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TW201800404A - N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其結晶型式之醫藥鹽 - Google Patents

N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其結晶型式之醫藥鹽

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TW201800404A
TW201800404A TW106120264A TW106120264A TW201800404A TW 201800404 A TW201800404 A TW 201800404A TW 106120264 A TW106120264 A TW 106120264A TW 106120264 A TW106120264 A TW 106120264A TW 201800404 A TW201800404 A TW 201800404A
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cancer
ray powder
powder diffraction
diffraction pattern
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Application number
TW106120264A
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English (en)
Inventor
邁克爾 尼古拉斯 格雷科
邁克爾 約翰 科斯坦佐
邁克爾 阿蘭 格林
繼榮 彭
維多利亞 林恩 王爾德
東 張
Original Assignee
貝達醫藥公司
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Abstract

本發明揭示N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(1 )之結晶型式及其醫藥學上可接受之鹽及其組合物，該等結晶型式及其醫藥學上可接受之鹽及其組合物適用於治療或預防經表皮生長因子受體(EGFR)之突變型式介導之疾病或醫學病況，諸如各種癌症。

Description

N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其結晶型式之醫藥鹽
本發明係關於N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(化合物1 )之結晶型式及其醫藥學上可接受之鹽及其組合物，該等結晶型式及其醫藥學上可接受之鹽及其組合物適用於治療或預防經表皮生長因子受體(EGFR)之突變型式介導之疾病或醫學病況，諸如各種癌症。
表皮生長因子受體(EGFR，Her1，ErbB1)為ErbB家族之四種結構相關細胞表面受體之主要成員，其中其他成員為Her2 (Neu，ErbB2)、Her3 (ErbB3)及Her4 (ErbB4)。EGFR經由其內在催化酪胺酸蛋白激酶活性發揮其主要細胞功能。受體藉由與生長因子配體(諸如表皮生長因子(EGF)及轉型生長因子-α (TGF-α))結合而活化，該等配體將催化惰性EGFR單體轉型為催化活性均二聚體及雜二聚體。此等催化活性二聚體隨後起始胞內酪胺酸激酶活性，該活性導致特定EGFR酪胺酸殘基之自體磷酸化，且引發信號傳導蛋白之下游活化。隨後，信號傳導蛋白起始多個信號轉導級聯(MAPK、Akt及JNK)，該等級聯最終介導細胞生長、增殖、運動及存活之必要生物過程。 EGFR以異常高的水準見於多種癌細胞之表面上，且EGFR之水準增加已與晚期疾病、癌擴散及不良臨床預後有關。EGFR中的突變可能導致受體過度表現、永久活化或持續機能亢進，且可能引起不受控的細胞生長，亦即癌症。因此，在幾種惡性腫瘤(包括轉移性肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌及胰臟癌)中已發現EGFR突變。在肺癌中，突變主要出現於外顯子18至21中，該等外顯子對激酶結構域之三磷酸腺苷(ATP)結合袋進行編碼。臨床上相關度最高的藥物敏感EGFR突變為外顯子19中之消除共同胺基酸基元(LREA)之缺失；及外顯子21中之導致在位置858處精胺酸取代白胺酸(L858R)之點突變。此等兩種突變一起佔肺癌中觀測到之EGFR突變的近85%。兩種突變皆具有永久酪胺酸激酶活性，且因此該兩種突變皆致癌。在至少50%的起初對目前的療法有反應之患者中，疾病進程與EGFR之外顯子20中的二級突變T790M(稱為守門突變)之發展相關。 化合物1 有效地抑制T790M雙重突變體之激酶結構域，且因此克服在當前所使用的可逆抑制劑療法之情況下觀測到的抗性。參見WO2016/092841及國際申請案第PCT/US17/32066號，二者皆以全文引用的方式併入本文中。然而，為了使化合物1 成為用於治療與T790M雙重突變有關之疾病的可行治療劑，仍需要尋找為調配物提供(除其他之外的)所需物理及機械特性的適合鹽及/或結晶型式。因為原料藥之結晶度及結晶型式及其物理及機械特性(諸如溶解度、熔點、硬度及可壓縮性)通常不可預測，其對相對應的藥品之特性(諸如溶解率及生物可用性)的影響同樣通常不可預測，所以本發明試圖鑑別化合物1 之該種適合鹽及/或結晶型式。
本發明提供化合物1 之結晶型式及其各種醫藥鹽。在一個態樣中，本發明提供化合物1 之結晶型式(游離鹼)：
Figure TW201800404AD00001
在一個態樣中，本發明提供式1 化合物之結晶型式，亦即N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(游離鹼)，其X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值：8.5°±0.2°、16.7°±0.2°及25.2°±0.2°。 在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽(式2 )之結晶型式，其甲磺酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00002
在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽(式3 )之結晶型式，其鹽酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00003
在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺硫酸鹽(式4 )之結晶型式，其硫酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00004
