[go: up one dir, main page]

TW202041217A - 一種多環類衍生物調節劑、其製備方法和應用 - Google Patents

一種多環類衍生物調節劑、其製備方法和應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202041217A
TW202041217A TW109102819A TW109102819A TW202041217A TW 202041217 A TW202041217 A TW 202041217A TW 109102819 A TW109102819 A TW 109102819A TW 109102819 A TW109102819 A TW 109102819A TW 202041217 A TW202041217 A TW 202041217A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
TW109102819A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI850321B (zh
Inventor
蘇熠東
毛梟峰
李凱龍
汪軍
蔡家強
包如迪
Original Assignee
大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司, 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
Publication of TW202041217A publication Critical patent/TW202041217A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI850321B publication Critical patent/TWI850321B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及一種多環類衍生物調節劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(1)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為G蛋白耦聯受體調節劑在治療或預防中樞神經系統疾病和/或精神疾病的用途。其中通式(1)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

一種多環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種多環類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
多巴胺D3受體是G蛋白耦聯受體家族成員，是多巴胺受體的一種亞型，與多巴胺D2和D4受體同屬D2樣抑制性受體，與DA結合後，藉由抑制G-蛋白降低cAMP水平。D3受體主要分佈於中腦邊緣系統，特別是與運動功能無關的伏隔核、嗅結節和calleja島，高活性D3受體調節劑可能會有很好的抗精神分裂活性。D3受體與情緒、認知、精神、成癮等關係密切，可較好改善精神分裂症患者的陰性症狀。D3受體可能是藉由調節乙醯膽鹼的釋放和調節谷胺酸受體起到對認知的調控作用，部分激動D3受體起到改善認知的作用。
5-羥色胺2A受體(5-HT2A)受體是G蛋白耦聯受體家族成員，是5-HT受體的一種主要的興奮性受體亞型，在中樞及外周均有分佈，與精神、情緒、學習與記憶等密切相關，高活性5-HT2A受體抑制劑具有顯著的抗精神分裂症作用，並能降低錐體外束的副作用。
精神分裂症是患病率最高的一種精神病，病程緩慢，容易反復發作、加重或惡化，對患者及患者家屬所造成了嚴重的疾病負擔和不良後果。精神病患者會出現妄想，幻覺，思想語言和行為紊亂等陽性症狀，無情緒和表情，言語貧乏，缺乏愉悅感等陰性症狀以及認知障礙等症狀。雖然在過去的幾十年中，抗精神分裂症藥物的研發和臨床應用有了很大發展，但傳統抗精神病藥(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫噠嗪等)及非典型抗精神病藥(二代)(氯氮平，利培酮，奧氮平，阿立哌唑等)都是對陽性症狀治療效果較好，對陰性症狀和認知障礙改善效果不理想，所以急需開發不僅能夠改善陽性症狀，也能改善陰性症狀和認知障礙的抗精神分裂症的藥物。高活性多巴胺D3受體調節劑對精神分裂症患者的陰性症狀、陽性症狀和認知障礙均有改善作用，且無第一代和第二代抗精神類藥物的錐體外束和體重增加等副作用。
D3受體拮抗劑或部分激動劑，對改善精神分裂症的陽性症狀、陰性症狀及認知功能障礙具有良好的療效。國際申請WO2007093540、WO2009013212A2、WO2010031735A1和WO2012117001A1報道了D3受體和5HT2A雙調節劑化合物，但其中的化合物對D3受體和5HT2A的結合活性Ki大部分都在10nM以上；江蘇恆宜專利WO2014086098A1報道了D3選擇性抑制劑，但未有5HT2A的結合活性研究；由Gedeon Richter公司開發的D3拮抗劑Cariprazine已於2015年上市，申請了國際專利WO2005012266A1，Cariprazine具有較強的D3受體激動劑活性，用於精神分裂症的治療對陰性症狀具有優於現有藥物的顯著優勢，但Cariprazine對5-HT2A受體的抑制活性較弱，導致其具有較嚴重的錐體外系(ESP)副作用，因此迫切需要開發具有高活性的D3受體調節劑，同時能具 有優化的5HT2A的結合活性，以降低錐體外束副作用同時提高對精神分裂症陰性症狀和認知改善的效果。
本發明化合物不僅具有強效的D3受體激動活性，而且對5-HT2A抑制活性顯著優於Cariprazine，臨床預計具有良好的精神分裂症陰性症狀等治療療效並能顯著減低EPS副作用的發生風險。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 109102819-A0101-12-0003-4
其中：
L選自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
環A選自芳基或雜芳基，
環B選自環烷基或雜環基；
環C選自環烷基或雜環基；
R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R2鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、- NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，Raa和Rbb鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
x為0、1、2、3或4；
y為0、1、2、3或4；
z為0、1、2、3或4；
m1為0、1或2；
n1為0、1、2、3、4或5；且
n2為0、1、2、3、4或5。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(II)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0006-5
其中：
L選自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
環A選自芳基或雜芳基；
環B選自環烷基或雜環基；
R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、- (CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，Raa和Rbb鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
x為0、1、2、3或4；
y為0、1、2、3或4；
m1為0、1或2；
n1為0、1、2、3、4或5；且
n2為0、1、2、3、4或5。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(III)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0009-6
其中：
L選自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
環A選自芳基或雜芳基；
環C選自環烷基或雜環基；
R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
R3選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、- NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，；
Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選氫、鹵素、羥基、氰基、側氧基、烷基、鹵烷基和烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
或者，Raa和Rbb鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
m為0、1、2、3或4；
x為0、1、2、3或4；
y為0、1、2、3或4；
z為0、1、2、3或4；
m1為0、1或2；
n1為0、1、2、3、4或5；且
n2為0、1、2、3、4或5。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(IV)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0011-7
其中：
R5選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R5鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
t為0、1、2或3；
L、環B、環C、R2、R3、y和z如通式(I)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(V)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0011-8
其中：
M選自-NRaa-或-CRaaRbb-；
R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
n為0、1、2或3；
環A、環B、R1、R2、Raa、Rbb、x和y如通式(I)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(VI)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0012-9
其中：
L選自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb-；
R2、R3、m、y和z如通式(V)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，環C為
Figure 109102819-A0101-12-0012-10
。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(VII)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0013-11
其中：
R6選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
p為0、1、2、3、4或5；
環B、R2、R5、y和t如通式(IV)所述。
M、R4和n如通式(V)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(VIII)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0013-12
其中：
環A選自芳基或雜芳基；
R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R2鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，；
Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選氫原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、烷基、鹵烷基和烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
或者，Raa和Rbb鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代 的胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
m為0、1、2、3或4；
x為0、1、2、3或4；
y為0、1、2、3或4；
m1為0、1或2；且
n1為0、1、2、3、4或5。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(VIII-A)和通式(VIII-B)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0015-13
其中：
環A、R1、R4、m和x如通式(VIII)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(VIII-C)和通式(VIII-D)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0015-14
其中：
環A、R1、R2、R4、m、x和y如通式(VIII)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(VIII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
環A選自C6-14芳基或5-14員雜芳基，較佳苯基或苯並含1-2個N、S或O的5-6員雜芳基，更佳苯基、苯並噻吩基、苯並異噁唑基或苯並異噻唑基；
R1選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基，較佳氫、氰基、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(VIII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
本發明還提供了一種較佳方案，通式(VIII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該
Figure 109102819-A0101-12-0016-15
選自如下基團：
Figure 109102819-A0101-12-0016-16
Figure 109102819-A0101-12-0017-17
本發明還提供了一種較佳方案，所述通式(VIII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基，
較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C13烷氧基、C1-3鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、5-6員雜環基、C6-14芳基或5-6雜芳基。
本發明還提供了一種較佳方案，通式(VIII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，所述R4選自-NHRbb、-NHC(O)(CH2)n1Rbb、-NHC(O)NRaa(CH2)n1Rbb或-NHS(O)2Rbb；
所述Raa和Rbb各自獨立地選自氫、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，其中該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選鹵素、羥基、氰基、氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
較佳地，所述Raa和Rbb各自獨立地選自氫、胺基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中該胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基和5-6員雜芳基，視需要進一步被選鹵素、羥基、氰基、氧基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
或者，Raa和Rbb鏈接形成一個5-6員雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基視需要進一步被選自鹵素、羥基、氰基、氧基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
其中，該雜環基或雜芳基含有1-2個相同或不同的氮、氧或硫原子；
n1為0、1、2或3。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 109102819-A0101-12-0018-18
其中：
R5和t如通式(IV)所述；
環B、R2、R4和y如通式(V)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如如通式(IX-A)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0019-19
其中：
R2選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基，較佳氫、氰基、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基；
R4選自5-6員含N雜環基、
Figure 109102819-A0101-12-0019-21
、
Figure 109102819-A0101-12-0019-23
、
Figure 109102819-A0101-12-0019-24
或
Figure 109102819-A0101-12-0019-22
Raa選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基；
Rbb選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺 基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基，該C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R5鏈接形成一個C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
r為0、1或2；
m為1、2或3；
y為0、1、2或3；較佳0或1；且
t為0、1、2或3。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(IX-A)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R4選自噁唑烷酮基、
Figure 109102819-A0101-12-0021-27
、
Figure 109102819-A0101-12-0021-26
Raa選自氫、氰基、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基；
Rbb選自氫、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或5-10雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10雜芳基，視需要進一步被選自氫、鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；且
r為0、1或2。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(IX-A)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
R5選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基，較佳氫、氰基、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基；
或者，任意相鄰的兩個R5鏈接形成一個5-6員雜環基或5-6員雜芳基，較佳含1-2個N、S或O的5-6員雜芳基，更佳噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基或異噻唑基。
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，通式(IX-A)進一步如(IX-B)獲(IX-C)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0022-33
本發明還提供了一種較佳方案，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如通式(X)和通式(X-A)所示：
Figure 109102819-A0101-12-0022-31
其中：
R4和m如通式(VIII)所述。
R5和t如通式(IX)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，任一項所述的各通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於：環A選自如下基團：
Figure 109102819-A0101-12-0022-29
環B選自如下基團：
Figure 109102819-A0101-12-0022-30
環C選自如下基團：
Figure 109102819-A0101-12-0022-28
本發明還提供了一種較佳方案，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
R1選自氫、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
R2選自氫、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-6環烷基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R2鏈接形成一個C3-8環烷基和3-8員雜環基，該環烷基和雜環基視需要進一步被選自氘、C1-6烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫基、氰基、羥基、C3-8烷氧基、C3-8鹵烷氧基和C3-8羥烷基的一個或多個取代基所取代；
R3選自3-8員雜環基、-NRaaRbb、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-NHC(O)NRaaRbb、-NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-S(O)2Raa、-NRaaS(O)2Rbb、-NHS(O)m1NRaaRbb、-S(O)NRaaRbb、-S(O)2NRaaRbb、-ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb或-NRaaC(O)Rbb；
Raa選自氫、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選氫原子、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
Rbb選自氫、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被 選氫原子、鹵素、羥基、氰基、氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
或，Raa和Rbb鏈接形成一個雜環基，該雜環基視需要進一步被選自氫、C1-6烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫基、氰基、羥基、C3-8烷氧基、C3-8鹵烷氧基和C3-8羥烷基的一個或多個取代基所取代。
本發明還提供了一種較佳方案，任一項所述的各通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於選自如下化合物：
Figure 109102819-A0101-12-0024-34
Figure 109102819-A0101-12-0025-35
Figure 109102819-A0101-12-0026-36
Figure 109102819-A0101-12-0027-37
Figure 109102819-A0101-12-0028-38
Figure 109102819-A0101-12-0029-39
本發明還涉及一種製備通式(VIII)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，包含以下步驟，
Figure 109102819-A0101-12-0030-40
通式(VIII-1)與通式(VIII-2)所示的醯氯、胺、羧酸或磺醯氯反應，得到通式(VIII)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
本發明還涉及一種製備通式(IX-A)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，包含以下步驟，
Figure 109102819-A0101-12-0030-41
通式(IX-A-1)與通式(VIII-2)反應，得到通式(IX-A)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
通式(VIII-2)選自R bb -Br、R bb -NH 2 、
Figure 109102819-A0101-12-0030-42
、
Figure 109102819-A0101-12-0030-43
、
Figure 109102819-A0101-12-0030-44
本發明還涉及一種製備中間體(VIII-5)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，包含以下步驟，
Figure 109102819-A0101-12-0030-45
通式(VIII-3)與通式(VIII-4)反應，得到通式(VIII-5)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
其中：
Pg1為氫或胺基保護基，選自烯丙氧羰基、三氟乙醯基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺醯基、三苯甲基、笏甲氧羰基、對甲苯磺醯基、甲酸酯、乙醯基、苄氧羰基、第三丁氧羰基、苄基或對甲氧苯基；較佳第三丁氧羰基；
Pg2為氫或羥基保護基，選自甲基、第三丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、對甲氧基苄基醚、特戊醯基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基矽烷基、四氫呋喃基、第三丁基二甲矽烷基、乙醯基、苯甲醯基或對甲苯磺醯基；較佳對甲苯磺醯基；
環A、R1、R2、x和y的定義如通式(I)所述。
本發明還涉及一種技術方案，一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的權任一項所示的通式(I)化合物和任一項所示的通式化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及一種技術方案，任一項該通式(I)化合物和任一項所示的通式化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備G蛋白耦聯受體調節劑，特別的，在多巴胺D3受體調節劑和5-HT2A受體調節劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療炎性疾病的方法。
本發明還涉及一種治療和/或預防中樞神經系統疾病和/或精神疾病或病症的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。
本發明還提供了使用本發明的化合物或醫藥組成物治療疾病狀況的方法，該疾病狀況包括但不限於與多巴胺受體和5-HT受體調節劑有關的狀況。
本發明還涉及治療哺乳動物中的神經系統疾病和/或精神疾病的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
在一些實施方案中，本方法涉及諸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病等病症的治療。
在一些實施方案中，本方法涉及所述治療和/或預防中樞神經系統疾病和/或精神疾病或病症，選自精神分裂症、睡眠障礙、心境障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶障礙和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、外傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙和/或戒斷綜合症、耳鳴、抑鬱症、自閉症、老年癡呆症、阿爾茲海默症、癲癇發作、神經痛或戒毒症狀重度抑鬱症和狂躁症等疾病。
本文提供的治療方法包括向受試者施用治療有效量的本發明的化合物。在一個實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物中包括神經系統疾病和/或精神疾病症的方法。該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍第書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、 環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞乙基”指-(CH2)2-、“亞丙基”指-(CH2)3-、“亞丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基或雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基或環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基，更佳環丙基、環丁基或環己基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。如環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和 雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0035-48
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0035-47
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為4員/4員、5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0035-46
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至100員。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0036-49
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整數0至2)或P(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、噁唑烷-2-酮基、吖庚基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基或吡喃基等；較佳氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌嗪基、噁唑烷-2-酮基、嗎啉基、哌嗪基或吖庚基；更佳氧雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖庚基或噁唑烷-2-酮基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其 中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語“螺雜環基”指3至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整數0至2)或P(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。如環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0037-50
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/5員、4員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0038-51
Figure 109102819-A0101-12-0038-53
或
Figure 109102819-A0101-12-0038-54
等。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。如組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0038-55
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0038-56
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0039-57
Figure 109102819-A0101-12-0039-58
和
Figure 109102819-A0101-12-0039-59
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、異噁唑、噁二唑或吡嗪基等，較佳吡啶基、噁唑基、異噁唑、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡啶基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、呋 喃基或嘧啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109102819-A0101-12-0040-60
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2-二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明該氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
3-(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0044-61
第一步：(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0044-62
50mL三口瓶中依次加入6-((第三-丁氧基羰基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(500mg，1.9mmol)和乾燥四氫呋喃(10mL)，在-78℃乾冰丙酮浴和氮 氣保護下，緩慢滴加二異丁基氫化鋁(3.2mL，3.8mmol，1.2M甲苯溶液)。反應液在-78℃下攪拌0.5小時後，飽和檸檬酸水溶液淬滅，反應液緩慢升至室溫，用二氯甲烷(100mL)萃取後用飽和食鹽水洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。得粗產物(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)胺基甲酸第三丁酯(150mg)，直接用於下一步。
第二步：(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0045-64
50mL茄形瓶中依次加入(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.42mmol)，1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(96mg，0.42mmol)和1,2-二氯乙烷(15mL)，攪拌下加入氰基硼氫化鈉(79mg，1.25mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，用二氯甲烷(100mL)萃取後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品。粗產物管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(130mg，產率：68%)。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
第三步：6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽
Figure 109102819-A0101-12-0045-65
25mL茄形瓶中依次加入(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(130mg，0.29mmol)和乙酸乙酯(1mL)， 攪拌下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反應液在室溫下攪拌0.5小時後，旋蒸除去溶劑，得到粗品6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽(100mg)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+.
