TW201801725A - 含非晶索非那新的口服固體製劑及其製備方法 - Google Patents
含非晶索非那新的口服固體製劑及其製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201801725A TW201801725A TW106121885A TW106121885A TW201801725A TW 201801725 A TW201801725 A TW 201801725A TW 106121885 A TW106121885 A TW 106121885A TW 106121885 A TW106121885 A TW 106121885A TW 201801725 A TW201801725 A TW 201801725A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- solid preparation
- oral solid
- amorphous
- pharmaceutically acceptable
- item
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(OC2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 229960001368 solifenacin succinate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 9
- 229940016142 solfenacin succinate Drugs 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- ALBAONCGXKQWRY-UHFFFAOYSA-N (2-butylphenoxy)methanol Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1OCO ALBAONCGXKQWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 2
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 2
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051394 Allergic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 1
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940063390 vesicare Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明的一實施方式提供一種包括非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽、羥丙甲纖維素及低取代羥丙基纖維素的口服固體製劑及其製備方法。
Description
本發明是有關於一種含有非晶索非那新（solifenacin）的口服固體製劑及其製備方法，更具體而言，有關於一種非晶索非那新的晶質化傾向明顯減小且溶出率優異的含有非晶索非那新的口服固體製劑及其製備方法。
索非那新作為喹啉衍生物，具有下述化學式1的結構，其化學名稱為(1R,3'R)-3'-奎寧環基-1-苯基-1,2,3,4-四氫-2-異喹啉羧酸酯。 [化學式1]
曾報告上述索非那新或其藥學上可容許的鹽對蕈毒鹼M3
受體具有優異的選擇性拮抗作用，作為神經性頻尿、神經源性膀胱、遺尿症、不穩定膀胱、膀胱痙攣（contracture）或慢性膀胱炎等泌尿器官疾病或慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘或鼻炎等呼吸器官疾病的預防治療劑而有用（專利文獻1：EP0801067）。
晶形索非那新琥珀酸鹽存在如下問題：於進行濕式顆粒製程時，晶形變為非晶，柔軟物質隨時間增加而活性成分的穩定性下降。
另一方面，非晶索非那新具有溶解度高於晶形索非那新而於藥物動力學方面有利的優點。上述非晶索非那新存在如下問題：隨著時間的經過而變為晶形索非那新，故而根據保管條件而主成分的晶形發生變化。然而，用以將上述晶形索非那新穩定化的方法無法有效地改善非晶索非那新的穩定性。
[發明欲解決的課題]
需開發一種即便經過時間亦可抑制非晶索非那新的晶質化，並且不阻礙溶出的非晶索非那新的口服製劑。
本發明的一實施方式提供一種活性成分的穩定性優異且不延遲溶出的含有非晶索非那新的口服固體製劑。
本發明的另一實施方式提供一種活性成分的穩定性優異且不延遲溶出的含有非晶索非那新口服固體製劑的製備方法。
[解決課題的手段]
