),2.10(d,J=11.4Hz,2H),2.02-1.82(m,4H),1.77-1.74(m,2H),1.68-1.42(m,9H),1.38(s,3H),1.35-1.21(m,4H),1.17-1.04(m,1H),0.71(s,3H).
實施例56 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲基亞硫醯基<亞磺醯>)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
將1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)乙烷 -1-酮(35mg,0.078mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然後加入間氯過氧苯甲酸(17mg，0.0858mmol)在-78攝氏度攪拌2小時，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，然後經過製備色譜分離純化，得到白色固體1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲基亞硫醯基<亞磺醯>)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(25mg，白色固體，產率：69%)。
MS m/z(ESI)：465.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=4.6Hz,2H),4.96-4.85(m,2H),2.90(s,3H),2.61(t,J=8.7Hz,1H),2.27-2.17(m,1H),2.13-2.07(m,2H),2.04-1.73(m,4H),1.66-1.62(m,4H),1.50-1.48(m,5H),1.38(s,3H),1.33-1.22(m,5H),1.14-1.11(m,2H),0.71(s,3H).
實施例57 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲磺醯)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
將1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(15mg，0.033mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然後加入間氯過氧苯甲酸(17mg，0.1mmol)在室溫攪拌6小時，將反應液減壓濃縮乾， 經過製備色譜分離純化，得到1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲磺醯)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(10mg，白色固體，產率：63%)。
MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.87(s,1H),4.99-4.90(m,2H),3.13(s,3H),2.62(t,J=8.7Hz,1H),2.24-2.20(m,1H),2.12-2.09(m,2H),2.03-1.74(m,5H),1.66-1.63(m,4H),1.53-1.42(m,6H),1.38(s,3H),1.28-1.26(m,3H),1.15(m,1H),0.89-0.86(m,1H),0.71(s,3H).
實施例58 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(39mg，白色固體，產率：60.3%)。
MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),8.08(s,1H),5.08-4.81(m,2H),2.62(t,J=8.7Hz,1H),2.30-1.46(m,16H),1.38(s,3H),1.34-1.04(m,6H),0.71(s,3H).
實施例59 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(32mg，白色固體，產率46.6%)。MS m/z(ESI)：475.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),7.92(s,1H),5.04-4.80(m,2H),4.38-4.19(m,2H),2.60(t,J=8.7Hz,1H),2.27-1.45(m,21H),1.38(s,3H),1.37-1.25(m,3H),1.20-1.07(m,1H),0.71(s,3H).
實施例60 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(10mg，白色固體，產率：14.6%)。
MS m/z(ESI)：474.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(s,2H),5.09-4.82(m,2H),3.16(s,6H),2.69-2.53(m,1H),2.30-1.45(m,18H),1.38(s,3H),1.32-1.05(m,4H),0.72(s,3H).
實施例61 N-乙基-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品N-乙基-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-N-甲基-1H- 吡唑-4-甲醯胺(14mg，白色固體，產率19.8%)。
MS m/z(ESI)：488.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H),7.73(s,IH),5.02-4.80(m,2H),3.66-3.44(m,2H),3.28-2.93(m,3H),2.60(t,J=8.6Hz,1H),2.30-1.45(m,18H),1.38(s,3H),1.34-1.06(m,7H),0.71(s,3H).
實施例62 2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(12mg，白色固體，產率：17.1%)。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.76(s,1H),5.02-4.82(m,2H),4.39-4.21(m,4H),2.59(t,J=8.5Hz,1H),2.46-1.59(m,20H),1.38(s,3H),1.34-1.19(m,3H),1.17-1.05(m,1H),0.71(s,3H).
實施例63和實施例64 2-(4-環丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(63) 2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(64)
第一步：4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑的製備
向零攝氏度的2H-1,2,3-三唑(3g,43.43mmol)的水(30mL)溶液中緩慢滴加液溴(3mL)，有淡黃色固體析出，然後在室溫攪拌16小時，將反應液過濾，濾餅用水(20mL)洗滌，濾餅烘乾，未經純化直接用於下一步，得到4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(5.7g，白色固體，產率：58%)。
MS m/z(ESI)：227.2[M+H]+.
第二步：4-溴-2H-1,2,3-三唑的製備
將4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(5.7g，25.13mmol)懸浮在水(50mL)中，然後加入亞硫酸鈉(9.5g,75.38mmol)在100攝氏度攪拌3天，反應液冷卻到室溫，用乙酸乙酯萃取(30mLx6)，合併有機相用飽和食 鹽水(100mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，得到4-溴-2H-1,2,3-三唑(3g，白色固體，產率：81%)。
MS m/z(ESI)：148.2[M+H]+,150.2[M+2+H]+.
第三步：4-溴-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑的製備
向零攝氏度的4-溴-2H-1,2,3-三唑(2g,13.51mmol)的四氫呋喃(20mL)中緩慢加入鈉氫(760mg,18.9mmol)，然後在0攝氏度攪拌0.5小時，然後滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(2.48g,14.86mmol)，滴加完畢在室溫攪拌2小時，向反應液中加水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，經過管柱層析分離純化，得到4-溴-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑(1.4g，白色固體，產率：38%)。
MS m/z(ESI)：278.2[M+H]+,280.2[M+2+H]+.
第四步：4-環丙基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑的製備
將4-溴-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑(0.5g,1.79mmol)，環丙基三氟硼酸鉀(530mg,3.58mmol)溶解在1,4-二噁烷(10mL)中，然後加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.5g,1.79mmol)和碳酸鈉(0.5g,1.79mmol)，氮氣置換三次後在氮氣保 護下100攝氏度攪拌16小時，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，向殘餘物中加水(30mL)，然後用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，經過管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=4：1)，得到4-環丙基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑(70mg，淡黃色油狀物，產率：16%)。
MS m/z(ESI)：240.2[M+H]+.
