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TW201808895A - 新穎之前列腺素衍生物 - Google Patents

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TW201808895A
TW201808895A TW106115285A TW106115285A TW201808895A TW 201808895 A TW201808895 A TW 201808895A TW 106115285 A TW106115285 A TW 106115285A TW 106115285 A TW106115285 A TW 106115285A TW 201808895 A TW201808895 A TW 201808895A
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松村靖
澤田和好
難波宏好
田口一貴
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旭硝子股份有限公司
日本臟器製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於ω鏈具有炔基之新穎前列腺素衍生物，尤其是於2位具有雙鍵，於ω鏈具有炔基之新穎前列腺素衍生物，及含有該化合物作為有效成分之醫藥。
若依照本發明，可提供式(1)：

Description

新穎之前列腺素衍生物
本發明係關於前列腺素類中於ω鏈具有炔基之新穎前列腺素衍生物、或其藥學上容許之鹽、或彼等的環糊精包接化合物，尤其，前列腺素類中於2位具有雙鍵，於ω鏈具有炔基之新穎前列腺素衍生物。又，本發明係關於以該前列腺素衍生物或其藥學上容許之鹽、或彼等之環糊精包接化合物之至少一種作為有效成分的醫藥，尤其是血流障礙之預防或治療用醫藥。
末梢動脈閉塞症係因動脈硬化、形成血栓，造成動脈狹窄/閉塞，使末梢，尤其下肢陷入缺血狀態，而呈現冷感、間歇性跛行、疼痛、下肢之潰瘍/壞死等症狀的疾病。在下肢症狀之改善方面，改善通往缺血部分之血流頗為重要，藉由藥劑或物理方法，進行意圖使血液循環恢復的治療。就藥物療法而言，可使用具有血管擴張作用或血小板凝集抑制作用的藥劑。
又，末梢血管疾病亦以腎動脈之粥樣硬化性狹窄的方式呈現，導致腎缺血及腎功能障礙。又，慢性糖尿病可能導致粥樣性動脈硬化症、及與大血管、細動脈 及毛細血管之血管系統相關的合併症。糖尿病患者，由於神經障礙及缺血等長期合併症，足部潰瘍發病之危險高。
脊柱狹窄症係由於構成脊柱之脊椎或黄色韌帯的肥大變性，或椎間板之突出等使脊柱狹窄，神經根或馬尾等神經組織受到壓迫，呈現各種症狀的疾病。脊柱狹窄症可依據脊柱之狹小部位，分類為廣泛脊柱狹窄症、胸部脊柱狹窄症、腰部脊柱狹窄症等。就其症狀而言，如因神經壓迫之腰痛或上肢或下肢之疼痛、麻木等。尤其若馬尾神經受到傷害，歩行中腰痛、下肢疼痛、麻木、無力感嚴重，將此症狀稱為間歇性跛行。
天然之前列腺素(以下，將前列腺素記載為PG)類，為在活體內合成之一群生理活性物質，作為具有各種生理活性之局部荷爾蒙，調節活體各組織之細胞功能。尤其為天然型PG之一的PGE1類，具有例如血管擴張作用、血管形成作用、血小板凝集抑制作用、上皮再生促進作用等，在如上述疾病的藥物療法中，被用作抗血小板劑、末梢血流障礙之改善劑等。PGE類亦有進一步應用於其他適應症的可能性，然而天然之PGE類由於化學上、代謝上極不安定，故致力於檢討更安定、效果高、副作用少之PGE衍生物的開發研究。
關於PG之2位具有雙鍵的PG衍生物及其製造法，於下述之專利文獻1至5、及非專利文獻1至2中被報導。又，關於PG之ω鏈具有炔基的PG衍生物及其製造法，於下述之專利文獻6至7中被報導。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開昭50-71649號公報
[專利文獻2]日本特開昭50-116452號公報
[專利文獻3]日本特開昭52-85151號公報
[專利文獻4]日本特開昭53-149954號公報
[專利文獻5]日本特開昭55-100360號公報
[專利文獻6]日本特開昭51-131860號公報
[專利文獻7]日本特開昭54-12352號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Ann. Acad. N. Y. Sci., 1971, vol.180, p.181.
[非專利文獻2]Prostaglandins, 1974, vol.8, p.341.
本發明之目的為提供可經口投與，副作用少，安全性更高，有效性及藥物動態學特性優良的血流改善劑，尤其在伴隨脊柱狹窄症之血流障礙或疼痛之治療劑中有用的化合物。前述文獻記載之化合物中，尤其是以(2E)-7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,5S)-3-羥基-5-甲基壬-1-烯-1-基)-5-側氧基環戊基)庚-2-烯酸(利馬前列素(Limaprost))為呈現優良藥效之化合物，以此利馬前列素作 為有效成分之血流改善劑，在實際醫療之情況，使用於伴隨閉塞性血栓血管炎或脊柱狹窄症之疼痛或冷感的治療。不過，利馬前列素除了對消化管有副作用外，在血流增加作用或藥效持續性上尚有改良餘地。尤其利馬前列素之平滑肌收縮作用高，關於「引起下痢」之副作用，仍留下應解決之課題。於國內外均致力於檢討具有與天然型同樣之生理活性，副作用少，持續性高之PGE1衍生物的開發。
然而，關於PG之2位具有雙鍵，ω鏈具有炔基之PG類，尚未被報導。再者，關於PG之2位具有雙鍵，18位具有參鍵的PGE類，對於其合成例如，物性、生理活性等，完全無報導。
又，關於PG之18位具有參鍵，參鍵之末端具有環烷基之PGE類，對於其合成例如，物性、生理活性等，完全無報導。
本發明人等針對合成新穎PG類，並解明其物性及生理活性，進行檢討。結果，發現下述式(1)所示之化合物(以下，亦記載為化合物(1))或其藥學上容許之鹽(以下，亦將化合物(1)及其藥學上容許之鹽總稱為「本發明化合物」)、或彼等之環糊精包接化合物，具有優良之物性及藥理作用，再者，就作為血流改善劑，尤其伴隨脊柱狹窄症之血流障礙或疼痛的治療藥而言，為極優良的化合物，於是完成本發明。
亦即，本發明如以下之說明。其係關於： [1]一種下式(1)所示之化合物或其藥學上容許之鹽： [式(1)中，RA表示-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH=CZ1(COX)；Z1、Z2各自獨立地表示氫原子或氟原子；X表示OR4或NR5R6；R4表示氫原子、碳數1至6之烷基或具有取代基之碳數1至6的烷基；R5表示氫原子、碳數1至6之烷基或具有取代基之碳數1至6的烷基；R6表示氫原子、碳數1至6之烷基、具有取代基之碳數1至6的烷基、碳數1至6之烷基磺醯基，具有取代基之碳數1至6的烷基磺醯基、碳數6至10之芳基磺醯基或具有取代基之碳數6至10的芳基磺醯基；Y表示CH2、S或O；A-B表示碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵或碳-碳參鍵；以波線鍵結之羥基表示為α-組態、β-組態或α-組態與β-組態之混合組態的羥基；R1、R2各自獨立地表示氫原子、碳數1至3之烷基或具有取代基之碳數1至3的烷基；n表示0至2之整數；R3表示碳數1至4之烷基，具有取代基之碳數1至4 的烷基、碳數3至6之環烷基，具有取代基之碳數3至6的環烷基、碳數6至10之芳基或具有取代基之碳數6至10的芳基；但是，排除7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4RS)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸]；[2]如[1]記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中Y為CH2；[3]如[1]或[2]記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中RA為-CH=CZ1(COX)；[4]如[1]或[2]記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中RA為-CH2-CZ1Z2(COX)；[5]如[1]至[4]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中n為1；[6]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽其中A-B為碳-碳雙鍵；[7]如[1]至[6]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1為氫原子，R2為碳數1至3之烷基；[8]如[1]至[7]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3為碳數2至3之烷基或碳數3至5之環烷基；[9]如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3為碳數3至5之環烷基；[10]如[1]至[9]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中X為OR4；[11]一種環糊精包接化合物，其係[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽的環糊精包接化合物； [12]一種醫藥，其含有[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或[11]記載之環糊精包接化合物，作為有效成分；[13]如[12]記載之醫藥，其係血流障礙之預防或治療劑；[14]如[13]記載之醫藥，其中該血流障礙為神經之血流障礙；[15]如[14]記載之醫藥，其中該神經之血流障礙為伴隨脊柱狹窄症之血流障礙；[16]如[13]記載之醫藥，其中該血流障礙為末梢動脈、皮膚或腦之血流障礙；[17]如[16]記載之醫藥，其中該末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙；[18]如[16]記載之醫藥，其中該皮膚之血流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙；[19]如[16]記載之醫藥，其中該腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙；[20]一種血流障礙之預防或治療方法，其包含將[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或[11]記載之環糊精包接化合物的有效量投與至有需要之患者；[21]如[20]記載之預防或治療方法，其中該血流障礙為神經之血流障礙；[22]如[21]記載之預防或治療方法，其中該神經之血流障礙為伴隨脊柱狹窄症之血流障礙；[23]如[20]記載之預防或治療方法，其中該血流障礙為末梢 