TW201919682A - 活化Ｎｒｆ２路徑的新穎化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明關於肽化合物，所述肽化合物是式(I)’的化合物，其醫藥上可接受的鹽、或溶劑化物、或N-氧化物、或立體異構體：
其中R1、R2、s、t、u、Aa78和G1如本文所定義。
所述肽化合物可用於啟動Nrf2路徑。
Description
本發明關於啟動Nrf2路徑的新穎肽以及它們在氧化應激依賴性病理中的用途。
氧化應激由存在於生命體系中的活性氧(ROS)和所述體系清除它們或修復引起的損傷的能力之間的失衡引起的。ROS也是生物體免疫系統殺死病原體所必需的。在正常條件下，ROS的量保持在某些限量以內。當超過這些限量時，生物體可發生一些疾病。氧化應激與若干病況的發展有關，例如帕金森病、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病、癌症、COPD、COPD惡化、急性肺損傷、輻射誘發的皮炎、化學品誘發的皮炎、接觸誘發的皮炎、單純大皰性表皮鬆解症、先天性厚甲症、Hailey-Hailey病、白癜風、光老化和光損傷皮膚。
轉錄因子核因子erythroid 2 p45(NF-E2)相關因子(Nrf2)是氧化應激的細胞感測器。Nrf2是鹼性亮胺酸拉鍊轉錄因子的帽領(Cap’n’collar)家族成員。在基礎條件下，Nrf2水平受到類Kelch ECH相關蛋白1(Keap1)的緊密控制，所述Keap1結合至Nrf2並藉由cullin 3依賴性泛素E3連接酶複合物將Nrf2靶向於泛素化和蛋白酶體降解。Keap1二聚物以其Kelch結構域結合至Nrf2的DLG和ETGE(SEQ ID NO 101)序列基序。Keap1在被
稱為BTB和IVR的結構域中包含高反應性半胱胺酸殘基。在氧化應激條件下，這些半胱胺酸與親電子試劑反應。因此，Keap1構象的變化改變Nrf2結合並促使其穩定。隨後，Nrf2轉移至細胞核，在那裡它與小Maf蛋白的異二聚物結合至被稱為抗氧化回應員件(ARE)的它的靶基因的啟動子區。Nrf2調控基因包括抗氧化劑，例如γ-穀胺醯基半胱胺酸合成酶催化亞基(GCLg)、血紅素氧合酶-1(HMOX-1)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶(GSR)、硫氧還蛋白還原酶；II期解毒酶，例如NADP(H)醌氧化還原酶(NQO1)、UDP-葡萄糖醛酸轉移酶；以及ATP依賴性藥物流出泵，如MRP1和MRP2。此外，Nrf2與線粒體生物發生和脂肪氧化的上調有關。Nrf2抑制和隨後的Nrf2刺激也阻止了干擾素對巨噬細胞的啟動。因此，keap1/Nrf2訊號轉導還控制炎症過程。Nrf2路徑可以被Nrf2和Keap1的kelch結構域之間的蛋白-蛋白相互作用的選擇性抑制啟動。這樣的相互作用包含高(DEETGE)(SEQ ID NO：102)和低(DLG)親和力序列結構域，並且在機理方面已被充分表徵(Lo et al.,The EMBO Journal(2006)25,3605-361)。
Nrf2啟動對若干呼吸病況發揮重要作用。已證明在COPD患者的肺巨噬細胞中(M.Suzuki et al.,Am J Respir Cell Mol Biol Vol 39.pp 673-682,2008)以及在所述患者的支氣管上皮細胞中(K.Yamada et al.,BMC Pulmonary Medicine(2016)16：27)Nrf2路徑被下調。Nrf2啟動劑還在急性肺損傷的動物模型中發揮作用(H.-Y.Choet al.,Arch.Toxicol.2015 Nov；89(11)：1931-57；W.Jin et al.,Exp Biol Med(Maywood).2009 Feb；234(2)：181-9)。
一些皮膚病狀況與Nrf2啟動相關。已證明該路徑的兩種親
電子啟動劑(sulphoraphane；C.L.Saw et al.,Molecular Carcinogenesis 50：479-486(2011)and RTA-408；S.A.Reisman et al.,Radiation Research 181,000-000(2014))在輻射誘發的皮炎模型中有效並且目前在臨床上用於防治該病況。還有一些有力的證據證明該路徑在皮膚大皰病中的作用，所述皮膚大皰病如單純大皰性表皮鬆解症、先天性厚甲症或Hailey-Hailey病(M.L.Kerns et al.,PNAS,2007,104(36),14460-14465；M.L.Kerns et al.,J.Clin.Inv.2016,126(6),2356-2366)。還針對白癜風確定了氧化應激和Nrf2啟動的作用(V.T.Natarajan et al.,Journal of Investigative Dermatology(2010)130,2781-2789)。
已描述包含DXETGE基序(X為任意胺基酸)的肽序列(SEQ ID NO：103)，其包含被天冬胺酸和蘇胺酸殘基穩定的β-轉角區，所述肽序列結合至Keap1，破壞其與Nrf2的相互作用並因此啟動該路徑(參見，例如R.Hancock et al.,Free Radical Biology & Medicine 52(2012)444-451或R.Steel et al.,Med.Chem.Lett.2012,3,407-410)。
然而，已發現包含DXETGE序列的肽不易於穿過細胞膜。為了提高這些化合物的透過能力，需要與脂肪酸(例如硬脂醯殘基)或細胞穿透肽(例如HIV-TAT序列)綴合。
本發明人發現，藉由一個或兩個半胱胺酸連接至高親和力序列的包含芳香族結構的雜環序列相對於類似的同環肽，結合親和力提高。
因此，本發明提供了肽化合物，所述肽化合物是式(I)’的化合物，或其醫藥上可接受鹽、或其溶劑化物、或其N-氧化物、
或其立體異構體：
其中●R1
代表氫原子、-CO(C1-
C4
烷基)基團、-CONH(C1-
C4
烷基)基團或-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
基團；●R2
代表-OH基團、-NH2
基團或-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
基團；●Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基，其中當Aa74
不是直接鍵時：(a)Aa74
任選地連接至Aa85
；和/或(b)Aa74
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化，並且其中當Aa74
是脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基時，它是未取代的或被-NH2
基團或-NHC(O)CH3
基團取代；●Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸或精胺酸殘基，其中當Aa75
不是直接鍵時，Aa75
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化；
●m和n各自獨立地代表選自0和1的整數，其中當m和n各自代表0時並且Aa74
未連接至Aa85
，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團是-NH2
基團或-NHC(O)CH3
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；●當m是1並且n是1時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-4)
-NH-基團，當m是1並且n是0時，L1
代表a-C(O)-(CH2
)(1-4)
-NH2
基團；●Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團或-C(O)-(CH2
)7
-(CH=CH-CH2
)1-3
-(CH2
)0-6
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸或4-胺基-N-乙醯-脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基或藉由4-胺基-N-乙醯-脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；●r代表選自6至24的整數；●Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或精胺酸殘基，其中，當Aa84
不是直接鍵時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化；●Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直接鍵時：(a)Aa85
任選地連接至Aa74
；和/或(b)Aa85
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化；●p和q各自獨立地代表選自0和1的整數，其中，當p和q各自代表0並且Aa74
不連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵；
●當p是1並且q是1時，L2
代表-NH-(CH2
)(1-4)
-CO-基團，當p是1並且q是0時，L2
代表-NH-(CH2
)(1-4)
-COOH或-NH-(CH2
)(1-4)
-CONH2
基團；●Tag2
代表包含6至20個胺基酸的肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸，其中Tag2
的羧基末端或每個羧基末端是-COOH基團或-CONH2
基團；●s代表0或1；●t代表0或1；●u代表0或1；●Aa78
代表脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被一個、兩個或三個選自鹵素原子和胺基的取代基取代，其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化；以及●G1
代表選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基；或選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的6-10員雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選地被一個或多個選自C1
-C4
烷基和鹵素原子的取代基取代；或選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
因此，本發明還提供了肽化合物，所述肽化合物是式(I)的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其N-氧化物、或其立體異構體：
其中●R1
代表氫原子、-CO(C1-
C4
烷基)基團、-CONH(C1-
C4
烷基)基團或-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
基團；●R2
代表-OH基團、-NH2
基團或-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
基團；●Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基，其中當Aa74
不是直接鍵時：(a)Aa74
任選地連接至Aa85
；和/或(b)Aa74
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化，其中當Aa74
是脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基時，它是未取代的或被-NH2
基團或-NHC(O)CH3
基團取代；●Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸或精胺酸殘基，其中當Aa75
不是直接鍵時，Aa75
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化；●m和n各自獨立地代表選自0和1的整數，其中當m和n各自代表0並且Aa74
不連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每
個胺基末端基團是-NH2
基團或-NHC(O)CH3
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；●當m是1並且n是1時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-4)
-NH-基團，當m is 1並且n是0時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-4)
-NH2
基團；●Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸或4-胺基-N-乙醯-脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基或藉由4-胺基-N-乙醯-脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；●r代表選自6至18的整數；●Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或精胺酸殘基，其中，當Aa84
不是直接鍵時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化；●Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直接鍵時：(a)Aa85
任選地連接至Aa74
；和/或(b)Aa85
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化；●p和q各自獨立地代表選自0和1的整數，其中，當p和q各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵；●當p是1並且q是1時，L2
代表-NH-(CH2
)(1-4)
-CO-基團，當p是1並且q是0時，L2
代表-NH-(CH2
)(1-4)
-COOH或-NH-(CH2
)(1-4)
-CONH2
基團；●Tag2
代表包含6至20個胺基酸的肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸基團，其中Tag2
的羧基末端基團
或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團；●s代表0或1；●t代表0或1；●u代表0或1；●Aa78
代表脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被一個、兩個或三個選自鹵素原子和胺基的取代基取代，並且其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用C1
-C4
烷基被烷基化；以及●G1
代表選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基；或選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的6-10員雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選地被一個或多個選自C1
-C4
烷基和鹵素原子的取代基取代。
本發明還提供了藥物組合物，其包括如本文定義的肽化合物以及一種或多種醫藥上可接受載體和/或賦形劑。
本發明還提供了如本文定義的肽化合物或如本文定義的藥物組合物，其用於藉由療法來治療人或動物身體的方法中。
本發明還提供了如本文定義的肽化合物或如本文定義的藥物組合物，其用於治療與Nrf2路徑啟動相關的病理狀況或疾病。
本發明還提供了治療患有如本文定義的病理狀況或疾病的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的如本文定義的肽化合物或如本文定義的藥物組合物。
本發明還提供了如本文定義的肽化合物或如本文定義的藥物組合物在製備用於治療如本文定義的病理狀況或疾病的藥物中的用途。
本文使用的術語胺基酸指以下列出的20種標準胺基酸中任一種，或指等效的D-胺基酸、或指N-乙醯-脯胺酸、或指L-硫代脯胺酸(Thz)、或指D-硫代脯胺酸。較佳地，術語胺基酸指20種標準胺基酸或D-脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸或L-硫代脯胺酸中任一種。
本文使用的L-硫代脯胺酸(Thz)指(4R)-4-噻唑烷羧酸。
在另一個實施方案中，本文使用的術語胺基酸指以下列出的20種標準胺基酸中任一種，或指等效的D-胺基酸、或指N-乙醯-脯胺酸。較佳地，術語胺基酸指20種標準胺基酸或D-脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸中任一種。
各胺基酸可被認為具有通式NH2
-CHR-COOH，其中R是胺基酸側鏈。例如，胺基酸丙胺酸具有甲基側鏈，即對於丙胺酸而言R是甲基。
本發明的肽化合物包含胺基酸殘基。獨立的胺基酸殘基藉由肽鍵連接。當兩個胺基酸連接在一起形成肽鍵時，所述兩個胺基酸藉由-NH-CO-鍵連接。本文使用的肽鍵是結構為-NH-CO-的鍵。
胺基酸殘基指缺少胺基的氫原子(即-NH-CHR-COOH基團)或缺少羧基的羥基(即NH2
-CHR-CO-基團)或同時缺少二者(即
-NH-CHR-CO-基團)的胺基酸。當胺基酸側鏈R具有作為取代基的胺基或羧基時，術語胺基酸殘基還指在側鏈內分別缺少胺基的氫原子或羧基的羥基的胺基酸。
本文使用的術語胺基末端基團(或N-末端)指未藉由肽鍵直接連接至另一個胺基酸殘基的胺基酸內的胺基基團(包括側鏈R內的胺基基團)。
本文使用的術語羧基末端基團(或C-末端)指未藉由肽鍵直接連接至另一個胺基酸殘基的胺基酸內的羧基基團(包括側鏈R內的羧基基團)。
本文使用的C1
-C4
烷基可以是直鏈、支鏈或環狀，但是較佳為直鏈。它較佳為C1
-C3
烷基或C1
-C2
烷基，更佳甲基。適合的這類烷基基團或部分包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
本文使用的鹵素通常為氯、氟、溴或碘，較佳氯或氟，更佳氟。
通常，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基，其中當Aa74
不是直接鍵時：(a)Aa74
任選地連接至Aa85
；和/或(b)Aa74
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化，並且其中當Aa74
是脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基時，它是未取代的或被-NH2
或-NHC(O)CH-3
基團取代。
較佳地，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸、4-乙醯胺基脯胺酸或4-胺基-N-乙醯-脯胺酸殘基，其中當Aa74
不是直接鍵時：(a)Aa74
任選地連接至Aa85
；和/或(b)Aa74
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
更佳地，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺
酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85
；和/或(b)當Aa74
是亮胺酸時，該亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即該亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)。
如以上所解釋的，Aa74
任選地藉由肽鍵連接至Aa85
。肽鍵的結構為-NH-CO-。肽鍵內的-NH-部分來自Aa74
部分：它可以來自Aa74
側鏈上的-NH2
基團或來自Aa74
羧基的α胺基。
因此，技術人員將理解，在一些實施方案中，R1
和R2
一起代表：
其中Aa74
藉由肽鍵連接至Aa85
，並且其中Aa75
、Aa74
、Aa84
、Aa85
、L1
、L2
、Tag1
、Tag2
、m、n、p和q如本文定義。
通常，Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸或精胺酸殘基，其中當Aa75
不是直接鍵時，Aa75
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
較佳地，Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基，其中當Aa75
不是直接鍵時，Aa75
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
更佳地，Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基。
較佳地，(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1。
當m和n各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團通常為-NH2
基團。
通常，當m是1並且n是1時，L1
代表a-C(O)-(CH2
)(1-3)
-NH-基團，當m是1並且n是0時，L1
代表a-C(O)-(CH2
)(1-3)
-NH2
基團。較佳地，當m是1並且n是1時，L1
代表a-C(O)-(CH2
)(1-2)
-NH-基團。更佳地，當m是1並且n是1時，L1
代表a-C(O)-(CH2
)2
-NH-基團。
為了避免產生疑問，L1
基團的取向是這樣，即所描述部分的左手一側連接至Aa74
並且所描述部分的右手一側連接至Tag1
(即L1
基團的-CO-部分連接至Aa74
並且-NH-部分連接至Tag1
)。
通常，r代表選自6至24的整數。較佳地，r代表選自6至22的整數，更佳地，r代表6至20。
在另一個實施方案中，通常，r代表選自6至17的整數。較佳地，r代表選自6至17的整數，更佳地，r代表6或16。
為了避免產生疑問，Tag1
基團的取向是這樣，即Tag-1
部分的左手一側(即-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團-的左手一側或-C(O)-(CH2
)7
-(CH=CH-CH2
)1-3
-(CH2
)0-6
-CH3
基團的左手一側)連接至L1
，即-CO-部分連接至L1
。
為了避免產生疑問，Tag1
基團的取向是這樣，即Tag-1
部分的左手一側(即-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團的左手一側)連接至L1
，即-CO-部分連接至L1
。
通常，在部分-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
中，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基，其中當Aa74
不是直接鍵時：(a)Aa74
任選地連接至Aa85
；和/或(b)Aa74
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化，並且其中當Aa74
是脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基時，它是未取代的或被-NH2
或-NHC(O)CH-3
基團取代；Aa75
代表直接鍵、穀胺
醯胺、亮胺酸、賴胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸或精胺酸殘基，其中當Aa75
不是直接鍵時，Aa75
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；m和n各自獨立地代表選自0和1的整數，其中當m和n各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團是-NH2
基團或-NHC(O)CH3
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；當m是1並且n是1時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-3)
-NH-基團，當m是1並且n是0時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-3)
-NH2
基團；Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團或-C(O)-(CH2
)7
-(CH=CH-CH2
)1-3
-(CH2
)0-6
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸或4-胺基-N-乙醯-脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基或藉由4-胺基-N-乙醯-脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；r代表選自6至24的整數。
較佳地，在部分-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
中，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中當Aa74
不是直接鍵時：(a)Aa74
任選地連接至Aa85
；和/或(b)Aa74
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基，其中當Aa75
不是直接鍵時，Aa75
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團通常為-NH2
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-2)
-NH-基團；Tag1
代表
-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團或-C(O)-(CH2
)7
-(CH=CH-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
基團、-C(O)-(CH2
)7
-(CH=CH-CH2
)3
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；r代表選自6至22的整數。
更佳地，在部分-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
中，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85
；和/或(b)當Aa74
是亮胺酸時，所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基；(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0，並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團通常是-NH2
基團，並且如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；L1
代表-C(O)-(CH2
)2
-NH-基團；Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團、-C(O)-(CH2
)7
-((E
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
基團、-C(O)-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
基團或-C(O)-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)3
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；r代表6至20。
最較佳地，在部分-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
中，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74
不是直接鍵時，它任選地
連接至Aa85
；和/或(b)當Aa74
是亮胺酸時，所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基；(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團通常是-NH2
基團，並且如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；L1
代表-C(O)-(CH2
)2
-NH-基團；Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；r代表6至20。
在另一個實施方案中，通常，在部分-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
中，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基，其中當Aa74
不是直接鍵時：(a)Aa74
任選地連接至Aa85
；和/或(b)Aa74
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化，其中當Aa74
是脯胺酸或N-乙醯-脯胺酸殘基時，它是未取代的或被-NH2
或-NHC(O)CH-3
基團取代；Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸或精胺酸殘基，其中當Aa75
不是直接鍵時，Aa75
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；m和n各自獨立地代表選自0和1的整數，其中當m和n各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團是-NH2
基團或-NHC(O)CH3
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；當m是1並且n是1時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-3)
-NH-基團，當m是1並且n是0時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-3)
-NH2
基團；Tag1
代
表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸或4-胺基-N-乙醯-脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基或藉由4-胺基-N-乙醯脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；r代表選自6至17的整數。
仍然在該實施方案中，較佳地，在部分-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
中，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中當Aa74
不是直接鍵時：(a)Aa74
任選地連接至Aa85
；和/或(b)Aa74
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基，其中當Aa75
不是直接鍵時，Aa75
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團通常是-NH2
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-2)
-NH-基團；Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；以及r代表選自6至17的整數。
仍然在該實施方案中，更佳地，在部分-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
中，Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85
；和/或(b)當Aa74
是亮胺酸時，所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；
Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基；(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團通常是-NH2
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；L1
代表-C(O)-(CH2
)2
-NH-基團；Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；以及r代表6或16。
通常，在一個較佳的實施方案中，-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
選自：●-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)20
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)18
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)17
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)14
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)12
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)10
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((E-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((Z-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((Z-CH=CH)-CH2
)3
-CH3
)-；
●-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3
)-；●-Gln-Leu-H；●-Gln-Leu-；●-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2)6
-CH3
；●-Gln-MeLeu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Lys(-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-Lys(N6
-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-Lys(-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2)16
-CH3
)；●-Gln-Pro-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Leu-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Leu-Leu-H；●-Lys-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2)16
-CH3
；●-Lys-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；以及●-Val-Val-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
。
在另一個較佳的實施方案中，-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
選自：●-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3
)-；●-Gln-Leu-H；●-Gln-Leu-；●-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；
●-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；●-Gln-MeLeu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Lys(-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)；●-Gln-Pro-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Leu-Leu-CO-(CH2)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Leu-Leu-H；●-Lys-Lys-CO-(CH2)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；以及●-Val-Val-CO-(CH2)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
.
