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TW201829411A - 作為Ｒｈｏ－激酶抑制劑之雙環二氫嘧啶－羧醯胺衍生物 - Google Patents

作為Ｒｈｏ－激酶抑制劑之雙環二氫嘧啶－羧醯胺衍生物 Download PDF

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TW201829411A TW106144601A TW106144601A TW201829411A TW 201829411 A TW201829411 A TW 201829411A TW 106144601 A TW106144601 A TW 106144601A TW 106144601 A TW106144601 A TW 106144601A TW 201829411 A TW201829411 A TW 201829411A
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法比歐 朗卡堤
安娜 瑪麗亞 卡佩利
大衛 愛德華 克拉克
帕特里齊亞 帝司利
克里斯汀 愛德華斯
古迪普 巴勒
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義大利商吉斯藥品公司
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Abstract

本發明係有關於屬於雙環二氫嘧啶-羧醯胺衍生物的Rho激酶抑制作用的式I化合物，此等化合物之製備方法，含有該等化合物之醫藥組成物及其治療用途。特別地，本發明之化合物用於許多ROCK酶機轉相關聯的病症之治療上可能有用，諸如肺臟疾病包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)及肺動脈高壓(PAH)。

Description

作為Rho-激酶抑制劑之雙環二氫嘧啶-羧醯胺衍生物
本發明係有關於抑制Rho激酶的化合物(後文稱作ROCK抑制劑)；特別地，本發明係有關於雙環二氫嘧啶-羧醯胺衍生物，此等化合物之製備方法，含有彼等之醫藥組成物，及其治療用途。
更明確言之，本發明之化合物為Rho-相關聯的雙螺旋生成性蛋白質激酶(ROCK)之ROCK-I及/或ROCK-II同功異形體之活性或功能的抑制劑。
因此，本發明之化合物用於治療與ROCK酶機轉相關聯的許多病症是有用的，諸如肺臟疾病包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、及肺動脈高壓(PAH)。
Rho-相關聯的雙螺旋生成性蛋白質激酶(ROCK)屬於絲胺酸-蘇胺酸激酶的AGC(PKA/PKG/PKC)家族。已描述兩種ROCK之人類同功異形體，ROCK-I(又稱p160 ROCK或ROKβ)及ROCK-II(ROKα)為約160kDa蛋白質，其含有N端Ser/Thr激酶功能域，其後接著雙螺旋結構，普列克基蛋白(pleckstrin)同源功能域，及在C端的富含半胱胺酸區(Riento and Ridley,2003)。
ROCK-II及ROCK-I兩者在許多人類組織及齧齒類組 織表現，包括心、胰、肺、肝、骨骼肌、腎及腦(Riento and Ridley,2003)。ROCK已被識別為RhoA之效應物分子，且涉及多項細胞功能，包括肌動蛋白組織、細胞黏附、細胞遷移、及胞質分裂(Riento and Ridley,2003；Feng et al.,2016)。其也涉及透過效應物(諸如肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLC))之磷酸化而調節平滑肌收縮。確實，ROCK在藉由數種在血管及/或呼吸道調節平滑肌細胞收縮的作用劑，包括血清素、血管緊張素II、內皮素I、血小板衍生生長因子(PDGF)、及尿加壓素(urotensin)II，所引發的信號轉導中扮演要角(Li et al.,2012；Shi et al.,2013)。
至今只有兩種ROCK抑制劑已經於日本及/或中國核准供臨床使用：法舒地爾(Fasudil)(Suzuki et al.,2008)於1995年被核准用於腦血管痙攣之治療；及瑞帕蘇迪(ripasudil)(Tanihara et al.,2016)於2014年被核准用於青光眼之治療。
ROCK媒介血管收縮及媒介內皮功能異常，此乃數種心血管病的兩項關鍵組成因子，包括高血壓性心臟病、冠狀動脈病、動脈粥狀硬化、血管再狹窄、雷諾氏現象、中風、及青光眼(Hartmann et al.,2015)。特別地，得自臨床試驗之藥理資料顯示：ROCK抑制劑於青光眼病人降低眼內壓，及驗證有利效果(Inoue and Tanihara,2013)。比較對照組，於患肺高壓病人體，ROCK活性於肺組織中及於循環嗜中性細胞中顯著地增高(Duong-Quy et al.,2013)。已確立嗜中性細胞ROCK活性與肺高壓的嚴重程度及持續時間間有顯著交互關係(Duong-Quy et al.,2013)。ROCK也促成心纖維化、心肥大、及隨後心衰竭的發展。晚近使用ROCK抑制劑諸如法舒地爾的實驗研究，已經顯示ROCK抑制作用於心臟組織重建的 效果(Li et al.,2012)。缺乏各種ROCK同功異形體的小鼠，於多個心臟組織重建的病理模型中，也呈現心肌纖維化的減少(Shimizu and Liao,2016)。
ROCK用於腦血管病症之治療上也極有前景。確實，臨床前期研究指出：Rho激酶抑制作用可能減少顱內血管瘤及腦海綿狀畸形二者的生成/生長/破裂(Bond et al.,2015)。
RhoA-ROCK傳訊在維持陰莖弛軟狀態上重要，及ROCK傳訊之藥理抑制作用以NO不相干方式強化了平滑肌鬆弛，提示ROCK為用於治療勃起功能異常的新穎治療標靶(Sopko et al.,2014)。
ROCK活性乃白血球-血小板-內皮交互作用、白血球外滲作用、及水腫的重要傳訊機轉。於內皮細胞中，Rho激酶的過度活化，藉由有利於發炎細胞補充增員的干擾細胞-細胞接合而造成滲漏。共同考量此等證據指出ROCK於與急性及慢性發炎病以及自體免疫病相關聯的病理狀況上扮演某種角色。特別地，ROCK對自體免疫及自體免疫病的促成作用的研究正在進行中(Zanin-Zhorov et al.,2016)。此點由ROCK傳訊T細胞的發展與功能(包括黏著、趨化反應、及抗原相依性活化)上扮演某種角色獲得驗證，以及ROCK抑制於類風濕性關節炎及狼瘡之實驗模型中之有利功效獲得證實(LoGrasso et al.,2009；Yoshimi et al.,2010；Stirzaker et al.,2012)。Fasudil於T細胞遷移上的抑制效果可能使得其臨床應用擴大成為多發性硬化的新穎療法(Yu et al.,2010)。累積的證據也驗證ROCK於調節發炎性腸病(IBD)病因的下列三項重大因子上扮演關鍵角色：腸障壁干擾；管腔內容物暴露於黏膜免疫細 胞；及免疫反應異常(Huang et al.,2015)。臨床上，經驗證ROCK抑制劑也使用於乾癬(Yiu and Warren,2016)。
有數條證據顯示ROCKs在糖尿病病理上扮演某種角色。確實，ROCK1 KO小鼠具有胰島素抗性，葡萄糖誘發胰島素的分泌顯著地增加，結果導致高胰島素血症(Lee et al.,2009)。此外，於第一型及第二型糖尿病模型的研究中，已指出ROCKi用於糖尿病性腎病的非血壓依賴型腎臟保護作用(Komers,2013)。
現在已有實質證據證實ROCK涉及促成數種急性及慢性肺病相關聯的病理路徑中之許多路徑，包括氣喘、COPD、支氣管擴張、及ARDS/ALI。指定ROCK的生物功效，ROCK選擇性抑制劑有治療多種呼吸系疾病的病理機轉的潛力，諸如平滑肌過度反應性、支氣管縮窄、氣道發炎及氣道組織重建、神經調節、及因呼吸道病毒性感染所致之惡化(Fernandes et al.,2007)。確實，Rho激酶抑制劑Y-27632造成支氣管弛張，及減少肺嗜伊紅細胞增多及減輕氣道過度反應(Gosens et al.,2006)。已經於患有特發性肺纖維化(IPF)的人體及此種疾病的動物模型中驗證ROCK活化作用。於此等研究模型中，ROCK抑制劑可預防纖維化，及更要緊地，誘使已確立的纖維化退行，如此指示ROCK抑制劑乃用來中止肺纖維化進行的潛在有力藥理作用劑(Jiang et al.,2012)。
累積的證據證實，ROCK透過調節惡性病相關聯的多種關鍵細胞功能，而在腫瘤發展與進行上扮演要角的構想，包括腫瘤發生、腫瘤生長、腫瘤轉移、血管新生、腫瘤細胞凋亡/存活、及化學品抗性(Wei et al.,2016)。如此，指出ROCK抑制劑也是用於癌症的潛在有力藥理作用劑。
投予口服ROCK抑制劑有效地改善了移植物對宿主病(GVHD)的實驗模型的臨床表徵(Biol Blood Marrow Transplant.2014；20(8)：1104-11；Blood.2016；127(17)：2144-54)。進一步發現強調Rho激酶可於進行性核上麻痺(PSP)及皮質基底核退化症(CBD)中對抗τ堆積，因而可作為合理的治療標靶(Gentry et al.,J Neurosci.2016；36(4)：1316-23)。
多種中樞神經系統病症出現Rho/ROCK路徑的異常活化。ROCK在成人腦部及脊索受傷時被活化，及在脊索受傷之後，ROCKs之抑制導致再生加速與功能復原的提升(Kubo et al.,2007)。也已證實Rho/ROCK路徑的抑制，用於中風、發炎疾病及脫髓鞘病、阿茲海默氏病、及神經病變性疼痛的動物模型中有效(由Muller等人於2005年綜論)。
參考文獻中已描述多種化合物為Rho激酶抑制劑。例如參考WO2004/039796；WO2006/009889；WO2010/032875；WO2009/079008；WO2014/118133。
雜環系二氫嘧啶已於WO 2001040231中揭示為鉀離子通道抑制劑。
二氫四唑并嘧啶衍生物於US 2016/113931中被揭示用於治療及/或預防神經退化疾病。
許多治療領域中仍然有待發展新穎的且藥理上改良的ROCK抑制劑，諸如：心血管病及呼吸系統病、勃起功能障礙、纖維化疾病、胰島素抗性、腎衰竭、中樞神經系統病症、自體免疫病、及腫瘤學。
有鑑於多種病理反應係由ROCK酶媒介，故仍然持續 需要有用於許多病症之治療上有用的此等ROCK酶之抑制劑。
本發明係有關於新穎化合物，其為Rho-相關聯的雙螺旋生成性蛋白質激酶(ROCK)之ROCK-I及/或ROCK-II同功異形體的抑制劑，其具有治療上期望的特性，用於許多肺臟疾病特別具有前景，包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、及肺高壓(PH)，及特別是肺動脈高壓(PAH)。
本發明係有關於式(I)化合物
其中X1、X2、R1、R2、A、p係如後文實施方式中報告，作為ROCK抑制劑，其製備方法，或為單獨使用，或為與一個或多個活性成分組合且與一個或多個醫藥上可接受之載劑混合的，包含該等化合物之醫藥組成物。
於一個態樣中，本發明提供本發明之化合物用於製造藥物之用途。
於又一個態樣中，本發明提供本發明之化合物用於製造任何以ROCK酶的活性異常為特徵之疾病的治療用藥物之用途，及/或於該疾病中，期望抑制ROCK酶活性，特別地，比較其它激酶，係透過對ROCK酶同功異形體之選擇性抑制而發揮作用。
再者，本發明提供其中期望抑制ROCK酶活性的任何疾病之預防及/或治療方法，該方法包含對有此等治療需要之病人投 予治療上有效量之本發明之化合物。
特別地，本發明之化合物單獨或與其它活性成分組合，可被投予用於肺臟疾病之預防及/或治療，該等疾病包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、及肺高壓(PH)，且尤其是肺動脈高壓(PAH)。
本發明係有關於作為Rho激酶(ROCK)抑制劑的化合物類別。
該類化合物抑制ROCK酶之活性或功能，及更特別地，其乃Rho-相關聯的雙螺旋生成性蛋白質激酶(ROCK)之ROCK-I及ROCK-II同功異形體之抑制劑。本發明係有關於式(I)化合物
其中X1及X2於各次出現時獨立地為碳原子或氮原子；各個R當存在時於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H，-CN， 鹵原子，-NR5R6，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C3-C10)環烷基，(C2-C6)烯基，(C5-C7)環烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羥基炔基，羥基羰基，-OR7，(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)胺基烷基羰基，胺基甲醯基，(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基，(C3-C6)雜環烷基-(C1-C6)烷基，芳基，雜芳基及(C3-C6)雜環烷基；其中該等(C3-C6)環烷基、芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基中之任一者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代： 鹵原子，-OH，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C3-C10)環烷基，(C2-C6)烯基，(C5-C7)環烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羥基炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)胺基烷基羰基；R5及R6於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C1-C6)胺基烷基羰基，胺基甲醯基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C3-C6)雜環烷基-(C1-C6)烷基， (C3-C6)雜環烷基氧基烷醯基，芳基，雜芳基及(C3-C6)雜環烷基；其中該等芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基中之任一者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：鹵原子，-OH，(C1-C6)烷基；或R5及R6與其鍵聯之氮原子一起生成4至6員雜環系基團，其中於該雜環系基團中之至少又一個環碳原子可由選自於N、S或O中之至少一個雜原子置換；該雜環系基團可進一步任選地經以選自於下列中之基團取代：H，-CN，鹵原子，-側氧基，-NR5R6，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，烷醯基；R7於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群： H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C3-C6)雜環烷基-(C1-C6)烷基，芳基，雜芳基及(C3-C6)雜環烷基；其中該等芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基中之任一者轉而任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：鹵原子，-OH，(C1-C6)烷基；p為0或1或2；R1係選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C3-C10)環烷基，(C2-C6)烯基，(C5-C7)環烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羥基炔基， (C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基，(C3-C6)雜環烷基-(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基，雜芳基及(C3-C6)雜環烷基；其中該等環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基中之各者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：硝基，鹵原子，-NR5R6，-CN，-OH，-S(O)2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)鹵烷氧基，(C1-C6)胺基烷氧基，(C1-C6)羥基烷氧基，(C3-C6)雜環烷基氧基，(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基，胺基甲醯基，烷醯基，芳基氧基， 芳基(C1-C6)烷氧基，芳基氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基-胺基-，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羥基炔基，芳基，雜芳基及(C3-C6)雜環烷基；R2係選自：(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C3-C10)環烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；A為經以選自於下列中之一個或多個基團任選地取代的雙環雜芳基：鹵原子，-OH，(C1-C6)烷基， (C1-C6)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基，雜芳基及(C3-C6)雜環烷基；其中該等芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基中之各者個別進一步任選地經取代；或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
定義