第五步：4-環丙基-2H-1,2,3-三唑的製備
將4-環丙基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑(50mg,0.208mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，然後加入三氟乙酸(1mL)在室溫攪拌3小時，向反應液中加水(10mL)，加飽和碳酸鈉溶液調節pH=8，然後用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，得到4-環丙基-2H-1,2,3-三唑(35mg，白色固體，粗品)
MS m/z(ESI)：110.2[M+H]+.
第六步：2-(4-環丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(63)和2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(64)的製備
向2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg,0.193mmol)和四氫呋喃(3mL)的混合溶液中加入碳酸鉀(80mg,0.579mmol)，然後在室溫攪拌16小時，向反應液中加水(20mL)，然後用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，經過製備色譜分離純化得到白色固體2-(4-環丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(63)(34mg，白色固體，產率39.8%)和白色固體2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(64)(14mg，白色固體，產率16.4%)
實施例63：
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(s,1H),5.15-5.05(m,2H),3.91(d,J=3.0Hz,1H),2.61-2.47(m,1H),2.25-2.08(m,4H),2.04-1.81(m,5H),1.78-1.71(m,2H),1.54-1.42(m,6H),1.37(s,3H),1.33-1.20(m,4H),1.18-1.04(m,2H),0.99-0.96(m,2H),0.80-0.75(m,2H),0.73(s,3H).
實施例64：
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(s,1H),5.16-5.06(m,2H),3.91(d,J=3.0Hz,1H),2.54(t,J=8.8Hz,1H),2.24-2.09(m,4H),2.04-1.81(m,5H),1.78-1.70(m,2H),1.54-1.42(m,6H),1.37(s,3H),1.31-1.22(m,4H),1.18-1.04(m,2H),0.99-0.96(m,2H),0.80-0.76(m,2H),0.73(s,3H).
實施例66 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)乙烷-1-酮(39.2mg，白色固體，產率65.5%)。
MS m/z(ESI)：499.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,2H),4.84-4.70(m,2H),2.68(t,J=8.9Hz,1H),2.23(m,1H),2.09(d,J=10.8Hz,1H),1.98(t,J=12.6Hz,3H),1.91-1.83(m,1H),1.79(t,J=8.4Hz,2H),1.60-1.52(m,4H),1.48(dd,J=19.5,12.9Hz,5H),1.38(s,3H),1.35-1.21(m,4H),1.20-1.05(m,1H),0.73(s,3H).
實施例67 3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮(18.5mg，白色固體，產率28.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.43-4.32(m,2H),4.03(s,2H),2.56(t,J=8.7Hz,1H),2.21-1.54(m,18H),1.37(s,3H),1.32-1.25(m,3H),1.17-1.08(m,1H),0.68(s,3H).
實施例68 (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲腈
第一步：第三丁基(1R,3R,5R)-3-氰基-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的製備
向-20攝氏度的第三丁基(1R,3R,5R)-3-胺基甲醯-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(2g,8.85mmol)和吡啶(25mL)的懸浮液中緩慢滴加三氟乙酸酐(5mL,35.3mmol)，然後在-20攝氏度攪拌1小時，然後升溫到室溫攪拌8小時，向反應液中加冰水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機相用稀鹽酸(10%)洗滌，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，經過管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=4：1)，得到第三丁基(1R,3R,5R)-3-氰基-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(1.5g，白色固體，產率：83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.71(dd,J=41.1,9.6Hz,1H),3.58(d,J=33.8Hz,1H),2.63-2.47(m,1H),2.35(d,J=12.7Hz,1H),1.70-1.60(m,1H),1.52(s,9H),1.02(s,1H),0.90-0.81(m,1H).
第二步：(1R,3R,5R)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲腈的製備
將第三丁基(1R,3R,5R)-3-氰基-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.8g,3.85mmol)溶解在二噁烷(2mL)中，然後加入鹽酸-二噁烷(8mL)，在室溫攪拌2小時，將反應液減壓濃縮乾，向殘餘物中加水(50mL)，然後用(二氯甲烷/甲醇=10：1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，得到(1R,3R,5R)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲腈(0.5g，褐色油狀物，粗品)。
第三步：(1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲腈的製備
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品(1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲腈(12mg，白的固體，產率：23%)。
MS m/z(ESI)：443.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.08(s,2H),3.70(s,2H),2.49(t,J=8.7Hz,1H),2.24-2.16(m,2H),2.12-1.82(m,11H),1.74-1.70(m,2H),1.60-1.48(m,6H),1.37(s,3H),1.31-1.25(m,6H),1.12-1.07(m,1H),0.65(s,3H).
實施例69 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)乙烷-1-酮(20mg，白色固體，產率32.0%)。
MS m/z(ESI)：433.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(s,1H),7.08(s,1H),4.48-4.28(m,2H),3.82(s,3H),2.74(t,J=8.9Hz,1H),2.22-1.50(m,18H),1.37(s,3H),1.30-1.10(m,4H),0.68(s,3H).
實施例70 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)喹啉-1-氮氧化物
第一步：1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(喹啉-7-氧基)乙烷-1-酮的製備
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(喹啉-7-氧基)乙烷-1-酮(60.0mg，白色固體，產率52.1%)。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+.
第二步：7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)喹啉1-氮氧化物的製備
100ml的單口瓶中加入1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(喹啉-7-氧基)乙烷-1-酮(60mg，0.125mmol)和二氯甲烷(10ml)，再加入間氯過氧苯甲酸(78mg，0.313mmol)。該反應液在室溫下攪拌過夜。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液洗後濃縮。濃縮後得到的粗產品藉由prep-HPLC純化得到7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫 -1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)喹啉-1-氮氧化物(29.2mg，白色固體，產率47.1%)。
MS m/z(ESI)：496.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=6.0Hz,1H),7.97(d,J=2.2Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.43(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),4.87-4.73(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.13-2.07(m,1H),2.06-1.95(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.62-1.42(m,8H),1.38(s,3H),1.35-1.25(m,3H),1.20-1.06(m,1H),0.75(s,3H).
