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TW201813955A - 一種取代的苯基丙酸化合物鏡像異構體及其製備方法、組合物和應用 - Google Patents

一種取代的苯基丙酸化合物鏡像異構體及其製備方法、組合物和應用 Download PDF

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TW201813955A
TW201813955A TW106133221A TW106133221A TW201813955A TW 201813955 A TW201813955 A TW 201813955A TW 106133221 A TW106133221 A TW 106133221A TW 106133221 A TW106133221 A TW 106133221A TW 201813955 A TW201813955 A TW 201813955A
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Abstract

本發明公開了如式(I)所述的鏡像異構體化合物(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽，以及所述化合物的製備方法和應用。所述鏡像異構體化合物在啟動RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ異二聚體的表達以及在db/db小鼠模型中所表現出的降糖作用方面優於(+)-鏡像異構體。

Description

一種取代的苯基丙酸化合物鏡像異構體及其製備方法、組合物和應用 【引用優先權申請案之內容】
本申請要求於2016年09月27日提交中國專利局、申請號為201610856914.7、發明名稱為〝(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸及其製備方法、組合物和應用〞的中國專利申請的優先權，其全部內容於此透過引用的方式結合在本申請中。
本發明涉及藥物技術領域，具體涉及2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸的(-)-鏡像異構體及其藥用鹽，其製備方法、包含所述化合物的組合物及其應用。
PPARγ是核受體超家族中的一員，它主要在脂肪組織中表達。這個家族中的另一個成員PPARα主要在肝臟組織中表達，能被一類叫fibrates的配體啟動並產生降低甘油三酯和膽固醇含量的作用。PPARα能刺激過氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，從而減少血液中的脂肪酸含量(Keller和Wahli：Trends Endocrin Metab 1993,4：291-296)。最近有報導指出，PPARδ作為脂代謝的調節者有廣泛的"燃燒"脂肪的作用。體外實驗中，在脂肪和骨骼肌細胞中啟動PPARδ有助於脂肪酸的氧化和利用。在PPARα表達量很低 的動物脂肪組織中，啟動PPARδ可以特異地誘導與脂肪酸氧化和能量消耗相關基因的表達，從而達到改善脂類含量和減肥的效果。更重要的是，這些啟動了PPARδ的動物對高脂飲食和遺傳因素(Lepr(db/db))誘導的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARδ啟動劑短暫處理Lepr(db/db)小鼠後可使堆積的脂肪消耗，而PPARδ缺陷的小鼠用高脂飲食處理則會造成肥胖(Wang YX et al.,Cell 2003 Apr 18；113(2)：159-70)。
PPARα、PPARγ和PPARδ均與維甲酸X受體形成異二聚體。RXR/PPAR異二聚體因此也在控制細胞糖、脂平衡和脂肪細胞分化方面起了重要作用。已有報導表明，一些新的化合物包括PPAR γ的啟動劑和PPARα/PPAR γ的雙啟動劑在預防和治療人和動物的代謝綜合症方面有很好的效果(WO 00/08002，WO 01/57001 A1，US 6054453，EP 088317 B1，WO97/25042，WO02/26729 A2和US 6353018 B1)。因此，篩選新的具有PPARα、PPAR γ和PPARδ啟動劑性能的化合物對代謝異常疾病的綜合治療有非常重要的意義。這些代謝異常疾病包括糖尿病、高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高膽固醇、動脈周樣硬化、冠心病和其他心血管病等代謝綜合症。
本申請人在中國專利CN1257893C中公開了一類具有優異降糖降脂活性的芳烷基氨基酸類PPARα、γ和δ全啟動劑，其實施例15具體公開了2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸及其製備方法，其實施例21-28公開了該化合物的藥理活性。2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸為外消旋體，中國專利CN1257893未公開其(+)或(-)鏡像異構體，也未公開其(+)或(-)鏡像異構體的製備方法和藥理活性。
通常，一個化合物基於掌性位置的不同會有多對彼此鏡像關聯的 鏡像異構體。除了光學活性以外，彼此鏡像關聯的兩個鏡像異構體通常具有相同的物理性質。具體來說，兩個鏡像異構體在熔點、沸點、溶解度、密度和折射率方面通常完全或幾乎相同，但在光性方面完全相反。因為兩個鏡像異構體同等程度地旋轉偏振光平面，但方向相反，當將他們混合時，觀察不到淨光性。換句話說，外消旋體的光性在理論上為零，在實踐上接近零。由於旋光活性的差異，外消旋體和各鏡像異構體可能在生理活性和毒性方面存在著差異。然而，這種生理活性和毒性的差異通常存在著不可預見性，因此無法事先從旋光差異上去預測。一般來說，在大多數情況下，兩種異構體的生理活性(包括藥效作用)和除旋光活性以外的理化性質並沒有差異，是完全相同的。在很少數情形下，是存在一定的藥效學差異的。從存在藥效學差異的情形來看，主要有以下幾類情況：1)鏡像體藥性相似，但活性強度不同。例如，氧氟沙星S-異構體的抗菌活性比R-異構體強8-135倍(Mitscher L.A.et al.,J Med Chem,1987,30(12)：2283-6)；2)鏡像體藥性相反，互為拮抗作用。例如，呱西那朵(+)-異構體為阿片受體激動劑，(-)-異構體為阿片受體拮抗劑(Carter R.B.et al.,J Pharmacol Exp Ther,1985,234(2)：299-306)；3)鏡像體藥性互補。例如利尿劑茚達立酮的R異構體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S異構體卻有促進尿酸排泄的作用，可有效降低R異構體的副作用，兩者合用有利。進一步的研究表明，S與R異構體的比例為1：4或1：8時治療效果最好(Tobert J.A.et al.,Clin Pharmacol Ther,1981,29(3)：344-50)；4)不同鏡像體有不同的藥理活性。例如抗高血壓藥物拉貝他樂(labetalol)存在兩個掌性中心，其中(R,R)-異構體是非選擇性β-受體阻滯劑，(S,R)-異構體是α 1-受體阻滯劑，(S,S)-異構體有微弱的α 1-受體阻斷作用，而(R,S)-異構體無活性(Pieter A.et al.,Drugs,1993,45(4)：509-517)；5)鏡像體之一有強的毒副作用。例如沙利竇邁(thalidomide，反應停)曾被用作鎮靜劑，治療妊娠反應，但孕婦服用 後造成數千例畸胎，原因是S-異構體不僅有鎮靜作用而且還具有強的胚胎毒性和致畸作用(Blaschke G.et al.,Arzneim-Forsch,1979,29(10),1640-2)。因此，需要從外消旋混合物中拆分純的鏡像異構體並研究它們的性質，因為鏡像異構體和外消旋混合物之間的生理學差異不可預測。
本發明人制得了2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸的(-)-鏡像異構體(左旋體)並研究了其藥理活性。
本申請的發明人透過嘗試製備並獲得了2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸的每種鏡像異構體，並研究了其藥物作用。出乎意料地發現：兩種異構體存在著顯著不同的藥理作用，其中左旋體(在特定掌性位置(見式I中“*”所示位置)的(-)-鏡像異構體)在啟動RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ異二聚體的表達以及在db/db小鼠模型所表現出的降糖作用方面明顯優於(+)-鏡像異構體(即右旋體)。
基於此發現，本發明在第一方面提供了具有選擇性啟動PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽；本發明在第二方面提供了(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽的製備方法；本發明在協力廠商面提供了(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽在製備治療與代謝綜合症相關的疾病如糖尿病的藥物中的應用。
本發明所述的化合物(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸的化學結構如式(I)所示：
*所示位置為具有掌性的位置。
鏡像異構體1：(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸；鏡像異構體2：(+)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸；本發明所述的“可藥用鹽”意指藥學上可接受的鹽。用於製備鹽的堿包括但不限於鹼金屬(如鈉、鉀)氫氧化物、鹼土金屬(如鈣、鎂)氫氧化物、氨水和有機胺(NR1R2R3，其中R1，R2和R3可以相同或不同，優選氫原子或C1-C4烷基)。
本發明所述的“藥學上可接受的”被理解為在合理的醫學範圍內適於人類和動物使用，並無過多的副作用包括毒性、過敏反應、刺激及併發症和其它有害作用。
本發明還涉及藥物組合物，該組合物含有(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽，以及藥物輔料，包括藥學上可接受的賦形劑和/或載體。本發明所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽可與其他一種或更多種藥物活性成分聯合使用，它們可以為藥學上可接受的任意組合。
本文中所用的術語“藥學上可接受的賦形劑和/或載體”意指無毒、惰性的固體、半固體或液體的填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的製劑輔料。Remington's Pharmaceutical Sciences Ed.by Gennaro,Mack Publishing,Easton,Pa.,1995公開了用於配製藥物組合物的各種載體和用於製備這些藥物組合物的已知技術。可用作藥學上可接受的載體的物質的一些實例包括但不限於：糖比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉比如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，比如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；粉末化的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，比如可哥黃油和和栓劑蠟；油比如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇比如丙二醇；酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；去污劑比如TWEENTM 80；緩衝劑比如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；以及磷酸鹽緩衝溶液和其它無毒的相容性潤滑劑，比如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；以及著色劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和芳香劑；根據配方設計者的判斷，所述組合物中還可以存在防腐劑和抗氧化劑。如果過濾或其它的終端滅菌方法不可行，那麼可在無菌條件下生產製劑。
本發明所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽可以與常規藥物輔料製成各種劑型，如口服製劑(片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、滴丸劑等)、注射製劑、局部製劑等，但並不限於此。本發明的藥物組合物中通常可以含有基於重量計的0.5~70%的活性成分，較佳含量為1~20%。
本發明的有益效果
本發明透過對外消旋體中2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸鏡像異構體的分離，獲取了啟動 RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ異二聚體的表達以及在db/db小鼠模型表現出明顯更優降糖作用的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸，進一步提升了2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸類化合物對於RXR或PPAR核受體調節相關的II型糖尿病、脂質紊亂、X綜合症、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血膽固醇或肥胖症的治療效果。
圖1顯示在體外報告基因檢測模型實驗中本發明的鏡像異構體1和2對PPAR-α的啟動活性；圖2顯示在體外報告基因檢測模型實驗中本發明的鏡像異構體1和2對PPAR-γ的啟動活性；圖3顯示在體外報告基因檢測模型實驗中本發明的鏡像異構體1和2對PPAR-δ的啟動活性。
下面結合實例進一步闡明本發明的內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別註明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位或百分比，均是為了提供明白的書面參考。本領域技術人士在實踐本專利時，基於本發明的教導和原則，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量等，仍然可以得到預期的結果。
實施例1：2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸的鏡像異構體1和2的製備
將鏡像異構體混合物20g溶解在2070ml甲醇中，加樣於超臨界色譜儀的Chiralpak色譜柱(AY 20*250mm)上，首先用甲醇/二氧化碳混合物(體積比4：1)洗脫，流速80ml/分鐘，時間為120分鐘，然後使用甲醇/二氧化碳/氨水混合物(體積比6：4：0.005)洗脫，流速80ml/分鐘，時間為30分鐘。約6分鐘後，獲得目的化合物鏡像異構體1的洗脫峰；約11分鐘後，獲得鏡像異構體2的峰。蒸發溶劑後，分別得到鏡像異構體1(15g)和鏡像異構體2(2g)。
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(鏡像異構體1)：
含量=100%
ee%=100%
[α]24 D=-111.5(c=0.01,DMSO)
紅外光譜(KBr片，cm-1)：3323，3047，2983，2938，2870，2730，2492，1922，1893，1622，1598，1508，1456，1387，1249，927，850，751；1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.88(dd,1H,J=13.8,6.1Hz,CH2之一)，3.06(dd,1H,J=13.8,5Hz,CH2之一)，4.01-4.04(m,1H,CH),4.25(t,J=5.3Hz,2H,CH2),4.72(t,J=5.3Hz,2H,CH2),6.44(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H),6.60(d,J=8.7Hz,2H,Ar-H),6.70(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),7.00(d,J=8.6Hz,2H,Ar-H),7.19(t,2H,J=7.5Hz,Ar-H),7.24(dd,1H,J=8.1,1.5Hz,Ar-H),7.26-7.32(m,3H,Ar-H),7.43(td,2H,J=7.7,1Hz,Ar-H),7.55-7.58(m,2H,Ar-H),7.63(d,J=8.3Hz,2H,Ar-H),8.13(d,J=7.8Hz,2H,Ar-H),8.64(d,J=7.0Hz,1H,NH)；HRMS(C36H29FN2O4)計算值(%)：572.2111；實測值(%)：572.2108。
(+)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(鏡像異構體2)：
含量=100%
ee%=99.5%
[α]24 D=98.5(c=0.01,DMSO)
紅外光譜(KBr片，cm-1)：3318，3048，2927，2869，2495，1921，1892，1621，1598，1509，1457，1250，1154，927，849，751；1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.91(dd,1H,J=13.8,6.2Hz,CH2之一)，3.06(dd,1H,J=13.8,5Hz,CH2之一)，4.14-4.17(m,1H,CH),4.24(t,J=5.3Hz,2H,CH2),4.72(t,J=5.3Hz,2H,CH2),6.47(t,1H,J=7.4Hz,Ar-H),6.61(d,J=8.6Hz,2H,Ar-H),6.73(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),7.01(d,J=8.6Hz,2H,Ar-H),7.18(t,2H,J=7.4Hz,Ar-H),7.26(dd,1H,J=8.0,1.4Hz,Ar-H),7.29-7.32(m,3H,Ar-H),7.42(td,2H,J=7.7,0.9Hz,Ar-H),7.56-7.59(m,2H,Ar-H),7.63(d,J=8.3Hz,2H,Ar-H),8.12(d,J=7.7Hz,2H,Ar-H),8.63(d,J=7.1Hz,1H,NH)；HRMS(C36H29FN2O4)計算值(%)：572.2111；實測值(%)：572.2109。
實施例2：(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸鈉(鏡像異構體1的鈉鹽)的製備
50ml圓底燒瓶中加入30ml四氫呋喃，攪拌下加入(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(1000mg,1.75mmol)，攪拌至溶解。將氫氧化鈉(71mg,1.77mmol)溶於2ml甲醇中。在攪拌狀態下將氫氧化鈉甲醇溶液滴加入(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸四氫呋喃溶液中，攪拌反應30分鐘，減壓蒸餾，2ml二氯甲烷溶解蒸餾殘留物。50ml圓底燒瓶加入30ml異丙醚，攪拌狀態下滴加上述二氯甲烷溶液，滴加完畢後攪拌2分鐘。抽濾，5ml異丙醚淋洗濾餅。濾餅室溫真空乾燥4小時，60℃真空乾燥至乾燥失重小於0.5%，得黃色固體(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙 氧基)苯基)]丙酸鈉(1g,1.68mmol，96.3%產率)。
含量=98.7%
ee%=96.1%
[α]24 D=-119.5(c=0.01,DMSO)
紅外光譜(KBr，cm-1)：3352，3051，2969，2930，2871，1921，1891，1617，1598，1509，1457，1400，1242，928，850，750；X射線粉末繞射：無定形；核磁共振(Bruker AVANCE III HD 500，DMSO-d6)氫譜、碳譜、COSY譜、HMQC譜和HMBC譜的測定資料及解析結果見表1：
FAB-MS(m/z)：595(M+1)。
實施例3：(+)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸鈉(鏡像異構體2的鈉鹽)的製備方法
50ml圓底燒瓶中加入30ml四氫呋喃，攪拌下加入(+)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(1000mg,1.75mmol)，攪拌至溶解。將氫氧化鈉(71mg,1.77mmol)溶於2ml甲醇中。在攪拌狀態下將氫氧化鈉甲醇溶液滴加入(+)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸四氫呋喃溶液中，攪拌反應30分鐘，減壓蒸餾，2ml二氯甲烷溶解蒸餾殘留物。50ml圓底燒瓶加入30ml異丙醚，攪拌狀態下滴加上述二氯甲烷溶液，滴加完畢後攪拌2分鐘。抽濾，5ml異丙醚淋洗濾餅。濾餅室溫真空乾燥4小時，60℃真空乾燥至乾燥失重小於0.5%，得黃色固體(+)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸鈉(980mg,1.65mmol，94.1%收率)。
含量=97.3%
ee%=98.4%
[α]24 D=128.8(c=0.01,DMSO)
紅外光譜(KBr，cm-1)：3354，3051，2969，2929，2871，1922，1891，1617，1598，1509，1401，1243，928，850，750； X射線粉末繞射：無定形；核磁共振(Bruker AVANCE III HD 500，DMSO-d6)氫譜、碳譜、COSY譜、HMQC譜和HMBC譜的測定資料及解析結果見表2：
FAB-MS(m/z)：595(M+1)。
實施例4
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(鏡像異構體1)在體外報告基因檢測模型實驗中顯示出PPARα啟動劑的活性。
PPARα報告基因檢測系統包括pCDNA3.1螢光素酶表達質粒(啟動子上游插入PPRE增強子元件)、綠色螢光蛋白GFP表達質粒、和人PPARα表達質粒。
上述質粒共轉染(Fugene 6.0轉染試劑)於人肝癌細胞株L-02，轉染48小時後加入不同濃度的測試化合物，加藥24小時後採用螢光素酶檢測試劑盒(Promega E1910)處理，使用螢光檢測儀(Fluoroskan Ascent FL) 分別檢測GFP的螢光強度(波長485-527nm)和螢光素酶底物的螢光強度(波長562nm)，以GFP信號為內參校正所檢測的螢光素酶底物信號，並與空白對照(無化合物處理)相比得到一個相對的報告基因啟動強度，透過不同濃度梯度資料計算測試化合物的半啟動活性(EC50)。
相比鏡像異構體2，鏡像異構體1具有明顯的PPARα啟動活性，EC50分別為1.135μM和5.385μM(見圖1)。
實施例5
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(鏡像異構體1)在體外報告基因檢測模型實驗中顯示出RXR/PPARγ異二聚體啟動劑的活性。
PPARγ報告基因檢測系統包括pACOX螢光報告基因質粒(啟動子包含PPRE序列)、PPARγ表達質粒、RXR表達質粒、和綠色螢光蛋白GFP表達質粒。
上述質粒共轉染(Fugene 6.0轉染試劑)於人肝癌細胞株L-02，轉染48小時後加入不同濃度的測試化合物，加藥24小時後採用Promega公司的螢光素酶檢測試劑盒(E1910)處理，使用螢光檢測儀(Fluoroskan Ascent FL)分別檢測GFP的螢光強度(波長485-527nm)和螢光素酶底物的螢光強度(波長562nm)，以GFP信號為內參校正所檢測的螢光素酶底物信號，並與空白對照(無化合物處理)相比得到一個相對的報告基因啟動強度，透過不同濃度梯度資料計算測試化合物的半啟動活性(EC50)。
相比鏡像異構體2，鏡像異構體1具有明顯的PPARγ啟動活性，EC50分別為0.076μM和2.709μM(見圖2)。
實施例6
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(鏡像異構體1)在體外實驗中顯示出RXR/PPAR-δ異二聚體啟動劑的活性。
PPARδ報告基因檢測系統包括pGL3-PPRE螢光報告基因質粒(啟動子上游插入PPRE增強子元件)、PPARδ表達質粒、RXR表達質粒、和綠色螢光蛋白GFP表達質粒。
