TW201803564A - 替培啶（Ｔｉｐｅｐｉｄｉｎｅ）之經口用製劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種藉由控制替培啶或醫藥上可容許之其鹽的藥物溶出速度，而含有替培啶或醫藥上可容許之其鹽的新穎之1日1次或2次投予型之經口組成物。
Description
本發明係有關於一種含有替培啶或醫藥上可容許之其鹽的緩釋性之經口用製劑，可應用於醫藥品領域。
替培啶係一種具有與可待因磷酸鹽同等或高於其之鎮咳作用，同時兼具去痰作用的物質，而且因其為非麻醉性，向來係廣泛使用作為醫療用及一般用醫藥品之鎮咳去痰藥或感冒藥。
近年來，替培啶已知可抑制G蛋白偶聯內向整流性鉀離子(GIRK)通道(G protein-coupled inwardly-rectifying potassium ion channel)，除上述作為鎮咳去痰藥或感冒藥之用途以外，亦有人報導針對中樞機能障礙、例如注意力不足過動症、憂鬱症等的情感疾病或者情緒失常、起因於環境化學物質等之腦機能障礙、強迫症、帕金森氏症、精神分裂症、神經因性疼痛、排尿困難、由澱粉狀蛋白β蛋白質誘發之失智症、阿茲海默症等的用途(專利文獻1~9)。
迄今，替培啶係採以替培啶海苯酸鹽為有效成分之錠
劑、散劑、糖漿劑等經口用製劑的形態，作為鎮咳去痰藥或感冒藥使用。以替培啶海苯酸鹽而言，要達到最高血漿中濃度，經口投予後需約1.3小時；而血漿中半衰期為約1.8小時，僅於短時間內有效，因此其通常係以1日3次投予型之經口劑對患者開藥。
另一方面，在近來發現之適用於注意力不足過動症或憂鬱症等的預防‧治療藥之用途中，理想的是其效果穩定且持續地作用，能盡量抑制在學校或職場等目的地服用之1日1次或2次投予型之經口用製劑，藉由減少忘記服用的情形，而可望充分地發揮對此等適用疾病的預防‧治療效果。又，於此等用途中，由於係以數個月，視情況而定長達數年服用替培啶為前提，而要求一種提高服藥遵從性亦納入考量的1日1次或2次投予型之經口用製劑。然而，替培啶海苯酸鹽在呈酸性的胃中雖顯示良好的溶解性，但極難溶於水，因此，在呈中性且水分較少的消化管下部之溶解性會大幅降低，而不易在胃~腸穩定地持續釋放。
[專利文獻1]日本特再公表2007-37258
[專利文獻2]日本特開2009-227631
[專利文獻3]日本特再公表2007-139153
[專利文獻4]日本特開2012-62272
[專利文獻5]日本特開2011-246446
[專利文獻6]日本特開2013-63958
[專利文獻7]日本特再公表2012-118172
[專利文獻8]日本特開2007-204366
[專利文獻9]日本特開2017-36242
本發明係以提供一種含有替培啶的新穎緩釋性之經口用製劑，尤為1日1次或2次投予型之緩釋性之經口用製劑為課題。
本案發明人等為解決前述課題而致力進行研究的結果發現，可達到：無論替培啶的上述藥物動態為何，皆可控制替培啶在胃中的溶出速度，而能夠在胃~腸穩定且持續性地釋放出替培啶的經口用之緩釋性製劑化。
亦即，本發明為(1)一種緩釋性之經口固形組成物，其係包含替培啶或醫藥上可容許之其鹽作為有效成分；(2)一種1日1次或2次投予型之緩釋性之經口固形組成物，其係包含替培啶或醫藥上可容許之其鹽作為有效成分；(3)如(1)或(2)之組成物，其係以替培啶或醫藥上可容許之其鹽為有效成分，且進一步包含水溶性高分
子基劑；(4)如(3)之組成物，其中水溶性高分子基劑為羥丙甲纖維素或羧基乙烯聚合物；(5)如(3)之組成物，其中水溶性高分子基劑為羥丙甲纖維素；(6)如(5)之組成物，其中羥丙甲纖維素的含量為組成物中5~90質量%的範圍；(7)如(4)~(6)中任一項之組成物，其中羥丙甲纖維素為黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物；(8)如(7)之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物為羥丙甲纖維素50~100mPa‧s的至少1種與羥丙甲纖維素4000~100000mPa‧s的至少1種之組合；(9)如(7)之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物為羥丙甲纖維素100mPa‧