TW201831167A - 核殼構造體、製劑、外用藥、貼布製劑及化粧品 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種於有效成分之經皮吸收時速效性優異之核殼構造體。 本發明之核殼構造體具備：核部，其含有有效成分；及殼部，其含有HLB值為4～14之界面活性劑；且上述核部為固體，上述界面活性劑具有碳數為7～15之飽和烴基、或碳數為7～17之不飽和烴基。

Description

核殼構造體、製劑、外用藥、貼布製劑及化粧品

本發明係關於一種核殼構造體、以及包含該核殼構造體之製劑、外用藥、貼布製劑及化粧品。

於外用藥或化粧品等領域中，開發用以經皮吸收藥物等之有效成分之技術。已知於有效成分之經皮吸收過程中，有受到皮膚屏障功能或代謝等之影響之情況，該等之影響根據藥物而不同。 於下述專利文獻1中報告有藉由使用有效成分及蔗糖芥酸酯之製劑，增加有效成分之經皮吸收量。 又，於下述專利文獻2中報告有藉由使用有效成分及四甘油縮合蓖麻醇酸酯等界面活性劑之製劑，增加經皮吸收量。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利第4843494號公報 [專利文獻2]日本專利第5531230號公報

[發明所欲解決之問題] 然而，於將專利文獻1、2之製劑用於外用藥或化粧品之情形時，有效成分之經皮吸收性尚不充分。尤其是專利文獻1、2之製劑存在有效成分之經皮吸收延遲時間(ragtime：有效成分透過皮膚為止之時間)較長，自製劑投予起獲得藥效為止需要長時間之情況。即，專利文獻1、2之製劑係於有效成分之經皮吸收時，速效性不充分。 本發明之目的在於提供一種於有效成分之經皮吸收時速效性優異之核殼構造體、製劑、外用藥、貼布製劑及化粧品。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為了解決上述問題而反覆進行努力研究，結果發現藉由使用如下核殼構造體，可解決上述問題，該核殼構造體具備：核部，其含有有效成分；及殼部，其含有HLB(hydrophile lipophile balance，親水親油平衡)值為4～14之界面活性劑，且核部為固體，界面活性劑具有碳數為7～15之飽和烴基、或碳數為7～17之不飽和烴基。本發明係基於此種見解並經過進一步之試誤而完成者，包含以下之態樣。 即，本發明之核殼構造體具備：核部，其含有有效成分；及殼部，其含有HLB值為4～14之界面活性劑；且上述核部為固體，上述界面活性劑具有碳數為7～15之飽和烴基、或碳數為7～17之不飽和烴基。 於本發明之核殼構造體之某一特定之態樣中，上述界面活性劑係醇與脂肪酸進行酯鍵結或醯胺鍵結而成之界面活性劑，上述醇之分子量處於70 g/mol～330 g/mol之範圍內。 於本發明之核殼構造體之另一特定之態樣中，上述界面活性劑包含選自由山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及脂肪酸烷醇醯胺所組成之群中之至少1種。較佳為上述界面活性劑包含選自由山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及丙二醇脂肪酸酯所組成之群中之至少1種。 於本發明之核殼構造體之又一特定之態樣中，上述甘油脂肪酸酯係選自由單甘油脂肪酸酯、二甘油脂肪酸酯及三甘油脂肪酸酯所組成之群中之至少1種。 於本發明之核殼構造體之進而又一特定之態樣中，上述有效成分與上述界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)為1：0.5～1：100。 於本發明之核殼構造體之進而又一特定之態樣中，上述有效成分與上述界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)為1：5～1：100。 於本發明之核殼構造體之進而又一特定之態樣中，上述有效成分與上述界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)為1：0.5～1：5。 於本發明之核殼構造體之進而又一特定之態樣中，上述有效成分與上述界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)為1：0.5～1：2。 本發明之製劑包含按照本發明而構成之核殼構造體。 本發明之外用藥含有按照本發明而構成之核殼構造體。 本發明之貼布製劑含有按照本發明而構成之核殼構造體。 本發明之化粧品含有按照本發明而構成之核殼構造體。 [發明之效果] 根據本發明，可提供一種於有效成分之經皮吸收時速效性優異之核殼構造體、製劑、外用藥、貼布製劑及化粧品。又，可提供一種於界面活性劑包含選自由山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及丙二醇脂肪酸酯所組成之群中之至少1種之情形時，於經皮吸收時，不僅速效性優異，皮膚刺激性亦進一步降低之核殼構造體、製劑、外用藥、貼布製劑及化粧品。

