MXPA06010075A - Compuestos terapeuticos. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de compuestos de la formula general (A) como medicamentos, en particular para el tratamiento de dolor o inflamacion; en los cuales (I) cuando X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = H, R1 es alcoxi de C5-C6, OCH2-ciclopropilo, OCH2-ciclopentilo, O-(2,2,3,3-tetrafluoro-ciclobutilo), fenoxi, fenoxi sustituido OCH2 CH2 OH, u OCH2 CHF2, (5-indanil)oxi, alquilamino de C1, C2, C5, o C6, (R) o (S) -sec-butilamino, ciclo alquilamino de C5, o C6, exo-norbornan-amino, (N-metil, N-isoamilamino), fenilamino, fenilamino con cualquiera de los sustituyentes metoxi o fluorar, un grupo sulfona de C2, un grupo alquilo de C7, un grupo ciano, un grupo CONH2, o 3,5-dimetilfenilo; o cuando X = H, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = n-hexiloxi; o (II) cuando X = OH, R1 = H, R5 = CH2OH, R6 = H, R2 es NMe2, N-(2-isopentenilo), piperazinilo, (N-Me, N-bencilo), (N-Me, N-CH2Ph(3-Br)), (N-Me, N-CH2Ph(3-CF3)), O (N-Me, N-(2-metoxietilo)), u OCH2-ciclopentilo; o (III) cuando X = OH, R5 = CONHR3, R6 = H: R1 es H, R3 es un grupo isopropilo, y R2 es cualquiera de NH2 o un grupo metilamino (NHMe) o un grupo isoamilo (CH2CH2CHMe2); o R1 es H, R3 es H, y R2 es NH2; o R1 es OMe, R3 es Ph, y R2 es NH2; o R1 es NHCH2CH2CH2CH2CH2Me, R3 es CH2CH2CH2Me, y R2 es NH2; o (IV) cuando X = OH, R1 = H, R2 = NH2, R5 = CH2NHCOR4, R6 es H, R4 es n-propilo o NHCH2CH3; o (IV) cuando X = H, R5 = CH2OH, R6 = H: R1 es NH-ciclohexilo cuando R2 es NMe2; o R1 es Ome cuando R2 es NH-bencilo; o (IV) cuando X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = Me, R1 es NH-ciclohexilo, o NH-ciclopentilo.

Description

COMPUESTOS TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor de adenosina, y a su uso como compuestos terapéuticos, en particular como compuestos analgésicos o anti-inflamatorios, o como fármacos antireumáticos modificadores de enfermedad (DMARD por sus siglas en inglés) , y a métodos para prevenir, tratar, o aliviar el dolor o inflamación utilizando estos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina es una hormona/neurotransmisor local ubicuo que actúa sobre cuatro receptores conocidos, los receptores Al, A2A, A2B y A3 de adenosina. La adenosina por lo general sirve para equilibrar la oferta y demanda de energia en los tejidos. Por ejemplo, en el corazón la adenosina liberada desacelera el corazón mediante una acción mediada por el receptor Al en los nodulos y ventrículos (Belardinelli, L y Isenberg, G Am. J. Physiol. 224, H734-H737), al tiempo que dilata simultáneamente la arteria coronaria para incrementar el suministro de energia (es decir, glucosa, grasa y oxigeno) (Knabb et al., Circ.

Res. (1983) 53, 33-41) . De igual manera, durante la inflamación, la adenosina sirve para inhibir la actividad inflamatoria, mientras que en condiciones de actividad nerviosa excesiva (por ejemplo epilepsia) la adenosina inhibe el disparo de los nervios (Klitgaard et al., Eur J. Pharmacol. (1993) 242, 221-228). Este sistema, o una variante de éste, está presente en todos los tejidos. La adenosina por si misma se puede utilizar para diagnosticar y tratar taquicardia supra-ventricular . Se sabe que los agonistas del receptor Al de adenosina actúan como analgésicos poderosos (Sa yno , J. Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1-11), y se sabe que los agonistas del receptor A2A de adenosina tienen actividad anti-inflamatoria (véase, por ejemplo patente E.ü. . No. 5,877,180 y el documento WO 99/34804) . En animales experimentales, se ha demostrado que los agonistas del receptor A2A son efectivos contra una amplia variedad de condiciones que incluyen sepsis, artritis, e isquemia/daño por reperfusión que surge de oclusión renal, de la coronaria o de la arteria cerebral. El factor común en estas condiciones es una reducción en la respuesta inflamatoria ocasionada por el efecto inhibidor de este receptor en la mayoría, si no en todas, las células inflamatorias . Sin embargo, la distribución ubicua de los receptores de adenosina significa que la administración de agonistas del receptor de adenosina ocasiona efectos secundarios graves. Esto generalmente ha evitado el desarrollo de terapias basadas en adenosina. Los agonistas del receptor Al selectivos ocasionan bradicardia. Los agonistas del receptor A2A ocasionan vasodilatación generalizada con hipotensión y taquicardia consecuentes. El primer agonista selectivo del receptor A2A (2- [4- (2-carboxietil) feniletilamino] -5' -N-etilcarboxamidoadenosina, o CGS21680), se evaluó en una prueba clínica de fase 2A como un anti-hipertensivo potencial. Sin embargo, la administración de este compuesto ocasiona una caida grande en la presión sanguínea y el incremento consecuente en el gasto cardiaco. Esto ha evitado el uso de CGS21680 como un medicamento. Webb et al. (J. Pharmacol Exp Ther (1991) 259, 1203-1212), Casati et al. (J Pharmacol Exp Ther (1995) 275(2) : 914-919) , y Bonnizone et al. (Hypertension. (1995) 25, 564-9) demuestran que los agonistas selectivos del receptor A2A de adenosina ocasionan hipotensión y taquicardia. El grado de taquicardia inducido es suficiente para evitar su uso como un medicamento. Alberti et al. (J Cardiovasc Pharmacol. 1997 Sep; 30(3):320-4) describen que los agonistas selectivos del receptor A2A de adenosina son vasodilatadores potentes que reducen la presión sanguínea e inducen incrementos marcados en la frecuencia cardiaca y actividad de renina en plasma. Estos efectos secundarios evitan su uso como medicamentos. La patente E.ü.A. No. 5,877,180 se refiere a agonistas de los receptores A2A de adenosina de los cuales se dice son efectivos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Se describe que los agonistas preferidos, WRC0090 y SHA 211 (WRC0474), son más potentes y selectivos que los análogos de adenosina previamente reportados tales como CGS21680 y CV1808. Se considera que la administración de SHA 211 o WRC0090 reduce la posibilidad de efectos secundarios mediados por la unión de los análogos a. otros receptores de adenosina. Sin embargo, únicamente se incluyen datos in vitro que se refieren a la actividad de SHA 211. No existe demostración que cualquiera de los compuestos descritos pueda ser terapéuticamente efectivo in vivo sin ocasionar efectos secundarios graves. Aunque se espera que se reduzcan los efectos secundarios mediados por la unión de agonistas del receptor A2A de adenosina potentes y selectivos a otros receptores de adenosina mediante el uso de dichos agonistas, la distribución ubicua de los receptores de adenosina significa que aún se puede esperar que estos compuestos activen los receptores A2A de adenosina en tejido normal y que por lo tanto, ocasionen efectos secundarios graves (tales como hipotensión y taquicardia refleja) . La patente E.ü. . No. 3,936,439 describe el uso de derivados de 2, 6-diaminonebularina como agentes inhibidores de dilatación de la coronaria y/o de agregación plaquetaria para mamíferos. Se incluyen datos in vivo en perros para apoyar la acción dilatadora de la coronaria de N2-fenil-2, 6-diaminonebularina, N2-ciclohexil-2, 6-diamino-nebularina, N2- (p-metoxifenil) -2, 6-diaminonebularina, y N2-etil-2, 6-diaminonebularina, y los datos in vitro apoyan la acción inhibidora de agregación plaquetaria de N2-fenil-2, 6-diaminonebularina, N2-ciclohexil-2, 6-diaminonebularina, 2, 6-diaminonebularina, y N2-etil-2, 6-diaminonebularina. El documento FR 2162128 (Takeda Chemical Industries, Ltd) describe que los derivados de adenosina (incluyendo derivados de 2-alcoxi adenosina que comprenden un grupo alquilo inferior de no menos de dos átomos de carbono) tienen actividad hipotensiva y vasodilatadora de la coronaria. Los datos in vivo en perros apoyan la actividad vasodilatadora de la coronaria de 2-n-pentiloxiadenosina, 2- (ß-hidroxietoxi) -adenosina, y 2-fenoxiadenosina. Sin embargo, no existe demostración en la patente E.U.A. No. 3,936,439 o el documento FR 2162128 de que cualquiera de los compuestos descritos se pueda administrar sin ocasionar efectos secundarios graves. El documento de Ribeiro et al. (Progress in Neurobiology 68 (2003) 377-392) es una revisión de receptores de adenosina en el sistema nervioso. Se afirma en los comentarios concluyentes de este articulo (en la pág. 387, columna derecha, lineas 4-10 de la sección 8) que "como se observó desde hace mucho tiempo, la activación de los receptores de adenosina en la periferia está asociada con hipotensión, bradicardia e hipotermia ... Estos efectos secundarios hasta ahora han limitado en forma significativa la utilidad clínica de los agonistas del receptor de adenosina" . Por lo tanto, existe la necesidad de proveer agonistas del receptor de adenosina que se puedan administrar con efectos secundarios mínimos.

