KR102303052B1

KR102303052B1 - Jak 저해제를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR102303052B1
Application number: KR1020197029508A
Authority: KR
Inventors: 다비드 알론조; 베이 리; 디미트리오스 스테파니디스
Original assignee: 갈라파고스 엔.브이.
Priority date: 2017-03-14
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2021-09-23
Anticipated expiration: 2038-03-12
Also published as: SMT202400019T1; BR102018004952A2; CA3055955C; EP4368173A3; US20240277725A1; PL3595667T3; US12502394B2; DK3595667T3; JP6979080B2; AU2021200229A1; HRP20240112T1; KR20210117345A; CA3055955A1; LT3595667T; EP3595667B1; EP3595667A1; PT3595667T; AU2018236156A1; HUE065239T2; JOP20180018A1

Abstract

필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물 및 이의 용도가 본원에 개시되었다.

Description

JAK 저해제를 포함하는 제약 조성물

배경

야누스 키나아제(JAK)는 JAK-STAT 패스웨이를 통해 싸이토카인-매개된 신호를 전달하는 세포내, 비수용체성 티로신 키나아제 패밀리이다. 필고티닙은 JAK1 선택적 저해제이다.

요약

본 개시는 치료적 유효량의 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절분석기로 결정된 8.2, 11.9, 16.4, 및 18.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 2에 표시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 2에 표시된 것과 실질적으로 동일한 온도 기록도를 포함하는 열중량 분석 (TGA)에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 3에 표시된 것과 실질적으로 동일한 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (¹H NMR)에 의해 특징지어진다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 푸마르산을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 스테아르산 마그네슘을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 푸마르산 및 스테아르산 마그네슘을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 푸마르산, 스테아르산 마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 전호화전분, 및 콜로이드성 이산화 규소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 푸마르산, 스테아르산 마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 전호화전분, 콜로이드성 이산화 규소, PEG 3350, 폴리비닐 알콜, 탈크, 이산화 티타늄, 및 산화철 레드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 정제의 형태이다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물이 JAK에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물이 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 원형 탈모증, 포도막염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 피부 루프스 신염, 막성 루프스 신염, 아토피성 피부염, 건선, 강직성 척추염, 및 건선성 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.

도면의 간단한 설명

도 1은 필고티닙 말레에이트 I형의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.

도 2는 필고티닙 말레에이트 I형의 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선 및 열중량 분석 (TGA)이다.

도 3은 필고티닙 말레에이트 I형의 양성자 핵 자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼이다.

발명의 상세한 설명

필고티닙은 화학명, N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드 및 하기의 구조를 갖는다:

필고티닙 및 이의 제조 방법 및 치료적 용도는 U.S. 특허 번호 8,563,545에 개시되어 있다. 필고티닙을 포함하는 제약 조성물은 국제 출원 공보 번호 WO 2015/117980에 개시되어 있다. 구체적으로, 국제 출원 공보 번호 WO 2015/117980는 염산을 포함하는 제형, 및 보다 구체적으로 필고티닙의 염산 삼수화물을 개시한다. 국제 출원 공보 번호 WO 2015/117980는 스테아르산 마그네슘이 필고티닙 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물에서 활택제로 사용되었을 때 안정성 문제가 발생하였다고 한다.

필고티닙 말레에이트 I형

본 개시는 치료적 유효량의 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절분석기로 결정된 8.2, 11.9, 16.4, 및 18.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절분석기로 결정된 28.9, 16.4, 8.2, 18.9, 20.0, 11.9, 14.9, 18.1, 20.5, 및 22.6 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절분석기로 결정된 28.9, 16.4, 8.2, 18.9, 20.0, 11.9, 14.9, 18.1, 20.5, 및 22.6 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군에서 선택되는 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 또는 더 많은 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절분석기로 결정된 28.9, 16.4, 8.2, 18.9, 20.0, 11.9, 14.9, 18.1, 20.5, 및 22.6 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 네 개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절분석기로 결정된 28.9, 16.4, 8.2, 18.9, 20.0, 11.9, 14.9, 18.1, 20.5, 및 22.6 °2θ ± 0.2 °2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 5 개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절분석기로 결정된 28.9, 16.4, 8.2, 18.9, 20.0, 11.9, 14.9, 18.1, 20.5, 및 22.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 2에 표시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 2에 표시된 것과 실질적으로 동일한 온도 기록도를 포함하는 열 중량 분석 (TGA)에 의해 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 3에 표시된 것과 실질적으로 동일한 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (¹H NMR)에 의해 특징지어진다.