動脈、皮膚或腦之血流障礙；[24]如[23]記載之預防或治療方法，其中該末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙；[25]如[23]記載之預防或治療方法，其中該皮膚之血流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙；[26]如[23]記載之預防或治療方法，其中該腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙；[27]如[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或[11]記載之環糊精包接化合物，其係用於血流障礙之治療；[28]如[27]記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該血流障礙為神經之血流障礙；[29]如[28]記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該神經之血流障礙為伴隨脊柱狹窄症之血流障礙；[30]如[27]記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該血流障礙為末梢動脈、皮膚或腦之血流障礙；[31]如[30]記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙；[32]如[30]記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該皮膚之血流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙；[33]如[30]記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包 接化合物，其中該腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙；[34]一種[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或[11]記載之環糊精包接化合物的用途，其係用於製造血流障礙之預防或治療劑；[35]如[34]記載之用途，其中該血流障礙為神經之血流障礙；[36]如[35]記載之用途，其中該神經之血流障礙為伴隨脊柱狹窄症之血流障礙；[37]如[34]記載之用途，其中該血流障礙為末梢動脈、皮膚或腦之血流障礙；[38]如[37]記載之用途，其中該末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙；[39]如[37]記載之用途，其中該皮膚之血流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙；[40]如[37]記載之用途，其中該腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙等。
本發明化合物，由於對人類或大鼠之血小板凝集具有非常強力的抑制作用，又，在對大鼠進行靜脈內投與之情況，於馬尾血流量試驗中具有優良的血流量增加作用，在作為血流障礙之預防或治療劑上有用。
又，本發明化合物，由於鄰接其PG骨架15位之羥基的16位碳原子係與烷基(尤其是甲基)鍵結，不易受到PG 脫氫酶所致之氧化性代謝，所以代謝安定性高。因此，與天然型之PG化合物相比，血中半衰期長，可長期維持有效血中濃度。又，藉由代謝安定性之提高，含有本發明化合物之藥物的生物利用度可顯著改善。
以下，對於式(1)中之各記號的定義加以詳述。
本說明書中之化合物的命名，係使用IUPAC命名法作為原則，然而為顯示PG骨架之位置，有時適當使用根據前列腺烷酸骨架之編號數字來記載。在本說明書中，將烷基之氫原子經置換的基亦記載為經取代烷基。在其他基中亦以同樣方式記載。又，「低碳」意指碳數為1至6，以1至4為較佳。
「烷基」可為直鏈，亦可為分枝鏈。烷基以碳數1至6之烷基為較佳，以碳數1至4之烷基為特佳。就烷基之例子而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、或己基等。
「烯基」可為直鏈，亦可為分枝鏈。烯基以碳數2至6之烯基為較佳。就烯基之例子而言，可列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、3-戊烯基、或4-己烯基等。
「炔基」可為直鏈，亦可為分枝鏈。炔基 以碳數2至6之炔基為較佳。就炔基之例子而言，可列舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、或4-己炔基等。
「烷氧基」意指氧原子鍵結於烷基之鍵結末端而成之基。烷氧基可為直鏈，亦可為分枝鏈。烷氧基以碳數1至6之烷氧基為較佳，以碳數1至4之烷氧基為特佳。就烷氧基之例子而言，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基等。
「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
「芳基」意指芳香族烴基，以碳數6至18之芳基為較佳，以碳數6至10之芳基為特佳。就芳基之例子而言，可例示苯基、萘基、蒽基等，以苯基為特佳。
「芳烷基」意指與芳基鍵結之烷基。就芳烷基中之芳基而言，以碳數6至10之芳基為較佳，以苯基為特佳。又芳烷基中之烷基，以碳數1至4之烷基為較佳。就芳烷基之例子而言，可列舉苄基、二苯甲基、三苯甲基、或苯基乙基等。
「環烷基」意指3員環以上的環狀烷基，以3至6員環之環烷基為較佳。就環烷基之例子而言，可列舉環丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
「烷基磺醯基」意指-S(O)2-鍵結於烷基之鍵結末端而成之一價基。烷基磺醯基中之烷基的碳數以1至6為較佳。就烷基磺醯基之例子而言，可列舉甲磺醯基、 乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基、戊磺醯基、己磺醯基等。
「芳基磺醯基」意指-S(O)2-鍵結於芳基之鍵結末端而成之一價基。就芳基磺醯基中之芳基而言，以碳數6至10之基為較佳，以與前述芳基相同之基為較佳。就芳基磺醯基之例子而言，可列舉苯磺醯基、1-萘磺醯基、2-萘磺醯基等碳數為6至10之芳基磺醯基，以苯磺醯基為較佳。
「醯基」意指從羧酸之羧基除去羥基後之一價基。就羧酸而言，以碳數1至10之羧酸為較佳，可列舉甲酸、飽和脂肪族羧酸(例如，乙酸、丙酸、丁酸等烷基羧酸等)、不飽和脂肪族羧酸(例如，丙烯酸等烯基羧酸等)、碳環羧酸、雜環羧酸等。
就碳環羧酸之例子而言，可列舉飽和環狀脂肪族羧酸(例如，環丙基羧酸、環戊基羧酸、環己基羧酸等環烷基羧酸)、不飽和環狀脂肪族羧酸(例如，環己烯基羧酸等環烯基羧酸)或芳香族羧酸。芳香族羧酸意指羧基與前述芳基鍵結之化合物，可列舉例如，苯甲酸、萘基羧酸等芳基羧酸。雜環羧酸意指羧基與雜環基鍵結而成之化合物。
「雜環基」意指包含選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群組中的至少1個雜原子之基，以3至10員環之1價飽和或不飽和的雜環基為較佳。就3至10員環之飽和或不飽和的雜環之例子而言，可列舉氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、吡啶、哌啶、吡、 哌、嘧啶、嗒、噻唑、噻唑啉、噻唑啶、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑啶、唑、唑啉、唑啶、異唑、異唑啉、異唑啶、嗎啉、全氫氮呯、氮呯等。
在本說明書中，將基中之1個以上氫原子以鹵素原子置換稱為鹵化。例如，鹵化烷氧基意指烷氧基之1個以上氫原子以鹵素原子置換而成的基。在其他基中亦相同。就鹵素原子而言，以氟原子或氯原子為較佳。
在鹵化基之構造中，就鹵化烷基時之例子而言，以鹵化低碳烷基為較佳，可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、或溴甲基等。
「烷氧基烷基」意指烷基中之1個氫原子以烷氧基置換而成的烷基。烷氧基烷基中之烷氧基，以碳數1至4之烷氧基為較佳。烷氧基烷基中之烷基，以碳數1至4之烷基為較佳。烷氧基烷基之碳數以2至6為較佳，以2至4為更佳。就烷氧基烷基之例子而言，可列舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。
「羥基烷基」意指烷基中之1個以上氫原子以羥基置換而成的基。羥基烷基之碳數以2至6為較佳。羥基烷基之羥基以1個為較佳。就羥基烷基之例子而言，可列舉2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、或4-羥基丁基等。
「烷氧基羰基」意指羰基與前述烷氧基鍵結而成之基。就烷氧基羰基而言，以碳數1至6之烷氧基 與羰基鍵結而成之烷氧基羰基為較佳。就烷氧基羰基之例子而言，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
具有取代基之烷基，意指烷基之1個以上氫原子以取代基置換而成的基。就取代基而言，可列舉鹵素原子、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基、醯基、醯氧基、鹵化醯氧基、烷基磺醯氧基、鹵化烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、鹵化烷基取代之芳基磺醯氧基、烷氧基羰基氧基、胺基、具有取代基之胺基、芳基、雜環基等，較佳為鹵素原子、羥基或烷氧基。
具有取代基之環烷基，意指環烷基中之1個以上氫原子以取代基置換而成的基。就取代基而言，可列舉烷基、鹵化烷基、鹵素原子、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基、醯氧基、鹵化醯氧基、烷基磺醯氧基、鹵化烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、鹵化芳基磺醯氧基、經烷基取代之芳基磺醯氧基、烷氧基羰基氧基等，較佳為烷基、鹵素原子、或烷氧基。
就具有取代基的環烷基之例子而言，可列舉2-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、2-氟環丙基、2-甲基環丁基、2,2-二甲基環丁基、2-甲基環戊基、2-甲基環己基等。
具有取代基之芳基，意指芳基之1個以上氫原子以取代基置換而成的基。就具有取代基之芳基中的取代基而言，可列舉鹵素原子、烷基、鹵化烷基、羥基、烷 氧基、鹵化烷氧基、碳數1至3之伸烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等)等，較佳為鹵素原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基。