第四步：3-(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0046-66
10mL反應瓶中依次加入6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，三乙胺(65mg，0.65mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(23mg，0.22mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲(12mg，產率：26%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.11(m,2H),7.03-6.90(m,1H),4.38(br,1H),4.24-4.07(m,1H),3.56-3.01(m,5H),3.00-2.42(m,13H),2.42-2.23(m,2H),2.21-2.03(m,1H),1.90-1.71(m,4H).
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
實施例2
N-(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0046-67
第一步：N-(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0047-71
10mL反應瓶中依次加入6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，三乙胺(65mg，0.65mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，攪拌下加入吡啶-3-磺醯氯(38mg，0.22mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲(13mg，產率：24%)。
MS m/z(ESI)：495.1[M+H]+.
實施例3
3-(6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0047-70
第一步：第三-丁基(6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0047-297
50mL茄形瓶中依次加入(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.42mmol)，4-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-1-哌嗪(92mg，0.42mmol)和1,2-二氯乙烷(15mL)，攪拌下加入氰基硼氫化鈉(79mg，1.25mmol)。反應 液在室溫下攪拌12小時後，用二氯甲烷(100mL)萃取後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(151mg，產率：82%)。
MS m/z(ESI)：443.2[M+H]+.
第二步：6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽
Figure 109102819-A0101-12-0048-72
25mL茄形瓶中依次加入第三-丁基(6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸酯(151mg，0.34mmol)和乙酸乙酯(1mL)，攪拌下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反應液在室溫下攪拌0.5小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽(120mg)。
MS m/z(ESI)：343.2[M+H]+.
第三步：3-(6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0048-298
10mL反應瓶中依次加入6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，三乙胺(67mg，0.66mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(24mg，0.22mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製 備HPLC分離，得到3-(6-((4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲(16mg，產率：35%)。
MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+.
實施例4
3-(6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0049-77
第一步：(6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0049-75
50mL茄形瓶中依次加入(6-螺[3.3]庚烷-2-甲醛)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.42mmol)，1-(苯並[B]噻吩-4-基)哌嗪(91mg，0.42mmol)和1，2-二氯乙烷(15mL)，攪拌下加入氰基硼氫化鈉(79mg，1.25mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，用二氯甲烷(100mL)萃取後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(142mg，產率：77%)。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
第二步：6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽
Figure 109102819-A0101-12-0049-74
25mL茄形瓶中依次加入(6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(142mg，0.32mmol)和乙酸乙酯(1mL)，攪拌下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反應液在室溫下攪拌0.5小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽(120mg)。
MS m/z(ESI)：342.2[M+H]+.
第三步：3-(6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0050-300
10mL反應瓶中依次加入6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，三乙胺(67mg，0.66mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(24mg，0.22mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(6-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)-1,1-二甲基脲(9mg，產率：20%)。
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
實施例5
3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0050-299
第一步：5',5'-二甲基四氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5(3H)-酮
Figure 109102819-A0101-12-0051-81
250mL茄形瓶中依次加入四氫戊搭烯-2,5-二酮(10g，72mmol)，2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(7.5g，72mmol)和甲苯(200mL)，加入對甲苯磺酸單水合物(688mg，3.6mmol)。反應液加入回流，分水器除水，反應進行5小時。反應液冷卻，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(50mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：6/1)純化得到5',5'-二甲基四氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5(3H)-酮(5.3g，產率：32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.50(s,2H),3.45(s,2H),2.80(m,2H),2.44(m,2H),2.27(m,2H),2.15(m,2H),1.80(m,2H),0.96(s,6H).
第二步：5',5'-二甲基-5-亞甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]
Figure 109102819-A0101-12-0051-80
250mL三口瓶中依次加入甲基三苯基溴化膦(8.4g，23.6mmol)和甲苯(150mL)，在0℃和氮氣保護下，加入鈉氫(898mg，22.5mmol，60%w/w)。反應液在氮氣保護下，室溫攪拌2小時，然後再加入5',5'-二甲基四氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5(3H)-酮(5.3g，23.6mmol)。反應液加熱升溫至110℃，反應12小時後冷卻至室溫，反應液濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(50mLx3)，飽和食鹽水洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：9/1)純化得到5',5'-二甲基-5-亞甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷](4.5g，產率：86%)。
第三步：(5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲醇
Figure 109102819-A0101-12-0052-82
250mL三口瓶中依次加入5',5'-二甲基-5-亞甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷](4.5g，20.2mmol)和四氫呋喃(50mL)，在0℃和氮氣保護下，加入硼烷(20mL，20.2mmol，1M四氫呋喃溶液)。反應液在氮氣保護下，室溫攪拌2小時，然後再緩慢加入氫氧化鈉水溶液(10mL,20.2mmol，2M水溶液)和雙氧水(20mL，30%水溶液)，然後反應液室溫攪拌0.5小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(50mLx3)，飽和食鹽水洗滌(30mLx3)，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：3/1)純化得到消旋混合物(5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲醇(2.7g，產率：56%)。
第四步：(5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0052-301
100mL茄形瓶中依次加入消旋混合物(5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲醇(2.7g，11.2mmol)，三乙胺(3.4g，33.7mmol)和二氯甲烷(100mL)，緩慢加入4-甲苯磺醯氯(2.36g，12.4mmol)。反應液在室溫下攪拌過夜，反應液加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：5/1)純化得到(5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3.6g，產率：81%)。
MS m/z(ESI)：395.2[M+H]+.
第五步：1-(2,3-二氯苯基)-4-((5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲基)哌嗪
Figure 109102819-A0101-12-0053-86
100mL茄形瓶中依次加入(5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.0g，2.5mmol)，碳酸鉀(1.05g，7.6mmol)和乙腈(30mL)，緩慢加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(0.59g，2.5mmol)。反應液加入回流過夜。反應液冷卻，加入二氯甲烷(50mL)，水洗(30mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到1-(2,3-二氯苯基)-4-((5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲基)哌嗪(630mg，產率：55%)。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+.
第六步：5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮
Figure 109102819-A0101-12-0053-302
50mL茄形瓶中依次加入1-(2,3-二氯苯基)-4-((5',5'-二甲基六氫-1H-螺[戊搭烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)甲基)哌嗪(630mg，1.39mmol)和四氫呋喃(20mL)，在0℃下加入鹽酸水溶液(10mL，2M)。反應液在室溫下攪拌12小時後，乙酸乙酯稀釋(40mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(50mLx3)，飽和食鹽水洗滌(30mLx3)有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。得到粗品5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮(450mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+.
第七步：5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-醇
Figure 109102819-A0101-12-0054-303
50mL茄形瓶中依次加入5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮(450mg，1.23mmol)和甲醇(20mL)，在0℃下緩慢加入硼氫化鈉(93mg，2.45mmol)。反應液在室溫下攪拌2小時後，後旋乾溶劑，加入乙酸乙酯(30mL)，飽和食鹽水洗滌(30mLx3)有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：40/1)純化得到5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-醇(310mg，產率：69%)。
MS m/z(ESI)：369.1[M+H]+.
第八步：2-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-基)異二氫吲哚-1,3-二酮
Figure 109102819-A0101-12-0054-89
50mL三口瓶中依次加入5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-醇(310mg，0.84mmol)，鄰苯二甲醯亞胺(185mg，1.26)，三苯基膦(330mg，1.26mmol)和無水四氫呋喃(15mL)，在0℃和氮氣保護下，緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(255mg，1.26mmol)。反應液室溫反應15小時後，反應液濃縮，用二氯甲烷(100mL)溶解後用飽和食鹽水洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇： 50/1)純化得到2-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-基)異二氫吲哚-1,3-二酮(240mg，產率：57%)。
MS m/z(ESI)：498.2[M+H]+.
第九步：5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-胺
Figure 109102819-A0101-12-0055-304
50mL茄形瓶中依次加入2-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-基)異二氫吲哚-1,3-二酮(240mg，0.48mmol)和甲醇(20mL)，在攪拌下緩慢加入水合肼單水合物(120mg，2.41mmol)。反應液在70℃下攪拌2小時後，後旋乾溶劑，加入乙酸乙酯(30mL)，飽和食鹽水洗滌(30mLx3)有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：40/1)純化得到5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-胺(120mg，產率：68%)。
MS m/z(ESI)：368.2[M+H]+.
第十步：3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0055-305
10mL反應瓶中依次加入5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-胺(50mg，0.14mmol)，三乙胺(27mg，0.27mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(19mg，0.19mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(5-((4- (2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫戊搭烯-2-基)-1,1-二甲基脲(19mg，產率：32%)
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
實施例6
5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N,N-二甲基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0056-93
第一步：5-亞甲基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0056-94
100mL單口瓶中依次加入乙基三苯基溴化膦(1.2g，3.3mmol)，四氫呋喃(5mL)，反應液冷卻至0℃，加入第三丁醇鉀(373mg，3.3mmol)，反應液在室溫下攪拌1小時，將5-羰基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.5g，2.2mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到上述反應液中，反應液在室溫下反應2小時。反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯(15mLx2)萃取，經飽和食鹽水洗滌(10mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到5-亞甲基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(475mg，無色油狀，收率：95.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.91-4.86(m,2H),3.53(dd,J=11.0,7.0Hz,2H),3.11(dd,J=11.0,3.9Hz,2H),2.67(s,2H),2.56(dd,J=16.2,6.0Hz,2H),2.26-2.12(m,2H),1.45(s,9H).