SUMARIO DE IA INVENCIÓN Algunos aspectos de la invención se refieren al tratamiento de dolor. El dolor tiene dos componentes, y cada uno implica la activación de neuronas sensoriales. El primer componente es la fase temprana o inmediata cuando se estimula una neurona sensorial, por ejemplo como resultado de calor o presión en la piel. El segundo componente es la consecuencia de una sensibilidad incrementada de los mecanismos sensoriales que inervan al tejido el cual ha sido dañado previamente. Este segundo componente se conoce como hiperalgesia, y está implicado en todas las formas de dolor crónico que surgen de daño a los tejidos, pero no en la fase temprana o inmediata de percepción de dolor. Por lo tanto, la hiperalgesia es una condición de percepción de dolor elevada ocasionada por daño al tejido. Esta condición es una respuesta natural del sistema nervioso aparentemente diseñada para fomentar la protección del tejido dañado por parte del individuo lesionado, para dar tiempo a que se presente la reparación del tejido. Existen dos causas subyacentes conocidas de esta condición, un incremento en la actividad de neurona sensorial, y un cambio en el procesamiento neuronal de la información nociceptiva que se presenta en la médula espinal. La hiperalgesia puede ser debilitante en condiciones de inflamación crónica (por ejemplo artritis reumatoide) , y cuando se presenta daño al nervio sensorial (es decir dolor neuropático) . Se conocen dos clases principales de analgésicos: (i) fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) y los inhibidores de COX-2 relacionados; y (ii) opiáceos basados en morfina. Los analgésicos de ambas clases son efectivos para controlar el dolor normal, inmediato o nociceptivo. Sin embargo, estos son menos efectivos contra algunos tipos de dolor hiperalgésico, tales como dolor neuropático. Muchos practicantes médicos son renuentes a recetar opiáceos a las dosis altas requeridas para afectar el dolor neuropático debido a los efectos secundarios ocasionados por la administración de estos compuestos (tales como inquietud, náusea y vómito) , y a la posibilidad de que los pacientes se vuelvan adictos a los mismos. Los NSAlDs son mucho menos potentes que los opiáceos, y por lo tanto se requiere de dosis más altas de estos compuestos. Sin embargo, esto es indeseable debido a que estos compuestos causan irritación del tracto gastrointestinal. Existe también una necesidad para proveer analgésicos, en particular anti-hiperalgésicos, que sean lo suficientemente potentes para controlar la percepción de dolor en síndromes neuropáticos y otros síndromes hiperalgésicos, y que no tengan efectos secundarios graves u ocasionen que los pacientes se vuelvan adictos a los mismos. La espongosina se aisló por primera vez a partir de la esponja marina tropical, Cryptotethia crypta en 1945 (Berg ann y Feeney, J. Org. Chem. (1951) 16, 981, Ibid (1956) 21, 226) , y fue la primera metoxipurina encontrada en la naturaleza. Esta también se conoce como 2-metoxiadenosina, o 9H-purin-6-amina, 9-a-D-arabino-f ranosil-2-metoxi . Las primeras actividades biológicas de espongosina fueron descritas por Bartlett et al. (J. Med. Chem. (1981) 24, 947-954) . La espongosina (y otros compuestos) fueron analizados respecto a sus efectos relajantes de músculo esquelético, hipotérmicos, cardiovasculares y anti-inflamatorios después de la administración por via oral (la actividad antiinflamatoria se evalúa mediante inhibición de edema inducido por carragenina en una extremidad de rata) . La espongosina ocasiona un 25% de inhibición de inflamación inducida por carragenina en ratas a 20 mg/kg por via oral. Sin embargo, también se observan reducciones en la presión sanguínea promedio (41%) , y en la frecuencia cardiaca (25%) después de la administración de este compuesto a esta dosis. Se ha determinado la afinidad de espongosina para los receptores Al y A2A de adenosina de rata. Los valores de Kd obtenidos (en ratas) son 340 nM para el receptor Al y 1.4 µM para el receptor A2A, mientras que se demuestra que el valor de CE50 para estimulación del receptor A2A es de 3 µM (Daly et al., Pharmacol. (1993) 46, 91-100). En el cobayo, se evalúa la eficacia de espongosina en la preparación de corazón aislado y los valores de CE5o obtenidos son 10 µM y 0.7 10 µM para los receptores Al y A2A de adenosina, respectivamente (Ueeda et al J Med Chem (1991) 34, 1334-1339) . Debido a la baja potencia y poca selectividad del receptor de este compuesto éste fue ignorado durante mucho tiempo en favor de agonistas del receptor de adenosina más potentes y selectivos del receptor. Se ha descubierto en forma sorpresiva que la espongosina es un analgésico efectivo a dosis de hasta 100 veces menores que lo que se podria esperar que fuera requerido tomando como base la afinidad conocida de este compuesto para los receptores de adenosina. A estas dosis, la espongosina no ocasiona los efectos secundarios significativos asociados con dosis más altas de este compuesto, u otros agonistas del receptor de adenosina. Por lo tanto, se pueden separar los efectos terapéuticos de espongosina de sus efectos secundarios. La actividad de espongosina como un analgésico es el tema de la solicitud de patente internacional No. PCT/GB03/05379, y la actividad de compuestos relacionados con espongosina como analgésicos es el tema de la solicitud de patente internacional No. PCT/GB04/00935. El uso de espongosina y compuestos relacionados para tratar inflamación y otros trastornos es el tema de la solicitud de patente internacional No. PCT/GB04/000952. El solicitante ha descubierto que la espongosina, y los compuestos relacionados descritos en los documentos PCT/GB04/00935 y PCT/GB04/000952, tienen afinidad incrementada para los receptores de adenosina a pH menor de pH 7.4. Se cree que ésta propiedad explica la actividad sorpresiva de estos compuestos a dosis bajas. El solicitante ha podido identificar algunos otros compuestos que también tienen afinidad incrementada para los receptores de adenosina a pH reducido. Se cree que estos compuestos se pueden utilizar como medicamentos sin ocasionar efectos secundarios graves.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las modalidades de la invención se describen en los siguientes ejemplos con referencia a los figuras anexas en las cuales: La figura 1 muestra el efecto de espongosina (0.6 mg/kg p.o.) en A: presión sanguínea en ratas normales; B: frecuencia cardiaca. La figura 2 muestra el cambio en la concentración en plasma con respecto al tiempo después de la administración de espongosina. La figura 3 muestra las acciones anti-hiperalgésicas de espongosina (0 . 6 mg/kg p. o.) sobre hiperalgesia inducida por carragenina. A: curso de tiempo (*p <0.05, **p <0. 01 contra vehiculo (Sidak), p > 0.05 contra BL a lo largo de 5 horas para espongosina e IND (Dunnett)); B: dependencia de la dosis del efecto anti-hiperalgésico . La figura 4 muestra las acciones anti- hiperalgésicas de espongosina (0.6 mg/kg p.o.) en el modelo de lesión por constricción crónica de dolor neuropático (*p < 0.05, **p < 0.01 contra vehiculo (ANOVA Sidak). La figura 5 muestra los efectos de espongosina (0.6 mg/kg p.o.) en presencia y ausencia de naloxona en el modelo de lesión por constricción crónica de dolor neuropático. La figura 6 muestra el efecto aditivo de espongosina y gabapentin en el modelo de lesión por constricción crónica de dolor neuropático. La figura 7 muestra los efectos de espongosina sobre la liberación de TNF-alfa inducida por LPS en células de la linea U937 de células de macrófago de humano; y La figura 8 muestra que espongosina (62.4 y 624 µg/kg i.p.) inhibe la inflamación inducida por carragenina (CGN) con eficacia comparable con indometacina (3 mg/kg, po) , a concentraciones que no afectan la presión sanguínea.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la invención se proveen agonistas del receptor de adenosina de las siguientes fórmulas : (I) en la cual: cuando X = OH, Ri es alcoxi de Ci o de C4-C6 (de preferencia alcoxi de C5-C6) , OCH2-ciclopropilo, OCH2-ciclopentilo, O- (2, 2, 3, 3-tetrafluoro-ciclobutilo) , fenoxi, fenoxi sustituido (de preferencia sustituido con nitrilo (de preferencia 4-nitrilo) , 4-metilo, fenilo (de preferencia 3-fenilo) , 3-bromo, 3-isopropilo, 2-metilo, 2, 4-difluoro, 2, 5-difluoro, 3, 4-difluoro, 2, 3, 5-trifluoro, o (3-metilo, 4-fluoro) ) , OCH2CH2OH, 0CH2CHF2, (5-indanilo) oxi, alquilamino de Ci, C2, C5, o C6, (R) o (S)-sec-butilamino, cicloalquilamino de C5 o C6, exo-norbornan-amino, (N-metilo, N-isoamilamino) , fenilamino, fenilamino puede ser cualquiera de sustituyentes metoxi o fluoro, un grupo sulfona de C2, un grupo alquilo de C7, un grupo ciano, un grupo CONH2, o 3, 5-dimetilfenilo; o cuando X = H, Ri es r¡-hexiloxi; (II ) en la cual R2 es NMe2, N- (2-isopentenilo) , piperazinilo, (N-Me, N-bencilo) , (N-Me, N-CH2Ph ( 3-Br) ) , (N-Me, N-CH2Ph ( 3-CF3) ) , o (N-Me, N- (2-metoxietilo) ) , o OCH2-ciclopentilo; (III) en la cual : cuando Ri = H, R3 es un grupo isopropilo, y R2 es cualquiera de NH2, un grupo metilamino (NHMe) o un grupo isoamilo (CH2CH2CHMe2) ; o cuando Ri = H, R3 es H, y R2 es NH2; o cuando Ri es OMe, R3 es Ph, y R2 es NH2; o cuando Ra es NHCH2CH2CH2CH2CH2Me, R3 es CH2CH2CH2Me, y R2 es NH2; (IV) en la cual R es n-propilo o NHCH2CH3; (V) en la cual: Ri es NH-ciclohexilo cuando R2 es NMe2; o Ri es OMe cuando R2 es NH-bencilo; (VI) en la cual Rx es NH-ciclohexilo, NH-ciclopentilo, o NH-n-hexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "alquilo" se utiliza en la presente invención para indicar un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada no sustituido. De preferencia el alquilo es de cadena recta. El término "alcoxi" se utiliza en la presente invención para indicar un grupo alquil-oxi de cadena recta o ramificada no sustituido. De preferencia el alcoxi es un grupo alquil-oxi de cadena recta. El término "alquilamino de Ci, C2, C5, o C6" se utiliza en la presente invención para indicar un grupo -NRXRY en el cual Rx es hidrógeno y R? es alquilo de Ci, C2, C5, o C6, o en la cual Rx y Ry son cada uno de manera independiente alquilo de Cl f C2, C5, o Ce- De preferencia Rx y Ry son cada uno alquilo de Cx. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos de la fórmula (I) (a) o (I) (b) : (I) (a) en la cual: cuando X = OH, Ri es alcoxi de C5-C6, fenoxi sustituido con nitrilo (de preferencia 4-nitrilo) , fenilo (de preferencia 3-fenilo) , o 3-isopropilo, (5-indanil) oxi, alquilamino de C5 o C6, (N-metilo, N-isoamilamino) , un grupo sulfona de C2, o un grupo alquilo de C ; o cuando X = H, Ra es n-hexiloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (I) (b) en la cual: cuando X = OH, Ra es fenoxi, fenoxi sustituido, alquilamino de Ci o C2, fenilamino con cualquier sustituyente metoxi o fluoro, u OCH2CH2OH; o cuando X = H, Ri es n-hexiloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos números 2, 3, 7-18, 22-25, 31-33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48, o 51-61 como se definen en los ejemplos 1-6 más adelante, o sus sales farmacéuticamente aceptables. La síntesis de estos compuestos se describe en los ejemplos 14-30 más adelante. También se proveen de conformidad con la invención métodos de síntesis de los compuestos números 2, 3, 7-18, 22-25, 31-33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48, o 51-61 como se indica en las siguientes reivindicaciones. En algunos casos, los precursores de estos compuestos incluyen uno o más grupos protectores. Se apreciará que, si se desea, se pueden utilizar otros grupos protectores de hidroxilo basados en carboxi en lugar de aquellos especificados. Se cree que todos los compuestos de la invención tienen afinidad incrementada por los receptores de adenosina a pH menor de pH 7.4. En los tejidos de mamífero normales, el pH extracelular es regulado estrictamente entre pH 7.35 y 7.45. Algunos tejidos experimentan valores de pH más bajos, en particular el lumen del estómago (pH entre 2 y 3) y las superficies de algunos epitelios (por ejemplo, el pH de la superficie del pulmón es de 6.8 aproximadamente) . En tejidos patológicos, por ejemplo durante la inflamación, isquemia y otros tipos de daño, se presenta una reducción en el pH. Debido a la afinidad incrementada de los compuestos de la invención por los receptores de adenosina a pH reducido, se cree que las acciones de estos compuestos se pueden dirigir a regiones de pH bajo, tales como tejidos patológicos. Por consiguiente, las dosis de estos compuestos que se requieren para brindar efectos terapéuticos son mucho más bajas que lo esperado tomando como base su afinidad por los receptores de adenosina a pH fisiológico extracelular normal. Debido a que únicamente se requieren dosis bajas de los compuestos, se evitan o se reducen al minimo los efectos secundarios graves asociados con la administración de agonistas del receptor de adenosina. Esto tiene la consecuencia sorpresiva (contrario a las enseñanzas en la técnica, por ejemplo en la patente E.U.A. No. 5,877,180) que algunos agonistas de receptor de adenosina que son agonistas de baja afinidad y/o no selectivos a pH fisiológico (tal como espongosina) pueden ser terapéuticamente efectivos sin ocasionar efectos secundarios graves. Algunos compuestos dentro del campo de las fórmulas (I) -(VI) han sido descritos previamente como agonistas de receptor de adenosina. Sin embargo, no se apreció que las acciones de estos compuestos pueden ser dirigidas a tejidos patológicos o, por lo tanto, que sus efectos terapéuticos se pueden separar de sus efectos secundarios. En vista de la enseñanza de la presente invención, se cree que los compuestos de las fórmulas (I)-(VI) se pueden administrar a dosis muy por debajo de aquellas que se espera sean requeridas tomando como base su afinidad por los receptores de adenosina a pH 7.4, y que ocasionen efectos terapéuticos a estas dosis sin ocasionar efectos secundarios graves. Por lo tanto, de conformidad con la invención se provee un compuesto de la invención para uso como un medicamento. Se cree que los compuestos de las fórmulas (I)- (VI) tienen actividad analgésica y/o anti-inflamatoria y se pueden administrar con probabilidad y gravedad de efectos secundarios reducidas en comparación con otros agonistas del receptor de adenosina. De conformidad con la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor, particularmente hiperalgesia. También se provee de conformidad con la invención un método para prevenir, tratar, o aliviar dolor (particularmente hiperalgesia) que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI) a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) , (II), (III), (IV), (V), y (VI) se describen con mayor detalle en los ejemplos.