以下，說明本發明之詳細內容。 [核殼構造體] 本發明之核殼構造體具備：核部，其含有有效成分；及殼部，其含有界面活性劑。 於本發明中，核部與殼部可藉由分子間力等相互連結而形成集合體。但是，就進一步提高有效成分之經皮吸收性之觀點而言，較佳為核部之表面之至少一部分經殼部被覆。 更具體而言，較佳為核部之表面之30%以上經殼部被覆。更佳為50%以上，進而較佳為70%以上，進而較佳為85%以上，尤佳為95%以上，最佳為99%以上。但是，核部之表面可經殼部完全被覆。核殼構造體由於具有如上所述之構成，故而例如於應用於皮膚之情形時，可將核部中所含有之有效成分釋出至體內。 於本發明中，上述核部為固體。由於核部為固體，故而可進一步提昇下述基劑中之穩定性。又，於此情形時，藉由使核殼構造體分散於為油相之基劑相中，可形成具有S/O(Solid in Oil，油包固)型結構之製劑。 再者，如下述製造方法之欄說明般，本發明之核殼構造體由於藉由使W/O乳液乾燥，去除溶劑(水性溶劑及油性溶劑)而獲得，故而核部為固體(上述S/O(Solid in Oil)型之S)。再者，較佳為藉由使W/O乳液乾燥之步驟，實質上完全去除水分。具體而言，例如於藉由卡氏法之測定中，含水率較佳為5重量%以下，更佳為2重量%以下，進而較佳為1重量%以下，尤佳為0.5重量%以下。因此，本發明之核殼構造體係與W/O乳液不同。 於本發明中，殼部中所包含之界面活性劑之HLB值為4～14。又，上述界面活性劑具有碳數為7～15之飽和烴基、或碳數為7～17之不飽和烴基。再者，於本說明書中，「○○～○○」係指「○○以上且○○以下」。例如，HLB值為4～14係指HLB值為4以上且14以下。 本發明之核殼構造體由於如上所述，殼部中所包含之界面活性劑之HLB值處於特定之範圍，而且該界面活性劑之烴基之碳數處於上述特定之範圍，故而於有效成分之經皮吸收時，速效性優異。 關於其原因，可如下所述般進行說明。若殼部中所包含之界面活性劑之HLB值為上述特定之範圍，則可降低皮膚之屏障功能，故而可獲得於經皮吸收時速效性優異之核殼構造體。 又，於界面活性劑之烴基之碳數為上述特定之範圍之情形時，於體內有效成分自粒子之釋出性提昇。因此，可獲得於經皮吸收時速效性優異之核殼構造體。 本發明之核殼構造體由於在有效成分之經皮吸收時，速效性優異，故而可較佳地用於製劑。其中，可較佳地用於外用藥、貼布製劑、化粧品或注射劑等領域。 以下，參照圖式對本發明之核殼構造體之一例進行說明。 圖1係表示本發明之一實施形態之核殼構造體之模式性剖視圖。 如圖1所示，核殼構造體10具備核部11及殼部12。核部11之表面係經殼部12被覆。 但是，本發明之核殼構造體之形狀並不限定於此種球狀之粒子。本發明之核殼構造體例如可為具有棒狀、立方體狀、透鏡狀、膠束狀、層狀、六方狀、雙層膜微胞狀、海綿狀或海膽狀之形狀之粒子，亦可為不定形。如此，本發明之核殼構造體之形狀並無特別限定。但是，較佳為如上所述，核部之表面之至少一部分經殼部被覆。 又，本發明之核殼構造體之尺寸並無特別限定。就進一步提高有效成分之經皮吸收性之觀點而言，核殼構造體之平均尺寸較佳為可設為1 nm～100 μm。 再者，於本發明中，核殼構造體之平均尺寸設為藉由溶劑(例如角鯊烷等)分散時之動態光散射法，算出數量平均粒徑者。 以下，對核部及殼部之詳細內容進行說明。 (核部) 核部至少包含有效成分。 作為有效成分之具體例，並無特別限定，例如可列舉：癡呆症治療藥、抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗帕金森病藥、抗過敏藥、抗癌劑、糖尿病治療藥、降血壓劑、呼吸系統疾病藥、ED(erectile dysfunction，勃起功能障礙)治療藥、皮膚疾病藥或局部麻醉藥等。再者，有效成分可單獨使用，亦可併用複數種。 更具體而言，可列舉：美金剛、多奈哌齊、苯海拉明、伐地那非、奧曲肽、利凡斯的明、加蘭他敏、硝化甘油、利多卡因、芬太尼、雄性激素類、雌性激素類、煙鹼、氯米帕明、納呋拉啡、美托洛爾、菲索特啶、坦度螺酮、貝前列素鈉、他替瑞林、魯拉西酮、奈法唑酮、利福昔明、貝尼地平、多沙唑嗪、尼卡地平、福莫特羅、洛美利嗪、氨氯地平、特立帕肽、布拉地新、色甘酸、利西拉肽、艾塞那肽、利拉糖肽、蘭瑞肽、胰高血糖素、催產素、降鈣素、依降鈣素、格拉默、利塞膦酸、雙氯芬酸或抗壞血酸等、或該等之藥學上所容許之鹽等。 作為藥學上所容許之鹽，並無特別限定，可採用酸性鹽及鹼性鹽中之任一種。作為酸性鹽之例，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽等有機酸鹽。又，作為鹼性鹽之例，可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；或鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽等。作為具體之有效成分之鹽，例如可列舉：鹽酸美金剛、鹽酸多奈哌齊、酒石酸利凡斯的明、氫溴酸加蘭他敏、鹽酸氯米帕明、鹽酸苯海拉明、鹽酸納呋拉啡、酒石酸美托洛爾、反丁烯二酸菲索特啶、鹽酸伐地那非水合物、鹽酸納呋拉啡、檸檬酸坦度螺酮、貝前列素鈉、鹽酸魯拉西酮、鹽酸奈法唑酮、鹽酸貝尼地平、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸尼卡地平、反丁烯二酸福莫特羅、鹽酸洛美利嗪或苯磺酸氨氯地平等。 作為調配於化粧品中之有效成分，只要為謀求皮膚透過者則並無特別限定，例如可列舉：維他命C、維他命E等維他命成分；玻尿酸、腦醯胺、膠原蛋白等保濕成分；傳明酸、熊果苷等美白成分；敏樂定等毛髮生長成分；FGF(fibroblast growth factor，纖維母細胞生長因子)、EGF(epidermal growth factor，表皮細胞生長因子)等美容成分；或該等之鹽或衍生物等。 本發明中之有效成分較佳為低皮膚刺激性。低皮膚刺激性係指原發刺激指數(primary irritation index；P.I.I.)為5以下者。再者，原發刺激指數可藉由以下之方法進行測定。 1.製劑之製備 將有效成分以相對於整體重量成為4重量%之方式加入至軟膏基劑Plastibase(大正製藥公司製造)中，進行混合、分散而製造製劑。 2.皮膚刺激性評價(原發刺激指數之評價) 藉由電動剪毛機對兔子之背部皮膚進行剪毛(視需要藉由電動剃刀進行剃毛)。將以背部皮膚之正中線作為中心之背部之單側2處、共計4處健康皮膚作為投予部位。其次，藉由刮勺取出所製造之製劑，均勻地擴散於2 cm×2 cm大小之棉絨布，將其貼附於投予部位。自其上藉由不織布黏著繃帶(米其邦公司製造，Meshpore，No.50)進行固定。其後，藉由紗布纏繞投予部位整體，藉由黏著性布伸縮繃帶(米其邦公司製造，Elastpore，No.100)覆蓋而封閉。於投予開始後24小時，解除封閉，去除投予檢體。 藉由肉眼觀察投予後24小時(解除封閉，去除投予檢體後30分鐘)之皮膚反應。其後，進而，以相同之方式藉由肉眼觀察投予後48小時及72小時(解除封閉，去除投予檢體後30分鐘)之皮膚反應。再者，皮膚反應之評價係按照下述表1所示之Draize之基準進行。 [表1] 具體而言，於每次觀察時，對各投予檢體算出各兔子之投予部位之皮膚反應之個別評分(紅斑、痂皮形成與浮腫形成之合計)。其後，自投予後24小時及72小時之個別評分(不加上投予後48小時之評分)算出原發刺激指數(primary irritation index；P.I.I.)。具體而言，使用下述式(1)及式(2)算出。 各投予部位之平均評分＝(投予後24小時與72小時之個別評分之合計)/2…式(1) 原發刺激指數(P.I.I.)＝(各投予部位之平均評分之合計)/(3(隻))…式(2) 藉由上述方法所測得之原發刺激指數較佳為2以下，更佳為1以下。 作為低皮膚刺激性之有效成分，例如可列舉：洛索洛芬鈉二水合物(P.I.I.＝0.3)、利凡斯的明(P.I.I.＝0.5)、多奈哌齊(P.I.I.＝0.5)、鹽酸美金剛(P.I.I.＝2.5)等。 有效成分較佳為親水性。於有效成分為親水性藥物之情形時，通常使用要求全身作用或局部作用者。 有效成分較佳為容易經皮吸收之藥物。有效成分並無特別限定，較佳為辛醇水分配係數表現出-2～6之化合物。於此情形時，進一步提昇有效成分之皮膚透過性。就進一步提昇有效成分之皮膚透過性之觀點而言，辛醇水分配係數較佳為-1以上，更佳為0以上。又，有效成分之辛醇水分配係數較佳為4以下，更佳為1以下。於有效成分之辛醇水分配係數為上述上限以下之情形時，進一步提昇有效成分之皮膚透過性。 再者，於本發明中，辛醇水分配係數係於放入有辛醇及pH值7之水系緩衝液之燒瓶中添加有效成分後，進行振盪，根據各相之有效成分濃度求出。具體而言，可根據式：辛醇水分配係數＝Log₁₀ (辛醇相中濃度/水相中濃度)算出而求出。 核殼構造體中所包含之有效成分之量亦根據有效成分之種類而不同，例如，作為原料重量，較佳為1重量%～70重量%，更佳為5重量%～70重量%。原料重量係以核殼構造體中所包含之所有原料之總重量作為基準之值。 再者，核部可視需要含有2種以上之有效成分作為有效成分。 有效成分之分子量並無特別限定。有效成分之分子量較佳為250 g/mol以上，更佳為300 g/mol以上，且較佳為7500 g/mol以下，更佳為6500 g/mol以下，進而較佳為1500 g/mol以下。 (殼部) 殼部至少包含HLB值為4～14之界面活性劑。又，包含上述界面活性劑之烴基為碳數7～15之飽和烴或碳數7～17之不飽和烴的界面活性劑。較佳為包含界面活性劑之親水部分之分子量為100 g/mol～350 g/mol之界面活性劑。但是，界面活性劑之親水部分之分子量並無特別限定。 本發明中之HLB(Hydrophile Lypophile Balance之縮寫)值成為知道乳化劑為親水性還是親油性之指標，取0～20之值。HLB值越小，則表示親油性越強。 於本發明中，HLB值係根據下述Griffin式算出。 HLB值＝20×{(親水部分之分子量)/(總分子量)} HLB值之加權平均值例如可使用以下之算出式算出。 有HLB值A、B、C之界面活性劑，各界面活性劑之重量為x、y、z時之加權平均值之算出式係(xA＋yB＋zC)÷(x＋y＋z)。 於界面活性劑含有複數個烴基之情形時，將該界面活性劑所含有之比率最多之烴基作為本發明中之界面活性劑之烴基。 尤其於界面活性劑含有碳數不同之複數個烴基之情形時，將該界面活性劑所含有之比率最多之烴基之碳數作為本發明中之界面活性劑之烴基之碳數。 例如，具體而言，於界面活性劑為椰子油脂肪酸酯之情形時，於該界面活性劑中包含最多之碳數11之飽和烴基，故而椰子油脂肪酸酯之烴基為飽和烴基，烴基中之碳數為11。 又，於含有複數種界面活性劑之情形時，將複數種界面活性劑所含有之比率最多之烴基之碳數作為本發明之界面活性劑中之烴基之碳數。 界面活性劑之HLB值、或於包含複數種界面活性劑之情形時，HLB值之加權平均值為4以上且14以下，更佳為5以上且12以下。 界面活性劑只要為具有烷基等飽和烴基、及烯基或炔基等不飽和烴基中之至少一者之界面活性劑即可。 飽和烴基中之碳數為7以上且15以下，較佳為7以上且11以下。於飽和烴基中之碳數為上述下限以上之情形時，藉由殼部之核部表面之被覆性進一步提昇。因此，可獲得於經皮吸收時速效性更優異之核殼構造體。於飽和烴基中之碳數為上述上限以下之情形時，進一步提昇於體內有效成分自核殼構造體之釋出性，故而可獲得於經皮吸收時速效性更優異之核殼構造體。 不飽和烴基中之碳數為7以上且17以下，較佳為7以上且13以下，更佳為7以上且11以下。於不飽和烴基中之碳數為上述下限以上之情形時，藉由殼部之核部表面之被覆性進一步提昇。因此，可獲得於經皮吸收時速效性更優異之核殼構造體。於不飽和烴基中之碳數為上述上限以下之情形時，進一步提昇於體內有效成分自核殼構造體之釋出性，故而可獲得於經皮吸收時速效性更優異之核殼構造體。 界面活性劑之親水部分之分子量較佳為100 g/mol以上且350 g/mol以下，更佳為100 g/mol以上且300 g/mol以下，進而較佳為100 g/mol以上且200 g/mol以下。於界面活性劑之親水部分之分子量為上述下限以上之情形時，藉由殼部之核部之被覆性進一步提昇。因此，可獲得於經皮吸收時具有進一步之速效性之核殼構造體。於界面活性劑之親水部分之分子量為上述上限以下之情形時，進一步提昇體內之有效成分自粒子之釋出性。因此，可獲得於經皮吸收時具有進一步之速效性之核殼構造體。 再者，界面活性劑之親水部分係指自界面活性劑分子整體除去結構脂肪酸之烴基後之部分。例如，於山梨醇酐單油酸酯之情形時，界面活性劑分子整體之分子量為428.6 g/mol，作為結構脂肪酸之單油酸之烴基之分子量為237.4 g/mol，故而自界面活性劑分子整體之分子量減去結構脂肪酸之烴基之分子量，計算為191.2 g/mol。 