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TW201838982A - 作為雙重atx/ca抑制劑之新穎雙環化合物 - Google Patents

作為雙重atx/ca抑制劑之新穎雙環化合物 Download PDF

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TW201838982A
TW201838982A TW107108748A TW107108748A TW201838982A TW 201838982 A TW201838982 A TW 201838982A TW 107108748 A TW107108748 A TW 107108748A TW 107108748 A TW107108748 A TW 107108748A TW 201838982 A TW201838982 A TW 201838982A
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帕雷茲歐 麥堤
傑洛米 赫特
丹尼爾 杭基克
馬庫斯 路朵夫
佩脫拉 舒米茲
喬吉歐 派翠克 迪
賈斯汀 勾姆
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物、包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法：
Figure TW201838982A_A0001
(I) 其中R1、R2、Y、X、W、m及n如本文所定義。

Description

作為雙重ATX/CA抑制劑之新穎雙環化合物
本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療或預防之有機化合物，且尤其係關於雙重自分泌運動因子(ATX)/碳酸酐酶抑制劑，其為溶血磷脂酸(LPA)產生之抑制劑，因此為LPA含量及相關信號傳導之調節劑，該等物質用於治療或預防發炎性病狀、神經系統之病狀、血管及心血管病狀、癌症及眼部病狀。 本發明提供式(I)之新穎化合物：其中 R1 係選自 i) 經R3 、R4 及R5 取代之苯基， ii) 經R3 、R4 及R5 取代之吡啶基，及 iii) 經R3 、R4 及R5 取代之噻吩基； X係選自 i) N，及 ii) CH； Y係選自 i) -CH2 -OC(O)-， ii) -(CH2 )q C(O)-， iii) -(CH=CH)r -C(O)-，及 iv) -(CH≡CH)r -C(O)-； W係選自 i) -(CR9 R10 )p -， ii) -(CR9 R10 )p -C(O)-， iii) -(C R9 R10 )p -O-， iv) -(C R9 R10 )p -S-， v) -(C R9 R10 )p -S(O)-，及 vi) -(C R9 R10 )p -S(O)2 -； R2 係選自 i) 經取代苯基，其中該苯基環經R6 、R7 及R8 取代， ii) 經取代吡啶基，其中該吡啶基環經R6 、R7 及R8 取代， iii) 經取代噻吩基，其中該噻吩基環經R6 、R7 及R8 取代，及 iv) 經取代噻唑基，其中該噻唑基環經R6 、R7 及R8 取代； R3 係選自 i) 鹵基-C1-6 烷氧基， ii) C3-8 環烷基， iii) C3-8 環烷基-C1-6 烷基， iv) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， v) C3-8 環烷氧基， vi) C3-8 環烷氧基-C1-6 烷基， vii) 四唑甲基， viii) 三唑甲基， ix) 吡唑基甲基， x) C1-6 烷基四唑甲基， xi) C1-6 烷基三唑基甲基， xii) C1-6 烷基吡唑基甲基， xiii) 雜環烷基-C1-6 烷氧基； R4 係選自 i) 鹵素， ii) 羥基， iii) 氰基， iv) C1-6 烷基， v) C1-6 烷氧基， vi) C1-6 烷氧基-C1-6 烷基， vii) 鹵基-C1-6 烷氧基， viii) 鹵基-C1-6 烷基， ix) 羥基-C1-6 烷基， x) C3-8 環烷基， xi) C3-8 環烷基-C1-6 烷基， xii) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， xiii) C3-8 環烷氧基， xiv) C3-8 環烷氧基-C1-6 烷基， xv) C1-6 烷基羰胺基， xvi) C3-8 環烷基羰胺基， R5 係選自 i) H， ii) 鹵素， iii) 羥基， iv) 氰基， v) C1-6 烷基， vi) C1-6 烷氧基， vii) C1-6 烷氧基-C1-6 烷基， viii) 鹵基-C1-6 烷氧基， ix) 鹵基-C1-6 烷基， x) 羥基-C1-6 烷基， xi) C3-8 環烷基， xii) C3-8 環烷基-C1-6 烷基， xiii) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， xiv) C3-8 環烷氧基， xv) C3-8 環烷氧基-C1-6 烷基， xvi) C1-6 烷基羰胺基， xvii) C3-8 環烷基羰胺基， R6 為胺基磺醯基； R7 及R8 係獨立地選自 i) H， ii) 鹵素， iii) 羥基， iv) 氰基， v) C1-6 烷基， vi) C1-6 烷氧基， vii) C1-6 烷氧基-C1-6 烷基， viii) 鹵基-C1-6 烷氧基， ix) 鹵基-C1-6 烷基， x) 羥基-C1-6 烷基， xi) C3-8 環烷基， xii) C3-8 環烷基-C1-6 烷基， xiii) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， xiv) C3-8 環烷氧基，及 xv) C3-8 環烷氧基-C1-6 烷基； R9 及R10 係獨立地選自 i) H， ii) C1-6 烷基，及 iii) C3-8 環烷基； m及n係獨立地選自0、1、2、3、4或5，其限制條件為m與n之總和為2、3、4或5； p係選自0、1或2； q係選自0或2； r係選自0及1； 或醫藥學上可接受之鹽。
自分泌運動因子(Autotaxin；ATX)為一種分泌型酶(亦稱為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D)，其對於將溶血磷脂醯膽鹼(lysophosphatidyl choline；LPC)轉化為生物活性信號傳導分子溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid；LPA)很重要。已展示血漿LPA水準與ATX活性相當有關，因此ATX被認為是胞外LPA之重要來源。使用原型ATX抑制劑之早期實驗已展示此類化合物能夠抑制小鼠血漿中之LPA合成活性。在20世紀70年代及20世紀80年代早期進行之研究已證實，LPA可誘發廣泛範圍之細胞反應；包括平滑肌細胞收縮、血小板活化、細胞增殖、趨化性及其他。LPA經由信號傳導至若干G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor；GPCR)調節其效果；第一成員最初表示為Edg (內皮細胞分化基因)受體或心室區基因-1 (vzg-1)但現在稱作LPA受體。原型基團現在由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4及LPA3/Edg-7組成。近年來，已描述三種額外LPA受體LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92及LPA6/p2Y5，相較於原型LPA1-3受體，其與核苷酸選擇性嘌呤型受體更緊密相關。ATX-LPA信號傳導軸參與各種生理學及病理生理學功能，包括例如神經系統功能、血管發育、心血管生理學、生殖、免疫系統功能、慢性發炎、腫瘤轉移及進展、器官纖維化以及肥胖及/或其他代謝疾病(諸如糖尿病)。因此，ATX活性增加及/或LPA含量增加、改變之LPA受體表現及改變之對LPA之反應可有助於多種與ATX/LPA軸有關之不同病理生理學病狀的引發、進展及/或結果。 碳酸酐酶(Carbonic anhydrase；CA)為一族鋅依賴性酶類，其催化二氧化碳及水與碳酸氫鹽及質子之間的平衡。CA反應涉及多個生理及病理過程。碳酸酐酶抑制劑適用於治療眼部病狀、血流減小之病狀、癌症、水腫及包括細菌感染之發炎性病狀。 預期雙作用ATX/CA抑制劑藉由促進兩個獨立途徑而降低眼內壓，諸如經由睫狀體處之CA抑制來抑制水狀液(AH)產生及藉由AH排泄系統內之ATX抑制促進AH流出。在眼部中之血管滲漏之病狀(諸如糖尿病性視網膜病變)、年齡相關黃斑病或視網膜靜脈栓塞中，已展示或預期CA含量在眼部提高且促進pH增大。預期此以活化可促成疾病進展之多種水解酶(包括ATX)，從而建議藉由將pH變為最適宜而進行額外ATX抑制。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防與自分泌運動因子之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關的疾病、病症或病狀。 本文中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯抑制自分泌運動因子活性及碳酸酐酶活性，因此抑制LPA產生且調節LPA含量及相關信號傳導。本文中所描述之雙ATX/CA-II抑制劑適用作治療或預防如下疾病或病狀之藥劑，其中ATX活性及/或LPA信號傳導參與、包括於疾病之病源或病理中或者與疾病之至少一種症狀相關。ATX-LPA軸例如參與血管生成、慢性發炎、自體免疫疾病、纖維化疾病、癌症及腫瘤轉移及進展、眼部病狀、代謝病狀(諸如肥胖及/或糖尿病)、諸如慢性瘙癢之膽汁鬱積形式或其他形式之病狀以及急性及慢性器官移植排斥。 本發明之目的在於：式(I)化合物以及其前述鹽及酯，以及其作為治療活性物質之用途；用於製造該等化合物、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之藥劑的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防與ATX活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關的病症或病狀(尤其治療或預防發炎性病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心血管病狀、纖維化疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、慢性搔癢病之膽汁鬱積性及其他形式以及急性及慢性器官移植排斥)的用途；以及該等化合物、鹽或酯用於產生用於治療或預防發炎性病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心血管病狀、纖維化疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、慢性搔癢病之膽汁鬱積性及其他形式以及急性及慢性器官移植排斥之藥物的用途。更特定言之，式(I)化合物及其前述鹽及酯，以及其作為治療活性物質之用途；製備該等化合物、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之藥劑的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防眼部病狀(更特定言之青光眼)之用途。 術語「C1 -C6 烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為C1 -C6 烷基。C1 -C6 烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。 術語「C1 -C6 烷氧基-C1 - 6 烷基」表示其中C1 -C6 烷基之至少一個氫原子經C1 -C6 烷氧基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基甲基及異丙氧基乙基。 術語「C1 -C6 烷基」表示具有1至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。C1 -C6 烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基。特定烷基包括甲基、異丙基及第三丁基。 術語「C1 -C6 烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C1 -C6 烷基。C1 -C6 烷基羰基之實例包括其中R'為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基的基團。 術語「C1 -C6 烷基羰胺基」表示其中氮原子經一個H原子及C1 -C6 烷基羰基取代的胺基。特定實例為其中氮原子經H及第三丁基羰基取代的胺基。 術語「C1 -C6 烷基吡唑基」表示其中一個氮原子經C1 -C6 烷基取代的吡唑基。特定實例為其中一個氮原子經甲基取代的吡唑基。 術語「C1 -C6 烷基吡唑基-C1 -C6 烷基」表示其中一個H原子經C1 -C6 烷基吡唑基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中一個氫原子經甲基吡唑基取代的甲基或乙基。 術語「C1 -C6 烷基四唑基」表示其中一個氮原子經C1 -C6 烷基取代的四唑基。特定實例為其中一個氮原子經甲基取代的四唑基。 術語「C1 -C6 烷基四唑基-C1 -C6 烷基」表示其中一個H原子經C1 -C6 烷基四唑基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中一個氫原子經甲基四唑基取代的甲基或乙基。 術語「C1 -C6 烷基三唑基」表示其中一個氮原子經C1 -C6 烷基取代的三唑基。特定實例為其中一個氮原子經甲基取代的三唑基。 術語「C1 -C6 烷基三唑基-C1 -C6 烷基」表示其中一個H原子經C1 -C6 烷基三唑基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中一個氫原子經甲基三唑基取代的甲基或乙基。 術語「胺基」表示-NH2 基團。 術語「氰基」表示C≡N基團。 術語「C3 -C8 環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為C3 -C8 環烷基。特定實例為其中R'為環丙基的基團。 術語「C3 -C8 環烷氧基-C1 -C6 烷基」表示其中C1 -C6 烷基之至少一個氫原子經C3 -C8 環烷氧基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中C3 -C8 環烷氧基為環丙氧基的甲基或乙基。 術語「C3 -C8 環烷基」表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基。雙環意謂由具有兩個共用碳原子之兩個飽和碳環組成之環系統。單環環烷基之實例為環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或環庚基。雙環C3 -C8 環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。特定C3 - 8 環烷基為環丙基。 術語「C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷氧基」表示其中C1 -C6 烷基之至少一個氫原子經C3 -C8 環烷基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中至少一個氫原子經環丙基置換的甲氧基或乙氧基。 術語「C3 -C8 環烷基-C1 -C6 烷基」表示其中C1 -C6 烷基之至少一個氫原子經C3 -C8 環烷基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中至少一個氫原子經環丙基置換的甲基或乙基。 術語「C3 -C8 環烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為C3 -C8 環烷基。C3 -C8 環烷基羰基之實例為其中R'為環丙基的基團。 術語「C3 -C8 環烷基羰胺基」表示其中氮原子經一個H原子及C3 -C8 環烷基羰基取代的胺基。特定實例為其中氮原子經H及環丙基取代的胺基。 術語「鹵基-C1 -C6 烷氧基」表示其中C1 -C6 烷氧基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換之C1 -C6 烷氧基。特定實例為二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基及三氟乙氧基。更特定實例為三氟甲氧基。 術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯。 術語「鹵基-C1 -C6 烷基」表示其中C1 -C6 烷基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換之C1 -C6 烷基。