第二步：5-(羥甲基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0057-306
(4-乙烯基二環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，4.4mmol)溶於乾燥四氫呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼烷四氫呋喃絡合物(13.4mL,1M,13.4mmol)，加畢攪拌2小時。反應完全後慢慢滴加氫氧化鈉(3M，4.5mL)，有大量氣體放出，然後慢慢滴加雙氧水(30%，5mL)，反應液在室溫下攪拌1小時，反應液用乙酸乙酯萃取(25mLx2)，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：10/1)，得到5-(羥甲基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.0g，無色油狀，收率：92.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.64(t,J=7.5Hz,2H),1.85-1.76(m,7H),1.53-1.47(m,6H),1.42(s,9H),1.39(s,2H).
第三步：第三丁基5-甲醯基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0057-96
100mL單口瓶中加入第三丁基5-(羥甲基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(350mg，1.6mmol)溶於二甲亞碸(4mL)中，室溫下加入2-碘醯基苯甲酸(609mg，2.2mmol)，攪拌1小時。反應結束後，加入2mL水稀釋，用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，水和飽和食鹽水(1：1，10mLx2)洗滌。有機相 用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到5-甲醯基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯粗品(350mg)。
第四步：第三丁基5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0058-98
100mL單口瓶中加入5-甲醯基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(350mg，1.5mmol)，1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(338mg，1.5mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，室溫下加入氰基硼氫化鈉(138mg，2.2mmol)，攪拌12小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液淬滅，用二氯甲烷(15mLx2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得到5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(410mg，白色固體，收率61.7%)。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+。
第五步：5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫環戊二烯並[c]吡咯
Figure 109102819-A0101-12-0058-99
5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(410mg，0.90mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，室溫下加入三氟乙酸(1mL)，加畢攪拌1小時。反應完全後減壓濃縮，得到5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫環戊二烯並[c]吡咯三氟乙酸鹽(840mg)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+。
第六步：5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-乙基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0059-101
同實施例5步驟十。
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
實施例7
5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-乙基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0059-100
10mL反應瓶中依次加入5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)八氫環戊二烯並[c]吡咯三氟乙酸鹽(100mg，0.22mmol)，三乙胺(111mg，1.1mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，攪拌下加入異氰酸乙酯(31mg，0.44mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-乙基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺(22mg，白色固體，產率：23.4%)
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+。
實施例8
5-((4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-N-乙基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0060-102
同實施例6，實施例7。
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+
實施例9
3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-乙基吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0060-103
第一步：第三丁基3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)吖丁啶-1-羧酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0060-104
100mL單口瓶中加入2-(1-(第三-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)乙酸(500mg，2.3mmol)，1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(536mg，2.3mmol)溶於二氯乙烷(8mL)中，室溫下加入N,N-二異丙基乙胺(767μL,4.7mmol，d=0.782)和2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.3g，3.5mmol)，攪拌12小時。反應結束後，加入飽和氯化鈉溶液淬滅，用二氯甲烷(15mLx2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得到3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(920mg，無色油狀，收率86.4%)。
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+
第二步：第三丁基3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)吖丁啶-1-羧酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0061-107
3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.92g，2.2mmol)溶於乾燥四氫呋喃(10mL)中，冰浴下加入硼烷四氫呋喃絡合物(10.7mL,1M,10.7mmol)，加畢70℃攪拌2小時。反應完全後冰浴下加入甲醇淬滅，減壓濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：1/1)，得到3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.85g，白色固體，收率：95.5%)。
MS m/z(ESI)：414.12[M+H]+.
第三步：1-(2-(吖丁啶-3-基)乙基)-4-(2,3-二氯苯基)哌嗪
Figure 109102819-A0101-12-0061-106
第三丁基3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)吖丁啶-1-羧酸酯(380mg，0.97mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，室溫下加入三氟乙酸(1mL)，加畢攪拌1小時。反應完全後減壓濃縮，得到1-(2-(吖丁啶-3-基)乙基)-4-(2,3-二氯苯基)哌嗪三氟乙酸鹽(420mg)。
MS m/z(ESI)：314.1[M+H]+
第四步：3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-乙基吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0061-105
10mL反應瓶中依次加入1-(2-(吖丁啶-3-基)乙基)-4-(2,3-二氯苯基)哌嗪三氟乙酸鹽(80mg，0.19mmol)，三乙胺(98mg，0.97mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，攪拌下加入異氰酸乙酯(27mg，0.39mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-乙基吖丁啶-1-甲醯胺(15.1mg，產率：20.1%)。
MS m/z(ESI)：385.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.15(m,2H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),4.06(t,J=7.9Hz,2H),3.69-3.52(m,4H),3.43(s,2H),3.20(ddd,J=39.3,22.0,9.6Hz,8H),2.91(t,J=9.8Hz,2H),2.79-2.71(m,2H),2.54(s,1H),2.27-2.20(m,1H),1.57(s,4H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).
實施例10
3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N,N-二甲基吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0062-108
同實施例5步驟十。
MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+.
實施例11
3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-苯偶氮基丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0063-174
同實施例9。
MS m/z(ESI)：433.2[M+H]+.
實施例12
1-(2,3-二氯苯基)-4-(2-(1-(吡啶-3-基磺醯)吖丁啶-3-基)乙基)哌嗪
Figure 109102819-A0101-12-0063-175
同實施例5步驟十。
MS m/z(ESI)：455.1[M+H]+.
實施例13
3-(5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0063-176
第一步：5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮
Figure 109102819-A0101-12-0063-307
100mL茄形瓶中依次加入四氫戊搭烯-2,5-二酮(750mg，5.43mmol)，1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(1.25g，5.43mmol)和1，2-二氯乙烷(25mL)，攪拌下加入氰基硼氫化鈉(682，10.86mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，用二氯甲烷(100mL)萃取後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮(700mg，產率：36%)。
MS m/z(ESI)：353.1[M+H]+.
第二步：5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-醇
Figure 109102819-A0101-12-0064-308
50mL茄形瓶中依次加入5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)六氫戊搭烯-2(1H)-酮(700mg，1.98mmol)和甲醇(20mL)，在0℃下緩慢加入硼氫化鈉(150mg，3.96mmol)。反應液在室溫下攪拌2小時後，後旋乾溶劑，加入乙酸乙酯(30mL)，飽和食鹽水洗滌(30mLx3)有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：40/1)純化得到5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-醇(510mg，產率：72%)。
MS m/z(ESI)：355.1[M+H]+
第三步：2-(5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-基)異二氫吲哚-1,3-二酮
Figure 109102819-A0101-12-0065-178
50mL三口瓶中依次加入5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-醇(510mg,1.44mmol)，鄰苯二甲醯亞胺(317mg，2.15mmol)，三苯基膦(565mg，2.15mmol)和無水四氫呋喃(25mL)，在0℃和氮氣保護下，緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(435mg，2.15mmol)。反應液室溫反應15小時後，反應液濃縮，用二氯甲烷(100mL)溶解後用飽和食鹽水洗滌(30mLx3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到2-(5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-基)異二氫吲哚-1,3-二酮(340mg，產率：49%)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
第四步：5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-胺
Figure 109102819-A0101-12-0065-309
50mL茄形瓶中依次加入2-(5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-基)異二氫吲哚-1,3-二酮(340mg，0.70mmol)和甲醇(20mL)，在攪拌下緩慢加入水合肼單水合物(176mg，3.51mmol)。反應液在70℃下攪拌2小時後，後旋乾溶劑，加入乙酸乙酯(30mL)，飽和食鹽水洗滌(30mLx3)有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯 甲烷/甲醇：40/1)純化得到5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-胺(120mg，產率：48%)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+.
第五步：3-(5-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)八氫戊搭烯-2-基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0066-180
10mL反應瓶中依次加入(50mg，0.14mmol)，三乙胺(27mg，0.27mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(19mg，0.19mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到(9mg，產率：15%)
MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
實施例14
1-(反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己基)-3-乙基脲
Figure 109102819-A0101-12-0066-181
第一步：第三-丁基6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0066-182
將1-溴-2,3-二氯苯(1.0g,4.4mmol)，2-Boc-2,6-二氮雜螺(3,3)庚烷半草酸鹽(1.3g,5.7mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(200mg,0.22mmol)， (R)-(+)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(150mg,0.22mmol)和二氧六環(20mL)的混合物在氮氣保護下100攝氏度攪拌16小時，向反應液中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10：1)分離純化，得到白色固體第三-丁基6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(1g，產率：67%)
MS m/z(ESI)：343.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(t,J=8.1Hz,1H),6.93(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),6.41(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),4.17(s,4H),4.10(s,4H),1.45(s,9H).
第二步：2-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷
Figure 109102819-A0101-12-0067-183
將6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1g,2.91mmol)溶解在無水二氯甲烷(12mL)中，然後加入三氟乙酸(3mL)在室溫攪拌1小時，向反應液中加飽和碳酸鈉溶液調節pH=10，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到無色油狀物2-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(560mg，粗品)
MS m/z(ESI)：243.1[M+H]+.
第三步：(反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙基)環己基胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0068-184
將2-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(400mg,1.65mmol)，2-(反式-4-((第三-丁氧基羰基)胺基)環己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(980mg,2.5mmol)，碳酸鉀(683mg,4.95mmol)和乙腈(10mL)的混合物在氮氣保護下80攝氏度攪拌16小時，向反應液中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過管柱層析分離，得到白色固體(反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙基)環己基胺基甲酸第三丁酯(500mg，產率：65%)。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
第四步：反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己烷-1-胺
Figure 109102819-A0101-12-0068-185
將第三丁基反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙基)環己基胺基甲酸第三丁酯(500mg,1.07mmol)溶解在無水二氯甲烷(12mL)中，然後加入三氟乙酸(3mL)在室溫攪拌1小時，向反應液中加飽和碳酸鈉溶液調節pH=10，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到無色 油狀物反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己烷-1-胺(400mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：368.2[M+H]+.
第五步：1-反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己基)-3-乙基脲
Figure 109102819-A0101-12-0069-187
將反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己烷-1-胺(50mg,0.14mmol)和三乙胺(42mg,0.42mmol)溶解在無水二氯甲烷(3mL)中，然後滴加乙胺異氰酸酯(20mg,0.28mmol)在室溫攪拌1小時，向反應液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過製備色譜分離，得到白色固體1-(反式-4-(2-(6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己基)-3-乙基脲(13mg，產率：21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),6.40(d,J=8.2Hz,1H),4.17(s,4H),4.08(d,J=8.0Hz,1H)3.51(m,4H),3.22-3.17(m,2H),2.57(s,2H),2.02-1.99(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.39-1.21(m,4H),1.15-1.03(m,6H).
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
實施例15
3-(反式-4-(2-(6-(苯並[b]噻吩-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0070-189
同實施例14，MS m/z(ESI)：427.2.[M+H]+.
實施例16
1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-(6-(噻吩並[3,2-c]吡啶-4-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己基)脲
Figure 109102819-A0101-12-0070-188
同實施例14，MS m/z(ESI)：428.2.[M+H]+.
實施例17
3-(反式-4-(2-(6-(苯並[d]異噻唑-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)環己基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0070-190
同實施例14，MS m/z(ESI)：428.2.[M+H]+.
實施例18
3-(反式-4-(2-(7-(2,3-二氯苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)乙基)環己基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0071-192
同實施例14，MS m/z(ESI)：467.2[M+H]+.
實施例19
3-(反式-4-(2-(2-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)乙基)環己基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0071-191
同實施例14，MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+.
實施例20
3-(反式-4-((6-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)環己基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0071-310
同實施例14，MS m/z(ESI)：425.2[M+H]+.
實施例36
(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ 6 -硫烷酮
Figure 109102819-A0101-12-0071-194
第一步：4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己基甲磺酸酯的製備。
Figure 109102819-A0101-12-0071-195
100mL圓底燒瓶中將4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己烷-1-醇(1g，2.8mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中加入三乙胺(560mg，5.6mmol)和甲基磺醯氯(320mg，2.8mmol)。反應在室溫下反應12小時。反應完成後，反應體系冷卻至室溫，水淬滅反應。有機相使用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=2/1沖洗)得到4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己基甲磺酸酯(800mg，產率：65.6%)。
MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+.
第二步：1-(2,3-二氯苯基)-4-(2-(4-(甲硫基)環己基)乙基)哌嗪的製備
Figure 109102819-A0101-12-0072-311
100mL圓底燒瓶中將4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己基甲磺酸酯(800mg，1.8mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中加入鉀硫醇鈉(126mg，1.8mmol)反應在室溫下攪拌12小時。反應完成後，反應體系冷卻至室溫，水淬滅反應，乙酸乙酯萃取。有機相使用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1沖洗)得到1-(2,3-二氯苯基)-4-(2-(4-(甲硫基)環己基)乙基)哌嗪(600mg，產率：84.2%)。
MS m/z(ESI)：387.1[M+H]+.
第三步：(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫烷酮的製備
Figure 109102819-A0101-12-0073-199
1-(2,3-二氯苯基)-4-(2-(4-(甲硫基)環己基)乙基)哌嗪先用間氯過氧苯甲酸處理，再藉由胺基甲酸銨和二乙酸碘苯處理得產品(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：418.1[M+H]+.
