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TW201838633A - 用於預防及治療疼痛之具有止痛效果的化合物 - Google Patents

用於預防及治療疼痛之具有止痛效果的化合物 Download PDF

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TW201838633A
TW201838633A TW107102997A TW107102997A TW201838633A TW 201838633 A TW201838633 A TW 201838633A TW 107102997 A TW107102997 A TW 107102997A TW 107102997 A TW107102997 A TW 107102997A TW 201838633 A TW201838633 A TW 201838633A
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陳志成
方俊民
李政翰
張仁垚
Original Assignee
中央研究院
國立臺灣大學
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Abstract

本發明揭示用於預防及/或治療疼痛之化合物。該等化合物係藉由N 6 -(4-羥基苯甲基)腺苷及類似化合物與胺基酸或肽之共軛衍生。在本發明之一個實施例中，該化合物係5'-甘胺醯基羰基-N 6 -(4-羥基苯甲基)腺苷(I-a1 )。在本發明之另一實施例中，該化合物係5'-去氧-5'-(N′ -甘胺醯基脲基)-N 6 -(4-羥基苯甲基)腺苷(I-d1 )。本發明亦揭示其製造方法及使用方法。

Description

用於預防及治療疼痛之具有止痛效果的化合物
本發明係關於一種用於預防及/或治療疼痛之化合物。特定言之，本發明係關於腺苷衍生物及其在預防及/或治療疼痛方面之應用。
疼痛係一種通常由強烈刺激或組織/神經損壞引起的不舒服感。疼痛可根據影響時間分成急性疼痛/慢性疼痛兩種。急性疼痛視情況而定，僅持續片刻或幾週。急性疼痛通常在受損組織恢復之後消失。慢性疼痛被定義為持續超過3-6個月之疼痛，3-6個月係正常的損傷癒合時間。具有慢性疼痛之群體很龐大，且報告稱有慢性疼痛之患者中約五分之一主要具有神經痛。神經痛係由受病變或疾病影響之神經系統引起的疼痛。不同於能夠藉由類鴉片(opioids)或非類固醇消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)減輕之傷害感受性疼痛(nociceptive pain)，神經痛缺乏有效治療。 肌肉纖維疼痛(Fibromyalgia，FM)症候群之特徵在於慢性廣泛疼痛及觸痛。亦可能出現疲勞、睡眠障礙及認識功能障礙之症狀。FM之主要病因仍然不詳，但其特徵在於傷害感受性疼痛臨限值減小。肌肉纖維疼痛與神經痛在周邊及中樞神經系統之病理學上具有一些不同點。 推薦用普瑞巴林(Pregabalin) (Lyrica® )及加巴噴丁(gabapentin) (Neurotin® )來治療神經痛。普瑞巴林及加巴噴丁具有類似於γ-胺基丁酸(GABA)之結構，但其不與GABA受體相互作用。這兩種藥物藉由與鈣離子通道α2 -δ次單元相互作用，引起自突觸釋放之各種神經傳遞質之還原來起作用[Taylor, C.; Angelotti, T.; Fauman, E. Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta (α2-δ) subunit as a target for antiepileptic drug discovery.Epilepsy Res. 2006 ,73 ,137-150]。普瑞巴林(25毫克/天)及加巴噴丁(300毫克/天)之按說明書使用(labeled use)亦包括抗痙攣劑；然而已報導有副作用，包括鎮靜、眩暈及水腫。 亦使用米那普侖(Milnacipran) (Savella® )及度洛西汀(duloxetine) (Cymbalta® )來治療神經痛以及FM [Derry, S.; Gill, D.; Phillips, T.; Moore, R. Milnacipran for neuropathic pain and fibromyalgia in adults.Cochrane Database Syst. Rev. 2012 , doi:10.1002/14651858. CD008244. pub2；Lunn, M.; Hughes, R.及Wiffen, P. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia.The Cochrane Library ,2014 , doi:10.1002/14651858.CD007115.pub3]。米那普侖及度洛西汀係血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)，其可延長血清素及去甲腎上腺素在突觸間隙中之作用的持續時間，從而加強由血清素及去甲腎上腺素誘導之信號。血清素之目標係5-羥色胺(5-HT)受體，其含有超過15種與促傷害感受性作用及抗傷害感受性作用均相關之亞型，此視由血清素活化之亞型而定。去甲腎上腺素之抗傷害感受性作用係由α2 腎上腺素受體介導。 Cymbalta® 、Lyrica® 及Savella® 係FDA批准用於治療FM的僅有的藥物。然而，根據國家疼痛基金會(National Pain Foundation)對超過1300名FM患者進行的線上調查，服用此等藥物之患者中有三分之二不認為此等藥物係有效藥物[國家疼痛基金會,Fibromyalgia drugs: successes or failures?National Pain Report 2014 年4月23日]。這個令人失望的結果可以反映出吾等對FM之理解不足。 先前藉由證實P物質(Substance P，SP)靶向ASIC3陽性肌肉傷害感受器可抑制慢性廣泛疼痛，鑑別到了P物質之新穎的抗傷害感受性信號傳導機制[Lin, C.-C.J.; Chen, W.-N.; Chen, C.-J.; Lin, Y.-W.; Zimmer, A.; Chen, C.-C. An antinociceptive role for substance P in acid-induced chronic muscle pain.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012 ,109 , E76；Sun, W. H.; Chen, C. C. Roles of proton-sensing receptors in the transition from acute to chronic pain.J. Dent. Res. 2016 ,95 , 135-142]。首先自兔腸分離出P物質(SP)，且隨後確定其胺基酸序列係Arg-Pro-Lys-Pro-Glu-Glu-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-CONH2 。SP屬於速激肽神經肽一類，其具有類似的C 端序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 (X係芳族或脂族胺基酸)及相差很大的N 端。SP之目標係神經激肽1受體(neurokinin 1 receptor，NK1R)，一種在中樞及周邊神經系統中表現之G蛋白偶合受體(G protein-coupling receptor，GPCR)。SP可認為係疼痛傳遞之主要組分，且其作用係濃度相關的。雖然NK1R (GPCR之成員)基因剔除小鼠相比於野生型小鼠展現出痛覺減退(hypoalgesic)作用，但是在臨床試驗中使用NK1R拮抗劑未能產生類似結果。臨床試驗失敗可能係因為NK1R在用於感受疼痛之棘上位點中之分佈的物種差異[Hill, R. NK1 (substance P) receptor antagonists - why are they not analgesic in humans?Trends Pharmacol. Sci .2000 ,21 , 244-246]。 基於此作用機制，以往發現，特指為T1-11 (化合物2 )之N 6 -(4-羥基苯甲基)腺苷係ASIC3介導之疼痛模型中之抗傷害感受劑[Chen, C.-C.; Lin, Y.-L.; Fang, J.-M.; Chern, Y.; Lin, C.-C. J.; Chen, W.-N. Methods and compositions for treating pain.]。T1-11介導SP敏感的表現ASIC3之肌肉傷害感受器中之外向電流(outward current)且因此可抑制酸誘導之ASIC3活化[Deval, E.; Noël, J.; Gasull, X.; Delaunay1, A.; Alloui, A.; Friend, V.; Eschalier, A.; Lazdunski, M., Lingueglia, E. Acid-sensing ion channels in postoperative pain.J. Neurosci. 2011 ,31 , 6059-6066]。肌肉內SP介導非習知NK1受體信號傳導路徑來抑制肌肉傷害感受器中之酸活化，對由重複的肌肉內酸注射誘導之慢性機械性痛覺過敏產生了出人意料的抗傷害感受作用[Lin, C.-C.J.; Chen, W.-N.; Chen, C.-J.; Lin, Y.-W.; Zimmer, A.; Chen, C.-C. An antinociceptive role for substance P in acid-induced chronic muscle pain.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012 ,109 , E76-E83]。
在本發明中，合成衍生自T1-11及P物質之共軛化合物Ic-2 。化合物Ic-2 在小鼠肌肉纖維疼痛模型中，自14 μg/kg(160皮莫耳(pico mole))開始就顯示出止痛效果，在該模型中，慢性廣泛疼痛由間歇性冷應激(intermittent cold stress，ICS)誘導。此外，藉由與胺基酸(例如I-a1 )或肽(例如I-c1 )共軛製備一系列化合物以測試其止痛活性。 在一個態樣中，本發明係關於一種式(I )化合物：， 其中 n係0、1、2或3； X及Y各自獨立地係NH、O或S； R1 係OH、NH2 、NO2 、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、未經取代或經取代之烷氧基、烷氧基烷基、烯基或炔基； R2 及R3 各自獨立地係OH、NH2 、NO2 、鹵烷基、羥烷基或烷胺基；且 R4 係衍生自胺基酸或肽之部分，且R4 經由其N端基團或側鏈胺基與結構中之C(=O)連接，其中該胺基酸或該肽之C端視情況經修飾； 其互變異構體或立體異構體；或前述者之醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於一種式(II )化合物：， 其中 k係1、2或3； X及Y各自獨立地係NH、O或S； R1 係OH、NH2 、NO2 、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、未經取代或經取代之烷氧基、烷氧基烷基、烯基或炔基； R2 及R3 各自獨立地係OH、NH2 、NO2 、鹵烷基、羥烷基或烷胺基；且 R4 係胺基酸或肽； 環A係經取代或未經取代之芳族雜環，包含5員或6員雜環及稠合雜環；環中之雜原子係一或多個氮、氧及/或硫雜原子；且取代基選自由氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、烷基、三氟甲基及其組合組成之群； 其互變異構體或立體異構體；及前述者之醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於一種組合物，其包含： (a) 治療有效量之前述化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。 在另一態樣中，本發明係關於前述化合物用於製造用於治療有需要之個體之疼痛的藥劑的用途。或者，本發明係關於用前述化合物來治療有需要之個體之疼痛。 在本發明之一個實施例中，疼痛可為酸誘導之疼痛。酸誘導之疼痛可為酸誘導之肌肉疼痛。酸誘導之肌肉疼痛可為酸誘導之慢性肌肉疼痛。 在本發明之一個實施例中，疼痛選自由以下組成之群：發炎性疼痛、癌症相關之疼痛、胸痛、背痛、頸痛、肩痛、偏頭痛、頭痛、肌筋膜疼痛、關節痛、肌肉疼痛症候群、神經痛、周邊神經痛、交感神經痛、手術後疼痛、創傷後疼痛及多發性硬化症疼痛。 在本發明之另一實施例中，疼痛可為功能不良性疼痛(dysfunctional pain)。功能不良性疼痛可選自由以下組成之群：肌肉纖維疼痛、肌筋膜疼痛、膀胱疼痛症候群、由大腸急躁症引起之疼痛及與顳下頜病症有關之疼痛。 根據以下較佳實施例之描述，結合以下附圖，此等態樣及其他態樣將變得顯而易見，但可在不脫離本發明之新穎概念的精神及範疇之情況下對其作出變更及修改。 在本發明中，可使用式(I )及(II )之化合物來治療手術後疼痛、肌筋膜疼痛症候群及其他慢性廣泛疼痛，該等疼痛係源於肌肉且與ASIC3及P物質有關的疼痛。 不希望受理論限制，可以認為式(I )及(II )之化合物的止痛效果係因為式(I )及(II )化合物能夠在肌肉傷害感受器中誘導緩慢的不活化外向電流，使得神經元變得超極化且激發臨限值(firing threshold)增大。 附圖說明本發明之一或多個實施例，且與書面說明一起用以解釋本發明之原理。在任何可能的情況下，將貫穿各圖使用相同的參考編號來指實施例之相同或相似元件。
定義 除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科技術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。在發生衝突之情況下，以本文獻(包括定義)為準。如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。 在本說明書通篇中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含(comprise)」或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」之變化形式應理解為暗示包括所陳述之一個要素或整體或一組要素或整體，但不排除任何其他要素或整體或要素或整體之組。 如本文所用，術語「鹵基」意謂-F、-Cl、-Br或-I。 如本文所用，術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經所選擇的指定基團置換，其限制條件為不超過指定原子在現有情況下之正常原子價，且該取代能產生穩定化合物。 如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及類似基團。在一些實施例中，烷基係甲基、乙基或丙基。 如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指衍生自烷基之基團，其中至少一個碳-碳單鍵經碳-碳雙鍵置換。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。例示性烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基、戊烯基、己烯基及類似基團。 如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指衍生自烷基之基團，其中至少一個碳-碳單鍵經碳-碳參鍵置換。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。例示性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似基團。 如本文所用，術語「鹵烷基」意謂具有一或多個鹵基取代基之經取代之烷基。舉例而言，「鹵烷基」係指具有至少一個鹵素作為取代基之烷基且各取代基可相同或不同；諸如單、二及三氟甲基。 如本文所用，術語「烷胺基」係指基團--NRR'，其中R係烷基且R'係氫或烷基。 如本文所用，術語「烷氧基烷基」係指如本文所定義之烷氧基經由如本文所定義之烷基附接至母分子部分。烷氧基烷基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲基、甲氧基乙基及甲氧基丙基。 如本文所用，術語「肽」係指藉由肽鍵連接之胺基酸單體短鏈，較佳50個或更少的胺基酸單體，更佳2至30個胺基酸，更佳2至20個胺基酸，諸如9、10、11或12個胺基酸。肽包括寡肽及多肽；寡肽通常具有2至20個胺基酸，而多肽通常具有50個或更少的胺基酸。 如本文所用，術語「胺基酸或肽之衍生物」包括胺基酸或肽之鹽、酯或兩者。鹽可以衍生自C端、N端及/或側鏈基團，且酯可以衍生自C端及/或側鏈基團。 如本文所用，「胺基酸或肽之C端修飾」這一描述或類似描述係指末端-COOH經生物類性體(bioisostere)之類似物修飾或末端-COOH經該類似物置換。修飾之實例包括(但不限於)酯化，諸如甲基化等。類似物之實例包括(但不限於)醯胺部分、膦酸酯部分、磺酸酯部分、異羥肟酸酯部分、醯基醯肼、膦醯胺、磺醯胺等。 如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製得其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)諸如胺、吡啶、嘧啶及喹唑啉之鹼性殘基的無機鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。 如本文所用，術語「立體異構體」係個別分子之所有僅在原子空間取向上不同之異構體的通用術語。其包括對映異構體及具有超過一個對掌性中心之化合物的不互呈鏡像的異構體(非對映異構體)。術語「對映異構體」及「對映異構」係指不能疊加於其鏡像上且因此具有光學活性的分子，其中對映異構體沿一個方向旋轉偏光平面，其鏡像化合物則沿相反方向旋轉偏光平面。 如本文所用，術語「互變異構體」係指有機化合物之容易相互轉變，尤其是涉及質子之再定位的構造異構體(constitutional isomer)。互變異構體之實例包括(但不限於)胺基酸及羧酸銨、酮及烯醇等。 如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指向有需要之個體投與有效量之治療劑，該個體具有神經退化性疾病及/或疼痛，或具有此類疾病及/或疼痛之症狀或具有患此類疾病及/或疼痛之傾向，其目的係治癒、緩解、減輕、補救、改善或預防該疾病及/或疼痛、其症狀或患該疾病及/或疼痛之傾向。此類個體可由健康照護專業人士根據來自任何適合診斷方法之結果來鑑別。 如本文所用，術語「有效量」係指賦予所治療個體治療效果所需的活性化合物之量。如熟習此項技術者所認識到的，有效劑量將視投藥途徑、賦形劑使用情況及與其他治療性治療共同使用之可能性而不同。 如本文所用，由美國衛生與人群服務部食品及藥物管理局(U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration)公佈之術語「行業指南及審查：在健康的成年志願者的臨床試驗中評估治療劑之安全起始劑量(Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)」揭示「治療有效量」可由下式計算得到： HED = 動物劑量(mg/kg)×(動物重量(kg)/人的重量(kg))。本發明化合物 本發明提供一種式(I )化合物：， 其中 n係0、1、2或3； X及Y各自獨立地係NH、O或S； R1 係OH、NH2 、NO2 、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、未經取代或經取代之烷氧基、烷氧基烷基、烯基或炔基； R2 及R3 各自獨立地係OH、NH2 、NO2 、鹵烷基、羥烷基或烷胺基；且 R4 係衍生自胺基酸或肽之部分，且R4 經由其N端基團或側鏈胺基與結構中之C(=O)連接，其中該胺基酸或該肽之C端視情況經修飾； 其互變異構體或立體異構體；及前述者之醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地係OH。 在一個實施例中，n係1。 在一些實施例中，X及Y各自獨立地係NH、O或S。 在另一實施例中，X係NH且Y係O。 在另一實施例中，X係NH且Y係NH。 在另一實施例中，X係NH且Y係S。 如技術方案1之化合物，其中X係S且Y係NH。 在一些實施例中，R4 係衍生自具有酸性側鏈之胺基酸、具有鹼性側鏈之胺基酸、具有極性側鏈之胺基酸、具有非極性側鏈之胺基酸的部分；或衍生自肽之部分。在一些實施例中，R4 係衍生自甘胺酸、丙胺酸、半胱胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、蘇胺酸、精胺酸、離胺酸、脯胺酸或視情況經取代之具有小於20個胺基酸之肽。