就具有取代基的芳基之例子而言，可列舉單鹵苯基(例如，1-、2-或3-氯苯基、1-、2-或3-氟苯基、1-、2-或3-溴苯基等)、(鹵化烷基)苯基(例如，1-、2-或3-三氟甲基苯基等)、或烷氧基苯基(例如，1-、2-或3-甲氧基苯基、1-、2-或3-乙氧基苯基等)。
具有取代基之烷基磺醯基，意指烷基磺醯基之1個以上氫原子以取代基置換而成的基。就具有取代基之烷基磺醯基中之取代基而言，以鹵素原子為較佳。就具有取代基之烷基磺醯基之例子而言，可列舉三氟甲磺醯基、五氟乙磺醯基等。
具有取代基之芳基磺醯基，意指芳基磺醯基中之1個以上氫原子以取代基置換而成的基。就具有取代基之芳基磺醯基中的取代基而言，較佳為鹵素原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基。就具有取代基之芳基磺醯基之例而言，可列舉單鹵化苯基磺醯基(例如，1-、2-或3-氯苯磺醯基、1-、2-或3-氟苯磺醯基、1-、2-或3-溴苯磺醯基等)、(烷基)苯基磺醯基(例如，對甲苯磺醯基等)、(鹵化烷基)苯基磺醯基(例如，三氟甲基苯磺醯基等)、或(烷氧基)苯基(例如，甲氧基苯磺醯基、乙氧基苯磺醯基等)。
具有取代基之胺基，意指胺基之1個或2個氫原子被置換的基，在胺基之2個氫原子以取代基置換 之情況，該取代基可相同亦可相異。就具有取代基之胺基中的取代基而言，可列舉如在「Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis第4版」(P.G.M.Wuts，T.W.Greene著，J.Wiley wSons，2007年)中記載之胺基的保護基等，具體而言，可列舉碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、碳數2至6之烯基、碳數2至6之炔基、碳數6至10之芳基、1價雜環基、碳數7至14之芳烷基、二苯甲基、三苯甲基、醯基、三有機基矽基等基。在前述取代基含有氫原子之情況，1個以上之該氫原子可進一步以取代基(以下，記為取代基2)置換。就取代基2而言，可列舉鹵素原子、碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、碳數1至6之烷氧基羰基、氰基、硝基等。
就具有取代基之胺基的取代基之例子而言，可列舉甲基、乙基、異丙基、苄基、苯基、吡啶基、甲氧基、乙醯基、三氟乙醯基、三甲基乙醯基、苄醯基、萘甲醯基、三級丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、二苯甲基、三苯甲基、酞醯基、烯丙基氧基羰基、甲磺醯基、三氟甲磺醯基、對甲苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、三甲基矽基乙氧基羰基、二甲基胺甲醯基等。
在本發明之化合物中，取代基為選自由烷基、鹵化烷基、烷氧基及鹵化烷氧基之基的情況，或具有該選出之基作為部分構造之基的情況，該選出之基以低碳基為較佳。
在本發明之化合物(1)中，α鏈中之RA為 -CH2-CZ1Z2(COX)或-CH=CZ1(COX)。亦即，化合物(1)分別為下式(α 1)所表示之化合物、或下式(α 2)所表示之化合物。
化合物(α 1)中之Z1、Z2，以均為氫原子，或均為氟原子為較佳。
化合物(α 2)中之CH=CZ1(COX)部分之與雙鍵鍵結之基的組態，可為E亦可為Z，在Z1為氫原子之情況，以E為較佳，在Z1為氟原子之情況，以Z為較佳。
再者就化合物(α 1)而言，以化合物(α 1-1)或化合物(α 1-2)為較佳，就化合物(α 2)而言，以化合物(α 2-1)或(α 2-2)為較佳。
前述式中，X表示OR4或NR5R6，X以OR4為較佳。OR4中之R4，以氫原子、碳數1至4之烷基或具有取代基之碳數1至4之烷基為較佳。就取代基而言，可列舉羥基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、具有取代基之胺基、芳基、雜環基等，以醯基及雜環基為特佳。
在X為OR4之情況，R4為碳數1至6之烷基或具有取代基之碳數1至6之烷基的化合物，COX部分(亦即CO2R4部分)亦可從能成為羧酸之前藥(prodrug)之構造的化合物導出。
就R4而言，具體言之，可列舉氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、苄基、三甲基乙醯基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、2-羥基乙基、2-(二甲基胺基)乙基、2-(嗎啉基)乙基、4-吡啶基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、1-{[(1-環己基氧基)羰基]氧基}乙基等，以氫原子、碳數1至4之烷基(例如，甲基、乙基等)、三甲基乙醯基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-4-基)甲基為較佳，以氫原子、甲基或乙基為特佳。
X為NR5R6時的R5，表示氫原子、碳數1至6之烷基或具有取代基之碳數1至6的烷基。就碳數1至6之烷基之例子而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等。就R5而言，以氫原子、甲基、乙基等為較佳。
R6表示氫原子、碳數1至6之烷基、具有取代基之碳數1至6的烷基、碳數1至6之烷基磺醯基，具有取代基之碳數1至6的烷基磺醯基、碳數6至10之芳基磺醯基或具有取代基之碳數6至10的芳基磺醯基。
就R6為碳數1至6之烷基或具有取代基之碳數1至6之烷基時之例子而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等低碳烷基；2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2,3-二羥基丙基等羥基烷基等。
就R6為碳數1至6之烷基磺醯基或具有取代基之碳數 1至6之烷基磺醯基時之例子而言，可列舉甲磺醯基、乙磺醯基等，就碳數6至10之芳基磺醯基或具有取代基之碳數6至10的芳基磺醯基而言，可列舉苯基磺醯基、對甲苯磺醯基等。
就R6而言，以氫原子、甲基、乙基、羥基乙基、甲磺醯基、乙磺醯基等為較佳。
以A-B表現之部分的構造，表示該A-B構造係碳-碳單鍵(亦即-CH2-CH2-)、碳-碳雙鍵(亦即-CH=CH-)、或碳-碳參鍵(亦即-C≡C-)。A-B部分之構造，以碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵為較佳，與該雙鍵鍵結之基的組態以E為較佳。
以波線鍵結之羥基，表示該羥基之鍵結方向為α-組態(向紙面下之鍵結)、β-組態(向紙面上之鍵結)或α-組態與β-組態之混合組態。羥基之組態以α-組態、或α-組態與β-組態之混合組態為較佳，以α-組態為特佳。
Y表示CH2、S或O，以CH2或S為較佳，以CH2為特佳。
在以(CH2)n表示之構造中，n表示亞甲基單元之數。n為0意指亞甲基單元不存在，此種情況意指R1及R2所鍵結之碳原子與參鍵之碳原子直接鍵結。n以1或2為較佳，以1為特佳。
R1、R2各自獨立地表示氫原子、碳數1至3之烷基或具有取代基之碳數1至3之烷基。以R1、R2之一者係氫原子，另一者係碳數1至2之烷基(較佳為甲基)，或R1及R2係碳數1至2之烷基(較佳為甲基)為較佳，以 R1係氫原子、R2係碳數1至2之烷基為更佳，以R1係氫原子、R2係甲基為特佳。
R3表示碳數1至4之烷基，具有取代基之碳數1至4的烷基、碳數3至6之環烷基，具有取代基之碳數3至6的環烷基、碳數6至10之芳基或具有取代基之碳數6至10的芳基，以碳數1至4之烷基或碳數3至6之環烷基為較佳，以碳數2至4之烷基或碳數3至6之環烷基為特佳，以碳數2至3之烷基或碳數3至5之環烷基又更佳，以碳數3至5之環烷基為最佳。就R3之具體例而言，可列舉乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基等，以乙基、環丙基或環丁基為較佳，以環丙基為特佳。
在本發明之化合物(1)中，以ω鏈具有以下之構造的化合物為較佳。
[化合物(ω-1)]
式(ω-1)中之記號，表示與式(1)之意義相同的意義。
其中以Y為CH2或S，R1為氫原子，R2為碳數1至2之烷基、R3為碳數1至4之烷基(較佳為碳數2至3之烷基)或碳數3至6之環烷基(較佳為碳數3至5之環烷基)，X 為OR4，R4為氫原子、碳數1至6之烷基、或具有取代基之碳數1至6之烷基者為較佳。但是，從化合物(ω-1)中排除7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4RS)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸。再者，具有取代基之碳數1至6之烷基中的取代基，以選自由羥基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、具有取代基之胺基、芳基及雜環基之基為較佳。
就本發明之化合物(1)而言，從藥理活性或物性之觀點，以α鏈及ω鏈之構造為以下構造的化合物為較佳。
[化合物(ω-10)]
式(ω-10)中之記號，表示與式(1)中之意義相同的意義。R30表示碳數1至4之烷基(較佳為碳數2至3之烷基)、或碳數3至6之環烷基(較佳為碳數3至5之環烷基)。
以R1為氫原子，R2為碳數1至2之烷基，X為OR4，R4為氫原子或碳數1至4之烷基者為較佳。
[化合物(ω-11)]
式(ω-11)中之記號，表示與式(1)中之意義相同的意義。R30表示碳數1至4之烷基(較佳為碳數2至3之烷基)、或碳數3至6之環烷基(較佳為碳數3至5之環烷基)。
以R1為氫原子，R2為碳數1至2之烷基，X為OR4，R4為氫原子或碳數1至4者為較佳。Z1、Z2以均為氫原子，或均為氟原子為較佳。
以下表示較佳之化合物(1)。
[化合物(1)-A]
在式(1)-A中，以波線鍵結之羥基之組態為α-組態、β-組態、或α-組態與β-組態之混合組態，Y為CH2、S或O，R1較佳為氫原子，R2較佳為碳數1至2之烷基，R3較佳為碳數1至4之烷基或碳數3至6之環烷 基，RA為-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH=CZ1(COX)，Z1、Z2各自獨立為氫原子或氟原子，X較佳為OR4，R4較佳為氫原子、碳數1至6之烷基、或具有選自由羥基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、具有取代基之胺基、芳基及雜環基所組成之群組中之取代基的碳數1至6之烷基。在RA為-CH=CZ1(COX)之情況，與雙鍵鍵結之基的組態可為E，亦可為Z，在Z1為氫原子之情況，以E為較佳，在Z1為氟原子之情況，以Z為較佳。但是，排除7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4RS)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸。