又，界面活性劑較理想為醇與脂肪酸進行酯鍵結或醯胺鍵結而成之界面活性劑。於此情形時，醇之分子量較佳為70 g/mol以上，更佳為80 g/mol以上，且較佳為330 g/mol以下，更佳為300 g/mol以下，進而較佳為250 g/mol以下，尤佳為200 g/mol以下。 於醇之分子量為上述下限以上之情形時，藉由殼部之核部之被覆性進一步提昇。因此，可獲得於經皮吸收時具有進一步之速效性之核殼構造體。於醇之分子量為上述上限以下之情形時，進一步提昇體內之有效成分自粒子之釋出性。因此，可獲得於經皮吸收時具有進一步之速效性之核殼構造體。再者，於醇與脂肪酸進行醯胺鍵結之情形時，烷醇胺與脂肪酸進行醯胺鍵結。因此，於此情形時，醇之分子量意指烷醇胺之分子量。 以下，參照圖2，對醇與脂肪酸進行酯鍵結而成之界面活性劑之親水部及疏水部進行說明。如圖2所示，於醇與脂肪酸進行酯鍵結之情形時，圖2中之由虛線部包圍之部分為疏水部。烴基之碳數係疏水部之R中所包含之碳數。因此，於疏水部之R包含醚鍵等之情形時，亦僅求出疏水部之R中所包含之碳數之合計。又，圖2中之由單點鏈線包圍之部分為親水部。再者，醇部為親水部之R'O。因此，原本之醇係由R'OH表示。因此，於此情形時，上述醇之分子量為R'OH之分子量。 以下，參照圖3，對醇與脂肪酸進行醯胺鍵結而成之界面活性劑之親水部及疏水部進行說明。如圖3所示，於醇與脂肪酸進行醯胺鍵結之情形時，圖3中之由虛線包圍之部分為疏水部。烴基之碳數係疏水部之R中所包含之碳數。因此，於疏水部之R包含醚鍵等之情形時，亦僅求出疏水部之R中所包含之碳數之合計。又，圖3中之由單點鏈線包圍之部分為親水部。再者，醇部為親水部之R'R''N。因此，原本之醇係由R'R''NH表示。因此，於此情形時，上述醇之分子量為R'R''NH之分子量。 界面活性劑較佳為包含選自由山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及脂肪酸烷醇醯胺所組成之群中之至少1種。其中，就以更高之水準同時實現經皮吸收性及皮膚低刺激性之觀點而言，界面活性劑較佳為包含選自由山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及丙二醇脂肪酸酯所組成之群中之至少1種。 作為本發明中之山梨醇酐脂肪酸酯，並無特別限定，可列舉山梨醇酐與脂肪酸之酯等。 作為脂肪酸，可列舉：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸、十一碳烯酸、蓖麻醇酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、蓖麻油酸、芥酸、牛油、豬油、椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、橄欖油、菜籽油、米糠油、大豆油或蓖麻油等。 具體而言，作為山梨醇酐脂肪酸酯，就進一步提高有效成分之速效性及吸收性之觀點而言，較佳為可列舉：山梨醇酐單硬脂酸酯(NIKKOL SO-10MV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、山梨醇酐三油酸酯(NIKKOL SO-30V，Nippon Surfactant Industries公司製造)、山梨醇酐倍半油酸酯(NIKKOL SO-15MV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、山梨醇酐單油酸酯(NIKKOL SO-10V，Nippon Surfactant Industries公司製造)、山梨醇酐單月桂酸酯(NIKKOL SL-10，Nippon Surfactant Industries公司製造)、山梨醇酐椰子油脂肪酸酯(EMALEX SPC-10，Nihon Emulsion公司製造)或山梨醇酐月桂酸酯(Rikemal L-250A，理研維他命公司製造)等。 作為本發明中之甘油脂肪酸酯，並無特別限定，可列舉甘油與脂肪酸之酯等。 甘油可為聚甘油。聚甘油之聚合度n並無特別限定，較佳為5以下，更佳為4以下，進而較佳為3以下。其中，作為甘油，較佳為單甘油、二甘油或三甘油。具體而言，作為甘油脂肪酸酯，較佳為單甘油脂肪酸酯、二甘油脂肪酸酯或三甘油脂肪酸酯。於此情形時，於有效成分之經皮吸收時，可進一步提高速效性。 作為脂肪酸，可列舉：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸、十一碳烯酸、蓖麻醇酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、蓖麻油酸、芥酸、牛油、豬油、椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、橄欖油、菜籽油、米糠油、大豆油或蓖麻油等。 具體而言，作為甘油脂肪酸酯，就進一步提高有效成分之速效性及經皮吸收性之觀點而言，較佳為可列舉：單硬脂酸二甘油酯(NIKKOL DGMS，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單硬脂酸甘油酯(NIKKOL MGS-BMV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單硬脂酸甘油酯(NIKKOL MGS-AMV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單硬脂酸甘油酯(NIKKOL MGS-DEXV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單硬脂酸甘油酯(NIKKOL MGS-ASEV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單硬脂酸甘油酯(NIKKOL MGS-BSEV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、肉豆蔻酸甘油酯(MGM，Nippon Surfactant Industries公司製造)、三(辛基癸酸)甘油酯(NIKKOL Triester F-810，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單油酸甘油酯(NIKKOL MGO，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單油酸甘油酯(Capmul GMO-50，ABITEC公司製造)、單橄欖油脂肪酸甘油酯(NIKKOL MGOL-70，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單油酸二甘油酯(NIKKOL DGMO-CV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單油酸二甘油酯(NIKKOL DGMO-90V，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單辛酸甘油酯(Sunsoft No.700P-2-C，太陽化學公司製造)、單辛酸甘油酯(Capmul 808G，ABITEC公司製造)、單辛酸甘油酯(Capmul MCM C8，ABITEC公司製造)、單癸酸甘油酯(Sunsoft No.760-C，太陽化學公司製造)、癸酸甘油酯(Capmul MCM C10，ABITEC公司製造)、辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM，ABITEC公司製造)、辛酸/癸酸甘油酯(Capmul 471，ABITEC公司製造)、癸酸單甘油二酯(Sunsoft No.707-C，太陽化學公司製造)、癸酸甘油二酯(Sunfat GDC-S，太陽化學公司製造)、單月桂酸甘油酯(Sunsoft No.750-C，太陽化學公司製造)或單十一碳烯酸甘油酯(NIKKOL MGU，Nippon Surfactant Industries公司製造)等。 作為甘油脂肪酸酯，更佳為單油酸甘油酯(NIKKOL MGO、單油酸甘油酯(Capmul GMO-50，ABITEC公司製造)，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單橄欖油脂肪酸甘油酯(NIKKOL MGOL-70，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單油酸二甘油酯(NIKKOL DGMO-CV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單油酸二甘油酯(NIKKOL DGMO-90V，Nippon Surfactant Industries公司製造)、單辛酸甘油酯(Sunsoft No.700P-2-C，太陽化學公司製造)、單辛酸甘油酯(Capmul 808G，ABITEC公司製造)、單辛酸甘油酯(Capmul MCM C8，ABITEC公司製造)、單癸酸甘油酯(Sunsoft No.760-C，太陽化學公司製造)、癸酸甘油酯(Capmul MCM C10，ABITEC公司製造)、辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM，ABITEC公司製造)、辛酸/癸酸甘油酯(Capmul 471，ABITEC公司製造)、癸酸單甘油二酯(Sunsoft No.707-C，太陽化學公司製造)、癸酸甘油二酯(Sunfat GDC-S，太陽化學公司製造)、單月桂酸甘油酯(Sunsoft No.750-C，太陽化學公司製造)或單十一碳烯酸甘油酯(NIKKOL MGU，Nippon Surfactant Industries公司製造)。 本發明中之丙二醇脂肪酸酯並無特別限定，可列舉丙二醇與脂肪酸之酯等。 作為脂肪酸，可列舉：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸、十一碳烯酸、蓖麻醇酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、蓖麻油酸、芥酸、牛油、豬油、椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、橄欖油、菜籽油、米糠油、大豆油或蓖麻油等。 具體而言，作為丙二醇脂肪酸酯，就進一步提高有效成分之速效性及經皮吸收性之觀點而言，較佳為可列舉：單硬脂酸丙二醇酯(Rikemal PS-100，理研維他命公司製造)、單硬脂酸丙二醇酯(NIKKOL PMS-1CV，Nippon Surfactant Industries公司製造)、二異硬脂酸丙二醇酯(EMALEX PG-di-IS，Nihon Emulsion公司製造)、二硬脂酸丙二醇酯(EMALEX PG-di-S，Nihon Emulsion公司製造)，較佳為可列舉：單月桂酸丙二醇酯(Rikemal PL-100，理研維他命公司製造)、單油酸丙二醇酯(Rikemal PO-100，理研維他命公司製造)、二油酸丙二醇酯(EMALEX PG-di-O ，Nihon Emulsion公司製造)、二辛酸丙二醇酯(NIKKOL SEFSOL-228，Nippon Surfactant Industries公司製造)或二月桂酸丙二醇酯(EMALEX PG-M-L，Nihon Emulsion公司製造)等。 本發明中之脂肪酸烷醇醯胺係指具有以N作為中心，R-CO與2個-CH₂ CH₂ OH鍵結而成之結構，由R-CON(CH₂ CH₂ OH)₂ 之化學式表示者。 具體而言，作為脂肪酸烷醇醯胺，可列舉：油酸二乙醇醯胺、月桂酸二乙醇醯胺、月桂酸單異丙醇醯胺、硬脂酸二乙醇醯胺、硬脂酸單乙醇醯胺、硬脂酸單異丙醇醯胺、月桂酸肉豆蔻酸二乙醇醯胺、棕櫚酸單乙醇醯胺、椰子油脂肪酸二乙醇醯胺、椰子油脂肪酸單異丙醇醯胺、椰子油脂肪酸N-甲基乙醇醯胺、椰子油脂肪酸單乙醇醯胺或棕櫚仁油脂肪酸二乙醇醯胺等。就進一步提高皮膚透過性之觀點而言，脂肪酸烷醇醯胺較佳為油酸二乙醇醯胺、月桂酸二乙醇醯胺、椰子油脂肪酸二乙醇醯胺等二乙醇醯胺。 本發明之界面活性劑亦可進而包含山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或脂肪酸烷醇醯胺以外之界面活性劑，該等可根據用途適當選擇。例如，可自能夠用作醫藥品或化粧品者中廣泛地選擇。又，亦可併用複數種界面活性劑。 