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TW201809276A - 製備含三鍵之光學活性羧酸、羧酸鹽及羧酸衍生物之方法 - Google Patents

製備含三鍵之光學活性羧酸、羧酸鹽及羧酸衍生物之方法 Download PDF

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TW201809276A
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蘇珊娜 卡多斯
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拉斯洛 塔卡克斯
湯瑪斯 班
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Abstract

本發明的主題為製備通式I的含三鍵的光學活性羧酸、鹽、酯、膦酸酯(phophonate)的方法

Description

製備含三鍵之光學活性羧酸、羧酸鹽及羧酸衍生物之方法
本發明的主題為製備通式I的含三鍵的光學活性羧酸、鹽、酯、膦酸酯(phophonate)的方法
其中在所述式中R=H或甲基Z=OH、OM、OR’或P(O)(OY)2-基團，其中M=金屬離子、質子化的氨或胺，R’=Me、Et、Pr、i-Pr、Bu，且Y=Me或Et。
在該方法當中，外消旋羧酸酯通過酶促水解轉化為光學活性羧酸。由光學活性羧酸製備光學活性酯。然後將光學活性酯轉化為光學活性膦酸酯。光學活性膦酸酯可用於構建光學活性的經修飾的前列腺素、前列環素(prostacyclin)和卡巴環素(carbacyclin)(例如貝前列素(Beraprost)、伊洛前列 素(Iloprost)、3-氧雜-伊洛前列素、Icaprost、西卡前列素(Cicaprost)、異環前列素(Isocicaprost))、二氟-前列環素的側鏈。
光學活性羧酸也可用作合成發揮抗真菌和細胞抑制作用的大環內酯Cruentaren A的構造塊(building block)。
根據現有技術的情况，與本發明相關的光學活性羧酸和羧酸衍生物通過冗長的掌性合成製備，需要昂貴的和/或有毒的試劑，如以下實例所示：
1. 由外消旋酸經由與掌性胺形成鹽(H.Wakita,.H.Yoshiwara,Y.Kitano,H.Nishiyama,H.Nagase,H；Tetrahedron：Asymmetry,2000,11(14),2981-2989.；JP 2001031625)
日本研究者拆分了2-甲基-4-己炔酸。
已知方法的缺點是使用昂貴的掌性胺和立體選擇性低。
應用N-苄基胺衍生物，產率(針對50%外消旋產物計算)為18.4%和29.8%，且對映體過量非常低，即20.8%和13.6%。
在將與奎寧形成的鹽進行10次重結晶後獲得展現99.9%對映體純度的(R)-構型酸。
在將與辛可尼丁(cinchonidine)形成的鹽進行9次重結晶後獲得展現99.6%對映體純度的(S)-構型酸。
2. 由外消旋酸通過與掌性胺形成非對映異構的醯胺(W.Skuballa,E.Schillinger,C.S.Stürzebecher,H.Vorbrüggen；J.Med.Chem.,1986,29,315-317.)。
通過用三氯化磷處理將2-甲基-4-庚炔酸轉化為醯氯，由醯氯用(-)-苯基甘胺醇製備非對映異構醯胺，通過色譜法分離非對映異構體並在酸性二烷中水解。通過將獲得的甲基庚酸與具有已知絕對構型的2-甲基-鏈烷酸進行比較，在三鍵飽和之後確定光學活性酸的絕對構型。
用重氮甲烷處理光學活性酸得到甲酯，然後用甲基膦酸二乙酯將其轉化成光學活性膦酸酯。
該方法的缺點是使用對環境有害的三氯化磷。
3. 在專利申請US 2014/02755266 A1中，也使用苯基甘胺醇對映異構體製備2-甲基-4-庚炔酸對映異構體。
4. 經由形成三鍵轉化掌性2-甲基-羧酸(E.J.Corey,Ch.J.Helal；Tetrahedron Letters,1997,38(43),7511-7514.)。
根據該方法，將掌性3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯在兩個步驟中以87%的產率轉化為碘代衍生物，將其進一步轉化，以60%產率得到期望的含三鍵的衍生物2-甲基-4-庚炔酸甲酯。
5. 使用掌性鐵絡合物的不對稱合成(G.J.Bodwell,S.G.Davies；Tetrahedron：Asymmetry,1991,2(10),1075-1082.)