特定實例為二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基及三氟乙基。更特定實例為三氟甲基。 單獨或組合形式之術語「雜環烷基」表示具有4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系統，該等環原子包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，剩餘環原子為碳。雙環意謂由具有兩個共用環原子之兩個環組成，亦即分隔兩個環之橋為單鍵或具有一或兩個環原子之鏈。單環飽和雜環烷基之實例為4,5-二氫-噁唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。特定實例為四氫哌喃基。 術語「雜環烷基-C1 -C6 烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子經雜環烷基置換的C1 -C6 烷氧基。特定實例為四氫哌喃基甲氧基。 術語「羥基」表示-OH基團。 術語「羥基-C1 -C6 烷氧基」表示其中C1 -C6 烷氧基之一個氫原子經羥基置換的C1 -C6 烷氧基。特定實例為羥基乙氧基及羥基丙氧基。 術語「羥基-C1 -C6 烷基」表示其中C1 -C6 烷基之一個氫原子經羥基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為羥甲基及羥乙基。 術語「苯基-C1 -C6 烷基」表示其中C1 -C6 烷基之一個氫原子經苯基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為苯甲基。 術語「吡唑基-C1 -C6 烷基」表示其中一個H原子經吡唑基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中一個氫原子經吡唑基取代的甲基或乙基。 術語「四唑基-C1 -C6 烷基」表示其中一個H原子經四唑基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中一個氫原子經四唑基取代的甲基或乙基。 術語「三唑基-C1 -C6 烷基」表示其中一個H原子經三唑基置換的C1 -C6 烷基。特定實例為其中一個氫原子經三唑基取代的甲基或乙基。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物學有效性及特性，不會在生物學上或其他方面不適宜的鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。 「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處進行衍生以提供能夠在活體內轉化回母化合物之衍生物。此類化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，能夠在活體內產生通式(I)之母化合物且與代謝上不穩定之酯類似的通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物均在本發明之範疇內。 術語「保護基」(protecting group；PG)在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。 縮寫uM意謂微莫耳且等效於符號µM。 縮寫uL意謂微升且等效於符號µL。 縮寫ug意謂微克且等效於符號µg。 式(I)化合物可含有數個不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。 根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。 此外，本發明之一個實施例為如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更特定言之如本文所描述之式(I)化合物。 本發明之另一實施例為如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中 R1 係選自 i) 經R3 、R4 及R5 取代之苯基，及 ii) 經R3 、R4 及R5 取代之吡啶基； X係選自 iii) N，及 iv) CH； Y係選自 v) -CH2 -OC(O)-，及 vi) -(CH2 )q C(O)-； W係選自 vii) -(CR9 R10 )p -， viii) -(CR9 R10 )p -C(O)-， ix) -(C R9 R10 )p -O-， x) -(C R9 R10 )p -S-， xi) -(C R9 R10 )p -S(O)-，及 xii) -(C R9 R10 )p -S(O)2 -； R2 係選自 xiii) 經取代苯基，其中該苯基環經R6 、R7 及R8 取代， xiv) 經取代吡啶基，其中該吡啶基環經R6 、R7 及R8 取代， xv) 經取代噻吩基，其中該噻吩基環經R6 、R7 及R8 取代，及 xvi) 經取代噻唑基，其中該噻唑基環經R6 、R7 及R8 取代； R3 係選自 xvii) 鹵基-C1-6 烷氧基， xviii) 氰基， xix) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， xx) C3-8 環烷氧基， xxi) C1-6 烷基四唑甲基，及 xxii) 四氫哌喃基-C1-6 烷氧基； R4 係選自 xxiii) 鹵素， xxiv) 氰基， xxv) 鹵基-C1-6 烷氧基， xxvi) 鹵基-C1-6 烷基， xxvii) C3-8 環烷基，及 xxviii) C1-6 烷基羰胺基； R5 為H； R6 為胺基磺醯基； R7 及R8 係獨立地選自 xxix) H，及 xxx) 鹵素； R9 及R10 均為H； m係選自0、1及2且n係選自1、2及3，其限制條件為m與n之總和為2、3、4或5； p係選自0、1及2； q係選自0及2； 或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R1 係選自 xxxi) 經R3 、R4 及R5 取代之苯基，及 xxxii) 經R3 、R4 及R5 取代之吡啶基。 本發明的另一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R1 為經R3 、R4 及R5 取代的苯基。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中Y係選自 xxxiii) -CH2 -OC(O)-，及 xxxiv) -(CH2 )q C(O)-。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中Y為-(CH2 )q C(O)-。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中W係選自 xxxv) -(CR9 R10 )p -， xxxvi) -(C R9 R10 )p -S-，及 xxxvii) -(C R9 R10 )p -S(O)2 -。 本發明之另一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R2 係選自 xxxviii) 經取代苯基，其中該苯基環經R6 、R7 及R8 取代，及 xxxix) 經取代吡啶基，其中該吡啶基環經R6 、R7 及R8 取代。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R3 係選自 xl) 鹵基-C1-6 烷氧基， xli) 氰基， xlii) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， xliii) C3-8 環烷氧基， xliv) C1-6 烷基四唑甲基，及 xlv) 四氫哌喃基-C1-6 烷氧基。 本發明之另一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R3 係選自 xlvi) C1-6 烷基四唑甲基，及 xlvii) 四氫哌喃基-C1-6 烷氧基。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R4 係選自 xlviii) 鹵素， xlix) 氰基， l) 鹵基-C1-6 烷氧基， li) 鹵基-C1-6 烷基， lii) C3-8 環烷基，及 liii) C1-6 烷基羰胺基。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R4 係選自 liv) 鹵基-C1-6 烷基，及 lv) C3-8 環烷基。 本發明之另一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R5 為H。 本發明之另一特定實施例為如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R7 及R8 係獨立地選自 lvi) H，及 lvii) 鹵素。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R7 為鹵素。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R8 係選自 lviii) H，及 lix) 鹵素。 本發明之一更特定實施例為如本文中所描述的根據式(I)之化合物，其中R9 及R10 均為H。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式I(a)之化合物，其中m係選自0、1及2且n係選自1、2及3，其限制條件為m與n之總和為2、3、4或5。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式I(a)之化合物，其中p係選自0及1。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式I(a)之化合物，其中p為0。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式I(a)之化合物，其中q為2。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述的根據式I(a)之化合物，其中 R1 係選自 i) 經R3 、R4 及R5 取代之苯基，及 ii) 經R3 、R4 及R5 取代之吡啶基； X係選自 iii) N，及 iv) CH； Y係選自 v) -CH2 -OC(O)-，及 vi) -(CH2 )q C(O)-； W係選自 vii) -(CR9 R10 )p -， viii) -(CR9 R10 )p -C(O)-， ix) -(C R9 R10 )p -O-， x) -(C R9 R10 )p -S-， xi) -(C R9 R10 )p -S(O)-，及 xii) -(C R9 R10 )p -S(O)2 -； R2 係選自 xiii) 經取代苯基，其中該苯基環經R6 、R7 及R8 取代， xiv) 經取代吡啶基，其中該吡啶基環經R6 、R7 及R8 取代， xv) 經取代噻吩基，其中該噻吩基環經R6 、R7 及R8 取代，及 xvi) 經取代噻唑基，其中該噻唑基環經R6 、R7 及R8 取代； R3 係選自 xvii) 鹵基-C1-6 烷氧基， xviii) 氰基， xix) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， xx) C3-8 環烷氧基， xxi) C1-6 烷基四唑甲基，及 xxii) 四氫哌喃基-C1-6 烷氧基； R4 係選自 xxiii) 鹵素， xxiv) 氰基， xxv) 鹵基-C1-6 烷氧基， xxvi) 鹵基-C1-6 烷基， xxvii) C3-8 環烷基，及 xxviii) C1-6 烷基羰胺基； R5 為H； R6 為胺基磺醯基； R7 及R8 係獨立地選自 xxix) H，及 xxx) 鹵素； R9 及R10 均為H； m係選自0、1及2且n係選自1、2及3，其限制條件為m與n之總和為2、3、4或5； p係選自0、1及2； q係選自0及2； 或醫藥學上可接受之鹽。 如本文中所描述的式(I)化合物之特定實例係選自 4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)哌嗪-1-甲酸2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酯； 4-[(4-胺磺醯基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酯； 4-[(4-胺磺醯基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸[5-氰基-3-(2,2-二甲基丙醯基胺基)吡啶-2-基]甲酯； 4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)磺醯基哌啶-1-甲酸[5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-基]甲酯； 4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)磺醯基哌啶-1-甲酸[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]甲酯； 2-氟-4-[[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯磺醯胺； 4-[[4-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-氟苯磺醯胺； 3-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺； 2-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺； 3,5-二氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺； 4-(4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌嗪-1-羰基)苯磺醯胺； 3-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲基]-4-氟苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基苯磺醯胺； 3-氟-4-(4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌嗪-1-基)苯磺醯胺； 4-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲基]苯磺醯胺； 4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲基]苯磺醯胺； 4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯磺醯胺； 4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基]苯磺醯胺； 4-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)苯磺醯胺； 4-(4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌嗪-1-基)苯磺醯胺； 4-氟-3-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲基]苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙磺醯基]苯磺醯胺； 2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基-1,3-噻唑-5-磺醯胺； 2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基-1,3-噻唑-5-磺醯胺； 2-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]-1,3-噻唑-5-磺醯胺； 3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲基硫基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲亞磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]氮雜環丁-3-基]硫基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]氮雜環丁-3-基]亞磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]氮雜環丁-3-基]磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙基硫基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[2-[1-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基]乙磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]磺醯基苯磺醯胺； 