通常，R1
代表氫原子、-CO(C1-
C4
烷基)基團或-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
基團，其中Aa75
、Aa74
、L1
、Tag1
、m和n如上文所定義。R1
較佳代表-CO(C1-
C2
烷基)基團或-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
基團，其中Aa75
、Aa74
、L1
、Tag1
、m和n如上文所定義。更佳地，R1
代表-COCH3
基團或-Aa75
-Aa74
-[L1
]m-[Tag1
]n基團，其中Aa75
、Aa74
、L1
、Tag1
、m和n如上文所定義。
最佳地，R1
選自：●-COCH3
；●-CO-(CH2)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)20
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)18
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)17
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；
●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)14
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)12
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)10
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((E
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2)1
-(CH2
)6
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)3
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3
)-；●-Gln-Leu-H；●-Gln-Leu-；●-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2)6
-CH3
；●-Gln-MeLeu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2)16
-CH3
；●-Gln-Lys(-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-Lys(N 6
-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-Lys(-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2)16
-CH3
)；●-Gln-Pro-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Leu-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Leu-Leu-H；●-Lys-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Lys-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；以及●-Val-Val-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
。
在另一個實施方案中，最佳地，R1
選自：●-COCH3
；●-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；●-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3
)-；●-Gln-Leu-H；●-Gln-Leu-；●-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；●-Gln-MeLeu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Gln-Lys(-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；●-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)；●-Gln-Pro-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Leu-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●-Leu-Leu-H；●-Lys-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；以及●-Val-Val-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
。
通常，Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或精胺酸殘基，其中，當Aa84
不是直接鍵時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
較佳地，Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸或賴胺酸殘基，其中，當Aa84
是亮胺酸殘基時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)。
通常，Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直接鍵時：(a)Aa85
任選地連接至Aa74
；和/或(b)Aa85
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
較佳地，Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa74
。
較佳地，(i)p是0並且q是0；或(ii)p是0並且q是1；或(iii)p是1並且q是1，其中當p和q各自代表0並且Aa74未連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵。更佳地，(i)p是0並且q是0；或(ii)p是1並且q是1，其中，當p和q各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵。
通常，當p是1並且q是1時，L2
代表-NH-(CH2
)(1-3)
-CO-基團，當p是1並且q是0時，L2
代表-NH-(CH2
)(1-3)
-COOH或-NH-(CH2
)(1-3)
-CONH2
基團。較佳地，當p是1並且q是1時，L2
代表-NH-(CH2
)(1-2)
-CO-基團。更佳地，當p是1並且q是1時，L2
代表-NH-(CH2
)2
-CO-基團。
為了避免產生疑問，L2
基團的取向是這樣，即所描述部分的左手一側連接至Aa85
，所描述部
分的右手一側連接至Tag2
，即L2
基團的-NH-部分連接至Aa85
，-CO-部分連接至Tag2
。
通常，Tag2
是包含6至14個胺基酸的肽，較佳8至14個胺
基酸的肽，更佳8至11個胺基酸的肽。這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸基團。
通常，Tag2的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-CONH2基團。
通常，Tag2是細胞穿透肽。
化合物中細胞穿透肽的存在促進了化合物滲透過細胞膜和核膜，因此有助於化合物到達其目標位置。這種技術記載於，例如WO2009/147368、WO2013/030569、WO2012/150960和WO2004/097017，許多通常使用的細胞穿透肽是市售的。還已知細胞穿透肽行使其功能的能力可以藉由帶正電的胺基酸(例如賴胺酸和精胺酸)的存在來輔助。
公知的技術例如流式細胞分析螢光顯微術可用於評估是否給定的肽是細胞穿透肽。
已知的細胞穿透肽的序列包括但不限於：●YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO：104)；●GRKKRRQRRRPQ(SEQ ID NO：105)；●RRRRRRRR(SEQIDNO：106)；●RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO：107)；●KFHTFPQTAIGVGAP-NH2(SEQ ID NO：108)；●KLALKLALKALKAALKLA(SEQ ID NO：109)；●RQIKWFQNRRMKWKK(SEQ IDNO：110)；●RGGRLSYSRRRFSTSTGR(SEQIDNO：111)；●RRLSYSRRRF(SEQ ID NO：112)；●PIRRRKKLRRLK(SEQ IDNO：113)；●RRQRRTSKLMKR(SEQ IDNO：114)；
●RRRRNRTRRNRRRVR(SEQ ID NO：115)；●KMTRAQRRAAARRNRWTAR(SEQ ID NO：116)；●TRRQRTRRARRNR(SEQ ID NO：117)；●GRRRRRRRRRPPQ(SEQ ID NO：118)；以及●KLALKLALKLALALKLA(SEQ ID NO：119)。
Tag2
的具體實例包括：●-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
(SEQ ID NO：120)；●-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
(SEQ ID NO：121)；●-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
(SEQ ID NO：122)；以及●-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
(SEQ ID NO：123)。
為了避免產生疑問，在上述Tag2
的具體實例中，Tag2
基團的取向是這樣，即所描述Tag2
部分的左手胺基酸連接至L2
(即從而所述左手胺基酸中的-NH-連接至L2
)。
通常，在部分-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
中，Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或精胺酸殘基，其中，當Aa84
不是直接鍵時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、精胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直接鍵時：(a)Aa85
任選地連接至Aa74
；和/或(b)Aa85
是任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；p和q各自獨立地代表選自0和1的整數，其中，當p和q各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基
團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵；當p是1並且q是1時，L2
代表-NH-(CH2
)(1-3)
-CO-基團，當p是1並且q是0時，L2
代表-NH-(CH2
)(1
-3)
-COOH或-NH-(CH2
)(1-3)
-CONH2
基團；Tag2
是包含6至14個胺基酸的肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸基團，並且Tag2
的羧基末端或每個羧基末端是-CONH2
基團。
較佳地，在部分-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
中，Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸或賴胺酸殘基，其中，當Aa84
是亮胺酸殘基時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa74
；(i)p是0並且q是0；或(ii)p是0並且q是1；或(iii)p是1並且q是1，其中，當p和q各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵；L2
代表-NH-(CH2
)(1-2)
-CO-基團；Tag2
是包含8至14個胺基酸的肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸基團，Tag2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-CONH2
基團。
更佳地，在部分-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
中，Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸或賴胺酸殘基，其中，當Aa84
是亮胺酸殘基時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直
接鍵時，它任選地連接至Aa74
；(i)p是0並且q是0；或(ii)p是1並且q是1，其中，當p和q各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵；L2
代表-NH-(CH2
)2
-CO-基團；Tag2
是包含8至11個胺基酸的肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸基團，Tag2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-CONH2
基團。
在一個較佳實施方案中，-Aa84
-Aa85
-[L2
]p-[Tag2
]q選自：●-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；●-Leu-D-Pro-；●-Leu-D-Pro-NH2
；●-Leu-Leu-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Leu-NH2
；●-Leu-Pro-OH；●-Leu-Pro-NH2
；●-Leu-Pro-；●-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Pro-NH-(CH2)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；
●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2；●-MeLeu-D-Pro-；●-MeLeu-Pro-NH2；●-Lys-Lys-NH2；●-Lys-D-Pro-；以及●-Val-Val-NH2。
在另一個實施方案中，-Aa84-Aa85-[L2]p-[Tag2]q選自：●-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-D-Pro-；●-Leu-D-Pro-NH2；●-Leu-Leu-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Leu-NH2；●-Leu-Pro-OH；●-Leu-Pro-NH2；●-Leu-Pro-；●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gl
n-Ala-Arg-Ala-NH2
；●-MeLeu-D-Pro-；●-MeLeu-Pro-NH2
；●-Lys-Lys-NH2
；以及●-Val-Val-NH2
。
通常，R2
代表-NH2
基團或-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
基團，其中Aa84
、Aa85
、L2
、Tag2
、p和q如上文定義。
較佳地，R2
選自：●-NH2
；●-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；●-Leu-D-Pro-；●-Leu-D-Pro-NH2
；●-Leu-Leu-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Leu-NH2
；●-Leu-Pro-OH；●-Leu-Pro-NH2
；●-Leu-Pro-；●-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
；●-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；
●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2；●-MeLeu-D-Pro-；●-MeLeu-Pro-NH2；●-Lys-Lys-NH2；●-Lys-D-Pro-；以及●-Val-Val-NH2。
在另一個實施方案中，較佳地，R2選自：●-NH2；●-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-D-Pro-；●-Leu-D-Pro-NH2；●-Leu-Leu-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Leu-NH2；●-Leu-Pro-OH；●-Leu-Pro-NH2；●-Leu-Pro-；●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；●-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；
●-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2；●-MeLeu-D-Pro-；●-MeLeu-Pro-NH2
；●-Lys-Lys-NH2
；以及●-Val-Val-NH2
。
較佳地，(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1。
通常，Aa78
代表脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被選自鹵素原子和胺基的一個取代基取代，其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
較佳地，Aa78
代表脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代，其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
更佳地，Aa78
代表未取代的丙胺酸、精胺酸、L-硫代脯胺酸或谷胺酸殘基，或任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代的脯胺酸或苯丙胺酸殘基，其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即Aa78
任選地在肽鍵處被N-甲基化)。
在另一個實施方案中，通常，Aa78
代表脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被選自鹵素原子和胺基的一個
取代基取代，並且其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
仍然在該其他實施方案中，較佳地，Aa78
代表脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代，並且其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化。
仍然在該其他實施方案中，更佳地，Aa78
代表未取代的丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，或任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代的脯胺酸或苯丙胺酸殘基，並且其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即Aa78
任選地在肽鍵處被N-甲基化)。
G1
通常代表選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基；或選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的6-10員雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選地被一個、兩個、三個或四個選自C1
-C4
烷基和鹵素原子的取代基取代；或選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
較佳地，G1
代表選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基；或選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的6-10員雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選地被一個、兩個、三個或四個選自C1
-C2
烷基和鹵素原子的取代基取代；或選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
更佳地，G1
代表選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10員雜芳基；或選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基，所述芳基任選地被三個或四個選自甲基和鹵素原子的取代
基取代；或選自氧雜環丁烷基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
在另一個實施方案中，G1
通常代表選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基；或選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的6-10員雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選地被一個、兩個、三個或四個選自C1
-C4
烷基和鹵素原子的取代基取代。
仍然在該其他實施方案中，較佳地，G1
代表選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基；或選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的6-10員雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選地被一個、兩個、三個或四個選自C1
-C2
烷基和鹵素原子的取代基取代。
仍然在該其他實施方案中，較佳地，G1
代表選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10員雜芳基；或選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基，所述芳基任選地被三個或四個選自甲基和鹵素原子的取代基取代。
在一個較佳實施方案中：●R1
代表-COCH3
基團或-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
基團；●R2
代表-NH2
基團或-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
基團；●Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85
；和/或(b)當Aa74
是亮胺酸時，所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；●Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基；●(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m
是1並且n是1，其中當m和n各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團通常為-NH2
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；●L1
代表-C(O)-(CH2
)2
-NH-基團；●Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r-CH3
基團、-C(O)-(CH2)7
-((E-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
基團、-C(O)-(CH2
)7
-((Z-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
基團或-C(O)-(CH2
)7
-((Z-CH=CH)-CH2
)3
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；●r代表6至20；●Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸或賴胺酸殘基，其中，當Aa84
是亮胺酸殘基時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；●Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa74
；●(i)p是0並且q是0；或(ii)p是1並且q是1，其中當p和q各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵；●L2
代表-NH-(CH2
)2
-CO-基團；●Tag2
是包含8至11個胺基酸的肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸基團，Tag2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-CONH2
基團；
●(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1；●Aa78
代表未取代的丙胺酸、精胺酸、L-硫代脯胺酸或谷胺酸殘基，或任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代的脯胺酸或苯丙胺酸殘基，其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即Aa78
任選地在肽鍵處被N-甲基化)；以及●G1
代表選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10員雜芳基；或選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基，所述芳基任選地被三個或四個選自甲基和鹵素原子的取代基取代；或選自氧雜環丁烷基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
在一個更佳的實施方案中：●R1
選自：○-COCH3
；○-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)20
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)18
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)17
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)14
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)12
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)10
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((E
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-C
H3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)3
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3
)-；○-Gln-Leu-H；○-Gln-Leu-；○-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；○-Gln-MeLeu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Gln-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Gln-Lys(-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-Lys(N6
-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-Lys(-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)；○-Gln-Pro-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Leu-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Leu-Leu-H；○-Lys-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Lys-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；以及○-Val-Val-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
。
●R2
選自：○-NH2
；○-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-D-Pro-；○-Leu-D-Pro-NH2
；
○-Leu-Leu-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-Leu-NH2
；○-Leu-Pro-OH；○-Leu-Pro-NH2
；○-Leu-Pro-；○-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
；○-MeLeu-D-Pro-；○-MeLeu-Pro-NH2
；○-Lys-Lys-NH2
；○-Lys-D-Pro-；以及○-Val-Val-NH2
；●(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1；●Aa78
代表未取代的丙胺酸、精胺酸、L-硫代脯胺酸或谷胺酸殘基，或任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代的脯胺酸或苯丙胺酸殘基，其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；以及
●G1
代表選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10員雜芳基；或選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基，所述芳基任選地被三個或四個選自甲基和鹵素原子的取代基取代；或選自氧雜環丁烷基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
在另一個較佳的實施方案中：●R1
代表-COCH3
基團或-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
基團；●R2
代表-NH2
基團或-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
基團；●Aa74
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85
；和/或(b)當Aa74
是亮胺酸時，所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；●Aa75
代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基；●(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0，並且Aa74
未連接至Aa85
時，R1
的胺基末端基團或每個胺基末端基團通常是-NH2
基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74
和Aa75
不能同時為直接鍵；●L1
代表-C(O)-(CH2
)2
-NH-基團；●Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；●r代表6或16；
●Aa84
代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸或賴胺酸殘基，其中，當Aa84
是亮胺酸殘基時，Aa84
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；●Aa85
代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85
不是直接鍵時，它任選地連接至Aa74
；●(i)p是0並且q是0；或(ii)p是1並且q是1，其中當p和q各自代表0並且Aa74
未連接至Aa85
時，R2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2
基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84
和Aa85
不能同時為直接鍵；●L2
代表-NH-(CH2
)2
-CO-基團；●Tag2
是包含8至11個胺基酸的肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸基團，並且Tag2
的羧基末端基團或每個羧基末端基團是-CONH2
基團；●(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1；●Aa78
代表未取代的丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，或任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代的脯胺酸或苯丙胺酸殘基，其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化(即Aa78
任選地在肽鍵處被N-甲基化)；以及●G1
代表選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10員雜芳基；或選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基，所述芳基任選地被三個或四個選自甲基和鹵素原子的取代基取代。
仍然在該其他實施方案中：●R1
選自：○-COCH3
；
○-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3
)-；○-Gln-Leu-H；○-Gln-Leu-；○-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Gln-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)6
-CH3
；○-Gln-MeLeu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Gln-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Gln-Lys(-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)；○-Gln-Pro-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Leu-Leu-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；○-Leu-Leu-H；○-Lys-Lys-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；以及○-Val-Val-CO-(CH2
)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
；●R2
選自；○-NH2
；○-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-D-Pro-；○-Leu-D-Pro-NH2
；○-Leu-Leu-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；
○-Leu-Leu-NH2
；○-Leu-Pro-OH；○-Leu-Pro-NH2
；○-Leu-Pro-；○-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-Pro-NH-(CH2
)2
-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
；○-Leu-Pro-NH-(CH2)2
-CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
；○-MeLeu-D-Pro-；○-MeLeu-Pro-NH2
；○-Lys-Lys-NH2
；以及○-Val-Val-NH2
；●(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1；●Aa78
代表未取代的丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，或任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代的脯胺酸或苯丙胺酸殘基，其中Aa78
任選地在肽鍵的N上用甲基被烷基化；以及●G1
代表選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10員雜芳基；或選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20
芳基，所述芳基任選地被三個或四個選自甲基和鹵素原子的取代基取代。
如本文所使用，在R1
基團-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
的情況
中，其中m和n各自代表0，Aa75
和Aa74
不是直接鍵並且Aa74
未連接至Aa85
，R1
的胺基末端基團通常為-NH2
或-NHCOCH3
基團並且在所述序列的末端分別由-H端(term)或-COCH3
端代表。更通常地，R1
的胺基末端基團通常為-NH2
並且在所述序列的末端由-H端代表。
如本文所使用，在R2
基團-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
的情況中，其中p和q各自代表0，Aa84
和Aa85
不是直接鍵並且Aa85
未連接至Aa74
，R2
的羧基末端基團通常為-COOH或-CONH2
基團並且在所述序列的末端分別由-OH端或-NH2
端代表。
如本文所使用，在R1
基團-Aa75
-Aa74
-[L1
]m
-[Tag1
]n
的情況中，其中Aa74
殘基藉由肽鍵連接至Aa85
殘基，在對應序列的末端描繪了“-”。這就是以下情況：○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3
)-；○-Gln-Leu-；○-Gln-Lys(-CO-(CH2)2
-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)20
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)18
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)17
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)14
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)12
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)10
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((E
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-C
H3
)-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)3
-CH3
)-；○-Gln-Lys(N6
-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Gln-Lys(-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；○-Lys-Pro((4S)-NH-CO-(CH2
)16
-CH3
)-；其中對應的Aa74
殘基Pro、Leu和Lys藉由肽鍵連接至Aa85
。
如本文所使用，在R2
基團-Aa84
-Aa85
-[L2
]p
-[Tag2
]q
的情況中，其中Aa85
殘基藉由肽鍵連接至Aa74
殘基，在對應序列的末端描繪了“-”。這就是以下情況：○-Leu-D-Pro-；○-Leu-Pro-；○-MeLeu-D-Pro-；○-Lys-D-Pro-；其中對應的Aa85
殘基D-Pro和Pro藉由肽鍵連接至Aa74
。
如本文所使用，其中Tag2
肽的羧基末端基團是-CONH2
基團，它在所述序列的末端由-NH2
端代表。
在一個較佳的實施方案中，本發明的肽化合物是式(IA)’的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，或其溶劑化物，或其N-氧化物，或其立體異構體：
其中●Aa74
代表亮胺酸、賴胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯脯胺酸殘基；●Aa75
代穀胺醯胺或賴胺酸殘基；●m和n各自獨立地代表選自0和1的整數；●當m是1並且n是1時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-4)
-NH-基團，當m是1並且n是0時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-4)
-NH2
基團；●Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團、-C(O)-(CH2
)7
-((E
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
基團、-C(O)-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)1
-(CH2
)6
-CH3
基團或-C(O)-(CH2
)7
-((Z
-CH=CH)-CH2
)3
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；●r代表選自6至20的整數；
●Aa84
代表亮胺酸殘基或賴胺酸殘基，其中所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化；●Aa85
代表脯胺酸或D-脯胺酸殘基；●s代表0或1；●t代表0或1；●u代表0或1；●Aa78
代表脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被一個或兩個選自鹵素原子和胺基的取代基取代；以及G1
代表苯基、吡啶基或吲哚基；其中所述苯基、吡啶基和吲哚基任選地被一個、兩個、三個或四個選自C1
-C4
烷基和鹵素原子的取代基取代；或選自氧雜環丁烷基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
在式(IA)’的肽化合物中一個更佳的實施方案中：●Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；●r代表選自6至20的整數。
