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TW201811373A - 減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物及其用途 - Google Patents

減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物及其用途 Download PDF

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TW201811373A
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Abstract

本發明有關於一種減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物及其用途。前述醫藥組成物包含核醣體生合成抑制劑以及醫藥學上可接受之載劑，當此醫藥組成物施予子宮內膜與周邊組織細胞時，可減緩子宮內膜異位症及其併發症。

Description

減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物及其用途
本發明是有關於一種醫藥組成物，特別是有關於一種利用抑制核醣體生合成以減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物及其用途。
子宮內膜異位症(endometriosis)是一種良性但使人虛弱的婦科疾病，與慢性盆腔疼痛、痛經以及不孕症有關。約10%的育齡婦女受子宮內膜異位症影響，造成子宮腔外的類子宮內膜組織(endometrium-like tissues)之生長異常。這些良性腹膜表面的生長物會異位入侵，模擬惡性腫瘤轉移的進展，且伴隨血管生成和細胞移行。組織病理學觀察及基因分析顯示，子宮內膜樣(endometrioid)癌及卵巢透明細胞癌均源自於子宮內膜異位症。雖然有關子宮內膜異位症的病因已提出一些假說，但其確切的發病機制仍不明。個體對子宮內膜異位症易感性涉及多重因素，包括荷爾 蒙異常、免疫反應異常、環境因素、個體解剖型態、以及基因或表觀遺傳體質(epigenetic predisposition)等。
小核仁RNA(small nucleolar RNAs；snoRNAs)為非編碼RNA，其成熟序列(60-300nt)比微小RNA(microRNAs；miRNA)更長。snoRNAs可分為序列特徵不同的兩大類，box C/D或box H/ACA，可作為小核醣核蛋白顆粒的導引成分，通過互補辨識序列，分別催化rRNA 2'-O-甲基化以及假嘌呤基化(pseudouridylation)。在真核細胞核仁中，核醣體RNA藉由snoRNAs進行後轉錄編輯，之後經切割產生18S、5.8S及28S rRNAs。在移位到細胞質之前，這些rRNAs片段與成熟的大次單元及小次單元之RPs進行組裝。snoRNAs與RPs二者都是核醣體生合成關鍵的調節蛋白，對於細胞週期的進程特別重要。近來研究顯示，snoRNAs及RPs的調升(upregulation)可以控制人類腫瘤的進展。有假說認為藉由上游訊號攔截、抑制第1型RNA聚合酶(RNA polymerase I)或使snoRNA/RP沉默，可以干擾進行核醣體組裝，進而阻止細胞增殖並誘使細胞凋亡，並被提出作為抗惡性疾病的新策略。
然而，目前尚無有效的策略減緩子宮內膜異位症及其併發症。有鑑於此，亟需開發一種新的組成物，以利於減緩子宮內膜異位症及其併發症。
因此，本發明之一態樣是在提供一種減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含核醣體生合成抑制劑，以減緩子宮內膜異位症及其併發症。
本發明之另一態樣係在提供一種核醣體生合成抑制劑用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物之用途。
根據本發明之上述態樣，提出一種減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物。在一實施例中，上述醫藥組成物包含核醣體生合成抑制劑以及醫藥學上可接受之載劑，其中核醣體生合成抑制劑可包含至少一者之第I型RNA聚合酶抑制劑；rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑；以及rRNA加工調控蛋白的抑制劑。
在上述實施例中，上述第I型RNA聚合酶抑制劑包含喹諾酮(quinolone)類化合物。
在上述實施例中，上述rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑包含mTOR抑制劑及/或c-Myc抑制劑。
在上述實施例中，上述rRNA加工調控蛋白的抑制劑包含參與核醣體生合成之SNORD抑制劑及RP抑制劑及/或抑制其上游訊息傳遞的抑制劑，例如核仁小RNA(small nucleolar RNA)C/D box 116(SNORD116)抑制劑、核醣體P蛋白(ribosomal P protein)2(RPLP2)抑制劑、RPL26抑制劑、RPL38抑制劑、核醣體蛋白(ribosomal protein)S25(RPS25)抑制劑、RPS27抑制劑、RPS28抑制劑及上述之任意組合。