在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺對甲苯磺酸鹽(式5 )之結晶型式，其對甲苯磺酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00005
在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺檸檬酸鹽(式6 )之結晶形式，其檸檬酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00006
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文中所揭示之實施例中任一項之結晶型式或其組合；及醫藥學上可接受之載劑、佐劑、稀釋劑及/或媒劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療與EGFR活性有關的疾病或病症之方法，該方法包含向需要治療的患者投與治療有效量之根據本文所揭示之實施例中任一項之結晶型式或其組合、或其醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體中之EGFR突變體的方法，該方法包含使該個體之生物樣品與根據本文所揭示之任何實施例之化合物之結晶型式或其組合、或其醫藥組合物接觸。 在另一態樣中，本發明提供根據本文所揭示之任何實施例之結晶型式或其組合之用途，其用於製造用於治療與EGFR活性有關的疾病或病症之藥劑。 在另一態樣中，本發明提供製備如大體上所描述及展示的根據本文所揭示之任何實施例之結晶型式的方法。 鑒於實施方式及申請專利範圍將更好地理解本發明之其他態樣或優點。
相關申請案之交叉引用 本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2016年6月17日申請的美國臨時申請案第62/351,749號之優先權，該美國臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。 在一個態樣中，本發明提供式1 化合物之結晶型式，亦即N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(游離鹼)，其X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值：8.5°±0.2°、16.7°±0.2°及25.2°±0.2°。
Figure TW201800404AD00007
在一個實施例中，該X射線粉末繞射圖進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的任兩者或多於兩者：9.5°±0.2°、12.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、19.4°±0.2°、19.7°±0.2°、20.0°±0.2°、23.2°±0.2°、24.4°±0.2°及28.5°±0.2°。在一個實施例中，該X射線粉末繞射圖包含8.5°±0.2°、16.7°±0.2°及25.2°±0.2°中之所有此等2θ值。 在另一實施例中，化合物1 之結晶型式之熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為169.6℃，及/或峰值溫度約為171.7℃。 在另一實施例中，化合物1 之結晶型式具有大體上如圖1中所描繪的X射線粉末繞射圖。 在另一實施例中，化合物1 之結晶型式具有大體上如圖3中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖。 在另一實施例中，化合物1 之結晶型式具有大體上如圖4中所描繪的熱解重量分析溫譜圖。 在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽(式2 )之結晶型式，其甲磺酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00008
在一個實施例中，指定為結晶型式2A 的化合物2 之結晶型式之X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之任三者或多於三者：12.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.9°±0.2°、22.1°±0.2°及25.2°±0.2°。 在另一實施例中，化合物2 之結晶型式之X射線粉末繞射圖進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的任兩者或多於兩者：11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、16.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、23.2°±0.2°及25.8°±0.2°。在一個實施例中，X射線粉末繞射圖包含12.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.9°±0.2°、22.1°±0.2°及25.2°±0.2°中之所有此等2θ值。 在另一實施例中，結晶型式2A之熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為233.3℃，及/或峰值溫度約為238.1℃。 在另一實施例中，結晶型式2A 具有大體上如圖5中所描繪的X射線粉末繞射圖。 在另一實施例中，結晶型式2A 具有大體上如圖7中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖。 在另一實施例中，結晶型式2A 具有大體上如圖8中所描繪的熱解重量分析溫譜圖。 在另一實施例中，指定為結晶型式2B 的化合物2 之結晶型式之X射線粉末繞射圖係包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之任三者或多於三者之結晶型式之X射線粉末繞射圖：9.7°±0.2°、12.8°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、20.3°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°及26.8°±0.2°。在一個實施例中，X射線粉末繞射圖包含所有此等2θ值。 在另一實施例中，結晶型式2B 之X射線粉末繞射圖具有大體上如圖9中所描繪的X射線粉末繞射圖。 在另一實施例中，結晶型式2B具有大體上如圖12中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖。 在另一實施例中，結晶型式2B 具有大體上如圖11中所描繪的熱解重量分析溫譜圖。 在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽(式3 )之結晶型式，其鹽酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00009