掌性輔助材料首先用甲基、然後用戊-2-炔基進行烷基化，通過用硝酸鈰銨氧化除去輔助材料。將掌性酸轉化為乙酯。
該方法的缺點是使用昂貴且有毒的鐵絡合物。
6. 使用掌性唑烷衍生物的不對稱合成
掌性唑烷首先由Westerman及其同事使用(M.Harre,J.Trabandt,J.Westermann；Liebigs Ann.Chem.,1989,1081-1083.)以製備含三鍵的掌性酸衍生物。
使4-甲基-5-苯基-唑烷酮與碘代-丁炔衍生物反應，然後通過用乙醇鈦(titanium ethylate)煮沸來裂解掌性輔助基團。由所得乙酯製備膦酸酯。
該方法的缺點是產率相對低(62%)且光學純度差(de=80%)。
7. Vermeeren及其同事製備了光學活性2-甲基-4-庚炔酸乙酯(R=Et)(M.Lerm,H-J.Gais,K.Cheng,C.Vermeeren；J.Am.Chem.Soc.,2003,125(32),9653-9667.)以及光學活性2-甲基-4-己炔酸乙酯(R=Me)(G.J.Kramp,M.Kim,H-J.Gais,C.Vermeeren；J.Am.Chem.Soc.,2005,127(50),17910-17920.)。作者使用經苄基取代的唑烷作為掌性輔助材料。
使用該方法，產率及對映體純度顯著增加，然而，該方法的缺點是難以放大規模、使用極端反應條件和乙醇鈦。
通過上述方法製備用於合成Cruentaren A的2-甲基-4-己炔酸乙酯(A.Fürstner,M.Bindl,L.Jean；Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46(48),9275-9278.；M.Bindl,L.Jean,J.Hermann,R.Müller,A.Fürstner,Eur.J.,2009,15(45),12310-12319.)。
8. 在專利申請WO 2012174407 A1中，也使用苄基唑烷製備光學活性2-甲基-4-己炔酸乙酯，且在專利申請US 20140275266 A1中用於製備光學活性2-甲基-4-己炔酸甲酯，以及在專利申請WO 2014015246 A1、WO 2014015247 A1、WO 2015009991 A2中用於製備光學活性2-甲基-4-己炔酸、光學活性2-甲基-4-庚炔酸及其酯。
9. 如在專利申請WO 2015179427 A1中所披露，偽麻黃碱對映異構體也可用作用於製備光學活性2-甲基-4-己炔酸及其衍生物的掌性輔助材料。
根據本申請的方法，發明人通過酶促水解外消旋羧酸酯製備掌性羧酸、羧酸鹽和羧酸衍生物。
酶促水解在室溫、在幾乎中性pH、在溫和反應條件下進行。由於溫和的反應條件，上述方法還可用於化學敏感性羧酸酯的情况，並且由於能量需求低，所述方法是環境友好的。
根據本發明方法製備的光學活性膦酸酯可用於合成光學活性的經修飾的前列腺素、前列環素和/或卡巴環素衍生物。
根據上述內容，本發明的主題為製備通式I的掌性羧酸、羧酸鹽和羧酸衍生物的方法，
其中在所述式中R=H或甲基Z=OH、OM、OR’或P(O)(OY)2基團，其中M=金屬離子、質子化的氨或胺R’=Me、Et、Pr、i-Pr、Bu，且Y=Me或Et，其通過：將通式II的外消旋羧酸酯
其中Z=OR’和R’的含義如上所定義，進行酶促水解；如果需要，為了製備其中Z表示OR'基團的通式I的化合物，將所獲得的其中Z表示OH基團的通式I的化合物進行酯化；如果需要，為了製備其中Z表示P(O)(OY)2-基團的通式I的化合物，將所得的酯進行醯化；且如果需要，將所獲得的通式I的化合物轉化成其鹽或從其鹽中釋放。
在水解的過程中，可使用醚、烴類和芳族溶劑作為溶劑，諸如二異丙基醚、甲基第三丁基醚、正己烷、甲苯。根據本發明的優選實施方案， 使用甲基第三丁基醚作為水解的溶劑。
取决於酶的量和活性，反應時間為2-48小時。所述反應的溫度為20-40℃。