實施例71 N-(2-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)苯磺醯胺
將苯磺醯胺(28mg，0.18mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，0℃下加入氫化鈉(7.2mg，0.18mmol)，0℃下攪拌0.5小時。0℃下加入2-溴-1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(50mg，0.12mmol)，室溫攪拌過夜。加入5mL水，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，飽和食鹽水(20mL)洗一次，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，旋乾，用prep-HPLC分離得產品(7.1mg，白色固體，產率12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(d,J=7.2Hz,2H),7.58(t,J=7.4Hz,1H),7.51(t,J=7.5Hz,2H),5.48(s,1H),3.87-3.68(m,2H), 2.36(t,J=8.9Hz,1H),2.06-2.08(m,2H),1.94-1.97(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.71-1.62(m,4H),1.52-1.39(m,6H),1.37(s,3H),1.34-1.25(m,4H),1.24-1.01(m,3H),0.38(s,3H).
實施例72 (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-N-(4-氟苯基)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-甲醯胺
第一步：(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-氟-3,13-二甲基-17-亞甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚的製備
向甲基三苯基溴化磷(13.9g,38.961mmol)和四氫呋喃(50mL)的溶液中加入第三丁醇醇鉀(4.36g,38.961mmol)，然後在65攝氏度攪拌1小時，滴加(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮(2g,6.494mmol)和四氫呋喃(30mL)的混合溶液，然後在65攝氏度攪拌1小時，反應液冷卻到室溫，加水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，經過管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=10：1)，得到(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-氟-3,13-二甲基-17-亞甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(1.8g，白色固體，產率：90%)。
第二步：(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-17-(羥甲基)-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚的製備
將(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-氟-3,13-二甲基-17-亞甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(0.5g,1.634mmol)溶解在四氫呋喃(8mL)中，然後滴加硼烷-四氫呋喃(8.2mL,8.169mmol)，在室溫攪拌1.5小時，然後冷卻到0攝氏度滴加氫氧化鈉(327mg,8.169mmol)的水(3mL)溶液，緩慢滴加雙氧水(3mL,30%)，然後在室溫攪拌1.5小時，向反應液中加水(50mL)，然後用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，得到(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-17-(羥甲基)-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(600mg，粗品)
第三步：(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-羧酸的製備
向(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-17-(羥甲基)-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(400mg,1.234mmol)，N,N-二甲基甲醯胺(15mL)和水(1mL)的混合物中加入重鉻酸吡啶(4.6g，12.34mmol)，在室溫攪拌16小時，向反應液中加飽和亞硫酸鈉溶液(50mL)淬滅，然後用乙酸乙酯萃取(40mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，得到淡黃色固體(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-羧酸(400mg，淡黃色固體，粗品)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.92(s,1H),4.38(s,1H),2.90-2.70(m,2H),2.05-1.52(m,9H),1.39-1.19(m,15H),0.61(s,3H).
第四步：(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-N-(4-氟苯基)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-甲醯胺的製備
將3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-羧酸(200mg,0.592mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(270mg,0.71mmol)，三乙胺(119mg,1.18mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物在室溫攪拌30分鐘，然後加入對氟苯胺(79mg,0.71mmol)在室溫攪拌3小時，向反應液中加水(30mL)，然後用二氯甲烷萃取(40mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮乾，經過製備色譜分離純化，得到(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-N-(4-氟苯基)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-甲醯胺(25mg，白色固體，產率：10%)。
MS m/z(ESI)：432.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.41(m,2H),7.05-6.95(m,2H),2.43-2.17(m,2H),2.14-1.80(m,8H),1.72-1.69(m,3H),1.51-1.11(m,15H),0.93(s,3H).
實施例73 2-((4-氟-2-甲氧苯基)胺基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例23得產品2-((4-氟-2-甲氧苯基)胺基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(29mg，白色固體，產率42.2%)。
MS m/z(ESI)：476.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.61-6.49(m,2H),6.40-6.31(m,1H),3.91(d,J=6.3Hz,2H),3.87-3.82(m,3H),2.58(t,J=8.8Hz,1H),2.31-1.42(m,18H),1.38(s,3H),1.35-1.03(m,4H),0.69(s,3H).
實施例79A 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(氟甲基-3-羥基-3,13-二甲基六氫十氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17基)-2-酮乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
本實施例79A藉由以下具體實施方案合成：
實施例82A 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(二氟甲基)-3-羥基-3,13-二甲基六氫十氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17基)-2-酮乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
本實施例82A藉由以下具體實施方案合成：
實施例90 1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-羥基甲基-4a-(甲氧基甲基)-2,6a-二甲基十六氫環戊二烯[4,5]環戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-酮乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
本實施例90藉由以下具體實施方案合成：
MS m/z(ESI)：465.3[M]+.
實施例91 1-(2-((2R，4aR，4bS，6aS，8bS，8cR，10aR)-2-羥基甲基-4a-(甲氧基甲基)-2,6a-二甲基十六氫環戊二烯[4,5]環戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-酮乙基)-1H-吡唑-3-甲腈
MS m/z(ESI)：465.3[M]+.
實施例92 1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-硫甲基-4a-(甲氧基甲基)-2,6a-二甲基十六氫環戊二烯[4,5]環戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-酮乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
本實施例92藉由以下具體實施方案合成：
MS m/z(ESI)：469.3[M]+.
實施例93 2-(5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-((甲硫基)甲基)六氫十氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮
MS m/z(ESI)：529.3[M]+.
實施例94 2-(4,5-二氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基-10-((甲硫基)甲基)十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮
MS m/z(ESI)：531.3[M]+.
實施例95 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基-10-((甲硫基)甲基)十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮
MS m/z(ESI)：496.3[M]+.
實施例96 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基-10-((甲基磺醯基)甲基)十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-酮乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
MS m/z(ESI)：501.3[M]+.
實施例97 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基-10-((S-甲基磺醯伸胺基)甲基)十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-酮乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
MS m/z(ESI)：500.3[M]+.
MS m/z(ESI)：456.3[M]+.