在一些實施例中，胺基酸係甘胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸或麩醯胺酸。在一個實施例中，肽係RPKPQQFFGLM-CONH2 且肽經由K之側鏈胺基與結構中之C(=O)連接。 本發明提供一種式(II )化合物：， 其中 k係1、2或3； X及Y各自獨立地係NH、O或S； R1 係OH、NH2 、NO2 、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、未經取代或經取代之烷氧基、烷氧基烷基、烯基或炔基； R2 及R3 各自獨立地係OH、NH2 、NO2 、鹵烷基、羥烷基或烷胺基；且 R4 係胺基酸或肽； 環A係經取代或未經取代之芳族雜環，包含5員或6員雜環及稠合雜環；環中之雜原子係一或多個氮、氧及/或硫雜原子；且取代基選自由氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、烷基、三氟甲基及其組合組成之群； 其互變異構體或立體異構體；及前述者之醫藥學上可接受之鹽。化學合成 在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備前述式(I )化合物之方法，該方法包含以下步驟： (a) 使N 6 -(4-羥基苯甲基)腺苷(2 )與2,2-二甲氧基丙烷在丙酮中在酸存在下反應，得到式(3 )之(2',3'-O -亞異丙基)腺苷化合物；，； (b) 使(2',3'-O -亞異丙基)腺苷化合物(3 )在鹼存在下與羥基保護劑反應，得到式(4 )之具有苯酚保護基(PG)之(2',3'-O -亞異丙基)腺苷化合物；； (c) 使(2',3'-O -亞異丙基)腺苷衍生物(4 )與1,1'-羰基二咪唑(CDI)在鹼存在下反應，得到式(5 )之具有羥基活化基團之(2',3'-O -亞異丙基)腺苷化合物；； (d) 藉由使(2',3'-O -亞異丙基)腺苷化合物(5 )與胺基酸或肽之衍生物(諸如α-胺基酯)反應來進行偶合反應，得到式(6 )之(2',3'-O -亞異丙基)腺苷化合物；， 其中[A']-NH-係衍生自胺基酸或肽之衍生物； 以及 (e) 自化合物(6 )移除所有保護基，得到式(I B )化合物；， 其中[A]-NH-係胺基酸或肽之衍生物中之胺基酸或肽。 在本發明之一個實施例中，步驟(a)中之酸可為對甲苯磺酸或樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)。 在本發明之另一實施例中，步驟(b)中之羥基保護劑(PG -Cl)可為氯化4-甲氧基苯甲基或苯甲醯氯。 在本發明之另一實施例中，步驟(d)中之胺基酸或肽之衍生物可為甘胺酸甲酯、甘胺酸乙酯、L-苯丙胺酸乙酯、L-纈胺酸乙酯、γ-胺基丁酸甲酯、或十一肽Arg-Pro-Lys-Pro-Glu-Glu-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-CONH2 (P物質)。 在本發明之另一實施例中，步驟(e)中之脫除保護基方法可以包含使用鹼來分解苯甲醯基且使用酸來移除對甲氧基苯甲基；其中鹼可為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫或氫氧化銨，且酸可為三氟乙酸(trifluoroacetic acid，TFA)或鹽酸。 在本發明之另一實施例中，步驟(f)中之水解可以包含使用鹼來移除烷基；其中鹼可為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫或氫氧化銨。 另外在本發明之另一實施例中，步驟(f)中製備之式(IA )之鹽，其中Z+ 係Li+ 、Na+ 、K+ 、Rb+ 、Cs+ 或NH4 + ，使用無機酸轉化為羧酸，其中無機酸可為鹽酸。R係常見α-胺基酸中所存在之取代基。另外在本發明之另一實施例中，用胺RA RB RC N處理式(IA ，Z+ = H+ )之羧酸，形成式(IA )之胺鎓鹽，其中胺可為三甲胺、三乙胺、三正丁胺、苯甲基二甲胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉或N -甲基嗎啉。 在一種方法中，如圖2中所示，經由PMB保護之中間化合物4a 合成化合物I-a1 ： (a) 根據先前報導之程序[Chen, J.-B.; Liu, E. M.; Chern, T.-R.; Yang, C.-W.; Lin, C.-I.; Huang, N.-K.; Lin, Y.-L.; Chern, Y.; Lin, J.-H. Fang, J.-M. Design and synthesis of novel dual-action compounds targeting the adenosine A2A receptor and adenosine transporter for neuroprotection.ChemMedChem 2011 ,6 , 1390-1400]，自6-氯嘌呤核糖苷與4-羥基苯甲胺之取代反應獲得T1-11，且用2,2-二甲氧基丙烷在丙酮中處理，藉由對甲苯磺酸催化，得到縮丙酮化物化合物3 ：； (b)3 之苯酚基藉由用氯化4-甲氧基苯甲基在鹼K2 CO3 存在下烷基化而被保護為對甲氧基苯甲基(PMB)醚，得到化合物4a ：； (c) 藉由用CDI處理來活化4a 之羥基，得到5a ，其進一步與甘胺酸乙酯反應，產生胺基甲酸酯化合物6a-1 ：，；以及 (d) 藉由用三氟乙酸(TFA)處理移除6a-1 之縮丙酮化物及PMB醚保護基，得到化合物7a-1 ，其在鹼性條件下水解，藉由層析純化後得到化合物I-a1 ：，。 在另一方法中，如圖3中所示，經由苯甲酸酯保護之中間化合物4b 合成化合物I-a1 。 (a)3 之苯酚基藉由在鹼Et3 N存在下用苯甲醯氯醯化而被保護為苯甲酸酯，得到化合物4b ：； (b) 藉由用CDI處理活化4b 之羥基，且隨後與甘胺酸甲酯反應，得到胺基甲酸酯化合物6b-1 ：；以及 (c) 脫除6b-1 之縮丙酮化物及酯基之保護基，藉由層析純化後產生化合物I-a1 。 在另一實施例中，將化合物4a 活化為咪唑化物(imidazolide)5a ，其與L-苯丙胺酸乙酯反應得到化合物6a-2 ：。 在另一實施例中，藉由CDI活化化合物4b ，且隨後用L-纈胺酸甲酯處理，得到化合物6b-2 ：。 在另一實施例中，相繼用TFA、NaOH處理化合物6a-2 ，移除保護基，產生化合物I-a2 ：。 在另一實施例中，相繼用TFA、NaOH處理化合物6b-2 ，移除保護基，產生化合物I-a3 ：。 在一個態樣中，合成類似化合物8 。藉由CDI活化化合物4b 且用正丁胺處理。相繼用TFA、NaOH處理產物，移除縮丙酮化物及苯甲酸酯保護基，產生化合物8 ：。 在另一實施例中，經由中間化合物9 合成含有末端羧酸之類似化合物Ib-1 。使咪唑化物化合物5a 與γ-胺基丁酸甲酯反應，得到化合物9 ，相繼用TFA、NaOH處理所得化合物，移除縮丙酮化物、PMB及酯保護基，產生化合物I-b1 ：，。 在另一實施例中，經由中間化合物10 合成化合物I-c1 。使化合物6a-1 水解，得到相應羧酸，該羧酸與L-白胺醯基-L-甲硫胺酸醯胺發生偶合反應，形成化合物10 。藉由用TFA處理移除10 中之縮丙酮化物及PMB保護基，得到化合物I-c1 ：，。 在另一實施例中，藉由咪唑化物化合物5a 與SP發生偶合反應，SP即十一肽Arg-Pro-Lys-Pro-Glu-Glu-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-CONH2 ，隨後用TFA處理來移除縮丙酮化物及PMB保護基，從而合成化合物I-c2 ：。 在另一實施例中，式II-a1 (14 )化合物係藉由用N 6 -(吲哚-3-基)乙基替換N 6 -(4-羥基苯甲基)基團得到的I-a1 之類似化合物。如圖4中所示，經由中間化合物12 及13 ，由N 6 -(吲哚-3-基)乙基腺苷(化合物11 )合成化合物14 (II-a1 )。，，，； (a) 使6-氯嘌呤核糖苷(1 )與(吲哚-3-基)乙胺在乙醇中在二異丙基乙胺存在下反應，得到N 6 -(吲哚-3-基)乙基-腺苷(11 )； (b) 使化合物11 與2,2-二甲氧基丙烷在丙酮中在對甲苯磺酸存在下反應，得到式(12 )之縮丙酮化物化合物： (c) 用CDI活化化合物12 中之羥基，隨後與甘胺酸甲酯反應，得到式(13 )之胺基甲酸酯化合物；以及 (d) 用TFA移除縮丙酮化物保護基，隨後在鹼性條件下水解，得到化合物14 (II-a1 )。 在另一實施例中，式II-b1 化合物係藉由用N 6 -(5-溴噻吩-2-基)甲基替換N 6 -(4-羥基苯甲基)基團得到的I-a1 之類似化合物。如圖5中所示，經由中間化合物16 及17 ，由N 6 -(5-溴噻吩-2-基)甲基腺苷(化合物15 )合成化合物II-b1 。在另一實施例中，如圖6中所示，經由中間化合物18 、19 及20 ，合成化合物I-d1 ：(a) 使化合物4a 與二苯基磷醯基疊氮化物(diphenyl phosphoryl azide，DPPA)及疊氮化鈉在鹼存在下反應，得到式18 之疊氮基化合物，其中鹼可為三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)； (b) 藉由在催化劑存在下氫解使疊氮基化合物18 還原，隨後與甘胺酸甲酯鹽酸鹽在促進劑存在下發生偶合反應，得到式19 化合物，其中催化劑係林德拉催化劑(Lindlar catalyst)且促進劑係1,1ʹ-羰基二咪唑； (c) 藉由氫解移除PMB保護基，得到式20 化合物； (d) 分別藉由TFA及NaOH移除2',3'-二醇及酯之保護基，得到式I-d1 化合物。 在另一實施例中，如圖7中所示，經由中間化合物21 及22 ，合成化合物I-e1 ：(a) 使化合物4a 與甲磺醯氯(MsCl)在鹼存在下反應，隨後與硫乙酸鉀反應，得到式21 化合物，其中鹼可為三乙胺及4-二甲胺基吡啶； (b) 用鹼自化合物21 移除乙醯基，隨後在促進劑存在下與2,2,2-三氯乙基甘胺酸偶合，得到式22 化合物，其中鹼可為氫氧化鈉及氫氧化鉀，且促進劑係1,1ʹ-羰基二咪唑； (c) 移除所有保護基，得到式I-e1 化合物。 在另一實施例中，如圖8中所示，經由中間化合物23 、24a 及25a ，合成化合物I-f1 。 醫藥組合物 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。 可將化合物調配成可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、頰內、經陰道或經由植入式貯器(implanted reservoir)投與的醫藥組合物。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸液技術。熟習此項技術者熟悉醫藥學上可接受之載劑及稀釋劑。關於調配為液體溶液之組合物，可接受之載劑及/或稀釋劑包括生理鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常見添加劑。亦可將組合物調配為丸劑、膠囊、顆粒劑或錠劑，其除了本發明化合物之外，亦含有稀釋劑、分散劑及界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。 在一較佳實施例中，化合物以可有效達成其預期療法目的之量存在於組合物中。儘管個體需求可能不同，但各化合物之有效量之最佳範圍的確定在本領域之技術範圍內。 本發明化合物可結合一或多種第二治療劑使用，尤其是適用於治療及/或預防本文中所呈現之病況及疾病的治療劑。止痛效果 在另一態樣中，本發明提供一種用於治療及/或預防疼痛的方法，該方法包含向個體投與有效量之本發明化合物。在一個實施例中，該疼痛係慢性疼痛。在一些實施例中，疼痛與組織酸中毒及/或神經損傷相關，包括(但不限於)發炎性疼痛、癌症相關之疼痛、胸痛、背痛、頸痛、肩痛、偏頭痛、頭痛、肌筋膜疼痛、關節痛、肌肉疼痛症候群、神經痛、周邊神經痛、交感神經痛、手術後疼痛、創傷後疼痛及多發性硬化症疼痛。在一個實施例中，疼痛係功能不良性疼痛。在其他實施例中，功能不良性疼痛包括(但不限於)肌肉纖維疼痛、膀胱疼痛症候群、由大腸急躁症引起之疼痛及與顳下頜病症有關之疼痛。 在一個實施例中，化合物2 (T1-11)在二甲亞碸(DMSO)中具有良好的溶解度且在小鼠肌肉纖維疼痛模型中具有極佳的止痛效果，在該模型中，慢性廣泛疼痛由間歇性冷應激(ICS)誘導。在此ICS小鼠模型中，T1-11經由i.p.途徑在自0.03 mg/kg開始之有效劑量下顯示劑量依賴性止痛效果(圖9(a))，且經由p.o.途徑在自8 mg/kg開始之有效劑量下顯示劑量依賴性止痛效果(圖9(b))。但是T1-11之生物可用率低(F ≈5%)，這會限制其在疼痛治療方面的使用。 在另一實施例中，衍生自T1-11及甘胺酸之共軛化合物I-a1 (JMF3737)相比於T1-11顯示出優異的止痛效果。在相同的ICS小鼠模型中，化合物I-a1 在自1 mg/kg (i.p.) (圖9(c))及1 mg/kg (p.o.) (圖9(d))開始之有效劑量下顯示出劑量依賴性止痛效果。化合物I-a1 之劑量可增加至至少64 mg/kg (i.p.及p.o.)而不產生明顯的有害作用。 在另一實施例中，相較於經由經口途徑服用之共軛化合物I-a1 在2 mg (4 μmol)/kg下明顯的止痛效果，藉由口服T1-11 (4 μmol/kg)及甘胺酸(4 μmol/kg)實現之組合治療不顯示協同效應(圖9(e))。 在另一實施例中，化合物I-a1 (JMF3737)之止痛作用機制與T1-11相同，均係藉由作用於肌肉傷害感受器中之NK1R受體以誘導可藉由NK1R拮抗劑抑制之外向電流(圖10)。 在另一實施例中，每天用低劑量(1 mg/kg，p.o.)的化合物I-a1 (JMF3737)治療，持續4天，不顯示耐受性，而是顯示出對肌肉纖維疼痛之治療效果(圖11(a)及11(b))。 另外在另一實施例中，化合物I-d1 (JMF4313)在相同的ICS模型中顯示極佳的止痛效果(圖12(a))。化合物I-d1 之劑量可增加至64 mg/kg (i.p.)而不產生明顯的有害作用。 另外在另一實施例中，衍生自T1-11及P物質之共軛化合物Ic-2 在ICS小鼠模型中自14 μg/kg (160 pmol，i.p.)開始顯示出止痛效果(圖12(b))。實例 除非另外說明，否則所有試劑及溶劑皆屬於試劑級且不經進一步純化即使用。四氫呋喃及乙醚自Na/二苯甲酮蒸餾且CH2 Cl2 自CaH2 蒸餾。所有對空氣或濕氣敏感的實驗皆在氬氣下進行。所有玻璃皆在烘箱中乾燥超過2小時且在乾燥器中冷卻至室溫之後使用。 熔點在Yanaco微型設備上記錄。旋光度在Japan JASCO Co. DIP-1000之數位偏光計上量測。[α]D 值以10-1 deg cm2 g-1 為單位給出。紅外(Infrared，IR)光譜在Nicolet Magna 550-II上記錄。NMR光譜在Varian Unity Plus-400 (400 MHz)上獲得且記錄相對於以下、以百萬分率(parts per million，ppm)為單位之化學位移(δ)：CHCl3 /CDCl3 ，δH 7.24/ δC 77.0 (三重峰之中心線)；(CH3 )2 CO/(CD3 )2 CO，δH 2.05/ δC 29.92；CH3 OH/CD3 OD，δH 3.31/ δC 49.0；以及(CH3 )2 SO/(CD3 )2 SO，δH 2.49 (m) /δC 39.5 (m)。分裂型式(splitting pattern)報導為s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)。偶合常數(J)以Hz為單位給出。ESI-MS實驗在Bruker Daltonics BioTOF III高解析度質譜儀上進行。分析型薄層層析(thin-layer chromatography，TLC)在E. Merck矽膠60 F254 板(0.25 mm)上進行。化合物藉由UV、大茴香醛或寧海准(ninhydrin)噴霧可視化。管柱層析在填充有70-230目矽膠之管柱上進行。 N6 -(4- 羥基苯甲基 )-2',3'-O - 亞異丙基 - 腺苷 (3) 根據先前報導之程序[Chen等人，2011]，由6-氯嘌呤核糖苷與4-羥基苯甲胺之取代反應製備N 6 -(4-羥基苯甲基)腺苷(化合物2 ，T1-11)。簡言之，將4-羥基苯甲胺(呈鹽酸鹽形式，2.5當量)、6-氯嘌呤核糖苷(1當量)及二異丙基乙胺(DIEA，24當量)於1-丙醇中之混合物加熱至70℃，持續6小時。在減壓下濃縮混合物，且用水濕磨，得到白色沈澱，過濾白色沈澱，產生化合物2 (81%產率)。 將化合物2 (374 mg，1 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(280 mg，1.5 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(3 mL，2.5 mmol)於丙酮(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用CH2 Cl2 稀釋，用水萃取。用CH2 Cl2 洗滌水相，且依次用飽和NaHCO3(aq.) 及鹽水洗滌經合併之有機層。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc，梯度1:1至0:1)純化，得到縮丙酮化物化合物3 (358 mg，86%產率)。C20 H23 N5 O5 ；TLC (EtOAc)Rf = 0.56；[α]D 25 = -113.1 (CHCl3 ,c = 2)；IRν max (純) 3367, 2991, 2933, 1622, 1516, 1454, 1381, 1340, 1217, 1082 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.35 (1 H, br s), 7.81 (1 H, s), 7.04 (2 H, d,J = 8.0 Hz), 6.64 (2 H, d,J = 8.0 Hz), 6.39 (1 H, br s), 5.82 (1 H, d,J = 5.2 Hz), 5.19 (1 H, dd,J = 5.6, 5.2 Hz), 5.10 (1 H, d,J = 5.6 Hz), 4.67 (2 H, br s), 4.53 (1 H, s), 3.93-4.02 (1 H, m), 3.71-3.82 (1 H, m), 1.62 (3 H, s), 1.36 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 155.8, 154.5, 153.9, 147.1, 139.4, 129.1, 129.0, 120.4, 115.5, 114.0, 94.1, 86.0, 83.0, 81.6, 63.2, 44.0, 27.5, 25.1；ESI-HRMS：C20 H24 N5 O5 計算值：414.1777，實驗值：m/z 414.1763 [M + H]+ 。2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 -N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (4a) 將化合物3 (1.13 g，2.74 mmol)、氯化對甲氧基苯甲基(800 μL，6 mmol)及K2 CO3 (930 mg，6.85 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(DMF，25 mL)中之混合物在45℃下攪拌3小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，且依次用1 M HCl、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度1:3至4:1)純化，得到PMB衍生物4a (1.12 g，76%產率)。