本發明的一實施方式提供一種口服固體製劑，其包括非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽、羥丙甲纖維素及低取代羥丙基纖維素。
本發明的另一實施方式提供一種本發明的一實施方式的上述口服固體製劑的製備方法，其包括如下步驟： 對包括索非那新或其藥學上可容許的鹽與羥丙甲纖維素的混合溶液進行噴霧乾燥而製備非晶索非那新粉末的步驟；及 將上述非晶索非那新粉末連同低取代羥丙基纖維素及於藥學上可容許的添加劑一併固體製劑化的步驟。
[發明的效果]
本發明的一實施方式的含有非晶索非那新的口服固體製劑含有羥丙甲纖維素及低取代羥丙基纖維素，藉此即便經過時間亦穩定地保持非晶，並且不延遲活性成分的溶出，因此上述固體製劑可實現非晶索非那新的有效的口服。
以下，更詳細地對本發明進行說明。
只要未不同地定義，則本發明中所使用的所有技術用語以與普通業者於本發明的相關領域內通常理解的含義相同的含義來使用。並且，於本說明書中記載較佳的方法或試樣，但與其相似或相同者亦包括於本發明的範疇。並且，即便不表明記載於本說明書中的數值，亦視為包括“約”的含義。作為參考文獻記載於本說明書中的所有刊物的全部內容於本說明書中整合為參考。
於一實施方式中，本發明提供一種口服固體製劑，其包括非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽、羥丙甲纖維素及低取代羥丙基纖維素。
於另一實施方式中，本發明提供一種口服固體製劑，其包括非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽、羥丙甲纖維素及低取代羥丙基纖維素， 相對於索非那新或其藥學上可容許的鹽的總重量，上述非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽的90重量%以上為非晶。
上述索非那新的於藥學上可容許的鹽包括酸加成鹽或4級銨鹽，上述酸加成鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽。
上述無機酸鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，但並不限定於此。上述有機酸鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽或麩胺酸鹽等，但並不限定於此。
於一具體例中，上述索非那新的於藥學上可容許的鹽為索非那新琥珀酸鹽。
本發明者等人為了開發一種可抑制非晶索非那新變為晶形的穩定性較高的固體製劑而進行銳意研究，結果發現含有羥丙甲纖維素而製備固體製劑的情形可較使用除上述羥丙甲纖維素以外的其他聚合物的情形明顯地阻斷非晶的晶質化。具體而言，確認到如下情形：於將索非那新琥珀酸鹽連同各種聚合物化合物一併製備噴霧乾燥粉末後進行固體製劑化時，在含有羥丙甲纖維素作為上述聚合物化合物的情形時，即便非晶索非那新琥珀酸鹽長期處於嚴酷的保管條件亦保持非晶，與此相反，於含有其他聚合物的情形時，變為晶形（參照試驗例1）。
於一具體例中，作為上述羥丙甲纖維素，可為具有16.5%至30%的甲氧基與4%至32%的羥基丙氧基的羥丙甲纖維素，但並不限定於此。於一具體例中，上述羥丙甲纖維素可為羥丙甲纖維素1828、羥丙甲纖維素2208、羥丙甲纖維素2906或羥丙甲纖維素2910。
相對於1重量份的上述非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽，可存在0.1重量份至5.0重量份、更具體為0.5重量份至3.0重量份的量的上述羥丙甲纖維素。於未達到上述含量的情形時，會無法充分地表現出抑制非晶索非那新的結晶化的晶質化阻斷效果，於超過上述含量的情形時，黏度較高而會於製程設定方面產生問題。
並且，本發明者等人發現如下問題而對可改善該問題的方法進行了研究：於含有羥丙甲纖維素而製備含有非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽的固體製劑的情形時，可藉由抑制非晶索非那新變為晶形而提高穩定性，相反地，活性成分的溶出率延遲。其結果，發現如下情形：與不含有低取代羥丙基纖維素的情形相比，連同上述羥丙甲纖維素一併含有低取代羥丙基纖維素而製備固體製劑的情形時的溶出率明顯得到改善，表現出與對照製劑相似的溶出率。具體而言，確認到如下情形：與不含有低取代羥丙基纖維素的情形相比，於將索非那新琥珀酸鹽連同羥丙甲纖維素一併製備噴霧乾燥粉末後加成低取代羥丙基纖維素而進行固體製劑化的情形時的溶出率明顯得到改善，表現出與對照製劑相似的溶出率，從而可解決因使用羥丙甲纖維素產生的活性成分的溶出延遲的問題（參照試驗例2）。