如於本文中使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指式(I)化合物之衍生物，其中親代化合物係藉由使用習知意圖為醫藥上可接受之任何鹼或酸，將自由態酸基或鹼基(若存在時)轉換成對應的加成鹽而合宜地經修飾。
如此，鹽類之合宜實施例可包括鹼性殘基(諸如胺基)之無機或有機酸加成鹽，以及酸殘基(諸如羧酸基)之無機或有機鹼加成鹽。
於本發明中，可被合宜地使用來製備鹽類之無機鹼陽離子包含鹼金屬之離子或鹼土金屬之離子，諸如鉀、鈉、鈣或鎂。
經由作為鹼功能的主化合物與無機酸或有機酸反應而生成鹽所獲得者包含，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、及檸檬酸等之鹽類。
如於本文中使用，術語「鹵原子」或「鹵素」包括氟、氯、溴、及碘，較佳地為氯或氟，另外，命名溴原子、碘原子、氯原子、氟原子作為取代基。
術語「(C1-C6)烷基」係指直鏈或分支烷基，其中組成碳原子之數目係於1至6之範圍。特定烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、及第三丁基。
表示法「(C1-C6)鹵烷基」係指如上定義的「(C1-C6)烷基」其中一個或多個氫原子經以一個或多個鹵原子置換，該等鹵原子可彼此相同或相異。
如此，(C1-C6)鹵烷基之實施例可包括鹵化烷基、多鹵化烷基、及全鹵化烷基其中全部氫原子皆被鹵原子置換，例如，三氟甲基或二氟甲基。
同理，術語「(C1-C6)羥基烷基」或「(C1-C6)胺基烷基」係指如上定義的「(C1-C6)烷基」其中一個或多個氫原子分別地經以一個或多個羥基(OH)或胺基置換。非限制性實施例個別地為羥基甲基及胺基甲基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、及其類。
於本文描述中，除非另行界定，否則胺基烷基之定義涵蓋經以一個或多個胺基(NR5R6)取代的烷基(亦即「(C1-C6)烷基」)。如此，胺基烷基之實例為一-胺基烷基，諸如R5R6N-(C1-C6)烷基。
至於如上文及下文中定義的取代基R5及R6，本文中進一步解釋當R5及R6與其鍵聯之氮原子一起生成4至6員雜環系基團時，於該雜環系基團中之至少又一個環碳原子可由至少一個雜原子(例如，N、NH、S或O)任選地置換及/或可載有側氧基(=O)取代基。須瞭解雜環系基團可在環中任何可用的點上，亦即，碳原子上或可供取代的任何雜原子上，進一步任選地經取代。碳原子上的取代包括螺二取代，以及在兩相鄰碳原子上的取代，於兩種情況 下，如此生成了一個額外5至6員雜環系環。如此，雜環基團之實例為1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌基、4-啉基、哌-4-基-2-酮、4-甲基哌-1-基、4-甲基哌-1-基-2-酮、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基、及(3aR,6aS)-5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基、8-甲基-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-基、5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基、1,1-二氧化物噻啉-4-基。
術語「(C3-C10)環烷基」係指含有3至10個環碳原子之飽和環系烴基。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基，及多環系諸如金剛烷基。
術語「(C2-C6)烯基」係指具有呈順式或反式組態之一個或多個雙鍵(共軛或非共軛)的直鏈或分支碳鏈，其中之原子數目係於2至6之範圍。
同理，術語「(C5-C7)環烯基」係指含有5至7個環碳原子及一或二個雙鍵之環系烴基。
術語「(C2-C6)炔基」係指具有一個或多個三鍵的直鏈或分支碳鏈，其中之原子數目係於2至6之範圍。
術語「(C2-C6)羥基炔基」係指如上定義的「(C1-C6)炔基」其中一個或多個氫原子經以一個或多個羥基(OH)置換。
術語「(C2-C6)胺基炔基」係指如上定義的「(C1-C6)炔基」其中一個或多個氫原子經以一個或多個(-NR5R6)基置換。
表示法「芳基」係指含6至20個環原子之，較佳地含6至15個環原子之一-、二-或三-環碳環系，其中至少一個環為芳香環。表示法「雜芳基」係指含5至20個環原子之，較佳地5 至15個環原子之一-、二-或三-環的環系，其中至少一個環為芳香環，且其中至少一個環原子為雜原子(例如，N、NH、S或O)。
合宜的芳基或雜芳基一環系之實例包括例如，苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、呋喃基、及其類。
合宜的芳基或雜芳基二環系之實例包括萘基、聯苯基、嘌呤基、喋啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并二基、二氫苯并二基、茚基、二氫茚基、二氫苯并[1,4]二基、苯并噻唑-2-基、二氫苯并二呯基、苯并基、1H-四氫茚-5-基、6-氟-1H-吲唑-5-基、異喹啉-6-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基、1,6-啶-2-基、及其類。
合宜的芳基或雜芳基三環系之實例包括芴基，以及前述雜芳基二環系之苯并稠合衍生物。
同理，表示法「伸芳基」及「伸雜芳基」係指二價基，諸如伸苯基、伸聯苯基、及伸噻吩基。此等基團也俗稱為「芳烴二基」及「雜芳烴二基」。舉例言之，鄰-伸苯基又名苯-1,2-二基。伸噻吩基又稱噻吩二基。
衍生表示法「(C3-C6)雜環烷基」係指飽和或部分不飽和一環系(C3-C6)環烷基，其中至少一個環碳原子係由至少一個雜原子(例如，N、S或O)置換或可載有-側氧基(=O)取代基。該雜環烷基(亦即，雜環系基團或雜環系基)可在環中任何可用的點上，亦即碳原子上進一步任選地經取代，或在可供取代的雜原子或雜基上進 一步任選地經取代。碳原子上的取代包括螺二取代，以及在兩相鄰碳原子上的取代，於兩種情況下，如此生成了額外稠合5至6員雜環系環。(C3-C6)雜環烷基之非限制性實例係以下列為代表：吡咯啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、噻啉基、二氫吡啶基或四氫吡啶基、四氫吡喃基、吡喃基、2H-吡喃基或4H-吡喃基、二氫呋喃基或四氫呋喃基、二氫異唑基、吡咯啶-2-酮-基及其類。
該等雜環基團之特定實例為1-吡咯啶基、1-甲基-2-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌基、4-啉基、哌-4-基-2-酮、4-甲基哌-1-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌-1-基-2-酮、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基、及(3aR,6aS)-5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基。
術語「芳基(C1-C6)烷基」係指芳基環鍵聯至直鏈或分支烷基其中組成碳原子之數目係於1至6之範圍，例如，苯基甲基(亦即，苄基)、苯基乙基、或苯基丙基。
術語「烷醯基」係指HC(O)-或烷基羰基(例如，(C1-C6)烷基C(O)-)其中該「烷基」具有如上界定之意義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基。
術語「胺基甲醯基」係指胺基羰基衍生基-C(O)NR5R6，其中R5及R6係如上於胺基烷基中之定義界定，且包括經取代之(較佳地，胺基烷基經取代之)及螺環經取代之衍生物。此等胺基甲醯基之非限制性實例為胺基羰基、N,N-甲基胺基羰基、(3,3-二氟環丁基)-胺基羰基、哌-1-羰基、啉-N-羰基、啉-N- 羰基及N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基羰、N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N-甲基胺基羰基、4-甲基哌-1-羰基、4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基、N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基羰基、(2-啉基-乙基)胺基羰基、N-甲基-N-(2-啉基-乙基)胺基羰基、N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-胺基羰基、N-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基-甲基)-胺基羰基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺基羰基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺基羰基、5-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基、N-環丙基-胺基羰基、2-(哌啶-1-基)乙基胺基羰基。術語「羥基羰基」係指端基HOC(O)-。
術語「(C1-C6)烷氧」或「(C1-C6)烷氧基」係指透過氧橋附接的具有所示碳數的直鏈烴或分支烴。
同理，術語「(C1-C6)烷基硫基」係指透過硫(-S)橋附接的具有所示碳數的直鏈烴或分支烴。
衍生表示法「(C1-C6)鹵烷氧」或「(C1-C6)鹵烷氧基」係指透過氧橋附接的如上定義之鹵烷基。非限制性實例為三氟甲氧基。
衍生表示法「(C3-C6)雜環烷基氧基」及「(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基」分別係指透過氧橋附接的雜環烷基，及鏈接雜環烷基-烷氧基。此等(C3-C6)雜環烷基氧基及(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基之非限制性實例分別地為(哌啶-4-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基)氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基、及2-(4-啉基)乙氧基。
衍生表示法「芳基氧基」及「芳基(C1-C6)烷氧基」分 別係指透過氧橋附接的芳基及鏈接芳基-烷氧基。此等基團之非限制性實例分別地為苯基氧基及苄基氧基。
同理，衍生表示法「(C3-C6)雜環烷基-(C1-C6)烷基」及「(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基」係指透過具有指示的碳原子數之烷基附接至分子其餘部分的如上定義之雜環烷基及環烷基。非限制性實例為哌啶-4-基-甲基、環己基乙基。
衍生表示法「(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基」係指透過具有指示的碳原子數之烷基附接至分子其餘部分的如上定義之烷氧基。非限制性實例為甲氧基甲基。
衍生表示法「(C1-C6)烷氧基羰基」係指透過羰基附接至分子其餘部分的如上定義之烷氧基。非限制性實例為乙氧基羰基。
又復，衍生表示法例如「(C1-C6)烷氧基羰基-胺基」係指透過羰基附接至分子其餘部分的如上定義之烷氧基，隨後接著胺基(-NR5-)。非限制性實例為第三丁氧基-羰基-胺基。
如此，「(C1-C6)烷氧基羰基(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷基」係指順序地鏈接且透過具有指示的碳原子數之烷基附接至分子其餘部分的烷氧基羰基雜環烷基取代基。非限制性實例為(第三丁基哌啶-1-羧酸酯)-4-基-甲基。
「(C3-C6)雜環烷基氧基烷醯基」係指順序鏈接且透過羰基附接至分子其餘部分的如上定義之C3-C6雜環烷基氧基取代基及烷醯基取代基。非限制性實例為((哌啶-4-基)氧基)乙醯基。
衍生表示法「(C1-C6)胺基烷氧基」係指透過氧橋附接的如上定義之(C1-C6)胺基烷基。非限制性實例為(2-(二甲基胺基)乙 氧基。
表示法「(C1-C6)羥基烷氧基」係指透過氧橋附接至分子其餘部分的如上定義之羥基烷基。非限制性實例為羥基乙氧基。
衍生表示法「(C1-C6)胺基烷基羰基」係指，如上定義，透過羰基附接至分子其餘部分的如上定義之「(C1-C6)胺基烷基」。
非限制性實例為2-(哌啶-1-基)乙基羰基、2-(吡咯啶-1-基)乙醯基。衍生表示法「(C1-C6)胺基烷基胺基甲醯基」係指經以(C1-C6)胺基烷基取代的如上定義之「胺基甲醯基」(亦即，-C(O)NR5R6，其中例如R6為(C1-C6)胺基烷基)。
非限制性實例為2-(二甲基胺基)乙基胺基甲醯基。
同理，衍生表示法「胺基甲醯基-(C1-C6)烷基」係指透過具有指示的碳原子數之烷基橋鍵聯至分子其餘部分的如上定義之「胺基甲醯基」(亦即，-(C1-C6)烷基-C(O)NR5R6)。非限制性實例為3-側氧基-3-(吡咯啶-1-基)丙基。
術語「芳基烷醯基」係指芳基C(O)或芳基烷基羰基[例如，芳基(C1-C6)烷基C(O)-]，其中芳基及烷基具有如上界定之意義。非限制性實例為苄醯基、苯基乙醯基、苯基丙醯基或苯基丁醯基。
表示法「飽和、部分不飽和或芳香族5或6員環烷-二基、芳烴-二基、或雜環-二基」係指含有五個成員之或六個成員之合宜的相鄰二取代之環烷或雜環殘基，包括1,2-、1,3-或1,4-苯-二基；2,3-、3,4-、4,5-或5,6-吡啶-二基；3,4-、4,5-或5,6-嗒-二基；4,5-或5,6-嘧啶-二基；2,3-吡二基；2,3-、3,4-或4,5-噻吩-二基/呋喃-二基/吡咯-二基；4,5-咪唑-二基/唑-二基/噻唑-二基；3,4- 或4,5-吡唑-二基/異唑-二基/異噻唑-二基；其飽和或部分不飽和類似物及其類。也包括非相鄰二取代殘基(二基)，諸如1,3-或1,4-苯-二基。
如於本文中使用，表示法「環系」係指一環系、二環系、或多環系，其可以是飽和、部分不飽和或不飽和，諸如芳基、(C3-C10)環烷基、(C3-C6)雜環烷基或雜芳基。
如於本文中使用，術語「基」、「基團」、或「片段」或「取代基」乃同義詞，且意圖指示可附接至一鍵結或其他片段或分子之官能基或分子片段，未介於兩字或符號之中的一短線(「-」)表示一取代基之附接點，以圖解表示環系官能基中之附接點時係以位在可用環原子中之一者的一點(「．」)指示，於該處，該官能基係可附接至鍵結或其它分子片段。
如於本文中使用，作為其它常用表示法的替代方案，側氧基部分係以(O)表示，例如(=O)。如此，就通式而言，作為其它常用表示法，例如-CO-、-(CO)-或-C(=O)-的替代方案，於本文中羰基較佳地表示為-C(O)-。通常，括弧基為旁出基(未涵括於鏈中)，及當視為有用時，括弧係用來輔助釐清線性化學式；例如，磺醯基-SO2-也可表示為-S(O)2-，以與亞磺醯基-S(O)O-區分。
每當鹼性胺基或第四銨基存在於式I化合物中時，可能存在有選自於下列中之生理上可接受之陰離子：氯陰離子、溴陰離子、碘陰離子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根、對-甲苯磺酸根、帕莫酸根、及萘二磺酸根。同理，於酸性基諸如COOH基之存在下，也可存在有對應的生理上可接受之陽離子鹽，例如包括鹼金屬離子或鹼土金屬離子。
熟諳技藝人士顯然易知當含有一個或多個立體產生中心時，式(I)化合物可呈光學立體異構物存在。
當依據本發明之化合物具有至少一個立體產生中心時，其因而可呈對映異構物存在。當依據本發明之化合物具有二個或多個立體產生中心時，其可額外地呈非對映異構物存在。須瞭解全部此等單一對映異構物、非對映異構物、及其呈任何比例之混合物皆係涵蓋於本發明之範圍內。載有立體產生中心的碳之絕對組態(R)或(S)係基於基團的順位，而根據肯英普(Cahn-Ingold-Prelog)命名法則指定。
阻轉異構物係來自於阻止以單鍵為中心旋轉的結果，其中對旋轉的立體應變位障為够高而使得能達成構象異構體的分離(Bringmann G et al,Angew.Chemie Int.Ed.44(34),5384-5427,2005.doi：10.1002/anie.200462661)。
Oki定義阻轉異構物為於給定溫度具有大於1000秒之半生期的交互轉換的構象異構體(Oki M,Topics in Stereochemistry 14,1-82,1983)。
阻轉異構物與其它對掌化合物之差異在於，於多種情況下，其可熱學平衡，而對掌性異構現象之其它形式通常只可能化學平衡。
藉對掌光學分割方法，諸如選擇性結晶化，阻轉異構物之分離為可能。於阻轉-對映異構選擇性合成或阻轉異構選擇性合成中，一種阻轉異構物係犧牲另一種阻轉異構物而予生成。阻轉異構選擇性合成可使用對掌性輔助進行，例如(Corey Bakshi Shibata)(CBS)催化劑，此乃衍生自脯胺酸之非對稱性催化劑；或比 較另一種阻轉異構物，當異構化反應有利於一種阻轉異構物時，藉基於熱力學平衡之方法進行。
式(I)化合物之外消旋形式，以及個別阻轉異構物(實質上不含其對應之對映異構物)，及富含立體異構物之阻轉異構物混合物係涵括於本發明之範圍內。
因此，本發明進一步係有關涵括於本發明之範圍內之式(I)化合物的對應氘衍生物。
須瞭解前文中及後文中對式I化合物描述的全部較佳基團或具體例可彼此組合且比照適用。
於第一較佳具體例中，本發明係有關於如前文定義之式(I)化合物，其中X1及X2各自為碳原子；其係由式Ia表示：