實施例37
(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-1,4-重氮基庚環-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ 6 -硫烷酮
Figure 109102819-A0101-12-0073-198
以1-(2,3-二氯苯基)-4-(2-(4-(甲硫基)環己基)乙基)-1,4-重氮基庚環為原料參考實施例36得產品(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-1,4-重氮基庚環-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：432.1[M+H]+.
實施例38
4-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ 6 -硫烷酮
Figure 109102819-A0101-12-0074-200
以1-(苯並[b]噻吩-4-基)-4-(2-(4-(甲硫基)環己基)乙基)哌嗪為原料參考實施例36得產品4-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+.
實施例39
4-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ 6 -硫烷酮
Figure 109102819-A0101-12-0074-202
以6-氟-3-(4-(2-(4-(甲硫基)環己基)乙基)哌嗪-1-基)苯並[d]異噻唑為原料參考實施例36得產品4-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：409.2[M+H]+.
實施例40
(4-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ 6 -硫烷酮
Figure 109102819-A0101-12-0075-203
以3-(4-(2-(4-(甲硫基)環己基)乙基)哌嗪-1-基)苯並[d]異噻唑為原料參考實施例36得產品(4-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(甲基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：407.2[M+H]+.
實施例41
(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(吡啶-3-基)-λ 6 -硫烷酮
Figure 109102819-A0101-12-0075-312
以1-(2,3-二氯苯基)-4-(2-(4-(吡啶-3-基硫基)環己基)乙基)哌嗪為原料參考實施例36得產品(4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環己基)(亞胺基)(吡啶-3-基)-λ6-硫烷酮。
MS m/z(ESI)：481.2[M+H]+.
實施例42
1-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)-3-乙基脲
Figure 109102819-A0101-12-0076-205
第一步：1-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)-3-乙基脲
Figure 109102819-A0101-12-0076-206
將反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己烷-1-胺(60mg,0.162mmol)和三乙胺(50mg,0.49mmol)加入DCM(3mL)中，然後加入CDI(29mg,0.178mmol)在室溫攪拌1小時，然後加入乙胺鹽酸鹽(27mg,0.324mmol)在室溫攪拌16小時，向反應液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過製備色譜分離，得到白色固體1-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)-3-乙基脲(15mg，產率：21%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.11(m,2H),6.98(d,J=6.7Hz,1H),4.23-4.04(m,2H),3.47(s,1H),3.23-3.12(m,5H),2.79(s,4H),2.01(s,2H),1.80-1.78(m,2H),1.31-1.28(m,4H),1.15-1.05(m,10H).
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
實施例43
3-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0076-207
第一步：(反式-4-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0077-208
將2-(反式-4-((第三-丁氧基羰基)胺基)環己基)乙酸(5g,19.46mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然後加入三乙胺(4.9g，48.6mmol)和O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲(9.6g,25.29mmol)在室溫攪拌10分鐘，然後加入二甲羥胺鹽酸鹽(2.28g,23.35mmol)在室溫攪拌16小時，向反應液中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離純化，得到白色固體(反式-4-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(5g，產率：86%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.67(s,3H),3.18(s,3H),2.31(d,J=6.3Hz,2H),2.01-1.92(m,2H),1.86-1.71(m,3H),1.44(s,9H),1.21-0.99(m,4H).
MS m/z(ESI)：301.2[M+H]+.
第二步：(反式-4-(2-側氧基丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0077-209
將((反式-4-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(2g,6.67mmol)溶解在四氫呋喃(20mL)中，然後 在0攝氏度滴加甲基溴化鎂(7mL,21mmol,3M)，然後在0攝氏度攪拌1小時，向反應液中飽和氯化銨淬滅(40mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離純化，得到白色固體(反式-4-(2-側氧基丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(1g，產率：59%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.37(s,1H),3.35(s,1H),2.31(d,J=6.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.98(dd,J=12.2,2.7Hz,2H),1.78-1.68(m,3H),1.44(s,9H),1.21-0.92(m,4H).
第三步：(反式-4-(2-羥丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0078-210
將(反式-4-(2-側氧基丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(530mg,2.08mmol)溶解在無水甲醇(50mL)中，然後加入硼氫化鈉(164mg，4.15mmol)在室溫攪拌半小時，向反應液中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到白色固體(反式-4-(2-羥丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：258.2[M+H]+.
第四步：1-(反式-4-((第三-丁氧基羰基)胺基)環己基)丙烷-2-基甲磺酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0078-211
將(反式-4-(2-羥丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(500mg,1.95mmol)和三乙胺(400mg,3.9mmol)溶解在DCM(10mL)中，然後在0攝氏度滴加甲烷磺醯氯(266mg,2.33mmol)，然後在0攝氏度攪拌1小時，向反應液中加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，未經純化直接用於下一步，得到無色油狀物1-(反式-4-((第三-丁氧基羰基)胺基)環己基)丙烷-2-基甲磺酸酯(600mg，粗品)。
第五步：(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0079-212
將1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(610mg,1.81mmol)和1-(反式-4-((第三-丁氧基羰基)胺基)環己基)丙烷-2-基甲磺酸酯(380mg,1.65mmol)溶解在乙腈(50mL)中，然後加入碳酸鉀(683mg，4.95mmol)在80攝氏度攪拌16小時，向反應液中加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離純化，得到白色固體(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(400mg，產率：47%)。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
第六步：反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己烷-1-胺
Figure 109102819-A0101-12-0080-213
將(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(400mg,0.85mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，然後加入三氟乙酸(3mL)在室溫攪拌1小時，加飽和碳酸鈉溶液調節pH=10，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到無色油狀物反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己烷-1-胺(200mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：[M+H]+.370.2
第七步：3-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0080-214
將反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己烷-1-胺(60mg,0.162mmol)和三乙胺(35mg,0.324mmol)溶解在DCM(3mL)中，然後滴加二甲基胺基甲醯氯(35mg,0.324mmol)，然後在室溫攪拌16小時，向反應液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過製備色譜分離，得到白色固體3-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)-1,1-二甲基脲(15mg，產率：21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.09(m,2H),6.97(dd,J=6.6,2.8Hz,1H),4.12(d,J=7.6Hz,1H),3.59(d,J=3.5Hz,1H),3.07(m,4H),2.88(s,6H),2.74(m,4H),2.02(s,2H),1.79-1.61(m,4H),1.33-1.04(m,8H).
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
實施例44
1-苯甲基-3-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)脲
Figure 109102819-A0101-12-0081-313
第一步：1-苯甲基-3-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)脲
Figure 109102819-A0101-12-0081-216
將反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己烷-1-胺(60mg,0.162mmol)和三乙胺(50mg,0.49mmol)加入DCM(3mL)中，然後加入CDI(29mg,0.178mmol)在室溫攪拌1小時，然後加入苄胺(36mg,0.324mmol)在室溫攪拌16小時，向反應液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合併有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經過製備色譜分離，得到白色固體1-苯甲基-3-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)脲(10mg，產率：12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.27(m,5H),7.18-7.04(m,2H),6.97(d,J=6.9Hz,1H),4.58(s,1H),4.37(d,J=5.7Hz,2H),4.17(d,J=7.5Hz,1H),3.48(s,1H),3.11-2.79(m,8H),2.00(s,2H),1.79-1.64(m,4H),1.33-1.00(m,9H).
MS m/z(ESI)：503.2[M+H]+.
實施例45
N-((反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)環己基)胺基甲醯)呋喃-2-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0082-314
MS m/z(ESI)：[M+H]+.464.2.
實施例46
3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0082-218
第一步：第三丁基(3-側氧基環丁基)胺基甲酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0082-219
100mL茄形瓶中依次加入3-側氧基環丁烷基羧酸(1.5g，13.2mmol)，三乙胺(2.0mL，14.5mmol)和甲苯(30mL)，在-5℃~0℃下，緩慢加入疊氮磷酸二苯酯(4.0g，14.5mmol)。反應液在0℃下攪拌16小時。在0℃下，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(30mLx1)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(30 mLx1)，有機相經無水硫酸鈉乾燥。後加入第三丁醇(7.5mL，74.8mmol)到有機相中，反應液加熱到100℃攪拌16小時。後反應液旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：5/1)純化得到(3-側氧基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，產率：20.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.86(s,1H),4.27(s,1H),3.50-3.33(m,2H),3.11-2.97(m,2H),1.46(s,9H).
第二步：2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環亞丁基)乙酸甲酯
Figure 109102819-A0101-12-0083-220
50mL茄形瓶中依次加入(3-側氧基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(450mg，2.43mmol)和甲苯(20mL)，緩慢加入甲氧甲醯基亞甲基三苯基膦(1.22g，3.64mmol)。反應液在氮氣保護下回流16小時，反應液冷卻，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：6/1)純化得到2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環亞丁基)乙酸甲酯(450mg，產率：76.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.76-5.66(m,1H),4.80(br,1H),4.24(s,1H),3.69(s,3H),3.63-3.49(m,1H),3.27-3.10(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.82-2.64(m,1H),1.45(s,9H).
第三步：2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酸甲酯
Figure 109102819-A0101-12-0083-315
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環亞丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和甲醇(10mL)，在氮氣保護下，緩慢加入鈀碳(45ma，含10%鈀，含50%水)。反應液在氫氣(1atm)下攪拌5小時，反應 液過濾除去溶劑，旋乾，得到粗品2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酸甲酯(450mg)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：244.2[M+H]+.
第四步：(3-(2-羥乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0084-316
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和乾燥四氫呋喃(10mL)，在0℃和氮氣保護下，緩慢加入四氫鋁鋰(210mg，5.6mmol)。反應液在0℃下攪拌2小時後，飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，直接加入無水硫酸鈉乾燥，攪拌15分鐘。有機相過濾，旋乾，得到粗品(3-(2-羥乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(450mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：216.2[M+H]+.
第五步：4-甲基苯磺酸2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酯
Figure 109102819-A0101-12-0084-223
50mL茄形瓶中依次加入(3-(2-羥乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(450mg，2.1mmol)，三乙胺(634mg，6.3mmol)和二氯甲烷(10mL)，緩慢加入4-甲苯磺醯氯(438mg，2.3mmol)。反應液在室溫下攪拌過夜，反應液加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx1)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：5/1)純化得到4-甲基苯磺酸2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酯(710mg，產率：84%)。
MS m/z(ESI)：370.2[M+H]+.
第六步：(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0085-224
50mL茄形瓶中依次加入4-甲基苯磺酸2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酯(350mg，0.95mmol)，碳酸鉀(392mg，2.84mmol)和乙腈(10mL)，緩慢加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(219mg，0.95mmol)。反應液加入回流過夜。反應液冷卻，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(310mg，產率：76%)。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
第七步：3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽
Figure 109102819-A0101-12-0085-225
25mL茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(310mg，0.72mmol)和乙酸乙酯(2mL)，在0℃下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(10mL，4M)。反應液在室溫下攪拌1小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽(310mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+.
第八步：3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0086-226
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，三乙胺(69mg，0.69mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(18.4mg，0.17mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲(11mg，產率：24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.10(m,2H),7.08-6.91(m,1H),4.61-3.93(m,2H),3.56-3.02(m,4H),3.03-2.64(m,8H),2.65-2.31(m,3H),2.31-1.21(m,7H).
MS m/z(ESI)：399.2[M+H]+.
實施例46A
3-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0086-227
第一步：反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(中間體46-1)和順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(中間體46-2)
Figure 109102819-A0101-12-0086-228
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽拆分得到反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(46-1)和順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(46-2)。
手性製備條件：
Figure 109102819-A0101-12-0087-110
中間體46-1：t R =1.285min
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.18-7.12(m,2H),6.99-6.93(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.16-3.02(m,4H),2.74-2.54(m,4H),2.39-2.30(m,2H),2.26-2.13(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.99-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.72-1.64(m,2H).
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+.
中間體46-2：t R =0.882min
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.18-7.11(m,2H),7.00-6.93(m,1H),3.33-3.22(m,1H),3.13-3.00(m,4H),2.71-2.56(m,4H),2.51-2.43(m,2H), 2.37-2.30(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.89-1.75(m,1H),1.67-1.58(m,2H),1.39-1.28(m,2H).
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+.
第二步：3-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0088-317
以中間體46-1為起始原料，參考實施例46第八步反應條件得到3-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.23-7.07(m,2H),7.07-6.91(m,1H),4.49(d,J=7.1Hz,1H),4.44-4.28(m,1H),3.53-3.03(m,5H),2.90(s,6H),2.82-2.61(m,3H),2.51-2.35(m,2H),2.27-2.10(m,3H),2.08-1.95(m,2H),1.88-1.72(m,2H).
MS m/z(ESI)：399.1[M+H]+.
實施例46B
3-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0088-230
以中間體46-2為起始原料，參考實施例46第八步反應條件得到3-(順式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.20-7.12(m,2H),6.97(dd,J=6.7,2.8Hz,1H),4.41(d,J=7.5Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.21-3.04(m,4H),2.89(s,6H),2.81-2.59(m,4H),2.53(dd,J=9.6,7.0Hz,2H),2.45-2.32(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.70-1.65(m,2H),1.47-1.39(m,2H).
MS m/z(ESI)：399.1[M+H]+.