s與羥丙甲纖維素4000~15000mPa‧s的至少1種之組合；(10)如(7)~(9)中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物的含量為組成物中5~45質量%的範圍；(11)如(7)~(9)中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物的含量為組成物中10~30質量%的範圍；(12)如(7)~(11)中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之低黏度與高黏度的混合質量比為25：75~90：10的範圍；
(13)如(7)~(11)中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之低黏度與高黏度的混合質量比為25：75~80：20的範圍；(14)如(7)~(11)中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之低黏度與高黏度的混合質量比為40：60~60：40的範圍；(15)如(1)~(14)中任一項之組成物，其係進一步包含含有賦形劑的顆粒而成；(16)如(15)之組成物，其中顆粒係以濕式造粒或乾式造粒所製成；(17)如(16)之組成物，其中濕式造粒時所使用的溶媒為水與乙醇的混合質量比為100：0~20：80之範圍的溶媒；(18)如(16)之組成物，其中濕式造粒時所使用的溶媒為水與乙醇的混合質量比為100：0~40：60之範圍的溶媒；(19)如(1)~(18)中任一項之組成物，其中替培啶或醫藥上可容許之其鹽為替培啶海苯酸鹽(Tipepidine hibenzate)；(20)如(1)~(19)中任一項之組成物，其中經口固形組成物係選自錠劑、膠囊劑或顆粒劑；(21)如(1)~(20)中任一項之組成物，其係咳嗽、喀痰困難、注意力不足過動症、憂鬱症(包含治療排斥性憂鬱症)、躁鬱症、精神分裂症、焦慮症、失智症、
強迫症(包含治療排斥性強迫症)、帕金森氏症、排尿困難、疼痛、由澱粉狀蛋白β蛋白質所誘發之失智症或阿茲海默症等的預防或治療用。
本發明之經口固形組成物可控制替培啶在胃中的溶出速度，而能夠在胃~腸穩定且持續性地釋放出替培啶。就本發明之經口固形組成物，由於可確認替培啶或醫藥上可容許之其鹽的溶出速度經控制之緩釋化，而能夠提供一種斟酌提高服藥遵從性的1日1次或2次投予型製劑。
第1圖係表示實施例1及2之溶出試驗的結果。
第2圖係表示實施例3及4之溶出試驗的結果。
第3圖係表示實施例1及5之溶出試驗的結果。
第4圖係表示實施例6及7之溶出試驗的結果。
第5圖係表示實施例8及9之溶出試驗的結果。
第6圖係表示實施例9及10之溶出試驗的結果。
第7圖係表示實施例11及12之溶出試驗的結果。
第8圖係表示比較例1之溶出試驗的結果。
第9圖係表示實施例6之不同pH的試驗液之溶出試驗的結果。
第10圖係表示實施例7之不同pH的試驗液之溶出試驗的結果。
第11圖係表示實施例13之不同pH的試驗液之溶出試驗的結果。
第12圖係表示實施例14之不同pH的試驗液之溶出試驗的結果。
本發明一形態為以替培啶或醫藥上可容許之其鹽為有效成分的緩釋性醫藥組成物。
替培啶能以游離體使用，也能以醫藥上可容許之替培啶的鹽使用。作為醫藥上可容許之替培啶的鹽，可舉出替培啶海苯酸鹽、替培啶檸檬酸鹽、替培啶十八烷基硫酸酯鹽等。
替培啶或醫藥上可容許之其鹽的含量，相對於組成物全體通常為10~50質量%。
於本發明中，所稱「緩釋性」，係指例如根據日本藥典溶出試驗第2法(攪拌槳法)，使用900mL的溶出試驗第2液(對1容量的pH6.8之磷酸鹽緩衝液添加1容量的水而成者)作為試驗液，以攪拌槳旋轉數50rpm之條件溶出時，將試驗開始後2小時時間點之有效成分的溶出率控制於5~70%，較佳為將試驗開始後2小時時間點之有效成分的溶出率控制於5~60%，更佳為將試驗開始後6小
時時間點之有效成分的溶出率控制於30~80%。
本發明之緩釋性製劑可視需求混合惰性載體，並藉由常用方法作成顆粒劑、散劑、膠囊劑、錠劑等而提供。本發明中的惰性載體係指與藥效成分共同含於製劑中但不顯示藥效之水溶性高分子基劑以外的成分。例如，賦形劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑、塑化劑、抗氧化劑、塗覆劑、著色劑、矯味劑、界面活性劑、可塑劑等係包含於此。
