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TW201815417A - Ｐｄ－１抗體與ｉｄｏ抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

Ｐｄ－１抗體與ｉｄｏ抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途 Download PDF

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TW201815417A
TW201815417A TW106136130A TW106136130A TW201815417A TW 201815417 A TW201815417 A TW 201815417A TW 106136130 A TW106136130 A TW 106136130A TW 106136130 A TW106136130 A TW 106136130A TW 201815417 A TW201815417 A TW 201815417A
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cancer
antibody
seq
tumor
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TW106136130A
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馬珂
曹國慶
楊昌永
張連山
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蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
上海恆瑞醫藥有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明涉及PD-1抗體或其抗原結合片段與IDO抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途。PD-1抗體或其抗原結合片段與IDO抑制劑組成物可以有效解決腫瘤異質性，發揮顯著的抑制腫瘤細胞作用，有效抑制腫瘤細胞的增殖、遷移或侵襲。

Description

PD-1抗體與IDO抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途
本發明涉及PD-1抗體或其抗原結合片段與IDO抑制劑化合物(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途。
吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase，IDO)是一種含鐵血紅素單體蛋白，由403個胺基酸殘基組成，包括兩個折疊的α-螺旋結構域，大結構域包含催化口袋，受質可在催化口袋內與IDO發生疏水等作用。IDO與干擾素(interferon，IFN)、白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子等多種細胞因子關係密切，它們在一定條件下可啟動IDO。而T-細胞的細胞週期中存在一個對色胺酸水準非常敏感的調節點，一方面，IDO使局部色胺酸耗竭，致使T-細胞停滯於G1期中期，從而抑制了T細胞的增殖；另一方面，IDO催 化色胺酸代謝產生的主要產物犬尿素由氧自由基介導引起細胞內氧化劑和抗氧化劑改變而誘導T-細胞凋亡，這是存在於機體的固有的免疫抑制機制。目前大量研究表明IDO在白血病細胞中較高表達，使局部T細胞增殖受抑，抑制T-細胞介導的免疫反應，使T-細胞活化信號轉導受阻，從而介導腫瘤細胞逃逸免疫系統的攻擊。已經發現大多數人類腫瘤組成性地表達IDO。因此，IDO是一個具潛力的癌症免疫治療的靶標。
IDO抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，專利申請PCT/CN2016/079054(申請日2016.04.12，公開號WO2016169421A1)中提供了一種結構新型的高效低毒的選擇性IDO抑制劑化合物，具有優異的效果和作用，特別是優異的藥物代謝吸收活性，其化學名為(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，結構如下式(I)所示
程式性死亡分子1(programmed death-1,PD-1)是1992年發現的表達在T細胞表面的一個蛋白受體，參與到細胞的凋亡過程之中。PD-1屬於CD28家族，與細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T Iymphocyte antigen 4,CTLA-4)具 有23%的胺基酸同源性，但其表達卻與CTLA不同，主要表達在活化的T細胞、B細胞和髓系細胞上。PD-1有兩個配體，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L1的主要表達於T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell,DC)上，在活化後細胞上的表達能夠進行上調。而PD-L2的表達相對較局限，主要表達在抗原呈遞細胞上，如活化的巨噬細胞和樹突狀細胞。新的研究發現乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑素瘤等人類腫瘤組織中檢測到高PD-L1蛋白的表達，且PD-L1的表達水準和患者的臨床及預後緊密相關。由於PD-L1作為第二信號通路抑制T細胞增殖的作用，PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，藉由阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，所以阻斷PD-L1/PD-1之間結合成為了腫瘤免疫治療領域一個非常有潛力的新興靶點。專利申請WO2015085847(公開日2015.06.18)中公開了一種高親和力、高選擇性、高生物活性的PD-1抗體。