實施例47
1-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0089-231
參考實施例44第一步得到1-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲基脲。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.09(m,2H),7.03-6.90(m,1H),4.98-4.64(m,1H),4.62-4.31(m,1H),4.31-3.99(m,1H),3.42-3.08(m,4H),3.06-2.65(m,7H),2.63-2.38(m,4H),2.32-1.62(m,4H),1.58-1.37(m,1H).MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+.
實施例48
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)丙醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0089-233
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)丙醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0090-234
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，二異丙基乙胺(88mg，0.69mmol)，和二氯甲烷(10mL)，在攪拌下加入丙醯氯(12.7mg，0.14mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，水洗，有機相乾燥，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)丙醯胺(18mg，產率：41%)。
MS m/z(ESI)：384.2[M+H]+.
實施例49
1-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-乙基脲
Figure 109102819-A0101-12-0090-235
第一步：1-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-乙基脲
Figure 109102819-A0101-12-0090-236
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，三乙胺(58mg，0.57mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入異氰酸乙酯(16mg，0.23mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到1-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-乙基脲(24mg，產率：53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.10(m,2H),7.01-6.92(m,1H),4.73(br,2H),4.27-3.91(m,1H),3.26-3.01(m,6H),2.89-2.60(m,4H),2.60-2.31(m,3H),2.30-1.85(m,2H),1.85-1.36(m,4H),1.19-1.04(m,3H).
MS m/z(ESI)：399.2[M+H]+.
實施例50
1-環丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)脲
Figure 109102819-A0101-12-0091-237
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(33mg，0.09mmol)，三乙胺(46mg，0.45mmol)和N'N-羰基二咪唑(22mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中。反應液在室溫下攪拌2小時後，原料消失，加入環丙胺(10mg，0.18mmol)，反應液在35℃下攪拌48小時後。溶劑旋乾，粗品經製備HPLC分離，得到1-環丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)脲(12mg，產率：32.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.12(m,2H),6.97(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),5.08(dd,J=28.8,7.3Hz,1H),4.64(s,1H),4.43-4.09(m,1H),3.14(s,4H),2.73(s,4H),2.56(ddd,J=16.2,7.4,2.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.05(dddd,J=33.4,24.1,16.7,8.5Hz,4H),1.83-1.68(m,2H),1.48(dt,J=9.6,6.0Hz,2H),0.76(q,J=6.3Hz,2H),0.61-0.53(m,2H).
MS m/z(ESI)：411.2[M+H]+.
實施例51
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0092-238
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0092-239
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)，二異丙基乙胺(88mg，0.68mmol)和二氯甲烷(10mL)，攪拌下加入N,N'-羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時後，再加入環丁胺(9.8mg，0.17mmol)，反應液在室溫下攪拌15小時。反應液水洗，有機相乾燥，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)吖丁啶-1-甲醯胺(11mg，產率：23%)。
MS m/z(ESI)：411.2[M+H]+.
實施例51也可藉由如下合成方法獲得：
Figure 109102819-A0101-12-0092-240
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(40mg，0.11mmol)，三乙胺(88mg，0.88mmol)和N'N-羰基二咪唑(27mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中。反應液在30℃下攪拌3小時後，原料消 失，加入鹽酸吖丁啶(21mg，0.22mmol)，反應液在30℃下攪拌48小時後。溶劑旋乾，粗品經製備HPLC分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)吖丁啶-1-甲醯胺(24mg，產率：53.2%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.11(m,2H),7.01-6.94(m,1H),4.36(d,J=7.8Hz,1H),4.16(d,J=7.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.93(dd,J=10.2,4.8Hz,4H),3.16(s,4H),2.73(s,4H),2.49(dd,J=21.7,14.4Hz,4H),2.23(dt,J=15.1,7.6Hz,2H),2.16-2.07(m,1H),2.05-1.83(m,2H),1.73(s,2H),1.46(s,2H).
MS m/z(ESI)：411.1[M+H]+。
實施例52
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3,3-二氟吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0093-318
操作同實施例51。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.09(m,2H),7.03-6.90(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.40-4.02(m,5H),3.31-2.95(m,4H),2.89-2.59(m,4H),2.59-2.47(m,2H),2.46-2.28(m,2H),2.28-1.84(m,2H),1.83-1.38(m,3H).MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
實施例53
1-苯甲基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)脲
Figure 109102819-A0101-12-0093-319
第一步：1-苯甲基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)脲
Figure 109102819-A0101-12-0094-243
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽(30mg，69μmol)，三乙胺(41mg，0.41mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入異氰酸苄酯(18mg，0.14mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到1-苯甲基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)脲(16mg，產率：50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.22(m,5H),7.21-7.09(m,2H),7.02-6.89(m,1H),4.75(br,J=43.0Hz,2H),4.44-4.32(m,2H),4.29-3.97(m,1H),3.30-3.02(m,4H),2.97-2.62(m,4H),2.60-2.35(m,3H),2.30-1.83(m,2H),1.84-1.33(m,4H).
MS m/z(ESI)：461.2[M+H]+.
實施例54
1-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-(2-甲氧苯基)脲
Figure 109102819-A0101-12-0094-320
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(35mg，0.10mmol)和三乙胺(48mg，0.48mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中。室 溫下加入1-異氰酸基-2-甲氧基苯(28mg，0.19mmol)反應液在室溫下攪拌12小時後，溶劑旋乾，粗品經製備HPLC分離，得到1-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-(2-甲氧苯基)脲(18mg，產率：39.3%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),7.01-6.90(m,3H),6.85(dd,J=13.6,8.1Hz,2H),5.03(s,1H),4.40-4.12(m,1H),3.86(s,3H),3.21(s,4H),2.83(s,4H),2.63-2.45(m,4H),2.20-2.04(m,1H),1.96(dd,J=15.7,8.0Hz,1H),1.80(s,2H),1.54(dd,J=20.3,8.9Hz,2H).
MS m/z(ESI)：477.2[M+H]+.
實施例55
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0095-246
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入1H-吲哚-2-羧酸(30mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二異丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。溶劑旋乾，粗品用高效液相色譜管柱分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1H-吲哚-2-甲醯胺。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
實施例56
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)呋喃-2-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0096-247
操作同實施例48；實施例56也可參考實施例55合成方法獲得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(br,J=0.8Hz,1H),7.21-7.05(m,3H),7.03-6.89(m,1H),6.63-6.29(m,2H),4.74-4.25(m,1H),3.31-2.89(m,4H),2.84-2.50(m,6H),2.49-2.33(m,2H),2.33-1.93(m,2H),1.90-1.48(m,3H).
MS m/z(ESI)：422.1[M+H]+.
實施例57
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure 109102819-A0101-12-0096-248
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure 109102819-A0101-12-0096-321
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽(50mg，0.11mol)，二異丙基乙胺(88mg，0.86mmol)和甲基吡咯烷酮(2mL)，攪拌下加入2-溴-5-氟嘧啶(33mg，0.17mmol)。反應液在90℃下攪拌15小時後，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-5-氟嘧啶-2-胺(6mg，產率：12%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.48(br,1H),8.20(s,2H),7.37-7.20(m,2H),7.20-7.05(m,1H),4.51-4.07(m,1H),3.26-3.11(m,4H),3.12-2.87(m,4H),2.84-2.49(m,4H),2.37-1.53(m,5H).
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
實施例58
2-((3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲腈
Figure 109102819-A0101-12-0097-250
操作同實施例57。
MS m/z(ESI)：431.1[M+H]+.
實施例59
3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑烷-2-酮
Figure 109102819-A0101-12-0097-322
操作同實施例57。
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+.
實施例60
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-胺
Figure 109102819-A0101-12-0097-323
操作同實施例57。
MS m/z(ESI)：395.1[M+H]+.
實施例61
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)苯並[d]噁唑-2-胺
Figure 109102819-A0101-12-0098-253
操作同實施例57。
MS m/z(ESI)：445.2[M+H]+.
實施例62
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)甲磺醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0098-255
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(40mg，0.11mmol)和三乙胺(55mg，0.55mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中。室溫下加入甲基磺醯氯(25mg，0.22mmol)反應液在室溫下攪拌6小時後，溶劑旋乾，粗品經製備HPLC分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)甲磺醯胺(27mg，產率：60.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.12(m,2H),6.97(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),4.69(d,J=7.5Hz,1H),3.94(ddd,J=107.4,16.1,7.7Hz,1H),3.11(s,4H),2.93(s, 3H),2.72(d,J=27.0Hz,4H),2.59(ddd,J=16.2,7.4,2.8Hz,2H),2.46-2.33(m,2H),2.18(tt,J=21.3,10.6Hz,2H),2.04-1.90(m,1H),1.82-1.54(m,4H).
MS m/z(ESI)：406.1[M+H]+.
實施例63
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)二甲胺基磺醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0099-324
操作同實施例46。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.10(m,2H),7.03-6.88(m,1H),4.35(br,1H),4.07-3.56(m,1H),3.36-3.04(m,4H),3.01-2.63(m,10H),2.62-2.32(m,4H),2.28-2.03(m,2H),2.00-1.05(m,3H).
MS m/z(ESI)：435.1[M+H]+.
實施例64
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基基)環丁基)-4-甲基苯磺醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0099-257
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(40mg，0.11mmol)和三乙胺(55mg，0.55mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中。室溫下加入對甲苯基磺醯氯(42mg，0.22mmol)反應液在室溫下攪拌6小時後， 溶劑旋乾，粗品經製備HPLC分離，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-4-甲基苯磺醯胺(23mg，產率：43.5%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(dd,J=8.2,2.6Hz,2H),7.30(d,J=7.9Hz,2H),7.20-7.09(m,2H),6.99-6.92(m,1H),4.82(d,J=7.7Hz,1H),3.77(ddd,J=24.1,15.9,7.7Hz,1H),3.07(s,4H),2.62(s,4H),2.43(s,3H),2.35-2.23(m,3H),2.17-2.06(m,1H),1.88(ddd,J=33.6,15.6,8.2Hz,2H),1.61(ddd,J=29.4,15.2,7.5Hz,2H),1.40(ddd,J=18.8,9.4,2.8Hz,1H).
MS m/z(ESI)：482.1[M+H]+.
實施例65
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0100-258
操作同實施例46。
MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
實施例66
3-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0100-325
第一步：第三-丁基(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0101-261
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸鉀(224mg，1.62mmol)和乙腈(10mL)，緩慢加入1-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪(118mg，0.54mmol)。反應液加入回流過夜。反應液冷卻，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸第三丁酯(120mg，產率：53%)。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
第二步：3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽
Figure 109102819-A0101-12-0101-326
25mL茄形瓶中依次加入第三-丁基(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸酯(120mg，0.29mmol)和乙酸乙酯(1mL)，在0℃下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反應液在室溫下攪拌1小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品鹽酸鹽(110mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：316.1[M+H]+.
第三步：3-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0101-262
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(19mg，0.18mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲(17mg，產率：37%)。
MS m/z(ESI)：387.2[M+H]+.
實施例67
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)丙醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0102-263
操作同實施例48。
MS m/z(ESI)：372.2[M+H]+.
實施例68
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3,3-二氟吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0102-264
操作同實施例51。
MS m/z(ESI)：435.2[M+H]+.
實施例69
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)呋喃-2-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0103-265
操作同實施例48。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63-7.51(m,1H),7.49-7.36(m,3H),7.34-7.27(m,1H),7.14-7.04(m,1H),6.96-6.84(m,1H),6.60-6.33(m,2H),4.80-4.28(m,1H),3.46-3.03(m,4H),2.98-2.54(m,6H),2.55-2.37(m,2H),2.37-1.95(m,2H),1.92-1.47(m,3H).
MS m/z(ESI)：410.2[M+H]+.
實施例70
3-(3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0103-327
第一步：(3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0103-329
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸鉀(224mg，1.62mmol)和乙腈(10mL)，緩慢加入4-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-1-哌嗪(118mg，0.54mmol)。反應液加入回流過夜。反應液冷卻，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30 mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸第三丁酯(90mg，產率：40%)。
MS m/z(ESI)：417.2[M+H]+.
第二步：3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽
Figure 109102819-A0101-12-0104-330
25mL茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.21mmol)和乙酸乙酯(1mL)，在0℃下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反應液在室溫下攪拌1小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(80mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：317.1[M+H]+.
第三步：3-(3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0104-331
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(19mg，0.18mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3- (3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲(9mg，產率：20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(t,J=11.8Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.49(dd,J=17.1,9.9Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),4.37(br,J=8.7Hz,1H),4.14-3.68(m,1H),3.74-3.44(m,4H),2.94-2.61(m,10H),2.62-2.49(m,2H),2.49-2.29(m,2H),2.28-2.02(m,2H),2.00-1.44(m,3H).