C28 H31 N5 O6 ；白色固體；mp 68.3-71.4℃；TLC (EtOAc/己烷(1:1))Rf = 0.17；[α]D 25 = -66.0 (CH2 Cl2 ,c = 2)；IRν max (純) 3281, 2988, 2936, 2870, 2834, 1622, 1586, 1514, 1478, 1468, 1380, 1339, 1303, 1242, 1216, 1170, 1154, 1113, 1077 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.34 (1 H, br s), 7.66 (1 H, br s), 7.32 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.25 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.89 (4 H, dd,J = 8.4, 5.8 Hz), 6.77 (1 H, br s), 6.42 (1 H, br s), 5.79 (1 H, d,J = 4.8 Hz), 5.18 (1 H, t,J = 5.2 Hz), 5.09 (1 H, d,J = 5.6 Hz), 4.95 (2 H, s), 4.73 (2 H, br s), 4.51 (1 H, s), 3.95 (1 H, d,J = 12.46 Hz), 3.71 - 3.83 (4 H, m), 1.62 (3 H, s), 1.35 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 159.3, 158.3, 154.9, 152.7, 147.3, 139.5, 130.2, 129.1, 129.0, 128.8, 121.2, 115.0, 114.0, 113.9, 94.3, 85.9, 82.9, 81.7, 69.7, 63.4, 55.2, 43.9, 27.6, 25.2；ESI-HRMS：C28 H32 N5 O6 計算值：534.2353，實驗值：m/z 534.2368 [M + H]+ 。 N6 -(4-( 苯甲醯氧基 ) 苯甲基 )-2',3'-O - 亞異丙基 - 腺苷 (4b) 在0℃下攪拌化合物2 (265 mg，0.64 mmol)及NEt3 (267 μL，1.9 mmol)於CH2 Cl2 (15 mL)中之混合物，同時經由注射泵(4 mL/h)添加苯甲醯氯(74 μL，0.64 mmol)於CH2 Cl2 (9 mL)中之溶液。在添加完成之後，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，且依次用1 M HCl、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度1:1至0:1)純化，得到化合物4b (258 g，78%產率)。C27 H27 N5 O6 ；白色泡沫；TLC (EtOAc/己烷(1:1))Rf = 0.13；[α]D 25 = -74.4 (CHCl3 ,c = 2)；IRν max (純) 3279, 2989, 2934, 2860, 1735, 1622, 1508, 1481, 1357, 1340, 1265, 1202, 1081, 1065 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.33 (1 H, br s), 8.15 (2 H, d,J = 7.6 Hz), 7.57 (1 H, t,J = 7.6 Hz ), 7.45 (3 H, t,J = 7.6 Hz), 7.35 (3 H, d,J = 8.0 Hz), 7.12 (2 H, d,J = 8.0 Hz), 6.63 (1 H, br s), 5.82 (1 H, d,J = 4.8 Hz), 5.17 (1 H, dd,J = 5.2, 4.8 Hz), 5.06 (1 H, d,J = 5.2 Hz), 4.81 (2 H, d,J = 18.8 Hz), 4.46 (1 H, s), 3.91 (1 H, d,J = 12.0 Hz), 3.73 (1 H, d,J = 12.0 Hz), 1.57 (3 H, s), 1.31 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 165., 154.9, 152.6, 150.0, 147.3, 139.6, 136.0, 133.5, 130.0, 129.2, 128.6, 128.4, 121.8, 120.9, 113.7, 93.9, 85.9, 82.9, 81.5, 63.2, 43.4, 27.4, 25.1；ESI-HRMS：C27 H28 N5 O6 計算值：518.2040，實驗值：m/z 518.2050 [M + H]+ 。5ʹ- 咪唑基羰基 -2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 -N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (5a) 將化合物4a (207 mg，0.38 mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP，催化量)及1,1ʹ-羰基二咪唑(500 mg，3.1 mmol)於無水CH2 Cl2 (3 mL)中之混合物在室溫下在氬氣下攪拌3小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，依次用1 M HCl、水及鹽水洗滌混合物。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮，得到化合物5a (241 mg，98%產率)。 C32 H33 N7 O7 ；白色粉末；mp 68.3-71.5℃；TLC (EtOAc/己烷(1:1))Rf = 0.34；[α]D 25 = 2.36 (CH2 Cl2 ,c = 2)；IRν max (純) 3281, 3134, 3035, 2995, 2929, 2835, 1769, 1617, 1585, 1151, 1482, 1409, 1389, 1295, 1242, 1176, 1102, 1004 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.32 (1 H, br s), 8.11 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.32 (2 H, d,J = 8.8 Hz), 7.27 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.02 (1 H, s), 6.89 (4 H, t,J = 8.0 Hz), 6.26 (1 H, br s), 6.02 (1 H, d,J = 1.6 Hz), 5.53 (1 H, dd,J = 6.4, 1.6 Hz), 5.22 (1 H, dd,J = 6.4, 4.0 Hz), 4.95 (2 H, s), 4.74 (1 H, br s), 4.68 (1 H, dd,J = 11.2, 4.0 Hz), 4.54-4.62 (1 H, m), 4.46-4.54 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 1.60 (3 H, s), 1.38 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 159.2, 158.1, 154.5, 148.1, 140.9, 139.4, 139.3, 137.0, 134.0, 13.5, 13.3, 129.0, 128.9, 128.7, 117.0, 115.0, 114.7, 113.9, 90.8, 84.6, 83.8, 81.4, 69.8, 67.2, 55.3, 39.0, 27.3；ESI-HRMS：C32 H34 N7 O7 計算值：628.2520，實驗值：m/z 628.2514 [M + H]+ 。5ʹ-(O - 乙基甘胺醯基 ) 羰基 -2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 -N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (6a-1) 將化合物5a (104 mg，0.16 mmol)、DMAP (催化量)、DIEA (110 μL，0.64 mmol)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽(93 mg，0.66 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物在室溫下在氬氣下攪拌12小時。在反應完成(藉由TLC)之後，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，且依次用1 M HCl、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度1:3至9:1)純化，得到化合物6a-1 (104 mg，94%產率)。C33 H38 N6 O9 ；白色固體；mp 69.6-71.2℃；[α]D 25 = -25.5 (CH2 Cl2 ,c = 2)；IRν max (純) 3367, 2987, 5938, 2835, 1724, 1618, 1581, 1511, 1483, 1466, 1381, 1303, 1246, 1217, 1172, 1078, 1029cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.36 (1 H, br s), 7.78 (1 H, s), 7.31 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.25 (2 H,J = 8.4 Hz ), 6.88 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.87 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.57 (1 H, t,J = 5.3 Hz), 6.05 (1 H, s), 5.81 (1 H, br s), 5.35 (1 H, d,J = 4.8 Hz), 4.97 (1 H, dd,J = 6.0, 3.2 Hz), 4.93 (2 H, s), 4.74 (2 H, br s), 4.38-4.44 (1 H, m), 4.32 (1 H, dd,J = 11.6, 4.0 Hz), 4.08-4.20 (3 H, m), 3.79-3.96 (2 H, m), 3.77 (3 H, s), 1.57 (3 H, s), 1.34 (3 H, s), 1.22 (4 H, t,J = 7.2 Hz)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 169.9, 159.3, 158.1, 155.7, 154.6, 153.3, 148.3, 139.1, 130.7, 129.1, 129.0, 128.8, 120.1, 114.9, 114.3, 113.9, 90.7, 85.0, 84.0, 81.5, 69.7, 64.7, 61.4, 55.2, 43.8, 42.7, 27.0, 25.2, 14.0；ESI-HRMS：C33 H39 N6 O9 計算值：663.2779，實驗值：m/z 663.2772 [M + H]+ 。5ʹ-(O - 乙基 -L- 苯丙胺醯基 ) 羰基 -2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 -N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (6a-2) 將化合物5a (110 mg，0.17 mmol)、DMAP (催化量)、DIEA (125 μL，0.68 mmol)及L-苯丙胺酸乙酯鹽酸鹽(160 mg，0.68 mmol)於無水DMF (13 mL)中之混合物在室溫下在氬氣下攪拌12小時。在反應完成(藉由TLC)之後，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，且依次用1 M HCl、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度1:3至9:1)純化，得到化合物6a-2 (44 mg，34%產率)。C40 H44 N6 O9 ；白色固體；mp 80.1-83.6℃；TLC (EtOAc)Rf = 0.75；[α]D 25 = -9.55 (CH2 Cl2 ,c = 1)；IRν max (純) 3371, 3028, 2991, 2942, 2876, 2844, 1728, 1621, 1585, 1512, 1489, 1463, 1377, 1344, 1299, 1250, 1209, 1176, 1082, 1033 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.36 (1 H, br s), 7.76 (1 H, s), 7.32 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.26 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.15-7.22 (3 H, m), 7.04 (2 H, d,J = 6.6 Hz), 6.89 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.88 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.39 (1 H, t,J = 5.2 Hz), 6.05 (1 H, d,J = 1.2 Hz), 5.50 (1 H, d,J = 8.0 Hz), 5.42 (1 H, dd,J = 6.4, 1.2 Hz), 4.99 (1 H, dd,J = 6.4, 3.2 Hz), 4.94 (2 H, s), 4.74 (2 H, br s), 4.55 (1 H, td,J = 8.0, 6.4 Hz), 4.39-4.47 (1 H, m), 4.26-4.34 (1 H, m), 4.17-4.24 (1 H, m), 4.10 (2 H, qd,J = 7.2, 1.5 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.02 (2 H, qd,J = 9.6, 6.0 Hz), 1.59 (3 H, s), 1.37 (3 H, s), 1.17 (3 H, t,J = 7.2 Hz)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 171.1, 159.1, 158., 154.8, 154.4, 153.1, 139.1, 139.0, 135.5, 13.4, 129.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.3, 126.8, 120.1, 114.9, 114.3, 113.8, 90.8, 8.2, 84.0, 81.6, 69.8, 64.7, 61.5, 55.2, 54.9, 43.4, 38.3, 27.2, 25.5, 14.2；ESI-HRMS：C40 H45 N6 O9 計算值：753.3248，實驗值：m/z 753.3228 [M + H]+ 。 N6 -(4-( 苯甲醯氧基 ) 苯甲基 )-2',3'-O - 亞異丙基 -5ʹ-(O - 甲基甘胺醯基 ) 羰基 - 腺苷 (6b-1) 將化合物4b (93 mg，0.18 mmol)及1,1ʹ-羰基二咪唑(117 mg，0.72 mmol)於無水四氫呋喃(THF，2 mL)中之混合物在室溫下在氬氣下攪拌1小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，添加水(9.72 μL，0.54 mmol)、甘胺酸甲酯(呈鹽酸鹽形式，90 mg，0.72 mmol)及DIEA (129 μL，0.72 mmol)。將混合物再攪拌12小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，依次用1 M HCl、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc，梯度1:1至0:1)純化，得到胺基甲酸酯化合物6b-1 (69 mg，60%產率)。C31 H32 N6 O9 ；無色油狀物；TLC (EtOAc/己烷(1:1))Rf = 0.12；[α]D 25 = -32.5 (CH2 Cl2 ,c = 2)；IRν max (純) 3366, 2988, 2952, 1731, 1620, 1583, 1508, 1481, 1452, 1438, 1419, 1376, 1331, 1267, 1209, 1081, 1064 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.36 (1 H, br s), 8.15 (2 H, d,J = 7.6 Hz), 7.75 (1 H, br s), 7.59 (1 H, t,J = 7.2 Hz), 7.46 (2 H, dd,J = 7.6, 7.2 Hz), 7.40 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.13 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.89 (1 H, br s), 6.07 (1 H, s), 5.99 (1 H, br s), 5.30 (1 H, d,J = 5.2 Hz), 4.94 (1 H, dd,J = 5.6, 3.2 Hz), 4.85 (2 H, br s), 4.38-4.44 (1 H, m), 4.29-4.37 (1 H, m), 4.15 (1 H, dd,J = 11.2, 5.6 Hz), 3.80-3.98 (2 H, m), 3.66 (3 H, s), 1.56 (3 H, s), 1.32 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 170.5, 165.1, 155.8, 154.6, 153.3, 150.1, 148.4, 139.3, 136.3, 133.5, 130.1, 129.4, 128.7, 128.5, 121.8, 120.1, 114.3, 90.6, 84.9, 84.0, 81.4, 64.8, 52.3, 42.5, 29.6, 27.1, 25.2；ESI-HRMS：C31 H33 N6 O9 計算值：633.2309，實驗值：m/z 633.1201 [M + H]+ 。 N6 -(4-( 苯甲醯氧基 ) 苯甲基 )-2ʹ,3'-O - 亞異丙基 -5ʹ-(O - 甲基 -L- 纈胺醯基 ) 羰基 - 腺苷 (6b-2) 將化合物4a (70 mg，0.13 mmol)及1,1ʹ-羰基二咪唑(90 mg，0.55 mmol)於無水THF (4 mL)中之混合物在室溫下在氬氣下攪拌1小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，添加水(4.8 μL，0.26 mmol)、L-纈胺酸甲酯鹽酸鹽(90 mg，0.55 mmol)及DIEA (96 μL，0.55 mmol)。將混合物再攪拌12小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，依次用1 M HCl、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc，梯度2:1至0:1)純化，得到化合物6b-2 (35 mg，40%產率)。C34 H38 N6 O9 ；白色固體；mp 83.9-84.6℃；TLC (EtOAc/己烷(1:1))Rf = 0.21；[α]D 25 = -17.6 (CH2 Cl2 ,c = 2)；IRν max (純) 3363, 2964, 2936, 1731, 1620, 1508, 1481, 1452, 1375, 1332, 1266, 1208, 1166, 1082, 1064, 1025 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.38 (1 H, br s), 8.17 (2 H, d,J = 7.2 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.60 (1 H, t,J = 7.6 Hz), 7.48 (2 H, dd,J = 7.2, 7.6 Hz), 7.41 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.15 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.60 (1 H, t,J = 5.6 Hz), 6.07 (1 H, s), 5.41-5.51 (2 H, m), 5.05 (1 H, dd,J = 6.0, 3.2 Hz), 4.86 (2 H, br s), 4.40-4.47 (1 H, m), 4.28-4.37 (1 H, m), 4.16-4.26 (2 H, m), 3.68 (3 H, s) 2.00-2.16 (1 H, m), 1.58 (3 H, s), 1.37 (3 H, s), 0.84 (6 H, dd,J = 24.0, 6.8 Hz)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 172.4, 165.1, 155.6, 154.7, 153.3, 150.2, 146.7, 139.4, 136.2, 133.6, 130.1, 129.4, 128.8, 128.5, 121.9, 120.4, 114.5, 90.9, 85.3, 84.0, 81.7, 64.8, 59.0, 52.1, 31.2, 29.6, 27.1, 25.3, 18.8, 17.5；ESI-HRMS：C34 H39 N6 O9 計算值：675.2779，實驗值：m/z 675.2755 [M + H]+ 。