[go: up one dir, main page]

TW201803599A - 靶向ＮａＰｉ２ｂ之抗體－藥物共軛體類和使用彼等之方法 - Google Patents

靶向ＮａＰｉ２ｂ之抗體－藥物共軛體類和使用彼等之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201803599A
TW201803599A TW106108385A TW106108385A TW201803599A TW 201803599 A TW201803599 A TW 201803599A TW 106108385 A TW106108385 A TW 106108385A TW 106108385 A TW106108385 A TW 106108385A TW 201803599 A TW201803599 A TW 201803599A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
integer
amino acid
seq
acid sequence
antibody
Prior art date
Application number
TW106108385A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI794162B (zh
Inventor
唐納德 柏格斯壯
娜塔亞 博亞克
提摩西 勞文吉爾
彼德 帕克
羅拉 波林
亞歷克珊卓 尤可費茲基
Original Assignee
梅爾莎納醫療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 梅爾莎納醫療公司 filed Critical 梅爾莎納醫療公司
Publication of TW201803599A publication Critical patent/TW201803599A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI794162B publication Critical patent/TWI794162B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6805—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a vinca alkaloid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3023—Lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供特異性結合SLC34A2之細胞外區域的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類(例如靶向NaPi2b之抗體-聚合體-藥物共軛體類)，且提供使用該共軛體類於各種治療、診斷及預防適應症之方法。

Description

靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類和使用彼等之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張下列依據35 USC § 119(e)的美國臨時申請案之優先權及權益：在2016年3月15日申請之第62/308,567號、在2016年4月15日申請之第62/323,068號及在2016年9月2日申請之第62/383,324號。將每一該等申請案以彼等完整內容特此併入以供參考。
本申請案概括關於特異性結合SLC34A2的細胞外區域之靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類(諸如靶向NaPi2b之抗體-聚合體-藥物共軛體類)，及關於使用該等共軛體類作為治療劑及/或診斷劑之方法。
NaPi2b(SLC34A2、NaPiIIb、Npt2)，多重跨膜、鈉依賴性磷酸轉運子(Xu等人之Genomics 62：281- 284(1999))正常地表現在哺乳動物小腸的刷狀外緣膜且參與跨細胞無機磷酸鹽(Pi)吸收，有助於維持磷酸鹽體內恆定。在肝中、在乳房的上皮細胞頂面上、唾液腺及在肺、睾丸、唾液腺、甲狀腺、小腸和子宮中檢測出蛋白質含量的NaPi2b表現。NaPi2b的突變已與肺泡及睾丸微石症之臨床徵候群相關聯。NaPi2b高度表現在非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非黏液性卵巢癌及乳突性甲狀腺癌。NaPi2b-陽性組織免疫反應性出現在61%之NSCLC及92%之卵巢癌試樣中。
卵巢癌為最常見的婦科惡性腫瘤之一且為婦女癌症死亡的第五大常見原因。高死亡率部分起因於最常診斷於晚期階段的卵巢癌且死亡率約為發病率的65%。卵巢上皮腫瘤佔所有卵巢腫瘤的58%及卵巢惡性腫瘤的90%以上。減積(Debulking)手術及以鉑為基礎之併用化療(包括紫杉烷類(taxanes))為目前的治療方式；然而，大部分患有復發性上皮卵巢癌的患者最終屈服於該疾病。對新穎的卵巢癌治療方式有需求，包括靶向療法，諸如以單株抗體之免疫療法或以癌症疫苗為基礎之方法。
NSCLC為除了小細胞肺癌(SCLC)以外的任何類型之上皮肺癌。NSCLC佔所有肺癌的約85%。NSCLC與小細胞肺癌相比而為對化療相對不敏感的類別。在可能時，NSCLC主要以根治性目的(curative intent)的手術切除術治療，儘管越來越常於手術前(前導性化療)及手術後(輔助性化療)使用化療。化療及/或免疫療法被用於轉移或非 手術設定，儘管在此階段的疾病大部分無法治癒且剩餘短的存活時間。對新穎的NSCLC治療方式有需求，包括靶向療法，諸如以單株抗體之免疫療法或以癌症疫苗為基礎之方法。
因此，對靶向NaPi2b之生物活性的治療法仍有需求。
本發明提供靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體(諸如靶向NaPi2b之抗體-聚合體-藥物共軛體)，其為生物可降解、生物可相容且展現高載藥量(drug load)以及特異性結合SLC34A2之細胞外區域。本文所提供的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類(例如靶向NaPi2b之抗體-聚合體-藥物共軛體類)包括特異性辨識NaPi2b(亦已知為鈉依賴性磷酸轉運蛋白2B)之抗體。在本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類中使用的抗體可以或可能亦包括那些能夠且有用於調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾NaPi2b的至少一種生物活性之抗體。本文所揭示的抗體亦包括結合可溶性NaPi2b之抗體。
在一些實施態樣中，本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體可與劑連接以形成共軛體。在一些實施態樣中，該劑為治療劑。在一些實施態樣中，該劑為抗腫瘤劑。在一些實施態樣中，該劑為毒素或其片段。在一些實施態樣中，該劑為(a)奧瑞他汀(auristatin)化合物；(b)卡奇 黴素(calicheamicin)化合物；(c)倍癌黴素(duocarmycin)化合物；(d)SN38；(e)吡咯并苯并二氮呯(pyrrolobenzodiazepine)；(f)長春花鹼(vinca)化合物；(g)微管溶素(tubulysin)化合物；(h)非天然喜樹鹼化合物；(i)類美登素(maytansinoid)化合物；(j)DNA結合藥物；(k)激酶抑制劑；(l)MEK抑制劑；(m)KSP抑制劑；(n)拓撲異構酶抑制劑；(o)DNA烷基化藥物；(p)RNA聚合酶抑制劑；或彼等之類似物。在一些實施態樣中，該劑係經由連結子與靶向NaPi2b之抗體共軛。在一些實施態樣中，連結子為可裂解的連結子。在一些實施態樣中，連結子為不可裂解的連結子。在一些實施態樣中，該劑為本文所述的毒素中任一者。
在一個態樣中，本文所述的靶向NaPi2b之抗體共軛體包括直接或間接連接一或多種治療或診斷劑(〝D〞)的靶向NaPi2b之單離抗體。在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之抗體共軛體亦包括一或多個連接抗體的聚合體支架，其中一或多個D之各者係經由一或多個聚合體支架獨立地連接抗體。
在一些實施態樣中，連接靶向NaPi2b之單離抗體的一或多個聚合體支架之各者獨立地包含聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-甲縮醛)(PHF)，例如具有分子量介於約2kDa至約40kDa之PHF。
在一些實施態樣中，一或多個聚合體支架之各者獨立地具有式(Ic)：
Figure TW201803599AD00001
 其中：LD1為含羰基部分； 每次出現在
Figure TW201803599AD00002
中的
Figure TW201803599AD00003
獨立為第一連結子，其含有生物可降解鍵，使得當鍵斷裂時，D以 其意欲療效的活性形式釋出；且在
Figure TW201803599AD00004
中介於 LD1與D之間的
Figure TW201803599AD00005
代表D直接或間接連接LD1； 每次出現的
Figure TW201803599AD00006
獨立為尚未連接單離抗體之第二連結子，其中LP2為含有與單離抗體之官能基形成 共價鍵之官能基的部分，且介於LD1與LP2之間的
Figure TW201803599AD00007
代表LP2直接或間接連接LD1，且每次出現的第二連結子不同於每次出現的第一連結子； 每次出現的
Figure TW201803599AD00008
獨立為第三連結子，其連接各攜D之聚合體支架與單離抗體，其中在LP2之官能基與單離抗體之官能基之間形成共價鍵時，連接LP2的末 端
Figure TW201803599AD00009
弋表LP2直接或間接連接單離抗體；且每次出現的第三連結子不同於每次出現的第一連結子；m為1至約300之整數，m1為1至約140之整數， m2為1至約40之整數，m3為0至約18之整數，m4為1至約10之整數；m、m1、m2、m3與m4之總和介於15至約300；且連接單離抗體之LP2的總數為10或低於10。
本文所述之共軛體可包括下列特徵之一或多者：例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體具有40kDa或更大的分子量(例如60kDa或更大、80kDa或更大、100kDa或更大、120kDa或更大、140kDa或更大、160kDa或更大、180kDa或更大、或200kDa或更大、或約40-200kDa、40-180kDa、40-140kDa、60-200kDa、60-180kDa、60-140kDa、80-200kDa、80-180kDa、80-140kDa、100-200kDa、100-180kDa、100-140kDa或140-150kDa)。在一些實施態樣中，本發明的靶向NaPi2b之單離抗體或任何抗體包括(不以限制實例的方式)本文所述之XMT 1535抗體及10H1.11.4B抗體。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體特異性結合人類NaPi2b的表位。在一些實施態樣中，單離抗體特異性結合人類NaPi2b之細胞外區域上的表位。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體為本文所述之XMT 1535抗體及/或10H1.11.4B抗體，以及其生物相似物。另一選擇地，單株抗體為結合相同的表位及/或交叉阻斷本發明之抗體或其生物相似物的抗體。 該等抗體分別在本文稱為〝NaPi2b抗體〞或〝靶向NaPi2b之抗體〞。NaPi2b抗體包括完整人類單株抗體，以及人源化單株抗體及嵌合抗體。該等抗體顯示對人類NaPi2b之特異性，且該等抗體可以或可能調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾至少一種NaPi2b活性。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體為單株抗體。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體為兔、小鼠、嵌合、人源化或完整人類單株抗體。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體為IgG同型。在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之單離抗體為IgG1同型。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含與胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；及包含與胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變重 鏈互補決定區3(CDRH3)。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含與胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；及包含與胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH1；包含與胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH2；包含與胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH3；包含與胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的 同一性之胺基酸序列的CDRL1；包含與胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL2；及包含與胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL3。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；及包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之可變重鏈互補決定區3(CDRH3)。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之CDRH1；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之CDRH2；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之可變CDRH3；包含胺基酸序列 SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之CDRL1；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之CDRL3。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：3之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變重鏈(VH)區。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：4之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變輕鏈(VL)區。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：3之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的VH區，及包含與SEQ ID NO：4之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的VL區。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列的可變重鏈(VH)區。在一些實施態樣中，在本文所揭示之抗體-藥物共軛體類中所使用的抗體包括：包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列的可變輕鏈(VL)區。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體 包括：包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列的VH區及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列的VL區。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：1之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的重鏈。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：2之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的輕鏈。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：1之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的重鏈，及包含與SEQ ID NO：2之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的輕鏈。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列的重鏈。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列的輕鏈。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列的輕鏈。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含與胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；及包含與胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變重鏈互補決定區3(CDRH3)。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含與胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；及包含與胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體 包括：包含與胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH1；包含與胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH2；包含與胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRH3；包含與胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL1；包含與胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL2；及包含與胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的CDRL3。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；及包含胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之可變重鏈互補決定 區3(CDRH3)。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之CDRH1；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之CDRH2；包含胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之CDRH3；包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之CDRL1；包含胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之CDRL2；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之CDRL3。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：16之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變重鏈(VH)區。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：17之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的可變輕鏈(VL)區。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：16之胺基酸序列至少90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的VH區，及包含與SEQ ID NO：17之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的VL區。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的可變重鏈(VH)區。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的可變輕鏈(VL)區。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：16之胺基酸序列的VH區及包含SEQ ID NO：17之胺基酸序列的VL區。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：14之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的重鏈。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：15之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的輕鏈。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含與SEQ ID NO：14之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的重鏈，及包含與SEQ ID NO：15之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性之胺基酸序列的輕鏈。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列之重鏈。例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列之輕鏈。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體包括：包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列之輕鏈。
例如，在式(Ic)中，靶向NaPi2b之單離抗體為與包括下列的單離抗體競爭與人類NaPi2b特異性結合的單離抗體：(i)包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之可變重鏈互補決定區3(CDRH3)；包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)，或(ii)包含胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之CDRH1；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之CDRH2；包含胺基酸序列 ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之CDRH3；包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之CDRL1；包含胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之CDRL2；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之CDRL3。
例如，在式(Ic)中，m1為1至約120之整數(例如約1至90)及/或m3為1至約10之整數(例如約1至8)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約6kDa至約20kDa之分子量(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約45至150)時，則m2為2至約20之整數，m3為0至約9之整數，m4為1至約10之整數，及/或m1為1至約75之整數(例如m1為約4至45)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約8kDa至約15kDa之分子量(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約60至約110)時，則m2為2至約15之整數，m3為0至約7之整數，m4為1至約10之整數，及/或m1為1至約5之整數5(例如m1為約4至30)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約2kDa至約20kDa之分子量(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約15至約150)時，則m2為1至約20之整數，m3為0至約10之整數(例如m3介於0至約9)，m4為1至約8之整數，及/或m1為1至約70之整數，且連接單離抗體之LP2的總數介於約2至約8(例如約2、3、4、5、6、7或 8)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約3kDa至約15kDa之分子量(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約20至約110)時，則m2為2至約15之整數，m3為0至約8之整數(例如m3介於0至約7)，m4為1至約8之整數，及/或m1為2至約50之整數，且連接單離抗體之LP2的總數介於約2至約8(例如約2、3、4、5、6、7或8)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約5kDa至約10kDa之分子量(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約40至約75)時，則m2為約2至約10之整數(例如m2為約3至10)，m3為0至約5之整數(例如m3介於0至約4)，m4為1至約8之整數(例如m4介於1至約5)，及/或m1為約2至約35之整數(例如m1為約5-35)，且連接單離抗體之LP2的總數介於約2至約8(例如約2、3、4、5、6、7或8)。
例如，每次出現的D獨立為治療劑，例如具有
Figure TW201803599AD00010
5kDa之分子量。
例如，每次出現的D獨立為診斷劑或標記物。
例如，一些出現的D獨立為治療劑(例如具有
Figure TW201803599AD00011
5kDa之分子量)，且其他出現的D為診斷劑或標記物。
例如，每次出現的D獨立為抗癌藥物，例如選自長春花生物鹼、奧瑞他汀、微管溶素、倍癌黴素、非 天然喜樹鹼化合物、類美登素、卡奇黴素化合物、拓撲異構酶抑制劑、吡咯并苯并二氮呯、DNA結合藥物、DNA烷基化藥物、RNA聚合酶抑制劑、激酶抑制劑、MEK抑制劑、KSP抑制劑及彼等之類似物。
例如，每次出現的奧瑞他汀化合物為奧瑞他汀、尾海兔素(dolastatin)(例如尾海兔素10或尾海兔素15)、單甲基奧瑞他汀E(MMAE)、單甲基奧瑞他汀F(MMAF)、奧瑞他汀F羥丙基醯胺(AF HPA)、單甲基奧瑞他汀F羥丙基醯胺(AF HPA)或奧瑞他汀F苯二胺(AFP)。
例如，每次出現的倍癌黴素或其類似物為倍癌黴素A、倍癌黴素B1、倍癌黴素B2、倍癌黴素C1、倍癌黴素C2、倍癌黴素D、倍癌黴素SA、CC-1065、阿多來新(adozelesin)、比折來新(bizelesin)或卡折來新(carzelesin)。
例如，每次出現的喜樹鹼化合物為喜樹鹼、CPT-11(伊立替康(irinotecan))、SN-38或拓朴替康(topotecan)。
例如，每次出現的吡咯并苯并二氮呯化合物為吡咯并苯并二氮呯單體、對稱性吡咯并苯并二氮呯二聚物或不對稱性吡咯并苯并二氮呯二聚物。
例如，各
Figure TW201803599AD00012
在未連接單離抗體時獨立地包含末端基團WP，其中各WP獨立為：
Figure TW201803599AD00013
 其中各R1K為脫離基(例如鹵化物或RC(O)O-，其中R為氫、脂族、雜脂族、碳環或雜環烷基部分)，R1A為硫保護 基，且環A為環烷基或雜環烷基，且R1J為氫、脂族、雜脂族、碳環或雜環烷基部分。
例如，各R1A獨立為
Figure TW201803599AD00014
、
Figure TW201803599AD00015
、
Figure TW201803599AD00016
或
Figure TW201803599AD00017
，其中r為1或2，且Rs1、Rs2和Rs3之各者為氫、脂族、雜脂族、碳環或雜環烷基部分。例如，與單離抗體的官能基(諸如在抗體之胺基酸殘基上的官能基或反應性部分，例如在抗體之半胱胺酸殘基或離胺酸殘基上的官能基)形成共價鍵之LP2的官能 基係選自-SRp、-S-S-LG、
Figure TW201803599AD00018
和鹵基，其中LG為脫離基，Rp為H或硫保護基，且Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb與彼等連接之碳原子一起形成碳-碳雙鍵。例如，形成共價鍵之LP2的官能基為不與單離抗體的官能基反應之官能基，例 如作為LP2的官能基之
Figure TW201803599AD00019
，其中Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb。
例如，LD1包含-X-(CH2)v-C(=O)-，X直接 連接
Figure TW201803599AD00020
之羰基，其中X為CH2、O或NH，且v為1至6之整數。
例如，每次出現的
Figure TW201803599AD00021
獨立為- C(=O)-X-(CH2)v-C(=O)-NH-(CH2)u-NH-C(=O)-(CH2)w-(OCH2)x-NHC(=O)-(CH2)y-M，其中X為CH2、O或NH，v、u、w、x和y之各者獨立為1至6之整數，且M為
Figure TW201803599AD00022
，其中Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb與彼等連接之碳原子一起形成碳-碳雙鍵。
例如，v、u、w、x和y之各者為2。
例如，D與靶向NaPi2b之單離抗體之比為約25：1、24：1、23：1、22：1、21：1、20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1、6；1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
例如，D與靶向NaPi2b之單離抗體之比為約20：1、15：1、10：1、5：1、2：1或1：1。
例如，D與靶向NaPi2b之單離抗體之比為約16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1或10：1。
例如，D與靶向NaPi2b之單離抗體之比為約15：1、14：1、13：1、12：1或11：1。
例如，D與靶向NaPi2b之單離抗體之比為約15：1、14：1、13：1或12：1。
例如，D與靶向NaPi2b之單離抗體之比為約6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
例如，一或多個攜D之聚合體支架之各者獨立地具有式(Id)：
Figure TW201803599AD00023
 其中：m3a為0至約17之整數，m3b為1至約8之整數，且 末端
Figure TW201803599AD00024
代表一或多個聚合體支架直接連接靶向NaPi2b之單離抗體，該靶向NaPi2b之單離抗體具有40kDa或更大的分子量及(i)包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之可變重鏈互補決定區3(CDRH3)；包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)或(ii)包含胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之CDRH1；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之CDRH2；包含胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之CDRH3；包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之CDRL1；包含胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之CDRL2；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之CDRL3。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之單離抗體具有40kDa或更大的分子量及包括(i)包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之CDRH1；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之CDRH2；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之CDRH3；包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之CDRL1；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之CDRL3。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之單離抗體具有40kDa或更大的分子量及包括：包含胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之CDRH1；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之CDRH2；包含胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之CDRH3；包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之CDRL1；包含 胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之CDRL2；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之CDRL3。
式(Id)之支架可包括下列特徵之一或多者：m3a與m3b之總和介於1與18。
當式(Id)中的PHF具有介於約2kDa至約40kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約300，m1為1至約140之整數，m2為1至約40之整數，m3a為0至約17之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約18，且PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比為10或低於10。
當式(Id)中的PHF具有介於約2kDa至約20kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約150，m1為1至約70之整數，m2為1至約20之整數，m3a為0至約9之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約10，且PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比為2至約8之整數。
當式(Id)中的PHF具有介於約3kDa至約15kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約20至約110，m1為2至約50之整數，m2為2至約15之整數，m3a為0至約7之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約8；且PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比為2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。
當式(Id)中的PHF具有介於約5kDa至約10 kDa之範圍內的分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約40至約75，m1為約2至約35之整數，m2為約2至約10之整數，m3a為0至約4之整數，m3b為1至約5之整數，m3a與m3b之總和介於1至約5；且PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比為2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。
在特定的實施態樣中，奧瑞他汀F羥丙基醯胺(〝AF HPA〞)與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約30：1、29：1、28：1、27：1、26：1、25：1、24：1、23：1、22：1、21：1、20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在特定的實施態樣中，AF HPA與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約25：1、24：1、23：1、22：1、21：1、20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在其他的實施態樣中，AF HPA與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在一些實施態樣中，AF HPA與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1或10：1。