Se cree que los compuestos de las fórmulas (I)- (VI) son efectivos para inhibir la percepción de dolor en mamíferos que padecen de dolor, en particular dolor neuropático o inflamatorio, incluso cuando se administran a dosis que se espera proporcionen concentraciones en plasma muy por debajo de aquellas que se sabe activan los receptores de adenosina. Por lo tanto, se cree que los compuestos de las fórmulas (I) -(VI) pueden tratar el dolor (en particular dolor neuropático e inflamatorio) sin ocasionar los efectos secundarios significativos asociados con la administración de otros agonistas de receptor de adenosina. Como se mencionó anteriormente, la hiperalgesia es una consecuencia en la mayoría de los casos, de daño a tejidos, ya sea daño directamente a un nervio sensorial, o daño del tejido inervado por un nervio sensorial determinado. Por consiguiente, existen muchas condiciones en las cuales la percepción del dolor incluye un componente de hiperalgesia. De conformidad con la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) como un analgésico (en particular un anti-hiperalgésico) para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor (particularmente hiperalgesia) causado como resultado de neuropatía, incluyendo neuropatía diabética, polineuropatia, dolor por cáncer, fibromialgia, síndrome de dolor miofacial, osteoartritis, dolor pancreático, dolor pélvico/perineal, neuralgia post-herpética, artritis reumatoide, ciática/radiculopatia lumbar, estenosis espinal, trastorno de la articulación temporo-mandibular, dolor por VIH, neuralgia del trigémino, dolor neuropático crónico, dolor de la espalda baja, dolor por cirugía de espalda fallida, dolor de espalda, dolor post-operativo, dolor posterior a trauma físico (incluyendo disparo con arma de fuego, accidente de tráfico en la carretera, quemaduras) , dolor cardiaco, dolor de pecho, dolor pélvico/PID, dolor de articulaciones (tendonitis, bursitis, artritis aguda) , dolor de cuello, dolor de intestino, dolor de extremidad fantasma, dolor obstétrico (parto/cesárea) , cólico renal, dolor agudo por Herpes Zoster, dolor lacerante por pancreatitis aguda (Cáncer) , Dismenorrea/Endometriosis . De conformidad con la invención también se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV) , (V) , o (VI) como un analgésico (en particular un anti-hiperalgésico) para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor (particularmente hiperalgesia) ocasionado como resultado de enfermedad inflamatoria, o como resultado de daño a tejido combinado inflamatorio, autoinmune y neuropático, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, y otras condiciones artríticas, cáncer, VIH, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción de tejido óseo, daño por reperfusión (incluyendo daño ocasionado a órganos como consecuencia de reperfusión después de episodios isquémicos por ejemplo, infartos al miocardio, apoplejías) , daño auto- inmune (incluyendo esclerosis múltiple, síndrome de Guillam Barre, miastenia gravis) rechazo de injerto contra hospedero, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgia debidas a infección, complejo relacionado con SIDA (ARC) , formación de queloide, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y piresis, síndrome de intestino irritable, osteoporosis, malaria cerebral y meningitis bacteriana, dolor intestinal, dolor por cáncer, dolor de espalda, fibromialgia, dolor post-operatorio. También se ha apreciado que la espongosina puede ser efectiva en la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico. Se cree que los compuestos relacionados con espongosina también pueden ser efectivos contra dolor isquémico. De conformidad con la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula (VII) en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor, en particular dolor isquémico: (VII) en la cual R es alcoxi de C?_ , y X es H u OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia R es alcoxi de C?_ , y X es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la formula (VII) pueden excluir 2-metoxiadenosina (espongosina) . También se provee de conformidad con la invención un método para prevenir, tratar, o aliviar dolor, en particular dolor isquémico, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (VII) a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio. También se aprecia que los compuestos de la fórmula (I) -(VI) pueden ser efectivos en la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico. El término "dolor isquémico" se utiliza en la presente invención para indicar dolor asociado con una reducción en el suministro de sangre a una parte del cuerpo. ün suministro de sangre reducido limita el suministro de oxigeno (hipoxia) y energia a dicha parte del cuerpo. La isquemia surge de una perfusión muy baja de sangre a los tejidos y por lo tanto el dolor isquémico surge en enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad de arteria periférica, y condiciones que se caracterizan por flujo insuficiente de sangre, normalmente secundario a aterosclerosis. Otros trastornos vasculares también pueden dar como resultado dolor isquémico. Estos incluyen: hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad de la arteria coronaria, hipertensión esencial, emergencia hipertensiva aguda, cardiomiopatia, insuficiencia cardiaca, tolerancia al ejercicio, insuficiencia cardiaca crónica, arritmia, disrritmia cardiaca, sincope, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca crónica ligera, angina de pecho, angina de Prinzmetal (variante) , angina estable, y angina inducida por ejercicio, re-oclusión de derivación cardiaca, claudicación intermitente (arteriosclerosis obliterante) , arteritis, disfunción diastólica y disfunción sistólica, aterosclerosis, daño post-isquémico/por reperfusión, diabetes (ambos tipos I y II), y tromboembolismos . Los accidentes hemorrágicos pueden también dar como resultado dolor isquémico. Además, la perfusión baja pueden dar como resultado dolor neuropático e inflamatorio que surge de daño a la célula nerviosa inducido por hipoxia (por ejemplo en paro cardiaco o cirugía de derivación, diabetes o sufrimiento neonatal) . Se cree que los compuestos de las fórmulas (I)- (VII) son efectivos en la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico incluso cuando se administran a las dosis que se espera proporcionen concentraciones en plasma muy por debajo de aquellas que se sabe activan a los receptores de adenosina. A estas dosis, se cree que los compuestos no causan los efectos secundarios significativos asociados con la administración de dosis más altas de espongosina, u otros agonistas del receptor de adenosina. También se provee de conformidad con la invención el uso de un compuesto de la invención (es decir un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), o (VII) ) para la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de inflamación. También se provee de conformidad con la invención un método para la prevención, tratamiento, o alivio de inflamación, que comprende administrar un compuesto de la invención a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio. En particular, se cree que los compuestos de la invención (es decir compuestos de la fórmula (I) , (II) , (III), (IV), (V), (VI), o (VII)) se pueden utilizar para prevenir, tratar, o aliviar la inflamación ocasionada por o asociada con: cáncer (tal como leucemias, linfomas, carcinomas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, carcinoma hepatocelular, cáncer de riñon, melanoma, metástasis hepática, de pulmón, de tejido mamario, y de próstata, etc.); enfermedad auto- inmune (tal como rechazos de transplante de órganos, lupus eritematoso, rechazo de injerto contra hospedero, rechazos de aloinjerto, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I incluyendo la destrucción de los islotes pancreáticos que conduce a diabetes y a las consecuencias inflamatorias de diabetes) ; daño auto-inmune (incluyendo esclerosis múltiple, síndrome de Guilla Barre, miastenia gravis) ; obesidad; condiciones cardiovasculares asociadas con perfusión tisular inadecuada e inflamación (tal como ateromas, aterosclerosis, apoplejía isquemia-daño por reperfusión, claudicación, lesión a la médula espinal, insuficiencia cardiaca congestiva, vasculitis, choque hemorrágico, vasoespasmo después de hemorragia subaracnoidea, vasoespasmo después de accidente cerebrovascular, pleuritis, pericarditis, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes) ; isquemia-daño por reperfusión, isquemia e inflamación asociada, restenosis después de angioplastia y aneurismas inflamatorios; epilepsia, neurodegeneración (incluyendo enfermedad de Alzheimer) , fatiga muscular o calambres musculares (particularmente calambres de atleta) , artritis (tal como artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa) , fibrosis (por ejemplo del pulmón, piel e hígado) , esclerosis múltiple, sepsis, choque séptico, encefalitis, artritis infecciosa, reacción de Jarisch-Herxheimer, Herpes zoster, choque tóxico, malaria cerebral, enfermedad de Lyme, choque endotóxico, choque Gram-negativo, choque hemorrágico, hepatitis (que surge tanto de daño a tejidos o de infección viral) , trombosis de vena profunda, gota; condiciones asociadas con dificultades para respirar (por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, vias aéreas impedidas y obstruidas, broncoconstricción, vasoconstricción pulmonar, respiración impedida, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, fibrosis quistica, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, enfisema, alergia y/o inflamación de los bronquios, asma, fiebre del heno, rinitis, conjuntivitis de primavera y síndrome de dificultad respiratoria de adulto) ; condiciones asociadas con inflamación de la piel (incluyendo psoriasis, eczema, úlceras, dermatitis por contacto) ; condiciones asociadas con inflamación del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y piresis, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino) ; VIH (en particular infección por VIH) , malaria cerebral, meningitis bacteriana, replicación de VIH incrementada por TNF, inhibición por TNF de la actividad de AZT y DDI, osteoporosis y otras enfermedades de resorción de tejido óseo, osteoartritis, artritis reumatoide, esterilidad por endometriosis, fiebre y mialgia debidas a infección, caquexia secundaria con cáncer, caquexia secundaria a infección o tumores malignos, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , complejo relacionado con SIDA (ARC) , formación de queloide, formación de tejido cicatricial, efectos adversos provenientes de tratamiento con anfotericina B, efectos adversos provenientes de tratamiento con interleucina-2, efectos adversos provenientes de tratamiento con OKT3, o efectos adversos provenientes de tratamiento con GM-CSF, y otras condiciones mediadas por actividad celular anti-inflamatoria excesiva (incluyendo neutrófilo, eosinófilo, macrófago y célula T) . Se sabe que la inflamación de grado bajo continua está asociada con obesidad (en presencia y ausencia de resistencia a insulina y diabetes tipo II) (Browning et al (2004) Metabolism 53,899-903, Inflammatory markers elevated in blood of obese women; Mangge et al (2004) Exp Clin Endocrinol Diabetes 112,378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein; Maachi et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 28,993-997, Systemic low grade inflammation in obese people) . Una posible razón para esto es que los adipocitos secretan TNF-alfa e interleucinas 1 y 6, las cuales son pro-inflamatorias . Los compuestos de la invención que son agonistas selectivos de los receptores A2A y/o A3 de adenosina son particularmente preferidos debido a que se cree que dichos compuestos pueden tener actividad anti-inflamatoria fuerte. Con la frase agonistas selectivos de los receptores A2A y/o A3 de adenosina se quiere decir agonistas que activan los receptores A2A y/o A3 a concentraciones que son menores (de preferencia 0.001 a 0.2) que las requeridas para activar los receptores Al de adenosina. Asimismo, los receptores Al tienen actividad pro-inflamatoria, de modo tal que se espera que dichos efectos se reduzcan al minimo para compuestos que sean selectivos para los receptores A2A y/o A3. Se apreciará que cualquier condición patológica que pueda ser prevenida o mejorada mediante agonismo de los receptores A2A y/o A3 de adenosina puede ser prevenida, tratada, o aliviada por los compuestos de las fórmulas (I)-(VII) De conformidad con la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) -(VII) en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de una condición patológica que se puede mejorar o prevenir mediante agonismo de receptores A2A y/o A3 de adenosina. También se provee de conformidad con la invención un método para la prevención, tratamiento, o alivio de una condición patológica que se pueda mejorar o prevenir mediante agonismo de los receptores A2A y/o A3 de adenosina, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) -(VII) a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio. Un experto en la técnica puede evaluar fácilmente si se previene, trata, o alivia, o no, una condición patológica mediante un compuesto de la fórmula (I) -(VII) que está actuando a través de los receptores A2A y/o A3 de adenosina. Por ejemplo, esto se puede efectuar comparando el efecto del compuesto en un modelo animal de la condición patológica en presencia y ausencia de un antagonista selectivo de un receptor A2A y/o A3 de adenosina. Si el efecto del compuesto en presencia del antagonista se reduce o está ausente en comparación con el efecto del compuesto en ausencia del antagonista, se concluye que el compuesto está ejerciendo su efecto a través de un receptor A2A y/o A3 de adenosina. Los antagonistas de receptores A2A y A3 de adenosina son conocidos por los expertos en la técnica (véase por ejemplo Ongini et al., Fármaco. 2001 enero-febrero; 56 (1-2) : 87-90; Muller, Curr Top Med Chem. 2003; 3 (4) : 445-62) .

De manera alternativa, se puede utilizar un ratón con expresión suprimida del receptor A2A de adenosina (Ohta A y Sitkovsky M, Nature 2001; 414:916-20). Por ejemplo, se compara el efecto del compuesto en un ratón que tiene síntomas de la condición patológica con su efecto en un ratón con expresión suprimida de A2A de adenosina que tiene síntomas correspondientes. Si el compuesto es solamente efectivo en el ratón que tiene receptores A2A de adenosina, se concluye que el compuesto está ejerciendo su efecto a través de los receptores A2A de adenosina. Se cree que los compuestos de la invención (es decir compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) , o (VII) ) son mucho más efectivos a dosis bajas que otros agonistas de receptor de adenosina. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención se puedan administrar de manera efectiva a dosis a las cuales estos tienen probabilidad y gravedad reducidas de efectos secundarios, o en las cuales no se observan efectos secundarios. Dichos compuestos proveen ventajas significativas sobre la gran mayoría de otros agonistas de receptor de adenosina que únicamente tienen efectos antiinflamatorios a las mismas concentraciones a las cuales se observan efectos secundarios graves. Los compuestos de la invención, de manera alternativa o adicional, pueden tener probabilidad y gravedad reducida de efectos secundarios en comparación con otros agonistas de receptor de adenosina. También se cree que los compuestos de la invención (es decir compuestos de la fórmula (I) , (II) , (III), (IV), (V), (VI), o (VII)) pueden ser efectivos como fármacos anti-reumáticos modificadores de enfermedad (DMARD) , en particular para uso en la prevención, tratamiento, o alivio de artritis reumatoide, y posiblemente otras artropatias tales como osteoartritis. Los medicamentos utilizados para tratar artritis reumatoide (RA) se pueden dividir en dos grupos: aquellos que ayudan a aliviar los síntomas de RA; y aquellos que ayudan a modificar la enfermedad. Los fármacos que ayudan a aliviar los síntomas de RA incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) que alivian el dolor y reducen la inflamación en las articulaciones afectadas, analgésicos (tales como acetaminofen y medicamentos narcóticos para el dolor) que alivian el dolor pero no retardan el daño a la articulación ni reducen la inflamación, y corticosteroides que son fármacos antiinflamatorios . Los DMARD ayudan a mejorar los síntomas de RA (tales como hinchazón y sensibilidad de las articulaciones) , pero también retardan el avance de daño a la articulación ocasionado por RA. Por lo tanto, aunque no existe cura para RA, los DMARD ayudan a retardar el avance de RA. En el pasado, los DMARD normalmente se utilizaron para tratar RA después de fallar la terapia con NSAID. Sin embargo, en la actualidad los DMARD comienzan a ser utilizados más tempranamente en el curso de RA debido a que los estudios sugieren que la intervención temprana con los DMARD ofrece beneficios importantes. Los DMARD y NSAID con frecuencia se utilizan en combinación uno con el otro. Los resultados provenientes de estudios clínicos han demostrado que los DMARD conocidos retardan el avance RA. Después de 6 meses de tratamiento, la velocidad de daño a hueso y cartílago comienza a desacelerarse en las articulaciones de los pacientes. Después de 1 año, los pacientes presentan muy poco avance del daño a la articulación, y después de 2 años, los rayos X muestran que pocos pacientes en el estudio tienen articulaciones recién dañadas durante el segundo año de tratamiento . Los ejemplos de DMARD conocidos incluyen sulfasalazina, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, oro (por inyección intramuscular o por via oral como auranofin) , metotrexato, ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamida, leflunomida. Más recientemente se han desarrollado DMARD biológicos que inhiben al factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) . ün ejemplo es Humira® el cual se indica para reducir los signos y síntomas e inhibir el avance de daño estructural en adultos con RA moderada a severamente activa quienes tienen una respuesta inadecuada a uno o más DMARDs . Humira® es un anticuerpo anti-TNF alfa. Muchos de los DMARD conocidos causan efectos secundarios graves. Por consiguiente, se desea proveer DMARD novedosos que se puedan administrar con efectos secundarios mínimos. El ejemplo 13 más adelante muestra la capacidad de espongosina para reducir la liberación de TNF alfa inducida por éster de forbol en células de macrófago U937 de humano. Con esta base, se cree que la espongosina y compuestos relacionados de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV), (V), (VI), o (VII) también tienen actividad de DMARD. De conformidad con la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) , o (VII) en la fabricación de un medicamento para retardar el avance de artropatia. También se provee de conformidad con la invención un método para retardar el avance de artropatia, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , o (VII) a un individuo en necesidad del mismo. De preferencia se retarda el avance de RA, y en particular el avance de daño a las articulaciones ocasionado por RA.