傳統的抗癌治療(手術、放療和化療)與之前相比已取得了一定的臨床治療效果，但由於治療方法的局限性，一直不能實現患者腫瘤的治癒和生存期的延長。在治療局部癌症方面，放療是有效的，但治療擴散性癌症時常常是治標不治本。在這些病例中，化療依然是治療的選擇方案，但是化療對機體正常組織的嚴重毒性作用也常常限制了它的臨床應用。
聯合用藥是影響藥物作用的重要因素之一。兩種或兩種以上藥物聯合應用時，既可以產生協同作用，也可以產生拮抗作用。IDO在抗原提呈細胞和腫瘤細胞高表達，IDO通路藉由抑制T細胞的增殖下調機體的免疫能力。和其它免疫檢查點抑制劑(CTLA-4、PD-1和PD-L1)一樣，IDO是腫瘤逃逸免疫系統的重要機制之一。目前進行臨床試驗的IDO抑制劑有4個。從臨床效果來看，IDO單靶效果如果有限，藉由上述的可能的聯用機制，與免疫檢查點抑制劑聯合用藥或許可增加療效。2016年6月Incyte的IDO1抑制劑和默沙東的PD-1抗體Keytruda組合作為一線療法治療晚期黑色素瘤的三期臨床試驗正在開展，但存在著樣本量過小以及非隨機研究的問題，是否能夠成功應用於臨床仍值得深入研究。
本發明要解決的技術問題是提供PD-1抗體或其抗原結合片段與IDO抑制劑化合物聯合的用途，具體為PD-1抗體或其抗原結合片段與(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途。
本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段與化合物(I)所示的IDO抑制劑聯合在製備抗腫瘤藥物中的用途，其中，該組分PD-1抗體或其抗原結合片段包含：抗體輕鏈可變區，該抗體輕鏈可變區包含至少1個選自如以下序列所示的LCDR：SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5 或SEQ ID NO：6；和抗體重鏈可變區，該抗體重鏈可變區包含至少1個選自如以下序列所述的HCDR：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3，該IDO抑制劑為式(I)所示的化合物(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇或其可藥用的鹽、溶劑化合物或其立體異構體，在本發明的具體實施方案中，式(I)所示化合物還使用代號41來表示，
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1抗體或其抗原結合片段的抗體輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：4所示的LCDR1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1抗體或其抗原結合片段的抗體輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：5所示的LCDR2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1抗體或其抗原結合片段的抗體輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：6所示的LCDR3。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1 抗體或其抗原結合片段的抗體重鏈可變區包含如SEQ ID NO：1所示的HCDR1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1抗體或其抗原結合片段的抗體重鏈可變區包含如SEQ ID NO：2所示的HCDR2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1抗體或其抗原結合片段的抗體重鏈可變區包含如SEQ ID NO：3所示的HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1抗體或其抗原結合片段為人源化抗體或其片段。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1抗體或其抗原結合片段的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；所述的變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化；更佳為A43S的胺基酸變化。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明的PD-1 抗體或其抗原結合片段的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體；所述變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化；更佳為G44R的胺基酸變化。
特別較佳的該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
前述的人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈 SEQID NO：7
輕鏈 SEQID NO：8
在較佳的實施方案中，該腫瘤選自PD-1介導的相關疾病或病症以及IDO介導的色胺酸代謝途徑的病理學特徵的疾病。
在較佳的實施方案中，該腫瘤選自IDO過表達腫瘤。在較佳的實施方案中，所述的腫瘤對免疫治療耐受或不敏感，所述免疫治療選自PD-1抗體。