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
實施例71
1-(3-(2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-乙基脲
Figure 109102819-A0101-12-0105-332
操作同實施例59。
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
實施例72
3-(3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0105-272
第一步：(3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0105-273
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((第三-丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸鉀(224mg，1.62mmol)和乙腈(10mL)，緩慢加入6-氟-3-(哌嗪-1-基)苯並[d]異噻唑(119mg，0.54mmol)。反應液加入回流過夜。反應液冷卻，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有機相乾燥，旋乾，得到粗品。粗產物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：50/1)純化得到(3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸第三丁酯(140mg，產率：62%)。
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
第二步：3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽
Figure 109102819-A0101-12-0106-274
25mL茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷)胺基甲酸酯(140mg，0.33mmol)和乙酸乙酯(2mL)，在0℃下加入鹽酸乙酸乙酯溶液(10mL，4M)。反應液在室溫下攪拌1小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(130mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：319.2[M+H]+.
第三步：3-(3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0106-275
10mL反應瓶中依次加入3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2mL)，攪拌下加入二甲胺基甲醯氯(19mg，0.18mmol)。反應液在室溫下攪拌12小時後，旋乾除去溶劑，得到粗品。粗品經製備HPLC分離，得到3-(3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲(13mg，產率：28%)。
MS m/z(ESI)：390.2[M+H]+.
實施例73
N-(3-(2-(4-(6-氟苯並[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0107-276
操作同實施例48。
實施例73的合成也可參考實施例55的合成方法得到。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
實施例74
3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-1,4-重氮基庚環-1-基)乙基)環丁基)-1,1-二甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0107-277
操作同實施例46。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.99(s,0.68H),10.80(s,0.27H),7.31(d,J=4.7Hz,2H),7.26-7.21(m,1H),3.97-3.86(m,2H),3.59-3.49(m,3H),3.43-3.20 (m,5H),3.08-2.97(m,2H),2.76(d,J=3.2Hz,6H),2.31-2.24(m,2H),2.19-2.04(m,2H),1.95-1.89(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.64-1.57(m,1H).MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
實施例75
1-苯甲基-3-(6-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-基)脲
Figure 109102819-A0101-12-0108-112
操作同實施例53。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.24(m,5H),7.19-7.09(m,2H),6.99-6.90(m,1H),4.43-4.35(m,2H),4.35-4.24(m,1H),3.98(s,2H),3.83(s,2H),3.23-2.95(m,4H),2.82-2.58(m,4H),2.58-2.42(m,3H),2.41-2.27(m,2H),2.00-1.75(m,2H).
MS m/z(ESI)：487.2[M+H]+.
實施例76
3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-乙基-1-甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0108-111
將3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(33mg，0.09mmol)和三乙胺(46mg，0.18mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中。室溫下加入N-乙基-N-甲基胺基甲醯氯(22mg，0.22mmol)反應液在室溫下攪拌12小時後，溶劑旋乾，粗品經製備HPLC分離，得到3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-乙基-1-甲基脲(11mg，產率：29.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.10(m,2H),6.97(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),4.41(dq,J=14.4,7.1Hz,1H),4.16(dd,J=16.4,8.8Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),3.13(s,4H),2.85(d,J=3.7Hz,3H),2.71(s,4H),2.59-2.52(m,1H),2.41(s,2H),2.24-2.09(m,1H),1.95(ddd,J=24.0,16.7,9.0Hz,2H),1.82-1.64(m,2H),1.44(dt,J=11.4,9.3Hz,1H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
實施例77
(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0109-278
第一步：(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯
Figure 109102819-A0101-12-0109-333
以1-溴-2,3-二氯苯和(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯為原料參考實施例116第一步得到第三-丁基(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，黃色固體，產率：32.6%)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+.
1H N1MR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.26-7.21(m,1H),7.21-7.11(m,1H),7.11-6.94(m,1H),3.99-3.00(m,7H),1.49(s,9H),0.91(d,J=6.3Hz,3H).第二步：(R)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪
Figure 109102819-A0101-12-0110-280
以(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三-酯為原料參考實施例116第二步得到(R)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪(420mg，黃色固體，產率：98.8%)。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.36-7.29(m,1H),7.27-7.16(m,2H),3.60-3.44(m,1H),3.42-3.27(m,2H),3.21-3.13(m,2H),3.02-2.81(m,2H),0.88(d,J=6.3Hz,3H).
第三步：(R)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺
Figure 109102819-A0101-12-0110-282
參考實施例46第六步、第七步得到(R)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺(280mg)。
MS m/z(ESI)：342.1[M+H]+.
第四步：(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0110-334
參考實施例55得到(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(18mg)。
MS m/z(ESI)：428.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.25-7.20(m,1H),7.16(t,J=7.9Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.91-6.75(m,1H),4.49-4.14(m,1H),3.47-3.34(m,1H),3.21-3.13(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.83-2.68(m,2H),2.59-2.48(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.24-2.12(m,2H),2.11-1.93(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.56-1.46(m,2H),1.44(d,J=2.4Hz,6H),0.90(d,J=6.2Hz,3H).
實施例78
第三-丁基(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-)胺基甲酸酯
Figure 109102819-A0101-12-0111-284
參考實施例66第一步得到目標化合物第三-丁基(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-)胺基甲酸酯。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.63-7.49(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.28-7.21(m,1H),6.95-6.81(m,1H),4.85-4.55(m,1H),4.30-3.85(m,1H),3.46-3.02(m,4H),2.95-2.58(m,4H),2.59-2.30(m,3H),2.26-1.83(m,3H),1.83-1.61(m,2H),1.56-1.31(m,10H).
實施例79
3-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-環丙基-1-甲基脲
Figure 109102819-A0101-12-0112-285
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例66得到3-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-1-環丙基-1-甲基脲
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.60-7.50(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.29-7.21(m,1H),6.94-6.83(m,1H),5.43-5.17(m,1H),4.50-4.08(m,1H),3.44-3.12(m,4H),2.88(s,3H),2.84-2.65(m,4H),2.61-2.51(m,1H),2.49-2.39(m,3H),2.28-2.10(m,1H),2.08-1.87(m,2H),1.87-1.65(m,2H),1.53-1.41(m,1H),0.90-0.78(m,2H),0.75-0.61(m,2H).
實施例80
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)二甲胺基磺醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0112-286
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例66得到N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)二甲胺基磺醯胺。
MS m/z(ESI)：423.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.60-7.50(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.28-7.21(m,1H),6.95-6.83(m,1H),4.59-4.36(m,1H),4.07-3.59(m,1H),3.32-3.07(m,4H),2.93-2.62(m,10H),2.59-2.47(m,1H),2.47-2.31(m,2H),2.28-1.83(m,3H),1.83-1.44(m,3H).
實施例81
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0113-287
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例51得到N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-甲醯胺。
MS m/z(ESI)：443.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.59-7.53(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.29-7.22(m,1H),6.94-6.85(m,1H),4.46-4.06(m,2H),3.96-3.83(m,2H),3.74-3.56(m,2H),3.36-3.13(m,7H),2.89-2.60(m,4H),2.59-2.48(m,1H),2.48-2.32(m,2H),2.28-1.85(m,3H),1.82-1.34(m,6H).
實施例82
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲氧基乙醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0114-289
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例48得到N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲氧基乙醯胺。
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.62-7.54(m,1H),7.45-7.34(m,2H),7.32-7.28(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.76-6.51(m,1H),4.63-4.23(m,1H),3.94-3.77(m,2H),3.43(s,3H),3.39-3.21(m,4H),3.10-2.75(m,4H),2.66-2.46(m,3H),2.38-1.73(m,5H),1.69-1.49(m,1H).
實施例83
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0114-288
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例55得到N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)噁唑-2-甲醯胺。
MS m/z(ESI)：411.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.83-7.75(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.25-7.08(m,2H),6.96-6.84(m,1H), 4.74-4.31(m,1H),3.35-3.06(m,4H),2.89-2.66(m,4H),2.66-2.55(m,1H),2.50-2.13(m,4H),2.13-1.92(m,1H),1.90-1.55(m,3H).
實施例84
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-5-氟嘧啶-2-胺
Figure 109102819-A0101-12-0115-290
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例57得到N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-5-氟嘧啶-2-胺。
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.21-8.10(m,2H),7.63-7.53(m,1H),7.46-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,1H),6.97-6.84(m,1H),5.30-5.09(m,1H),4.52-4.14(m,1H),3.42-3.14(m,4H),2.98-2.71(m,4H),2.70-2.39(m,3H),2.37-1.92(m,3H),1.95-1.40(m,3H).
實施例85
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)環丙磺醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0115-292
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例48得到N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)環丙磺醯胺。
MS m/z(ESI)：420.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.60-7.51(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.29-7.22(m,1H),6.94-6.85(m,1H),4.69-4.50(m,1H),4.18-3.73(m,1H),3.36-3.07(m,4H),2.88-2.65(m,4H),2.64-2.50(m,1H),2.49-2.31(m,3H),2.30-1.85(m,3H),1.85-1.49(m,3H),1.22-1.11(m,2H),1.04-0.92(m,2H).
實施例86
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)嘧啶-2-胺
Figure 109102819-A0101-12-0116-335
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例57得到N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)嘧啶-2-胺。
MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.35-8.14(m,2H),7.69-7.52(m,2H),7.51-7.40(m,1H),7.38-7.20(m,1H),7.04-6.90(m,1H),6.67-6.50(m,1H),4.55-4.15(m,1H),3.35(s,8H),3.05-2.74(m,3H),2.71-2.13(m,3H),2.13-1.54(m,3H).
實施例87
N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0117-296
以3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁烷-1-胺 鹽酸鹽為原料參考實施例51得到N-(3-(2-(4-(苯並[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲醯胺。
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.55-7.45(m,1H),7.38-7.27(m,2H),7.25-7.21(m,1H),6.91-6.79(m,1H),4.35-4.04(m,3H),4.04-3.94(m,2H),3.82-3.68(m,2H),3.43-3.10(m,7H),2.96-2.60(m,4H),2.55-2.37(m,3H),2.25-1.31(m,6H).
實施例88
(S)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲氧基丙醯胺
Figure 109102819-A0101-12-0117-337
參考實施例55得到(S)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)環丁基)-2-甲氧基丙醯胺。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.18-7.11(m,2H),6.99-6.94(m,1H),6.77-6.56(m,1H),4.54-4.17(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.44-3.35(m,3H), 3.17-3.02(m,4H),2.69-2.58(m,4H),2.57-2.52(m,1H),2.39-2.31(m,2H),2.26-1.94(m,3H),1.78-1.71(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.36(dd,J=6.8,2.4Hz,3H).