[化合物(1)-B]
在式(1)-B中，以波線鍵結之羥基之組態為α-組態、β-組態、或α-組態與β-組態之混合組態，Y為較佳為CH2或S，R1較佳為氫原子，R2較佳為碳數1至2之烷基，R3較佳為碳數2至3之烷基或碳數3至5之環烷基，RA為-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH=CZ1(COX)，Z1、Z2各自獨立，為氫原子或氟原子，X較佳為OR4，R4較佳為氫原子、碳數1至6之烷基、或具有選自由羥基、醯基、醯氧 基、烷氧基羰基氧基、具有取代基之胺基、芳基及雜環基所組成之群組中之取代基的碳數1至6之烷基。在RA為-CH=CZ1(COX)之情況，與雙鍵鍵結之基的組態可為E亦可為Z，在Z1為氫原子之情況以E為較佳，在Z1為氟原子之情況以Z為較佳。
[化合物(1)-C]
在式(1)-C中，以波線鍵結之羥基之組態為α-組態、β-組態、或α-組態與β-組態之混合組態，R1較佳為氫原子，R2較佳為碳數1至2之烷基，R3較佳為碳數2至3之烷基，Z1為氫原子或氟原子，X較佳為OR4，R4較佳為氫原子或碳數1至4之烷基。
[化合物(1)-D]
在式(1)-D中，以波線鍵結之羥基之組態為α-組態、β-組態、或α-組態與β-組態之混合組態，R1較佳為氫原子，R2較佳為碳數1至2之烷基，R3較佳為碳數3至5之環烷基，Z1為氫原子或氟原子，X較佳為OR4，R4較佳為氫原子或碳數1至4之烷基。
[化合物(1)-E]
在式(1)-E中，以波線鍵結之羥基之組態為α-組態、β-組態、或α-組態與β-組態之混合組態，R1較佳為氫原子，R2較佳為碳數1至2之烷基，R3較佳為碳數2至3之烷基，Z1、Z2各自獨立，為氫原子或氟原子，X較佳為OR4，R4較佳為氫原子或碳數1至4之烷基。
[化合物(1)-F]
在式(1)-F中，以波線鍵結之羥基之組態為α-組態、β-組態、或α-組態與β-組態之混合組態，R1較佳為氫原子，R2較佳為碳數1至2之烷基，R3較佳為碳數3至5之環烷基，Z1、Z2各自獨立，為氫原子或氟原子，X較佳為OR4，R4較佳為氫原子或碳數1至4之烷基。
特佳之化合物(1)可列舉以下之例。
4-((2-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3RS,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)乙基)硫基)丁酸甲酯[化合物(1)-1]、(2E)-4-((2-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3RS,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)乙基)硫基)丁-2-烯酸甲酯[化合物(1)-2]、((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3RS,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸甲酯[化合物(1)-3]、7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯[化合物(1)-4]、7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸-3,3-二甲基-2-側氧基丁酯[化合物(1)-5]、7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸[化合物(1)-6]、(2E)-7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚-2-烯酸[化合物 (1)-7]、2,2-二氟-7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸[化合物(1)-8]、7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-3-羥基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羥基-5-側氧基環戊基)庚酸[化合物(1)-9]、或(2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-3-羥基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羥基-5-側氧基環戊基)庚-2-烯酸[化合物(1)-10]。
本發明化合物可為化合物(1)的藥學上容許之鹽。就該鹽而言，為羧酸部分與鹼性物質(無毒無機鹼或無毒有機鹼)所成之鹽，具有羧酸部分為-COO-，羧酸之氫原子為陽離子的構造。
藥學上容許之鹽，可列舉來自無毒之無機鹼的鹽或來自無毒之有機鹼的鹽，以來自無毒之無機鹼的鹽為較佳。
就來自無機鹼之鹽之例而言，可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、銨鹽等，以及鋰鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、錳鹽、亞錳鹽等，以鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽為較佳，以鈉鹽及鉀鹽為特佳。
就來自有機鹼之鹽之例子而言，可列舉一級胺、二級胺、三級胺、此等之經取代胺(包含天然存在之經取代胺)、環狀胺、鹼性胺基酸、及鹼性離子交換樹脂之鹽等。就有機胺及胺基酸之例子而言，可列舉異丙基胺、二乙基胺、 三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、伸乙基二胺、N,N’-二苄基伸乙基二胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、嗎啉、N-乙基-嗎啉、哌、哌啶、N-乙基哌啶、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明胺(hydrabamine)、甲基還原葡糖胺、離胺酸、精胺酸、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼(theobromine)等。
化合物(1)或其藥學上容許之鹽，可為水合物或溶劑合物之形式。
本發明之化合物(1)可衍生自化合物(1)之製藥學上容許的前藥。製藥學上容許之前藥意指具有藉由溶劑分解，或於生理條件下被變換為羥基、或羧基等基的化合物。就形成前藥之該基而言，可列舉如在Prog.Med.,1985,vol.5,p.2157-2161或「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)，第7卷分子設計，p.163-198中記載之基。
就化合物(1)之前藥而言，以在活體內藉由酵素或胃酸等反應而變換為化合物(1)之化合物為較佳。
就該等化合物而言，可列舉以下之化合物(1-1)至化合物(1-4)。
化合物(1)中之羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(1-1)。具體而言，化合物(1)中之羥基經乙醯基化、丙醯基化、丁醯基化、三甲基乙醯基化、油醯基化、棕櫚醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物。
化合物(1)之羧基經酯化或醯胺化的化合物(1-2)。具體 而言，化合物(1)之羧基經苯酯化、酞酯化的化合物等。
化合物(1)之羧基被置換成羥基甲基的化合物(1-3)。
化合物(1)之5員環部分的羰基經烯醇酯化的化合物(1-4)。
此等化合物(1-1)至化合物(1-4)，可依照周知之方法製造。又，化合物(1-1)至化合物(1-4)可為水合物及非水合物中之任一種。
本發明之化合物(1)或其藥學上容許之鹽可製成環糊精之包接化合物。就環糊精而言，例如，可使用α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、磺酸基丁基醚-β-環糊精、羥基丙基-β-環糊精、及選自由此等之1種或2種以上的混合物。就環糊精而言，以α-環糊精或β-環糊精為較佳，以α-環糊精為特佳。
就環糊精包接化合物之製造方法而言，一般可使用廣為人知之乳化法、飽和水溶液法、混煉法、及混合粉碎法等方法等。具體而言，可使用化合物(1)或其藥學上容許之鹽、及環糊精，依照日本特公昭50-3362號公報、特公昭2-31404號公報、或特公昭61-52146號公報記載之方法製造。藉由將化合物(1)製成環糊精包接化合物，安定性及水溶性等性質增加，可賦予作為醫藥品之較佳性質。
(本發明化合物之製造方法)
本發明化合物可藉由一般之PG合成法合成。該合成途徑之概念於下式表示。
例如，-A-B-部分為雙鍵之化合物，可藉由以在科立內酯(corey lactone)中導入α鏈之化合物作為起始原料，藉由霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons)將所導入之ω鏈(下述式中之W為H的化合物)中之α,β-不飽和羰基部位的15位羰基還原後，依照期望，於α鏈導入雙鍵，將9位氧化，將羥基之保護基脫保護而合成。
於2位具有氟之PG衍生物，例如，可將具有二氟單元之α鏈導入科立內酯，合成起始原料，經由與上述同樣之反應而合成。
-A-B-部分為單鍵之化合物，可藉由霍納爾-茲沃思-蒙斯反應將所導入之ω鏈(下述式中之W為H)中的α,β-不飽和羰基部位，使用施樂克試藥(Stryker’s reagent)([(Ph3P)CuH]6)或二硫亞磺酸鈉(sodium dithionite)等還原劑進行1,4-還原而合成。
-A-B-部分為參鍵之化合物，可藉由在N-溴琥珀醯亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(hydantoin)等溴化劑存在下，藉由霍納爾-茲沃思-蒙斯反應將所導入之ω鏈(下述式中之W為溴原子)中之α-溴-α,β-不飽和羰基部位的15位羰基還原後，使用氫氧化鈉、三級丁氧化鉀、或乙酸銫/18-冠-6等鹼進行脫溴化氫化反應而合成。
(式中，R7、R8及R9各自獨立地表示羥基之保護基，W表示氫原子或溴原子，其他各記號與前述同義)