在一些實施態樣中，AF HPA與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約15：1、14：1、13：1、12：1或11：1。
在一些實施態樣中，AF HPA與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約15：1、14：1、13：1或12：1。
在特定的實施態樣中，PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
在特定的實施態樣中，PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1或2：1。
在其他的實施態樣中，PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
在其他的實施態樣中，PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約6：1、5：1、4：1、3：1或2：1。
在其他的實施態樣中，PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約6：1、5：1、4：1或3：1。
在一些實施態樣中，PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約5：1、4：1或3：1。
在一些實施態樣中，PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比可為約4：1、3：1或2：1
水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分(例如Xa或Xb)為在馬來醯亞胺基與式(II)之含硫醇化合物反應時可共價連接兩個烯烴碳原子中一者的部分：R90-(CH2)d-SH(II)其中： R90為NHR91、OH、COOR93、CH(NHR91)COOR93或經取代之苯基；R93為氫或C1-4烷基；R91為氫、CH3或CH3CO，且d為1至3之整數。
在一個實施態樣中，式(II)之水溶性馬來醯亞胺基阻斷化合物可為半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸甲酯、N-甲基半胱胺酸、2-巰乙醇、3-巰丙酸、2-巰乙酸、巰甲醇(亦即HOCH2SH)、其中苯基經一或多個親水性取代基取代之苯甲基硫醇、或3-胺基丙烷-1-硫醇。在苯基上的一或多個親水性取代基包含OH、SH、甲氧基、乙氧基、COOH、CHO、COC1-4烷基、NH2、F、氰基、SO3H、PO3H及類似者。
在另一態樣中，水溶性馬來醯亞胺基阻斷基團為-S-(CH2)d-R90，其中R90為OH、COOH或CH(NHR91)COOR93；R93為氫或CH3；R91為氫或CH3CO；且d為1或2。
在另一實施態樣中，水溶性馬來醯亞胺基阻斷基團為-S-CH2-CH(NH2)COOH。
在特定的實施態樣中，本文所述之共軛體包含一或多個攜D之PHF，各者獨立為式(If)，其中PHF具有介於約2kDa至約40kDa之分子量：
Figure TW201803599AD00025
 其中：m為1至約300之整數，m1為1至約140之整數，m2為1至約40之整數，m3a為0至約17之整數，m3b為1至約8之整數；m3a與m3b之總和介於1至約18；m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約300； 末端
Figure TW201803599AD00026
代表一或多個PHF聚合體支架連接特異性結合SLC34A2之單離抗體，其中特異性結合SLC34A2之單離抗體為包含下列之單離抗體：(i)包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之可變重鏈互補決定區3(CDRH3)；包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)，或(ii)包含胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之CDRH1；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之CDRH2；包含胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之CDRH3；包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之CDRL1；包含胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之CDRL2；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之CDRL3；且PHF與抗體之比為10或低於10。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之單離抗體特異性結合SLC34A2且包括(i)包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之CDRH1；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之CDRH2；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之CDRH3；包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之CDRL1；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之CDRL3。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之單離抗體特異性結合SLC34A2且包括：包含胺基酸序列 GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之CDRH1；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之CDRH2；包含胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之CDRH3；包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之CDRL1；包含胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之CDRL2；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之CDRL3。
式(If)之支架可包括下列特徵之一或多者：當式(If)中的PHF具有介於約2kDa至約20kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約150，m1為1至約70之整數，m2為1至約20之整數，m3a為0至約9之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約10，且PHF與抗體之比為2至約8之整數。
當式(If)中的PHF具有介於約3kDa至約15kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約20至約110，m1為2至約50之整數，m2為2至約15之整數，m3a為0至約7之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約8；且PHF與抗體之比為2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。
當式(If)中的PHF具有介於約5kDa至約10kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約40至約75，m1為約2至約35之整數，m2為約2至約10之整數，m3a為0至約4之整數，m3b為1至約5之整 數，m3a與m3b之總和介於1至約5；且PHF與抗體之比為2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。
在特定的實施態樣中，奧瑞他汀F羥丙基醯胺(〝AF HPA〞)與抗體之比可為約30：1、29：1、28：1、27：1、26：1、25：1、24：1、23：1、22：1、21：1、20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在特定的實施態樣中，AF HPA與抗體之比可為約25：1、24：1、23：1、22：1、21：1、20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在其他的實施態樣中，AF HPA與抗體之比可為約20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在一些實施態樣中，在AF HPA與抗體之比可為約16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1或10：1。
在一些實施態樣中，AF與抗體之比可為約15：1、14：1、13：1、12：1或11：1。
在一些實施態樣中，AF HPA與抗體之比可為約15：1、14：1、13：1或12：1。
在特定的實施態樣中，PHF與抗體之比可為約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
在特定的實施態樣中，PHF與抗體之比可為 約8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1或2：1。
在其他的實施態樣中，PHF與抗體之比可為約6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
在其他的實施態樣中，PHF與抗體之比可為約6：1、5：1、4：1、3：1或2：1。
在其他的實施態樣中，PHF與抗體之比可為約6：1、5：1、4：1或3：1。
在一些實施態樣中，PHF與抗體之比可為約5：1、4：1或3：1。
在一些實施態樣中，PHF與抗體之比可為約4：1、3：1或2：1。
本發明的另一態樣係以製備本文所述之共軛體之方法為特徵。該方法包括令單離抗體與式(Ia)之攜D之聚合體支架反應，使得共軛體形成：
Figure TW201803599AD00027
 其中：LD1為含羰基部分； 每次出現在
Figure TW201803599AD00028
中的
Figure TW201803599AD00029
獨立為第一連結子，其含有生物可降解鍵，使得當鍵斷裂時，D以 其意欲療效的活性形式釋出；且在
Figure TW201803599AD00030
中介於 LD1與D之間的
Figure TW201803599AD00031
代表D直接或間接連接LD1； 每次出現的
Figure TW201803599AD00032
獨立為尚未連接單離抗體之第二連結子，其中LP2為含有與單離抗體之官能基形成 共價鍵之官能基的部分，且介於LD1與LP2之間的
Figure TW201803599AD00033
代表LP2直接或間接連接LD1，且每次出現的第二連結子不同於每次出現的第一連結子；m為1至約300之整數，m1為1至約140之整數，m2為1至約40之整數，m3為1至約18之整數，且m、m1、m2與m3之總和介於15至約300。
在本文所揭示之聚合體支架的式中，聚縮醛單元之間的斷開或間隙表明單元可以任何次序彼此連接。換言之，含有例如D、LP2之附加基團及單離抗體可沿著聚合體主鏈隨機地分布。
本發明亦提供治療、預防、延遲與異常的NaPi2b表現、功能及/或活化相關聯的一或多種病變之進展或另外改善該等病變症狀或緩解與此等病變相關聯的症狀之方法，其係藉由對希望此等治療或預防的個體施予本文所揭示之共軛體。欲治療之個體為例如人類。共軛體係以足以治療、預防或緩解與該病變相關聯的症狀之量施予。
本發明亦提供治療、預防、延遲與NaPi2b表 現、功能及/或活化相關聯的一或多種病變之進展或另外改善該等病變症狀或緩解與此等病變相關聯的症狀之方法，其係藉由對希望此等治療或預防的個體施予本文所揭示之共軛體。欲治療之個體為例如人類。共軛體係以足以治療、預防或緩解與該病變相關聯的症狀之量施予。
使用本文所揭示之共軛體類治療及/或預防之病變包括例如癌症。在一些實施態樣中，本文所揭示之共軛體類有用於治療、預防、延遲NaPi2b表現的癌症之進展或另外改善該等癌症。例如，本文所揭示之共軛體類有用於治療、預防、延遲選自由下列所組成之群組的癌症之進展或另外改善該等癌症症狀：卵巢癌(諸如上皮性卵巢癌)、甲狀腺癌、結腸直腸癌，肺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)(諸如非鱗狀NSCLC)、乳癌、腎臟癌和唾液腺管道癌。
在一些實施態樣中，本文所揭示之共軛體類有用於治療、預防、延遲卵巢癌症狀之進展或另外改善卵巢癌症狀。在一些實施態樣中，卵巢癌為上皮性卵巢癌。
在一些實施態樣中，本文所揭示之共軛體類有用於治療、預防、延遲NSCLC症狀之進展或另外改善NSCLC症狀。在一些實施態樣中，NSCLC為非鱗狀NSCLC。
在一些實施態樣中，本文所揭示之共軛體類有用於治療、預防、延遲卵巢癌之進展或另外改善卵巢癌之症狀。在一些實施態樣中，卵巢癌為上皮性卵巢癌。
本發明亦提供用於鑑定或另外精選(例如分選)適合於本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類的治療施予之患者群體的套組及/或方法，其係藉由在以本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體治療前鑑定患者的NaPi2b分數。在一些實施態樣中，患者被鑑定為對NaPi2b表現具有1+或2+或3+之評分。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢樣品的新鮮、未冷凍組織。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於原發或轉移位址。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢或手術樣品的冷凍組織或腹水或胸膜液。在一些實施態樣中，試驗細胞群係源自於生檢或手術樣品的固定組織(例如福馬林固定)。
IHC試驗測量在癌組織樣品(例如卵巢癌組織樣品或肺癌樣品)之細胞表面上的NaPi2b受體蛋白質量，且將細胞表面NaPi2b受體之檢測水平分配成0、1+、2+或3+之NaPi2b分數。
在一些實施態樣中，個體對化療無效，包括標準的第一線化療劑。
在一些實施態樣中，個體患有鉑類藥物抗性卵巢癌。
在一些實施態樣中，個體患有鉑類藥物敏感性卵巢癌。
在一些實施態樣中，個體患有鉑類藥物無效性卵巢癌。
在一些實施態樣中，個體患有晚期卵巢癌且未接受任何先前治療癌症(例如卵巢癌)之治療法。在一些實施態樣中，各體患有晚期卵巢癌且未接受任何先前治療癌症之化療(例如卵巢癌)。
在本文所提供之方法及用途的實施態樣之任一者中所使用的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類可於疾病的任何階段施予。例如，此等靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體可施予遭受任何階段之癌症所苦的患者，從早期至轉移。
在一些實施態樣中，本發明的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類可單獨或與治療法中的其他組成物併用施予。例如，本發明之共軛體可與至少一種額外的治療劑及/或佐劑共同施予。在特定的實施態樣中，額外的治療劑為小分子抑制劑、以另一抗體為基礎之治療法、以多胜肽或胜肽為基礎之治療法、以核酸為基礎之治療法及/或其他生物體。額外的治療劑可與用於形成共軛體之〝D〞相同或不同。
在特定的實施態樣中，額外的治療劑為胞毒劑、化療劑、生長抑制劑、血管新生抑制劑、PARP(聚(ADP)-核糖聚合酶)抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、細胞毒性抗生素、任何其他核酸損害劑或免疫檢查點抑制劑。在一個實施態樣中，用於癌症治療之治療劑包括但不限於鉑化合物(例如順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin))；紫杉烷(例如太平洋紫杉 醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇(docetaxel))；拓撲異構酶抑制劑(例如伊立替康或拓朴替康)；蒽環(anthracycline)(例如多柔比星(doxorubicin)(ADRIAMYCIN®)或脂質體多柔比星(DOXIL®))；抗代謝物(例如吉西他濱(gemcitabine)、培美曲唑(pemetrexed))；環磷醯胺；長春新鹼(vinorelbine)(NAVELBINE®)；六甲基三聚氰胺；異環磷醯胺(ifosfamide)；依扥泊苷(etoposide)；血管新生抑制劑(例如貝伐單抗(Bevacizumab)(Avastin®))、沙立度胺(thalidomide)、TNP-470、血小板因子4、干擾素或內皮生長抑素(endostatin))；PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(Olaparib)(LynparzaTM))；免疫檢查點抑制劑，諸如靶向PD-1或PD-L之單株抗體(例如派立珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda®)、阿替珠單抗(atezolizumab)(MPDL3280A)或尼沃單抗(nivolumab)(Opdivo®))或靶向CTLA-4之單株抗體(例如伊匹單抗(Ipilimumab)(Yervoy®))、激酶抑制劑(例如索拉非尼(sorafenib)或埃羅替尼(erlotinib))、ALK抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib)(Xalkori)、色瑞替尼(ceritinib)(Zykadia)、艾樂替尼(alectinib)(Alecensa)、單藍特普(dalantercept)(ACE-041)、布加替尼(brigatinib)(AP26113)、恩曲替尼(entrectinib)(NMS-E628)、PF-06463922 TSR-011、CEP-37440和X-396)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib)或卡非佐米(carfilzomib))、免疫調節劑(例如來那度胺(lenalidomide)或IL-2)、輻射劑及/或彼等之生物 相似物及/或等彼等之組合。其他適合的劑包括由那些熟習本技術領域者視為標準護理之劑及/或那些熟習本技術領域者熟知的化療劑。
在一些實施態樣中，適合於本發明之併用及方法的免疫檢查點抑制劑為單株抗體、人源化抗體、完整人類抗體、融合蛋白或彼等之組合。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑抑制包含下列的檢查點蛋白質：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配體、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可誘發的T細胞共刺激劑)、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有膠原結構之巨噬細胞受體)、OX-40、SLAM、TIGHT、VTCN1或彼等之組合。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑係與包含下列的檢查點蛋白質之配體交互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配體、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可誘發的T細胞共刺激劑)、 LAIR1、LIGHT、MARCO(具有膠原結構之巨噬細胞受體)、OX-40、SLAM、TIGHT、VTCN1或彼等之組合。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑抑制包含下列的檢查點蛋白質：CTLA-4、PDL1、PD1或彼等之組合。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑包含派立珠單抗(MK-3475)、尼沃單抗(BMS-936558)、匹利珠單抗(pidilizumab)(CT-011)、AMP-224、MDX-1 105、德瓦魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)、MPDL3280A、BMS-936559、IPH2101、TSR-042、TSR-022、伊匹單抗、利蕊單抗(lirilumab)、阿替珠單抗、阿維魯單抗(avelumab)、曲美目單抗(tremelimumab)或彼等之組合。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑包含尼沃單抗(BMS-936558)、伊匹單抗、派立珠單抗、阿替珠單抗、曲美目單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗或彼等之組合。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與額外的劑調配成單一組成物且靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與額外的劑同時施予。另一選擇地，靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與額外的劑彼此分開，例如各自調配成單獨的治療組成物，且靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與額外的劑同時施予，或靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類與額外的劑係在治療方案期間於不同的時間施予。例如，靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體係在施予額外 的劑之前施予，靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類係在接續施予額外的劑之後施予，或靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類與額外的劑係以交替方式施予。如本文所述，靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體抗體及額外的劑係以單一劑量或以多劑量施予。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與免疫檢查點抑制劑調配在相同的調配物中。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與免疫檢查點抑制劑調配在單獨的調配物中。
在一些實施態樣中，包含本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與免疫檢查點抑制劑之併用有用於治療、預防、延遲卵巢癌之進展或改善卵巢癌症狀。在一些實施態樣中，卵巢癌為上皮性卵巢癌。
在一些實施態樣中，包含本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與免疫檢查點抑制劑之併用有用於治療、預防、延遲NSCLC之進展或改善NSCLC症狀。在一些實施態樣中，NSCLC為非鱗狀NSCLC。
亦揭示包含靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體與免疫檢查點抑制劑之套組。可將套組組份包裝在一起或分開至二或多個容器中。在一些實施態樣中，容器可為小瓶，其含有適合於重組的組成物之無菌凍乾粉末。套組亦可含有一或多種適合於重組及/或稀釋其他試劑的緩衝液。可使用的其他容器包括但不限於袋、盤、盒、管或類似者。可將套組組份無菌包裝且維持在容器內。可包括的 另一組份為使用套組的人使用其之用法說明。
根據本發明之醫藥組成物可包括本文所揭示的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體及適合的載劑。該等醫藥組成物可包括在套組內，諸如診斷套組。
熟習本技術領域者應理解本文揭示之抗體具有多種用途。例如，本文所揭示之蛋白質係用作為治療劑。本文揭示之抗體亦用作為診斷套組或診斷工具中的試劑，或該等抗體可用於競爭檢定中以產生治療試劑。
除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學用語具有一般熟習屬於本發明之技術領域者共同瞭解的相同意義。在說明書中，單數形式亦包括複數，除非在上下文中另有明確的指定。雖然類似或等同於那些本文所述之方法及材料可用於實施或測試本發明，但是適合的方法及材料說明於下文。在衝突的情況下，以本案說明書(包括定義)為主。另外，材料、方法及實例僅為例證而已且不意欲為限制。
本發明之其他特徵及優點係自下列的詳細說明及申請專利範圍顯現。
圖1例證XMT-1535；實施例3A之利妥昔單抗(rituximab)-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4A((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；實施例2C((10H1.11.4B)-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；及實施例1B之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如以OVCAR3小鼠腫瘤異種移植模式所測量。
圖2例證實施例3B之利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4B((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；及實施例1C之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如以OVCAR3小鼠腫瘤異種移植模式所測量。
圖3例證實施例3B之利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4B((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；及實施例1C之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如源自KRAS突變患者之非小細胞肺癌異種移植模式所測量。
圖4例證實施例3B之利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4B((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；及實施例1C之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如源自患者之非小細胞肺癌異種移植模式所測量。
圖5例證抗實施例1C之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如以源自患者之非小細胞肺癌異種移植模式所測量。
圖6A和6B分別顯示在實施例1C以1.25毫克/公斤(1074微克/平方公尺之奧瑞他汀酬載等效量)、2.5毫克/公斤(2147微克/平方公尺之奧瑞他汀酬載等效量)或5毫克/公斤(或4294微克/平方公尺之奧瑞他汀酬載等效量)作為食蟹猴中的單一靜脈內灌注施予之後的總抗體及總藥物之血漿動力學。
圖7例證實施例3B之利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4B((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；及實施例1C之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如以源自患者之非小細胞肺癌異種移植模式所測量。
圖8例證實施例1C之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如以源自患者之非小細胞肺癌異種移植模式所測量。
圖9例證實施例1C之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如以源自患者之非小細胞肺癌異種移植模式所測量。
圖10例證實施例1C之XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之抗腫瘤功效，如以源自患者之非小細胞肺癌異種移植模式所測量。
本發明提供靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體 (諸如NaPi2b抗體-聚合體-藥物共軛體)，其為生物可降解、生物可相容且展現高載藥量以及特異性結合SLC34A2之細胞外區域。本文所提供的靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類(例如靶向NaPi2b之抗體-聚合體-藥物共軛體類)包括特異性辨識NaPi2b(亦已知為鈉依賴性磷酸轉運蛋白2B)之抗體。在本文所揭示之共軛體類中使用的NaPi2b抗體能夠且有用於調節(例如阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或干擾)NaPi2b的至少一種生物活性。本文所揭示之抗體亦包括結合可溶性NaPi2b之抗體。
本文所提供的NaPi2b抗體-藥物共軛體類包括以
Figure TW201803599AD00034
1μM(例如
Figure TW201803599AD00035
100nM，較佳為
Figure TW201803599AD00036
10nM，且更佳為
Figure TW201803599AD00037
1nM)之平衡解離常數(Kd或KD)結合NaPi2b表位之抗體。例如，在本文所揭示之抗體-藥物共軛體類中所使用的NaPi2b抗體展現約介於
Figure TW201803599AD00038
1nM至約1pM之範圍內的Kd。
本文所提供的NaPi2b抗體-藥物共軛體類可包括適合於調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾NaPi2b的功能活性之抗體。NaPi2b的功能活性包括例如參與跨細胞無機磷酸鹽(Pi)吸收，因而有助於維持磷酸鹽體內恆定。例如，NaPi2b抗體係藉由部分或完全調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾跨細胞無機磷酸鹽吸收而完全或部分抑制NaPi2b功能活性。跨細胞無機磷酸鹽吸收活性係使用任何本技術認可之方法評定以檢測跨細胞無機磷酸鹽吸收活性，包括而不限於檢測在 本文所揭示之抗NaPi2b抗體存在及不存在下的跨細胞無機磷酸鹽吸收水平。
當在NaPi2b抗體存在下的NaPi2b功能活性水平與在未與本文所述之NaPi2b抗體結合的NaPi2b功能活性水平相比下降低至少95%時，例如96%、97%、98%、99%或100%，則在本文所揭示之抗體-藥物共軛體類中所使用之NaPi2b抗體可為那些被認為完全調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾NaPi2b功能活性之抗體。當在NaPi2b抗體存在下的NaPi2b活性水平與在未與本文所述之NaPi2b抗體結合的NaPi2b活性水平相比下降低少於95%時，例如10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、85%或90%，則NaPi2b抗體被認為部分調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾NaPi2b功能活性。
除非另有其他定義，否則關於本發明所使用之科學及技術術語應具有那些一般熟習本技術領域者共同瞭解的意義。再者，除非在上下文另有其他需求，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。關於本文所述之細胞與組織培養、分子生物學及蛋白質與寡或多核苷酸化學和雜交所使用之命名及技術通常為那些本技術所熟知且常使用者。以標準的技術用於重組DNA、寡核苷酸合成及組織培養和轉變(例如電穿孔、脂質體轉染)。酵素反應及純化技術係根據製造商說明書或如本技術常用的實現方式或如本文所述方式進行。前述技術及程序通常係根據 本技術所熟知且如本說明書通篇所引用及討論的各種一般且更特定之文獻所述之習知方法進行。參見例如：Sambrook等人之Molecular Cloning：A Laboratory Manual(2d ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))。關於本文所述之分析化學、合成有機化學及醫療與醫藥化學所使用之命名及實驗室程序與技術為那些本技術所熟知且常使用者。以標準的技術用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及患者的遞輸和治療。
應瞭解如依照本發明所使用之下列術語係具有下列意義，除非另有其他指示：如本文所使用之術語〝NaPi2b〞(亦已知為鈉依賴性磷酸轉運蛋白2B、SLC34A2、NaPiIIb、Npt2、Na(+)-依賴性磷酸共轉運子2B、鈉/磷酸共轉運子2B、Na(+)/Pi共轉運子2B、NaPi3b、溶質載體家族34成員2)在本文使用時係指人類NaPi2b(例如基因資料庫(GenBank)登錄碼O95436.3)且包括由細胞(包括腫瘤細胞)天然表現且表現在以NaPi2b基因轉染之細胞上的NaPi2b之任何變體、同型及種同源物。該等術語為同義字且可交換使用。
如本文所使用之術語〝NaPi2b抗體〞或〝抗NaPi2b抗體〞為特異性結合抗原NaPi2b之抗體。
在本文使用二或多種抗體的情況時，術語〝競爭〞或〝交叉競爭〞表明二或多種抗體競爭與 NaPi2b結合，例如在任何本技術認可之檢定法中競爭與NaPi2b結合。若抗體與一或多種其他的抗體競爭25%或更多時，則抗體〝阻擋〞或〝交叉阻擋〞一或多種其他抗體結合NaPi2b，25%-74%代表〝部分阻擋〞，而75%-100%代表〝完全阻擋〞，如使用任何本技術認可之檢定法測定。對一些抗體對而言，在任何本技術認可之檢定法中的競爭或阻擋僅在一種抗體塗佈於盤上及使用其他抗體競爭時觀察，且反之亦然。除非在上下文另有其他定義或否決，否則術語〝競爭〞、〝交叉競爭〞、〝阻擋〞或〝交叉阻擋〞在本文使用時亦意欲涵蓋此等抗體對。
如本文所使用之術語〝抗體〞係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，亦即含有特異性結合(免疫反應)抗原的抗原結合位址之分子。〝特異性結合〞或〝免疫反應〞或〝針對(directed against)〞意指抗體與所欲抗原的一或多種抗原決定簇反應且不與其他的多胜肽反應或以更低的親和性(Kd>10-6)結合。抗體包括但不限於多株、單株及嵌合抗體。
已知基本抗體結構單元包含四聚體。各四聚體係由兩個相同的多胜肽鏈對所組成，各對具有一個〝輕〞鏈(約25kDa)一個〝重〞鏈(約50-70kDa)。各鏈的胺基端部分包括主要負責抗原辨識的約100至110或更多個胺基酸之可變區。各鏈的羧基端部分界定主要負責效應子功能之恆定區。自人類獲得的抗體分子通常關於類別IgG、IgM、IgA、IgE及IgD中任一者，彼此係以存在於 分子中的重鏈本性而不同。特定的類別亦具有子類別，諸如IgG1、IgG2及其他者。此外，在人類中的輕鏈可為κ(kappa)鏈或λ(lambda)鏈。
如本文所使用之術語〝單株抗體〞(mAb)或〝單株抗體組成物〞係指僅含有一種分子種類的抗體分子之抗體分子群體，該抗體分子係由獨特的輕鏈基因產物及獨特的重鏈基因產物所組成。特定言之，單株抗體的互補決定區(CDR)在群體的所有分子中皆相同。單株抗體(mAb)含有能夠與以對其獨特的結合親和性為特徵之抗原的特別表位免疫反應的抗原結合位址。
自人類獲得的抗體分子通常關於類別IgG、IgM、IgA、IgE及IgD中任一者，彼此係以存在於分子中的重鏈本性而不同。特定的類別亦具有子類別，諸如IgG1、IgG2及其他者。此外，在人類中的輕鏈可為κ鏈或λ鏈。
術語〝抗原結合位址〞或〝結合部分〞係指參與抗原結合之免疫球蛋白分子的部分。抗原結合位址係由重(〝H〞)鏈及輕(〝L〞)鏈的N端可變(〝V〞)區之胺基酸殘基所形成。在重鏈及輕鏈的V區內的三個高分歧延伸(highly divergent stretch)(稱為〝高可變區〞)係插置在已知為〝框架區〞或〝FR〞的更保留之側翼延伸之間。因此，術語〝FR〞係指在免疫球蛋白中的高可變區之間且與其相鄰的天然發現之胺基酸序列。在抗體分子中，輕鏈的三個高可變區與重鏈的三個高可變區彼此相對配置在三維 空間中以形成抗原結合表面。抗原結合表面係與經結合之抗原的三維表面互補，且重鏈及輕鏈之各者的三個高可變區被稱為〝互補決定區〞或〝CDR〞。各功能域之胺基酸的分配係依照Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987和1991))或Chothia & Lesk J.Mol.Biol.196：901-917(1987)，Chothia等人之Nature 342：878-883(1989)之定義。
如本文所使用之術語〝表位〞包括能夠特異性結合免疫球蛋白或其片段或T細胞受體之任何蛋白決定簇。術語〝表位〞包括能夠特異性結合免疫球蛋白或T細胞受體之任何蛋白決定簇。表位決定簇通常由分子(諸如胺基酸或糖側鏈)的化學活性表面分組所組成且通常具有特定的三維結構特徵，以及特定的電荷特徵。當解離常數為
Figure TW201803599AD00039
1μM；例如
Figure TW201803599AD00040
100nM，較佳為
Figure TW201803599AD00041
10nM，且更佳為
Figure TW201803599AD00042
1nM時，則聲稱抗體特異性結合抗原。
如本文所使用之術語〝免疫結合〞及〝免疫結合特性〞係指發生在免疫球蛋白分子與對免疫球蛋白具有特異性的抗原之間的非共價交互作用類型。免疫結合交互作用的強度或親和性可根據交互作用之解離常數(Kd)表示，其中越小的Kd代表越高的親和性。所選擇之多胜肽的免疫結合特性可使用本技術中熟知的方法定量。一種此方法必需測量抗原結合位址/抗原複合體形成及解離的速率，其中該等速率係取決於同樣地影響兩個方向的速率之 複合體夥伴的濃度、交互作用的親和性及幾何參數而定。因此，〝合速率常數(on rate constant)〞(Kon)及〝離速率常數(off rate constant)〞(Koff)二者可藉由計算濃度及締合與解離的實際速率而測定。(參見Nature 361：186-87(1993))。Koff/Kon之比能夠相消與親和性無關的所有參數且等於解離常數Kd。(通常參見Davies等人之(1990)Annual Rev Biochem 59：439-473)。當平衡解離常數(Kd或KD)為