實施例114 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：(5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-13-甲基十四氫螺[環戊二烯并[a]菲并-3,2'-噁丙環]-17(2H)-酮
100mL三口瓶中依次加入三甲基碘化亞碸(2.65g,12mmol)和四氫呋喃(50mL)，攪拌下加入第三丁醇鉀(1.35g，12mmol)，反應液在室溫下攪拌0.5小時。(5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-氟-13-甲基十四氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(2H)-二酮(3.0g，10mmol)加入到反應液中，反應液在室溫下反應2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液萃滅，用乙酸乙酯(30mL)萃取，食鹽水洗滌(10mLx3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：3/1)純化得到(5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-13-甲基十四氫螺[環戊二烯并[a]菲并-3,2'-噁丙環]-17(2H)-酮(2.5g，淡黃色固體，產率：79.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.72-2.67(m,2H),2.52-2.43(m,1H),2.31-1.06(m,21H),0.92(s,3H).
第二步：(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮
100mL單口瓶中加入(5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-13-甲基十四氫螺[環戊二烯并[a]菲并-3,2'-噁丙環]-17(2H)-酮(2.5g，7.5mmol)溶於甲醇(50mL)中，室溫下攪拌2-3分鐘後，加入甲醇鈉(1.25g，22.5mmol)，加畢60℃條件下攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液萃滅，用乙酸乙酯(30mL)萃取，食鹽水洗滌(10mLx3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：3/1)純化得到(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮(1.6g，淡黃色固體，產率：57.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.39(s,3H),3.21(s,2H),2.51-2.40(m,1H),2.37-1.04(m,21H),0.90(s,3H).
第三步：(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-伸乙基-10-氟-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚
以(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮為原料參考實例1第四步得產品(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-伸乙基-10-氟-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(600mg，白色固體，產率36.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.18-4.96(m,1H),3.39(s,3H),3.20(s,2H),2.44-0.99(m,25H),0.90(s,3H).
第四步：(3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-17-(1-羥基乙基)-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚
以(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-伸乙基-10-氟-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚為原料參考實例1第五步得產品(3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-17-(1-羥基乙基)-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚(600mg，白色固體，產率95.1%)。
第五步：1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以(3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-氟-17-(1-羥基乙基)-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-酚為原料參考 實例1第六步得產品1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(500mg，白色固體，產率83.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.40(s,3H),3.21(s,2H),2.56-2.47(m,1H),2.39-2.16(m,4H),2.12(s,3H),2.07-0.98(m,18H),0.65(s,3H).
第六步：2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第一步得產品2-溴-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(500mg，白色固體，產率82.2%)。
第七步：1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(11mg，白色固體，產率17.8%)。
MS m/z(ESI)：458.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.82(s,1H),5.04-4.90(m,2H),3.40(s,3H),3.22(s,2H),2.58(t,J=8.9Hz,1H),2.22-1.01(m,22H),0.71(s,3H).
實施例115 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(25mg，白色固體，產率37.0%)。MS m/z(ESI)：501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(s,2H),5.05-4.82(m,2H),3.40(s,3H),3.22(s,2H),2.59(t,J=8.6Hz,1H),2.45-1.05(m,22H),0.72(s,3H).
實施例116 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈
以2-溴-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-氟-3-羥基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(19mg，白色固體，產率30.8%)。MS m/z(ESI)：458.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=2.4Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),5.03-4.88(m,2H),3.39(s,3H),3.22(s,2H),2.59(t,J=8.8Hz,1H),2.38-1.05(m,22H),0.71(s,3H).
實施例117 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-伸甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
第一步：((8R,9S,10S,13S,14S)-13-甲基-3,17-二羰基-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-10H-環戊二烯并[a]菲-10-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
100mL三口瓶中依次加入吡啶(20mL)和(8R,9S,10S,13S,14S)-10-(羥甲基)-13-甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(2H)-二酮(6.0g，20mmol)，攪拌下加入4-甲基苯磺醯氯(11.4g，60mmol)。室溫下攪拌12小時後倒入到冰水浴中，有白色固體析出，濾出固體，固體用水洗，乾燥得產品((8R,9S,10S,13S,14S)-13-甲基-3,17-二羰基-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-10H-環戊二烯并[a]菲-10-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.0g，白色固體，產率：88%)。
MS m/z(ESI)：457.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=8.0Hz,2 H),7.36(d,J=8.0Hz,2 H),5.87(s,1H),4.39-4.23(m,2H),2.52-2.47(m,1H),2.46(s,3H),2.38-2.25(m,5H),2.12-1.70(m,7H),1.65-1.40(m,2H),1.30-1.05(m,4H),0.89(s,3H).
第二步：(5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-甲基十二氫-17H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-3,17(4H)-二酮
100mL單口瓶中加入((8R,9S,10S,13S,14S)-13-甲基-3,17-二羰基-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-10H-環戊二烯并[a]菲-10-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(7.1g，15.5mmol)及醋酸(300mL)和水(300mL)，室溫下攪拌2-3分鐘後，加入鋅粉(35g，538mmol)，加畢在120℃下反應1.5小時。將反應混合液過濾，濾液旋乾，粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：35/1)純化得到(5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-甲基十二氫-17H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-3,17(4H)-二酮(2.5g，白色固體，產率：56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.56-2.53(m,2 H),2.49-2.27(m,2H),2.14-1.70(m,9H),1.55-0.90(m,8H),0.89(s,3H),0.55(d,J=6.0Hz,1H),0.45(d,J=6.0Hz,1H).
第三步：(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-17H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-酮
以(5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-甲基十二氫-17H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-3,17(4H)-二酮為原料參考實例1第三步得產品(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-17H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-酮(白色固體，產率52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.47-2.39(m,1H),2.10-1.25(m,16H),1.19(s,3H),1.15-0.85(m,4H),0.86(s,3H),0.42(s,2H).