在較佳的實施方案中，該腫瘤可以選自肺癌、胃癌、腸癌、結腸癌、乳腺癌、宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或非小細胞肺癌。較佳表達PD-L1的腫瘤，更佳為乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、結腸癌、腎癌、黑素瘤或非小細胞肺癌。
本發明中的PD-1抗體或其抗原結合片段的用量沒有特別限制，例如可以是為0.1-1000mg，較佳自50-600mg，較佳自50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg，更佳自100mg、200mg、400mg；也可以是1-10mg/kg，較佳自1mg/kg、2mg/kg、 3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg，更佳為3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg。本發明中的IDO用量沒有特別限制，例如可以是為0.1-1000mg，較佳為10mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg，更佳為50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1000mg。
在聯合給藥時，PD-1抗體或其抗原結合片段與通式(I)所示的IDO抑制劑的重量比例也沒有特別限制，例如可以是0.001~1000，較佳為10mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg，更佳為50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1000mg。
二者的給藥頻率可根據患者的情況決定，在較佳的實施方案中，IDO抑制劑是BID(一天給藥兩次)或一天給藥一次，PD-1抗體是QOD(間隔一天給藥一次)或Q3W(每三週給予一次)或Q2W(每2週給予一次)。
本發明的還涉及一種PD-1抗體或其抗原結合片段與通式(I)所示的IDO抑制劑聯合在製備抗腫瘤藥物中的用途，其中PD-1抗體或其抗原結合片段與通式(I)所示的IDO抑制劑分別被製備成醫藥組成物，例如分別被配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述的藥物製劑還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該醫藥組成物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物製劑還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，該醫藥組成物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，該藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，該藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。特別較佳的PD-1抗體的可注射形式是注射液或凍乾粉針，其包含PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，視需要地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳為二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳為聚山梨酯20。最佳的PD-1抗體的可注射形式包含PD-1抗體、醋酸鹽緩衝劑、海藻糖和聚山梨酯20。
本發明中，所謂“聯合”是一種給藥方式，其包括兩種藥物先後，或同時給藥的各種情況，此處所謂“同時”是指在同一給藥週期給予PD-1抗體和IDO抑制劑，例如在2天內，或1天內給予兩種藥物。所謂“先後”給藥，則包括在不同給藥週期內分別給予PD-1抗體和IDO抑制劑的情況。這些給藥方式，均屬於本發明所述的聯合給藥。
本發明還提供了一種治療腫瘤的方法，包括向腫瘤患者聯合給予前述的PD-1抗體和IDO抑制劑。
本發明提供上述PD-1抗體聯合上述IDO抑制劑作為治療抗腫瘤的藥物。本發明還提供了一種藥物套組，或者一種藥物包裝盒，其中含有前述的IDO抑制劑和PD-1抗體。
本發明還提供了一種醫藥組成物，包含前述的有效量的PD-1抗體和前述的IDO抑制劑，以及一種或多種可藥用的賦型劑、稀釋劑或載體。
發明詳述
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本檔中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本發明所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
本發明所述的抗體指免疫球蛋白，是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結 構。免疫球蛋白重鏈恒定區的胺基酸組成和排列順序不同，故其抗原性也不同。據此，可將免疫球蛋白分為五類，或稱為免疫球蛋白的同種型，即IgM，IgD，IgG，IgA和IgE，其相應的重鏈分別為μ鏈，δ鏈γ，α鏈，ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類，如IgG可分為IgG1，IgG2，IgG3，IgG4。輕鏈藉由恒定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中第每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