酶促催化存在於有機化學的幾乎所有領域中，其中轉化是高度立體選擇性的，或者由於中間體的敏感性而需要溫和的反應條件。最廣泛使用的酶是廉價的和商業上容易獲得的水解酶，其中包括酯酶，例如脂肪酶，諸如AZ脂肪酶(皺褶念珠菌(Candida rugosa))、AK脂肪酶(螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens))、CAL-A(南極假絲酵母A(Candida antarctica A))、CAL-B(南極假絲酵母B(Candida antarctica B))、PS脂肪酶(洋葱伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia))、少根根黴菌(Rhizopus arrhizus)脂肪酶、米赫根毛黴(Rhizomucor miehei)脂肪酶、洋葱假單胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰脂肪酶(pig pancrease lipase)(PPL)、皺褶念珠菌脂肪酶(CR)、螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂肪酶(PF)、黑麯黴(Aspergillus niger)脂肪酶(AN)、小牛胰脂肪酶(calf pancreas lipase)(PPL)、免疫珠粒150固定劑(immobilizer)上的南極假絲酵母脂肪酶B(CA)。(Uwe Theo Bornscheuer,Romas Joseph Kazlauskas：Hydrolases in Organic Synthesis：Regio-and Stereoselective Biotransformation,2nd Edition 2005,John Wiley and Sons,ISBN：978-3-527-31029-6)。
在可商購的酶製劑中，許多酶製劑可以使用，例如：
˙L1754 Sigma
來自皺褶念珠菌的脂肪酶
VII型，700單位/mg固體
同義詞：三醯基甘油醯基水解酶、三醯基甘油脂肪酶
˙來自皺褶念珠菌的脂肪酶，固定於免疫珠粒150上
˙來自南極假絲酵母的脂肪酶( 1.0U/mg，凍幹的，粉末，米色，0.3U/mg)
˙來自米赫根毛黴的脂肪酶
20,000U/g
同義詞：Palatase® 20,000L
˙62309 Sigma
來自洋葱假單胞菌的脂肪酶
粉末，淺米色，30U/mg
同義詞：PS脂肪酶、三醯基甘油醯基水解酶、三醯基甘油脂肪酶
˙743941 Aldrich
脂肪酶A，南極假絲酵母，CLEA
1500U/mL
同義詞：脂肪酶A，南極假絲酵母
˙來自螢光假單胞菌的脂肪酶
粉末，淡米色，160U/mg
˙固定於免疫珠粒上的脂肪酶B南極假絲酵母
脂肪酶適於形成或水解酯鍵並使含有酯鍵的化合物彼此轉化，即適於轉酯化(trans-esterification)。它們總是作為催化劑參與反應。
從本發明的觀點來看，脂肪酶的最重要的特徵是它們以高度不同的速率與光學活性羧酸衍生物的異構體反應，特別是如果掌性中心位於羰基碳旁。由於該特徵，它們可用於光學活性化合物的拆分。
上述能力示於下圖中：
酯形成和醯化可通過本領域技術人員已知的方法進行。
根據本發明的優選實施方案，式(1)和(1')的膦酸酯可通過文獻中未描述的方法製備。
所述方法的反應步驟示於下圖中：
所述方法的新穎性在於，首先，水解步驟是酶促進行的，並且由此，外消旋起始物質產生相當富集期望異構體的產物，即發明人進行動力學拆分。在重複水解和酯化步驟時，產物的光學純度可進一步增加。使用皺褶念珠菌脂肪酶，外消旋的2-甲基己-4-炔酸甲酯(2)在第一次水解後以70%對映體純度得到酸(3)。酯化和重複水解後，對映體純度增加至90-95%，並且在進一步酯化和水解後，以97-99%對映體純度中獲得(S)-2-甲基-4-己炔酸(3)。
在下文中，發明人描述了各個步驟的優選反應條件：水解：將外消旋起始物質(2)溶解於甲基第三丁基醚中。向溶液中添加水，然後添加脂肪酶，將反應混合物在20-40℃攪拌直至反應結束。取决 於酶的量和活性，反應時間為2-48小時。在反應期間，pH保持在4-7之間。在反應結束時，用甲基第三丁基醚萃取產物。產物溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，並通過蒸發獲得產物(3)。產率38-50%。
作為起始物質，也可使用乙酯、丙酯、異丙酯和丁酯代替甲酯。發明人主要應用皺褶念珠菌脂肪酶酶進行反應。作為溶劑，也可使用正己烷、甲苯和二異丙醚代替甲基第三丁基醚。在重複水解的過程中，產率增加：第二次水解的產率為70-80%，第三次水解的產率為80-90%。
酯化：酯化可通過多種方法進行，這裏發明人描述兩種方法作為實例：
a)將酸(3)溶解於甲醇中，向其中添加少量濃鹽酸，將混合物在20-30℃攪拌直到反應結束。通過蒸發濃縮後，將反應混合物倒在鹽溶液上，用甲苯或甲基第三丁基醚萃取產物(4)，用鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並蒸發。產率：70-80%。