在一個實施例中，化合物3 之結晶型式之X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之任三者或多於三者：8.5°±0.2°、11.2°±0.2°、18.1°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°及26.3°±0.2°。在一個實施例中，X射線粉末繞射圖包含所有此等2θ值。 在另一實施例中，化合物3 之結晶型式之X射線粉末繞射圖進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的任兩者或多於兩者：9.0°±0.2°、12.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.6°±0.2°、21.8°±0.2°及25.4°±0.2°。在一個實施例中，X射線粉末繞射圖包含8.5°±0.2°、11.2°±0.2°、18.1°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°及26.3°±0.2°中之所有此等2θ值。 在另一實施例中，化合物3 之結晶型式之熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為266.6℃，及/或峰值溫度約為269.5℃。 在另一實施例中，化合物3 之結晶型式具有大體上如圖14中所描繪的X射線粉末繞射圖。 在另一實施例中，化合物3 之結晶型式具有大體上如圖13中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖及/或熱解重量分析溫譜圖。 在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺硫酸鹽(式4 )之結晶型式，其硫酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00010
在一個實施例中，化合物4 之結晶型式之X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之任三者或多於三者：5.6°±0.2°、7.3°±0.2°、11.0°±0.2°、11.9°±0.2°、14.3°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、19.9°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°及26.3°±0.2°。在一個實施例中，X射線粉末繞射圖包含所有此等2θ值。 在另一實施例中，化合物4 之結晶型式之熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為152.3℃，及/或峰值溫度約為167.1℃。 在另一實施例中，化合物4 之結晶型式具有大體上如圖16中所描繪的X射線粉末繞射圖。 在另一實施例中，化合物4 之結晶型式具有大體上如圖17中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖及/或熱解重量分析溫譜圖。 在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺對甲苯磺酸鹽(式5 )之結晶型式，其對甲苯磺酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00011
在一個實施例中，化合物5 之結晶型式之X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之任三者或多於三者：6.8°±0.2°、7.3°±0.2°、10.3°±0.2°、11.3°±0.2°、13.1°±0.2°、15.6°±0.2°、18.2°±0.2°、20.5°±0.2°、19.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°、27.1°±0.2°及29.7°±0.2°。在一個實施例中，X射線粉末繞射圖包含所有此等2θ值。 在另一實施例中，化合物4 之結晶型式之熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為152.3℃，及/或峰值溫度約為167.1℃。 在另一實施例中，化合物4 之結晶型式具有大體上如圖18中所描繪的X射線粉末繞射圖。 在另一實施例中，化合物4 之結晶型式具有大體上如圖19中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖及/或熱解重量分析溫譜圖。 在另一態樣中，本發明提供N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺檸檬酸鹽(式6 )之結晶型式，其檸檬酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
Figure TW201800404AD00012
在一個實施例中，化合物6 之結晶型式之X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中之任三者或多於三者：5.9°±0.2°、8.0°±0.2°、13.2°±0.2°、19.0°±0.2°、25.6°±0.2°及26.5°±0.2°。在一個實施例中，X射線粉末繞射圖包含所有此等2θ值。 在另一實施例中，化合物6 之結晶型式之X射線粉末繞射圖進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的任兩者或多於兩者：12.6°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°及25.8°±0.2°。在一個實施例中，該X射線粉末繞射圖包含5.9°±0.2°、8.0°±0.2°、13.2°±0.2°、19.0°±0.2°、25.6°±0.2°及26.5°±0.2°中之所有此等2θ值。 在另一實施例中，化合物6 之結晶型式具有大體上如圖22中所描繪的X射線粉末繞射圖。 在另一實施例中，化合物6 之結晶型式具有大體上如圖21中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖及/或熱解重量分析溫譜圖。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文中所揭示之實施例中任一項之結晶型式或其組合；及醫藥學上可接受之載劑、佐劑、稀釋劑及/或媒劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療與EGFR活性有關的疾病或病症之方法，該方法包含向需要治療的患者投與治療有效量之根據本文所揭示之實施例中任一項之結晶型式或其組合、或其醫藥組合物。 在一個實施例中，該疾病或病症與一或多種EGFR突變體相關。 