정의

본 명세서에서 사용된 것으로서, 그들이 사용된 문맥이 다른 것을 암시하는 경우를 제외하고, 하기의 단어 및 구는 일반적으로 하기에 개시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.

용어 "약"은 다르게 명시되지 않는 한, ± 10 %의 범위를 말한다.

예를 들어, XRPD 패턴, DSC 온도 기록도, 또는 TGA 그래프를 말할 때, 용어 "실질적으로 동일한"은 본원에 도시된 것들과 필요적으로 동일하지 않지만 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 때, 실험적 오차 또는 편차의 한계 안으로 들어오는 패턴, 온도 기록도 또는 그래프를 포함한다.

용어 "치료적 유효량"은 하기에 정의된 것으로서, 포유류, 예를 들어 이러한 치료제가 필요한 인간에 투여되었을 때, 치료에 효과를 나타내기 충분한 양을 말한다. 치료적 유효량은 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 손쉽게 결정될 수 있는 치료되는 대상, 대상의 체중 및 연령, 질환 상태의 중등도, 투여 방식 등에 의존하여 다양할 것이다.

본원에 사용된 것으로서, "치료" 또는 "치료하는"은 이로운 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 본 개시의 목적을 위해, 이로운 또는 원하는 결과는 증상의 완화 및/또는 질환 또는 상태와 연관된 증상의 정도의 축소에 제한되지 않고, 이를 포함한다. 하나의 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하나 이상의 하기를 포함한다: a) 질환 또는 상태를 저해하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태의 결과로서 하나 이상의 증상 감소시키고/거나 질환 또는 상태의 정도를 축소시키는 것); b) 하나 이상의 질환 또는 상태와 연관된 증상의 발전을 늦추거나 멈추는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화하는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 상태를 완화(relief)하는 것, 예를 들어, 임상 증상의 후퇴를 야기하는 것, 질환 상태(state)를 완화하는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.

본원에 사용된 것으로서, "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발전하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 말한다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상에서 검출 가능하기 전에 대상에 대한 치료법의 투여(예를 들어, 치료적 물질의 투여)와 관련있다 (예를 들어, 대상에서 검출 가능한 감염성 물질 (예를 들어, 바이러스)이 없는 대상에게 치료적 물질의 투여). 대상은 질환 또는 장애의 발전 위험이 있는 개인, 예를 들어 하나 이상의 질환 또는 장애의 발전 또는 발병과 연관된 것으로 알려진 위험 인자를 가진 개인일 수 있다.

본원에 사용된 것으로서 용어 "염증성 질환(들)" 또는 "염증성 장애(들)"은 초과된 또는 비정상적인 염증으로 특징지어지는 상태의 군을 말한다. "염증성 질환" 또는 "염증성 장애"의 증상은 만성 통증, 발적, 부종, 경직 및 정상 조직에 대한 손상을 포함할 수 있다. "염증성 질환" 또는 "염증성 장애"의 비-제한적인 예시는 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 원형 탈모증, 포도막염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 피부 루프스 신염, 막성 루프스 신염, 아토피성 피부염, 건선, 강직성 척추염, 및 건선성 관절염을 포함한다.

제약 조성물

본원에 개시된 제약 조성물은 일반적으로 경구 투여를 위한 것이다. 경구 투여용으로 의도된 제약 조성물은 맛이 있는(palatable) 제조물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 코팅제, 및/또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 정제의 형태이다. 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의적으로 결합제, 활택제, 비활성 희석제, 또는 보존제와 혼합된, 자유-유동 형태 예를 들어, 분말 또는 과립의 유효성분을 적합한 기계로 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액상 희석제로 습윤된, 분말화된 유효 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하는 것에 의해 만들어질 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 분할선이 새겨질 수 있다.