在本發明中，本發明所述的抗體輕鏈可變區可進一步包含輕鏈恒定區，該輕鏈恒定區包含人源或鼠源的κ、λ鏈或其變體。
在本發明中，本發明所述的抗體重鏈可變區可進一步包含重鏈恒定區，該重鏈恒定區包含人源或鼠源的IgG1,2,3,4或其變體。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大，為可變區(V區)；靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定，為恒定區(C區)。可變區包括3個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性，又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(LCVR)和重鏈可變區(HCVR)由3個CDR區4個FR區組成，從胺基端到羧基端依次排列的順序為：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1，LCDR2，和LCDR3；重鏈的3個CDR區指HCDR1，HCDR2和HCDR3。發明所述的抗體或抗原結合片 段的LCVR區和HCVR區的CDR胺基酸殘基在數量和位置符合已知的Kabat編號規則(LCDR1-3，HCDE2-3)，或者符合kabat和chothia的編號規則(HCDR1)。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA資料庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列資料庫(在網際網路www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本發明一個較佳的實施方案中，該PD-1人源化抗體小鼠的CDR序列選自SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6。
本發明中所述的“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本發明所述抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：6中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恒定區，並具有全部抗原結合位元點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物 將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本發明的術語“與PD-1結合”，指能與人PD-1相互作用。本發明的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本發明抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
“給予”和“處理”當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。“給予”和“處理”還意指藉由試劑、診斷、結合組成物或藉由另一種細胞體外和離體處理例如細胞。“處理”當應用於人、獸醫學或研究受試者時，是指治療處理、預防或預防性措施，研究和診斷應用。
“治療”意指給予患者內用或外用治療劑，諸如包含本發明的任一種結合化合物的組合物，該患者具有一種或多種疾病症狀，而已知所述治療劑對這些症狀具有治療作用。通常，在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑，無論是藉由誘導這類症狀退化還是抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化，例如患者的疾病狀態、年齡 和體重，以及藥物在患者產生需要療效的能力。藉由醫生或其它專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法，可評價疾病症狀是否已被減輕。盡本發明的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個患都有的目標疾病症狀方面可能無效，但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-Terpstra核對總和Wilcoxon檢驗確定，其在統計學顯著數目的患者中應當減輕目標疾病症狀。
“有效量”包含足以改善或預防醫字病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
本文使用的表述“細胞”、“細胞系”和“細胞培養物”可互換使用，並且所有這類名稱都包括後代。因此，單詞“轉化體”和“轉化細胞”包括原代受試細胞和由其衍生的培養物，而不考慮轉移數目。還應當理解的是，由於故意或非有意的突變，所有後代在DNA含量方面不可能精確相同。包括具有與最初轉化細胞中篩選的相同的功能或生物學活性的突變後代。在意指不同名稱的情況下，其由上下文清楚可見。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事 件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要包含1-3個抗體重鏈可變區”意味著特定序列的抗體重鏈可變區可以但不必須存在。
本發明PD-1抗體或其抗原結合片段與化合物(I)所示IDO抑制劑組合物可以有效解決腫瘤異質性，發揮顯著的抑制腫瘤細胞作用，有效抑制腫瘤細胞的增殖、遷移或侵襲。