第四步：(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-伸乙基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-3-酚
以(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-17H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-酮為原料參考實例1第四步得產品(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-伸乙基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-3-酚(白色固體，產率：61.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.15-5.08(m,1H),2.40-1.20(m,18H),1.19(s,3H),1.16-0.87(m,6H),086(s,3H),0.43(d,J=4.4Hz,1H),0.35(d,J=4.4Hz,1H).
第五步：(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-羥基乙基)-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-伸甲基環戊二烯并[a]菲-3-酚
以(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-伸乙基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-3-酚為原料參考實例1第五步得產品(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-羥基乙基)-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-伸甲基環戊二烯并[a]菲-3-酚(白色固體，產率100%)。
第六步：1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-羥基乙基)-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-3-酚為原料參考實例1第六步得產品1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(白色固體，產率：71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.54(t,J=8.0Hz,1H),2.12(s,3H),2.10-1.25(m,17H),1.19(s,3H),1.15-0.72(m,4H),0.60(s,3H),0.41(d,J=4.4Hz,1H),0.36(d,J=4.4Hz,1H).
第七步：2-溴-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
以1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例1第七步得產品2-溴-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(白色固體，產率：100%)。
第八步：1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
以2-溴-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例1第八步得產品1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(18mg，白色固體，產率：21.9%)。
MS m/z(ESI)：404.2[M-17]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.05-4.85(m,2H),2.61(t,J=8.8Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.90-1.25(m,15H),1.19(s,3H),1.15-1.05(m,1H),0.90-0.80(m,2H),0.66(s,3H),0.43-0.38(m,2H).
實施例118 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈
以2-溴-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(10.5mg，白色固體，產率15.4%)。
MS m/z(ESI)：404.2[M-H2O+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=2.4Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H)5.10-4.85(m,2H),2.61(t,J=8.9Hz,1H),2.24-1.98(m,3H),1.90-1.25(m,15H),1.16(s,3H),1.15-1.05(m,1H),0.90-0.80(m,2H),0.67(s,3H),0.43-0.37(m,2H).
實施例119 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
以2-溴-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮為原料參考實例2第二步得產品1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(10.5mg，白色固體，產率：15.4%)。
MS m/z(ESI)：465.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(s,2H),5.10-4.85(m,2H),2.61(t,J=8.9Hz,1H),2.26-1.98(m,3H),1.90-1.25(m,15H),1.19(s,3H),1.15-1.05(m,1H),0.90-0.80(m,2H),0.67(s,3H),0.43-0.37(m,2H).
實施例120和實施例121 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(120) 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(121)
以2-溴-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮參考實例6第八步得產品1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(120)(7.2mg，白色固體，產率12.2%)和1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十四氫-6H-5,10-亞甲基環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(121)(10mg，白色固體，產率17.1%)。
實施例120：
MS m/z(ESI)：398.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(s,2H),5.26-5.20(m,2H),2.59(t,J=8.0Hz,1H),2.24-1.95(m,3H),1.90-1.25(m,15H),1.19(s,3H),1.15-1.05(m,1H),0.90-0.80(m,2H),0.70(s,3H),0.43-0.37(m,2H).
實施例121：
MS m/z(ESI)：398.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H),7.65(s,1H),5.35-5.10(m,2H),2.66(t,J=8.0Hz,1H),2.25-1.97(m,3H),1.90-1.25(m,15H),1.20(s,3H),1.13-1.05(m,1H),0.90-0.80(m,2H),0.67(s,3H),0.43-0.36(m,2H).
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、本發明化合物對GABA A 受體結合能力的測定
1.1 實驗目的：該測試例的目的是測量化合物變構抑制離子通道阻滯劑(TBPS)和GABA-A受體結合的能力。
實驗儀器：
1.2 實驗步驟
1.2.1 大腦皮層細胞膜提取：
1. 分離雄性Sprague-Dawley Rat的大腦皮層。
2. 加入大鼠大腦皮層10倍體積預冷的0.32M蔗糖溶液(每100ml加一片蛋白酶抑制劑)，用50ml玻璃組織勻漿器分批碾碎，混勻。
3. 1,500g，4℃離心10min，收集上清。
4. 20,000g，4℃離心30min，棄上清。
5. 用預冷的PBS(每100ml加一片蛋白酶抑制劑)將沉澱重新懸浮，平均每隻大鼠加4ml PBS，用玻璃組織勻漿器混勻。
6. 10,000g，4℃離心10min，棄上清。
7. 重複步驟5-6三次。
8. 最終用4倍體積的PBS將沉澱重懸，分裝，液氮速凍，存放-80℃。
9. 選用BCA法測蛋白濃度。
1.2.2 35S-TBPS binding assay
1. 1.1ml深孔板中每孔加入230uL PBS。
2. 每孔加入60uL大腦皮層細胞膜(5ug/uL)溶液，混勻。
3. 加入待測化合物(每孔3uL)，25℃孵育5min。DMSO濃度為1%,化合物初始濃度為1uM，3倍梯度稀釋，共8個梯度，2個重複，1%DMSO作為陰性對照，10uM P026-2做陽性對照。
4. 加入GABA，終濃度為5uM，25℃孵育5min。配製1mM GABA溶液，每孔加1.5uL。
5. 加入35S-TBPS，終濃度為2nM，同位素母液濃度為9.7uM，用PBS稀釋100倍後，每孔加入6uL稀釋的同位素溶液。
6. 4℃孵育20h。
7. FilterMate GF/C板用0.5%PEI預處理，4℃孵育1h。