Se puede administrar un compuesto de la invención al individuo en cualquier etapa en el curso de RA. Se puede administrar un compuesto de la invención en combinación con uno o más NSAID u otros DMARD. Se cree que los compuestos de la invención son efectivos como DMARD incluso cuando se administran a las dosis que se espera proporcionen concentraciones en plasma muy por debajo de aquellas que se sabe activan a los receptores de adenosina. A estas dosis, se cree que los compuestos no causan los efectos secundarios significativos asociados con la administración de dosis más altas de espongosina, u otros agonistas del receptor de adenosina. Una ventaja particular del uso de compuestos de la invención como DMARD es que se cree que estos pueden ser activos por via oral, en contraste a los anticuerpos anti-TNF alfa los cuales se deben inyectar. También se aprecia que los compuestos de las fórmulas (I) -(VII) pueden ser efectivos en la prevención, o alivio de complicaciones macro y micro-vasculares de diabetes tipo 1 o 2 (incluyendo retinopatia, nefropatia, neuropatía autonómica) , o daños a los vasos sanguíneos ocasionado por isquemia (ya sea diabética o de alguna otra manera) o aterosclerosis (ya sea diabética o de alguna otra manera) . De conformidad con la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) , o (VII) en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de complicaciones macro o micro-vasculares de diabetes tipo 1 o 2, retinopatia, nefropatia, neuropatía autonómica, o daño a vasos sanguíneos ocasionado por isquemia o aterosclerosis. De conformidad con la invención también se provee un método para prevenir, tratar, o aliviar complicaciones macro o micro-vasculares de diabetes tipo 1 o 2, retinopatia, nefropatia, neuropatía autonómica, o daño a vasos sanguíneos ocasionado por isquemia o aterosclerosis, a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (1), (II), (III), (IV), (V), (VI), o (VII) al individuo. Los compuestos preferidos de la fórmula (VII) son 2-metoxiadenosina (es decir espongosina) , 2-etoxiadenosina, y 2-butiloxiadenosina. Se cree que los compuestos de las fórmulas (I)-(VII) son efectivos en la prevención, tratamiento, o alivio de complicaciones macro o micro-vasculares de diabetes tipo 1 y 2, incluyendo retinopatia, nefropatia, neuropatía autonómica, o daño a vasos sanguíneos ocasionado por isquemia o aterosclerosis (ya sea diabética o de alguna otra manera) ) incluso cuando se administran a las dosis que se espera proporcionen concentraciones en plasma muy por debajo de aquellas que se sabe activan a los receptores de adenosina. A estas dosis, se cree que los compuestos no causan los efectos secundarios significativos asociados con la administración de dosis más altas de espongosina, u otros agonistas del receptor de adenosina. Se cree que los compuestos de las fórmulas (I)- (VII) son efectivos en la promoción de curación de heridas. De conformidad con la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), o (VII) en la fabricación de un medicamento para la promoción de curación de heridas . También se provee de conformidad con la invención un método para promover la curación de heridas en un individuo, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV), (V), (VI), o (VII) al individuo. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I)- (VII) que se administra a un individuo de preferencia es una cantidad que da origen a una concentración en plasma máxima que sea menor que el valor de CE50 del compuesto en los receptores de adenosina (de preferencia a pH 7.4). Se apreciará que es probable que el valor de CE50 del compuesto sea diferente para receptores de adenosina diferentes (es decir los receptores Al, A2A, A2B, A3 de adenosina) . La cantidad del compuesto que se va a administrar se debe calcular con relación al valor de CE50 más bajo del compuesto en los diferentes receptores. Por lo tanto, de preferencia la cantidad de un compuesto de la invención que se administra a un individuo debe ser una cantidad que da origen a una concentración en plasma máxima que sea menor que el valor de CE50 más bajo del compuesto en los receptores de adenosina. De preferencia la concentración máxima en plasma del compuesto es 0.0001 hasta 0.5 (o 0.0001 hasta 0.2, o 0.0001 hasta 0.05, o 0.0001 hasta 0.01, o 0.0001 a 0.001, o 0.001 hasta 0.5, o 0.001 hasta 0.2, o 0.001 hasta 0.05, o 0.02 hasta 0.1, o 0.01 hasta 0.5, o 0.01 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.333, o 0.02 hasta 0.5, o 0.02 hasta 0.2, o 0.1 hasta 0.5, o 0.1 hasta 0.2) del valor de CE50 más bajo. De preferencia la cantidad de un compuesto de la invención que se administra da origen a una concentración en plasma que se mantiene durante más de una hora a 0.0001 a 0.5 (o 0.0001 a 0.2, o 0.0001 a 0.05, o 0.0001 a 0.01, o 0.0001 a 0.001, o 0.001 a 0.5, o 0.001 a 0.2, o 0.001 a 0.05, o 0.02 a 0.1, o 0.01 a 0.5, o 0.01 a 0.2, o 0.02 a 0.5, o 0.02 a 0.2, o 0.1 a 0.5, o 0.1 a 0.2) del valor de CE50 más bajo del compuesto en los receptores de adenosina. De preferencia la cantidad administrada da origen a una concentración en plasma que se mantiene durante más de una hora entre 0.001 y 0.5, o 0.001 y 0.2, o 0.001 y 0.05, o 0.01 y 0.5, o 0.01 y 0.2, o 0 . 02 y 0.5, o 0.02 y 0.2, del valor de CE50 del compuesto en los receptores de adenosina a pH 7.4. Para evitar dudas, el valor de CE50 de un compuesto se define en la presente invención como la concentración del compuesto que provoca una respuesta del receptor a la mitad entre la respuesta del receptor de linea basal y la respuesta máxima del receptor (según se determina, por ejemplo utilizando una curva dosis-respuesta) . El valor de CE50 se debe determinar bajo condiciones estándar (soluciones salinas balanceadas reguladas a pH 7.4). Para las determinaciones de CE50 utilizando membranas células y tejidos aislados esto se puede efectuar en solución salina regulada a pH 7.4 (por ejemplo medio para cultivo celular) , por ejemplo como se describe en Daly et al, Pharmacol. (1993) 46, 91-100), o de preferencia como se describe en Tilburg et al (J. Med. Chem. (2002) 45, 91-100) . La CE50 también se puede determinar in vivo midiendo las respuestas mediadas por receptor de adenosina en un animal normal sano, o incluso en un tejido perfundido bajo condiciones normales (es decir sangre oxigenada o medio isotónico oxigenado, también regulado a pH 7.4) en un animal sano normal. De manera alternativa, la cantidad de un compuesto de la invención que se administra puede ser una cantidad que dé como resultado una concentración máxima en plasma que sea menor que el valor de Kd más bajo o más alto del compuesto en los receptores de adenosina (es decir menor que el valor de Kd más bajo o más alto del compuesto en los receptores Al, A2A, A2B, y A3 de adenosina) . De preferencia la concentración máxima en plasma del compuesto es 0.0001 hasta 0.5 (o 0.0001 hasta 0.2, o 0.0001 hasta 0.05, o 0.0001 hasta 0.01, o 0.0001 hasta 0.001, o 0.001 hasta 0.5, o 0.001 hasta 0.333, o 0.001 hasta 0.2, o 0.001 hasta 0.05, o 0.02 hasta 0.1, o 0.01 hasta 0.5, o 0.01 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.5, o 0.02 hasta 0.2, o 0.1 hasta 0.5, o 0.1 hasta 0.2) del valor de Kd más bajo o más alto. De preferencia la cantidad del compuesto que se administra es una cantidad que da como resultado una concentración en plasma que se mantiene durante por lo menos una hora entre 0.001 y 0.5, o 0.001 y 0.2, más preferido entre 0.001 y 0.05, o 0.01 y 0.5, o 0.01 y 0.2, o 0.02 y 0.5, o 0.02 y 0.2, del valor de Kd del compuesto en los receptores de adenosina. De preferencia la cantidad del compuesto que se administra es una cantidad que da como resultado una concentración en plasma que se mantiene durante más de una hora a 0.0001 hasta 0.5 (o 0.0001 hasta 0.2, o 0.0001 hasta 0.05, o 0.0001 hasta 0.01, o 0.0001 hasta 0.001, o 0.001 hasta 0.5, o 0.001 hasta 0.2, o 0.001 hasta 0.05, o 0.02 hasta 0.1, o 0.01 hasta 0.5, o 0.01 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.5, o 0.02 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.333, o 0.1 hasta 0.5, o 0.1 hasta 0.2) del valor de Kd más bajo o más alto del compuesto en los receptores de adenosina. El valor de Kd del compuesto en cada receptor se debe determinar bajo condiciones estándar utilizando membranas plasmáticas como una fuente de los receptores de adenosina obtenidos a partir ya sea de tejidos o células que expresan de manera endógena estos receptores o a partir de células transfectadas con vectores de ADN que codifican para los genes del receptor de adenosina. De manera alternativa se pueden utilizar preparaciones de célula intacta utilizando células que expresen los receptores de adenosina. Los ligandos marcados (por ejemplo radiomarcados) selectivos para los diferentes receptores se deben utilizar en soluciones salinas reguladas (pH 7.4) (véase por ejemplo Tilburg et al, J. Med. Chem. (2002) 45, 420-429) para determinar la afinidad de unión y por lo tanto la Kd del compuesto en cada receptor. De manera alternativa, la cantidad de un compuesto de la invención que se administra puede ser una cantidad que sea 0.0001 hasta 0.5 (o 0.0001 hasta 0.2, o 0.0001 hasta 0.05, o 0.0001 hasta 0.01, o 0.0001 a 0.001, o 0.001 hasta 0.5, o 0.001 hasta 0.2, o 0.001 hasta 0.05, o 0.02 hasta 0.1, o 0.01 hasta 0.5, o 0.01 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.5, o 0.02 hasta 0.333, o 0.02 hasta 0.2, o 0.1 hasta 0.5, o 0.1 hasta 0.2) de la cantidad minima (o dosis) del compuesto que dé origen a efectos secundarios de bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que la del individuo al cual se va a administrar el compuesto. De preferencia la cantidad administrada da origen a una concentración en plasma que se mantiene durante más de una hora a 0.0001 hasta 0.5 (o 0.0001 hasta 0.2, o 0.0001 hasta 0.05, o 0.0001 hasta 0.01, o 0.0001 hasta 0.001, o 0.001 hasta 0.5, o 0.001 hasta 0.2, o 0.001 hasta 0.05, o 0.02 hasta 0.1, o 0.01 hasta 0.5, o 0.01 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.5, o 0.02 hasta 0.2, o 0.1 hasta 0.5, o 0.1 hasta 0.2) de la cantidad minima del compuesto que dé origen a los efectos secundarios. De preferencia la cantidad administrada da origen a una concentración en plasma que se mantiene durante más de una hora entre 0.001 y 0.5, o 0.001 y 0.05, o 0.01 o 0.02 y 0.5, o 0.01 o 0.02 y 0.2 de la dosis minima que dé origen a los efectos secundarios. De manera alternativa, la cantidad de un compuesto de la invención que se administra puede ser una cantidad que dé origen a concentraciones en plasma que sean 0.0001 hasta 0.5 (o 0.0001 hasta 0.2, o 0.0001 hasta 0.05, o 0.0001 hasta 0.01, o 0.0001 hasta 0.001, o 0.001 hasta 0.5, o 0.001 hasta 0.2, o 0.001 hasta 0.05, o 0.02 hasta 0.1, o 0.01 hasta 0.5, o 0.01 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.5, o 0.02 hasta 0.333, o 0.02 hasta 0.2, o 0.1 hasta 0.5, o 0.1 hasta 0.2) de la concentración minima en plasma del compuesto que causa efectos secundarios de bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que la del individuo al cual se va a administrar el compuesto. De preferencia la cantidad administrada da origen a una concentración en plasma que se mantiene durante más de una hora a 0.0001 hasta 0.5 (o 0.0001 hasta 0.2, o 0.0001 hasta 0.05, o 0.0001 hasta 0.01, o 0.0001 hasta 0.001, o 0.001 hasta 0.5, o 0.001 hasta 0.2, o 0.001 hasta 0.05, o 0.02 hasta 0.1, o 0.01 hasta 0.5, o 0.01 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.5, o 0.02 hasta 0.2, o 0.1 hasta 0.5, o 0.1 hasta 0.2) de la concentración minima en plasma del compuesto que causa los efectos secundarios. De preferencia la cantidad administrada da origen a una concentración en plasma que se mantiene durante más de una hora entre 0.001 y 0.5, o 0.001 y 0.05, o 0.01 o 0.02 y 0.5, o 0.01 o 0.02 y 0.2, de la concentración minima en plasma que causa los efectos secundarios. La dosis apropiada un compuesto de la invención puede variar con la edad, sexo, peso, y condición del individuo que está siendo tratado, la potencia del compuesto (tal como su valor de CE50 para un receptor de adenosina) , su tiempo de vida media, su absorción por parte del cuerpo, y la via de administración, etc. Sin embargo, la dosis apropiada puede ser determinada fácilmente por el experto en la técnica. Una manera apropiada para determinar la dosis apropiada es evaluar los cambios cardiovasculares (por ejemplo mediante electroencefalograma y monitoreo de la presión sanguínea) en o alrededor del valor de CE50 del compuesto para un receptor de adenosina (de preferencia el receptor para el cual éste tiene la afinidad más alta) para determinar la dosis máxima tolerada. Entonces, se espera que la dosis terapéutica efectiva sea 0.0001 hasta 0.5 (o 0.0001 hasta 0.2, o 0.0001 hasta 0.05, o 0.0001 hasta 0.01, o 0.0001 a 0.001, o 0.001 hasta 0.5, o 0.001 hasta 0.2, o 0.001 hasta 0.05, o 0.02 hasta 0.1, o 0.01 hasta 0.5, o 0.01 hasta 0.2, o 0.02 hasta 0.5, o 0.02 hasta 0.333, o 0.02 hasta 0.2, o 0.1 hasta 0.5, o 0.1 hasta 0.2) de la dosis máxima tolerada. El ejemplo 31 más adelante muestra que para espongosina la dosis debe ser menor de 28 mg en humanos. Esta dosis da origen a concentraciones en plasma entre 0.5 y 0.9 µM (cercanas a la Kd en los receptores A2A de adenosina a pH 7.4 véase más adelante). Tomando como base este resultado, el intervalo de dosis preferido para espongosina es 0.03 a 0.3 mg/kg. La concentración minima en plasma de espongosina que da el alivio analgésico máximo en un modelo coadyuvante de rata de artritis es 0.06 µM, considerablemente menos que la CE50 de espongosina en el receptor A2A de adenosina la cual es aproximadamente 1 µM. Los niveles de dosificación preferidos en humanos dan concentraciones máximas en plasma entre 0.005 y 0.5 µM las cuales son significativamente más bajas que aquellas que se espera provean un efecto analgésico o un efecto anti-inflamatorio mediante una acción en este receptor. De manera alternativa, se espera que las concentraciones terapéuticas apropiadas de los compuestos de la invención sean aproximadamente 10-20 veces la Ki para un receptor de adenosina (el receptor para el cual el compuesto tiene la afinidad más alta) a pH 5.5. Por lo tanto, para espongosina se requiere 15 a 30 nM mientras que utilizando la Ki a pH 7.4, la concentración que se espera sea requerida es de 20 a 30 µM. Se espera que la cantidad de un compuesto de la invención que se administra debe ser de 0.001-15 mg/kg. La cantidad puede ser menor de 6 mg/kg. La cantidad puede ser por lo menos 0.001, 0.01, 0.1, o 0.2 mg/kg. La cantidad puede ser menor de 0.1, o 0.01 mg/kg. Los intervalos preferidos son 0.001-10, 0.001-5, 0.001-2, 0.001-1, 0.001- 0.1, 0.001-0.01, 0.01-15, 0.01-10, 0.01-5, 0.01-2, 0.01-1, 0.1-10, 0.1-5, 0.1-2, 0.1-1, 0.1-0. 5,0. 1-0.4, 0.2-15, 0.2-10, 0.2-5, 0.2-2, 0.2-1. 2,0. 2-1,0. 6-1.2, mg/kg. Las dosis preferidas para un individuo humano (por ejemplo un individuo de 70 kg) son menores de 420 mg, de preferencia menos de 28 mg, más preferido menos de 21 mg, y de preferencia por lo menos 0.07, 0.1, 0.7, o 0.8 mg, más preferido por lo menos 3.5 o 7 mg. Más preferido aún 7-70 mg, 14-70 mg, o 3.5-21 mg. Se cree que las cantidades de dosis antes especificadas son significativamente más bajas (hasta 1000 veces más bajas aproximadamente) que lo que se espera sea requerido para un efecto analgésico o anti-inflamatorio tomando como base el valor de CE50 del compuesto en el receptor A2A de adenosina. Las cantidades de dosis preferida antes especificadas están dirigidas a producir concentraciones en plasma que sean aproximadamente 0.01 hasta 0.5 el valor de CE5o del compuesto en el receptor de adenosina para el cual éste tiene la afinidad más alta. Se puede administrar un compuesto de la invención con o sin otros agentes terapéuticos, por ejemplo analgésicos o anti-inflamatorios (tales como opiáceos, esteroides, NSAID, canabinoides, moduladores de taquicinina, o moduladores de bradicinina) o anti- hiperalgésicos (tales como gabapentin, pregabalin, canabinoides, moduladores de canal de sodio o calcio, antiepilépticos o anti-depresivos) , o DMARD. En general, se puede administrar un compuesto de la invención, utilizando medios conocidos, en cualquier formulación apropiada, mediante cualquier via apropiada. Un compuesto de la invención de preferencia se administra por via oral, parenteral, sublingual, transdérmica, intratecal, o a través de las mucosas. Otras vias apropiadas incluyen via intravenosa, intramuscular, subcutánea, inhalada, y tópica. La cantidad de fármaco administrada típicamente será más alta cuando se administra por via oral que cuando se administra por via intravenosa. Se apreciará que un compuesto de la invención se puede administrar junto con un vehiculo, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable. Para mantener concentraciones en plasma terapéuticamente efectivas durante periodos prolongados de tiempo, los compuestos de la invención se pueden incorporar en formulaciones de liberación retardada. Las composiciones apropiadas, por ejemplo para administración por via oral, incluyen formas de dosificación unitarias sólidas, y aquellas que contienen liquido, por ejemplo para inyección, tales como tabletas, cápsulas, frascos y ampolletas, en las cuales el agente activo se formula, utilizando medios conocidos, con un excipiente, diluyente o vehiculo fisiológicamente aceptable. Son conocidos los diluyentes y vehículos apropiados, e incluyen, por ejemplo, lactosa y talco, junto con agentes aglutinantes apropiados, etc. Una dosis unitaria de un compuesto de la invención (es decir un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), o (VII)) típicamente comprende hasta 500 mg (por ejemplo 1 a 500 mg, o (de preferencia) 5 a 500 mg) del agente activo. De preferencia el agente activo está en forma de una composición farmacéutica que comprende al agente activo y un vehiculo, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable. Los intervalos de dosis preferidos (es decir cantidades preferidas del ingrediente activo en una dosis unitaria) son 0.001-10, 0.001-5, 0.001-2, 0.001-1, 0.001-0.1, 0.001-0.01, 0.01-15, 0.01-10, 0.01-5, 0.01-2, 0.01-1, 0.1-10, 0.1-5, 0.1-2, 0.1-1, 0.1-0.5, 0.1-0.4, 0.2-15, 0.2-10, 0.2-5, 0.2-2, 0.2-1.2, 0.2-1, 0.5 a 1, 0.6-1.2, típicamente alrededor de 0.2 o 0.6, mg del agente activo por kg del individuo (humano). Las cantidades preferidas del agente activo son menores de 420 mg, de preferencia menores de 28 mg, más preferido menores de 21 mg, y de preferencia por lo menos 0.07, 0.1, 0.7 o 0.8 mg, más preferido por lo menos 3.5 o 7 mg. Más preferido 7 a 70 mg, o 14 a 70 mg, 3.5 a 21 mg, 0.07-0.7 mg, o 0.7-7 mg. A estos niveles, se cree que se puede lograr el tratamiento efectivo sustancialmente sin una caida concomitante (por ejemplo no más del 10%) en la presión sanguínea y/o incremento en la frecuencia cardiaca compensadora. Una dosis unitaria de un compuesto de la invención también puede comprender uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo analgésicos, antiinflamatorios, anti-hiperalgésicos, o DMARD. De preferencia un compuesto de la invención se administra a una frecuencia de 2 ó 3 veces por dia. Los compuestos de la invención también pueden servir como una base para identificar fármacos más efectivos, o fármacos que tengan adicionalmente efectos secundarios reducidos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales orgánicas de adición que se forman con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, malato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y a-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas apropiadas, incluyendo las sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico tal como una amina con un ácido apropiado que produzca un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden elaborar sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, o litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio) de ácidos carboxilicos. El uso de un compuesto de la fórmula (VII) en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico, o un método para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico mediante administración de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la invención puede excluir la prevención, tratamiento, o alivio de dolor que resulta de daño ocasionado a los órganos como consecuencia de reperfusión después de un episodio isquémico, por ejemplo un infarto al miocardio, o una apoplejía. El uso de un compuesto de la fórmula (VII) en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico de conformidad con la invención puede excluir el uso de 2-propoxiadenosina, 2-isopropoxiadenosina, 3' desoxi-2-metoxiadenosina o 3'desoxi-2-etoxiadenosina . Un método para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico administrando un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la invención puede excluir el uso de 2-propoxiadenosina, 2-isopropoxiadenosina, 3'-desoxi-2-metoxiadenosina o 3' -desoxi-2-etoxiadenosina. Los compuestos de las fórmula (I) pueden excluir 2-fenilamino-adenosina (compuesto número 26) , 2-etilamino-adenosina (compuesto número 20) , 2-ciclohexilaminoadenosina (compuesto número 30), 2- (4-metoxifenilamino) adenosina (compuesto número 27) 2-fenoxiadenosina (compuesto número 6), o 2- (ß-hidroxietoxi) -adenosina (compuesto número 34).