5ʹ-(O- 乙基甘胺醯基 ) 羰基 -N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (7a-1) 在0℃下攪拌化合物6a-1 (92 mg，0.14 mmol)於MeOH (0.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (2 mL)。在添加完成之後，將混合物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，用EtOAc中之10% MeOH稀釋，且依次用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，MeOH/EtOAc，梯度0:1至1:9)純化，得到化合物7a-1 (32 mg，37%產率)。C22 H26 N6 O8 ；白色固體；mp 197.9-199.2℃；[α]D 25 = -36.3 (DMSO,c = 2)；IRν max (膜) 3328, 2933, 1708, 1637, 1517, 1499, 1334, 1303, 1265, 1240, 1219, 1174, 1136, 1080 cm-1 ；1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.23 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.27 (1 H, br s), 8.22 (1 H, br s), 7.75 (1 H, t,J = 6.0 Hz), 7.14 (2 H, d,J = 8.0 Hz), 6.67 (2 H, d,J = 8.0 Hz), 5.93 (1 H, d,J = 6.0 Hz), 5.53 (1 H, d,J = 6.0 Hz), 5.39 (1 H, d,J = 4.8 Hz), 4.67 (1 H, d,J = 6.0 Hz), 4.59 (2 H, br s), 4.26 (1 H, dd,J = 11.6, 2.8 Hz), 4.13-4.18 (2 H, m), 4.07-4.13 (3 H, m), 3.74 (2 H, d,J = 6.0 Hz), 1.18 (3 H, t,J = 7.2 Hz)；13 C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz) δ 170.1, 156.4, 156.1, 154.4, 152.7, 149.0, 139.4, 130.2, 128.5, 115.0, 87.0, 82.3, 73.0, 70.6, 64.6, 62.8, 60.4, 42.4, 42.2, 14.1；ESI-HRMS：C22 H27 N6 O8 計算值：503.1890，實驗值：m/z 503.1908 [M + H]+ 。5ʹ- 甘胺醯基羰基 -N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (I-a1) 方法 A. 向化合物7a-1 (25 mg，0.05 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加1 M NaOH (4 mL)。將混合物攪拌30分鐘，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由逆相管柱層析(RP-18矽膠，MeOH/H2 O，梯度0:1至1:1)純化，得到化合物I-a1 (18 mg，76%產率)。方法 B. 在0℃下攪拌酯6b-1 (125 mg，0.19 mmol)於MeOH (0.9 mL)及水(0.1 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (2 mL)。在添加完成之後，將混合物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮反應物，用EtOAc中之10% MeOH稀釋，且依次用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。用MeOH (3 mL)稀釋殘餘物，添加1 M NaOH (3 mL)，且在室溫下攪拌30分鐘。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，且相繼藉由正相管柱層析(矽膠，AcOH/MeOH/EtOAc，梯度0:1:9至1:1:8)、逆相管柱層析(RP-18矽膠，MeOH/H2 O，梯度0:1至1:1)純化，得到化合物I-a1 (67 mg，74%產率)。產物I-a1 之純度係98.1%，如藉由在Chromolith RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 11.05 min (CH3 CN/0.5% TFA水溶液，梯度0%至20%，15分鐘)上之HPLC所示。C20 H22 N6 O8 ；白色固體；mp 172.4-174.6℃；[α]D 25 = -19.5 (H2 O,c = 1)；IRν max (膜) 3192, 2951, 1708, 1686, 1641, 1595, 1521, 1491, 1447, 1410, 1356, 1310, 1262, 1230, 1196, 1169, 1159, 1142, 1068, 1032 cm-1 ；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.29 (1 H, br s), 8.27 (1 H, br s), 7.21 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.74 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.05 (1 H, d,J = 5.4 Hz), 4.66-4.73 (3 H, m), 4.34-4.40 (2 H, m), 4.28-4.33 (1 H, m), 4.22-4.27 (1 H, m), 3.61-3.72 (2 H, m)；13 C NMR (CD3 OD, 100 MHz) δ 177.3, 158.6, 158.0, 156.1, 154.2, 150.2, 140.6, 131.0, 130.2, 120.8, 116.5, 89.6, 84.6, 75.7, 72.1, 65.3, 45.9, 45.0；ESI-HRMS (負模式)：C20 H21 N6 O8 計算值：473.1421，實驗值：m/z 473.1416 [M - H]- 。5ʹ-L- 苯丙胺醯基羰基 -N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (I-a2) 在0℃下攪拌化合物6a-2 (72 mg，0.1 mmol)於MeOH (0.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (2 mL)。在添加完成之後，將反應物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮反應物。用MeOH (4 mL)稀釋殘餘物且在室溫下攪拌，同時添加1 M NaOH (4 mL)。將混合物攪拌30分鐘，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由逆相管柱層析(RP-18矽膠，水/MeOH，梯度1:0至1:1)純化，得到化合物I-a2 (43 mg，76%產率)。產物I-a2 之純度係95.1%，如藉由在Chromolith RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 11.0 min (CH3 CN/0.5% TFA水溶液，梯度5%至40% CH3 CN水溶液，15分鐘)上之HPLC所示。C27 H28 N6 O8 ；白色固體；mp 180.2-182.3℃；[α]D 25 = -7.40 (DMSO,c = 1)；IRν max (膜) 3409, 2940, 1702, 1642, 1517, 1498, 1453, 1401, 1340, 1248, 1178, 1082, 1056 cm-1 ；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.25 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 7.19 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.15-7.17 (2 H, m), 7.10-7.14 (2 H, m), 7.04-7.08 (1 H, m), 6.73 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.02 (1 H, d,J = 4.4 Hz), 4.67 (2 H, br s), 4.63 (1 H, dd,J = 4.4, 4.4 Hz), 4.30-4.34 (1 H, m), 4.23-4.29 (2 H, m), 4.17-4.21 (2 H, m), 3.17 (1 H, dd,J = 14.0, 4.8 Hz), 2.83-2.92 (1 H, m)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 177.4, 157.8, 157.7, 155.9, 154.0, 149.9, 140.5, 139.2, 130.8, 130.4, 130.0, 129.2, 127.4, 120.7, 116.3, 89.4, 84.4, 75.5, 71.8, 65.1, 58.1, 44.8, 39.2；ESI-HRMS (負模式)：C27 H27 N6 O8 計算值：563.1890，實驗值：m/z 563.1871 [M - H]- 。5ʹ-L- 纈胺醯基羰基 -N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (I-a3) 在0℃下攪拌化合物6b-2 (35 mg，0.05 mmol)於MeOH (0.4 mL)及水(0.1 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (1 mL)。在添加完成之後，將反應物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。用MeOH (4 mL)稀釋殘餘物且在室溫下攪拌，同時添加1 M NaOH (4 mL)且反應30分鐘。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，藉由正相管柱層析(矽膠，AcOH/MeOH/EtOAc，梯度0:1:9至1:1:8)及逆相管柱層析(RP-18矽膠，水/MeOH，梯度1:0至1:1)純化，得到化合物I-a3 (21 mg，80%產率)。產物I-a3 之純度係98.9%，如藉由在Chromolith RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 3.78 min (CH3 CN/0.5% TFA水溶液，梯度15%至40%，15分鐘)上之HPLC所示。C23 H28 N6 O8 ；白色固體；mp 166.6-168.8℃；TLC (MeOH/AcOH/EtOAc (1:1:8))Rf = 0.5；[α]D 25 = -2.2 (DMSO,c = 1)；IRν max (膜) 3332, 2965, 1702, 1625, 1517, 1466, 1406, 1340, 1240, 1173, 1107, 1087, 1050 cm-1 ；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.27 (2 H, s), 7.24 (2 H, d,J = 8.8 Hz), 6.75 (2 H, d,J = 8.8 Hz), 6.05 (1 H, d,J = 5.6 Hz), 4.72-4.74 (1 H, m), 4.70 (2 H, br s), 4.38-4.43 (1 H, m), 4.29-4.36 (2 H, m), 4.24-4.27 (1 H, m), 4.02 (1 H, d,J = 5.2 Hz), 2.09-2.20 (1 H, m), 0.93 (7 H, dd,J = 16.4, 6.8 Hz)；13 C NMR (CD3 OD, 100 MHz) δ 176.5, 158.5, 157.8, 155.9, 154.0, 150.0, 14.6, 130.8, 130.0, 120.7, 116.3, 89.5, 84.3, 75.3, 72.0, 65.5, 61.7, 44.8, 31.9, 19.8, 18.2；ESI-HRMS：C23 H29 N6 O8 計算值：517.2047，實驗值：m/z 517.2040 [M + H]+ 。5ʹ- 正丁胺基羰基 -N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (8) 將化合物4b (70 mg，0.14 mmol)及1,1ʹ-羰基二咪唑(90 mg，0.56 mmol)於無水THF (4 mL)中之混合物在室溫下在氬氣下攪拌2小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，依次添加水(4.8 μL，0.28 mmol)及丁胺(110 μL，1.1 mmol)。將混合物再攪拌12小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，依次用1 M HCl、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮，得到粗產物。 在0℃下攪拌粗產物於MeOH (0.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (2 mL)。在添加完成之後，將混合物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，用EtOAc中之10% MeOH稀釋，且成功地用飽和NaHCO3 、水及鹽水萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。用MeOH (2 mL)稀釋殘餘物且在室溫下攪拌，同時添加1 M NaOH (2 mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，且藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用EtOAc中之10% MeOH稀釋，依次用水及鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機相，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，MeOH/CH2 Cl2 ，梯度0:1至1:9)純化，得到化合物8 (34 mg，51%產率)。產物8 之純度係98.2%，如藉由在Chromolith® RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 6.6 min (CH3 CN/0.5% TFA水溶液，梯度15%至40%，15分鐘)上之HPLC所示。C22 H28 N6 O6 ；白色固體；mp 187.4-189.0℃；TLC (MeOH/CH2 Cl2 (1:19))Rf = 0.08；[α]D 25 = -31.3 (DMSO,c = 2)；IRν max (膜) 3339, 3149, 2958, 2933, 2872, 1696, 1620, 1519, 1465, 1372, 1337, 1293, 1248, 1168, 1115, 1079, 1049 cm-1 ；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.26 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 7.21 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.74 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.03 (1 H, d,J = 4.8 Hz), 4.61-4.75 (3 H, m), 4.37-4.43 (1 H, m), 4.33 (1 H, t,J = 4.4 Hz), 4.20-4.29 (2 H, m), 3.08 (2 H, t,J = 6.8 Hz), 1.38-1.51 (2 H, m), 1.25-1.37 (2 H, m), 0.90 (3 H, t,J = 7.3 Hz)；13 C NMR (CD3 OD, 100 MHz) δ 158.7, 158.0, 156.2, 154.2, 140.5, 131.1, 130.1, 121.0, 116.5, 90.2, 84.4, 75.7, 72.2, 65.3, 41.8, 33.1, 21.0, 14.1；ESI-HRMS：C22 H29 N6 O6 計算值：473.2149，實驗值：m/z 473.2145 [M + H]+ 。5ʹ-(O - 甲基丁醯基胺基 ) 羰基 -2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 -N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (9) 將化合物5a (90 mg，0.14 mmol)、DMAP (催化量)、DIEA (110 μL，0.6 mmol)及γ-胺基丁酸甲酯(呈鹽酸鹽形式，180 mg，1.2 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在室溫下在氬氣下攪拌12小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，且依次用1 M HCl、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度1:3至9:1)純化，得到化合物9 (97 mg，99%)。C34 H40 N6 O9 ；油狀物；[α]D 25 = -32.6 (CH2 Cl2 ,c = 2)；IRν max (純) 3359, 2989, 2938, 1727, 1614, 1584, 1514, 1479, 1467, 1377, 1330, 1297, 1243, 1174, 1089, 1033 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.37 (1 H, br s), 7.73 (1 H, s), 7.31 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.25 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.89 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.88 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.47 (1 H, br s), 6.05 (1 H, s), 5.42-5.47 (1 H, m), 5.01 (1 H, dd,J = 5.6, 2.8 Hz), 4.94 (2 H, s), 4.74 (2 H, br s), 4.42 (1 H, d,J = 2.9 Hz), 4.25-4.32 (1 H, m), 4.13-4.21 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.61 (3 H, s), 3.12 (2 H, q,J = 6.3 Hz), 2.28 (2 H, t,J = 7.2 Hz), 1.74 (2 H, quin,J = 6.9 Hz), 1.58 (3 H, s), 1.36 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 173.5, 159.3, 158.1, 155.7, 154.6, 153.3, 139.0, 130.6, 129.1, 129.0, 128.8, 120.2, 114.9, 114.4, 113.9, 91.0, 85.2, 84.0, 81.6, 69.7, 64.4, 55.2, 51.6, 43.8, 40.3, 31.0, 27.1, 25.3, 24.9；ESI-HRMS：C34 H41 N6 O9 計算值：677.2935，實驗值：m/z 677.2933 [M + H]+ 。