8. 用Universal Harvester洗FilterMate GF/C板2次，每次50ml PBS。
9. 將反應液轉移到GF/C板上後每孔用900uL PBS洗4次。
10. 洗後的GF/C板放置於55℃乾燥10min。
11. 每孔加40uL閃爍液，用TopCount讀取CPM值。
1.2.3 實驗數據處理方法：
實驗中由TopCount讀取CPM(counts per minute)值，根據High control(DMSO)和Low control(10uM陽性化合物)實驗組的讀值按如下公式計算% inhibition：% Inhibition=100 x(CPMHigh control-CPMSample)/(CPMHigh control-CPMLow control)
依據如下4參數非線性邏輯公式計算化合物的IC50：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中：X是log of compound concentration
Y是% Inhibition
本發明中化合物對TBPS結合活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
結論：本發明化合物對TBPS結合活性具有明顯的抑制作用。
二、Balb/C小鼠藥物代謝動力學測定
1. 研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究化合物實施例2、實施例5、實施例7、實施例12、實施例18、實施例23、實施例26、實施例38、實施例41、實施例50實施例51和實施例66，在5mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內(血漿和腦組織)的藥物代謝動力學行為。
2. 試驗方案：
2.1 試驗藥品：
本發明實施例2、實施例5、實施例7、實施例12、實施例18、實施例23、實施例26、實施例38、實施例41、實施例50、實施例51和實施例66，自製。
2.2 試驗動物：
Balb/C Mouse，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 給藥：
每組Balb/C小鼠24隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.4 樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小時，採用CO2處死，心臟採血0.2mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；全腦組織取出稱重後，置於2mL離心管中，於-80℃保存。
2.5 樣品處理：
1)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)血漿和腦勻漿樣品30μL加入90μL含內標(100ng/mL)乙腈沉澱，混合後13000rpm離心8分鐘。
3)取處理後上清溶液70uL加入70μL水，渦旋混合10分鐘，隨後取20μL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.6 液相分析
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.4mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
3. 試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表2：
從表中小鼠藥物代謝實驗結果可以看出：本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
三、小鼠強迫游泳模型體內藥效實驗
3.1 實驗目的
利用小鼠強迫游泳模型評價化合物的抗抑鬱作用。
3.2 實驗主要儀器和試劑
3.2.1 儀器
強迫游泳裝置(JLBehv-FSC-4，上海吉量軟件科技有限公司)
3.2.2 試劑
羧甲基纖維素鈉(CMC-Na，SLBV9664，Sigma)
Tween 80(BCBV8843，Sigma)
3.2.3 受試化合物
本發明實施例化合物實施例2、實施例5、實施例7、實施例18、實施例23、實施例26、實施例50，自製。
3.3 實驗步驟
3.3.1 適應：
雄性ICR小鼠(25~35g)在強迫游泳測試前將動物在實驗環境中適應3天。3.3.2 分組給藥：根據實驗設計，在實驗前一天根據小鼠的體重隨機分組，每組12隻小鼠。測試前根據小鼠藥物代謝動力學實驗中各實施例化合物在腦中的Tmax時間灌胃給藥。分別為：1)模型組(0.5%CMC-Na+1% Tween 80溶液，p.o.，10mL/kg)；2)實施例化合物實施例2、實施例5、實施例7、實施例18、實施例23、實施例26、和實施例50(10mg/kg，p.o.，10mL/kg)；給藥時，各實施例化合物均以0.5%CMC-Na-1% Tween 80溶液混懸至所需濃度。
3.3.2 強迫游泳測試：
給藥0.5-1h後，將ICR小鼠放入強迫游泳裝置中[透明玻璃圓桶中(水深18釐米，水溫25~26℃)每缸1隻]強迫游泳6分鐘，強迫游泳裝置記錄整個6分鐘內ICR小鼠漂浮的時間，後4分鐘的數據用於數據分析。游泳實驗結束後，立即取出小鼠，擦乾小鼠身上水並放回原來籠中。
注：判定不動時間的標準是小鼠在水中停止掙扎，呈漂浮狀態，僅有細小的肢體運動以保持頭部浮在水面上。
3.4 數據分析
漂浮時間百分比=100 *漂浮時間/240s。
3.5 試驗數據：
3.6 實驗結果
從上述結果中可以看出，本專利的實驗各實施例可明顯縮短小鼠強迫游泳累計不動時間，具有明顯抗抑鬱作用； 其中，實施例2與模型組相比，後4分鐘的不動時間具有顯著性差異；實施例5、實施例23和實施例50與模型組相比，後4分鐘的不動時間具有極顯著性差異。
四、PTZ誘導小鼠癲癇模型體內藥效試驗
4.1 試驗目的
建立PTZ誘導CD-1小鼠癲癇模型，並利用該模型評價化合物實施例5和實施例23的抗癲癇作用。
4.2 試驗方法
4.21 試驗動物
30只雄性CD-1小鼠，購自北京維通利華實驗動物有限公司。實驗動物在送達上海睿智化學有限公司三號樓動物房，並適應7天後開展正式實驗。測試當天動物平均體重為32.2±0.2克。飼養環境為5隻/籠飼養，室溫23±2℃，12/12小時晝夜明暗交替，食物和水自由攝取。
試驗當天隨機分組用於實驗。
4.22 受試化合物
受試化合物實施例5和實施例23(自製)，受試藥品均在冰箱中4℃保存。
4.2.1 試驗器械
●1毫升帶針無菌一次性注射器(購自浙江康德萊醫療器械有限公司)
●移液槍：Eppendorf Research Plus(100-1000μL)
●Vortex渦旋儀：Kylin-Bell Vortex 5
●超聲儀：JL-360型超聲波清洗器
●天平：METTLER TOLEDO XS204精密天平
●天平：METTLER TOLEDO XS6002S電子天平
●有機玻璃盒：25釐米長*15釐米寬*15釐米高，一邊側壁為不透光設計，蘇州馮氏實驗動物設備有限公司特殊訂製；
●3通道計時器：Oregon/Model NO.WB-388。
4.2.2 試驗動物分組
1)Vehicle/PTZ：0.5% CMC-Na+1%Tween-80(10ml/kg，p.o.)，給予PTZ前0.5hr；PTZ(120ml/kg，s.c.)，實驗前給藥；2)3mg/kg實施例化合物/PTZ：實施例5和實施例23(3mg/kg，10ml/kg，p.o.)，給予PTZ前0.5hr；PTZ(120ml/kg,s.c.)，實驗前給藥。
4.3 實驗步驟
4.3.1 溶劑配製
1)0.5% CMC-NA+1%Tween-80(給藥體積：10mL/kg)：
精密稱取1g羧甲基纖維素鈉加入250mL溶劑瓶中，並加入150mL雙蒸水，磁力攪拌器常溫攪拌4小時，即獲得均一澄清溶液。再慢慢加2mL吐溫-80繼續常溫攪拌3小時，並獲得澄清均一溶液。將該溶液緩慢轉移到200mL定容瓶中，加入雙蒸水並定容至200mL，轉移至250mL溶劑瓶磁力攪拌器繼續攪拌1小時，得到均一澄清溶液。
1)2)30%羥丙基-β-環糊精：
精密稱取30.6122g羥丙基-β-環糊精(純度：98%)加入100mL溶劑瓶中，並加入60mL雙蒸水，渦旋儀渦旋3分鐘，並室溫超聲15分鐘即獲得均一澄清溶液。然後再加入雙蒸水定容至100mL，渦旋儀渦旋1分鐘然後室溫超聲5分鐘，得到均一澄清溶液。
4.3.2 待測化合物配製
1)12mg/mL PTZ(劑量：120mg/kg；給藥體積：10mL/kg)： 精密稱取248mg PTZ置於40mL棕色試劑瓶中，加入20.667mL的生理鹽水，渦旋儀渦旋2分鐘後常溫超聲2分鐘，即獲得均一澄清溶液(濃度：12mg/mL)。
2)0.3mg/mL的實施例5和實施例23(劑量：3mg/kg；給藥體積：10mL/kg)：量取一定量的0.5%CMC-Na+1%Tween80，加入一定量裝有實施例5和實施例23的試劑瓶中，渦旋儀渦旋3分鐘後常溫超聲15分鐘，即獲得均一混懸溶液(濃度：0.3mg/mL)。
4.3.3 試驗方法
1)測試前1小時將實驗動物轉入操作間適應環境； 2)隨機分組並標記稱重； 3)PTZ給藥前1小時分別給予實施例5和實施例23，或PTZ給藥前0.5小時分別給予0.5% CMC-NA+1%Tween-80、實施例5和實施例23；4)實驗觀察前藉由皮下給予PTZ(120mg/kg)，並將此時間點記錄為觀察開始點；5)PTZ給藥後立即把動物置於觀察箱中並觀察30分鐘，同時記錄動物出現a)第一次陣攣發作的潛伏期，b)第一次全身僵直性陣攣發作的潛伏期，c)陣攣發作的次數，d)全身僵直性陣攣發作的次數，e)出現動物死亡的時間，6)如動物在30min觀察期中未出現癲癇發作，則潛伏期記為1800sec，發作次數記為0。
●陣發性痙攣(Clonic seizure)：動物全身肌陣攣並持續3s以上，並伴有跌倒；●僵直性陣攣(Tonic seizure)：四肢伸直，與身體呈90°；
1)給藥後觀察記錄藥物可能誘導的副作用，可分為四個級別：
●無：正常
●輕度鎮靜(Mild sedation)
●中度鎮靜(Moderate sedation)
●重度鎮靜(Severe sedation)
2)7)測試時間為12：00 am至16：30 pm。
4.4 適應環境
測試前1小時將實驗動物轉入操作間適應環境。
4.5 分組給藥