相對於上述口服固體製劑的總重量，可存在2%至10%的量的上述低取代羥丙基纖維素，更具體而言，可存在2%至6%的量的上述低取代羥丙基纖維素。於未達到上述含量的情形時，會無法充分地表現出活性成分的溶出改善效果，於超過上述含量的情形時，存在產生於進行打錠時硬度下降、脆碎度增加、於塗佈時片劑性狀不良等製劑學方面的問題的傾向（參照試驗例3）。
上述口服固體製劑例如可劑型化成丸劑、膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑或乾糖漿劑等，但並不限定於此。更具體而言，上述口服固體製劑可為膠囊劑或片劑的形態。於本發明的固體製劑為膠囊劑的情形時，上述膠囊劑可為於內部包括散劑、顆粒劑、片劑、乾糖漿劑、丸劑等的形態。
於一具體例中，上述口服固體製劑為片劑。
於一具體例中，可於將上述索非那新或其藥學上可容許的鹽與上述羥丙甲纖維素的混合溶液製備成噴霧乾燥粉末形態後，作為將上述低取代羥丙基纖維素選擇性連同於藥學上可容許的添加劑一併加成而製備的混合粉末來包括於上述口服固體製劑。上述“可作為混合粉末而包括於上述口服固體製劑”的含義解釋為包括如下情形：直接包括混合物、填充至膠囊而包括上述混合物、直接對混合物進行打錠、以利用混合粉末製備的顆粒形態包括上述混合物或以如打錠為上述混合物的顆粒來進行片劑化般因另外的處理過程而不保持混合粉末的性狀的狀態包括上述混合物。
用以製備上述混合溶液的溶劑可使用可溶解非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽及羥丙甲纖維素，並且於藥學上可容許的任意的溶劑，例如為乙醇與水的混合溶劑。於一具體例中，上述混合溶劑為乙醇與純化水的混合液，更具體而言，於乙醇與純化水的混合液中，乙醇：水的體積比可為1至9：9至1，例如乙醇：水的體積比可為約5：5，但並不限定於此。
於一具體例中，上述固體製劑為片劑，可為藉由直接對原料混合物進行打錠的直接壓縮法製成的片劑，亦可為藉由在製備原料混合物的顆粒後進行打錠的顆粒壓縮法製成的片劑。於一具體例中，上述片劑可為藉由直接壓縮法製成的片劑。
本發明的上述口服固體製劑所包括的於藥學上可容許的添加劑可為口服固體製劑通常包括的任意的添加劑，例如可選自由稀釋劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧化劑及其等的任意組合所組成的族群。
上述稀釋劑用於增量，可選自由乳糖或其水合物、微晶纖維素、甘露醇、澱粉、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸二氫鈣及其等的任意組合所組成的族群，但並不限定於此。
上述結合劑可選自由聚乙烯吡咯啶酮、共聚普維酮、聚乙二醇、輕質無水矽酸及其等的任意組合所組成的族群，但並不限定於此。
上述崩解劑可選自由交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉葡萄糖酸鈉、澱粉、海藻酸或其鈉鹽、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、預糊化澱粉及其等的任意組合所組成的族群，但並不限定於此。
上述潤滑劑可選自由硬脂酸、硬脂酸金屬鹽類（例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等）、滑石、矽酸膠、蔗糖脂肪酸酯、氫化植物性油、蠟、甘油脂肪酸酯類、二山崳酸甘油酯及其等的任意組合所組成的族群，但並不限定於此。
上述抗氧化劑是指於抑制活性成分的氧化方面有效的於藥學上可容許的任意的添加劑，可為中性抗氧化劑。上述中性抗氧化劑可為包括苯酚衍生物的抗氧化劑，更具體而言，可選自丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、沒食子酸丙酯、維生素E及其等的任意的組合。於一具體例中，上述中性抗氧化劑可選自丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、沒食子酸丙酯及其等的任意的組合。
於一具體例中，上述口服固體製劑的每單位劑型可含有約2.5 mg至10 mg的作為活性成分的索非那新或其藥學上可容許的鹽作為游離鹽基，更具體而言，可含有約5 mg至10 mg。
可對包括具有索非那新或其藥學上可容許的鹽的任意的適應症的人在內的哺乳動物投予上述口服固體製劑。因此，上述口服固體製劑可用於治療或預防於對蕈毒鹼M3
受體的優異的選擇性拮抗作用方面有效的任意的疾病。上述疾病包括神經性頻尿、神經源性膀胱、遺尿症、過敏性膀胱症、膀胱痙攣（contracture）或慢性膀胱炎等泌尿器官疾病；慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘或鼻炎等呼吸器官疾病，並不限定於此。於一具體例中，上述口服固體製劑可用於治療過敏性膀胱症。