Figure TW201803599AD00043
1μM，較佳為
Figure TW201803599AD00044
100nM，更佳為
Figure TW201803599AD00045
10nM，且最佳為
Figure TW201803599AD00046
100pM至約1pM時，如以檢定法(諸如放射配體結合檢定法或那些熟習本技術領域者已知的類似檢定法)所測量，則聲稱本發明之抗體特異性結合NaPi2b。
如本文所使用之術語〝單離之多核苷酸〞應意指基因組、cDNA或合成起源或其一些組合的多核苷酸，由於其起源而使〝單離之多核苷酸〞(1)與其中天然發現〝單離之多核苷酸〞的多核苷酸之全部或部分不相關，(2)經操作連結未天然連結的多核苷酸，或(3)不天然生成為較大序列的一部分。依照本發明之多核苷酸包括編碼以SEQ ID NO：1、3、14及16代表的重鏈免疫球蛋白分子與其部分之核酸分子及編碼以SEQ ID NO：2、4、15及17代表的輕鏈免疫球蛋白分子與其部分之核酸分子。
在本文所述及之術語〝單離之蛋白質〞意指cDNA、重組RNA或合成起源或其一些組合的蛋白質，由於其起源或衍生來源而使〝單離之蛋白質〞(1)與天然發現的蛋白質不相關，(2)沒有來自相同來源的其他蛋白 質，(3)以來自不同種類的細胞表現，或(4)不天然生成。
術語〝多胜肽〞在本文用作為通用術語，其係指天然蛋白質、片段或多胜肽序列的類似物。因此，天然蛋白質片段及類似物為多胜肽屬的種類。依照本發明之多胜肽包含以SEQ ID NO：1、3、14及16代表的重鏈免疫球蛋白分子與其部分及以SEQ ID NO：2、4、15及17代表的輕鏈免疫球蛋白分子與其部分，以及由包含重鏈免疫球蛋白分子與輕鏈免疫球蛋白分子(諸如κ輕鏈免疫球蛋白分子)之組合所形成之抗體分子，且反之亦然，以及彼等之片段及類似物。
如本文應用於物體所使用之術語〝天然生成〞係指物體可天然發現的事實。例如，存在於有機體(包括病毒)中可自天然來源單離且尚未於實驗室中經人員或其他方式有意修飾之多胜肽或多核苷酸序列為天然生成。
如本文所使用之術語〝經操作連結〞係指如所述之組份位置係呈允許彼等以彼等意欲方式起作用的關係。〝經操作連結〞編碼序列之控制序列係以編碼序列的表現在與控制序列可相比的條件下達成的此等方式接合。
如本文所使用之術語〝控制序列〞係指實現與其接合之編碼序列的表現及處理所必要的多核苷酸序列。此等控制序列的本性係取決於原核生物中的宿主有機體而有差別，此等控制序列通常包括在真核生物中的啟動子、核糖體結合位址及轉錄終止序列，此等控制序列通常 包括啟動子及轉錄終止序列。術語〝控制序列〞意欲包括在最低程度下其存在對表現及處理為必要的所有組份且亦可包括其存在是有利的額外組份，例如前導序列及融合夥伴序列。如本文所述及之術語〝多核苷酸〞意指至少10個鹼基長度之核苷酸的聚合硼，其為核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸或任一類型的核苷酸之修飾形式。術語包括DNA之單股及雙股形式。
本文所述及之術語〝寡核苷酸〞包括天然生成及藉由天然生成與非天然生成寡核苷酸鍵聯連結在一起的經修飾之核苷酸。寡核苷酸為通常包含200個或更少鹼基長度之多核苷酸子集。寡核苷酸較佳為10至60個鹼基長度且最佳為12、13、14、15、16、17、18、19或20至40個鹼基長度。寡核苷酸通常為單股，例如用於探針，雖然寡核苷酸可能為雙股，例如用於建構基因突變體。本文所揭示之寡核苷酸為正義或反義寡核苷酸。
本文所述及之術語〝天然生成核苷酸〞包括去氧核糖核苷酸及核糖核苷酸。本文所述及之術語〝經修飾之核苷酸〞包括具有經修飾或經取代之糖基團及類似者的核苷酸。本文所述及之術語〝寡核苷酸鍵聯〞包括寡核苷酸鍵聯，諸如硫代磷酸酯(phosphorothioate)、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)、硒代磷酸酯(phosphoroselerloate)、二硒代磷酸酯(phosphorodiselenoate)、苯胺硫代磷酸酯(phosphoroanilothioate)、苯胺磷酸酯(phoshoraniladate)、胺基磷酸酯(phosphoronmidate)及類似者。參見例如 LaPlanche等人之Nucl.Acids Res.14：9081(1986)；Stec等人之J.Am.Chem.Soc.106：6077(1984)；Stein等人之Nucl.Acids Res.16：3209(1988)；Zon等人之Anti Cancer Drug Design 6：539(1991)；Zon等人之Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach,pp.87-108(F.Eckstein,Ed.,Oxford University Press,Oxford England(1991))；Stec等人之美國專利案號5,151,510；Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90：543(1990)。若要求時，寡核苷酸可包括用於檢測之標記物。
使用下列術語說明二或多個多核苷酸或胺基酸序列之間的序列關係：〝參考序列〞、〝比較窗〞、〝序列同一性〞、〝序列同一性百分比〞及〝實質同一性〞。〝參考序列〞為用作為序列比較之基礎的限定序列，參考序列可為較大序列的子集，例如作為序列表中所給出之全長cDNA或基因序列的片段，或可包含完整的cDNA或基因序列。參考序列通常為至少18個核苷酸或6個胺基酸長度，時常為至少24個核苷酸或8個胺基酸長度，且常常為至少48個核苷酸或16個胺基酸長度。因為兩個多核苷酸或胺基酸序列可分別(1)包含在兩個分子之間類似的序列(亦即完整的多核苷酸或胺基酸序列的一部分)，且(2)可另外包含在兩個多核苷酸或胺基酸序列之間分歧的序列，所以在兩個(或更多個)分子之間的序列比較通常係藉由透過〝比較窗〞比較兩個分子的序列來進行，以鑑定及比較局部區域的序列相似性。如本文所使用之 〝比較窗〞係指至少18個連續的核苷酸位置或6個胺基酸之概念性片段(conceptual segment)，其中多核苷酸序列或胺基酸序列可與至少18個連續的核苷酸或6個胺基酸序列之參考序列比較，且其中在比較窗中的多核苷酸序列部分與參考序列(不包含加入或缺失)相比時可包含20%或更少的加入、缺失、取代及類似者(亦即間隙)，使兩種序列最優化排列。排列比較窗之最優化序列排列可藉由Smith和Waterman之Adv.Appl.Math.2：482(1981)的局部同源性演算法(local homology algorithm)、Needleman和Wunsch之J.Mol.Biol.48：443(1970)的同源性排列演算法(homology alignment algorithm)、Pearson和Lipman之Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)85：2444(1988)的相似性方法搜索、該等演算法之電腦執行(在Wisconsin Genetics 套裝軟體7.0版中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA(Genetics Computer Group,575 Science Dr.,Madison,Wis.)、Geneworks或MacVector套裝軟體套)或檢查來進行，且選擇由各種方法所產生的最好排列(亦即經比較窗得到最高的同源性百分比)。
術語〝序列同一性〞意指兩個多核苷酸或胺基酸序列透過比較窗為相同的(亦即以核苷酸-對-核苷酸或殘基-對-殘基為基礎)。術語〝序列同一性百分比〞係藉由以下方式計算：透過比較窗比較兩個最優化排列序列，測定相同的核酸鹼基(例如A、T、C、G、U或I)或殘基出現在兩個序列中以產生配對位置數的位置數、以配對位置數 除以比較窗中的位置總數(亦即窗大小)且將結果乘以100，得到序列同一性百分比。如本文所使用之術語〝實質同一性〞代表多核苷酸或胺基酸序列的特徵，其中多核苷酸或胺基酸包含透過至少18個核苷酸(6個胺基酸)位置的比較窗，時常透過至少24至48個核苷酸(8至16個胺基酸)位置的比較窗與參考序列相比時具有至少85%之序列同一性，較佳為至少90至95%之序列同一性，更常為至少99之序列同一性的序列，其中序列同一性百分比係藉由透過比較窗比較參考序列與可包括缺失或加入(總共為參考序列之20%或更少)之序列來計算。參考序列可為較大序列的子集。
如本文所用的20個習知的胺基酸及彼等之縮寫係遵循習知的用法。參見mmunology-A Synthesis(第2版，E.S.Golub和D.R.Green編輯，Sinauer Associates,Sunderland7 Mass.(1991))。20個習知的胺基酸、非天然胺基酸(諸如經α-,α-二取代之胺基酸、N-烷基胺基酸、乳酸和其他非習知的胺基酸)之立體異構物(例如D-胺基酸)亦可為適合於本發明之多胜肽的組份。非習知的胺基酸之實例包括：4羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸、ε-N,N,N-三甲基離胺酸、ε-N-乙醯基離胺酸、O-磷絲胺酸、N-乙醯基絲胺酸、N-甲醯基甲硫胺酸、3-甲基組胺酸、5-羥基離胺酸、σ-N-甲基精胺酸及其他類似的胺基酸和亞胺基酸(例如4-羥基脯胺酸)。在本文所使用之多胜肽標記法中，依照標準用法及慣例而以左手方向為胺基端方向及右手方向 為羧基端方向。
同樣地，除非另有其他指定，否則單股多核苷酸序列的左手端為5’端，雙股多核苷酸序列的左手方向稱為5’方向。初生RNA轉錄體的5’至3’加入方向被稱為轉錄方向，在DNA股上具有與RNA相同序列且為5’對RNA轉錄體的5’端之序列區被稱為〝上游序列〞，在DNA股上具有與RNA相同序列且為3’對RNA轉錄體的3’端之序列區被稱為〝下游序列〞。
如應用於多胜肽的術語〝實質同一性〞意指兩個胜肽序列當最優化排列時(諸如藉由使用預設值間隙權重(default gap weight)之程式GAP或BESTFIT)共享至少80%之序列同一性，較佳為至少90之序列同一性，更佳為至少95之序列同一性，且最佳為至少99之序列同一性。
不相同的殘基位置較佳地因保守性胺基酸取代而有差別。
保守性胺基酸取代係指具有類似的側鏈之殘基的互換性。例如，具有脂族側鏈的胺基酸群組為甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸；具有脂族-羥基側鏈的胺基酸群組為絲胺酸和蘇胺酸；具有含醯胺側鏈的胺基酸群組為天冬醯胺酸及麩醯胺酸；具有芳族側鏈的胺基酸群組為苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸；具有鹼性側鏈的胺基酸群組為離胺酸、精胺酸和組胺酸；及具有含硫側鏈的胺基酸群組為半胱胺酸和甲硫胺酸。較佳的保留性胺 基酸取代群組為：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸及天冬醯胺酸-麩醯胺酸。
如本文所討論，預期在抗體或免疫球蛋白分子之胺基酸序列中的微小變體包含於本發明內，先決條件為胺基酸序列的變異維持至少75%，更佳為至少80%、90%、95%，且最佳為99%。特別預期保留性胺基酸置換。保留性置換為那些發生在其側鏈相關的胺基酸家族內。經遺傳編碼之胺基酸通常分成下列家族：(1)酸性胺基酸為天冬胺酸、麩胺酸；(2)鹼性胺基酸為離胺酸、精胺酸、組胺酸；(3)非極性胺基酸為丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸；及(4)不帶電極性胺基酸為甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、半胱胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸。親水性胺基酸包括精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、組胺酸、離胺酸、絲胺酸和蘇胺酸。疏水性胺基酸包括丙胺酸、半胱胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。胺基酸的其他家族包括(i)絲胺酸和蘇胺酸，其為脂族-羥基家族；(ii)天冬醯胺酸和麩醯胺酸，其為含醯胺家族；(iii)丙胺酸、纈胺酸、白胺酸和異白胺酸，其為脂族家族；及(iv)苯丙胺酸、色胺酸和酪胺酸，其為芳族家族。例如，可合理預計白胺酸經異白胺酸或纈胺酸的單獨置換、天冬胺酸經麩胺酸的單獨置換、蘇胺酸經絲胺酸的單獨置換或胺基 酸經結構相關之胺基酸的類似置換對所得分子之結合或特性不具有重大影響，特別是若置換不涉及框架位址內的胺基酸。胺基酸改變是否得到功能性胜肽可藉由檢定多胜肽衍生物的特定性活性而輕易地測定。檢定詳細說明於本文。抗體或免疫球蛋白分子的類似物可由那些一般熟習本技術領域者輕易地製備。類似物之較佳的胺基端及羧基端係出現在功能域邊界附近。結構域及功能域可藉由比較核苷酸及/或胺基酸序列資料與公開或私人序列資料庫來鑑定。較佳地使用電腦化比較方法鑑定出現在已知結構及/或功能的其他蛋白質中的序列基序(motif)或預測之蛋白質構形域(conformation domain)。已知用於鑑定摺疊成已知的三維結構之蛋白質序列的方法。Bowie等人之Science 253：164(1991)。因此，前述實例證明那些熟習本技術領域者可依照本發明辨識可用來界定結構域及功能域之序列基序及結構構形。
較佳的胺基酸取代為那些：(1)降低對蛋白分解的易感性，(2)降低對氧化的易感性，(3)改變用於形成蛋白質複合體的結合親和性，(4)改變結合親和性，及(5)賦予或修飾此等類似物的物理化學或功能特性之取代。類似物可包括除了天然生成之胜肽序列以外的序列之各種突變蛋白(mutein)。例如，單一或多胺基酸取代(較佳為保留性胺基酸取代)可於天然生成之序列中(較佳地在形成分子間接觸之域外部的多胜肽部分中)達成。保留性胺基酸取代不應實質地改變親代序列的結構特徵(例如置換胺基酸 不應趨向使出現在親代序列中的螺旋斷裂，或破壞使親代序列特徵化之其他類型的二級結構)。本技術認可之多胜肽二級及三級結構的實例說明於Proteins,Structures and Molecular Principles(Creighton編輯，W.H.Freeman and Company,New York(1984))；Introduction to Protein Structure(C.Branden和J.Tooze編輯，Garland Publishing,New York,N.Y.(1991))；及Thornton等人之Nature 354：105(1991)中。
本文使用的術語〝劑〞代表化學化合物、化學化合物之混合物、生物巨分子或自生物材料所製成之提取物。
如本文所使用之術語〝標記物〞或〝經標記之〞係指併入可檢測的標識物，例如併入經放射標記之胺基酸或連接可以經標識之抗生物素蛋白檢測的生物素部分之多胜肽(例如含有可以光學方法或量熱方法檢測的螢光標識物或酵素活性之鏈霉親和素(streptavidin))。在特定的情況下，標記物或標識物亦可具有治療性。標記多胜肽及糖蛋白的各種方法為本技術已知且可使用。用於多胜肽之標記物的實例包括但不限於下列者：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、螢光標記物(例如FITC、玫瑰紅、鑭族元素磷光體)、酵素標記物(例如山葵過氧化酶、對-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光、生物素基團、以二級報導子(例如白胺酸拉鍊對(zipper pair)序列、二級抗體 的結合位址、金屬結合域、表位標籤)辨識的預定之多胜肽表位。在一些實施態樣中，標記物係由各種長度的間隔子臂連接以降低潛在空間位阻。如本文所使用之術語〝醫藥劑或藥物〞係指在適當地施予患者時能夠誘發所欲療效之化學化合物或組成物。
本文的其他化學術語係根據本技術習知的用法使用，如由McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(Parker,S.,Ed.,McGraw-Hill,San Francisco(1985))所例示。
如本文所使用之〝實質上純的〞意指目標種類為主要存在的種類(亦即其以莫耳為基礎比組成物中的任何其他個別種類更大量)，且實質上純化之部分較佳為其中目標種類佔所有存在的巨分子種類之至少約50%(以莫耳為基礎)之組成物。
實質上純的組成物通常佔所有存在於組成物中的巨分子種類之約80%以上，更佳為約85%、90%、95%和99%以上。目標種類更佳地經純化成必要的同質性(以習知的檢測方法不可檢測出組成物中的污染物種類)，其中組成物基本上由單一巨分子種類所組成。
在下列說明及申請專利範圍中使用的冠詞〝a〞、〝an〞及〝the〞經解釋為涵蓋單數及複數二者，除非在本文另有其他指示或以上下文清楚地否定。術語〝包含〞、〝具有(having)〞、在〝具有化學式〞中的〝具有(being of)〞、〝包括〞及〝含有〞亦經解釋為開 放式術語(亦即意指〝包括但不限於〞)，除非另有其他註明。例如，特定式的聚合體支架包括式中所示之所有單體單元且亦可包括未於式中所示之額外的單體單元。此外，每當〝包含〞或另一開放式術語用於實施態樣時，應理解可使用中間術語〝基本上要由...所組成〞或封閉式術語〝由...所組成〞更嚴密地主張相同的實施態樣。
當術語〝約(about)〞、〝大約(approximately)〞或〝近似(approximate)〞與數值連接使用時，則該等術語意指包括數值集或數值範圍。例如，〝約X〞包括X的±20%、±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.2%或±0.1%之數值範圍，其中X為數值。在一個實施態樣中，術語〝約〞係指比指定值多或少5%之數值範圍。在另一實施態樣中，術語〝約〞係指比指定值多或少2%之數值範圍。在另一實施態樣中，術語〝約〞係指比指定值多或少1%之數值範圍。
數值範圍的列舉僅意欲充當為個別述及之各單獨的值落在範圍內的速記方法，除非在本文另有其他指示，且將各單獨的值併入說明書中，如同其個別列舉於本文中。本文所使用之範圍包括範圍的兩個端值，除非另有其他指定。例如，詞組〝x為介於1與6之間的整數〞及〝x為1至6之整數〞二者意指〝x為1,2,3,4,5或6〞，亦即術語〝介於X與Y之間〞及〝X至Y之範圍〞包括X及Y與介於期間之整數。
本文所述之所有方法可以任何適合的次序進 行，除非在本文另有其他指示或以上下文清楚地否定。本文所提供的任何及所有實例或例示性語言(例如〝諸如〞)的使用僅意欲更好地例證本發明且不應解釋為對申請專利範圍的限制，除非另有其他明確的主張。在說明書中的語言不應解釋為表明任何未主張之元素有必要予以主張。
如本文所使用之〝生物可相容(Biocompatibe)〞意欲說明在與體液或活細胞或組織接觸時致力於最低的毀壞或宿主反應效果之化合物。因此，如本文所使用之生物可相容基團係指脂族、環烷基、雜脂族、雜環烷基、芳基或雜芳基部分，其落在如上文及本文所定義之術語生物可相容的定義內。如本文所用之術語〝生物相容性(Biocompatibility)〞亦意指化合物展現與辨識蛋白質(例如天然生成抗體、細胞蛋白質、細胞和生物系統的其他組份)最低的交互作用，除非特別希望此交互作用。因此，特別意欲造成上述最低的交互作用之物質及官能基(例如藥物及前藥)被認為是生物可相容。若化合物以類似於意欲之全身活體內濃度之濃度添加至試管內的正常細胞導致在等於化合物於活體內的半衰期期間內(例如使施予之化合物的50%於活體內去除/清除所需的時期)少於或等於1%之細胞死亡時，且化合物的活體內施予誘發最低且醫學上可接受之發炎、外來體反應、免疫毒性、化學毒性及/或其他此等不良效應，則化合物(以意欲為細胞毒性之化合物例外，諸如抗腫瘤劑)較佳為〝生物可相容〞。在上述句子中，術語〝正常細胞〞係指不意欲被測 試之化合物毀壞或顯著地影響之細胞。
〝生物可降解〞：如本文所使用之〝生物可降解〞聚合體為易感受活體內生物處理之聚合體。如本文所使用之〝生物可降解〞化合物或部分為那些在經細胞攝入時可藉由溶酶體或其他化學方法或藉由水解而分解成細胞可再使用或處置，對細胞沒有顯著的毒性影響之組份的該等化合物或部分。如本文所使用之術語〝生物可裂解〞具有〝生物可降解〞的相同意義。降解片段較佳地很少或不誘發器官或細胞過度負荷或由此等過度負荷所造成的病理過程或其他活體內不良效應。生物降解過程的實例包括酵素及非酵素水解、氧化及還原。適合於本文所述之生物可降解蛋白質-聚合體-藥物共軛體類(或其組份，例如生物可降解聚合體載體及介於載體與抗體或藥物分子之間的連結子)之非酵素水解的條件例如包括在溶酶體細胞內隔室的溫度及pH下使生物可降解共軛體類暴露於水。一些蛋白質-聚合體-藥物共軛體類(或其組份，例如生物可降解聚合體載體及介於載體與抗體或藥物分子之間的連結子)的生物降解亦可於細胞外增強，例如在動物體的低pH區(例如發炎區域)、接近於活化之巨噬細胞附近或其他細胞釋出之降解促進因子。在特定較佳的實施態樣中，聚合體載體在pH~7.5的有效大小經1至7天未檢測出變化且以原始聚合體大小的50%內維持至少數週。另一方面，聚合體載體較佳地在pH~5經1至5天檢測出降解且在2週至數月的時間範圍內完全轉變成低分子量片段。在此等測試中 的聚合體完整性可由例如粒徑排阻HPLC測量。雖然在一些情況下以更快降解可能較佳，但是通常可能更希望聚合體在細胞內以不超過由細胞代謝或排出聚合體片段之速率降解。在較佳的實施態樣中，聚合體及聚合體生物降解副產物為生物可相容。
如本文所使用之〝馬來醯亞胺基阻斷化合物〞係指可與馬來醯亞胺反應而使其轉化成琥珀醯亞胺之化合物，且〝馬來醯亞胺基阻斷部分〞係指在轉化時連接琥珀醯亞胺之化學部分。在特定的實施態樣中，馬來醯亞胺基阻斷化合物為具有與馬來醯亞胺反應的末端硫醇基團之化合物。在一個實施態樣中，馬來醯亞胺基阻斷化合物為半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸甲酯、N-甲基半胱胺酸、2-巰乙醇、3-巰丙酸、2-巰乙酸、巰甲醇(亦即HOCH2SH)、苯甲基硫醇(其中苯基經一或多親水性取代基取代)或3-胺基丙烷-1-硫醇。
〝親水性〞：術語〝親水性〞，當其關於例如在聚合體單體單元上或在馬來醯亞胺基阻斷部分上使彼等成為親水性或水溶性之取代基時，其在本質上無異於此術語在本技術中的常見意義且代表含有可離子化、極性或可極性化的原子或另外可以水分子溶劑化(solvated)之化學部分。因此，如本文所使用之親水性基團係指脂族、環烷基、雜脂族、雜環烷基、芳基或雜芳基部分，其落在如上文所定義之術語親水性的定義內。適合的特定親水性有機部分的實例包括而不限於包含介於約1與12個原子的 原子鏈之脂族或雜脂族基團、羥基、羥烷基、胺、羧基、醯胺、羧酸酯、硫酯、醛、硝醯基(nitryl)、異硝醯基(isonitryl)、亞硝基、羥基胺、巰烷基、雜環、胺甲酸酯、羧酸與彼等之鹽、磺酸與彼等之鹽、磺酸酯、磷酸與彼等之鹽、磷酸酯、聚二醇醚、聚胺、聚羧酸酯、聚酯和聚硫酯。在特定的實施態樣中，親水性取代基包含羧基(COOH)、醛基(CHO)、酮基(COC1-4烷基)、羥甲基(CH2OH)或二醇(例如CHOH-CH2OH或CH-(CH2OH)2)、NH2、F、氰基、SO3H、PO3H及類似者。
術語〝親水性〞，當其關於本文所揭示之聚合體時，其通常無異於此術語在本技術中的用法且代表包含如上文所定義之親水性官能基的聚合體。在較佳的實施態樣中，親水性聚合體為水溶性聚合體。聚合體之親水性可通過測定水合能而直接測量，或通過在兩個水相之間的調查而測定或在具有已知疏水性之固相上(諸如C4或C18)以層析術測定。
〝聚合體載體〞：如本文所使用之術語聚合體載體係指適合於共價連接或可共價連接一或多個具有指明之連結子的藥物分子及/或一或多個具有指明之連結子的PBRM之聚合體或經修飾之聚合體。
〝生理條件〞：如本文所使用之詞組〝生理條件〞係關於活體組織的細胞外流體可能遇到的化學(例如pH、離子強度)及生物化學(例如酵素濃度)條件的範圍。對大部分正常的組織而言，生理pH係介於約7.0至 7.4。循環血漿及正常的間隙流體代表正常的生理條件之典型實例。
〝藥物〞：如本文所使用之術語〝藥物〞係指具有生物活性且在施予需要其之個體後提供所欲生理效應之化合物(例如活性醫藥成分)。
〝抗血管新生劑〞或〝血管新生抑制劑〞係指小分子量物質、多核苷酸、多胜肽、單離蛋白質、重組蛋白質、抗體或彼等之共軛體類或融合蛋白類，直接或間接抑制血管新生、脈管發生或非所欲血管滲透。血管新生抑制劑包括那些結合及阻斷血管新生因子或其受體的血管新生活性之劑。例如，抗血管新生劑為血管新生劑之抗體或其他拮抗劑，如包括但不限於VEGF-A或VEGF-A受體(例如KDR受體或Flt-1受體)之抗體、VEGF-trap、抗PDGFR抑制劑，諸如GleevecTM(伊馬替尼甲磺酸鹽(Imatinib Mesylate))。抗血管新生劑亦包括天然血管新生抑制劑，例如血管抑制素(angiostatin)、內皮生長抑素及類似者。
〝細胞毒性〞：如本文所使用之術語〝細胞毒性〞意指對細胞或經選擇之細胞群(例如癌細胞)的毒性。毒性效應可導致細胞死亡及/或溶解。在特定的事例中，毒性效應可為對細胞次致死性毀壞效應，例如減慢或遏止細胞生長。為了達成細胞毒性效應，藥物或前藥尤其可選自由下列所組成之群組：DNA損害劑、微管破壞劑或細胞毒性蛋白質或多胜肽。
〝抑制細胞生長〞：如本文所使用之術語〝抑制細胞生長〞係指抑制或停止細胞生長及/或增殖的藥物或其他化合物。
〝小分子〞：如本文所使用之術語〝小分子〞係指具有相當低分子量的分子，不論是否為天然生成或人工創造(例如經由化學合成)。較佳的小分子具有在動物(較佳為哺乳動物，更佳為人類)中產生局部或全身效應的生物活性。在特定較佳的實施態樣中，小分子為藥物且小分子被稱為〝藥物分子〞或〝藥物〞或〝治療劑〞。在特定的實施態樣中，藥物分子具有低於或等於約5kDa之MW。在其他的實施態樣中，藥物分子具有低於或等於約1.5kDa之MW。在實施態樣中，藥物分子係選自長春花生物鹼、奧瑞他汀、倍癌黴素、微管溶素、非天然喜樹鹼化合物、拓撲異構酶抑制劑、DNA結合藥物、激酶抑制劑、MEK抑制劑、KSP抑制劑、卡奇黴素、SN38、吡咯并苯并二氮呯及彼等之類似物。雖然沒必要，但是藥物較佳為已由適當的政府機構或個體(例如FDA)認為使用安全且有效的藥物。例如，由FDA以21 C.F.R.§§ 330.5,331至361及440至460所列示之人類使用藥物；由FDA以21 C.F.R.§§ 500至589所列示之獸醫使用藥物全部被認為適合與本發明的親水性聚合體一起使用，將該等藥物併入本文以供參考。
如本文所使用之〝藥物衍生物〞或〝經修飾之藥物〞或類似者係指包含意欲由本文所揭示之共軛體遞 輸之藥物分子及能夠連接藥物分子與聚合體載體之官能基的化合物。
如本文所使用之〝活性形式〞係指於活體內或試管內展現所欲醫藥功效之化合物形式。當意欲由本文所揭示之共軛體遞輸之藥物分子自共軛體釋出時，活性形式可特別為展現意欲治療性質之藥物本身或其衍生物。自共軛體釋出藥物可藉由裂解連接藥物與聚合體載體的連結子之可降解鍵來達成。活性藥物衍生物據此可包含連結子的一部分。
〝PHF〞係指聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-甲縮醛)。
如本文所使用之術語〝聚合體單元〞、〝單體單元(monomeric unit)〞、〝單體〞、〝單體單元(monomer unit)〞、〝單元〞全部皆指聚合體之可重複的結構單元。
如本文所使用之聚合體或聚合體載體/支架或聚合體共軛體類之〝分子量〞或〝MW〞係指未經修飾之聚合體的重量平均分子量，除非另有其他指定。
如本文所使用之〝免疫檢查點抑制劑(inhibitor)〞或〝免疫檢查點抑制劑(inhibiting agent)〞或〝免疫檢查點阻斷劑〞或〝免疫檢查點調節劑〞係指結合抑制性免疫檢查點蛋白質及阻斷其活性之劑，由此能使免疫系統辨識腫瘤細胞且容許持續的免疫治療反應。抑制可為空間的或異位的競爭性或非競爭性抑制。在其中免疫檢 查點蛋白質為免疫刺激蛋白質的例子中，免疫檢查點抑制劑見效於促進免疫刺激蛋白質的活性，諸如藉由結合及活化刺激性免疫檢查點蛋白質或藉由抑制、干擾(諸如藉由結合或去活化)刺激性免疫檢查點蛋白質之抑制劑。免疫檢查點抑制劑的實例為抗免疫檢查點蛋白質抗體。
如本文所使用之〝免疫檢查點〞係指免疫系統之抑制路徑，其負責維持自體耐受性且調節在周圍組織中的生理免疫反應之持續期間及幅度，以便使側部組織的損害減至最低。免疫檢查點係以免疫檢查點蛋白質調整。
如本文所使用之〝免疫檢查點蛋白質〞係指通常為調整或調節免疫反應程度的受體(例如CTLA4或PD-1)或配體(例如PD-L1)之蛋白質。免疫檢查點蛋白質可具有抑制性或刺激性。免疫檢查點蛋白質特別對免疫反應活化具有抑制性。因此，抑制性免疫檢查點蛋白質之抑制作用見效於刺激或活化免疫反應，諸如T細胞活化及增生。
如本文所使用的免疫檢查點抑制劑之〝標靶〞為免疫檢查點蛋白質，其結合免疫檢查點抑制劑(inhibitor)或免疫檢查點抑制劑(inhibiting agent)以阻斷活性。免疫檢查點抑制劑通常特異性結合標靶。例如，指明為伊匹單抗之例示性抗CTLA4抗體之標靶為CTLA4。
如本文所使用之〝併用療法〞係指其中給予個體二或多種用於治療單一疾病的治療劑之治療，諸如至少兩種或至少三種治療劑。出於本文之目的，併用療法包 括以靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體及免疫檢查點抑制劑之療法。
如本文所使用之〝共同施予(co-administration)〞、〝共同施予(co-administering)〞或〝共同施予(co-administered)〞係指至少兩種不同的治療劑以足夠接近的時間內施予。此施予可以任何次序進行，包括同時施予以及自隔開數秒起至數天的時間上間隔的次序。此施予亦可能不止包括以一種劑及/或獨立地以其他劑之單一施予。劑的施予可以相同或不同的途徑。
如本文所使用之〝抗CTLA4抗體〞係指特異性結合細胞毒性T-淋巴細胞相關性蛋白4(CTLA4)或其可溶性片段且阻斷配體結合CTLA4的任何抗體，由此導致CTLA4之競爭性抑制作用及CTLA4調介之T細胞活化抑制之抑制作用。抗CTLA4抗體於是為CTLA4抑制劑。本文述及之抗CTLA4抗體包括全長抗體及其衍生物，諸如特異性結合CTLA4之其抗原結合片段。例示性抗CTLA4抗體包括但不限於伊匹單抗或曲美目單抗或其衍生物或抗原結合片段。
如本文所使用之〝細胞毒性T-淋巴細胞相關性蛋白4〞(CTLA4；亦已知為CD 152)抗原係指免疫球蛋白超級家族之抑制受體，其以配體(諸如CD80(亦稱為B7-1)及CD86(B7-2))結合。CTLA4包括人類及非人類蛋白質。CTLA4抗原特別包括人類CTLA4，其具有以例如基因資料庫登錄碼AAL07473.1提出之胺基酸序列。
如本文所使用之〝抗PD-1抗體〞係指特異性結合程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)或其可溶性片段且阻斷配體結合PD-1的任何抗體，由此導致PD-1之競爭性抑制作用及PD-1調介之T細胞活化抑制之抑制作用。抗PD-1抗體於是為PD-1抑制劑。本文述及之抗PD-1抗體包括全長抗體及其衍生物，諸如特異性結合PD-1之其抗原結合片段。例示性抗PD-1抗體包括但不限於尼沃單抗、MK-3475、匹利珠單抗或其衍生物或抗原結合片段。
如本文所使用之〝程序性細胞死亡蛋白1〞(PD-1)抗原係指抑制性受體，其為1型膜蛋白且以配體(諸如PD-L1和PD-L2，其為B7家族之成員)結合。PD-1包括人類及非人類蛋白質。PD-1抗原特別包括人類PD-1，其具有以例如UniProt登錄碼Q15116.3提出之胺基酸序列。如本文所使用之抗PD-L1抗體係指特異性結合程序性死亡配體1(PD-L1)或其可溶性片段且阻斷配體結合PD-1的抗體，由此導致PD-1之競爭性抑制作用及PD-1調介之T細胞活化抑制之抑制作用。抗PD-LI抗體於是為PD-1抑制劑。本文述及之抗PD-L1抗體包括全長抗體及其衍生物，諸如特異性結合PD-L1之其抗原結合片段。例示性抗PD-L1抗體包括但不限於BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736或其衍生物或抗原結合片段。
如本文所使用之〝配量方案〞或〝劑量方案〞係指所施予之劑的量(例如含有靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體的組成物)及施予頻率。配量方案係以欲治療 之疾病或病況為函數且因此可以改變。
如本文所使用之施予〝頻率〞係指在治療的連續施予之間的時間。例如，頻率可為數天、數週或數月。例如，頻率可為每週超過一次，例如每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次或每天。頻率亦可為一、二、三或四週。特別的頻率係以所治療之特別的疾病或病況為函數。頻率通常為每週超過一次且通常為每週兩次。
如本文所使用之〝施予週期〞係指施予重複連續施予的酵素及/或第二劑的配量方案之重複時程。例如，例示性施予週期為每週施予兩次經三週，接著中斷配量一週的28天週期。
如本文所使用，當述及以毫克/個體公斤為基礎的劑量時，將平均人類個體視為具有約70公斤至75公斤質量(諸如70公斤)及1.73平方公尺之體表面積(BSA)。如本文所使用，以治療(諸如施予醫藥組成物或其他治療劑)改善特別的疾病或病症之症狀係指任何減輕(不論是否為永久或暫時、持續或短暫)病況的症狀或不良效應，諸如降低與施予靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體相關聯或施予時出現的不良效應。
如本文所使用之〝治療(treating)〞或〝治療(treat)〞係說明以對抗疾病、病況或病症為目的而對患者的管理及護理，且包括施予本發明之共軛體或其醫藥組成物以緩解疾病、病況或病症之症狀或併發症，或去除疾 病、病況或病症。
如本文所使用之〝預防(prevention)〞或〝預防(prophylaxis)〞係指降低發展出疾病或病況的風險，或降低或去除疾病、病況或病症之症狀或併發症的發作。
當術語〝有效量〞或〝足夠量〞係指活性劑時，則該術語係指引出所欲生物反應所必要的量。如本文所使用之〝治療有效量〞或〝治療有效劑量〞係指至少足以產生可檢測的療效之劑、化合物、材料或含有化合物之組成物的量或數量。效應可以本技術已知的任何檢定法檢測。用於個體之精確的有效量係取決於個體體重、大小和健康；病況的本性和程度；及所選擇施予之治療劑而定。
〝個體〞包括哺乳動物。哺乳動物可為例如任何哺乳動物(例如人類)、靈長類動物、鳥、小鼠、大鼠、家禽、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。哺乳動物較佳為人類。
如本文所使用之〝單元劑型(unit dose form)〞或〝單元劑型(unit dosage form)〞係指適合於人類及動物個體且個別包裝之物理離散單元，如本技術已知。
如本文所使用之單一劑量調配物係指作為單一劑量之調配物。
如本文所使用之〝套組〞係指組份之組合，諸如本文之組成物與以包括但不限於重構、活化及用於遞輸、施予、診斷及生物活性或特性之評定的器具/裝置為目的的另一品項之組合。套組隨意地包括用法說明。
本發明意欲包括出現在本發明化合物之原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同的原子數但不同的質量數之原子。以一般實例方式且非限制的氫之同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C-13及C-14。
本發明意欲包括化合物的所有異構物，其係指且包括光學異構物及互變異構物，其中光學異構物包括鏡像異構物和非鏡像異構物、手性異構物和非手性異構物，且光學異構物包括經單離之光學異構物以及光學異構物之混合物，包括消旋性及非消旋性混合物；其中異構物可呈單離形式或與一或多種其他異構物之混合物。
NaPi2b抗體
本文所揭示之抗體-藥物共軛體類包括特異性辨識NaPi2b且具有抑制NaPi2b活性之能力的單株抗體。
在本文所揭示之抗體-藥物共軛體類中所使用之例示性抗體包括例如本文稱為XMT 1535抗體及/或10H1.11.4B抗體之抗體。該等抗體顯示對人類NaPi2b之特異性且該等顯示於試管中抑制NaPi2b之功能活性。
本文所述之每一NaPi2b單株抗體包括重鏈(HC)、重鏈可變區(VH)、輕鏈(LC)及輕鏈可變區(VL)，如以下文所呈示之胺基酸及對應之核酸序列所示。各抗體的可變重鏈區及可變輕鏈區係於下文加上陰影的胺基酸序列。重鏈及輕鏈之互補決定區(CDR)係於下文加上底線呈 示之胺基酸序列。包含XMT 1535抗體之互補決定區(CDR)的胺基酸係如E.A.Kabat等人(參見Kabat,E.A.等人之Sequences of Protein of immunological interest,Fifth Edition,US Department of Health and Human Services,US Government Printing Office(1991))所定義且揭示於美國專利案號8,603,474中，且包含10H1.11.4B抗體之CDR的胺基酸係如美國專利案號8,535,675所定義。
>XMT 1535重鏈胺基酸序列(重鏈可變區(SEQ ID NO：3)+IgG1重鏈恆定區(SEQ ID NO：11))
Figure TW201803599AD00047
Figure TW201803599AD00048
(SEQ ID NO：1)
CDRH1：GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)
CDRH2：AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)
CDRH3：GETARATFAY(SEQ ID NO：7)
>XMT 1535輕鏈胺基酸序列(輕鏈可變區(SEQ ID NO：4)+輕鏈恆定區(SEQ ID NO：12))
Figure TW201803599AD00049
Figure TW201803599AD00050
(SEQ ID NO：2)
CDRL1：SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)
CDRL2：YTSSLYS(SEQ ID NO：9)
CDRL3：QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)
>10H1.11.4B重鏈胺基酸序列(重鏈可變區(SEQ ID NO：16)+IgG1重鏈恆定區SEQ ID NO：13))
Figure TW201803599AD00051
Figure TW201803599AD00052
(SEQ ID NO：14)
CDRH1：GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)
CDRH2：ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)
CDRH3：ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)
>10H1.11.4B輕鏈胺基酸序列(輕鏈可變區(SEQ ID NO：17)+輕鏈恆定區(SEQ ID NO：12))
Figure TW201803599AD00053
Figure TW201803599AD00054
(SEQ ID NO：15)
CDRL1：RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)
CDRL2：RVSNRFS(SEQ ID NO：22)
CDRL3：FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)
本發明亦包括結合與本文所述之抗體相同的表位或交叉競爭與本文所述之抗體相同的表位結合之抗體。例如，本文所揭示之抗體特異性結合NaPi2b，其中抗體結合包括一或多個在人類NaPi2b(例如基因資料庫登錄碼O95436.3)上的胺基酸殘基之表位。
本文所揭示之抗體特異性結合在包含下列胺基酸序列之全長人類NaPi2b上的表位：
Figure TW201803599AD00055