就R7至R9中之羥基之保護基而言，可使用例如，在「Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis第4版」(P.G.M.Wuts，T.W.Greene著，J.Wiley & Sons，2007年)，p.16-430等中記載之羥基之保護基。具體而言，可列舉醯基、三有機矽基、烷氧基烷基、具有環狀醚構造之1價基等。就醯基而言，以乙醯基、苄醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基等為較佳。就三有機矽基而言，以3個烷基、芳基、芳烷基或烷氧基與矽原子鍵結而成之基為較佳，具體而言，例如，以三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三苯基矽基、或三異丙基矽基等為較佳。就烷氧基烷 基而言，以甲氧基甲基、苄氧基甲基、三級丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等為較佳。就具有環狀醚構造之1價基而言，以四氫哌喃基、四氫呋喃基等為較佳。其中以乙醯基、苄醯基、四氫哌喃基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基等為特佳。
該羥基之保護基可藉由常法容易地脫保護。具體而言，可藉由在例如，「Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis第4版」(P.G.M.Wuts，T.W.Greene著，J.Wiley & Sons，2007年)，p.16-430等中記載之方法脫保護。
又，α鏈之5位(Y)為雜原子的PG衍生物，如下述，可藉由以構築ω鏈之科立內酯作為起始原料，首先將內酯部分還原，形成二醇，導入α鏈後將9位氧化，再將其他羥基之保護基脫保護而合成。
(式中之各記號表示與前述同義)
化合物(1)之製造方法的代表例，可藉由下式表示。
在下式中，使用以下之簡稱。
Me：甲基
Ac：乙醯基
THP：四氫-2H-哌喃-2-基
前述式中之起始物質為在日本特公昭60-36422公報等中記載之醛(A-1)，係藉由霍納爾-茲沃思-蒙斯反應，從醛(A-1)及膦酸酯(A-2)得到α,β-不飽和酮(A-3)。將15位之羰基還原後，脫保護而得到二醇(A-4)。將羥基保護後，水解，得到羧酸(A-5)。將5員環上之未被保護的羥基氧化，然後進行脫保護，可合成本發明化合物(A-6)(化合物(1)-9)。
又，將化合物(A-4)之2個羥基保護後，脫乙醯基化，可得到醇(A-7)。將酯之α位苯基硒化後，用雙氧水進行脫離反應後，進行酯水解，得到α,β-不飽和羧酸(A-8)。將5員環上之未被保護的羥基氧化，然後進行脫保護，得到本發明化合物(A-9)(化合物(1)-10)。
將本發明化合物之(A-6)或(A-9)的羧基酯化時，可使用通常之方法，例如，在「新實驗化學講座14有機化合物之 合成及反應(II)」(丸善)等中記載之方法等。例如，可使用藉由與醇類或酚類之縮合的酯化、藉由O-烷基化劑之酯化、使用烯類及炔類之酯化、藉由硫酸二烷酯類或鹵化烴類之酯化等方法。在變換為醯基醯胺類或磺醯胺類方面，可採用例如，Tithereley氏之方法(J.Chem.Soc.,1904,vol.85,p.1673)、Lynch氏之方法(Can.J.Chem.,1972,vol.50,p.2143)、Davidson氏之方法(J.Am.Chem.Soc.,1958,vol.80,p.376)等。又，可使用將羧酸變換為醯鹵化物或活性酯後，直接進行與醯胺類或磺醯胺類的縮合反應，或者與胺類反應，一旦變換為醯胺類後，進行醯基化或磺醯基化的方法等。
本發明化合物由於在其構造中具有不對稱碳，存在各種立體異構物、光學異構物，在本發明中，包含此等之所有立體異構物、光學異構物、及彼等之混合物。
本發明化合物為在活體內不易被代謝，為安定性提高的衍生物。化合物(1)由於在16位之碳原子具有烷基，PG骨架之15位的羥基不易受到PG脫氫酶所致之代謝，代謝之安定性高。因此，與天然型之PG相比，血中半衰期長，可長期維持有效血中濃度。又，藉由代謝之安定性提高，可改善藥物之生物利用度。
本發明化合物由於ω鏈具有炔基之故，血小板凝集抑制活性等作用非常強。尤其在炔基之末端具有環烷基的衍生物，安定且發揮強力活性。
本發明化合物及其環糊精包接化合物，在 作為醫藥上有用，在作為循環系統疾病、中樞神經系統疾病、炎症性疾病、疼痛等之藥劑上顯示優良的效果。具體而言，就循環系統疾病而言，包含末梢循環障礙、伯格氏病、雷諾氏症、狹心症、心肌梗塞、心臟衰竭、肺高血壓症、肺塞栓、糖尿病、腦梗塞、腦血栓、聽力損失、梅尼爾氏(Ménière)病等。就中樞神經系統疾病而言，包含失眠、焦慮症、抑鬱症、精神分裂症、老年癡呆症等。就炎症性疾病而言，包含急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、膽囊炎、膽管炎、急性胰炎、慢性胰炎、慢性腹膜炎、急性腹膜炎、膀胱炎、急性腎炎、慢性腎炎、腦炎、多發性神經炎、髓膜炎、脊髓炎、關節炎、風濕性關節炎、支氣管炎、肺炎、肋膜炎、靜脈炎、心膜炎、鼻炎、咽頭炎、內耳炎、外耳炎等。
包含本發明化合物及其環糊精包接化合物之醫藥(以下，記為「本發明之醫藥」)，尤其在作為血流障礙之預防或治療用醫藥上有用。本發明之醫藥可為包含本發明化合物，亦包含被容許作為藥劑之載劑、及其他治療成分的醫藥。
在以本發明之醫藥作為前述疾病之預防/治療劑，投與至患者之情況，1日之投與量雖隨患者之年齡、體重、病態及重症度等而異，然而就化合物(1)而言，通常為0.00001mg至1mg，較佳為0.0001mg至0.3mg，以分成1至數次投與為較佳。例如，在經口投與方面，為0.0001mg至0.3mg，尤其以0.001mg至0.1mg為較佳。另一 方面，在靜脈內投與方面為0.00001mg至0.1mg，尤其以0.0001mg至0.03mg為較佳。可隨疾病或病態而適宜增減，又，在為注射劑之情況，有時可進行點滴之持續投與。
本發明之醫藥可藉由經口投與、非經口投與(例如血管(靜脈、動脈)內投與、直腸內投與、關節腔內投與等)投與至活體內。就投與形式而言，例如，錠劑(包含口腔內崩散錠、舌下錠)、薄膜劑(包含口腔內薄膜劑)、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、散劑、片劑、糖漿劑等經口投與形式；溶液、乳劑、懸浮劑等液狀注射劑(例如：皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑)，及栓劑(例如：直腸栓劑、陰道栓劑)、點眼劑、點鼻劑、外用劑(例如：貼附劑等之經皮製劑、軟膏劑、乳膏劑)、經肺劑(吸入劑等)等非經口投與形式。又，此等製劑可為速釋性製劑或緩釋性製劑等釋放控制製劑。
前述投與形式之製劑，可藉由在本發明之醫藥中，調配通常之載劑、賦形劑、潤滑劑、崩散劑、黏合劑、安定化劑等製劑上必要之添加劑，依照常法進行製劑化而製造。例如，在製劑為錠劑、顆粒劑、散劑等情況，可使用適於製造固體製劑之任何製藥載劑，例如，賦形劑、潤滑劑、崩散劑、黏合劑等來製造。
就賦形劑而言，可列舉如：乳糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、異構化乳糖、還原乳糖、乳糖結晶、蔗糖、D-甘露醇、赤蘚醇、麥芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖、海藻糖、山梨醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、稻米澱 粉、結晶纖維素、葡萄聚糖類(例如，聚葡萄糖、聚葡萄糖40、聚葡萄糖70等)、普魯蘭多糖、糊精、滑石粉、無水矽酸、無水磷酸鈣、沉降碳酸鈣、矽酸鈣等。
就潤滑劑而言，可列舉如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂酯鈉、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇、蜜蠟等。
就崩散劑而言，可列舉如：澱粉、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基丙基澱粉等。
就結合劑而言，可列舉如：結晶纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、部分α化澱粉、α化澱粉、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、糊精、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、明膠等。
又，前述投與形式之製劑，可視需要添加惰性稀釋劑、潤滑劑、安定化劑、溶解輔助劑、矯味劑等。就惰性稀釋劑而言，可列舉如：碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉等。就潤滑劑而言，可列舉如：硬脂酸鎂、硬脂酸、膠體矽石、滑石粉等。就安定化劑而言，可列舉如：抗壞血酸、亞硫酸鈉、甘胺酸、L-天冬胺酸、乙酸生育酚、β-環糊精、富馬酸等。就助溶劑而言，可列舉如：聚乙二醇、丙二醇、麩胺酸、天冬胺酸等。就矯味劑而言，可列舉如：檸檬酸、抗壞血酸、乳酸、乙酸、酒石酸、蘋 果酸、阿斯巴甜、安賽蜜鉀、索馬甜、糖精鈉、甘草酸二鉀、麩胺酸鈉、5’-肌苷酸鈉、5’-鳥苷酸鈉等。
此等錠劑可不塗層(coating)，或者此等為了延遲在胃腸道中之崩散及吸收，使其停留較長時間而賦予持續作用，可依照周知的技術加以塗層。例如，可使用時間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯、或二硬脂酸甘油酯。
本發明之醫藥可與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉、或高嶺土混合，製成硬性明膠膠囊來提供。又，本發明之醫藥，亦可與水混和性溶劑，例如，丙二醇、聚乙二醇、甘油及乙醇等醇類或油媒質混合，製成軟性明膠膠囊來提供。
就油媒質而言，可列舉如：脂肪酸酯、液體石蠟、花生油或橄欖油等植物油等。脂肪酸酯意指脂肪酸之羧基與醇進行酯鍵結而成的化合物，具體而言，可列舉由具有飽和或不飽和之分枝鏈之甘油酯或脂肪酸與一元醇的酯化合物所構成的脂肪酸酯等。就較佳脂肪酸而言，為具有6至24個碳原子的中鏈或高鏈脂肪酸，可列舉己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、蓖麻醇酸、及花生四烯酸等。又，就較佳之醇而言，可列舉碳數1至6之一元醇類，或為甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇之多元醇類等。就較佳之脂肪酸酯而言，可列舉可具有飽和或不飽和分枝之甘油酯、甘油脂肪酸酯或丙二醇脂肪酸酯。又，亦可使用以2種以上甘油酯所形成的混合物。就甘油酯之混合物 而言，可列舉辛酸三甘油酯與癸酸三甘油酯之混合物、蓖麻油、玉米油、橄欖油、芝麻油、菜籽油、沙拉油、綿實油、山茶花油、花生油、棕櫚油、葵花籽油等植物油。又，就由脂肪酸與一元醇之酯化合物所構成的脂肪酸酯而言，可列舉如：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯等。
就膠囊之皮膜的主要成分而言，無特別限定，然而可列舉如：明膠、角叉菜膠、果膠、普魯蘭多糖、海藻酸鈉、澱粉、羥丙甲纖維素、羥基丙基纖維素等各種周知的成分。