在另一實施例中，該或該等EGFR突變體選自：L858R活化突變體L858R、delE746-A750、G719S；外顯子19缺失活化突變體；及T790M抗性突變體。 在另一實施例中，疾病或病症為癌症。 在另一實施例中，癌症選自腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺腫瘤及其併發症。 在另一實施例中，癌症為腦癌或肺癌。 在另一實施例中，癌症為轉移性腦癌。 在另一實施例中，治療疾病或病症之方法之任何實施例與向患者投與第二治療劑組合使用。 在另一實施例中，該第二治療劑為化學治療劑。 在另一實施例中，該第二治療劑為不同的EGFR調節劑。 在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體中之EGFR突變體之方法，該方法包含使該個體之生物樣品與根據本文所揭示之任何實施例之化合物之結晶型式或其組合、或其醫藥組合物接觸。 在另一態樣中，本發明提供根據本文所揭示之任何實施例之結晶型式或其組合或混合物之用途，其用於製造用於治療與EGFR活性有關的疾病或病症之藥劑。 在此態樣之一個實施例中，該疾病或病症為選自由以下組成之群之癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺腫瘤及其併發症。 在此態樣之另一實施例中，該疾病或病症為腦癌或肺癌。 在另一態樣中，本發明提供製備如大體上所描述及展示的根據本文所揭示之任何實施例之結晶型式的方法。 醫藥調配物可以單位劑型呈現，該等單位劑型每單位劑量含有預定量之活性成分。通常，本發明之醫藥組合物將每天投與約1至約5次，或者以連續輸注的形式投與。該投藥可以慢性或急性療法的形式使用。可與載劑材料組合以產生單劑型的活性成分之量將視所治療之病況、病況之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、所用化合物之排泄率、治療持續時間以及患者之年齡、性別、體重及情況而變化。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。一般而言，治療始於大體上比化合物之最佳劑量小的小劑量。其後，劑量以小增量增加，直至達至在該等情況下之最佳效應。一般而言，化合物最理想地以通常得到有效結果而不引起大量有害或有毒的副效應之濃度水準投與。 當本發明之組合物包含本發明之化合物1 之結晶型式或鹽與一或多種(較佳一或兩種)其他治療或預防劑之組合時，化合物及其他藥劑通常皆以約10至150%之間、且更佳約10與80%之間的在單療法療程中正常投與之劑量之劑量水準存在。 醫藥調配物可適於藉由任何適當途徑投與，例如藉由口服(包括頰內或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰內、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或皮內注射或輸注)途徑投與。該等調配物可藉由藥學技術中已知的任何方法來製備，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑締合來製備。口服投藥或注射投藥為較佳。 適於口服投藥之醫藥調配物可呈現為離散單元，諸如膠囊或錠劑；粉劑或顆粒劑；水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫劑或起泡劑；或水包油液體乳液或油包水乳液。 舉例而言，為了以錠劑或膠囊形式口服投藥，活性藥物組分可與口服無毒的醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。粉劑藉由將化合物粉碎至適合精細尺寸及與類似粉碎之醫藥載劑(諸如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 膠囊藉由製備上述粉劑混合物且填充成形之明膠殼而製備。滑動劑及潤滑劑(諸如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)可在填充操作之前添加至粉劑混合物中。亦可添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以增進攝取膠囊時之藥劑可用性。 此外，當需要或必要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇及其類似物。用於此等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂白石、三仙膠及其類似物。錠劑例如藉由製備粉劑混合物、粒化或成團、添加潤滑劑及崩解劑，及壓製成錠劑而調配。粉劑混合物藉由將化合物(適當粉碎)與上述稀釋劑或基劑混合，且視情況與黏合劑(諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮)、溶液遲延劑(諸如石蠟)、再吸收促進劑(諸如四級鹽)及/或吸收劑(諸如皂白石、高嶺土或磷酸二鈣)混合而製備。粉劑混合物可藉由用黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿卡迪亞膠漿(acadia mucilage)或纖維素或聚合材料之溶液)潤濕且使其通過篩網而粒化。作為粒化之替代方案，粉劑混合物可穿過壓錠機，且結果為不完美成形之塊，破碎為顆粒劑。顆粒劑可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油經潤滑以防止黏著至成錠模具。隨後將經潤滑之混合物壓縮成錠劑。本發明之化合物亦可與自由流動惰性載劑組合且在不經粒化或成團步驟之情況下直接壓縮成錠劑。可提供由蟲膠之密封塗層組成之透明或不透明保護塗層、糖或聚合材料之塗層、及蠟之拋光塗層。染料可添加至此等塗層以區分不同單位劑量。 適當時，用於口服投藥之劑量單位調配物可經微囊封。調配物亦可例如藉由將微粒材料塗佈或包埋於聚合物、蠟或其類似物中來製備以延長或維持釋放。 應理解，除上文特定提及之成分之外，調配物亦可包括關於所討論調配物之類型的技術中習知的其他藥劑，例如適用於口服投藥之調配物可包括調味劑。 術語「患者」或「個體」既包括人類亦包括其他哺乳動物。 術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、狗、貓、馬、豬、牛、猴、兔及小鼠。。較佳之哺乳動物為人類。 術語「治療有效量」係指當向個體投與以治療疾病時足以實現該針對疾病之治療的化合物或組合物之量。「治療有效量」可尤其視化合物、疾病及其嚴重性、以及待治療的個體之年齡、體重或其他因素而變化。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語僅指該成分。當應用於組合時，該術語係指無論連續或同時以組合方式投與皆產生治療效應的活性成分之組合量。 術語「治療」係指：(i)抑制疾病、病症或病況，亦即遏制其發展；(ii)緩解疾病、病症或病況，亦即使疾病、病症及/或病況消退；(iii)防止疾病、病症或病況在易患該疾病、病症及/或病況但尚未診斷為患病的個體內出現。因此，在一個實施例中，「治療」係指改善疾病或病症，其可包括改善一或多種物理參數，但可能難以由所治療之個體辨別。在另一實施例中，「治療」包括在身體方面(例如，穩定可辨別的症狀)或在生理方面(例如，穩定生理參數)或在兩方面調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」包括延遲疾病或病症之發病。 當術語「約」應用於參數(諸如量、溫度、時間或其類似物)時，其指示參數通常可變化10%、較佳5%內、且更佳2%內。如熟習此項技術者應理解，當參數不重要時，實例中所提供之數目常常僅出於說明而非限制的目的給出。 如本文所用，術語「一」或「該」既表示單數形式又表示複數形式。一般而言，當使用名詞之單數或複數形式時，其既指代該名詞之單數形式亦指代複數形式。 以下非限制性實例進一步說明本發明之某些態樣。 實例實例 1 N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(1 )