5ʹ- 丁醯基胺基羰基 -N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (I-b1) 在0℃下攪拌化合物9 (92 mg，0.14 mmol)於MeOH (0.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (2 mL)。在添加完成之後，將混合物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，用EtOAc中之10% MeOH稀釋，且成功地用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。用MeOH (4 mL)稀釋殘餘物，添加1 M NaOH (4 mL)，且攪拌30分鐘。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，用H2 O稀釋，且用EtOAc洗滌。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮水相，且藉由逆相管柱層析(RP-18矽膠，水/MeOH，梯度1:0至1:1)純化，得到化合物I-b1 (32.1 mg，47%)。產物I-b1 之純度係98.0%，如藉由在Chromolith RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 10.2 min (CH3 CN/0.5% TFA水溶液，梯度0%至30%，15分鐘)上之HPLC所示。C22 H26 N6 O8 ；白色固體；mp 226.1-229.0℃；[α]D 25 = -29.7 (H2 O,c = 1)；IRν max (膜) 3482, 3414, 2929, 1701, 1619, 1560, 1546, 1517, 1459, 1438, 1340, 1259, 1129, 1087, 1053 cm-1 ；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ 8.26 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 7.21 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.74 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.05 (1 H, d,J = 5.4 Hz), 4.82-4.84 (2 H, m), 4.68 (1 H, t,J = 5.2 Hz), 4.33-4.41 (2 H, m), 4.20-4.31 (2 H, m), 3.05-3.17 (2 H, m), 2.18 (2 H, t,J = 7.2 Hz), 1.76 (2 H, quin,J = 7.2 Hz)；13 C NMR (CD3 OD, 100 MHz) δ 183.2, 158.7, 158.0, 156.1, 154.2, 150.1, 140.5, 131.0, 130.2, 120.9, 116.5, 89.7, 84.5, 75.6, 72.2, 65.2, 45.0, 52.0, 36.0, 27.6；ESI-HRMS：C22 H27 N6 O8 計算值：503.1890，實驗值：m/z 503.1894 [M + H]+ 。5ʹ- 醯胺基 -L- 甲硫胺醯基 -L- 白胺醯基甘胺醯基羰基 -2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 -N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (10) 將化合物6a-1 (130 mg，0.17 mmol)於1 M NaOH (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，依次用1 M HCl、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。向DMF (3 mL)中之殘餘物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI，57 mg，0.29 mmol)及羥基苯并三唑(HOBt，40 mg，0.30 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。在活化程序完成(藉由TLC監測)之後，添加L-白胺醯基-L-甲硫胺酸醯胺鹽酸鹽(223 mg，0.75 mmol)及DIEA (100 μL，0.56 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。用EtOAc中之10% MeOH稀釋殘餘物，依次用1 M HCl (兩次)、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機相，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，AcOH/MeOH/EtOAc，梯度0:0:1至1:1:8)純化，得到偶合化合物10 (115 mg，77%產率)。C42 H55 N9 O10 S；無色油狀物；TLC (AcOH/EtOAc (1:9))Rf = 0.26；[α]D 25 = -38.1 (丙酮,c = 1)；IRν max (純) 3309, 2954, 2925, 2872, 2361, 2337, 1716, 1663, 1618, 1585, 1516, 1467, 1381, 1242, 1172, 1086, 1033 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.35 (1 H, br s), 8.08 (1 H, br s), 7.93 (1 H, s), 7.71 (1 H, br s), 7.29 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.23 (2 H, d,J = 8.0 Hz), 7.07 (1 H, br s), 6.98 (1 H, br s), 6.85 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.84 (2 H, d,J = 8.0 Hz), 6.57 (1 H, br s), 6.47 (1 H, br s), 6.09 (1 H, br s), 5.33 (1 H, d,J = 4.4 Hz), 4.95 (1 H, br s), 4.89 (2 H, s), 4.74 (2 H, br s), 4.57 (1 H, d,J = 5.6 Hz), 4.50 (1 H, br s), 4.28 (1 H, d,J = 8.8 Hz), 4.06-4.16 (1 H, m), 3.82 (1 H, br s), 3.75 (3 H, s), 2.43 (2 H, br s), 1.97-2.09 (1 H, m), 1.95 (3 H, s), 1.91 (1 H, br s), 1.55 (5 H, s), 1.48 (1 H, br s), 1.32 (3 H, s), 0.74-0.86 (6 H, m)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 174.0, 172.5, 169.8, 159.4, 158.1, 156.4, 154.6, 138.9, 134.2, 130.9, 129.4, 129.2, 129.0, 128.9, 119.9, 114.8, 114.5, 113.9, 90.5, 84.8, 84.3, 8.2, 697, 64.8, 55.2, 52.5, 52.1, 44.3, 41.0, 1.0, 30.5, 30.2, 28.9, 27.1, 25.3, 24.7, 22.7, 22.0, 15.2, 14.0, 11.0；ESI-HRMS：C42 H56 N9 O10 S計算值：878.3874，實驗值：m/z 878.3866 [M + H]+ 。5ʹ- 醯胺基 -L- 甲硫胺醯基 -L- 白胺醯基甘胺醯基羰基 -N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (I-c1) 在0℃下攪拌化合物10 (115 mg，0.13 mmol)於MeOH (2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (5 mL)。在添加完成之後，將混合物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，用飽和NaHCO3 稀釋，且依次用EtOAc及n -BuOH萃取。收集有機相，且藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。藉由RP-18凝膠(水/MeOH，等度(isocratic) 1:3)上之逆相管柱層析純化殘餘物，且在另一RP-18凝膠管柱(水/丙酮，梯度1:0至1:1)上重複純化殘餘物，得到三肽共軛化合物I-c1 (46.7 mg，50%產率)。產物I-c1 之純度係96.9%，如藉由在Chromolith RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 6.3 min (CH3 CN/0.5% TFA水溶液，梯度15%至40%，15分鐘)上之HPLC所示。C31 H43 N9 O9 S；白色粉末；mp 181.2-184.3℃；[α]D 25 = -34.0 (DMSO,c = 2)；IRν max (膜) 3297, 2958, 2917, 1703, 1679, 1626, 1544, 1516, 1446, 1417, 1250, 1172, 1127, 1082, 1046 cm-1 ；1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.23 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.27 (1 H, br s), 8.22 (1 H, br s), 8.05 (1 H, d,J = 7.8 Hz), 7.92 (1 H, d,J = 8.0 Hz), 7.57 (1 H, t,J = 5.2 Hz), 7.17 (1 H, br s), 7.14 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 7.07 (1 H, br s), 6.67 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 5.92 (1 H, d,J = 6.0 Hz), 5.52 (1 H, d,J = 6.0 Hz), 5.39 (1 H, d,J = 4.8 Hz), 4.67 (1 H, dd,J = 6.0, 6.0 Hz), 4.59 (2 H, br s), 4.19-4.32 (3 H, m), 4.10-4.19 (2 H, m), 4.03-4.09 (1 H, m), 3.63 (2 H, d,J = 3.2 Hz), 2.29-2.47 (2 H, m), 2.02 (3 H, s), 1.87-1.98 (1 H, m), 1.72-1.85 (1 H, m), 1.59 (1 H, d 七重峰,J = 6.4, 6.4 Hz), 1.45 (2 H, dd,J = 6.4, 3.2 Hz), 0.87 (7 H, d,J =6.4 Hz), 0.83 (7 H, d,J = 6.4 Hz)；13 C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz) δ 172.3, 171.9, 169.2, 156.4, 156.1, 154.3, 152.6, 137.3, 13.2, 129., 128.5, 114.9, 86.9, 82.3, 73.0, 70.6, 64.5, 51.7, 51.2, 43.4, 40.6, 31.5, 29.7, 24.1, 23.0, 21.5, 14.6；ESI-HRMS：C31 H44 N9 O9 S計算值：718.2983，實驗值：m/z 718.2972 [M + H]+ 。P 物質共軛化合物 (I-c2) 將化合物5a (130 mg，200 μmol)及十一肽Arg-Pro-Lys-Pro-Glu-Glu-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-CONH2 (P物質，10 mg，7 μmol)於CH2 Cl2 (5 mL)與PBS溶液(5 mL)之兩相系統中之混合物在室溫下在氬氣下劇烈攪拌4小時。使用分液漏斗分離兩相。使水層離心(8000 rpm，20分鐘，4℃)，且傾析掉上清液。用水洗滌殘餘物，再次離心(8000 rpm，20分鐘，4℃)，移除上清液後得到粗產物。 在0℃下攪拌粗產物(10 mg，5.2 μmol)於MeOH (0.4 mL)及水(0.1 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (1 mL)。在添加完成之後，將混合物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，且藉由逆相管柱層析(RP-18凝膠，水/MeOH，梯度1:0至1:1)純化，得到化合物I-c2 (1.6 mg，12%產率)。產物I-c2 之純度係96.2%，如藉由在Chromolith RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 1.8 min (CH3 CN/0.5% TFA水溶液，梯度10%至20%，15分鐘)上之HPLC所示。C81 H115 N23 O19 S；白色粉末；RP-18 TLC (AcOH/MeOH/H2 O (2:9:9))Rf = 0.45；MALDI-TOF：C81 H116 N23 O19 S計算值：1746.8，實驗值m/z 1746.7 [M + H]+ 。 N6 -( 吲哚 -3- 基 ) 乙基 -2',3'-O - 亞異丙基 - 腺苷 (12) 根據先前報導之程序[Chen, J.-B.; Liu, E. M.; Chern, T.-R.; Yang, C.-W.; Lin, C.-I.; Huang, N.-K.; Lin, Y.-L.; Chern, Y.; Lin, J.-H. Fang, J.-M. Design and synthesis of novel dual-action compounds targeting the adenosine A2A receptor and adenosine transporter for neuroprotection.ChemMedChem 2011 ,6 , 1390-1400]，由6-氯嘌呤核糖苷與(吲哚-3-基)乙胺之取代反應製備N 6 -(吲哚-3-基)乙基腺苷(化合物11 )。簡言之，將色胺(2.5當量)、6-氯嘌呤核糖苷(1當量)及二異丙基乙胺(DIEA，4.5當量)於乙醇中之混合物在聚焦單模微波反應器中在150 W下照射10分鐘。在減壓下濃縮混合物，且藉由急驟層析(矽膠；MeOH/EtOAc (1:9)純化)，以83%產率得到化合物11 。 將化合物11 (147 mg，0.36 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(75 mg，0.48 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(1 mL，0.83 mmol)於丙酮(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。用CH2 Cl2 稀釋殘餘物，依次用水及飽和NaHCO3 萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc (1:1))純化，得到縮丙酮化物化合物12 (131 mg，81%產率)。C23 H26 N6 O4 ；[α]D 25 = -103.4 (CHCl3 ,c = 1)；IR νmax (純) 3421, 1624, 1458, 1340, 1215, 1155, 1080 cm-1 ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (1 H, br s), 8.33 (1 H, br s), 7.57 (1 H, d,J = 8.4 Hz), 7.50 (1 H, d,J = 2.0 Hz), 7.15-7.11 (1 H, m), 7.09-7.05 (1 H, m), 6.88 (1 H, d,J = 2.0 Hz), 6.82 (1 H, br s), 6.49 (1 H, br s), 5.74 (1 H, br s), 5.18 (1 H, t,J = 5.2 Hz ), 5.08 (1 H, dd,J = 6.0, 0.8 Hz), 4.51 (1 H, s), 3.95 (2 H, m), 3.88-3.76 (2 H, m), 3.06 (2 H, t,J = 6.8 Hz),1.62 (3 H, s) , 1.35 (3 H, s)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 155.2, 139.4, 136.5, 127.3, 122.2, 119.5, 118.8, 113.9, 112.8, 111.2, 94.4, 86.1, 82.9, 81.8, 63.5, 50.4, 27.7, 25.2；ESI-HRMS：C23 H27 N6 O4 計算值：451.2094，實驗值：m/z 451.2099 [M + H]+ 。 N6 -( 吲哚 -3- 基 ) 乙基 -2',3'-O - 亞異丙基 -5ʹ-(O - 甲基甘胺醯基 ) 羰基 - 腺苷 (13) 將化合物12 (78 mg，0.17 mmol)及CDI (113 mg，0.77 mmol)於無水THF (4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣下攪拌2小時。添加另一批CDI (113 mg，0.77 mmol)，且將混合物攪拌2小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，添加少量水以淬滅過量CDI，隨後添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(347 mg，2.8 mmol)及DIEA (0.5 mL，2.8 mmol)。將混合物再攪拌24小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用CH2 Cl2 稀釋，依次用1 M HCl、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc (2:3))純化，得到化合物13 (48 mg，50%產率)。C27 H31 N7 O7 ；油狀物；[α]D 25 = -34.2 (CHCl3 ,c = 1)；IR νmax (純) 3406, 1724, 1620, 1536, 1460, 1379, 1211, 1076 cm-1 ；1 H NMR (CD3 OD) δ 8.28 (1 H, br s), 8.16 (1 H, br s), 7.59 (1 H, d,J = 8.0 Hz), 7.31 (1 H, d,J = 7.6 Hz), 7.10-7.04 (2 H, m), 6.99-6.95 (1 H, m), 6.18 (1 H, d,J = 2.8 Hz), 5.43-5.41 (1 H, m), 5.08-5.06 (1 H, m), 4.59 (2 H, br s), 4.55 (1 H, dd,J = 8.0, 4.8 Hz), 4.30 (1 H, dd,J = 11.6, 4.8 Hz), 4.19 (1 H, dd,J = 11.6, 4.8 Hz), 3.89 (1 H, br s), 3.86 (1 H, s), 3.69 (3 H, s), 3.12 (2 H, t,J = 7.2 Hz), 1.61 (3 H, s), 1.33 (3 H, s)；13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 172.4, 158.7, 154.3, 140.8, 138.4, 129.0, 125.2, 123.8, 122.5, 119.7, 119.5, 115.7, 113.3, 112.3, 91.8, 86.0, 85.6, 83.2, 66.0, 52.8, 49.6, 49.4, 43.3, 42.6, 27.6, 26.6, 25.7；ESI-HRMS：C27 H32 N7 O7 計算值：566.2363，實驗值：m/z 566.2336 [M + H]+ 。 