就使用於軟膠囊劑之皮膜製造的可塑劑而言，以例如甘油、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等多元醇；或山梨醇、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、來自玉米澱粉之糖醇液、還原麥芽糖水飴等糖醇等為較佳。此等可塑劑，亦可將2種以上組合而使用。
又，在製劑為糖漿或溶液、乳劑、懸浮劑等液劑的情況，可適宜地選擇例如，安定化劑、懸浮化劑、矯味劑、芳香劑、無痛化劑等而製造。在製造注射劑時，可將有效成分與鹽酸、氫氧化鈉、乳酸鈉、乙酸、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉等pH調整劑；氯化鈉、葡萄糖、D-山梨醇、甘油、D-甘露醇等等張化劑；硬脂基乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、苯札氯銨(benzalkonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等界面活性劑；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基 纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等懸浮化劑；苄基醇等無痛化劑一起溶解於注射用蒸餾水中，以無菌方式調製。又，亦可使用丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、乙醇、Polysorbate 80等惰性非水性稀釋劑進行調製。再者，亦可添加甘露醇、糊精、環糊精、明膠等，進行真空凍結乾燥，製成用時溶解使用之注射劑。又，為了安定化及改善病灶到達性，亦可藉由周知之方法，調製脂質體製劑並以注射劑之形式使用。再者，亦可將本發明化合物溶解於微細之脂肪乳劑粒子中，製成脂質化製劑(脂肪乳劑)，混合脂肪酸甘油酯等油成分；蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂等磷脂質；以及必要時乳化補助劑、安定化劑、高分子物質、等張化劑等添加劑即可製造。
又，可使用可可脂、脂肪酸三甘油酯、脂肪酸二甘油酯、脂肪酸單甘油酯、聚乙二醇等栓劑用基劑，調製成直腸內投與製劑。再者，亦可使用聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、甘油明膠等水溶性基劑、白色凡士林、硬脂肪、石蠟、流動石蠟、樹脂基質、羊毛脂、精製羊毛脂等油性基劑等，調整至適當黏度，而調製成直腸內注入軟膏。
本發明之醫藥，可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經皮或經黏膜投與。就用於此目的之通常劑型而言，可列舉凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、散布劑、敷料劑、泡製劑、薄膜劑、皮膚貼片、扁圓球、植入片、海綿、纖維、繃帶、微乳液等。就通常的載劑而言，可列舉醇、水、礦物油、流動石蠟、白色凡士林、甘油、 聚乙二醇、丙二醇等。
又，可藉由等張、pH調節、無菌生理食鹽水之微粉末懸浮液或溶液的點眼劑形式，直接投與至眼或耳。就適合投與至眼及耳之其他劑型而言，可列舉軟膏、活體分解性及非活體分解性植入片、扁圓球、晶狀體、脂質體等微粒子等。可將交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、例如羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基纖維素等纖維素聚合物、或例如結冷膠(gellan gum)等複合多糖類等聚合物與苯札氯銨等防腐劑一起混合。
在製造經肺投與製劑方面，係將本發明之醫藥溶解或分散於通常之噴霧劑，並充填於耐壓容器中。再者，可藉由周知之方法形成脂質體製劑，以經肺方式投與。
為了於前述投與形式之任一種中使用，及為了改善其溶解度、溶解速度、生物利用度及/或安定性，本發明之醫藥可進一步與環糊精或其適當的衍生物或者含有聚乙二醇之聚合物等可溶性高分子單元混合。例如，此等混合物或複合物等，確認一般對大半劑型及投與途徑有用。亦可使用包接及非包接複合物之任一種。就與藥物直接形成複合體之其他方法而言，亦可將環糊精當作輔助性添加劑，亦即載劑、賦形劑或可溶化劑來使用。為了此等目的，一般可使用α-環糊精、β-環糊精、羥基丙基-β-環糊精、γ-環糊精等。
又，本發明化合物可為通式(1)所示之化合 物的藥學上容許之鹽，就該鹽而言，可列舉前述者。
就本發明之醫藥所含的其他治療成分(以下，簡稱為「其他藥劑」)而言，只要可使發明化合物對血流障礙(例如，脊柱狹窄症等)等之預防及/或治療效果補足及/或增強的藥劑，可使本發明化合物之藥物動態或吸收提高，使本發明化合物之投與量減低的藥劑，或可減輕本發明化合物之副作用的藥劑等即可，無特別限定。
就補足及/或增強本發明化合物對血流障礙(例如，脊柱狹窄症等)等之預防及/或治療效果用的其他藥劑而言，可列舉如：前列腺素類、前列腺素衍生物製劑、血管擴張藥、抗血小板藥(血小板凝集抑制劑)、鎮痛藥、維生素劑、肌肉鬆弛藥、抗抑鬱藥等，然而不以此等為限。
就前列腺素類而言，可列舉如：PG受體促效劑、PG受體拮抗劑等。就PG受體而言，可列舉PGE受體(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受體(DP、CRTH2)、PGF受體(FP)、PGI受體(IP)、TX受體(TP)等。又，就前列腺素衍生物製劑而言，可列舉利馬前列素(limaprost)、貝前列素(bellaprost)等。
就血管擴張藥而言，可列舉如：血管緊張素變換酵素抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril))、血管緊張素II拮抗劑(例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦酯片(Olmesartan medoxomil)、他索沙坦(tasosartan)、1-{[2’-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)、鈣通道阻滯劑(例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine))、鉀通道打開藥(例如，左克羅卡林(levcromacalim)、L-27152、AL0671、NIP-121)、可樂錠(clonidine)等。
就抗血小板藥(血小板凝集抑制劑)而言，可列舉如：氯吡格雷(clopidogrel)硫酸鹽、噻氯匹定(ticlopidine)鹽酸鹽、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、沙格雷酯(sarpogrelate)鹽酸鹽等。
就鎮痛藥而言，可列舉乙醯胺酚(acetaminophen)、非類固醇抗炎症藥、神經障礙性疼痛緩和藥、二氫吡唑酮藥等，例如，水楊酸鈉、阿斯匹靈、阿斯匹靈/摻配二鋁酸鹽、二氟尼柳(diflunisal)、吲哚美辛(indomethacin)、舒洛芬(suprofen)、烏芬那酯(ufenamate)、二甲基異丙基薁、丁苯羥酸(bufexamac)、聯苯乙酸(felbinac)、雙氯芬酸(diclofenac)、托美汀鈉(sodium tolmetin)、甘樂利(clinoril)、芬布芬(fenbufen)、萘丁美酮(nabumetone)、丙谷美辛(proglumetacin)、吲哚美辛法呢(Indomethacin farnesyl)、阿西美辛(acemetacin)、丙谷美辛馬來酸鹽、氯芬酸鈉(sodium amfenac)、莫苯唑(moffolorac)、依托度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、布洛芬吡甲酯、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)、酮 洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬鈣(calcium fenoprofen)、噻洛芬(thiaprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pronoprofen)、洛索洛芬鈉(sodium loxoprofen)、阿明洛芬(aluminoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲芬那酸鋁、托芬那酸(tolfenamic acid)、夫洛非寧(floctafenine)、酮苯基保泰松(ketophenylbutazone)、氧基苯基保泰松、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、嘧啶唑(epirisone)、噻拉米特(tiaramide)鹽酸鹽、替諾利定(tinoridine)鹽酸鹽、依莫法宗(emorfazone)、神經妥樂平(neurotropin)、普瑞巴林(pregabalin)、安乃近(salpyrine)、米格來寧(migrenin)、匹靈系感冒藥、二甲噻甲磺酸鹽、西美曲特(simetride)調配劑、非匹靈系感冒藥等。
就維生素劑而言，可列舉甲鈷胺(mecobalamine)等。
就肌肉鬆弛藥而言，可列舉例如，妥配頌(tolperisone)鹽酸鹽、氯唑沙宗(clorzoxazone)、氯美扎酮(chlormezanone)、美索巴莫(methocarbamol)、苯丙胺酯(fenprobamate)、普立地諾甲磺酸鹽(pridinol mesylate)、氯苯甘(chlorphenesin)、巴氯芬(baclofen)胺甲酸鹽、乙哌立松(eperisone)鹽酸鹽、氟喹酮(afloqualone)、替扎尼定(tizanidine)鹽酸鹽、阿庫氯銨(alcronium chloride)、琥珀膽鹼(susamethonium)氯化物、筒箭毒鹼(tubocurarine)氯化物、丹曲林(dantrolene)鈉、泮庫溴銨(pancuronium bromide)、維 庫溴銨(vecuronium bromide)等。
就抗抑鬱藥而言，可列舉三環系/四環系抗抑鬱藥、SSRI(選擇性血清素再攝取抑制藥)、SNRI(血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制藥)等。例如，就三環系抗抑鬱藥而言，可列舉依米帕明(imipramine)鹽酸鹽、地昔帕明(desipramine)鹽酸鹽、氯米帕明(clomipramine)鹽酸鹽、曲米帕明(trimipramine)馬來酸鹽、阿米替林(amitriptyline)鹽酸鹽、去甲替林(nortriptyline)鹽酸鹽、洛非帕明(lofepramine)鹽酸鹽、阿莫沙平(amoxapine)、度硫平(dosurepin)鹽酸鹽等，就四環系抗抑鬱藥而言，可列舉馬普替林(maprotiline)、米安色林(mianserin)等。又，就SSRI而言，可列舉帕羅西汀(paroxetine)鹽酸鹽水合物等，就SNRI而言，可列舉米那普倫(milnacipran)鹽酸鹽、度洛西汀(duloxetine)鹽酸鹽等。