4-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲基硫基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲亞磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-(6-環丁氧基-5-環丙基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]氮雜環丁-3-基]硫基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]氮雜環丁-3-基]亞磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]氮雜環丁-3-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]磺醯基-2,3-二氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[3-[4-氯-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[3-[4-氰基-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]乙基硫基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]乙磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基]乙磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[4-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]磺醯基苯磺醯胺； 5-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基噻吩-2-磺醯胺； 5-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙磺醯基]噻吩-2-磺醯胺； 5-氟-6-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基吡啶-3-磺醯胺； 6-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]硫基-5-氟吡啶-3-磺醯胺； 4-[1-[3-[4-(二氟甲氧基)-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[3-[4-(二氟甲氧基)-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]-2,3-二氟苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]苯磺醯胺； 2-[2-[1-[3-[4-(二氟甲氧基)-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]-1,3-噻唑-5-磺醯胺； 2-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙磺醯基]-1,3-噻唑-5-磺醯胺； (+)-3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基]苯磺醯胺； (+)-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯磺醯胺； (+)-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基]苯磺醯胺； (-)-3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基]苯磺醯胺； (-)-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯磺醯胺； (-)-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基]苯磺醯胺； 4-((4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯磺醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 如本文中所描述的式(I)化合物之其他特定實例係選自 3-氟-4-[[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]磺醯基苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]磺醯基-2,3-二氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 5-氟-6-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基吡啶-3-磺醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 用於製造如本文中所描述的式(I)化合物的方法為本發明之一目的。 本發明之式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。本發明之合成展示於以下通用流程中。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所已知。在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物的情況下，此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文所描述或熟習此項技術者已知之方法(諸如(對掌性)層析或結晶)來分離。用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
可使用本領域中熟知之方法由胺前驅體1 及適當之反應劑合成通式(I)之化合物。舉例而言，使胺1 與式R1 -Y-OH (2 )之合適羧酸反應，產生式(I)化合物，其中Y為-(CH2 )q C(O)-、-(CH=CH)r -C(O)-或-(CH≡CH)r -C(O)-。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽或溴基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中於-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 亦可使胺1 與諸如式R1 -Y-Cl (3 )之醯基氯化物的合適醯基化反應劑反應以產生式(I)化合物，其中Y為-(CH2 )q C(O)-、-(CH=CH)r -C(O)-或-(CH≡CH)r -C(O)-。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如三乙胺或4-甲基嗎啉之鹼存在下在0℃與80℃之間的溫度下進行。 替代地，使胺1 與式R1 -CH2 -O-C(O)-Cl (4 )之合適氯甲酸酯反應或與式(5 )之咪唑-1-甲酸酯反應，產生式(I)化合物，其中Y為-CH2 -OC(O)-。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在下於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行。 氯甲酸酯4 為可商購的或可由式R1 -CH2 -OH (6 )之對應醇藉由與光氣或光氣等效物(例如，雙光氣、三光氣)反應來合成，如文獻中所描述。 咪唑-1-甲酸酯5 由式R1 -CH2 -OH (6 )之對應醇藉由與1,1'-羰基二咪唑反應來合成。反應在室溫下於諸如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈之溶劑中進行。咪唑-1-甲酸酯5 通常未分離而直接與如上文所描述之胺1 反應。 式R1 -CH2 -OH (6 )之醇為可商購的或可藉由本文所描述或此項技術中已知的方法產生。 羧酸(2 )及醯基鹵化物(3 )為可商購的或可如本文中或文獻中所描述製備。 通式1 之胺由適當地經保護之前驅體7 合成。合適保護基(PG)為第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或乙醯基。中間物7 之去除保護基可使用此項技術中已知的方法及反應劑進行。 舉例而言，在PG為苯甲氧基羰基之情況下，去除保護基可藉由在1巴與100巴之間的壓力下於活性炭上諸如鈀之合適催化劑之存在下在20℃與150℃之間的溫度下於諸如甲醇或乙醇之溶劑中氫化而進行。 替代地，在PG為第三丁氧基羰基之情況下，去除保護基可在例如鹽酸或三氟乙酸之合適酸存在下於諸如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷之溶劑中在0℃與30℃之間的溫度下進行。 替代地，在PG為乙醯基之情況下，去除保護基可在例如鹽酸水溶液之合適酸存在下於0℃與100℃之間的溫度下進行。 X為N、W為-(CR9 R10 )p -C(O)-且p為0之中間物7 可由通式結構7A 表示。PG為合適保護基，例如第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或乙醯基，R2 、m及n如上文所定義。醯胺7A 可使用此項技術中已知之方法由通式8 之胺前驅體藉由與適當之反應劑反應產生。舉例而言，使胺8 與式R2 -COOH (9 )之合適羧酸反應，產生式8A 化合物。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽或溴基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中於-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 X為N、W為-(CR9 R10 )p -S(O)2 -且p為0之中間物7 可由通式結構7B 表示。PG為合適保護基，例如第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或乙醯基，R2 、m及n如上文所定義。磺醯胺7B 可使用此項技術中已知之方法由通式8 之胺前驅體藉由與適當之反應劑反應產生。舉例而言，使胺8 與式R2 -SO2 Cl (10 )之合適磺醯氯反應，產生式7B 化合物。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在下於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行。 胺8 、羧酸9 及磺醯氯10 為可商購的或可如本文或文獻中所描述來合成。 W為-(CR9 R10 )p -之中間物7 可由通式結構7C 表示。中間物7C 為可商購的或可如本文中所描述或使用此項技術中已知之方法產生。PG為合適保護基，例如第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或乙醯基，R2 、R9 、R10 、m、n及p如上文所定義。R2 為經取代苯基之中間物7C 可由通式結構7CA 表示。且可由通式結構7CA 表示。PG為合適保護基，例如第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或乙醯基，R2 、R7 、R8 、R9 、R10 、m、n及p如上文所定義。中間物7CA 可使用此項技術中已知之方法由化合物11 產生。舉例而言，11 之化合物氯磺化產生磺醯氯12 。該反應可使用例如氯磺酸之適當反應劑在不存在溶劑之情況下或於例如二氯甲烷之合適溶劑中在0℃與100℃之間的溫度下進行。在第二步驟中，磺醯氯12 與氨之反應產生7CA 。此反應可於例如水、乙醇、四氫呋喃或其混合物之合適溶劑中在0℃與50℃之間的溫度下進行。 化合物11 為可商購的或可如本文或文獻中所描述來合成。 X為CH且W為-(C R9 R10 )p -S-或-(C R9 R10 )p -O-之中間物7 可由通式結構7D 表示。V為氧或硫，R2 、R9 、R10 、m、n及p如上文所描述，PG為保護基，例如苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或乙醯基。式7D 化合物可使用本領域中已知之方法及反應劑自醇或硫醇13 合成。舉例而言，使醇或硫醇13 與合適鹵化物R2 -Hal (14 )反應。Hal為F (較佳)、Cl、Br或I。該反應在例如氫化鈉、碳酸銫或碳酸鉀之鹼存在下於例如四氫呋喃或N,N-二甲基乙醯胺之合適溶劑中在-78℃與+100℃之間的溫度下進行。可能有必要保護鹵化物14 中之胺基磺醯基。合適磺醯胺保護基為磺醯基甲脒基團，其可如本文或文獻中所描述藉由一級磺醯胺與二甲醯胺二甲縮醛反應來獲得。 替代地，式7D 化合物可使用此項技術中已知之反應劑及方法自醇13A 及苯酚R2 -OH (15 )或硫酚R2 -SH (16 )合成。此反應可使用例如三苯膦之膦、例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯之偶氮二羧酸酯於諸如二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃之溶劑中且在0℃與40℃之間的溫度下進行。可能有必要保護苯酚15 或硫酚16 中之胺基磺醯基。合適磺醯胺保護基為磺醯基甲脒基團，其可如本文或文獻中所描述藉由一級磺醯胺與N,N-二甲醯胺二甲縮醛反應來獲得。 醇及硫醇13 為可商購的或可如本文中所描述或使用此項技術中已知之方法產生。 V為硫之中間物7D 可由通式結構7DA 表示。R2 、R9 、R10 、m及n如上文所描述，PG為保護基，例如苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或乙醯基。X為CH且W為-(C R9 R10 )p -S(O)-之中間物7 可由通式結構7E 表示。R2 、R9 、R10 、m、n及p如上文所描述，PG為保護基，例如苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或乙醯基。亞碸7E 可使用本領域中已知之方法及反應劑由硫化物7DA 產生。舉例而言，該反應可在例如過氧化氫或3-氯過苯甲酸之過氧化物反應劑存在下於例如二氯甲烷、乙酸或甲酸之溶劑中在0℃與+50℃之間的溫度下進行。 X為CH且W為-(C R9 R10 )p -S(O)2 -之中間物7 可由通式結構7F 表示。R2 、R9 、R10 、m、n及p如上文所描述，PG為保護基，例如苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或乙醯基。碸7F 可由中間物硫化物7DA 或亞碸7D 使用例如過氧化氫或3-氯過苯甲酸之合適過氧化物反應劑於例如二氯甲烷、乙酸或甲酸之溶劑中在0℃與+50℃之間的溫度下產生。 X為N、W為-(CR9 R10 )p -C(O)-或-(CR9 R10 )p -S(O)2 -且p為0之式(I)化合物可由通式結構17 表示。Z為C(O)或S(O)2 ，R1 、R2 、m及n如上文所描述。Z為C(O)之式17 化合物可由通式結構17A 表示。R1 、R2 、m及n如上文所描述。醯胺17A 可使用此項技術中已知之方法由通式8 之胺前驅體藉由與適當之反應劑反應產生。舉例而言，使胺18 與式R2 -COOH (9 )之合適羧酸反應，產生式17A 化合物。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽或溴基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中於-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 Z為S(O)2 之式17 化合物可由通式結構17B 表示。R1 、R2 、m及n如上文所描述。磺醯胺17B 可使用此項技術中已知之方法由通式18 之胺前驅體藉由與適當之反應劑反應產生。舉例而言，使胺18 與式R2 -SO2 Cl (10 )之合適磺醯氯反應，產生式17B 化合物。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在下於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行。 X為N、W為-(CR9 R10 )p -、R10 為H且p為1之式(I)化合物可由通式結構17C 表示。