Figure TW201803599AD00056
(SEQ ID NO：24)
本文所揭示之抗體特異性結合人類NaPi2b之細胞外區域(ECD)上的表位。
那些熟習本技術領域者應認可有可能以沒有過多的實驗來測定單株抗體是否具有與本文所揭示之單株抗體(例如XMT 1535、10H1.11.4B)相同的特異性，其係藉由確定前者是否阻止後者結合天然結合夥伴或已知與NaPi2b締合之其他分子。若欲測試之單株抗體與本文所揭示之單株抗體競爭，如以降低由本文所揭示之單株抗體的結合所示，則兩種單株抗體結合相同或密切相關的表位。
測定單株抗體是否具有本文所揭示之單株抗體的特異性之替代方法為以可溶性NaPi2b(其具有正常的反應性)預培育本文所揭示之單株抗體及接著添加欲測試之單株抗體以測定欲測試之單株抗體結合NaPi2b之能力是否受到抑制。若欲測試之單株抗體受到抑制，則其極有可能具有與本文所揭示之單株抗體相同或功能相等的表位 特異性。
本文所揭示之單株抗體的篩選亦可藉由例如測量經NaPi2b調介之活性且測定試驗單株抗體是否能夠調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾NaPi2b活性來進行。
產生NaPi2b抗體，例如使用本技術已知的各種程序可用於生產針對NaPi2b或針對其衍生物、片段、類似的同源物或直系同源物之單株抗體(參見例如Antibodies：A Laboratory Manual,Harlow E和Lane D,1988,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY，併入本文以攻供參考)。完全人類抗體為其中輕鏈及重鏈二者的整個序列(包括CDR)係源自人類基因的抗體分子。此等抗體在本文被稱為〝人類抗體〞或〝完全人類抗體〞。人類單株抗體係例如使用下文提供的實施例中所述之程序製備。人類單株抗體亦可使用三元融合瘤(trioma)技術；人類B細胞融合瘤技術(參見Kozbor等人之1983 Immunol Today 4：72)；及EBV融合瘤技術製備，以生產人類單株抗體(參見Cole等人之1985 In：MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY,Alan R.Liss,Inc.,pp.77-96)。可利用人類單株抗體，且該抗體可使用人類融合瘤(參見Cote等人之1983.Proc Natl Acad Sci USA 80：2026-2030)或以艾司坦-巴爾(Epstein Barr)病毒於試管內轉變人類B細胞(參見Cole等人之1985 In：MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY,Alan R. Liss,Inc.,pp.77-96)而生產。
抗體係以熟知的技術純化，諸如使用蛋白質A或蛋白質G之親和性層析術，其主要提供免疫血清的IgG部分。接著或另一選擇地，特異性抗原(其為搜尋之免疫球蛋白標靶)或其表位可固定於管柱上，以免疫親和性層析術純化免疫特異抗體。免疫球蛋白之純化係由例如D.Wilkinson討論(由Philadelphia PA之The Scientist,Inc.公開之The Scientist,Vol.14,No.8(2000年4月17日)，pp.25-28)。
調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾NaPi2b活性之單株抗體係藉由例如以膜結合之及/或可溶性NaPi2b(諸如鼠科、大鼠或人類NaPi2b)或其免疫原性片段、衍生物或變體使動物免疫物而產生。另一選擇地，動物係以含有編碼NaPi2b之核酸分子的載體轉染之細胞免疫，使得NaPi2b表現且與經轉染之細胞表面締合。另一選擇地，抗體係藉由篩選含有結合NaPi2b的抗體或抗原結合域序列之庫而獲得。此庫係在例如噬菌體中製備，作為表現在組合之噬菌體粒子表面上且編碼內含在噬菌體粒子內的DNA序列之噬菌體外殼蛋白的蛋白質或胜肽融合物(亦即〝噬菌體展示庫(phage displayed library)〞)。接著篩選對HER2具有反應性的來自於骨髓瘤/B細胞融合物之融合瘤。另外，選自酵母抗體且於其中隨意地最優化之抗體展示庫及酵母庫呈現系統，如在例如Blaise L,Wehnert A,Steukers MP,van den Beucken T, Hoogenboom HR,Hufton SE.之Construction and diversification of yeast cell surface displayed libraries by yeast mating:application to the affinity maturation of Fab antibody fragments.Gene.2004 Nov 24；342(2)：211-8；Boder ET,Wittrup KD.之Yeast surface display for screening combinatorial polypeptide libraries.Nat Biotechnol.1997 Jun；15(6)：553-7；Kuroda K,Ueda M.之Cell surface engineering of yeast for applications in white biotechnology.Biotechnol Lett.2011 Jan；33(1)：1-9.doi：10.1007/s10529-010-0403-9.Review；Lauer TM,Agrawal NJ,Chennamsetty N,Egodage K,Helk B,Trout BL.之Developability index：a rapid in silico tool for the screening of antibody aggregation propensity.J Pharm Sci.2012 Jan；101(1)：102-15；Orcutt K.D.和Wittrup K.D.之(2010),207-233 doi：10.1007/978-3-642-01144-3_15；Rakestraw JA,Aird D,Aha PM,Baynes BM,Lipovsek D.之Secretion-and-capture cell-surface display for selection of target-binding proteins.Protein Eng Des Sel.2011 Jun；24(6)：525-30；US 8,258,082；US 6,300,064；US 6,696,248；US 6,165,718；US 6,500,644；US 6,291,158；US 6,291,159；US 6,096,551；US 6,368,805；US 6,500,644中所述。例示性酵母庫呈現系統說明於例如WO2008118476；WO2009/036379；WO2010105256；和WO2012009568中。在特定的實施態樣中，此等酵母抗體 展示庫或酵母庫呈現系統經設計以模擬或反映人類免疫前抗體譜系(repertoire)之多樣性特徵。在特定的實施態樣中，此等酵母抗體展示庫多樣性或酵母庫呈現系統多樣性係以電腦模擬而產生。在特定的實施態樣中，此等酵母抗體展示庫或酵母庫呈現系統包含酵母菌屬(Saccharomyces)酵母細胞，諸如釀酒酵母(Saccharomyces Cerevisiae)細胞。在特定的實施態樣中，此等酵母抗體展示庫或酵母庫呈現系統包含畢赤酵母菌屬(Pichia)細胞。
單株抗體係例如使用融合瘤方法製備，諸如那些由Kohler和Milstein之Nature,256：495(1975)所述之方法。在融合瘤方法中，通常將小鼠、倉鼠或其他適當的宿主動物以免疫劑免疫以引出用於生產或能夠生產特異性結合免疫劑之抗體的淋巴細胞。另一選擇地，淋巴細胞可於試管內免疫。
免疫劑通常包括蛋白抗原、其片段或其融合蛋白。通常若要求人類源細胞，則使用周邊血液淋巴細胞，或若要求非人類哺乳動物源細胞，則使用脾細胞或淋巴結細胞。接著將淋巴細胞與不朽細胞株使用適當的融合劑(諸如聚乙二醇)融合以形成融合瘤細胞(Goding,Monoclonal Antibodies：Principles and Practice,Academic Press,(1986)pp.59-103)。不朽細胞株通常為轉變之哺乳動物細胞，特別為囓齒類、牛及人類源的骨髓瘤細胞。通常使用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞株。融合瘤細胞可在適合的培養基中培養，該培養基較佳地包含一或多種抑制未經融 合之不朽細胞生長或存活的物質。例如，若親代細胞缺乏酵素次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(phosphoribosyl transferase)(HGPRT或HPRT)，則用於融合瘤的培養基通常包括次黃嘌呤、胺喋呤及胸腺核苷(〝HAT培養基〞)，該物質阻止HGPRT缺陷細胞生長。
較佳的不朽細胞株為那些有效地融合、以所選擇之抗體生產細胞支持抗體穩定的高表現水平且對培養基(諸如HAT培養基)敏感的不朽細胞株。更佳的不朽細胞株為鼠科骨髓瘤株，其可自例如Salk Institute Cell Distribution Center,San Diego,California及the American Type Culture Collection,Manassas,Virginia獲得。亦已說明用於生產單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞株。(參見Kozbor之J.Immunol.,133：3001(1984)；Brodeur等人之Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,Marcel Dekker,Inc.,New York,(1987)pp.51-63))。
接著可檢定其中培養融合瘤細胞的培養基之針對抗原而存在的單株抗體。由融合瘤細胞所生產之單株抗體的結合特異性較佳地係以免疫沉澱法或以試管內結合檢定法測定，諸如放射性免疫檢定法(RIA)或酵素連結免疫吸附檢定法(ELISA)。此技術及檢定為本技術已知。單株抗體的結合親和性可以例如Munson和Pollard之斯卡查德(Scatchard)分析(Anal.Biochem.,107：220(1980))測定。而且，在單株抗體之治療應用中，重要的是鑑定對標 靶抗原具有高度特異性及高結合親和性之抗體。
在鑑定所欲融合瘤細胞之後，可藉由限制稀釋程序次選殖殖株且以標準的方法生長。(參見Goding,Monoclonal Antibodies：Principles and Practice,Academic Press,(1986)pp.59-103)。出於此目的之適合的培養基包括例如杜貝克氏修飾之伊格氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)和RPMI-1640培養基。另一選擇地，融合瘤細胞可作為哺乳動物的腹水於活體內生長。
以次殖株分泌的單株抗體可以習知的免疫球蛋白純化程序而自培養基或腹水單離或純化，諸如蛋白質A-瓊脂糖凝膠(Sepharose)、羥磷石灰層析術、凝膠電泳、透析或親和性層析術。
單株抗體亦可以重組DNA方法製成，諸如那些以美國專利案號4,816,567號所述者。編碼本文所揭示之單株抗體的DNA可使用習知的程序而輕易地單離且定序(例如藉由使用能夠特異性結合編碼鼠科抗體之重鏈及輕鏈的基因之寡核苷酸探針)。本文所揭示之融合瘤細胞適合為此等DNA的較佳來源。一經單離時，DNA可放入表現載體中，其接著轉染至不以其他方式生產免疫球蛋白蛋白質之宿主細胞中，諸如猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞，在重組宿主細胞中獲得單株抗體合成。DNA亦可經修飾，例如藉由人類重鏈及輕鏈恆定域之編碼序列取代同源鼠科序列(參見美國專利案號4,816,567號；Morrison之Nature 368,812-13(1994))或藉 由共價接合全部或部分的非免疫球蛋白多胜肽編碼序列與免疫球蛋白編碼序列。此非免疫球蛋白多胜肽可以本文所揭示之抗體的恆定域取代，或可以本文所揭示之抗體的一個抗原組合位址的可變域取代，以產生嵌合二價抗體。
本文所揭示之單株抗體包括完全人類抗體或人源化抗體。該等抗體適合施予人類而不引起由人類對抗所施予之免疫球蛋白的免疫反應。
人源化或完全人類NaPi2b抗體係例如使用下文提供的實施例中所述之程序產生。
在其他的替代方法中，NaPi2b抗體係例如使用噬菌體展示方法發展，該方法係使用僅含有人類序列的抗體。此等方法為本技術所熟知，例如在WO92/01047及美國專利案號6,521,404中，特此併入該等專利以供參考。在此方法中，帶有輕鏈及重鏈的隨機對之噬菌體組合庫係使用天然或重組來源的NaPi2b篩選。在另一方法中，NaPi2b抗體可由其中該方法的至少一個步驟包括使基因轉殖的非人類動物以人類NaPi2b蛋白質免疫之方法生產。在此方法中，此異種性非人類動物的一些內源性重鏈及/或κ輕鏈基因座已失能且不能重排，其為產生編碼免疫球蛋白以回應抗原之基因所必需的。另外，至少一個人類重鏈基因座及至少一個人類輕鏈基因座已穩定地轉染至動物中。因此，人類基因座重排以提供編碼對抗原免疫特異的人類可變區之基因，以回應所施予之抗原。因此在免疫時，基因轉殖小鼠(xenomouse)生產用於分泌完全人 類免疫球蛋白之B細胞。
用於生產異種性非人類動物的各種技術為本技術所熟知。例如，參見美國專利案號6,075,181和6,150,584，特此併入其完整內容以供參考。此通用策略已經證實與在1994年公開之第一代基因轉殖小鼠(XenoMouseTM)品系有關。參見Green等人之Nature Genetics 7：13-21(1994)，特此併入其完整內容以供參考。亦參見美國專利案號6,162,963、6,150,584、6、114,598、6,075,181和5,939,598及日本專利案號3 068 180 B2、3 068 506 B2和3 068 507 B2及歐洲專利案號EP 0 463 151 B1及國際專利申請案號WO 94/02602、WO 96/34096、WO 98/24893、WO 00/76310及有關的系統成員。
在替代方法中，其他利用〝微基因座(minilocus)〞方法，其中外源性Ig基因座係通過內含來自Ig基因座的片(piece)(個別基因)而模擬。因此，以一或多個VH基因、一或多個DH基因、一或多個JH基因、μ恆定區及第二恆定區(較佳為γ恆定區)構成插入動物中的建構體。參見例如美國專利案號5,545,806、5,545,807、5,591,669、5,612,205、5,625,825、5,625,126、5,633,425、5,643,763、5,661,016、5,721,367、5,770,429、5,789,215、5,789,650、5,814,318、5,877,397、5,874,299、6,023,010和6,255,458；及歐洲專利案號0 546 073 B1；及國際專利申請案號WO 92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852和WO 98/24884及有關的系統成員。
已介紹且亦已證明通過微細胞融合、大片染色體或整個染色體而自小鼠產生人類抗體。參見歐洲專利申請案號773 288和843 961。
人類抗小鼠抗體(HAMA)反應引導產業製備嵌合或另外的人源化抗體。雖然嵌合抗體具有人類恆定區及免疫可變區，但是預計觀察到特定的人類抗嵌合抗體(HACA)反應，特別在利用長期或多劑量的抗體時。因此，想要提供對抗NaPi2b的完全人類抗體，以便使HAMA或HACA反應的利害關係及/或效應無效或另外減輕。
生產具有降低的免疫原性之抗體亦經由使用適當的庫之人源化、嵌合化及展示技術完成。應理解鼠科抗體或來自其他種類的抗體可使用本技術熟知的技術人源化或靈長類化。參見例如Winter和Harris之Immunol Today 14：43 46(1993)及Wright等人之Crit,Reviews in Immunol.12125-168(1992)。關注之抗體可以重組DNA技術工程化，以對應之人類序列取代CH1、CH2、CH3、鉸鏈域及/或框架域(參見WO 92102190及美國專利案號5,530,101、5,585,089、5,693,761、5,693,792、5,714,350和5,777,085)。以Ig cDNA用於建構嵌合免疫球蛋白基因 亦為本技術已知(Liu等人之P.N.A.S.84：3439(1987)及J.Immunol.139：3521(1987))。mRNA係自融合瘤或生產抗體的其他細胞單離且用於生產cDNA。關注之cDNA可藉由使用特定的引子之聚合酶鏈反應而放大(美國專利案號4,683,195和4,683,202)。另一選擇地，製造及篩選庫以單離關注之序列。接著將編碼抗體可變區之DNA序列融合至人類恆定區域序列。人類恆定區基因序列可見於Kabat等人之(1991)Sequences of Proteins of immunological Interest,N.I.H.公開號91-3242。人類C區基因可自已知的殖株輕易地取得。同型的選擇係由所欲效應子功能(諸如補體結合)或抗體依賴性細胞毒性之活性引導。較佳的同型為IgG1、IgG3及IgG4。可使用人類輕鏈恆定區κ或λ。嵌合、人源化抗體接著以習知方法表現。
再者，人類抗體或來自其他種類之抗體可使用本技術熟知的技術通過展示型科技產生，包括而不限於噬菌體展示、反轉錄病毒展示、核糖體展示及其他技術，且使所得分子經受額外的成熟，諸如親和性成熟，如本技術熟知的此等技術。Wright等人之Crit,Reviews in Immunol.12125-168(1992)；Hanes和Plückthun之PNAS USA 94：4937-4942(1997)(核糖體展示)；Parmley和Smith之Gene 73：305-318(1988)(噬菌體展示)；Scott之TIBS,vol.17：241-245(1992)；Cwirla等人之PNAS USA 87：6378-6382(1990)；Russel等人之Nucl.Acids Research 21：1081-1085(1993)；Hoganboom等人之Immunol. Reviews 130：43-68(1992)；Chiswell和McCafferty TIBTECH 10：80-8A(1992)及美國專利案號5,733,743。若利用展示科技生產不為人類的抗體，則此等抗體可如上文所述而人源化。
使用此等技術可產生對NaPi2b表現細胞、可溶型NaPi2b、其表位或胜肽及表現庫之抗體(參見例如美國專利案號5,703,057)，隨後可如本文所述以活性篩選抗體。
本文所揭示之NaPi2b抗體可以含有編碼上文所述之單鏈抗體的DNA片段之載體表現。
該等可包括載體、脂質體、裸DNA、佐劑輔助之DNA、基因槍、導管等。載體包括化學共軛體(諸如在WO 93/64701中所述者，其具有靶向部分(例如對細胞表面受體的配體)及核酸結合部分(例如多離胺酸))、病毒載體(例如DNA或RNA病毒載體)、融合蛋白(諸如在PCT/US 95/02140(WO 95/22618)中所述者，其為含有標靶部分(例如對標靶細胞具有特異性的抗體)之融合蛋白及核酸結合部分(例如魚精蛋白))、質體、噬菌體等。載體可為染色體、非染色體或合成的。
較佳的載體包括病毒載體、融合蛋白及化學共軛體。反轉錄病毒載體包括莫洛尼(moloney)鼠科白血病病毒。以DNA病毒載體較佳。該等載體包括痘載體(諸如正痘或鳥痘(avipox)載體)、疱疹病毒載體(諸如單純疱疹I病毒(HSV)載體(參見Geller,A.I.等人之J. Neurochem,64：487(1995)；Lim,F.等人之DNA Cloning：Mammalian Systems,D.Glover,Ed.(Oxford Univ.Press,Oxford England)(1995)；Geller,A.I.等人之Proc Natl.Acad.Sci.：U.S.A.90：7603(1993)；Geller,A.I.等人之Proc Natl.Acad.Sci USA 87：1149(1990))、腺病毒載體(參見LeGal LaSalle等人之Science,259：988(1993)；Davidson等人之Nat.Genet 3：219(1993)；Yang等人之J.Virol.69：2004(1995))及腺相關病毒載體(參見Kaplitt,M.G.等人之Nat.Genet.8：148(1994)。
痘病毒載體引入基因至細胞質中。鳥痘病毒載體僅導致核酸的短期表現。腺病毒載體、腺相關病毒載體及單純疱疹病毒(HSV)載體較佳於引入核酸至神經細胞中。腺病毒載體導致比腺相關病毒(約4個月)更短期的表現(約2個月)，其因而比HSV載體短。所選擇之特別載體係取決於標靶細胞及欲治療的病況而定。引入可藉由標準技術，例如感染、轉染、轉導或轉變。基因轉移模式的實例包括例如裸DNA、CaPO4沉澱、DEAE聚葡糖(dextran)、電穿孔、原生質體融合、脂質體轉染、細胞微注射及病毒載體。
可使用載體實質地靶向任何所欲標靶細胞。例如，可使用立體定位注射(stereotaxic injection)引導載體(例如腺病毒、HSV)至所欲位置。另外，粒子可使用微量泵灌注系統的側腦室(intracerebroventricular)(icv)灌注遞輸，諸如以SynchroMed灌注系統。根據稱為對流的大 流量之方法亦證實有效遞輸大分子至腦的擴張區域且可用於遞輸載體至標靶細胞。(參見Bobo等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：2076-2080(1994)；Morrison等人之Am.J.Physiol.266：292-305(1994))。可使用的其他方法包括導管、靜脈內、非經腸、腹膜內和皮下注射及口服或其他已知的施予途徑。
可使用該等載體表現可以各種方式使用的大量抗體。例如，檢測在樣品中存在的NaPi2b。亦可使用抗體嘗試結合且破壞NaPi2b相關傳訊。
靶向NaPi2b之抗體共軛體類：
本發明亦關於包含與胞毒劑共軛之抗體的免疫共軛體類，諸如毒素(例如細菌、真菌、植物或動物源之酵素活性毒素或其片段)或放射活性同位素(亦即放射共軛體)之胞毒劑。
可使用的酵素活性毒素及其片段包括白喉A鏈、白喉毒素之未結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿桿菌)、蓖麻毒蛋白A鏈、相思豆毒素A鏈、蒴蓮根毒蛋白(modeccin)A鏈、α-八疊球菌、油桐蛋白、香石竹毒素(dianthin)蛋白、美洲商陸(Phytolacca Americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、山苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒素(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(saponaria officinalis)抑制劑、白樹素(gelonin)、有絲分裂素(mitogellin)、局限麴菌素(restrictocin)、酚黴素 (phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及單端孢黴烯毒素(trichothecenes)。各種放射性核素有效生產經放射共軛之抗體。實例包括212Bi、131I、131In、90Y和186Re。
抗體與胞毒劑之共軛體類係使用各種雙功能性蛋白偶合劑製成，諸如N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(SPDP)、亞胺基環硫丁烷(iminothiolane)(IT)、醯亞胺酯之雙功能性衍生物(諸如己二亞胺酸二甲酯(dimethyl adipimidate)HCL)、活性酯(諸如二琥珀醯亞胺基辛二酸酯)、醛(諸如戊二醛(glutareldehyde))、雙疊氮基化合物(諸如雙(對-疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙-(對-重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如2,6-二異氰酸甲苯酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，蓖蔴毒蛋白免疫毒素可如Vitetta等人之Science 238：1098(1987)所述而製備。經碳-14-標記之1-異硫氰酸苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於放射性核苷酸與抗體共軛之例示性螯合劑。(參見WO94/11026)。
那些熟習本技術領域者應認可大多數可能的部分可與本文所揭示之所得抗體偶合(參見例如“Conjugate Vaccines”,Contributions to Microbiology and Immunology,J.M.Cruse和R.E.Lewis,Jr(編輯)，Carger Press,New York,(1989)，將其整個內容併入本文以供參考)。
偶合可藉由使兩個分子結合的任何化學反應完成，只要抗體及其他部分保留彼等個別的活性。此鍵聯 可包括許多化學機制，例如共價結合、親和性結合、插入(intercalation)、配位結合及複合。然而，較佳的結合為共價結合。共價結合可藉由直接縮合現有的側鏈或藉由併入外部橋連分子而達成。許多二價或多價連結劑有用於偶合蛋白質分子(諸如本發明之抗體)與其他分子。例如，代表性偶合劑包括有機化合物，諸如硫酯、碳二醯亞胺、琥珀醯亞胺酯、二異氰酸酯、戊二醛、重氮苯和六亞甲二胺(hexamethylene diamine)。此列示不意欲排除本技術已知的各種偶合劑類別，而是為例示更常見的偶合劑。(參見Killen和Lindstrom之Jour.Immun.133：1335-2549(1984)；Jansen等人之Immunological Reviews 62：185-216(1982)；及Vitetta等人之Science 238：1098(1987)。
較佳的連結劑說明於文獻中。(參見例如Ramakrishnan,S.等人之Cancer Res.44：201-208(1984)，其說明MBS(M-馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯)之用途)。亦參見美國專利案號5,030,719，其說明以寡胜肽連結子的方式與抗體偶合之鹵化乙烯基醯肼衍生物之用途。特別佳的連結子包括與EDC共軛之：(i)EDC(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽；(ii)SMPT(4-琥珀醯亞胺氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫基)-甲苯(Pierce Chem.Co.，目錄# 21558G)；(iii)SPDP(6-[3-(2-吡啶基二硫基)丙醯胺基]己酸琥珀醯亞胺酯(Pierce Chem.Co.，目錄# 21651G)；(iv)磺基-LC-SPDP(6-[3-(2-吡啶基二硫基)丙醯胺]己酸磺基琥珀醯亞胺酯(Pierce Chem. Co.，目錄# 2165-G)；及(v)磺基-NHS(N-羥磺基-琥珀醯亞胺：Pierce Chem.Co.，目錄# 24510)。
上述之連結子含有具有不同的屬性之組份，因此得到具有不同的物理化學特性之共軛體類。例如，烷基羧酸酯之磺基-NHS酯比芳族羧酸酯之磺基-NHS酯更穩定。含NHS酯之連結子比磺基-NHS酯更低的可溶性。再者，連結子SMPT含有空間位阻二硫鍵且可形成具有穩定性增加的共軛體。二硫鍵聯通常比其他的鍵聯不穩定，因為二硫鍵聯於試管內裂解，導致較少的可用之共軛體。磺基-NHS可特別增強碳二醯亞胺偶合的穩定性。碳二醯亞胺偶合(諸如EDC)在與磺基-NHS聯合使用時形成比單獨的碳二醯亞胺偶合反應更高的抗水解性之酯。
在一個態樣中，本文所述之共軛體包括特異性結合直接或間接連接一或多個攜D之聚合體支架的SLC34A2之細胞外區域的靶向NaPi2b之單離抗體，該支架獨立地包含具有分子量介於約2kDa至約40kDa之聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-甲縮醛)(PHF)，其中一或多個攜D之聚合體支架之各者獨立地具有式(Ic)：
Figure TW201803599AD00057
 (Ic)，其中：每次出現的D獨立為治療劑或診斷劑；LD1為含羰基部分； 每次出現在
Figure TW201803599AD00058
中的
Figure TW201803599AD00059
獨立為第一連結子，其含有生物可降解鍵，使得當鍵斷裂時，D以 其意欲療效的活性形式釋出；且在
Figure TW201803599AD00060
中介於 LD1與D之間的
Figure TW201803599AD00061
代表D直接或間接連接LD1； 每次出現的
Figure TW201803599AD00062
獨立為尚未連接單離之NaPi2b抗體的第二連結子，其中LP2為含有與單離抗體之官能基形成共價鍵之官能基的部分，且介於LD1與LP2之 間的
Figure TW201803599AD00063
代表LP2直接或間接連接LD1，且每次出現的第二連結子不同於每次出現的第一連結子； 每次出現的
Figure TW201803599AD00064
獨立為第三連結子，其連接各攜D之聚合體支架與單離抗體，其中在LP2之官能基與單離抗體之官能基之間形成共價鍵時，連接LP2的末 端
Figure TW201803599AD00065
代表LP2直接或間接連接單離抗體；且每次出現的第三連結子不同於每次出現的第一連結子；m為1至約300之整數，m1為1至約140之整數，m2為1至約40之整數，m3為0至約18之整數，m4為1至約10之整數； m、m1、m2、m3與m4之總和介於約15至約300；且連接單離抗體之LP2的總數為10或低於10。
共軛體可包括下列特徵中之一或多者。
例如，在式(Ic)中，m1為1至約120之整數(例如約1至90)及/或m3為1至約10之整數(例如約1至8)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約6kDa至約20kDa之分子量時(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約45至約150)，則m2為2至約20之整數，m3為0至約9之整數，m4為1至約10之整數，及/或m1為1至約75之整數(例如m1為約4至45).
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約8kDa至約15kDa之分子量時(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約60至約110)，則m2為2至約15之整數，m3為0至約7之整數，m4為1至約10之整數，及/或m1為1至約5之整數5(例如m1為約4至30)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約2kDa至約20kDa之分子量時(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約15至約150)，則m2為1至約20之整數，m3為0至約10之整數(例如m3介於0至約9)，m4為1至約8之整數，及/或m1為1至約70之整數，且連接單離抗體之LP2的總數介於約2至約8(例如約2、3、4、5、6、7或8)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約3kDa至 約15kDa之分子量時(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約20至約110)，則m2為2至約15之整數，m3為0至約8之整數(例如m3係介於0至約7)，m4為1至約8之整數，及/或m1為2至約50之整數，且連接單離抗體之LP2的總數介於約2至約8(例如約2、3、4、5、6、7或8)。
例如，當式(Ic)中的PHF具有介於約5kDa至約10kDa之分子量時(亦即m、m1、m2、m3與m4之總和介於約40至約75)，則m2為約2至約10之整數(例如m2為約3至10)，m3為0至約5之整數(例如m3介於0至約4)，m4為1至約8之整數(例如m4介於1至約5)，及/或m1為約2至約35之整數(例如m1為約5至35)，且連接單離抗體之LP2的總數介於約2至約8(例如約2、3、4、5、6、7或8)。
例如，當PHF具有介於2kDa至40kDa之分子量時(例如約6至20kDa或約8至15kDa，約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)，則每一PHF之藥物數(例如m2)為1至約40之整數(例如約1至20，或約2至15，或約3至10，或約2至10)。此支架可用於例如共軛具有分子量如下的單離抗體：40kDa或更大(例如60kDa或更大；80kDa或更大；100kDa或更大；120kDa或更大；140kDa或更大；160kDa或更大；180kDa或更大；或200kDa或更大；或約40-200kDa、40-180kDa、40-140kDa、60-200kDa、60-180kDa、60-140 kDa、80-200kDa、80-180kDa、80-140kDa、100-200kDa、100-180kDa、100-140kDa或140-150kDa)。在此實施態樣中，單離抗體對PHF之比介於約1：1與約1：10之間，介於約1：1與約1：9之間，介於約1：1與約1：8之間，介於約1：1與約1：7之間，介於約1：1與約1：6之間，介於約1：1與約1：5之間，介於約1：1與約1：4之間，介於約1：1與約1：3之間，介於約1：1與約1：2之間，介於約1：2與約1：4之間，介於約1：2與約1：3之間，介於約1：3與約1：4之間，或介於約1：3與約1：5之間。
例如，當PHF具有介於2kDa至40kDa之分子量時(例如約6至20kDa或約8至15kDa，約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)，則每一PHF之藥物數(例如m2)為1至約40之整數(例如約1至20，或約2至15，或約3至10，或約2至10)。此支架可用於例如共軛具有分子量如下的單離抗體：140kDa至180kDa，或140kDa至150kDa。在此實施態樣中，單離抗體對PHF之比介於約1：1與約1：10之間，介於約1：1與約1：9之間，介於約1：1與約1：8之間，介於約1：1與約1：7之間，介於約1：1與約1：6之間，介於約1：1與約1：5之間，介於約1：1與約1：4之間，介於約1：1與約1：3之間，介於約1：1與約1：2之間，介於約1：2與約1：4之間，介於約1：2與約1：3之間，介於約1：3與約1：4之間，或介於約1：3與約1：5之間。
在此分子量範圍內的NaPi2b抗體包括但不限於全長抗體，諸如IgG、IgM。
例如，當PHF具有介於2kDa至40kDa之分子量時，則每一PHF之藥物數(例如m2)為1至約40之整數(例如約1-20，或約2-15，或約3-10，或約2-10)。此支架可用於例如共軛具有分子量如下的單離抗體：60kDa至120kDa。在此實施態樣中，單離抗體對PHF之比介於約1：1與約1：10之間，介於約1：1與約1：9之間，介於約1：1與約1：8之間，介於約1：1與約1：7之間，介於約1：1與約1：6之間，介於約1：1與約1：5之間，介於約1：1與約1：4之間，介於約1：1與約1：3之間，介於約1：1與約1：2之間，介於約1：2與約1：4之間，介於約1：2與約1：3之間，介於約1：3與約1：4之間，或介於約1：3與約1：5之間。
在特定的實施態樣中，D為治療劑。在特定的實施態樣中，治療劑為具有分子量
Figure TW201803599AD00066
約5kDa，
Figure TW201803599AD00067
約4kDa，
Figure TW201803599AD00068
約3kDa，
Figure TW201803599AD00069
約1.5kDa，或
Figure TW201803599AD00070
約1kDa之小分子。
在特定的實施態樣中，治療劑具有小於1nM之IC50。
在另一實施態樣中，治療劑具有大於1nM之IC50，例如，治療劑具有約1至50nM之IC50。
具有大於約1nM的一些治療劑(例如〝低效力藥物〞)不適合使用本技術認可之技術與抗體共軛。不 想受到理論的束縛，此等治療劑具有使用習知的技術亦不足以用於靶向之抗體-藥物共軛體類的效力，因為使用不導致共軛體的藥物動力學及物理化學特性縮減的本技術認可之技術不可使足夠的藥物複製物(亦即超過8個)共軛。然而，以足夠高裝載量的該等低效力藥物可使用本文所述之共軛策略達成，由此得到高載量的治療劑，同時維持所欲藥物動力學及物理化學特性。因此，本發明亦關於包括單離抗體、PHF及至少八種治療劑部分的抗體-聚合體-藥物共軛體，其中D為奧瑞他汀、尾海兔素(例如尾海兔素10或尾海兔素15)、單甲基奧瑞他汀E(MMAE)、單甲基奧瑞他汀F(MMAF)、奧瑞他汀F、AF HPA、單甲基AF HPA、苯二胺(AFP)。
例如，倍癌黴素或其類似物為倍癌黴素A、倍癌黴素B1、倍癌黴素B2、倍癌黴素C1、倍癌黴素C2、倍癌黴素D、倍癌黴素SA、CC-1065、阿多來新、比折來新或卡折來新。
D的其他實例包括那些在例如美國專利案號8,815,226及美國申請公開案號2015-0104407中所述者；將每一該等的完整內容併入本文。
在一些實施態樣中，可與抗體共軛的攜D之聚合體支架的數量受到游離半胱胺酸殘基數量的限制。在一些實施態樣中，游離半胱胺酸殘基係以本文所述之方法引入抗體胺基酸序列中。本文所揭示之例示性共軛體類可包括具有1、2、3或4個工程化半胱胺酸胺基酸之抗體 (Lyon,R.等人之(2012)Methods in Enzym.502：123-138)。在一些實施態樣中，一或多個未使用工程化之游離半胱胺酸殘基已存在於抗體中，在此例子中可使用現有的游離半胱胺酸殘基使抗體與攜D之聚合體支架共軛。在一些實施態樣中，在抗體共軛前，將抗體暴露於還原條件下以產生一或多個游離半胱胺酸殘基。
在特定的實施態樣中，與單離抗體之官能基(諸如在抗體之胺基酸殘基上的官能基或反應性部分，例如在抗體之半胱胺酸殘基或離胺酸殘基上的官能基)形成 共價鍵的LP2之官能基係選自-SRp、-S-S-LG、
Figure TW201803599AD00071
及鹵基，其中LG為脫離基，Rp為H或硫保護基，Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb與彼等連接之碳原子一起形成碳-碳雙鍵。例如，形成共價鍵的LP2之官能基為不與單離抗體之官能基反應 的官能基，例如作為LP2之官能基的
Figure TW201803599AD00072
，其中Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb。
在特定的實施態樣中，在本文所述之共軛體中，式(Ic)之攜D之聚合體支架具有式(Ie)：
Figure TW201803599AD00073
 其中，PHF具有介於約2kDa至約40kDa之分子量；每次出現的D獨立為具有分子量
Figure TW201803599AD00074
5kDa之治療劑，且介於D與羰基之間的
Figure TW201803599AD00075
代表D直接或間接連接羰基，X為CH2、O或NH；Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb與彼等連接之碳原子一起形成碳-碳雙鍵，m1為1至約140之整數，m7為1至約40之整數，且m1與m7之總和為約2至約180，m為1至約300之整數，m3a為0至約17之整數，m3b為1至約8之整數，且m3a與m3b之總和介於1至18，且m、m1、m7、m3a與m3b之總和介於約15至約300。