本發明所使用的水溶性高分子基劑係指緩釋性基劑之水溶性高分子，作為水溶性高分子，可混合使用選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、羧基乙烯聚合物、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、洋菜、明膠、黃蓍膠、黃原膠之高分子的1種或2種以上。
作為本發明之製劑所使用的賦形劑，可舉出混合使用例如選自乳糖、結晶纖維素、白糖、粉糖、砂糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米澱粉、澱粉類、阿拉伯膠、糊精、聚三葡萄糖、輕質無水矽酸、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、合成矽酸鋁、鎂鋁矽酸鹽、磷酸氫鈣、及無水磷酸氫鈣所成群組的1種或2種以
上。
作為本發明之製劑所使用的潤滑劑，可舉出混合使用例如選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、輕質無水矽酸、膠體二氧化矽、合成矽酸鋁、及鎂鋁矽酸鹽所成群組的1種或2種以上。
作為本發明之製劑所使用的崩解劑，可舉出混合使用例如選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、結晶纖維素、羥丙基澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、及部分α化澱粉所成群組的1種或2種以上。
作為本發明之製劑所使用的黏合劑，可舉出混合使用例如選自羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚三葡萄糖、及澱粉糊等所成群組的1種或2種以上。
本發明之緩釋化基劑，除水溶性高分子以外，亦可使用脂溶性高分子或水溶性高分子與脂溶性高分子之組合。更佳為水溶性高分子。
就本發明中的水溶性高分子而言，較佳為羥丙甲纖維素或羧基乙烯聚合物，更佳為羥丙甲纖維素。
本發明中的羥丙甲纖維素係與羥丙基甲基纖維素同義，為纖維素之甲基及羥丙基的混合醚。於本發明中，作為羥丙甲纖維素可利用甲氧基及羥基丙氧基之取代度不同者。就羥丙甲纖維素，作為其代表例有1828、2208、2906及2910之取代度類型(例如參照第17次修訂日本藥典第1305頁)，皆可使用於本發明之緩釋性製劑。
又，可使用各種黏度的羥丙甲纖維素。於此，羥丙甲纖維素的黏度係指依循第17次修訂日本藥典所測得的值(顯示黏度：日本藥典之20℃下的2%水溶液黏度)。較佳之黏度為50~100000mPa‧s，更佳為100~15000mPa‧s。
本發明中之羥丙甲纖維素的摻混量，於經口組成物中，較佳為3~90質量%，更佳為5~60質量%，特佳為5~45質量%。羥丙甲纖維素的摻混量亦有時會隨羥丙甲纖維素的黏度而變更。例如，當羥丙甲纖維素的黏度為50~100mPa‧s時，較佳之摻混量為15~90質量%，更佳之摻混量為35~90質量%，再更佳之摻混量為35~60質量%。當黏度為4000~100000mPa‧s，例如4000、15000、100000mPa‧s時，較佳之摻混量為5~40質量%，更佳之摻混量為10~30質量%。
再者，為了提供有效成分之更穩定的緩釋性，較佳使用黏度不同的羥丙甲纖維素。所稱黏度不同的羥丙甲纖維素，例如，較佳組合使用如50~100mPa‧s之低黏度羥丙甲纖維素與如4000~100000mPa‧s之高黏度羥丙甲纖維素，低黏度羥丙甲纖維素與高黏度羥丙甲纖維素的混合質量比為25：75~90：10的範圍，更佳為25：75~80：20，再更佳為40：60~60：40，特佳為50：50。透過以上述特定的混合比使用低黏度羥丙甲纖維素與高黏度羥丙甲纖維素，可達成有效成分之極穩定的緩釋性。
羧基乙烯聚合物的黏度係指0.5質量%水溶液(pH7.5)之黏度，較佳為4000~39400mPa‧s。本發明中
之羧基乙烯聚合物的摻混量，於經口組成物中，較佳為15~90質量%。