R1 、R2 、m及n如上文所描述。式17C 化合物可使用此項技術中已知之方法由胺前驅體18 藉由與適當之反應劑反應產生。 舉例而言，使胺18 在例如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之合適還原劑存在下與醛或酮R2 -C(O)-R9 (21 )反應。該反應於例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸、甲醇或其混合物之合適溶劑中在0℃與溶劑之沸點之間的溫度下進行。 替代地，使胺18 在例如碳酸鉀、碳酸銫或三乙胺之合適鹼存在下與鹵化物R2 -CH(R9 )-Hal (22 ) (Hal為Cl、Br或I)反應。該反應於例如甲醇、丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺之合適溶劑中在0℃與溶劑之沸點之間的溫度下進行。 醛或酮(21 )及鹵化物(22 )為可商購的或可如本文或文獻中所描述產生。 式18 之胺可由適當地經保護之前驅體19 來製備。合適保護基(PG)為第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基。中間物19 之去除保護基可使用此項技術中已知的方法及反應劑進行。 舉例而言，在PG為苯甲氧基羰基之情況下，去除保護基可藉由在1巴與100巴之間的壓力下於活性炭上諸如鈀之合適催化劑之存在下在20℃與150℃之間的溫度下於諸如甲醇或乙醇之溶劑中氫化而進行。 替代地，在PG為第三丁氧基羰基之情況下，去除保護基可在例如鹽酸或三氟乙酸之合適酸存在下於諸如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷之溶劑中在0℃與30℃之間的溫度下進行。 可使用本領域中熟知之方法由胺前驅體20 及適當之反應劑合成式19 化合物。舉例而言，使胺20 與式R1 -Y-OH (2 )之合適羧酸反應，產生式(I)化合物，其中Y為-(CH2 )q C(O)-、-(CH=CH)r -C(O)-或-(CH≡CH)r -C(O)-。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽或溴基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中於-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 亦可使胺20 與諸如式R1 -Y-Cl (3 )之醯基氯化物的合適醯基化反應劑反應以產生式(I)化合物，其中Y為-(CH2 )q C(O)-、-(CH=CH)r -C(O)-或-(CH≡CH)r -C(O)-。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如三乙胺或4-甲基嗎啉之鹼存在下在0℃與80℃之間的溫度下進行。 替代地，使胺20 與式R1 -CH2 -O-C(O)-Cl (4 )之合適氯甲酸酯反應或與式(5 )之咪唑-1-甲酸酯反應，產生式(I)化合物，其中Y為-CH2 -OC(O)-。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在下於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行。 胺20 為可商購的或可如本文或文獻中所描述來製備。 此外，本發明之一實施例為一種製備如上文所定義之式(I)化合物的方法，其包含在式(III)化合物存在下使式(II)化合物反應；其中R1 、R2 、Y、W、X、m及n如本文所定義，且在Y為-(CH2 )q C(O)-、-(CH=CH)r -C(O)-或-(CH≡CH)r -C(O)-之情況下，則G為鹵素或羥基，且在Y為-OC(O)-之情況下，則G為氯。 特定言之，在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽或溴基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(尤其，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽)之偶合劑存在下，於諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物(尤其N,N-二甲基甲醯胺)之非質子性溶劑中，在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下(尤其，在4-甲基嗎啉存在下)且在包含於-78℃與回流之間(尤其，-10℃與室溫之間)的溫度下。 此外，本發明之一目的在於如本文中所描述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。 同樣，本發明之一目的在於一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之式(I)化合物及治療惰性載劑。 本發明之一特定實施例為如本文中所描述之式(I)之化合物，其用於治療或預防眼部病狀，尤其青光眼。 本發明亦係關於如本文中所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防眼部病狀、尤其青光眼之藥劑。 此外，本發明之一目的在於一種用於治療或預防眼部病狀、尤其青光眼之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所描述之式(I)化合物。 發炎性病狀包括(但不限於)關節炎、骨關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、異常排氣病症及類似疾病以及發炎性氣管疾病(諸如特發性肺部纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性支氣管哮喘)。 呼吸系統之其他病狀包括(但不限於)不同病源之其他彌漫性實質性肺病，包括醫原性藥物誘發性纖維化、職業及/或環境誘發性纖維化、全身性疾病及血管炎、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫(Langerhans cell granulomatosis)、肺淋巴管平滑肌增生症、遺傳性疾病(哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝貯積病症、家族性間質性肺病)、輻射誘發性纖維化、矽肺病、石棉誘發性肺纖維化或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。 神經系統之病狀包括(但不限於)神經痛、精神分裂症、神經發炎(例如，膠質化)、外周及/或自主(糖尿病性)神經病及類似者。 血管病狀包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性動脈病(諸如黏液性胞外基質包圍之膨脹肌內膜細胞及結節狀增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應性降低(諸如僵硬、心室順應性降低及血管順應性降低)、內皮細胞功能不良及類似病狀。 心血管病狀包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、冠心病、心肌梗塞、動脈及肺高血壓、心律不整(諸如心房顫動)、中風及其他血管損傷。 纖維化疾病包括(但不限於)心肌及血管纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、硬皮病及包囊性腹膜硬化症。 癌症及癌轉移包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、胃腸癌及其進展及轉移性侵襲。 眼部病狀包括(但不限於)增生性及非增生性(糖尿病性)視網膜病乾型及濕型老年性黃斑部病變(AMD)、黃斑水腫、中央動脈/靜脈阻塞、創傷性損傷、青光眼及類似病狀。特定言之，眼部病狀為青光眼。 代謝病狀包括(但不限於)肥胖及糖尿病。 此外，本發明之一實施例為根據所描述之方法中之任一者製造的如本文中所描述之式(I)化合物。檢定程序 產生有或無HIS標記之人類全長ATX自分泌運動因子 ( ATX - ENPP2 ) 選殖 ： 由市售人類造血細胞總RNA製備cDNA且將其用作重疊PCR之模板來產生有或無3'-6×His標記之全長人類ENPP2 ORF。將此等全長插入序列選殖至pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen)載體中。驗證數種單純系之DNA序列。使用來自正確全長純系之DNA轉染Hek293細胞以驗證蛋白質表現。所編碼之ENPP2的序列符合Swissprot條目Q13822，其有或無額外C端6×His標記。ATX 醱酵 ： 在20 L受控攪拌槽生物反應器(Sartorius)中藉由大規模短暫轉染產生重組蛋白。在細胞生長及轉染期間，溫度、攪拌器速度、pH值及溶解氧濃度分別維持在37℃、120 rpm、7.1及30% DO。將FreeStyle 293-F細胞(Invitrogen)培養於FreeStyle 293培養基(Invitrogen)中之懸浮液中，且使用X-tremeGENE Ro-1539 (commercial product, Roche Diagnostics)作為錯合劑用以上質體DNA以約1-1.5×10E6個細胞/毫升轉染。將細胞饋入濃縮培養液(J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (第193頁))中，在轉染後72小時藉由丁酸鈉(2 mM)誘導且在轉染後96小時收集。藉由西方墨點法、酶檢定及/或分析型IMAC層析來分析表現。在流通式熱交換器中冷卻細胞懸浮液至4℃後，藉由經由Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno)及Sartopore 2 XLG (Sartorius)過濾器裝置過濾進行細胞分離及上清液無菌過濾。在純化前將上清液儲存在4℃下。ATX 純化 ： 藉由添加Brij 35至0.02%之最終濃度且藉由使用1 M HCl將pH值調節至7.0來調節20公升培養物上清液以進行超濾。隨後首先將上清液經由0.2 µm Ultran-Pilot Open Channel PES過濾器(Whatman)微濾，之後經由Ultran-Pilot Screen Channel PES過濾器用30 kDa MWCO (Whatman)濃縮至1公升。在IMAC層析前，添加NiSO4 至1 mM之最終濃度。隨後將澄清上清液施用於先前於50 mM Na2 HPO4 pH 7.0、0.5 M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中平衡的HisTrap管柱(GE Healthcare)。分別用含有20 mM、40 mM及50 mM咪唑之相同緩衝液逐步洗滌管柱。隨後使用在15個管柱體積中達0.5 M咪唑的線性梯度溶離蛋白質。彙集含有ATX之溶離份且使用配備有30 kDa PES濾膜之Amicon單元濃縮。藉由尺寸排阻層析於Superdex S-200製備級(XK 26/100) (GE Healthcare)於20 mM BICINE pH 8.5、0.15 M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中進一步純化蛋白質。純化後蛋白質之最終產率為每公升培養物上清液5-10 mg ATX。將蛋白質儲存在-80℃下。 人類ATX酶抑制檢定 ATX抑制藉由螢光驟冷檢定使用經特別標記之受質類似物(MR121受質)量測。為獲得此MR121受質，用MR121螢光團(CAS 185308-24-1, 1-(3-羧丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氫-二吡啶并[3,2-b:2',3'-i]吩嗪-13-鎓)於乙醇胺側之游離胺上標記經BOC及TBS保護之6-胺基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯胺基]-乙氧基}-羥基-磷醯氧基)-2-羥基-丙酯(Ferguson等人, Org Lett 2006, 8 (10), 2023)，隨後在去除保護基後，接著用色胺酸於胺基己酸側上標記。 檢定工作溶液如下製備： 檢定緩衝液(50 mM Tris-HCl、140 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、0.01% Triton-X-100、pH 8.0； ATX溶液：ATX (標記人類His)儲備溶液(1.08 mg/mL，於20 mM二甘胺酸，pH 8.5、0.15 M NaCl、10%甘油、 0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中)，用檢定緩衝液稀釋至1.4-2.5×最終濃度； MR121受質溶液：MR121受質儲備溶液(含800 µM MR121受質之DMSO)，用檢定緩衝液稀釋至2-5×最終濃度。 於384孔樣本培養盤(Corning Costar #3655)中獲得測試化合物(含10 mM儲備液之DMSO，8 µL)且用8 µL DMSO稀釋。藉由將8 µL化合物溶液轉移至下一列直至列O來製備逐列連續稀釋液。將化合物及對照溶液混合五次且將2 µL轉移至384孔檢定培養盤(Corning Costar # 3702)。隨後，添加15 µL 41.7 nM ATX溶液(30 nM最終濃度)，混合五次，隨後在30℃下培育15分鐘。添加10 µL MR121受質溶液(1 µM最終濃度)，混合30次，隨後在30℃下培育15分鐘。隨後每2分鐘量測螢光，持續1小時(Perkin Elmer培養盤：視覺多模式讀取器)；光強度：2.5%；暴露時間：1.4秒，濾光片：Fluo_630/690 nm，且根據此等讀取結果計算IC50 值。人類碳酸酐酶 - II 抑制檢定 人類碳酸酐酶II (hCA-II)抑制藉由將4-硝基苯基乙酸酯(4-NPA)用作其受質之吸收方法來量測。4-NPA可藉由活性hCA II經由鋅-氫氧化物機制來催化。產物中之硝基酚鹽可經電離以產生具有348至400 nm下之高吸光度的亮黃色陰離子，如文獻中所報導(Armstrong等人，J. Biol. Chem. 1966, 241, 5137-5149)。OD340 nm經選擇用於偵測hCA II受質轉化。 檢定工作溶液如下製備： 檢定緩衝液：50 mM MOPS、33 mM Na2 SO4 、1 mM EDTA、0.5 mg/mL BSA、pH 7.5； 酶溶液：hCA-II (人類、全長)儲備溶液(1.0 mg/mL，於20 mM HEPES、50 mM NaCl、pH 7.4中)於檢定緩衝液中稀釋至2133×最終濃度； 4-NPA受質溶液：4-NPA受質儲備溶液(250 mM，於DMSO中，在 -20℃下儲存)用去離子水稀釋至50×最終濃度。 於96孔樣本培養盤(Corning Costar #3655)中獲得測試化合物(含10 mM儲備液之DMSO，100 µL)且稀釋至0.5 mM。逐管柱連續稀釋液藉由將20 µL化合物溶液轉移至下一管柱(自管柱3直至管柱22)而製得。此後，將1.2 µL轉移至384孔檢定培養盤(Corning Costar # 3701)。隨後添加30 µL之16 nM hCA II溶液(8 nM最終濃度)，混合五次。添加30 µL之4-NPA受質溶液(2.5 mM最終濃度)，混合五次。隨後在時間零時立即量測340 nm下之吸光度。在室溫下培育檢定培養盤1小時且隨後在時間1小時時量測(Perkin Elmer EnVision 2103；濾光片：光度340；光強度60%；閃光之次數：10)。根據此等讀取結果計算IC50 值及Ki 值。 如本文中所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯的IC50 值在0.00001 µM與1000 µM之間，特定化合物之IC50 值在0.0005 µM與500 µM之間，其他特定化合物之IC50 值在0.0005 µM與50 µM之間，更特定化合物之IC50 值在0.0005 µM與5 µM之間。此等結果藉由使用上文所描述之酶檢定獲得。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以經鼻噴霧劑形式)、經直腸(例如以栓劑形式)或局部經眼(例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合插入物形式)。然而，投與亦可非經腸進行，諸如肌肉內、靜脈內或眼內(例如以無菌注射溶液形式)。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學惰性無機或有機佐劑處理以產生錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊、注射溶液或局部調配物。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可例如用作此類用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。 