其中R3及R4於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H，-CN，鹵原子，-NR5R6，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基， (C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C3-C10)環烷基，(C2-C6)烯基，(C5-C7)環烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羥基炔基，羥基羰基，-OR7，(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)胺基烷基羰基，胺基甲醯基，芳基，雜芳基及(C3-C6)雜環烷基；其中該等芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基中之任一者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：鹵原子，-OH，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵烷基，(C1-C6)羥基烷基，(C1-C6)胺基烷基，(C3-C10)環烷基，(C2-C6)烯基， (C5-C7)環烯基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)羥基炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)胺基烷基羰基；全部其它變數係如前文定義；或其醫藥上可接受之鹽。
於此第一組式Ia化合物中之更佳者為其中A為異喹啉-6-基、4-甲基異喹啉-6-基、或1H-吲唑-5-基；X1及X2中之各者為碳原子；R3於各次出現時獨立地為H或係選自於由下列所組成之組群：-CN，鹵原子，其為溴、氯、氟、或碘，(C1-C6)烷氧基羰基，其為乙氧基羰基，胺基甲醯基，其為胺基羰基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基，或4-甲基哌-1-羰基；及R4於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：H；-CN；鹵原子，其為溴、氯、氟或碘；-NR5R6，其為胺基、4-甲基哌-1-基、3-(哌啶-1-基)丙烷醯胺基、2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺基、((1-甲基哌啶-4-基)氧基)乙醯胺基；(C1-C6)烷基，其為甲基、乙基、丙基、或異丙基；(C1-C6)鹵烷基，其為三氟甲基；(C1-C6)羥基烷基，其為羥基甲基； (C1-C6)烷基硫基，其為甲基硫基；(C1-C6)胺基烷基，其為胺基甲基、二甲基胺基甲基、2-(N,N-二甲基胺基)乙基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-2-胺基乙基、2-(N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基、3-甲氧基吖啶基-乙基、3-(N,N-二甲基胺基甲基)吖啶基-乙基、3-(甲氧基甲基)吖啶基-乙基、N-吡咯啶基-乙基、N-哌啶基-乙基、4-甲氧基哌啶基-乙基、4-(吡咯啶-1-基)哌啶基-乙基、4-甲基哌-N-基-乙基、(1-乙醯基哌-4-基)-乙基、啉-N-基-乙基、(噻啉1,1-二氧化物)-4-基-乙基、(8-甲基-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-基)乙基、(3-(哌啶-1-基)丙烷醯胺基)甲基；羥基羰基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，其為甲氧基甲基；(C1-C6)烷氧基羰基，其為乙氧基羰基；胺基甲醯基，其為胺基羰基、N,N-二甲基-胺基羰基、(3,3-二氟環丁基)-胺基羰基、3-側氧基-3-(吡咯啶-1-基)丙基-胺基羰基、哌-1-羰基、啉-N-羰基、啉-N-羰基及N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基羰基、N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N-甲基胺基羰基、4-甲基哌-1-羰基、4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基、N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基羰基、(2-啉基-乙基)胺基羰基、N-甲基-N-(2-啉基-乙基)胺基羰基、N-(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基羰基、N-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基-甲基)胺基羰基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺基羰基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺基羰基、5-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基、N-環丙基-胺基羰基、2-(哌啶-1-基) 乙基胺基羰基；芳基，其為對-甲氧基-苯基、間-甲氧基-苯基、鄰-甲氧基-苯基；(C3-C6)雜環烷基，其為呾-3-基、(2-(哌啶-1-基)乙基羰基)哌啶-4-基；R1係選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基，其為異戊基；(C3-C10)環烷基，其為環己基、4-(三氟甲基)環己基、金剛烷基；芳基(C1-C6)烷基，其為苯基乙基；芳基，其為對-甲基苯基、4-(第三丁基)苯基、4-(羥基)苯基、對-氟苯基、對-氯苯基、對-溴苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氟-4-羥基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-苯基、2,3-二氫-1H-茚-2-基、3-苯氧基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-(二氟甲基)-3-氟苯基；雜芳基，其為哌啶基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、2-氯-5-吡啶基、1H-吲哚-6-基、2-苯基噻唑-5-基、2-苯基唑-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基；(C3-C6)雜環烷基，其為1-甲基哌啶-4-基、啉-N-基；R2係選自於：(C1-C6)烷基其為甲基，(C3-C10)環烷基其為環丙基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基其為甲氧基甲基；或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
於第二較佳具體例中，本發明係有關於如上定義之式(I)化合物，其中p為0及X1及X2中之各者為氮，其係由式Ib表示：
全部其它變數R1、R2、A係如前文定義，或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
於依據本發明之此第二具體例中，特佳者為根據式Ib之化合物，其中A為1H-吲唑-5-基；X1及X2中之各者為氮原子；R1為芳基，其為對-氟苯基、對-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基；R2為(C1-C6)烷基，其為甲基；或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
特佳者為依據式I之化合物，其中A為選自於下列中之雙環雜芳基：1H-吲唑-5-基、6-氟-1H-吲唑-5-基、異喹啉-6-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7-基、1,6-啶-2-基；全部其它變數係如前文定義，及其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
本發明之甚至又更佳具體例為式Ia化合物，其中R3為H；R4為(C1-C6)胺基烷基；R1為經以選自於鹵原子及(C1-C6)鹵烷基中之一個或多個基團取代的芳基；A為異喹啉-6-基；R2為(C1-C6)烷基，其為甲基。
於第三較佳具體例中，本發明係有關於如前文定義之 式(I)化合物，其中X1為氮原子及X2為碳原子，其係由式Ic表示：
全部其它變數R1、R2、A係如前文定義；或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
本發明也提供醫藥組成物其包含式I、Ia或Ib化合物或其醫藥上可接受之鹽與一個或多個醫藥上可接受之載劑或賦形劑混合，或單獨使用或組合一個或多個其它活性成分。
於一個態樣中，本發明提供依據本發明之化合物作為藥物使用。
於又一個態樣中，本發明提供依據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於與ROCK酶機轉相關聯的病症之治療用藥物，特別地用於諸如肺臟疾病等病症之治療用藥物之製造上的用途。
特別地，本發明提供化合物，其係用於選自於由下列所組成之組群中之肺臟疾病之預防及/或治療：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、肺高壓(PH)，及特別是肺動脈高壓(PAH)。
再者，本發明提供與ROCK酶機轉相關聯的病症之預防及/或治療方法，該方法包含對有此種治療需要之病人投予治療上有效量之本發明之化合物。
特別地，本發明提供預防及/或治療方法，其中該病症為氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、肺高壓(PH)，及特別是肺動脈高壓(PAH)。
依據特定具體例，本發明提供下表中列舉的化合物及其醫藥上可接受之鹽。
依據本發明之式(I、Ia、Ib、及Ic)化合物：
包括以上列舉的全部本發明之化合物，可運用如下通用方法及程序，或藉使用熟諳技藝人士方便易得的略經修改方法，而從易得的起始物料製備。雖然於本文中已經顯示或描述本發明之特定具體例，但熟諳技藝人士將瞭解全部本發明之具體例或態樣可運用本文中描述的方法或使用其它已知方法、試劑及起始物料製備。除非另行陳述，否則當指定典型的或較佳的製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，也可使用其它製程條件。雖然最佳反應條件可取決於使用的特定反應物或溶劑而改變，但此等條件方便地由熟諳技藝人士藉例行性優化程序決定。
因此，如下描述的且於如下反應式中報告的製備程序不應被視為限制可供應用於本發明之化合物之製備的可用合成方法的範圍。
於某些情況下，根據通用化學原理，需要有一步驟來遮罩或保護敏感性部分或反應性部分，已經採用一般已知之保護基來保護(Protective group in organic syntheses,3rd ed.T.W.Greene,P.G.M.Wuts)。
式(I、Ia、Ib、及Ic)化合物，包括以上列舉的全部本發明之化合物，通常可根據如下反應式中顯示之程序製備。當特定細節或步驟與通用反應式不同時，其已於特定實例及/或於額外反應式中詳加說明。
式I化合物可透過Biginelli氏反應，利用式V之胺基五員雜環、式VI之醛、及式IV之β-酮基醯胺之多組分式組裝，根據反應式1(路徑A)製備。Biginelli反應可藉如於Strategic applications of named reaction in organic syntheses(L.Kurti,B.Czako著)中描述的且方便地由熟諳技藝人士調整及優化的多種反應條件達成。於某些情況下，其中(R)p含有第一胺基或第二胺基，熟諳技藝人士顯然易知此種胺基部分可能要求一個或多個保護基以遮罩胺基反應性。胺基部分的合宜保護基可以是胺基甲酸酯基諸如Boc(第三丁氧基甲醯基)、Cbz(苄基氧基甲醯基)或乙基胺基甲酸酯，其將根據通用化學原理於最適當的合成階段去除(Protective group in organic syntheses,3rd ed.T.W.Greene,P.G.M.Wuts)。
可應用以製備式I化合物的反應條件包含於有(或無)鹼催化劑(諸如NaHCO3、吡啶或哌啶)或酸催化劑(諸如H2SO4、TsOH或Yb(OTf)3)存在下，於極性合宜溶劑諸如DMF、THF、EtOH或MeCN中，加熱適當的三個組成分(IV、V及VI)。反應通常係於高於室溫之溫度進行，可能耗時數小時至數日時間。β-酮基醯胺IV可藉轉醯胺化反應製備，該反應係經由於高溫(100-120℃或更高溫)，於極性有機溶劑諸如MeCN或DMF中，讓合宜的β-酮基酯II，例如第三丁酯、甲酯或乙酯衍生物，與適當胺基雜環III反應。於另一方法中，中間產物IV可經由適當雜環系鹵化物IIIa及β-酮基醯胺IIa藉金屬催化偶合，諸如Buchwald雜偶合製備。舉例言之，藉由於極性有機溶劑諸如二或DMF中加熱至約100℃歷時數小時，雜環系溴化物IIIa可與β-酮基醯胺IIa於合宜鈀催化劑系統諸如Pd2(dba)3/Xantphos之存在下反應。反應式1(路徑A)提供用於 實施例1至40、實施例113至117、及實施例130、136之製備的至少一個非限制性合成途徑。於合宜有機溶劑諸如DMF、THF或DCM中，於合宜偶合劑諸如HATU、COMU或EDC及鹼諸如DIPEA、TEA或DMAP之存在下，經由中間產物VIII與中間產物III之醯胺偶合，可任選地製備式I化合物(根據反應式1路徑B)。通常，反應係於約室溫歷時數小時至隔夜進行。經由對應經保護之羧酸VII的去保護，可獲得中間產物VIII，而去保護可取決於用作為保護基的酯類型。舉例言之，當保護基為第三丁基時，去保護可於TMSOTf/DIPEA或TFA之存在下，於極性有機溶劑諸如DCM或Et2O中進行。中間產物VII可透過Biginelli氏反應，經由合宜經保護之β-酮基酯II、胺基五員雜環V、及醛VI之組裝製備，其可利用前文已描述用於式I化合物之製備的相同反應條件製備。反應式1(路徑B)提供用於實施例41及42之製備的非限制性合成途徑。
(R)p中含有第一胺基或第二胺基的式I化合物分別可進一步轉換成含有對應第一醯胺或第二醯胺之本發明之化合物。醯胺偶合可藉多種反應條件進行，舉例言之，第一胺或第二胺與羧酸可於室溫或更高溫，於極性有機溶劑諸如DMF或二中，於合宜偶合劑諸如HATU、HBTU或COMU之存在下，於有機鹼諸如DIPEA或TEA之存在下反應而獲得期望的醯胺產物。所描述的此種變換提供用於實施例131至135及實施例137A/137B及138A/138B之製備的至少一個非限制性合成途徑。
根據反應式2，式Ia’化合物其中R3或R4為醯胺(R3或R4=-C(O)NR5R6)，可經由於合宜有機介質諸如DMF、NMP、DCM 或THF中，於合宜偶合劑諸如HATU、COMU或EDC及鹼(DIPEA、TEA或DMAP)之存在下，Ia”其中R3或R4為羧酸(R3或R4=-COOH)與式IX之胺進行醯胺偶合製備。取決於由熟諳技藝人士所選用的且方便應用的保護基類型之條件下，式Ia”化合物其中R3或R4為羧酸(R3或R4=-COOH)可經由對應酯Ia’”(R3或R4=-C(O)OPG)之去保護製備。另外，式Ia’(R3或R4=-C(O)NR5R6)可藉使用式IX胺之轉醯胺反應而自Ia’”(R3或R4=-C(O)OPG)製備。舉例言之，當保護基為Et或Me時，此種轉換可經由於室溫或更高溫，於合宜質子惰性有機溶劑諸如甲苯或1,2-二氯乙烷中，於合宜路易士酸諸如AlMe3或DABAL存在下，酯Ia’”與胺IX反應完成。
於本發明之另一具體例中，式Iaiv化合物其中R3或R4為羥基亞甲基殘基(R3或R4=-CH2OH)，可經由對應前驅物Ia’”其中R3或R4為酯(R3或R4=-C(O)OPG)之還原製備。當保護基為甲基或乙基時，此種轉換可經由於通常低於室溫之溫度，於合宜質子惰性有機溶劑諸如THF或乙醚中，酯與還原劑諸如LAH或DIBAL-H反應完成。
式Iav化合物其中R3或R4為亞甲基胺(R3或R4=-CH2NR5R6)，可於還原胺化條件下，自醛中間產物X及胺IX製備。舉例言之，還原胺化可使用還原劑諸如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4，於溶劑諸如DCM、MeOH或THF中進行。於添加還原劑之前，讓X與IX反應可能有用。反應於室溫歷經數小時平順地進行。中間產物X可經由於合宜有機溶劑諸如DCM或THF中，使用氧化劑諸如廸斯-馬爾汀(Dess-Martin)過氧烷、IBX或MnO2而選擇性地氧化對應醇Iaiv(R3或R4=-CH2OH)製備。
經由首先將醇系部分轉換成離去基LG諸如甲烷磺酸根、甲苯磺酸根、或鹵原子，及然後以胺IX置換LG，式Iav化合物其中R3或R4為亞甲基胺(R3或R4=-CH2NR5R6)可任選地自對應醇Iaiv(R3或R4=-CH2OH)製備。舉例言之，當使用甲烷磺酸根作為LG時，Iaiv(R3或R4=-CH2OH)與Ms-Cl之反應通常可於低於室溫之溫度，於有機鹼諸如DIPEA或TEA之存在下，於有機溶劑諸如DMF、THF或MeCN中進行。活化成甲烷磺酸根或鹵原子的醇也可於室溫 或更低溫，於極性有機溶劑諸如THF、DMF或MeCN中，用於胺IX之烷化。反應式2提供了用於實施例43至110及實施例118至128之製備的至少一個合成途徑。
如同實施例129之情況，反應式2也可應用於式Ic化合物之合成。
式Iav化合物其中R3或R4為亞甲基第一胺(R3或R4=-CH2NH2)可任選地經由對應腈Iavi(R3或R4=-CN)之還原製備。還原可使用就地製備的硼化鎳進行或藉催化氫化進行。式Iavi之對應腈(其中R3或R4=-CN)可以前文於反應式1(路徑A)中，針對用於式I化合物之製備已描述的相同方式製備。實施例111及112可根據所述方法藉CN還原製備。
式I化合物含有至少一個立體產生中心，如下圖中標示為星號*。
對映異構上純質化合物可利用對掌性層析術而自對應親代外消旋物製備。每當式I之一個或多個取代基中有一個或多個額外立體產生中心時，結構式則藉不同的立體異構物加以特徵化。得自非對映立體異構混合物的立體化學純質化合物可藉對掌性分離製備，或藉單一非對映立體異構物之層析分離，隨後接著藉進一步對掌性分離成純質對映異構物而逐步地製備。
於更方便之辦法中，各個單一立體異構物之合成可於前述反應中，使用非對映異構純質中間產物達成。
本發明之化合物Ia、Ib及Ic理論上可呈由5,6-二環系內部的NH互變異構所得的異構物之混合物存在，其中NH可位在六員環或五員環內，描繪如下。