在另一個較佳的實施方案中，本發明的肽化合物是式(IA)的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，或其溶劑化物，或其N-氧化物，或其立體異構體：
其中●Aa74
代表亮胺酸、賴胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基；●Aa75
代表谷胺醯胺殘基；●m和n各自獨立地代表選自0和1的整數；●當m是1並且n是1時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-4)
-NH-基團，當m是1並且n是0時，L1
代表-C(O)-(CH2
)(1-4)
-NH2
基團；●Tag1
代表-C(O)-(CH2
)r
-CH3
基團，其中當Aa74
代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1
基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74
；●r代表選自6至18的整數；●Aa84
代表亮胺酸殘基，其中所述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化；●Aa85
代表脯胺酸或D-脯胺酸殘基；●s代表0或1；
●t代表0或1；●u代表0或1；●Aa78
代表脯胺酸、丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被一個或兩個選自鹵素原子和胺基的取代基取代；以及●G1
代表苯基或吲哚基；其中所述苯基和吲哚基任選地被一個、兩個、三個或四個選自C1
-C4
烷基和鹵素原子的取代基取代。
在一個特別較佳的實施方案中，在式(IA)’中，部分
選自：●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；
●；和●；●s代表0或1；●t代表0或1；●u代表0或1；●Aa78
代表脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、L-硫代脯胺酸、丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被一個或兩個選自鹵素原子和胺基的取代基取代；以及
●G1
代表苯基、吡啶基或吲哚基；其中所述苯基、吡啶基和吲哚基任選地被一個、兩個、三個或四個選自C1
-C4
烷基和鹵素原子的取代基取代；或選自氧雜環丁烷基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
在另一個特別較佳的實施方案中，在式(IA)中，部分
選自：
●；
●；
●；
●；和
●●s代表0或1；●t代表0或1；●u代表0或1；●Aa78
代表脯胺酸、丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，其中所述脯胺酸、丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基任選地被一個或兩個選自鹵素原子和胺基的取代基取代；以及●G1
代表苯基或吲哚基；其中所述苯基和吲哚基任選地被一個、兩個、三個或四個選自C1
-C4
烷基和鹵素原子的取代基取代。
本發明的化合物是環狀或雙環。本發明的環狀或雙環肽化合
物的具體序列包括：
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：1)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,4-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：2)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：3)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：4)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,4-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：5)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：6)
乙醯基-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：7)
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
(SEQ ID NO：8)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：9)
乙醯基-Phe(p-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：10)
&1
Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro&1
(SEQ ID NO：11)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：12)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：13)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：14)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：15)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：16)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：17)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：18)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：19)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
]-
[&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：20)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：21)
乙醯基-Phe(m
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：22)
乙醯基-Phe(o
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：23)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,1’-聯苯基)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：24)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：25)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：26)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：27)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：28)
{[硬脂醯基
-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：29)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：30)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：31)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：32)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：33)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：34)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：35)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：36)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-P
ro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：37)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：38)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：39)
硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Phe(m
-&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：40)
硬脂醯基-βAla-Phe(m
-&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：41)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：42)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-MeAla-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：43)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：44)
{[硬脂醯基-βAla-MeLeu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：45)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-MeLeu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：46)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：47)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：48)
{[硬脂醯基-βAla-Lys(&1
)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：49)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：50)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：51)
{[硬脂醯基-βAla-Val-Val-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Val-Val-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：52)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Lys-Lys-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：53)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：54)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：55)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：56)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：57)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：58)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：59)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：60)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-P
ro-NH2
][&1
(喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：61)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(吡啶)2,6-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：62)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：63)
{[&1
Pro((4S)-NH-乙醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：64)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(吡啶)3,5-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：65)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：66)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：67)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg8
-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：68)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg10
-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：69)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Arg-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：70)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Phe(4-F)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：71)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro((4S)-F)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：72)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro((4S)-NH2
)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：73)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：74)
{[乙醯基-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-D-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基2
]}(SEQ ID NO：75)
{[硬脂醯基-Pro-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-D-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基2
]}(SEQ ID NO：76)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-MeLeu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：77)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂酰
基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亚苯二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：78)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：79)
{[&1
Pro((4S)-NH-肉豆蔻醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：80)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Lys-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：81)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Lys-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：82)
{[&1
Pro((4S)-NH-棕櫚醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：83)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&1
(吡啶)3,5-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：84)
{[&1
Pro((4S)-NH-月桂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：85)
{[&1
Pro((4S)-NH-α-亞麻基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：86)
{[&1
Pro((4S)-NH-反-9-十八烯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：87)
{[&1
Pro((4S)-NH-油烯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：88)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十二烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：89)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：90)
{[&1
Lys(N6
-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：91)
{[硬脂醯基-Lys(&1
)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：92)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：93)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：94)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：95)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,3-亚苯二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：96)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：97)
{[&1
Pro((4S)-NH-十九醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：98)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-NH2
][&1
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：99)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(四氫-2H-吡喃-4,4-二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：100)
或其醫藥上可接受的鹽，或其溶劑化物、或其N-氧化物，或其立體異構體。
本發明的化合物的環狀和二環肽的具體較佳序列包括：
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-P
ro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：37)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：47)
{[硬脂醯基-βAla-Lys(&1
)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：49)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：50)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(吡啶)2,6-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：62)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(吡啶)3,5-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：65)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Arg-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：70)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro((4S)-F)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：72)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro((4S)-NH2
)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：73)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：74)
{[硬脂醯基-Pro-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-D-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基2
]}(SEQ ID NO：76)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-MeLeu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：77)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亚苯二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：78)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：79)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十二烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：89)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：90)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：93)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷
基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：94)
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：95)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,3-亚苯二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：96)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：97)
或其醫藥上可接受的鹽，或其溶劑化物，或其N-氧化物，或其立體異構體。
在另一個實施方案中，本發明的環狀或二環肽化合物的具體序列包括：
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-yl-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：1)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,4-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：2)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：3)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：4)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Le
u-Pro&1
][&2
(1,4-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：5)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：6)
乙醯基-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：7)
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
(SEQ ID NO：8)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：9)
乙醯基-Phe(p-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：10)
&1
Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro&1
(SEQ ID NO：11)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：12)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：13)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：14)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Le
u-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：15)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：16)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：17)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：18)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：19)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
]-[&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：20)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：21)
乙醯基-Phe(m
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：22)
乙醯基-Phe(o
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：23)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,1’-聯苯基)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：24)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：25)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：26)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：27)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：28)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：29)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：30)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：31)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：32)
{[硬脂醯基
-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：33)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：34)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：35)
{[硬脂醯基-Ala-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：36)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：37)
{[硬脂醯基-Ala-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：38)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：39)
硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Phe(m
-&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：40)
硬脂醯基-βAla-Phe(m
-&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ
ID NO：41)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：42)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-MeAla-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：43)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：44)
{[硬脂醯基-βAla-MeLeu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：45)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-MeLeu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：46)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：47)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：48)
{[硬脂醯基-βAla-Lys(&1
)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：49)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：50)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：51)
{[硬脂醯基-βAla-Val-Val-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Val-Val-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：52)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Lys-Lys-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：53)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：54)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：55)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：56)
{[硬脂醯基
-βAla-Lys-Lys-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：57)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：58)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
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][&1
(1,3,5-三氟苯)2,4-二基二亞甲基&2
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{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
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{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
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{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
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(吡啶)2,6-二基二亞甲基&2
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]}(SEQ ID NO：63)
{[&1
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
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{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
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{[H-Leu-Gln-Cys(&1
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(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：67)
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-NH2
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
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{[硬脂醯基-Pro-Gln-Cys(&1
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{[&1
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：77)
或其醫藥上可接受的鹽，或其溶劑化物，或其N-氧化物，或其立體異構體。
仍然在該實施方案中，本發明的化合物的環狀和二環肽的具體較佳序列包括：
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：37)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1
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][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：47)
{[硬脂醯基-βAla-Lys(&1
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：49)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
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)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：50)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(吡啶)2,6-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：62)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
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)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：70)
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
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][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：74)
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Pro((4S)-NH-硬脂醯
基)-Gln-Cys(&2
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：77)
或其醫藥上可接受的鹽，或其溶劑化物，或其N-氧化物，或其立體異構體。
包含一個或多個手性中心的本發明的肽化合物可以以對映異構體或非對映異構體純形式，以外消旋混合物形式，和以一種或多種立體異構體中富含的混合物的形式來使用。如所描述和所要求保護的本發明的肽化合物涵蓋了所述化合物的外消旋形式，以及單一對映異構體、非對映異構體和富含立體異構體的混合物。
用於單一對映異構體的製備/分離的常規技術包括從適合的光學純前體的手性合成或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)的外消旋物解析。或者，外消旋物(或外消旋物前體)可以與適合的光學活性化合物(例如醇類)，或者在所述混合物包含酸性或鹼性基團的情況下與酸或鹼(例如酒石酸或1-苯乙胺)發生反應。所得非對映混合物可以藉由色譜法和/或分級結晶來分離，並且藉由本領域技術人員熟知的方法將非對映異構體的一種或兩種轉化為對應的純對映異構體。使用色譜法(通常是HPLC)，在不對稱樹脂上可以獲得富含對映異構體形式的本發明的手性化合物(及其手性前體)，使用的流動相由烴(通常為庚烷或己烷)組成，包含0至5%烷基胺(通常為0.1%二乙胺)。洗脫物的濃縮提供了豐富的混合物。立體異構體聚集物可藉由本領域技術人員已知的常規技術來分離。參見，例如"Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L.ElieI(Wiley,New York,1994)。
本發明的肽化合物可以以不同的物理形式存在，即無定型形
式和結晶形式。
此外，本發明的肽化合物能夠以多於一種形式結晶，這種特徵被稱為多態性。多態物可以藉由本領域公知的多種物理性質來區分，例如X射線衍射圖、熔點或溶解度。本發明的肽化合物的全部物理形式，包括其全部多態形式(“多態物”)，被包含在本發明的範圍內。
如本文所使用，術語“醫藥上可接受的鹽”指對於給藥患者(例如哺乳動物)而言可接受的從鹼或酸製備的鹽。這類鹽可獲自醫藥上可接受的無機鹼或有機鹼，以及獲自醫藥上可接受的無機酸或有機酸。
如本文所使用，術語“醫藥上可接受的鹽”包括具有醫藥上可接受的酸或鹼的鹽。醫藥上可接受的酸包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷胺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、黏液酸、抗壞血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、辛烷酸(1-羥基-2-萘酸)、萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)等。醫藥上可接受的無機酸或有機酸加成鹽的其他實例包括Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中列出的醫藥上可接受的鹽，其為技術人員已知。特別較佳的是獲自富馬酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛烷酸和酒石酸。
獲自醫藥上可接受的無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別較佳的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。
獲自醫藥上可接受的有機鹼的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺的
鹽，所述伯胺、仲胺和叔胺包括烷基胺、芳基烷基胺、雜環基胺、環胺、天然存在的胺類等，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸、hydrabamine、異丙胺、賴胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可哥鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺基丁三醇(tromethamine)等。
本發明的其他較佳鹽類是季銨化合物，其中陰離子等價物(X-)與N原子的正電荷結合。X-可以是多種無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)的陰離子，或有機酸(例如，乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、甲磺酸和對甲苯磺酸)的陰離子。X-較佳為選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、馬來酸、草酸、琥珀酸或三氟乙酸的陰離子。更佳地，X-是鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸或甲磺酸。
如本文所使用，使用常規氧化劑，從分子中存在的叔鹼性胺或亞胺形成N-氧化物。