於本發明的另一實施方式中，提供一種本發明的一實施方式的上述口服固體製劑的製備方法，其包括如下步驟： 對包括索非那新或其藥學上可容許的鹽與羥丙甲纖維素的混合溶液進行噴霧乾燥而製備非晶索非那新粉末的步驟；及 將上述非晶索非那新粉末連同低取代羥丙基纖維素及於藥學上可容許的添加劑一併固體製劑化的步驟。
本實施方式的口服固體製劑的製備方法的詳細內容可直接應用對本發明的一實施方式的上述口服固體製劑進行的說明。
於一具體例中，可藉由將上述非晶索非那新粉末連同低取代羥丙基纖維素及於藥學上可容許的添加劑一併製劑化成固體製劑的於本技術領域內公知的任意方法而執行上述固體製劑化步驟，例如可藉由製劑化成丸劑、膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑或乾糖漿劑的任意的公知的方法執行。
於一具體例中，上述固體製劑化步驟可為如下方法：於連同低取代羥丙基纖維素及於藥學上可容許的添加劑一併混合非晶索非那新粉末後，藉由打錠而製備片劑。上述打錠可為於製備顆粒後進行打錠的間接打錠法，亦可為不進行顆粒製備過程而於與其他在藥學上容許的添加劑混合後進行打錠的直接打錠法。於一具體例中，上述打錠為直接打錠法。
以下，根據下述實施例而詳細地對本發明進行說明。然而，下述實施例僅用於例示本發明，本發明的範圍並不限定於此。
[實施例]
實施例 1 ：非晶索非那新琥珀酸鹽片劑的製備
按照如下述表1的組成，首先對將索非那新琥珀酸鹽、羥丙甲纖維素及丁基羥基甲苯溶於乙醇與純化水的混合物（乙醇：水＝5：5）所得的液體進行噴霧乾燥而獲得非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末。於在60℃下乾燥上述非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末後，利用30目進行篩分（sieving），之後添加所有剩餘成分而製備混合物。此後，藉由旋轉打錠機（GRC-18，世宗機械，Korea）而使用直徑為8.0 mm的圓形衝頭對上述混合物進行打錠來製備具有約5 kp至12 kp的硬度的索非那新琥珀酸鹽片劑。此後，將歐巴代粉色（Opadry Pink）分散至純化水所得的液體作為塗佈液而對所製備的上述索非那新琥珀酸鹽片劑進行塗佈。
[表1] 
實施例 2 至實施例 3 ： 非晶索非那新琥珀酸鹽片劑的製備
以表1所示的實施例2至實施例3的羥丙甲纖維素的含量代替上述實施例1的羥丙甲纖維素的含量而藉由與上述實施例1相同的方式執行來製備索非那新琥珀酸鹽片劑。
比較例 1 ： 非晶索非那新琥珀酸鹽片劑的製備
按照如下述表2的組成，首先對將索非那新琥珀酸鹽、乳糖水合物及丁基羥基甲苯溶於乙醇與純化水的混合溶劑（乙醇：水＝5：5）所得的液體進行噴霧乾燥而獲得非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末。於在60℃下乾燥上述非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末後，利用30目進行篩分（sieving），之後添加所有剩餘成分而製備混合物。此後，藉由旋轉打錠機（GRC-18，世宗機械，Korea）而使用直徑為8.0 mm的圓形衝頭對上述混合物進行打錠來製備具有約5 kp至12 kp的硬度的索非那新琥珀酸鹽片劑。此後，將歐巴代粉色分散至純化水所得的液體作為塗佈液而對所製備的上述索非那新琥珀酸鹽片劑進行塗佈。
[表2] 
比較例 2 至比較例 3 ： 非晶索非那新琥珀酸鹽片劑的製備
以上述表2所示的比較例2至比較例3的含量的D-甘露醇或聚乙烯吡咯酮代替上述比較例1的上述乳糖水合物而藉由與上述比較例1相同的方式執行來製備索非那新琥珀酸鹽片劑。
試驗例 1 ：嚴酷的保管條件下的晶形的確認
於在下述嚴酷的條件下保管於上述實施例1至實施例3及比較例1至比較例3中獲得的非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末後，利用XRD分析晶形變化。
＜嚴酷的保管條件＞ 保管條件：於60℃下，以HDPE瓶包裝的狀態 試驗時點：初期、2週及4週 分析對象：非晶索非那新琥珀酸鹽
＜索非那新琥珀酸鹽的XRD分析條件＞ 使用設備：XRD（Bruker D8 ADVANCE，德國）
將於上述條件下測定到的非晶索非那新琥珀酸鹽的晶形變化示於下述表3。並且，將4週後的實施例1至實施例3的XRD結果分別示於圖1、圖2、圖3，將2週後的比較例1至比較例3的XRD結果分別示於圖4、圖5、圖6。
[表3] 
根據上述表3、圖1至圖6的XRD分析結果可知，確認到於含有羥丙甲纖維素的情形時，即便非晶索非那新琥珀酸鹽長期處於嚴酷的保管條件亦保持非晶，與此相反，於含有其他聚合物的情形時，變為晶形。
實施例 4 至實施例 7 ：非晶索非那新琥珀酸鹽片劑的製備