N6 -( 吲哚 -3- 基 ) 乙基 -5ʹ- 甘胺醯基羰基 - 腺苷 (14 ， II-a1) 在0℃下攪拌化合物13 (21 mg，0.04 mmol)於MeOH (1 mL)及水(0.05 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (1.3 mL)。在添加完成之後，將混合物溫至室溫且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。用MeOH (0.5 mL)稀釋殘餘物，添加1 M NaOH (2.5 mL)，且在室溫下攪拌15分鐘。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，且藉由逆相管柱層析(RP-18矽膠，MeOH/H2 O，梯度1:9至1:1)純化，得到化合物14 (II-a1 ) (14 mg，74%產率)。產物II-a1 之純度係91.6%，如藉由在Chromolith RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 15.4 min (CH3 CN/0.1% TFA水溶液，梯度5%至20%，22分鐘)上之HPLC所示。C23 H25 N7 O7 ；[α]D 25 = -44.0 (DMSO,c = 1)；IR νmax (純) 3447, 1793, 1624, 1559, 1456, 1299, 1245, 1096 cm-1 ；1 H NMR (400 MHz,CD3 OD) δ 8.27 (2 H, br s), 7.59 (1 H, d,J = 7.6 Hz), 7.32 (1 H, d,J = 8.0 Hz), 7.10-7.04 (2 H, m), 6.99-6.95 (2 H, m), 6.04 (1 H, d,J = 5.2 Hz), 4.68 (2 H, t,J = 5.2 Hz), 4.38-4.34 (2 H, m), 4.31 (1 H, d,J = 3.6 Hz), 4.25 (1 H, t,J = 4.0 Hz), 3.90 (2 H, br s), 3.15-3.11 (2 H, m)；13 C NMR (100 MHz,CD3 OD) δ 177.3, 158.6, 156.3, 154.2, 140.5, 138.3, 128.9, 123.8, 122.4, 120.9, 120.3, 119.7, 119.5, 113.2, 112.4, 89.6, 84.6, 75.6, 72.1, 65.3, 45.9, 42.7, 26.5；ESI-HRMS：C23 H24 N7 O7 計算值：510.1737，實驗值：m/z 510.1753 [M - H]- 。 N6 -((5- 溴噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 腺嘌呤核糖苷 (15) 將6-氯嘌呤核糖苷(287 mg，1 mmol)、2-胺甲基-5-溴噻吩(呈鹽酸鹽形式，384 mg，2 mmol)及DIEA (3 mL，17 mmol)於i -PrOH (8 mL)中之混合物在50℃下加熱48小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，添加適量MeOH，且離心(8000 rpm，4℃，20分鐘)。收集沈澱且自MeOH再結晶，得到化合物15 (375 mg，85%產率)。C15 H16 N5 O4 SBr；白色固體；mp 153.1-154.7℃；TLC (異丙醇/己烷(2:3))Rf = 0.36；[α]D 25 = -152.8 (丙酮,c = 1)；IRν max (純) 3309, 2929, 2869, 1709, 1626, 1584, 1483, 1441, 1347, 1298, 1230, 1125, 1084, 1053 cm-1 ；1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.54 (1 H, br s), 8.40 (1 H, s), 8.29 (1 H, br s), 7.02 (1 H, d,J = 3.6 Hz), 6.87 (1 H, d,J = 3.6 Hz), 5.90 (1 H, d,J = 6.0 Hz), 5.46 (1 H, d,J = 6.0 Hz), 5.36 (1 H, dd,J = 6.8, 4.8 Hz), 5.20 (1 H, d,J = 4.8 Hz), 4.77 (2 H, br s), 4.61 (1 H, ddd,J = 6.8, 6.0, 6.0 Hz), 4.15 (1 H, d,J = 2.8 Hz), 3.97 (1 H, d,J = 2.8 Hz), 3.62-3.73 (1 H, m), 3.52-3.60 (1 H, m)；13 C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz) δ 154.0, 152.3, 145.0, 140.2, 129.6, 126.4, 122.9, 109.8, 88.0, 85.9, 73.6, 70.6, 61.6；ESI-HRMS：C15 H17 N5 O4 S79 Br及C15 H17 N5 O4 S81 Br之計算值：442.0185及444.0164，實驗值：m/z 442.0190及444.0167 [M + H]+ 。 N6 -(5- 溴噻吩 -2- 基 ) 甲基 -2',3'-O - 亞異丙基 - 腺苷 (16) 將化合物15 (150 mg，0.34 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(70 mg，0.48 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(1 mL，0.83 mmol)於丙酮(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。用CH2 Cl2 稀釋殘餘物，依次用水及飽和NaHCO3 萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc (2:3))純化，得到縮丙酮化物化合物16 (131 mg，80%產率)。C18 H20 BrN5 O4 S；無色油狀物；[α]D 25 = -126.3 (CHCl3 ,c = 1)；IR νmax (純) 3422, 1618, 1478, 1382, 1341, 1297, 1264, 1215, 1110, 1081 cm-1 ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (1 H, br s), 7.67 (1 H, br s), 6.82(1 H, d,J = 3.6 Hz), 6.71 (1 H, d,J = 4.0 Hz), 5.80(1 H, d,J = 4.8 Hz), 5.16 (1 H, t,J = 5.2 Hz ), 5.07 (1 H, dd,J = 6.0, 0.8 Hz), 4.85 (2 H, s), 4.49 (1 H, s) , 3.92 (1 H, d,J = 12.0Hz), 3.76 (1 H, d,J = 12.0 Hz), 1.60 (3 H, s) , 1.33 (3 H,s)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.1, 154.4, 152.6, 142.9, 139.7, 129.3, 126.2, 121.1, 113.9, 111.6, 109.2, 94.2, 86.0, 82.9, 81.6, 63.3, 27.6, 25.2；ESI-HRMS：C18 H21 79 BrN5 O4 S計算值：482.0485，實驗值：m/z 482.0498 [M + H]+ N6 -(5- 溴噻吩 -2- 基 ) 甲基 -2',3'-O - 亞異丙基 -5ʹ-(O - 甲基甘胺醯基 ) 羰基 - 腺苷 (17) 將化合物16 (208 mg，0.44 mmol)及CDI (81 mg，0.55 mmol)於無水THF (17 mL)中之混合物在室溫下在氮氣下攪拌2小時。添加另一批CDI (81 mg，0.55 mmol)，且將混合物攪拌2小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，添加少量水以淬滅過量CDI，隨後添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(864 mg，7 mmol 347 mg，2.8 mmol)及DIEA (1.25 mL，7 mmol)。將混合物再攪拌24小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用CH2 Cl2 稀釋，依次用1 M HCl、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc (1:1))純化，得到化合物17 (118 mg，45%產率)。C22 H25 BrN6 O7 S；無色油狀物；[α]D 25 = -29.7 (MeOH,c = 1)；IR νmax (純) 3422, 1735, 1719, 1618, 1214, 1076 cm-1 ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (1 H, br s), 7.84 (1 H, br s), 6.82 (1 H, d,J = 3.6 Hz), 6.74 (1 H, d,J = 4.0 Hz), 6.06 (1 H, d,J = 2.0 Hz), 5.94 (1 H, s), 5.07 (1 H, dd,J = 6.0, 2.0 Hz),4.94 (1 H, dd,J = 6.4, 3.2 Hz), 4.88 (2 H, s),4.43-4.39 (1 H, m), 4.33 (1 H, dd,J = 11.6, 4.0 Hz) , 4.19-4.15 (1 H, m) , 3.97-3.83 (2 H, m), 3.69 (3 H,s), 1.57 (3 H,s), 1.33 (3 H,s)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.4, 155.7, 154.1, 153.2, 148.4, 143.2, 139.4, 129.4, 126.2, 120.2, 114.5, 111.5, 109.4, 90.9, 85.1, 84.1, 81.5, 64.8, 52.4, 42.6, 27.1, 25.3；ESI-HRMS：C22 H26 79 BrN6 O7 S計算值：597.0767，實驗值：m/z 597.0739 [M + H]+ 。 N6 -(5- 溴噻吩 -2- 基 ) 甲基 -5ʹ-(O - 甲基甘胺醯基 ) 羰基 - 腺苷 (II-b1) 在0℃下攪拌化合物17 (19 mg，31 μmol)於MeOH (0.5 mL)及水(0.05 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (1 mL)。在添加完成之後，將混合物溫至室溫且再攪拌1小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。用MeOH (1 mL)稀釋殘餘物，添加1 M NaOH (5 mL)，且在室溫下攪拌10分鐘。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，且藉由逆相管柱層析(RP-18矽膠，MeOH/H2 O，梯度1:9至6:4)純化，得到化合物II-b1 (16 mg，95%產率)。產物II-b1 之純度係95.5%，如藉由在Chromolith RP-18高解析度管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 4.1 min (CH3 CN/0.1% TFA水溶液，梯度5%至20%，22分鐘)上之HPLC所示。C18 H19 BrN6 O7 S；白色固體, mp = 171.6-174.0℃；[α]D 25 = -16.1 (DMSO,c = 1)；IR νmax (純) 3448, 1623, 1278, 1119, 1084, 1060 cm-1 ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (2 H, d,J = 4.0 Hz), 6.90(1 H, d,J = 4.0 Hz), 6.85 (1 H, d,J = 3.6 Hz), 6.06 (1 H, d,J = 5.2 Hz), 4.90 (2 H, s), 4.69(1 H, t,J = 5.2 Hz), 4.36-4.40 (2 H, m), 4.24-4.30 (2 H, m), 3.66 (2 H, s)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 177.6, 158.7, 155.7, 154.1, 145.7, 141.0, 130.8, 127.6, 121.0, 112.1, 107.6, 89.6, 84.6, 75.7, 72.2, 65.4, 45.8, 30.9。ESI-HRMS：C18 H18 79 BrN6 O7 S計算值：541.0141，實驗值：m/z 541.0140 [M - H]- 。5′- 疊氮基 -5′- 去氧 -2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 -N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (18) 在0℃下攪拌化合物4a (500 mg，0.94 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，420 μL，2.81 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物，同時一次性添加二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA，404 μL，1.88 mmol)。10分鐘後，將混合物溫至室溫，且再攪拌2.5小時。添加疊氮化鈉(304 mg，4.67 mmol)及15-冠-5醚(18.5 μL，0.09 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻，且藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，且依次用1 M HCl、NaHCO3 ( 飽和 ) 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/CH2 Cl2 ，梯度1:19至2:3)純化，得到化合物18 (368 mg，70%產率)。C28 H30 N8 O5 ；白色泡沫狀固體；mp 49.2-50.8℃；TLC (EtOAc/CH2 Cl2 (1:3))Rf = 0.42；[α]D 25 = +7.21 (CHCl3 ,c = 2)；IRν max (純) 2929, 2101, 1615, 1583, 1513, 1479, 1464, 1375, 1330, 1295, 1240, 1215, 1173, 1155, 1093, 1034 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ 8.42 (1 H, br s) 7.72 (1 H, br s) 7.36 (2 H, d,J = 8.2 Hz) 7.29 (2 H, d,J = 8.2 Hz) 6.93 (4 H, t,J = 7.4 Hz) 6.54 (1 H, t,J = 5.6 Hz) 6.09 (1 H, s) 5.47 (1 H, d,J = 6.7 Hz) 5.08 (1 H, dd,J = 5.9, 3.3 Hz) 4.99 (2 H, s) 4.79 (2 H, br. s.) 4.43-4.35 (1 H, m) 3.82 (3 H, s) 3.64-3.51 (2 H, m) 1.63 (3 H, s) 1.41 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ 159.4, 158.2, 154.7, 153.3, 139.2, 130.5, 129.1, 129.0, 128.9, 120.3, 115.0, 114.6, 113.9, 90.6, 85.7, 84.0, 82.1, 69.8, 55.2, 52.3, 43.9, 27.0, 25.3；ESI-HRMS：C28 H31 N8 O5 計算值：559.2417，實驗值：m/z 559.2443 [M + H]+ 。5′- 去氧 -2',3'-O - 亞異丙基 -5ʹ-(N′ - 甲基甘胺醯基脲基 )-N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (19) 將化合物18 (368 mg，0.66 mmol)及林德拉催化劑(280 mg，0.13 mmol)於MeOH (3 mL)及EtOAc (3 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下(在氣球中)攪拌24小時，使疊氮基完全氫解，如TLC所示。將混合物用MeOH稀釋，經由矽藻土墊過濾，且用MeOH及CH2 Cl2 沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到粗製胺產物。在氮氣氛圍下，將粗製胺產物溶解於無水THF (10 mL)中，冷卻至0℃，且在攪拌下逐滴添加1,1ʹ-羰基二咪唑(330 mg，2.04 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液。將混合物攪拌1小時，溫至室溫，且再攪拌2小時。添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(512 mg，4.08 mmol)、Et3 N (568 μL，4.08 mmol)及DMAP (25 mg，0.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，依次用1 M HCl、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，MeOH/EtOAc，梯度0:1至3:97)純化，得到脲衍生物19 (379 mg，86%產率)。C32 H37 N7 O8 ；白色泡沫狀固體；mp 84.6-85.8℃；TLC (MeOH/DCM (1:9))Rf = 0.68；[α]D 25 = -118.2 (CHCl3 ,c = 2)；IRν max (純) 1750, 1616, 1578, 1559, 1513, 1375, 1297, 1240, 1214, 1175, 1097, 1082, 1034 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ 8.49 (1 H, br s), 7.67 (1 H, br s), 7.45 (1 H, d,J = 8.2 Hz), 7.34 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 7.27 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 6.91 (10 H, dd,J = 8.7, 3.6 Hz), 6.70 (1 H, t,J = 5.6 Hz), 5.77 (1 H, d,J = 5.1 Hz), 5.42-5.34 (2 H, m), 4.96 (2 H, s), 4.88 (1 H, dd,J = 6.0, 1.8 Hz), 4.76 (2 H, br s), 4.46 (1 H, dd,J = 4.6, 2.0 Hz), 4.13 (1 H, dd,J = 18.2, 6.4 Hz), 3.98 (1 H, ddd,J =14.1, 9.5, 2.0 Hz), 3.90 (1 H, dd,J = 18.2, 4.9 Hz), 3.80 (3 H, s), 3.72 (3 H, s), 3.30-3.24 (1 H, m), 1.62 (3 H, s), 1.37 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ 171.7, 159.4, 158.7, 158.2, 155.0, 152.9, 140.1, 130.4, 129.1, 129.0, 128.8, 121.2, 115.0, 114.4, 113.9, 92.9, 84.0, 81.9, 81.7, 69.7, 55.2, 52.1, 42.1, 42.0, 27.5, 25.1；ESI-HRMS：C32 H38 N7 O8 計算值：648.2782，實驗值：m/z 648.2780 [M + H]+ 。