替培啶或醫藥上可容許之其鹽能以與賦形劑共同進行造粒之狀態或未造粒之狀態使用。又，羥丙甲纖維素可與替培啶或醫藥上可容許之其鹽共同混合後，以經造粒之狀態或未造粒之狀態使用。例如，無論製造方法為何皆可看出充分的緩釋化。更佳的是，羥丙甲纖維素較佳為混合替培啶或醫藥上可容許之其鹽，經造粒後，進行打錠而製成的經口製劑。
濕式造粒時所使用之作為溶媒的水與乙醇的混合質量比可為100：0~0：100的範圍。更佳為100：0~20：80的範圍，再更佳為100：0~40：60的範圍。
本發明之緩釋性醫藥組成物，為了預防或治療咳嗽、喀痰困難等，除作為鎮咳去痰劑或感冒藥使用以外，由於替培啶亦可抑制G蛋白偶聯內向整流性鉀離子(GIRK)通道，故可使用於下述用途。
亦可作為注意力不足過動症、憂鬱症(例如治療排斥性憂鬱症)、躁鬱症、精神分裂症(陽性症狀、陰性症狀、認知障礙)、焦慮症、失智症(阿茲海默型、路易氏體型)、強迫症(例如治療排斥性強迫症)、帕金森氏症、排尿困難、疼痛等的預防或治療藥使用。
以下，舉出實施例對本發明更詳細地加以說明，而此等實施例並非意圖限定本發明，且可於不悖離本
發明之範圍的範圍加以變更。
混合表1所記載之成分1~4，用水進行造粒後加以乾燥，而分別調製成造粒顆粒。對造粒顆粒混合表1所記載之成分5~7，進行打錠而得到錠劑。
混合表2所記載之成分1~5，進行打錠而得到錠劑。
混合表3所記載之成分1~4，用水進行造粒後加以乾燥，而分別調製成造粒顆粒。對造粒顆粒混合表3所記載之成分5~6，進行打錠而得到錠劑。
混合表4所記載之成分1~4，使用水/乙醇(質量比：50：50)混合液進行造粒後加以乾燥，而分別調製成造粒顆粒。對造粒顆粒混合表4所記載之成分5~7，進行打錠而得到錠劑。
對於實施例8係混合表5所記載之成分1~7，進行打錠而得到錠劑。對於實施例9係混合表5所記載之成分1~4，用水進行造粒後加以乾燥，而調製成造粒顆粒。對造粒顆粒混合表5所記載之成分5~7，進行打錠。
混合表6所記載之成分1~4，使用水/乙醇(質量比：20：80)混合液進行造粒後加以乾燥，而分別調製成造粒顆粒。對造粒顆粒混合表6所記載之成分5，進行打錠而得到錠劑。
實施例11係混合表7所記載之成分1~4，使用水/乙醇(質量比：50：50)混合液進行造粒後加以乾燥，而調製成造粒顆粒。對造粒顆粒混合表7所記載之成分5~7，進行打錠而得到錠劑。實施例12係將經分散於溶媒的成分8塗覆於實施例11之錠劑，而得到錠劑。
混合表8所記載之成分1~4，使用水/乙醇(質量比：50：50)混合液進行造粒後加以乾燥，而分別調製成造粒顆粒。對造粒顆粒混合表8所記載之成分5~7，進行打錠而得到錠劑。
針對所得之實施例1~12及比較例1確認其溶出性。利用實施例1~12及比較例1，依循日本藥典一般試驗法之溶出試驗法(攪拌槳法)，試驗液使用900mL的溶出試驗第2液，以旋轉數50rpm進行自動採樣，根據自動吸光度測定進行溶出試驗。由所得測定值求出各採樣時間下的溶出率。
將實施例1及2的結果示於第1圖。由第1圖可知，含有羥丙甲纖維素之實施例1及含有羧基乙烯聚合物之實施例2係顯示出優良的緩釋性。
將實施例3及4的結果示於第2圖。由第2圖可知，藉由變更羥丙甲纖維素的含量，可控制替培啶的溶出速度。
將實施例1及5的結果示於第3圖。由第3圖可知，藉由變更羥丙甲纖維素的黏度，可控制替培啶的溶出速度。
將實施例6及7的結果示於第4圖。由第4圖可知，透過組合使用黏度不同的羥丙甲纖維素，可控制替培啶的溶出速度。
將實施例8及9的結果示於第5圖。由第5圖可知，以直接打錠法製造之實施例8及以濕式造粒法製造之實施例9係顯示出替培啶之優良的緩釋性。
將實施例9及10的結果示於第6圖。由第6圖可知，造粒溶媒使用水之實施例9及使用水/乙醇混合液之實施例10係顯示出替培啶之優良的緩釋性。
將實施例11及12的結果示於第7圖。由第7圖可知，無論有無塗覆，實施例11及12皆顯示出替培啶之優良的緩釋性。
將比較例1的結果示於第8圖。比較例1係使用市售阿斯匹靈錠20。
利用實施例6、7、13及14，依循日本藥典一般試驗法之溶出試驗法(攪拌槳法)，試驗液使用900mL的溶出試驗第1液(pH1.2；將2.0g氯化鈉溶於7.0mL鹽酸及水中而調成1000mL者)及900mL的溶出試驗第2液，以旋轉數50rpm進行自動採樣，根據自動吸光度測定進行溶出試驗。由所得測定值求出各採樣時間下的溶出率。