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、放射性配體受體結合實驗
測試例1、本發明化合物對多巴胺D3受體結合能力的測定
1.實驗目的：
該測試例的目的是測量化合物和多巴胺D3受體的親和力。
2.實驗儀器和試劑：
2.1實驗儀器：
渦旋混合器(IKA；MS3 basic)
電熱恆溫培養箱(上海一恆；DHP-9032)
微板振動篩(VWR；12620-928)
TopCount(PerkinElmer；NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)
2.2實驗試劑和耗材：
[3H]-methylspiperone(PerkinElmer；NET856250UC)
Human Dopamine D3 Receptor membrane(PerkinElmer；ES-173-M400UA)
GR 103691(Sigma；162408-66-4)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)
96 round deep well plate 1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)
UNIFILTER-96 GF/B filter plate(PerkinElmer；6005174)
聚乙烯亞胺
branched(Sigma；408727)
離心管(BD，352096；352070)
Loading slot(JET BIOFIL；LTT001050)
移液槍頭(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)
氯化鎂(Sigma，7786-30-3)
Tris-base(Sigma，77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.,LTD)。
3.實驗方法：
實驗緩衝液：50mM Tris-HCl pH 7.4,10mm MgCl2.；洗液：50mM Tris-HCl pH 7.4，4℃存儲；0.5% PEI solution：0.5g PEI dissolve in 100mL ddH2O，4℃ storage of spare。
在96孔-試驗板中加入5μL待測化合物(0.005nM-100nM，共10個濃度)及100μL緩衝液。每孔中加入1μL細胞膜及300μL緩衝液，600rpm震盪5min。每孔加入100μL緩衝液與[3H]-methylspiperone(終濃度為0.5nM)的混合液到反應體系中，600rpm震盪5min，27℃孵育30min。將加入0.5%PEI預先孵育1h的 UNIFILTER-96 GF/B filter plate用1ml/well緩衝液洗滌2次，並將細胞膜混懸液加入UNIFILTER-96 GF/B filter plate，並洗滌4次，55℃孵育10min，每孔加入40μL ULTIMA GOLD，進行液閃計數。
4.實驗數據處理方法：
藉由TopCount讀取CPM(Counts per minute)值。如High control(DMSO對照物)和Low control(100nM陽性化合物)實驗組的讀值計算的百分比抑制[3H]-methylspiperone結合的數據{%抑制率=(CPMsample-CPMlow control)/(CPMhigh control-CPMlow control)×100}。化合物的濃度經過反應體系稀釋3倍後的10個濃度為100nM至0.005nM。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
5.實驗結果：
本發明中化合物對D3結合活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
Figure 109102819-A0101-12-0121-113
Figure 109102819-A0101-12-0122-114
6.實驗結論：
本發明化合物與多巴胺受體D3具有良好的親和力。
測試例2、本發明化合物對5-HT2A受體結合能力的測定
1.實驗目的：
該測試例的目的是測量化合物和5-HT2A受體的親和力。
2.實驗儀器和試劑：
2.1儀器：
渦旋混合器(IKA；MS3 basic)
電熱恆溫培養箱(上海一恆；DHP-9032)
微板振動篩(VWR；12620-928)
TopCount(PerkinElmer；NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)
2.2實驗試劑和耗材：
[3H]-Ketanserin(PerkinElmer NET791)
Human Dopamine 5-HT2A Receptor membrane(PerkinElmer)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)
96 round deep well plate 1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)
UNIFILTER-96 GF/B filter plate(PerkinElmer；6005174)
聚乙烯亞胺，branched(Sigma；408727)
離心管(BD，352096；352070)
Loading slot(JET BIOFIL；LTT001050)
移液槍頭(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)
氯化鎂(Sigma，7786-30-3)
氯化鈣(Sigma)
Tris-base(Sigma，77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.,LTD)
L-Ascorbic acid(Tianjin Guangfu)
3.實驗方法：
實驗緩衝液：50mM Tris-HCl pH 7.4,4mM CaCl2.；洗液：50mM Tris-HCl pH 7.4，4℃存儲；0.5% PEI solution：0.5g PEI dissolve in 100mL ddH2O，4℃ storage of spare
在96孔-試驗板中加入5μL待測化合物(0.005nM-100nM，共10個濃度)及100μL緩衝液。每孔中加入1.5μL細胞膜及300μL緩衝液。600rpm震盪5min。每孔中加入100μL緩衝液與[3H]-Ketanserin(終濃度為2nM)的混合液到反應體系中，600rpm震盪5min，27℃孵育30min。將加入0.5%PEI預先孵育1h的UNIFILTER-96 GF/B filter plate用1mL/well緩衝液洗滌2次，並將細胞膜混懸液加入UNIFILTER-96 GF/B filter plate，並洗滌4次，55℃孵育10min。每孔加入40μL ULTIMA GOLD，進行液閃計數。
4.實驗數據處理方法：
藉由TopCount讀取CPM(Counts per minute)值，如High control(DMSO對照物)和Low control(100nM陽性化合物)實驗組的讀值計算的百分比抑制[3H]-Ketanserin結合的數據{%抑制率=(CPMsample-CPMlow control)/(CPMhigh control-CPMlow control)×100}，化合物的濃度經過反應體系稀釋3倍後的10個濃度為100nM至0.005nM，使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
5.實驗結果：
本發明中化合物對5-HT2A結合活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
Figure 109102819-A0101-12-0125-115
Figure 109102819-A0101-12-0126-116
6.實驗結論：
以上數據顯示，本發明化合物對5-HT2A具有良好的親和力。
二、細胞功能實驗
測試例1、本發明化合物在穩定表達D3受體細胞對cAMP含量影響的測定
1.實驗目的：
測量化合物對D3受體的激活作用。
2.實驗儀器和試劑：
2.1儀器：
384孔-試驗板(Perkin Elmer；6007680)
96-well conical btm PP Plt nature RNASE/Dnase-free plate(ThermoFisher；249944)
EnVision(Perkin Elmer)。
2.2試劑：
Fetal Bovine Serum(Gibco，10999141)
Ham's F-12K(Kaighn's)Medium(Hyclone；SH30526.01)
Penicillin-Streptomycin，Liquid(Gibco；15140122)
G418(invitrogen；0131-027)
Forskolin(Selleck，S2449)
BSA stabilizer(Perkin Elmer；CR84-100)
cAMP kit(Cisbio；62AM4PEC)
IBMX(Sigma；I5879)
HEPES(Gibco；15630080)
HBSS(Gibco；14025076)
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.實驗方法：
1.緩衝液製備：1* HBSS+20mM HEPES+0.1% BSA+500μM IBMX。
完全培養基：Ham's F12K+10%胎牛血清+1*青黴素鏈黴素+400μg/mLG418。
2.將CHO-D3細胞株培養於37℃，5% CO2環境下的完全培養基中；TrypLE消化處理後將細胞重懸於實驗buffer中，種到384細胞培養板中，接種密度8000每孔。
3.準備實驗buffer：1*HBSS，0.1%BSA，20mM HEPES及500μM IBMX；將化合物用buffer稀釋；每孔加入2.5μL的化合物，37℃培養10分鐘；用實驗緩衝液將forskolin稀釋至8μM(8*)；加入2.5μL稀釋好的8* forskolin，於37℃孵育30分鐘；凍融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用lysis buffer將其稀釋20倍；加入10μL cAMP-d2至實驗孔，然後加入10 μL Anti-cAMP-Eu3+至實驗孔中；將反應板於室溫200g離心30s，25℃靜置1h後，利用Envision收集數據
實驗數據處理方法：
1)Z’factor=1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax=(SDMax/MeanMax)*100%；
3)CVMin=(SDMin/MeanMin)*100%；
4)S/B=Singal/Background；
5)利用GraphPad非線性擬合公式計算化合物EC50：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度log值；Y：Activation%
4.實驗結果：
Figure 109102819-A0101-12-0129-118
5.實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明所示的實施例化合物在穩定表達D3受體細胞對cAMP影響實驗中顯示出良好的激動活性。
測試例2、本發明化合物在穩定表達5-HT2A受體細胞中對鈣離子流動能力影響的測定
1.實驗目的：
測量化合物對5-HT2A受體的抑制作用。
2.實驗儀器和試劑：
2.1儀器：
384孔-試驗板(Corning；3712)；
FLIPR(Molecular Devices)。
2.2試劑：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青黴素及鏈黴素(Biowest；L0022-100)；
潮黴素B(CABI℃ HEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.實驗方法：
1)緩衝液製備：1 x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid為400mM stock in 1M NaOH)，0.1% BSA。實驗當天新鮮加入Probenecid和BSA。實驗緩衝液包括染料緩衝液和化合物稀釋緩衝液等。
2)細胞培養基：Ham's F-12K+10%胎牛血清+600ug/ml潮黴素B+1*青黴素及鏈黴素；接種培養基：Ham's F-12K+10%透析血清；Assay buffer：1 x HBSS+20mM HEPES；細胞株：Flp-In-CHO-5HT2A stable pool。
3)細胞株培養於完全培養基，於37℃，5% CO2至70%-90%融合度。用TrypLE消化後，以1×104個細胞/well的密度播種到384孔-試驗板孵育16-24小時(至少過夜)。
4)凍融20X Component A至室溫，用實驗緩衝液將其稀釋至2X工作濃度含5mM Probenecid，置於室溫待用。
5)取出細胞培養板，室溫靜置10min，利用Apricot和實驗緩衝液將FBS的濃度稀釋至0.03%，最終剩20μL於3764培養板中，隨後加入20μL 2X Component A含5mM Probenecid至各實驗孔中，200g，RT離心3-5sec，於37℃孵育2hr。
6)DMSO配製陽性對照化合物和待測化合物工作液(6X)。
7)取出細胞培養板於室溫靜置10分鐘；加入10μL步驟5中的6X化合物工作液至384孔細胞培養板相應實驗孔中，於室溫孵育30分鐘。
8)用實驗緩衝液將5HT稀釋至6nM(6X)，轉移50μL至384孔板(Corning,3657)，置於室溫待用。使用FLIPR Tetra加入10ul稀釋好的5HT至各實驗孔中，讀取數值。
4.實驗數據處理方法：
藉由FLIPR讀取鈣信號值。實驗中每個採樣時間點的計算後的輸出結果是340/510nm與380/510nm波長信號的比值。最大值減去最小值的計算來源自比值信號曲線。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
5.實驗結果：
Figure 109102819-A0101-12-0132-119
6.實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明實施例化合物在穩定表達5-HT2A細胞功能鈣流試驗中顯示出良好的抑制活性。
三、Balb/C小鼠藥物代謝動力學測定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究本發明實施例化合物，在5mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內(血漿和腦組織)的藥物代謝動力學行為。
2.實驗方案：
2.1實驗藥品：
本發明實施例化合物，自製。
2.2實驗動物：
Balb/C Mouse每組12隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3製劑處方：
0.5%CMC-Na(1%Tween80)，超聲溶解，配製為澄清溶液或均一混懸液。
2.4給藥：
Balb/C小鼠每組12隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在1、2、4、8和24小時，採用CO2處死，心臟採血0.2mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；全腦組織取出稱重後，置於2mL離心管中，於-80℃保存。
2.6樣品處理：
1)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)血漿和腦勻漿樣品30μL加入90μL含內標(100ng/mL)乙腈沉澱，混合後13000rpm離心8分鐘。
3)取處理後上清溶液70uL加入70μL水，渦旋混合10分鐘，隨後取20μL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.4mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 109102819-A0101-12-0134-338
3.實驗結果與分析：
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表5所示：
Figure 109102819-A0101-12-0135-121
4.實驗結論：
從表中小鼠藥物代謝實驗結果可以看出：本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
四、大鼠主動逃避實驗藥效模型
1．實驗目的
利用大鼠主動逃避實驗藥效模型評價化合物的抗精神分裂作用。
2．實驗儀器與試劑
2.1儀器：
Figure 109102819-A0101-12-0136-122
2.2試劑：
Figure 109102819-A0101-12-0137-123
2.3受試化合物
本發明實施例化合物，自製。
3．實驗動物：
Figure 109102819-A0101-12-0137-125
4．溶媒和化合物配製：
4.1溶媒(0.5%CMC-Na+1%Tween80)
稱取一定質量(如1.0g)的CMC-Na於玻璃瓶中，加入一定體積(如200mL)的純化水，攪拌使其分散均勻，如溶液體積加入1%(v/v)的Tween80，攪拌過夜得到澄清、均勻的澄清溶液，2-8℃保存備用。
4.2化合物配製：
稱取處方量的化合物加入處方體積的0.5%CMC-Na+1%Tween80溶液，給藥前配製，2-8℃保存，4天內使用。
化合物溶液配製及給藥時均需計算實際樣品量，折算公式如下：化合物實際樣品量=理論稱樣量*純度/鹽係數。
5．實驗操作：
動物到達實驗設施後，適應一週後開始實驗。
5.1藥效模型建立：
5.1.1動物放入穿梭箱，適應5秒後開始給予10秒的聲音和光照刺激；
5.1.2如果動物在10秒聲音和光照刺激下躲避至另一側，則不會進行電擊，記錄為主動逃避(avoids)，單次訓練結束；
5.1.3如果10秒聲音和光照刺激結束後，動物未移動至另一側，則給予電擊，電流強度為0.6mA，持續時間為10秒，電擊持續的10秒內若動物逃至另一側，電擊停止，記錄為被動逃避(escapes)，單次訓練結束；
5.1.4如果動物在電擊的10秒內一直未躲避，則電擊停止，記錄為逃避失敗(escape failures)，單次訓練結束；
5.1.5每只動物每天訓練30次，訓練結束後，放回籠中，共訓練6天。
5.2 Baseline測試及分組
化合物篩選測試的前一天，需要進行baseline測試，測試流程同5.1.1~5.1.3，baseline測試次數為20次，主動逃避次數達到16次(80%)的動物如主動逃避次數進行分組，每組10隻；第一組口服給予溶媒，其餘組按照實驗設計給予相應的受試化合物。
5.3化合物篩選測試
測試開始前一小時給藥，給藥方式為口服，5mL/kg；
測試流程同5.1.1~5.1.4，測試次數為20次。
6．數據處理
軟件採集以下數據用於數據分析：
動物的主動逃避次數(avoids)；
動物逃避失敗的次數(escape failures)；
動物被動逃避的潛伏期(escape latency)；
所有計量資料均以均數±標準誤(Mean±SEM)表示，採用Graphpad 6統計軟件中作檢驗分析，差異的顯著性以p<0.05被認為有顯著性差異。
7．實驗結果
Figure 109102819-A0101-12-0139-339
8．實驗結論
以上數據可知，本發明實施例化合物在大鼠主動逃避實驗藥效模型中表現出較好的作用，表示其具有抗精神分裂症的作用。
Figure 109102819-A0101-11-0002-2

Claims (30)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 109102819-A0101-13-0001-128
    其中：
    L選自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
    環A選自芳基或雜芳基，
    環B選自環烷基或雜環基；
    環C選自環烷基或雜環基；
    R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
    R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
    或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R2鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自 氫、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、- (CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；
    Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者，Raa和Rbb鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    x為0、1、2、3或4；
    y為0、1、2、3或4；
    z為0、1、2、3或4；
    m1為0、1或2；
    n1為0、1、2、3、4或5；且
    n2為0、1、2、3、4或5。
  2. 如申請專利範圍第1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(II)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0004-342
    其中：
    L選自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
    環A選自芳基或雜芳基；
    環B選自環烷基或雜環基；
    R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
    R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
    R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、羥基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫 基雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一個或多個取代基所取代；
    Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者，Raa和Rbb鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    x為0、1、2、3或4；
    y為0、1、2、3或4；
    m1為0、1或2；
    n1為0、1、2、3、4或5；且
    n2為0、1、2、3、4或5。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(III)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0006-343
    其中：
    L選自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb(CH2)n2-；
    環A選自芳基或雜芳基；
    環C選自環烷基或雜環基；
    R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
    R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
    R3選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、- (CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
    Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選氫、鹵素、羥基、氰基、側氧基、烷基、鹵烷基和烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    或者，Raa和Rbb鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    m為0、1、2、3或4；
    x為0、1、2、3或4；
    y為0、1、2、3或4；
    z為0、1、2、3或4；
    m1為0、1或2；
    n1為0、1、2、3、4或5；且
    n2為0、1、2、3、4或5。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上 可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IV)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0008-132
    其中：
    R5選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
    或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R5鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    t為0、1、2或3；
    L、環B、環C、R2、R3、y和z如申請專利範圍第1項所述。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(V)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0008-344
    其中：
    M選自-NRaa-或-CRaaRbb-；
    R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
    n為0、1、2或3；
    環A、環B、R1、R2、Raa、Rbb、x和y如申請專利範圍第1項所述。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上 可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VI)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0009-345
    其中：
    L選自-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaa-或-(CH2)n1CRaaRbb-；
    R2、R3、R5、m、y、t和z如申請專利範圍第4項所述。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該環C為
    Figure 109102819-A0101-13-0009-136
    。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VII)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0010-138