確實於某些情況下，即便當並非分析所能檢測時，仍然可能存在有互變異構物，且被視為本發明之全效應化合物。
本發明之化合物為激酶活性抑制劑，特別Rho激酶活性抑制劑。概略言之，屬於ROCK抑制劑之化合物用於ROCK酶機轉相關聯的許多病症之治療上是有用的。
於一個具體例中，可藉本發明之化合物治療的病症包括青光眼、發炎性腸病(IBD)、及選自於下列之肺病：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病，諸如特發性肺纖維化(IPF)及肺動脈高壓(PAH)。
於另一個具體例中，可藉本發明之化合物治療的病症係選自於由下列所組成之組群：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、及間質性肺病，諸如特發性肺纖維化(IPF)及肺動脈高壓(PAH)。
於又一個具體例中，該病症係選自特發性肺纖維化(IPF)及肺動脈高壓(PAH)。
本發明之治療方法包含對有需要的病人投予安全有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。如於本文中使用，「安全及有效量」當述及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其它醫藥活性劑時，係指足够治療病人的病況，但又够低而可避免嚴重不良效應的化合物用量，雖言如此，其可由熟諳技藝人士例示地決定。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可一次投予，或根據投藥計畫投予，其中歷經一段時間，多劑可於不等的時間間隔投予。典型每日劑量可取決於選用的特定投藥途徑而予改變。
本發明也提供式(I)化合物混合一個或多個醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物，例如於Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.中描述者。
本發明之化合物及其醫藥組成物之投予可根據病人的需要完成，例如，經口、經鼻、經腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸骨內及藉輸注)、藉吸入、經直腸、經陰道、經外用、經局部、經皮、及經眼投予。
各種固體口服劑型可用於投予本發明之化合物，包括錠劑、粒狀膠囊劑、膠囊劑、膠囊型錠劑、粒劑、口含錠、及散裝粉劑等固體劑型。本發明之化合物可單獨使用或組合各種醫藥上可 接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及已知賦形劑投予，包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑、及其類。定時釋放膠囊劑、錠劑、及膠漿劑也優異地用於投予本發明之化合物。
各種液體口服劑型也可用於投予本發明之化合物，包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑、及酏劑。此等劑型也可含有合宜的已知惰性稀釋劑諸如水，及合宜的已知賦形劑諸如保藏劑、保濕劑、甜味劑、矯味劑，以及用於乳化及/或懸浮本發明之化合物的化學作用劑。本發明之化合物例如可呈等張無菌溶液劑型注射，例如靜脈注射。其它製劑亦屬可能。
經直腸投予本發明之化合物的栓劑可經由該化合物與合宜賦形劑混合製備，諸如可可脂、水楊酸酯類、及聚乙二醇類。
也已知除了活性成分之外含有諸如合宜載劑的經陰道投藥用配方，可呈乳膏劑、膠漿劑、糊膏劑、發泡劑、或噴霧劑配方劑型。
為了供外用投藥，醫藥組成物可呈適合投予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、擦劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊膏劑、散劑、噴霧劑、及滴劑劑型。外用投藥也涉及透過諸如經皮貼片等裝置而經皮投予。
為了用於呼吸道疾病之治療，依據本發明之化合物較佳地藉吸入投予。
吸入性製劑包括可吸入粉劑、含推進劑之計量氣霧劑或不含推進劑之可吸入配方。
為了呈乾粉投予，可運用先前技術已知之單劑或多劑吸入器。於該種情況下，粉劑可填充於明膠膠囊內、塑性膠囊內或其它膠囊內、卡匣內或泡胞罩板包裝內或貯器內。
通常為無毒性且對本發明之化合物為化學惰性之稀釋劑或載劑，例如，乳糖或適用於改良可吸入分量的任何其它添加劑皆可添加至本發明之粉狀化合物。
含推進劑氣體諸如氫氟烷類的吸入性氣霧劑可含有呈溶液形式或分散形式的本發明之化合物。推進劑驅動配方也可含有其它成分，諸如共溶劑、安定劑及任選的其它賦形劑。
包含本發明之化合物的不含推進劑之可吸入配方可呈於水性、醇性或水醇性介質的溶液或懸浮液劑型，而該可吸入配方可藉先前技術已知之噴射霧化器或超音波霧化器或藉軟霧霧化器諸如Respimat®遞送。
本發明之化合物可作為唯一活性劑投予，或與選自於下列的其它醫藥活性成分組合投予(亦即，作為共治療劑呈固定劑量組合投予，或呈分開配方之活性成分的組合療法投予)：有機硝酸鹽及NO給予體；吸入性NO；可溶性鳥苷酸環化酶(SGC)激活劑；前列環素類似物PGI2及前列環素受體促效劑；抑制環狀鳥苷一磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷一磷酸(cAMP)降解之化合物，諸如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4及/或5之抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑；人類嗜中性彈力蛋白酶抑制劑；抑制信號轉導串級之化合物，諸如酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑；抗血栓劑，例如血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或血纖維蛋白原溶解物質；降低血壓之活性物質，例如，鈣拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、ACE抑制劑、 內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、醛固酮合成酶抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質激素受體拮抗劑；中性肽鏈內切酶抑制劑；滲透劑；ENaC阻斷劑；抗發炎劑包括皮質類固醇及趨化激素受體之拮抗劑；支氣管擴張劑，例如，β2促效劑及蕈毒鹼拮抗劑；抗組織胺藥；止咳藥；抗生素諸如巨環類抗生素及DNase藥物及選擇性裂解劑，諸如重組人類去氧核糖核酸酶I(rhDNase)；Smad2及Smad3之ALK5及/或ALK4磷酸化抑制劑；色胺酸水解酶1(TPH1)抑制劑；及多重激酶抑制劑。
於一較佳具體例中，本發明之化合物係下列成分組合一起投藥：磷酸二酯酶V，諸如習多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil)；有機硝酸鹽及NO給予體(例如，硝基氫氰酸鹽、硝化甘油、異山梨糖醇一硝酸酯、異山梨糖醇二硝酸酯、脈導敏(molsidomine)或SIN-1、及吸入性NO)；合成前列環素類似物PGI2，諸如伊洛前列素(iloprost)、曲前列環素(treprostinil)、依前列醇(epoprostenol)及貝前列素(beraprost)；前列環素受體之促效劑，諸如西里哌格(selexipag)及WO 2012/007539之化合物；可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激活劑，例如利奧西呱(riociguat)；及酪胺酸激酶，例如伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)及尼羅替尼(nilotinib)；及內皮素拮抗劑(例如，馬西替(macitentan)、普勝騰(bosentan)、西他生坦(sitaxentan)及立安生坦(ambrisentan))。
本發明之化合物之劑量取決於多項因素，包括欲治療的特定疾病、症狀之嚴重度、投藥途徑、劑量間隔之頻率、使用的特定化合物、化合物之功效、毒理學側寫、及藥力學側寫。
優異地，式(I)化合物例如可以0.001至1000毫克/日，較佳地0.1至500毫克/日之劑量投予。
當式(I)化合物係藉吸入途徑投予時，其較佳地係以0.001至500毫克/日，較佳地0.1至100毫克/日之劑量投予。
適用於藉吸入投予的包含本發明之化合物的醫藥組成物，諸如可吸入粉劑、含推進劑之計量氣霧劑或不含推進劑之可吸入配方。
本發明也係有關於包含本發明之化合物的醫藥組成物，其可以是單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧霧化器。
中間產物之製備及實施例 通用實驗細節
藉層析術純化係指使用CombiFlash® Companion純化系統或Biotage SP1純化系統純化。當產物係使用Isolute® SPE Si II卡匣純化時，「Isolute SPE Si卡匣」係指具有50微米平均粒徑及標稱60埃孔隙度的不規則粒子之含未經黏結的活性二氧化矽之預填充聚丙烯管柱。含有要求產物之洗提分(藉TLC分析及/或LCMS分析識別)經滙集及於減壓下濃縮。當使用SCX-2卡匣時，「SCX-2卡匣」係指含有未經封端的經丙烯磺酸官能化之二氧化矽強力陽離子交換吸附劑之Isolute®預填充聚丙烯管柱。當HPLC被使用於純化時，含有要求產物之洗提分(藉TLC分析及/或LCMS分析識別)經滙集及使用Biotage EV10蒸發器去除溶劑。另外，滙集之產物洗提分經凍乾。
NMR光譜係在Varian Unity Inova 400光譜儀上使用於400MHz操作的5毫米反相偵測三重共振探針，或在Bruker Avance DRX 400光譜儀上使用於400MHz操作的5毫米反相偵測三重共振TXI探針，或在Bruker Avance DPX 300光譜儀上使用於300MHz操作的標準5毫米雙頻探針，或在Bruker傅立葉300光譜儀上使用於300MHz操作的5毫米雙頻探針獲得。移位係以相對於四甲基矽烷的ppm表示。
實例及中間產物使用的化學名係以「結構式至命名企業12.0劍橋軟體」(Structure To Name Enterprise 12.0 CambridgeSoft)(Perkin Elmer)產生。
除非另行載明，否則後續處理中使用的常用無機鹽溶液為水性溶液。鹽水係指氯化鈉飽和水性溶液。
LC-MS方法1
Waters Micromass ZQ2000質譜儀具有維持於40℃的C18-反相管柱(100×2.1毫米Acquity BEH具有1.7微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(正離子/負離子)
LC-MS方法2
Quattro Micro Mass質譜儀具有維持於40℃的C18-反相管柱(100×2.1毫米Acquity BEH具有1.7微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(正離子/負離子)
LC-MS方法3
Quattro Micro Mass質譜儀具有維持於50℃的C18-反相管柱(50×2.1毫米Acquity BEH具有1.7微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(正離子/負離子)
LC-MS方法4
Waters ZQ四極質譜儀具有維持於50℃的C18-反相管柱(30×4.6毫米Phenomenex Luna具有3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(正離子/負離子)
LC-MS方法5
Waters ZMD質譜儀具有維持於50℃的C18-反相管柱(30×4.6毫米Phenomenex Luna具有3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(正離子/負離子)
LC-MS方法6
QDa Mass質譜儀具有維持於40℃的C18-反相管柱(50×2.1毫米Acquity CSH具有1.7微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(正離子/負離子)
LC-MS方法7
QDa Mass質譜儀具有維持於40℃的C18-反相管柱(50×2.1毫米Acquity CSH具有1.7微米粒徑)，使用A：95/5水/乙腈+0.05%甲酸；B：95/5乙腈/水+0.05%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS、UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(正離子/負離子)
MDAP方法(酸性)
除非另行陳述，否則使用如下質量導向的自動純化(MDAP)條件：Agilent Technologies 1260 Infinity純化系統具有維持於室溫的XSELECT CSH Prep C18管柱(19×250毫米，5微米OBD)
動相A：0.1%水性甲酸
動相B：0.1%甲酸於乙腈
流速：20毫升/分鐘
梯度計畫：10%-95%，22分鐘，取中於特定聚焦梯度
樣本：注入20-60毫克/毫升於DMSO之溶液(+任選的甲酸及水)
MDAP方法(鹼性)
除非另行陳述，否則使用如下質量導向的自動純化(MDAP)條件： Agilent Technologies 1260 Infinity純化系統具有維持於室溫的XSELECT CSH Prep C18管柱(19×250毫米，5微米OBD)
動相A：0.1%水性氨
動相B：0.1%氨於乙腈
流速：20毫升/分鐘
梯度計畫：10%-95%，22分鐘，取中於特定聚焦梯度
樣本：注入20-60毫克/毫升於DMSO之溶液(+任選的甲酸及水)
SFC方法
超臨界流體層析術(SFC)係使用Waters Thar Prep100製備性SFC系統(P200 CO2泵浦，2545改性劑泵浦，2998 UV/VIS偵測器，2767帶有堆疊注射模組的液體處理器)或Waters Thar研究半製備性系統(Waters流體輸送模組，2998 UV/VIS偵測器，Waters液分收集模組)進行。使用的管柱及等梯度法係針對各化合物指示，單一對映異構物係使用指定方法分析。若干化合物已通過第二純化處理以達成要求的%ee純度(>90%ee)。
立體異構物係使用實施方式中載明的條件而藉SFC分離。分離的立體異構物係參考遵照如下程序獲得峰之收集順序而定名為第一異構物及第二異構物及其它異構物。
呈兩種對映異構物之混合物獲得的實施例4之化合物係藉SFC分離成兩個層析峰及命名：例如
實施例72之化合物係呈四種對映異構物之混合物獲得，藉SFC分離成四個單一立體異構物峰及命名：
同理，實施例104之化合物
實驗章節中使用的縮寫：
於如下程序中，部分起始物料係透過「中間產物」或「實施例」編號或步驟指示加以識別。此點係僅供用於輔助閱讀。
下列實施例中描述的多個化合物已自立體化學純質起始物料製備，例如95%ee製備。
當未描述起始物料之製備時，此等化合物為市售可得，參考文獻中已知，或由熟諳技藝人士使用標準程序容易地獲得。
當指示時，實施例中之化合物的立體化學已基於下述假設而被指定，於任何隨後反應條件期間皆維持於起始物料的經光學分割之立體產生中心之絕對組態。
如熟諳技藝人士將瞭解，當述及「相似的」或「類似的」程序之使用時，此種程序可能涉及次要變化，例如，反應溫度、試劑/溶劑用量、反應時間、後續處理條件、或層析純化條件。
現在將藉下列實施例進一步描述本發明。
中間產物1A至1H之製備
中間產物1A
N-(異喹啉-6-基)-3-側氧基丁醯胺(中間產物1A)
乙醯基乙酸第三丁酯(1.82ml，11mmol)及異喹啉-6-胺(1.44g，10mmol)於乙腈(10ml)被密封於反應管內及加熱至120℃歷時2小時。反應混合物經蒸發及然後與乙腈及乙醚之混合物濕磨獲得灰白色固體(1.50g)。雖然此物料含約10%起始物料，但其未經進一步純化即用於次一步驟。
LCMS(方法3)：Rt=0.46min，m/z 229[M+H]+
根據下表報告，藉由改變胺，中間產物1B、1C及1D係使用中間產物1A之相似程序製備。
中間產物1E
3-環丙基-N-(異喹啉-6-基)-3-側氧基丙醯胺(中間產物1E)
6-胺基異喹啉(1.0g，6.94mmol)於100℃於3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(5ml)中加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，然後施加至二氧化矽襯墊，及以DCM洗滌，然後以5%甲醇於DCM洗提。此洗提分經蒸發，及所得粗產物於100克Si卡匣上層析，以0-5%甲醇於DCM洗提。獲得產物呈褐色油(880mg)。
LCMS(方法6)：Rt=0.67min，m/z 255.1[M+H]+
中間產物1F及1G
以下中間產物1F及1G係以相似方式自所示起始物料製備。
中間產物1H
步驟A
2-(3-溴苯基)丙腈(中間產物1H-a)
於氬氣下於冰浴內，將內溫維持低於10℃，第三丁氧化鉀(5.64g，50.26mmol)於第三丁醇(25ml)之懸浮液添加至3’-溴苯乙酮(3.16ml，25.13mmol)及對-甲苯磺醯基甲基異氰化物(5.89g，30.16mmol)於無水DME(75ml)之溶液內。經1小時後，移開冰浴及混合物於室溫攪拌隔夜。加水(60ml)及反應混合物以異己烷萃取兩次。有機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。所得粗產物於220克Si卡匣上層析，以0-10%乙酸乙酯於異己烷洗提。獲得產物呈近無色油(2.1g)。
LCMS(方法6)：Rt=1.36min，未觀察得質量離子
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52-7.50(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.27-2.56(m,1H),3.88(q,J=7.4Hz,1H),1.65(d,J=1.64Hz,3H).