在特定的實施態樣中，在本文所述之共軛體 中，式(Ie)之攜D之聚合體支架具有式(Id)：
Figure TW201803599AD00076
 其中：Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb與彼等連接之碳原子一起形成碳-碳雙鍵，；m3a為0至約17之整數，m3b為1至約8之整數，且m3a與m3b之總和介於1至18，且m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約300。
例如，m2與m3b之比大於1：1且小於或等於10：1。
例如，m2與m3b之比為約9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1，或2：1。
例如，m2與m3b之比介於2：1至8：1。
例如，m2與m3b之比為約8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1，或2：1。
例如，m2與m3b之比介於2：1至4：1。
例如，m2與m3b之比為約4：1、3：1，或2：1。
例如，m2與m3b之比為約3：1及5：1。
例如，m2與m3b之比為約3：1、4：1或5：1。
例如，當式(Id)中的PHF具有介於約2kDa至約20kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約150，m1為1至約70之整數，m2為1至約20之整數，m3a為0至約9之整數，m3b為1至約8之整數，且PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比為2至約8之整數。
例如，當式(Id)中PHF具有介於約3kDa至約15kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約20至約110，m1為2至約50之整數，m2為2至約15之整數，m3a為0至約7之整數，m3b為1至約8之整數，且PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比為2至約8之整數(例如2至約6之整數或2至約4之整數)。
例如，當式(Id)中PHF具有介於約5kDa至約10kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約40至約75，m1為約2至約35之整數，m2為約2至約10之整數，m3a為0至約4之整數，m3b為1至約5之整數，且PHF與靶向NaPi2b之單離抗體之比為2至約8之整數(例如2至約6之整數或2至約4之整數)。
例如，水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分為馬來醯亞胺基與式(II)之含硫醇化合物反應時可共價連接兩個烯烴碳原子之一的部分： R90-(CH2)d-SH(II)其中：R90為NHR91、OH、COOR93、CH(NHR91)COOR93或經取代之苯基；R93為氫或C1-4烷基；R91為氫、CH3或CH3CO，且d為1至3之整數。
例如，式(II)之水溶性馬來醯亞胺基阻斷化合物可為半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸甲酯、N-甲基半胱胺酸、2-巰乙醇、3-巰丙酸、2-巰乙酸、巰甲醇(亦即HOCH2SH)、其中苯基經一或多個親水性取代基取代之苯甲基硫醇或3-胺基丙烷-1-硫醇。在苯基上的一或多個親水性取代基包含OH、SH、甲氧基、乙氧基、COOH、CHO、COC1-4烷基、NH2、F、氰基、SO3H、PO3H及類似者。
例如，水溶性馬來醯亞胺基阻斷基團為-S-(CH2)d-R90，其中R90為OH、COOH或CH(NHR91)COOR93；R93為氫或CH3；R91為氫或CH3CO；且d為1或2。
例如，水溶性馬來醯亞胺基阻斷基團為-S-CH2-CH(NH2)COOH。
例如，當PHF具有介於2kDa至40kDa之分 子量時(例如約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)，則每一PHF之藥物數(例如m2)為1至約40之整數(例如約1至20，或約2至15，或約3至10，或約2至10)。此支架可用於例如共軛具有分子量如下的單離抗體：40kDa或更大(例如60kDa或更大；80kDa或更大；或100kDa或更大；120kDa或更大；140kDa或更大；160kDa或更大；180kDa或更大；或200kDa或更大；或約40-200kDa、40-180kDa、40-140kDa、60-200kDa、60-180kDa、60-140kDa、80-200kDa、80-180kDa、80-140kDa、100-200kDa、100-180kDa、100-140kDa或140-150kDa)。在此實施態樣中，單離抗體對PHF之比介於約1：1與約1：10之間，介於約1：1與約1：9之間，介於約1：1與約1：8之間，介於約1：1與約1：7之間，介於約1：1與約1：6之間，介於約1：1與約1：5之間，介於約1：1與約1：4之間，介於約1：1與約1：3之間，介於約1：1與約1：2之間，介於約1：2與約1：8之間，介於約1：2與約1：6之間，介於約1：2與約1：5之間，介於約1：2與約1：4之間，介於約1：2與約1：3之間，介於約1：3與約1：4之間，或介於約1：3與約1：5之間。
例如，當PHF具有介於2kDa至40kDa之分子量時(例如約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)，則每一PHF之藥物數(例如m2)為1至約40之整數(例如約1至20，或約2至15，或約3至10或約2至 10)。此支架可用於例如共軛具有140kDa至180kDa或140kDa至150kDa之分子量的單離抗體。在此實施態樣中，單離抗體對PHF之比介於約1：1與約1：10之間，介於約1：1與約1：9之間，介於約1：1與約1：8之間，介於約1：1與約1：7之間，介於約1：1與約1：6之間，介於約1：1與約1：5之間，介於約1：1與約1：4之間，介於約1：1與約1：3之間，介於約1：1與約1：2之間，介於約1：2與約1：8之間，介於約1：2與約1：6之間，介於約1：2與約1：5之間，介於約1：2與約1：4之間，介於約1：2與約1：3之間，介於約1：3與約1：4之間，或介於約1：3與約1：5之間。
在此分子量範圍內的單離抗體包括但不限於例如全長抗體，諸如IgG、IgM。
例如，當PHF具有介於2kDa to 40kDa之分子量時(例如約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)，則每一PHF之藥物數(例如m2)為1至約40之整數(例如約1至20，或約2至15，或約3至10，或2至10)。此支架可用於例如共軛具有60kDa至120kDa之分子量的單離抗體。在此實施態樣中，單離抗體對PHF之比介於約1：1與約1：10之間，介於約1：1與約1：9之間，介於約1：1與約1：8之間，介於約1：1與約1：7之間，介於約1：1與約1：6之間，介於約1：1與約1：5之間，介於約1：1與約1：4之間，介於約1：1與約1：3之間，介於約1：1與約1：2之間，介於約1：2與約1：8之間，介於約1：2 與約1：6之間，介於約1：2與約1：5之間，介於約1：2與約1：4之間，介於約1：2與約1：3之間，介於約1：3與約1：4之間，或介於約1：3與約1：5之間。
例如，當PHF具有介於2kDa至40kDa之分子量時(例如約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)，則每一PHF之藥物數(例如m2)為1至約40之整數(例如約1至20，或約2至15，或約3至10，或2至10)。此支架可用於例如共軛具有40kDa至80kDa之分子量的單離抗體。在此實施態樣中，單離抗體對PHF之比介於約1：1與約1：10之間，介於約1：1與約1：9之間，介於約1：1與約1：8之間，介於約1：1與約1：7之間，介於約1：1與約1：6之間，介於約1：1與約1：5之間，介於約1：1與約1：4之間，介於約1：1與約1：3之間，介於約1：1與約1：2之間，介於約1：2與約1：8之間，介於約1：2與約1：6之間，介於約1：2與約1：5之間，介於約1：2與約1：4之間，介於約1：2與約1：3之間，介於約1：3與約1：4之間，或介於約1：3與約1：5之間。
在特定的實施態樣中，在本文所述之共軛體中，式(Ie)之攜D之聚合體支架具有式(If)，其中聚合體為具有分子量介於約2kDa至約40kDa之PHF：
Figure TW201803599AD00077
 其中：m為1至約300之整數，m1為1至約140之整數，m2為1至約40之整數，m3a為0至約17之整數，m3b為1至約8之整數；m3a與m3b之總和介於1至約18；m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約300； 末端
Figure TW201803599AD00078
代表一或多個聚合體支架連接特異性結合SLC34A2之細胞外區域的單離抗體，該單離抗體包含：(i)包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之可變重鏈互補決定區3(CDRH3)；包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9) 之可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)，或(ii)包含胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之CDRH1；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之CDRH2；包含胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之CDRH3；包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之CDRL1；包含胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之CDRL2；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之CDRL3；且PHF與抗體之比為10或低於10。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之單離抗體特異性結合SLC34A2且包括：(i)包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之CDRH1；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之CDRH2；包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之CDRH3；包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之CDRL1；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之CDRL3。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之單離抗體特異性結合SLC34A2且包括：包含胺基酸序列GFSFSDFAMS(SEQ ID NO：18)之CDRH1；包含胺基酸序列ATIGRVAFHTYYPDSMKG(SEQ ID NO：19)之 CDRH2；包含胺基酸序列ARHRGFDVGHFDF(SEQ ID NO：20)之CDRH3；包含胺基酸序列RSSETLVHSSGNTYLE(SEQ ID NO：21)之CDRL1；包含胺基酸序列RVSNRFS(SEQ ID NO：22)之CDRL2；及包含胺基酸序列FQGSFNPLT(SEQ ID NO：23)之CDRL3。
式(If)之支架可包括下列特徵之一或多者：當式(If)中的PHF具有介於約2kDa至約20kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約150，m1為1至約70之整數，m2為1至約20之整數，m3a為0至約9之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約10，且PHF與抗體之比為2至約8之整數。
當式(If)中的PHF具有介於約3kDa至約15kDa之範圍內的分子量，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約20至約110，m1為2至約50之整數，m2為2至約15之整數，m3a為0至約7之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約8之範圍內；且PHF與抗體之比為2至約8之整數(例如約2至約6或從約2至約4)。
當式(If)中的PHF具有介於約5kDa至約10kDa之分子量時，則m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約40至約75，m1為約2至約35之整數，m2為約2至約10之整數，m3a為0至約4之整數，m3b為1至約5之整數，m3a與m3b之總和介於1至約5之範圍內；且PHF與 抗體之比為2至約8之整數(例如約2至約6或從約2至約4)。
在特定的實施態樣中，奧瑞他汀F羥丙基醯胺(〝AF HPA〞)與抗體之比可為約30：1、29：1、28：1、27：1、26：1、25：1、24：1、23：1、22：1、21：1、20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在特定的實施態樣中，AF HPA與抗體之比可為約25：1、24：1、23：1、22：1、21：1、20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在其他的實施態樣中，AF HPA與抗體之比可為約20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1或6：1。
在一些實施態樣中，AF HPA與抗體之比可為約16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1或10：1。
在一些實施態樣中，AF與抗體之比可為約15：1、14：1、13：1、12：1或11：1。
在一些實施態樣中，AF HPA與抗體之比可為約15：1、14：1、13：1或12：1。
在特定的實施態樣中，PHF與抗體之比可為約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
在特定的實施態樣中，PHF與抗體之比可為 約8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1或2：1。
在其他的實施態樣中，PHF與抗體之比可為約6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1。
在其他的實施態樣中，PHF與抗體之比可為約6：1、5：1、4：1、3：1或2：1。
在其他的實施態樣中，PHF與抗體之比可為約6：1、5：1、4：1或3：1。
在一些實施態樣中，PHF與抗體之比可為約5：1、4：1或3：1。
在一些實施態樣中，PHF與抗體之比可為約4：1、3：1或2：1。
抗體-聚合體藥物共軛體類的其他實施態樣為那些說明於例如美國專利案號8,815,226；及美國申請公開案號2015-0104407中者；將每一該等的完整內容併入本文。
本發明亦關於經修飾而在聚合體載體不存在下可直接與抗體共軛之藥物衍生物及其藥物-抗體共軛體類。
在一些實施態樣中，靶向NaPi2b之抗體藥物共軛體類包括與藥物部分共軛(亦即共價連接)之抗體。在一些實施態樣中，抗體係通過連結子(例如非聚合體連結子)共價連接藥物部分。
靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類(ADC)之〝D〞(例如藥物部分)可包括具有如本文所定義之細胞毒 性或抑制細胞生長效應的任何化合物、部分或基團。在特定的實施態樣中，靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體(ADC)包含靶向腫瘤細胞的靶向NaPi2b之抗體(Ab)、D(例如藥物部分)及連接Ab與D的連結子部分。在一些實施態樣中，抗體係通過一或多個胺基酸殘基(諸如離胺酸及/或半胱胺酸)連接連結子部分(L)。
在特定的實施態樣中，ADC具有式(Ig)：Ab-(L-D)p (Ig)，其中p為1至約20。
在一些實施態樣中，可與抗體共軛之藥物部分的數量受到游離半胱胺酸殘基數量的限制。在一些實施態樣中，游離半胱胺酸殘基係以本文所述之方法引入抗體胺基酸序列中。式Ig之例示性ADC包括但不限於具有1、2、3或4個工程化半胱胺酸胺基酸之抗體(Lyon,R.等人之(2012)Methods in Enzym.502：123-138)。在一些實施態樣中，一或多個未使用工程化之游離半胱胺酸殘基已存在於抗體中，在此例子中可使用現有的游離半胱胺酸殘基使抗體與藥物共軛。在一些實施態樣中，在抗體共軛前，將抗體暴露於還原條件下以產生一或多個游離半胱胺酸殘基。
在一些實施態樣中，〝連結子〞(L)為雙功能性或多功能性部分，可用於連結一或多個D(藥物部分)與抗體(Ab)以形成式Ig之抗體-藥物共軛體(ADC)。在一些 實施態樣中，抗體-藥物共軛體類(ADC)可使用具有用於共價連接藥物及抗體的反應性官能基之連結子製備。例如，在一些實施態樣中，抗體(Ab)之半胱胺酸硫醇可與連結子或藥物-連結子中間物之反應性官能基形成鍵以生產ADC。
在一個態樣中，連結子具有能夠與存在於抗體上的游離半胱胺酸反應以形成共價鍵之官能基。非限制的例示性此等反應性官能基包括馬來醯亞胺、鹵乙醯胺、α-鹵乙醯基、活化之酯(諸如琥珀醯亞胺酯、4-硝苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯)、酐、醯基氯、磺醯基氯、異氰酸酯和異硫氰酸酯。參見例如Klussman等人之(2004),Bioconjugate Chemistry 15(4)：765-773的第766頁之共軛方法及本文實施例。
在一些實施態樣中，連結子具有能夠與存在於抗體上的親電性基團反應之官能性。例示性此等親電性基團包括但不限於醛和酮羰基。在一些實施態樣中，連結子的反應性官能基之雜原子可與抗體上的親電性基團反應且形成共價鍵至抗體單元。非限制的例示性此等反應性官能基包括但不限於醯肼、肟、胺基、肼、硫半卡巴腙(thiosemicarbazone)、肼羧酸酯和芳基醯肼。
連結子可包含一或多種連結子組份。例示性連結子組份包括6-馬來醯亞胺基己醯基(〝MC〞)、馬來醯亞胺基丙醯基(〝MP〞)、纈胺酸-瓜胺酸(〝val-cit〞或〝vc〞)、丙胺酸-苯丙胺酸(〝ala-phe〞)、對-胺基苯甲氧 基羰基(〝PAB〞)、4-(2-吡啶基硫基)戊酸N-琥珀醯亞胺酯(〝SPP〞)和環己烷-1羧酸4-(N-馬來醯亞胺基甲基)酯(〝MCC〞)。各種連結子組份為本技術已知，其中一些於下文說明。
連結子可為加速藥物釋出之〝可裂解的連結子〞。非限制的例示性可裂解的連結子包括酸不穩定性連結子(例如包含腙)、蛋白酶敏感性(例如胜肽酶敏感性)連結子、光不穩定性連結子或含二硫化物連結子(Chari等人之Cancer Research 52：127-131(1992)；美國專利案號5,208,020)。
在特定的實施態樣中，連結子具有下列式(IIg)：-Aa-Ww-Yy (IIg)其中：A為〝延伸子單元〞，且a為0至1之整數；W為〝胺基酸單元〞，且w為0至12之整數；Y為〝間隔子單元〞，且y為0、1或2之整數。包含式(IIg)之連結子的ADC具有式I(A)：Ab-(Aa-Ww-Yy-D)p，其中Ab、D和p係如上文式(Ig)所定義。此等連結子的例示性實施態樣說明於美國專利案號7,498,298中，將其完整內容併入本文以供參考。
在一些實施態樣中，連結子組份包含連結抗體與另一連結子組份或藥物部分的〝延伸子單元〞(A)。 非限制的例示性延伸子單元顯示於下(其中波形線表示共價連接抗體、藥物或額外的連結子組份之位址)：
Figure TW201803599AD00079
在一些實施態樣中，連結子組份包含〝胺基酸單元〞(W)。在一些此等實施態樣中，胺基酸單元容許以蛋白酶裂解連結子，因而加速藥物在暴露於細胞內蛋白酶(諸如溶酶體酵素)時自免疫共軛體釋出(Doronina等人之(2003)Nat.Biotechnol.21：778-784)。例示性胺基酸單元包括但不限於二胜肽、三胜肽、四胜肽和五胜狀。例示性二胜肽包括但不限於纈胺酸-瓜胺酸(vc或val-cit)、丙胺酸-苯丙胺酸(af或ala-phe)、苯丙胺酸-離胺酸(fk或phe-lys)、苯丙胺酸-高離胺酸(phe-homolys)和N-甲基-纈胺酸-瓜胺酸(Me-val-cit)。例示性三胜肽包括但不限於甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(gly-val-cit)和甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(gly-gly-gly)。胺基酸單元可包含天然生成之胺基酸殘基及/或 次要胺基酸及/或非天然生成胺基酸類似物，諸如瓜胺酸。胺基酸單元可經設計且最優化以特定的酵素(例如腫瘤相關性蛋白酶、細胞自溶酶B、C及D或胞漿素蛋白酶)酵素裂解。
胜肽型連結子通常可藉由在二或多個胺基酸及/或胜肽片段之間形成胜肽鍵而製備。此等胜肽鍵可例如根據液相合成法製備(例如E.Schrider和K.Lubke之(1965)〝The Peptides〞,volume 1,pp 76-136,Academic Press)。
在一些實施態樣中，連結子組份包含直接或通過延伸子單元及/或胺基酸單元連結抗體與藥物部分之〝間隔子〞單元。間隔子單元可為〝自發分解(self-immolative)〞或〝非自發分解〞。〝非自發分解〞的間隔子單元為當ADC裂解時其中部分或全部的間隔子單元維持與藥物部分鍵結之單元。非自發分解的間隔子單元的實例包括但不限於甘胺酸間隔子單元和及甘胺酸-甘胺酸間隔子單元。在一些實施態樣中，含甘胺酸-甘胺酸間隔子單元的ADC以腫瘤細胞相關性蛋白酶之酵素裂解導致自ADC剩餘物釋出甘胺酸-甘胺酸-藥物部分。在一些此等實施態樣中，甘胺酸-甘胺酸-藥物部分係在腫瘤細胞中接受水解步驟，因此自藥物部分裂解甘胺酸-甘胺酸間隔子單元。
〝自發分解〞的間隔子單元容許釋出藥物部分。在特定的實施態樣中，連結子的間隔子單元包含對- 胺基苯甲基單元。在一些此等實施態樣中，對-胺基苯甲醇係經由醯胺鍵連接胺基酸單元，且在苯甲醇與藥物之間形成胺甲酸酯、胺甲酸甲酯或碳酸酯(Hamann等人之(2005)Expert Opin.Ther.Patents(2005)15：1087-1103)。在一些實施態樣中，間隔子單元包含對-胺基苯甲氧基羰基(PAB)。在一些實施態樣中，包含自發分解的連結子之ADC具有以下結構：
Figure TW201803599AD00080
 其中：Q為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、鹵素、硝基或氰基；n6為0至4之整數；Xa可為一或多個額外的間隔子單元或可能不存在；且p為0至約20之整數。
在一些實施態樣中，p為1至10、1至7、1至5或1至4之整數。非限制的例示性Xa間隔子單元包括：
Figure TW201803599AD00081
 其中R101和R102獨立地選自H和C1-C6烷基。在一些實施態樣中，R101和R102各自為-CH3。
自發分解的間隔子的其他實例包括但不限於在電子上類似於PAB基團之芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(美國專利案號7,375,078；Hay等人之(1999)Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2237)及鄰-或對-胺基苯甲基縮醛。在一些實施態樣中，在醯胺鍵水解時，可使用間隔子進行環化，諸如經取代及未經取代之4-胺基丁酸醯胺(Rodrigues等人之(1995)Chemistry Biology 2：223)、經適當地取代之雙環[2.2.1]和雙環[2.2.2]環系統(Storm等人之(1972)J.Amer.Chem.Soc.94：5815)及2-胺基苯基丙酸醯胺(Amsberry等人之(1990)J.Org.Chem.55：5867)。藥物與甘胺酸殘基之α-碳的鍵聯為另一自發分解的間隔子之實例，其可用於ADC(Kingsbury等人之(1984)J.Med.Chem.27：1447)。
在一些實施態樣中，連結子L可為樹枝型連結子，用於經由分枝的多官能性連結子部分共價連接一種以上的藥物部分與抗體(Sun等人之(2002)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12：2213-2215；Sun等人之(2003)Bioorganic & Medicinal Chemistry 11：1761-1768)。樹枝狀連結子可增加藥物對抗體之莫耳比，亦即與ADC之效力有關的裝載。因此，在抗體僅攜有一個反應性半胱胺酸硫醇基團時，可通過樹枝狀連結子連接許多藥物部分。
用於式(Ig)之ADC的非限制的例示性連結子顯示於下：
Figure TW201803599AD00082
Figure TW201803599AD00083
Figure TW201803599AD00084
Figure TW201803599AD00085
Figure TW201803599AD00086
 其中R101和R102獨立地選自H和C1-C6烷基；n5為0至12之整數。
在一些實施態樣中，n為2至10之整數。在一些實施態樣中，n為4至8之整數。
在一些實施態樣中，R101和R102各自為-CH3。
更多非限制的例示性ADC包括下列結構：
Figure TW201803599AD00087
 其中Xa為：
Figure TW201803599AD00088
 Y為：
Figure TW201803599AD00089
 各R103獨立為H或C1-C6烷基；且n7為1至12之整數。
在一些實施態樣中，連結子經調節溶解度及/或反應性之基團取代。作為非限制性實例的帶電取代基(諸如磺酸根(-SO3 -)或銨)可增加連結子試劑之水溶解度且加速連結子試劑與抗體及/或藥物部分之偶合反應，或加速Ab-L(抗體-連結子中間物)與D或D-L(藥物-連結子中間物)與Ab之偶合反應，其係取決於用於製備ADC的合成途徑而定。在一些實施態樣中，連結子的一部分與抗體偶合及連結子的一部分與藥物偶合，且接著Ab-(連結子部分)a與藥物-(連結子部分)b偶合以形成式Ig之ADC。
本文所揭示之化合物明確地涵蓋但不限於以下列的連結子試劑所製備之ADC：雙-馬來醯亞胺基-三氧基乙二醇(BMPEO)、N-(β-馬來醯亞胺基丙氧基)-N-羥基琥珀醯亞胺酯(BMPS)、N-(ε-馬來醯亞胺基己醯氧基)琥珀醯 亞胺酯(EMCS)、N-[γ-馬來醯亞胺基丁醯氧基]琥珀醯亞胺酯(GMBS)、1,6-己烷-雙-乙烯基碸(HBVS)、4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-羧基-(6-醯胺基己酸)琥珀醯亞胺酯(LC-SMCC)、間-馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯(MBS)、4-(4-N-馬來醯亞胺基苯基)丁酸醯肼(MPBH)、3-(溴乙醯胺基)丙酸琥珀醯亞胺酯(SBAP)、碘乙酸琥珀醯亞胺酯(SIA)、(4-碘乙醯基)胺基苯甲酸琥珀醯亞胺酯(SIAB)、3-(2-吡啶基二硫基)丙酸N-琥珀醯亞胺酯(SPDP)、4-(2-吡啶基硫基)戊酸N-琥珀醯亞胺酯(SPP)、4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-羧酸琥珀醯亞胺酯(SMCC)、4-(對-馬來醯亞胺基苯基)丁酸琥珀醯亞胺酯(SMPB)、6-[(β-馬來醯亞胺基丙醯胺基)已酸琥珀醯亞胺酯](SMPH)、亞胺基環硫丁烷(IT)、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC和磺基-SMPB及(4-乙烯基碸)苯甲酸琥珀醯亞胺酯(SVSB)，以及包括雙-馬來醯亞胺試劑：二硫雙馬來醯亞胺基乙烷(DTME)、1,4-雙馬來醯亞胺基丁烷(BMB)、1,4雙馬來醯亞胺基-2,3-二羥基丁烷(BMDB)、雙馬來醯亞胺基己烷(BMH)、雙馬來醯亞胺基乙烷(BMOE)、BM(PEG)2(顯示於下)和BM(PEG)3(顯示於下)；下述之雙功能性衍生物：醯亞胺酯(諸如己二亞胺酸二甲酯HCl)、活性酯(諸如二琥珀醯亞胺基辛二酸酯)、醛(諸如戊二醛)、雙-疊氮基化合物(諸如雙-(對-疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙-重氮衍生物(諸如雙-(對-重氮苯甲醯基)-乙二 胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)和雙-活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。在一些實施態樣中，雙-馬來醯亞胺試劑容許抗體中的半胱胺酸之硫醇基團連接含硫醇之藥物部分、連結子或連結子-藥物中間物。與硫醇基團反應的其他官能基包括但不限於碘乙醯胺、溴乙醯胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、異氰酸酯和異硫氰酸酯。
Figure TW201803599AD00090
Figure TW201803599AD00091
特定有用的連結子試劑可自各種商業來源獲得，諸如Pierce Biotechnology,Inc.(Rockford,Ill.)、Molecular Biosciences Inc.(Boulder,Colo.)，或依照本技術中所述之程序合成；例如Toki等人之(2002)J.Org.Chem.67：1866-1872；Dubowchik，等人之(1997)Tetrahedron Letters,38：5257-60；Walker,M.A.之(1995)J.Org.Chem.60：5352-5355；Frisch等人之(1996)Bioconjugate Chem.7：180-186；美國專利案號6,214,345；WO 02/088172；US 2003130189；US2003096743；WO 03/026577；WO 03/043583；及WO 04/032828。
經碳-14-標記之1-異硫氰酸苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於放射性核苷酸與抗體共軛之例示性螯合劑。參見WO94/11026。
製造聚合體靶向NaPi2b之抗體共軛體類之方法：
在特定的實施態樣中，共軛體類係以數個步驟形成。該等步驟包括(1)修飾聚合體，使得其含有可與藥物或其衍生物的官能基反應之官能基；(2)令經修飾之聚合體與藥物或其衍生物反應，使得藥物連結聚合體；(3)修飾聚合體-藥物共軛體，使得聚合體含有可與靶向NaPi2b之單離抗體或其衍生物的官能基反應之官能基；及(4)令經修飾之聚合體-藥物共軛體與靶向NaPi2b之抗體反應以形成本文所揭示之共軛體。若以步驟(1)所生產的經修飾之聚合體含有可與抗體的官能基反應之官能基，則可省略步驟(3)。
在另一實施態樣中，共軛體類係以數個步驟形成：(1)修飾聚合體，使得其含有可與第一藥物或其衍生物的官能基反應之官能基；(2)令經修飾之聚合體與第一藥物或其衍生物反應，使得第一藥物連結聚合體；(3)修飾聚合體-藥物共軛體，使得其含有可與第二藥物或其衍生物的官能基反應之不同的官能基；(4)令經修飾之聚合體-藥物共軛體與第二藥物或其衍生物反應，使得第二藥物連結聚合體-藥物共軛體；(5)修飾含有2個不同藥物 之聚合體-藥物共軛體，使得聚合體含有可與靶向NaPi2b之抗體的官能基反應之官能基；及(6)令步驟(5)的經修飾之聚合體-藥物共軛體與靶向NaPi2b之單離抗體或其衍生物反應以形成本文所揭示之共軛體。若2個不同的靶向NaPi2b之單離抗體或彼等之衍生物經共軛以形成包含兩個不同藥物及兩個不同抗體之聚合體-藥物共軛體，則可重複步驟(5)和(6)。
在又另一實施態樣中，共軛體類係以數個步驟形成。該等步驟包括(1)修飾聚合體，使得其含有可與藥物或其衍生物的官能基反應之官能基；(2)進一步修飾聚合體，使得其亦含有可與靶向NaPi2b之抗體的官能基反應之官能基；(3)令經修飾之聚合體與藥物或其衍生物反應，使得藥物連結聚合體；及(4)令經修飾之聚合體-藥物共軛體與靶向NaPi2b之抗體反應以形成本文所揭示之共軛體。步驟(1)及(2)的順序或步驟(3)及(4)的順序可顛倒。再者，若經修飾之聚合體含有可與藥物或其衍生物的官能基及靶向NaPi2b之抗體的官能基二者反應之官能基，則可省略步驟(1)或(2)。
在另一實施態樣中，共軛體類係以數個步驟形成：(1)修飾聚合體，使得其含有可與第一藥物或其衍生物的官能基反應之官能基；(2)進一步修飾聚合體，使得其含有可與靶向NaPi2b之抗體的官能基反應之官能基；(3)令經修飾之聚合體與第一藥物或其衍生物反應，使得第一藥物連結聚合體；(4)修飾聚合體-藥物共軛體， 使得其含有可與第二藥物或其衍生物的官能基反應之不同的官能基；(5)令經修飾之聚合體-藥物共軛體與第二藥物或其衍生物反應，使得第二藥物連結聚合體-藥物共軛體；(6)令含有2個不同藥物的經修飾之聚合體-藥物共軛體與靶向NaPi2b之單離抗體或其衍生物反應以形成本文所揭示之共軛體。若2個不同的單離抗體或彼等之衍生物經共軛以形成包含兩個不同藥物及兩個不同抗體之聚合體-藥物共軛體，則可重複步驟(6)。可在步驟(1)之後進行步驟(4)，使得經修飾之聚合體含有兩個可與兩個不同的藥物或彼等之衍生物反應的不同官能基。在此實施態樣中，在經修飾之聚合體與兩個不同藥物(步驟(3)和步驟(5))或抗體(步驟(6))反應之前，可進一步修飾可與兩個不同藥物或彼等之衍生物反應的含有兩個不同的官能基的經修飾之聚合體，使得其含有可與抗體的官能基反應之官能基。
在特定的例示性實施態樣中，本文所揭示之共軛體類發現在生物醫療應用中的用途，諸如藥物遞輸及組織工程，且聚合體載體為生物可相容及生物可降解。在特定的實施態樣中，載體為可溶性聚合體、奈米粒子、凝膠、脂質體、微胞、縫線(suture)、植入物等。在特定的實施態樣中，術語〝可溶性聚合體〞包含生物可降解、生物可相容的聚合體，諸如聚醛(例如親水性聚縮醛或聚縮酮)。在特定的其他實施態樣中，載體為完全合成、半合成或天然生成之聚合體。在特定的其他實施態樣中，載體為親水性。適合於生產本文所揭示之共軛體的聚合體載體 之實例說明於美國專利案號8,815,226，將其完整內容特此併入以供參考。
在一個實施態樣中，聚合體載體包含式(IV)之單元：
Figure TW201803599AD00092
 其中X’表示聚合體主鏈之羥基的取代基。如式(IV)及本文所述之其他式中所示，各聚縮醛單元具有連接單元之甘油部分的單一羥基及連接單元之乙醇醛部分的X’基團。這僅為了方便起見且應解釋為具有式(IV)及本文所述之其他式的單元之聚合體可含有隨機分布之單元，該單元具有連接單元之乙醇醛部分的X’基團(或另一取代基，諸如包含馬來醯亞胺末端的連結子)之單元及具有連接單元之甘油部分的單一X’基團(或另一取代基，諸如包含馬來醯亞胺末端的連結子)，以及具有兩個X’基團(或其他取代基，諸如包含馬來醯亞胺末端的連結子)，一個連接單元之乙醇醛部分及另一個連接單元之甘油部分。
在一個實施態樣中，適合於實施本發明之生物可降解、生物可相容的聚醛具有介於約2與約40kDa，介於約6與約20kDa，或介於約8與約15kDa之分子量。例如，用於本文所揭示之聚合體支架或共軛體的生物可降解、生物可相容的聚醛為具有分子量介於約2與約40kDa(例如約2至20kDa，3至15kDa，或5至10kDa) 之PHF。
用於製備適合與修飾劑共軛之聚合體載體(例如生物可相容、生物可降解的聚和體載體)之方法為本技術已知。例如，合成指導可於美國專利案號5,811,510、5,863,990、5,958,398、7,838,619、7,790,150和8,685,383中發現。熟習的操作者知道如何採用該等方法製造用於實施本發明之聚合體載體。
在一個實施態樣中，用於形成本發明之生物可降解、生物可相容的聚醛共軛體類之方法包含將適合的多糖與有效量的二醇特異性氧化劑組合以形成醛中間物之過程。接著可將醛中間物(其為聚醛本身)還原成對應之多元醇、琥珀酸化(succinylated)且與一或多種適合的修飾劑偶合，以形成包含琥珀二醯胺鍵聯之生物可降解、生物可相容的聚醛共軛體。
在另一較佳的實施態樣中，用於本發明之完全合成的生物可降解、生物可相容的聚醛可藉由適合的引發劑與適合的前驅體化合物反應而製備。
例如，完全合成的聚醛可藉由乙烯醚與經保護取代之二醇縮合而製備。可使用其他的方法，諸如開環聚合，其中該方法的功效可取決於取代程度及保護基團的膨鬆度(bulkiness)而定。
Figure TW201803599AD00093
一般熟習本技術領域者應理解可使溶劑系統、觸媒及其他的因素最優化以獲得高分子量產物。
在特定的實施態樣中，載體為PHF。
在實施態樣中，聚合體載體為具有
Figure TW201803599AD00094
1.5之多分散度指數(PDI)的PHF，例如<1.4、<1.3、<1.2或<1.1。
例如，用於共軛具有分子量40kDa至200kDa的靶向NaPi2b之單離抗體的支架之聚合體載體為聚縮醛，例如具有分子量介於約2kDa至約40kDa(例如約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)之PHF(亦即未經修飾之PHF的MW)。
例如，本文所揭示之用於共軛具有分子量40kDa至80kDa之抗體的支架之聚合體載體為聚縮醛，例如具有分子量介於約2kDa至約40kDa(例如約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)之PHF(亦即未經修飾之PHF的MW)。例如，PHF具有約5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa、11kDa、12kDa、13kDa、14kDa或15kDa之分子量。
例如，本文所揭示之用於共軛具有分子量60kDa至120kDa之抗體的支架之聚合體載體為聚縮醛，例如具有分子量介於約2kDa至約40kDa(例如約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)之PHF(亦即未經修飾之PHF的MW)。例如，PHF具有約5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa、11kDa、12kDa、13kDa、14kDa或15kDa之分子量。
例如，本文所揭示之用於共軛具有分子量140kDa至180kDa之抗體的支架之聚合體載體為聚縮醛，例如具有分子量介於約2kDa至約40kDa(例如約2至20kDa，或約3至15kDa，或約5至10kDa)之PHF(亦即未經修飾之PHF的MW)。例如，PHF具有約5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa、11kDa、12kDa、13kDa、14kDa或15kDa之分子量。
在此分子量範圍內的抗體包括但不限於例如全長抗體，諸如IgG、IgM。