    其中：
    R6選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
    p為0~8的整數；
    環B、R2、R5、y和t如申請專利範圍第4項所述；
    M、R4和n如申請專利範圍第5項所述。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VIII)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0010-346
    其中：
    環A選自芳基或雜芳基；
    R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基；
    R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基或雜芳基，
    或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R2鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、環烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、酯基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧基雜環基、硫基雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NHS(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
    Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選氫、鹵素、羥基、氰基、側氧基、烷基、鹵烷基和烷氧基中的一個或多個取代基所取代，
    或者，Raa和Rbb鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵烷氧基、取代或未取代的羥 烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    m為0、1、2、3或4；
    x為0、1、2、3或4；
    y為0、1、2、3或4；
    m1為0、1或2；且
    n1為0、1、2、3、4或5。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VIII-A)和通式(VIII-B)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0012-139
    其中：
    環A、R1、R4、m和x如申請專利範圍第9項所述。
  11. 如申請專利範圍第9項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(VIII)進一步如通式(VIII-C)和通式(VIII-D)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0012-140
  12. 如申請專利範圍第9項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該環A選自C6-14芳基或5-14員雜芳基；
    較佳苯基或苯並含1-2個N、S或O的5-6員雜芳基；
    更佳苯基、苯並噻吩基、苯並異噁唑基或苯並異噻唑基。
  13. 如申請專利範圍第9項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R1選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基；
    較佳氫、氰基、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基。
  14. 如申請專利範圍第9項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    該
    Figure 109102819-A0101-13-0013-142
    選自如下基團：
    Figure 109102819-A0101-13-0013-143
  15. 如申請專利範圍第9項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R2選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基，
    較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C13烷氧基、C1-3鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、5-6員雜環基、C6-14芳基或5-6雜芳基。
  16. 如申請專利範圍第9項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    該R4選自-NHRbb、-NHC(O)(CH2)n1Rbb、-NHC(O)NRaa(CH2)n1Rbb或-NHS(O)2Rbb；
    該Raa和Rbb各自獨立地選自氫、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，其中該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選鹵素、羥基、氰基、氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
    較佳地，所述Raa和Rbb各自獨立地選自氫、胺基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中該胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基和5-6員雜芳基，視需要進一步被選鹵素、羥基、氰基、氧基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基中的一個或多個取代基所取代，
    或者，Raa和Rbb鏈接形成一個5-6員雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基視需要進一步被選自鹵素、羥基、氰基、氧基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    其中，該雜環基或雜芳基含有1-2個相同或不同的氮、氧或硫原子；
    n1為0、1、2或3。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IX)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0015-145
    其中：
    R5和t如申請專利範圍第4項所述；
    環B、R2、R4和y如申請專利範圍第5項所述。
  18. 如申請專利範圍第9項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(VIII)進一步如通式(IX-A)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0015-144
    其中：
    R2選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12 員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基，較佳氫、氰基、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基；
    R4選自5-6員含N雜環基、
    Figure 109102819-A0101-13-0016-146
    、
    Figure 109102819-A0101-13-0016-348
    、
    Figure 109102819-A0101-13-0016-347
    或
    Figure 109102819-A0101-13-0016-147
    Raa選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基；
    Rbb選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基；
    或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R5鏈接形成一個C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳 基和5-14雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    r為0、1或2；
    m為1、2或3；
    y為0、1、2或3；較佳0或1；且
    t為0、1、2或3。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(X)和通式(X-A)所示：
    Figure 109102819-A0101-13-0017-150
    其中：
    R4和m如申請專利範圍第9項所述；
    R5和t如申請專利範圍第15項所述。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的化合物、其立體異構體或其藥學 上可接受鹽，其中，該R4選自噁唑烷酮基、
    Figure 109102819-A0101-13-0017-151
    、
    Figure 109102819-A0101-13-0017-152
    、
    Figure 109102819-A0101-13-0017-153
    Figure 109102819-A0101-13-0017-349
    Raa選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3- 8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基，較佳氫、氰基、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基；
    Rbb選自氫、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或5-10雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10雜芳基，視需要進一步被選自氫、鹵素、羥基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；且
    r為0、1或2。
  21. 如申請專利範圍第18項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R5選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12雜芳基，較佳氫、氰基、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基；
    或者，任意相鄰的兩個R5鏈接形成一個5-6員雜環基或5-6員雜芳基，較佳含1-2個N、S或O雜原子的5-6員雜芳基，更佳噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基或異噻唑基。
  22. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    環A選自如下基團：
    Figure 109102819-A0101-13-0018-155
    環B選自如下基團：
    Figure 109102819-A0101-13-0018-156
    環C選自如下基團：
    Figure 109102819-A0101-13-0019-157
  23. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1選自氫、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
    R2選自氫、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-6環烷基，
    或，相同碳原子或者不相同碳原子上的兩個R2鏈接形成一個C3-8環烷基或3-8員雜環基，該環烷基和雜環基，視需要進一步被選自氘、C1-6烷基、鹵素、胺基、氧基、硫基、氰基、羥基、C3-8烷氧基、C3-8鹵烷氧基和C3-8羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    R3選自3-8員雜環基、-NRaaRbb、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-NHC(O)NRaaRbb、-NHC(O)NRaaC(O)Rbb、-S(O)2Raa、-NRaaS(O)2Rbb、-NHS(O)m1NRaaRbb、-S(O)NRaaRbb、-S(O)2NRaaRbb、-ORaa、-NRaaC(O)NH(CH2)n1Rbb、-C(O)ORaa、-(CH2)n1(O=S=NRaa)Rbb或-NRaaC(O)Rbb；
    Raa選自氫、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選氫、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    Rbb選自氫、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被選氫、鹵素、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基和C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代，
    或，Raa和Rbb鏈接形成一個雜環基，該雜環基視需要進一步被選自氫、C1-6烷基、鹵素、胺基、氧基、硫基、氰基、羥基、C3-8烷氧基、C3-8鹵烷氧基和C3-8羥烷基的一個或多個取代基所取代。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其選自如下化合物：
    Figure 109102819-A0101-13-0020-158
    Figure 109102819-A0101-13-0021-159
    Figure 109102819-A0101-13-0022-160
    Figure 109102819-A0101-13-0023-161
    Figure 109102819-A0101-13-0024-162
    Figure 109102819-A0101-13-0025-163
    Figure 109102819-A0101-13-0026-164
  25. 一種製備申請專利範圍第16項所述的通式(VIII)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟，
    Figure 109102819-A0101-13-0026-165
    通式(VIII-1)與通式(VIII-2)所示的醯氯、胺、羧酸或磺醯氯反應，得到通式(VIII)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
    通式(VIII-2)選自R bb -Br、R bb -NH 2 、
    Figure 109102819-A0101-13-0026-166
    、
    Figure 109102819-A0101-13-0026-168
    、
    Figure 109102819-A0101-13-0026-169
    或
    Figure 109102819-A0101-13-0026-170
    ，視需要地，還包括N,N-羰基二咪唑。
  26. 一種製備申請專利範圍第18項所述的通式(IX-A)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟，
    Figure 109102819-A0101-13-0026-171
    通式(IX-A-1)與通式(VIII-2)反應，得到通式(IX-A)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
    通式(VIII-2)的定義如申請專利範圍第25項所述。
  27. 一種製備中間體(VIII-5)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟，
    Figure 109102819-A0101-13-0027-173
    通式(VIII-3)與通式(VIII-4)反應，得到通式(VIII-5)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
    其中：
    Pg1為氫或胺基保護基，選自烯丙氧羰基、三氟乙醯基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺醯基、三苯甲基、笏甲氧羰基、對甲苯磺醯基、甲酸酯、乙醯基、苄氧羰基、第三丁氧羰基、苄基或對甲氧苯基；較佳第三丁氧羰基；
    Pg2為氫或羥基保護基，選自甲基、第三丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、對甲氧基苄基醚、特戊醯基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基矽烷基、四氫呋喃基、第三丁基二甲矽烷基、乙醯基、苯甲醯基或對甲苯磺醯基；較佳對甲苯磺醯基；
    環A、R1、R2、x和y的定義如申請專利範圍第1項所述。
  28. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至24項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  29. 一種申請專利範圍第1至24項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍第28項所述的醫藥組成物在製 備G蛋白耦聯受體調節劑，較佳地，在多巴胺D3受體和5-HT2A受體調節劑藥物中的應用。
  30. 一種申請專利範圍第1至24項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍第28項所述的醫藥組成物在治療或預防中樞神經系統疾病和/或精神疾病中的用途；神經系統疾病和/或精神疾病較佳精神分裂症、睡眠障礙、心境障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶障礙和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、外傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙和/或戒斷綜合症、耳鳴、抑鬱症、自閉症、老年癡呆症、阿爾茲海默症、癲癇發作、神經痛或戒毒症狀重度抑鬱症和狂躁症疾病。
TW109102819A 2019-01-30 2020-01-30 一種多環類衍生物調節劑、其製備方法和應用 TWI850321B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910092610.1 2019-01-30
CN201910092610 2019-01-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202041217A true TW202041217A (zh) 2020-11-16
TWI850321B TWI850321B (zh) 2024-08-01

Family

ID=71841198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109102819A TWI850321B (zh) 2019-01-30 2020-01-30 一種多環類衍生物調節劑、其製備方法和應用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN111770754B (zh)
TW (1) TWI850321B (zh)
WO (1) WO2020156312A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022007238A2 (pt) * 2019-10-29 2022-07-05 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Compostos modificadores derivados de anel de quatro membros, métodos para preparar os referidos compostos, composição e uso
CN115461327A (zh) * 2020-04-29 2022-12-09 爱杜西亚药品有限公司 螺脲衍生物
TW202302576A (zh) * 2021-04-28 2023-01-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含哌嗪多環類衍生物的鹽及晶型及其製備方法和應用
CN115246801A (zh) * 2021-04-28 2022-10-28 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌嗪多环类衍生物的自由碱晶型及其制备方法和应用
EP4469453A1 (en) 2022-01-29 2024-12-04 Suven Life Sciences Limited Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders
AR131577A1 (es) 2023-01-11 2025-04-09 Richter Gedeon Nyrt Compuestos moduladores del receptor de dopamina d3 / d2

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700269A2 (en) * 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2009079597A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
AR074615A1 (es) * 2008-03-27 2011-02-02 Gruenenthal Chemie Derivados de 4- aminociclohexano sustituido
US8722683B2 (en) * 2011-02-17 2014-05-13 Hoffmann La-Roche Inc. Benzodioxole piperazine compounds
US9376396B2 (en) * 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
UY35420A (es) * 2013-03-15 2014-10-31 Abbvie Inc Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020156312A1 (zh) 2020-08-06
CN111770754B (zh) 2023-09-19
TWI850321B (zh) 2024-08-01
CN111770754A (zh) 2020-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI850321B (zh) 一種多環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
JP7299837B2 (ja) 化合物、組成物、および使用方法
TWI879726B (zh) 甾族類衍生物調節劑、其製備方法和應用
JP7810643B2 (ja) ベンゾチオフェン誘導体レギュレーター、その調製法及び使用
TW202317092A (zh) Ｋｉｆ１８ａ之吲哚啉抑制劑
EP3388433B1 (en) Phthalazine derivatives, and preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
WO2019076336A1 (zh) 含吡唑基的三并环类衍生物、其制备方法和应用
CN113056454A (zh) 四元环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2017156177A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
JP2023524547A (ja) Ｋｄｍ５阻害作用を有する３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体およびその医薬用途
TW202132288A (zh) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ相關的ｋ＋通道）通道功能的調節劑
CN115246801A (zh) 含哌嗪多环类衍生物的自由碱晶型及其制备方法和应用
HK40047619A (zh) 四元环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
TW202116760A (zh) 四員環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
HK40047618A (zh) 苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用
HK40047619B (zh) 四元环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
RU2833027C1 (ru) Модификатор производного четырехчленного кольца, способ его получения и его применение
HK40047618B (zh) 苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用
TW202302576A (zh) 含哌嗪多環類衍生物的鹽及晶型及其製備方法和應用
CN117659023A (zh) 吡啶乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途
HK40017092A (zh) 化合物，组合物和使用方法
HK40017092B (zh) 化合物，组合物和使用方法