단일 용량 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 결합된 유효 성분의 양은 치료된 환자에 의존하여 다양할 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 127.24 mg의 필고티닙 말레에이트 I형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 127.2 mg의 필고티닙 말레에이트 I형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 127 mg의 필고티닙 말레에이트 I형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 254.48 mg의 필고티닙 말레에이트 I형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 254.5 mg의 필고티닙 말레에이트 I형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 약 254 mg의 필고티닙 말레에이트 I형을 포함한다.

사용 방법

본원에 개시된 제약 조성물은 JAK에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료적 방법으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 이를 필요로 하는 환자에 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 원형 탈모증, 포도막염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 피부 루프스 신염, 막성 루프스 신염, 아토피성 피부염, 건선, 강직성 척추염, 및 건선성 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 투여된다.

병용 치료법

본원에 개시된 제약 조성물은 JAK에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 하나 이상의 부가의 치료제와 병용하는 치료 방법에서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물이 염증성 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 하나 이상의 부가의 치료제와 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물이 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 원형 탈모증, 포도막염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 피부 루프스 신염, 막성 루프스 신염, 아토피성 피부염, 건선, 강직성 척추염, 및 건선성 관절염으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 하나 이상의 부가의 치료제와 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.

실시예

실시예 1: N -(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드 말레에이트 (필고티닙 말레에이트) I형의 제조 및 특정

N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드를 2.1 몰당량의 말레산과 아세톤/물 (95:5 v/v)에서 약 50 ℃로 약 16 시간 동안 가열하여 필고티닙 말레에이트 I형이 제조되었다. 이후, 반응물을 약 20 ℃로 약 1.5 시간에 걸쳐 냉각시켰고 약 20 ℃에 약 2 시간 동안 방치하였다. 그 다음, 반응물을 여과하였다. 습윤 케이크를 아세톤으로 세척하였고 교반하면서 약 50 ℃에서 진공 하에 건조하였다.

또한 N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드를 2.1 몰당량 말레산과 아세토니트릴/물 (3:1 vol.)에서 약 55 ℃에서 혼합하여 필고티닙 말레에이트 I형이 제조되었다. 그 다음, 적은 양의 N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드 말레에이트 I형을 시드(seed)로서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 약 4 시간 동안 방치하였다. 이후, 반응기 내용물을 약 0 - 약 5 ℃로 약 0.1 ℃/min로 냉각하였고 밤새워 방치하였다. 이어서 고체를 여과하였고 황색 병(amber bottle)에 저장하였다.

또한 N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드를 약 1.1 몰당량의 말레산과 아세토니트릴/물에서 약 72 ℃에서 용해하여 N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드 말레에이트 I형이 제조되었다. 그 다음, 약 25 mL 아세토니트릴/물에 용해된 약 1.0 몰당량 말레산으로 이루어진 용액을 충전하였다. 이어서, 반응물을 약 65 ℃로 냉각시키고 적은 양의 N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드 말레에이트 I형을 시딩하였고 동일한 온도에서 교반하면서 약 4 시간 동안 방치하였다. 이후, 반응물을 약 0 ℃까지 약 0.1 ℃/min로 냉각시켰다. 그 다음, 반응물이 2 회 가열 순환되었다. 각각의 가열 순환은 반응 내용물을 약 50 ℃까지 약 1 ℃/min로 가열하는 것, 이어서 약 0 ℃까지 약 0.1 ℃/min로 냉각하는 것으로 이루어진다. 마지막 냉각 램프 후에, 반응물을 약 0 ℃에서 교반하면서 약 24 시간 동안 방치하였다. 그 다음, 반응물을 여과하였고 아세토니트릴/물로 2 회 세척하였다. 이어서, 분리된 고체를 진공 오븐에서 약 50 ℃로 N₂ 퍼징하면서 건조하였다.