山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或脂肪酸烷醇醯胺以外之界面活性劑可為非離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑或兩性界面活性劑中之任一種。 作為非離子性界面活性劑，並無特別限定，可列舉：脂肪酸酯、脂肪醇乙氧化物、聚氧乙烯烷基苯基醚、烷基糖苷、聚氧乙烯蓖麻油或氫化蓖麻油等。 作為脂肪酸酯，並無特別限定，可列舉甘油、聚甘油、聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯、山梨醇酐、丙二醇及聚氧乙烯山梨糖醇等中之至少1種、與己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸、十一碳烯酸、蓖麻醇酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、蓖麻油酸、芥酸、牛油、豬油、椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、橄欖油、菜籽油、米糠油、大豆油、蓖麻油等脂肪酸之酯等。 作為陰離子性界面活性劑，可列舉：烷基硫酸酯鹽、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯鹽、烷基苯磺酸鹽、脂肪酸鹽或磷酸酯鹽等。 作為陽離子性界面活性劑，可列舉：烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、烷基二甲基苄基銨鹽或胺鹽類等。 作為兩性界面活性劑，可列舉：烷基胺基脂肪酸鹽、烷基甜菜鹼或烷基氧化胺等。 作為山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或脂肪酸烷醇醯胺以外之界面活性劑，尤佳為蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油或氫化蓖麻油。 山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或脂肪酸烷醇醯胺以外之界面活性劑亦可為具有烷基鏈、烯基鏈或炔基鏈等烴鏈者。 界面活性劑之含量可於發揮本發明之效果之範圍內適當設定，較佳為將與有效成分之質量比(有效成分：界面活性劑)設為1：0.5～1：100，更佳為設為1：5～1：100。於此情形時，可進一步提高核殼構造體、及包含核殼構造體之製劑中之有效成分之速效性。就進一步提高有效成分之速效性之觀點而言，進而較佳為將有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)設為1：0.5～1：50，尤佳為設為1：0.5～1：30。就進一步提高有效成分之速效性之觀點而言，進而較佳為將有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)設為1：5～1：50，尤佳為設為1：5～1：30。 又，於本發明中，有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)亦可為1：0.5～1：2。通常，於貼布製劑中，若有效成分之含量變多，則有有效成分對貼布製劑之分散性變差之傾向。然而，於本發明中，使用具有上述HLB值、或者飽和烴基或不飽和烴基之界面活性劑，故而即便有效成分之含量較多，亦可進一步提昇對貼布製劑之分散性。 (其他添加成分) 核殼構造體除有效成分及界面活性劑以外，亦可進而含有至少1種其他成分。作為其他成分，並無特別限定，例如可列舉：穩定劑、經皮吸收促進劑、皮膚刺激降低劑、防腐劑或鎮痛劑等。 穩定劑具有使粒子結構穩定化之作用。又，穩定劑具有防止粒子結構之無意之早期之崩解，進一步提高有效成分之緩釋效果之作用。 作為穩定劑，並無特別限定，例如可列舉：多糖類、蛋白質或親水性高分子材料等。穩定劑可含有1種或2種以上。穩定劑之含量亦根據其種類而不同，可適當設定。例如，可以有效成分與穩定劑之重量比(有效成分：穩定劑)成為1：0.1～1：10之方式進行調配。 作為經皮吸收促進劑，並無特別限定，例如可列舉：高級醇、N-醯基肌胺酸或其鹽、高級單羧酸、高級單羧酸酯、芳香族單萜烯脂肪酸酯、碳數2～10之二元羧酸或其鹽、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其鹽、乳酸、乳酸酯或檸檬酸等。經皮吸收促進劑可含有1種或2種以上。經皮吸收促進劑之含量亦根據其種類而不同，可適當設定。例如，可以有效成分與經皮吸收促進劑之重量比(有效成分：經皮吸收促進劑)成為1：0.01～1：50之方式進行調配。 作為皮膚刺激降低劑，並無特別限定，例如可列舉：對苯二酚糖苷、泛硫乙胺、傳明酸、卵磷脂、氧化鈦、氫氧化鋁、亞硝酸鈉、亞硝酸氫鈉、大豆卵磷脂、甲硫胺酸、甘草次酸、BHT(butylated hydroxytoluene，丁基化羥基甲苯)、BHA(butylated hydroxyanisole，丁基化羥基大茴香醚)、維他命E或其衍生物、維他命C或其衍生物、苯并三唑、沒食子酸丙酯或巰基苯并咪唑等。皮膚刺激降低劑可含有1種或2種以上。皮膚刺激降低劑之含有比率亦根據其種類而不同，可適當設定。皮膚刺激降低劑例如可以相對於核殼構造體整體成為0.1重量%～50重量%之方式進行調配。 作為防腐劑，並無特別限定，例如可列舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇或瑞香草酚等。防腐劑於核部中之含有比率亦根據其種類而不同，可適當設定。防腐劑例如亦可以相對於核殼構造體整體成為0.01重量%～10重量%之方式進行調配。防腐劑可含有1種或2種以上。 作為鎮痛劑，並無特別限定，例如可列舉：普魯卡因、四卡因、利多卡因、狄布卡因或丙胺卡因等局部麻醉藥或其鹽等。鎮痛劑可含有1種或2種以上。鎮痛劑於核殼構造體中之含有比率亦根據其種類而不同，可適當設定。鎮痛劑例如可以相對於核殼構造體整體成為0.1重量%～30重量%之方式進行調配。 [製劑] 本發明之製劑至少含有上述核殼構造體。本發明之製劑由於至少包含上述核殼構造體，故而於有效成分之經皮吸收時，速效性優異。 製劑中之上述核殼構造體之含有比率並無特別限制，於貼附劑、軟膏劑、乳霜劑或凝膠劑之情形時，較佳為10質量%以上且70質量%以下，更佳為20質量%以上且50質量%以下。 製劑中之有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)可於發揮本發明之效果之範圍內適當設定，較佳為設為1：0.5～1：100，更佳為設為1：5～1：100。於此情形時，可進一步提高核殼構造體、及包含核殼構造體之製劑中之有效成分之速效性。就進一步提高有效成分之速效性之觀點而言，進而較佳為將有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)設為1：0.5～1：50，尤佳為設為1：0.5～1：30。就進一步提高有效成分之速效性之觀點而言，進而較佳為將有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)設為1：5～1：50，尤佳為設為1：5～1：30。 又，於本發明中，有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)較佳為1：0.5～1：5，更佳為1：0.5～1：2.5，進而更佳為1：0.5～1：2。通常，於貼布製劑等貼附劑中，若有效成分之含量變多，則有有效成分對貼布製劑等貼附劑之分散性變差之傾向。然而，於本發明中，使用具有上述HLB值、或者飽和烴基或不飽和烴基之界面活性劑，故而即便有效成分之含量較多，亦可進一步提昇對貼布製劑等貼附劑之分散性，因此可進一步提昇有效成分之皮膚透過性。 本發明之製劑可根據有效成分之種類，例如用於皮膚外用藥、滴眼藥、滴鼻藥、栓劑或口腔藥等外用藥、或者化粧品或注射劑等意欲經皮吸收或經黏膜吸收之廣泛之用途。 本發明之製劑並無特別限定，通常為1天～1週持續性，於較佳之態樣中，以每1天～1週應用1次之方式使用。 於本發明之製劑為外用劑之情形時，對象疾病係根據有效成分之種類而不同。 本發明之製劑並無特別限定，可以如下形式使用：貼膏劑等貼布製劑或硬膏劑等貼布製劑(貯液器型、基質型等)、敷劑、貼劑或微針等貼附劑、軟膏劑、擦劑或洗劑等外用液劑、外用氣溶膠劑或泵壓噴霧劑等噴霧劑、乳霜劑、凝膠劑、滴眼劑、眼用軟膏劑、滴鼻劑、栓劑、直腸用半固體製劑、注腸劑、經口劑或注射劑等。 本發明之製劑較佳為水分含有率為20質量%以下，更佳為實質上不含有水。藉此，可進一步提高核殼構造體之形狀保持性。又，可與核殼構造體原本具有之形狀保持性相互作用，進一步抑制有效成分自核殼構造體之漏出、甚至有效成分之結晶化，結果為可發揮更高之經皮吸收性。就該觀點而言，本發明之製劑較佳為以水分含有率調整為20質量%以下之劑之形式使用。更佳為以實質上不含有水之劑之形式使用。本發明之製劑較佳為例如以貼膏劑、貼劑、軟膏劑或凝膠劑等之形式使用。 (基劑相) 本發明之製劑可含有基劑相，該基劑相可含有核殼構造體。此時，核殼構造體較佳為分散或溶解於基劑相中。 基劑並無特別限定，尤其可自能夠用作外用藥等醫藥品或化粧品者中廣泛地選擇。 如上所述，本發明之核殼構造體之核部為固體。因此，於基劑相為油相之情形時，藉由使核殼構造體分散於為油相之基劑相中，可形成S/O(Solid in Oil)型製劑。S/O型製劑例如可藉由使利用下述製造方法所獲得之粒子分散於油相中而獲得。 再者，若形成S/O(Solid in Oil)型製劑，則例如於塗敷於基材之情形時，塗敷片材之透明性提昇。又，若形成S/O(Solid in Oil)型製劑，則例如於進行X射線繞射測定時，有效成分之繞射圖案與僅原本之有效成分之繞射圖案不同。若與僅塗敷有有效成分之塗敷片材相比，則於S/O型製劑之塗敷片材之繞射圖案中，可見波峰位置之變化、形狀之變化、波峰強度之降低中之至少一者。尤其於波峰強度之降低中，於X射線繞射光譜中，有效成分之波峰強度與僅原本之有效成分之波峰強度相比降低。再者，於此情形時，有效成分之波峰可因降低而消失。 基劑可自適於分散或溶解核殼構造體者中，根據使用目的等適當選擇，並無特別限定。 又，亦可併用複數種基劑。 作為基劑，並無特別限定，可列舉油性基劑或水性基劑等。其中，較佳為油性基劑。於基劑為油性基劑之情形時，藉由使核殼構造體分散於油性基劑中，可形成具有S/O(Solid in Oil)型結構之製劑。具有S/O(Solid in Oil)型結構之製劑係如下所述，例如可藉由包括將水相中含有有效成分之W/O乳液進行乾燥之步驟之方法製造。 作為油性基劑，例如可列舉：植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、固醇衍生物、蠟類、烴類、單醇羧酸酯類、含氧酸酯類、多元醇脂肪酸酯類、聚矽氧類、高級醇類、高級脂肪酸類或氟系油劑類等。作為水性基劑，可列舉水或(多元)醇等。 作為植物油，並無特別限定，例如可列舉：大豆油、芝麻油、橄欖油、椰子油、棕櫚油、米油、棉籽油、葵花籽油、米糠油、可可脂、玉米油、紅花油、蓖麻油或菜籽油等。 作為動物油，並無特別限定，例如可列舉：貂油、龜油、魚油、牛油、馬油、豬油或鯊魚角鯊烷等。 作為中性脂質，並無特別限定，例如可列舉：三油酸甘油酯、三亞麻油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯或二十碳四烯酸甘油三酯等。 作為合成油脂，並無特別限定，例如可列舉磷脂質或氮酮等。 作為固醇衍生物，並無特別限定，例如可列舉：二氫膽固醇、羊毛固醇、二氫羊毛固醇、植固醇、膽酸或膽固醇亞麻油酸酯等。 作為蠟類，可列舉：堪地里拉蠟、巴西棕櫚蠟、米糠蠟、木蠟、蜂蠟、褐煤蠟、地蠟(ozokerite)、純地蠟(ceresin)、石蠟、微晶蠟、石蠟脂、費托蠟、聚乙烯蠟或乙烯-丙烯共聚物等。 作為烴類，可列舉：液態石蠟(礦物油)、重質液態異構石蠟、輕質液態異構石蠟、α-烯烴低聚物、聚異丁烯、氫化聚異丁烯、聚丁烯、角鯊烷、源自橄欖之角鯊烷、角鯊烯、凡士林或固態石蠟等。 