EJEMPLOS Las modalidades de la invención se describen en los siguientes ejemplos. Las estructuras de los compuestos preferidos de la invención se suministran en los siguientes ejemplos. Se suministra un valor de Ki para cada compuesto a pH 5.5 y pH 7.4. Para calcular este valor, se incuban membranas estriatales de rata durante 90 minutos a 22 °C en presencia de [3H] -CGS21680 2nM, 1 unidad/ml de adenosina desaminasa y concentraciones cada vez mayores del compuesto que está siendo estudiado, antes de la filtración y conteo por centelleo liquido.

EJEMPLO 1 Cuando X = OH EJEMPLO 1 (cont.) Cuando X = H EJEMPLO 2 EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 EJEMPLO 5 EJEMPLO 6 EJEMPLO 7 Figura 1: Espongosina (0.624 mg/kg p. o.) no tiene efecto significativo sobre la presión sanguínea o frecuencia cardiaca. Se coloca un dispositivo de radio-telemetria en la cavidad abdominal de 6 ratas por grupo. El catéter de presión del dispositivo se inserta en la aorta abdominal y los dos electrodos se canalizan bajo la piel en una posición de conductor II (lado izquierdo de la cavidad abdominal/hombro derecho) . Las ratas individuales se colocan en su propia jaula sobre un radio-receptor (DSl) para adquisición de datos. A: presión sanguínea; B: frecuencia cardiaca.

EJEMPLO 8 El valor de CE50 de espongosina en los receptores de adenosina (medido a pH 7.4) es de 900 ng/ml (3 µM) . La figura 2 muestra el cambio en la concentración plasmática con respecto al tiempo después de la administración de espongosina a 0.6 mg/kg a una rata. Se puede observar que la concentración en plasma permanece arriba del 2% del valor de CE5o durante más de 3 horas. Se observan efectos anti-hiperalgésicos (sin cambios en la presión sanguínea) cuando la concentración máxima en plasma está entre 1% y 30% del valor de CE50 determinado in vitro. Si la concentración máxima en plasma alcanza el valor de CE50 se presentan reducciones profundas en la presión sanguínea que perduran durante varias horas.

EJEMPLO 9 Figura 3: A. La espongosina (0.624 mg/kg p.o.) inhibe la hiperalgesia térmica inducida por carragenina (CGN) (CITH) con eficacia comparable a la de indometacina (3 mg/kg, po) . B. Relación de concentración-respuesta para espongosina a 3 horas después la dosificación. Se administra carragenina (2%, 10 microlitros) en la pata trasera derecha. Se coloca una fuente de calor cerca de las patas traseras tratada y sin tratar, y se muestra la diferencia en la latencia del retiro de la pata. Se administra espongosina al mismo tiempo que carragenina.

EJEMPLO 10 Figura 4: Espongosina (0.624 mg/kg p.o.) inhibe la hiperalgesia térmica ocasionada por lesión por constricción crónica del nervio ciático de rata. Bajo anestesia se expone el nervio ciático en la pierna derecha, y se amarran cuatro ligaduras sueltas alrededor del haz nervioso. Después de dos semanas aproximadamente las ratas desarrollan hiperalgesia térmica en la pierna operada según se juzga por la diferencia en las latencias del retiro de la pata de la patas derecha e izquierda. La administración de espongosina reduce la hiperalgesia como se muestra mediante la reducción en la diferencia entre las latencias de retiro. La espongosina es igual, o más, efectiva que carbamazepina (CBZ, 100 mg/kg s.c.).

EJEMPLO 11 Figura 5: Espongosina (1.2 mg/kg p.o.) inhibe la alodinia estática ocasionada por lesión por constricción crónica del nervio ciático de rata, tanto en presencia como en ausencia de naloxona (1 mg/kg s.c.). Bajo anestesia se expone el nervio ciático en la pierna derecha, y se amarran cuatro ligaduras sueltas alrededor del haz nervioso. Después de dos semanas aproximadamente las ratas desarrollan alodinia estática en la pierna operada según se juzga por la diferencia en los valores umbrales de retiro de pata de la patas derecha e izquierda. La administración de espongosina reduce la hiperalgesia como se muestra mediante el umbral incrementado de retiro de la pata (P T por sus siglas en inglés) en presencia y ausencia de naloxona. Veh: vehiculo.

EJEMPLO 12 Figura 6: Espongosina y gabapentin inhiben la alodinia estática ocasionada por lesión por constricción crónica del nervio ciático de rata. Se administran espongosina y gabapentin (p.o.) en proporciones diferentes como se indica en la figura. La dosis total administrada se muestra en el eje horizontal, y el umbral de retiro de la pata (PWT) en el eje vertical. Se muestra (•) el efecto anti-hiperalgésico pronosticado (derivado a partir de las curvas de dosis-respuesta obtenidas con cada agente solo) si los efectos de los dos compuestos son aditivos. Los efectos observados se indican mediante (M) . Es evidente que los efectos observados no son significativamente diferentes de aquellos pronosticados como resultado del efecto aditivo.

EJEMPLO 13 Se cultivan células de la linea celular U937 de macrófago de humano en suspensión hasta 500,000 células/ml, se siembran en placas de 48 cavidades, se tratan con 20 ng/ml de PMA y se incuban durante 8 horas. Las células adheridas al fondo de la cavidades se lavan y se deja que se recuperen durante 36 horas antes de utilizarlas. Las placas se pre-incuban con concentraciones de espongosina, y se agregan 100 ng/ml de LPS 10 minutos después para estimular la producción de TNF. Después de 3 horas se analizan los sobrenadantes celulares respecto a TNF-alfa utilizando estuches de ELISA marcados con fluorescencia. En la figura 7 se muestra una gráfica que muestra los resultados (inhibición de liberación de TNF-alfa contra concentración de espongosina) . Los resultados muestran que espongosina inhibe la liberación de TNF inducida por LPS, y que esta inhibición es sensible a los inhibidores de receptor de adenosina.

EJEMPLO 14 Preparación de los compuestos 2 y 32 ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Pentabenzoil-adenosina Pentabenzoil-2-nitro-adenosipa A una solución de adenosina (1 eq) en piridina se agrega cloruro de benzoilo (7 eq) y la solución resultante se somete a reflujo a 80°C durante 4 horas. Los solventes se eliminan al vacio y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 acuoso, salmuera y agua, y la fase orgánica se seca con MgS04. La cristalización con diclorometano (DCM) /EtOH permite obtener pentabenzoil-adenosina como un sólido de color blanco.

A una solución de nitrato de tetrametilamonio (TMAN) (1.5 eq) en DCM se agrega anhídrido trifluoroacético (TFAA) (1.5 eq) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfria hasta 0°C y se agrega una solución de pentabenzoil- adenosina (1 eq) én DCM. La solución resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente en un lapso de 4 horas. La solución se lava después con NaHC03 acuoso, salmuera y agua (x3) y la fase orgánica se seca con MgS04. La cristalización con DCM/EtOH permite obtener pentabenzoil-2-nitro-adenosina como un sólido de color amarillo pálido. A una solución de alcohol ROH (R = CH2CHF2 (2) o CH2-ciclopentilo (32)) (1.5 eq) en THF se agrega NaH (1.5 eq) y la suspensión resultante se agita durante 1 hora. La solución resultante se agrega a una solución de pentabenzoil-2-nitro-adenosina (1 eq) en THF y se continúa agitando durante 16 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se disuelve en MeOH. Después se agrega NaOMe (4 eq) y la suspensión resultante se agita durante 4 horas antes que se extinga con ácido cítrico acuoso. Los solventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el derivado 2-alcoxi.

EJEMPLO 15 Preparación de los compuestos 3 y 35 ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Inosina Triacetoxi-inosina Triacetoxi-6-cioro-adenoeina TMAN/TFAA DCM Triacetoxi-6-cloro-2-n¡tro-adenosipa A una suspensión de inosina (1 eq) y DMAP (0.1 eq) en MeCN se agrega Et3N (3.8 eq) y anhídrido acético (3.5 eq) y la mezcla resultante se agita durante 1 hora.

Después se agrega MeOH y se continúa agitando durante 15 minutos. Los solventes se eliminan después al vacio y el producto se tritura con isopropanol. El sólido resultante se filtra y se lava con isopropanol para producir triacetoxi-inosina . A una solución de triacetoxi inosina (1 eq) en CHCI3 se agrega DMF (3 eq) y cloruro de tionilo (3 eq) y la solución resultante se somete a reflujo durante 16 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se disuelve en DCM y se lava con NaHC03 acuoso y salmuera y la fase orgánica se seca con MgS04 para obtener triacetoxi-6- cloro-adenosina. A una solución de nitrato de tetrametilamonio (TMAN) (1.5 eq) en DCM se agrega anhídrido trifluoroacético (TFAA) (1.5 eq) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfria hasta 0°C y se agrega una solución de triacetoxi-6-cloro-adenosina (1 eq) en DCM. La solución resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente en un lapso de 2.5 horas. La solución se lava después con NaHC03 acuoso, salmuera y agua (x3) y la fase orgánica se seca con MgS04. La cristalización con DCM/EtOH permite obtener triacetoxi-6-cloro-2-nitro-adenosina como un sólido de color amarillo pálido el cual se lava con agua y EtOH. A una solución de alcohol ROH (R = CH2-ciclopropilo (3) o 2, 2, 3, 3-tetrafluorociclobutano (35)) (1.5 eq) en THF se agrega NaH (1.5 eq) y la suspensión resultante se agita durante 15 minutos. La solución resultante se agrega después a una solución de triacetoxi-6-cloro-2-nitro-adenosina (1 eq) en THF y se continúa agitando durante 2-6 horas. Los solventes se eliminan después al vacio, se agregan EtOH y NH3 acuoso y la solución resultante se calienta en un tubo sellado a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfria después, los solventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el derivado 2-alcoxi.

EJEMPLO 16 Preparación de los compuestos 7-18 ESQUEMA DE REACCIÓN 3 PentabenzoiI-2-nitro-adenosina A una solución de fenol ArOH (Ar = 4-cianofenilo (7) o 3-fenil-fenilo (8) o 2, 5-difluorofenilo (9) o 2,4-difluorofenilo (10) o 3, 4-difluorofenilo (11) o 2,3,5-trifluorofenilo (12) o 3-metil-4-fluorofenilo (13) o 2-metilfenilo (14) o 3-bromofenilo (15) o 4-metilfenilo (16) o 5-indanilo (17) o 3-isopropilfenilo (18)) (1.5 eq) en THF se agrega KOtBu (1.5 eq) y la suspensión resultante se agita durante 30 minutos. La solución resultante se agrega a una solución de pentabenzoil-2-nitro-adenosina (Véase esquema de reacción 1) (1 eq) en THF y se continúa agitando durante 16 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se disuelve en MeOH. Después se agrega NaOMe (4 eq) se agrega después y la suspensión resultante se agita durante 4 horas antes que se extinga con ácido cítrico acuoso. Los solventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el derivado 2-ariloxi.