本發明還包括同位素標記的本發明的肽化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數、但原子品質或質量數不同於自然界中通常存在的原子品質或質量數的原子替換。適於被包含在本發明的化合物中的同位素的實例包括氫同位素，例如2
H和3
H；碳同位素，例如11
C、13
C和14
C；氯同位素，例如36
Cl；氟同位素，例如18
F；碘同位素，例如123
I和125
I；氮同位素，例如13
N和15
N；氧同位素，例如15
O、17
O和18
O；磷同位素，例如32
P；
以及硫同位素，例如35
S。本發明某些同位素標記的化合物，例如摻入放射性同位素的那些，適用於藥物和/或底物組織分佈研究。放射性同位素氚(3
H)和碳-14(14
C)由於它們易於摻入和便利的檢測方法而特別適用於此目的。用較重的同位素如氘2H置換可提供某些治療優勢，這是由更大的代謝穩定性(例如，體內半衰期增大或劑量需求減少)引起的，因此在一些情況下是較佳的。用正電子發射同位素(例如11
C、18
F、15
O和13
N)置換可適用於正電子發射表面測量術(PET)研究，其用於檢測底物受體佔有率。
使用適合的同位素標記試劑來替換另外使用的未標記試劑，通常可藉由本領域技術人員已知的常規技術或藉由與本文描述的那些類似的方法來製備本發明的同位素標記的肽化合物。
較佳的同位素標記的肽化合物包括本發明的化合物的氘化衍生物。如本文所使用，術語“氘化衍生物”包括其中一個特定位置上至少一個氫原子被氘替換的本發明的化合物。氘(D或2
H)以天然豐度0.015摩爾%存在。
本發明的化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。本文使用術語“溶劑化物”來描述包含本發明的化合物和一定量的一種或多種醫藥上可接受的溶劑分子的分子複合物。當所述溶劑是水時，使用術語“水合物”。溶劑化物形式的實例包括但不限於本發明的肽化合物與以下物質結合：水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、或其混合物。特別考慮的是，在本發明中，一個溶劑分子可以與一分子的本發明的肽化合物結合，例如水合物。
此外，特別考慮的是，在本發明中，多於一個溶劑分子可以
與一分子的本發明的肽化合物結合，例如二水合物。此外，特別考慮的是，在本發明中，少於一個溶劑分子可以與一分子的本發明的肽化合物結合，例如半水合物。此外，本發明的溶劑化物被認為是本發明的化合物的溶劑化物，其保留了所述肽化合物的非溶劑化物形式的生物功效。
本文描述的肽化合物的前藥也在本發明的範圍內。因此，本發明的肽化合物的某些衍生物--所述衍生物本身可具有很少或不具有藥學活性--當被給予至體內或體表上時，可被轉化為具有所需活性的本發明的肽化合物，例如藉由水解裂解。這類衍生物被稱為“前藥”。關於前藥使用的其他資訊可參見Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
本發明的前藥例如可藉由用本領域技術人員已知為“前基團”(例如，H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述)的某些基團來替換本發明的肽化合物中存在的適合的官能團而產生。
意欲用於藥物用途而給予的本發明的肽化合物可以為晶體或無定型產品，或其混合物。藉由如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥的方法，可獲得例如固體栓(solid plug)、粉末或薄膜的本發明的肽化合物。微波或射頻乾燥可用於此目的。
本發明包括藥物組合物，其包含本發明的肽化合物和醫藥上可接受的載體或稀釋劑。所述藥物組合物通常包含最多達85重量%的本發明的化合物。更通常地，它包含最多達50重量%的本
發明的化合物。較佳的藥物組合物是無菌或無熱原質的。當本發明的肽化合物能夠以光學異構體存在時，本發明提供的藥物組合物通常包含基本上純的光學異構體。
如本文所使用，術語“藥物組合物”指本文所述化合物或其生理上可接受的/醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物、異構體、同位素、多態物或前藥中的一種或多種與其他化學組分(例如生理上可接受的/醫藥上可接受的載體和賦形劑)的混合物。藥物組合物的目的是為了促進化合物給予至生物體。
如本文所使用，生理上可接受的/醫藥上可接受的稀釋劑或載體指不對生物體引起顯著的刺激並且不妨礙被給予的化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
醫藥上可接受的賦形劑指被添加到藥物組合物以進一步促進化合物給藥的惰性物質。
較佳地，將本發明的組合物製成適合於口服、吸入、局部、鼻、直腸、經皮或注射給藥的形式。
適於遞送本發明的肽化合物的藥物組合物和它們的製備方法對本領域技術人員而言是容易顯而易見的。這類組合物和它們的製備方法可參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。
與活性化合物或所述化合物的鹽混合以形成本發明的組合物的醫藥上可接受的賦形劑本身是公知的，並且真正使用的賦形劑取決於給予所述組合物的預期方法及其他。賦形劑的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸肽、多種糖類和澱粉型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
用於配製本發明的化合物的其他適合的載體可參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001；或Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，由Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association出版，2009。
本發明的肽化合物可口服給予(經口服給藥；per os(拉丁語))。口服給藥包括吞咽，從而所述化合物從腸被吸收並經由門脈迴圈被遞送到肝(肝臟首過代謝)，最終進入胃腸(GI)道。
用於口服給藥的組合物可以採用以下形式：片劑、延遲片劑、舌下片劑、膠囊、吸入噴霧劑、吸入溶液、乾粉吸入、或液體製劑(例如混合物、溶液、酏劑、糖漿或懸液)，其全部包含本發明的化合物；這類製劑可藉由本領域公知的方法來製備。活性成分也可呈現為大丸劑、乾藥糖劑或膏劑。
當組合物是片劑形式時，可使用任何通常用於製備固體製劑的藥物載體。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸、澱粉、乳糖和蔗糖。
片劑可藉由壓縮或成型來製備，任選地使用一種或多種輔助成分。壓縮片劑也可藉由在適合的機器中壓縮自由流動形式的活性成分(例如粉末或膠囊)來製備，所述活性成分任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。
成型片劑可藉由在適合的機器中使潤濕的粉末狀化合物與惰性液體稀釋劑的混合物成型來製備。所述片劑可任選地被包被或刻痕，並且可被配製以提供其中活性成分的緩釋或受控釋放。
對於片劑劑型，根據劑量，藥物可構成劑型的1重量%至80重量%，更通常為劑型的5重量%至60重量%。除藥物以外，片
劑通常包含崩解劑。崩解劑的實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑包括劑型的1重量%至25重量%，較佳5重量%至20重量%。
黏合劑通常用於賦予片劑黏結性質。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可包含稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水的等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和二員磷酸鈣二水合物。片劑還可任選地包含表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉和聚山梨醇酯80，以及助流劑如二氧化矽和滑石。當表面活性劑存在時，它的量通常為片劑的0.2重量%至5重量%，助流劑的量通常為片劑的0.2重量%至1重量%。
片劑還通常包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、十八烷基富馬酸鈉、以及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常以片劑的0.25重量%至10重量%，較佳0.5重量%至3重量%的量存在。其他常規成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和掩味劑。
示例性的片劑包含最高達約80重量%藥物，約10重量%至約90重量%黏合劑，約0重量%至約85重量%稀釋劑，約2重量%至約10重量%崩解劑，約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。可將片劑混合物直接壓縮或藉由滾筒以形成片劑。片劑混合物或部分混合物可以為濕成粒的、乾成粒的或熔融成粒的，熔融凝結
的，或在成片之前被壓制。最終製劑可包括一層或多層，並且可以是包被的或未包被的；或用膠囊封裝的。
片劑的配製在"Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1",by H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980中詳細討論。
當組合物是膠囊形式時，任何常規包封是適合的，例如在硬明膠膠囊中使用上文提及的載體。當組合物是軟明膠膠囊的形式時，可以考慮通常用於製備分散體系或懸浮體系的任何藥物載體，例如水性膠、纖維素、矽酸鹽或油類，並且所述藥物載體被摻入到軟明膠膠囊中。
用於口服給藥的固體製劑可被配製為立即釋放和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式化釋放。
液體製劑包括懸浮劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。這類製劑可被用作軟膠囊或硬膠囊中的填充物，並且通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甲基纖維素，或適合的油，以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。溶液劑可以是可溶性鹽或其他活性化合物衍生物與例如蔗糖結合的水性溶液，以形成糖漿。懸浮劑可包括本發明的不溶性活性化合物或其醫藥上可接受的鹽，其與水以及懸浮劑或調味劑結合。液體製劑也可藉由固體復原來製備(例如從小袋來製備)。
本發明的肽化合物還可經由口腔黏膜來給予。在口腔黏膜腔內，藥物的遞送分成三類：(a)舌下遞送，其為藥物藉由沿口腔底部排列的黏膜的全身性遞送；(b)口腔遞送，其為藉由沿臉頰排列的黏膜(口腔黏膜)的藥物給藥；和(c)局部遞送，其為進
入口腔的藥物遞送。
使用黏膜黏著劑、快速溶解片劑和固體錠劑，可設計經口腔黏膜給予的藥物產品，所述黏膜黏著劑、快速溶解片劑和固體錠劑與一種或多種黏膜黏著劑(生物黏著劑)聚合物(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚丁烯或聚異戊二烯)；以及口腔黏膜滲透增強劑(例如丁醇、丁酸、普萘洛爾(propranolol)、十二烷基硫酸鈉及其他)一起配製。
本發明的肽化合物還可藉由吸入給予，通常以來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨或作為混合物，例如在與乳糖的乾混合物中，或作為混合組分顆粒，例如與磷脂如卵磷脂混合)，或來自增壓容器、泵、噴霧、霧化器(較佳使用電流體力學的霧化器以產生細霧)或噴霧器(nebulizer)的氣溶膠噴霧，使用或不使用適合的推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。對於鼻內使用，粉劑可包括生物黏著劑，例如殼聚糖和環式糊精。
例如，用於藉由吸入而局部遞送至肺的乾粉組合物可呈現於例如明膠的膠囊和盒中或例如疊層鋁箔的氣泡中，用於吸入器或吹入器。製劑通常包含用於吸入本發明的化合物的粉末混合物和適合的粉末基質(載體物質)，例如乳糖或澱粉。較佳使用乳糖。每個膠囊或盒可通常包含0.0001-10mg，更佳0.001-2mg活性成分或等量的其醫藥上可接受的鹽。或者，可在沒有賦形劑的情況下提供活性成分。
製劑的包裝可適於單位劑量或多劑量遞送。在多劑量遞送中，可將製劑預計量或在使用中計量。因此，將乾粉吸入器分成三組：(a)單劑量；(b)多個單位劑量和(c)多劑量裝置。
對於第一類型的吸入器，單劑量已由製造商稱重分成小容器，所述小容器大多數為硬明膠膠囊。必須從單獨的盒子或容器中取出膠囊，並且插入到吸入器的容器區。接下來，將膠囊用針或切割刀片打開或打孔以使部分吸入氣流藉由膠囊而帶出粉末，或者藉由吸入過程的離心力使粉末經由這些穿孔從膠囊中釋放。吸入之後，必須再次從吸入器中移出空膠囊。通常，必需拆卸吸入器以插入和移出膠囊，這對於一些患者而言是困難和繁重的操作。
與用於吸入粉末的硬明膠膠囊的使用相關的其他缺陷為：(a)針對從周圍空氣吸收的水分的保護差；(b)膠囊之前暴露於極端相對濕度--其導致破碎或indenture--之後打開或打孔的問題；以及(c)可能的膠囊碎片吸入。此外，對於許多膠囊吸入器而言，已報導了不完全排出(例如Nielsen等人，1997)。
一些膠囊吸入器具有彈倉(magazine)，單個膠囊能夠從其中轉移到接收室，在接收室中發生打孔和清空，如WO 92/03175所述。其他膠囊吸入器具有與膠囊室一起旋轉的彈倉，其可與空氣管成一直線，用於劑量釋放(例如WO91/02558和GB 2242134)。它們包括多個單位劑量吸入器類型以及氣泡吸入器類型，所述氣泡吸入器在盤上或條板上提供了有限數目的單位劑量。
氣泡吸入器比膠囊吸入器提供更好的藥物水分保護。藉由在封皮以及氣泡箔上打孔或藉由剝去封皮箔而獲得粉末。當使用氣泡條板來代替盤時，可增加劑量數目，但是患者不便於替換空條板。因此，這類裝置以及包含的劑量系統，包括用於轉移條板和打開氣泡袋的技術，通常是一次性的。
多劑量吸入器不包含預測定數量的粉末製劑。它們由相對大的容器和劑量測量原理組成，所述劑量測量原理必須由患者操作。容器包含多劑量，其藉由體積置換與大量粉末單獨地分隔開。存在各種劑量測量原理，包括可旋轉膜(Ex.EP0069715)或盤(Ex.GB 2041763、EP 0424790、DE 4239402和EP 0674533)、可旋轉圓筒(Ex.EP 0166294、GB 2165159和WO 92/09322)和可旋轉平截頭體(Ex.WO 92/00771)，其全部具有必須用來自容器的粉末填充的腔。其他多劑量裝置具有測量滑片(slide)(Ex.US 5201308和WO 97/00703)或測量柱塞(其具有局部或圓周凹處以替換從容器到遞送室或空氣管的一定體積的粉末)(Ex.EP 0505321、WO 92/04068和WO 92/04928)，或測量滑片如Genuair®(之前稱為Novolizer SD2FL)，其在以下專利申請中被描述：Nos：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。
可重複劑量測量是多劑量吸入裝置的主要關注問題之一。
粉末製劑必須表現出良好且穩定的流動性質，因為劑量測量杯或腔的填充基本上在重力的影響下。
對於重新裝載的單劑量和多個單位劑量吸入器，劑量測量精度和重複性可由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可包含數量多得多的劑量，而填裝劑量的運算元量通常更少。
由於多劑量裝置中的吸入氣流通常直接藉由劑量測量腔，以及由於多劑量吸入器的大而硬的劑量測量系統無法被這種吸入氣流攪動，粉末塊基本上被帶出腔並且在排出過程中很少發生解聚。
因此，單獨的崩解裝置是必需的。然而在實際中，它們並不
總是吸入器設計的一部分。由於多劑量裝置中的劑量多，黏著於空氣管內壁的粉末和解聚裝置必須最少，和/或必須可對這些部分進行常規清潔，而不影響裝置中的殘留劑量。一些多劑量吸入器具有一次性藥物容器，其在規定數目的劑量被取出之後可被替換(Ex.WO 97/000703)。對於這類具有一次性藥物容器的半永久多劑量吸入器，對防止藥物積累的需求甚至更嚴格。
除了藉由乾粉吸入器的施用，本發明的肽組合物可以藉由以下方式給予：藉由推進氣體來操作的氣溶膠，或所謂的“霧化器”--藉由霧化器藥物活性物質的溶液可在高壓下噴灑，從而產生可吸入的顆粒霧。這些霧化器的優勢是，可以完全放棄使用推進氣體。這類霧化器是respimat®，其在例如PCT專利申請號WO 91/14468和WO 97/12687中描述，其內容在此處被引用。
例如，可將藉由吸入方式局部遞送到肺的噴霧組合物配製為水溶液或懸浮液，或使用適合的液化推進劑從增壓包遞送的氣溶膠(例如測定劑量吸入器)。適於吸入的氣溶膠組合物可以是懸浮液或溶液，並且通常包含活性成分和適合的推進劑，例如碳氟化合物或含氫的氯氟烴或其混合物，特別是氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他適合的氣體也可被用作推進劑。
氣溶膠組合物可以不含賦形劑或可任選地包含其他本領域公知的製劑賦形劑，例如表面活性劑(例如油酸或卵磷脂)和助溶劑(例如乙醇)。增壓製劑通常保留在罐(例如鋁罐)中，其用閥(例如計量閥)密封並放入配有介面(mouthpiece)的驅動器中。
藉由吸入給藥的藥物需要具有受控的顆粒尺寸。吸入到支氣管的最佳顆粒尺寸通常為1-10μm，較佳2-5μm。當被吸入時，尺寸在20μm以上的顆粒通常太大而無法到達小氣道。為了達到這些顆粒尺寸，可藉由常規方法(例如藉由微粒化)減小產生的活性成分顆粒的尺寸。可藉由空氣分類或篩選分出所需部分。較佳地，所述顆粒是結晶的。
使用微粒化粉末來實現高劑量重複性是困難的，因為它們流動性差並且極其容易結塊。為了提高乾粉組合物的效率，顆粒在吸入器中時應當大，但被排放到呼吸道時應當小。因此，通常使用賦形劑，例如乳糖或葡萄糖。在本發明中，賦形劑的顆粒尺寸通常比被吸入的藥物大得多。當賦形劑是乳糖時，它通常以磨碎的乳糖(較佳結晶α乳糖單水合物)存在。
增壓的氣溶膠組合物通常被裝入配備了閥(尤其是劑量閥)的罐中。罐可任選地被塑膠材料(例如WO96/32150中所述的氟碳聚合物)包被。罐將被放入適於口腔遞送的驅動器中。
本發明的肽化合物還可經鼻黏膜來給予。
用於鼻黏膜給藥的典型組合物通常藉由計量霧化噴霧泵來施用，其為惰性載體(例如水)中的溶液或懸浮液形式，任選地與常規賦形劑(例如緩衝劑、抗微生物劑、張力改性劑和黏度改性劑)結合。
還可將本發明的肽化合物直接給予至血管中、至肌肉中、或至內部器官中。適合的胃腸外給藥方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。適合的胃腸外給藥裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器和灌注技術。
胃腸外製劑通常是水溶液，其可包含賦形劑(如鹽、碳水化合物)和緩沖劑(較佳至pH 3-9)，但是對於一些施用而言，可能更適合將它們配製成無菌非水溶液或乾燥形式，以與適合的載體(例如無菌、無熱原質的水)結合使用。
使用本領域技術人員公知的標準藥學技術，可容易地完成無菌條件下胃腸外製劑的製備(例如藉由凍乾法)。藉由使用適合的製劑技術(例如摻入增加溶解度的試劑)可增加用於胃腸外溶液製備的本發明的化合物的溶解度。
用於胃腸外給藥的製劑可被配製為立即釋放和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式化釋放。因此，本發明的化合物可被配製為固體、半固體或觸變性液體，用於作為植入的補給站(depot)給藥，提供改良的活性化合物釋放。這類製劑的實例包括藥物包被的支架和PGLA微球。
本發明的化合物還可被局部給予至皮膚或黏膜，即經皮或透皮。用於該目的的局部製劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液劑、乳霜、軟膏、散粉、敷料、泡沫劑、膜劑、皮膚貼劑、wafer、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。還可使用脂質體。典型的載體包括醇類、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可摻入滲透增強劑；參見，例如J Pharm Sci,88(10),955-958 by Finnin and Morgan(October 1999)。其他局部給藥方式包括藉由電穿孔、離子電滲、超聲透入、超聲促滲和微針注射或無針注射遞送。
用於局部給藥的製劑可被配製為立即釋放和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、
靶向釋放和程式化釋放。
本發明的肽化合物可以經直腸或經陰道給予，例如，以栓劑、陰道栓劑或灌腸劑的形式。可哥脂是一種常規的栓劑基質，但可適當地使用多種替代物。用於直腸/陰道給藥的製劑可被配製為立即釋放和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式化釋放。
本發明的肽化合物還可以直接給予至眼或耳，通常以等滲、經pH調節的無菌鹽水中的微粒化懸浮液或溶液的液滴形式。其他適於眼和耳給藥的製劑包括軟膏、生物可降解(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)和不可降解(例如矽酮)植入物、wafer、透鏡和微粒或泡系統，例如囊泡或脂質體。聚合物如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如葛蘭膠)可與防腐劑(苯紮氯銨(benzalkonium chloride))一起摻入。
用於眼/耳給藥的製劑可被配製為立即釋放和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式化釋放。
本發明的肽化合物可以與水溶性大分子實體(例如環式糊精)及其適合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物結合，以提高它們的溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用率和/或穩定性，以用於任意前述的給藥方式。
給予的活性化合物的量取決於被治療的受試者、疾病或病況的嚴重性、給藥速率、化合物的配置和開藥方的醫生的決定。然而，有效劑量的範圍通常為每天0.01-3000μg，更佳0.5-1000μg活性成分或等量的其醫藥上可接受的鹽。每日劑量可以在每
天的一次或多次治療中給予，較佳1至4次治療。
藥物製劑可便利地呈現於單位劑量形式中，並且可藉由藥學領域公知的任何方法來製備。較佳地，所述組合物為單位劑量形式，例如片劑、膠囊劑或計量的氣溶膠劑，從而可以給予患者單劑量。
本發明的肽化合物和組合物適用於治療與Nrf2路徑啟動相關的病理狀況或疾病。
所述病理狀況或疾病可選自帕金森病、抑鬱症、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病、癌症、COPD、COPD惡化、急性肺損傷、輻射誘發的皮炎、化學品誘發的皮炎、接觸誘發的皮炎、單純大皰性表皮鬆解症、先天性厚甲症、Hailey-Hailey病、白癜風、光老化和光損傷皮膚。
實施例
本發明的具體實施例藉由以下序列表示：
肽列表(SEQ ID NO)
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：1)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,4-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：2)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：3)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：4)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Le
u-Pro&1
][&2
(1,4-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：5)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：6)
乙醯基-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：7)
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
(SEQ ID NO：8)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：9)
乙醯基-Phe(p-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：10)
&1
Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro&1
(SEQ ID NO：11)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：12)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：13)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：14)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：15)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：16)
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：17)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：18)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：19)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
]-[&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：20)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：21)
乙醯基-Phe(m
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：22)
乙醯基-Phe(o
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：23)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,1’-聯苯
基)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：24)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：25)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：26)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：27)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：28)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：29)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：30)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：31)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：32)
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：33)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：34)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：35)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：36)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：37)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：38)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：39)
硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Phe(m
-&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：40)
硬脂醯基
-βAla-Phe(m
-&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：41)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：42)
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-MeAla-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：43)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：44)
{[硬脂醯基-βAla-MeLeu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：45)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-MeLeu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：46)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：47)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：48)
{[硬脂醯基-βAla-Lys(&1
)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-L
eu-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：49)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：50)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：51)
{[硬脂醯基-βAla-Val-Val-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Val-Val-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
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{[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1
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)-Lys-Lys-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：53)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：54)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(3,4,5,6-四氟苯)1,2-二苯二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：55)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：56)
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：57)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：58)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：59)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：60)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：61)
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(吡啶)2,6-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：62)
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：63)
{[&1
Pro((4S)-NH-乙醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：64)
{[硬脂醯基
-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(吡啶)3,5-二基二亞甲基&2
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{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
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][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：66)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：67)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
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-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
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{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
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-NH2
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(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：69)
{[&1
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)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
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{[H-Leu-Gln-Cys(&1
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][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：71)
{[&1
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：72)
{[&1
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)-Asp-Pro((4S)-NH2
)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-L
eu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：73)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：74)
{[乙醯基-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
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][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基2
]}(SEQ ID NO：75)
{[硬脂醯基-Pro-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基2
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{[&1
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：77)
{[&1
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][&2
(1,2-亚苯二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：78)
{[&1
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)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
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][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：79)
{[&1
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)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：80)
{[&1
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：81)
{[&1
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)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：82)
{[&1
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：83)
{[&1
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)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
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][&1
(吡啶)3,5-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：84)
{[&1
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：85)
{[&1
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：86)
{[&1
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：88)
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：89)
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基)-Gln-Cys(&2
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：90)
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Lys(N6
-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：91)
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][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：92)
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
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(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：94)
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(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：95)
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(1,3-亚苯二基)二亚甲基&3
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(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：97)
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(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：98)
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)-Leu-Leu-NH2
][&1
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：99)
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(四氫-2H-吡喃-4,4-二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：100)
或其醫藥上可接受的鹽，或其溶劑化物、或其N-氧化物，或其立體異構體。
肽類似物的合成
使用標準Fmoc/tBu化學法，藉由固相肽合成(SPPS)1
方法來人工合成本發明的肽。在固相中進行的全部工作在裝有聚乙烯多孔盤的聚丙烯注射器中進行，所述聚乙烯多孔盤促使在減壓下藉由抽吸除去溶劑和可溶性試劑。
根據所需序列選擇兩種類型的固體載體，當肽具有C末端醯胺基團時，選擇Rink醯胺樹脂；當肽具有C末端酸基團時或當肽是雙環類似物時，較佳2-氯三苯甲基(2-CTC)樹脂。這些樹脂的聚合物載體的本質是聚苯乙烯(PS)或聚乙二醇(PEG)，這取決於肽序列延長的困難程度，如各實施例中所示。2-CTC樹脂還提供了線性C末端酸肽序列，而不除去允許雙環類似物合成的側鏈保護基團。
對於胺基酸的摻入，基於中性條件的偶聯劑(例如DIPCDI
與OxymaPure®)被用作首次嘗試。在一些情況下，還選擇需要鹼性基質的偶聯條件，例如DIEA中的HBTU。進行標準定義的比色2
試驗，以評估每個延長中完整的胺基酸摻入。進行Fmoc/tBu策略的一般方法，使用呱啶以除去Fmoc基團，並且藉由DMF/DCM清洗以從肽基-樹脂上除去副產物，如下文具體說明。在酸性基質中進行從樹脂的裂解，當肽裂解的同時整體脫保護(去除全部側鏈保護基團)時，使用的TFA的百分比被濃縮(95%)；當肽裂解而不去除側鏈保護基團時，使用的TFA的百分比被稀釋(2%)。
1
(a) Merrifield, R.B.J. Am. Chem. Soc.
85, 2149, 1963. (b) Merrifield, R.B.Angew. Chem. Int. Ed.
24, 799, 1985.
在本發明中描述了環肽和雙環肽，其中一些綴合至脂肪酸、綴合至細胞穿透肽(CPP)或綴合至二者。所述肽的結構特徵總結於表1。
提供環肽和雙環肽類似物的合成步驟各自在方案1和方案2中定義。序列延長在固相上進行。在大多數情況下，使用不同的方案，從樹脂上裂解肽並在溶液中進行環化，以提供環肽和雙環肽。對於線性序列的環化，在溶液中進行不同的方案以提供環肽和雙環肽。在本發明中研究了不同類型的連接和接頭以獲得具有特定結構特徵的環狀序列。針對每種肽選擇的方法取決於肽類似物的結構特徵，還取決於環化序列的連接種類，這在本發明所述的各實施例中具體說明。
或者，固相環化方案(方案3)已用於獲得一些環肽類似物。這種方法能夠提供完全在固相上的環肽序列，而不必在溶液中進行反應。這些合成的最後一步由從樹脂上裂解組成，這提供了待
純化的最終粗肽。
2 Vázquez J, Qushair G, Albericio F.Methods Enzymol.
369:21-35, 2003.