N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드, 약 1 몰당량 말레산, 및 THF를 반응로에 충전하여 N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드 말레에이트 I형이 생산되었다. 반응물을 약 55 ℃로 가열하였다. 그 다음, 고순도의 물을 반응 용기에 충전하였다. 반응물을 이어서 약 65 ℃로 가열하였다. 그 다음, THF을 반응로에 충전하였다. 반응물을 약 63 ℃로 가열하고 투명한 용액이 관찰되었다. 이어서 말레산 용액 (물에서 약 1.1 몰 당량의 산)을 반응로 용기에 충전한 다음 물을 채웠다. 반응물을 약 65 ℃에서 약 1 시간 동안 에이징하였다. 그 다음, 반응물을 약 45 ℃로 냉각하였고 적은 양의 N-(5-(4-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카복사마이드 말레에이트 I형을 시드로서 첨가하였다. 반응물을 이어서 약 5 °로 약 3 시간에 걸쳐 냉각하였고 약 5 ℃에서 밤새 에이징하였다. 이어서 반응물을 여과하였고 THF로 약 5 ℃에서 세척하였다. 고체는 이어서 약 50 ℃에서 건조하였다.

필고티닙 말레에이트 I형의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 1에 표시하였다. XRPD 패턴에서 주요 피크는 표 1에 요약되었다.

표 1. 필고티닙 말레에이트 I형에 대한 XRPD 패턴에서 주요 피크

필고티닙 말레에이트 I형이 8.2, 11.9, 16.4, 및 18.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 XRPD 피크에 의해 특징지어질 수 있다.

필고티닙 말레에이트 I형의 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선 및 열중량 분석 (TGA)을 도 2에 표시하였다. DSC 곡선은 그래프에서 상부 곡선이고 TGA 곡선은 그래프에서 하부 곡선이다.

필고티닙 말레에이트 I형 안에 필고티닙 분자당 하나의 말레산 분자가 있다는 것을 입증하는, 필고티닙 말레에이트 I형의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (¹H NMR)을 도 3에 표시하였다.

하기의 실험 설정을 사용한 패널라이티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert PRO) MPD 회절분석기로 필고티닙 말레에이트 I형의 XRPD 패턴을 수집하였다: 45 kV, 40 mA, Kα1 = 1.5406 Å, 스캔 범위 2 - 40°2θ, 단계 크기 (step size) 0.0167 °2θ, 계수 시간: 15.875 s 또는 48.260 s. TA 인스트루먼츠(Instruments) Q2000 시차 주사 열량 측정기로, 대략 2 내지 3 mg의 물질을 사용하여, 10 ℃/min 가열 속도로, (-30 ℃) 내지 300 ℃ 또는 20 ℃ 내지 350 ℃의 전형적인 범위에 걸쳐 DSC 분석을 수행하였다. TA 인스트루먼츠 2950 및 Q5000 열무게 분석기로, 대략 2 내지 5 mg의 물질을 사용하여, 10 ℃/min 가열 속도로, 25 내지 350 ℃의 전형적인 범위에 걸쳐 TGA 데이터를 얻었다.

실시예 2: 푸마르산이 있는 및 없는 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물을 파모티딘 전처치한 개에게 경구 투여한 후 약동학적 파라미터

산 감소제 (ARAs)의 동시 투여의 효과를 평가하기 위해, 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 다양한 제형의 약동학적 파라미터를 파모티딘 전처치한 개에서 테스트하였다. 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물에 푸마르산을 부가한 것이 푸마르산을 함유하지 않았던 대조군 제형에 비하여 파모티딘 전처치한 개에서 필고티닙의 증가된 노출을 제공하였다는 것을 발견하였다. 유사한 결과를 시트르산에서 얻었다. 게다가, 국제 출원 공보 번호 WO 2015/117980 ("참조 제형")에 개시된 제형에 비하여, 푸마르산 및 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물은 파모티딘 전처치한 개에서 필고티닙의 우월한 노출을 제공하였다. 결과를 표 2에 요약하였다. 각각의 제형에서 100 mg 용량의 필고티닙을 투여하였다.

표 2. 파모티딘 전처치한 개에 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물을 경구 투여한 후 약동학적 파라미터

평균값은 괄호에 포함된 표준 편차와 함께 보고됨.

실시예 3: 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물

실시예 2에 나타난 데이터를 고려하여 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물 및 푸마르산을 임상 시험용으로 개발하였다. 제약 조성물 ("테스트 제형") 내 구성 성분 및 구성 성분의 양을 표 3에 개시한다.

표 3: 필고티닙 말레에이트 I형을 포함하는 제약 조성물

실시예 4: 1 상 시험

인간에서 참조 제형에 대한 테스트 제형의 상대적 생체이용률뿐만 아니라, 인간에서 산-감소제 (ARAs)의 동시 투여가 필고티닙의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해 테스트 제형으로 I 상, 단일 기관, 공개(open label), 다중 코호트 시험을 수행하였다. 시험 디자인을 하기에 개시한다.

상대적 생체이용률

스크리닝을 마친 후에, 조건을 만족하는 대상을 코호트 내에서 무작위로 치료 순서를 정하였다. 치료제를 하기와 같이 투여하였다:

치료제 A: 참조 제형 (2 × 100 mg 정제) 내 단일 200 mg 용량의 필고티닙, 공복, 오전에 투여됨

치료제 B: 테스트 제형 (1 × 200 mg 정제) 내 단일 200 mg 용량의 필고티닙, 공복, 오전에 투여됨

치료제 C: 참조 제형 (1 × 100 mg 정제) 내 단일 100 mg 용량의 필고티닙, 공복, 오전에 투여됨

치료제 D: 테스트 제형 (1 × 100 mg 정제) 단일 100 mg 용량의 필고티닙, 공복, 오전에 투여됨

표 4: 상대적 생체이용률 시험의 디자인

치료제 A-D: 밤새워 금식한 후 시험 치료제를 오전에 투여하였다 (음식 또는 음료 없이 적어도 8 시간 동안, 물 제외). 대상은 시험 약물 투여에 대하여 4-시간 PK 샘플을 수집한 후까지 금식을 계속하였다. 부가로 대상은 시험 치료제와 주어진 240 mL의 물을 제외하고는, 1 시간 전부터 투여 후 2 시간까지 음수가 제한 되었다.

모든 시험 치료제는 240 mL의 무탄산(비-탄산)수와 매일 대략 동일한 시간에 시험 기관에서 오전에 경구로 투여하였다.

하기 시점에 필고티닙의 오전 용량에 대하여 집중적인 PK 샘플링이 발생하였다: 1 및 10 일차: 0 (복용 전), 복용 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 및 120 시간.

필고티닙의 혈장 농도를 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다. 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin)^®을 사용하여(피닉스 윈놀린 프로페셔널, 버젼 6.4; 파르사이트(Pharsight) 코포레이션, 마운틴 뷰, 캘리포니아) 필고티닙의 비구획 PK 파라미터를 추정하였고 코호트 각각에 대한 치료제로 기술통계를 사용하여 요약하였다. 고정 효과를 치료, 기간, 및 순서로 및 무작위 효과를 대상으로 한 혼합-효과 모델을 사용한 모수 (정규 이론) 분산 분석 (ANOVA)이 필고티닙에 대한 PK 파라미터 (AUC_inf 및 C_max)의 자연 로그 변환에 대해 핏팅하였다. 테스트 제형 대비 참조 제형 사이 비교한 PK 파라미터의 기하학적 최소-자승 평균 (GLSM)의 비율 및 비율에 대한 양측 90 % 신뢰 구간 (CI)을 계산하였다.

필고티닙 PK 파라미터 및 테스트 제형과 참조 제형의 연관된 통계학적 비교를 하기 표에 요약하였다. 데이터는 미리-특정된 70 % 내지 143 %의 유의 경계에 포함된 GLSM 비율의 90 % CI에서, 테스트 제형 및 참조 제형이 100 mg 및 200 mg의 필고티닙 모두에서 비슷한 혈장 노출(AUC_inf 및 C_max)을 야기하였다는 것을 입증한다. 필고티닙에 대한 90 % CI (200 mg에서 AUC_inf 및 C_max; 100 mg에서 AUC_inf) 또한 80 % 내지 125 %의 생물학적동등 경계 안이었다. 필고티닙의 T_max 및 t_1/2 또한 테스트 제형 및 참조 제형의 용량 수준에서 모두 비슷하였다.

표 5. 테스트 제형 대비 참조 제형의 단일 용량 후 필고티닙 약동학적 파라미터

AUC_inf= 혈장 농도 대비 0 부터 무한대까지 시간 곡선하 면적; C_max= 최대 혈장 농도; T_max= C_max 시간; t_1/2= 말기 배설 반감기; GLSM = 기하학적 최소-자승 평균; CI = 신뢰 구간; ^a중앙값 (Q1, Q3)

ARA 효과

스크리닝을 마친 후에, 조건을 만족하는 대상에게 하기의 치료제를 투여하였다:

치료제 M: 테스트 제형 (1 × 200 mg 정제) 내 필고티닙의 단일 200 mg 용량, 공복, 오전에 투여됨.

치료제 N: 파모티딘 40 mg (1 × 40 mg 정제), 1 일 2 회 투여됨, 대략 12 시간 간격.

치료제 O: 공복 상태에서 오전에 투여된 파모티딘 40 mg (1 × 40 mg 정제), 파모티딘의 오전 용량 2 시간 후에 투여된 테스트 제형 (1 × 200 mg 정제) 내 필고티닙의 단일 용량, 및 필고티닙의 오전 용량 대략 12 시간 후에 투여된 파모티딘 40 mg (1 × 40 mg 정제)의 저녁 용량이 뒤따름.

표 6. ARA 효과 시험의 디자인

치료제 M: 밤새워 금식 (적어도 8 시간 동안 물을 제외한 음식 또는 음료 없음)한 후에 필고티닙이 투여되었다. 대상은 시험 약물 투여에 대하여 4-시간 PK 샘플을 수집한 후까지 금식을 계속하였다. 부가로 대상은 시험 치료와 주어진 240 mL의 물을 제외하고는, 1 시간 전부터 투여 후 2 시간까지 음수가 제한 되었다.

치료제 N: 음식에 관계없이 파모티딘을 투여하였다.

치료제 O: 밤새워 금식 (적어도 8 시간 동안 물을 제외한 음식 또는 음료 없음)한 후에 파모티딘의 오전 용량이 투여되었고, 파모디틴의 오전 용량 2 시간 후에 투여된 필고티닙의 단일 용량이 뒤따랐다. 대상은 필고티닙 투여에 대하여 4-시간 PK 샘플의 수집 후까지 금식을 계속하였다. 부가로 대상은 시험 치료제와 주어진 240 mL의 물을 제외하고는 파모티딘의 오전 용량 전 1 시간부터 필고티닙 투여 후 2 시간까지 음수가 제한되었다. 파모티딘의 저녁 용량은 음식에 관계없이 투여되었다.

시험 센터에서 각각의 날마다 아침 대략 동일한 시간에 모든 시험 치료제가 240 mL의 무탄산(비-탄산)수와 함께 경구로 투여되었다.

임상 시험 시설에 머무르는 동안 대상에게 주어진 모든 식사 및/또는 간식은 모든 대상에 대해 표준화되었고 칼로리 및 지방 함량이 유사하였고 각각의 날마다 대략 동일한 시간에 섭취되었다 (예를 들어, 07:30, 12:00, 및 18:00). 식사의 구성 성분 (예를 들어, 마가린, 젤리, 빵)이 허가된 식사 일정에 따른 개인별 몫으로 (예를 들어, 1 테이블스푼) 대상에게 주어졌다. 식사 구성 성분의 통으로 제공 (예를 들어, 대상이 공유한 젤리 병)은 실시되지 않았다.

하기 시점에서 필고티닙의 오전 복용에 대하여 집중적인 PK 샘플링이 발생하였다: 1 및 10 일차: 0 (복용 전), 복용 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 및 120 시간. 1 일차 필고티닙 처치 후 120-시간 PK 샘플을 6 일차 시험 약물 투여 전에 수집하였다.

혈장 필고티닙 농도를 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다. 필고티닙의 비구획 PK 파라미터는 피닉스 윈놀린^® (피닉스 윈놀린 프로페셔널, 버전 6.4; 파르사이트 코포레이션, 마운틴 뷰, 캘리포니아)을 사용하여 추정되었고 각각의 코호트에 대한 치료제에 의해 기술 통계를 사용하여 요약되었다. 고정 효과를 치료제로 및 무작위 효과를 대상으로 한 혼합-효과 모델을 사용한 ANOVA가 필고티닙에 대한 PK 파라미터 (AUC_inf 및 C_max)의 자연 로그 변환에 핏팅될 것이다. 파모티딘과 병용하여 복용한 필고티닙 대비 단독 복용된 필고티닙을 비교한 PK 파라미터의 GLSM의 비율 및 비율에 대한 양측 90 % CI가 계산되었다.

테스트 제형의 투여 후 필고티닙 PK에 대한 파모티딘의 효과가 하기 표에 요약된다. 데이터는 파모티딘을 테스트 제형과 (2 시간 시차를 두고) 병용투여하는 것이 필고티닙 PK에 대해 임상적으로 관련된 효과를 생성하지 않았다는 것을 입증한다.

표 7. 테스트 제형과 투여되었을 때, 필고티닙 약동학에 대한 파모티딘의 효과

C_max 및 AUC_inf은 평균으로 나타내었다 (%CV); T_max 및 t_1/2는 중앙값으로 나타내었다 (Q1, Q3).

Claims

치료적 유효량의 필고티닙 말레에이트 I형 및 푸마르산을 포함하는, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 또는 루푸스를 치료하기 위한 제약 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 스테아르산 마그네슘을 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 스테아르산 마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 전호화전분, 및 콜로이드성 이산화 규소를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 스테아르산 마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 전호화전분, 콜로이드성 이산화 규소, PEG 3350, 폴리비닐 알콜, 탈크, 이산화 티타늄, 및 산화철 레드를 추가로 포함하는 제약 조성물.
31.5 wt% 내지 32 wt% 필고티닙 말레에이트 I형;
35.5 wt% 내지 36 wt% 미정질 셀룰로오스;
20 wt% 락토오스 일수화물;
5.0 wt% 전호화전분;
1.0 wt% 콜로이드성 이산화 규소;
1.5 wt% 스테아르산 마그네슘; 및
5.0 wt% 푸마르산을 포함하는 제약 조성물.
29 wt% 내지 35 wt% 필고티닙 말레에이트 I형;
32 wt% 내지 40 wt% 미정질 셀룰로오스;
18 wt% 내지 22 wt% 락토오스 일수화물;
4.5 wt% 내지 5.5 wt% 전호화전분;
0.9 wt% 내지 1.1 wt% 콜로이드성 이산화 규소;
1.3 wt% 내지 1.8 wt% 스테아르산 마그네슘; 및
4.5 wt% 내지 5.5 wt% 푸마르산을 포함하는 제약 조성물.
제1항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정제의 형태인 제약 조성물.
제1항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 필고티닙 말레에이트 I형이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절분석기로 결정된 8.2, 11.9, 16.4, 및 18.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴에 의해 특징지어지는 제약 조성물.
제1항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 1에 표시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴에 의해 특징지어지는 제약 조성물.
제1항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 2에 표시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선에 의해 특징지어지는 제약 조성물.
제1항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 2에 표시된 것과 실질적으로 동일한 온도 기록도를 포함하는 열중량 분석 (TGA)에 의해 특징지어지는 제약 조성물.
제1항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 필고티닙 말레에이트 I형이 도 3에 표시된 것과 실질적으로 동일한 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (¹H NMR)에 의해 특징지어지는 제약 조성물.
삭제
삭제
제6항 또는 제7항에 있어서, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 또는 루푸스를 치료하기 위한 제약 조성물.