第1圖為本發明的PD-1抗體與式(I)所示IDO抑制劑(實施例中也稱為化合物41)聯合用藥對MC38腫瘤生長的抑制作用曲線。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，如冷泉港的抗體技術實驗手冊，分子選殖手冊；或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
本發明的PD-1抗體的HC序列為(SEQID NO：7)，LC序列為(SEQID NO：8)，如下所示： SEQID NO：7
SEQID NO：8
本發明的通式(I)所示的IDO抑制劑化合物(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇參考專利申請PCT/CN2016/079054(申請日2016.04.12，公開號WO2016169421A1)中的實施例40、41中的方法製備)，具體 方法如下：
(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的製備
(1)6-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚二三氟乙酸鹽(化合物1g)(參見專利申請PCT/CN2016/079054(申請日2016.04.12，公開號WO2016169421A1)中的實施例1中的製備方法)
第一步 4-((2-溴-6-氟苯)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 1c
將二異丙基胺基鋰(32.5mL，65.0mmol)加入四氫呋喃(50mL)中，於-78℃滴加預製的1-溴-3-氟苯1a(8.75g，50.0mmol，25mL)的四氫呋喃溶液，於-78℃攪拌1小時。再於 -78℃滴加預製的4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯1b(8.75g，50.0mmol，25mL)的四氫呋喃溶液，於-78℃攪拌1小時。反應結束後，於-78℃滴加甲醇(25mL)淬滅反應，將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系(正己烷和乙酸乙酯)純化所得殘留物，得到化合物1c(16.3g，黃色糖漿固體，產率84.0%)。
MS m/z(LC-MS)：332.0[M-56]
第二步 4-((2-溴-6-氟苯基)(對甲苯磺醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 1d
將化合物1c(15g，38.63mmol)溶於四氫呋喃(350mL)中，分批加入氫化鈉(3.09g，77.26mmol)，攪拌至無氣體放出。滴加預製的對甲苯磺醯氯(8.10g，42.49mmol，250mL)的四氫呋喃溶液，於室溫下攪拌30分鐘，回流攪拌4小時，於70℃攪拌48小時。反應結束後，冷卻至0℃，滴加水(50mL)淬滅反應，加入飽和氯化鈉溶液(50mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系(正己烷和乙酸乙酯)純化所得殘留物，得到化合物1d(6.6g，淡黃色黏稠固體，產率：31.80%)。
MS m/z(LC-MS)：314.0/316.0[M-56-TsO]
第三步 4-((2-溴-6-氟苯)(1 H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 1e
將咪唑(12.5g，184.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，分批加入氫化鈉(7.40g，184.3mmol)，於室溫攪拌1小時，滴加預製的化合物1d(10.0g，18.43mmol，20mL)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，於100℃攪拌12小時。反應結束後，加入乙酸乙酯(300mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(150mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷和甲醇)純化所得殘留物，得到化合物1e(1.90g，棕色黏稠固體，產率：23.5%)。
MS m/z(LC-MS)：438.1/440.1[M+1]
第四步 4-(6-氟-5 H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 1f
將化合物1e(1.90g，4.33mmol)，N,N-二環己基甲基胺(1.35g，6.93mmol)，三苯基磷(908mg，3.46mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，氬氣氛下，加入醋酸鈀(390mg,1.74mmol)，於100℃攪拌4.5小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系(正己烷和乙酸乙酯)純化所得殘留物，得到化合物1f(1.30g，黃色黏稠固體，產率：83.8%)。
MS m/z(LC-MS)：358.1[M+1]
第五步 6-氟-5-(哌啶-4-基)-5 H-咪唑並[5,1- a]異吲哚二三氟乙酸鹽 1g
將化合物1f(1.30g，3.64mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(5mL)，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，得到粗品化合物1g(1.77g，棕色黏稠固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(LC-MS)：258.3[M+1]
(2)4-(4-溴苯基)-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑(化合物40a)(參見CN104755477A(公開日2015.07.01)說明書第44頁中公開的製備方法)