本文所揭示之生物可降解、生物可相容的共軛體類可經製備以符合生物降解性及親水性的所欲需求。例如，在生理條件下可在生物降解性與穩定性之間達成的平衡。例如，已知具有分子量超過特定閥值(通常高於40至100kDa，取決於分子的物理形狀而定)的分子不經由腎臟排泄，因為小分子係通過且僅可通過細胞攝入及在細胞內隔室(最顯著為溶酶體)降解而自身體清除。此觀察舉例說明如何可藉由調節彼等在一般生理條件(pH=7.5±0.5)下及在溶酶體pH(接近5之pH)下的穩定性而設計功能性依然穩定的生物可降解材料。例如，已知縮醛及縮酮基團的水解係以酸催化，因此聚醛通常在酸性溶酶體環境中不比例如在血漿中穩定。可設計一種試驗以比較在例如pH=5及pH=7.5下於37℃之水性介質中的聚合體降解輪廓，且因此測定在細胞攝入之後在正常的生理環境及在〝消化〞的溶酶體隔室中預計的聚合體穩定性平衡。可在此等測試 中測量聚合體完整性，例如藉由粒徑排阻HPLC。熟習本技術領域者可選擇其他適合的方法以研究本文所揭示的經降解之共軛體的各種片段。
在許多例子中，較佳的是聚合體在pH=7.5下的有效大小經1至7天未檢測出變化且以原始大小的50%內維持至少數週。另一方面，聚合體較佳地應在pH=5下經1至5天檢測出降解且在2週至數月的時間範圍內完全轉變成低分子量片段。雖然在一些情況下以更快降解可能較佳，但是通常可能更希望聚合體在細胞內以不超過由細胞代謝或排出聚合體片段之速率降解。因此，在特定的實施態樣中，預計本發明之共軛體類為生物可降解，特別在以細胞攝入時，且與生物系統相比而為相對〝惰性〞。載體降解的產物較佳地不帶電且不顯著地變動環境的pH。提出大量的醇基團可提供細胞受體(特別為吞噬細胞之細胞受體)的低比率之聚合體辨識。本發明之聚合體主鏈通常含有少許(若有)抗原決定簇(例如就一些多糖及多胜肽的特徵)且通常不包含能夠參與活體內的〝鑰-與-鎖(key-and-lock)〞型交互作用的剛性結構(除非該交互作用是希望的)。因此，預測本文所揭示之可溶性、交聯及固態共軛體具有低毒性及生物黏性，使其適合於許多生物醫療應用。
在本發明特定的實施態樣中，生物可降解、生物可相容的共軛體類可形成直鏈或支鏈結構。例如，本發明之生物可降解、生物可相容的聚醛共軛體類可為手性 (光學活性)。本發明之生物可降解、生物可相容的聚醛共軛體類可隨意為非消旋性(scalemic)。
在特定的實施態樣中，本文所揭示之共軛體類為水溶性。在特定的實施態樣中，本文所揭示之共軛體類為非水溶性。在特定的實施態樣中，本發明之共軛體為固態形式。在特定的實施態樣中，本文所揭示之共軛體類為膠體。在特定的實施態樣中，本文所揭示之共軛體類係呈粒子形式。在特定的實施態樣中，本文所揭示之共軛體類係呈凝膠形式。
下列的流程1顯示製造本文所揭示之聚合體藥物支架的合成流程。在一個實施態樣中，共軛體類係以數個步驟形成：(1)修飾聚合體PHF，使其含有COOH部分(例如-C(O)-X-(CH2)2-COOH)；(2)接著進一步修飾聚合體，使得其含有可與PBRM的官能基反應之馬來醯亞胺基部分(例如EG2-MI)；(3)將含有兩個不同的官能基的經修飾之聚合體與藥物或其衍生物(例如AF-HPA-Ala)之官能基反應以形成聚合體-藥物共軛體；(4)將PBRM之二硫鍵還原；(5)接著將經還原之PBRM與聚合體-藥物共軛體反應以形成蛋白質-聚合體-藥物共軛體；及(6)將剩餘的馬來醯亞胺基部分隨意地與馬來醯亞胺基阻斷化合物(例如半胱胺酸)反應。
在另一實施態樣中，步驟(2)與(3)的次序可顛倒，如下列流程1的右側路徑所描述。
Figure TW201803599AD00095
Figure TW201803599AD00096
在又另一實施態樣中，上述步驟(2)及(3)係同時進行，如下列流程2所描述。
Figure TW201803599AD00097
靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類的用途
應理解依照本發明施予之治療實體係與併入 調配物以提供改進的轉移、遞輸、耐受性及類似性質之適合的載劑、賦形劑及其他劑一起施予。許多適當的調配物可於所有醫藥化學家已知的配方中發現：Remington’s Pharmaceutical Sciences(15th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA(1975))，特別為其中Blaug,Seymour的87章。該等調配物包括例如粉劑、糊劑、軟膏、膠凍、蠟、油、脂質、含脂質(陽離子性或陰離子性)之小囊(諸如LipofectinTM)、DNA共軛體、無水吸收糊劑、水包油和油包水乳劑、乳液卡波蠟(carbowax)(各種分子量的聚乙二醇)、半固態膠體和含有卡波蠟(carbowax)之半固態混合物。前述混合物中任一者可適合於依照本發明之治療及療法，先決條件為調配物中的活性成分不被調配物去活化且調配物與施予途徑在生理上可相容且可耐受。亦參見Baldrick P.之“Pharmaceutical excipient development：the need for preclinical guidance.”Regul.Toxicol Pharmacol.32(2)：210-8(2000)；Wang W.之“Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.”Int.J.Pharm.203(1-2)：1-60(2000)；Charman WN之“Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-some emerging concepts.”J Pharm Sci.89(8)：967-78(2000)；Powell等人之“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA J Pharm Sci Technol.52：238-311(1998)；及其中與醫藥化學家熟知的調配物、賦形劑及載劑有關的額外資訊之引用。
在一個實施態樣中，本文所揭示之NaPi2b抗體共軛體類可用作為治療劑。此等劑通常被用於診斷、預後、監控、治療、緩解、預防及/或延遲與例如個體中異常的NaPi2b活性及/或表現相關聯的疾病或病變之進展。治療方案係藉由使用標準的方法鑑定個體來進行，例如遭遇(或有發展的風險)與異常的NaPi2b活性及/或表現相關聯疾病或病症(例如癌症)的人類患者。將NaPi2b抗體共軛體製劑(較佳為具有對其標靶抗原具有高特異性及高親和性)施予個體且通常由於其與標靶結合而具有效果。共軛體的施予可消除或抑制或干擾標靶的傳訊功能。共軛體的施予可消除或抑制或干擾標靶與其天然結合之內源性配體的結合。例如，共軛體可結合標靶且調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或另外干擾NaPi2b活性及/或表現。
與異常的NaPi2b活性及/或表現有關的疾病或病症包括但不限於癌症。標靶癌症可為卵巢癌諸如上皮性卵巢癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)(諸如非鱗狀NSCLC)、乳癌、腎臟癌和唾液腺管道癌。
在另一態樣中，疾病或病症為選自由非小細胞肺癌(NSCLC)(諸如非鱗狀NSCLC)和卵巢癌(諸如上皮性卵巢癌)所組成之群組的癌症。疾病或病症的緩解或治療通常包含減輕疾病或病症相關聯的一或多個症狀或醫療問題。例如，在癌症的例子中，共軛體或其醫藥組成物的 治療有效量可實現下列之一者或組合：減少癌症細胞數；縮減腫瘤大小；抑制(亦即在一定程度上降低及/或停止)癌症細胞浸潤至周邊器官；抑制腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減緩一或多種與癌症相關聯的症狀。在一些實施態樣中，本文所揭示之組成物可用於預防個體的疾病或病症的發作或復發。
本文所揭示之NaPi2b抗體共軛體的治療有效量通常關於達成治療目標所需的量。如上所註明，該目標可為抗體與其標靶抗原之間的結合交互作用，在特定的例子中，其干擾標靶起作用。此外，所需之施予量係取決於抗體對其特異性抗原的結合親和性而定，且亦取決於所施予之抗體自其所施予之其他個體自由體積耗盡之速率而定。利用本文所揭示之共軛體類的劑量方案亦依照各種其他因素選擇，包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和醫療狀況；欲治療之病況的嚴重性；施予途徑；患者的腎與肝功能；及所使用特別的共軛體。一般熟練的醫師或獸醫師可輕易地決定用於預防、反擊或遏阻病況進展所需之共軛體的有效量。本文所揭示之NaPi2b抗體共軛體的治療有效配量之一般範圍的非限制性實例可為約0.1毫克/公斤體重至約50毫克/公斤體重，約0.1毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重，或約0.1毫克/公斤體重至約150毫克/公斤體重。本文所揭示之範圍係以患者的體重為基礎所施予之量表示，且熟習本技術領域者可輕易地將其以患者的每一體表面積所施予之量表示。例如，成年人的1 毫克/公斤體重等於約37毫克/平方公尺及孩童的1毫克/公斤體重等於約25毫克/平方公尺。
一般配量頻率的範圍可為例如每天兩次至每月一次(例如每天一次、每週一次、每隔一週一次、每3週一次或每月一次)。例如，本文所揭示之XMT 1535或10H1.11.4B之共軛體類可以(例如以每週、每2週、每3週或每月的單一劑量)約0.1毫克/公斤至約20毫克/公斤施予(例如0.2毫克/公斤、0.4毫克/公斤、0.5毫克/公斤、0.67毫克/公斤、0.8毫克/公斤、1毫克/公斤、1.25毫克/公斤、1.67毫克/公斤、2毫克/公斤、2.5毫克/公斤、3毫克/公斤、4毫克/公斤、5毫克/公斤、6毫克/公斤、7毫克/公斤、8毫克/公斤、9毫克/公斤、10毫克/公斤、11毫克/公斤、12毫克/公斤、13毫克/公斤、14毫克/公斤、15毫克/公斤、16毫克/公斤、17毫克/公斤、18毫克/公斤、19毫克/公斤或20毫克/公斤)。例如，用於治療NaPi2b表現之卵巢癌或NaPi2b表現之NSCLC癌的本文所揭示之XMT 1535或10H1.11.4B之共軛體類可以(例如以每週、每2週、每3週或每月的單一劑量)約0.1毫克/公斤至約20毫克/公斤施予(例如0.2毫克/公斤、0.4毫克/公斤、0.5毫克/公斤、0.67毫克/公斤、0.8毫克/公斤、1毫克/公斤、1.25毫克/公斤、1.67毫克/公斤、2毫克/公斤、2.5毫克/公斤、3毫克/公斤、4毫克/公斤、5毫克/公斤、6毫克/公斤、7毫克/公斤、8毫克/公斤、9毫克/公斤、10毫克/公斤、11毫克/公斤、12毫克/公斤、13 毫克/公斤、14毫克/公斤、15毫克/公斤、16毫克/公斤、17毫克/公斤、18毫克/公斤、19毫克/公斤或20毫克/公斤)。
治療功效性係依照任何用於診斷或治療特定的NaPi2b相關性病症之已知方法測定。NaPi2b相關性病症的一或多種症狀的緩解表示抗體賦予臨床效益。
用於篩選具有所欲特異性的抗體之方法包括但不限於酵素結合免疫吸附檢定法(ELISA)及本技術已知的其他免疫調介技術。
靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類的治療施予及調配物
可將本文所揭示之共軛體類(在本文亦稱為〝活性化合物〞)併入適合施予的醫藥組成物中。涉及製備此等組成物的原則及考量，以及選擇組份的指導提供於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences：The Science And Practice Of Pharmacy 19th ed.(Alfonso R.Gennaro等人編輯)Mack Pub.Co.,Easton,Pa.：1995；Drug Absorption Enhancement：Concepts,Possibilities,Limitations,And Trends,Harwood Academic Publishers,Langhorne,Pa.,1994；及Peptide And Protein Drug Delivery(Advances In Parenteral Sciences,Vol.4),1991,M.Dekker,New York。
此等組成物通常包含抗體及/或其共軛體類及醫藥上可接受之載劑。
如本文所使用之詞組〝醫藥上可接受〞係指在健全的醫療判斷範圍內適合與人類和動物組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有相稱合理的效益/風險比的那些化合物、材料、組成物、載劑及/或劑型。
如本文所使用之術語〝醫藥上可接受之載劑〞意欲包括任何及所有與醫藥施予可相容的溶劑、分散介質、包膜、抗細菌和抗真菌劑、等張和吸收延遲劑及類似者。適合的載劑說明於最近版本的Remington’s Pharmaceutical Sciences，此領域的標準參考書，將其併入本文以供參考。此等載劑或稀釋劑的較佳實例包括但不限於水、食鹽水、林格(ringer)氏溶液、葡萄糖溶液和5%之人類血清白蛋白。亦可使用脂質體及非水性媒劑，諸如固定油。以此等介質及劑用於醫藥活性物質為本技術所熟知。除了與活性化合物不相容的任何習知的介質或劑之外，預期彼等在組成物中的用途。
欲用於活體內施予之調配物必須是無菌的。這可通過以無菌過濾膜過濾而輕易地實現。
本文所揭示之醫藥組成物經調配成與其意欲的施予途徑可相容。施予途徑的實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(亦即局部)、經黏膜及直腸施予。用於非經腸、皮內或皮下應用的溶液或懸浮液可包括下列組份：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合 成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝液，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整張力之劑，諸如氯化鈉或葡萄糖(dextrose)。pH可以酸或鹼調整，諸如氫氯酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可封入安瓶、可棄式注射器或以玻璃或塑膠製成的多劑量小瓶中。
在一個實施態樣中，醫藥組成物可呈散裝形式或單元劑型。單元劑型為各種形式中任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、氣霧劑吸入器上的單泵或小瓶。在組成物之單元劑量中的活性成分(例如本文所揭示之共軛體)量為有效量且根據涉入之特別治療而改變。熟習本技術領域者應理解有時需要取決於患者的年齡和病患而對劑量進行常規的變化。劑量亦取決於施予途徑。
適合於注射使用的醫藥組成物包括無菌水溶液(其為水溶性)或分散液及用於無菌注射溶液或分散液的即用製劑之無菌粉劑。用於靜脈內施予之適當的載劑包括生理食鹽水、制菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany,N.J.)或磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)。在所有例子中，組成物必須為無菌且應以易注射性的程度存在之流體。其在製造及儲存條件下必須為穩定的且必須經防腐以對抗微生物(諸如細菌和真菌)的污染行為。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇及類似者)及彼等適合的混合物之溶劑或分散介質。適 當的流動性可例如藉由使用包膜(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持所需的粒子大小及藉由使用界面活性劑而維持。阻止微生物的作用可藉由各種抗細菌及抗真菌劑達成，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似者。在許多例子中，較佳的是組成物包括等張劑(例如糖類)、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)、氯化鈉。注射組成物的延長吸收可藉由包括在組成物中的延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)而完成。
無菌注射溶液可藉由在適當溶劑中的所需量之活性化合物與若必要的上文枚舉的成份之一或彼等之組合合併，接著過濾滅菌而製備。分散液通常係藉由併入活性化合物至含有基本分散介質及其他來自上文枚舉之所需成分的無菌媒劑中而製備。在用於製備無菌注射溶液之無菌粉劑的例子中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前無菌過濾的溶液得到活性成分加上任何額外所欲成分的粉劑。
經口組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用載劑。彼等可封入明膠膠囊內或壓縮成錠劑。出於經口治療施予的目的，可將活性化合物與賦形劑合併且以錠劑、片劑或囊劑形式使用。用作為漱口水之經口組成物亦可使用流體載劑製備，其中在流體載劑中的化合物係經口施予，並漱口且吐出或吞入。可包括醫藥上可相容的結合劑及/或佐劑材料作為組成物的部分。錠劑、丸劑、膠囊、片劑及類似者可含有下列成分或類似性質的化合物中任一者： 結合劑，諸如微晶型纖維素、黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑；諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橘子風味。
用於吸入施予之化合物係以氣霧劑噴霧形式自含有適合的推進劑(例如氣體，諸如二氧化碳)的加壓容器或分配器，或噴霧器遞輸。
全身施予亦可由經黏膜或經皮方式。將適合於欲穿透之屏障的滲透劑用於經黏膜或經皮施予之調配物中。此等滲透劑通常為本技術已知且包括例如用於經黏膜施予的清潔劑、膽鹽和及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜施予可通過使用鼻噴霧或栓劑而實現。將用於經皮施予之活性化合物調配成通常為本技術已知的軟膏、油膏、凝膠或乳霜劑。
化合物亦可製備成栓劑形式(例如以習知的栓劑基底，諸如可可脂和其他甘油酯)或用於直腸遞輸之保留灌腸劑形式。
在一個實施態樣中，活性化合物係以保護化合物免於自體內快速去除的載劑製備，諸如持續型/控制型釋放調配物，包括植入物及微封膠遞送系統。可使用生物可降解、生物可相容的聚合體，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。用於製備此等調配物之方法為那些熟習本技術領域者所明白。
例如，可將活性成分陷入在例如以凝聚技術或以界面聚合法所製備之微膠囊內，例如分別在膠態藥物遞輸系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳劑、奈米粒子和奈米膠囊)或在巨乳液中的羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。
可製備持續型釋放製劑。持續型釋放製劑之適合的實例包括含有抗體之固態疏水性聚合體的半透性基質，該基質係呈成形物件形式，例如膜或微膠囊。持續型釋放基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利案號3,773,919)、L-麩胺酸與γ-L-麩胺酸乙酯之共聚體、不可降解的乙烯乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚體(諸如LUPRON DEPOTTM，由乳酸-乙醇酸共聚體與亮丙瑞林(leuprolide)乙酸鹽所組成之注射微球體)及聚-D-(-)-3-羥丁酸。雖然聚合體(諸如乙烯乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸)能經100天期間釋出分子，但是特定的水凝膠經更短的時期釋出蛋白質。
材料亦可於市場上自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.獲得。脂質體懸浮液(包括以對抗病毒抗原之單株抗體靶向感染細胞之脂質體)亦可用作為醫藥上可接受之載劑。該等可根據那些熟習本技術領域者已知的方法製備，例如美國專利案號4,522,811所述。
特別有利於調配容易施予且劑量均勻的呈單元劑型之經口或非經腸組成物。如本文所使用之單元劑型 係指適合作為欲治療之個體的單元劑量之物理離散單元；各單元含有經計算與所需醫藥載劑締合以產生所欲療效的預定量之活性化合物。本文所揭示之單元劑型的說明書受制於且直接取決於活性化合物獨特的特徵與欲達成之特定療效，以及在化合用於個體治療的此等活性化合物之技術中固有的限制。
醫藥組成物可與施予用法說明一起內含在容器、包裝或分配器中。
調配物亦可含有超過一種以上用於欲治療之特定適應症必要的活性化合物，較佳為具有不會不利地彼此影響的互補活性。另一選擇地或另外，組成物可包含增強其功能之劑，諸如胞毒劑、細胞激素、化療劑或生長抑制劑。此等分子適合以對意欲目的有效的量出現於併用中。
在一個實施態樣中，活性化合物係以併用療法施予，亦即與其他劑(例如治療劑)併用，該劑有用於治療病理學病況或病症，諸如各種形式的癌症、自體免疫病症及發炎疾病。在上下文中的術語〝併用〞意指幾乎同時、同時或依序給予劑。若依序給予，在開始施予第二化合物時，較佳地在治療位址上仍可檢測出兩種化合物之第一者的有效濃度。
例如，併用療法可包括以一或多種可與用於形成共軛體之抗體相同或不同的抗體之額外抗體(例如NaPi2b抗體)共同調配及/或共同施予的一或多種本文所揭 示之共軛體類。
例如，併用療法可包括一或多種治療劑及/或佐劑。在特定的實施態樣中，額外的治療劑為小分子抑制劑、以另一抗體為基礎之治療法、以多胜肽或胜肽為基礎之治療法、以核酸為基礎之治療法及/或其他生物體。
在特定的實施態樣中，額外的治療劑為胞毒劑、化療劑、生長抑制劑、血管新生抑制劑、PARP(聚(ADP)-核糖聚合酶)抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、細胞毒性抗生素、任何其他核酸損害劑或免疫檢查點抑制劑。在一個實施態樣中，用於癌症治療之治療劑包括但不限於鉑化合物(例如順鉑或卡鉑)；紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇)；拓撲異構酶抑制劑(例如伊立替康或拓朴替康)；蒽環(例如多柔比星(ADRIAMYCIN®)或脂質體多柔比星(DOXIL®))；抗代謝物(例如吉西他濱、培美曲唑)；環磷醯胺；長春新鹼(NAVELBINE®)；六甲基三聚氰胺；異環磷醯胺；依扥泊苷；血管新生抑制劑(例如貝伐單抗(Avastin®))、沙立度胺、TNP-470、血小板因子4、干擾素或內皮生長抑素)；PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(LynparzaTM))；免疫檢查點抑制劑，諸如靶向PD-1或PD-L之單株抗體((例如派立珠單抗(Keytruda®)、阿替珠單抗(MPDL3280A)或尼沃單抗(Opdivo®))或靶向CTLA-4之單株抗體(例如伊匹單抗(Yervoy®))、激酶抑制劑(例如索拉非尼或埃羅替尼)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米或卡非佐米)、免疫調節劑(例 如來那度胺或IL-2)、輻射劑、ALK抑制劑(例如克卓替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、艾樂替尼(Alecensa)、單藍特普(ACE-041)、布加替尼(AP26113)、恩曲替尼(NMS-E628)、PF-06463922 TSR-011、CEP-37440和X-396)及/或彼等之生物相似物及/或彼等之組合。其他適合的劑包括由那些熟習本技術領域者視為標準護理之劑及/或那些熟習本技術領域者熟知的化療劑。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗CTLA-4之抗體。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗CTLA-4之單株抗體。在其他的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗CTLA-4之人類或人源化抗體。在一個實施態樣中，抗CTLA-4抗體阻斷CTLA-4與表現在抗原呈現細胞上的CD80(B7-1)及/或CD86(B7-2)結合。對抗CTLA-4的例示性抗體包括但不限於Bristol Meyers Squibb的抗CTLA-4抗體伊匹單抗(亦已知為Yervoy®、MDX-010、BMS-734016和MDX-101)；來自Millipore的抗CTLA4抗體，殖株9H10；Pfizer的曲美目單抗(CP-675,206，替西單抗(ticilimumab))；及來自Abcam的抗CTLA4抗體，殖株BNI3。
在一些實施態樣中，抗CTLA4抗體為下列專利公開案中任一者所揭示之抗CTLA4抗體(併入本文以供參考)：WO 2001014424；WO 2004035607；US2005/0201994；EP 1212422 B1；WO2003086459； WO2012120125；WO2000037504；WO2009100140；W0200609649；WO2005092380；WO2007123737；WO2006029219；WO20100979597；W0200612168；和WO1997020574。額外的CTLA-4抗體說明於美國專利案號5,811,097、5,855,887、6,051,227和6,984,720；PCT公開案號WO 01/14424和WO 00/37504；及美國美國公開案號2002/0039581和2002/086014；及/或美國專利案號5,977,318、6,682,736、7,109,003和7,132,281中(併入本文以供參考)。在一些實施態樣中，抗CTLA4抗體為例如那些揭示於下列中之抗體：WO 98/42752；美國專利案號6,682,736和6,207,156；Hurwitz等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95(17)：10067-10071(1998)；Camacho等人之J.Clin.Oncol.,22(145)：Abstract No.2505(2004)(抗體CP-675206)；Mokyr等人之Cancer Res.,58：5301-5304(1998)(併入本文以供參考)。
在一些實施態樣中，CTLA-4抑制劑為CTLA-4配體，如WO1996040915中所揭示。
在一些實施態樣中，CTLA-4抑制劑為CTLA-4表現之核酸抑制劑。例如，抗CTLA4 RNAi分子可呈由下列中所述之分子形式：Mello和Fire之PCT公開案號WO 1999/032619和WO 2001/029058；美國公開案號2003/0051263、2003/0055020、2003/0056235、2004/265839、2005/0100913、2006/0024798、2008/0050342、2008/0081373、2008/0248576和 2008/055443；及/或美國專利案號6,506,559、7,282,564、7,538,095和7,560,438(併入本文以供參考)。一些事例中，抗CTLA4 RNAi分子係呈由Tuschl於歐洲專利案號EP 1309726中所述之雙股RNAi分子形式(併入本文以供參考)。在一些事例中，抗CTLA4 RNAi分子係呈由Tuschl於美國專利案號7,056,704和7,078,196中所述之雙股RNAi分子形式(併入本文以供參考)。在一些實施態樣中，CTLA4抑制劑為PCT公開案號WO2004081021中所述之適體。
另外，本發明之抗CTLA4 RNAi分子可呈由Crooke於美國專利案號5,898,031、6,107,094、7,432,249和7,432,250，及歐洲申請案號EP 0928290中所述之RNA分子形式(併入本文以供參考)。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-L1之抗體。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-L1之單株抗體。在其他或額外的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-L1之人類或人源化抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑降低一或多種免疫檢查點蛋白(諸如PD-L1)之表現或活性。在另一實施態樣中，免疫檢查點抑制劑降低在PD-1與PD-L1之間的交互作用。例示性免疫檢查點抑制劑包括抗體(例如抗PD-L1抗體)、RNAi分子(例如抗PD-L1 RNAi)、反義分子(例如抗PD-L1反義RNA)、顯性負蛋白(dominant negative protein)(例如顯性負PD-L1蛋白)和小分子抑制劑。抗體包括單株抗體、人源化抗體、去免疫化抗體和Ig融合蛋白。例示性抗PD-L1抗體包括殖株EH12。對抗PD-L1的例示性抗體包括Genentech的MPDL3280A(RG7446)；來自BioXcell的抗小鼠PD-L1抗體殖株10F.9G2(目錄#BE0101)；來自Bristol-Meyer's Squibb的抗PD-L1單株抗體MDX-1105(BMS-936559)和BMS-935559；MSB0010718C；小鼠抗PD-L1殖株29E.2A3；及AstraZeneca的MEDI4736。在一些實施態樣中，抗PD-L1抗體為下列的專利公開案之任一者中所揭示之抗PD-L1抗體(併入本文以供參考)：WO2013079174、CN101104640、WO2010036959、WO2013056716、WO2007005874、WO2010089411、WO2010077634、WO2004004771、WO2006133396、W0201309906、US 20140294898、WO2013181634或WO2012145493。
在一些實施態樣中，PD-L1抑制劑為PD-L1表現之核酸抑制劑。在一些實施態樣中，PD-L1抑制劑係揭示於下列的專利公開案之一者中(併入本文以供參考)：WO2011127180或WO2011000841。在一些實施態樣中，PD-L1抑制劑為雷帕黴素(rapamycin)。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為PD-L2抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-L2之抗體。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-L2之單株抗體。在其他或額外的實施態樣中， 免疫檢查點抑制劑為對抗PD-L2之人類或人源化抗體。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑降低一或多種免疫檢查點蛋白(諸如PD-L2)之表現或活性。在其他的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑降低在PD-1與PD-L2之間的交互作用。例示性免疫檢查點抑制劑包括抗體(例如抗PD-L2抗體)、RNAi分子(例如抗PD-L2 RNAi)、反義分子(例如抗PD-L2反義RNA)、顯性負蛋白(例如顯性負PD-L2蛋白)和小分子抑制劑。抗體包括單株抗體、人源化抗體、去免疫化抗體和Ig融合蛋白。
在一些實施態樣中，PD-L2抑制劑為GlaxoSmithKline的AMP-224(Amplimmune)。在一些實施態樣中，PD-L2抑制劑為rHIgM12B7。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-1之抗體。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-1之單株抗體。在其他的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-1之人類或人源化抗體。例如，可以美國專利案號7,029,674；6,808,710；或美國專利申請案號20050250106和20050159351中所揭示之PD-1生物活性抑制劑(或其配體)用於本文所提供之併用中。對抗PD-1的例示性抗體包括：來自BioXcell的抗小鼠PD-1抗體殖株J43(目錄#BE0033-2)；來自BioXcell的抗小鼠PD-1抗體殖株RMP1-14(目錄#BE0146)；小鼠PD-1抗體殖株EH12；Merck的MK-3475抗小鼠PD-1抗體 (Keytruda®、派立珠單抗、拉姆珠單抗(lambrolizumab)、h409A1 1)；及AnaptysBio的抗PD-1抗體，已知為ANB011；抗體MDX-1 106(ONO-4538)；Bristol-Myers Squibb的人類IgG4單株抗體尼沃單抗(Opdivo®、BMS-936558、MDX1106)；AstraZeneca的AMP-514和AMP-224；及CureTech Ltd.的匹利珠單抗(CT-011或hBAT-1)。
額外的例示性抗PD-1抗體由Goldberg等人之Blood 1 10(1)：186-192(2007)，Thompson等人之Clin.Cancer Res.13(6)：1757-1761(2007)，及Korman等人之國際申請案號PCT/JP2006/309606(公開案行WO 2006/121168 A1)說明，將各者特意地併入本文以供參考。在一些實施態樣中，抗PD-1抗體為下列專利公開案中任一者所揭示之抗PD-1抗體(併入本文以供參考)：W0014557；WO2011110604；WO2008156712；US2012023752；WO2011110621；WO2004072286；WO2004056875；WO20100036959；WO2010029434；W0201213548；WO2002078731；WO2012145493；WO2010089411；WO2001014557；WO2013022091；WO2013019906；WO2003011911；US20140294898；和WO2010001617。
在一些實施態樣中，PD-1抑制劑為PD-1結合蛋白，如以W0200914335所揭示(併入本文以供參考)。
在一些實施態樣中，PD-1抑制劑為PD-1之 擬肽物抑制劑，如以WO2013132317所揭示(併入本文以供參考)。
在一些實施態樣中，PD-1抑制劑為抗小鼠PD-1 mAb：殖株J43,BioXCell(West Lebanon,N.H.)。
在一些實施態樣中，PD-1抑制劑為用於治療特定的惡性腫瘤之臨床研究中所測試之PD-L1蛋白、PD-L2蛋白或片段，以及抗體MDX-1 106(ONO-4538)(Brahmer等人之J Clin Oncol.2010 28(19)：3167-75,Epub 2010 Jun.1)。其他的阻斷抗體可由熟習本技術領域者以PD-1與PD-L1/PD-L2之間已知的交互作用域為基礎輕易地鑑定及製備，如上文所討論。例如，對應於PD-1或PD-L1/PD-L2之IgV區(或此區的一部分)的胜肽可用作為使用本技術熟知的方法發展阻斷抗體之抗原。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為IDO1抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗IDO1之小分子。對抗IDO1之例示性小分子包括：Incyte的INCB024360、NSC-721782(亦已知為1-甲基-D-色胺酸)和Bristol Meyers Squibb的F001287。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為LAG3(CD223)抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗LAG3之抗體。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗LAG3之單株抗體。在其他或額外的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗LAG3之人類或人源化抗體。在額外的實施態樣中，對抗LAG3之抗體阻斷 LAG3與主要組織相容性複合體(MHC)類別II分子的交互作用。對抗LAG3之例示性抗體包括：來自eBioscience的抗Lag-3抗體殖株eBioC9B7W(C9B7W)；來自LifeSpan Biosciences的抗LAG3抗體LS-B2237；來自Immutep的IMP321(ImmuFact)；抗LAG3抗體BMS-986016；及LAG-3嵌合抗體A9H12。在一些實施態樣中，抗LAG3抗體為下列專利公開案中任一者所揭示之抗LAG3抗體(併入本文以供參考)：WO2010019570；WO2008132601；或WO2004078928。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗TIM3(亦已知為HAVCR2)之抗體。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗TIM3之單株抗體。在其他或額外的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗TIM3之人類或人源化抗體。在額外的實施態樣中，對抗TIM3之抗體阻斷TIM3與半乳糖凝集素(galectin)-9(Ga19)的交互作用。在一些實施態樣中，抗TIM3抗體為下列專利公開案中任一者所揭示之抗TIM3抗體(併入本文以供參考)：WO2013006490；W0201155607；WO2011159877；或W0200117057。在另一實施態樣中，TIM3抑制劑為WO2009052623中所揭示之TIM3抑制劑。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗B7-H3之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為MGA271。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對 抗MR之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為利蕊單抗(IPH2101)。在一些實施態樣中，對抗MR之抗體阻斷KIR與HLA的交互作用。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗CD137(亦已知為4-1BB或TNFRSF9)之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為烏瑞魯單抗(urelumab)(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)、PF-05082566(抗4-1BB、PF-2566，Pfizer)或XmAb-5592(Xencor)。在一個實施態樣中，抗CD137抗體為美國公開申請案號US 2005/0095244中所揭示之抗體；在頒佈之美國專利案號7,288,638中所揭示之抗體(諸如20H4.9-IgG4[1007或BMS-663513]或20H4.9-IgG1[BMS-663031])；在頒佈之美國專利案號6,887,673中所揭示之抗體[4E9或BMS-554271]；在頒佈之美國專利案號7,214,493中所揭示之抗體；在頒佈之美國專利案號6,303,121中所揭示之抗體；在頒佈之美國專利案號6,569,997中所揭示之抗體；在頒佈之美國專利案號6,905,685中所揭示之抗體；在頒佈之美國專利案號6,355,476中所揭示之抗體；在頒佈之美國專利案號6,362,325中所揭示之抗體[1D8或BMS-469492；3H3或BMS-469497；或3E1]；在頒佈之美國專利案號6,974,863中所揭示之抗體(諸如53A2)；或在頒佈之美國專利案號6,210,669中所揭示之抗體(諸如1D8、3B8或3E1)。在另外的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為WO 2014036412中所揭示之抗體。在另一實施態 樣中，對抗CD137之抗體阻斷CD137與CD137L的交互作用。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗PS之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為巴維昔單抗(Bavituximab)。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗CD52之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為阿利祖單抗(alemtuzumab)。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗CD30之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為布忍特菲亭單抗(brentuximab vedotin)。在另一實施態樣中，對抗CD30之抗體阻斷CD30與CD30L的交互作用。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗CD33之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為吉妥單抗單抗(gemtuzumab ozogamicin)。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗CD20之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)。在另一實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為奧法木單抗(ofatumumab)。在另一實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為利妥昔單抗。在另一實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為托西莫單抗(tositumomab)。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對 抗CD27(亦已知為TNFRSF7)之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為CDX-1127(Celldex Therapeutics)。在另一實施態樣中，對抗CD27之抗體阻斷CD27與CD70的交互作用。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗OX40(亦已知為TNFRSF4或CD134)之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為抗OX40小鼠IgG。在另一實施態樣中，對抗OX40之抗體阻斷OX40與OX40L的交互作用。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗糖皮質素誘發之腫瘤壞死因子受體(GITR)之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為TRX518(GITR,Inc.)。在另一實施態樣中，對抗GITR之抗體阻斷GITR與GITRL的交互作用。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗可誘發的T-細胞共刺激劑(ICOS，亦已知為CD278)之抗體。在一個實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為MEDI570(MedImmune,LLC)或AMG557(Amgen)。在另一實施態樣中，對抗ICOS之抗體阻斷ICOS與ICOSL及/或B7-H2的交互作用。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為對抗BTLA(CD272)、CD160、2B4、LAIR1、TIGHT、LIGHT、DR3、CD226、CD2或SLAM之抗體。如本文別處所述，免疫檢查點抑制劑可為一或多種結合蛋白、結合 免疫檢查點分子之抗體(或其片段或變體)、向下調節免疫檢查點分子表現之核酸或任何結合免疫檢查點分子之其他分子(亦即有機小分子、擬肽物、適體等)。在一些事例中，BTLA(CD272)抑制劑為HVEM。在一些事例中，CD160抑制劑為HVEM。在一些例子中，2B4抑制劑為CD48。在一些事例中，LAIR1抑制劑為膠原。在一些事例中，TIGHT抑制劑為CD112、CD113或CD155。在一些事例中，CD28抑制劑為CD80或CD86。在一些事例中，LIGHT抑制劑為HVEM。在一些事例中，DR3抑制劑為TL1A。在一些事例中，CD226抑制劑為CD155或CD112。在一些例子中，CD2抑制劑為CD48或CD58。在一些例子中，SLAM為自我抑制且SLAM抑制劑為SLAM。