5′- 去氧 -2',3'-O - 亞異丙基 -5ʹ-(N′ - 甲基甘胺醯基脲基 )-N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (20) 將化合物19 (100 mg，0.15 mmol)及10% Pd/C (82 mg，0.07 mmol)於MeOH (2.7 mL)及乙酸(0.3 mL)中之混合物在室溫下在H2 氛圍下攪拌3天。將混合物用EtOAc稀釋，且經由矽藻土墊過濾。濾液藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，用EtOAc稀釋，且依次用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，MeOH/CH2 Cl2 ，梯度1:99至7:93)純化，得到產物20 (72 mg，89%產率)。C24 H29 N7 O7 ；TLC (MeOH/DCM (1:19))Rf = 0.35；1 H NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ 8.91 (1 H, br s), 8.42 (1 H, br s), 7.72 (1 H, br s), 7.27 (1 H, br s), 6.98 (2 H, d,J = 8.2 Hz), 6.74 (1 H, br s), 6.61 (2 H, d,J = 8.2 Hz), 5.77 (1 H, d,J = 4.6 Hz) ,5.44 (1 H, t,J = 5.4 Hz), 5.32-5.26 (1 H, m), 4.82 (1 H, dd,J = 6.1, 1.5 Hz), 4.52-4.71 (2 H, m), 4.38 (1 H, d,J = 2.0 Hz), 4.05 (1 H, dd,J = 18.0, 6.4 Hz), 3.85 (2 H, dd,J = 18.0, 5.1 Hz), 3.64 (3 H, s), 3.24 (1 H, d,J = 14.3 Hz), 1.56 (3 H, s), 1.30 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ 171.7, 158.9, 156.0, 154.6, 153.1, 147.7, 139.8, 129.0, 120.5, 115.5, 114.5, 92.5, 84.1, 82.1, 81.6, 52.2, 43.9, 42.1, 41.9, 27.4, 25.1；ESI-HRMS：C24 H30 N7 O7 計算值：528.2207，實驗值：m/z 528.2207 [M + H]+ 。5′- 去氧 -5ʹ-(N′ - 甘胺醯基脲基 )-N6 -(4- 羥基苯甲基 ) 腺苷 (I-d1) 在0℃下攪拌化合物20 (70 mg，0.13 mmol)於MeOH (0.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (2 mL)。將混合物溫至室溫且攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。用MeOH (5 mL)稀釋殘餘物，添加1 M NaOH (5 mL)，且在室溫下攪拌30分鐘。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，藉由逆相管柱層析(RP-18矽膠，MeOH/水，梯度0:1至3:7)純化，得到化合物I-d1 (61.8 mg，98%產率)。產物I-d1 之純度係99.2%，如藉由在Chromolith RP-18管柱(Merck，100 mm × 4.6 mm)，t R = 6.82 min (CH3 CN/0.1% TFA水溶液，梯度0%至30%，10分鐘)上之HPLC所示。C20 H23 N7 O7 ；白色固體, mp ＞200℃ (分解)；[α]D 25 = -19.5 (H2 O,c = 1)；IRν max (膜) 2924, 1623, 1598, 1577, 1398, 1337, 1250, 1171, 1133, 1080 cm-1 ；1 H NMR (D2 O, 600 MHz) δ 8.05 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.00 (2 H, d,J = 8.2 Hz), 6.54 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 5.87 (1 H, d,J = 5.1 Hz), 4.62 (1 H, t,J = 5.1 Hz), 4.39 (2 H, br. s.), 4.25 (1 H, t,J = 5.1 Hz), 4.12 (1 H, q,J = 4.6 Hz), 3.58-3.50 (2 H, m), 3.45-3.37 (2 H, m)；13 C NMR (D2 O, 150 MHz) δ 178.1, 165.4, 160.3, 160.1, 153.9, 152.6, 139.2, 128.8, 126.2, 118.9, 117.0, 112.5, 87.6, 83.6, 73.3, 70.9, 43.8, 41.1；ESI-HRMS (負模式)：C20 H24 N7 O7 計算值：474.1731，實驗值：m/z 474.1737 [M + H]+ 。5′- 乙醯硫基 -5′- 去氧 -N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 )-2ʹ,3ʹ-(O - 亞異丙基 ) 腺苷 (21) 在0℃下攪拌N6 -(4-羥基苯甲基)-2',3'-O -亞異丙基-腺苷(3 ) (291 mg，0.55 mmol)、Et3 N (442 μL，3.2 mmol)及DMAP (2.75 mg，0.03 mmol)於CH2 Cl2 (4 mL)中之混合物，同時逐滴添加甲磺醯氯(MsCl，125 μL，1.62 mmol)於CH2 Cl2 (1.5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，溫至室溫，且再攪拌2小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，用EtOAc稀釋，且依次用飽和NH4 Cl、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，得到粗製甲磺醯化產物。向甲磺醯化產物於DMF (5 mL)中之溶液中添加KSAc (358 mg，3.19 mmol)及KI (4.4 mg，0.03 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，且依次用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/CH2 Cl2 ，梯度0:1至3:7)純化，得到化合物21 (242 mg，74%產率)。C30 H33 N5 O6 S；白色泡沫狀固體；mp 85.2-86.7℃；TLC (EtOAc/DCM (1:3))Rf = 0.53；[α]D 25 = -20.39 (CHCl3 ,c = 2)；IRν max (純) 1695, 1616, 1583, 1513, 1465, 1422, 1375, 1330, 1297, 1241, 1216, 1174, 1155, 1091, 1035 cm-1 ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.32 (2 H, d,J = 8.6 Hz), 7.27 (2 H, d,J = 8.6 Hz), 6.90 (4 H, dd,J = 8.6, 7.2 Hz), 6.16 (1 H, br. s.), 6.02 (1 H, d,J = 2.0 Hz), 5.49 (1 H, dd,J = 6.4, 2.0 Hz), 4.97 (1 H, d,J = 3.2 Hz), 4.95 (2 H, s), 4.31 (1 H, td,J = 6.4, 3.2 Hz), 3.79 (3 H, s), 3.31-3.22 (1 H, m), 3.21-3.11 (1 H, m), 2.32 (3 H, s), 1.57 (3 H, s), 1.36 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 194.5, 159.4, 158.3, 154.7, 153.3, 139.3, 130.5, 129.2, 128.9, 115.1, 114.4, 114.0, 90.9, 86.1, 84.2, 83.7, 69.8, 55.3, 31.3, 30.5, 27.1, 25.3；ESI-HRMS：C30 H34 N5 O6 S計算值：592.2230，實驗值：m/z 592.2243 [M + H]+ 。5′- 去氧 -5′-(2ʹ,2ʹ,2ʹ- 三氯乙基甘胺醯基 ( 胺 ( 硫甲醯 ) 基 ))-N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 )-2ʹ,3ʹ-(O - 亞異丙基 ) 腺苷 (22) 在氬氣氛圍下，在1 M KOH(aq) (5 mL)、THF (5 mL)及MeOH (5 mL)之去氧溶液中處理化合物21 (120 mg，0.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加檸檬酸(1.05 g)於水(10 mL)中之去氧溶液以中和過量的鹼。將混合物在減壓下濃縮至小於10 mL，用EtOAc稀釋，且依次用飽和NH4 Cl、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/CH2 Cl2 ，梯度0:1至1:4)純化，得到去乙醯化產物(66 mg，60%產率)。 在氮氣氛圍下，將2,2,2-三氯乙基甘胺酸(呈鹽酸鹽形式，140 mg，0.58 mmol)及1,1ʹ-羰基二咪唑(140 mg，0.86 mmol)於CH2 Cl2 (0.8 mL)及THF (0.2 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮，用CH2 Cl2 稀釋，且用鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，且藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，得到粗製咪唑化物產物。 在氬氣氛圍下，將含有以上所製備之去乙醯化硫醇產物(66 mg，0.12 mmol)及咪唑化物之THF溶液(4 mL)在室溫下攪拌20小時。混合物藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，用EtOAc稀釋，且依次用飽和NH4 Cl、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/CH2 Cl2 ，梯度1:9至1:4)純化，得到化合物22 (57 mg，60%產率)。C33 H35 Cl3 N6 O8 S；TLC (EtOAc/DCM (1:3))Rf = 0.35；[α]D 25 = -51.1 (CHCl3 ,c = 2)；IRν max (純) 1768, 1723, 1669, 1612, 1514, 1457, 1382, 1302, 1241, 1216, 1174, 1157, 1082, 1034, 1008 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ8.38 (1 H, br. s.), 7.80 (1 H, s), 7.34-7.31 (2 H, m), 7.29-7.26 (2 H, m), 6.94-6.86 (4 H, m), 6.20 (1 H, br s), 6.09 (1 H, t,J = 5.4 Hz), 6.04 (1 H, d,J = 2.6 Hz), 5.46 (1 H, dd,J =6.4, 3.0 Hz), 5.00 (1 H, dd,J = 6.1, 3.0 Hz), 4.95 (2 H, s), 4.82-4.71 (4 H, m), 4.43-4.36 (1 H, m), 4.18 (2 H, d,J = 5.1 Hz), 3.79 (3 H, s), 3.34-3.20 (2 H, m), 1.58 (3 H, s), 1.36 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ 168.0, 159.4, 158.3, 154.7, 153.4, 139.2, 129.2, 128.9, 115.1, 114.5, 114.0, 94.2, 90.8, 86.4, 84.2, 83.5, 74.7, 74.4, 69.8, 55.3, 46.5, 42.5, 39.1, 32.2, 27.1, 25.4；ESI-HRMS：C33 H36 35 Cl3 N6 O8 S計算值：783.1353，實驗值：m/z 783.1363 [M + H]+ 。5′- 去氧 -5′- 甘胺醯基 ( 胺 ( 硫甲醯 ) 基 )-N6 -(4-(4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲基 ) 腺苷 (I-e1) 在0℃下攪拌化合物22 (55 mg，0.07 mmol)於MeOH (0.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液，同時緩慢添加TFA (2 mL)。將混合物溫至室溫，再攪拌2小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用MeOH (3 mL)稀釋且在室溫下攪拌，同時添加NaOAc•3H2 O (816 mg，6 mmol)、乙酸(343 μL，6 mmol)及鋅粉(46 mg，0.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由逆相管柱層析(RP-18矽膠，MeOH/水，梯度0:1至1:1)純化，得到化合物I-e1 (6.0 mg，17%產率)。C20 H22 N6 O7 S；1 H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ 9.22 (1 H, br s), 8.38 (1 H, br s), 8.35 (1 H, s), 8.25 (1 H, br s), 8.22 (1 H, br s), 7.14 (2 H, d,J = 8.2 Hz), 6.67 (2 H, d,J = 8.2 Hz), 5.88 (1 H, d,J = 6.1 Hz), 5.47 (1 H, d,J = 5.1 Hz), 5.38-5.30 (1 H, m), 4.78 (1 H, d,J = 4.6 Hz), 4.58 (2 H, br s), 4.09 (1 H, br s), 3.94 (1 H, d,J = 2.0 Hz), 3.72 (2 H, d,J = 4.6 Hz), 3.10 (1 H, dd,J = 13.8, 7.2 Hz)；ESI-HRMS：C20 H23 N6 O7 S計算值：491.1343，實驗值：m/z 491.1350 [M + H]+ 。6-氯嘌呤-2',3'-O - 亞異丙基 - 核糖 苷 (23) 將6-氯嘌呤核糖苷(1 ) (1.0 g，3.5 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(1.0 g，5.3 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(10 mL)於丙酮(20 mL)中之混合物在室溫下在N2 下攪拌3小時。添加另一份2,2-二甲氧基丙烷(10 mL)，且將混合物再攪拌1小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用CH2 Cl2 稀釋，且用水萃取。用CH2 Cl2 洗滌水相，且用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌經合併之有機層。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度3:7至1:0)純化，得到化合物23 (870 mg，76%產率)。C13 H15 ClN4 O4 ；[α]D 25 = -112.6 (CHCl3 ,c = 2)；IRν max (純) 1592, 1563, 1490, 1438, 1419, 1400, 1384, 1337, 1259, 1202, 1154, 1136, 1108, 1080 cm-1 ；1 H NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ 8.79 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 6.00 (1 H, d,J = 4.6 Hz), 5.24-5.21 (1 H, m), 5.14 (1 H, dd,J = 5.6, 1.5 Hz), 4.93 (1 H, dd,J = 10.6, 2.0 Hz), 4.57 (1 H, d,J = 1.5 Hz), 4.00 (1 H, dt,J = 12.7, 2.0 Hz), 3.84 (1 H, ddd,J = 12.7, 10.6, 2.3 Hz), 1.68 (3 H, s), 1.41 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ 152.4, 151.7, 150.4, 144.7, 133.4, 114.5, 94.1, 86.3, 83.2, 81.5, 63.2, 27.6, 25.2；ESI-HRMS：C13 H16 35 ClN4 O4 計算值：327.0855，實驗值：m/z 327.0868 [M + H]+ 。6-(4- 甲氧基苯甲硫基 ) 嘌呤 -2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 - 核糖苷 (24a) 在0℃下攪拌化合物23 (163 mg，0.5 mmol)及硫乙酸S -(4-甲氧基苯甲酯) (106 mg，0.55 mmol)於MeOH (8 mL)及THF (2 mL)中之溶液，同時一次性添加K2 CO3 (76 mg，0.55 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/CH2 Cl2 ，梯度0:1至1:2)純化，得到化合物24a (168 mg，76%產率)。C21 H24 N4 O5 S；白色泡沫；TLC (EtOAc/DCM (1:3))Rf = 0.33；1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ8.71 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 7.36 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 6.82 (2 H, d,J = 8.4 Hz), 5.96 (1 H, d,J = 5.4 Hz), 5.19 (1 H, t,J = 5.4 Hz), 5.10 (1 H, d,J = 5.4 Hz), 4.56 - 4.64 (2 H, m), 4.53 (1 H, s), 3.97 (1 H, d,J = 12.0 Hz), 3.81 (1 H, dd,J = 12.0, 2.0 Hz), 3.77 (3 H, s), 1.64 (3 H, s), 1.37 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 162.2, 158.8, 151.3, 146.9, 142.2, 132.0, 130.2, 128.8, 114.1, 113.9, 93.9, 86.3, 83.3, 81.5, 63.1, 55.2, 32.5, 27.5, 25.1；ESI-HRMS：C21 H25 N4 O5S計算值：445.1540，實驗值：m/z 445.1543 [M + H]+ 。