b)將酸(3)溶於二甲基甲醯胺中，在碳酸鉀存在下用碘甲烷在25-35℃酯化。在反應結束時，用甲基第三丁基醚：正己烷混合物萃取產物(4)。萃取物用鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並蒸發。產率：90-97%。
醯化：首先在-75-(-85)℃向丁基鋰的溶液中滴加甲基膦酸二甲酯(DMMP)的甲苯溶液，然後在-75-(-85)℃向所得溶液中滴加溶於甲苯中的酯(4)。在醯化反應結束時，將反應混合物倒在酸溶液上，用甲苯或乙酸乙酯萃取產物(1)。萃取物用鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並蒸發。產率：90-95%。
產物(1')以完全相同的方式製備。
產物的光學純度通過應用掌性管柱的掌性高壓液相色譜(HPLC)法確定。
(S)-二甲氧基磷醯基-3-甲基-庚-5-炔-2-酮：
儀器：具有光電二極管陣列檢測器、電子數據處理系統和自動樣品管理系統的等度HPLC系統
管柱：Chiralpak AD-H,250 x 4.6mm,5μm
流動相：己烷：乙醇=9：1
檢測波長：290nm
流速：1.0ml/分鐘
注射體積：10μl
管柱溫度：25℃
樣品溫度：25℃
運行時間：30分鐘
樣品溶解：洗脫劑
(S)-2-甲基-4-己炔酸：
管柱：Zorbax RX SIL 250 x 4.6mm 5μm
洗脫劑：己烷：異丙醇=88：12
流速：1.0ml/分鐘
管柱溫度：30℃
檢測：220nm
注射體積：10μl
運行時間：25min
樣品溶解：TBME
衍生化溶液的製備：
將1.100mg CDI*溶解於1ml乙腈中。
將2.150mg(R)-FEa*溶解於1ml ACN中。
*CDI=1,1’-羰基-二咪唑，(R)-FEa=(R)-1-苯乙胺
本申請的方法的詳細內容在實施例中說明，而非使本發明限於實施例。
實施例： 1.)(S)-2-甲基-4-己炔酸的製備
將841g外消旋2-甲基-4-己炔酸甲酯溶解於8.4L甲基第三丁基醚中，添加30L脫礦物質水(demi water)和126g皺褶念珠菌脂肪酶(活性：1200U/mg)。將反應混合物在25-30℃攪拌直至達到約45%轉化，同時通過添加1M NaHCO3溶液將pH調節至約6。在反應結束時添加1M NaHCO3溶液，將兩相分開，水相用甲基第三丁基醚洗滌兩次，然後添加1M NaHSO4溶液並用甲基第三丁基醚萃取該混合物。合併的水相用飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發含有產物的濾液。
產率：366.06g(48.4%)(S)-2-甲基-4-己炔酸，對映體純度：70.2%。
2.)(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯的製備
將347g(S)-2-甲基-4-己炔酸(對映體純度70.2%)溶解於2L二甲基甲醯胺中，添加536g無水碳酸鉀和457ml碘甲烷。將反應混合物在25-35℃ 攪拌，同時進行酯化，然後通過添加水和1M NaHSO4溶液破壞反應。水相用甲基第三丁基醚：正己烷混合物萃取，合併的有機相用飽和鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發液體濾液。
產率：369.93g(96.0%)(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯，對映體純度：70.2%。
3.)(S)-2-甲基-4-己炔酸的製備
將369.9g(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯(對映體純度：70.2%)溶解於3.7L甲基第三丁基醚中，添加13.2L脫礦物質水和55g皺褶念珠菌脂肪酶(活性：1200U/mg)。將反應混合物在25-30℃攪拌直至達到約80%轉化，同時通過添加1M NaHCO3溶液調節pH至約6。在反應結束時添加1M NaHCO3溶液，將兩相分開，水相用甲基第三丁基醚洗滌兩次，然後添加1M NaHSO4溶液並用甲基第三丁基醚萃取該混合物。合併的水相用飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發含有產物的濾液。