隨機分組並標記稱重；每組10隻小鼠。PTZ給藥前30-60分鐘，分別口服給予待測化合物，給藥體積為10mL/kg。
4.6 PTZ造模及測試
實驗觀察前藉由皮下給予PTZ(120mg/kg)，並將此時間點記錄為觀察開始點；PTZ給藥後立即把動物置於觀察箱中並觀察30分鐘，同時記錄動物出現：a)第一次陣攣發作的潛伏期，b)第一次全身僵直性陣攣發作的潛伏期，c)陣攣發作的次數，d)全身僵直性陣攣發作的次數，e)出現動物死亡的時間。如動物在30min觀察期中未出現癲癇發作，則潛伏期記為1800sec，發作次數記為0。
4.7 數據分析
所有計量資料均以均數±標準誤(Mean±SEM)表示，採用Prism 6.0統計軟件中作檢驗分析數據。
4.8 試驗數據：
4.9 實驗結果
相對於對照組，實驗各實施例顯著性延長陣攣發作和全身僵直性陣攣發作的潛伏期及發作次數；可以保護60%的動物免遭死亡，顯著延長死亡潛伏期，具有較好的抗癲癇作用。

Claims (29)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中：X選自-CR17-或-N-；Y選自-CR23R24-、-S(CH2)n1-、-P(CH2)n1-、-O(CH2)n1-、-(CH2)n1NR22-、 Rx、Ry、Rz和Rf相同或不同，各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、巰基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、 -(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；或者，Rx、Ry、Rz和Rf任意兩個相鄰、不相鄰或兩個相同的基團鏈接可形成一個環烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24和-(CH2)n1NR23S(O)m1R24中的一個或多個取代基所取代；再或者，Rx、Ry、Rz和Rf任意兩個相鄰的兩個基團不存在，形成一個雙鍵；R21選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、 -(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；當X選自-CR17-時，R17選自鍵、氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、酮基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，R17與Rx、Ry、Rz和Rf中任意基團鏈接可形成一個環烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24和-(CH2)n1NR23S(O)m1R24中的一個或多個取代基所取代；R22選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、 羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R23、R24、R25和R26相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、酮基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、3、4、5、6、7、8、9或10的整數；n為0、1、2、或3的整數；o為0、1、2、3、4或5的整數；p為0、1、2、3、4、5或6的整數；q為0、1、2、3、4、5或6的整數；m1為0、1或2的整數；且n1為0、1、2、3、4或5的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：R1、R2、R4、R5、R6、R7、R11、R12、R15a、R15b、R16a、R16b、R18和R19相同或不同，各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；或者，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R11、R12、R15a、R15b、R16a、R16b、R18和R19任意兩個相鄰或不相鄰的基團之間可形成一個環烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，其中該所成的環烷基、雜烷基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯 基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R3a和R3b相同或不同，各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、巰基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；X、Y、R21~R26、n、m1和n1如申請專利範圍第1項所述。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：Y、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R11、R12、R15a、R15b、R16a、R16b、R18、R19、R21~R26和n如申請專利範圍第2項所述。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中： Y選自、、或；R3a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；R5選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；R15a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基； R16a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；或者，R15a和R16a鏈接形成一個環烷基或雜烷基，其中該所成的環烷基或雜烷基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R19選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、巰基、羥基、氰基、烯基、炔基、羥烷基、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24或-(CH2)n1C(O)NR23R24；或者，R5和R19鏈接形成一個環烷基或雜烷基，其中該所成的環烷基或雜烷基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R21選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、 -(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R23、R24、R25和R26相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、酮基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n為1或2的整數；m1為0、1或2的整數；且n1為0、1、2、3、4或5的整數。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(III-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：Z選自-CR23R24-、-(CH2)n1NR23-、-(CH2)n1O(CH2)n2-或-O-；環C選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、 鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；Rc相同或不同，選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；z為0、1、3、4或5的整數；n2為0、1、3、4或5的整數；且R3a、R3b、R5、R19、R23~R26、n、m1和n1如申請專利範圍第4項所述。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中：Z為亞甲基。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：Y、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R11、R12、R15a、R15b、R16a、R16b、R17、R18、R19、R21和n如申請專利範圍第2項所述；R17如申請專利範圍第1項所述。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(V-7)和通式(V-8)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：環A選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、 鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；Ra相同或不同，選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR22R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R19選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中 該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、3、4或5的整數；Z、R23~R26、m1和n1如申請專利範圍第5項所述。