Figure TW201800404AD00013
步驟 1 . 將(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-甲氧基-N -1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3二胺(A ，如國際申請案第PCT/US15/65286號中製備；1當量，16.8 g，26.2 mmol)於THF (550 mL)及水(120 mL)中之溶液冷卻至0-5℃。經30分鐘逐滴添加丙烯醯氯(1.0當量，3.3 mL)。在2小時之後，經10分鐘添加額外丙烯醯氯(0.4 mL)，且將混合物攪拌1小時。添加NaOH (2當量，2.8 g，68.0 mmol)，並將混合物攪拌30分鐘，且隨後部分濃縮以移除THF。用二氯甲烷(900 mL)萃取水相，且將有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗產物經由管柱層析法(矽膠；二氯甲烷/MeOH，梯度為80:1至20:1)純化以獲得1 (14.0 g)。根據步驟2，為了獲得化合物1 進一步純化1 係必要的。步驟 2 .經5分鐘向如在步驟1中製備的1 (1當量，22.5 g，46.3 mmol)於850 mL THF中之溶液中添加NaOH (9 g溶解於203 mL H2 O中)。將混合物在攪拌下加熱至60℃維持50分鐘，隨後冷卻至10-20℃，且經20分鐘添加1 N HCl (180 mL)。分離各層，且將水相用二氯甲烷(2×400 mL)萃取。將有機相合併，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗產物經由管柱層析法(矽膠；20:1二氯甲烷/MeOH)純化以獲得固體，將固體溶解於二氯甲烷/庚烷(2:3)中，隨後濃縮以獲得19.5 g呈結晶固體狀之化合物1 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.42 (s, 6 H), 2.80 (br t,J =5.0 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.21 (br t,J =5.0 Hz, 2 H), 5.79 (dd,J =10.2, 1.4 Hz, 1 H), 6.39 (dd,J =16.9, 1.4 Hz, 1 H), 6.64 (dd,J =16.9, 10.2 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.15-7.30 (m, 3 H), 7.46 (d,J =7.6 Hz, 1 H), 8.16-8.30 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H)。 藉由X射線粉末繞射(XRPD)、偏光顯微術(PLM)、差示掃描量熱(DSC)及熱解重量分析(TGA)表徵化合物1 之結晶型式；圖1-4。其為在PLM下呈現雙折射及不規則形狀與一些聚結的結晶粉末(圖2)。化合物1 之結晶型式之熔點的起始溫度為169.6℃，在熔點之前重量損失為約0.35%，且自137℃至185℃重量損失為約1.62% (圖3-4)。實例 2 N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽(1:1) (2 )
Figure TW201800404AD00014
向100 mg化合物1 (游離鹼)於4 mL THF中之溶液中添加21.7 mg甲磺酸於0.164 mL水中之溶液，且在室溫下攪拌該溶液隔夜。藉由在8000 rpm下離心5分鐘分離沈澱物。在於真空下在30℃下乾燥隔夜之後，獲得60 mg甲磺酸鹽，結晶型式 2A 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.73 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 3.65-3.72 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.54-4.60 (m, 2 H), 5.86 (br d,J =10.0 Hz, 1 H), 6.40-6.48 (m, 1 H), 6.56-6.66 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.20-7.34 (m, 3 H), 7.50 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 8.11 (br d,J =6.0 Hz, 1 H), 8.35 (br d,J =7.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H)。C28 H34 N6 O6 S之分析計算值：C, 57.72; H, 5.88; N, 14.42; O, 16.47; S, 5.50。實驗值：C, 57.76; H, 5.85; N, 14.45; O, 16.34; S, 5.60；C27 H30 N6 O3 · 1.0 CH3 SO3 H。型式 2A 為米色結晶粉末；圖5中展示其XRPD圖。其展示雙折射且其熔點之起始溫度為233.3℃，在熔點之前重量損失為約0.40%，且自170℃至210℃重量損失為約0.035%。(PLM，圖6；DSC，圖7；TGA，圖8)。 藉由成漿、溶劑-熱加熱/冷卻、反溶劑沈澱、固體加熱-冷卻及研磨方法對型式 2A 進行多晶型物篩選研究。發現一種新結晶型式，型式 2B 。型式 2B 可為型式 2A 之水合型式，且相較於型式 2A 展示低結晶度、低熔點及高重量損失。圖9-12展示型式 2B 之XRPD、PLM、DSC及TGA-MS分析。實例 3 N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽(1:1) (3 )
Figure TW201800404AD00015