EJEMPLO 17 Preparación de los compuestos 22-25 y 31 ESQUEMA DE REACCIÓN 4 2-cloro-adenosina Una solución de 2-cloroadenosina en amina sin diluir RR'NH (RR'N = NH- (R) -sec-butilo (22) o NH-(S) -sec-butilo (23) o NH-n-hexilo (24) o NH-exo-norbornano (25) o N (Me) isoamilo (31)) se calienta ya sea a 190°C en un horno de microondas durante 30 minutos o se calienta a 40-100 °C durante 16 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el derivado 2-aminoalquilo .

EJEMPLO 18 Preparación del compuesto 33 ESQUEMA DE REACCIÓN 5 A una solución de 2-cloro-adenosina (1 eq) en DMSO se agrega NaSEt (1.3 eq) y la solución resultante se calienta a 80 °C durante 20 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener 2-etiltio-adenosina. A una solución de 2-etiltio-adenosina en MeCN/H20 (1:1) se agrega ácido meta-cloro-perbenzoico (mCPBA) (3 eq) y se continúa agitando durante 16 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el compuesto 33.

EJEMPLO 19 Preparación del compuesto 37 ESQUEMA DE REACCIÓN 6 2-yodo-adenosina Una suspensión de 2-yodo-adenosina (1 eq) , ArB(0H)2 (Ar = 3, 5-dimetilfenilo) (1 eq) , Pd(PPh3) (0.1 eq) , Cs2C03 (2.2 eq) y Et3N (2.2 eq) en PhMe/EtOH (2:1) se calienta a 110 °C durante 16 horas. La suspensión se filtra después y el material filtrado se concentra al vacio y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el compuesto 37.

EJEMPLO 20 Preparación del compuesto 40 ESQUEMA DE REACCIÓN 7 3'-desoxi-adenosina 3'-desoxi-tetrabenzoil-adenosina S'-desoxi-tetrabenzoil-S-nitro- adenosina A una solución de 3 ' -desoxi-adenosina (1 eq) en piridina se agrega cloruro de benzoilo (6 eq) y la solución resultante se somete a reflujo a 65°C durante 4 horas. Los solventes se eliminan al vacio y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua (x3) y salmuera , y la fase orgánica se seca con MgS04. La purificación utilizando cromatografía en columna con gel de silice permite obtener 3 ' -desoxi-tetrabenzoil-adenosina. A una solución de TMAN (1.5 eq) en DCM se agrega TFAA (1.5 eq) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfria hasta 0°C y se agrega una solución de 3' -desoxi-tetrabenzoil-adenosina (1 eq) en DCM. La solución resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente en un lapso de 16 horas. La solución se lava después con agua (x3) y salmuera y la fase orgánica se seca con MgS0 para obtener 3' -desoxi-tetrabenzoil-2-nitro-adenosina. A una solución de n-hexanol (2eq) en THF se agrega NaH (2. 1 eq) y la suspensión resultante se agita durante 30 minutos. La solución resultante se agrega a una solución de 3' -desoxi-tetrabenzoil-2-nitro-adenosina (1 eq) en THF y se continúa agitando durante 1 semana. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de silice. A una solución de este material en THF se agrega NH3 acuoso y la suspensión resultante se agita durante 12 horas. Los solventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el compuesto 40.

EJEMPLO 21 Preparación de los compuestos 44 , 45 y 47 ESQUEMA DE REACCIÓN 8 6-cloro-adenosina A una solución de 6-cloroadenosina (1 eq) en MeOH o DMSO se agrega amina RR'NH (RR'N = N(Me)CH2(3-bromofenilo) (44) o N (Me) CH2 (3-trifluorometilfenilo) (45) o N(Me)CH2CH2OMe (47)) (3-5 eq) y la solución resultante se agita durante 16 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el derivado 6-dialquilamino .

EJEMPLO 22 Preparación del compuesto 48 ESQUEMA DE REACCIÓN 9 tri-acetoxi-6-cloro-adenosina A una solución de alcohol ciclopentilmetilico (1.5 eq) en THF se agrega NaH (1.5 eq) y la suspensión resultante se agita durante 1 hora. La solución resultante se agrega a una solución de triacetoxi-6-cloro-adenosina (Véase esquema de reacción 2) (1 eq) en THF y se continúa agitando durante 16 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se disuelve en MeOH. Después se agrega NaOMe (4 eq) se agrega después y la suspensión resultante se agita durante 4 horas antes que se extinga con ácido cítrico acuoso. Los solventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el derivado 6-alcoxi.

EJEMPLO 23 Preparación de los compuestos 51 y 52 ESQUEMA DE REACCIÓN 10 6-cloro-adenosina :2',3'-0-iso?ropiliden-6-cloro- Acido z',3'-0-?sopropil¡den-6-cloro- adenosin-5'-carbo?[lico adenosina A una suspensión de 6-cloro-adenosina en acetona a 0°C se agrega HC104 y se continúa agitando durante 2 horas. Después se agrega NH3 acuoso y la solución se concentra al vacio. La solución se enfria hasta -20°C y el precipitado de color blanco resultante de 2'3'-0-isopropiliden-6-cloro-adenosina se recolecta y se lava con acetona. Se agregan KOH (2.5 eq) y KMn0 (2.5 eq) a una suspensión de 2' 3' -0-isopropiliden-6-cloro-adenosina (1 eq) en agua y se continúa agitando durante 4 horas. La mezcla de reacción se extingue después con- peróxido de hidrógeno, se concentra y se enfria hasta -20 °C. El precipitado resultante se recolecta y se lava con agua para obtener ácido 2' 3' -0-isopropiliden-6-cloro-adenosin-5' -carboxilico. A una solución de ácido 2 ' 3' -O-isopropiliden-6- cloro-adenosin-5' -carboxilico (1 eq) en DMSO se agrega RNH2 (R = Me (51) o isoamilo (52) ) (2 eq) y la solución resultante se agita durante 16 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el ácido 2' 3' -0-isopropiliden-6-alquilamino-adenosin-5' -carboxilico correspondiente. Una solución de ácido 2' 3' -O-isopropiliden-6-alquilamino-adenosin-5' -carboxilico (1 eq) , reactivo de Mukiyama (1.2 eq) , isopropilamina (1.5 eq) y Et3N (2.5 eq) en DMF se agita durante 6 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa. El tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) /agua (2:1) durante 2 horas seguido por remoción de los solventes al vacio y purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa permite obtener los productos del titulo.

EJEMPLO 24 Preparación del compuesto 53 ESQUEMA DE REACCIÓN 11 Acido 2',3'-0-ieoprop?liden-2-rnet.ox?- adeno5Íp-5*-carfooxp¡co adenoslna kiyama, A una suspensión de 2-metoxi-adenosina en acetona a 0°C se agrega HC10 y se continúa agitando durante 2 horas. Después se agrega NH3 acuoso y los solventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener 2'3'- O-isopropiliden-2-metoxi-adenosina. Se agregan KOH (2.5 eq) y KMn0 (2.5 eq) a una suspensión de 2' 3' -0-isopropiliden-2-metoxi-adenosina (1 eq) en agua y se continúa agitando durante 2 horas. Se agregan KOH (0.2 eq) y KMn04 (0.2 eq) adicionales y se continúa agitando durante 4 horas. La mezcla de reacción se extingue después con peróxido de hidrógeno, se concentra y se enfria hasta -20 °C. El precipitado resultante se recolecta y se lava con agua para obtener ácido 2'3'-0-isopropiliden-2-metoxi-adenosin-5' -carboxilico . Una solución de ácido 2' 3' -O-isopropiliden-2-metoxi-adenosin-5' -carboxilico (1 eq) , reactivo de Mukiyama (1.2 eq) , anilina (1.5 eq) y Et3N (2.5 eq) en DMF se agita durante 6 horas. Después se agrega DMSO/agua (1:1) y se filtra el sólido de color blanco resultante. Este sólido se disuelve en TFA/agua (2: 1) y se continúa agitando durante 5 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el compuesto 53.

EJEMPLO 25 Preparación del compuesto 54 ESQUEMA DE REACCIÓN 12 2-cloro-adenosina 2',3'-0-isopropp¡den-2-cloro- Ac?do 2',3'-0-?sopropilt en-2-cIor?" adenosina adenosip-S'-carboxIlico (i) n- exílamina (ii) n-butilam?na HBTU, DIPEA, DMF (??i) TFA/agua A una suspensión de 2-cloro-adenosina en acetona a 0°C se agrega HC104 y se continúa agitando durante 2 horas. Después se agrega NH3 acuoso y la solución se concentra al vacio. La solución se enfria hasta -20 °C y el precipitado de color blanco resultante de 2'3'-0- isopropiliden-2-cloro-adenosina se recolecta y se lava con acetona. Se agregan KOH (2.5 eq) y KMn0 (2.5 eq) a una suspensión de 2' 3' -O-isopropiliden-2-cloro-adenosina (1 eq) en agua y se continúa agitando durante 4 horas. La mezcla de reacción se extingue después con peróxido de hidrógeno, se concentra y se enfria hasta -20°C. El precipitado resultante se recolecta y se lava con agua para obtener ácido 2' 3' -0-isopropiliden-2-cloro-adenosin-5' -carboxilico. Una solución de ácido 2' 3' -0-isopropiliden-2-cloro-adenosin-5' -carboxilico (1 eq) en n-hexilamina sin diluir se calienta a 100 °C en un tubo sellado durante 24 horas. La remoción de los solventes al vacio y purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa permite obtener un sólido de color café claro (1 eq) el cual se disuelve en DMF a 0°C. A esta solución se agrega n-butilamina (4 eq) , DIPEA (2.1 eq) y HBTU (1 eq) y después se continúa agitando a 0°C durante 4 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con HCl 0.2 N, NaHC03 acuoso y salmuera y se seca con MgS0 para obtener un aceite de color amarillo. Este aceite se disuelve en TFA/agua (2:1) y se continúa agitando durante 2 horas . Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el compuesto 54.

EJEMPLO 26 Preparación del compuesto 55 ESQUEMA DE REACCIÓN 13 Acetona Adenosina HCI04 2',3'-0-isopropiliden-adenosina 2',3,-0-isopropiiidep-2-cloro- adenosina (i) ácido butírico TBTU, DIPEA DMF (ii) TFA/agua A una suspensión de adenosina en acetona a 0°C se agrega HC10 y se continúa agitando durante 2 horas. Después se agrega NH3 acuoso y la solución se concentra al vacio. La solución se enfria hasta -20 °C y el precipitado de color blanco resultante de 2'3'-0-isopropiliden-adenosina se recolecta y se lava con acetona. A una solución de 2' 3' -O-isopropiliden-adenosina (1 eq) y trifenil-fosfina (1 eq) y ftalimida (1.03 eq) en THF bajo argón se agrega azodicarboxilato de dietilo (1 eq) y la mezcla se agita durante 10 horas. El precipitado resultante se recolecta y se lava con éter dietilico. A una solución de este sólido (1 eq) en EtOH se agrega hidrazina (15 eq) y la solución se somete a reflujo durante 2 horas y después se enfria hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra, se disuelve en agua y se ajusta a pH 4. El precipitado se filtra y el material filtrado se ajusta a pH 10, se extrae con cloroformo y se seca con MgS04 para obtener 2' 3' -O-isopropiliden-5' -amino-adenosina . A una solución de ácido butírico (1 eq) en DMF a 0°C se agrega DIPEA (1.2 eq) y TBTU (1 eq) y se continúa agitando durante 5 minutos. Después se agrega 2'3'-0-isopropiliden-5' -amino-adenosina (1 eq) como una solución en DMF y la solución resultante se agita durante 3 horas. El producto crudo se extrae después con DCM, se lava con agua (x3) y se seca con MgS04. El tratamiento con TFA/agua (2:1) durante 2 horas seguido por remoción de los solventes al vacio y purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa permite obtener el compuesto 55.

EJEMPLO 27 Preparación del compuesto 56 ESQUEMA DE REACCIÓN 14 2 ,3'-0-isopropiliden-5'-amino adenosina A una solución de 2' , 3' -O-isopropiliden-5' -amino-adenosina (Véase esquema de reacción 13) (1 eq) en DCM se agrega isocianato de etilo (1.2 eq) y se continúa agitando durante 16 horas. Se agrega después resina de poliamina y se filtra y se filtra y el material filtrado se concentra al vacio y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa. El sólido resultante se disuelve en TFA/agua (2:1) y se continúa agitando durante 3 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el compuesto 56.

EJEMPLO 28 Preparación del compuesto 57 ESQUEMA DE REACCIÓN 15 tr¡-acetoxi-6-cIoro-2-nitro-adenosina A una solución de triacetoxi-6-cloro-2-nitro-adenosina (Véase esquema de reacción 2) (1 eq) en THF se agrega dimetilamina (2eq) y se continúa agitando durante 4 horas. Se agrega después ciciohexilamina (1 eq) y la solución resultante se calienta a 85 °C durante 2 dias. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se disuelve en MeOH. Después se agrega NaOMe (1 eq) y la suspensión resultante se agita durante 16 horas. Los solventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el compuesto 57.

EJEMPLO 29 Preparación del compuesto 58 ESQUEMA DE REACCIÓN 16 tri-acetoxi-6-cloro-2-nitro-adenosina A una solución de triacetoxi-6-cloro-2-nitro-adenosina (Véase esquema de reacción 2) (1 eq) in DMF se agrega bencilamina (1 eq) y Et3N (1.5 eq) y se continúa agitando durante 10 minutos. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa y se disuelve en MeOH. Después se agrega NaOMe (2 eq) y la solución resultante se agita durante 4 horas. Los solventes se eliminan al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el compuesto 58.

EJEMPLO 30 Preparación de los compuestos 59-61 ESQUEMA DE REACCIÓN 17 2-claro-adenosina 2-cloro-S-bromo-adenosina 2-cloro-S-metil-adenosina RNH2 microondas 190°C A una solución de 2-cloroadenosina (1 eq) en NaOAc acuoso 1M (regulado a pH 4) se agrega bromo (1.2 eq) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extingue después con NaHS03 acuoso, se ajusta a pH 7 y se enfria hasta 4°C. El precipitado resultante de 2-cloro-8-bromo-adenosina se recolecta, se lava con agua y se seca. Una solución de 2-cloro-8-bromo-adenosina (1 eq) en HMDS y dioxano se somete a reflujo a 110 °C durante 8 horas. Los solventes se eliminan después al vacio, se agrega tolueno y los solventes se vuelven a eliminar al vacio y los solventes se vuelven a eliminar al vacio. El residuo se disuelve en N-metilpirrolidinona (NMP) y se agregan Pd(PPh3) (0.04 eq) y SnMe4 (2 eq) y la suspensión resultante se calienta a 110°C durante 16 horas. La solución se enfria después y los solventes se eliminan al vacio. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua y la fase orgánica se seca con MgS04. A una solución del aceite resultante en MeOH se agrega K2C03 y la suspensión resultante se agita durante 4 horas. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener 2-cloro-8-metil adenosina. Una solución de 2-cloro-8-metiladenosina en amina sin diluir RNH2 (R = Ciciohexilo (59) o ciclopentilo (60) o n-hexilo (61) ) se calienta a 190 °C en un horno de microondas durante 30 minutos. Los solventes se eliminan después al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa para obtener el derivado 8-metil-2-aminoalquilo.