在本發明所述的全部情況中，藉由RP-HPLC半製備型設備來純化肽，以提供足夠被檢驗的純度的肽。選擇兩種酸性洗脫體系來純化肽，其中之一基於三氟乙酸，另一種在甲酸溶液中。對於那些具有鹼性淨電荷的肽序列而言，獲得的相應肽各自為三氟乙酸鹽或甲酸鹽。進行不同的純化條件和梯度，這也取決於序列類似物，在本發明所述的各實施例中具體說明。
被合成的肽的結構特徵總結於表1。
表1表示對於每種合成的肽：R1
和R2
取代基、位置78中的Aa，以及由下式表示的不同接頭：
其中*代表與Cys83
的S原子的連接點；‧代表與式(I)’、式(I)、式(IA)’和式(IA)中定義的位置76中Aa殘基的側鏈C原子的連接點。
縮寫
Aa：胺基酸
Ac：乙醯基
CAN：乙腈
AM：胺甲基
Alloc：烯丙氧基羰基
Ala：-NH-(CH2
)2
-CO-或-CO-(CH2
)2
-NH-，參見表1
Boc：叔丁氧羰基
CPP：細胞穿透肽
eq：當量
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
DCM：二氯甲烷
DIEA：N,N’-二異丙基乙胺
DIPCDI：N,N’-二異丙基碳二亞胺
DMF：N,N’-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
HBTU：N-[(6-氯-1H-苯並三唑-1-基)-(二甲基胺基)亞甲基]N-甲基六氟磷酸甲胺N-氧化物
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
MW：分子量
m/z：質荷比
Oxyma Pure®
：2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯
Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯並呋喃-5-磺醯基
PEG：聚乙二醇
PG：保護基團
PS：聚苯乙烯
PyBOP：1-苯並三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)膦六氟磷酸鹽
PTD4-NH2
：-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
Rt：室溫
RP-HPLC：反相高效液相色譜
RP-HPLC-ESI-MS：與電噴霧離子化質譜儀偶聯的反相高效液相色譜
RP-UPLC：反相超高效液相色譜
RP-UPLC-ESI-MS：反相超高效液相色譜-電噴霧質譜
SPPS：固相肽合成
TAT-NH2
：-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
tBu：叔丁基
tBuOH：叔丁醇
TCEP：三(2-羧乙基)膦
TFA：三氟乙酸
Thz：L-硫代脯胺酸((4R)-4-噻唑烷羧酸)
TIS：三異丙基矽烷
tR
：保留時間
Trt：三苯甲基
UV：紫外線
材料和方法
Fmoc-L-Aa-OH衍生物、Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-D-Pro-OH、2-氯三苯甲基氯PS和Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂和HBTU獲自
IRIS Biotech(德國馬克特雷德維茨)。Fmoc-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.49mmol/g)和H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)獲自PCAS(加拿大魁北克)。Fmoc-L-Phe(4-I)-OH、Fmoc-L-Phe(3-I)-OH和Fmoc-L-Phe(2-I)-OH由Chem-Impex Int.(美國伊利諾州)提供。Fmoc-L-NMe-Aa-OH衍生物、硬脂酸、辛酸、2,3-二(溴甲基)萘、2,6-二(溴甲基)吡啶、PyBOP、Oxyma Pure®
、DIEA、DIPCDI、tBuOH、TCEP、I2
、CuI、乙二醇、NH4
HCO3
、順式-環己烷-1,2-二醇、Ac2
O、苯基矽烷、Pd(Ph3
P)4
、TIS、3,3-二(溴甲基)氧雜環丁烷和甲酸獲自Aldrich(德國施內爾多夫)。3,5-二(氯甲基)吡啶．HCl和四氫-2H-吡喃-4,4-二羧酸二甲酯由Fluorochem(英國德貝郡)提供。1,2-二(溴甲基)苯、1,3-二(溴甲基)苯、1,4-二(溴甲基)苯、2,2'
-二(溴甲基)-1,1'
-聯苯、(R)-2,2'
-二(溴甲基)-1,1'
-聯二萘、2,4-二(氯甲基)三甲基苯和2,3-二(溴甲基)喹喔啉購買自Alpha Aesar(德國卡爾斯魯厄)。根據Coe,P.L.等人，Tetrahedron(1967),23(1),505-8，製備1,2-二(溴甲基)-3,4,5,6-四氟苯。MgSO4
鹽由Acros Organics-Thermo Fisher Scientific(美國新澤西州)供應。K2
CO3
鹽購買自Panreac(西班牙Castellar del Vallès)。TFA獲自Scharlau(西班牙巴賽隆納)。DMF、DCM、DMSO、MeOH、Et2
O、呱啶和ACN(HPLC級)購買自SDS(法國佩潘)。全部商用試劑和溶劑以獲得原狀使用。
藉由常規方法，從四氫-2H-吡喃-4,4-二基)二(羥基亞甲基)(根據US2010/0099688製備例17從四氫-2H-吡喃-4,4-二羧酸二甲酯製備)製備四氫-2H-吡喃-4,4-二基)二(亞甲基)二(三氟甲磺酸酯)。
1-分析方法
分析型RP-HPLC
在Waters儀器上進行分析型RP-HPLC，所述儀器包括分離模組(Waters 2695)、自動注射器(Waters 717自動採樣器)、光電二極體陣列檢測器(Waters 2998)和軟體系統控制器(Empower)。在220nm進行紫外檢測，以流速1.0mL/min運行洗脫液B(ACN+0.036% TFA)到A(水+0.045% TFA)的線性梯度，持續8分鐘。
藉由指明洗脫液B到洗脫液A的變化，來表示用於確定本文所述的肽的保留時間(t R
)的分析型RP-HPLC梯度(表2)。
使用柱1的梯度的實例，梯度(%B)=0-100：
柱1：來自WATERS的反相C18,XBridgeTM
BEH130,4.6×100mm,3.5μm。
在一些情況下，使用分析型HPLC柱2，並且那些梯度需要30分鐘而非8分鐘的總梯度時間。
柱2：來自WATERS的反相C18,XBridgeTM
,4.6×150mm,5μm。
分析型RP-UPLC
在Waters Acquity系統上進行分析型RP-UPLC，所述Waters Acquity系統配備有PDA eλ檢測儀、樣品處理器FNT、四級溶劑處理器和軟體系統控制器(Empower)。以流速0.6mL/min運行洗脫液B(ACN+0.036% TFA)到A(水+0.045% TFA)的線性梯度，持續2分鐘。
藉由指明洗脫液B到洗脫液A的變化，來表示用於確定本文所述的肽的保留時間(tR)的分析型RP-UPLC梯度(表2)。
柱1：反相C18,Acquity BEH,2.1 x 50mm,1.7μm,Waters。
分析型RP-HPLC-ESI-MS
在Waters Micromass ZQ光譜儀上進行分析型RP-HPLC-ESMS，所述光譜儀包括分離模組(Waters 2695)、自動注射器(Waters 717自動採樣器)、光電二極體陣列檢測器(Waters 2998)和軟體系統控制器(MassLynx v.4.1)。在220nm進行紫外檢測，以流速0.3mL/min運行洗脫液B(ACN+0.07%甲酸)到A(水+0.1%甲酸)的線性梯度，持續8分鐘。
柱：來自WATERS的反相C18,SunFireTM
,2.1×100mm,5μm。
分析型RP-UPLC-ESI-MS
在Waters Acquity系統上進行分析型RP-UPLC-ESI-MS，所述系統配備有PDA eλ檢測儀、樣品處理器FNT、四級溶劑處理器、ZSpray MS檢測儀和MassLynx v4.1系統控制器。以流速0.6mL/min運行洗脫液B(ACN+0.7% FA)到A(水+0.1% FA)的線性梯度，持續2分鐘，並且以陽離子模式獲得質譜。
柱1：反相C18,Acquity BEH,2.1 x 50mm,1.7μm,Waters。
半製備型RP-HPLC
兩種半製備型RP-HPLC系統和三種不同的反相柱用於純化肽類似物：
設備A：在Waters Delta 600系統上進行半製備型RP-HPLC，所述系統包括自動注射器(Waters 2747自動採樣器)、控制器(Waters 600)、雙重λ紫外/可見光吸光度檢測儀(Waters
2487)、級分收集器II和軟體系統控制器(MassLynx)。在220nm和254nm進行UV檢測。
設備B：在Waters 2545系統上進行半製備型RP-HPLC，所述系統包括自動注射器(Waters 2707自動採樣器)、控制器(Waters 2545四級梯度模組)、雙重λ紫外/可見光吸光度檢測儀(Waters 2489)、級分收集器III和軟體系統控制器(Waters Chromscope)。在220nm和254nm進行UV檢測。
柱1：來自WATERS的反相C18 XBridgeTM
Prep OBD,130Å,19×100mm,5μm。
柱2：來自Phenomenex的反相C12 Jupiter Proteo 90Å,AXI 21.2×100mm,10μm。
柱3：來自WATERS的反相C18 XBridgeTM
Prep BEH130,19×100mm,5μm。
柱4：來自WATERS的反相C8 XBridgeTM
Prep OBD,19×100mm,5μm。
一般合成步驟
1-固相肽合成
1a)C末端醯胺肽序列
在Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂上合成線性C末端醯胺序列。首先，用DCM和DMF(3×1min；1mL/100mg樹脂，每種溶劑)沖洗樹脂(0.2mmol；1eq.；0.69或0.71mmol/g)。
或者，在基於PEG的樹脂--Fmoc-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂上合成一些肽。在那些情況中，首先將樹脂(0.2
mmol；1eq.；0.49mmol/g)用DCM和DMF(3×1min；1mL/100mg樹脂，每種溶劑)沖洗，隨後在室溫下用TFA-DCM(1：99)(6×30s,1mL/100mg樹脂)的混合物處理並持續攪拌。將樹脂用DCM(3×1min)沖洗並藉由室溫下用DIEA-DCM(5：95)(6×30s,1mL/100mg樹脂)的混合物處理並持續攪拌來中和，最後用DCM和DMF(3×1min；1mL/100mg樹脂，每種溶劑)沖洗。
根據對其他ChemMatrix樹脂進行的相同的初步處理，在基於PEG的樹脂--H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.1mmol；1eq.；0.47mmol/g)上合成那些肽類似物，其具有在固相上摻入的接頭。在這種情況下，藉由評估偶聯的第一AA的等價物而減小初始載荷(loading)，如實施例68和69中所述。
藉由用呱啶-DMF(1：4)(1×1min,2×5min,1mL/100mg樹脂)處理，從樹脂上去除Fmoc基團。Fmoc裂解之後，依次用DMF/DCM/DMF完全沖洗肽基-樹脂。
藉由向樹脂添加Fmoc-Aa-OH(3eq.)、Oxyma Pure®
(3eq.)和DIPCDI(3eq.)於DMF(0.2M)中的溶液--其之前活化5分鐘--在鹼性條件下進行Fmoc-Aa的摻入。在室溫下，每個Aa偶聯進行40分鐘並持續震盪。在所有情況下，Aa摻入之後，將樹脂用DCM/DMF迴圈沖洗，並進行比色茚三酮試驗以評估反應的延伸。當試驗表明存在游離胺基(陽性結果)時，藉由使用中性條件或鹼性條件來再次嘗試引入Aa。在後者情況下，將Fmoc-Aa(3eq.)、HBTU(3eq.)和DIEA(3eq.)於DMF(0.2M)中的溶液添加到肽基-樹脂，並使混合物在室溫下反應40分鐘並持續震盪。當Aa摻入完成時，沖洗肽基-樹脂並在上述相同方案之後去除Fmoc。
那些N末端乙醯化的肽類似物在最後去除Fmoc之後需要額外步驟。藉由向肽基-樹脂添加Ac2
O(10eq.)和DIEA(10eq.)於DMF中的(0.2M)的混合物，進行N末端乙醯化，使混合物在室溫下反應30分鐘。需要依次用DMF/DCM沖洗，同樣以茚三酮試驗來確認乙醯化的完成。
當序列中包含Alloc時，藉由室溫下向肽基-樹脂添加Pd(Ph3
P)4
(0.1eq.)於DCM(0.2M)中的溶液，隨後添加苯基矽烷(10eq.)(3×15分鐘)並持續震盪，來去除Alloc。過濾裂解混合物，不經過任何沖洗，再進行兩次連續的Alloc去除處理。隨後，為了去除從鈀試劑產生的殘餘物，依次用DCM/DMF/DCM徹底沖洗肽基-樹脂。
藉由使用針對Fmoc-Aa摻入所述的相同的中性條件和等價物，那些與脂肪酸綴合的肽類似物需要更長的反應時間(120分鐘)以偶聯它。
線性C末端醯胺序列延長之後，製備了肽基-樹脂以進行裂解(下文所述的部分2)。
1b)C末端酸性肽序列
在2-氯三苯甲基氯PS樹脂上合成線性C末端酸性序列。首先，將樹脂(0.2mmol；0.8eq.；1.6mmol/g)用DCM和DMF(3×1min,1mL/100mg樹脂，每種溶劑)沖洗，隨後藉由以兩次獨立的部分(首先3eq.，10分鐘之後7eq.)添加到樹脂DIEA--使其在室溫下反應45分鐘，來摻入DCM(0.2M)中的第一Fmoc-Aa(0.5-0.8eq.)。隨後，將MeOH(0.8μL/1mg樹脂)添加到之前的混合物，用於覆蓋樹脂的游離活性側鏈。10分鐘之後，依次用DCM/DMF沖洗肽基-樹脂，第一Aa的Fmoc基團的去除
允許測定樹脂的新載荷。藉由用呱啶-DMF(1：4)(1×1min,2×5min；1mL/100mg樹脂)處理來進行Fmoc裂解，並將藉由抽吸除去的全部殘餘溶液收集在體積計量瓶中。Fmoc裂解之後，需要再次將肽基-樹脂用DMF完全沖洗，還將殘餘的沖洗液與之前的呱啶處理合併。將這種體積計量瓶中包含的最終溶液用DMF稀釋至總體積(V)100mL。將該溶液的1mL等分溶液(V1
)用DMF稀釋至10ml體積(V2
)。以DMF作為參照，在290nm測定紫外吸光度(A)。根據下式計算樹脂的載荷：新載荷(mmol/g)=(A x V2
x V)/(1 x ε x V1
x m)
(其中1相當於比色杯的長度=1cm；ε相當於消光係數=5800Lmol-1
cm-1
；m相當於樹脂的總克數)
考慮到新計算的載荷。在針對C末端醯胺序列(部分1a)所述的相同條件下將隨後的Fmoc-Aa偶聯到肽基-樹脂。使用部分1a中詳細描述的相同方法，進行Fmoc/Alloc去除、乙醯化步驟和脂肪酸摻入。
線性C末端酸性序列延長之後，製備肽基-樹脂以進行裂解(下文描述的步驟2)。具體而言，根據所需序列，藉由兩種不同的方案(部分2a或2b)，可從樹脂上裂解那些肽類似物。
2-在具有/不具有整體脫保護的情況下從樹脂上裂解
2a)雙環肽：不具有整體脫保護的裂解：具有被保護側鏈的非環肽
雙環肽的製備需要非環前體，所述前體具有被保護的側鏈以及游離的N末端和C末端(環化1，方案2)。
線性序列延長之後，在室溫下將肽基-樹脂(0.2mmol)用TFA-DCM(2：98)(7×30秒，1mL/100mg樹脂)的混合物處理並
持續攪拌。過濾全部酸性沖洗物並與一些水(1mL/100mg樹脂)一起收集在瓶中，並用氮氣噴射除去有機溶劑。將溶液用H2
O-ACN的混合物稀釋至20mL體積，凍乾以提供固體非環粗肽，該粗肽不經純化用於下一步驟(部分3，環化1，方法E)。
2b)具有整體脫保護的裂解：具有未保護的側鏈的非環肽
從具有未保護的側鏈的非環前體最佳地製備單環肽，其藉由接頭成環(方案1)。
線性序列延長之後，室溫下將肽基-樹脂(0.2mmol)用TFA-TIS-H2
O(95：2.5：2.5,v/v/v)(10mL)的混合物處理1小時。過濾裂解混合物並收集在瓶中。將所得的肽基-樹脂用相同的裂解混合物沖洗(3×1min,1mL/100mg樹脂)，並將合併的溶液添加到之前的溶液。真空濃縮溶液直至約5mL，並用將粗肽用冷Et2
O(40mL)沉澱。將混合物離心並將固體用Et2
O(40mL)清洗兩次。或者，將最終的酸性溶液直接倒到冷Et2
O(30mL)中。將混合物離心並將固體用Et2
O(30mL)清洗兩次。在室溫下使最終的肽中間物乾燥，然後進行環化反應。
3-環化
3a)環化方法A(在H 2 O-CAN溶液中經由接頭的側鏈到側鏈
)
該環化方法應用於可溶於水性介質中的肽(未綴合的肽和那些綴合至CPP的肽)。
在35-40℃將從裂解2b獲得的完全未保護的非環狀粗肽(1eq.)溶解於圓底瓶中的H2
O-ACN混合物(1：1或4：1；0.5-1mM)中並持續攪拌。對於那些綴合至CPP的肽類似物，將3,3,3-膦三基三丙酸(TCEP)(1-5eq.)添加到溶液，隨後添加相應的二(溴甲基)芳基或二(氯甲基)芳基接頭(2eq.)，然後添加NH4
HCO3
(20-40
mM)(或在碳酸氫鹽無效的那些情況下添加DIEA)。反應在35-40℃攪拌，直至由分析型RP-HPLC所示完成。將混合物直接凍乾，並根據部分5a所述的方案直接純化固體粗肽。
3b)環化方法B(在DMF溶液中經由接頭的側鏈到側鏈
)
該環化方法應用於僅可溶於DMF中的肽(綴合至脂肪酸)。
在室溫下將從裂解2b獲得的完全未保護的非環狀粗肽(1eq.)溶解於圓底瓶中的DMF(0.5-1mM)並持續攪拌。添加相應的二(溴甲基)芳基或二(氯甲基)芳基接頭(2eq.；0.5-2mM)，然後逐滴添加之前溶於H2
O(2% v/v)的NH4
HCO3
(5、20或40mM)。反應在室溫下攪拌，直至由分析型RP-HPLC所示完成。真空濃縮溶液至接近乾燥，以產生粗肽，根據部分5b所述的方案直接純化所述粗肽。
3c)環化方法C(Trp-Cys交聯橋)
在圓底瓶中，將完全脫保護的非環肽(1eq.)溶解於H2
O-ACN(0.5mM)混合物中。逐滴添加I2
(2-5eq.)的ACN溶液至圓底瓶並在室溫下攪拌混合物。藉由分析型RP-HPLC監測反應進程直至反應完全。最後，用DCM沖洗反應混合物最多達5次以除去過量的I2
，並藉由凍乾法除去溶劑。
3d)環化方法D(Phe-Cys交聯橋)
這種環化方法應用於那些未綴合的肽。
在圓底瓶中，添加完全脫保護的非環肽(1eq.；0.5mM)、CuI(0.5eq.)和K2
CO3
(2eq.)並將體系用N2
(g)清洗10分鐘。將溶於水的乙二醇添加到圓底瓶，並在50℃、N2
(g)氣氛中攪拌混合物。藉由分析型RP-HPLC監測反應進程直至反應完全。最後，藉由凍乾法除去溶劑。
3e)環化方法E(Phe-Cys交聯橋)
這種環化方法應用於那些綴合至脂肪酸的肽類似物。
在圓底瓶中，添加完全脫保護的線性肽(1eq.；0.5mM)、CuI(0.5eq.)和順式-環己烷-1,2-二醇(2eq.)並將體系用N2
(g)清洗10分鐘。將溶於水-tBuOH(1：1)混合物的DIEA(2eq.)添加到圓底瓶，並在70-75℃、N2
(g)氣氛中攪拌混合物。藉由分析型RP-HPLC監測反應進程直至反應完全。最後，藉由凍乾法除去溶劑。
3f)雙環化方法F((1)內醯胺形成和(2)藉由接頭摻入或Trp-Cys交聯橋)
這種環化方法用於那些雙環未綴合的肽類似物(方案2)。這兩個環化方案並非連續進行，因為在環化1之後需要整體脫保護(如部分4所示)後再進行環化2。
環化1(在胺基酸的C末端和N末端之間或在胺基酸的C末端和側鏈之間的內醯胺形成
)：在圓底瓶中，將完全保護的非環肽(1eq.)和HBTU(2eq.)溶於ACN或ACN-DMF(0.5-1mM)混合物。添加DIEA(0.5-1% v/v)以調節pH至8，並在室溫下攪拌反應混合物。藉由分析型RP-HPLC監測反應進程直至反應完全。真空除去溶劑並將所得粗產物溶於DCM。將DCM相用NaHCO3
(飽和)水溶液沖洗最多達3次並藉由無水MgSO4
乾燥。藉由過濾除去MgSO4
並減壓蒸發DCM以得到完全保護的環狀中間產物。在部分4中所述的處理之後，將粗肽整體脫保護並進行環化2。
環化2a(藉由接頭的側鏈到側鏈)：根據環化方法A中詳細描述的方案，環化整體脫保護(部分4)後獲得的完全未保護的環狀粗肽。
環化2b(Trp-Cys交聯橋)：根據環化方法C中詳細描述的方案，環化整體脫保護(部分4)後獲得的完全未保護的環狀粗肽。
3g)雙環化方法G((1)內醯胺形成和(2)藉由接頭)
這種環化方法應用於那些綴合至脂肪酸的雙環肽類似物(方案2)。這兩個環化方案並非連續進行，因為在環化1之後需要整體脫保護(如部分4所示)後再進行環化2。
環化1(內醯胺形成)：在室溫下，將獲自裂解2a的完全保護的非環粗肽溶解於圓底瓶中的DMF(1mM)並持續攪拌。將HBTU或PyBOP(2eq.)添加至溶液中，然後添加DIEA(1% v/v)以調節pH=8-9。將反應在室溫下攪拌直至完成，如分析型RP-HPLC所示。真空濃縮溶液至接近乾燥以獲得環狀中間產物，按照部分4所述來處理所述中間產物以進行環化序列的整體脫保護。
環化2(藉由接頭的側鏈到側鏈)：根據與環化方法A(對於那些不包含脂肪酸的序列)或方法B(對於那些包含脂肪酸的序列)中所述方法類似的方法，環化整體脫保護(部分4)後獲得的完全未保護的環狀粗肽。
3h)環化方法H(藉由固相上的接頭)
肽延長之後，藉由用TFA-TIS-DCM(2：2.5：95.5,v/v/v)的混合物處理肽基-樹脂(3 x 10min,1mL/100mg樹脂)並用DCM和DMF沖洗(3 x 1min,1mL/100mg樹脂，每種溶劑)，選擇性地去除用於保護側鏈兩個Cys的Mmt基團。隨後，在室溫下將肽基-樹脂用二(溴甲基)芳基或二(氯甲基)芳基衍生物(3eq.)和DIEA(6eq.)於DMF(1mL/50-100mg樹脂)中的混合物處理3小
時以獲得錨定於樹脂上的完全保護的環肽。將肽基-樹脂用DMF沖洗，並藉由使用呱啶-DMF(1：4)(1：4)(1×1min,2 x 5min,1mL/100mg樹脂)從N末端去除Fmoc基團。最後，在室溫下使用TFA-TIS-H2
O(95：2.5：2.5,v/v/v)(1mL/100mg樹脂)對環肽同時進行脫保護和從樹脂裂解持續2-16小時(取決於肽中Arg的數目，其需要更長時間來去除它們的保護基)。將酸性混合物真空濃縮至5mL，並將肽用冷Et2
O(10mL/100mg肽)沉澱。離心粗肽並將殘餘物用冷Et2
O(10mL/100mg肽)沖洗兩次。室溫下使環肽乾燥。
3i)環化方法I(藉由氧雜環丁烷接頭的側鏈到側鏈)
37℃在TCEP(0.5-1eq.)和K2
CO3
(5eq.)存在下將整體脫保護(部分4)後獲得的完全未保護的環狀粗肽以15mM的濃度溶解於DMF並在N2
下攪拌30分鐘。這個時間以後，將相應的3,3-二(溴甲基)氧雜環丁烷接頭(1.1eq.)(之前溶解於KI(1.1eq)於DMF(1mL)中的溶液)逐滴添加到溶液。將反應在37℃攪拌直至完全，如分析型RP-HPLC所示。當反應仍未完全時，額外添加3,3-二(溴甲基)氧雜環丁烷(1.1eq.)。真空濃縮溶液至接近乾燥以提供粗肽，根據部分5b中所述方案直接純化所述粗肽。
4-雙環肽的整體脫保護
在圓底瓶中，室溫下將完全保護的環肽用TFA-水-TIS(95：2.5：2.5,v/v/v)的混合物處理(5mL/100mg肽)1-2小時。真空下蒸發酸性混合物至5mL並將肽用冷Et2
O(10mL/100mg肽)沉澱。將粗肽離心並將殘餘物用冷Et2
O(10mL/100mg肽)沖洗兩次。使環肽中間產物在室溫下乾燥。
或者，將酸性環合物直接倒到冷Et2
O(10mL/100mg肽)上。
將懸浮液離心並將殘餘物用冷Et2
O(10mL/100mg肽)沖洗兩次。使環肽中間產物在室溫下乾燥。
對於那些包含非飽和脂肪酸的化合物，操作類似於之前所述，但使用3h TFA-乙硫醇-水-TIS(70：25：2.5：2.5,v/v/v/v)處理而非之前所述的使用TFA-水-TIS(95：2.5：2.5,v/v/v)混合物的1-2小時反應。
5-純化
藉由標準半製備型RP-HPLC來純化最終環狀和雙環粗肽。對於每種粗肽，優化洗脫液和線性梯度。收集級分並藉由分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS分析。將純產物級分合併，並凍乾以獲得純的最終肽。獲得的所有肽為白色粉末，純度>90%。
5a)方法G
將粗肽溶解於最少量的水或水-ACN混合物中，過濾並藉由進行多次注射的半製備型RP-HPLC純化。對於每次注射，將粗肽溶液加到RP-HPLC柱，並使用以流速16或20mL/min運行的B(ACN+0.05%甲酸)到A(水+0.1%甲酸)的線性梯度洗脫20分鐘以上。在220nm和254nm監測洗脫。對於那些具有鹼性淨電荷的肽，獲得的最終凍乾產物為甲酸鹽。
5b)方法H
將粗肽溶解於最少量的水或水-ACN混合物中，過濾並藉由進行多次注射的半製備型RP-HPLC純化。對於每次注射，將粗肽溶液加到RP-HPLC柱，並使用以流速16mL/min運行的B(ACN+0.05% TFA)到A(水+0.1% TFA)的線性梯度洗脫20分鐘以上。在220nm和254nm監測洗脫。對於那些具有鹼性淨電荷的肽，獲得的最終凍乾產物為三氟乙酸鹽。
5c)方法I
將粗肽溶解於最少量的MeOH、DMF或DMSO中，過濾並藉由進行多次注射的半製備型RP-HPLC純化。對於每次注射，將粗肽溶液加到RP-HPLC柱，並使用以流速16mL/min運行的B(ACN+0.05%甲酸)到A(水+0.1%甲酸)的線性梯度洗脫20分鐘以上。在220nm和254nm監測洗脫。對於那些具有鹼性淨電荷的肽，獲得的最終凍乾產物為甲酸鹽。
5d)方法J
將粗肽溶解於最少量的MeOH、DMF中，過濾並藉由進行多次注射的半製備型RP-HPLC純化。對於每次注射，將粗肽溶液加到RP-HPLC柱，並使用以流速16mL/min運行的B(ACN+0.05% TFA)到A(水+0.1% TFA)的線性梯度洗脫20分鐘以上。在220nm和254nm監測洗脫。對於那些具有鹼性淨電荷的肽，獲得的最終凍乾產物為三氟乙酸鹽。
5e)方法K
將粗肽如方法J(5d)所述進行純化，但是將其從H2
O/CAN(1：1,v/v)中的5%甲酸中凍乾兩次以獲得肽，如果所述肽具有鹼性淨電荷則為甲酸鹽。
所述肽的名稱指定所遵循的命名規則來自Spengler,J.,Jiménez,J.-C.,Burger,K.,Giralt,E.,Albericio,F.Abbreviated nomenclature for cyclic and branched homo-and hetero-detic peptides.J.Peptide Res.,2005,65,550-555。
本文使用的亞甲基基團(亞甲基橋、亞甲基間隔基或甲烷二基)是具有式“-CH2
-”的任何分子部分；即，結合至兩個氫原子並藉由單鍵連接至分子其餘部分中兩個其他不同原子的碳原子。
實施例1
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：1)
根據一般方案1合成這種12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法C完成環化以形成Trp-Cys交聯橋。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為93%。
藉由使用柱1(梯度18-25；tR
=6.5min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1416.6(M)；測定值：1418[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例2
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,4-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：2)
根據一般方案1合成這種12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。如部分2h所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完
成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,4-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為98%。
藉由使用柱1(梯度20-40；tR
=4.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1437.6(M)；測定值：1439[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例3
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：3)
根據一般方案1合成這種12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為99.3%。
藉由使用柱1(梯度20-40；tR
=4.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1437.6(M)；測定值：1439[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例4
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：4)
根據一般方案2合成這種12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法F，環化1完成環化1(參見方案2)，以在C末端和N末端之間形成醯胺鍵。根據部分4中所述的方案進行整體脫保護。藉由方法F，環化2a完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為94.5%。
藉由使用柱1(梯度30-40；tR
=3.4min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1419.6(M)；測定值：1421[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例5
{[&1
Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,4-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：5)
根據一般方案2合成這種12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法F，
環化1完成環化1(參見方案2)，以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4中所述的方案進行整體脫保護。藉由方法F，環化2a完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,4-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.7%。
藉由使用柱1(梯度25-30；tR
=6.6min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1419.6(M)；測定值：1421[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例6
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：6)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。根據部分1a中詳細描述的方案將N末端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.7%。
藉由使用柱1(梯度15-30；tR
=4.5min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1027.3(M)；測定值：1028[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例7
乙醯基-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：7)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。根據部分1a中詳細描述的方案將N端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法C完成環化，以形成Trp-Cys交聯橋。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.3%。
藉由使用柱1(梯度10-25；tR
=6.4min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1006.3(M)；測定值：1007[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例8
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
(SEQ ID NO：8)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。如部分2b所
述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法C完成環化，以形成Trp-Cys交聯橋。最後，根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為97.8%。
藉由使用柱2(梯度10-20；tR
=17.5min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2807.5(M)；測定值：1405[M+2H]+
/2和937[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例9
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：9)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為93.6%。
藉由使用柱2(梯度10-20；tR
=21.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2828.5(M)；測定值：1416[M+2H]+
/2和944[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例10
乙醯基-Phe(p
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：10)
根據一般方案1合成這種的8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。藉由在76位摻入Fmoc-L-Phe(4-I)-OH來合成該類似物，以允許與83位的Cys環化。按照部分1a中的詳細描述使N端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法D完成環化。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度10-30；tR
=4.0min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：967.3(M)；測定值：968[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例11
&1
Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&2
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro&1
(SEQ ID NO：11)
根據一般方案2合成這種12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法F，環化1完成環化1(參見方案2)，以在C末端和N末端之間形成醯胺鍵。根據部分4中所述的方案進行整體脫保護。藉由方法F，環化2b完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間形成Trp-Cys交聯橋。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為94.9%。
藉由使用柱1(梯度25-30；tR
=6.0min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1398.6(M)；測定值：1400[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例12
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：12)
根據一般方案1合成這種的8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中的詳細描述使N端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純
化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度15-30；tR
=5.5min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1027.3(M)；測定值：1028[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例13
{[H-Lcu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：13)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP PTD4的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP PTD4的摻入直至完成其11個胺基酸的序列。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為97.3%。
藉由使用柱1(梯度20-30；tR
=4.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2693.3(M)；測定值：1348[M+2H]+
/2和899[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例14
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：14)
根據一般方案1合成這種12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為99.1%。
藉由使用柱1(梯度20-40；tR
=5.1min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1379.6(M)；測定值：1381[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例15
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：15)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP PTD4的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP PTD4的摻入直至完成其11個胺基酸的序列。該類似
物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度20-40；tR
=4.0min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2635.3(M)；測定值：1319[M+2H]+
/2和880[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例16
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：16)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度10-30；tR
=5.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2770.5(M)；測定值：1388[M+2H]+
/2和925[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例17
{[&1Leu-Gln-Cys(&2
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：17)
根據一般方案2合成這種12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法F，環化1完成環化1(參見方案2)，以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4中所述的方案進行整體脫保護。藉由方法F，環化2a完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度30-40；tR
=3.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1361.6(M)；測定值：1363[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例18
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：18)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度10-30；tR
=5.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2770.5(M)；測定值：1388[M+2H]+
/2和925[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例19
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：19)
根據一般方案1合成這種12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似
物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為94.5%。
藉由使用柱1(梯度20-30；tR
=6.1min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1379.6(M)；測定值：1381[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例20
{[Acetyl-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
]-[&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：20)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。根據部分1a中詳細描述的方案將N端乙醯化。該類似物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度20-40；tR
=3.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：969.3(M)；測定值：970[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例21
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：21)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。按照部分1a中詳細描述的方案將N端乙醯化。該類似物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度5-30；tR
=6.0min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2361.2(M)；測定值：1182[M+2H]+
/2和788[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例22
乙醯基-Phe(m
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：22)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。藉由在76位摻入Fmoc-L-Phe(3-I)-OH來合成該類似物，以允許與83位的Cys環化。按照部分1a中的詳細描述使N端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法D完成環化。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度5-50；tR
=4.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：967.3(M)；測定值：968[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例23
乙醯基-Phe(o
-&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：23)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。藉由在76位摻入Fmoc-L-Phe(2-I)-OH來合成該類似物，以允許與83位的Cys環化。按照部分1a中的詳細描述使N端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法D完成環化。
最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度5-50；tR
=4.5min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：967.3(M)；測定值：968[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例24
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,1’-聯苯基)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：24)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中的詳細描述使N端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,2'-二(溴甲基)-1,1'-聯苯基接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度20-40；tR
=4.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1103.4(M)；測定值：1105[M+2H]+
)來分析該純肽。
實施例25
{[乙醯基
-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：25)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中的詳細描述使N端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入(R)-2,2'-二(溴甲基)-1,1'-聯萘基接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度30-50；tR
=4.7min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1203.4(M)；測定值：1205[M+2H]+
)來分析該純肽。
實施例26
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：26)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中的詳細描述使N端
乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)喹喔啉接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98%。
藉由使用柱1(梯度10-20；tR
=5.5min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1079.3(M)；測定值：1081[M+2H]+
)來分析該純肽。
實施例27
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：27)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中的詳細描述使N端乙醯化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)萘接頭。最後，根據方法G，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為96.1%。
藉由使用柱1(梯度25-40；tR
=3.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1077.3(M)；測定值：1079[M+2H]+
)來分析該純肽。
實施例28
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：28)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.4min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1264.6(M)；測定值：1267[M+2H]+
)來分析該純肽。
實施例29
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：29)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱1來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為92.5%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=4.1min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1716.9(M)；測定值：1719[M+2H]+
)來分析該純肽。
實施例30
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：30)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由
在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)萘接頭。最後，根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度0-50；tR
=5.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2820.5(M)；測定值：942[M+3H]+
/3和707[M+4H]+
/4)來分析該純肽。
實施例31
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：31)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.7%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.6min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1290.6(M)；測定值：1292.0[M+H]+
和646.0[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例32
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：32)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)萘接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.0%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=6.4min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1340.6(M)；測定值：1341.0[M+H]+
和670.8[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例33
{[硬脂醯基-βAla-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：33)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.7%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1290.6(M)；測定值：1291.8[M+H]+
和645.9[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例34
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：34)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由