產率：255.80g(76.8%)(S)-2-甲基-4-己炔酸，對映體純度：93.0%。
4.)(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯的製備
將252g(S)-2-甲基-4-己炔酸(對映體純度93.0%)溶解於1.47L二甲基甲醯胺中，添加390g無水碳酸鉀和332ml碘甲烷。將反應混合物在25-35℃攪拌，同時進行酯化，然後通過添加水和1M NaHSO4溶液破壞反應。水相用甲基第三丁基醚：正己烷混合物萃取，合併的有機相用飽和鹽溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發液體濾液。
產率：272.28g(97.1%)(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯，對映體純度：93.0%。
5.)(S)-2-甲基-4-己炔酸的製備
將272.3g(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯(對映體純度：93.0%)溶解於2.7L甲基第三丁基醚中，添加9.7L脫礦物質水和41g皺褶念珠菌脂肪酶(活性：1200U/mg)。將反應混合物在25-30℃攪拌直至達到約90%轉化，同時通過添加1M NaHCO3溶液調節pH至約6。在反應結束時添加1M NaHCO3溶液，將兩相分開，水相用甲基第三丁基醚洗滌兩次，然後添加1M NaHSO4溶液並用甲基第三丁基醚萃取該混合物。合併的水相用飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發含有產物的濾液。
產率：209.16g(85.4%)(S)-2-甲基-4-己炔酸，對映體純度：97.6%。
6.)(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯的製備
將200g(S)-2-甲基-4-己炔酸(對映體純度97.6%)溶解於1.2L二甲基甲醯胺中，添加309g無水碳酸鉀和264ml碘甲烷。將反應混合物在25-35℃攪拌，同時進行酯化，然後通過添加水和1M NaHSO4溶液破壞反應。水相用甲基第三丁基醚：正己烷混合物萃取，合併的有機相用飽和鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發液體濾液。
產率：200.32g(90.2%)(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯，對映體純度：97.6%。
7.)(S)-二甲氧基磷醯基-3-甲基-庚-5-炔-2-酮的製備
在氮氣氣壓下，向1.3L經蒸餾的甲苯中添加666ml 1.6M丁基鋰溶液 並將混合物冷却至-80±5℃。保持溫度的同時，添加123ml甲基膦醯二甲酯於495ml經蒸餾的甲苯中的溶液。攪拌15分鐘後，在-80±5℃添加82g(S)-2-甲基-4-己炔酸甲酯(對映體純度97.6%)於405ml經蒸餾的甲苯中的溶液。將反應混合物在該溫度再攪拌30分鐘。醯化反應進行後，將混合物倒在酸溶液上。將兩相分開，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用飽和鹽溶液洗滌並蒸發。
通過使用正己烷：乙酸乙酯的混合物的重力色譜純化粗產物。
產率：127.45g(94.0%)(S)-二甲氧基磷醯基-3-甲基-庚-5-炔-2-酮，對映體純度：97.8%。
8.)(S)-2-甲基-4-庚炔酸的製備
將4.270g外消旋2-甲基-4-庚炔酸甲酯溶解於43ml甲基第三丁基醚中，添加152ml of脫礦物質水和0.534g皺褶念珠菌脂肪酶(活性：1300U/mg)。將反應混合物在25-30℃攪拌直至達到約45%轉化，同時通過添加1M NaHCO3溶液調節pH至約6。在反應結束時添加1M NaHCO3溶液，將兩相分開，水相用甲基第三丁基醚洗滌兩次，然後添加1M NaHSO4溶液並用甲基第三丁基醚萃取該混合物。合併的水相用飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發含有產物的濾液。
產率：1.499g(38.6%)(S)-2-甲基-4-庚炔酸，對映體純度：68.6%。
9.)(S)-2-甲基-4-庚炔酸甲酯的製備