EJEMPLO 31 Se determinan las concentraciones en plasma de espongosina después de una sola dosificación por via oral en 5 o 6 voluntarios humanos . Se determina la taquicardia utilizando electroencefalogramas de 12 plumas. La concentración en plasma analgésica efectiva mínima en rata es 0.025 µM lo que sugiere que una dosis efectiva minima en el humano podria ser de aproximadamente 0.8 mg lo cual da como resultado concentraciones en plasma mayores de 0.025 µM durante 1.5 horas aproximadamente .

EJEMPLO 32 La espongosina (62.4 y 624 µg/kg i.p.) inhibe la inflamación inducida por carragenina (CGN) con eficacia comparable a la de indometacina (3 mg/kg, po) , a concentraciones que no afectan la presión sanguínea. Se administra carragenina (2%, 10 microlitros) en la pata trasera derecha de una rata, y se evalúa el volumen de la pata mediante pletisomometria. La espongosina se administran mismo tiempo que la carragenina. En la figura 8 se muestran los resultados. La espongosina es tan efectiva como la indometacina (Indo, 3mg/kg p.o.).

Claims (76)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la siguiente fórmula general, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento: en la cual: (I) cuando X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = H, Ri es alcoxi de C5-C6, OCH2-ciclopropilo, OCH2-ciclopentilo, 0- (2, 2, 3, 3-tetrafluoro-ciclobutilo) , fenoxi, fenoxi sustituido, OCH2CH2OH, OCH2CHF2, (5-indanil) oxi, alquilamino de Ci, C2, C5, o C6, (R) o (S) -sec-butilamino, cicloalquilamino de C5 o C6, exo-norbornan-amino, (N-metilo, N-isoamilamino) , fenilamino, fenilamino con cualquiera de los sustituyentes metoxi o fluoro, un grupo sulfona de C2, un grupo alquilo de C7, un grupo ciano, un grupo CONH2, o 3 , 5-dimetilf enilo; o cuando X = H, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = n-hexiloxi ; o ( II ) cuando X = OH, Rx = H, R5 = CH2OH, R6 = H, R2 es NMe2, N- ( 2-isopentenilo) , piperazinilo, (N-Me, N-bencilo) , (N-Me , N-CH2Ph (3-Br) ) , (N-Me, N-CH2Ph ( 3-CF3) ) , o (N-Me, N- (2-metoxietilo) ) , u OCH2-ciclopentilo; o (III ) cuando X = OH, R5 = CONHR3, R6 = H; Ri es H, R3 es un grupo isopropilo, y R2 es cualquiera de NH2 o un grupo metilamino (NHMe) o un grupo isoamilo (CH2CH2CHMe2) ; o Ri = H, R3 es H, y R2 es NH2; o Ri es OMe, R3 es Ph, y R2 es NH2; o Ri es NHCH2CH2CH2CH2CH2Me, R3 es CH2CH2CH2Me, y R2 es NH2 ; o ( IV) cuando X = OH, Rx = H, R2 = NH2, R5 = CH2NHCOR4, R6 = H, R4 es n-propilo o NHCH2CH3 ; o (V) cuando X = OH, R5 = CH2OH, R6 = H : Ri es NH-ciclohexilo cuando R2 es NMe2; o Ri es OMe cuando R2 es NH-bencilo; (VI ) cuando X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = Me, Ri es NH-ciclohexilo, NH-ciclopentilo, o NH-n-hexilo .

2 . - Un compuesto de la fórmula (I ) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento, caracterizado porque cuando X es OH, R2 es NH2, R5 es CH2OH, y R6 es H, Ri es fenoxi sustituido con 4-nitrilo, 4-metilo, 3-fenilo, 3-bromo, 3-isopropilo, 2-metilo, 2, 4-difluoro, 2, 5-difluoro, 3, 4-difluoro, 2, 3, 5-trifluoro, o (3-metil,4- fluoro) .

3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, con una estructura como la definida en cualquiera de los ejemplos 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene una estructura que corresponde a cualquiera de los compuestos números 2, 3, 7-19, 22-25, 28, 31-33, ó 35-60 como se definen en los ejemplos 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene una estructura que corresponde a cualquiera de los compuestos números 2, 3, 7-18, 22-25, 31-33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48, ó 51-60 como se definen en los ejemplos 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

6.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VII) , en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de una condición patológica que se pueda mejorar o prevenir mediante agonismo de los receptores A2A de adenosina: en la cual: R es alcoxi de C?_ , y X es H u OH.

7.- El uso de un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6, en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de una condición patológica que se pueda mejorar o prevenir mediante agonismo de los receptores A2A de adenosina, excluyendo dolor, cáncer, inflamación, enfermedad auto-inmune, daño por isquemia-reperfusión, epilepsia, sepsis, choque séptico, neuro-degeneración (incluyendo enfermedad de Alzheimer) , fatiga muscular y calambre muscular.

8.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6, en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor.

9.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el dolor es hiperalgesia.

10.- El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la hiperalgesia es dolor neuropático.

11.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para la prevención, tratamiento, o alivio de: dolor asociado con cáncer, dolor pancreático, dolor pélvico/perineal, dolor asociado con infección por VIH, dolor neuropático crónico, dolor de espalda baja, dolor por cirugía fallida de espalda, dolor de espalda, dolor post-operatorio, dolor posterior a trauma físico, dolor cardiaco, dolor de pecho, dolor pélvico/PID, dolor de articulaciones, dolor de cuello, dolor intestinal, dolor de extremidad fantasma, dolor obstétrico, dolor agudo por herpes Zoster, dolor lacerante por pancreatitis aguda, o para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor neuropático u otro dolor ocasionado por, o asociado con neuropatía diabética, polineuropatia, fibromialgia, síndrome de dolor miofacial, osteoartritis, neuralgia post-herpética, artritis reumatoide, radiculopatia ciática/lumbar, estenosis espinal, trastorno de la articulación temporo-mandibular, neuralgia del trigémino, cólico renal, dismenorrea/endometriosis .

12.- El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la hiperalgesia dolor inflamatorio.

13.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9, o 12, caracterizado porque el dolor es ocasionado por o está asociada con una enfermedad inflamatoria o inmune, o como resultado de daño tisular inflamatorio, autoinmune y neuropático combinado.

14.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9, 12, ó 13 para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor intestinal, dolor asociado con cáncer, dolor de espalda, dolor post-operatorio, o para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor inflamatorio u otro dolor causado por, o asociado con artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, cáncer, VIH, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción de tejido óseo, daño por reperfusión, daño autoimmune, rechazo de injerto contra hospedero, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgia debidas a infección, fibromialgia, complejo relacionado con SIDA (ARC) , formación de queloide, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y piresis, síndrome de intestino irritable, osteoporosis, malaria cerebral y meningitis bacteriana.

15.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, o el uso de un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6, en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico.

16.- El uso de conformidad con la reivindicación 8 ó 15, en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor asociado con enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad de arteria periférica, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión esencial, emergencia hipertensiva aguda, cardiomiopatia, insuficiencia cardiaca, tolerancia al ejercicio, insuficiencia cardiaca crónica, arritmia, disrritmia cardiaca, síncope, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca crónica ligera, angina de pecho, angina de Prinzmetal (variante) , angina estable, angina inducida por ejercicio, re-oclusión de derivación cardiaca, claudicación intermitente (arteriosclerosis obliterante) , arteritis, disfunción diastólica, disfunción sistólica, aterosclerosis, daño post-isquemia/reperfusión, diabetes (tipos I o II) , y tromboembolismos, accidentes hemorrágicos, o dolor neuropático o inflamatorio que surge de daño a célula nerviosa inducido por hipoxia.

17.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de complicaciones macro o micro-vasculares de diabetes tipo 1 y 2, retinopatia, nefropatia, neuropatía autonómica, o daño a vasos sanguíneo ocasionado por isquemia o aterosclerosis.

18.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6, para la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de inflamación.

19.- El uso de conformidad con la reivindicación 18 para la prevención, tratamiento, o alivio de inflamación ocasionada por o asociada con: cáncer (tal como leucemias, linfomas, carcinomas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, carcinoma hepatocelular, cáncer de riñon, melanoma, metástasis hepática, de pulmón, de tejido mamario, y de próstata, etc.); enfermedad auto-inmune (tal como rechazos de transplante de órganos, lupus eritematoso, rechazo de injerto contra hospedero, rechazos de aloinjerto, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I incluyendo la destrucción de islotes pancreáticos que conduce a diabetes y a las consecuencias inflamatorias de diabetes) ; daño auto-inmune (incluyendo esclerosis múltiple, síndrome de Guillam Barre, miastenia gravis) ; obesidad; condiciones cardiovasculares asociadas con perfusión tisular inadecuada e inflamación (tal como ateromas, aterosclerosis, apoplejía daño por isquemia-reperfusión, claudicación, insuficiencia cardiaca congestiva, vasculitis, choque hemorrágico, vasoespasmo después de hemorragia subaracnoidea, vasoespasmo después de accidente cerebrovascular, pleuritis, pericarditis, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes) ; daño por isquemia-reperfusión, isquemia e inflamación asociada, restenosis después de angioplastia y aneurismas inflamatorios; epilepsia, neuro-degeneración (incluyendo enfermedad de Alzheimer) , fatiga muscular o calambres musculares (particularmente calambres de atleta) , artritis (tal como artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa) , fibrosis (por ejemplo del pulmón, piel e hígado), sepsis, choque séptico, encefalitis, artritis infecciosa, reacción de Jarisch-Herxheimer, Herpes zoster, choque tóxico, malaria cerebral, enfermedad de Lyme, choque endotóxico, choque Gram-negativo, choque hemorrágico, hepatitis (que surge tanto de daño a tejidos o de infección viral), trombosis de vena profunda, gota; condiciones asociadas con dificultades para respirar (por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, vías aéreas impedidas y obstruidas, broncoconstricción, vasoconstricción pulmonar, respiración impedida, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, fibrosis quistica, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, enfisema, alergia y/o inflamación de los bronquios, asma, fiebre del heno, rinitis, conjuntivitis de primavera y síndrome de dificultad respiratoria de adulto) ; condiciones asociadas con inflamación de la piel (incluyendo psoriasis, eczema, úlceras, dermatitis por contacto) ; condiciones asociadas con inflamación del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y piresis, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino) ; VIH (en particular infección por VIH) , meningitis bacteriana, replicación de VIH incrementada por TNF, inhibición por TNF de la actividad de AZT y DDI, osteoporosis y otras enfermedades de resorción de tejido óseo, osteoartritis, artritis reumatoide, esterilidad por endometriosis, fiebre y mialgia debidas a infección, caquexia secundaria con cáncer, caquexia secundaria a infección o tumores malignos, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), complejo relacionado con SIDA (ARC) , formación de queloide, formación de tejido cicatricial, efectos adversos provenientes de tratamiento con anfotericina B, efectos adversos provenientes de tratamiento con interleucina-2, efectos adversos provenientes de tratamiento con 0KT3, o efectos adversos provenientes de tratamiento con GM-CSF, y otras condiciones mediadas por actividad celular anti-inflamatoria excesiva (incluyendo neutrófilo, eosinófilo, macrófago y célula T) .

20.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un fármaco anti-reumático modificador de enfermedad (DMARD) para retardar el avance de artropatia.

21.- El uso de conformidad con la reivindicación 20 en la fabricación de un DMARD para retardar el avance de artritis reumatoide.

22.- El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente a una dosis la cual, después de la administración a un individuo, da origen a una concentración máxima en plasma del compuesto que sea menor que el valor de CE50 del compuesto en los receptores de adenosina a pH 7.4.

23.- El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente a una dosis que sea 0.001 hasta 0.2 de la dosis minima del compuesto que dé origen a efectos secundarios de bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que la del individuo al cual se va a administrar el compuesto.

24.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la dosis es 0.01 hasta 0.2 de la dosis minima que dé origen a los efectos secundarios.

25.- El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente a una dosis la cual, después de la administración a un individuo, da origen a una concentración en plasma del compuesto que se mantiene durante más de una hora entre 0.001 y 0.5 de la dosis minima del compuesto que dé origen a efectos secundarios de bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que la del individuo al cual se va a administrar el compuesto.

26.- El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente a una dosis menor de 0.4 mg/kg.

27.- El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente a una dosis de por lo menos 0.003 mg/kg.

28.- El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente a una dosis de 0. 01 a 0.1 mg/kg.

29.- Un compuesto con una estructura correspondiente a cualquiera de los compuestos número 2, 3, 7-18, 22-25, 31-33, 35,37, 40, 44, 45, 47, 48, ó 51-60 como se definen en el ejemplos 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30.- Un método para prevenir, tratar o aliviar una condición patológica que se pueda prevenir o mejorar mediante agonismo de los receptores A2A de adenosina, que comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6, a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio.

31.- Un método para prevenir, tratar o aliviar una condición patológica que se pueda prevenir o mejorar mediante agonismo de los receptores A2A de adenosina, excluyendo dolor, cáncer, inflamación, enfermedad auto-inmune, daño por isquemia-reperfusión, epilepsia, sepsis, choque séptico, neuro-degeneración (incluyendo enfermedad de Alzheimer) , fatiga muscular y calambre muscular, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6 a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio.

32.- Un método para prevenir, tratar o aliviar dolor que comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6, a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio.

33.- Un método para prevenir, tratar o aliviar dolor isquémico que comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio.

34.- Un método de conformidad con la reivindicación 33 para la prevención, tratamiento, o alivio de dolor isquémico asociado con enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad de arteria periférica, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión esencial, emergencia hipertensiva aguda, cardiomiopatia, insuficiencia cardiaca, tolerancia al ejercicio, insuficiencia cardiaca crónica, arritmia, disrritmia cardiaca, síncope, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca crónica ligera, angina de pecho, angina de Prinzzetal (variante) , angina estable, angina inducida por ejercicio, re-oclusión de derivación cardiaca, claudicación intermitente (arteriosclerosis obliterante) , arteritis, disfunción diastólica, disfunción sistólica, aterosclerosis, daño post-isquemia/reperfusión, diabetes (tipos I o II) , y tromboembolismos, accidentes hemorrágicos, o dolor neuropático o inflamatorio que surge de daño a célula nerviosa inducido por hipoxia.

35.- Un método para prevención, tratamiento, o alivio de inflamación, que comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6, a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio.