根據本發明之另一態樣，提出一種核醣體生合成抑制劑用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物之用途。在一實施例中，前述核醣體生合成抑制劑可包括至少一者之第I型RNA聚合酶抑制劑；rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑；以及rRNA加工調控蛋白的抑制劑。
在上述實施例中，上述第I型RNA聚合酶抑制劑包含喹諾酮類化合物。
在上述實施例中，上述rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑包含mTOR抑制劑及/或c-Myc抑制劑。
在上述實施例中，上述rRNA加工調控蛋白的抑制劑包含參與核醣體生合成之SNORD抑制劑及RP抑制劑及/或抑制其上游訊息傳遞的抑制劑。在一具體例中，SNORD抑制劑及RP抑制劑可包含但不限於SNORD116抑制劑、RPLP2抑制劑、RPL26抑制劑、RPL38抑制劑、RPS25抑制劑、RPS27抑制劑、RPS28抑制劑及上述之任意組合。
在上述實施例中，上述併發症包含卵巢癌、子宮內膜癌及/或子宮頸癌。
應用本發明之減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物，其係包含核醣體生合成抑制劑以及醫藥學上可接受之載劑，藉此減緩子宮內膜異位症及其併發症。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與 實施例能更明顯易懂，所附圖式之詳細說明如下：〔圖1〕係繪示GEO資料庫(GSE6364)之微矩陣分析的結果，以評估在子宮內膜異位病變(E)及正常子宮內膜(N)中，選定的snoRNA and RP基因之表現量。
〔圖2A〕至〔圖2B〕係繪示在子宮內膜異位症進程中，核醣體生合成調升的結果。
〔圖3〕係繪示核醣體生合成中參與的細胞因子及抑制劑。
〔圖4A〕至〔圖4E〕係繪示根據本發明一實施例之抑制mTOR/c-Myc可抑制卵巢透明細胞癌細胞之細胞生長及移行。
〔圖5A〕至〔圖5D〕係繪示抑制第1型RNA聚合酶可抑制卵巢透明細胞癌細胞生長及移行的結果。
〔圖6〕係繪示提供方(donor)的小鼠及接受方(recipeient)的小鼠進行處理的時間表。
〔圖7〕係繪示根據本發明一實施例之小鼠利用藥物(CX：CX-5461；GSK：GSK2126458)或以賦形劑[V(CX)：CX-5461的賦形劑；V(GSK)：GSK的賦形劑]處理之小鼠子宮內膜異位病變數的直條圖。
〔圖8A〕及〔圖8B〕係繪示根據本發明一實施例之罹患子宮內膜異位症的小鼠經不同處理後，其腹腔內發炎細胞(腹膜小巨噬細胞，圖8A；嗜中性球，圖8B)數的直條圖。
〔圖9A〕至〔圖9C〕係繪示根據本發明一實施例之罹患子宮內膜異位症的小鼠經不同處理後以行為評估疼痛 緩解程度。
承前所述，本發明提供一種減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物及其用途，其係將包含核醣體生合成抑制劑的醫藥組成物，藉此減緩子宮內膜異位症及其併發症。
申言之，本發明此處所稱的醫藥組成物，可包含核醣體生合成抑制劑以及醫藥學上可接受之載劑。在一實施例中，前述核醣體生合成抑制劑可包含至少一者之第I型RNA聚合酶抑制劑；rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑；以及rRNA加工調控蛋白的抑制劑。
請參閱圖3，其係繪示核醣體生合成中參與的細胞因子及抑制劑。核醣體生合成機制是一個高度協調的過程，包含下述步驟：首先，合成並運送核醣體蛋白質進入細胞核，合成並加工核醣體RNA(rRNA)，組裝核醣體蛋白質，然後將成熟的次單元送到細胞質。除了合成5S rRNA(在核質內進行，圖3未繪示)及合成核醣體蛋白(在細胞質內進行，圖3未繪示)以外，大部分的步驟發生在細胞核仁內。rDNA基因上游調控因子的抑制劑(例如GSK2126458)、第I型RNA聚合酶抑制劑(例如CX-5461)以及rRNA加工調控蛋白的抑制劑，可以分別干擾或抑制核醣體生合成中的rDNA基因上游調控因子(例如mTOR/c-Myc)、轉錄(例如第I型RNA聚合酶)以及rRNA加工調控蛋白(例如SNORD 及RP，如SNORD116、RPLP2、RPL26、RPL38、RPS25、RPS27、RPS28等)。圖3中，rDNA係指核醣體DNA(ribosomal DNA)；RPL 26係指核醣體蛋白(ribosomal protein)L26；RPLP2係指核醣體蛋白大P2(ribosomal protein large P2)；RPS25係指核醣體蛋白(ribosomal protein)S25；而SNORD116係指核仁小RNA(small nucleolar RNA)C/D box 116。
在上述例示中，rDNA基因上游調控蛋白可為參與核醣體生合成之SNORD基因及RP基因，例如核仁小RNA(small nucleolar RNA)C/D box 116(SNORD 116)基因、核醣體P蛋白(ribosomal P protein)2(RPLP2)基因、核醣體蛋白(ribosomal protein)L26(RPL26)基因、RPL38基因、核醣體蛋白(ribosomal protein)S25(RPS25)基因、RPS27基因及/或RPS28基因等。在此說明的是，以上僅為例舉，並非用以限制本發明於上述所載。