上述質粒共轉染(Fugene 6.0轉染試劑)於人肝癌細胞株L-02，轉染48小時後加入不同濃度的測試化合物，加藥24小時後採用Promega公司的螢光素酶檢測試劑盒(E1910)處理，使用螢光檢測儀(Fluoroskan Ascent FL)分別檢測GFP的螢光強度(波長485-527nm)和螢光素酶底物的螢光強度(波長562nm)，以GFP信號為內參校正所檢測的螢光素酶底物信號，並與空白對照(無化合物處理)相比得到一個相對的報告基因啟動強度，透過不同濃度梯度資料計算測試化合物的半啟動活性(EC50)。
相比鏡像異構體2，鏡像異構體1具有明顯的PPARδ啟動活性，EC50分別為1.93μM和>10μM(在最高濃度下未測得明顯活性)(見圖3)。
實施例7
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(鏡像異構體1)可有效降低db/db小鼠中的血糖濃度。實驗分為模型組、給藥組(給予鏡像異構體I和II)和陽性對照組(羅格列酮)共4組，每組實驗中的小鼠數目為10只。給藥途徑為口服。給藥劑量為給藥組20mg/kg，對照組5mg/kg。給藥頻率一天一次。給藥週期14天。1-4組動物分別口服給予溶媒、鏡像異構體1、鏡像異構體2和陽性藥羅格列酮 (Rosiglitazone)。分別在第0、3、6、9、12和14天，給藥後禁食6小時，割尾靜脈血用血糖儀檢測記錄空腹血糖水準，結果見表3。
實施例8
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸(鏡像異構體1)在葡萄糖耐量試驗(OTGG)中可提高對葡萄糖的耐量。在給藥14天後，動物禁食過夜(<10小時)，第二天空腹給予葡萄糖2g/kg，分別在口服葡萄糖後的第0(口服葡萄糖前期/空腹血糖水準)、15、30、60和120分鐘割尾靜脈血用血糖儀進行檢測記錄其血糖水準，結果見表4。
雖然已結合多個實施方案描述了本發明，但並不意味著本發明限於這些實施方案。本領域技術人士會理解，本發明可以涵蓋各種替代方式、變化和均等方式。這些替代方式、變化和均等方式被認為落入本文中描述的和所附申請專利範為所保護的本發明範圍之內。

Claims (11)

  1. 一種丙酸或其可藥用鹽，其係(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]。
  2. 如請求項1所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽，其中所述鹽為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽或季銨鹽。
  3. 如請求項2所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽，其中所述鹼金屬鹽為鈉鹽或鉀鹽，和/或所述鹼土金屬鹽為鈣鹽或鎂鹽。
  4. 一種製備如請求項1所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸的超臨界色譜方法，包括以下步驟：將2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸溶於溶劑中，加樣到掌性色譜柱，依次用有機溶劑/二氧化碳和有機溶劑/二氧化碳/氨水的混合溶劑進行洗脫，分離，獲得(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸。
  5. 一種(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鈉鹽之用途，其係製備作為PPAR核受體啟動劑的藥物。
  6. 一種(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽之用途，其係製備用於治療或預防與RXR/PPAR調節相關疾病的藥物。
  7. 如請求項6所述的用途，其中所述疾病選自II型糖尿病、脂質紊亂、X綜合征、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血膽固醇和肥胖症。
  8. 一種藥用組合物，其包含如請求項1至3中任一項所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的賦形劑和/或載體。
  9. 如請求項8所述的藥物組合物，其中所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲醯基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-哢唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可藥用鹽的含量為基於 重量計的0.5-70%。
  10. 如請求項8或9所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為口服製劑、注射製劑或局部製劑的形式。
  11. 如請求項10所述的藥物組合物，其為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑或滴丸劑的形式。
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