按照如下述表4的組成，首先對將索非那新琥珀酸鹽、羥丙甲纖維素及丁基羥基甲苯溶於乙醇與純化水的混合物（乙醇：水＝86：14）所得的液體進行噴霧乾燥而獲得非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末。於在60℃下乾燥上述非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末後，利用30目進行篩分（sieving），之後添加所有剩餘成分而製備混合物。此後，藉由旋轉打錠機（GRC-18，世宗機械，Korea）而使用直徑為7.5 mm的圓形衝頭對上述混合物進行打錠來製備具有約5 kp至12 kp的硬度的索非那新琥珀酸鹽片劑。此後，將歐巴代粉色分散至純化水所得的液體作為塗佈液而對所製備的上述索非那新琥珀酸鹽片劑進行塗佈。
[表4] 
比較例 4 至比較例 7 ： 非晶索非那新琥珀酸鹽片劑的製備
按照如上述表4的組成，首先對將索非那新琥珀酸鹽、羥丙甲纖維素及丁基羥基甲苯溶於乙醇與純化水的混合物（乙醇：水＝86：14）所得的液體進行噴霧乾燥而獲得非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末。於在60℃下乾燥上述非晶索非那新琥珀酸鹽噴霧乾燥粉末後，利用30目進行篩分（sieving），之後添加所有剩餘成分而製備混合物。此後，藉由旋轉打錠機（GRC-18，世宗機械，Korea）而使用直徑為7.5 mm的圓形衝頭對上述混合物進行打錠來製備具有約5 kp至12 kp的硬度的索非那新琥珀酸鹽片劑。此後，將歐巴代粉色分散至純化水所得的液體作為塗佈液而對所製備的上述索非那新琥珀酸鹽片劑進行塗佈。
試驗例 2 ：與製劑的組成對應的溶出評估
於下述溶出條件下，連同於上述實施例4至實施例7及比較例4至比較例7中獲得的非晶索非那新琥珀酸鹽片劑一併對作為對照製劑的10 mg衛喜康膜衣錠（Vesicare Tab.10 mg，由韓國Aatella製藥公司所製）比較評估溶出率。
＜索非那新的溶出方法及分析條件＞ 溶出方法：韓國藥典10修訂，第2法（攪拌槳50 rpm） 溶出介質：純化水 檢體數量：6錠 使用設備：高效液相層析儀（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）（Hitachi 5000 series，日本） 檢測器：紫外分光光度計（測定波長：210 nm） 管柱：於內徑為約4.6 mm、長度為約15 cm的不鏽鋼管填充有粒徑為5 μm的液相層析用矽膠的管柱（Develosil ODS Column） 移動相–磷酸鉀緩衝液（pH值為6.0）：乙腈＝65：35 磷酸鹽緩衝液（pH值為6.0）：於將8.7 g的無水磷酸氫二鉀放入至1 L的水進行溶解後，加入磷酸而使pH值成為6.0。 流速：1.5 mL/分 管柱溫度：40℃
於上述分析條件下測定到的各製劑的溶出率示於下述表5及圖7。
[表5] 
如上述表5的溶出率結果所示，可確認到使用3%以上的低取代羥丙基纖維素的實施例4、實施例6及實施例7的初期溶出率得到改善而表現出與對照製劑相似的溶出結果。與此相反，可確認到使用未滿2%的低取代羥丙基纖維素的實施例5及完全不使用低取代羥丙基纖維素的比較例4至比較例7於15分鐘與30分鐘的時點表現出明顯低於對照製劑的溶出率，將作為強力崩解劑的交聯聚乙烯吡咯啶酮增量為5.0%的比較例5亦難以期待溶出改善效果。
試驗例 3 ：與製劑的組成對應的脆碎度評估
對在上述實施例4至實施例7及比較例4至比較例7中獲得的非晶索非那新琥珀酸鹽片劑的脆碎度進行評估。
[表6] 
如上述表6的脆碎度測定結果所示，可確認到使用10重量%以下的低取代羥丙基纖維素的實施例4至實施例6、完全不使用低取代羥丙基纖維素的比較例4至比較例7的打錠性及脆碎度符合基準。
然而，可確認到追加超過10%的低取代羥丙基纖維素的實施例7於相同的硬度下具有較高的脆碎度。並且，於對實施例7增加打錠壓的情形時，片劑無法再承受打錠壓而難以設定7 KP以上的硬度。
至此為止，以本發明的較佳實施例為中心而對本發明進行了說明。於本發明所屬的技術領域內具有常識者應可理解，能夠以於不脫離本發明的本質特性的範圍內變形的形態實現本發明。因此，應以說明性的觀點考慮以上所揭示的實施例，而並非以限定性的觀點來考慮。本發明的範圍由申請專利範圍表示，而並非由上述說明表示，應解釋為處於與申請專利範圍等同的範圍內的所有差異包括於本發明。
無
圖1至圖3是將本發明的實施例1至實施例3的索非那新口服固體製劑於60℃下以高密度聚乙烯（High Density Polyethylene，HDPE）瓶包裝狀態的嚴酷的保管條件保管4週後的X射線繞射（X-ray diffraction，XRD）曲線圖。 圖4至圖6是將比較例1至比較例3的索非那新口服固體製劑於60℃下以HDPE瓶包裝狀態的嚴酷的保管條件保管2週後的XRD曲線圖。 圖7是表示根據韓國藥典第2法的攪拌槳法對本發明的實施例4至實施例7及比較例4至比較例7的索非那新口服固體製劑執行溶出試驗的結果的曲線圖。
Claims (12)
