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TW201837038A - 包含jak抑制劑之醫藥組合物 - Google Patents

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TW201837038A
TW201837038A TW107108404A TW107108404A TW201837038A TW 201837038 A TW201837038 A TW 201837038A TW 107108404 A TW107108404 A TW 107108404A TW 107108404 A TW107108404 A TW 107108404A TW 201837038 A TW201837038 A TW 201837038A
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Abstract

本文闡述包含馬來酸非戈替尼形式I之醫藥組合物及其用途。

Description

包含JAK抑制劑之醫藥組合物
傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)係經由JAK-STAT路徑轉導細胞介素介導信號之細胞內非受體酪胺酸激酶家族。非戈替尼(filgotinib)係JAK1選擇性抑制劑。
本發明提供包含治療有效量之馬來酸非戈替尼形式I之醫藥組合物。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含8.2、11.9、16.4及18.9 °2θ ± 0.2 °2θ處之峰之XRPD圖案，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖1中所顯示相同之XRPD圖案。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖2中所顯示相同之差示掃描量熱(DSC)曲線。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含實質上與圖2中所顯示相同之溫度記錄圖之熱重分析(TGA)。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖3中所顯示相同之質子核磁共振光譜(1 H NMR)。 在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物進一步包含富馬酸。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物進一步包含硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物進一步包含富馬酸及硬脂酸鎂。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物進一步包含富馬酸、硬脂酸鎂、微晶纖維素、乳糖一水合物、預糊化澱粉及膠質二氧化矽。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物進一步包含富馬酸、硬脂酸鎂、微晶纖維素、乳糖一水合物、預糊化澱粉、膠質二氧化矽、PEG 3350、聚乙烯醇、滑石、二氧化鈦及氧化鐵紅。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物呈錠劑形式。 在一些實施例中，將本文所揭示之醫藥組合物投與有需要之患者來治療由JAK介導之疾病或病症。在一些實施例中，將本文所揭示之醫藥組合物投與有需要之患者來治療發炎性疾病或病症。在一些實施例中，將本文所揭示之醫藥組合物投與有需要之患者來治療選自由以下組成之群之疾病或病症：類風濕性關節炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、斑禿、眼色素層炎、急性移植物抗宿主病、皮膚狼瘡性腎炎、膜性狼瘡性腎炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、關節黏連性脊椎炎及牛皮癬關節炎。
非戈替尼具有化學名稱N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺及以下結構：。 非戈替尼及其製備方法及治療用途闡述於美國專利第8,563,545號中。包含非戈替尼之醫藥組合物闡述於國際申請公開案第WO 2015/117980號中。具體而言，國際申請公開案第WO 2015/117980號闡述包含非戈替尼之鹽酸、且更具體而言鹽酸鹽三水合物之調配物。國際申請公開案第WO 2015/117980號陳述在包含非戈替尼鹽或其溶劑合物或水合物之醫藥組合物中使用硬脂酸鎂作為潤滑劑時遇到穩定性問題。馬來酸非戈替尼形式 I 本發明提供包含治療有效量之馬來酸非戈替尼形式I之醫藥組合物。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含8.2、11.9、16.4及18.9 °2θ ± 0.2 °2θ處之峰之XRPD圖案，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含一或多個選自由以下組成之群之峰之XRPD圖案：28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5及22.6 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含1個、2個、3個、4個、5個、6個或更多個選自由以下組成之群之峰之XRPD圖案：28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5及22.6 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含至少4個選自由以下組成之群之峰之XRPD圖案：28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5及22.6 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含至少5個選自由以下組成之群之峰之XRPD圖案：28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5及22.6 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5及22.6 °2θ ± 0.2 °2θ處之峰之XRPD圖案，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖1中所顯示相同之XRPD圖案。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖2中所顯示相同之差示掃描量熱(DSC)曲線。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含實質上與圖2中所顯示相同之溫度記錄圖之熱重分析(TGA)。在一些實施例中，馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖3中所顯示相同之質子核磁共振光譜(1 H NMR)。定義 如本說明書中所用，除非在使用以下詞語及片語之上下文中另有指示，否則該等詞語及片語通常意欲具有如下文所述之含義。 除非另外規定，否則術語「約」係指±10%之範圍。 術語「實質上與……相同」在提及例如XRPD圖案、DSC溫度記錄圖或TGA圖時包括不必與本文所繪示之彼等一致、但熟習此項技術者認為在實驗誤差或偏差之限值內之圖案、溫度記錄圖或圖。 術語「治療有效量」係指在投與需要治療之哺乳動物(例如人類)時足以實現該治療之量，如下文所定義。治療有效劑量將端視所治療之個體、個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及可容易地由熟習此項技術者確定之類似因素而變化。 如本文所用之「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果之方式。出於本發明之目的，有益或期望結果包括(但不限於)緩和症狀及/或減小與疾病或病況相關之症狀之程度。在一個實施例中，「治療(treatment或treating)」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如減輕一或多個源自疾病或病況之症狀及/或減小疾病或病況之程度)；b)減緩或停止一或多個與疾病或病況相關之症狀之發展(例如穩定疾病或病況、延遲疾病或病況之惡化或進展)；及c)減輕疾病或病況，例如使臨床症狀消退、改善疾病狀態、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活期。 如本文所用之「預防(prevention或preventing)」係指防止疾病或病症發作、使得不發生疾病之臨床症狀之方案。因此，「預防」係指在個體中可檢測到疾病跡象之前向個體投與療法(例如投與治療物質) (例如在個體中不存在可檢測傳染原(例如病毒)時向個體投與治療物質)。個體(subject)可為具有罹患疾病或病症風險之個體(individual)，例如具有一或多個已知與疾病或病症之發生或發作相關之風險因子之個體。 如本文所用之術語「發炎性疾病」或「發炎性病症」係指特徵在於過度或異常發炎之一組病況。「發炎性疾病」或「發炎性病症」之症狀可包括慢性疼痛、發紅、腫脹、僵硬及正常組織損傷。「發炎性疾病」或「發炎性病症」之非限制性實例包括類風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、斑禿、眼色素層炎、急性移植物抗宿主病、皮膚狼瘡性腎炎、膜性狼瘡性腎炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、關節黏連性脊椎炎及牛皮癬關節炎。醫藥組合物 本文所述之醫藥組合物通常用於經口投與。意欲經口投與之醫藥組合物可進一步包含甜味劑、矯味劑、著色劑、包衣劑及/或防腐劑以提供可口製劑。在一個實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。錠劑可藉由壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可藉由在適宜機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或防腐劑混合之呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀活性成分之混合物來製得。錠劑可視情況經包衣或壓痕。 與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療之患者而變化。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含約127.24 mg馬來酸非戈替尼形式I。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含約127.2 mg馬來酸非戈替尼形式I。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含約127 mg馬來酸非戈替尼形式I。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含約254.48 mg馬來酸非戈替尼形式I。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含約254.5 mg馬來酸非戈替尼形式I。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含約254 mg馬來酸非戈替尼形式I。使用方法 可在治療方法中投與本文所揭示之醫藥組合物來治療由JAK介導之疾病或病症。在一些實施例中，將本文所揭示之醫藥組合物投與有需要之患者來治療發炎性疾病或病症。在一些實施例中，將本文所揭示之醫藥組合物投與有需要之患者來治療選自由以下組成之群之疾病或病症：類風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、斑禿、眼色素層炎、急性移植物抗宿主病、皮膚狼瘡性腎炎、膜性狼瘡性腎炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、關節黏連性脊椎炎及牛皮癬關節炎。組合療法 本文所揭示之醫藥組合物在治療方法中可與一或多種可有效地治療由JAK介導之疾病或病症之其他治療劑組合投與。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物係與一或多種可有效地治療發炎性疾病或病症之其他治療劑組合投與有需要之患者。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物係與一或多種可有效地治療選自由以下組成之群之疾病或病症之其他治療劑組合投與有需要之患者：類風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、斑禿、眼色素層炎、急性移植物抗宿主病、皮膚狼瘡性腎炎、膜性狼瘡性腎炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、關節黏連性脊椎炎及牛皮癬關節炎。實例 實例 1 ：馬來酸 N -(5-(4-((1,1- 二側氧基硫嗎啉基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 馬來酸非戈替尼 ) 形式 I 之製備及表徵 藉由以下方式製備馬來酸非戈替尼形式I：將N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺與2.1 mol. eq.之馬來酸於丙酮/水(95:5 v/v)中在約50℃下加熱約16小時。然後，經約1.5小時將反應內容物冷卻至約20℃且在約20℃下保持約2小時。然後，過濾反應內容物。用丙酮洗滌濕餅且在真空下在約50℃攪拌下乾燥。 馬來酸非戈替尼形式I亦係藉由以下方式產生：在約55℃下將N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺與2.1 mol. eq.馬來酸混合於乙腈/水(3:1 vol.)中。然後，添加少量馬來酸N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺形式I作為種子。將反應內容物在相同溫度下保持約4小時。然後，以約0.1℃/min將反應器內容物冷卻至約0-約5℃且保持過夜。然後過濾固體且將其儲存在琥珀瓶中。 馬來酸N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺形式I亦係藉由以下方式產生：在約72℃下將N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺與約1.1 mol. eq.馬來酸一起溶解於乙腈/水中。然後，裝填由約1.0 mol. eq.馬來酸溶解於約25 mL乙腈/水組成之溶液。然後將反應內容物冷卻至約65℃且用少量馬來酸N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺形式I接種並在相同溫度下攪拌約4小時。然後，以約0.1℃/min將反應內容物冷卻至約0℃。然後，將反應內容物熱循環兩次。每一熱循環係由以下各項組成：以約1℃/min將反應內容物加熱至約50℃，然後以約0.1℃/min冷卻至約0℃。在末次冷卻斜坡後，將反應內容物在約0℃下攪拌約24小時。然後，過濾反應內容物且用乙腈/水洗滌兩次。然後在真空烘箱中在約50℃下利用N2 吹掃乾燥經分離固體。 馬來酸N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺形式I亦係藉由以下方式產生：在反應器中裝填N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺、約1 mol. eq.馬來酸及THF。將反應內容物加熱至約55℃。然後，將高純度水裝填至反應容器中。然後將反應內容物加熱至約65℃。然後，將THF裝填至反應器中。將反應內容物加熱至約63℃且觀察到澄清溶液。然後，將馬來酸溶液(約1.1 mol. eq.酸於水中)裝填至反應容器中，然後裝填水。使反應內容物在約65℃下老化約1小時。然後，將反應內容物冷卻至約45℃且添加少量馬來酸N -(5-(4-((1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺形式I作為種子。然後經約3小時將反應內容物冷卻至約5℃且在約5℃下老化過夜。然後在約5℃下過濾反應內容物且用THF洗滌。然後在約50℃下乾燥固體。 馬來酸非戈替尼形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案顯示於圖1中。XRPD圖案中之主峰匯總於表1中。 表1. 馬來酸非戈替尼形式I之XRPD圖案中之主峰 馬來酸非戈替尼形式I之特徵可在於8.2、11.9、16.4及18.9 °2θ ± 0.2 °2θ處之XRPD峰。 馬來酸非戈替尼形式I之差示掃描量熱(DSC)曲線及熱重分析(TGA)顯示於圖2中。DSC曲線在該圖中係頂部曲線且TGA曲線在該圖中係底部曲線。 圖3中顯示馬來酸非戈替尼形式I之質子核磁共振光譜(1 H NMR)，其展示在馬來酸非戈替尼形式I中每分子非戈替尼具有一分子馬來酸。 馬來酸非戈替尼形式I之XRPD圖案係用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀使用以下實驗設定收集：45 kV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å，掃描範圍2 - 40° 2θ，步長0.0167 °2θ，計數時間：15.875 s或48.260 s。DSC分析係在TA Instruments Q2000差式掃描量熱計上使用約2 mg至3 mg材料、10℃/min加熱速率在(-30℃)至300℃或20℃至350℃之典型範圍內實施。TGA數據係在TA Instruments 2950及Q5000熱重分析分析儀上使用約2 mg至5 mg材料、10℃/min加熱速率在25℃至350℃之典型範圍內獲得。實例 2 ：將含及不含富馬酸之包含馬來酸非戈替尼形式 I 之醫藥組合物經口投與經法莫替丁 ( F amotidine) 預治療之狗後之藥物動力學參數 在經法莫替丁預治療之狗中測試多種包含馬來酸非戈替尼形式I之調配物之藥物動力學參數以評估同時投與酸還原劑(ARA)之效應。發現，與不含富馬酸之對照調配物相比，將富馬酸添加至包含馬來酸非戈替尼形式I之醫藥組合物提供經法莫替丁預治療之狗中增加的非戈替尼暴露。利用檸檬酸獲得類似結果。此外，相對於國際申請公開案第WO 2015/117980號中所述之調配物(「參考調配物」)，包含富馬酸及馬來酸非戈替尼形式I之醫藥組合物提供經法莫替丁預治療之狗中優異的非戈替尼暴露。結果匯總於表2中。在每一調配物中投與100 mg劑量之非戈替尼。 表2. 將包含馬來酸非戈替尼形式I之醫藥組合物經口投與經法莫替丁預治療之狗後之藥物動力學參數 報告平均值及括號中所包括之標準偏差實例 3 ：包含馬來酸非戈替尼形式 I 之醫藥組合物 根據實例2中所呈現之數據研發出包含馬來酸非戈替尼形式I及富馬酸之醫藥組合物用於臨床試驗中。醫藥組合物(「測試調配物」)中之組分及組分之量闡述於表3中。 表3：包含馬來酸非戈替尼形式I之醫藥組合物 實例 4 ： 1 期研究 使用測試調配物實施I期單中心、開放標籤、多個同類群組研究以評價在人類中與參考調配物相比測試調配物之相對生物利用度以及在人類中同時投與酸還原劑(ARA)對非戈替尼之藥物動力學之效應。研究設計闡述於下文中。相對生物利用度 在完成篩選後，將合格個體隨機化至同類群組內之治療序列。所投與治療如下： 治療A：參考調配物中之非戈替尼在單一200 mg劑量(2 × 100 mg錠劑)，在早上空腹投與 治療B：測試調配物中之非戈替尼之單一200 mg劑量(1 × 200 mg錠劑)，在早上空腹投與 治療C：參考調配物中之非戈替尼之單一100 mg劑量(1 × 100 mg錠劑)，在早上空腹投與 治療D：測試調配物中之非戈替尼之單一100 mg劑量(1 × 100 mg錠劑)，在早上空腹投與 表4：相對生物利用度研究之設計 治療A-D：在空腹過夜(不攝入食物或飲品，水除外，達至少8小時)後在早上投與研究治療。相對於研究藥物投藥，個體繼續空腹直至收集4小時PK樣品後。另外，除了隨研究治療給予240 mL水以外，在投藥前1小時直至投藥後2小時限制個體之水消耗。 所有研究治療皆係在研究中心在每天早上約同一時間與240 mL靜(非碳酸)水一起經口投與。 相對於非戈替尼之早上劑量在以下時間點進行密集PK取樣：第1天及第10天：0小時(投藥前)、投藥後0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時、36小時、48小時、72小時、96小時及120小時。 使用經驗證LC-MS/MS方法測定非戈替尼之血漿濃度。使用Phoenix WinNonlin® (Phoenix WinNonlin Professional，6.4版; Pharsight Corporation, Mountain View, California)估計非戈替尼之非房室PK參數且使用描述性統計根據每一同類群組之治療進行匯總。將使用治療、時段及序列作為固定效應及個體作為隨機效應之混合效應模型之方差參數(正態理論)分析(ANOVA)擬合至非戈替尼之PK參數(AUCinf 及Cmax )之自然對數轉換。計算在測試調配物與參考調配物之間比較之PK參數之幾何最小二乘平均值(GLSM)的比率及該比率之雙側90%信賴區間(CI)。 非戈替尼PK參數及測試調配物與參考調配物之間之相關統計學比較匯總於下表中。數據展示測試調配物及參考調配物在100 mg及200 mg二者下產生相當之非戈替尼血漿暴露(AUCinf 及Cmax )，且GLSM比率之90% CI含於70%至143%之預定相當邊界中。非戈替尼(200 mg下之AUCinf 及Cmax ；100 mg下之AUCinf )之90% CI亦在80%至125%之生物等效邊界內。測試調配物及參考調配物在兩個劑量值下之非戈替尼之Tmax 及t1/2 亦相當。 表5. 單一劑量之測試調配物對參考調配物後之非戈替尼藥物動力學參數 AUCinf =0至無窮遠處之血漿濃度對時間曲線下面積；Cmax =最大血漿濃度；Tmax =Cmax 之時間；t1/2 =終末消除半衰期；GLSM =幾何最小二乘平均值；CI =信賴區間；a 中值(Q1, Q3)ARA 效應 在完成篩選後，向合格個體投與以下治療： 治療M：測試調配物中之非戈替尼之單一200 mg劑量(1 × 200 mg錠劑)，在早上空腹投與 治療N：法莫替丁40 mg (1 × 40 mg錠劑)，每天兩次間隔約12小時投與 治療O：在早上在空腹狀態下投與法莫替丁40 mg (1 × 40 mg錠劑)，然後在法莫替丁之早上劑量後2小時投與測試調配物中之非戈替尼之單一劑量(1 × 200 mg錠劑)且在非戈替尼之早上劑量後約12小時投與法莫替丁之晚上劑量40 mg (1 × 40 mg錠劑) 表6：ARA效應研究之設計 治療M：在空腹過夜(不攝入食物或飲品，水除外，達至少8小時)後投與非戈替尼。相對於研究藥物投藥，個體繼續空腹直至收集4小時PK樣品後。另外，除了隨研究治療給予240 mL水以外，在投藥前1小時直至投藥後2小時限制個體之水消耗。 治療N：投與法莫替丁，與食物無關。 治療O：在空腹過夜(不攝入食物或飲品，水除外，達至少8小時)後投與法莫替丁之早上劑量，然後在法莫替丁之早上劑量後2小時投與非戈替尼之單一劑量。相對於非戈替尼投藥，個體繼續空腹直至收集4小時PK樣品後。另外，除了隨研究治療給予240 mL水以外，在法莫替丁之早上劑量前1小時直至非戈替尼投藥後2小時限制個體之水消耗。投與法莫替丁之晚上劑量，與食物無關。 所有研究治療皆係在研究中心在每天早上約同一時間與240 mL靜(非碳酸)水一起經口投與。 在個體留在臨床研究設施期間給予其之所有正餐及/或零食對於所有個體皆經標準化且熱量及脂肪含量相似並在每天大約相同時間(例如07:30、12:00及18:00)進食。根據經批准正餐時間表將正餐之組分(例如人造奶油、果凍、麵包)按份(例如1湯匙)給予個體。不實踐提供散裝正餐組分(例如一罐果凍供個體分享)。 相對於非戈替尼之早上劑量在以下時間點進行密集PK取樣：第1天及第10天：0小時(投藥前)、投藥後0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時、36小時、48小時、72小時、96小時及120小時。收集在第1天非戈替尼治療後之120小時PK樣品，然後在第6天進行研究藥物投與。 使用經驗證LC-MS/MS方法測定血漿非戈替尼濃度。使用Phoenix WinNonlin® (Phoenix WinNonlin Professional，6.4版; Pharsight Corporation, Mountain View, California)估計非戈替尼之非房室PK參數且使用描述性統計根據每一同類群組之治療進行匯總。將使用治療作為固定效應及個體作為隨機效應之混合效應模型之ANOVA擬合至非戈替尼之PK參數(AUCinf 及Cmax )之自然對數轉換。計算在與法莫替丁組合投藥之非戈替尼與單獨投藥之非戈替尼之間比較之PK參數之GLSM的比率及該比率之雙側90% CI。 在投與測試調配物後法莫替丁對非戈替尼PK之效應匯總於下表中。數據展示共投與法莫替丁與測試調配物(交錯2小時)不會產生針對非戈替尼PK之臨床上相關之效應。 表7. 法莫替丁在與測試調配物一起投與時對非戈替尼藥物動力學之效應. Cmax 及AUCinf 呈現為平均值(%CV)；Tmax 及t1/2 呈現為中值(Q1, Q3)
圖1係馬來酸非戈替尼形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 圖2係馬來酸非戈替尼形式I之差示掃描量熱(DSC)曲線及熱重分析(TGA)。 圖3係馬來酸非戈替尼形式I之質子核磁共振(1 H NMR)光譜。

Claims (16)

  1. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之馬來酸非戈替尼(offilgotinib)形式I。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含富馬酸。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含硬脂酸鎂。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含硬脂酸鎂、微晶纖維素、乳糖一水合物、預糊化澱粉及膠質二氧化矽。
  5. 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含硬脂酸鎂、微晶纖維素、乳糖一水合物、預糊化澱粉、膠質二氧化矽、PEG 3350、聚乙烯醇、滑石、二氧化鈦及氧化鐵紅。
  6. 一種醫藥組合物，其包含： 約32 wt%馬來酸非戈替尼形式I； 約36 wt%微晶纖維素； 約20 wt%乳糖一水合物； 約5.0 wt%預糊化澱粉； 約1.0 wt%膠質二氧化矽； 約1.5 wt%硬脂酸鎂；及 約5.0 wt%富馬酸。
  7. 一種醫藥組合物，其包含： 約29 wt%至約35 wt%馬來酸非戈替尼形式I； 約32 wt%至約40 wt%微晶纖維素； 約18 wt%至約22 wt%乳糖一水合物； 約4.5 wt%至約5.5 wt%預糊化澱粉； 約0.9 wt%至約1.1 wt%膠質二氧化矽； 約1.3 wt%至約1.8 wt%硬脂酸鎂；及 約4.5 wt%至約5.5 wt%富馬酸。
  8. 2、6及7中任一項之醫藥組合物，其中該組合物呈錠劑形式。
  9. 2、6及7中任一項之醫藥組合物，其中該馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含8.2、11.9、16.4及18.9 °2θ ± 0.2 °2θ處之峰之XRPD圖案，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。
  10. 2、6及7中任一項之醫藥組合物，其中該馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖1中所顯示相同之XRPD圖案。
  11. 2、6及7中任一項之醫藥組合物，其中該馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖2中所顯示相同之差示掃描量熱(DSC)曲線。
  12. 2、6及7中任一項之醫藥組合物，其中該馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於包含實質上與圖2中所顯示相同之溫度記錄圖之熱重分析(TGA)。
  13. 2、6及7中任一項之醫藥組合物，其中該馬來酸非戈替尼形式I之特徵在於實質上與圖3中所顯示相同之質子核磁共振光譜(1 H NMR)。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用來治療由JAK介導之疾病或病症之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病或病症係發炎性疾病或病症。
  16. 如請求項15之用途，其中該發炎性疾病或病症選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、斑禿、眼色素層炎、急性移植物抗宿主病、皮膚狼瘡性腎炎、膜性狼瘡性腎炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、關節黏連性脊椎炎及牛皮癬關節炎。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201402071D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JOP20180018A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc تركيبات صيدلية تتضمن مثبط jak
GB201808575D0 (en) * 2018-05-24 2018-07-11 Galapagos Nv Methods for the treatment of psoriatic arthrits
KR20210132007A (ko) * 2018-12-24 2021-11-03 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피롤로피리미딘 화합물의 치료 용도 및 피롤로피리미딘 화합물의 고체 약학적 조성물
WO2020177705A1 (zh) * 2019-03-05 2020-09-10 苏州科睿思制药有限公司 Filgotinib的马来酸盐晶型CSI及其制备方法和用途
WO2021044327A1 (en) * 2019-09-03 2021-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of filgotinib maleate and processes thereof
CN111672456A (zh) * 2020-06-18 2020-09-18 贵州大学 一种新型球-棒结构的介孔Janus纳米粒子及其制备方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032954A1 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
EP2670398B1 (en) 2011-02-04 2017-06-07 TARIS Biomedical LLC Implantable device for controlled release of low solubility drug
PE20150187A1 (es) 2012-06-22 2015-02-27 Galapagos Nv Aminotriazolopiridina para uso en tratamiento de inflamacion y composiciones farmaceuticas de la misma
GB201402071D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201402070D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
KR102747428B1 (ko) 2015-04-13 2024-12-27 알파시그마 에스.피.에이. 심혈관 질환의 치료 방법
WO2017012773A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Ratiopharm Gmbh Solid forms of filgotinib free base
WO2017012770A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of filgotinib
CN109071531A (zh) 2016-03-21 2018-12-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 用于治疗或预防jak相关疾病药物的盐酸盐晶型及其制备方法
CN109476662A (zh) 2016-08-03 2019-03-15 苏州科睿思制药有限公司 一种jak1选择性抑制剂的新晶型及其制备方法和用途
JOP20180018A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc تركيبات صيدلية تتضمن مثبط jak

Also Published As

Publication number Publication date
KR102425226B1 (ko) 2022-07-27
CN116059211A (zh) 2023-05-05
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