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CN119174820A - 干预circTACC3形成R-loop结构的试剂在制备治疗MASH-HCC药物中的应用 - Google Patents

干预circTACC3形成R-loop结构的试剂在制备治疗MASH-HCC药物中的应用 Download PDF

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CN119174820A
CN119174820A CN202411258251.XA CN202411258251A CN119174820A CN 119174820 A CN119174820 A CN 119174820A CN 202411258251 A CN202411258251 A CN 202411258251A CN 119174820 A CN119174820 A CN 119174820A
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hcc
mash
circtacc
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circtacc3
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CN202411258251.XA
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王红阳
李亮
付靖波
危晏平
邢茂迎
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Original Assignee
Third Affiliated Hospital Of Chinese People's Liberation Army Naval Medical University
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Abstract

本发明公开了干预circTACC3形成R‑loop结构的试剂在制备治疗MASH‑HCC药物中的应用。本发明证实了：人类MASH‑HCC的原位癌组织、类器官模型以及脂质过载条件下的HCC细胞模型中均验证存在着circR‑loop这一结构，并进一步证明了具有细胞核内定位特征的circTACC3可以在DNA双链断裂位点形成R‑loop结构，从而促进MASH‑HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的恶性增殖和适应性生存，最终促进肿瘤发生发展；而针对R‑loop结构的干预可以显著抑制MASH‑HCC肿瘤细胞的恶性增殖和适应性生存；为治疗MASH‑HCC提供了新的靶点和用药策略。