- 一種口服固體製劑，其包括非晶索非那新（solifenacin）或其藥學上可容許的鹽、羥丙甲纖維素及低取代羥丙基纖維素。
- 如申請專利範圍第1項所述的口服固體製劑，其中相對於1重量份的所述非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽，包括約0.1重量份至5.0重量份的所述羥丙甲纖維素。
- 如申請專利範圍第2項所述的口服固體製劑，其中相對於1重量份的所述非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽，包括約0.5重量份至3.0重量份的所述羥丙甲纖維素。
- 如申請專利範圍第1項所述的口服固體製劑，其中相對於所述口服固體製劑的總重量，包括約2%至10%的所述低取代羥丙基纖維素。
- 如申請專利範圍第4項所述的口服固體製劑，其中相對於所述口服固體製劑的總重量，包括約2%至6%的所述低取代羥丙基纖維素。
- 如申請專利範圍第1項所述的口服固體製劑，其中所述非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽為非晶索非那新琥珀酸鹽。
- 如申請專利範圍第1項所述的口服固體製劑，其中所述口服固體製劑為選自由丸劑、散劑、顆粒劑、乾糖漿劑、片劑及膠囊劑所組成的族群。
- 如申請專利範圍第1項所述的口服固體製劑，其中每單位劑型含有約2.5 mg至10 mg的量的所述非晶索非那新或其藥學上可容許的鹽作為游離鹽基。
- 如申請專利範圍第1項所述的口服固體製劑，其為過敏性膀胱症治療用口服固體製劑。
- 一種口服固體製劑的製備方法，其製備如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的口服固體製劑，其包括： 對包括索非那新或其藥學上可容許的鹽及羥丙甲纖維素的混合溶液進行噴霧乾燥而製備非晶索非那新粉末的步驟；以及 將所述非晶索非那新粉末連同低取代羥丙基纖維素及於藥學上可容許的添加劑一併進行固體製劑化的步驟。
- 如申請專利範圍第10項所述的口服固體製劑的製備方法，其中進行所述固體製劑化的步驟是於混合所述非晶索非那新粉末與所述於藥學上可容許的添加劑後，藉由進行打錠而製備片劑。
- 如申請專利範圍第11項所述的口服固體製劑的製備方法，其中所述打錠為直接打錠法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ??10-2016-0083030 | 2016-06-30 | ||
| KR1020160083030A KR20180003340A (ko) | 2016-06-30 | 2016-06-30 | 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201801725A true TW201801725A (zh) | 2018-01-16 |
Family
ID=60787382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106121885A TW201801725A (zh) | 2016-06-30 | 2017-06-30 | 含非晶索非那新的口服固體製劑及其製備方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20180003340A (zh) |
| TW (1) | TW201801725A (zh) |
| WO (1) | WO2018004270A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210114271A (ko) | 2020-03-10 | 2021-09-23 | 주식회사 종근당 | 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06010908A (es) * | 2004-03-25 | 2006-12-15 | Astellas Pharma Inc | Composicion para la preparacion farmaceutica solida de solifenacina o una sal de la misma. |
| SG174658A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| KR20150092385A (ko) * | 2014-02-03 | 2015-08-13 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법 |
| KR20150102852A (ko) * | 2014-02-28 | 2015-09-08 | 대원제약주식회사 | 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법 |