6-(4-((4- 甲氧基苯甲氧基 ) 苯甲硫基 ) 嘌呤 -2ʹ,3ʹ-O - 亞異丙基 - 核糖苷 (24b) 在0℃下攪拌化合物23 (61.8 mg，0.19 mmol)及硫乙酸S -[4-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酯] (63 mg，0.21 mmol)於MeOH (4 mL)及THF (1 mL)中之溶液，同時一次性添加K2 CO3 (34.6 mg，0.25 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/CH2 Cl2 ，梯度0:1至2:3)純化，得到化合物24a (85 mg，81%產率)。C28 H30 N4 O6 S；白色泡沫；TLC (EtOAc/己烷(1:1))Rf = 0.24；1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 7.38 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 7.34 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 6.91 (4 H, d,J = 8.7, 2.0 Hz), 5.94 (1 H, d,J = 4.6 Hz), 5.23-5.19 (1 H, m), 5.13 (1 H, dd,J = 5.9, 1.4 Hz), 4.97 (2 H, s), 4.65-4.58 (2 H, m), 4.55 (1 H, d,J = 1.4 Hz), 3.98 (1 H, dd,J = 12.5, 1.8 Hz), 3.83 (1 H, d,J = 1.8 Hz), 3.81 (3 H, s), 1.66 (3 H, s), 1.39 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 162.4, 159.3, 158.1, 146.9, 142.2, 132.4, 130.2, 129.09, 129.06, 128.8, 114.8, 113.9, 93.9, 86.1, 83.1, 81.5, 69.7, 63.2, 55.2, 32.4, 27.5, 25.1；ESI-HRMS：C28 H31 N4 O6 S計算值：551.1959，實驗值：m/z 551.2983 [M + H]+ 。2′,3′-O - 亞異丙基 -6-(4- 甲氧基苯甲硫基 ) 嘌呤 -5ʹ-(O - 甲基甘胺醯基 ) 羰基 - 核糖苷 (25a) 將化合物24a (88 mg，0.2 mmol)及CDI (97 mg，0.6 mmol)於無水THF (3 mL)中之混合物在室溫下在氬氣下攪拌3小時。添加另一批CDI (50 mg，0.3 mmol)，且將混合物攪拌1小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽(175 mg，1.4 mmol)、DMAP (1.2 mg，0.01 mmol)及TEA (194 μL，1.4 mmol)。將混合物再攪拌20小時，且隨後藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，依次用飽和NH4 Cl(aq) 、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/CH2 Cl2 ，梯度0:1至1:1)純化，得到化合物25a (96 mg，85%產率)。C25 H29 N5 O8 S；白色泡沫；TLC (EtOAc/DCM (1:9))Rf = 0.07；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.75 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 7.36 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 6.82 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 6.18 (1 H, d,J = 2.4 Hz), 5.81 (1 H, t,J = 5.1 Hz), 5.43 (1 H, dd,J = 6.0, 2.4 Hz), 5.05 (1 H, dd,J = 6.0, 4.2 Hz), 4.59 (2 H, s), 4.49 (1 H, m), 4.35 (1 H, dd,J = 11.8, 4.2 Hz), 4.26 (1 H, dd,J = 11.8, 5.4 Hz), 3.89 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.69 (3 H, s), 1.61 (3 H, s), 1.38 (3 H, s)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ170.2, 161.0, 158.8, 155.7, 151.9, 147.6, 141.9, 131.0, 130.2, 128.9, 114.5, 113.8, 90.9, 85.1, 84.1, 81.4, 64.6, 55.1, 52.2, 42.5, 32.4, 27.0, 25.2；ESI-HRMS，C25 H29 N5 O8 S計算值：560.1810，實驗值：m/z 560.1817 [M + H]+ 。6-(4- 甲氧基苯甲硫基 ) 嘌呤 -5ʹ-(O - 甲基甘胺醯基 ) 羰基 - 核糖苷 ( I-f1 ) 在室溫下攪拌化合物25a (10 mg，0.01 mmol)於MeOH (0.8 mL)、THF (0.1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液，同時緩慢添加甲酸(2 mL)。在添加完成之後，將反應物加熱至40℃且再攪拌24小時。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物。將殘餘物用MeOH (2 mL)及H2 O (1 mL)稀釋，在室溫下攪拌，同時添加K2 CO3 (28 mg，0.2 mmol)。將混合物攪拌2小時，且隨後用飽和NH4 Cl (1 mL)淬滅。藉由在減壓下旋轉蒸發濃縮混合物，且藉由逆相管柱層析(RP-18矽膠，MeOH/水，梯度0:1至9:1)純化，得到化合物I-f1 (3.5 mg，39%)。C21 H23 N5 O8 S；TLC (MeOH/AcOH/EtOAc (1:1:8))Rf = 0.50；1 H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ 8.80 (1 H, s), 8.67 (1 H, s), 7.44 (1 H, br s), 7.38 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 6.87 (2 H, d,J = 8.7 Hz), 6.02 (1 H, d,J = 5.6 Hz), 4.69 (1 H, t,J = 5.6 Hz), 4.57 - 4.65 (2 H, m), 4.25 (1 H, dd,J = 11.8, 2.6 Hz), 4.19 (1 H, d,J = 4.1 Hz), 4.09 - 4.17 (2 H, m), 3.72 (3 H, s), 3.59 (2 H, d,J = 5.1 Hz)；13 C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 159.4, 158.5, 156.2, 151.7, 149.5, 148.5, 143.2, 130.8, 130.2, 129.4, 113.9, 87.3, 82.7, 73.1, 70.5, 64.2, 55.1, 42.7, 31.3；ESI-HRMS：C21 H24 N5 O8 S計算值：506.1340，實驗值：m/z 506.1345 [M + H]+ 。間歇性冷應激模型 自臺灣臺北之國家實驗室動物中心(National Laboratory Animal Center) (Taipei, Taiwan)購得8-12週齡之雌性C57BL/6JNarl小鼠。Ueda之團隊開發了肌肉纖維疼痛模型，在該模型中，小鼠用間歇性冷應激處理2天(Nishiyori, M.; Ueda, H. Prolonged gabapentin analgesia in an experimental mouse model of fibromyalgia.Mol. Pain 2008 , 4, 52)。經間歇性冷應激處理之小鼠產生持久的(＞2週)機械及熱痛覺過敏。在間歇性冷應激5天後，在此等小鼠中測試經由i.p. (在0.5% HPβCD中)或p.o . (在1% HPβCD中)途徑投與之化合物I-a1 (JMF3737)及經由i.p. (在0.5% HPβCD中)投與之化合物I-d1 (JMF4413)的止痛效果。藉由測試小鼠後足對0.2-mN von Frey細絲刺激之回縮反應(withdraw response)來分析機械性痛覺過敏。實驗結果顯示於圖9至圖12中。 圖9揭示，T1-11在自經由腹膜內注射(i.p.) 0.03 mg/kg及經由經口管飼(p.o.) 8 mg/kg開始之有效劑量下顯示出劑量依賴性止痛效果。相比之下，衍生自T1-11及甘胺酸之共軛化合物I-a1 (JMF3737)在自1 mg/kg(i.p.)及1 mg/kg(p.o.)開始之有效劑量下顯示出優異的劑量依賴性止痛效果。藉由口服T1-11及甘胺酸進行組合治療不展現協同效應。 圖10顯示代表性全細胞膜片鉗記錄(whole-cell patch clamp recording)，其揭示化合物I-a1 (JMF3737)之止痛作用機制；該機制與T1-11作用於NK1R信號傳導相同。在肌肉傷害感受器中，JMF3737誘導外向電流(I JMF3737 )，在全細胞膜片鉗記錄中其可由肌肉傷害感受器上之NK1R拮抗劑(RP67580)可逆地抑制(自40pA降至15pA)。由JMF3737誘導之外向電流(I JMF3737 )可引起傷害感受器超極化，從而抵消肌肉傷害感受器中之酸誘導之去極化，從而抑制與組織酸中毒有關之疼痛。 圖11(a)及圖11(b)揭示，化合物I-a1 (JMF3737)之重複治療不會產生耐受性，而是能獲得治療效果。在肌肉纖維疼痛模型中，小鼠接受1 mg/kg JMF3737之經口處理，一天一次，自藉由間歇性冷應激誘導疼痛之後第5天起連續4天。(a )自第8天起，JMF3737之重複處理引起對von Frey細絲刺激之疼痛敏感度降低(媒劑，n=2；JMF3737，n=4)。(b )JMF3737之重複處理不引起耐受性。自第5天至第8天，JMF3737顯示急性止痛效果(n=4)。 圖12(a)揭示，I-d1 之共軛化合物(JMF4413)經由i.p.途徑，在64 mg/kg之劑量下顯示良好的止痛效果(n=2)。圖12(b)揭示，Ic-2 之共軛化合物(JMF3795)經由i.p.途徑，自14 μg/kg (160 pmol)開始顯示良好的止痛效果(n=3)。 因此，共軛化合物顯示(1)優於經由經口途徑之T1-11的止痛效果(例如JMF3737)；(2)優於T1-11之溶解度(高達64 mg/kg) (例如JMF3737、JMF3795、JMF4413)；(3)比T1-11寬的安全性範圍(高達64 mg/kg) (例如JMF3737、JMF4413)。 本發明之例示性實施例之前述描述僅出於說明及描述之目的呈現，且不意欲為窮盡性的或將本發明限於所揭示之精確形式。鑒於上述教示，多個修改及變化係可能的。 選擇且描述該等實施例及實例以便解釋本發明之原理及其實際應用，從而使其他熟習此項技術者能夠利用本發明及各種實施例以及如適合於所涵蓋之特定用途的各種修改。在不偏離本發明之精神及範疇的情況下，本發明所屬領域中之技術人員將清楚替代實施例。
圖1顯示一些代表性式(I )化合物。其中，化合物I -a1 (JMF3737)係T1-11與甘胺酸之共軛物。化合物I-c2 係T1-11與P物質(十一肽RPKPQQFFGLM-CONH2 )之共軛物。 圖2顯示化合物I-a1 之經由PMB保護之中間化合物4a 實現的合成方法。 圖3顯示化合物I-a1 之經由苯甲酸酯保護之中間化合物4b 實現的合成方法。 圖4顯示化合物II-a1 之合成。 圖5顯示化合物II-b1 之合成。 圖6顯示化合物I-d1 之合成。 圖7顯示化合物I-e1 之合成。 圖8顯示化合物I-f1 及I-f2 之合成。 圖9說明小鼠肌肉纖維疼痛模型中之止痛效果，在該模型中，慢性廣泛疼痛由間歇性冷應激(ICS)誘導。T1-11顯示劑量依賴性止痛效果，其中腹膜內注射(i.p.)之有效劑量自0.03 mg/kg開始且經口管飼(p.o.)之有效劑量自8 mg/kg開始。相比之下，衍生自T1-11及甘胺酸之共軛化合物I-a1 (JMF3737)在自1 mg/kg(i.p.)及1 mg/kg(p.o.)開始之有效劑量下顯示出優異的劑量依賴性止痛效果。藉由口服T1-11及甘胺酸進行組合治療不展現協同效應。 圖10顯示化合物I-a1 (JMF3737)之止痛作用機制；RP67580及JMF3737之濃度各係10 μM。 圖11顯示對化合物I-a1 (JMF3737)之重複治療無耐受性，但有治療效果。 圖12說明JMF4413及JMF3795在小鼠肌肉纖維疼痛模型中之止痛效果，在該模型中，慢性廣泛疼痛由間歇性冷應激(ICS)誘導。

Claims (27)

  1. 一種式(I )化合物，， 其中 n係0、1、2或3； X係NH、O或S； Y係O、NH或S； R1 係OH、NH2 、NO2 、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、未經取代或經取代之烷氧基、烷氧基烷基、烯基或炔基； R2 及R3 各自獨立地係OH、NH2 、NO2 、鹵烷基、羥烷基或烷胺基；且 R4 係衍生自胺基酸或肽之部分，且R4 經由其N端基團或側鏈胺基與結構中之C(=O)連接，其中該胺基酸或該肽之C端視情況經修飾； 其互變異構體或立體異構體；及前述者之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 、R2 及R3 各自獨立地係OH。
  3. 如請求項1之化合物，其中n係1。
  4. 如請求項1之化合物，其中X係NH且Y係O。
  5. 如請求項1之化合物，其中X係NH且Y係NH。
  6. 如請求項1之化合物，其中X係NH且Y係S。
  7. 如請求項1之化合物，其中X係S且Y係NH。
  8. 如請求項1之化合物，其中R4 係衍生自具有酸性側鏈之胺基酸、具有鹼性側鏈之胺基酸、具有極性側鏈之胺基酸、具有非極性側鏈之胺基酸或肽。
  9. 如請求項1之化合物，其中R4 係衍生自甘胺酸、丙胺酸、半胱胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、蘇胺酸、精胺酸、離胺酸、脯胺酸或視情況經取代之具有少於20個胺基酸之肽。
  10. 如請求項1之化合物，其中該胺基酸係甘胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸或麩醯胺酸。
  11. 如請求項1之化合物，其中該肽係RPKPQQFFGLM-CONH2 且該肽經由K之側鏈胺基與結構中之C(=O)連接。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(IA )：， 其中 R係常見α-胺基酸中所存在之取代基；且 Z+ 係H+ 、Li+ 、Na+ 、K+ 、Rb+ 、Cs+ 、NH4 + 或胺鎓離子； 其中 胺鎓離子係RA RB RC NH+ ，包括非環及環胺鎓離子；且RA 、RB 及RC 獨立地係H、C1 -C4 烷基或苯甲基； 其互變異構體或立體異構體；及前述者之醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：、及。
  14. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：、及。
  15. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：、、及。
  16. 一種用於製備式(I )化合物之方法，其中X係NH且Y係O，該方法包含： (a) 使N 6 -(4-羥基苯甲基)腺苷(2 )與2,2-二甲氧基丙烷在丙酮中在酸存在下反應，得到式(3 )化合物：， 其中 該酸係對甲苯磺酸或樟腦磺酸； (b) 使化合物(3 )在鹼存在下與一試劑反應，得到式(4 )化合物：， 其中 PG係4-甲氧基苯甲基或苯甲醯基；該試劑係氯化4-甲氧基苯甲基或苯甲醯氯；且該鹼係碳酸鉀或三乙胺； (c) 使化合物(4 )與1,1ʹ-羰基二咪唑(CDI)在鹼存在下反應，得到式(5 )化合物：， 其中 該鹼係4-二甲胺基吡啶(DMAP)； (d) 使化合物(5 )與胺基酸或肽之衍生物反應，得到式(6 )化合物：， 其中 [A′]-NH-係衍生自該胺基酸或肽之衍生物；以及 (e) 移除所有保護基，得到式(IB )化合物：， 其中 [A]-NH-係該胺基酸或肽之衍生物中之該胺基酸或該肽。
  17. 一種用於製備式(I )化合物之方法，其中X及Y獨立地係NH，該方法包含： (a) 使化合物(4a )與二苯基磷醯基疊氮化物(diphenyl phosphoryl azide，DPPA)及疊氮化鈉在鹼存在下反應，得到式(18 )化合物：其中 該鹼係1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)； (b) 藉由在催化劑存在下氫解使化合物(18 )還原，隨後在促進劑存在下與甘胺酸甲酯鹽酸鹽偶合，得到式(19 )化合物：其中 該催化劑係林德拉催化劑(Lindlar catalyst)且該促進劑係1,1ʹ-羰基二咪唑； (c) 移除所有保護基及衍生自該甘胺酸甲酯鹽酸鹽之酯基，得到式(I-d1 )化合物：。
  18. 一種用於製備式(I )化合物之方法，其中X係NH且Y係S，該方法包含： (a) 使化合物(4a )與甲磺醯氯(MsCl)在鹼存在下反應，隨後與硫乙酸鉀反應，得到式(21 )化合物：其中 該鹼係三乙胺及4-二甲胺基吡啶； (b) 用鹼自化合物(21 )移除乙醯基，隨後在促進劑存在下與2,2,2-三氯乙基甘胺酸偶合，得到式(22 )化合物：其中 該鹼係氫氧化鉀且該促進劑係1,1ʹ-羰基二咪唑； (c) 移除所有保護基及衍生自2,2,2-三氯乙基甘胺酸之酯基，得到式(I-e1 )化合物：。
  19. 一種式(II )化合物，， 其中 k係1、2或3； X及Y各自獨立地係NH、O或S； R1 係OH、NH2 、NO2 、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、未經取代或經取代之烷氧基、烷氧基烷基、烯基或炔基； R2 及R3 各自獨立地係OH、NH2 、NO2 、鹵烷基、羥烷基或烷胺基；且 R4 係衍生自胺基酸或肽之部分，且R4 經由其N端基團或側鏈胺基與結構中之C(=O)連接，其中該胺基酸或該肽之C端視情況經修飾； 環A係經取代或未經取代之芳族雜環，包含5員或6員雜環及稠合雜環；該環中之雜原子係一或多個氮、氧及/或硫雜原子；且取代基係選自由氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、烷基、三氟甲基及其組合組成之群； 其互變異構體或立體異構體；及前述者之醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項19之化合物，其係選自由以下組成之群：及。
  21. 一種組合物，其包含： (a) 治療有效量之如請求項1至15、19及20中任一項之化合物、其互變異構體或立體異構體，或前述者之醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  22. 一種如請求項1至15、19及20中任一項之化合物、其互變異構體或立體異構體或前述者之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療有需要之個體之疼痛的藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中該疼痛係與組織酸中毒、神經損傷或這兩者相關。
  24. 如請求項22之用途，其中該疼痛係功能不良性疼痛。
  25. 如請求項24之用途，其中該功能不良性疼痛係選自由以下組成之群：肌肉纖維疼痛、膀胱疼痛症候群、由大腸急躁症引起之疼痛及與顳下頜病症有關之疼痛。
  26. 如請求項22之用途，其中該疼痛係選自由以下組成之群：發炎性疼痛、癌症相關之疼痛、胸痛、背痛、頸痛、肩痛、偏頭痛、頭痛、肌筋膜疼痛、關節痛、肌肉疼痛症候群、神經痛、周邊神經痛、交感神經痛、手術後疼痛、創傷後疼痛及多發性硬化症疼痛。
  27. 如請求項22之用途，其中該疼痛係慢性疼痛。
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