(3)(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物41)
第一步
將4-(4-溴苯基)-1-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑40a(14.8g，42mmol)，6-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚17a(13.9g，42mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中，加入四氟硼酸三第三丁基膦(1.863g，64.5mmol)和磷酸鉀(35g，168mmol)，氬氣置換三次。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.92g，3.19mmol)，氬氣置換一次，反應液升溫至110℃，攪拌反應2小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮除去N,N-二甲基甲醯胺，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷和甲醇)純化所得殘留物，得到化合物40b(6.38g，灰色油狀物，產率：29%)。
第二步
將化合物40b(9g，17.1mmol)溶於甲醇(100mL)中， 加入濃鹽酸(12M，5.7mL)，反應液升至45℃，攪拌反應1小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉調反應液pH為8，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷和甲醇)純化所得殘留物，得到化合物40c(5.2g，黃色固體，產率：65%)。
第三步
將化合物40c(1.4g,3.16mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Superchiral S-AS(Chiralway),2cm I.D.×25cm Length,5μm；流動相：CO2/MeOH/DEA=60/40/0.05(v/v/v)，流速：50mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到化合物40(630mg，黃色固體)和化合物41(652mg，黃色固體)。
實驗例1、本發明組合物對小鼠結腸癌(MC38)hPD-1轉基因小鼠皮下移植瘤療效
供試品：PD-1抗體凍乾粉(按照專利申請PCT/CN2016/098982，申請日2016.09.14，公開號WO2017054646A1中的方法製備)、IDO抑制劑化合物41，其製備方法見製備實施例。
對照藥：IDO抑制劑化合物INCB024360(結構為 )參考專利WO2010005958A1(公開日2010.01.14)第51頁的實施例3中公開的方法製備；NLG0919(結構為)參考專利WO2012142237A1(公開日2010.10.18)說明書第121頁的實施例25中公開的方法製備。
實驗動物：人源PD-1基因轉殖小鼠，7-16週，80隻，雌雄各半。該基因轉殖小鼠購自Cephrim公司。所有的這些人源PD-1小鼠都是在由INNOVIVE提供的無特殊致病原(special pathogen free,SPF)實驗動物屏障環境中繁育的。實驗動物的飼養，操作步驟都是按照實驗動物護理和使用委員會(IACUC)批准的實驗室標準來進行的。
試劑等材料來源：β-環糊精(HPB，口服)購自Roquette公司；羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)；N,N-二甲基乙醯胺(DMA)；IgG來源於人來血清購自Sigma-Aldrich；所有細胞培養液和其他輔助成分是從購自Invitrogen。
腫瘤模型的建立：復蘇一管事先冷凍保存的鼠源直腸癌細胞系MC38於T-25長頸培養瓶中，加入含10%牛血清，1%青鏈黴素，2mM 穀胺醯胺、1%丙酮酸鹽鈉，1%非必需胺基酸，和1%維生素的DMEM(高糖)細胞培養液，放置在含5%二氧化碳，37℃的培養箱中培養。培養液每週換液兩次。細胞繼代直到有足夠的細胞數目可以種植在小鼠身上。對種植細胞的要求是：1)在快速生長期(通常是70%到90%瓶底面積的飽和度)；2)低繼代次數(通常在2到4代)；3)接種前一天必需換新的培養液；4)存活率達到95%以上。
在移植MC38細胞到小鼠身上時(第0天)，MC38細胞按照細胞培養的標準步驟先消化收集，用PBS洗兩次，然後進行細胞計數，最後再用PBS配成濃度為5×106 MC38單細胞混懸液。接種前，細胞混懸液放入冰浴中。每只hPD-1基因轉殖小鼠接種0.1mL含50萬(5×105)MC38細胞於右側皮下。
供試品溶液配製：0.5% CMC-Na、10%環糊精和5%葡萄糖水溶液提前配好並儲存在4℃冰箱中。
PD-1抗體：PD-1抗體凍乾粉(200mg)首先加入的注射用水(5mL)，得到40mg/mL的PD-1抗體濃縮液。給藥的PD-1抗體溶液需每次給藥時新鮮配製。取PD-1抗體濃縮液(100μL)，再加入13.2mL的5%葡萄糖溶液(1：133.3倍稀釋)，混合均勻後得到0.3mg/mL的溶液。每隻小鼠腹腔注射(ip)10mL/Kg的體積，最終劑量3mg/kg/每次。
人體血漿IgG：IgG凍乾粉(21mg)加入生理鹽水(7mL)溶解，得到3mg/mL的IgG濃縮液。此濃縮液分裝在7個 1mL的試管裡，放置於-20℃保存。每次給藥時，取1管濃縮液在室溫溶化。用生理鹽水做1：10倍(0.5mL+4.5mL生理鹽水)稀釋。混合均勻後得到0.3mg/mL的溶液。每隻小鼠腹腔注射(ip)10mL/Kg的體積，最終劑量3mg/kg/每次。