將1.460g(S)-2-甲基-4-庚炔酸(對映體純度68.6%)溶解於8ml二甲基甲醯胺中，添加2.030g無水碳酸鉀和1.7ml碘甲烷。將反應混合物在25-35℃攪拌直至酯化進行，然後通過添加水和1M NaHSO4溶液破壞反應。水相用甲基第三丁基醚：正己烷混合物萃取，合併的有機相用飽和鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發液體濾液。
產率：1.366g(85.1%)(S)-2-甲基-4-庚炔酸甲酯，對映體純度：68.6%。
10.)(S)-2-甲基-4-庚炔酸的製備
將1.366g(S)-2-甲基-4-庚炔酸甲酯(對映體純度：68.6%)溶解於14ml甲基第三丁基醚中，添加49ml脫礦物質水和0.171g皺褶念珠菌脂肪酶(活性：1300U/mg)。將反應混合物在25-30℃攪拌直至達到約45%轉化，同時通過添加1M NaHCO3溶液調節pH至約6。在反應結束時添加1M NaHCO3溶液，將兩相分開，水相用甲基第三丁基醚洗滌兩次，然後添加1M NaHSO4溶液並用甲基第三丁基醚萃取該混合物。合併的水相用飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發含有產物的濾液。
產率：0.646g(52.0%)(S)-2-甲基-4-庚炔酸，對映體純度：91.0%。
11.)(S)-2-甲基-4-庚炔酸甲酯的製備
將0.592g(S)-2-甲基-4-庚炔酸(對映體純度91.0%)溶解於3.0ml二甲基甲醯胺中，添加0.820g無水碳酸鉀和0.70ml碘甲烷。將反應混合物在25- 35℃攪拌，同時進行酯化，然後通過添加水和1M NaHSO4溶液破壞反應。水相用甲基第三丁基醚：正己烷混合物萃取，合併的有機相用飽和鹽溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾出乾燥物質，蒸發液體濾液。
產率：0.569g(87.4%)(S)-2-甲基-4-庚炔酸甲酯，對映體純度：91.0%。
12.)(S)-二甲氧基磷醯基-3-甲基辛-5-炔-2-酮的製備
在氮氣氣壓下，向17ml經蒸餾的甲苯中添加8.1ml 1.6M丁基鋰溶液並將混合物冷却至-80±5℃。保持溫度的同時，添加1.5ml甲基膦醯二甲酯於3.3ml經蒸餾的甲苯中的溶液。攪拌15分鐘後，在-80±5℃添加0.549g(S)-2-甲基-4-庚炔酸甲酯(對映體純度91.0%)於3.0ml經蒸餾的甲苯中的溶液。將反應混合物在該溫度再攪拌30分鐘。醯化反應進行後，將混合物倒在酸溶液上。將兩相分開，用乙酸乙酯萃取水相，合併的有機相用飽和鹽溶液洗滌並蒸發。
通過使用正己烷：乙酸乙酯的混合物的重力色譜純化粗產物。
產率：0.782g(89.2%)(S)-二甲氧基磷醯基-3-甲基-辛-5-炔-2-酮，對映體純度：96.7%。

Claims (9)

  1. 一種製備通式I的掌性羧酸、羧酸鹽和羧酸衍生物的方法， 其中在所述式中R=H或甲基Z=OH、OM、OR’或P(O)(OY)2-基團，其中M=金屬離子、質子化的氨或胺，R’=Me、Et、Pr、i-Pr、Bu，且Y=Me或Et，其特徵在於，將通式II的外消旋羧酸酯進行酶促水解， 其中Z=OR’且R’的含義如上所定義；如果需要，為了製備其中Z表示OR'基團的通式I的化合物，將所獲得的其中Z表示OH基團的通式I的化合物進行酯化；如果需要，為了製備其中Z表示P(O)(OY)2-基團的通式I的化合物，將所得的酯進行醯化；且如果需要，將所獲得的通式I的化合物轉化成其鹽或從其鹽中釋放。
  2. 如請求項1所述的方法，其特徵在於該酶促水解用水解酶進行。
  3. 如請求項2所述的方法，其特徵在於使用諸如皺褶念珠菌、螢光假單胞菌、南極假絲酵母A、南極假絲酵母B、洋葱伯克霍爾德菌、少根 根黴菌、米赫根毛黴、洋葱假單胞菌脂肪酶或猪胰脂肪酶、小牛胰脂肪酶之脂肪酶作為水解酶。
  4. 如請求項3所述的方法，其特徵在於使用皺褶念珠菌酶作為脂肪酶。
  5. 如請求項1-4所述的方法，其特徵在於該水解在溶劑存在下進行。
  6. 如請求項5所述的方法，其特徵在於使用醚、烴類和芳族溶劑作為溶劑，諸如二異丙基醚、甲基第三丁基醚、正己烷、甲苯。
  7. 如請求項6所述的方法，其特徵在於使用甲基第三丁基醚作為溶劑。
  8. 如請求項1-6所述的方法，其特徵在於依據酶的量和活性，反應時間為2-48小時。
  9. 如請求項1-8所述的方法，其特徵在於該反應在20-40℃進行。
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