在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為97.4%。
藉由使用柱1(梯度0-50；tR
=5.6min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2796.5(M)；測定值：700.0[M+4H]+
/4和560.1[M+5H]+
/5)來分析該純肽。
實施例35
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Glu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：35)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.5%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=4.0min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1742.9(M)；測定值：872.2[M+2H]+
/2和581.8[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例36
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：36)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)萘接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為94.2%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=4.4min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1792.9(M)；測定值：897.7[M+2H]+
/2和598.8[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例37
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：37)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為94.8%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=4.0min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1742.9(M)；測定值：872.6[M+2H]+
/2和582.1[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例38
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：38)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)
萘接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為93.2%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=4.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1766.9(M)；測定值：1769[M+2H]+
)來分析該純肽。
實施例39
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-OH][&1
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：39)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，所述環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.6%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1716.9(M)；測定值：1717[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例40
硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Phe(m-&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：40)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。藉由在76位摻入Fmoc-L-Phe(3-I)-OH來合成該類似物，以允許與83位的Cys環化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法E完成環化。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為96.3%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1682.9(M)；測定值：1683[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例41
硬脂醯基-βAla-Phe(m-&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1
)-NH2
(SEQ ID NO：41)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳
細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。藉由在76位摻入Fmoc-L-Phe(3-I)-OH來合成該類似物，以允許與83位的Cys環化。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法E完成環化。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度40-100；tR
=6.4min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1230.6(M)；測定值：1231[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例42
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：42)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)萘接頭。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，
其純度為95.1%。
藉由使用柱1(梯度0-50；tR
=6.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2846.5(M)；測定值：712.4[M+4H]+
/4和750.1[M+5H]+
/5)來分析該純肽。
實施例43
{[乙醯基-Cys(&1
)-Asp-MeAla-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：43)
根據一般方案1合成這種8 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案進行N端乙醯化。該類似物在78位包含N-甲基丙胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.9%。
藉由使用柱1(梯度10-60；tR
=2.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：983.3(M)；測定值：985[M+2H]+
)來分析該純肽。
實施例44
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-L
eu-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：44)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在75位和85位包含兩個亮胺酸而非各自為穀胺醯胺和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為95.3%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=6.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1742.9(M)；測定值：872.4[M+2H]+
/2和582.0[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例45
{[硬脂醯基-βAla-MeLeu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：45)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在74位包含N-甲基亮胺酸而非亮胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為96.3%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=4.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1755.9(M)；測定值：1756.1[M+H]+
和879.1[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例46
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-MeLeu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：46)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在84位包含N-甲基亮胺酸而
非亮胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.5%。
藉由使用柱1(梯度70-90；tR
=5.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1755.9(M)；測定值：1756.0[M+H]+
和879.0[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例47
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在74位包含賴胺酸而非亮胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法J，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為98.7%。
藉由使用柱1(梯度50-70；tR
=6.9min)的分析型RP-HPLC
和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1756.9(M)；測定值：879.5[M+2H]+
/2和586.6[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例48
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：48)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.1%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=3.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1741.9(M)；測定值：1745[M+3H]+
)來分析該純肽。
實施例49
{[硬脂醯基-βAla-Lys(&1
)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：49)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在74位包含賴胺酸而非亮胺酸。引入的賴胺酸為Fmoc-Lys(Alloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C末端和賴胺酸側鏈之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為95.0%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=4.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1739.9(M)；測定值：1743[M+3H]+
)來分析該純肽。
實施例50
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：50)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.6%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1652.8(M)；測定值：1654.1[M+H]+
和827.0[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例51
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：51)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,4-二(溴甲基)均三甲基苯接頭。最後，將粗肽溶於DMSO並根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為94.5%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=4.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1784.0(M)；測定值：1788[M+4H]+
)來分析該純肽。
實施例52
{[硬脂醯基-βAla-Val-Val-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Val-Val-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：52)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.49mmol/g)，獲得線
性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在74、75、84和85位包含四個纈胺酸而非各自為亮胺酸、穀胺醯胺、亮胺酸和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，將粗肽溶於DMSO-DMF(1：1)，並根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為91.7%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=6.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1686.9(M)；測定值：844.6[M+2H]+
/2和563.5[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例53
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Lys-Lys-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：53)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在74、75、84和85位包含四個賴胺酸而非各自為亮胺酸、穀胺醯胺、亮胺酸和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B
完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法J，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.3%。
藉由使用柱1(梯度30-80；tR
=5.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1803.0(M)；測定值：902.3[M+2H]+
/2和602.2[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例54
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：54)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT並且綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，將粗肽溶於H2
O-ACN(4：1)，並根據方法H，使用設備A和柱1來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為95.3%。
藉由使用柱2(梯度45-55；tR
=4.7min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：3133.8(M)；測定值：1047[M+3H]+
/3和786[M+4H]+
/4)來分析該純肽。
實施例55
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：55)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由減少NH4
HCO3
的量至5mM並藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)-3,4,5,6-四氟苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為91.7%。
藉由使用柱1(梯度75-80；tR
=6.4min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1813.9(M)；測定值：1817[M+3H]+
)來分析該純肽。
實施例56
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：56)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。按照方法A，藉由將粗肽溶解於H2
O並使用兩種鹼NH4
HCO3
(10mM)和DIEA(10mM)完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)-3,4,5,6-四氟苯接頭。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為95.5%。
藉由使用柱1(梯度20-40；tR
=3.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2868.5(M)；測定值：959[M+3H]+
/3和719[M+4H]+
/4)來分析該純肽。
實施例57
{[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：57)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在74和75位包含兩個賴胺酸而非各自為亮胺酸和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，將粗肽溶解於H2
O，並根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為95.0%。
藉由使用柱1(梯度50-70；tR
=5.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1756.9(M)；測定值：879.6[M+2H]+
/2和586.8[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例58
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：58)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使
用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸，在75和85位包含兩個亮胺酸而非各自為穀胺醯胺和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)萘接頭。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為96.0%。
藉由使用柱1(梯度10-50；tR
=5.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2848.6(M)；測定值：712.8[M+4H]+
/4和750.6[M+5H]+
/5)來分析該純肽。
實施例59
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：59)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸，在75和85位包含兩個亮胺酸而非各自為穀胺醯胺和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由
在半胱胺酸之間摻入2,4-二(氯甲基)均三甲基苯接頭。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為97.0%。
藉由使用柱1(梯度20-60；tR
=3.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2839.6(M)：測定值：948.1[M+3H]+
/3和711.3[M+4H]+
/4)來分析該純肽。
實施例60
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：60)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸，在75和85位包含兩個亮胺酸而非各自為穀胺醯胺和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為96.0%。
藉由使用柱1(梯度20-60；tR
=3.3min)的分析型RP-HPLC
和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2797.5(M)；測定值：700.5[M+4H]+
/4和560.8[M+5H]+
/5)來分析該純肽。
實施例61
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：61)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)喹喔啉接頭。最後，根據方法J，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為99.5%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=4.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1793.9(M)；測定值：898.3[M+2H]+
/2和599.2[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例62
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-P
ro-NH2
][&1
(吡啶)2,6-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：62)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,6-二(溴甲基)吡啶接頭。最後，根據方法J，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為98.0%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=4.6min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1742.9(M)；測定值：872.7[M+2H]+
/2和582.0[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例63
{[H-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：63)
根據一般方案1合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸，在75和85位包含兩個亮胺酸而非各自為穀胺醯胺和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法A完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入(R)-2,2'
-二(溴甲基)-1,1'
-聯萘基接頭。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為99.5%。
藉由使用柱1(梯度20-60；tR
=5.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2973.6(M)；測定值：992.2[M+3H]+
/3和744.7[M+4H]+
/4)來分析該純肽。
實施例64
{[&1
Pro((4S)-NH-乙醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：64)
根據一般方案2合成這種12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引
入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。按照部分1a中詳細描述的方案，在固相上使(4S)-胺基脯胺酸側鏈上脫保護的胺基乙醯化。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-Ac)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法F，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法F，環化2a完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法G，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.0%。
藉由使用柱1(梯度20-60；tR
=3.8min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1428.6(M)；測定值：1430.0[M+H]+
和715.6[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例65
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-NH2
][&1
(吡啶)3,5-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：65)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中
詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B完成環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入3,5-二(溴甲基)吡啶接頭。最後，根據方法J，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.0%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=3.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1742.9(M)；測定值：1744.7[M+H]+
和872.6[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例66
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：66)
根據一般方案3合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物以進行固相上的環化步驟。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)，獲得線性序列。為了促使固相上的環化，藉由減少與樹脂偶聯的第一Aa(Arg)的等價物，將樹脂的載荷降低至0.12mmol/g。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸。引入的兩個半胱胺酸為Fmoc-L-Cys(Mmt)-OH，按照部分3h中詳述的方法在肽延長之後(環化之前)除去Mmt保護基。藉由
方法H完成固相上的環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入(R)-2,2'-二(溴甲基)-1,1'-聯萘基接頭。如部分3h所述，在環化之後進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為95.6%。
藉由使用柱1(梯度25-35；tR
=3.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2972.6(M)；測定值：744.3[M+4H]+
/4和595.8[M+5H]+
/5)來分析該純肽。
實施例67
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：67)
根據一般方案3合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物以進行固相上的環化步驟。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)，獲得線性序列。為了促使固相上的環化，藉由減少與樹脂偶聯的第一胺基酸(Arg)的等價物，將樹脂的載荷降低至0.l2mmol/g。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸。引入的兩個半胱胺酸為Fmoc-L-Cys(Mmt)-OH，按照部分3h中詳述的方法在肽延長之後(環化之前)除去Mmt保護基。藉由方法H完成固相上的環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,4-
二(氯甲基)均三甲基苯接頭。如部分3h所述，在環化之後進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為97.9%。
藉由使用柱1(梯度10-40；tR
=6.1min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2838.5(M)；測定值：710.8[M+4H]+
/4和569.2[M+5H]+
/5)來分析該純肽。
實施例68
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg8
-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：68)
根據一般方案3合成這種綴合至CPP L-Arg8
的12 mer肽類似物以進行固相上的環化步驟。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)，獲得線性序列。為了促使固相上的環化，藉由減少與樹脂偶聯的第一胺基酸(Arg)的等價物，將樹脂的載荷降低至0.40mmol/g。在固相上逐步進行CPP L-Arg8
的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸。引入的兩個半胱胺酸為Fmoc-L-Cys(Mmt)-OH，按照部分3h中詳述的方法在肽延長之後(環化之前)除去Mmt保護基。藉由方法H完成固相上的環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入
2,3-二(溴甲基)萘接頭。如部分3h所述，在環化之後進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為97.3%。
藉由使用柱1(梯度0-60；tR
=5.7min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2774.5(M)；測定值：1388.4[M+2H]+
/2和925.9[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例69
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg10
-NH2
][&1
(萘)2,3-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：69)
根據一般方案3合成這種綴合至CPP Poli-L-Arg10
的12 mer肽類似物以進行固相上的環化步驟。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)，獲得線性序列。為了促使固相上的環化，藉由減少與樹脂偶聯的第一胺基酸(Arg)的等價物，將樹脂的載荷降低至0.30mmol/g。在固相上逐步進行CPP Poli-L-Arg10
的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸。引入的兩個半胱胺酸為Fmoc-L-Cys(Mmt)-OH，按照部分3h中詳述的方法在肽延長之後(環化之前)除去Mmt保護基。藉由方法H完成固相上的環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入2,3-二(溴甲基)萘接頭。如部分3h所述，在環化之後進
行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為98.3%。
藉由使用柱1(梯度0-50；tR
=6.5min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：3086.7(M)；測定值：773.2[M+4H]+
/4,618.9[M+5H]+
/5和515.9[M+6H]+
/6)來分析該純肽。
實施例70
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Arg-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：70)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Arg-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-O
H。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法J，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為95.1%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1711.8(M)；測定值：1712.8[M+H]+
,857.2[M+2H]+
/2和572.0[M+3H]+
/3)來分析該純肽。
實施例71
{[H-Leu-Gln-Cys(&1
)-Asp-Phe(4-F)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：71)
根據一般方案3合成這種綴合至CPP TAT的12 mer肽類似物以進行固相上的環化步驟。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)，獲得線性序列。為了促使固相上的環化，藉由減少與樹脂偶聯的第一胺基酸(Arg)的等價物，將樹脂的載荷降低至0.30mmol/g。在固相上逐步進行CPP TAT的摻入直至完成其9個胺基酸的序列。該類似物在78位上包含4-氟-苯丙胺酸而非谷胺酸。引入的兩個半胱胺酸為Fmoc-L-Cys(Mmt)-OH，按照部分3h中詳述的方法在肽延長之後(環化之前)除去Mmt保護基。
藉由方法H完成固相上的環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。如部分3h所述，在環化之後進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。最後，根據方法H，使用設備B和柱3來純化粗肽，獲得為三氟乙酸鹽的白色固體，其純度為90.2%。
藉由使用柱2(梯度10-25；tR
=12.7min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：2864.5(M)；測定值：1433.6[M+2H]+
/2,956.2[M+3H]+
/3,717.4[M+4H]+
/4,574.2[M+5H]+
/5)來分析該純肽。
實施例72
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro((4S)-F)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：72)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含(4S)-氟-脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分
2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro((4S)F)-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為91.7%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1670.8(M)；測定值：1694.1[M+Na]+
,1671.2[M+H]+
和836.6[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例73
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro((4S)-NH2
)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：73)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含(4S)-胺基脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的78位上的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHBoc)-OH。引入的(4S)-胺基脯胺酸74為
Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸74側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro((4S)-NHBoc)-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.0%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=3.7min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1667.8(M)；測定值：1668.8[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例74
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,3-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：74)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85
位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.6%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.3min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1652.8(M)；測定值：1654.6[M+H]+
和827.6[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例75
{[Acetyl-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-D-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基2
]}(SEQ ID NO：75)
根據一般方案3合成這種綴合至硬脂酸的12 mer單環肽類似物以進行固相上的環化步驟。根據部分1a中針對那些C末端
醯胺肽序列所述的步驟並使用H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)，獲得線性序列。為了促使固相上的環化，藉由減少與樹脂偶聯的第一胺基酸(D-Pro)的等價物，將樹脂的載荷降低至0.40mmol/g。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。引入的兩個半胱胺酸為Fmoc-L-Cys(Mmt)-OH，按照部分3h中詳述的方法在肽延長之後(環化之前)除去Mmt保護基。按照部分1a中詳述的方案使N端乙醯化。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。藉由方法H完成固相上的環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。如部分3h所述，在環化之後進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.3%。
藉由使用柱1(梯度60-100；tR
=5.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1711.8(M)；測定值：1713.9[M+H]+
和857.1[M+2H]+
/2)來分析該純肽。
實施例76
{[硬脂醯基-Pro-Gln-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-D-Pro-NH2
][&1
(1,2-亞苯二基)二亞甲基2
]}(SEQ ID NO：76)
根據一般方案3合成這種綴合至硬脂酸的12 mer單環肽類似物以進行固相上的環化步驟。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用H-Rink醯胺AM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)，獲得線性序列。為了促使固相上的環化，藉由減少與樹脂偶聯的第一胺基酸(D-Pro)的等價物，將樹脂的載荷降低至0.40mmol/g。該類似物在78位上包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含脯胺酸而非亮胺酸。引入的兩個半胱胺酸為Fmoc-L-Cys(Mmt)-OH，按照部分3h中詳述的方法在肽延長之後(環化之前)除去Mmt保護基。按照部分1a中詳細描述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。藉由方法H完成固相上的環化，該環化藉由在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。如部分3h所述，在環化之後進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為94.5%。
藉由使用柱1(梯度60-100；tR
=5.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1654.8(M)；測定值：1655.6[M+H]+
和828.7[M+2H]+
/2)來分析該純肽
實施例77
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-MeLeu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：77)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸，在84位包含N-甲基亮胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-MeLeu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,3-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為92.2%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=1.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1666.8(M)；測定值：1689.6[M+Na]+
和1667.0[M+H]+
)來分析該純肽。
實施例78
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亚苯二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：78)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含硫代脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Thz-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法B完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為93.5%。
藉由使用柱3(梯度70-100；tR
=4.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1670.8(M)；測定值：1671.9[M+H]+和836.6[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例79
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：79)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含L-脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由環化方法I(部分3i)完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入3,3-二(溴甲基)氧雜環丁烷接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為93.4%。
藉由使用柱3(梯度70-100；tR
=4.7min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1634.0(M)；測定值：1634.3[M+H]+和817.7[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例80
{[&1
Pro((4S)-NH-肉豆蔻醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：80)
根據一般方案2合成這種綴合至肉豆蔻酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入肉豆蔻酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-肉豆蔻醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法B完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.3%。
藉由使用柱3(梯度50-100；tR
=5.1min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1596.8(M)；測定值：1598.5[M+H]+和799.8[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例81
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Lys-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：81)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在75位包含賴胺酸而非穀胺醯胺，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Lys(Boc)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為97.6%。
藉由使用柱3(梯度60-90；tR
=3.6min)的分析型RP-HPLC
和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1652.9(M)；測定值：1654.0[M+H]+和827.8[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例82
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Lys-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：82)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在84位包含賴胺酸而非亮胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Lys(Boc)-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2
來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為94.8%。
藉由使用柱3(梯度60-90；tR
=3.1min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1667.8(M)；測定值：1669.0[M+H]+和835.1[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例83
{[&1
Pro((4S)-NH-棕櫚醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：83)
根據一般方案2合成這種綴合至棕櫚酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入棕櫚酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-棕櫚醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法B完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-
二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.6%。
藉由使用柱3(梯度50-100；tR
=6.4min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1624.8(M)；測定值：1625.8[M+H]+和813.7[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例84
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&1
(吡啶)3,5-二基二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：84)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉
由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入3,5-二(氯甲基)吡啶接頭。最後，根據方法K，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得為甲酸鹽的白色固體，其純度為93.6%。
藉由使用柱1(梯度50-100；tR
=1.22min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1653.8(M)；測定值：1654.8[M+H]+和828.2[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例85
{[&1
Pro((4S)-NH-月桂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：85)
根據一般方案2合成這種綴合至月桂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入月桂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-月桂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-O
H。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法B完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.6%。
藉由使用柱1(梯度40-70；tR
=6.5min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1568.7(M)；測定值：1569.7[M+H]+和785.6[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例86
{[&1Pro((4S)-NH-α-亞麻基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：86)
根據一般方案2合成這種綴合至α-亞麻酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入α-亞麻酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性
序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-α-亞麻基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護，針對不飽和脂肪酸進行相應修改。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法K，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為94.0%。
藉由使用柱3(梯度50-80；tR
=5.5min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1646.8(M)；測定值：1647.9[M+H]+和824.5[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例87
{[&1Pro((4S)-NH-反-9-十八烯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：87)
根據一般方案2合成這種綴合至反-9-十八烯酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法
除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入埃萊地脂肪酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-反-9-十八烯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護，針對不飽和脂肪酸進行相應修改。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法K，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為95.6%。
藉由使用柱3(梯度65-85；tR
=4.8min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1650.8(M)；測定值：1651.9[M+H]+和826.5[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例88
{[&1
Pro((4S)-NH-油烯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：88)
根據一般方案2合成這種綴合至油酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲
得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入油酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-油烯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護，針對不飽和脂肪酸進行相應修改。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法K，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為96.1%。
藉由使用柱3(梯度70-100；tR
=4.7min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1650.8(M)；測定值：1651.4[M+H]+和826.6[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例89
{[&1
Pro((4S)-NH-二十二烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：89)
根據一般方案2合成這種綴合至二十二烷酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入二月桂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-二十二烷基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法K，使用設備B和柱4來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為95.1%。
藉由使用柱4(梯度45-60；tR
=8.9min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1708.9(M)；測定值：855.4[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例90
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷
基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：90)
根據一般方案2合成這種綴合至二十烷酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入二十烷酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法K，使用設備B和柱4來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為95.1%。
藉由使用柱4(梯度45-55；tR
=7.9min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1680.9(M)；測定值：841.6[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例91
{[&1
Lys(N6
-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：91)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含賴胺酸而非亮胺酸。硬脂酸附於74位賴胺酸側鏈，而肽藉由其Nα原子延長。按照部分1a中詳述的方案，從74位賴胺酸側鏈去除Alloc。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Lys(NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為97.0%。
藉由使用柱3(梯度70-100；tR
=6.0min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1668.9(M)；測定值：835.7[M+2H]2+/2和846.6[M+H+Na]2+/2)來分析該純肽。
實施例92
{[硬脂醯基-Lys(&1
)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-
Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：92)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含賴胺酸而非亮胺酸。肽藉由74位賴胺酸側鏈延長，而硬脂酸附於其Nα原子。按照部分1a中詳述的方案，從74位賴胺酸側鏈去除Alloc。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Lys[Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH]-硬脂醯基)-。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.3%。
藉由使用柱3(梯度70-100；tR
=6.0min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1668.9(M)；測定值：846.6[M+H+Na]2+/2)來分析該純肽。
實施例93
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷
基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：93)
根據一般方案2合成這種綴合至二十烷酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含L-硫代脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入二十烷酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Thz-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法B完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱4來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為95.1%。
藉由使用柱1(梯度80-100；tR
=5.9min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1698.8(M)；測定值：1699.5[M+H]+和850.3[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例94
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：94)
根據一般方案2合成這種綴合至二十烷酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含L-硫代脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入二十烷酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Thz-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法I完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入3,3-二(溴甲基)氧雜環丁烷接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱4來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.1%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=7.1min)的分析型RP-HPLC
和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1678.8(M)；測定值：1681.7[M+H]+和840.6[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例95
{[&1
Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：95)
根據一般方案2合成這種綴合至二十烷酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入二十烷酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入3,3-二(溴甲基)氧雜環丁烷接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱4來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為99.3%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=0.76min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1662.0(M)；測定值：831.7[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例96
{[&1Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,3-亚苯二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：96)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含L-硫代脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Thz-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法B完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,3-
二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為96.4%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=6.1min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1670.8(M)；測定值：1671.8[M+H]+和836.4[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例97
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1][&2
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：97)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含L-硫代脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基-L-脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基-L-脯胺酸為Fmoc-L-Pro((4S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基-L-脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Thz-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G2，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉
由方法I完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入3,3-二(溴甲基)氧雜環丁烷接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為98.8%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=5.2min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1650.8(M)；測定值：16251.5[M+H]+和826.5[M+2H]+/2)來分析該純肽。
實施例98
{[&1
Pro((4S)-NH-十九醯基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(1,2-亞苯二基)二亞甲基&3
]}(SEQ ID NO：98)
根據一般方案2合成這種綴合至十九烷酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入十九烷酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-十九醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-O
H。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入1,2-二(溴甲基)苯接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱4來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為94.9%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=6.9min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1666.8(M)；測定值：834.5[M+2H]2+/2)來分析該純肽。
實施例99
{[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2
)-Leu-Leu-NH2
][&1
(3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&2
]}(SEQ ID NO：99)
根據一般方案1合成這種綴合至硬脂酸的12 mer肽類似物。根據部分1a中針對那些C末端醯胺肽序列所述的步驟並使用Fmoc-Rink醯胺AM PS樹脂，獲得線性序列。按照部分1a中詳述的方案，在N端位置在固相上摻入硬脂酸。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在75位和85位包含兩個亮胺酸而非各自包含穀胺醯胺和脯胺酸。如部分2b所述，進行具有整體脫保護的從樹脂的裂解。藉由方法B成環化，該環化藉由在半胱胺
酸之間摻入3,3-二(溴甲基)氧雜環丁烷接頭。最後，根據方法K，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為95.1%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=0.82min)的分析型RP-HPLC和RP-UPLC-ESI-MS(計算值：1723.0(M)；測定值：1746.4[M+Na]+和1762.4[M+K]+)來分析該純肽。
實施例100
{[&1
Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2
)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3
)-Leu-D-Pro&1
][&2
(四氫-2H-吡喃-4,4-二基)二亚甲基&3
]}(SEQ ID NO：100)
根據一般方案2合成這種綴合至硬脂酸的12 mer雙環肽類似物。根據部分1b中針對那些C末端酸性肽序列所述的步驟，獲得線性序列。該類似物在78位包含脯胺酸而非谷胺酸，在85位包含D-脯胺酸而非L-脯胺酸，在74位包含(4S)-胺基脯胺酸而非亮胺酸。引入的(4S)-胺基脯胺酸為Fmoc-L-Pro(4-(S)-NHAlloc)-OH，並且按照部分1a中詳述的方法除去Alloc保護基。在除去Alloc之後，按照部分1a中詳細描述的方案，在(4S)-胺基脯胺酸側鏈在固相上摻入硬脂酸。如部分2a所述，進行不具有整體脫保護的從樹脂的裂解，獲得線性序列H-Glu(OtBu)-Cys(Trt)-Leu-D-Pro-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln(Trt)-Cys(Trt)-Asp(OtBu)-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Gly-OH。藉由方法G，環化1完成環化1(參見方案2)以在C端和N端之間形成醯胺鍵。根據部分4所述方案進行整體脫保護。藉由
方法G，環化2完成環化2(參見方案2)，以在半胱胺酸之間摻入四氫-2H-吡喃-4,4-二基)二(亞甲基)接頭。最後，根據方法I，使用設備B和柱2來純化粗肽，獲得白色固體，其純度為100.0%。
藉由使用柱1(梯度70-100；tR
=4.48min)的分析型RP-HPLC和RP-HPLC-ESI-MS(計算值：1662.04(M)；測定值：1662.7[M+H]+1；1680.1[M+H2
O]+1和831.6[M+2H/2]+1)來分析該純肽。
Nrf2-Keap1 HTRF結合測定
均質(homogenous)時間解析的FRET(TR-FRET)測定用於鑒定破壞ETGE肽(QLQLDEETGEFL，Nrf2高親和力結構域)結合至Keap1-麥芽糖結合蛋白(MBP標籤)的化合物。
在384孔板中(編號4513 Corning)，將2μl稀釋於測定緩衝劑(50mM磷酸鹽緩衝液pH 7,0.1% BSA)的試驗化合物與4μl Keap1-MBP(2.5nM)混合。最終DMSO濃度為1%。化合物預孵育10分鐘以後，將4μl 10nM ETGE-生物素添加到各孔。孵育30分鐘之後，添加用測定緩衝劑+0.2M KF稀釋的50ng鏈黴抗生物素蛋白-d2(供體螢光團，編號610SADLA，Cisbio)和20ng抗-MBP-Eu3+
(受體螢光團，編號61MBPKAB，Cisbio)，作為檢測試劑。2小時30分鐘之後，在Envision儀器中Envision上測量螢光度(665nm發射，620nm激發)。當Keap1-MBP和ETGE肽結合時，將供體螢光團和受體螢光團之間的能量轉移測量為來自受體螢光團的螢光度。螢光度減少表明化合物與標記的ETGE肽競爭結合至Keap-MBP。
為了計算，將資料針對DMSO和陽性對照(J.Med.Chem.2014,57,2736-2745中所述的化合物2,2'-(萘-1,4-二基二(((4-甲氧基苯基)磺醯基)氮烷二基))二乙酸(10μM)被用作陽性對照)歸一化。
IC50
值如以下所示。這些值被劃分級。A級代表小於0.001μM的值。B級代表小於0.1μM但是大於或等於0.001μM的值。C級代表小於5μM但是大於或等於0.1μM的值。
資料證明，本發明的肽化合物具有針對Keap1的高結合親和力。
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<120> 活化Nrf2路徑的新穎化合物
<130> 107P001175TW
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<160> 123
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
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<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
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<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<400> 2
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
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<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<221> 結合
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<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 式(I)化合物的肽序列
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<220>
<221> 結合
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<220>
<221> 結合
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<212> PRT
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<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> 結合
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<223> 環化結合位點
<400> 7
<210> 8
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
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<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
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<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (8)..(8)
<223> 環化結合位點
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<221> 結合
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 結合
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<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<400> 12
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<212> PRT
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<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<220>
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<221> MOD_RES
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> 結合
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<221> MOD_RES
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<221> 結合
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<212> PRT
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<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<220>
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 17
<210> 18
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
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<213> 人工序列
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<221> 結合
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<223> 環化結合位點
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 式(I)化合物的肽序列
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<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
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<221> 結合
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<220>
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<223> bAla
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
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<223> 式(I)化合物的肽序列
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<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> 結合
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<221> MOD_RES
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<221> 結合
<222> (8)..(8)
<223> 環化結合位點
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<223> 環化結合位點
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 乙醯化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (8)..(8)
<223> 環化結合位點
<400> 25
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (8)..(8)
<223> 環化結合位點
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (8)..(8)
<223> 環化結合位點
<400> 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (2)..(2)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (9)..(9)
<223> 環化結合位點
<400> 28
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 30
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (2)..(2)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (9)..(9)
<223> 環化結合位點
<400> 31
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (2)..(2)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (9)..(9)
<223> 環化結合位點
<400> 32
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (2)..(2)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (9)..(9)
<223> 環化結合位點
<400> 33
<210> 34
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 34
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<400> 35
<210> 36
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<400> 36
<210> 37
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<400> 37
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
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<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
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<223> 環化結合位點
<400> 38
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
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<220>
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<220>
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<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<400> 39
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
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<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<400> 40
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (2)..(2)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (9)..(9)
<223> 環化結合位點
<400> 41
<210> 42
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 42
<210> 43
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 乙醯化
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> MeAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 醯胺化
<220>
<221> 結合
<222> (8)..(8)
<223> 環化結合位點
<400> 43
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 44
<210> 45
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> MeLeu
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 45
<210> 46
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> MeLeu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 46
<210> 47
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 47
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 48
<210> 49
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (2)..(2)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (13)..(13)
<223> 環化結合位點
<400> 49
<210> 50
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 50
<210> 51
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 51
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 52
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 53
<210> 54
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> 醯胺化
<400> 54
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 55
<210> 56
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 56
<210> 57
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 57
<210> 58
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 58
<210> 59
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 59
<210> 60
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 60
<210> 61
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 61
<210> 62
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 62
<210> 63
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 63
<210> 64
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 64
<210> 65
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 65
<210> 66
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 66
<210> 67
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 67
<210> 68
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 醯胺化
<400> 68
<210> 69
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> 醯胺化
<400> 69
<210> 70
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 70
<210> 71
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Phe(4-F)
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> bAla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 醯胺化
<400> 71
<210> 72
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Pro((4S)-F)
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 72
<210> 73
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Pro((4S)-NH2)
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 73
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 74
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 乙醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 75
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 醯胺化
<400> 76
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> MeLeu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 77
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> L-硫代脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 78
<210> 79
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 79
<210> 80
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 十四醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 80
<210> 81
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 81
<210> 82
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 82
<210> 83
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> Palmitoyl
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 83
<210> 84
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列'
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 84
<210> 85
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列'
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> Lauryl
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 85
<210> 86
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列'
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223>α
-亞肽麻基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 86
<210> 87
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> Elaidyl
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 87
<210> 88
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 油烯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 88
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列'
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 二十二烷基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 89
<210> 90
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 二十烷基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 90
<210> 91
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基(附於側鏈)
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 91
<210> 92
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基(附於N-α
原子)
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 92
<210> 93
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列'
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 二十烷基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> L-硫代脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<400> 93
<210> 94
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 二十烷基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> L-硫代脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 94
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 二十烷基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 95
<210> 96
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> L-硫代脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 96
<210> 97
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> L-硫代脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 97
<210> 98
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 十九烷基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 98
<210> 99
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)'化合物的肽序列
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> bAla
<220>
<221> 結合
<222> (4)..(4)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (11)..(11)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 醯胺化
<400> 99
<210> 100
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 式(I)化合物的肽序列'
<220>
<221> 脂肽
<222> (1)..(1)
<223> 硬脂醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (4S)-胺基脯胺酸
<220>
<221> 結合
<222> (1)..(1)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (3)..(3)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> 結合
<222> (10)..(10)
<223> 環化結合位點
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-Pro
<220>
<221> 結合
<222> (12)..(12)
<223> 環化結合位點
<400> 100
<210> 101
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Nrf2的序列基序
<400> 101
<210> 102
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Nrf2和Keap1的kelch結构域之肽的高肽和力序列結构域
<400> 102
<210> 103
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 包含被天冬胺酸和蘇胺酸殘基穩定的beta轉角的基序
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可以是任何天然存在的胺基酸
<400> 103
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 104
<210> 105
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 105
<210> 106
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 106
<210> 107
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 107
<210> 108
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 醯胺化
<400> 108
<210> 109
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 109
<210> 110
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 110
<210> 111
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 111
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 112
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 113
<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 114
<210> 115
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 115
<210> 116
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 116
<210> 117
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 117
<210> 118