在一例示中，前述第I型RNA聚合酶抑制劑可包含喹諾酮(quinolone)類化合物，其具體例可包括但不限於CX-5461、歐索林酸(oxolinic acid)及其鹽類、啶酮酸(nalidixic acid)及其鹽類、香豆霉素(coumermycin)A1、新生霉素(novobiocin)及其他結構相似化合物。
在上述例示中，rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑可包含mTOR抑制劑及/或c-Myc抑制劑。mTOR抑制劑可例如雷帕黴素(rapamycin)及其衍生物、mTORC1/mTORC2雙重抑制劑(mTORC1/mTORC2 dual inhibitor；TORCdIs)等。雷帕黴素及其衍生物的具體例可包括但不限於omipalisib〔GSK2126458，亦稱為2,4-二氟-N-[2-甲氧基-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基]苯磺醯胺〕、雷帕黴素〔rapamycin，亦稱西羅莫司(sirolimus)〕、地磷莫司〔deforolimus，又稱42-(二甲基亞膦醯)雷帕霉素；AP23573〕、依維莫司(everolimus；RAD001)以及替西羅莫司(temsirolimus；CCI-779)。mTORC1/mTORC2雙重抑制劑的具體例可包括但不限於sapanisertib(INK128，亦稱為3-(2-氨基-5-苯並惡唑基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑並[3,4-D]嘧啶-4-胺)、AZD8055、AZD2014。
在上述例示中，rRNA加工調控蛋白的抑制劑包含核仁小RNA(small nucleolar RNA)C/D box 116(SNORD116)抑制劑、核醣體蛋白大P2(ribosomal protein large P2；RPLP2)抑制劑、核醣體蛋白L26(ribosomal protein L26；RPL26)抑制劑、RPL38抑制劑、核醣體蛋白(ribosomal protein)S25(RPS25)抑制劑、RPS27抑制劑、RPS28抑制劑及上述之任意組合。在子宮內膜異位症及其併發症的臨床樣本中，SNORD 116、RPLP2、RPS27、RPS25、RPL26、RPL38及RPS28的表現量通常為調升的(upregulated)，會促進核醣體生合成而導致子宮內膜異位症及其併發症。在此說明的是，以上僅為例舉，並非用以限制本發明於上述所載。
本發明此處所稱的醫藥學上可接受之載劑係指 本身非屬活性成分，而是用以將活性成分傳遞至個體之載劑、稀釋劑、佐劑及/或媒劑，或添加至上述組成物中以改善組成物之處理或儲存性質，或允許或有助於組合物之劑量單位形成適於醫藥組成物並方便投予的賦形劑或任何物質。前述醫藥學上可接受的載劑不應破壞活性成分之藥理學活性，且在傳遞足夠治療劑量之活性成分時應無毒性。
前述適用之醫藥學上可接受的載劑可為一般熟悉製造醫藥組成物之通常知識者所熟知，且包括但不限於緩衝劑、稀釋劑、崩解劑、黏合劑、黏著劑、濕潤劑、聚合物、潤滑劑、滑動劑、為遮蔽或抵消不良味道或氣味而添加之物質、染料、芳香劑及為改善組合物之外觀而添加之物質。前述醫藥學上可接受的載劑之具體例可包括但不限於檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸氫鹽緩衝劑、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、碳酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、澱粉、明膠、纖維素物質(諸如烷酸之纖維素酯及纖維素烷基酯)、低熔點蠟、可可脂、胺基酸、尿素、醇類、抗壞血酸、磷脂、蛋白質(例如血清白蛋白)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二甲亞碸(DMSO)、氯化鈉或其他鹽、脂質體、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或粉末、聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚乙二醇)及其他醫藥學上可接受之物質。
在應用時，上述之核醣體生合成抑制劑及含此之醫藥組成物可經由皮下注射(subcutaneous injection)、原位注射(in situ injection)、靜脈注射或口服途徑投予，藉此專一性抑制核醣體生合成的活性，進而減緩子宮內膜異位症及其併發症。具體而言，經體外細胞實驗證實，經使用本發明之核醣體生合成抑制劑及含此之醫藥組成物達預設時間，例如24小時至96小時後，即可抑制癌細胞之活動，例如抑制癌細胞之DNA合成、特定基因表現、細胞週期，甚至造成細胞凋亡(apoptosis)。
本發明上述醫藥組成物的用途之一係將包含核醣體生合成抑制劑的醫藥組成物藉此減緩子宮內膜異位症及其併發症。
本發明此處所稱的子宮內膜異位症之併發症可包含但不限於卵巢癌、子宮內膜癌及/或子宮頸癌。本發明此處所稱的減緩子宮內膜異位症及其併發症，係指藉由抑制核醣體生合成，抑制細胞增殖及移行，使細胞週期運轉停止並使細胞凋亡(apoptosis)，進而達到減緩子宮內膜異位症及其併發症的功效。
本發明此處所稱的調升(upregulated或upregulation)是指增加特定細胞成分(例如DNA、RNA、蛋白質等)的表現量。反之，調降(downregulated或downregulation)則指減少特定細胞成分(例如DNA、RNA、蛋白質等)的表現量。