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(III-B)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：R5選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；R19選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n1OR23或-(CH2)n1SR23；Rc選自氫原子、氰基或C1-6烷基；z為0、1或2的整數；且 n為0、1或2。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IV-A)和(IV-B)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：R3a選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；R19選自氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24或-(CH2)n1SR23；Ra選自氫原子、氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷基、環烷基、羥烷基、雜環基、雜芳基、-(CH2)n1CR23R24R25、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24；其中該烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要進一步被選自氫原子、烷基、鹵素、氰基、羥基、環烷基、雜環基和雜芳基中的一個或多個所取代；x為0、1或2的整數，且R5、R23、R24、m1和n1如申請專利範圍第4項所述。
  11. 如申請專利範圍第1至3或7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：R1a和R1b相同或不同，選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；環A、Z、Ra、R23~R26、m1、n1和x如申請專利範圍第8項所述。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：環A、Z、Ra和x如申請專利範圍第8項所述。
  13. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：Z選自-CR23R24-、-(CH2)n1NR23-、-(CH2)n1O(CH2)n2-或-O-；環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代； Rb相同或不同，選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)NR23、-(CH2)n1NR25R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R23或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；且y選自0、1、2、3或4的整數。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：Z為亞甲基。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：R21選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R23~R26、m1和n1如申請專利範圍第1項所述。
  16. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式(X)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中：M選自-CR23-或氧原子； Y選自-S(CH2)n1-、、、、、、 R21選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1R23、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1NR23R24、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1NR23C(O)R24或-(CH2)n1NR23S(O)m1R24，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、酮基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1R25、-(CH2)n1OR25、-(CH2)n1SR25、-(CH2)n1C(O)R25、-(CH2)n1C(O)OR25、-(CH2)n1S(O)m1R25、-(CH2)n1NR25R26、-(CH2)n1C(O)NR25R26、-(CH2)n1C(O)NHR25、-(CH2)n1NR25C(O)R26和-(CH2)n1NR25S(O)m1R26中的一個或多個取代基所取代；R22~R26、m1和n1如申請專利範圍第1項所述。
  17. 如申請專利範圍第5、8、11、12、13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中該環A、環B和環C選自以下基團：
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中該Ra、Rb和Rc選自氫原子、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C1-6羥烷基、5-10員雜環基、5-10員雜芳基、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1C(O)R23、-(CH2)n1C(O)NR23R24、-(CH2)n1C(O)OR23或-(CH2)n1S(O)m1R23，其中該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C1-6羥烷基、5-10員雜環基和5-10員雜芳基視需要進一步被選自氫原子、C1-6烷基、鹵素、氰基、羥基、C3-6環烷基、C1-6羥烷基、5-10員雜環基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R23和R24各自獨立的選自氫原子、C1-6烷基或3-8員雜環基。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：Z選自-CH2-、-CH2NH-、-CH2O-、-CH2-、-NH-或-NHSO2-；R3a選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基；R5選自氫原子、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6烷氧基 R19選自氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n1OR23、-(CH2)n1S(O)m1R23、-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24或-(CH2)n1SR23；或者，R5和R19任意兩個相鄰的基團之間可形成一個C3-6環烷基，優選環丙基。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R3a選自C1-3烷基或C1-3烷氧基。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R3a選自甲基或甲氧基甲基。
  22. 如申請專利範圍第19項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R5選自氫原子或C1-3烷基。
  23. 如申請專利範圍第19項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R19選自氰基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、-(CH2)n1SR23、-(CH2)n1S(O)m1R23或-(CH2)n1S(O)(=NR23)R24。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R19選自鹵素。
  25. 如申請專利範圍第19項所述的通式(I)所示的化合物，其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中：R5和R19任意兩個相鄰的基團之間可形成一個環丙基。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其係選自如下化合物：
  27. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至26項中任一項所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  28. 一種申請專利範圍第1至26項中任一項所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍第27項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備GABAA受體調節劑藥物。
  29. 一種申請專利範圍第1至26項中任一項所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍第27項所述的醫藥組成物在治療CNS相關疾病中的應用；該CNS相關的病症選自：睡眠障礙、心境障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶障礙和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、外傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙和/或戒斷綜合症或耳鳴。
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