在特定的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑抑制檢查點蛋白，該檢查點蛋白包括但不限於CTLA4(細胞毒性T-淋巴細胞抗原4，亦已知為CD152)、PD-L1(程序性細胞死亡1配體1，亦已知為CD274)、PDL2程序性細胞死亡蛋白質2)、PD-1(程序性細胞死亡蛋白質1，亦已知為CD279)、B-7家族配體(B7-H1、B7-H3、B7-H4)BTLA(B與T淋巴細胞衰減因子(lymphocyte attenuator)，亦已知為CD272)、HVEM、TIM3(T-細胞膜蛋白3)、GAL9、LAG-3(淋巴細胞活化基因-3；CD223)、VISTA、KIR(殺手免疫球蛋白受體)、2B4(亦已知為CD244)、CD160、CGEN-15049、CHK1(檢查點激酶1)、 CHK2(檢查點激酶2)、A2aR(腺苷酸A2a受體)、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1(吲哚胺2,3-二氧酶1)、IDO2(吲哚胺2,3-二氧酶2)、ICOS(可誘發的T細胞共刺激劑)、LAIR1、LIGHT(亦已知為TNFSF14，TNF家族成員)、MARCO(具有膠原結構之巨噬細胞受體)、OX40(亦已知為腫瘤壞死因子受體超級家族，成員4，TNFRSF4和CD134)及其配體OX40L(CD252)、SLAM、TIGHT、VTCN1或彼等之組合。
在特定的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑係與檢查點蛋白之配體交互作用，該檢查點蛋白包含CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配體、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可誘發的T細胞共刺激劑)、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有膠原結構之巨噬細胞受體)、OX-40、SLAM、TIGHT、VTCN1或彼等之組合。
在特定的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑抑制檢查點蛋白，該檢查點蛋白包含CTLA-4、PDL1、PD1或彼等之組合。
在特定的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑抑 制檢查點蛋白，該檢查點蛋白包含CTLA-4和PD1或彼等之組合。
在特定的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑包含派立珠單抗(MK-3475)、尼沃單抗(BMS-936558)、匹利珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1 105、德瓦魯單抗(MEDI4736)、MPDL3280A、BMS-936559、IPH2101、TSR-042、TSR-022、伊匹單抗、利蕊單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、曲美目單抗或彼等之組合。
在特定的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為尼沃單抗(BMS-936558)、伊匹單抗、派立珠單抗、阿替珠單抗、曲美目單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗或彼等之組合。
在特定的實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為派立珠單抗。
診斷及預防調配物
本文所揭示之NaPi2b抗體共軛體類係用於診斷及預防調配物中。在一個實施態樣中，將本文所揭示之NaPi2b抗體共軛體施予具有發展出前述疾病(諸如而不限於癌症)之一或多者的風險之患者。易染上前述適應症之一或多者的患者或器官傾向可使用基因型、血清學或生化標識物測定。
在本發明之另一實施態樣中，將本文所揭示之NaPi2b抗體共軛體施予經診斷患有前述疾病(諸如而不 限於癌症)之一或多者相關聯的臨床適應症之人類個體。一經診斷時，施予本文所揭示之NaPi2b抗體共軛體以減輕或逆轉與前述疾病之一或多者相關聯的適應症之效應。
在本發明之另一實施態樣中，鑑定可經得起以本文所揭示之共軛體治療的卵巢癌患者之方法包含測量自患者所獲得的腫瘤樣品之特定特徵的狀態且鑑定以腫瘤樣品之特定特徵的狀態為基礎之患者治療。
在本發明之另一實施態樣中，鑑定可經得起以本文所揭示之共軛體治療的NSCLC患者之方法包含測量自患者所獲得的腫瘤樣品之特定特徵的狀態且鑑定以腫瘤樣品之特定特徵的狀態為基礎之患者治療。
本文所揭示之抗體亦有用於檢測患者樣品中的NaPi2b且據此用作為診斷劑。例如，本文所揭示之NaPi2b抗體有用於試管內檢定法(例如ELISA)以檢測在患者樣品中的NaPi2b含量。
在一個實施態樣中，將本文所揭示之NaPi2b抗體固定在固體支撐物(例如微量滴定盤的槽孔)上。經固定之抗體適合作為可存在於試驗樣品中的任何NaPi2b之補捉抗體。在經固定之抗體與患者樣品接觸之前，將固體支撐物以阻斷劑(諸如牛奶蛋白或白蛋白)沖洗且處理以阻止分析物的非特異性吸附。
接著將槽孔以疑似含有抗原的試驗樣品或以含有標準量的抗原之溶液處理。此樣品為例如疑似具有視為病變診斷的循環抗原含量之個體的血清樣品。在沖洗掉 試驗樣品或標準物之後，將固體支撐物以經檢測標記之二級抗體處理。經標記之二次抗體適合作為檢測抗體。測量可檢測的標記含量且藉由與來自標準樣品發展的標準曲線相比以測定試驗樣品中的NaPi2b抗原濃度。
應理解以使用本文所揭示之NaPi2b抗體於試管內診斷檢定所獲得的結果為基礎，有可能以NaPi2b抗原的表現水平為基礎分級個體的疾病。對既定疾病的血液樣品係自診斷為各種階段的疾病進展及/或各種疾病治療處理點的個體取出。使用提供各進展或治療階段之統計學上顯著結果的樣品群指明可視為各階段特徵的抗原濃度範圍。
將本文所引用之所有公開案及專利文件併入本文以供參考，如同每一公開案或文件經具體地或個別地指示併入本文以供參考。公開案及專利文件的引用不意欲為承認任一者為有關的先前技術，亦不構成對彼等內容或日期的任何承認。現已以書寫說明方式說明本發明，那些熟習本技術領域者應認可本發明可以各種實施態樣實施且前述說明及下文實施例係以說明及不限制隨後的申請專利範圍為目的。
實施例
下列的操作實施例為例證連結子、藥物分子及PBRM，以及製備彼等之方法。該等不意欲為限制且熟 習本技術領域者可輕易瞭解可使用其他的試劑或方法。
縮寫
下列的縮寫係用於隨後的反應流程及合成實施例。此列表不意指為納入全部在申請案中所使用之縮寫的列表，因為那些熟習有機合成技術領域者輕易地瞭解其他的標準縮寫亦可用於合成流程及實施例中。
AF-HPA 奧瑞他汀 F-羥丙基醯胺
FBS 胎牛血清
MMAE 單甲基奧瑞他汀 E
NaPi2b II型鈉-磷酸共轉運子
NSCLC 非小細胞肺癌
通用資訊
CDR係以Kabat編號系統鑑定。
腫瘤生長抑制(%TGI)經定義為治療組與對照組之間的中位腫瘤體積(MTV)之差異百分比。
治療功效係自研究期間所觀察之發病率及腫瘤大小之退化反應幅度測定。治療可引起動物腫瘤的部分退化(PR)或完全退化(CR)。在PR反應中，在研究過程期間經三次連續測量的腫瘤體積為其第一天體積的50%或更小且該三次測量之一或多次的腫瘤體積等於或大於13.5立方毫米。在CR反應中，在研究過程期間經三次連續測量的腫瘤體積小於13.5立方毫米。將研究終止時具有CR 反應的動物另外分類成無腫瘤存活者(TFS)。監控動物的退化反應。
AF-HPA係以類似於美國專利8,685,383，實施例48所述之方式製備。
抗NaPi2b抗體(XMT-1535)係使用來自美國專利8,603,474B2的SEQ ID NO：38及SEQ ID NO：39生產。
抗NaPi2b抗體(10H1.11.4B)係使用來自美國專利8,535,675B2的SEQ ID NO：80及SEQ ID NO：81生產。
HPLC純化係在Phenomenex Gemini 5微米110Å，250 x 10毫米，5微米半製備性管柱上進行。
SEC係在Tosoh Biosciences TSK gel G4000管柱(7.8毫米 x 30公分，10微米)或Superose 12管柱(GE Healthcare)上進行。
WCX係在ProPac WCX-10(94毫米 x 250毫米)管柱(ThermoFisher)上進行。
在任何可能的時候，共軛體類之藥物含量係以分光光度方式或另外以LC/MS測定，或以1H-NMR進行藥物含量之定量測定。
蛋白質-聚合體-藥物共軛體類之蛋白質含量係在280奈米下以分光光度方式或以ELISA測定。
聚合體共軛體類之分子量(以表觀重量平均分子量或峰分子量記述)係以多糖或蛋白質分子量標準物的 SEC測定。更特定言之，以多糖分子量標準物用於聚合體或聚合體-藥物共軛體類，且以蛋白質標準物用於蛋白質-藥物-聚合體共軛體類。除非具體地指出，否則經記述之聚合體載體分子量為PHF之重量平均分子量；且聚合體-藥物共軛體分子量及蛋白質-聚合體-藥物共軛體類為峰分子量。NaPi2b抗體-聚合體-藥物共軛體類具有約170kDa至約230kDa之峰分子量。經合成/測量之聚合體及聚合體共軛體類通常具有
Figure TW201803599AD00098
1.5之多分散度。
NaPi2b抗體-聚合體-藥物共軛體類係以(Prep-WCX HPLC)自殘餘的未反應之藥物-聚合體共軛體類分離。若必要時，以粒徑排阻層析術進行額外的純化以移除任何聚積的NaPi2b抗體-聚合體-藥物共軛體類。NaPi2b抗體-聚合體-藥物共軛體類通常含有如以SEC所測定的<5%(w/w)之聚積部分；如以RP-HPLC或LC-MS/MS所測定的<0.5%(w/w，例如<0.1% w/w)之游離(未共軛)藥物；如以RP-HPLC所測定的<1%(w/w)之游離聚合體-藥物共軛體及以如以HIC-HPLC及/或WCX HPLC所測定的<2%(w/w，例如<1% w/w)的未共軛之NaPi2b。還原或部分還原之抗體係使用文獻中所述之程序製備，參見例如Francisco等人之Blood 102(4)：1458-1465(2003)。總藥物(共軛與未共軛)濃度係以LC-MS/MS測定。
為了測定NaPi2b抗體-聚合體-藥物共軛體類之藥物動力學，發展出測量NaPi2b抗體-PHF-AF-HPA共軛體(亦即共軛之AF-HPA)之血漿濃度及釋出的未共軛之 AF-HPA與AF(游離藥物)之濃度的檢定法。為了測定游離藥物之血漿濃度，將酸化之血漿濃度以乙腈處理，使血漿蛋白質及抗體藥物共軛體沉澱，且以LC-MS/MS分析含乙腈上清液之游離藥物。為了測定共軛之AF-HPA的濃度，使酸化之血漿樣品接受鹼性水解，接著酸化且以乙腈沉澱蛋白質。含釋出之AF-HPA與AF的乙腈上清液以LC-MS/MS分析。在血漿中的游離藥物及共軛之AF-HPA的標準曲線分別在1至3,000毫微克/毫升及10至20,000毫微克/毫升之濃度範圍內呈線性。NaPi2b總濃度係以ELISA測定。
通用程序 通用程序A. 聚合體與連結子或藥物之共軛
聚合體(PHF-BA或PHF-GA)與含胺連結子(諸如EG2-馬來醯亞胺)或含胺連結子藥物(諸如AF-HPA-Ala、HPA-Ala)之共軛通常係在水性或10-90%之有機/水性溶劑混合物中以活化劑(諸如EDC.HCl)的存在下進行。典型的有機溶劑包括但不限於水互溶性溶劑，諸如DMSO、DMF、DMA、NMP、丙二醇和ACN。為了加速偶合，添加共活化劑，諸如NHS。先將聚合體與含胺化合物混合，接著添加共活化劑(NHS)且接著添加活化劑(EDC.HCl)。將反應在0-10℃下以pH 4.5至7.5進行1至24小時(在周圍溫度下)。將所得聚合體共軛產物以滲濾或SEC純化。將產物濃縮至2-50毫克/毫升，將pH調整至 4.5至6.5以確保藥物-聚合體連結子穩定性且將共軛體儲存在-20至-80℃，直到再使用為止。
聚合體與含胺連結子或藥物之共軛可以任何次序連續或同時進行。
通用程序B. 蛋白質(NaPi2b抗體)之部分選擇性還原
在與聚合體-藥物共軛體共軛前，在相關的NaPi2b抗體中的鏈間二硫基團或未配對之二硫的部分選擇性還原係使用還原劑達成，諸如TCEP、DTT或β-巰乙醇。當以過量的還原劑進行還原時，則還原劑係在共軛前以滲濾或SEC移除。NaPi2b二硫基團轉換成反應性氫硫基的程度係取決NaPi2b之化學計量、還原劑、pH、溫度及/或反應持續時間而定。當PBRM中的一些但不是全部的二硫基團還原時，則經還原之PBRM為部分經還原之NaPi2b。
通用程序C. 部分還原之靶向NaPi2b之抗體與聚合體藥物共軛體之共軛
部分還原之靶向NaPi2b之抗體與聚合體藥物共軛體之共軛係在中性或弱鹼性條件(pH 6.5至8.5)下以1至10毫克/毫升之抗體濃度及0.5至10毫克/毫升之聚合體-藥物共軛體濃度進行。通常使用相對於所欲蛋白質-聚合體-藥物共軛體化學計量之1至5倍過量的聚合體-藥物共軛體。當抗體與聚合體-藥物共軛體之馬來醯亞胺基共 軛時，則共軛隨意地以添加水溶性馬來醯亞胺基阻斷化合物終止，諸如N-乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸甲酯、N-甲基半胱胺酸、2-巰乙醇、3-巰丙酸、2-巰乙酸、巰甲醇(亦即HOCH2SH)、苯甲硫醇及類似者。
所得靶向NaPi2b之抗體-聚合體-藥物共軛體通常以滲濾純化以移除任何未共軛之聚合體-藥物共軛體、未共軛之藥物及小分子雜質。另一選擇地或另外，可使用適當的層析分離程序，諸如粒徑排阻層析術、疏水性交互作用層析術、離子層析術(諸如WCX層析術)、反相層析術、羥磷灰石層析術、親和性層析術或彼等之組合純化NaPi2b抗體-聚合體-藥物共軛體。所得純化之NaPi2b-聚合體-藥物共軛體通常係在pH 5.0至6.5之緩衝液中調配。
實施例1：XMT-1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之合成
Figure TW201803599AD00099
XMT-1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF- HPA-Ala)))共軛體類係使用美國申請公開案US-2015-0104407-A1中所述之程序製備。表I給出抗體-聚合體-藥物共軛體類之細節。
Figure TW201803599AD00100
XMT-1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))共軛體類具有約180kDa至約250kDa之峰分子量。經合成/測量之聚合體及聚合體共軛體類通常具有
Figure TW201803599AD00101
1.5之多分散度。聚合體-藥物共軛體類(亦即連接抗體的攜藥物之聚合體鏈)含有約25莫耳%至約35莫耳%之β-丙胺酸、約7.0莫耳%至約10莫耳%之AF-HPA-Ala及約1.5莫耳%至約4莫耳%之EG2-MI。
實施例2：(10H1.11.4B)-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之合成
Figure TW201803599AD00102
(10H11.1.4B)-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))共軛體類(未結合之對照物)係使用美國申請公開案US-2015-0104407-A1中所述之程序製備。表II給出抗體-聚合體藥物共軛體類之細節。
Figure TW201803599AD00103
(10H1.11.4B)-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))共軛體類具有約170kDa至約230kDa之峰分子量。經合成/測量之聚合體及聚合體共軛體類通常具有
Figure TW201803599AD00104
1.5之多分散度。聚合體-藥物共軛體類(亦即連接抗體的攜藥物之聚合體鏈)含有約25莫耳%至約35莫耳%之β-丙胺酸、約7莫耳%至約10莫耳%之AF-HPA-Ala及約1.5莫耳%至約4莫耳%之EG2-MI。
實施例3：利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之合成
Figure TW201803599AD00105
利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))共軛體類(未結合之對照物)係使用美國申請公開案US-2015-0104407-A1中所述之程序製備。表III給出抗體-聚合體-藥物共軛體類之細節。
Figure TW201803599AD00106
利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))共軛體類具有約170kDa至約230kDa之峰分子量。經合成/測量之聚合體及聚合體共軛體類通常具有
Figure TW201803599AD00107
1.5之多分散度。聚合體-藥物共軛體類(亦即連接抗體的攜藥物之聚合體鏈)含有約25莫耳%至約35莫耳%之β-丙胺酸、約7莫耳%至約10莫耳%之AF-HPA-Ala及約 1.5莫耳%至約4莫耳%之EG2-MI。
實施例4：(10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE)之合成
Figure TW201803599AD00108
(10H1.11.4B)-(馬來醯亞胺-VC-PABA-MMAE)共軛體類係使用Doronina等人之Nature biotechnology,21：778-784(2003)所述之程序製備。表IV給出抗體-藥物共軛體類之細節。
Figure TW201803599AD00109
實施例5：NaPi2b-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))共軛體類之細胞毒性檢定法
實施例1A，XMT-1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例2C，(10H1.11.4B)- (EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例3A，利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))及AF-HPA或實施例1C，XMT-1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例2C，(10H1.11.4B)-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例3B，利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；及AF-HPA係使用Cell Titer-Glo(Promega Corp)於試管內評估彼等在腫瘤細胞株中抗增生性質。將OVCAR3(卵巢腺癌細胞株，未放大，ATCC，目錄# HTB-161)在具有20% FBS之RPMI培養基中培養。將TOV-21G(人類卵巢腺癌細胞株，未放大，ATCC，目錄# CRL-11730)在具有15% FBS之含有1.5克/公升之碳酸氫鈉最終濃度的MCDB 105培養基與含有2.2克/公升之碳酸氫鈉最終濃度的Medium 199之1：1混合物中培養。IGROV1(卵巢腺癌細胞株，未放大)係在具有10% FBS之RPMI培養基中培養。HCC-4006(人類肺癌細胞株，未放大，ATCC，目錄# ATCC® CRL-2871TM)係在具有10% FBS之RPMI培養基中培養。
將用於細胞毒性檢定法之細胞以每一槽孔5000個細胞之密度接種在96個槽孔盤中且容許在5% CO2的存在下於37℃下經隔夜培育期間附著。接著將培養基以含有實施例1A、2C、3A或AF-HPA(100nM至0.1pM)或實施例1C、2C、3B或AF-HPA(100nM至0.1pM)之共軛體類範圍的新鮮培養基替換且將細胞在5% CO2的存在下於37℃下培育72小時或6天。細胞存活率係使用 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，Madison,WI)測量，如套組用法說明所述。細胞生存力係以未處理之對照組標準化且以百分比表示。以數值繪圖且以Graphpad Prism軟體(San Diego，CA)使用4參數、可變斜率、劑量反應曲線擬合演算法計算IC50值。表VA和VB給出共軛體類及AF-HPA之細胞毒性的例證結果。
Figure TW201803599AD00110
Figure TW201803599AD00111
 1=酬載等效量
如表VA和VB中所示，XMT-1535抗體-聚合體-藥物共軛體類在所有測試之細胞株中皆比(10H1.11.4B)抗體-聚合體-藥物共軛體類或利妥昔單抗抗體-聚合體-藥物共軛體類更有效力。
實施例6. 施予NaPi2b抗體-聚合體-藥物共軛體類的腫瘤細胞反應
將雌性CB-17 SCID小鼠以OVCAR-3(各組的n=10)或非小細胞肺癌腫瘤片段(各組的n=10)經皮下植入。試驗化合物或媒劑係在第1天或如指示以單一劑量經靜脈內給藥。在圖1至3所指示的時間使用數位卡尺測量腫瘤大小。計算腫瘤體積且使用該體積測定延遲的腫瘤生長。小鼠在腫瘤達到1000立方毫米時犧牲。各組的腫瘤體積係以平均±SEM記述。
圖1提供在第1天各以3毫克/公斤(0.21毫克/公斤奧瑞他汀酬載等效劑量)作為單一劑量經靜脈內施予媒劑；XMT-1535；實施例3A，利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4A((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；實施例2C(10H1.11.4B)-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))或實施例1B，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以皮下植入OVCAR-3腫瘤片段之小鼠中(各組的n=10)的腫瘤反應結果。媒劑、XMT-1535、實施例3A和實施例4A之共軛體類全部皆顯示腫瘤體積增加，沒有一個治療顯示 任何的部分退化。實施例2C和實施例1B之共軛體類分別顯示腫瘤體積減小。實施例2C之共軛體具有單一部分退化反應，而實施例1B之共軛體具有由4個部分退化及3個完全退化所組成之70%退化。終點的中位時間(TTE)為57天，對應於118%之腫瘤生長延遲(TGD)(30.9天)。在第23天。腫瘤生長抑制(TGI)結果為95%。與對照組有統計學差異(P<0.001，曼恩-惠尼(Mann-Whitney)試驗)且具有大於60%之潛在治療活性閾值。
圖2提供經靜脈內施予媒劑；每週給藥3毫克/公斤經3週的實施例3B，利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；每週給藥3毫克/公斤經3週的實施例4B((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；在第1天以3毫克/公斤之單一劑量或每週給藥3毫克/公斤經3週的實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；或在第1天以5毫克/公斤(0.36毫克/公斤奧瑞他汀酬載等效劑量)作為單一劑量的實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以皮下植入OVCAR-3腫瘤片段之小鼠(各組的n=10)中的腫瘤反應結果。媒劑及實施例3B和實施例4B之共軛體類全部皆顯示腫瘤體積增加，沒有一個治療顯示任何的部分退化。實施例4B之共軛體在第22天的腫瘤生長抑制(TGI)與對照組有統計學差異(P<0.001，曼恩-惠尼試驗)且為63%-略高於60%之潛在治療活性閾值。實施例1B之共軛體為此研究中於所有的治療劑量下最有活 性，得到80-100%之退化反應。此共軛體的第22天之TGI結果與對照組有統計學差異(P<0.001，曼恩-惠尼試驗)且為96-97%。
圖3提供在各以每週給藥3毫克/公斤經3週靜脈內施予媒劑；實施例3B，利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4B((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；或實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以患者所衍生之異種移植KRAS突變的非小細胞肺癌模式(CTG-0860)(各組的n=10)中的腫瘤反應結果。媒劑；實施例3B和實施例4B之共軛體類分別顯示腫瘤體積增加。第17天的腫瘤體積比較顯示實施例1C之腫瘤體積顯著小於媒劑對照組(p
Figure TW201803599AD00112
0.05)。自第0天至第17天的數據分析顯示實施例1C之3毫克/公斤組與媒劑對照組相比而具有顯著減小的腫瘤體積(p
Figure TW201803599AD00113
0.01)。實施例1C之3毫克/公斤組有2個PR。在研究期間沒有任何一組有死亡。
圖4提供在各以每週給藥3毫克/公斤經3週靜脈內施予媒劑；實施例3B，利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4B((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))，或在第1天以5毫克/公斤作為單一劑量經靜脈內施予實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以患者所衍生之異種移植非小細胞肺癌模式(CTG-0852)(各 組的n=8)中的腫瘤反應結果。自第0天至第62天的數據分析顯示所有的組與媒劑對照組相比而具有顯著減小的腫瘤體積(p
Figure TW201803599AD00114
0.01或p
Figure TW201803599AD00115
0.0001)。實施例4B之3毫克/公斤組有3個PR。實施例1C之5毫克/公斤組有7個PR，且實施例1C之3毫克/公斤組有5 PR、1個CR及2個TFS。實施例3B之3毫克/公斤組沒有PR、CR或TFS。在研究期間沒有任何一組有死亡。
圖5提供在以每週給藥3毫克/公斤或6毫克/公斤經3週靜脈內施予媒劑；及實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以患者所衍生之異種移植非小細胞肺癌模式(ST1906，BRAF K601E突變)(各組的n=6)中的腫瘤反應結果。媒劑顯示腫瘤體積增加，而實施例1C之共軛體顯示強大的抗腫活性。在以實施例1C之共軛體治療之後，6隻全部展現在第60天的TFS。
圖7提供在各以每週給藥3毫克/公斤經3週靜脈內施予媒劑；實施例3B，利妥昔單抗-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))；實施例4B((10H1.11.4B)-(MC-VC-PABA-MMAE))；或實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))，或以5毫克/公斤作為單一劑量經靜脈內施予實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以患者所衍生之異種移植非小細胞肺癌模式(CTG-0178)(各組的n=8)中的腫瘤反應結果。媒劑；實施例3B和實施例4B之共軛體類 分別顯示腫瘤體積增加。實施例1C之共軛體以3毫克/公斤和5毫克/公斤與媒劑對照組相比而具有顯著減小的腫瘤生長(p
Figure TW201803599AD00116
0.05)。在研究期間沒有任何一組有死亡。
圖8提供在以每週給藥3毫克/公斤或6毫克/公斤經3週靜脈內施予媒劑；及實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以患者所衍生之異種移植非小細胞肺癌模式(ST1437，EGFR野生型，Alk野生型突變)(各組的n=6)中的腫瘤反應結果。媒劑顯示腫瘤體積增加，而實施例1C之共軛體顯示抗腫瘤活性。在以實施例1C之共軛體治療之後，6隻之一展現在第60天的TFS。
圖9提供在以每週給藥3毫克/公斤或6毫克/公斤經3週靜脈內施予媒劑；及實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以患者所衍生之異種移植非小細胞肺癌模式(ST742，EMLK-Alk移位)(各組的n=6)中的腫瘤反應結果。媒劑顯示腫瘤體積增加，而實施例1C之共軛體顯示抗腫瘤活性。在以實施例1C之共軛體治療之後，6隻之五展現在第60天的TFS。
圖10提供在以每週給藥3毫克/公斤或6毫克/公斤經3週靜脈內施予媒劑；及實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))之後，以患者所衍生之異種移植非小細胞肺癌模式(ST1243，EGFR放大，KIT放大，CDKN2A缺失)(各組的n=6)中的腫瘤反 應結果。媒劑顯示腫瘤體積增加，而實施例1C之共軛體顯示抗腫瘤活性。
實施例7：使用流動式細胞測量術的XMT-1535及NaPi2b-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))共軛體類之細胞結合親和性
實施例1C，XMT 1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))及抗NaPi2B抗體XMT 1535對抗原表現細胞的細胞表面結合係以流動式細胞測量術測量。將TOV-21G或OVCAR3細胞在培養基中經隔夜生長至約90%之匯流培養物，接著藉由以胰蛋白酶-EDTA(Gibco-Thermo Fisher Scientific,USA)處理而自盤表面釋出。將脫離之細胞以含有6%山羊血清之冰冷的培養基清洗一次且再懸浮於相同的培養基中。以V形底的96槽孔盤的每一槽孔等分50,000個細胞且將該等細胞在冰上以具有6%山羊血清之100微升培養基(MCDB105(1.5克/公升之碳酸氫鈉)與Medium 199(2.2克/公升之碳酸氫鈉加上15% FBS)之1：1混合物)中的試驗物品濃度範圍(0.23-500nM)培育3小時。接著將細胞以冰冷的PBS清洗一次且在冰上再懸浮於具有2%山羊血清及6微克/毫升之二級螢光標記之抗體，Alexa Fluor® 647-標記之山羊抗人類IgG(Life Technologies，目錄# A-21445)之150微升培養基中1小時。將細胞以冰冷的PBS清洗一次且懸浮於具有1%三聚甲醛之150微升冰冷的PBS中。每一槽孔結合之螢光量係在MACSQuant流動式細胞測量計(Miltenyi Biotec， Bergisch Gladbach，德國)上以每一處理運作5000個細胞來測定。以每一處理的中位螢光值繪圖，且以GraphPad Prism軟體使用一個位址特異性結合模式的非線性迴歸計算各試驗物品的結合常數KD。
Figure TW201803599AD00117
如表VI中所示，裸抗體XMT-1535及XMT-1535-抗體-聚合體-藥物共軛體對測試之細胞株具有類似的結合親和性。
實施例8：非人靈長類毒性及PK研究
單一劑量毒性研究係在食蟹猴中以實施例1C，XMT-1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))進行。將共軛體以0毫克/公斤(第1組)、1.25毫克/公斤(1074微克/平方公尺奧瑞他汀酬載等效量；第2組)、2.5毫克/公斤(2147微克/平方公尺奧瑞他汀酬載等效量；第3組)或5毫克/公斤(或4294微克/平方公尺奧瑞他汀酬載等效量；第4組)作為單一靜脈內灌注施予每組的2隻動物/性慾。在第7、3、8、15和22天自所有的組收集用於血液學、凝固及血清化學分析之血液。亦在劑量前，靜脈內 灌注結束後10分鐘，1、6、24、48、72、96和168小時及在第15天和22天收集用於PK測定之血液。
當實施例1C之共軛體以至多5毫克/公斤(亦即4294微克/平方公尺奧瑞他汀酬載等效量)施予時，該共軛體在食蟹猴中具有良好的耐受性，未觀察到標靶調介之毒性及有限的不良發現。沒有骨髓毒性的證據。在第2、3和4組中沒有垂死狀態。試驗物品相關的發現顯示於以下表VII中。
Figure TW201803599AD00118
 necropsy)時，在所有的試驗物品處理之動物中觀察到具有偶發的有絲分裂圖像之最少的庫佛(Kupffer)細胞肥大(沒有不良的發現)。
在最終剖檢時，在所有的組中有1隻動物受到涉及胃腸道的不良變化的影響。復原的動物在肝(第2至4組)、脾(第3和4組)及肺(第4組)中具有與試驗物品有關的發現(在各組織發現中1個)，但是沒有一個該等發現被認為是不良的。有短暫增加的嗜中性白血球數及單核球增多症與連同增加的總球蛋白濃度、降低的白蛋白含量及增加的白蛋白對總球蛋白之比。亦觀察到上升的肌酸激酶(CK)及天冬胺酸轉胺酶(AST)含量。檢測出的變化不持續存在於整個復原期內。沒有骨髓抑制及沒有嗜中性球減少症。另外，在剖檢時沒有肉眼所見(gross finding)的試驗物品及相關的體重減輕。以功效及此非人靈長類毒性研究為基礎，實施例1C之共軛體XMT-1535-(EG2-MI-(10kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))的治療指數為約6。
血液樣品係以LC-MS/MS分析以測定AF-HPA總濃度及以ELISA分析以測定在各時間點的總抗體濃度。圖6A和6B分別顯示在食蟹猴中以1.25毫克/公斤(1074微克/平方公尺奧瑞他汀酬載等效量；第2組)、2.5毫克/公斤(2147微克/平方公尺奧瑞他汀酬載等效量；第3組)或5毫克/公斤(或4294微克/平方公尺奧瑞他汀酬載等效量；第4組)的實施例1C之共軛體的單一劑量施予後的總抗體及總藥物之血漿藥物動力學。表VIII給出總抗體 及總AF-HPA的經計算之AUC0至504小時及半衰期。未檢測游離藥物(亦即未共軛之AF及未共軛之AF-HPA)(LC MS/MS方法之LLOQ為1毫微克/毫升)。
Figure TW201803599AD00119
XMT-1535-聚合體-藥物共軛體具有~9天的半衰期，具有~1.4毫克˙小時/毫升/毫克/公斤之AUC0至504小時。總AF-HPA具有~5天的半衰期，具有~157微克˙小時/毫升/毫克/公斤之AUC0至504小時。證明共軛體在血漿中良好的穩定性，很少或沒有可檢測的游離藥物。
其他的實施態樣
雖然本發明已連同其詳細說明予以說明，但是前述說明意欲例證而非限制以隨附之申請專利範圍定義的本發明範疇。其他的態樣、優點及修改係在下列的申請專利範圍之範疇內。
<110> 梅爾沙納醫療公司(Mersana Therapeutics,Inc.)