軟明膠膠囊之合適佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。 用於產生溶液及糖漿之合適佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 注射溶液之合適佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 栓劑之合適佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。 局部眼部調配物之合適佐劑為例如環糊精、甘露糖醇或此項技術中已知之多種其他載劑及賦形劑。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他有治療價值之物質。 劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投與約0.1毫克至20毫克/公斤體重、較佳地約0.5毫克至4毫克/公斤體重(例如，約300毫克/人)之日劑量的情況下，應適當劃分成可由例如相同量組成之較佳1至3個個別劑量。在局部投與之情況下，調配物可含有0.001重量%至15重量%藥劑，且可為0.1至25 mg之所需劑量可藉由每天或每週單次劑量或藉由每天多次劑量(2至4次)或藉由每週多次劑量投與。然而，應顯而易見，在經展示而指示出時，本文所給之上限或下限可被超出。 本發明在下文中藉由實例加以說明，該等實例無限制特徵。 在獲得作為對映異構體之混合物的製備性實例情況下，純淨對映異構體可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)來獲得。實例 若未另外規定，則所有實例及中間物在氮氣氛圍下製備。 縮寫：aq.=水溶液；CAS-RN=化學文摘社註冊編號；HPLC=高效液相層析；MS=質譜；PS-BEMP=聚苯乙烯-鍵結2-第三丁胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮雜鄰雜苯；sat.=飽和實例 1 4 -( 2 - 氟 - 4 - 胺磺醯基苯基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸 [ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲 酯 在室溫下向[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(中間物1；30mg，110 µmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(17.9 mg，110 µmol)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌2 h，隨後添加3-氟-4-哌嗪-1-基苯磺醯胺(CAS-RN 847971-84-0；28.6 mg，110 µmol)及三乙胺(55.8 mg，551 µmol)於乙腈(2 mL)中之懸浮液並將反應混合物加熱至回流。在15 h之後，使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(15 mg，24%)。白色固體，MS: 558.1 (M+H)+ 。 根據實例1用適當胺或胺基甲酸酯替換3-氟-4-哌嗪-1-基苯磺醯胺及用適當醇替換[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]甲醇來製備以下實例。在胺之胺基甲酸第三丁酯衍生物用作起始物質之情況下(實例1.03及實例1.04)，首先類似於實例6使用三氟乙酸去除胺基甲酸酯之保護基。 實例 2 2 - 氟 - 4 -[[ 4 -[ 3 -[ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 哌嗪 - 1 - 基 ] 甲基 ] 苯磺醯胺 在室溫下向4-(3-氟-4-胺磺醯基苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(CAS-RN 1395398-34-1；150 mg，387 µmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加硼烷四氫呋喃錯合物(1 M，於四氫呋喃中；1.16 mL，1.16 mmol)，隨後在14 h後將反應混合物加熱至60℃，持續4 h，隨後逐滴添加2 M鹽酸水溶液(2 mL)及另外之鹽酸(25%，於水中；1.0 mL，8.2 mmol)。在60℃下將混合物攪拌45 min，隨後在高真空下直接蒸發混合物，且將殘餘物與N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)及N-甲基嗎啉(392 mg，3.87 mmol)、3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸(CAS-RN 1646783-83-6；122 mg，387 µmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽(147 mg，387 µmol)合併，隨後在48 h後在室溫下使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(87 mg，40%)。無色膠狀物，MS: 570.3 (M+H)+ 。 根據實例2用適當胺基甲酸酯替換4-(3-氟-4-胺磺醯基苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯及用適當羧酸替換3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸來製備以下實例。 實例 3 2- 氟 - 4 -[ 4 -[ 3 -[ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 哌嗪 - 1 - 羰基 ] 苯磺醯胺 在實例2之製備中以副產物形式獲得標題化合物(48 mg，21%)。白色固體，MS: 584.3 (M+H)+ 。實例 4 3 , 5 - 二氟 - 4 -[ 4 -[ 3 -[ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 哌嗪 - 1 - 羰基 ] 苯磺醯胺 向3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪-1-基丙-1-酮(中間物2；40 mg，100 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(40.6 mg，402 µmol)、2,6-二氟-4-胺磺醯基苯甲酸(中間物3；26.2 mg，110 µmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽(42 mg，110 µmol)，隨後在18 h後在室溫下使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(51 mg，84%)。白色固體，MS: 602.3 (M+H)+ 。 根據實例4用適當羧酸替換2,6-二氟-4-胺磺醯基苯甲酸(中間物3)來製備以下實例。 實例 5 3 -[[ 1 -[ 2 - 環丙基 - 6 -( 噁烷 - 4 - 基甲氧基 ) 吡啶 - 4 - 羰基 ] 哌啶 - 4 - 基 ] 甲基 ]- 4 - 氟苯磺醯胺 向4-氟-3-(哌啶-4-基甲基)苯磺醯胺鹽酸鹽(中間物7；51.6 mg，159 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(72.9 mg，721 µmol)、2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸(CAS-RN 1810776-23-8；40 mg，144 µmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽(60.3 mg，159 µmol)，隨後在18 h後在室溫下使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(75 mg，98%)。白色固體，MS: 532.3 (M+H)+ 。 根據實例5用適當胺替換4-氟-3-(哌啶-4-基甲基)苯磺醯胺鹽酸鹽及用適當羧酸替換2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸來製備以下實例。 實例 6 2 , 3 - 二氟 - 4 -[ 1 -[ 3 -[ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 哌啶 - 4 - 基 ] 硫基 苯磺醯胺 在室溫下向4-(2,3-二氟-4-胺磺醯基苯基硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物9.2；31 mg，60 µmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(137 mg，1.2 mmol)。在40℃下將反應混合物攪拌80 min，隨後直接蒸發混合物，將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，且添加N-甲基嗎啉(61.9 mg，600 µmol)、3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸(CAS-RN 1646783-83-6；20.7 mg，65.9 µmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽(25.3 mg，65.9 µmol)。在18 h後，在室溫下使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(27 mg，74%)。白色固體，MS: 605.2 (M+H)+ 。 根據實例6用適當胺基甲酸酯替換4-(2,3-二氟-4-胺磺醯基苯基)硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物9.2)及用適當羧酸替換3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸(CAS-RN 1646783-83-6)來製備以下實例。 實例 7 及實例 8 3- 氟 - 4 -[ 1 -[ 3 -[ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 哌啶 - 4 - 基 ] 亞磺醯基苯磺醯胺對映異構體 1 及對映異構體 2 藉由使用Reprosil Chiral-NR管柱作為固定相及庚烷/乙醇3:2作為行動相之製備型HPLC分離外消旋3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基苯磺醯胺(實例6.13；40 mg，66.4 µmol)。此產生更快溶離之(+)-對映異構體1(實例7；17 mg，43%；白色膠狀物，MS：601.3 (M-H)- )及較慢溶離之(-)-對映異構體2(實例8；14 mg，35%；白色固體，MS：601.4 (M-H)- )。 以下實例類似於實例7及實例8藉由其外消旋體之對掌性HPLC分離來產生。 實例 9 4 -[[ 4 -[ 3 -[ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 哌嗪 - 1 - 基 ] 甲基 ] 苯磺醯胺 在室溫下向3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪-1-基丙-1-酮(中間物2；40 mg，105 µmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加4-甲醯基苯磺醯胺(CAS-RN 3240-35-5；23.2 mg，126 µmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(28.8 mg，136 µmol)及乙酸(12.6 mg，209 µmol)。在室溫下攪拌混合物16 h，隨後在50℃下24 h，隨後使反應混合物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(6 mg，10%)。白色固體，MS: 552.2 (M+H)+ 。中間物 中間物 1 [2-[(5- 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇 步驟 1 ： 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲酸乙酯 向2-[[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-甲基四唑(之CAS-RN 1646389-14-1；209 mg，651 µmol)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (CAS-RN 95464-05-4；21.3 mg，26 µmol)、三乙胺(98.8 mg，976 µmol)且將其放入一氧化碳氛圍。在110℃下於一氧化碳氛圍(70巴)下攪拌反應混合物18 h。過濾反應混合物且直接蒸發。層析(矽膠，梯度為純庚烷至庚烷：乙酸乙酯=2:1)產生標題化合物(186 mg，91%)，無色油狀物，MS: 315.1 (M+H)+ 。步驟 2 ： [ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇 向2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(182 mg，579 µmol)於四氫呋喃(5 mL)中之淡黃色溶液中添加氯化鈣(129 mg，1.16 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液。在30 min之時段內分3份添加硼氫化鈉(CAS-RN 16940-66-2；65.7 mg，1.74 mmol)以獲得白色懸浮液。在3 h後，在室溫下使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，以產生純度96%(NMR)之標題化合物(164 mg，定量)。淺黃色油狀物，MS: 273.1 (M+H)+ 。中間物 2 3-[2-[(5- 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 1 - 哌嗪 - 1 - 基丙 - 1 - 酮 步驟 1 ： 4 -[ 3 -[ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ]- 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯基 ] 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 在室溫下向3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸(101 mg，309 µmol)、4-甲基嗎啉(156 mg，1.54 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(57.5 mg，309 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之無色溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟磷酸鹽(117 mg，309 µmol)，隨後在18 h後使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(149 mg，定量)。無色油狀物，MS: 483.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 3 -[ 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 1 - 哌嗪 - 1 - 基丙 - 1 - 酮 向4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(140 mg，290 µmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(496 mg，4.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h。直接蒸發混合物，且將殘餘物分配於2 M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間。使用二氯甲烷再洗滌水相兩次，隨後使有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物(90 mg，81%)。