作為單醇羧酸酯類，可列舉：肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸己基癸酯、異硬脂酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸鯨蠟酯、棕櫚酸辛基十二烷基酯、辛酸鯨蠟酯、辛酸己基癸酯、異壬酸異十三烷基酯、異壬酸異壬酯、異壬酸辛酯、異壬酸異十三烷基酯、新戊酸異癸酯、新戊酸異十三烷基酯、新戊酸異硬脂酯、新癸酸辛基十二烷基酯、油酸油酯、油酸辛基十二烷基酯、蓖麻醇酸辛基十二烷基酯、羊毛脂脂肪酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸己基癸酯、芥酸辛基十二烷基酯、異硬脂酸氫化蓖麻油、油酸乙酯、萼梨油脂肪酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、異硬脂酸異丙酯、羊毛脂脂肪酸異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二丁基辛酯、己二酸二異丁酯、丁二酸二辛酯或檸檬酸三乙酯等。 作為含氧酸酯類，可列舉：乳酸鯨蠟酯、蘋果酸二異硬脂酯或單異硬脂酸氫化蓖麻油等。 作為多元醇脂肪酸酯類，可列舉：三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、三異硬脂酸甘油酯、二異硬脂酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、三(辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油酯、氫化松香三甘油酯(氫化酯膠)、松香三甘油酯(酯膠)、山萮酸二十烷二酸甘油酯、三辛酸三羥甲基丙烷、三異硬脂酸三羥甲基丙烷、二辛酸新戊二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二辛酸2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇酯、二油酸丙二醇酯、四辛酸季戊四醇酯、氫化松香季戊四醇酯、三乙基己酸二-三羥甲基丙烷、(異硬脂酸/癸二酸)二-三羥甲基丙烷、三乙基己酸季戊四醇酯、(羥基硬脂酸/硬脂酸/松香酸)二季戊四醇酯、二異硬脂酸二甘油酯、四異硬脂酸聚甘油酯、聚甘油-10九異硬脂酸酯、聚甘油-8十(芥酸/異硬脂酸/蓖麻醇酸)酯、(己基癸酸/癸二酸)二甘油寡酯、二硬脂酸二醇酯(二硬脂酸乙二醇酯)、二新戊酸3-甲基-1,5-戊二醇酯或二新戊酸2,4-二乙基-1,5-戊二醇酯等。 作為聚矽氧類，可列舉：二甲聚矽氧烷(二甲基聚矽氧烷)、高聚合二甲聚矽氧烷(高聚合二甲基聚矽氧烷)、環甲聚矽氧烷(環狀二甲基矽氧烷、十甲基環五矽氧烷)、苯基三甲聚矽氧烷、二苯基二甲聚矽氧烷、苯基二甲聚矽氧烷、硬脂氧基丙基二甲基胺、(胺基乙基胺基丙基甲聚矽氧烷/二甲聚矽氧烷)共聚物、二甲聚矽氧烷醇、二甲聚矽氧烷醇交聯聚合物、聚矽氧樹脂、聚矽氧橡膠、胺基丙基二甲聚矽氧烷或胺基二甲聚矽氧烷等胺基改性聚矽氧、陽離子改性聚矽氧、二甲矽氧多元醇等聚醚改性聚矽氧、聚甘油改性聚矽氧、糖改性聚矽氧、羧酸改性聚矽氧、磷酸改性聚矽氧、硫酸改性聚矽氧、烷基改性聚矽氧、脂肪酸改性聚矽氧、烷基醚改性聚矽氧、胺基酸改性聚矽氧、肽改性聚矽氧、氟改性聚矽氧、陽離子改性或聚醚改性聚矽氧、胺基改性或聚醚改性聚矽氧、烷基改性或聚醚改性聚矽氧、或聚矽氧烷-氧伸烷基共聚物等。 作為高級醇類，可列舉：鯨蠟醇、肉豆蔻醇、油醇、月桂醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、花生醇、山萮醇、荷荷芭醇、鮫肝醇、沙油醇、鯊肝醇、己基癸醇、異硬脂醇、2-辛基十二烷醇或二聚醇等。 作為高級脂肪酸類，可列舉：月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、山萮酸、十一碳烯酸、12-羥基硬脂酸、棕櫚油酸、油酸、亞麻油酸、亞麻油酸、芥酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、異十六酸、反異二十一酸、長鏈支鏈脂肪酸、二聚酸或氫化二聚酸等。 作為氟系油劑類，可列舉：全氟癸烷、全氟辛烷或全氟聚醚等。 作為(多元)醇，可列舉：乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇或聚乙二醇等。 又，作為其他基劑，並無特別限定，可列舉：貼膏劑或硬膏劑等貼布製劑(貯液器型、基質型等)、敷劑、貼劑、微針等貼附劑、軟膏劑、外用液劑(擦劑、洗劑等)、噴霧劑(外用氣溶膠劑、泵壓噴霧劑等)、乳霜劑、凝膠劑、滴眼劑、眼用軟膏劑、滴鼻劑、栓劑、直腸用半固體製劑、注腸劑、經口劑或注射劑等中所使用之基劑等。 以下，參照圖4，對本發明之貼布製劑之一例進行說明。 圖4係表示本發明之一實施形態之貼布製劑之模式性剖視圖。 如圖4所示，貼布製劑20具備基材層21及黏著劑層22。於基材層21之表面21a上積層有黏著劑層22。於黏著劑層22之表面22a上積層有襯墊23。 再者，黏著劑層22可如本實施形態般僅積層於基材層21之一側之表面21a上，亦可積層於兩面。再者，於貼布製劑20之黏著劑層22包含上述本發明之核殼構造體。但是，於貯液器類型等中，核殼構造體可不存在於黏著劑層22，例如可包含於貯存相。 基材層21只要為支持黏著劑層22者，則並無特別限定，可列舉：樹脂膜、纖維、不織布等。作為樹脂膜，可列舉：聚酯、聚烯烴等之膜。樹脂膜較佳為聚酯之膜。作為聚酯，可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯、聚鄰苯二甲酸丁二酯等，較佳為聚對苯二甲酸乙二酯。 作為構成黏著劑層22之黏著劑，並無特別限定，可列舉：橡膠系黏著劑、丙烯酸系黏著劑、聚矽氧系黏著劑等。構成黏著劑層22之黏著劑較佳為橡膠系黏著劑、丙烯酸系黏著劑，更佳為丙烯酸系黏著劑。 襯墊23只要為於將貼布製劑20應用於皮膚之前保護黏著劑層22，且以可容易地剝離之方式例如塗佈有聚矽氧等者，則並無特別限定。作為襯墊23，例如可列舉於聚對苯二甲酸乙二酯或聚丙烯塗佈有聚矽氧者等。襯墊23亦可不設置。又，於形成黏著劑層22時，黏著劑可塗佈於基材21側，亦可塗佈於襯墊23側。 [製造方法] 本發明之核殼構造體並無特別限定，例如可藉由包括將水相中含有有效成分之W/O乳液進行乾燥之步驟之方法進行製造。 W/O乳液只要為所謂油中水滴乳液、具體而言水性溶劑之液滴分散於油性溶劑中之狀態之乳液，則並無特別限制。 水相中含有有效成分之W/O乳液例如可藉由將含有有效成分之水或緩衝水溶液等水性溶劑與含有界面活性劑之環己烷、己烷或甲苯等油性溶劑進行混合而獲得。含有有效成分之水性溶劑除有效成分以外，亦可視需要含有穩定劑、吸收促進劑或刺激降低劑等添加成分。又，含有界面活性劑之油性溶劑除界面活性劑以外，亦可視需要含有刺激降低劑、鎮痛劑、吸收促進劑或穩定劑等添加成分。作為混合之方法，只要為可形成W/O乳液之方法，則並無特別限定，例如可列舉藉由均質機等之攪拌。 均質機攪拌時之條件例如為5000 rpm～50000 rpm左右，較佳為10000 rpm～30000 rpm左右。 上述W/O乳液中之有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)較佳為處於1：0.5～1：100之範圍內，更佳為處於1：5～1：100之範圍內。上述質量比(有效成分：界面活性劑)進而較佳為處於1：0.5～1：50之範圍內，尤佳為處於1：5～1：50之範圍。又，上述質量比(有效成分：界面活性劑)進而較佳為處於1：0.5～1：30之範圍內，尤佳為處於1：5～1：30之範圍。有效成分與界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)亦可為1：0.5～1：2。 作為水相中含有有效成分之W/O乳液之乾燥方法，只要為可去除該乳液中之溶劑(水性溶劑及油性溶劑)之方法，則並無特別限定。作為W/O乳液之乾燥方法，例如可列舉冷凍乾燥或減壓乾燥等，較佳為可列舉冷凍乾燥。 又，就進一步減小所獲得之核殼構造體之個數平均粒徑之觀點而言，較佳為進而包括對W/O乳液或該W/O乳液之乾燥物進行加熱處理之步驟。加熱處理溫度例如為30℃～60℃，較佳為35℃～50℃，更佳為35℃～45℃。 加熱處理時間係根據加熱處理溫度適當調整，例如為1天～30天，較佳為2天～15天，更佳為3～7天。 又，作為進一步減小所獲得之核殼構造體之個數平均粒徑之其他方法，可列舉：視需要使W/O乳液或該W/O乳液之乾燥物分散於溶劑等中後，藉由過濾器等進行過濾之方法；或進行離心處理分離之方法。過濾器過濾之情形時之過濾器孔徑例如為1 μm以下，較佳為0.2 μm以下，更佳為0.1 μm以下。 本發明之核殼構造體可直接使用，亦可分散於上述基劑等中而使用。 又，可使用本發明之核殼構造體，例如藉由溶液塗敷法製造製劑。於溶液塗敷法中，除本發明之核殼構造體及基劑以外，進而亦將所需之添加成分以成為特定之比率之方式添加於溶劑中。其後，進行攪拌而製備均勻之溶液。作為上述添加成分，可列舉：吸收促進劑、增黏劑或凝膠化劑等。作為上述溶劑，可列舉：己烷、甲苯或乙酸乙酯等。溶液中之固形物成分濃度較佳為10質量%～80質量%，更佳為20質量%～60質量%。 其次，例如使用刮刀塗佈機、缺角輪塗佈機或反向塗佈機等塗敷機，將含有各成分之上述溶液均勻地塗佈於經聚矽氧處理之聚酯膜等剝離襯墊上。塗佈後，進行乾燥而完成含藥劑層，於該含藥劑層上層壓支持體，藉此可獲得製劑。根據支持體之種類，亦可於支持體形成含藥劑層後，於含藥劑層之表面層壓剝離襯墊。 又，作為其他方法，例如首先於本發明之核殼構造體中視需要加入基劑或者吸收促進劑、穩定劑、增黏劑或凝膠化劑等添加成分並進行混合。設為如下狀態：混合後，根據用途，於紗布或脫脂棉等天然梭織物構件、聚酯或聚乙烯等合成纖維梭織物構件、或適當組合該等而加工為織布或不織布等者、或透過性膜等進行積層或含浸等而加以保持。進而，亦可藉由黏著蓋材等覆蓋而使用。 如此獲得之製劑係根據使用用途，適當剪裁為橢圓形、圓形、正方形或長方形等形狀。又，亦可視需要於周邊設置黏著劑層等。 其次，藉由列舉本發明之具體之實施例及比較例而瞭解本發明。再者，本發明並不限定於以下之實施例。 (實施例1) 將鹽酸伐地那非水合物(Atomax Chemicals公司製造，辛醇水分配係數：0.0，分子量：579 g/mol)0.2 g溶解於40 g之純水中，於其中加入將山梨醇酐單油酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SO-10V」，HLB值：8.9，不飽和烴基之碳數：17)2.0 g溶解於環己烷80 g中而成之溶液，藉由均質機進行攪拌(25000 rpm，2分鐘)。其後，冷凍乾燥2天，獲得核殼構造體。 (實施例2) 使用單油酸甘油酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL MGO」，HLB值：6.7，不飽和烴基之碳數：17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例3) 使用山梨醇酐三油酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SO-30V」，HLB值：5.1，不飽和烴基之碳數：17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例4) 使用山梨醇酐單月桂酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SL-10」，HLB值：11.0，飽和烴基之碳數：11)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例5) 使用單辛酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.700P-2-C」，HLB值10.9，飽和烴基之碳數：7)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例6) 使用單癸酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.760-C」，HLB值：9.7，飽和烴基之碳數：9)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例7) 使用單十一碳烯酸甘油酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL MGU」，HLB值：9.1，不飽和烴基之碳數：10)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例8) 使用椰子油脂肪酸二乙醇醯胺(日油公司製造，製品名「Stafoam DFC」，HLB值：9.2，飽和烴基之碳數：11)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式製備核殼構造體。 (實施例9) 使用月桂酸二乙醇醯胺(日油公司製造，製品名「Stafoam DL」，HLB值：9.2，飽和烴基之碳數：11)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式製備核殼構造體。 (比較例1) 使用蔗糖芥酸酯(Mitsubishi-Chemical Foods公司製造，製品名「ER-290」，HLB值：2.0，不飽和烴基之碳數：21)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (比較例2) 使用蔗糖月桂酸酯(Mitsubishi-Chemical Foods公司製造，製品名「L-195」，HLB值：1.0，飽和烴基之碳數：11)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (比較例3) 使用蔗糖油酸酯(Mitsubishi-Chemical Foods公司製造，製品名「O-170」，HLB值：1.0，不飽和烴基之碳數：17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (比較例4) 使用單硬脂酸丙二醇酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL PMS-1CV」，HLB值：6.0，飽和烴基之碳數17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (比較例5) 使用單硬脂酸甘油酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL MGS-AMV」，HLB值：6.6，飽和烴基之碳數：17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (比較例6) 使用山梨醇酐單硬脂酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SS-10MV」，HLB值：8.9，飽和烴基之碳數：17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (評價) 針對實施例1～9及比較例1～6中所獲得之核殼構造體，藉由以下之試驗，評價無毛大鼠皮膚透過性。 無毛大鼠皮膚透過性試驗； 將實施例及比較例之核殼構造體以相對於製劑之整體重量成為20重量%之方式加入至液態石蠟(和光純藥工業公司製造，密度(20℃)：0.800～0.835 g/ml)中，進行混合、分散而製造製劑。 又，於藥物皮膚透過試驗單元(參照圖5)設置無毛大鼠皮膚(Japan SLC公司，HWY/Slc 自8週摘除)。於該裝置之上部，應用藉由上述方法所製造之製劑1.0 g(約7.07 cm² )。又，藉由NaOH將於蒸餾水中含有5×10^-4 M之NaH₂ PO₄ 、2×10^-4 M之Na₂ HPO₄ 、1.5×10^-4 M之NaCl、硫酸慶大黴素(和光純藥公司製造，G1658)10 ppm之溶液調整為pH值7.2而製備緩衝液，將其投入至下部之受體層。又，將裝置設置於自試驗開始後保持為32℃之恆溫槽中。試驗開始後，於剛於特定時間後自下部之受體層採集槽中之溶液中之1 ml後，補充相同之組成之溶液1 ml。於回收之各受體液試樣中添加甲醇而萃取溶出脂質等並進行離心分離。離心分離後，將上清液中之有效成分濃度藉由高效液相層析法(HPLC)進行定量。基於定量之有效成分量，算出延遲時間及24小時累積皮膚透過量。 再者，延遲時間係如圖6所示，於將縱軸設為累積皮膚透過量，將橫軸設為時間之曲線圖中，外推穩定狀態之直線部分，而與橫軸接觸之時間。 將結果示於下述表2。再者，於表2中分別示出實施例1～9及比較例1～6中所使用之界面活性劑中之親水部分之分子量(親水部分分子量)、醇之分子量、HLB值、烴基之碳數及烴基之雙鍵數。 [表2] 如表2所示，比較例1～3之核殼構造體之藥物之延遲時間(經皮吸收延遲時間)為17小時以上。又，比較例4～6之核殼構造體未經皮吸收藥物。相對於此，實施例之核殼構造體係延遲時間為10小時以內，速效性優異，且具有較高之皮膚透過性之粒子。 (實施例10) 將洛索洛芬鈉二水合物(東京化成公司製造，辛醇水分配係數：0.8，分子量：304 g/mol)0.2 g溶解於40 g之純水中，於其中加入將山梨醇酐單油酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SO-10V」，HLB值：8.9，不飽和烴基之碳數：17)1.0 g溶解於環己烷80 g中而成之溶液，藉由均質機進行攪拌(25000 rpm，2分鐘)。其後，冷凍乾燥2天，獲得核殼構造體。 (實施例11) 使用單油酸甘油酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL MGO」，HLB值：6.7，不飽和烴基之碳數：17)代替實施例10中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例10相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例12) 使用山梨醇酐三油酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SO-30V」，HLB值：5.1，不飽和烴基之碳數：17)代替實施例10中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例10相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例13) 使用山梨醇酐單月桂酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SL-10」，HLB值：11.0，飽和烴基之碳數：11)代替實施例10中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例10相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例14) 使用單辛酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.700P-2-C」，HLB值10.9，飽和烴基之碳數：7)代替實施例10中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例10相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例15) 使用單癸酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.760-C」，HLB值：9.7，飽和烴基之碳數：9)代替實施例10中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例10相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例16) 使用單十一碳烯酸甘油酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL MGU」，HLB值：9.2，不飽和烴基之碳數：10)代替實施例10中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例10相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例17) 使用椰子油脂肪酸二乙醇醯胺(日油公司製造，製品名「Stafoam DFC」，HLB值：9.2，飽和烴基之碳數：11)代替實施例10中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例10相同之方式製備核殼構造體。 (實施例18) 使用月桂酸二乙醇醯胺(日油公司製造，製品名「Stafoam DL」，HLB值：9.2，飽和烴基之碳數：11)代替實施例10中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例10相同之方式製備核殼構造體。 (評價) 針對實施例10～18中所獲得之核殼構造體，藉由以下之試驗，評價無毛大鼠皮膚透過性及兔子皮膚原發刺激性。將結果示於下述表3。 無毛大鼠皮膚透過性試驗； 將實施例10～18之核殼構造體以相對於製劑之整體重量成為20重量%之方式加入至軟膏基劑Plastibase(大正製藥公司製造)中，進行混合、分散而製造製劑。 於藥物皮膚透過試驗單元(參照圖5)設置無毛大鼠皮膚(Japan SLC公司製造，HWY/Slc 自8週摘除)。於該裝置之上部，應用藉由上述方法所製造之製劑1.0 g(7.07 cm² )。於下部之受體層中放入藉由NaOH將於蒸餾水中含有5×10^-4 M之NaH₂ PO₄ 、2×10^-4 M之Na₂ HPO₄ 、1.5×10^-4 M之NaCl、硫酸慶大黴素(和光純藥公司製造，G1658)10 ppm之溶液調整為pH值7.2之緩衝液。又，將裝置設置於自試驗開始後保持為32℃之恆溫槽中。試驗開始後，於剛於特定時間後自下部之受體層採集槽中之溶液中之1 ml後，補充相同之組成之溶液1 ml。於回收之各受體液試樣中添加甲醇而萃取溶出脂質等並進行離心分離。離心分離後，將上清液中之有效成分濃度藉由高效液相層析法(HPLC)進行定量。基於定量之有效成分量，藉由與上述相同之方法算出延遲時間及24小時累積皮膚透過量。 兔子皮膚原發刺激性試驗； 藉由電動剪毛機對兔子之背部皮膚進行剪毛(視需要藉由電動剃刀進行剃毛)。將以背部皮膚之正中線作為中心之背部之單側2處、共計4處健康皮膚作為投予部位。利用刮勺取出藉由與無毛大鼠皮膚透過性試驗相同之方法所製造之製劑，均勻地擴散於2 cm×2 cm大小之棉絨布，將其貼附於投予部位。於其上藉由不織布黏著繃帶(米其邦公司製造，Meshpore，No.50)進行固定。其後，藉由紗布纏繞投予部位整體，藉由黏著性布伸縮繃帶(米其邦公司製造，Elastpore，No.100)覆蓋而封閉。於投予開始後24小時，解除封閉，去除投予檢體。 藉由肉眼觀察投予後24小時(解除封閉，去除投予檢體後30分鐘)之皮膚反應。其後，進而，以相同之方式藉由肉眼觀察投予後48小時及72小時(解除封閉，去除投予檢體後30分鐘)之皮膚反應。再者，皮膚反應之評價係按照下述表4所示之Draize之基準進行。 具體而言，於每次觀察時，對各投予檢體算出各兔子之投予部位之皮膚反應之個別評分(紅斑、痂皮形成與浮腫形成之合計)。其後，自投予後24小時及72小時之個別評分(不加上投予後48小時之評分)算出原發刺激指數(primary irritation index；P.I.I.)。具體而言，使用下述式(1)及式(2)算出。 各投予部位之平均評分＝(投予後24小時與72小時之個別評分之合計)/2…式(1) 原發刺激指數(P.I.I.)＝(各投予部位之平均評分之合計)/(3(隻))…式(2) 自所獲得之原發刺激指數(P.I.I.)，藉由下述表5之區分表而區分各投予檢體之刺激度。 [表3] [表4] [表5] 根據表3可知，可確認到於實施例10～16中，於經皮吸收時，不僅速效性優異，亦可進一步降低皮膚刺激性。 (實施例19) 將L-酒石酸利凡斯的明(東京化成工業公司製造，辛醇水分配係數：2.3，分子量：400 g/mol)0.2 g溶解於10 g之純水中，於其中加入將單油酸甘油酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL MGO」，HLB值：6.7，不飽和烴基之碳數：17)0.4 g溶解於環己烷20 g中而成之溶液，進行均質機攪拌(25000 rpm，2分鐘)。其後，冷凍乾燥2天，獲得核殼構造體。 於所獲得之核殼構造體60重量份中調配丙烯酸系黏著劑(Cosmed Pharmaceutical公司製造，製品名「MAS683」)40重量份，以固形物成分之濃度成為30重量%之方式加入甲苯後，混合至變得均勻，製備黏著劑層溶液。 其次，準備藉由於包含厚度38 μm之聚對苯二甲酸乙二酯膜之剝離基材之一面塗佈聚矽氧而實施脫模處理的剝離片材。於該剝離片材之脫模處理面塗佈黏著劑層溶液，於90℃下乾燥20分鐘，藉此製作於剝離片材之脫模處理面形成有厚度110 μm之黏著劑層之積層體。