36.- Un método de conformidad con la reivindicación 35 para la prevención, tratamiento, o alivio de inflamación ocasionada por o asociada con: cáncer (tal como leucemias, linfomas, carcinomas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, carcinoma hepatocelular, cáncer de riñon, melanoma, metástasis hepática, de pulmón, de tejido mamario, y de próstata, etc.); enfermedad auto-inmune (tal como rechazos de transplante de órganos, lupus eritematoso, rechazo de injerto contra hospedero, rechazos de aloinjerto, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I incluyendo la destrucción de los islotes pancreáticos que conduce a diabetes y a las consecuencias inflamatorias de diabetes) ; daño auto-inmune (incluyendo esclerosis múltiple, síndrome de Guillam Barre, miastenia gravis) ; obesidad; condiciones cardiovasculares asociadas con perfusión tisular inadecuada e inflamación (tal como ateromas, aterosclerosis, apoplejía isquemia- daño por reperfusión, claudicación, insuficiencia cardiaca congestiva, vasculitis, choque hemorrágico, vasoespasmo después de hemorragia subaracnoidea, vasoespasmo después de accidente cerebrovascular, pleuritis, pericarditis, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes) ; daño por isquemia-reperfusión, isquemia e inflamación asociada, restenosis después de angioplastia y aneurismas inflamatorios; epilepsia, neuro-degeneración (incluyendo enfermedad de Alzheimer) , fatiga muscular o calambres musculares (particularmente calambres de atleta) , artritis (tales como artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa), fibrosis (por ejemplo del pulmón, piel e hígado) , sepsis, choque séptico, encefalitis, artritis infecciosa, reacción de Jarisch-Herxheimer, Herpes zoster, choque tóxico, malaria cerebral, enfermedad de Lyme, choque endotóxico, choque Gram-negativo, choque hemorrágico, hepatitis (que surge tanto de daño a tejidos o de infección viral) , trombosis de vena profunda, gota; condición es asociadas con dificultades para respirar (por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, vias aéreas impedidas y obstruidas, broncoconstricción, vasoconstricción pulmonar, respiración impedida, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, fibrosis quistica, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, enfisema, alergia y/o inflamación de los bronquios, asma, fiebre del heno, rinitis, conjuntivitis de primavera y síndrome de dificultad respiratoria de adulto) ; condiciones asociadas con inflamación de la piel (incluyendo psoriasis, eczema, úlceras, dermatitis por contacto) ; condiciones asociadas con inflamación del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y piresis, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino) ; VIH (en particular infección por VIH) , meningitis bacteriana, replicación de VIH incrementada por TNF, inhibición por TNF de la actividad de AZT y DDI, osteoporosis y otras enfermedades de resorción de tejido óseo, osteoartritis, artritis reumatoide, esterilidad por endometriosis, fiebre y mialgia debidas a infección, caquexia secundaria con cáncer, caquexia secundaria a infección o tumores malignos, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), complejo relacionado con SIDA (ARC)', formación de queloide, formación de tejido cicatricial, efectos adversos provenientes de tratamiento con anfotericina B, efectos adversos provenientes de tratamiento con interleucina-2, efectos adversos provenientes de tratamiento con 0KT3, o efectos adversos provenientes de tratamiento con GM-CSF, y otras condiciones mediadas por actividad celular anti-inflamatoria excesiva (incluyendo neutrófilo, eosinófilo, macrófago y célula T) .

37. - Un método para prevenir, tratar o aliviar complicaciones macro o micro-vasculares de diabetes tipo 1 y 2, retinopatía, nefropatía, neuropatía autonómica, o daño a vasos sanguíneos ocasionado por isquemia o aterosclerosis que comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo en necesidad de dicha prevención, tratamiento, o alivio.

38.- Un método para retardar el avance de artropatia, que comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un fármaco anti-reumático modificador de enfermedad (DMARD) a un individuo en necesidad de lo mismo.

39.- Un método de conformidad con la reivindicación 38, para retardar el avance de artritis reumatoide .

40.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 39, caracterizado porque el compuesto se administra a una dosis que da origen a una concentración máxima en plasma del compuesto que sea menor que el valor de CE50 del compuesto en los receptores de adenosina a pH 7.4.

41. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 40, caracterizado porque el compuesto se administra al individuo en una cantidad que dé como resultado una concentración máxima en plasma del compuesto en el individuo que es 0.0001 hasta 0.5 del valor de CE50 más bajo del compuesto en los receptores de adenosina.

42.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 41, caracterizado porque el compuesto se administra al individuo en una cantidad que dé como resultado una concentración en plasma del compuesto en el individuo que se mantiene durante más de una hora a 0.0001 hasta 0.5 del valor de CE50 más bajo del compuesto en los receptores de adenosina.

43.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 42, caracterizado porque el compuesto se administra al individuo en una cantidad que dé como resultado una concentración máxima en plasma del compuesto en el individuo que es 0.0001 hasta 0.5 del valor más bajo de Kd del compuesto en los receptores de adenosina.

44.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 43, caracterizado porque el compuesto se administra al individuo en una cantidad que dé como resultado una concentración en plasma del compuesto en el individuo que se mantiene durante más de una hora a 0.0001 hasta 0.5 del valor más bajo de Kd del compuesto en los receptores de adenosina.

45.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, caracterizado porque el compuesto se administra al individuo en una cantidad que es 0.0001 hasta 0.5 de la cantidad minima del compuesto que dé origen a efectos secundarios de bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que la del individuo al cual se administra el compuesto

46.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 45, caracterizado porque el compuesto se administra a una dosis que es 0.001 hasta 0.5 de la dosis mínima del compuesto que dé origen a efectos secundarios de bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que la del individuo al cual se le administra la dosis.

47.- Un método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la dosis es 0.01 hasta 0.5 de la dosis minima que dé origen a los efectos secundarios .

48.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 47, caracterizado porque el compuesto se administra al individuo en una cantidad que dé como resultado una concentración en plasma del compuesto en el individuo que se mantiene durante más de una hora a 0.0001 hasta 0.5 de la concentración minima en plasma del compuesto que dé origen a efectos secundarios de bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que la del individuo al cual se administra el compuesto

49.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 48, caracterizado porque el compuesto se administra a una dosis que dé como resultado una concentración en plasma del compuesto que se mantiene durante más de una hora entre 0.01 y 0.5 de la dosis minima del compuesto que dé origen a efectos secundarios de bradicardia, hipotensión o taquicardia en animales de la misma especie que la del individuo al cual se va a administrar el compuesto.

50.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 49, caracterizado porque el compuesto se administra a una dosis menor de 0.4 mg/kg.

51. - Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 50, caracterizado porque el compuesto se administra a una dosis de 0.001 a 0.4 mg/kg.

52.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 51, caracterizado porque el compuesto se administra a una dosis de por lo menos 0.003 mg/kg.

53. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 52, caracterizado porque el compuesto se administra a una dosis de 0.01 a 0.1 mg/kg.

54.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 53, caracterizado porque el compuesto se administra por via oral, parenteral, sublingual, transdérmica, intratecal, a través de las mucosas, intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, o mediante inhalación.

55.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 54, caracterizado porque el compuesto se administra a una frecuencia de 2 a 3 veces por dia.

56.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 55, caracterizado porque el individuo es un individuo humano.

57.- El uso de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, o un método de conformidad con la reivindicación 38 ó 39, caracterizado porque el compuesto es espongosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

58.- Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que comprende hasta 500 mg de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, excluyendo 2-fenilamino-adenosina, y un vehículo, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable.

59.- Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que comprende hasta 500 mg de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un compuesto de la fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un NSAID o un DMARD, y un vehiculo, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable.

60.- Un método para producir el compuesto número 2 ó 32 de conformidad con el ejemplo 1, que comprende hacer reaccionar pentabenzoil-2-nitro-adenosina con ROH, y desproteger el producto de reacción para producir el compuesto número 2 ó 32, en el cual R = CH2CHF2 o CH2ciclopentilo .

61. - Un método para producir el compuesto número 3 ó 35 de conformidad con el ejemplo 1, que comprende hacer reaccionar triacetoxi-6-cloro-2-nitro-adenosina con ROH, y desproteger el producto de reacción para producir el compuesto número 3 ó 35, en el cual R = CH2-ciclopropilo o 2,2,3, 3-tetrafluorociclobutano .

62. - Un método para producir cualquiera de los compuestos números 7-18 de conformidad con el ejemplo 1, que comprende hacer reaccionar pentabenzoil-2-nitro- adenosina con ArOH, y desproteger el producto de reacción parta producir cualquiera de los compuestos números 7-18, en los cuales Ar = 4-cianofenilo, 3-fenil-fenilo, 2,5-difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3, t-trifluorofenilo, 3-metilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-bromofenilo, 4-metilfenilo, 5-indanilo, o 3-isopropilfenilo .

63.- Un método para producir cualquiera de los compuestos número 22-25 o 31 de conformidad con el ejemplo 1, que comprende hacer reaccionar 2-cloroadenosina con RR'NH para producir cualquiera de los compuestos números 22-25 o 31, en el cual RR'N = NH- (R) -sec-butilo, NH-(S)-sec-butilo, NH-n-Hexilo, NH-exo-norbornano, o N(Me) isoamilo.

64. - Un método para producir el compuesto número 33 de conformidad con el ejemplo 1, que comprende hacer reaccionar 2-cloro-adenosina con NaSEt para producir 2-etiltio-adenosina, y para producir el compuesto número 33 a partir de 2-etiltio-adenosina.

65. - Un método para producir el compuesto número 37 de conformidad con el ejemplo 1, que comprende hacer reaccionar 2-yodo-adenosina con ArB (0H)2, en el cial Ar = 3, 5-dimetilfenilo.

66.- Un método para producir el compuesto 40 de conformidad con el ejemplo 1, que comprende hacer reaccionar 3' -desoxi-tetrabenzoil-2-nitro-adenosina con n-hexanol, y desproteger el producto de reacción para producir el compuesto número 40.

67.- Un método para producir el compuesto número 44, 45, o 47 de conformidad con el ejemplo 2, que comprende hacer reaccionar 6-cloro-adenosina con RR'NH, en el cual RR'N = N(Me)CH2 (3-bromofenilo) , N(Me)CH2(3-trifluorometilfenilo) , o N (Me) CH2CH2OMe.

68.- Un método para producir el compuesto número 48 de conformidad con el ejemplo 2, que comprende hacer reaccionar tri-acetoxi-6-cloro-adenosina con alcohol ciclopentilmetilico y desproteger el producto de reacción para producir el compuesto número 48.

69.- Un método para producir el compuesto número 51 o 52 de conformidad con el ejemplo 3, que comprende hacer reaccionar ácido 2', 3' -O-isopropiliden-6-alquilamino-adenosina-5' -carboxílico de la siguiente fórmula : en la cual R = Me o isoamilo; con isopropilamina, y desproteger el grupo acetónido del producto de reacción para producir el compuesto número 51 o 52.

70.- Un método para producir el compuesto número 53 de conformidad con el ejemplo 3, que comprende hacer reaccionar ácido 2' , 3'-0-isopropiliden-2-metoxi-adenosin-5' -carboxílico con anilina, y desproteger el grupo acetónido del producto de reacción para producir el compuesto número 53.

71.- Un método para producir el compuesto número 54 de conformidad con el ejemplo 3, que comprende hacer reaccionar ácido 2' , 3' -0-isopropiliden-2-cloro-adenosin-5' -carboxílico con n-hexilamina, hacer reaccionar el producto de reacción con n-butilamina, y desproteger el grupo acetónido del producto de la reacción con n-butilamina para producir el compuesto número 54.

72.- Un método para producir el compuesto número 55 de conformidad con el ejemplo 4, que comprende hacer reaccionar 2' , 3' -0-isopropiliden-5' -amino-adenosina con ácido butírico, y desproteger el grupo acetónido del producto de reacción para producir el compuesto número 55.

73.- Un método para producir el compuesto número 56 de conformidad con el ejemplo 4, que comprende hacer reaccionar 2' , 3' -0-isopropiliden-5' -amino-adenosina con isocianato de etilo, y desproteger el grupo acetónido del producto de reacción para producir el compuesto número 56.

74.- Un método para producir el compuesto número 57 de conformidad con el ejemplo 5, que comprende hacer reaccionar tri-acetoxi-6-cloro-2-nitro-adenosina con dimetilamina, hacer reaccionar el producto de reacción con ciciohexilamina, y desproteger el producto de la reacción con ciciohexilamina para producir el compuesto 57.

75.- Un método para producir el compuesto número 58 de conformidad con el ejemplo 5, que comprende hacer reaccionar tri-acetoxi-6-cloro-2-nitro-adenosina con bencilamina, y hacer reaccionar el producto de reacción con el anión metóxido y desproteger los grupos protegidos para producir el compuesto 58.

76.- Un método para producir cualquiera de los compuestos 59-61 de conformidad con el ejemplo 6, que comprende hacer reaccionar 2-cloro-8-metil-adenosina con RNH2, en el cual R es ciciohexilo, ciclopentilo, o n-hexilo, para producir el compuesto número 59, 60, ó 61. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe el uso de compuestos de la fórmula general (A) como medicamentos, en particular para el tratamiento de dolor o inflamación; en los cuales (I) cuando X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = H, Rx es alcoxi de C5-C6, OCH2-ciclopropilo, OCH2-ciclopentilo, 0- (2, 2,3,3-tetrafluoro-ciclobutilo) , fenoxi, fenoxi sustituido, 0CH2CH20H, u 0CH2CHF2, (5-indanil) oxi, alquilamino de Cl f C2, C5, o C6, (R) o (S) -sec-butilamino, cicloalquilamino de C5 o C6, exo-norbornan-amino, (N-metil, N-isoamilamino) , fenilamino, fenilamino con cualquiera de los sustituyentes metoxi o fluoro, un grupo sulfona de C2, un grupo alquilo de C7, un grupo ciano, un grupo C0NH2, o 3, 5-dimetilfenilo; o cuando X = H, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = n-hexiloxi; o (II) cuando X = OH, Rx = H, R5 = CH20H, R6 = H, R2 es NMe2, N- (2-isopentenilo) , piperazinilo, (N-Me, N-bencilo), (N-Me, N-CH2Ph(3-Br) ) , (N-Me, N-CH2Ph (3-CF3) ) , o (N-Me, N-(2-metoxietilo) ) , u OCH2-ciclopentilo ; o ( III ) cuando X = OH, R5 = CONHR3, R6 = H: Ri es H, R3 es un grupo isopropilo, y R2 es cualquiera de NH2 o un grupo metilamino (NHMe) o un grupo isoamilo (CH2CH2CHMe2) ; o Ri es H, R3 es H, y R2 es NH2; o Ri es OMe, R3 es Ph, y R2 es NH2; o Ri es NHCH2CH2CH2CH2CH2Me, R3 es CH2CH2CH2Me, y R2 es NH2; o (IV) cuando X = OH, Ri = H, R2 = NH2, R5 = CH2NHCOR4, R6 es H, R es n-propilo o NHCH2CH3; o (V) cuando X = OH, R5 = CH2OH, R6 = H : Ri es NH-ciclohexilo cuando R2 es NMe2 ; o Ri es OMe cuando R2 es NH-bencilo; o (VI ) cuando X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R5 = Me, Ra es NH-ciclohexilo, o NH-ciclopentilo .