所有其他樣品每隔一天配製一次。
INCB024360 DMA溶液：先稱INCB024360化合物(300mg)，然後加入DMA(0.9mL)，充分混勻，完全溶解，得到333mg/mL INCB024360濃縮液，放置在室溫。每隔一天，取INCB024360濃縮液(240mL)，在低速轉動中，緩緩加入10%環糊精水溶液(3.76mL)。如不溶解，可短期超聲波水浴，即可溶解。得到20mg/mL的給藥溶液。每隻小鼠口服5mL/Kg的體積，最終劑量100mg/Kg/每次。
NLG0919混懸液：稱量NLG0919化合物(120mg)，加入的0.5% CMC-Na(6mL)。然後超聲水浴，得到20mg/mL細微顆粒的NLG0919混懸液。放置在室溫。每隻小鼠口服5mL/Kg的體積，最終劑量100mg/Kg/每次。
化合物41混懸液：稱取化合物41化合物(120mg)，加入0.5% CMC-Na(15mL)。然後超聲水浴，得到8mg/mL細微顆粒的NLG0919懸濁液。用0.5% CMC-Na按1：2倍(3mL加3mL)和1：4倍(1.5mL加4.5mL)稀釋上述的懸濁液，相應的得到4mg/mL和2mg/mL細微顆粒的化合物41懸濁液。放置在室溫。每隻小鼠口服5mL/Kg的體積，最終劑量是40、20和10mg/Kg/每次。
PD-1抗體或者hIgG是每隔一天給一次藥，時間為早 晨。而其他三種化合物INCB024360、NLG0919和化合物41是早晚兩次給藥，早晚兩次的間隔時間為8小時。
待腫瘤體積達到約100mm3後開始分組給藥，MC38細胞移植後要每天觀察腫瘤的生長情況。當腫瘤出現後，測量腫瘤的大小直到長到大約100mm3時(計算腫瘤體積公式；腫瘤體積=1×w×h×0.5236，其中1=長，w=寬，h=高，單位mm)，從80只移植MC38細胞的小鼠中選出64隻，隨機分成8組(每性別4隻，#1到#4是雌性；#5到#8是雄性)。這天定為第8天。測試品按照預先設定的單用或合用，劑量和途徑給藥的具體實驗方案設計如下表所示：
ip為腹腔注射；po為口服。
組織樣本的收集：在本實驗給藥結束後的第2天(實驗的第22天)，所有的實驗小鼠繼續做PK/PD研究。簡單說，就是六組小鼠(組3到組8)按照此組的口服劑量再隻給一次藥(INCB024360、NLG0919和化合物41)。每組8隻小鼠中，第一，二號小鼠不給任何藥，只作為零點對照。第三到第五只小鼠提前2小時口服給藥，第六到第八隻小鼠提前8小時口服給藥。這樣小鼠在大概相同的時間用二氧化碳終止生命。小鼠全血樣立即藉由心臟扎針取出，放入抗凝試管中，然後放置在冰浴裡直到離心。血樣在離心機中用15,000轉的速度離心5分鐘，試管中的上清液(血清)取出後放入一套新的試管中。最後所有的血清樣本保存在-80℃的超低溫凍箱裡直到寄出給上海恒瑞醫藥有限公司。同時，所有小鼠身上的腫瘤被剝離，在天平上稱重，記錄。待所有的腫瘤都被取出來後，個體腫瘤拍照記錄，隨後腫瘤被分開包裝，並存放在-80℃的超低溫凍箱裡。
實驗終點：腫瘤體積和小鼠的體重一週測量兩次。
如任何一隻小鼠有下述情況之一出現，那麼此小鼠將被中止實驗並移出資料收集：1)如小鼠腫瘤體積超過它10%的體重或超出1500mm3；2)如小鼠顯現毒性反應，並不能基本日常行動； 3)如小鼠的體重下降超過實驗開始前體重的10%。
資料分析：本實驗的資料採用雙因素方差分析(two-Way ANOVA)方法對空白組和治療組，以及治療組組之間進行統計處理，再用Bonferroni多組間的比較統計處理，所有的統計分析是在GraphPad Prism統計軟體上運行的(Prism 6 for Windows,Version 6.0,GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)。
實驗結果：
實驗結論：分組和治療是從接種後的第8天(D8)開始的，由上表1實驗資料顯示，PD-1抗體或者化合物41單用的最大抑瘤率分別為41.9%和43.3%，PD-1抗體與IDO抑制劑化合物41聯合用藥的最大抑瘤率是在第22天，對照IDO抑制劑化合物INCB024360(100mg/kg)、NLG0919(100mg/kg)與PD-1抗體聯用的抑瘤率分別為43.3%和57.4%，化合物41與PD-1抗體聯用劑量依賴性(10、20、40mg/kg)地抑制腫瘤生長，最大抑瘤率分別為63.7%，69.0%和84.3%。以上聯用組在第22天與對照組或者與PD-1抗體單用組相比均具有統計學意義，10mg/kg IDO抑制劑化合物41與100mg/kg IDO/TDO抑制劑NLG0919的療效相當，優於100mg/kg IDO抑制劑INCB024360。
綜上所述，本發明的PD-1抗體與IDO抑制劑化合物41聯用對結腸癌(MC38)細胞的抑制效果明顯優於單一組分PD-1抗體或者化合物41、並且優於對照組PD-1抗體與INCB024360或NLG0919100聯用的效果，因此，本發明PD-1抗體與IDO抑制劑聯合用藥的抑瘤效果顯著。
<110> 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司、江蘇恆瑞醫藥股份有限公司、上海恆瑞醫藥有限公司
<120> PD-1抗體與IDO抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途
<130> 2017
<160> 8
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 1
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 2
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 3
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 4