白色固體，MS: 383.2 (M+H)+ 。中間物 3 2,6- 二氟 - 4 - 胺磺醯基苯甲酸 在1 h內在回流下向3,5-二氟-4-甲基-苯磺醯胺(CAS-RN 1239964-24-9；500 mg，2.41 mmol)於水(25 mL)中之攪拌懸浮液中逐份添加高錳酸鉀(1.72 g，10.9 mmol)，隨後過濾懸浮液且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取母液兩次以分離雜質。用濃鹽酸溶液酸化水層至pH 1且用乙酸乙酯萃取3次。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥且蒸發至乾以得到標題化合物(356 mg，62%)。淺黃色固體，MS: 235.9 (M-H)- 。中間物 4 4 -( 4 - 胺磺醯基苯基 ) 磺醯基哌嗪 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 在室溫下向哌嗪-1-甲酸第三丁酯(CAS-RN 57260-71-6；50 mg，263 µmol)於吡啶(208 mg，2.63 mmol)及四氫呋喃(1 mL)中之黃色溶液中添加4-胺甲醯基苯磺醯氯(CAS-RN 46249-41-6；80.7 mg，316 µmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物18 h，變為白色懸浮液，隨後分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(64 mg，60%)。白色固體，MS: 404.3 (M-H)- 。中間物 4 . 1 4 -( 2 - 氟 - 4 - 胺磺醯基苯基 ) 磺醯基哌嗪 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 類似於中間物4用2-氟-4-胺甲醯基苯磺醯氯(CAS-RN 52295-72-4)替換4-胺磺醯基苯磺醯氯來製備標題化合物。白色固體，MS: 422.3 (M-H)- 。中間物 5 4 -( 2 - 氟 - 4 - 胺磺醯基苯甲醯基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 在室溫下向2-氟-4-胺磺醯基苯甲酸(CAS-RN 714968-42-0；69.4 mg，301 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之無色溶液中添加4-甲基嗎啉(111 mg，1.09 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(CAS-RN 57260-71-6；52 mg，274 µmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟-磷酸鹽(114 mg，301 µmol)，隨後在18 h後使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)製得標題化合物(107 mg，定量)。白色泡沫，MS: 386.3 (M-H)- 。中間物 6 [2- 環丙基 - 6 -( 噁烷 - 4 - 基甲氧基 ) 吡啶 - 4 - 基 ] 甲醇 在室溫下向2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸(CAS-RN 1810776-23-8；300 mg，1.08 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中緩慢添加硼烷四氫呋喃錯合物溶液(CAS-RN 14044-65-6；1 M於四氫呋喃中；2.7 mL，2.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h。再添加硼烷四氫呋喃錯合物溶液(1.62 mL，1.62 mmol)且繼續攪拌6 h。用3 mL甲醇謹慎處理反應物，在室溫下攪拌10 min且隨後全部蒸發。殘餘物分配於乙酸乙酯與1 M氫氧化鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以產生標題化合物(239 mg，84%)。無色油狀物，MS: 264.3 (M+H)+ 。中間物 7 4- 氟 - 3 -( 哌啶 - 4 - 基甲基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ： 1 -[ 4 -[( 2 - 氟苯基 ) 甲基 ]- 1 - 哌啶基 ] 乙酮 將4-[(2-氟苯基)甲基]哌啶鹽酸鹽(CAS-RN 193357-26-5；350 mg，1.48 mmol)與二氯甲烷(5 mL)合併，添加N-甲基嗎啉(149 mg，162 µl，1.48 mmol)，隨後在0℃下於攪拌下逐滴添加乙酸酐(317 mg，3.1 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1 h。直接在真空中濃縮混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到純度約90% (NMR)之標題化合物(388 mg，定量)。淺黃色油狀物，MS: 236.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 3 -[( 1 - 乙醯基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ]- 4 - 氟 - 苯磺醯胺 在0℃下於攪拌下將1-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]乙酮(384 mg，1.47 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液逐滴添加至氯磺酸(856 mg，7.34 mmol)，隨後在0℃下攪拌30 min且在室溫下攪拌2 h。在高真空下直接蒸發反應混合物。將殘餘物與四氫呋喃(5 mL)合併且冷卻至0℃，隨後逐滴添加25%氨氣水溶液(3 mL)。在0℃下攪拌反應混合物30 min且隨後在室溫下攪拌18 h，隨後直接蒸發以移除四氫呋喃。水性殘餘物分配於乙酸乙酯與1 M鹽酸水溶液之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為庚烷：乙酸乙酯=4:1至9:1、隨後純乙酸乙酯且最後梯度為純乙酸乙酯至純甲醇)產生標題化合物(353 mg，76%)。白色泡沫，MS: 315.2 (M+H)+ 。步驟 3 ： 4 - 氟 - 3 -( 哌啶 - 4 - 基甲基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽 將3-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲基]-4-氟-苯磺醯胺(345 mg，1.1 mmol)與鹽酸水溶液(25%於水中；4.8 g，32.9 mmol)合併，且在回流下攪拌6 h。直接蒸發反應混合物且在高真空下乾燥，得到純度約95% (NMR)之標題化合物(305 mg，86%)。白色泡沫，MS: 273.2 (M+H)+ 。中間物 8 3- 氟 - 4 - 哌啶 - 4 - 基 硫基 苯磺醯胺 鹽酸鹽 步驟 1 ： N '-( 4 - 溴 - 3 - 氟 - 苯基 ) 磺醯基 - N , N - 二甲基 - 甲脒 在室溫下將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(CAS-RN 4637-24-5；170 mg，1.38 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液逐滴添加至4-溴-3-氟苯磺醯胺(CAS-RN 263349-73-1；302 mg，1.15 mmol)於乙腈(3 mL)中之攪拌溶液中。1 h後，在高真空下直接蒸發混合物，得到標題化合物(369 mg，定量)。白色固體，MS: 309.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： 3 - 氟 - 4 - 哌啶 - 4 - 基硫基苯磺醯胺 鹽酸鹽 將4-硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS-RN 134464-79-2；244 mg，1.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(50%油狀分散液；52.9 mg，1.1 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之攪拌混合物中。30 min後，在室溫下完成氣體釋放，且逐滴添加N'-(4-溴-3-氟-苯基)磺醯基-N,N-二甲基-甲脒(351 mg，1.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之另一溶液。在60℃下攪拌反應混合物3 h且隨後直接蒸發以移除N,N-二甲基甲醯胺。將殘餘物與甲醇(4 mL)及2.5 M氫氧化鈉水溶液(4.4 mL，11 mmol)合併，且隨後在100℃下攪拌1 h。再次直接蒸發混合物以移除甲醇，隨後添加鹽酸溶液(5 M於異丙醇中；4.4 mL，22 mmol)且在50℃下攪拌1.5 h。過濾掉白色懸浮液，且蒸發母液，得到純度80%之呈約1:1混合物(溴化物異構體)形式的標題化合物(440 mg，49% )。灰白色泡沫，MS: 291.1 (M+H)+ 。中間物 9 4 -[( 2 - 氟 - 4 - 胺磺醯基苯基 ) 硫基 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 步驟 1 ： N '-( 3 , 4 - 二氟苯基 ) 磺醯基 - N , N - 二甲基 - 甲脒 類似於中間物8 步驟1由3,4-二氟苯磺醯胺(CAS-RN 108966-71-8)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(CAS-RN 4637-24-5)產生標題化合物。白色固體，MS: 249.1.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： 4 -[( 2 - 氟 - 4 - 胺磺醯基苯基 ) 硫基 甲基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 在室溫下將N'-(3,4-二氟苯基)磺醯基-N,N-二甲基-甲脒(315 mg，1.27 mmol)添加至氫化鈉(50%油狀分散液；60.9 mg，1.27 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之攪拌混合物中。5 min後，添加4-(硫基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS-RN 581060-27-7；281 mg，1.27 mmol)。可觀測到較強氣體釋放及放熱反應。在室溫下攪拌反應混合物1 h且隨後直接蒸發以移除N,N-二甲基甲醯胺。將殘餘物與甲醇(4 mL)及2.5 M氫氧化鈉水溶液(5.08 mL，12.7 mmol)合併，且在室溫下攪拌白色懸浮液3 h。混合物分配於冰及1 M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。殘餘物之層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生純度約95% (NMR)之標題化合物(463 mg，89%)。無色膠狀物，MS: 389.3 (M-H)- 。 根據中間物9適當硫醇替換4-(硫基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS-RN 581060-27-7)及用適當磺醯胺替換3,4-二氟苯磺醯胺(CAS-RN 108966-71-8)來製備以下中間物。 中間物 10 4 -( 2 - 氟 - 4 - 胺磺醯基苯基 ) 亞磺醯基哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 向4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物9.9；459 mg，1.12 mmol)於冰醋酸(2 mL)中之溶液中添加過氧化氫(35%於水中；369 mg，3.8 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液4 h，且隨後分配於冰與乙酸乙酯之間。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在高真空下蒸發，得到標題化合物(428 mg，94%)。白色泡沫，MS : 405.3 (M-H)- 。 根據中間物10用適當硫醚替換4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物9.9)來製備以下中間物。 中間物 11 4 -( 2 - 氟 - 4 - 胺磺醯基苯基 ) 磺醯基哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 在室溫下向4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)亞磺醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物10；374 mg，920 µmol)於二氯甲烷(4 mL)中之無色溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(CAS-RN 937-14-4；318 mg，1.84 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 h且隨後分配於冰及1 M碳酸鈉水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到純度約90% (NMR)之標題化合物。 此物質自2 mL二氯甲烷沈澱(286 mg，74%)。白色固體，MS: 421.3 (M-H)- 。 根據中間物11用適當亞碸替換4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)亞磺醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯來產生以下中間物。 中間物 12 N -[ 5 - 氰基 - 2 -( 羥基甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] - 2 , 2 - 二甲基丙醯胺 步驟 1 ： 5 - 溴 - 3 -( 2 , 2 - 二甲基丙醯基胺基 ) 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯 向3-胺基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(CAS-RN 1072448-08-8；900 mg，3.7 mmol)於吡啶(15 mL)中之淺黃色懸浮液添加2,2-二甲基丙醯氯(CAS-RN 3282-30-2；546 mg，4.44 mmol)。色彩變為淺紅色。再添加2,2-二甲基丙醯氯(1.092 g，8.88 mmol)，且在室溫下攪拌反應物18 h，隨後分配於冰及1 M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷/庚烷1:1至二氯甲烷)產生標題化合物(385 mg，99%)。白色固體，MS: 317.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： 5 - 氰基 - 3 -( 2 , 2 - 二甲基丙醯基胺基 ) 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯 向含有5-溴-3-(2,2-二甲基丙醯基胺基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.13 g，3.59 mmol)N,N-二甲基甲醯胺(14.9 mL)及水(119 µl)中之溶液道微波小瓶中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(CAS-RN 51364-51-3；32.8 mg，35.9 µmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(CAS-RN 12150-46-8；59.6 mg，108 µmol)、氰化鋅(CAS-RN 557-21-1；232 mg，1.97 mmol)、鋅(CAS-RN 7440-66-6；9.38 mg，143 µmol)及乙酸鋅(CAS-RN 557-34-6；26.3 mg，143 µmol)。將小瓶加蓋且於微波中在140℃下加熱30 min。