步驟B
2-(3-溴苯基)丙-1-胺(中間產物1H-b)
於氬下於室溫，硼烷二甲基硫化物錯合物(2M於THF，7.29ml，14.57mmol)添加至中間產物1H-a(1.02ml，4.86mmol)於無水THF(10ml)之溶液內，然後於回流下加熱歷時5小時。讓反應於室溫靜置隔夜，然後藉逐滴添加6M HCl(4ml)淬熄，及混合物於回流下加熱歷時2小時。反應混合物以6N NaOH鹼化， 然後以DCM萃取三次。有機相經脫水(Na2SO4)，過濾及蒸發。獲得產物呈稻草色液體(981mg)。
LCMS(方法6)：Rt=0.76min，m/z 214.1/216.1[M+H]+
步驟C
N-(2-(3-溴苯基)丙基)甲醯胺(中間產物1H-c)
中間產物1H-b(980mg，4.579mmol)於甲酸乙酯(1.8ml)之溶液於回流下加熱歷時64小時，然後冷卻至室溫及蒸發。獲得粗產物呈褐色油(934mg)。
LCMS(方法6)：Rt=1.20min，m/z 242.1/244.1[M+H]+
步驟D
6-溴-4-甲基-3,4-二氫異喹啉(中間產物1H-d)
聚磷酸(13.8g)添加至中間產物1H-c(930mg，3.84mmol)，及混合物加熱至160℃。然後加入五氧化磷(1.24g，8.77mmol)及持續加熱隔夜。反應混合物經冷卻，然後以冰小心處理，出現的緻密黑色膠狀物以6N氫氧化鈉溶液及DCM鹼化時徐緩溶解。水相以DCM萃取兩次，然後有機相經脫水(Na2SO4)，過濾及蒸發。粗產物於25克Si卡匣上層析，以10-25%乙酸乙酯於異己烷洗提。第一洗提峰為與期望產物符合一致的褐色油(254mg)。
LCMS(方法6)：Rt=0.58min，m/z 224.0/226.0[M+H]+
1H NMR(237297)(400MHz,CDCl3)δ 8.31(t,J=2.2Hz,1H),7.45(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.39(br s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),3.87-3.78(m Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),2.94-2.83(m,1H),1.25(d,J=7.0Hz,3H).
步驟E
6-溴-4-甲基異喹啉(中間產物1H-e)
二氧化錳(8.15g，93.7mmol)添加至中間產物1H-d(1.40g，6.25mmol)於1,4-二(85ml)之溶液內，混合物於回流下加熱隔夜。反應混合物經冷卻，然後通過矽藻土(Celite®)過濾，以DCM洗滌，獲得粗產物呈橙色液體，存在有若干固體物質(850mg)，其直接用於次一步驟。
LCMS(方法6)：Rt=0.86min，m/z 222.0/224.0[M+H]+
步驟F
N-(4-甲基異喹啉-6-基)-3-側氧基丁醯胺(中間產物1H)
中間產物1H-e(560mg，2.25mmol)，乙醯基乙醯胺(255mg，2.25mmol)，磷配位基(Xantphos)(146mg，0.25mmol)，碳酸銫(1.64g，5.04mmol)及Pd2(dba)3(231mg，0.25mmol)於1,4-二(10ml)經除氣，然後於微波於100℃加熱2小時。反應混合物通過矽藻土過濾，以甲醇洗滌然後蒸發。殘餘物分溶於水及DCM，及分離各相。有機相於80克Si卡匣上層析，以0-10% 2M 甲醇系氨於DCM洗提。獲得中間產物1H呈橙色固體(195mg)，其未經進一步純化即供使用。
LCMS(方法6)：Rt=0.69min，m/z 243.1[M+H]+
實施例1
6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(實施例1)
中間產物1A(398mg，1.74mmol)，5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(295mg，1.9mmol)，及4-(三氟甲基)苄醛(330mg，1.9mmol)於DMF(3ml)之混合物於120℃加熱3小時。讓反應混合物冷卻至室溫，及加入LiCl(4% aq，10ml)接著加入DCM(10ml)。含有固體物質之懸浮液的有機相經分離及然後過濾。溶液經脫水(Na2SO4)及蒸發獲得期望產物呈灰白色固體(330mg)。部分粗產物(100mg)藉MDAP(酸性)純化，獲得純質實施例1呈白色固體(62mg)。
LCMS(方法1)：Rt=3.47min，m/z 522.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.12(s,1H),9.96(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.8Hz,1H),8.28(d,J=1.8Hz,1H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),7.72-7.67(m,4H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),6.74(s,1H),6.06(s,1H),4.27-4.16(m,2H),2.27(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).
實施例2至40及實施例113至117
下列實施例係藉實施例1中使用的類似程序，經由分別地以下表中指定的中間產物1A、1B、1C、1D、1E、1F、1G或1H、醛及胺基雜環加以變更中間產物1A、4-(三氟甲基)苄醛、及5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯而予製備。
實施例41
步驟A
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧酸6-(第三丁酯)2-乙酯(中間產物41A)
5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.55g，10mmol)，乙醯基乙酸第三丁酯(1.65ml，10mmol)，3-氟-(4-三氟甲基)苄醛(1.92g，10mmol)，及碳酸氫鈉(2.52g，30mmol)於DMF(3ml)於70℃加熱隔夜。讓反應混合物冷卻，然後分溶於乙酸乙酯(30ml)及水(30ml)。水層進一步以乙酸乙酯(20ml)萃取，及組合有機相藉通過疏水性玻璃料乾燥，及蒸發獲得橙色油。殘餘物溶解於最小量DCM及載荷於50克Si卡匣上。產物以0-50%乙酸乙酯於環己烷洗提。 含有期望產物之洗提分經組合及蒸發，獲得淡黃色固體。固體以乙酸乙酯/環己烷濕磨而獲得白色固體(1.25g)。
LCMS(方法3)：Rt=1.36min，m/z 470.5[M+H]+
步驟B
2-(乙氧基羰基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(中間產物41B)
實施例41A(1.25g，2.66mmol)溶解於DCM(75ml)。徐緩添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(0.96ml，5.33mmol)，及讓反應混合物攪拌1小時。加入三乙基胺(0.74ml，5.33mmol)，及反應混合物傾倒至水上。有機層經分離，藉通過疏水性玻璃料乾燥，及蒸發獲得白色固體。固體以乙酸乙酯/乙醚濕磨而獲得白色固體(0.67g)。
LCMS(方法3)：Rt=1.06min，m/z 414.3[M+H]+
步驟C
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基胺基甲醯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(實施例41)
中間產物41B(104mg，0.252mmol)及噻吩并[3,2-c]吡啶-2-胺(69mg，0.460mmol)溶解於DMF(2ml)及DIPEA(88μl， 0.504mmol)，及添加HATU(105mg，0.276mmol)。讓溶液於室溫靜置隔夜，及然後混合物分溶於乙酸乙酯(15ml)及水(10ml)。有機層經分離，及水層進一步以乙酸乙酯(2×15ml)萃取。組合有機相以鹽水洗滌(10ml)，脫水(Na2SO4)及蒸發。粗產物於25克Si卡匣上層析，以0-5% DCM於甲醇洗提。獲得產物呈白色固體(30mg)。
LCMS(方法1)：Rt=3.48min，m/z 546.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 11.26(s,1H),10.17(s,1H),8.92(s,1H),8.26(d,J=5.4Hz,1H),7.86-7.74(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.08(s,1H),6.80(s,1H),6.09(s,1H),4.29-4.17(m,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).
實施例42
以下化合物係藉於步驟C中，以下表中報告者改變胺而藉實施例41中使用的類似程序製備。
實施例43
2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例43)
實施例1(230mg，0.46mmol)於THF(5ml)之懸浮液於氬下攪拌及冷卻至0℃。逐滴添加2M氫化鋰鋁於THF之溶液(0.7ml，1.35mmol)，及讓反應混合物徐緩溫熱至室溫。3小時後，反應藉加水(0.5ml)、添加1N氫氧化鈉(0.5ml)及然後加水(2ml)淬熄。產物萃取入乙酸乙酯(10ml)，及有機萃取物藉通過疏水性玻璃料乾燥。於蒸發去除溶劑之後，粗產物於25克Si卡匣上層析，以0-10%甲醇於DCM洗提。獲得期望產物呈黃色固體(89mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.80min，m/z 480.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.02(s,1H),9.73(s,1H),9.13(s,1H),8.38(d,J=5.7Hz,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.72-7.64(m,4H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),6.60(s,1H),5.62(s,1H),4.96(dd,J=5.9,5.9Hz,1H),4.26(d,J=5.8Hz,2H),2.26(s,3H).
實施例44至71及實施例118至119
下列實施例係藉實施例43中使用的類似程序，用於將對應乙基酯還原成羥基甲基而製備。當需要的中間產物酯並未於 實施例中描述時，其係使用下表中指定的起始物料，根據實施例1中使用的相似程序製備。
實施例72A-D
7-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二-2-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺
中間產物1A(291mg，1.27mmol)，5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg，1.01mmol)及2,3-二氫苯并[1,4]二-2-甲 醛(300mg，1.29mmol)於DMF(1ml)之混合物於120℃加熱歷時2小時。讓反應混合物冷卻至室溫及然後傾倒至冰上。生成的固體經過濾出，以水洗滌及於乾燥器內於50℃乾燥隔夜。粗產物於Si卡匣上層析，以0-10%甲醇於DCM洗提。蒸發獲得黃色油(383mg，0.75mmol)，其溶解於THF(9ml)。溶液於氬下冷卻至0℃及逐滴添加2M氫化鋰鋁(1.12ml，2.25mmol)。讓反應徐緩溫熱至室溫，及3小時後，藉加水(1ml)及1N氫氧化鈉(0.4ml)淬熄。混合物以THF稀釋及通過矽藻土過濾。固體濾餅以10%甲醇於DCM洗滌，及濾液經蒸發獲得橙色油。粗產物於25克Si卡匣上層析，以0-10%甲醇於乙酸乙酯洗提。獲得四種立體異構物之混合物呈黃色固體(136mg)。異構物係使用如下條件藉SFC分離。
實施例72A
LCMS(方法1)：Rt=2.63min，m/z 470.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.04(s,1H),9.63(s,1H),9.16(s,1H),8.40(d,J=5.8Hz,1H),8.32(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.79-7.67(m,2H),6.83-6.68(m,3H),6.56(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),5.76(d,J=2.4Hz,1H),5.59(s,1H),5.02-4.96(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.34(d,J=5.3Hz,2H),4.13(dd,J=2.2,11.5Hz,1H),4.02(dd,J=9.2,11.5Hz,1H),2.24(s,3H).
實施例72B
LCMS(方法1)：Rt=2.56min，m/z 470.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.07(s,1H),9.63(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.31(d,J=1.7Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.73-6.63(m,1H),6.62-6.60(m,2H),5.74(d,J=5.4Hz,1H),5.60(s,1H),5.00(s,1H),4.36-4.23(m,4H),3.81(dd,J=7.1,11.4Hz,1H),2.23(s,3H).
實施例72C
LCMS(方法1)：Rt=2.63min，m/z 470.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.04(s,1H),9.63(s,1H),9.16(s,1H),8.40(d,J=5.8Hz,1H),8.32(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.79-7.67(m,2H),6.83-6.68(m,3H),6.56(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),5.76(d,J=2.4Hz,1H),5.59(s,1H),5.02-4.96(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.34(d,J=5.3Hz,2H),4.13(dd,J=2.2,11.5Hz,1H),4.02(dd,J=9.2,11.5Hz,1H),2.24(s,3H).
實施例72D
LCMS(方法1)：Rt=2.55min，m/z 470.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.07(s,1H),9.63(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.31(d,J=1.7Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.73-6.63(m,1H),6.62-6.60(m,2H),5.74(d,J=5.4Hz,1H),5.60(s,1H),5.00(s,1H),4.36-4.23(m,4H),3.81(dd,J=7.1,11.4Hz,1H),2.23(s,3H).
實施例73
6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(實施例73)
實施例2(153mg，0.30mmol)於甲醇(1.3ml)於室溫攪拌5分鐘。加入2N氫氧化鈉溶液(1.2ml)，及反應混合物於45℃攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，混合物經過濾及藉添加1N HCl酸化。 產物萃取入乙酸乙酯(2×15ml)，及組合萃取物經脫水(Na2SO4)及蒸發。粗產物藉MDAP(酸性)純化而獲得產物呈白色固體(75mg)。
LCMS(方法1)：Rt=3.31min，m/z 483.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 12.94(br s,2H),9.74-9.71(m,2H),7.99(dd,J=1.0,6.4Hz,2H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),7.46-7.36(m,4H),6.68(s,1H),5.99(s,1H),2.22(s,3H).
實施例74及75
下列化合物係藉實施例73中使用的類似程序製備。
實施例76
N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(4-甲基哌-1-羰基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例76)
1-甲基哌(111mg，1.1mmol)於甲苯(665μl)之溶液於氬下回流歷時5分鐘。添加2M三甲基鋁於甲苯(665μl，1.33mmol)，及反應混合物於室溫攪拌2小時。添加額外量甲苯(1ml)隨後添加實施例2(115mg，0.225mmol)，及反應於室溫於氬下於60℃攪拌2小時，及然後於80℃攪拌隔夜。審慎加水(5ml)及沉澱的固體經過濾出。濾液以乙酸乙酯(3×10ml)萃取，組合萃取物經脫水(Na2SO4)及蒸發。殘餘物與已藉過濾獲得的固體組合。粗產物溶解於小量甲醇，及載荷至已經以甲醇調理的5克SCX-2卡匣上。以更大量甲醇沖洗之後，產物以2M甲醇系氨洗提。所得固體進一步於25克Si卡匣上層析，以5-10% 2M甲醇氨於甲醇/DCM洗提，然後藉MDAP(酸性)純化而獲得白色固體(15mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.70min，m/z 565.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 12.94(s,1H),9.72(s,2H),8.02-7.97(m,2H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.46-7.34(m,4H),6.67(s,1H),5.85(s,1H),3.79-3.74(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.47-3.43(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.22(m,5H),2.16(m,4H).
實施例77
步驟A
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸第三丁酯(中間產物77A)
中間產物77A係使用實施例1之相似程序而自中間產物1A，3-氟-4-(三氟甲基)苄醛及5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸第三丁酯製備。
LCMS(方法3)：Rt=0.99min，m/z 568.5[M+H]+
步驟B
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(中間產物77B)
中間產物77A(1.18g，2.08mmol)溶解於20% TFA於DCM(10ml)。於室溫攪拌18小時後蒸發去除揮發物。殘餘物溶解於甲醇及蒸發數次，然後以乙醚濕磨。藉過濾及乾燥收集黃色固體(1.31克)。
LCMS(方法3)：Rt=0.78min，m/z 512.4[M+H]+
步驟C
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺(實施例77)
中間產物77B(175mg，0.28mmol)，2-(哌啶-1-基)乙-1-胺(43mg，0.336mmol)，DIPEA(0.25ml，1.4mmol)及HATU(160mg，0.42mmol)溶解於DMF(0.5ml)，及溶液於室溫攪拌隔夜。混合物分溶於乙酸乙酯(10ml)及飽和水性碳酸氫鈉(10ml)。有機相經分離及藉通過疏水性玻璃料乾燥。蒸發獲得粗產物，其於10克Si卡匣上層析，以0-10%甲醇於DCM洗提，及然後以0-20% 2M甲醇性氨於DCM洗提。所得膠狀物以乙醚濕磨獲得期望產物呈黃色固體。此固體進一步藉MDAP(酸性)純化獲得甲酸鹽呈白色固體(38mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.52min，m/z 622.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.13(s,1H),9.99(s,1H),9.15(s,1H),8.41-8.38(m,1H),8.28(d,J=1.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.84-7.67(m,4H),7.29-7.20(m,2H),6.67(s,1H),6.00(s,1H),3.34-3.23(m,2H),2.44-2.34(m,6H),2.27(s,3H),1.49-1.43(m,4H),1.37(dd,J=4.9,10.2Hz,2H).
實施例78至90
下列化合物係藉實施例77中使用的類似程序製備。如藉1H NMR識別，於有些情況下化合物係呈甲酸鹽獲得。
實施例91
步驟A
6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中間產物91A)
中間產物91A係使用類似用於實施例73之製備所使用的方法而自實施例17製備。
LCMS(方法2)：Rt=2.94min，m/z 433.2[M+H]+
步驟B
7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-3-(4-甲基哌-1-羰基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例91)
實施例91係使用與實例77之合成中使用的相似方法而自中間產物91A及1-甲基哌製備。
LCMS(方法1)：Rt=2.29min，m/z 515.2[M+H]+(方法1)
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 12.90(s,1H),9.72(s,1H),8.92(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.57(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.13-7.06(m,2H),6.49(s,1H),3.58(m,4H),2.29(m,4H),2.23(s,3H),2.17(s,3H).
實施例92
以下實施例也係使用與用於實施例77之合成步驟B之相似方法而自中間產物91A及胺製備。
實施例93
7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(哌-1-羰基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例93)
實施例75(100mg，0.23mmol)，1-Boc-哌(47mg，0.255mmol)，DIPEA(81mg，0.46mmol)及HATU(97mg，0.255mmol)溶解於DMF(2ml)，及溶液於室溫攪拌隔夜。混合物分溶於乙酸乙酯(10ml)及水(10ml)。有機相經分離及脫水(Na2SO4)。蒸發獲得粗產物，其於25克Si卡匣上層析，以0-8% 2M甲醇性氨於DCM洗提。所得白色固體溶解於10% TFA於DCM(10ml)及讓溶液於室溫靜置隔夜。揮發物經蒸發去除，及殘餘物溶解於小量甲醇。溶液載荷至已以甲醇調理的5克SCX-2卡匣上。以甲醇回流後，產物以2M甲醇性氨洗提。蒸發獲得黃色膠狀物，其溶解於水/乙腈，及凍乾獲得淡黃色固體(19mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.22min，m/z 501.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 12.93(s,1H),9.66(s,1H),9.62(s,1H),7.99(m,2H),7.46-7.36(m,2H),7.26-7.20(m,2H),7.15-7.09(m,2H),6.58(s,1H),5.79(s,1H),3.75-3.63(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.71-2.56(m,4H),2.23(s,3H).
實施例94
步驟A
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲醯基-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(中間產物94A)
實施例65(2.49g，5.0mmol)溶解於DCM(170ml)與DMF(17ml)之混合物。溶液冷卻至0℃及逐份添加廸斯-馬爾汀過碘烷(2.55g，6.0mmol)。溶液經攪拌同時讓其溫熱至室溫歷時3小時。添加1N氫氧化鈉(10ml)及混合物攪拌10分鐘。於減壓下減少溶劑，及然後加水(20ml)及添加乙酸乙酯(20ml)。有機層經分離，及水層進一步以乙酸乙酯(2×15ml)萃取。組合有機萃取物以鹽水(20ml)洗滌，脫水(Na2SO4)及蒸發獲得黃色固體(2.48g)。雖然期望產物污染有未反應之起始物料，但其未經進一步純化即供使用。
LCMS(方法3)：Rt=0.87min，m/z 496.5[M+H]+
步驟B
2-((二甲基胺基)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例94)
中間產物94A(450mg，909mmol)溶解於THF(10ml)，及添加2M二甲基胺於THF(909μl，1.82mmol)。添加三乙醯 氧基硼氫化鈉(384mg，1.82mmol)之前，混合物於室溫攪拌1小時。反應於室溫攪拌90分鐘，及然後添加飽和碳酸氫鈉(10ml)。產物萃取入乙酸乙酯(2×20ml)，及組合萃取物經脫水(Na2SO4)及蒸發。粗產物於25克Si卡匣上層析，以0-10% 2M甲醇性氨於DCM洗提。獲得產物呈黃色固體(60mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.41min，m/z 525.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.06(s,1H),9.80(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.28(d,J=1.7Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.76-7.67(m,3H),7.18-7.10(m,2H),6.60(s,1H),5.58(s,1H),3.30-3.17(m,2H),2.25(s,3H),2.10(s,6H).
實施例95至106
下列化合物係始於下表中指定的醛中間產物及胺而藉實施例94的類似程序製備。
實施例107
步驟A
2-甲醯基-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(中間產物107A)
中間產物107A係始於實施例69而以中間產物94A之相似方式製備。
步驟B
N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(啉基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例107)
實施例107係藉使用類似程序始於中間產物107A及啉，以實施例94步驟B之相似方式製備。
LCMS(方法1)：Rt=2.76min，m/z 538.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 12.93(s,1H),9.67(s,1H),9.52(s,1H),7.99(d,J=13.4Hz,2H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.45-7.37(m,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),6.59(s,1H),5.54(s,1H),3.56-3.51(m,4H),3.35-3.22(m,2H),2.31(m,4H),2.20(s,3H).
實施例108
2-((1,1-二氧化物噻啉)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例108)
實施例65(250mg，0.502mmol)及DIPEA(262μl，1.51mmol)於DMF(4ml)之溶液於冰上冷卻，及添加甲烷磺醯氯(63mg，0.552mmol)於DMF(2ml)之溶液。反應於0℃攪拌30分鐘。添加額外量之甲烷磺醯氯(31mg，0.275mmol)，及於添加另一量之甲烷磺醯氯(31mg，0.275mmol)之前，反應又攪拌30分鐘。於0℃攪拌1小時後，反應藉添加噻啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(207mg，1.21mmol)及DIPEA(0.262ml，1.51mmol)於DMF(2ml)之溶液淬熄。反應於室溫攪拌30分鐘，及然後添加另一份噻啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(103mg，0.603mmol)。持續攪拌90分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物溶解於甲醇。溶液載荷至已經以甲醇調理的5克SCX-2卡匣上。與甲醇回流後，產物以2M甲醇性氨洗提。蒸發獲得粗產物，其藉MDAP(酸性)純化獲得黃色固體(109mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.91min，m/z 615.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.08(s,1H),9.84(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.28(d,J=1.7Hz,1H),8.04-8.01(m,1H),7.76-7.67(m,3H),7.15(d,J=9.7Hz,2H), 6.62(s,1H),5.63(s,1H),3.56(d,J=13.7,1H),3.49(d,J=13.7Hz,1H),3.10-3.03(m,4H),2.87-2.81(m,4H),2.25(s,3H).
中間產物120A、121A及123A之製備
下列中間產物係使用實施例43之相同程序，藉將對應乙基酯還原成羥基甲基製備。需要的中間產物酯類係使用下表中指定的起始物料，根據實施例1中使用的相似程序製備。
實施例109至110及實施例120至124
下列化合物係藉由以下表中報告者置換醇及胺而藉實施例108的類似程序製備。
實施例111
步驟A
((6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)-苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物111A)
實施例34(92mg，0.2mmol)溶解於甲醇(1.5ml)，及溶液於氬下於冰浴中冷卻。添加碳酸二-第三丁酯(87mg，0.4mmol)，隨後添加氯化鎳六水合物(4.8mg，0.02mmol)。逐份添加硼氫化鈉(53mg，1.4mmol)，及然後混合物經攪拌同時讓其溫熱至室溫。攪拌隔夜後，加入二伸乙基三胺(22μl，0.2mmol)及持續攪拌30分鐘。發現顏色從黑色變成淺紫色。溶劑經蒸發去除，及然後殘餘物分溶於乙酸乙酯(10ml)及飽和碳酸氫鈉(10ml)。有機層經分離，脫水(Na2SO4)及蒸發，獲得白色固體。粗產物於10克Si卡匣上層析，以10-100%乙酸乙酯於環己烷洗提。獲得經Boc保護的胺呈白色固體(66mg)。
LCMS(方法3)：Rt=1.06min，m/z 568.4[M+H]+
步驟B
2-(胺基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例111)
中間產物111A(66mg，0.12mmol)溶解於20% TFA於DCM(3ml)。1小時後揮發物經蒸發去除，及殘餘物溶解於甲醇。溶液載荷至已經以甲醇調理的2克SCX-2卡匣上。以甲醇回流後，產物以2M甲醇性氨洗提。蒸發獲得白色固體。產物於10克Si卡 匣上層析，以0-20% 2M甲醇性氨於DCM洗提，及獲得呈白色固體(36mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.62min，m/z 468.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 12.94(s,1H),9.64(s,1H),9.56(s,1H),7.99-7.96(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.44-7.31(m,4H),6.54(s,1H),5.65(s,1H),4.20-4.20(m,2H),3.60(s,2H),2.21(s,3H).
實施例112
步驟A
2-氰基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(中間產物112A)
中間產物112A係始於中間產物1A，5-胺基-1H-吡唑-3-甲腈，及3-氟-4-(三氟甲基)-苄醛，以實施例1之相似方式製備。
LCMS(方法3)：Rt=0.95min，m/z 493.5[M+H]+
步驟B
((7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物112B)
中間產物112B係以中間產物111A之相似方式而從中間產物112A製備。
LCMS(方法3)：Rt=1.05min，m/z 597.5[M+H]+
步驟C
2-(胺基甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例112)
實施例112係以用於實施例111的相似方式而自中間產物112B製備。
LCMS(方法1)：Rt=2.32min，m/z 497.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.02(s,1H),9.79(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.27(d,J=1.7Hz,1H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),7.75-7.66(m,3H),7.22-7.15(m,2H),6.55(s,1H),5.65(s,1H),3.51(s,2H),2.26(s,3H),1.39(s,2H).
實施例125
步驟A
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(中間產物125A)
中間產物125A係始於中間產物1A，3-氟-4-(三氟甲基)苄醛及乙基-3-胺基-1H-吡唑-5-羧酸酯而根據用於實施例1之類似方法製備。
LCMS(方法2)：Rt=3.38min，m/z 540.3[M+H]+
步驟B
N2-環丙基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺(實施例125)
中間產物125A(200mg，0.37mmol)，環丙胺(32mg，0.56mmol)，及DABAL加合物(143mg，0.56mmol)於THF(5ml)於微波於100℃加熱歷時8分鐘。反應混合物審慎地逐份添加至酒石酸鉀鈉(羅謝爾鹽(Rochelle’s salt))之飽和水性溶液，及然後添加DCM。分離各相。有機相經蒸發獲得黃色固體，其以甲醇及乙醚處理。藉過濾去除小量未溶解固體，及讓溶液於室溫靜置。於兩次收穫物獲得純質產物呈白色固體(48mg及47mg)。
LCMS(方法1)：Rt=3.12min，m/z 551.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.15(s,1H),9.98(s,1H),9.15(s,1H),8.40(d,J=5.8Hz,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.05-8.01(m,2H),7.75(t,J=7.9Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.62(s,1H),6.03(s,1H),2.77-2.70(m,1H),2.26(s,3H),0.64-0.52(m,4H).
實施例126至128
下列實施例係經由置換如下表中顯示的適當胺，運用實施例125之相似程序而自指示的起始物料製備。
實施例129
步驟A
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(中間產物129A)
中間產物129A係始於中間產物1A，3-氟-4-(三氟甲基)苄醛及5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯而根據用於實施例1之類似方法製備。
LCMS(方法6)：Rt=0.93min，m/z 541.3[M+H]+
步驟B
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺(實施例129)
實施例129係以實施例121之相似方式，始於中間產物129A及2-(哌啶-1-基)乙-1-胺製備。
LCMS(方法1)：Rt=2.38min，m/z 623.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.62(s,1H),10.27(s,1H),9.16(s,1H),8.40(d,J=5.7Hz,1H),8.25(d,J=1.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),7.79(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.70(d,J=5.9Hz,1H),7.66(dd,J=2.0,8.9Hz,1H),7.45(d,J=11.4Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),6.71(s,1H),3.41-3.33(m,4H),2.48-2.32(m,4H),2.26(s,3H),1.61-1.45(m,4H),1.45-1.34(m,2H).
實施例130
步驟A
(5-硝基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物130A)
5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(1.2g，7.64mmol)於第三丁醇(20ml)之經攪拌的懸浮液，於90℃加熱隔夜之前，以TEA(4.3ml，30.60mmol)處理，然後以二苯基磷醯疊氮(4.9ml，22.90mmol)處理。冷卻混合物於減壓下濃縮，及粗產物於80克Si卡匣上層析，以5-55%乙酸乙酯於異己烷洗提。含產物之洗提分經組合及於減壓下蒸發，獲得標題產物呈白色固體(1.36g)。
LCMS(方法6)：Rt=1.12min，m/z 227.0[M-H]-
步驟B
(5-胺基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物130B)
中間產物130A(4.00g，17.50mmol)及10% Pd/C(500mg)於乙醇(變性，100ml)之經攪拌的混合物，置於氫氣球環境下於室溫隔夜。混合物通過矽藻土過濾，及濾液於減壓下蒸發，獲得標題產物呈淡黃色泡沫體(3.50g)。
LCMS(方法6)：Rt=0.74min，m/z 197.0[M-H]-
步驟C
(7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-(異喹啉-6-基)胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物130C)
中間產物130B(260mg，1.31mmol)，中間產物1A(299mg，1.31mmol)及3-氟-4-(三氟甲基)苄醛(252mg，1.31mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3ml)之經攪妥的混合物於80℃加熱歷時2小時。冷卻溶液傾倒入水(75ml)中而形成固體。此固體經過濾出，以水洗滌及乾燥。粗產物於40克Si卡匣上層析，以0-10% 2M甲醇性氨於DCM洗提。適當洗提分經組合及於減壓下蒸發獲得標題產物呈淡黃色固體(0.42g)。
LCMS(方法6)：Rt=1.11min，m/z 583.3[M+H]+
步驟D
2-胺基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例130)
中間產物130C(0.42g，0.72mmol)於DCM(10ml)之混合物以TFA(3.0ml，38.9mmol)於DCM(10ml)之溶液處理，及混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物載荷至已經以DCM調理的10克SCX-2卡匣上。卡匣以甲醇沖洗及然後產物以2M甲醇性氨洗提。粗產物於40克Si卡匣上層析，以0-10% 2M甲醇性氨於 DCM洗提。含產物之洗提分經組合及於減壓下蒸發獲得標題產物呈淡黃色固體(0.26g)。
LCMS(方法1)：Rt=2.56min，m/z 483.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.98(s,1H),9.59(s,1H),9.13(s,1H),8.38(d,J=5.7Hz,1H),8.26(d,J=1.5Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.73-7.66(m,3H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=11.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.93(s,1H),4.67(s,2H),2.23(s,3H).
實施例131
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(3-(哌啶-1-基)丙醯胺基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例131)
實施例130(0.26g，0.54mmol)，3-哌啶-1-基丙酸(89mg，0.57mmol)及DIPEA(0.19ml，1.08mmol)於DCM(20ml)之混合物於室溫以HATU(225mg，0.59mmol)處理及攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物分溶於水及2-甲基THF。有機萃取物經分離，組合，以水及飽和鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)及蒸發。粗產物藉MDAP(鹼性)純化獲得標題化合物呈白色固體(115mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.44min，m/z 622.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.49(s,1H),10.04(s,1H),9.85-9.85(m,1H),9.14(s,1H),8.38(d,J=5.7Hz,1H), 8.25(d,J=1.7Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.47(s,1H),6.01(s,1H),2.51-2.44(m,2H),2.39-2.30(m,6H),2.27(s,3H),1.48-1.41(m,4H),1.35(d,J=5.3Hz,2H).
實施例132及133
下列實施例係使用實施例131中使用的類似程序，經由以下表中載明的酸取代而自實施例130製備。
實施例134
步驟A
2-胺基-7-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(中間產物134A)
中間產物134A係使用實施例130步驟C之相似方法，經由以3-氟-4-甲基苄醛置換3-氟-4-(三氟甲基)苄醛製備。
LCMS(方法6)：Rt=1.12min，m/z 428.8[M+H]+
步驟B
7-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例134)
以下實施例係使用實施例131中使用的相似程序而自中間產物134A及2-(吡咯啶-1-基)乙酸製備。
LCMS(方法1)：Rt=2.10min，m/z 540.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.00(s,1H),9.90(s,1H),9.67(s,1H),9.13(s,1H),8.38(d,J=5.7Hz,1H),8.27(d,J=1.7Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.17(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.93(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),6.86(dd,J=1.5,10.5Hz,1H),6.38(s,1H),5.98(s,1H),3.16(d,J=3.2Hz,2H),2.56-2.52(m,4H),2.24(s,3H),2.13(d,J=1.1Hz,3H),1.69(dd,J=6.5,6.5Hz,4H).
實施例135
步驟A
4-(7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間產物135A)
中間產物135A係使用中間產物1A，4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯，及3-氟-4-(三氟甲基)苄醛，以實施例1之相似方式製備。
LCMS(方法6)：Rt=1.12min，m/z 651.5[M+H]+
步驟B
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(中間產物135B)
中間產物135A(1.46g，2.24mmol)溶解於DCM(16ml)與TFA(4ml)之混合物，及反應於室溫攪拌2小時。混合物載荷至20克SCX-2卡匣上，其以DCM、甲醇及然後以2M甲醇性氨洗提。相關洗提分經蒸發至乾獲得黃色膠狀物(1.16g)。
LCMS(方法6)：Rt=0.7min，m/z 551.4[M+H]+
步驟C
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(1-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)哌啶-4-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例135)
中間產物135B(0.25g，0.454mmol)，3-(哌啶-1-基)丙酸(79mg，0.5mmol)，DIPEA(0.16ml，0.91mmol)及HATU(207mg，0.55mmol)溶解於DMF(10ml)，及溶液於室溫攪拌16小時。DMF經蒸發去除，及混合物分溶於乙酸乙酯(3×30ml)及水(25ml)。 有機相經分離及以鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)及過濾。蒸發獲得粗產物，其藉MDAP(鹼性)純化獲得灰白色固體(147mg)。
LCMS(方法1)：Rt=2.59min，m/z 690.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.06(s,1H),9.78(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.28(d,J=1.6Hz,1H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),7.75-7.67(m,3H),7.17-7.09(m,2H),6.61(s,1H),5.53(s,1H),4.35(d,J=10.7Hz,1H),3.88(d,J=13.1Hz,1H),3.05(t,J=12.0Hz,1H),2.71(tdd,J=3.7,11.2,11.2Hz,1H),2.62(t,J=12.4Hz,1H),2.48-2.43(m,4H),2.29(s,4H),2.25(s,3H),1.84-1.76(m,2H),1.46(m,5H),1.40-1.27(m,3H).
實施例136
步驟A
(Z)-3-(4-甲基哌-1-基)-3-(甲基硫基)丙烯腈(中間產物136A)
2-氰基-3,3-貳(甲基硫基)丙烯酸(4.5g，23.8mmol)於甲醇(30ml)之溶液於室溫以1-甲基哌(4.48ml，40.4mmol)及TEA(3.32ml，23.8mmol)處理。反應於室溫攪拌隔夜。反應混合物經濃縮，及粗產物於80克Si卡匣上層析，以0-10%甲醇於DCM洗提。獲得標題產物呈黃色液體(1.3g)。
LCMS(方法6)：Rt=0.21min，m/z 198.2[M+H]+
步驟B
3-(4-甲基哌-1-基)-1H-吡唑-5-胺(中間產物136B)
中間產物136A(1.30g，6.59mmol)溶解於IMS(30ml)及以1M肼於THF(22ml，22mmol)處理。反應混合物於85℃攪拌隔夜。蒸發去除乙醇及添加額外量之1M肼於THF(30ml，30mmol)。於85℃又持續加熱6小時。讓反應混合物冷卻及於減壓下蒸發。粗產物於25克Si卡匣上層析，以0-10%甲醇於DCM洗提，然後以10% 2M甲醇性氨於DCM洗提。獲得產物呈膠狀物(0.68g)。
LCMS(方法6)：Rt=0.15min，m/z 182.3[M+H]+
步驟C
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(4-甲基哌-1-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺(實施例136)
實施例136係使用類似實施例1使用之方法而自中間產物1A及136B及3-氟-4-(三氟甲基)苄醛製備。
LCMS(方法1)：Rt=2.38min，m/z 566.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.01(s,1H),9.72(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.8Hz,1H),8.30-8.27(m,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.74-7.67(m,3H),7.16-7.07(m,2H),6.43(s,1H),5.20(s,1H),3.03-2.99(m,4H),2.33(t,J=4.7Hz,4H),2.23(s,3H),2.17(s,3H).
實施例137A及137B
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苄醯胺基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)-苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺
實施例137A及137B係以實施例131之相似方式，藉由使用實施例130及4-((二甲基胺基)甲基)苯甲酸作起始物料製備。外消旋產物係根據下表即刻藉SFC分離。
實施例137A
LCMS(方法1)：Rt=2.50min，m/z 644.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.76(s,1H),10.09(s,1H),9.91(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.26(d,J=1.7Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.77-7.67(m,3H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),6.53(s,1H),6.21(s,1H),3.42(s,2H),2.28(s,3H),2.14(s,6H).
實施例137B
LCMS(方法1)：Rt=2.49min，m/z 644.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.76(s,1H),10.09(s,1H),9.92(s,1H),9.14(s,1H),8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.26(d,J=1.7Hz,1H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.78-7.67(m,3H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),6.53(s,1H),6.21(s,1H),3.42(s,2H),2.28(s,3H),2.14(s,6H).
實施例138A及138B
7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((3-(哌啶-1-基)丙醯胺基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺
實施例112(0.45g，0.91mmol)，3-哌啶-1-基丙酸(157mg，0.99mmol)及DIPEA(0.32ml，1.81mmol)於DMF(10ml)之混合物於室溫以HATU(414mg，1.09mmol)處理及攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，及於40克Si卡匣上層析，以0-50%甲醇於DCM洗提，獲得外消旋產物(0.383g)。外消旋物使用下表中指定條件而即刻藉SFC分離。
實施例138A
LCMS(方法1)：Rt=2.39min，m/z 636.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.04(s,1H),9.78(s,1H),9.14(s,1H),8.42-8.37(m,2H),8.26(d,J=1.7Hz,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.76-7.67(m,3H),7.23-7.14(m,2H),6.56(s,1H),5.55(s,1H),4.16-4.01(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.38-2.29(m,3H),2.28-2.25(m,6H),1.48-1.43(m,4H),1.40-1.29(m,2H).
實施例138B
LCMS(方法1)：Rt=2.39min，m/z 636.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 10.04(s,1H),9.79(s,1H),9.14(s,1H),8.41-8.36(m,2H),8.27(d,J=1.7Hz,1H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),7.76-7.68(m,3H),7.23-7.14(m,2H),6.56(s,1H),5.55(s,1H),4.16-4.00(m,2H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),2.29-2.22(m,9H),1.48-1.38(m,4H),1.38-1.29(m,2H).
下列實施例係使用如下指定條件，自對應外消旋物實施例進行光學分割而獲得純質對映異構物。
本發明之化合物的藥理活性
活體外抑制活性分析試驗描述
本發明之化合物抑制Rho激酶活性的功效可使用ADP-Glo套組(Promega)於含有40mM Tris pH7.5，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA，50μM DTT及2.5μM肽酶基質(髓鞘鹼性蛋白)的10微升分析試驗中測定。於分析試驗中，化合物溶解於DMSO使得DMSO之終濃度為1%。全部反應/培養係於25℃進行。化合物(2微升)及Rho激酶1或Rho激酶2(4微升)經混合及培養30分鐘。藉添加ATP(4微升)引發反應，使得於分析試驗中之ATP終濃度為10μM。培養1小時後添加10微升ADP-Glo試劑，及又經45分鐘培養後，添加20微升激酶檢測緩衝液，及混合物又經培養30分鐘。以光度計量測發光信號。對照組由不含化合物之分析試驗孔組成，使用未添加酶的分析試驗孔測量得背景值。化合物係以劑量-反應格式試驗，及計算於各種化合物之濃度的激酶活性之抑制。為了測定IC50(抑制50%酶活性所需化合物之濃度)，使用反曲擬合(sigmoidal fit)，資料擬合至%抑制相對於Log10化合物濃度作圖，具有可變斜率及匹配最大值至100%及最小值至0%。為了測定Ki值，利用Cheng-Prusoff方程式(Ki=IC50/(1+[S]/Km))。
依據本發明之化合物顯示低於5μM之Ki值，及對於大部分本發明之化合物Ki甚至低於500nM。
個別化合物的結果提供如下表1且以活性之範圍表示。
其中化合物係根據如下分類標準，就其對rock1及rock2同功異形體的抑制活性之強度加以分類.
+++：Ki<50nM
++：Ki於50-500nM範圍
+：Ki>500nM

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物 其中X 1及X 2於各次出現時獨立地為碳原子或氮原子；各個R當存在時於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H，-CN，鹵原子，-NR 5R 6，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 1-C 6)胺基烷基，(C 3-C 10)環烷基，(C 2-C 6)烯基，(C 5-C 7)環烯基，(C 2-C 6)炔基，(C 2-C 6)羥基炔基，羥基羰基， -OR 7，(C 1-C 6)烷基硫基，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烷氧基羰基，(C 1-C 6)胺基烷基羰基，胺基甲醯基，(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)雜環烷基-(C 1-C 6)烷基，芳基，雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基；其中該等(C 3-C 6)環烷基、芳基、雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基中之任一者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：鹵原子，-OH，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 1-C 6)胺基烷基，(C 3-C 10)環烷基，(C 2-C 6)烯基，(C 5-C 7)環烯基，(C 2-C 6)炔基，(C 2-C 6)羥基炔基，(C 1-C 6)烷氧基， (C 1-C 6)胺基烷基羰基；R 5及R 6於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：H，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 1-C 6)胺基烷基，(C 1-C 6)烷氧基，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)雜環烷基-(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)雜環烷基氧基烷醯基，芳基，雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基；其中該等芳基、雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基中之任一者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：鹵原子，-OH，(C 1-C 6)烷基；或R 5及R 6與其鍵聯之氮原子一起生成4至6員雜環系基團，其中於該雜環系基團中之至少又一個環碳原子可由選自於N、S或O中之至少一個雜原子置換；該雜環系基團可進一步任選地經以選自於下列中之一基團取代：H，-CN，鹵原子， -側氧基，-NR 5R 6，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 1-C 6)胺基烷基，(C 1-C 6)烷氧基，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基，烷醯基；R 7於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：H，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 1-C 6)胺基烷基，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)雜環烷基-(C 1-C 6)烷基，芳基，雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基；其中該等芳基、雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基中之任一者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：鹵原子，-OH，(C 1-C 6)烷基；p為0或1或2； R 1係選自於由下列所組成之組群：(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 1-C 6)胺基烷基，(C 3-C 10)環烷基，(C 2-C 6)烯基，(C 5-C 7)環烯基，(C 2-C 6)炔基，(C 2-C 6)羥基炔基，(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)雜環烷基-(C 1-C 6)烷基，芳基(C 1-C 6)烷基，芳基，雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基；其中該等環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基中之各者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：硝基，鹵原子，-NR 5R 6，-CN，-OH，-S(O) 2-(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烷基， (C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)烷氧基，(C 1-C 6)鹵烷氧基，(C 1-C 6)胺基烷氧基，(C 1-C 6)羥基烷氧基，(C 3-C 6)雜環烷基氧基，(C 3-C 6)雜環烷基(C 1-C 6)烷氧基，胺基甲醯基，烷醯基，芳基氧基，芳基(C 1-C 6)烷氧基，芳基氧基-(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烷氧基羰基，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烷氧基羰基-胺基-，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 2-C 6)烯基，(C 2-C 6)炔基，(C 2-C 6)羥基炔基，芳基、雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基；R 2係選自：(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基， (C 1-C 6)胺基烷基，(C 3-C 10)環烷基，(C 1-C 6)烷氧基，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基；A為經以選自於下列中之一個或多個基團任選地取代的雙環雜芳基：鹵原子，-OH，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烷氧基，(C 2-C 6)烯基，(C 2-C 6)炔基，芳基，雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基；其中該等芳基、雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基中之各者個別進一步任選地經取代；或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中，X 1及X 2中之各者為碳原子；其係由式Ia表示： 其中R 3及R 4於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H， -CN，鹵原子，-NR 5R 6，(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 1-C 6)胺基烷基，(C 3-C 10)環烷基，(C 2-C 6)烯基，(C 5-C 7)環烯基，(C 2-C 6)炔基，(C 2-C 6)羥基炔基，羥基羰基，-OR 7，(C 1-C 6)烷基硫基，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)烷氧基羰基，(C 1-C 6)胺基烷基羰基，胺基甲醯基，芳基，雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基；其中該等芳基、雜芳基及(C 3-C 6)雜環烷基中之任一者個別任選地及獨立地經以選自於下列中之一個或多個基團取代：鹵原子，-OH， (C 1-C 6)烷基，(C 1-C 6)鹵烷基，(C 1-C 6)羥基烷基，(C 1-C 6)胺基烷基，(C 3-C 10)環烷基，(C 2-C 6)烯基，(C 5-C 7)環烯基，(C 2-C 6)炔基，(C 2-C 6)羥基炔基，(C 1-C 6)烷氧基，(C 1-C 6)胺基烷基羰基；全部其它變數係如請求項1中之定義；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中，p為0及X 1及X 2中之各者為氮，其係由式Ib表示： 全部其它變數R 1、R 2、A係如請求項1中之定義，或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
  4. 如請求項1之化合物，其中，A為選自於下列中之雙環雜芳基：1H-吲唑-5-基、6-氟-1H-吲唑-5-基、異喹啉-6-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7-基、 1,6- 啶-2-基；或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
  5. 如請求項2之化合物，其中，A為異喹啉-6-基、4-甲基異喹啉-6-基、或1H-吲唑-5-基；X 1及X 2中之各者為碳原子；R 3於各次出現時獨立地為H或係選自於由下列所組成之組群：-CN，鹵原子，其為溴、氯、氟、碘，(C 1-C 6)烷氧基羰基，其為乙氧基羰基，胺基甲醯基，其為胺基羰基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基，4-甲基哌 -1-羰基；及R 4於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H，-NR 5R 6，其為胺基、4-甲基哌 -1-基、3-(哌啶-1-基)丙烷醯胺基、2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺基、((1-甲基哌啶-4-基)氧基)乙醯胺基；-CN，鹵原子，其為溴、氯、氟或碘，(C 1-C 6)烷基，其為甲基、乙基、丙基、或異丙基，(C 1-C 6)鹵烷基，其為三氟甲基，(C 1-C 6)羥基烷基，其為羥基甲基，(C 1-C 6)胺基烷基，其為胺基甲基、二甲基胺基甲基、2-(N,N-二甲基胺基)乙基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-2-胺基乙基、2-(N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基、3-甲氧基吖啶基-乙基、3-(N,N-二甲基胺基甲基)吖啶基-乙基、3-(甲氧基甲基)吖啶基-乙 基、N-吡咯啶基-乙基、N-哌啶基-乙基、4-甲氧基哌啶基-乙基、4-(吡咯啶-1-基)哌啶基-乙基、4-甲基哌 -N-基-乙基、(1-乙醯基哌 -4-基)-乙基、 啉-N-基-乙基、(噻 啉1,1-二氧化物)-4-基-乙基、(8-甲基-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-基)乙基、(3-(哌啶-1-基)丙烷醯胺基)甲基，羥基羰基，(C1-C 6)烷基硫基，其為甲基硫基，(C1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基，其為甲氧基甲基，(C 1-C 6)烷氧基羰基，其為乙氧基羰基，胺基甲醯基，其為胺基羰基、N,N-二甲基-胺基羰基、(3,3-二氟環丁基)-胺基羰基、哌 -1-羰基、 啉-N-羰基、 啉-N-羰基及N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基胺基羰基、N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N-甲基胺基羰基、4-甲基哌 -1-羰基、4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基、N-(2-(4-甲基哌 -1-基)乙基)胺基羰基、(2- 啉基-乙基)胺基羰基、N-甲基-N-(2- 啉基-乙基)胺基羰基、N-(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基羰基、N-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)胺基羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基-甲基)胺基羰基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺基羰基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺基羰基、5-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基、N-環丙基-胺基羰基、2-(哌啶-1-基)乙基胺基羰基；芳基，其為對-甲氧基-苯基、間-甲氧基-苯基、鄰-甲氧基-苯基；(C 3-C 6)雜環烷基，其為 呾-3-基、(2-(哌啶-1-基)乙基羰基)哌啶-4-基；R 1係選自於由下列所組成之組群： (C 1-C 6)烷基，其為異戊基；(C 3-C 10)環烷基，其為環己基、4-(三氟甲基)環己基、金剛烷基；芳基(C 1-C 6)烷基，其為苯基乙基；芳基，其為對-甲基苯基、4-(第三丁基)苯基、4-(羥基)苯基、對-氟苯基、對-氯苯基、對-溴苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氟-4-羥基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-苯基、2,3-二氫-1H-茚-2-基、3-苯氧基苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-(二氟甲基)-3-氟苯基；雜芳基，其為哌啶基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -2-基、苯并[d]噻唑-2-基、2-氯-5-吡啶基、1H-吲哚-6-基、2-苯基噻唑-5-基、2-苯基 唑-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基；(C 3-C 6)雜環烷基，其為1-甲基哌啶-4-基、 啉-N-基；R 2為(C 1-C 6)烷基其為甲基，(C 3-C 10)環烷基其為環丙基，(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基其為甲氧基甲基；或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
  6. 如請求項3之化合物，其中，A為1H-吲唑-5-基；X 1及X 2中之各者為氮原子；R 1為芳基，其為對-氟苯基、對-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、或3-氟-4-(三氟甲基)苯基；R 2為(C 1-C 6)烷基，其為甲基；或其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
  7. 如請求項1之化合物，其係選自：6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二 氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-5-甲基-7-(對-甲苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；7-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；7-(4-羥基苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；7-(3-氟-4-羥基苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-5-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-5-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-異丁基-5-甲基-4,7-二氫吡唑并 [1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-環己基-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基胺基甲醯基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-3-氰基-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；3-氰基-7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氟苯基)-N6-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；3-溴-7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氯苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四 唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-2,5-二甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(第三丁基)-7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-溴-7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-氰基-7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-氰基-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；N-(1H-吲唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6- 基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(1H-吲哚-6-基)-N-(異喹啉-6-基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(6-氯吡啶-3-基)-N-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；N-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基胺基甲醯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6-(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基胺基甲醯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(2-苯基 唑-5-基)-4,7- 二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(3-苯氧基苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(3-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(2-苯基噻唑-5-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-苯乙基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-(第三丁基)苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-溴-3-氟苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氯-3-氟苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-溴苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氯苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-7-(1H-吲哚-6-基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氯-2-氟苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(對-甲苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(對-甲苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氯-2-氟苯基)-2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(6-氯吡啶-3-基)-2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氟苯基)-2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -2-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一立體異構物； 7-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -2-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二立體異構物；7-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -2-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第三立體異構物；7-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -2-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第四立體異構物；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-5-甲基-7-(對-甲苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸；N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(4-甲基哌 -1-羰基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-N2,5-二甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；N2-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；N2-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉 -6-基)-N2,5-二甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(2-(4-甲基哌 -1-基)乙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(2- 啉基乙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-N2,5-二甲基-N2-(2- 啉基乙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-N2,5-二甲基-N2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(5-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-N2,5-二甲基-N2-(1-甲基哌啶-4-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；N2-(3-(二甲基胺基)丙基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-N2,5-二甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-( 啉-4-羰基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-3-(4-甲基哌 -1-羰基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺； N3-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-(4-氟苯基)-N6-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二羧醯胺；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(哌 -1-羰基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-((二甲基胺基)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-( 啉基甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((4-甲基哌 -1-基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-2-(((2-(甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-2-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-2-((3-甲氧基吖呾-1-基)甲基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-2-((3-(甲氧基甲基)吖呾-1-基)甲基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(吡咯啶-1-基甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((8-甲基-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧 醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((甲基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-((3-((二甲基胺基)甲基)吖呾-1-基)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-( 啉基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-((1,1-二氧化物噻 啉)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-((4-乙醯基哌 -1-基)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-((二甲基胺基)甲基)-7-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(胺基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-(胺基甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯之第一洗提對映異構物；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡 唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯之第二洗提對映異構物；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯之第一洗提對映異構物；6-((1H-吲唑-5-基)胺基甲醯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯之第二洗提對映異構物；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(4-氯苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(4-氯苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫四唑并 [1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；N-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；N-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4,7-二氫四唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(4-溴苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(4-溴苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(4-氯苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(4-氯苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；(S)-2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(4-氟苯基)-2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(4-氟苯基)-2-(羥基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-N2,5-二甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-N2,5-二甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺之第二洗提對映異構物；2-((二甲基胺基)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；2-((二甲基胺基)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異 構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((4-甲基哌 -1-基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((4-甲基哌 -1-基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((甲基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-((甲基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；2-((二甲基胺基)甲基)-7-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；2-((二甲基胺基)甲基)-7-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；6-((1,6- 啶-2-基)胺基甲醯基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲 基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6-((4-甲基異喹啉-6-基)胺基甲醯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；7-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-6-(異喹啉-6-基胺基甲醯基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-( 呾-3-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(甲基硫基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；5-環丙基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-(羥基甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-(甲氧基甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-7-(4-(三氟甲基)環己基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；2-((二甲基胺基)甲基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(1,6- 啶-2-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；N2-環丙基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基 -4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-N2,N2,5-三甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(3-側氧基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；N2-(3,3-二氟環丁基)-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺；2-胺基-7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(3-(哌啶-1-基)丙醯胺基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)乙醯胺基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(1-(3-(哌啶-1-基)丙醯基)哌啶-4-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-2-(4-甲基哌 -1-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺；7-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉 -6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-((二甲基胺基)甲基)-N-(異喹啉-6-基)-5-甲基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧醯胺之第二洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺之第一洗提對映異構物；7-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N6-(異喹啉-6-基)-5-甲基-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二羧醯胺之第二洗提對映異構物；及其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物。
  8. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係單獨使用或組合另一種或另多種活性成分，混合一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係用作為藥物。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係用於選自於由下列所組成之組群中之肺臟疾病之預防及/或治療：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、肺高壓(PH)，及特別是肺動脈高壓(PAH)。
  11. 一種組合，其係由請求項1至7中任一項之化合物與選自於由下列所組成之類別中之一或多種活性成分組成：有機硝酸鹽及NO給予體；吸入性NO；可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激活劑；前列環素類似物PGI2及前列環素受體促效劑；抑制環狀鳥苷一磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷一磷酸(cAMP)降解之化合物；人類嗜中性彈力蛋白酶抑制劑；抑制信號轉導串級之化合物；降低血壓之活性物質；中性肽鏈內切酶抑制劑；滲透劑；ENaC阻斷劑；抗發炎劑包括皮質類固醇及趨化激素受體之拮抗劑；支氣管擴張劑；抗組織胺藥；止咳藥；抗生素及DNase藥物及選擇性裂解劑；Smad2及Smad3之ALK5及/或ALK4磷酸化抑制劑；色胺酸水解酶1(TPH1)抑制劑；及多重激酶抑制劑。
  12. 如請求項8之醫藥組成物，其係適用於藉吸入投藥，諸如可吸入粉劑、含推進劑之計量氣霧劑或不含推進劑之可吸入配方。
  13. 一種裝置，其包含請求項8之醫藥組成物，其可以是單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧霧化器。
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