藉由在5 mL THF中溶解650.6 mg 38% HCl溶液來製備稀鹽酸溶液。添加此溶液(0.167 mL)至100 mg化合物1 (游離鹼)溶解於4 mL THF中之溶液中。在室溫下攪拌溶液隔夜。藉由在8000 rpm下離心5分鐘而分離所得固體沈澱物。在於真空下在30℃乾燥隔夜之後，獲得70 mg鹽酸鹽(3 )。圖13展示DSC及TGA曲線之重疊圖，且圖14展示DVS前後XRPD圖之重疊圖。 將實例1及2之方法用以製備硫酸鹽(4 )、甲苯磺酸鹽(5 )、及檸檬酸鹽(6 )。實例 4 N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺硫酸鹽(1:1) (4 )
Figure TW201800404AD00016
實例 5 N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺對甲苯磺酸鹽(1:1) (5 )
Figure TW201800404AD00017
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 2.92 (s, 6 H), 3.50-3.62 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.37-4.48 (m, 2 H), 5.79 (dd,J =10.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.29 (dd,J =16.9, 1.5 Hz, 1 H), 6.59 (br dd,J =16.9, 10.2 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.09-7.17 (m, 3 H), 7.18-7.27 (m, 2 H), 7.48 (d,J =8.0 Hz, 2 H), 7.52 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.26-8.38 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H)。實例 6 N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H -吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺檸檬酸鹽(1:1) (6 )
Figure TW201800404AD00018
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.58 (br d,J =17.8 Hz, 4H), 2.70 (s, 6 H), 3.21 (br t,J =4.9 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.36 (br t,J =4.9 Hz, 2 H), 5.78 (dd,J =10.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.28 (dd,J =16.9, 1.6 Hz, 1 H), 6.56 (dd,J =16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1 H), 7.11-7.28 (m, 3 H), 7.52 (d,J =8.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.23-8.38 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H)。對化合物 2 至 6 之結晶型式之 XRPD / DSC / TGA 分析之概述 基於五種鹽(亦即化合物3 (鹽酸鹽)、化合物4 (硫酸鹽)、化合物2 (甲磺酸鹽)、化合物5 (甲苯磺酸鹽)及化合物6 (檸檬酸鹽))之XRPD/DSC/TGA結果，化合物3 展示最好結晶度、最高熔點(266.6℃)及最小重量損失0.14%。化合物4 - 6 展示130℃至180℃之熔點範圍，在TGA時可變重量損失為1.8%至6.2%。結晶度為化合物3 (鹽酸鹽)＞化合物4 (硫酸鹽)≈化合物2 (甲磺酸鹽)≈化合物4 (甲苯磺酸鹽)＞化合物6 (檸檬酸鹽)。根據DVS結果，化合物3 及5 可分類為輕微吸濕(自0至80% RH重量增加分別為0.76%及1.86%)，而化合物4 及2 為吸濕(自0至80% RH重量增加分別為10.60%及14.44%)。在DVS測試之後對任一種鹽均未觀測到型式轉變。表 1 . 鹽型式之詳細資訊
Figure TW201800404AD00019
 「-」指示資料不可用或未測定表 2 . 各種鹽型式之溶解度資料
Figure TW201800404AD00020
 定義 X射線粉末繞射儀(XRPD) 差示掃描量熱(DSC) 熱解重量分析(TGA) 偏光顯微術(PLM) 動態蒸氣吸附(DVS) 熱解重量分析儀/質譜儀(TGA-MS)表 3 . 儀器配備
Figure TW201800404AD00021
 較佳實施例之前述實例及描述應視為說明而非限制如申請專利範圍所定義之本發明。容易理解，可在不背離如申請專利範圍中所闡述之本發明的情況下利用上述特徵之眾多變化及組合。
圖 1A 及圖 1B 說明(圖1A)化合物1 (游離鹼)之XRPD圖；及(圖1B)化合物1 (游離鹼)之圖之XRPD資料。圖 2 說明化合物1 (游離鹼)之PLM影像。圖 3 說明化合物1 (游離鹼)之DSC溫譜圖。圖 4 說明化合物1 (游離鹼)之TGA溫譜圖。圖 5A 及圖 5B 說明(圖5A)化合物2 (型式 2A )之XRPD圖；及(圖5B)化合物2 (型式 2A )之XRPD資料。圖 6 說明化合物2 (型式 2A )之PLM影像(50×)。圖 7 說明化合物2 (型式 2A )之DSC溫譜圖。圖 8 說明化合物2 (型式 2A )之TGA溫譜圖。圖 9A 及圖 9B 說明(圖9A)化合物2 (型式2B )之XRPD圖；及(圖9B)化合物2 (型式2B )之XRPD資料。圖 10 說明化合物2 (型式3 )之PLM影像(50×)。圖 11 說明化合物2 (型式2A )之TGA-MS。圖 12 說明化合物2 (型式2B )之DSC溫譜圖。圖 13 說明化合物3 的DSC及TGA溫譜圖之重疊圖。圖 14A 及圖 14B 說明(圖14A)動態蒸氣吸附(DVS)前後化合物3 XRPD圖之重疊圖。(圖14B)化合物3 之XRPD資料。圖 15 說明化合物4 的DSC及TGA溫譜圖之重疊圖。圖 16A 及圖 16B 說明(16A) DVS前(底)及DVS後(頂)化合物4 的XRPD圖之重疊圖。(16B) DVS前化合物4 之XRPD資料。圖 17 說明化合物4 的DSC及TGA溫譜圖之重疊圖。圖 18A 及圖 18B 說明(圖18A) DVS前(底)及DVS後(頂)化合物5 的XRPD圖之重疊圖；及(圖18B) DVS前化合物5 之XRPD資料。圖 19 說明化合物5 的DSC及TGA溫譜圖之重疊圖。圖 20 說明化合物6 的DSC及TGA溫譜圖之重疊圖。圖 21A 及圖 21B 說明(圖21A)化合物6 之XRPD圖；及(圖21B)化合物6 之XRPD資料。