過濾反應混合物且蒸發母液。用50%碳酸氫鈉水溶液稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇50:1)產生標題化合物(468 mg，50%)。黃色固體，MS: 262.2 (M+H)+ 。步驟 3 ： N -[ 5 - 氰基 - 2 -( 羥基甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ] - 2 , 2 - 二甲基丙醯胺 在30 min之時段內分3份向5-氰基-3-(2,2-二甲基丙醯基胺基)吡啶-2-甲酸甲酯(453 mg，1.73 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及乙醇(5 mL)中之澄清黃色溶液中添加硼氫化鈉(262 mg，6.94 mmol)。使反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(378 mg，94%)。淺黃色黏性油狀物，MS: 234.2 (M+H)+ 。中間物 13 3-[4- 氰基 - 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 苯基 ] 丙酸 步驟 1 ： ( E )- 3 -[ 4 - 氰基 - 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 苯基 ] 丙 - 2 - 烯酸乙酯 向4-溴-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯甲腈(CAS-RN 1646784-84-0；450 mg，1.62 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之無色溶液中添加丙烯酸乙酯(194 mg，1.94 mmol)、三乙胺(491 mg，4.85 mmol)、乙酸鈀(II)(7.27 mg，32.4 µmol)及三-O-甲苯基膦(39.4 mg，129 µmol)。用氬氣對反應物充氣且在120℃下攪拌18 h，隨後分配於氯化銨飽和水溶液與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨氣水溶液90:10:0.25)產生標題化合物(431 mg，90%)。淺棕色固體。MS: 296.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 3 -[ 4 - 氰基 - 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 苯基 ] 丙酸乙酯 向(E)-3-[4-氰基-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙-2-烯酸乙酯(431 mg，1.45 mmol)於甲醇(6mL)中之淺棕色懸浮液中添加鈀(CAS-RN 7440-05-3；89.4 mg，840 µmol)，且引入氫氣氛圍。17 h後，在室溫下用氬氣對反應物充氣，經矽藻助濾劑過濾且用甲醇沖洗。全部蒸發母液得到粗標題產物(286 mg，66%)。灰色黏性油狀物，MS: 300.2 (M+H)+ 。步驟 3 ： 3 -[ 4 - 氰基 - 2 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 苯基 ] 丙酸 向3-[4-氰基-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙酸乙酯(79.1 mg，264 µmol)於四氫呋喃(1 mL)及乙醇(0.5mL)中之無色溶液中添加1 M單水合氫氧化鋰水溶液(CAS-RN 1310-66-3；793 µl，793 µmol)。在室溫下攪拌反應物4 h，隨後倒入至冰上且用2 M 鹽酸水溶液酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取水相，隨後用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以產生標題化合物(66 mg，92%)。白色固體。MS: 270.3 (M-H)- 。 根據中間物13用適當起始物質替換4-溴-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯甲腈來製備以下中間物。 中間物 14 [ 5 - 氯 - 3 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 吡啶 - 2 - 基 ] 甲醇 步驟 1 ： 5 - 氯 - 3 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 吡啶 - 2 - 甲酸甲酯 將3-(溴甲基)-5-氯吡啶-2-甲酸甲酯(CAS-RN 1260667-62-6；500 mg，1.51 mmol)溶解於丙酮(10 mL)中，且在室溫下添加碳酸鉀(209 mg，1.51 mmol)及5-甲基-2H-四唑(CAS-RN 4076-36-2；130 mg，1.51 mmol)。在回流(60℃)下攪拌所得懸浮液2 h且隨後分配於冰水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為純庚烷至庚烷：乙酸乙酯=2:1)產生標題化合物(185 mg，46%)。白色固體，MS: 268.1 (M+H)+。步驟 2 ： [ 5 - 氯 - 3 -[( 5 - 甲基四唑 - 2 - 基 ) 甲基 ] 吡啶 - 2 - 基 ] 甲醇 類似於中間物1步驟2用5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-甲酸甲酯替換2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯來產生標題化合物。灰白色半固體，MS: 240.1 (M+H)+ 。中間物 15 4 -( 2 , 3 - 二氟 - 4 - 胺磺醯基苯基 ) 磺醯基哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 向4-(2,3-二氟-4-胺磺醯基苯基)硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物9.2；94 mg，230 µmol)於冰醋酸(3 mL)中之溶液中添加過氧化氫(35%於水中；76 mg，782 µmol)。在室溫下攪拌所得溶液96 h，且隨後分配於冰與乙酸乙酯之間。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，梯度為純庚烷至庚烷：乙酸乙酯=1:2)產生標題化合物(94 mg，74%)。白色固體，MS: 439.2 (M-H)- 。 根據中間物15用適當硫醚替換4-(2,3-二氟-4-胺磺醯基苯基)硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物9.2)來製備以下中間物。 中間物 16 4 -[ 2 -( 2 - 氟 - 4 - 胺磺醯基苯基 ) 磺醯基乙基 ] 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 類似於中間物15用4-[2-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)亞磺醯基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物10.4)替換4-(2,3-二氟-4-胺磺醯基苯基)硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物9.2)產生標題化合物。白色固體，MS: 449.3 (M-H)- 。中間物 17 6 - 環丁氧基 - 5 - 環丙基吡啶 - 3 - 甲酸 向5-溴-6-環丁氧基吡啶-3-甲酸(CAS-RN 1364678-46-5；1 g，3.68 mmol)於甲苯(25 mL)及水(2.8 mL)中之無色溶液中添加碳酸銫(3.59 g，11.0 mmol)、乙酸鈀(II)(16.5 mg，73.5 µmol)、環丙基三氟硼酸鉀(CAS-RN 1065010-87-8；598 mg，4.04 mmol)及丁基二-1-金剛烷基膦(CAS-RN 321921-71-5；79.1 mg，221 µmol)。使反應混合物脫氣並用氬氣充氣三次，且隨後在120℃下攪拌16 h。混合物分配於冰及1 M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。自乙酸乙酯再結晶產生標題化合物(610 mg，71%)。灰白色固體，234.4 (M+H)+ 。實例 A 式(I)化合物可以原本已知之方式用作活性成分來產生以下組成之錠劑： 每錠 活性成分 200 mg 微晶纖維素 155 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 羥基丙基甲基纖維素20 mg 425 mg實例 B 式(I)化合物可以原本已知之方式用作活性成分來產生以下組成之膠囊：每膠囊 活性成分 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石 4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物(I) 其中 R1 係選自 xxxi)經R3 、R4 及R5 取代之苯基， xxxii)經R3 、R4 及R5 取代之吡啶基，及 xxxiii)經R3 、R4 及R5 取代之噻吩基； X係選自 xxxiv) N，及 xxxv) CH； Y係選自 xxxvi) -CH2 -OC(O)-， xxxvii) -(CH2 )q C(O)-， xxxviii) -(CH=CH)r -C(O)-，及 xxxix) -(CH≡CH)r -C(O)-； W係選自 xl) -(CR9 R10 )p -， xli) -(CR9 R10 )p -C(O)-， xlii) -(C R9 R10 )p -O-， xliii) -(C R9 R10 )p -S-， xliv) -(C R9 R10 )p -S(O)-，及 xlv) -(C R9 R10 )p -S(O)2 -； R2 係選自 xlvi)經取代苯基，其中該苯基環經R6 、R7 及R8 取代， xlvii)經取代吡啶基，其中該吡啶基環經R6 、R7 及R8 取代， xlviii)經取代噻吩基，其中該噻吩基環經R6 、R7 及R8 取代，及 xlix)經取代噻唑基，其中該噻唑基環經R6 、R7 及R8 取代； R3 係選自 l)鹵基-C1 - 6 烷氧基， li) C3 - 8 環烷基， lii) C3 - 8 環烷基-C1 - 6 烷基， liii) C3 - 8 環烷基-C1 - 6 烷氧基， liv) C3 - 8 環烷氧基， lv) C3 - 8 環烷氧基-C1 - 6 烷基， lvi)四唑基甲基， lvii)三唑基甲基， lviii)吡唑基甲基， lix) C1 - 6 烷基四唑基甲基， lx) C1-6 烷基三唑基甲基， lxi) C1-6 烷基吡唑基甲基， lxii) 雜環烷基-C1-6 烷氧基； R4 係選自 lxiii)鹵素， lxiv)羥基， lxv)氰基， lxvi) C1 - 6 烷基， lxvii) C1 - 6 烷氧基， lxviii) C1-6 烷氧基-C1-6 烷基， lxix) 鹵基-C1-6 烷氧基， lxx) 鹵基-C1-6 烷基， lxxi) 羥基-C1-6 烷基， lxxii) C3-8 環烷基， lxxiii) C3-8 環烷基-C1-6 烷基， lxxiv) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， lxxv) C3-8 環烷氧基， lxxvi) C3-8 環烷氧基-C1-6 烷基， lxxvii) C1-6 烷基羰胺基， lxxviii) C3-8 環烷基羰胺基， R5 係選自 lxxix) H， lxxx)鹵素， lxxxi)羥基， lxxxii)氰基， lxxxiii) C1-6 烷基， lxxxiv) C1-6 烷氧基， lxxxv) C1-6 烷氧基-C1-6 烷基， lxxxvi)鹵基-C1-6 烷氧基， lxxxvii)鹵基-C1-6 烷基， lxxxviii)羥基-C1-6 烷基， lxxxix) C3-8 環烷基， xc) C3-8 環烷基-C1-6 烷基， xci) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， xcii) C3-8 環烷氧基， xciii) C3-8 環烷氧基-C1-6 烷基， xciv) C1-6 烷基羰胺基， xcv) C3-8 環烷基羰胺基， R6 為胺基磺醯基； R7 及R8 係獨立地選自 xcvi) H， xcvii)鹵素， xcviii)羥基， xcix)氰基， c) C1-6 烷基， ci) C1-6 烷氧基， cii) C1-6 烷氧基-C1-6 烷基， ciii)鹵基-C1-6 烷氧基， civ)鹵基-C1-6 烷基， cv)羥基-C1-6 烷基， cvi) C3-8 環烷基， cvii) C3-8 環烷基-C1-6 烷基， cviii) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， cix) C3-8 環烷氧基，及 cx) C3-8 環烷氧基-C1-6 烷基； R9 及R10 係獨立地選自 cxi) H， cxii) C1-6 烷基，及 cxiii) C3-8 環烷基； m及n係獨立地選自0、1、2、3、4或5，其限制條件為m與n之總和為2、3、4或5； p係選自0、1或2； q係選自0或2； r係選自0及1； 或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R1 係選自 cxiv)經R3 、R4 及R5 取代之苯基，及 cxv)經R3 、R4 及R5 取代之吡啶基； X係選自 cxvi) N，及 cxvii) CH； Y係選自 cxviii) -CH2 -OC(O)-，及 cxix) -(CH2 )q C(O)-； W係選自 cxx) -(CR9 R10 )p -， cxxi) -(CR9 R10 )p -C(O)-， cxxii) -(C R9 R10 )p -O-， cxxiii) -(C R9 R10 )p -S-， cxxiv) -(C R9 R10 )p -S(O)-，及 cxxv) -(C R9 R10 )p -S(O)2 -； R2 係選自 cxxvi)經取代苯基，其中該苯基環經R6 、R7 及R8 取代， cxxvii)經取代吡啶基，其中該吡啶基環經R6 、R7 及R8 取代， cxxviii)經取代噻吩基，其中該噻吩基環經R6 、R7 及R8 取代，及 cxxix)經取代噻唑基，其中該噻唑基環經R6 、R7 及R8 取代； R3 係選自 cxxx)鹵基-C1-6 烷氧基， cxxxi)氰基， cxxxii) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， cxxxiii) C3-8 環烷氧基， cxxxiv) C1-6 烷基四唑基甲基，及 cxxxv)四氫哌喃基-C1-6 烷氧基； R4 係選自 cxxxvi)鹵素， cxxxvii)氰基， cxxxviii)鹵基-C1-6 烷氧基， cxxxix)鹵基-C1-6 烷基， cxl) C3-8 環烷基，及 cxli) C1-6 烷基羰胺基； R5 為H； R6 為胺基磺醯基； R7 及R8 係獨立地選自 cxlii) H，及 cxliii)鹵素； R9 及R10 均為H； m係選自0、1及2且n係選自1、2及3，其限制條件為m與n之總和為2、3、4或5； p係選自0、1及2； q係選自0及2； 或醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係選自 cxliv)經R3 、R4 及R5 取代之苯基，及 cxlv)經R3 、R4 及R5 取代之吡啶基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為經R3 、R4 及R5 取代之苯基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中Y係選自 cxlvi) -CH2 -OC(O)-，及 cxlvii) -(CH2 )q C(O)-。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中Y為-(CH2 )q C(O)-。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中W係選自 cxlviii) -(CR9 R10 )p -， cxlix) -(C R9 R10 )p -S-，及 cl) -(C R9 R10 )p -S(O)2 -。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係選自 cli)經取代苯基，其中該苯基環經R6 、R7 及R8 取代，及 clii)經取代吡啶基，其中該吡啶基環經R6 、R7 及R8 取代。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R3 係選自 cliii)鹵基-C1-6 烷氧基， cliv)氰基， clv) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， clvi) C3-8 環烷氧基， clvii) C1-6 烷基四唑基甲基，及 clviii)四氫哌喃基-C1-6 烷氧基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R3 係選自 clix) C1-6 烷基四唑基甲基，及 clx)四氫哌喃基-C1-6 烷氧基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R4 係選自 clxi)鹵素， clxii)氰基， clxiii)鹵基-C1-6 烷氧基， clxiv)鹵基-C1-6 烷基， clxv) C3-8 環烷基，及 clxvi) C1-6 烷基羰胺基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R4 係選自 clxvii)鹵基-C1-6 烷基，及 clxviii) C3-8 環烷基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R5 為H。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R7 及R8 係獨立地選自 clxix) H，及 clxx)鹵素。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R7 為鹵素。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R8 係選自 clxxi) H，及 clxxii)鹵素。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R9 及R10 均為H。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中m係選自0、1及2且n係選自1、2及3，其限制條件為m與n之總和為2、3、4或5。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中m及n均為2。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中p係選自0及1。
  21. 如請求項1或2之化合物，其中p為0。
  22. 如請求項1或2之化合物，其中q為2。
  23. 如請求項1或2之化合物，其中 R1 係選自 clxxiii)經R3 、R4 及R5 取代之苯基，及 clxxiv)經R3 、R4 及R5 取代之吡啶基； X係選自 clxxv) N，及 clxxvi) CH； Y係選自 clxxvii) -CH2 -OC(O)-，及 clxxviii) -(CH2 )q C(O)-； W係選自 clxxix) -(CR9 R10 )p -， clxxx) -(CR9 R10 )p -C(O)-， clxxxi) -(C R9 R10 )p -O-， clxxxii) -(C R9 R10 )p -S-， clxxxiii) -(C R9 R10 )p -S(O)-，及 clxxxiv) -(C R9 R10 )p -S(O)2 -； R2 係選自 clxxxv)經取代苯基，其中該苯基環經R6 、R7 及R8 取代， clxxxvi)經取代吡啶基，其中該吡啶基環經R6 、R7 及R8 取代， clxxxvii)經取代噻吩基，其中該噻吩基環經R6 、R7 及R8 取代，及 clxxxviii)經取代噻唑基，其中該噻唑基環經R6 、R7 及R8 取代； R3 係選自 clxxxix)鹵基-C1-6 烷氧基， cxc)氰基， cxci) C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基， cxcii) C3-8 環烷氧基， cxciii) C1-6 烷基四唑基甲基，及 cxciv)四氫哌喃基-C1-6 烷氧基； R4 係選自 cxcv)鹵素， cxcvi)氰基， cxcvii)鹵基-C1-6 烷氧基， cxcviii)鹵基-C1-6 烷基， cxcix) C3-8 環烷基，及 cc) C1-6 烷基羰胺基； R5 為H； R6 為胺基磺醯基； R7 及R8 係獨立地選自 cci) H，及 ccii)鹵素； R9 及R10 均為H； m係選自0、1及2且n係選自1、2及3，其限制條件為m與n之總和為2、3、4或5； p係選自0、1及2； q係選自0及2； 或醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1或2之化合物，其係選自 4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)哌嗪-1-甲酸2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酯； 4-[(4-胺磺醯基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酯； 4-[(4-胺磺醯基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸[5-氰基-3-(2,2-二甲基丙醯基胺基)吡啶-2-基]甲酯； 4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)磺醯基哌啶-1-甲酸[5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-基]甲酯； 4-(2-氟-4-胺磺醯基苯基)磺醯基哌啶-1-甲酸[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]甲酯； 2-氟-4-[[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯磺醯胺； 4-[[4-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-氟苯磺醯胺； 3-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺； 2-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺； 3,5-二氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-羰基]苯磺醯胺； 4-(4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌嗪-1-羰基)苯磺醯胺； 3-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲基]-4-氟苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基苯磺醯胺； 3-氟-4-(4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌嗪-1-基)苯磺醯胺； 4-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲基]苯磺醯胺； 4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲基]苯磺醯胺； 4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯磺醯胺； 4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基]苯磺醯胺； 4-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)苯磺醯胺； 4-(4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌嗪-1-基)苯磺醯胺； 4-氟-3-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲基]苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙磺醯基]苯磺醯胺； 2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基-1,3-噻唑-5-磺醯胺； 2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基-1,3-噻唑-5-磺醯胺； 2-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]-1,3-噻唑-5-磺醯胺； 3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲基硫基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲亞磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]甲磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]氮雜環丁-3-基]硫基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]氮雜環丁-3-基]亞磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]氮雜環丁-3-基]磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙基硫基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[2-[1-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基]乙磺醯基]苯磺醯胺； 3-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]磺醯基苯磺醯胺； 4-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲基硫基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲亞磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]甲磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-(6-環丁氧基-5-環丙基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]氮雜環丁-3-基]硫基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]氮雜環丁-3-基]亞磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]氮雜環丁-3-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]磺醯基-2,3-二氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[3-[4-氯-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[1-[3-[4-氰基-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]乙基硫基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]乙磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基]乙磺醯基]-3-氟苯磺醯胺； 4-[4-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]磺醯基苯磺醯胺； 5-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基噻吩-2-磺醯胺； 5-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙磺醯基]噻吩-2-磺醯胺； 5-氟-6-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基吡啶-3-磺醯胺； 6-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]硫基-5-氟吡啶-3-磺醯胺； 4-[1-[3-[4-(二氟甲氧基)-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 4-[2-[1-[3-[4-(二氟甲氧基)-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]-2,3-二氟苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]苯磺醯胺； 2-[2-[1-[3-[4-(二氟甲氧基)-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙亞磺醯基]-1,3-噻唑-5-磺醯胺； 2-[2-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]乙磺醯基]-1,3-噻唑-5-磺醯胺； (+)-3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基]苯磺醯胺； (+)-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯磺醯胺； (+)-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基]苯磺醯胺； (-)-3-氟-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]亞磺醯基]苯磺醯胺； (-)-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯磺醯胺； (-)-4-[[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]吡咯啶-3-基]甲氧基]苯磺醯胺； 4-((4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯磺醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項1或2之化合物，其係選自 3-氟-4-[[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]甲基]苯磺醯胺； 2,3-二氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]磺醯基苯磺醯胺； 3-氟-4-[4-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌嗪-1-基]磺醯基苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]磺醯基-2,3-二氟苯磺醯胺； 4-[1-[2-環丙基-6-(噁烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]磺醯基-3-氟苯磺醯胺； 5-氟-6-[1-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙醯基]哌啶-4-基]硫基吡啶-3-磺醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。
  27. 如請求項1至2之化合物，其用於治療或預防眼部病狀。
  28. 一種製備如請求項1至25中任一項之化合物的方法，其包含式(II)化合物在式(III)化合物存在下之反應；其中R1 、R2 、Y、W、X、m及n如本文所定義，且在Y為-(CH2 )q C(O)-、-(CH=CH)r -C(O)-或-(CH≡CH)r -C(O)-之情況下，則G為鹵素或羥基，且在Y為-OC(O)-之情況下，則G為氯。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  30. 一種如請求項1至25中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療或預防眼部病狀之藥劑。
  31. 如請求項1或2之化合物，其根據如請求項28之方法製造。
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