將實施例6的結果示於第9圖。由第9圖可知，使用黏度不同的羥丙甲纖維素之實施例6之錠劑，不分試驗液(pH)皆顯示出一定的替培啶之溶出速度。
將實施例7的結果示於第10圖。由第10圖可知，使用黏度不同的羥丙甲纖維素之實施例7之錠劑，不分試驗液(pH)皆顯示出一定的替培啶之溶出速度。
將實施例13的結果示於第11圖。由第11圖可知，使用黏度不同的羥丙甲纖維素之實施例13之錠劑，不分試驗液(pH)皆顯示出一定的替培啶之溶出速度。
將實施例14的結果示於第12圖。由第12圖可知，使用黏度不同的羥丙甲纖維素之實施例14之錠劑，不分試驗液
(pH)皆顯示出一定的替培啶之溶出速度。
根據本發明，可控制替培啶在胃中的溶出速度，而能夠在胃~腸穩定且持續地釋放出替培啶，可將替培啶或醫藥上可容許之其鹽作成經口投予用之緩釋化製劑而提供。
Claims (21)
- 一種緩釋性之經口固形組成物，其係包含替培啶或醫藥上可容許之其鹽作為有效成分。
- 一種1日1次或2次投予型之緩釋性之經口固形組成物，其係包含替培啶或醫藥上可容許之其鹽作為有效成分。
- 如請求項1或2之組成物，其係以替培啶或醫藥上可容許之其鹽為有效成分，且進一步包含水溶性高分子基劑。
- 如請求項3之組成物，其中水溶性高分子基劑為羥丙甲纖維素或羧基乙烯聚合物。
- 如請求項3之組成物，其中水溶性高分子基劑為羥丙甲纖維素。
- 如請求項5之組成物，其中羥丙甲纖維素的含量為組成物中5~90質量%的範圍。
- 如請求項4~6中任一項之組成物，其中羥丙甲纖維素為黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物。
- 如請求項7之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物為羥丙甲纖維素50~100mPa‧s的至少1種與羥丙甲纖維素4000~100000mPa‧s的至少1種之組合。
- 如請求項7之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物為羥丙甲纖維素100mPa‧s與羥丙甲纖維素4000~15000mPa‧s的至少1種之組合。
- 如請求項7~9中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物的含量為組成物中5~45質量%的範圍。
- 如請求項7~9中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之混合物的含量為組成物中10~30質量%的範圍。
- 如請求項7~11中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之低黏度與高黏度的混合質量比為25：75~90：10的範圍。
- 如請求項7~11中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之低黏度與高黏度的混合質量比為25：75~80：20的範圍。
- 如請求項7~11中任一項之組成物，其中黏度不同的羥丙甲纖維素之低黏度與高黏度的混合質量比為40：60~60：40的範圍。
- 如請求項1~14中任一項之組成物，其係進一步包含含有賦形劑的顆粒而成。
- 如請求項15之組成物，其中顆粒係以濕式造粒或乾式造粒所製成。
- 如請求項16之組成物，其中濕式造粒時所使用的溶媒為水與乙醇的混合質量比為100：0~20：80之範圍的溶媒。
- 如請求項16之組成物，其中濕式造粒時所使用的溶媒為水與乙醇的混合質量比為100：0~40：60之範圍的溶媒。
- 如請求項1~18中任一項之組成物，其中替培啶或醫藥上可容許之其鹽為替培啶海苯酸鹽(Tipepidine hibenzate)。
- 如請求項1~19中任一項之組成物，其中經口固形組成物係選自錠劑、膠囊劑或顆粒劑。
- 如請求項1~20中任一項之組成物，其係咳嗽、喀痰困難、注意力不足過動症、憂鬱症(包含治療排斥性憂鬱症)、躁鬱症、精神分裂症、焦慮症、失智症、強迫症(包含治療排斥性強迫症)、帕金森氏症、排尿困難、疼痛、由澱粉狀蛋白β蛋白質所誘發之失智症或阿茲海默症的預防或治療用。
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