以下利用數個實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與 潤飾。
實施例
1.細胞培養、細胞分選及功能性研究
人類子宮內膜細胞株(endometrial cells)HEC1A〔寄存編號：BCRC 60552或ATCC HTB-112)〕與RL95-2〔(寄存編號：BCRC 60103或ATCC CRL-1671)〕，人類卵巢透明細胞癌細胞株ES-2(寄存編號：BCRC 60067或ATCC CRL-1978)與TOV-21G(寄存編號：BCRC 60407或ATCC CRL-11730)，係購自於食品工業發展研究所(FIRDI)生物資源保存及研究中心(BCRC)(台灣300新竹市東區食品路311號)或美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)(10801 University Boulevard Manassas,VA 20110 USA)。
進行抗核醣體生合成試驗，包括細胞生長、細胞移行及細胞週期分析時，卵巢透明細胞癌細胞株在含或不含RNA聚合酶I抑制劑CX-5461(Selleckchem,Houston,TX,USA)或GSK2126458(GlaxoSmithKline,Middlesex,United Kingdom)的培養液中維持五天。
2.免疫螢光染色
取8個石蠟包埋塊進行切片，以分別顯示從遠端子宮內膜異位症、連續非典型子宮內膜異位症及卵巢透明細胞癌在組織病理的連續轉變。以免疫螢光染色法，利用稀釋 倍率1：100之兔抗核仁磷酸蛋白(anti-nucleophosmin，anti-NPM)單株抗體(ab52644)及抗核仁素(anti-nucleolin，anti-NCL)單株抗體(ab129200)(Abeam PLC,Cambridge,MA)檢測活化的核仁及核醣體生合成。免疫染色是根據兩個病理學家獨立計分，特定的核仁染色計分如下：陰性(0)、弱陽性(1+)、中等陽性(2+)或強陽性(3+)。本實施例綜合染色陽性細胞的百分比以及核仁染色強度進行統計分析。計算H計分=ΣPixi，其中i代表染色腫瘤細胞之強度(0至3+)，而Pi代表每個染色強度組別的染色腫瘤細胞之百分比(0 to 100%)。上述方法已揭露病理學期刊(The Journal of Pathology)第229卷第4期第559-568頁(2013年)，此處一併列為參考文獻。針對不一致的個案，由第三方的研究人員評分，並由多數分數決定最後的染色強度分數。
請參閱圖1，其係繪示GEO資料庫(GSE6364)之微矩陣分析的結果，以評估在子宮內膜異位病變(n=21，以E表示)及正常子宮內膜(n=16，以N表示)中，選定的snoRNA and RP基因之表現量。標示*為：P<0.05；標示**為：P<0.01；標示***為：P<0.001。
為了界定臨床顯著性，此實施例運用GEO資料庫(編號：GSE6364)的微矩陣數據，分析子宮內膜異位症病變處及正常的子宮內膜處特定的snoRNAs及RPs的表現。在子宮內膜異位症組織中，8個RPs中有6個具有調升的現象(圖1)。受限於探針組的設計，snoRNA基因中僅選擇 核仁小RNA(small nucleolar RNA)C/D box 116(SNORD 116)進行分析，發現相較於控制組(以N表示)，子宮內膜異位症組織(以E表示)的SNORD 116表現量較高。上述特定的基因中，子宮內膜異位症病患的SNORD 116、RPLP2、RPL38及40S核醣體蛋白S28(RPS28)表現量較高(圖1，以E表示)。綜言之，上述結果指出，在子宮內膜異位症進展中，會活化整體的核醣體生合成。
3.核醣體生合成調升誘發子宮內膜異位症進展
核醣體生合成發生在細胞核仁，特別在癌細胞中，核醣體生合成的產能量及代謝量是最大的。先前的結構-功能研究顯示，細胞核仁異常與癌症進展相關，代表轉型細胞適應出新的代謝特徵。因此，在子宮內膜異位症的進展中，核醣體生合成的活化可以提供細胞轉型為惡性的驅動力。
請參閱圖2A至圖2B，其係繪示在子宮內膜異位症進程中，核醣體生合成調升的結果。圖2A係顯示連續非典型子宮內膜異位症及卵巢透明細胞癌之組織切片。圖2B係顯示後續將進行抗核仁磷酸蛋白(anti-NPM)與抗核仁素(anti-NCL)染色的組織切片。染色計分如前所述，以100個細胞核仁的平均值及標準偏差表示。同一患者遠端子宮內膜異位症的組織切片作為圖2A至圖2B的控制組。標示*為：P<0.05；標示**為：P<0.01；標示***為：P<0.001。
為了驗證上述假設，此實施例收集8例卵巢透明細胞癌樣本，進行免疫染色分析(圖2A)。此實施例利用抗 核仁磷酸蛋白(anti-NPM)抗體檢測活化細胞核，並利用抗核仁素(anti-NCL)抗體檢測緻密纖維組份(dense fibrillary component；DFC)，也就是具有高度活化核醣體生合成的區域。結果顯示，與遠端子宮內膜異位病變相比，鄰接癌症組織的非典型子宮內膜異位症的NCL與NPM之染色強度較大(圖2B)。與前述結果一致，癌組織細胞核仁膨脹到整個區域(如anti-NPM抗體的結果所示)，該區域具有高度活化核醣體生合成(如anti-NCL抗體的結果所示)(圖4B)。留意的是，具有T/T基因型的組織塊之染色強度，比具有C/C基因型的組織塊之染色強度還弱。由核仁增加以及緻密纖維組份(DFC)型態擴大的數據可以證明，子宮內膜異位症會惡化成非典型子宮內膜異位症甚至卵巢癌、子宮內膜癌及/或子宮頸癌。
4.抑制rDNA基因上游可抑制卵巢透明細胞的細胞生長及移行
如前所述，rDNA基因上游之調升可加入細胞增殖，因此被認為是癌症治療的標的。此實施例使用二株具有野生型TP53基因狀態的卵巢透明細胞株ES-2與TOV-21G，利用mTOR/c-Myc抑制劑之一GSK2126458處理上述細胞，以探討抗核醣體生合成的治療效果。
請參閱圖4A至圖4E，其係繪示根據本發明一實施例之抑制mTOR/c-Myc可抑制卵巢透明細胞癌細胞之細胞生長及移行。圖4A係繪示利用mTOR/c-Myc抑制劑之一GSK2126458以最終濃度50nM處理卵巢癌細胞株ES-2 (E)與TOV-21G(T)的結果。GSK2126458影響蛋白質生合成(ribosome biogenesis)的效應基因(effectors)，可利用qPCR在特定時間點進行測量。相關數值以三重複的平均值及標準偏差表示。圖4B係繪示利用MTT試驗評估GSK2126458影響細胞生長的程度。圖4C係繪示利用傷口癒合移行試驗(wound-healing migration assays)測量細胞移動的程度。計算移行至偵測區內的細胞數，並以八重覆計算出平均值。圖4D係顯示細胞的DNA合成能力(BrdU incorporation)受GSK2126458影響。圖4E繪示利用碘化丙啶(propidium iodide)DNA染色進行流式細胞法在藥物處理48小時後會對細胞周期運轉產生抑制效用，許多細胞停滯在G1期。
誠如前述，卵巢透明細胞癌的細胞株ES-2與TOV-21G，在CX-5461處理細胞24小時後，選定的snoRNAs與RPs之表現量下降(圖4A)。在GSK2126458處理細胞48小時後，隨著DNA合成量減少，細胞增殖及移行也遞減(圖4B至圖4C)。GSK2126458處理也使細胞週期停滯在G1期，並促進Sub-G1期比例上升，顯示細胞死亡(圖4E)。
5.抑制第1型RNA聚合酶可抑制卵巢透明細胞癌細胞生長
承上，snoRNAs與RPs的調升與細胞增殖的加速有關，可以作為癌症治療的標的。此實施例運用卵巢透明細胞癌細胞株ES-2與TOV-21 G，二者皆具有野生型TP53遺傳狀態，利用CX-5461(一種第1型RNA聚合酶抑制劑) 處理細胞，以研究抗核醣體生合成之治療效果。
請參閱圖5A至圖5D，其係繪示抑制第1型RNA聚合酶可抑制卵巢透明細胞癌細胞生長及移行的結果。圖5A係繪示利用最終濃度25nM之第1型RNA聚合酶抑制劑CX-5461處理細胞的結果。利用qPCR在特定時間點偵測CX-5461影響蛋白質生合成(ribosome biogenesis)之效應基因的程度。相關數據以三重覆的平均值及標準偏差表示。圖5B係繪示利用MTT試驗評估CX-5461影響細胞生長的程度。圖5C係繪示利用傷口癒合移行試驗(wound-healing migration assays)測量細胞移動的程度。計算移行至偵測區內的細胞數，並以八重覆計算出平均值。圖5D係繪示利用碘化丙啶(propidium iodide)DNA染色進行流式細胞法在特定時間點分析前述處理的細胞。
經CX-5461處理24小時後，上述選定的snoRNAs與RPs的表現量下降(圖5A)。經CX-5461處理48小時後，DNA合成受到抑制，細胞增殖與移行速率也隨之下降(圖5B至圖5D)。經CX-5461處理96小時後，CX-5461引發細胞停滯在G2/M期(48.1%的ES-2細胞及52.3%的TOV-21G細胞停滯)甚至細胞死亡(12.3%的ES-2細胞及23.4%的TOV-21G細胞死亡)(圖5D)。
6.利用模擬人類表型的子宮內膜異位症的小鼠模式，確認抑制核醣體生合成可減緩子宮內膜異位症及其併發症
6.1 實驗動物
由Harlan Laboratories(Derby,UK)購買品 系C57BL/6雌性成鼠(約八週大)並在術前適應一週。小鼠自由攝取標準飼料及水，控制環境的光照時間為早上7點至晚上7點。所有動物的處理程序均按照相關法律要求進行。
6.2 建立子宮內膜異位症的小鼠模式
請參閱圖6，其係繪示提供方(donor)的小鼠及接受方(recipeient)的小鼠進行實驗的時間表，此時間表係參考美國病理學期刊(The American Journal of Pathology)第184卷第7期第1930-1939頁(2014年)的揭露內容，此處一併列為參考文獻。
一般而言，上述方法可誘發成鼠(約八週大)月經。簡言之，實驗的第1天，提供長期摘除卵巢(long-term ovariectomized；OVE)的小鼠。實驗的第7天至第9天，每天皮下(s.c.)注射100ng之雌二醇(estradiol-17β，E2)至OVE小鼠。實驗的第13天至第19天，經由矽膠植入物(SILASTIC implant；Dow Corning Corp,Midland,MI)以黃體激素(progesterone，P4；Sigma-Aldrich,Dorset,UK)處理OVE小鼠。實驗的第13天至第15天，OVE小鼠每天注射5ng之雌二醇(溶於芝麻油中)。實驗的第15天，利用20mL of oil誘導小鼠子宮角蛻膜化(decidualization)。實驗的第19天，在過程中從蛻膜化的子宮角脫落出子宮內膜組織會恢復，然後犧牲這些提供方(donor)小鼠。移除P4粒劑(pellet)4個小時後，在培養皿中縱向剖開子宮角，利用手術刀從子宮肌層(myometrial layer)刮下組織。將組織團塊在0.2mL的PBS中打散，利用19號(19-gauge)的注 射針頭以腹腔(i.p.)