| KR20170055211A (ko) * | 2015-11-11 | 2017-05-19 | 한미약품 주식회사 | 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
-
2016
- 2016-06-30 KR KR1020160083030A patent/KR20180003340A/ko not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-06-29 WO PCT/KR2017/006891 patent/WO2018004270A1/ko not_active Ceased
- 2017-06-30 TW TW106121885A patent/TW201801725A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018004270A1 (ko) | 2018-01-04 |
| KR20180003340A (ko) | 2018-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103550165B (zh) | 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法 | |
| JP6835746B2 (ja) | イリノテカン含有経口用固形製剤及びその製造方法 | |
| WO2009135646A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale | |
| JP5881700B2 (ja) | ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物 | |
| WO2015124995A1 (en) | Solid dosage forms of rivaroxaban | |
| JP6731001B2 (ja) | ボルチオキセチンピログルタミン酸塩 | |
| TWI790364B (zh) | 包含烷基硫酸鈉之醫藥組合物 | |
| JPWO2019146642A1 (ja) | γ−アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法 | |
| CN110121333B (zh) | 含有苯并咪唑衍生物的制剂 | |
| CN108348617A (zh) | 用于口服用途的含有无定形索非那新的固体制剂及其制备方法 | |
| WO2009123169A1 (ja) | アミド誘導体含有医薬組成物 | |
| TW201801725A (zh) | 含非晶索非那新的口服固體製劑及其製備方法 | |
| JP7102200B2 (ja) | コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物 | |
| CZ2016538A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky | |
| WO2020111089A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| KR101524264B1 (ko) | 발사르탄 함유 경구용 약학 조성물 | |
| JPWO2005099698A1 (ja) | 安定化された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物 | |
| KR20190007896A (ko) | 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법 | |
| KR101841355B1 (ko) | D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법 | |
| EP4302755B1 (en) | Palbociclib formulation containing an amino acid | |
| JP7547723B2 (ja) | アビラテロン酢酸エステル含有製剤 | |
| JP2020520892A (ja) | ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法 | |
| WO2022210829A1 (ja) | アビラテロン酢酸エステル含有錠剤 | |
| WO2023238929A1 (ja) | ピミテスピブを含有する医薬組成物 | |
| JP2021070658A (ja) | アビラテロン酢酸エステル含有製剤 |