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 6
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化PD-1抗體重鏈
<400> 7
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化PD-1抗體輕鏈
<400> 8

Claims (15)

  1. 一種PD-1抗體或其抗原結合片段與IDO抑制劑聯合在製備抗腫瘤藥物中的用途，其特徵在於，該PD-1抗體或其抗原結合片段包含：抗體輕鏈可變區，該抗體輕鏈可變區包含至少1個選自如以下序列所示的LCDR：SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6；和抗體重鏈可變區，該抗體重鏈可變區包含至少1個選自如以下序列所述的HCDR：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3，該IDO抑制劑為式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化合物或其立體異構體，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該抗體輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：4所示的LCDR1、如SEQ ID NO：5所示的LCDR2、如SEQ ID NO：6所示的LCDR3。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該抗體重鏈可變區包含如SEQ ID NO：1所示的HCDR1、如SEQ ID NO：2所示的HCDR2、如SEQ ID NO：3所示的HCDR3。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的用途，其 中，該抗體或其抗原結合片段為人源化抗體或其片段。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該變體在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該變體在輕鏈可變區為A43S的胺基酸變化。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該變體在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該變體在重鏈可變區為G44R的胺基酸變化。
  11. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的用途，其中，該腫瘤選自PD-1介導和/或IDO介導的腫瘤。
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的用途，其中，該腫瘤包括肺癌、胃癌、腸癌、結腸癌、乳腺癌、宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、 白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或非小細胞肺癌。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該腫瘤包括乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、結腸癌、腎癌、黑素瘤或非小細胞肺癌。
  15. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的用途，其中，該腫瘤為表達PD-L1的腫瘤。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108440388B (zh) * 2018-05-21 2019-06-11 上海再启生物技术有限公司 一种(s)-4-((2-溴-6-氟苯基)羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法
CN110664812B (zh) * 2018-07-02 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含咪唑并异吲哚类衍生物的药物组合物
JP2022534889A (ja) 2019-05-24 2022-08-04 ファイザー・インコーポレイテッド Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法
WO2022118197A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2694640T3 (zh) * 2011-04-15 2018-03-17
DK3081576T3 (da) * 2013-12-12 2019-10-21 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1-antistof, antigenbindende fragment deraf og medicinsk anvendelse deraf
KR20160108568A (ko) * 2014-02-04 2016-09-19 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
JP6801159B2 (ja) * 2015-04-21 2020-12-16 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途

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