注射的方式，將組織團塊打入麻醉的接受方(recipient)小鼠(約八週大)。接受方小鼠同樣為經由雌二醇(estradiol-17β，E2)及矽膠植入物(SILASTIC implant)處理的OVE小鼠(圖6)。實驗的第19天，將提供方小鼠子宮角取下的組織植入每隻接受方小鼠，每隻小鼠植入約40mg的組織團塊/0.2mL PBS。圖6分成以下5組，每組6隻，B組接受方小鼠利用纈草酸氫偶素(estradiol valerate；EV)處理1次後，利用CX-5461的賦形劑(vehicle)每週處理三次，逢週一、週三、週五注射，持續三週；GSK組接受方小鼠利用EV處理1次後，利用GSK2126458每週處理五次，逢週一至週五注射，持續三週；A組接受方小鼠利用EV處理1次後，利用GSK2126458的賦形劑每週處理五次，逢週一至週五注射，持續三週；假處理(sham)組接受方小鼠只利用EV處理1次(經荷爾蒙處理但無子宮內膜異位症)；原始未處理(naive，未經荷爾蒙或藥物處理且無子宮內膜異位症)。
使用時，前列腺素E2(prostaglandin E2，E2；100ng/100μL或5ng/100μL)溶於芝麻油中。纈草酸氫偶素(estradiol valerate，EV；500ng/100μL)溶於芝麻油中。內封黃體激素(progesterone，P4；Sigma-Aldrich,Dorset,UK)的P4粒劑(pellet)經由矽膠植入物(SILASTIC implant；Dow Corning Corp,Midland,MI)投予。0.075mg/100μL的GSK2126458(GlaxoSmithKline,Middlesex,United Kingdom)[溶 於賦形劑(vehicle，V)(GSK)，由1%的DMSO、30%的PEG、1%的Tween-80及68%的水所組成]投予小鼠(0.025kg/小鼠)，每週五次(週一至週五)，持續三週。1.25mg/100μL的CX-5461[Selleckchem,Houston,TX；溶於賦形劑V(CX)，由磷酸二氫鈉(NaH2PO4)溶於水(600mg/100mL)組成，pH 4.5]投予小鼠(0.025kg/小鼠)，每週三次(週一、週三及週五)，持續三週。此試驗中可使用一般常見的止痛劑、麻醉劑及碘，以傳統使用的劑量施用於小鼠。
實驗的第37天至第40天，進行進出通道的次數(tunnel entries)及施壓疼痛限度(pressure pain thresholds)等行為測試並予以計分。小鼠自由進出三個以通道連接的獸籠，測量每隻小鼠在5分鐘內進出通道的次數，取三次測量值為一平均值，評估每隻小鼠的整體活動力(overall activity)。進出通道的次數越少，代表痛敏(hyperalgesia)程度越高。
施壓疼痛限度(pressure pain thresholds)可利用市售痛覺評估套組(Touch Test® Sensory Evaluators；North Coast Medical Inc.,CA,U.S.A.)進行評估。痛覺評估套組具有不同管徑的探針，分別壓在小鼠的腹部及後肢掌部。當刺激轉為疼痛時，痛覺計會偵測小鼠發出的訊號，並觀察引起疼痛的探針尺寸。在測試前後測量疼痛限度的程度(重力，g)，取三次測量值為一平均值，評估每隻小鼠的腹部收縮限度(abdominal retraction threshold，g)及縮爪限度(paw withdrawal threshold，g)。疼痛限度的g值越小，代表痛敏(hyperalgesia)程度越高。
腹腔(i.p.)注射三週後，接受方小鼠犧牲(拍攝腹腔照片，並小心將病變處從周圍組織切下)後，將組織利用固定在4%的中性緩衝甲醛(normal buffered formaldehyde)溶液中，以進行組織學分析，並計算子宮內膜中的病變數。收集腹腔發炎細胞，以計算並分析發炎細胞(例如腹膜小巨噬細胞及嗜中性球)。
在實驗快結束的第33天至第40天，為了進一步了解子宮內膜異位症相關的疼痛，利用腹腔鏡手術取出子宮內沒異味病變的活檢樣本(n=24)。活檢樣本收集於中性緩衝甲醛溶液中，以進行組織學分析。
6.3 評估子宮內膜異位病變數
請參閱圖7，其係繪示根據本發明一實施例之罹患子宮內膜異位症的小鼠經由藥物(CX：CX-5461；GSK：GSK2126458)處理、賦形劑[V(CX)：CX-5461的賦形劑；V(GSK)：GSK的賦形劑]處理後，其子宮內膜異位病變數的直條圖。相較於原始未處理、假處理及利用賦形劑的小鼠，利用藥物GSK2126458與CX-5461處理的小鼠，其子宮內膜異位病變數顯著減少。因此，罹患子宮內膜異位症的小鼠經由GSK2126458與CX-5461處理，可抑制核醣體生合成的上游以及第1型抑制RNA聚合酶，減少子宮內膜異位病變數。
6.4 評估腹腔內的發炎細胞
請參閱圖8A及圖8B，其係繪示根據本發明一實施例之罹患子宮內膜異位症的小鼠經由藥物(CX：CX-5461；GSK：GSK2126458)處理、賦形劑[賦形劑A：GSK的賦形劑；賦形劑B：CX-5461的賦形劑]處理、假處理(sham，經荷爾蒙處理但無子宮內膜異位症)或原始未處理(naive，未經荷爾蒙處理且無子宮內膜異位症)後，其腹腔內發炎細胞(腹膜小巨噬細胞，圖8A；嗜中性球，圖8B)數的直條圖。相較於原始未處理、假處理及利用賦形劑的小鼠，利用藥物GSK2126458與CX-5461處理的小鼠，其腹腔內的發炎細胞(腹膜小巨噬細胞，圖8A；嗜中性球，圖8B)顯著減少。因此，罹患子宮內膜異位症的小鼠經由GSK2126458與CX-5461處理，可抑制核醣體生合成的上游以及第1型抑制RNA聚合酶，減少腹腔內發炎程度。
6.5 以行為評估疼痛緩解
請參閱圖9A至圖9C，其係繪示根據本發明一實施例之罹患子宮內膜異位症的小鼠經由不同處理後以行為評估疼痛緩解程度。
圖9A係藉由測量每隻小鼠在5分鐘內進出通道的次數來評估整體活動力(overall activity)。利用藥物(CX：CX-5461；GSK：GSK2126458)處理或未經處理[原始未處理(naive)或假處理(sham)]的小鼠，其活動力高於利用賦形劑(CX-5461的賦形劑與GSK的賦形劑處理的平均值)的小鼠，顯示子宮內膜異位症引起的疼痛確實緩解。 因此，罹患子宮內膜異位症的小鼠經由GSK2126458與CX-5461處理，可抑制核醣體生合成的上游以及第1型抑制RNA聚合酶，使子宮內膜異位症引起的疼痛達到緩解，而恢復整體活動力。
圖9B及圖9C係根據本發明一實施例，利用不同管徑的探針測量小鼠腹部(圖9B)及後肢(圖9C)的機械痛敏(mechanical hyperalgesia)程度。利用藥物(CX：CX-5461；GSK：GSK2126458)處理或未經處理[原始未處理(naive)或假處理(sham)]的小鼠，其腹部收縮限度(圖9B)及後爪鬆開的限度(圖9C)皆較高，顯示利用藥物處理的小鼠之疼痛確實緩解，故對疼痛的耐受性高於利用賦形劑(CX-5461的賦形劑與GSK的賦形劑處理的平均值)的小鼠。因此，罹患子宮內膜異位症的小鼠經由GSK2126458與CX-5461處理，可抑制核醣體生合成的上游以及第1型抑制RNA聚合酶，使子宮內膜異位症引起的疼痛達到緩解。
相較於正常的子宮內膜，上述snoRNAs與RPs在子宮內膜異位症病變處通常為調升(upregulated)，推測在細胞核仁內活化的核醣體生合成，促使子宮內膜異位症發生。針對NPM與NCL的免疫螢光染色結果亦確認，核仁完整性的改變與子宮內膜異位症惡化成非典型子宮內膜異位症及卵巢透明細胞癌有關。利用蛋白質生合成抑制藥物(CX：CX-5461；GSK：GSK2126458)處理後，可抑制卵巢透明細胞的細胞增殖及移行，使細胞週期運轉停滯並使細胞凋亡(apoptosis)。
另一方面，作為蛋白質生合成(ribosome biogenesis)的效應基因snoRNAs與RPs，二者整體表現量增加，代表細胞增殖以及擴大子宮內膜異位症組織，關鍵在於增加核醣體活性。上述數據指出，在臨床樣本中，SNORD 116、RPLP2、RPS27、RPS25、RPL26、RPL38及RPS28的表現量增加。針對NPM(活化的細胞核仁)與NCL(細胞核仁的DFC區)的螢光染色結果顯示，相較於遠端子宮內膜異位症，連續非典型的子宮內膜異位症的核醣體生合成較活化，而癌症組織的染色模式則更大。因此，本發明認為活化核醣體生合成，可驅動子宮內膜異位症轉為惡化。
RPs表現過量，有助於細胞轉型(cell transformation)，且可作為人類癌症的預後指標(prognostic markers)。過去結果顯示，核醣體P蛋白(ribosomal P protein)(RPLP0、RPLP1、RPLP2)的表現與婦科腫瘤的侵襲(invasiveness)及轉移(metastasis)有關。雖然對於SNORD116功能的資訊有限，不過SNORD116是C/D box snoRNAs的其中一種，而C/D box snoRNA主要控制rRNAs的2'-O-核醣之甲基化，過往累積的證據指出，snoRNAs可繞過核醣體/致癌壓力的反應，控制細胞命運及致癌。
snoRNAs與RPs除了在核醣體組裝及蛋白質合成中具有關鍵功能外，它們也在細胞核仁外發揮新的作用，例如調整其他致癌基因或腫瘤抑制因子的活性及功能。 核醣體生合成的幾種效應蛋白，包括RPS27、RPL26、RPS25及RPL26，在核醣體/致癌壓力的鼠雙微體基因2同源物(mouse double minute 2 homolog；MDM2)-p53反饋環(feedback loop)中都有參與。藉由例如化學性抑制第I型RNA聚合酶，破壞rRNA的合成、編輯及處理，使MDM2的分解並穩定/活化p53，導致細胞凋亡或老化。同理，抗C/D box snoRNAs的特定siRNAs藉由活化p53，可抑制細胞週期進行並減少腫瘤生長。隨著RNA編輯的新功能參與在癌症進程中，定位rDNA轉錄(targeting rDNA transcription)及細胞核仁是治療癌症可行的策略，對血液惡性腫瘤中也已顯示出成效。
值得一提的是，人類癌症對於抗第I型RNA聚合酶療法的敏感性具有差異，端視腫瘤蛋白53(tumor protein 53；TP53)的狀態。基因分析顯示，在子宮內膜異位症相關的卵巢癌中，TP53發生突變的機率不高(~10%)，在子宮內膜異位症進程中，如果發現TP53突變，則被認為是末期基因事件。本發明指出，在子宮內膜異位症進程中，會促進核醣體生合成的活性，而且在轉為惡性過程中，核醣體生合成的活性會更明顯。這表示對於治療子宮內膜異位症及其相關的卵巢癌而言，抗第I型RNA聚合酶療法可能是有效的。
綜言之，本發明雖以特定的核醣體生合成抑制劑、特定種類的基因表現量、臨床疾病惡化程度之特定分類標準、特定的分析模式或特定的評估方式作為例示，說明本 發明之減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物及其用途，惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知，本發明並不限於此，在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明之減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物及其用途，亦可使用其他的核醣體生合成抑制劑、其他種類的基因表現量、其他的惡化程度、其他分析模式或其他的評估方式進行。舉例而言，本發明之醫藥組成物可有效減緩子宮內膜異位症、非典型子宮內膜異位症及卵巢癌，進而可減緩子宮內膜異位症相關的併發症，例如子宮內膜癌及/或子宮頸癌。
由上述實施例可知，本發明之減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物，其優點在於前述醫藥組成物包含核醣體生合成抑制劑以及醫藥學上可接受之載劑，當此醫藥組成物施予細胞時，可減緩子宮內膜異位症及其併發症，故上述核醣體生合成抑制劑可應用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症之醫藥組成物之用途。
雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (11)

  1. 一種減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物，包含一核醣體生合成抑制劑以及一醫藥學上可接受之載劑，其中該核醣體生合成抑制劑係選自於由以下成分所組成之一族群的至少一者：第I型RNA聚合酶抑制劑；rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑；以及rRNA加工調控蛋白的抑制劑，以施予子宮內膜或周邊組織之一細胞。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物，其中該第I型RNA聚合酶抑制劑包含喹諾酮(quinolone)類化合物。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述之減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物，其中該rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑包含mTOR抑制劑及/或c-Myc抑制劑。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述之減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物，其中該rRNA加工調控蛋白的抑制劑包含SNORD抑制劑及RP抑制劑。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述之減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物，其中該SNORD抑制劑及該RP抑制劑分別包含核仁小RNA(small nucleolar RNA)C/D box 116(SNORD116)抑制劑、核醣體P蛋白(ribosomal P protein)2(RPLP2)抑制劑、RPL26抑制劑、RPL38抑制劑、核醣體蛋白(ribosomal protein)S25(RPS25)抑制劑、RPS27抑制劑、RPS28 抑制劑及/或上述之任意組合。
  6. 一種核醣體生合成抑制劑用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物之用途，其中該核醣體生合成抑制劑係選自於由以下成分所組成之一族群的至少一者：第I型RNA聚合酶抑制劑；rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑；以及rRNA加工調控蛋白的抑制劑。
  7. 根據申請專利範圍第6項所述核醣體生合成抑制劑用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物之用途，其中該第I型RNA聚合酶抑制劑包含喹諾酮類化合物。
  8. 根據申請專利範圍第6項所述核醣體生合成抑制劑用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物之用途，其中該rDNA基因上游調控蛋白的抑制劑包含mTOR抑制劑及/或c-Myc抑制劑。
  9. 根據申請專利範圍第6項所述核醣體生合成抑制劑用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物之用途，其中該rRNA加工調控蛋白抑制劑的抑制劑包含SNORD抑制劑及RP抑制劑。
  10. 根據申請專利範圍第9項所述核醣體生合成抑制劑用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物之用途，其中該SNORD抑制劑及該RP抑制劑分別包含SNORD116抑制劑、RPLP2抑制劑、RPL26抑制劑、RPL38抑制劑、RPS25抑制劑、RPS27抑制劑、RPS28抑制劑及上述之任意組合。
  11. 根據申請專利範圍第6項所述核醣體生 合成抑制劑用於製備減緩子宮內膜異位症及其併發症的醫藥組成物之用途，其中該併發症包含卵巢癌、子宮內膜癌及/或子宮頸癌。
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