<120> 靶向NaPi2b之抗體-藥物共軛體類和使用彼等之方法
<140> TW 106108385
<141> 2017-03-14
<150> US 62/308,567
<151> 2016-03-15
<150> US 62/323,068
<151> 2016-04-15
<150> US 62/383,324
<151> 2016-09-02
<160> 24
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 449
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Figure TW201803599AD00120
Figure TW201803599AD00121
Figure TW201803599AD00122
<210> 2
<211> 215
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Figure TW201803599AD00123
Figure TW201803599AD00124
<210> 3
<211> 120
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Figure TW201803599AD00125
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Figure TW201803599AD00126
Figure TW201803599AD00127
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Figure TW201803599AD00128
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Figure TW201803599AD00129
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Figure TW201803599AD00130
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Figure TW201803599AD00131
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Figure TW201803599AD00132
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Figure TW201803599AD00133
<210> 11
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Figure TW201803599AD00134
Figure TW201803599AD00135
<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Figure TW201803599AD00136
Figure TW201803599AD00137
<210> 13
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Figure TW201803599AD00138
Figure TW201803599AD00139
<210> 14
<211> 449
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Figure TW201803599AD00140
Figure TW201803599AD00141
Figure TW201803599AD00142
<210> 15
<211> 219
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Figure TW201803599AD00143
Figure TW201803599AD00144
<210> 16
<211> 120
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Figure TW201803599AD00145
<210> 17
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Figure TW201803599AD00146
Figure TW201803599AD00147
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Figure TW201803599AD00148
<210> 19
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 19
Figure TW201803599AD00149
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 20
Figure TW201803599AD00150
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
Figure TW201803599AD00151
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Figure TW201803599AD00152
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Figure TW201803599AD00153
<210> 24
<211> 690
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Figure TW201803599AD00154
Figure TW201803599AD00155
Figure TW201803599AD00156
Figure TW201803599AD00157

Claims (35)

  1. 一種共軛體，其包含特異性結合SLC34A2的細胞外區域之單離抗體及與該單離抗體連接的一或多個攜D之聚合體支架，其中該一或多個攜D之聚合體支架之各者獨立地具有式(Ic)：
    Figure TW201803599AC00001
     其中：該支架包含具有分子量介於約2kDa至約40kDa之聚(1-羥甲基伸乙基羥甲基-甲縮醛)(PHF)；每次出現的D獨立為具有分子量
    Figure TW201803599AC00002
    5kDa之治療劑；LD1為含羰基部分； 每次出現在
    Figure TW201803599AC00003
    中的
    Figure TW201803599AC00004
    獨立為第一連結子，其含有生物可降解鍵，使得當該鍵斷裂時，D 以其意欲療效的活性形式釋出；且在
    Figure TW201803599AC00005
    中介於 LD1與D之間的
    Figure TW201803599AC00006
    代表D直接或間接連接LD1； 每次出現的
    Figure TW201803599AC00007
    獨立為尚未連接該單離抗 體之第二連結子，其中LP2為含有與該單離抗體之官能基 形成共價鍵之官能基的部分，且介於LD1與LP2之間的
    Figure TW201803599AC00008
    代表LP2直接或間接連接LD1，且每次出現的該第二連結子不同於每次出現的該第一連結子； 每次出現的
    Figure TW201803599AC00009
    獨立為第三連結子，其連接各攜D之聚合體支架與該單離抗體，其中在LP2之官能基與該單離抗體之官能基之間形成共價鍵時，連接LP2 的末端
    Figure TW201803599AC00010
    代表LP2直接或間接連接該單離抗體；且每次出現的該第三連結子不同於每次出現的該第一連結子；m為1至約300之整數，m1為1至約140之整數，m2為1至約40之整數，m3為0至約18之整數，m4為1至約10之整數；m、m1、m2、m3與m4之總和介於15至300；且連接該單離抗體之LP2的總數為10或低於10。
  2. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中特異性結合SLC34A2的細胞外區域之該單離抗體包含：包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)的可變重鏈互補決定區1(CDRH1)、包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)的可變重鏈互補決定區2(CDRH2)、包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)的可變重鏈互補決定區3(CDRH3)、包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)的可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)、包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)的可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)、及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)的可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)。
  3. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中特異性結合SLC34A2的細胞外區域之該單離抗體包含：包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列或與SEQ ID NO：3具有至少90%同一性之胺基酸序列的重鏈可變區序列及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列或與SEQ ID NO：4具有至少90%同一性之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
  4. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中特異性結合SLC34A2的細胞外區域之該單離抗體包含：包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列或與SEQ ID NO：1具有至少90%同一性之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列或與SEQ ID NO：2具有至少90%同一性之胺基酸序列的輕鏈。
  5. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中特異性結合SLC34A2的細胞外區域之該單離抗體為單株抗體。
  6. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中特異性結合SLC34A2的細胞外區域之該單離抗體為兔、小鼠、嵌合、 人源化或完整人類單株抗體。
  7. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中特異性結合SLC34A2的細胞外區域之該單離抗體為IgG同型。
  8. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中特異性結合SLC34A2的細胞外區域之該單離抗體為IgG1同型。
  9. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中該單離抗體與包含下列的單離抗體競爭與人類NaPi2b特異性結合：包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)的可變重鏈互補決定區1(CDRH1)、包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)的可變重鏈互補決定區2(CDRH2)、包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)的可變重鏈互補決定區3(CDRH3)、包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)的可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)、包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)的可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)、及包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)的可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)。
  10. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中該單離抗體與包含下列的單離抗體競爭與人類NaPi2b特異性結合：包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列或與SEQ ID NO：3具有 至少90%同一性之胺基酸序列的重鏈可變區序列及包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列或與SEQ ID NO：4具有至少90%同一性之胺基酸序列的輕鏈可變區序列，或與包含下列的單離抗體競爭與人類NaPi2b特異性結合：包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列或與SEQ ID NO：1具有至少90%同一性之胺基酸序列的重鏈或包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列或與SEQ ID NO：2具有至少90%同一性之胺基酸序列的輕鏈。
  11. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中m、m1、m2、m3與m4之總和介於15至150，m1為1至70之整數，m2為1至20之整數，m3為0至10之整數，且PHF具有介於約2kDa至約20kDa之分子量。
  12. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中m、m1、m2、m3與m4之總和介於20至110，m1為2至50之整數，m2為2至15之整數，m3為0至8之整數，且PHF具有介於約3kDa至約15kDa之分子量。
  13. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中m、m1、m2、m3與m4之總和介於40至75，m1為2至35之整數，m2為2至10之整數，m3為0至5之整數，且PHF具有介於約5kDa至約10kDa之分子量。
  14. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中該LP2之官 能基係選自-SRp、-S-S-LG、
    Figure TW201803599AC00011
    和鹵基，其中LG為脫離基，Rp為H或硫保護基，且Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb與彼等連接之碳原子一起形成碳-碳雙鍵。
  15. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中LD1包含- X-(CH2)v-C(=O)-，該X直接連接
    Figure TW201803599AC00012
    之羰基，其中X為CH2、O或NH，且v為1至6之整數。
  16. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中每次出現的
    Figure TW201803599AC00013
    獨立為-C(=O)-X-(CH2)v-C(=O)-NH-(CH2)u-NHC(=O)-(CH2)w-(OCH2)x-NHC(=O)-(CH2)y-M，其中X為CH2、O或NH，v、u、w、x和y之各者獨立為 1至6之整數，且M為
    Figure TW201803599AC00014
    ，其中Xa和Xb中一者為H且另一者為水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa和Xb與彼等連接之碳原子一起形成碳-碳雙鍵。
  17. 根據申請專利範圍第16項之共軛體，其中v、u、w、x和y之各者為2。
  18. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中每次出現的D獨立地選自長春花生物鹼(vinca alkaloid)、奧瑞他汀(auristatin)、微管溶素(tubulysin)、倍癌黴素(duocarmycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、拓樸異構酶I抑制劑、PI3激酶抑制劑、MEK抑制劑、KSP抑制劑、吡咯并苯并二氮呯(pyrrolobenzodiazepine)、非天然喜樹鹼(camptothecin)、類美登素(maytansinoid)、DNA結合藥物、DNA烷基化藥物、RNA聚合酶抑制劑及彼等之類似物。
  19. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中該一或多個攜D之聚合體支架之各者獨立地具有式(Id)：
    Figure TW201803599AC00015
     其中： m3a為0至約17之整數，m3b為1至約8之整數，且 末端
    Figure TW201803599AC00016
    代表該一或多個聚合體支架直接連接該單離抗體。
  20. 根據申請專利範圍第1項之共軛體，其中該一或多個攜D之聚合體支架之各者獨立地具有式(If)：
    Figure TW201803599AC00017
     其中：m為1至約300之整數，m1為1至約140之整數，m2為1至約40之整數，m3a為0至約17之整數，m3b為1至約8之整數；m3a與m3b之總和介於1至約18；且m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於15至約300； 末端
    Figure TW201803599AC00018
    代表一或多個聚合體支架連接特異性結合 SLC34A2之該單離抗體，其中特異性結合SLC34A2之該單離抗體為包含下列之單離抗體：包含胺基酸序列SASQDIGNFLN(SEQ ID NO：8)之可變輕鏈互補決定區1(CDRL1)；包含胺基酸序列YTSSLYS(SEQ ID NO：9)之可變輕鏈互補決定區2(CDRL2)；包含胺基酸序列QQYSKLPLT(SEQ ID NO：10)之可變輕鏈互補決定區3(CDRL3)；包含胺基酸序列GYTFTGYNIH(SEQ ID NO：5)之可變重鏈互補決定區1(CDRH1)；包含胺基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG(SEQ ID NO：6)之可變重鏈互補決定區2(CDRH2)；及包含胺基酸序列GETARATFAY(SEQ ID NO：7)之可變重鏈互補決定區3(CDRH3)；且該PHF與該抗體之比為10或低於10。
  21. 根據申請專利範圍第20項之共軛體，其中在式(If)中該PHF具有介於約2kDa至約20kDa之分子量，m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約15至約150，m1為1至約70之整數，m2為1至約20之整數，m3a為0至約9之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約10，且該PHF與特異性結合SLC34A2之該單離抗體之比為2至約8之整數。
  22. 根據申請專利範圍第20項之共軛體，其中在式(If)中該PHF具有介於約3kDa至約15kDa之分子量，m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約20至約110，m1為2至 約50之整數，m2為2至約15之整數，m3a為0至約7之整數，m3b為1至約8之整數，m3a與m3b之總和介於1至約8，且該PHF與特異性結合SLC34A2之該單離抗體之比為2至約8之整數。
  23. 根據申請專利範圍第20項之共軛體，其中在式(If)中該PHF具有介於約5kDa至約10kDa之分子量，m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約40至約75，m1為約2至約35之整數，m2為約2至約10之整數，m3a為0至約4之整數，m3b為1至約5之整數，m3a與m3b之總和介於1至約5，且該PHF與特異性結合SLC34A2之該單離抗體之比為2至約8之整數。
  24. 根據申請專利範圍第20項之共軛體，其中在式(If)中該PHF具有介於約5kDa至約10kDa之分子量，m、m1、m2、m3a與m3b之總和介於約40至約75，m1為約2至約35之整數，m2為約2至約10之整數，m3a為0至約4之整數，m3b為1至約5之整數，m3a與m3b之總和介於1至約5，且該PHF與特異性結合SLC34A2之該單離抗體之比為2至約6之整數。
  25. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至24項中任一項之共軛體及醫藥上可接受之載劑。
  26. 一種製備根據申請專利範圍第1項之共軛體的方法，其包含令特異性結合SLC34A2之單離抗體與式(Ia)之攜D之聚合體支架反應，使得該共軛體形成：
    Figure TW201803599AC00019
     其中：LD1為含羰基部分； 每次出現在
    Figure TW201803599AC00020
    中的
    Figure TW201803599AC00021
    獨立為第一連結子，其含有生物可降解鍵，使得當該鍵斷裂時，D 以其意欲療效的活性形式釋出；且在
    Figure TW201803599AC00022
    中介於 LD1與D之間的
    Figure TW201803599AC00023
    代表D直接或間接連接LD1； 每次出現的
    Figure TW201803599AC00024
    獨立為尚未連接該單離抗體之第二連結子，其中LP2為含有與該單離抗體之官能基 形成共價鍵之官能基的部分，且介於LD1與LP2之間的
    Figure TW201803599AC00025
    代表LP2直接或間接連接LD1，且每次出現的該第二連結子不同於每次出現的該第一連結子；m為1至約300之整數，m1為1至約140之整數，m2為1至約40之整數，m3為1至約18之整數，且 m、m1、m2與m3之總和介於15至約300。
  27. 一種根據申請專利範圍第1至24項中任一項之共軛體於製造藥劑之用途，該藥劑係用於緩解有需要之個體的癌症狀。
  28. 根據申請專利範圍第27項之用途，其中該個體為人類。
  29. 根據申請專利範圍第28項之用途，其中該癌症係選自由下列所組成之群組：卵巢癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、腎臟癌和唾液腺管道癌。
  30. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該癌症係選自由下列所組成之群組：非小細胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌。
  31. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該非小細胞肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌。
  32. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該卵巢癌為上皮性卵巢癌。
  33. 根據申請專利範圍第27項之用途，其中該藥劑適合與治療劑併用以施予該個體。
  34. 根據申請專利範圍第27項之用途，其中該個體患有一或多種選自下列之卵巢癌：復發性卵巢癌、鉑類藥物敏感性卵巢癌、鉑類藥物無效性卵巢癌和鉑類藥物抗性卵巢癌。
  35. 根據申請專利範圍第27項之用途，其中該個體患有晚期卵巢癌且未接受任何先前治療癌症之化療。
TW106108385A 2016-03-15 2017-03-14 靶向ＮａＰｉ２ｂ之抗體-藥物共軛體類和使用彼等之方法 TWI794162B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662308567P 2016-03-15 2016-03-15
US62/308,567 2016-03-15
US201662323068P 2016-04-15 2016-04-15
US62/323,068 2016-04-15
US201662383324P 2016-09-02 2016-09-02
US62/383,324 2016-09-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201803599A true TW201803599A (zh) 2018-02-01
TWI794162B TWI794162B (zh) 2023-03-01

Family

ID=58402161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106108385A TWI794162B (zh) 2016-03-15 2017-03-14 靶向ＮａＰｉ２ｂ之抗體-藥物共軛體類和使用彼等之方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10947317B2 (zh)
EP (2) EP4302782A3 (zh)
JP (1) JP7137474B2 (zh)
KR (1) KR102413037B1 (zh)
CN (1) CN109310885B (zh)
AU (1) AU2017234163B2 (zh)
BR (1) BR112018068461A2 (zh)
CA (1) CA3016474A1 (zh)
IL (1) IL261493A (zh)
MX (1) MX2018011204A (zh)
TW (1) TWI794162B (zh)
WO (1) WO2017160754A1 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3054992B1 (en) * 2013-10-11 2019-08-14 Asana BioSciences, LLC Protein-polymer-drug conjugates
JP7261158B2 (ja) 2016-10-19 2023-04-19 インベンラ， インコーポレイテッド 抗体構築物
WO2018115485A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Pierfrancesco Tassone A monoclonal antibody targeting a unique sialoglycosilated cancer-associated epitope of cd43
WO2018237262A1 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 Mersana Therapeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
BR112020005390A2 (pt) 2017-09-20 2020-09-29 Mersana Therapeutics, Inc. composições e métodos para prever a resposta à terapia direcionada ao napi2b
EP3717021A1 (en) 2017-11-27 2020-10-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN120795120A (zh) 2018-06-05 2025-10-17 伦敦大学国王学院 向胃肠系统递送酬载的btnl3/8导引构建体
AU2019320818A1 (en) * 2018-08-17 2021-03-11 Mersana Therapeutics, Inc. NaPi2b-targeted polymer antibody-drug conjugates and methods of use thereof
KR20210084546A (ko) * 2018-10-29 2021-07-07 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 펩티드 함유 링커를 갖는 시스테인 조작된 항체-약물 접합체
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
MX2022008381A (es) * 2020-01-06 2022-08-08 Cytomx Therapeutics Inc Compuestos relacionados con auristatina, compuestos conjugados de auristatina y metodos de uso de ellos.
BR112022013255A2 (pt) 2020-01-09 2022-09-06 Mersana Therapeutics Inc Conjugados anticorpo-fármaco específicos de sítio com ligantes contendo peptídeo
CA3174297A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Jeremy R. Duvall Antibody drug conjugates comprising sting agonists
JP2023533970A (ja) * 2020-07-08 2023-08-07 マーシー バイオアナリティクス， インコーポレイテッド 肺癌を検出するための組成物及び方法
TW202308649A (zh) 2021-05-03 2023-03-01 美商梅爾莎納醫療公司 用於治療卵巢癌之卡鉑與靶向ＮａＰｉ２ｂ之抗體聚合物－藥物共軛體的組合療法
WO2023039512A1 (en) 2021-09-09 2023-03-16 Mersana Therapeutics, Inc. Napi2b-targeted polymer antibody-drug conjugate for the treatment of ovarian cancer
CA3237379A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Marc-Andre Kasper Conjugates comprising a phosphorus (v) and a camptothecin moiety
TW202404647A (zh) * 2022-07-14 2024-02-01 大陸商蘇州宜聯生物醫藥有限公司 抗體藥物偶聯物及其製備方法和用途
IL320285A (en) * 2022-10-18 2025-06-01 Tubulis Gmbh Novel antibody-drug conjugates with antibodies against NAP12B, methods of treatment and use thereof
AU2023364102A1 (en) * 2022-10-18 2025-05-29 Tubulis Gmbh Novel anti-napi2b antibodies and antibody-drug-conjugates based thereon, therapeutic methods and uses thereof
TW202421137A (zh) * 2022-10-19 2024-06-01 加拿大商酵活英屬哥倫比亞有限公司 靶向ＮａＰｉ２ｂ之抗體—藥物結合物及使用方法
AU2023366000A1 (en) * 2022-10-19 2025-06-05 Zymeworks Bc Inc. Anti-napi2b antibodies and methods of use
TW202530268A (zh) * 2023-10-19 2025-08-01 加拿大商酵活英屬哥倫比亞有限公司 抗ｎａｐｉ２ｂ抗體－藥物結合物及使用方法
WO2025131027A1 (en) * 2023-12-21 2025-06-26 Lanova Medicines Development Co., Ltd. Anti-slc34a2/anti-4-1bb antibodies and uses thereof
WO2025194123A1 (en) * 2024-03-15 2025-09-18 Aarvik Therapeutics, Inc. Muc16/napi-2b antibodies and methods of use
WO2025199352A2 (en) * 2024-03-20 2025-09-25 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies specific for solute carrier family 34 member 2 (slc34a2)
KR102764613B1 (ko) * 2024-03-28 2025-02-12 한양대학교 에리카산학협력단 NaPi2b 특이적 CAR-T를 포함하는 난소암 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
DE3788058T2 (de) 1986-08-28 1994-04-21 Teijin Ltd Zelltoxischer antikörperkomplex und verfahren zu seiner herstellung.
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US6303121B1 (en) 1992-07-30 2001-10-16 Advanced Research And Technology Method of using human receptor protein 4-1BB
US6355476B1 (en) 1988-11-07 2002-03-12 Advanced Research And Technologyinc Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine
US6362325B1 (en) 1988-11-07 2002-03-26 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Murine 4-1BB gene
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US6291159B1 (en) 1989-05-16 2001-09-18 Scripps Research Institute Method for producing polymers having a preselected activity
US6291158B1 (en) 1989-05-16 2001-09-18 Scripps Research Institute Method for tapping the immunological repertoire
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
ATE139258T1 (de) 1990-01-12 1996-06-15 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DK0814159T3 (da) 1990-08-29 2005-10-24 Genpharm Int Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
CA2090473A1 (en) 1990-08-29 1992-03-01 Robert M. Kay Homologous recombinatin in mammalian cells
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JPH06504779A (ja) 1990-12-13 1994-06-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ｃｓａｉｄｓ
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
US5851795A (en) 1991-06-27 1998-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Soluble CTLA4 molecules and uses thereof
AU2515992A (en) 1991-08-20 1993-03-16 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
WO1993004701A1 (en) 1991-09-05 1993-03-18 University Of Connecticut Targeted delivery of poly- or oligonucleotides to cells
US5885793A (en) 1991-12-02 1999-03-23 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
US5777085A (en) 1991-12-20 1998-07-07 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with GPIIB/IIIA
US5667988A (en) 1992-01-27 1997-09-16 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
EP0592677B1 (en) 1992-02-18 2001-11-07 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
EP0648265A4 (en) 1992-06-18 1996-12-04 Genpharm Int PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS HAVING AN ARTIFICIAL YEAST CHROMOSOME.
ATE381614T1 (de) 1992-07-24 2008-01-15 Amgen Fremont Inc Bildung von xenogenen antikörpern
PL174494B1 (pl) 1992-11-13 1998-08-31 Idec Pharma Corp Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US6084067A (en) 1993-07-26 2000-07-04 Dana-Farber Cancer Institute CTLA4/CD28 ligands and uses therefor
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
WO1995022618A1 (en) 1994-02-22 1995-08-24 Dana-Farber Cancer Institute Nucleic acid delivery system, method of synthesis and uses thereof
DE4422333A1 (de) 1994-06-27 1996-01-04 Basf Ag Methin- und Azomethinfarbstoffe auf Basis von Naphthochinonen in der nichtlinearen Optik
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US5703057A (en) 1995-04-07 1997-12-30 Board Of Regents The University Of Texas System Expression library immunization
US5811510A (en) 1995-04-14 1998-09-22 General Hospital Corporation Biodegradable polyacetal polymers and methods for their formation and use
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6706484B1 (en) 1995-08-18 2004-03-16 Morphosys Ag Protein/(poly)peptide libraries
WO1997008320A1 (en) 1995-08-18 1997-03-06 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Protein/(poly)peptide libraries
ATE352613T1 (de) 1995-08-29 2007-02-15 Kirin Brewery Chimäres tier und methode zu dessen herstellung
US6165718A (en) 1996-01-10 2000-12-26 Novo Nordisk A/S Novo Alle Method for in vivo production of a mutant library in cells
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
JP2001502325A (ja) 1996-10-11 2001-02-20 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー 免疫調整の方法および組成物
JP4215172B2 (ja) 1996-12-03 2009-01-28 アムジェン フレモント インク． 複数のＶ▲下Ｈ▼およびＶ▲下κ▼領域を含むヒトＩｇ遺伝子座を有するトランスジェニック哺乳動物、ならびにそれから産生される抗体
US6159688A (en) 1997-03-18 2000-12-12 Novo Nordisk A/S Methods of producing polynucleotide variants
JP2001523958A (ja) 1997-03-21 2001-11-27 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
PL210435B1 (pl) 1998-12-23 2012-01-31 Amgen Fremont Inc Ludzkie przeciwciała monoklonalne wiążące się z CTLA-4
CH694588A5 (de) 1999-02-09 2005-04-15 Hoffmann La Roche Menschliche intestinale Npt2B.
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
FR2795937B1 (fr) 1999-07-09 2001-09-14 Air Liquide Machine de croutage en ligne
US6808710B1 (en) 1999-08-23 2004-10-26 Genetics Institute, Inc. Downmodulating an immune response with multivalent antibodies to PD-1
KR20020047132A (ko) 1999-08-24 2002-06-21 메다렉스, 인코포레이티드 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
DE19941311C1 (de) 1999-08-31 2001-06-07 Cryoelectra Ges Fuer Kryoelek Bandfilter
CA2386270A1 (en) 1999-10-15 2001-04-26 University Of Massachusetts Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference
EP1261376A1 (en) 2000-01-27 2002-12-04 Genetics Institute, LLC Antibodies against ctla4(cd152), conjugates comprising same, and uses thereof
PT1309726E (pt) 2000-03-30 2010-03-08 Whitehead Biomedical Inst Mediadores de interferência por rna específicos de sequência de rna
HU230458B1 (hu) 2000-12-01 2016-07-28 Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) Az RNS interferenciát közvetítő kis RNS molekulák
US20030119056A1 (en) 2000-12-18 2003-06-26 Ladner Robert Charles Focused libraries of genetic packages
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
JP4249013B2 (ja) 2001-07-31 2009-04-02 佑 本庶 Ｐｄ−１に対し特異性を有する物質
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
AU2002363939A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
EP1468036B1 (en) 2002-01-14 2008-10-08 The General Hospital Corporation Biodegradable polyketal polymers and methods for their formation and use
US20030162254A1 (en) 2002-01-15 2003-08-28 Peerce Brian E. NaPi type IIb polypeptides and methods for making and using same
CN1652820A (zh) 2002-04-12 2005-08-10 梅达雷克斯公司 使用ctla－4抗体的治疗方法
WO2004004771A1 (ja) 2002-07-03 2004-01-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 免疫賦活組成物
US6887673B2 (en) 2002-07-30 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Humanized antibodies against human 4-1BB
EP1575514A2 (en) 2002-07-31 2005-09-21 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
SI1558648T1 (sl) 2002-10-17 2012-05-31 Genmab As Človeška monoklonalna protitelesa proti CD
US8039443B2 (en) 2002-11-21 2011-10-18 Archemix Corporation Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
JP4532409B2 (ja) 2003-01-23 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
WO2004078928A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 The Johns Hopkins University T cell regulation
JP2006522101A (ja) 2003-03-12 2006-09-28 デューク・ユニバーシティー オリゴヌクレオチド類似体
US20050250106A1 (en) 2003-04-24 2005-11-10 David Epstein Gene knock-down by intracellular expression of aptamers
DE602004032553D1 (de) 2003-09-05 2011-06-16 Gen Hospital Corp Polyacetal-arzneimittelkonjugate als freisetzungssystem
US7288638B2 (en) 2003-10-10 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fully human antibodies against human 4-1BB
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
WO2005082023A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
AU2005225227A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Pfizer Products Inc. Uses of anti-CTLA-4 antibodies
CN101431889B (zh) 2004-06-18 2012-09-26 加利福尼亚大学董事会 芸苔indehiscent1序列
US8239749B2 (en) 2004-06-25 2012-08-07 Apple Inc. Procedurally expressing graphic objects for web pages
WO2006029219A2 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Ohio State University Research Foundation Human monoclonal anti-ctla4 antibodies in cancer treatment
EP2439273B1 (en) 2005-05-09 2019-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
BRPI0611766A2 (pt) 2005-06-08 2011-12-20 Dana Farber Cancer Institute métodos e composições para o tratamento de infecções persistentes e cáncer por inibição da rota de morte celular programada
HRP20151102T1 (xx) 2005-07-01 2015-11-20 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska antitijela za ligand programirane smrti 1 (pd-l1)
US8383799B2 (en) 2006-01-20 2013-02-26 Cell Signaling Technology, Inc. Translocation and mutant ROS kinase in human non-small cell lung carcinoma
WO2007123737A2 (en) 2006-03-30 2007-11-01 University Of California Methods and compositions for localized secretion of anti-ctla-4 antibodies
CN101104640A (zh) 2006-07-10 2008-01-16 苏州大学 抗人pd-l1单克隆抗体制备及应用
JP2008066402A (ja) 2006-09-05 2008-03-21 Fujifilm Corp 撮像素子および撮像装置
CA2667524C (en) 2006-10-25 2017-02-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of reducing phosphate absorption
EP2137308B1 (en) 2007-03-26 2016-08-03 Agenus Inc. Cell surface display, screening and production of proteins of interest
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
PT2170959E (pt) 2007-06-18 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Anticorpos para o receptor humano de morte programada pd-1
KR20090010580A (ko) 2007-07-24 2009-01-30 조용식 페트용 토이렛
WO2009036379A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Adimab, Inc. Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor
US8877688B2 (en) 2007-09-14 2014-11-04 Adimab, Llc Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor
WO2009052623A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Governing Council Of The University Of Toronto Therapeutic and diagnostic methods using tim-3
BRPI0907648B1 (pt) 2008-01-29 2022-01-11 Institute Of Molecular Biology And Genetics National Academy Of Science Of Ukraine Anticorpo isolado humanizado, usos de um anticorpo, métodos para preparar um anticorpo, para gerar anticorpos imunorreativos com slc34a2 e para triar ou identificar agentes ou compostos que modulam slc34a2, composições, ácido nucleico isolado, e, microorganismo hospedeiro
ES2547552T3 (es) 2008-02-01 2015-10-07 Genentech, Inc. Metabolito de nemorrubicina y reactivos análogos, conjugados anticuerpo-fármaco y métodos
US8263073B2 (en) 2008-02-04 2012-09-11 Medarex, Inc. Anti-CTLA-4 antibodies with reduced blocking of binding of CTLA-4 to B7 and uses thereof
GB2457346B (en) 2008-02-12 2012-03-28 Scott Cutters Uk Ltd Cutting tools
WO2010001617A1 (en) 2008-07-04 2010-01-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human pd-1 antibody on cancers
KR101667062B1 (ko) 2008-07-15 2016-10-17 제넨테크, 인크. 안트라시클린 유도체 접합체, 그의 제조 방법 및 항-종양 화합물로서의 그의 용도
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
WO2010029434A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
JP6087503B2 (ja) 2008-09-26 2017-03-08 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ヒト抗ｐｄ−１、ｐｄ−ｌ１、及びｐｄ−ｌ２抗体とその用途
SMT202500126T1 (it) 2008-12-09 2025-05-12 Hoffmann La Roche Anticorpi anti-pd-l1 e loro uso per potenziare la funzione dei linfociti t
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
GB0903325D0 (en) 2009-02-26 2009-04-08 Univ Aberdeen Antibody molecules
US8605955B2 (en) 2009-06-29 2013-12-10 DigitalOptics Corporation Europe Limited Methods and apparatuses for half-face detection
JP5409275B2 (ja) 2009-11-06 2014-02-05 アズビル株式会社 監視制御システム
CN102741294A (zh) 2009-11-30 2012-10-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗和诊断表达slc34a2(tat211=seqid2)的肿瘤的抗体
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CN102892786B (zh) 2010-03-11 2016-03-16 Ucb医药有限公司 Pd-1抗体
AU2011237630B2 (en) 2010-04-06 2016-01-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of CD274/PD-L1 gene
WO2011130598A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
WO2012006477A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012006473A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP2590965B1 (en) 2010-07-07 2016-04-20 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5823514B2 (ja) 2010-07-07 2015-11-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
DK3336225T3 (da) 2010-07-16 2020-03-30 Adimab Llc Antistofbiblioteker
FR2963448A1 (fr) 2010-07-29 2012-02-03 Sagem Defense Securite Procede et systeme d'analyse de donnees de vol enregistrees au cours d'un vol d'un avion.
GB201103955D0 (en) 2011-03-09 2011-04-20 Antitope Ltd Antibodies
ES2669310T3 (es) 2011-04-20 2018-05-24 Medimmune, Llc Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
KR102087854B1 (ko) * 2011-06-10 2020-03-12 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-중합체-약물 접합체
US8841418B2 (en) 2011-07-01 2014-09-23 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to TIM3
US20130018499A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 The Boeing Company Producibility analysis during engineering design of composite parts
BR112014002353B1 (pt) 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
WO2013022091A1 (ja) 2011-08-11 2013-02-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１アゴニストからなる自己免疫疾患治療剤
ES2918580T3 (es) 2011-10-17 2022-07-19 Io Biotech Aps Inmunoterapia basada en PD-L1
US9624298B2 (en) 2011-11-28 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
BR112014029883B1 (pt) 2012-05-31 2023-10-24 Sorrento Therapeutics Inc. Anticorpo recombinante anti-pd-l1 e uso de um anticorpo recombinante anti-pd-l1
JP6457940B2 (ja) 2012-08-30 2019-01-23 アムジエン・インコーポレーテツド 単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬を使用して、メラノーマを治療するための方法
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
US9111624B2 (en) 2013-03-22 2015-08-18 Katsuyuki Fujita Semiconductor memory device
DK3054991T3 (da) 2013-10-11 2019-05-06 Mersana Therapeutics Inc Protein-polymer-lægemiddelkonjugater
EP3054992B1 (en) 2013-10-11 2019-08-14 Asana BioSciences, LLC Protein-polymer-drug conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
CN109310885A (zh) 2019-02-05
CA3016474A1 (en) 2017-09-21
KR102413037B1 (ko) 2022-06-23
CN109310885B (zh) 2022-05-31
EP3429693A1 (en) 2019-01-23
EP4302782A3 (en) 2024-03-27
KR20180118787A (ko) 2018-10-31
TWI794162B (zh) 2023-03-01
US20210301031A1 (en) 2021-09-30
JP2019508456A (ja) 2019-03-28
AU2017234163B2 (en) 2023-01-19
WO2017160754A1 (en) 2017-09-21
MX2018011204A (es) 2019-03-07
US20170266311A1 (en) 2017-09-21
IL261493A (en) 2018-11-29
JP7137474B2 (ja) 2022-09-14
AU2017234163A1 (en) 2018-09-27
EP4302782A2 (en) 2024-01-10
US10947317B2 (en) 2021-03-16
BR112018068461A2 (pt) 2019-01-22
EP3429693B1 (en) 2023-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI794162B (zh) 靶向ＮａＰｉ２ｂ之抗體-藥物共軛體類和使用彼等之方法
TWI695011B (zh) 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
TWI657096B (zh) 對表皮生長因子受體變異體iii具特異性之抗體類及彼等之用途
ES2796698T3 (es) Anticuerpos anti-CD166 activables y procedimientos de uso de los mismos
JP2025143392A (ja) 抗ｅｇｆｒ抗体及び抗体薬物コンジュゲート
US20180271996A1 (en) Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
BR112020005212A2 (pt) conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição.
AU2016258988A1 (en) Anti-ITGa3 antibodies, activatable anti-ITGa3 antibodies, and methods of use thereof
CN107530443A (zh) 工程化的位点特异性抗体和使用方法
CA3259758A1 (en) Anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ROR1 antibodies or antibody conjugates, and methods of manufacturing and using anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates
JP2018515457A (ja) カリケアマイシン構築物および使用方法
JP2024519585A (ja) 抗ｐ－カドヘリン抗体を含む抗体コンジュゲートおよびその使用
US20220323599A1 (en) Anti-bcma antibody conjugate, compositions comprising the same, and methods of making and using the same
HK40001266B (zh) Napi2b靶向抗体-药物缀合物及其使用方法
HK40001266A (zh) Napi2b靶向抗体-药物缀合物及其使用方法
EA043790B1 (ru) КОНЪЮГАТЫ NaPi2b-НАЦЕЛЕННОЕ АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
TW202519552A (zh) 抗ｉｌ－１ｒａｐ抗體藥物偶聯物及其使用方法
CN121443320A (zh) 含有抗ceacam5抗体-药物缀合物、抗pd1/pd-l1抗体和抗ctla4抗体的抗肿瘤组合

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees