DE102009033392A1

DE102009033392A1 - Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II

Info

Publication number: DE102009033392A1
Application number: DE102009033392A
Authority: DE
Inventors: Melanie Dr. Schultz; Kai Dr. Schiemann; Wolfgang Dr. Stähle
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2009-07-16
Filing date: 2009-07-16
Publication date: 2011-01-20
Also published as: EA201200119A1; CA2768095A1; AU2010272922A1; EP2454258A1; ZA201201124B; JP2012532901A; WO2011006569A1; BR112012000792A2; AR077488A1; SG177522A1; MX2012000609A; KR20120090031A; IL217466A0; CN102471343A; US20120115852A1

Abstract

Verbindungen der Formel I $F1 worin R, R, R, X, X, Y, Y, Q, E, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Autotaxin-Inhibitoren und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Lysophosphatsäure Spiegels einhergehen, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die bevorzugt eines oder mehrere Enzyme hemmen, die den Lysophosphatsäure (lysophosphatidic acid oder abgekürzt LPA) Spiegel regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -wachstum und -verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
Autotaxin (ATX) ist eine Enzym welches für die Erhöhung des Lysophosphatsäurespiegel in Ascites und Plasma verantwortlich ist (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, Seite 1223 und Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, Seite 933). ATX setzt Lysophatidylcholin (LPC) zu Lysophosphatsäure um (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol 277, Seite 39436 und Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, Seite 227) LPA ist ein interzellularer Lipid Mediator der eine Vielzahl von biologischen und biochemischen Prozessen wie beispielsweise glatte Muskelkontraktion, Thrombozyten Aggregation und Apoptose beeinflusst (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, Seite. 498 und Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 und Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64, Seite 33). Außerdem ist LPA in erhöhten Konzentrationen in Plasma und Ascites Flüssigkeit von Ovarial Krebs Patienten der frühen und späten Phase zu finden. LPA spielt dort eine Rolle bei der Tumorzellproliferation und deren Invasion in benachbarte Gewebe, welche zur Metastasierung führen kann (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, Seite 1223 und Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, Seite 933). Diese biologischen und phatobiologischen Prozesse werden durch die Aktivierung durch LPA von G-Protein gekoppelten Rezeptoren angeschaltet (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol 58, Seite, 1188).
Aus diesem Grunde ist es zur Behandlung von Tumorpatienten wünschenswert, den LPA Spiegel zu senken. Dies kann durch die Hemmung von Enzymen erreicht werden, die an der LPA Biosynthese beteiligt sind, wie beispielsweise Autotaxin (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, Seite 21197 und Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 Seite 48737). Autotaxin gehört zu der Enzym Familie der Nukleotide Pyrophosphatasen und Phosphodiesterasen (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, Seite 11) und stellt einen wichtigen Ansatzpunkt bei der antitumoralen Therapie dar (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 and Goto eta I. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, Seite 1115), da es in Tumoren verstärkte expremiert wird und Tumorzellproliferation und -invasion in benachbarte Gewebe, was zur Metastasenbildung führen kann, bewirkt (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 Seite 241). Außerdem bewirkt Autotaxin zusammen mit anderen angiogenetischen Faktoren Blutgefäßformation im Rahmen der Angiogenese (Nam et al. 2001, Cancer Res. Vol. 61 Seite. 6938). Angiogenese ist ein wichtiger Vorgang beim Tumorwachstum, der die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen sichert. Aus diesem Grunde ist die Hemmung der Angiogenese ein wichtiger Ansatzpunkt der Krebs- und Tumortherapie, mit dem der Tumor gewissermaßen ausgehungert werden kann (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, Seite 273–286).
Weiterhin steuert Autotaxin mittels der Umsetzung von LPC zu LPA die Einwanderung von T-Zellen in sekundäre lymphatische Organe. Naive T-Zellen wandern im gesunden Organismus ständig zwischen Blut und sekundären lymphatischen Organen, den Lymphknoten. Um aus dem Blutstrom in einen Lymphknoten einzuwandern, müssen die T-Zellen spezialisierte Blutgefäße, sogenannt High Endothelial Venules (HEV), überwinden. An diesem Prozess ist Autotaxin beteiligt. HEV-Zellen sezernieren Autotaxin in den Blutstrom. Dieses bindet an T-Zellen und setzt auf deren Oberfläche LPC zu LPA um. LPA wiederum bindet an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zellen und erhöht deren Fähigkeit, in Lymphknoten einzuwandern. Die Behandlung von T-Zellen mit einer Autotaxin-Mutante, welche enzymatisch inaktiv ist, reduziert deren Fähigkeit, in Lymphknoten einzuwandern [1]. Die Behandlung der T-Zellen mit den von uns entwickelten Inhibitoren kann ebenfalls deren Migration in Lymphknoten blockieren.
Während einer Entzündung können T-Zellen auch in andere Körpergewebe einwandern und dort die Entzündungsreaktion vorantreiben, was zu einer Organschädigung führen kann. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass Blutgefäße in entzündetem Gewebe beginnen, Autotaxin zu exprimieren [2]. Es ist daher anzunehmen, dass Autotaxin während einer Entzündung auch die Einwanderung von T-Zellen in Körpergewebe steuern kann. Tatsächlich findet sich auch im Menschen eine erhöhte Autotaxin-Produktion sowohl in entzündetem Darmgewebe bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen [3] als auch in betroffenen Gelenken [4] und synovialen Fibroblasten [5] von Arthritis-Patienten. Da die Einwanderung von T-Zellen in Gewebe bei beiden entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt, kann die Inhibition von Autotaxin diesen Prozess unterbinden und so einen positiven Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben.

1. Kanda, H., et al., Autotaxin, an ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid, promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs. Nat Immunol, 2008. 9(4): p. 415–23.
2. Nakasaki, T., et al., Involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions. Am J Pathol, 2008. 173(5): p. 1566–76.
3. Wu, F., et al., Genome-wide gene expression differences in Crohn's disease and ulcerative colitis from endoscopic pinch biopsies: insights into distinctive pathogenesis. Inflamm Bowel Dis, 2007. 13(7): p. 807–21.
4. Nochi, H., et al., Stimulatory role of lysophosphatidic acid in cyclooxygenase-2 induction by synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis in fibroblast-like synovial cells. J Immunol, 2008. 181(7): p. 5111–9.
5. Kehlen, A., et al., IL-1 beta- and IL-4-induced down-regulation of autotaxin mRNA and PC-1 in fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol, 2001. 123(1): p. 147–54.

Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Inhibierung der Enzymfamilie der Nukleotidpyrophosphatasen und Phosphodiesterasen, insbesondere Autotaxin bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschrieben Test, leicht nachweisbar ist. In derartigen Tests zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC₅₀-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z. B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- Ovarial- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.
Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung einer oder mehrerer Nukleotidepyrophosphatasen und/oder Phosphodiesterasen, insbesondere Autotaxin, beeinflusst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern, Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelttod zu induzieren oder Zellmigration zu inhibieren oder die zelluläre Sekretion von angiogenesefördernden Substanzen zu blockieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten, wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50% Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können.
STAND DER TECHNIK
Verbindungen, die zur Hemmung von Autotaxin fähig sind, sind in Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, Seite 1634–1640) beschrieben. Die dort beschriebenen Verbindungen stellen Lipid-Analoga dar, welche strukturell keine Gemeinsamkeiten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
R Ar oder Het¹,
R¹ SO₂A, CODA, COOH, Cyc, Het, Ar, CHO, CONH₂, CONHA, CONA₂, OH, OA, OAr, NHAr, A, Hal, NH₂, NHA, NA₂ oder NHCOA,
R² H oder A,
X, X₁ jeweils unabhängig voneinander CO, CH(OH), CH(OA), CH(NH₂), CH₂ oder CF₂,
Y, Y₁ jeweils unabhängig voneinander CH oder N,
Q C=O, C=S, C=NH, CH(OH), CH(NH₂), SO, SO₂ oder CF₂,
E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH₂), Alk oder
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können,
n1 0, 1 oder 2,
n2 0, 1, 2, 3 oder 4
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, CODA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHSO₂A, SO₂NH₂ und/oder SO₂A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, CA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, COCA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHSO₂A, SO₂NH₂, SO₂A, NHCONH₂, CHO, CCA, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het¹ einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, CA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COCH, COCA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHSO₂A, SO₂NH₂, SO₂A, NHCONH₂, CHO und/oder COA substituiert sein kann,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Phosphodiesterase bzw. Lysophospholipase Autotaxin eine Rolle spielt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen sind unter ihrer CAS-Nr in der Literatur beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung dieser Verbindungen als auch der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Phosphodiesterase bzw. Lysophospholipase Autotaxin eine Rolle spielt.
Verbindungen der Formel I bedeuten auch deren pharmazeutisch verwendbare Derivate, optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Tautomere, Polymorphe, Enantiomeren, Racemate, Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck ”wirksame Menge” bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z. B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck ”therapeutisch wirksame Menge” eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung ”therapeutisch wirksame Menge” umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
A bedeutet Alkyl und ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
Alkyl bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl. Vorzugsweise kann in Alkyl auch eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein.
Alkyl bedeutet somit z. B. auch CH₂OCH₃ oder NHCH₃.
Alkyl bedeutet auch Cycloalkyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Cyc bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alk bedeutet lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, vorzugsweise lineares oder verzweigtes Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, 2,2-Dimethyl-propylen, CH₂OCH₂, CH₂NHCH₂ oder CH₂NH-.
R² bedeutet vorzugsweise H oder Methyl.
X, X₁ bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander CO oder CH₂.
Y, Y₁ bedeuten vorzugsweise CH.
Q bedeutet vorzugsweise CO.
n1 bedeutet vorzugsweise 0 oder 1.
n2 bedeutet vorzugsweise 0 oder 1.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt Br oder Cl.
Ar bedeutet z. B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zweioder dreifach durch Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, Benzotriazolyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiert sein kann.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Benzotriazolyl.
Het¹ bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]-oxazinyl, Benzotriazolyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Het¹ bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen.
Het¹ bedeutet ganz besonders bevorzugt Furyl, Thienyl, Pyridiyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl oder 1,3-Benzodioxol-5-yl.
Für die gesamte Erfindung gilt, dass sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R² H oder Methyl bedeutet;
in Ib X, X₁ jeweils unabhängig voneinander CO oder CH₂ bedeuten;
in Ic Y, Y₁ CH bedeuten;
in Id A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
in Ie Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiertes Phenyl, bedeutet;
in If Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ig Het¹ einen unsubstituierten ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen
bedeutet;
in Ih R Ar oder Het¹
R² H oder Methyl,
X, X₁ jeweils unabhängig voneinander CO oder CH₂,
Y, Y₁ CH,
Q CO,
E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH₂), Alk oder
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können,
n1 0, 1 oder 2,
n2 0, 1, 2, 3 oder 4
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiertes Phenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiert sein kann,
Het¹ einen unsubstituierten ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I als auch die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II
worin R, V, V₁, X, X₁ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III L-(Q)_n1-(E)_n2-R¹ worin Q, E, R¹, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Bedeutet in den Verbindungen der Formel III L OH, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise unter Zusatz von DAPECI und HOBT Hydrat in DMF.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin erfolgen.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen –10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV
worin X, X₁, Y, Y₁, R¹, R², Q, E, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L₁ Br, Cl oder I bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V R-Y V worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y einen Boronsäure- oder Boronsäureesterrest bedeutet,
umsetzt.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet Y vorzugsweise
Die Umsetzung erfolgt unter Standardbedingungen einer Suzuki-Kopplung. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen 0° und 100°, insbesondere zwischen etwa 60° und etwa 90°.
Besonders bevorzugt ist als Lösungsmittel Ethanol, Toluol oder Dimethoxyethan.
Die genannten Verbindungen, d. h. die Verbindungen der Formel I als auch die erfindungsgemäßen Einzelverbindungen, lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, dass man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Malest, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Eisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferst, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malst, Malest, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z. B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C₁-C₄) Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C₁-C₄)Alkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C₁₀-C₁₈)Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C₁-C₄)Alkylhalogeniden, z. B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl Wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfasst die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, dass unter dem Ausdruck ”pharmazeutisch unbedenkliches Salz” im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z. B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Ölin-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z. B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u. ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z. B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z. B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Eindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z. B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u. ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u. ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u. ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z. B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z. B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z. B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z. B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u. ä. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u. ä.
Die Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z. B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z. B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetate, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20–500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d. h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z. B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, dass die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z. B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z. B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z. B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es lässt sich annehmen, dass ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden:
Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186 ).
„Östrogenrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY 353381, LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren” bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylomithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika” bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platin(II)]bis-[diamin(chlor)platin(II)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin (siehe WO 00/50032 ), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesinsulfat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinbiastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzylidenchartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]indolizano[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)9[2[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo(4,5,1-de]-acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln” zählen Antisense-RNA- und -DNA-Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel” beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern” angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,069,134 ).
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der Verbindung en der Formel I zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung die Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1 bereitgestellten.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung”: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rt-Werte werden per HPLC mit erwähnten Laufmitteln bestimmt.

Massenspektrometrie (MS): EI (Electronenstoß-Ionisation) M⁺

FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺

ESI (Electrospray Ionization) (M+H)⁺

APCI-MS (atmospheric Pressure chemical ionization – mass spectrometry) (M+H)⁺
Analytische HPLC- und LC/MS-Methoden

A HPLC-Methode: 1_100_2 Speed (Gerät: LaChrom) Säule: Chromolith Performance RP18e 100–3 mm Flussrate: 2 ml/min (Pumpe: L-7100) Solvent A: Wasser + 0.01% TFA Solvent B: Acetonitril + 0.01% TFA Wellenlänge: 220 nm (Detektor: L-7455) Gradient: 0–0,2 min. 100% A, 0,2–3,7 min. auf 100% B, 3,7–4,4 min. 100% B, 4,5–5,0 min. 100% A
B HPLC/MS-Methode: SOP 2222 (Gerät: Waters) Säule: Chromolith Flash RP18e 25–2 mm Flussrate: 2.4 ml/min (Pumpe: Waters 1525 Binary HPLC Pump) Solvent A: Wasser + 0.01% TFA Solvent B: Acetonitril + 0.01% TFA Wellenlänge: 254 nm (Detektor: Waters 2488 Mux-UV Detector) Gradient: 0–8 min 2% auf 100% B.
C LC-MS-Methode: polar. M (Gerät: Agilent 1100 Series) Säule: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6 Flussrate: 2.4 ml/min Solvent A: Wasser + 0,05% HCOOH Solvent B: Acetonitril + 0,04% HCOOH WL: 220 nm Gradient: 0–2.8 min: 4% B auf 100% B, 2.8–3.3 min: 100% B
D HPLC-Methode: 1_100_2 (Gerät: LaChrom) Säule: Chromolith Performance RP18e 100–3 mm Flussrate: 2 ml/min (Pumpe: L-7100) Solvent A: Wasser + 0.05% CHOOH Solvent B: Acetonitril + 0.04% CHOOH Wellenlänge: 220 nm (Detektor: L-7455) Gradient: 0–0,2 min: 99% A, 0,2–3,8 min: 99% A → 100% B, 3,8–4,4 min: 100% B, 4,4–4,5 min: 100% B → 99% A, 4,5–5,1 min: 99% A
E HPLC/MS-Methode (polar) (Gerät: Agilent 1100 Series) Solvent A: Wasser + 0,05% Ameisensäure Solvent B: Acetonitril + 0,04% Ameisensäure Flow: 2,4 ml/min, Wellenlänge: 220 nm Gradient: 0,0 min 4% B 2,8 min 100% B 3,3 min 100% B 3,4 min 4% B Säule: Chromolith^® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm

Präp.-HPLC-Methode: 1_10_10_50

(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50 ml/min
Solvent A: Wasser + 0,1% TFA
Solvent B: Acetonitril + 0,1% TFA
WL: 220 nm
Gradient: in 10 min von 1 auf 10% Acetonitril, sammeln ab 2 bis 11 min

Präp.-HPLC-Methode: 25_50_10

(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50 ml/min
Solvent A: Wasser + 0,1% TFA
Solvent B: Acetonitril + 0,1% TFA
WL: 220 nm
Gradient: in 2 min von 1 auf 25% Acetonitril, von 2 bis 10 min auf 50% Acetonitril, sammeln ab 2 bis 11 min

Präp.-HPLC-Methode: 30_60_10

(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50 ml/min
Solvent A: Acetonitril + 0,1% TFA
Solvent B: Wasser + 0,1% TFA
WL: 220 nm
Gradient: in 2 min von 1–30% Acetonitril, von 2 bis 8 min auf 60% Acetonitril, sammeln ab 2 min bis 11 min

Präp.-HPLC-Methode 20_40_10

(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50 ml/min
Solvent A: Acetonitril + 0,1% TFA
Solvent B: Wasser + 0,1% TFA
WL: 220 nm
Gradient: von 1–20% Acetonitril in 2 min, von 20–40% Acetonitril in weiteren 8 min, sammeln ab 2 min bis 11 min

Companion Methode 1:

RediSep Säule: 40 g Silica
Detektionswellenlänge: 254 nm
Flussrate: 40 ml/min
Konditionierung – Volumen: 120,0 ml
Laufzeit 30,0 Min
Laufmittel A: A1 Cyclohexan
Laufmittel B: B1 Ethylacetat

Dauer	Prozent B	Laufmittel B
0,0	0,0	B1 Ethylacetat
1,3	0,0	B1 Ethylacetat
18,7	50,0	B1 Ethylacetat
4,0	50,0	B1 Ethylacetat
0,0	50,0	B1 Ethylacetat
5,0	50,0	B1 Ethylacetat
1,0	50,0	B1 Ethylacetat

Beispiel 1
Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (”10”)
a. Herstellung von 4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3-carbonsäure (3)
In einem 100 ml Mehrhalskolben werden 2.5 g (10 mmol) Edukt 1, 1.8 g (10 mmol) Edukt 2, und 2.9 g (35 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 120 ml Ethylenglycoldimethylether vorgelegt und der Kolben mit Stickstoff gespült. Nun werden 0.5 g (0.4 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben und die Reaktionsmischung bei 90°C 14 h erhitzt. Man säuert die Lösung auf pH4 an und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 60 ml Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Der zurückbleibende feste Rückstand wird mit Acetonitril verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält das Produkt (900 mg, 3 mmol, 31% Ausbeute) als weiße Kristalle (Masse: [M⁺-(OH)] = 278; RT 2.96 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed).
b. Herstellung von 4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3-carbonylchlorid (4)
Edukt 3 (900 mg, 3 mmol) wird in 30 ml Dichlormethan vorgelegt. Nun werden unter Rühren 1.4 ml (16 mmol) Oxalylchlorid und ein Tropfen DMF zugegeben.
Man rührt 14 h. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der kristalline Rückstand (900 mg, 2.9 mmol, 94%) ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
c. Herstellung von 4-(4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3-carbonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butyl-ester-3-methylester (6)
In einem 50 ml Mehrhalskolben mit Tropftrichter, Thermometer und N2-Überleitungsrohr legt man Edukt 5 (708 mg, 2.9 mmol) in 20 ml Dichlormethan vor und gibt 1.7 ml DIPEA dazu. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und unter Rühren wird eine Lösung von 900 mg (3 mmol) Edukt 4 in 10 ml Dichlormethan innerhalb von 15 min zugetropft. Danach wird das Eisbad entfernt und eine Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester absorbtiv filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Das gewünschte Produkt 6 wird in 80% Ausbeute (1.5 g, 2.3 mmol) als Feststoff erhalten (Masse: [M⁺-(^tBu)] = 266; RT 3.44 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed).
d. Herstellung von 4-(4-Amino-4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-3-carbonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester (7)
Edukt 6 (1.5 g, 2.3 mmol) wird in 200 ml Methanol mit 1 g Pd-C-5% (50.5% Wasser) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt 7 (1.3 g, 2.3 mmol, 92%) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
e. Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (8)
Edukt 7 (1.3 g, 3 mmol) wird in 40 ml Eisessig für 3 h bei 110°C gerührt. Anschließend werden bei Raumtemperatur 50 ml 4N HCL in Dioxan zugegeben und die Reaktionsmsichung weitere 3 h gerührt. Man engt zum Rückstand ein, löst diesen in Wasser, stellte mit 1 N NaOH auf pH 9 und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Dieser wird in 20 ml Methanol gelöst. Das gewünschte Produkt 8 (530 mg, 1.5 mmol, 77%) erhält man durch Zugabe von 150 ml Diethylether als farblose Kristalle. (Masse [M+] = 360; RT 2.48 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed).
f. Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (10)
Edukt 8 (100 mg, 0.3 mmol) und 3,3-Dimethylbuttersäure 9 (32.3 mg, 0.3 mmol) werden in 1 ml DMF gelöst. Man gibt 63.3 mg (0.33 mmol) DAPECI und 50.5 mg (0.33 mmol) HOBT Hydrat zu und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand über HPLC Anlage auf (Methode 30-60-10; 50 ml/min). Man erhält so das gewünschte Produkt 10 (28 mg, 21% Ausbeute, 94% Gehalt) als amorphen Feststoff (Masse: [M+] = 458; RT 3.35 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 10.64 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76–7.71 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4, 1H), 7.24 (d, J = 8.5, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.23-3.86 (m, 2H), 3.84-3.71 und 3.65 (2 × m, 2H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.40-2.14 (m, 2H), 1.01 (m, 9H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Beispiel 2
Herstellung von 7-(3-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (”17”)
a. Herstellung von 5-Brom-2-nitro-benzoylchlorid (11)
Analog Beispiel 1.b. werden aus 3 g Edukt 1 (12.2 mmol), 5.5 ml (65 mmol) Oxalylchlorid und 1 ml DMF in 30 ml Dichlormethan das gewünschte Produkt 11 quantitativ hergestellt und als amorpher Rückstand (3.2 g, 12.1 mmol, 80% Gehalt) ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
b. Herstellung von 4-(5-Brom-2-nitro-benzoyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester (12)
Analog Beispiel 1.c. werden aus Edukt 5 (2 g, 8.2 mmol), Edukt 11 (3.2 g, 12.1 mmol) und 7.2 ml DIPEA (42.5 mmol) in 30 ml Dichlormethan das gewünschte Produkt 12 nach Aufreinigung am Companion, Methode 1 in 55% Ausbeute (3.2 g, 6.7 mmol) als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten (Masse: [M⁺-(^tBu)] = 416; RT 3.43 min, HPLC-Methode 1_100_2).
c. Herstellung von 4-(2-Amino-5-brom-benzoyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester (13)
Edukt 12 (3.1 g, 6.6 mmol) wird in 30 ml THF mit 442 ml Wasserstoff an 1.5 g Sponge-Nickel (pH neutral, THF feucht) hydriert. Man erhält nach Filtration und Konzentration im Vakuum das gewünschte Produkt 13 (2.6 g, 5.9 mmol, 90%) als amorphen Feststoff (Masse: [M⁺-(^tBu)] = 386; RT 3.29 min, HPLC-Methode 1_100_2). Es wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
d. Herstellung von 7-Brom-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triazadibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (14)
Analog Beispiel 1.e. werden aus Edukt 13 (2.2 g, 4.9 mmol), 50 ml Eisessig und 50 ml 4N HCL in Methanol nach Aufreinigung an der präparativen HPLC (Methode 1_10_10_50) das gewünschte Produkt 14 (200 mg, 0.65 mmol, 13%) als amorpher Feststoff erhalten (Masse [M+] = 312; RT 1.73 min, HPLC-Methode 1_100_2).
e. Herstellung von 7-Brom-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (15)
Analog Beispiel 1.f. werden aus Edukt 14 (200 mg, 0.6 mmol), 3,3-Dimethylbuttersäure 9 (0.1 ml, 0.6 mmol), 106 mg HOBT Hydrat (0.8 mmol), 148 mg (0.8 mmol) DAPECI in 2 ml DMF das gewünschte Produkt 15 (230 mg, 66% Ausbeute, 75% Gehalt) als pink-farbener amorpher Feststoff erhalten, der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird (Masse: [M+] = 409; RT 2.87 min, HPLC-Methode 1_100_2).
f. Herstellung von 7-(3-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (17)
Analog Beispiel 1.a. werden aus 230 mg (0.6 mmol) Edukt 15, 100 mg (0.6 mmol) Edukt 16, und 166 mg (2 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 10 ml Ethylenglycoldimethylether mit 0.5 g (0.4 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) das gewünschte Produkt 17 nach Aufreinigung über die präparative HPLC (Methode 25_50_10) als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten (12.5 mg, 0.3 mmol, 5% Ausbeute; Masse: [M⁺)] = 440; RT 3.25 min, HPLC-Methode 1_100_2).
Beispiel 3
Herstellung von 1-[7-(2-Fluor-phenyl)-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-butan-1-on (”25”) und 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1,3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (”26”)
a. Herstellung von 7-(2-Fluor-phenyl)-1,3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (23) und 7-(2-Fluor-phenyl)-1,2,3,4,5,10,11,11a-octahydro-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten (24)
450 mg (1.2 mmol) 7-(2-Fluor-phenyl)-5,11-dioxo-1,2,3,4,5,10,11,11a-octahydro-4a,10-diaza-2-azonia-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid (Verbindung 21, die analog Beispiel 1 oder 2 hergestellt werden kann) werden in 30 ml THF gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre gibt man bei 0°C unter Rühren portionsweise 190 mg (5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (LAH, Verbindung 9) zu. Nach 30 min erwärmt man auf 70°C. Nach zwei Stunden kühlt man wieder auf Raumtemperatur ab, gibt portionsweise Eiswasser zu, saugt den schmierigen Rückstand über Kieselgur ab und wäscht mit Essigester nach. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt. Man erhält 174 mg eines Gemisches der gewünschten Verbindungen 23 und 24, die ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt umgesetzt werden (Massen: [M+] = 298 und 312; RT 1.37 min, HPLC-MS Methode E).
b. Synthese von 1-[7-(2-Fluor-phenyl)-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-butan-1-on (25) und 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1,3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (26)
170 mg (etwa 0.6 mmol) eines Gemisches der Verbindungen 23 und 24 und 67 mg (0.6 mmol) Dimethylbuttersäure (Verbindung 9) werden in 2 ml DMF gelöst und anschließend 134 mg (0.7 mmol) DAPECI und 92 mg (0.6 mmol) HOBT hinzugegeben. Man rührt über 3 h bei RT. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch ein und reinigt den Rückstand über die präparative HPLC auf (Methode: 20_40_10).
Nach Vereinigen der zusammengehörenden Fraktionen und Einengen im Vakuum erhält man die gewünschten Produkte:
77 mg (0.181 mmol, 31% Ausbeute) Verbindung 25 (Masse: [M+] = 396; RT 2.70 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed).
9.5 mg (0.022 mmol, 4% Ausbeute) Verbindung 26 (Masse: [M+] = 410; RT 2.95 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 10.47 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5, 1H), 4.40-1.93 (m, 11H), 0.95 (d, J = 6.6, 9H) [Rotamerengemisch].
Beispiel 4
Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (28)
100 mg (0.3 mmol) der Verbindung 8 (hergestellt analog Beispiel 1, a.–e.) und 28 mg (0.3 mmol) 3,3-Dimethylbutyraldehyd (27) werden in 2 ml Dichlorethan und 1 ml THF vorgelegt und 17 mg (0.3 mmol) Essigsäure zugegeben. Nun wird die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 107 mg (0.5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 14 h weiter. Der Ansatz wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, 2 × mit Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zum Rückstand eingeengt und mit Essigester über eine Kieselgel filtriert. Man erhält das gewünschte Produkt 28 in 35%iger Ausbeute (46 mg, 0.1 mmol), (Masse: [M+] = 444; RT 2.95 min, HPLC-Methode 1_100.2_Speed).
Beispiel 5
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-methyl-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (”31”)
100 mg der Verbindung 29 (0.2 mmol, hergestellt analog Beispiel 1, a.–f.) werden in 10 ml THF gelöst und einige Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird auf 0°C abgekühlt und 6.5 mg (0.3 mmol) Natriumhydrid (als 60%ige Suspension in Parafinöl) zugegeben. Man rührt weiter und erwärmt auf Raumtemperatur. Nach 30 Minuten bildet sich eine klare Lösung. Man kühlt wieder auf 0°C ab und gibt 28 mg Methyliodid zu. Wiederum wird auf Raumtemperatur erwärmt und 14 h weitergerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester verdünnt. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende gelbe feste Rückstand (130 mg) wird über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 25_50_10). Man erhält das gewünschte Produkt 31 als weißen Feststoff (30 mg, 0.06 mmol, 28% Ausbeute; Masse: [M+] = 454; RT 3.42 min, HPLC-Methode 1_100_2);
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 7.99-7.92 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.23-4.08 und 3.98-3.89 (2 × m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.49-2.16 (m, 2H), 1.04 (m, 9H).
Beispiel 6
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (37)
a. Herstellung von 4-(4'-Chlor-4-ethylamino-biphenyl-3-carbonyl)piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester (34)
200 mg (0.4 mmol) der Verbindung 32 (hergestellt analog Beispiel 1 a.–d.) werden in 10 ml Dichlorethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nun werden 18 mg Acetaldehyd (33) und ein Tropfen Essigsäure zugegeben. In die gelbe Reaktionsmischung werden nach 5 Minuten 148 mg (0.7 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 40_70_10). Man erhält so das gewünschte Produkt 34 als braunen Feststoff (70 mg, 0.13 mmol, 31% Ausbeute; Masse: [M+ ohne BOC] = 402; RT 4.09 min, HPLC-Methode 1_100_2).
b. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (35)
60 mg der Verbindung 34 (0.1 mmol) und 35 ml Essigsäure in einem Kolben mit Rückflusskühler wird für 3 h bei 110°C gerührt und dann abgekühlt. Nun werden bei Raumtemperatur 25 ml HCl in Methanol zugegeben und die Reaktion weitere 1.25 h gerührt.
Man gibt Wasser zu und stellt mit 2N NaOH auf pH 9. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff 35 (40 mg, 0.094 mmol, 79% Ausbeute) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. (Masse: [M+] = 470; RT 2.57 min, HPLC-Methode 1_100_2).
c. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (37)
Die Verbindungen 35 (40 mg, 0.09 mmol), 36 (15 mg, 0.09 mmol) und 4-Methylmorpholin (10 mg, 0.1 mmol) werden in einem Kolben in 2 ml DMF gelöst. Dann gibt man 25 mg (0.1 mmol) EDCI und 20 mg (0.1 mmol) HOBT zu und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 14 h. Die gelbe Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe Rückstand (26 mg) wird über eine preparative HPLC aufgereinigt (Methode 25_50_10). Man erhält das gewünschte Produkt 37 (9 mg, 0.02 mmol, 17% Ausbeute; Masse: [M+] = 484; RT 3.33–3.36 min, HPLC-Methode 1_100_2).
Analog erhält man 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (”A57”)
HPLC Methode D; RT 3.33 min;
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 10.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.5, 2H), 7.26 (m, 1H), 4.57–2.73 (m, 13H), 1.58–1.32 (m, 9H).
Beispiel 7
Herstellung der Enantiomeren (S)- und (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-1,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (”19” und ”20”)
Etwa 145 mg der Substanz 18 werden in 25 ml Methanol/2 mL Diethylamin/10 mL Acetonitril im Ultraschallbad gelöst und an der präparativen SFC über 3 × 25 cm 5 μm Chiralpak AS-H-Säule mit 80 mL CO₂/20 ml MeOH + 5% Diethylamin getrennt.
Man erhielt so nach vereinigen gleicher Fraktionen und Einengen das (S)-Enantiomer (19, 65 mg, 0.19 mmol, 45%) und das (R)-Enantiomer (20, 86 mg, 0.25 mmol) jeweils enantiomerenrein. Diese können analog Verbindung 8 weiter umgesetzt werden.
Pharmakologische Daten