Description

干预circTACC3形成R-loop结构的试剂在制备治疗MASH-HCC 药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及干预circTACC3形成R-loop结构的试剂在制备治疗MASH-HCC药物中的应用。
背景技术
R-loop指基因组中，DNA:RNA杂交链和游离单链DNA共同形成的一种特殊结构。随着基因组学研究的进展，越来越多证据揭示了R-loop结构在基因表达、染色质结构调节、DNA损伤应答(DNAdamage response,DDR)和DNA复制中发挥着至关重要的作用。
根据产生机制的差异，R-loop可分为生理和病理两种形式。其中病理性R-loop被广泛报道可导致DNA损伤以及基因组不稳定性的发生。病理性R-loop的积累以及调控与癌症的发生发展密切相关，被认为是肿瘤分子诊断和治疗的潜在靶点。
非编码RNA(Non-coding RNA，NcRNA)在多种生物学过程中发挥重要作用。环状RNA(Circular RNAs,circRNAs)是一种在细胞中丰富且稳定的NcRNA。CircRNAs并非均匀分布于整个细胞，而是具有与其作用相匹配的特定亚细胞定位。目前对于核定位的circRNAs的功能仍然相对研究较少，之前有研究报道白血病细胞基因组中存在着circRNA形成的R-loop(circR-loop)结构。然而，目前对于实体瘤细胞中是否同样存在circR-loop结构，以及其在实体瘤发生发展过程中的生物学功能目前仍有待研究。
由于肥胖和代谢综合征患病率的不断上升，过去10年间，代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated steatotic liver disease，MASLD)的全球发病率上升至20-25％。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associatedsteatohepatitis，MASH)是MASLD的较严重表现，每年导致约2％的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)；到2030年，MASH预计成为HCC的主要病因。与其他病因相比，MASH相关的HCC(MASH-HCC)具有独特的分子和免疫特征，其中肝细胞中过量脂质引起的脂质过载诱导氧化应激、复制应激和核苷酸池失衡，进一步促进DNA损伤和突变积累，是MASH-HCC的重要癌前事件。然而，目前对于MASH-HCC中是否存在circR-loop，其与MASH-HCC恶性进展过程中的DNA损伤和突变积累是否存在机制上的关联仍有待探究。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供干预circTACC3形成R-loop结构的试剂在制备治疗MASH-HCC药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
提供干预circTACC3形成R-loop结构的试剂在制备治疗MASH-HCC药物中的应用。
进一步地，所述试剂包括强力霉素诱导性表达RNase H1的载体，以及针对circTACC3特异性序列设计的CRISPR-Cas9引导RNA序列。
进一步地，所述治疗MASH-HCC药物还包括药学上可接受的辅料。
进一步地，所述试剂通过干预circTACC3形成R-loop结构，可以抑制MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明证实了：人类MASH-HCC的组织、类器官模型以及脂质过载诱导的HCC模型中均验证存在着circR-loop这一结构，并进一步证明了具有细胞核内定位特征的circTACC3可以在DNA双链断裂(DNAdouble-strandbreaks，DSBs)位点形成R-loop结构，从而促进MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存；而针对R-loop结构的干预可以显著抑制MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存；为治疗MASH-HCC提供了新的靶点和用药策略。
附图说明
图1显示了DSBs位点定位的circTACC3促进MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存。
图2显示了circTACC3在MASH-HCC肿瘤细胞基因组DSBs位点形成R-loop结构。
图3显示了干预R-loop结构形成抑制circTACC3在MASH-HCC肿瘤细胞基因组DSBs位点的定位。
图4显示了干预circTACC3可以抑制MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1DSBs位点定位的circTACC3促进MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存
本发明率先从MASH-HCC中鉴定了表达升高、细胞核内定位的circRNA—circTACC3，并表征了其在MASH-HCC肿瘤细胞中与DSBs位点结合，促进了MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存，具体步骤如下：
(1)使用circTACC3(h)原位杂交试剂盒，根据厂商说明书进行原位杂交实验，检测人类MASLD和MASH-HCC肿瘤及配对癌旁组织中，circTACC3的表达以及定位情况。证实了在MASH-HCC肿瘤中，circTACC3表达量升高，并表现出了核内定位；而在配对的癌旁组织和NAS≥6的MASLD组织中，circTACC3表达量低，主要定位在细胞质中(图1A)。
(2)使用circTACC3(h)原位杂交试剂盒，根据厂商说明书进行荧光原位杂交实验，检测人类MASH-HCC肿瘤及配对癌旁类器官中，circTACC3的表达以及定位情况。结果表明：circTACC3仅在MASH-HCC肿瘤类器官中表达量升高，并表现出了核内定位(图1B)。
(3)对9种HCC细胞系以及2种正常肝脏细胞系分别进行脂质过载的诱导，具体步骤如下：将细胞种入培养皿中，细胞汇合度为50％。用DMEM培养基配制1％BSA(不含游离脂肪酸)培养基。棕榈酸(palmitic acid，PA)+油酸(oleic acid，OA)组培养基中加入PA+OA(PA终浓度120μM，OA终浓度240μM)，MOCK组培养基中加入1/1000DMSO。利用RT-qPCR技术，检测脂质过载诱导前后circTACC3在以上11种细胞系中的细胞核/细胞质的表达量改变。结果证明：HCC细胞系中，HepG2以及HCCLM3的circTACC3细胞核内表达水平在脂质过载诱导升高最为显著；而HCC细胞系中的Huh7和Hep3B，以及正常肝脏细胞系的circTACC3细胞核内表达水平在脂质过载诱导后无显著的升高(图1C)。
(4)利用3-OH BrDU探针，对脂质过载诱导前后，上述的11种细胞系的DNA损伤诱导的细胞凋亡水平进行检测。结果证明：HCC细胞系中，HepG2以及HCCLM3的凋亡水平在脂质过载诱导后无显著升高；而HCC细胞系中的Huh7和Hep3B，以及正常肝脏细胞系的凋亡水平在脂质过载诱导后显著升高(图1D)。