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 118
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 細胞穿透肽
<400> 119
<210> 120
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Tag2序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 醯胺化
<400> 120
<210> 121
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Tag2序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 醯胺化
<400> 121
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Tag2序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 醯胺化
<400> 122
<210> 123
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Tag2序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 醯胺化
<400> 123
Claims (31)
- 一種肽化合物，前述肽化合物是式(I)’的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其N-氧化物、或其立體異構體：
- 如請求項1所記載之肽化合物，其中，前述肽化合物是式(I)的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其N-氧化物、或其立體異構體：
- 如請求項1或2所記載之肽化合物，其中，Aa74 代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74 不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85 ；和/或(b)當Aa74 是亮胺酸時，前述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上被甲基烷基化。
- 如請求項1至3中任一項所記載之肽化合物，其中，Aa75 代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基。
- 如請求項1至4中任一項所記載之肽化合物，其中，當m是1 並且n是1時，L1 代表-C(O)-(CH2 )2 -NH-基團。
- 如請求項1所記載之肽化合物，其中，Tag1 代表-C(O)-(CH2 )r -CH3 基團、-C(O)-(CH2 )7 -((E -CH=CH)-CH2 )1 -(CH2 )6 -CH3 基團、-C(O)-(CH2 )7 -((Z -CH=CH)-CH2 )1 -(CH2 )6 -CH3 基團或-C(O)-(CH2 )7 -((Z -CH=CH)-CH2 )3 -CH3 基團，其中當Aa74 代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1 基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74 ；並且r代表6至20。
- 如請求項6所記載之肽化合物，其中，Tag1 代表-C(O)-(CH2 )r -CH3 基團，其中當Aa74 代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1 基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74 ；並且r代表6至20。
- 如請求項1所記載之肽化合物，其中，在-Aa75 -Aa74 -[L1 ]m -[Tag1 ]n 中：˙Aa74 代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74 不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85 ；和/或(b)當Aa74 是亮胺酸時，前述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上被甲基烷基化(即，前述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；˙Aa75 代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基；˙(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0並且Aa74 未連接至Aa85 時，R1 的胺基末端或每個胺基末端基團通常是-NH2 基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74 和Aa75 不能同時為直接鍵；˙L1 代表-C(O)-(CH2 )2 -NH-基團；˙Tag1 代表-C(O)-(CH2 )r -CH3 基團、-C(O)-(CH2 )7 -((E -CH=CH)-CH2 )1 -(CH2 )6 -CH3 基團、-C(O)-(CH2 )7 -((Z -CH=CH)-CH2 )1 -(CH2 )6 -CH3 基團或-C(O)-(CH2 )7 -((Z -CH=CH)-CH2 )3 -CH3 基團，其中當Aa74 代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1 基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74 ；以及˙r代表6至20。
- 如請求項8所記載之肽化合物，其中，在-Aa75 -Aa74 -[L1 ]m -[Tag1 ]n 中：˙Aa74 代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74 不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85 ；和/或(b)當Aa74 是亮胺酸時，前述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上被甲基烷基化(即，前述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；˙Aa75 代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基；˙(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0並且Aa74 未連接至Aa85 時，R1 的胺基末端或每個胺基末端通常是-NH2 基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74 和Aa75 不能同時為直接鍵；˙L1 代表-C(O)-(CH2 )2 -NH-基團；以及 ˙Tag1 代表-C(O)-(CH2 )r -CH3 基團，其中當Aa74 代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1 基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74 ；以及˙r代表6至20。
- 如請求項1至9中任一項所記載之肽化合物，其中，Tag1 代表-C(O)-(CH2 )r -CH3 基團，其中當Aa74 代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1 基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74 ；r代表6或16。
- 如請求項1至10中任一項所記載之肽化合物，其中在-Aa75 -Aa74 -[L1 ]m -[Tag1 ]n 中：˙Aa74 代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸、脯胺酸、4-胺基脯胺酸或4-乙醯胺基脯胺酸殘基，其中(a)當Aa74 不是直接鍵時，它任選地連接至Aa85 ；和/或(b)當Aa74 是亮胺酸時，前述亮胺酸殘基任選地在肽鍵的N上被甲基烷基化(即，前述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；˙Aa75 代表直接鍵、穀胺醯胺、亮胺酸、賴胺酸或纈胺酸殘基；˙(i)m是0並且n是0；或(ii)m是0並且n是1；或(iii)m是1並且n是1，其中當m和n各自代表0並且Aa74 未連接至Aa85 時，R1 的胺基末端或每個胺基末端基團通常是-NH2 基團，如果當m和n各自代表0時，Aa74 和Aa75 不能同時為直接鍵；˙L1 代表a-C(O)-(CH2 )2 -NH-基團；˙Tag1 代表-C(O)-(CH2 )r -CH3 基團，其中當Aa74 代表4-胺基脯胺 酸殘基並且m是0時，Tag1 基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74 ；以及˙r代表6或16。
- 如請求項1至11中任一項所記載之肽化合物，其中，R1 代表-COCH3 基團或-Aa75 -Aa74 -[L1 ]m -[Tag1 ]n 基團。
- 如請求項1至12中任一項所記載之肽化合物，其中Aa84 代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸或賴胺酸殘基，其中，當Aa84 是亮胺酸殘基時，Aa84 任選地在肽鍵的N上被甲基烷基化(即，前述亮胺酸任選地在肽鍵處被N-甲基化)。
- 如請求項1至13中任一項所記載之肽化合物，其中，Aa85 代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85 不是直接鍵時，它任選地連接至Aa74 。
- 如請求項1至14中任一項所記載之肽化合物，其中，p是1並且q是1，L2 代表-NH-(CH2 )2 -CO-基團。
- 如請求項1至15中任一項所記載之肽化合物，其中，Tag2 是包含8至11個胺基酸的細胞穿透肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸，並且Tag2 的羧基末端或每個羧基末端基團是-CONH2 基團。
- 如請求項1至16中任一項所記載之肽化合物，其中，在-Aa84 -Aa85 -[L2 ]p -[Tag2 ]q 中：˙Aa84 代表直接鍵、亮胺酸、纈胺酸或賴胺酸殘基，其中，當Aa84 是亮胺酸殘基時，Aa84 任選地在肽鍵的N上被甲基烷基化(即，前述亮胺酸殘基任選地在肽鍵處被N-甲基化)；˙Aa85 代表直接鍵、脯胺酸、亮胺酸、纈胺酸、賴胺酸或D-脯胺酸殘基，其中當Aa85 不是直接鍵時，它任選地連接至Aa74 ；˙(i)p是0並且q是0；或(ii)p是1並且q是1，其中，當p和q各自代表0並且Aa74 未連接至Aa85 時，R2 的羧基末端或每個羧基末端基團是-COOH基團或-CONH2 基團，如果當p和q各自代表0時，Aa84 和Aa85 不能同時為直接鍵；˙L2 代表-NH-(CH2 )2 -CO-基團；以及˙Tag2 是包含8至11個胺基酸的肽，其中這些胺基酸中至少三個選自賴胺酸和精胺酸，並且Tag2 的羧基末端或每個羧基末端基團是-CONH2 基團。
- 如請求項1至17中任一項所記載之肽化合物，其中，R2 代表-NH2 基團、或-Aa84 -Aa85 -[L2 ]p -[Tag2 ]q 基團。
- 如請求項1所記載之肽化合物，其中：˙R1 選自：○-COCH3 ；○-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )6 -CH3 ； ○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )20 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )18 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )17 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )16 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )14 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )12 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )10 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )7 -((E -CH=CH)-CH2 )1 -(CH2 )6 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )7 -((Z -CH=CH)-CH2 )1 -(CH2 )6 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )7 -((Z -CH=CH)-CH2 )3 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3 )-；○-Gln-Leu-H；○-Gln-Leu-；○-Gln-Leu-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Gln-Leu-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )6 -CH3 ；○-Gln-MeLeu-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Gln-Lys-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Gln-Lys(-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 )-；○-Gln-Lys(N6 -CO-(CH2 )16 -CH3 )-；○-Gln-Lys(-CO-(CH2 )16 -CH3 )-；○-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2 )16 -CH3 )；○-Gln-Pro-CO-(CH2 )16 -CH3 ； ○-Leu-Leu-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Leu-Leu-H；○-Lys-Lys-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Lys-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )16 -CH3 )-；以及○-Val-Val-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；˙R2 選自：○-NH2 ；○-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-D-Pro-；○-Leu-D-Pro-NH2 ；○-Leu-Leu-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-Leu-NH2 ；○-Leu-Pro-OH；○-Leu-Pro-NH2 ；○-Leu-Pro-；○-Leu-Pro-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-Pro-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-Pro-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-Pro-NH-(CH2 )2 -CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-G ln-Ala-Arg-Ala-NH2 ；○-MeLeu-D-Pro-；○-MeLeu-Pro-NH2 ；○-Lys-Lys-NH2 ；○-Lys-D-Pro-；以及○-Val-Val-NH2 ；˙(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1；˙Aa78 代表未取代的丙胺酸、精胺酸、谷胺酸或L-硫代脯胺酸殘基，或任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代的脯胺酸或苯丙胺酸殘基，並且其中Aa78 任選地在肽鍵的N上被甲基烷基化；以及˙G1 代表選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10員雜芳基；或選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20 芳基，前述芳基任選地被三個或四個選自甲基和鹵素原子的取代基取代；或選自氧雜環丁烷基和四氫-2H-吡喃基的含一個氧原子的4-6員飽和雜環基。
- 如請求項1至19中任一項所記載之肽化合物，其中：˙R1 選自：○-COCH3 ；○-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )6 -CH3 ；○-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2 )16 -CH3 )-；○-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3 )-； ○-Gln-Leu-H；○-Gln-Leu-；○-Gln-Leu-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Gln-Leu-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )6 -CH3 ；○-Gln-MeLeu-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Gln-Lys-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Gln-Lys(-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 )-；○-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2 )16 -CH3 )；○-Gln-Pro-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Leu-Leu-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；○-Leu-Leu-H；○-Lys-Lys-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；和○-Val-Val-CO-(CH2 )2 -NH-CO-(CH2 )16 -CH3 ；˙R2 選自：○-NH2 ；○-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-D-Pro-；○-Leu-D-Pro-NH2 ；○-Leu-Leu-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-Leu-NH2 ；○-Leu-Pro-OH；○-Leu-Pro-NH2 ； ○-Leu-Pro-；○-Leu-Pro-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-Pro-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-Pro-NH-(CH2 )2 -CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ；○-Leu-Pro-NH-(CH2 )2 -CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2 ；○-MeLeu-D-Pro-；○-MeLeu-Pro-NH2 ；○-Lys-Lys-NH2 ；和○-Val-Val-NH2 ；˙(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1；˙Aa78 代表未取代的丙胺酸、精胺酸或谷胺酸殘基，或任選地被選自氟原子和胺基的一個取代基取代的脯胺酸或苯丙胺酸殘基，並且其中Aa78 任選地在肽鍵的N上被甲基烷基化；以及˙G1 代表選自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10員雜芳基；或選自苯基、萘基、聯苯基和聯萘基的C6-20 芳基，前述芳基任選地被三個或四個選自甲基和鹵素原子的取代基取代。
- 如請求項1所記載之肽化合物，其中，前述肽化合物是式(IA)’的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其N-氧化 物、或其立體異構體：
- 如請求項21所記載之肽化合物，其中：˙Tag1 代表-C(O)-(CH2 )r -CH3 基團，其中當Aa74 代表4-胺基脯胺酸殘基並且m是0時，Tag1 基團藉由4-胺基脯胺酸殘基的4-胺基取代基連接至Aa74 ；以及˙r代表選自6至20的整數。
- 如請求項1至22中任一項所記載之肽化合物，其中，前述肽化合物是式(IA)的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其N-氧化物、或其立體異構體：
- 如請求項1所記載之肽化合物，其中，前述肽化合物具有選自以下的序列：H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：1){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,4-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：2){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：3){[&1 Leu-Gln-Cys(&2 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-Pro&1 ][&2 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：4){[&1 Leu-Gln-Cys(&2 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-Pro&1 ][&2 (1,4-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：5){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：6)乙醯基-Trp(吲哚-2-基-&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：7)H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO：8){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：9)乙醯基-Phe(p -&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：10)&1 Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&2 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro&1 (SEQ ID NO：11){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：12){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：13){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：14){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：15){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：16) {[&1 Leu-Gln-Cys(&2 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-Pro&1 ][&2 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：17){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：18){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：19){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ]-[&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：20){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：21)乙醯基-Phe(m -&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：22)乙醯基-Phe(o -&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：23){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,1’-聯苯基)2,2’-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：24){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：25){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：26){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二 亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：27){[硬脂醯基-βAla-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：28){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：29){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：30){[硬脂醯基-βAla-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：31){[硬脂醯基-βAla-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：32){[硬脂醯基-βAla-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：33){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：34){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-O H][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：35){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：36){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：37){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：38){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：39)硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Phe(m-&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：40)硬脂醯基-βAla-Phe(m -&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：41){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：42){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-MeAla-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：43) {[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Leu-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：44){[硬脂醯基-βAla-MeLeu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：45){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-MeLeu-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：46){[硬脂醯基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：47){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：48){[硬脂醯基-βAla-Lys(&1 )-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：49){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：50){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：51) {[硬脂醯基-βAla-Val-Val-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Val-Val-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：52){[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Lys-Lys-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：53){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：54){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：55){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (3,4,5,6-四氟苯)1,2-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：56){[硬脂醯基-βAla-Lys-Lys-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：57){[H-Leu-Leu-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：58){[H-Leu-Leu-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,3,5-三甲基 苯)2,4-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：59){[H-Leu-Leu-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：60){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：61){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (吡啶)2,6-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：62){[H-Leu-Leu-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：63){[&1 Pro((4S)-NH-乙醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：64){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (吡啶)3,5-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：65){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：66){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,3,5-三甲基 苯)2,4-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：67){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg8 -NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：68){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg10 -NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：69){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Arg-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：70){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Phe(4-F)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：71){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro((4S)-F)-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：72){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro((4S)-NH2 )-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：73){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：74){[乙醯基-Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-D-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基2 ]}(SEQ ID NO：75){[硬脂醯基 -Pro-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-D-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基2 ]}(SEQ ID NO：76){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-MeLeu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：77){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亚苯二基)二亚甲基&3 ]}(SEQ ID NO：78){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：79){[&1 Pro((4S)-NH-肉豆蔻醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：80){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Lys-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：81){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Lys-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：82){[&1 Pro((4S)-NH-棕櫚醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：83){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯 基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&1 (吡啶)3,5-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：84){[&1 Pro((4S)-NH-月桂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：85){[&1 Pro((4S)-NH-α-亞麻基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：86){[&1 Pro((4S)-NH-反-9-十八烯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：87){[&1 Pro((4S)-NH-油烯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：88){[&1 Pro((4S)-NH-二十二烷基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：89){[&1 Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：90){[&1 Lys(N6 -硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：91){[硬脂醯基 -Lys(&1 )-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：92){[&1 Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：93){[&1 Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：94){[&1 Pro((4S)-NH-二十烷基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：95){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,3-亚苯二基)二亚甲基&3 ]}(SEQ ID NO：96){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Thz-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1][&2 (3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：97){[&1 Pro((4S)-NH-十九醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：98){[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Leu-NH2 ][&1 (3,3-氧雜環丁烷二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：99){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂酰 基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (四氫-2H-吡喃-4,4-二基)二亚甲基&3 ]}(SEQ ID NO：100)或其醫藥上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其N-氧化物、或其立體異構體。
- 如請求項1至24中任一項所記載之肽化合物，其中，前述肽化合物具有選自以下的序列：H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：1){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,4-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：2){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：3){[&1 Leu-Gln-Cys(&2 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-Pro&1 ][&2 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：4){[&1 Leu-Gln-Cys(&2 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-Pro&1 ][&2 (1,4-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：5){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：6)乙醯基-Trp(吲哚-2-基-&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：7)H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-Leu-Pro-Ala-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO：8) {[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：9)乙醯基-Phe(p-&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：10)&1 Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&2 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro&1 (SEQ ID NO：11){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：12){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：13){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：14){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：15){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：16){[&1 Leu-Gln-Cys(&2 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-Pro&1 ][&2 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：17){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二 亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：18){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：19){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ]-[&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：20){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：21)乙醯基-Phe(m -&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：22)乙醯基-Phe(o -&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：23){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,1’-聯苯基)2,2’-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：24){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：25){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (喹喔啉)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：26){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：27){[硬脂醯基-βAla-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：28) {[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：29){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：30){[硬脂醯基-βAla-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：31){[硬脂醯基-βAla-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：32){[硬脂醯基-βAla-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：33){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：34){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：35){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：36) {[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：37){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：38){[硬脂醯基-Ala-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-OH][&1 (1,3-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：39)硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Phe(m -&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-Leu-Pro-OH(SEQ ID NO：40)硬脂醯基-βAla-Phe(m -&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1 )-NH2 (SEQ ID NO：41){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：42){[乙醯基-Cys(&1 )-Asp-MeAla-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：43){[硬脂醯基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Leu-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：44){[硬脂醯基 -βAla-MeLeu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：45){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-MeLeu-Pro-NH2 ][&1 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：46){[硬脂醯基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1 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NO：62){[H-Leu-Leu-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Leu-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：63){[&1 Pro((4S)-NH-乙醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3 )-Leu-D-Pro&1 ][&2 (1,2-亞苯二基)二亞甲基&3 ]}(SEQ ID NO：64){[硬脂醯基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-NH2 ][&1 (吡啶)3,5-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：65){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,1'-聯二萘)2,2’-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：66){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 ][&1 (1,3,5-三甲基苯)2,4-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：67){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAla-Arg8 -NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：68){[H-Leu-Gln-Cys(&1 )-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 )-Leu-Pro-βAl a-Arg10 -NH2 ][&1 (萘)2,3-二基二亞甲基&2 ]}(SEQ ID NO：69){[&1 Pro((4S)-NH-硬脂醯基)-Gln-Cys(&2 )-Asp-Arg-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2 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- 一種藥物組合物，其包括如請求項1至25中任一項所定義的肽化合物；以及一種或多種醫藥上可接受的載體和/或賦形劑。
- 如請求項1至25中任一項所定義的肽化合物或如請求項26所定義的藥物組合物，其係用於藉由療法治療人體或動物體的方法中。
- 如如請求項1至25中任一項所定義的肽化合物或如請求項26所定義的藥物組合物，其係用於治療與Nrf2路徑啟動相關的病理狀況或疾病。
- 如請求項1至25中任一項所定義的肽化合物或如請求項26所定義的藥物組合物，其係用於如請求項28所記載之用途，其中前述病理狀況或疾病選自帕金森病、抑鬱症、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病、癌症、COPD、COPD惡化、急性肺損傷、輻射誘發的皮炎、化學品誘發的皮炎、接觸誘發的皮炎、單純大皰性表皮鬆解症、先天性厚甲症、Hailey-Hailey病、白癜風、光老化和光損傷皮膚。
- 一種治療患有如請求項28或如請求項29中所定義的病理狀況或疾病的受試者的方法，前述方法包括給予前述受試者有效量的如請求項1至25中任一項所定義的肽化合物或如請求項26中所定義的藥物組合物。
- 一種如請求項1至25中任一項所定義的化合物或如請求項26中所定義的藥物組合物在製備用於治療如請求項28或如請求項29中所定義的病理狀況或疾病的藥物中的用途。
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