本發明化合物與其他藥劑之重量比，無特別限定，其他藥劑可以任意2種以上的組合來投與。
本發明中之較佳態樣，為以下之發明。<1>化合物(1)或其藥學上容許之鹽；<2>如上述<1>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中Y為CH2或S；<3>如上述<2>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中Y為CH2；<4>如上述<1>至<3>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中RA為-CH=CZ1(COX)； <5>如上述<1>至<3>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中RA為-CH2-CZ1Z2(COX)；<6>如上述<1>至<5>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中n為1；<7>如上述<1>至<6>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中A-B為碳-碳雙鍵；<8>如上述<1>至<7>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中Z1及Z2為氫原子；<9>如上述<1>至<8>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1為氫原子，R2為碳數1至3之烷基；<10>如上述<9>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2為甲基；<11>如上述<1>至<10>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3為碳數1至4之烷基或碳數3至6之環烷基；<12>如上述<11>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3為碳數2至4之烷基或碳數3至6之環烷基；<13>如上述<12>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3為碳數3至6之環烷基；<14>如上述<12>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3為碳數2至3之烷基或碳數3至5之環烷基；<15>如上述<14>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3為碳數3至5之環烷基；<16>如上述<1>至<15>中任一項記載之化合物或其藥學上 容許之鹽，其中X為OR4；<17>如上述<16>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4為氫原子、碳數1至6之烷基或具有取代基之碳數1至6的烷基；<18>如上述<17>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4為氫原子、碳數1至6之烷基、或具有選自由羥基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、具有取代基之胺基、芳基及雜環基組成之群組中之取代基的碳數1至6之烷基；<19>如上述<17>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4為氫原子、碳數1至4之烷基或具有取代基之碳數1至4之烷基；<20>如上述<19>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4為氫原子、碳數1至4之烷基、或具有選自由羥基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、具有取代基之胺基、芳基及雜環基組成之群組中之取代基的碳數1至4之烷基；<21>如上述<20>記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4為氫原子、碳數1至4之烷基、三甲基乙醯基甲基或(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基；<22>一種環糊精包接化合物，其係上述<1>至<21>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽的環糊精包接化合物；<23>一種醫藥，其含有上述<1>至<21>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或上述<22>記載之環糊精包接化合物，作為有效成分； <24>如上述<23>記載之醫藥，其係血流障礙之預防或治療劑；<25>如上述<24>記載之醫藥，其中該血流障礙為神經之血流障礙；<26>如上述<25>記載之醫藥，其中該神經之血流障礙為伴隨脊柱狹窄症之血流障礙；<27>如上述<24>記載之醫藥，其中該血流障礙為末梢動脈、皮膚或腦之血流障礙；<28>如上述<27>記載之醫藥，其中該末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙；<29>如上述<27>記載之醫藥，其中該皮膚之血流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙；<30>如上述<27>記載之醫藥，其中該腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙；<31>如上述<1>至<21>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或上述<22>記載之環糊精包接化合物，其係用於使用於血流障礙之預防或治療；<32>如上述<31>記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該血流障礙係神經之血流障礙；<33>如上述<32>記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該神經之血流障礙係伴隨脊柱狹窄症之血流障礙；<34>如上述<31>記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該血流障礙為末梢動脈、皮膚或腦 之血流障礙；<35>如上述<34>記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙；<36>如上述<34>記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該皮膚之血流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙；<37>如上述<34>記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或環糊精包接化合物，其中該腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙；<38>一種哺乳動物之血流障礙的預防或治療方法，其特徵為將上述<1>至<21>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或上述<22>記載之環糊精包接化合物，以有效量投與至哺乳動物；<39>如上述<38>記載之預防或治療方法，其中該血流障礙為神經之血流障礙；<40>如上述<39>記載之預防或治療方法，其中該神經之血流障礙為伴隨脊柱狹窄症之血流障礙；<41>如上述<38>記載之預防或治療方法，其中該血流障礙為末梢動脈、皮膚或腦之血流障礙；<42>如上述<41>記載之預防或治療方法，其中該末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙；<43>如上述<41>記載之預防或治療方法，其中該皮膚之血 流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙；<44>如上述<41>記載之預防或治療方法，其中腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙；<45>一種上述<1>至<21>中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽、或上述<22>記載之環糊精包接化合物的用途，係用於為製造血流障礙之預防或治療劑；<46>如上述<45>記載之用途，其中前述血流障礙為神經之血流障礙；<47>如上述<46>記載之用途，其中前述神經之血流障礙為伴隨脊柱狹窄症之血流障礙；<48>如上述<45>記載之用途，其中前述血流障礙為末梢動脈、皮膚或腦之血流障礙；<49>如上述<48>記載之用途，其中前述末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙；<50>如上述<48>記載之用途，其中前述皮膚之血流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙；<51>如上述<48>記載之用途，其中前述腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙。
以下，根據參考例、實施例、製劑例及試驗例，更詳細說明本發明，不過本發明並不受此等實施例等任何限定，又，在不偏離本發明之範圍下可有所變化。
本實施例等所用之裝置、試藥等，除非另有特別限定，可依照該技術領域中通常實施之方法而容易地取得或調製，或者亦可從商業上之來源取得。
以下之參考例及實施例中的「室溫」，表示通常約10℃至約30℃。在混合溶劑中所示之比，除非另有特別限定，係表示體積比。關於收率，%係表示mol/mol%，關於其他方面，%係表示重量%。
在參考例及實施例中，使用以下之簡稱。
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
Bu：丁基
Ph：苯基
Ac：乙醯基
THP：四氫-2H-哌喃-2-基
TBS：三級丁基二甲基矽基
KHMDS：雙三甲基矽基胺化鉀
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
Py：吡啶
DMSO：二甲基亞碸
DME：1,2-二甲氧基乙烷
p-TsOH：對甲苯磺酸
aq：水溶液
參考例1：(S)-5-環丙基-2-甲基戊-4-炔酸甲酯