Claims (54)

  1. 一種式1 化合物之結晶型式，亦即N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(游離鹼)，該結晶型式之X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值：8.5°±0.2°、16.7°±0.2°及25.2°±0.2°。
    Figure TW201800404AC00001
  2. 如請求項1之結晶型式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的兩者或多於兩者：9.5°±0.2°、12.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、19.4°±0.2°、19.7°±0.2°、20.0°±0.2°、23.2°±0.2°、24.4°±0.2°及28.5°±0.2°。
  3. 如請求項1或2之結晶型式，其熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為169.6℃，及/或峰值溫度約為171.7℃。
  4. 如請求項1至3中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖1中所描繪的X射線粉末繞射圖。
  5. 如請求項1至4中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖3中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖。
  6. 如請求項1至5中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖4中所描繪的熱解重量分析溫譜圖。
  7. 一種N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽(式2 )之結晶型式，其甲磺酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
    Figure TW201800404AC00002
    2
  8. 如請求項7之結晶型式，其指定為型式2A ，其X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值：12.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.9°±0.2°、22.1°±0.2°及25.2°±0.2°。
  9. 如請求項8之結晶型式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的兩者或多於兩者：11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、16.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、23.2°±0.2°及25.8°±0.2°。
  10. 如請求項8至9中任一項之結晶型式，其熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為233.3℃，及/或峰值溫度約為238.1℃。
  11. 如請求項8至10中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖5中所描繪的X射線粉末繞射圖。
  12. 如請求項8至11中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖7中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖。
  13. 如請求項8至12中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖8中所描繪的熱解重量分析溫譜圖。
  14. 如請求項7之結晶型式，其指定為型式2B，其X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的三者或多於三者：9.7°±0.2°、12.8°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、20.3°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°及26.8°±0.2°。
  15. 如請求項14之結晶型式，其具有大體上如圖9中所描繪的X射線粉末繞射圖。
  16. 如請求項14或15之結晶型式，其具有大體上如圖12中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖。
  17. 如請求項14至16中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖11中所描繪的熱解重量分析溫譜圖。
  18. 一種N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺鹽酸鹽(式3 )之結晶型式，其鹽酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
    Figure TW201800404AC00003
  19. 如請求項18之結晶型式，其X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的三者或多於三者：8.5°±0.2°、11.2°±0.2°、18.1°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°及26.3°±0.2°。
  20. 如請求項19之結晶型式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的兩者或多於兩者：9.0°±0.2°、12.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.6°±0.2°、21.8°±0.2°及25.4°±0.2°。
  21. 如請求項18至20中任一項之結晶型式，其熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為266.6℃，及/或峰值溫度約為269.5℃。
  22. 如請求項18至21中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖14中所描繪的X射線粉末繞射圖。
  23. 如請求項18至22中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖13中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖及/或熱解重量分析溫譜圖。
  24. 一種N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺硫酸鹽(式4 )之結晶型式，其硫酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
    Figure TW201800404AC00004
  25. 如請求項24之結晶型式，其X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的三者或多於三者：5.6°±0.2°、7.3°±0.2°、11.0°±0.2°、11.9°±0.2°、14.3°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、19.9°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°及26.3°±0.2°。
  26. 如請求項24或25之結晶型式，其熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為152.3℃，及/或峰值溫度約為167.1℃。
  27. 如請求項24至26中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖16中所描繪的X射線粉末繞射圖。
  28. 如請求項24至27中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖17中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖及/或熱解重量分析溫譜圖。
  29. 一種N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺對甲苯磺酸鹽(式5 )之結晶型式，其對甲苯磺酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
    Figure TW201800404AC00005
  30. 如請求項29之結晶型式，其X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的三者或多於三者：6.8°±0.2°、7.3°±0.2°、10.3°±0.2°、11.3°±0.2°、13.1°±0.2°、15.6°±0.2°、18.2°±0.2°、20.5°±0.2°、19.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°、27.1°±0.2°及29.7°±0.2°。
  31. 如請求項29或30之結晶型式，其熔點如藉由差示掃描量熱所量測，起始溫度約為152.3℃，及/或峰值溫度約為167.1℃。
  32. 如請求項29至31中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖18中所描繪的X射線粉末繞射圖。
  33. 如請求項29至32中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖19中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖及/或熱解重量分析溫譜圖。
  34. 一種N -(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺檸檬酸鹽(式6 )之結晶型式，其檸檬酸與游離鹼之間的莫耳比約為1:1。
    Figure TW201800404AC00006
  35. 如請求項34之結晶型式，其X射線粉末繞射圖包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的三者或多於三者：5.9°±0.2°、8.0°±0.2°、13.2°±0.2°、19.0°±0.2°、25.6°±0.2°及26.5°±0.2°。
  36. 如請求項35之結晶型式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含使用CuKα輻射量測之以下2θ值中的兩者或多於兩者：12.6°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°及25.8°±0.2°。
  37. 如請求項34至36中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖22中所描繪的X射線粉末繞射圖。
  38. 如請求項34至37中任一項之結晶型式，其具有大體上如圖21中所描繪的差示掃描量熱溫譜圖及/或熱解重量分析溫譜圖。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至38中任一項之結晶型式；及醫藥學上可接受之載劑、佐劑、稀釋劑及/或媒劑。
  40. 一種治療與EGFR活性有關的疾病或病症之方法，該方法包含向需要治療的患者投與治療有效量之如請求項1至38中任一項之結晶型式、或如請求項39之醫藥組合物。
  41. 如請求項40之方法，其中該疾病或病症與一或多種EGFR突變體相關。
  42. 如請求項41之方法，其中該或該等EGFR突變體選自L858R活化突變體L858R、delE746-A750、G719S；外顯子19缺失活化突變體；及T790M抗性突變體。
  43. 如請求項40至42中任一項之方法，其中該疾病或病症為癌症。
  44. 如請求項43之方法，其中該癌症選自腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺腫瘤及其併發症。
  45. 如請求項43之方法，其中該癌症為腦癌或肺癌。
  46. 如請求項43之方法，其中該癌症為轉移性腦癌。
  47. 如請求項40至46中任一項之方法，該方法與向該患者投與第二治療劑組合。
  48. 如請求項47之方法，其中該第二治療劑為化學治療劑。
  49. 如請求項47之方法，其中該第二治療劑為不同的EGFR調節劑。
  50. 一種抑制個體中之EGFR突變體之方法，該方法包含使該個體之生物樣品與如請求項1至38中任一項之化合物、或如請求項39之醫藥組合物接觸。
  51. 一種如請求項1至38中任一項之結晶型式之用途，其用於製造用於治療與EGFR活性有關的疾病或病症之藥劑。
  52. 如請求項45之用途，其中該疾病或病症為選自由以下組成之群之癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺腫瘤及其併發症。
  53. 如請求項45之用途，其中該疾病或病症為腦癌或肺癌。
  54. 製備如大體上所描述及展示的如請求項1至38中任一項之結晶型式之方法。
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