然後，準備包含厚度38 μm之聚對苯二甲酸乙二酯膜之支持體。以該支持體之一面與上述積層體之黏著劑層對向之方式進行重疊，使積層體之黏著劑層轉印至支持體而進行積層一體化，藉此製造貼布製劑。 (實施例20) 使用山梨醇酐單月桂酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SL-10」，HLB值：11.0，飽和烴基之碳數：11)代替實施例19中所使用之單油酸甘油酯，除此以外，以與實施例19相同之方式獲得貼布製劑。 (實施例21) 使用單辛酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.700P-2-C」，HLB值10.9，飽和烴基之碳數：7)0.2 g代替實施例19中所使用之單油酸甘油酯，除此以外，以與實施例19相同之方式獲得貼布製劑。 (比較例7) 使用蔗糖芥酸酯(Mitsubishi-Chemical Foods公司製造，製品名「ER-290」，HLB值：2.0，不飽和烴基之碳數：21)代替實施例19中所使用之單油酸甘油酯，除此以外，以與實施例19相同之方式獲得貼布製劑。 (比較例8) 於L-酒石酸利凡斯的明40重量份及單辛酸甘油酯20重量份中直接調配丙烯酸系黏著劑(Cosmed Pharmaceutical公司製造，製品名「MAS683」)40重量份，以固形物成分之濃度成為40重量%之方式加入甲苯後，混合至變得均勻，製備黏著劑層溶液，除此以外，以與實施例19相同之方式獲得貼布製劑。 (比較例9) 將L-酒石酸利凡斯的明40重量份直接調配於丙烯酸系黏著劑(Cosmed Pharmaceutical公司製造，製品名「MAS683」)60重量份中，除此以外，以與實施例19相同之方式獲得貼布製劑。 (評價) 針對實施例19～21及比較例7中所獲得之貼布製劑，藉由以下之試驗，進行無毛大鼠皮膚透過性之評價。又，針對實施例21及比較例8、9中所獲得之貼布製劑，藉由以下之試驗，進行X射線繞射測定之評價。 無毛大鼠皮膚透過性試驗； 於藥物皮膚透過試驗單元(圖5)設置無毛大鼠皮膚(Japan SLC公司，HWY/Slc 自8週摘除)。於該裝置之上部，應用實施例及比較例中所製造之貼布製劑1.33 cm² 。又，藉由NaOH將於蒸餾水中含有5×10^-4 M之NaH₂ PO₄ 、2×10^-4 M之Na₂ HPO₄ 、1.5×10^-4 M之NaCl、硫酸慶大黴素(和光純藥公司製造，G1658)10 ppm之溶液調整為pH值7.2而製備緩衝液，將其投入至下部之受體層。又，將裝置設置於自試驗開始後保持為32℃之恆溫槽中。試驗開始後，於剛於特定時間後自下部之受體層採集槽中之溶液中之1 ml後，補充相同之組成之溶液1 ml。於回收之各受體液試樣中添加甲醇而萃取溶出脂質等並進行離心分離。離心分離後，將上清液中之有效成分濃度藉由高效液相層析法(HPLC)進行定量。基於定量之有效成分量，藉由與上述相同之方法算出延遲時間及24小時累積皮膚透過量。將結果示於下述表6。 再者，確認到於實施例19～21中，儘管有效成分之含量變多，但製成貼布製劑時之塗敷性或分散性提昇。 X射線繞射測定； 藉由X射線繞射法，測定實施例21、比較例8及比較例9之貼布製劑。 於有效成分之結晶狀態之測定中，使用X射線繞射裝置(Rigaku公司製造，「SmartLab」)。使用集中法光學配置，以45 kV、200 mA之功率使用CuKα射線(波長：1.54Å)作為光源。入射側狹縫使用索勒狹縫5.0°，受光側狹縫使用索勒狹縫5.0°。於5～40°之掃描範圍內，以0.02°之間距進行測定。計數時間設為5°/分鐘。將結果示於圖7。 如圖7所示，確認比較例8之X射線繞射圖案，結果比較例9中所見之繞射波峰之位置一致。確認實施例21之X射線繞射圖案，結果確認到比較例8中所見之繞射波峰消失，於貼布製劑之黏著劑層亦有效成分形成核殼構造體。 [表6] (實施例22) 使用辛酸甘油二酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunfat GDC-S」，HLB值：13.2，飽和烴基之碳數：7)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例23) 使用單油酸二甘油酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL DGMO-CV」，HLB值：9.0，不飽和烴基之碳數：17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例24) 使用二油酸丙二醇酯(Nihon Emulsion公司製造，製品名「EMALEX PG-di-O」，HLB值：4.3，不飽和烴基之碳數：17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例25) 使用單月桂酸丙二醇酯(理研維他命公司製造，製品名「Rikemal PL-100」，HLB值：8.0，飽和烴基之碳數：11)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例26) 將鹽酸伐地那非水合物(Atomax Chemicals公司製造，辛醇水分配係數：0.0，分子量：579 g/mol)0.2 g溶解於40 g之純水中，於其中加入將單辛酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.700P-2-C」，HLB值10.9，飽和烴基之碳數：7)0.1 g溶解於環己烷80 g中而成之溶液，藉由均質機進行攪拌(25000 rpm，2分鐘)。其後，冷凍乾燥2天，獲得核殼構造體。藉此，將有效成分(鹽酸伐地那非水合物)與界面活性劑(單辛酸甘油酯)之質量比(核殼比)設為1：0.5。 (實施例27) 將鹽酸伐地那非水合物(Atomax Chemicals公司製造，辛醇水分配係數：0.0，分子量：579 g/mol)0.2 g溶解於40 g之純水中，於其中加入將單辛酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.700P-2-C」，HLB值10.9，飽和烴基之碳數：7)4.0 g溶解於環己烷80 g中而成之溶液，藉由均質機進行攪拌(25000 rpm，2分鐘)。其後，冷凍乾燥2天，獲得核殼構造體。藉此，將有效成分(鹽酸伐地那非水合物)與界面活性劑(單辛酸甘油酯)之質量比(核殼比)設為1：20。 (實施例28) 使用甘油棕櫚酸酯(東京化成工業公司製造，製品名「Monopalmitin」，HLB值：7.2，飽和烴基之碳數：15)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例29) 使用山梨醇酐棕櫚酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL SP-10V」，HLB值：9.5，飽和烴基之碳數：15)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例30) 使用單月桂酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.750-C」，HLB值：8.7，飽和烴基之碳數：11)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (實施例31) 將[Arg-8]-Vasopressin(Heat-biochem公司製造，辛醇水分配係數： -4.8，分子量：1084 g/mol)0.1 g溶解於40 g之純水中，於其中加入將單癸酸甘油酯(太陽化學公司製造，製品名「Sunsoft No.760-C」，HLB值：9.7，飽和烴基之碳數：9)0.6 g溶解於環己烷80 g中而成之溶液，藉由均質機進行攪拌(25000 rpm，2分鐘)。其後，冷凍乾燥2天，獲得核殼構造體。再者，核殼比設為1：6。 (實施例32) 將Miravirsen(序列名稱：antimir 122，GeneDesign公司製造，分子量：4967 g/mol)0.1 g溶解於40 g之純水中，於其中加入將月桂酸二乙醇醯胺(日油公司製造，製品名「Stafoam DL」，HLB值：9.2，飽和烴基之碳數：11)0.6 g溶解於環己烷80 g中而成之溶液，藉由均質機進行攪拌(25000 rpm，2分鐘)。其後，冷凍乾燥2天，獲得核殼構造體。再者，核殼比設為1：6。 (實施例33) 將K3 Et-Free(B類TLR9配體)(GeneDesign公司製造，分子量：6349 g/mol)0.1 g溶解於40 g之純水中，於其中加入將月桂酸二乙醇醯胺(日油公司製造，製品名「Stafoam DL」，HLB值：9.2，飽和烴基之碳數：11)0.6 g溶解於環己烷80 g中而成之溶液，藉由均質機進行攪拌(25000 rpm，2分鐘)。其後，冷凍乾燥2天，獲得核殼構造體。再者，核殼比設為1：6。 (比較例10) 使用單油酸四甘油酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL Tetraglyn 1-OV」，HLB值：11.8，飽和烴基之碳數：17)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (比較例11) 使用六甘油縮合蓖麻醇酸酯(Nippon Surfactant Industries公司製造，製品名「NIKKOL Hexaglyn PR-15」，HLB值：7.5，不飽和烴基之碳數：53)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (比較例12) 使用四甘油縮合蓖麻醇酸酯(阪本藥品工業公司製造，製品名「CR-310」，HLB值：7.8以下，不飽和烴基之碳數：35以上)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 (比較例13) 使用甘油芥酸酯(東京化成工業公司製造，製品名「Monoerucin」，HLB值：5.8，不飽和烴基之碳數：21)代替實施例1中所使用之山梨醇酐單油酸酯，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得核殼構造體。 針對實施例22～31及比較例10～13中所獲得之核殼構造體，藉由與實施例1相同之方法，進行無毛大鼠皮膚透過性試驗，獲得延遲時間及24小時累積皮膚透過量。又，將結果示於下述表7。 針對實施例32～33中所獲得之核殼構造體，藉由以下之試驗，評價無毛小鼠皮膚透過性。將結果示於下述表7。 無毛小鼠皮膚透過性試驗； 將實施例32～33之核殼構造體以相對於製劑之整體重量成為20重量%之方式加入至液態石蠟(和光純藥工業公司製造，密度(20℃)：0.800～0.835 g/ml)中，進行混合、分散而製造製劑。 於藥物皮膚透過試驗單元(參照圖5)設置無毛小鼠皮膚(Japan SLC公司製造，Hos：HR-1 自7週摘除)。於該裝置之上部，應用藉由上述方法所製造之製劑1.0 g(7.07 cm² )。又，藉由NaOH將於蒸餾水中含有5×10^-4 M之NaH₂ PO₄ 、2×10^-4 M之Na₂ HPO₄ 、1.5×10^-4 M之NaCl、硫酸慶大黴素(和光純藥公司製造，G1658)10 ppm之溶液調整為pH值7.2而製備緩衝液，將其投入至下部之受體層。又，將裝置設置於自試驗開始後保持為32℃之恆溫槽中。試驗開始後，於剛於特定時間後自下部之受體層採集槽中之溶液中之1 ml後，補充相同之組成之溶液1 ml。於回收之各受體液試樣中添加甲醇而萃取溶出脂質等並進行離心分離。離心分離後，將上清液中之有效成分濃度藉由高效液相層析法(HPLC)進行定量。基於定量之有效成分量，藉由與上述相同之方法算出延遲時間及24小時累積皮膚透過量。 (實施例34) 針對實施例5中所獲得之核殼構造體，藉由與實施例10相同之方法，進行使用軟膏基劑Plastibase之無毛大鼠皮膚透過性試驗，獲得延遲時間及24小時累積皮膚透過量。將結果示於下述表7。 (比較例14) 針對比較例1中所獲得之核殼構造體，藉由與實施例10相同之方法，進行使用軟膏基劑Plastibase之無毛大鼠皮膚透過性試驗，獲得延遲時間及24小時累積皮膚透過量。將結果示於下述表7。 (實施例35) 針對實施例5中所獲得之核殼構造體，藉由與實施例19相同之方法，製造貼布製劑，藉由與實施例19相同之方法進行無毛大鼠皮膚透過性試驗，獲得延遲時間及24小時累積皮膚透過量。將結果示於下述表7。 [表7]