Autotaxin-Inhibierung (Enzym Test) Tabelle 1

Verbindung Nr.	IC50	% Kontrolle bei 10 μM	Verbindung Nr.	IC50	% Kontrolle bei 10 μM
”B1”		75	”B22”		71
”B2”		84	”B23”		76
”A1”	C		”B24”		83
”B3”		47	”A10”	C	34
”B4”		71	”B25”	C	47
”B5”		64	”A11”		69
”B6”		85	”A12”	C
”B7”		70	”A13”	C
”B8”		70	”A14”	C	38
”B9”		74	”A15”	C	55
”A3”		86	”25”	C	53
”B10”		76	”26”	C	73
”A5”	C		”A16”	C	18
”A4”		75	”A17”	B
”B11”		85	”B26”	B
”B12”		84	”A18”	C	70
”A6”		73	”A19”	C	65
”A7”	C		”A20”	C	63
”B13”		53	”A21”	C	82
”B14”		80	”A22”	C	61
”B15”		79	”A23”	C	54
”A8”		67	”A24”	C	67
”B16”		82	”A25”	C	11
”B17”	C	26	”A26”	C	12
”B18”		56	”A27”	C	12
”B19”	C	41	”A28”	C	4
”B20”		71	”A29”	C	51
”B21”		57	”A30”	C	23
”A9”		84	”A31”	C	17

Verbindung Nr.	IC50	% Kontrolle bei 10 μM	Verbindung Nr.	IC50	% Kontrolle bei 10 μM
”A32”		76	”A45”	C	61
”A33”	C	72	”A46”	C
”10”	B	1	”A47”	C
”A34”	B		”A48”	C	20
”A35”	C	11	”A49”	C
”A36”	B		”A50”		80
”A37”	C	66	”A51”	C	37
”B27”	C	59	”A52”	C
”A38”	C	35	”A53”	C
”A39”	C	22	”A54”		84
”A40”	C	48	”A55”		71
”A41”	C	68	”A56”	B
”A42”	C	12	”A57”
”A43”	C	31	”17”
”A44”	C	48

IC50: < 100 nM = A 100 nM – 1 μM = B > 1 μM = C

Beispiel A: Autotaxin Test (Enzym Test)
Testbeschreibung
Die Autotaxin Aktivität wird indirekt mit dem Amplex Red Reagenz gemessen. Hierbei wird Amplex Red als fluorgenischem Indikator für das entstandene H₂O₂ gemessen. Im Detail setzt Autotaxin das Substrat Lysophosphatidylcholin (LPC) zu Phosphocholin und Lysophosphatidylsäure (LPS) um. Nach dieser Umsetzung wird das Phosphocholin mit alkalischer Phosphatase zu anorganischem Phosphat und Cholin ungesetzt. Im nächsten Schritt wird Cholin durch Choline-Oxidase zu Betain oxidiert, wobei H₂O₂ entsteht. H₂O₂ reagiert in Gegenwart von Peroxidase (Horseradish peroxidase) mit dem Amplex Red Reagenz in eine 1:1 Stöchiometrie und bildet das hochfluoreszente Resorufin. Die Fluoreszenz wird in einem reaktionsabhängigen kinetischen Modus gemessen, damit dass fluoreszente Signale möglicher anderer fluoreszenter Stoffe, die nicht an der Reaktion beteiligt sind, herauskorrigiert werden kann.
Testausführung

3 μl einer Standardlösung oder der Testsubstanzen (Substanzen mit dem Namen A(n)) in individuellen Konzentrationen gelöst in 20 mM Hepes pH 7.2 mit maximal 11% DMSO werden zusammen mit 20 μl (19 ng) hochgereinigten recombinanten Autotaxin in Testpuffer in einer schwarzen mit 384 Vertiefungen versehenen Mikrotiterplatte für 30 min bei 22°C vorinkubiert. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 10 μl L-α-Lysophosphatidylcholin (LPC) gestartet, wobei die Endkonzentration von LPC 75 μM beträgt. Die Mischung wird 90 min. bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wird Amplex Red Reagenz, Peroxidase (Horseradish peroxidase) und Cholin-Oxidase hinzugefügt und sofort die Fluoreszenz bei 612 nm bei einer Anregung von 485 nm in einem „Tecan Ultra multimode” Lesegerät gemessen. Die Aktivität von Autotaxin wird indirekt über den Nachweis des anfallenden H₂O₂ errechnet. Material:

Microtiterplatte:	PS-Microplate, 384 Vertiefungen, kleines Volumen, schwarz Corning, Cat # 3677
Protein:	Recombinantes Autotaxin (Baculovirale Hi5 Expression)
Substrat:	L-α-Lysophosphatidylcholin (Hühnerei)); Avanti Polar Lipids # 830071 P
Standard:	C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat # 857120P
Nachweis Reagenz:	Amplex Red Reagenz; Invitrogen # A12222; 5 mg gelöst in 1.923 ml of DMSO Peroxidase Type VI-A (horseradish) von Sigma # P6782; 5 mg gelöst in 7,45 ml Test Puffer, Choline-Oxidase; Sigma # C5896; 50 U gelöst in 2,47 ml Test Puffer
Nachweis Reagenz Mix:	1:50 Verdünnung von Nachweis Regenz in Test Puffer
Test Puffer:	10 mM Tris-HCl, Merck, Cat # 1.08219, pH 8, 1 mM; CaCl2 × 2H2O, Merck # 1.02382.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel B: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel D: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄·2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄·12H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel E: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel F: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel G: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel H: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel I: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- WO 00/61186 [0107]
- WO 00/50032 [0112]
- US 6069134 [0115]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, Seite 1223 [0004]
- Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, Seite 933 [0004]
- Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol 277, Seite 39436 [0004]
- Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, Seite 227 [0004]
- Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, Seite. 498 [0004]
- Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 [0004]
- Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64, Seite 33 [0004]
- Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, Seite 1223 [0004]
- Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, Seite 933 [0004]
- Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol 58, Seite, 1188 [0004]
- ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, Seite 21197 [0005]
- Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 Seite 48737 [0005]
- Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, Seite 11 [0005]
- Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 [0005]
- Goto eta I. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, Seite 1115 [0005]
- Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 Seite 241 [0005]
- Nam et al. 2001, Cancer Res. Vol. 61 Seite. 6938 [0005]
- Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, Seite 273–286 [0005]
- Kanda, H., et al., Autotaxin, an ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid, promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs. Nat Immunol, 2008. 9(4): p. 415–23 [0007]
- Nakasaki, T., et al., Involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions. Am J Pathol, 2008. 173(5): p. 1566–76 [0007]
- Wu, F., et al., Genome-wide gene expression differences in Crohn's disease and ulcerative colitis from endoscopic pinch biopsies: insights into distinctive pathogenesis. Inflamm Bowel Dis, 2007. 13(7): p. 807–21 [0007]
- Nochi, H., et al., Stimulatory role of lysophosphatidic acid in cyclooxygenase-2 induction by synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis in fibroblast-like synovial cells. J Immunol, 2008. 181(7): p. 5111–9 [0007]
- Kehlen, A., et al., IL-1 beta- and IL-4-induced down-regulation of autotaxin mRNA and PC-1 in fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol, 2001. 123(1): p. 147–54 [0007]
- Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, Seite 1634–1640) [0016]
- Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) [0024]
- Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart [0058]
- Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) [0091]

Claims

Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin R Ar oder Het¹, R¹ SO₂A, COCA, COOH, Cyc, Het, Ar, CHO, CONH₂, CONHA, CONA₂, OH, OA, OAr, NHAr, A, Hal, NH₂, NHA, NA₂ oder NHCOA, R² H oder A, X, X₁ jeweils unabhängig voneinander CO, CH(OH), CH(OA), CH(NH₂), CH₂ oder CF₂, Y, Y₁ jeweils unabhängig voneinander CH oder N, Q C=O, C=S, C=NH, CH(OH), CH(NH₂), SO, SO₂ oder CF₂, E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH₂), Alk oder
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, n1 0, 1 oder 2, n2 0, 1, 2, 3 oder 4 Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, CA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COCH, COCA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHSO₂A, SO₂NH₂ und/oder SO₂A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, CODA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHSO₂A, SO₂NH₂, SO₂A, NHCONH₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het¹ einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, CODA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHCOA, NHSO₂A, SO₂NH₂, SO₂A, NHCONH₂, CHO und/oder COA substituiert sein kann, Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Phosphodiesterase bzw. Lysophospholipase Autotaxin eine Rolle spielt.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² H oder Methyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X, X₁ jeweils unabhängig voneinander CO oder CH₂, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–3, worin Y, Y₁ CH bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1–7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–5, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–6, worin Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–7, worin Het¹ einen unsubstituierten ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–8, worin R Ar oder Het¹, R¹ SO2A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, CHO, CONH₂, CONHA, CONA₂, OH, OA, OAr, NHAr oder A, R² H oder Methyl, X, X₁ jeweils unabhängig voneinander CO oder CH₂, Y, Y₁ CH, Q CO, E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH₂), Alk oder
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, n1 0, 1 oder 2, n2 0, 1, 2, 3 oder 4 Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiertes Phenyl, Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA und/oder NA₂ substituiert sein kann, Het¹ einen unsubstituierten ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, bedeuten.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krebskrankheiten.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Krebskrankheiten mit einem Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge einhergehen.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom, Glioblastome und Brustkarzinom und Kolokarzinom stammt.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 16 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.