(4)利用靶向DSBs的特异性标记物γH2AX(phosphorylation oftheSer139residue ofthe histone variant H2AX)的抗体，以及circTACC3(h)原位杂交试剂盒，对脂质过载诱导前后，上述的11种细胞系的DSBs位点以及circTACC3的共定位情况进行检测。结果证明：HCC细胞系中，HepG2以及HCCLM3细胞核内存在circTACC3与DSBs的大量共定位；而HCC细胞系中的Huh7和Hep3B，以及正常肝脏细胞系的细胞核内缺乏circTACC3与DSBs的共定位(图1E)。
实施例2circTACC3在MASH-HCC肿瘤细胞基因组DSBs位点形成R-loop结构
本发明率先发现了在MASH-HCC相关的肿瘤细胞基因组、以及脂质过载诱导的HCC细胞基因组内，存在着由circTACC3形成的特殊的R-loop结构。并且该结构主要存在于基因组DSBs位点。具体步骤如下：
(1)联合使用circTACC3(h)原位杂交试剂盒以及特异性靶向R-loop结构的S9.6抗体，根据厂商说明书进行荧光原位杂交以及免疫荧光实验，检测人类MASLD和MASH-HCC肿瘤及配对癌旁组织中，circTACC3与R-loop结构的共定位情况。结果表明：circTACC3仅在MASH-HCC肿瘤组织中存在与R-loop信号的共定位(图2A)。
(2)联合使用circTACC3(h)原位杂交试剂盒以及特异性靶向R-loop结构的S9.6抗体，根据厂商说明书进行荧光原位杂交以及免疫荧光实验，检测人类MASH-HCC肿瘤及配对癌旁类器官中，circTACC3与R-loop结构的共定位情况。结果表明：circTACC3仅在MASH-HCC肿瘤类器官中存在与R-loop信号的共定位(图2B)。
(3)联合使用circTACC3(h)原位杂交试剂盒、特异性靶向R-loop结构的S9.6抗体以及特异性靶向DSBs标记物γH2AX抗体，根据厂商说明书进行荧光原位杂交以及免疫荧光实验，检测脂质过载诱导的HCC细胞中，circTACC3与R-loop结构以及DSBs位点的共定位情况。结果表明：circTACC3在脂质过载诱导的HCC的基因组DSBs位点形成了R-loop结构(图2C)。
实施例3干预R-loop结构形成抑制circTACC3在MASH-HCC肿瘤细胞基因组DSBs位点的定位
本发明率先发现对于R-loop结构的干预，可以影响circTACC3的细胞核内定位以及circTACC3在HCC细胞基因组DSBs位点上的结合，具体步骤如下：
(1)构建强力霉素(Doxycycline,Dox)诱导性表达RNase H1的载体，利用慢病毒转染HCC细胞系(图3A)。
(2)通过特异性靶向R-loop结构的S9.6抗体，检测Dox诱导RNase H1表达24小时后，HCC细胞内的R-loop结构基本消失(图3B)。
(3)对HCC细胞进行核质分离，利用RT-qPCR实验方法，分别检测RNase H1诱导性表达以及对照组细胞中circTACC3的细胞核/细胞质内表达情况。结果表明，诱导性表达RNaseH1以清除细胞内R-loop结构后，circTACC3的细胞核内分布比例显著减低(图3C)。
(4)联合使用circTACC3(h)原位杂交试剂盒以及特异性靶向R-loop结构的S9.6抗体，根据厂商说明书进行荧光原位杂交以及免疫荧光实验，检测RNase H1诱导性表达以及对照组细胞中，circTACC3与R-loop结构的共定位情况。结果表明：诱导性表达RNase H1以清除细胞内R-loop结构后，circTACC3形成的R-loop结构显著减少(图3D，3E)。
(5)联合使用circTACC3(h)原位杂交试剂盒、特异性靶向R-loop结构的S9.6抗体以及特异性靶向DSBs标记物γH2AX抗体，根据厂商说明书进行荧光原位杂交以及免疫荧光实验，检测RNase H1诱导性表达以及对照组细胞中，circTACC3与R-loop结构以及DSBs位点的共定位情况。结果表明：诱导性表达RNase H1以清除细胞内R-loop结构后，circTACC3在DSBs位点的结合以及在DSBs位点形成的R-loop结构显著减少(图3F，3G)。
实施例4干预circTACC3可以抑制MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存
本发明率先发现对于circTACC3的干预，可以影响MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存，具体步骤如下：
(1)利用RT-qPCR，检测人类MASH-HCC肿瘤及配对癌旁类器官中circTACC3表达情况(图4A)，并观察脂质过载培养条件下，不同circTACC3表达水平的类器官的生长情况。结果表明：脂质过载培养条件下，circTACC3高表达的肿瘤类器官具有更大的体积以及更完整的形态(图4B)。
(2)利用Ki-67抗体检测MASH-HCC肿瘤类器官的增殖情况，利用3-OH BrDU探针检测MASH-HCC肿瘤类器官的细胞凋亡水平。结果显示：脂质过载培养条件下，circTACC3高表达的肿瘤类器官具有高的增殖水平以及更低的凋亡水平(图4C)。
(2)通过Nile blue oxazone染色检测脂质过载培养条件下，MASH-HCC肿瘤类器官中的脂质沉积情况。结果显示，circTACC3高表达的MASH-HCC肿瘤类器官具有更加显著的脂质沉积(图4D)。
(3)利用CRISPR-Cas9技术敲除HCC细胞内circTACC3，使用circTACC3(h)原位杂交试剂盒，根据厂商说明书进行原位杂交实验，检测HCC细胞内的circTACC3的敲除效果。结果表明HCC细胞内circTACC3被完全敲除(图4E)。
(4)CCK-8检测显示：敲除HCC细胞内circTACC3后，HCC细胞在脂质过载培养环境中的增殖显著减弱(图4F)。利用Ki-67抗体检测HCC细胞的增殖情况，利用3-OH BrDU探针检测HCC细胞凋亡水平，结果显示：敲除HCC细胞内circTACC3后，HCC细胞在脂质过载培养环境中的增殖信号显著减弱、凋亡信号显著增强(图4G，4H)。
上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容及图示所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.干预circTACC3形成R-loop结构的试剂在制备治疗MASH-HCC药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂包括强力霉素诱导性表达RNaseH1的载体，以及针对circTACC3特异性序列设计的CRISPR-Cas9引导RNA序列。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗MASH-HCC药物还包括药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂通过干预circTACC3形成R-loop结构，可以抑制MASH-HCC肿瘤细胞在脂质过载环境中的生存。
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