1‧‧‧封口膜

2‧‧‧皮膚

3‧‧‧製劑

4‧‧‧受體液(pH值＝7.2磷酸緩衝液)

5‧‧‧攪拌子

10‧‧‧核殼構造體

11‧‧‧核部

12‧‧‧殼部

20‧‧‧貼布製劑

21‧‧‧基材層

21a‧‧‧表面

22a‧‧‧表面

22‧‧‧黏著劑層

23‧‧‧襯墊

圖1係表示本發明之一實施形態之核殼構造體之模式性剖視圖。 圖2係用以對醇與脂肪酸進行酯鍵結而成之界面活性劑之親水部及疏水部進行說明之圖。 圖3係用以對醇與脂肪酸進行醯胺鍵結而成之界面活性劑之親水部及疏水部進行說明之圖。 圖4係表示本發明之一實施形態之貼布製劑之模式性剖視圖。 圖5係試驗例1中所使用之藥物皮膚透過試驗單元之簡略圖。 圖6係用以說明延遲時間之測定方法之模式圖。 圖7係表示實施例21、比較例8及比較例9中所獲得之貼布製劑之X射線繞射光譜之圖。

Claims (13)

1. 一種核殼構造體，其具備： 核部，其含有有效成分；及 殼部，其含有HLB值為4～14之界面活性劑；且 上述核部為固體， 上述界面活性劑具有碳數為7～15之飽和烴基、或碳數為7～17之不飽和烴基。
2. 如請求項1之核殼構造體，其中上述界面活性劑係醇與脂肪酸進行酯鍵結或醯胺鍵結而成之界面活性劑，且 上述醇之分子量處於70 g/mol～330 g/mol之範圍內。
3. 如請求項1或2之核殼構造體，其中上述界面活性劑包含選自由山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及脂肪酸烷醇醯胺所組成之群中之至少1種。
4. 如請求項1至3中任一項之核殼構造體，其中上述界面活性劑包含選自由山梨醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及丙二醇脂肪酸酯所組成之群中之至少1種。
5. 如請求項3或4之核殼構造體，其中上述甘油脂肪酸酯係選自由單甘油脂肪酸酯、二甘油脂肪酸酯及三甘油脂肪酸酯所組成之群中之至少1種。
6. 如請求項1至5中任一項之核殼構造體，其中上述有效成分與上述界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)為1：0.5～1：100。
7. 如請求項1至6中任一項之核殼構造體，其中上述有效成分與上述界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)為1：5～1：100。
8. 如請求項1至6中任一項之核殼構造體，其中上述有效成分與上述界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)為1：0.5～1：5。
9. 如請求項1至6中任一項之核殼構造體，其中上述有效成分與上述界面活性劑之質量比(有效成分：界面活性劑)為1：0.5～1：2。
10. 一種製劑，其包含如請求項1至9中任一項之核殼構造體。
11. 一種外用藥，其包含如請求項1至9中任一項之核殼構造體。
12. 一種貼布製劑，其包含如請求項1至9中任一項之核殼構造體。
13. 一種化粧品，其包含如請求項1至9中任一項之核殼構造體。