將氯化鋰(4.24g)及鋅粉(9.15g)減壓乾燥後，於室溫添加四氫呋喃(THF)(100mL)、1,2-二溴乙烷(0.433mL)及三甲基氯矽烷(0.127mL)。在該混合物中滴入(R)-3-碘-2-甲基丙酸甲酯(22.8g)之THF(30mL)溶液後，於40℃攪拌1.5小時，調製有機鋅反應劑。在其他反應容器中添加氯化鋰(7.63g)、氰化銅(I)(8.06g)及THF(90mL)，將該混合物攪拌1小時。將該混合物冷卻至-10℃，於其中，滴入前述有機鋅反應劑。將反應混合物於-10℃攪拌10分鐘後，冷卻至-78℃，滴入2-(溴乙炔基)環丙烷(14.5g)之THF(50mL)溶液，於同溫下攪拌15小時後，注入氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後，濾除不溶物，並用乙酸乙酯洗淨。藉由將濾液減壓濃縮，將殘餘物以矽膠管柱層析(二乙基醚：己烷=1：30至1：5)精製，得到標題化合物(9.93g)。收率66%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.69(s,3H),2.59(dq,J=6.8,7.2Hz,1H),2.46(ddd,J=2.0,6.0,16.4Hz,1H),2.29(ddd,J=2.0,7.8,16.4Hz,1H),1.23(d,J=7.2Hz,3H),1.22(m,1H),0.71(m,2H),0.60(m,2H).
參考例2：(S)-(+)-(6-環丙基-3-甲基-2-側氧基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯
在甲基膦酸二甲酯(4.34mL)中添加THF(25mL)，於-78℃滴入1.6M正丁基鋰(23.7mL)。將反應混合物於-78℃攪拌1小時後，添加在參考例1中所得到之(S)-5-環丙基-2-甲基戊-4-炔酸甲酯之THF(10mL)溶液，於同溫下攪拌4小時。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。藉由將殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：3至僅為乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(2.36g)。收率61%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.20(ddd,J=14.4,22.8,28.4Hz,2H),2.91(q,J=6.8Hz,1H),2.33(dddd,J=2.0,6.8,16.8,44.4Hz,2H),1.18(d,J=7.2Hz,3H),1.18(m,1H),0.71(m,2H),0.60(m,2H).
參考例3：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-羥基甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯
在溴化4-(羧基丁基)三苯基鏻(14.06g)之THF(86mL)懸浮液中，添加1M雙三甲基矽基胺化鉀(64mL)，並攪拌1小時。將該混合物冷卻至-78℃，添加(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)六氫-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-醇(3.92g)之THF(50mL)溶液，於同溫下攪拌30分鐘後，升溫至室溫，並攪拌整夜。在反應混合物中加水，以三級丁基甲基醚萃取，並用檸檬酸二鈉調成酸性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，添加丙酮(390mL)，並於0℃添加二異丙基乙基胺(9.16mL)、碘甲烷(2.95mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(7.85mL)。將該混合物於室溫攪拌3.5小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。藉由減壓濃縮後，將殘餘物以矽膠管柱層析精製，得到黏性油狀物(3.21g)。在該油狀物(3.13g)中添加甲醇(220mL)，使用5%Pd/C(1.13g)，於氫蒙氣下攪拌40分鐘。濾除觸媒，將濾液減壓濃縮。在殘餘物中添加吡啶(14mL)、乙酸酐(14mL)、4-二甲基胺基吡啶(170mg)，攪拌1小時。在反應混合物中加水，並以己烷-乙酸乙酯混合溶劑萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，在殘餘物中添加THF(32mL)，冰冷後，添加1M氟化四丁基銨(6.7mL)，於室溫攪拌3日。藉由將反應混合物減壓濃縮後，將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：3)精製，得到標題化合物(2.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.07(m,1H),4.71(m,0.55H), 4.54(m,0.45H),4.15-4.04(m,1H),4.04-3.88(m,1H),3.88-3.73(m,2H),3.66(s,3H),3.60-3.48(m,2H),2.29(m,2H)，2.04(t,J=7.5Hz,2H),1.95-1.15(m,20H).
參考例4：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-甲醯基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯
將7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-羥基甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯(3.0g)溶解於乙酸乙酯(48mL)中，冰冷下，添加N,N-二異丙基乙基胺(7.6mL)。在該混合物中添加SO3-吡啶(3.6g)之二甲基亞碸(24mL)溶液，於冰冷下攪拌30分鐘。將反應混合物注入乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)中，添加碳酸氫鈉水溶液進行分液，並將有機層減壓濃縮。在殘餘物中添加己烷，依順序用硫酸銅水溶液、飽和食鹽水及水洗淨。藉由將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到標題化合物(2.75g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.77(dd,J=16.1,3.2Hz,1H),5.13(m,1H),4.70-4.50(m,1H),4.41(m,1H),3.81(m,2H),3.66(s,3H),3.46(m,2H),3.40-2.92(m,0.46H),2.88-2.78(m,0.54H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),2.50-2.20(m,1H),2.06(s,3H),1.98-1.52(m,16H).
參考例5：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((1E,4S)-7-環丙基-4-甲基-3-側氧基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯
在氫化鈉(60%，油分散物)(575mg)中添加1,2-二甲氧基乙烷(126mL)，於冰冷下，將參考例2中所合成之(S)-(+)-(6-環丙基-3-甲基-2-側氧基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(3.41g)之1,2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液滴入。將該混合物於冰冷下攪拌1小時後，滴入參考例4中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-甲醯基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯(2.75g)的1,2-二甲氧基乙烷(40mL)溶液，並於同溫下攪拌3小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯(290mL)、飽和食鹽水(290mL)，用水稀釋及進行分液後，將水層以乙酸乙酯萃取。藉由將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=86：14至僅為乙酸乙酯)精製，得到為無色油狀物之標題化合物(3.43g)。收率61%(從參考例3所得到之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-羥基甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯開始，2步驟的收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.80(m，1H),6.28(m,1H),5.12(brt,J=5.7Hz,1H),4.54(dt,J=12.8,3.0Hz,1H),4.12-3.96(m,1H),3.83-3.58(m,2H),3.65(s,3H),3.50-3.38(m,1H),3.14-2.83(m,1H),2.75-2.16(m,4H),2.06(s,3H),1.95-1.05(m,20H),1.18(d,J=7.2Hz,3H),0.75-0.54(m,4H).
參考例6：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-3-羥基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羥基環戊基)庚酸甲酯
將在參考例5中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((1E,4S)-7-環丙基-4-甲基-3-側氧基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯(2.47g)溶於甲醇(42mL)，添加氯化鈰7水合物(1.74g)，並冷卻至-40℃。在該混合物中添加氫化硼鈉(90.2mg)，並於同溫下攪拌75分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，進行分液，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(2.45g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.65-5.45(m,2H),5.09(brs,1H),4.60(m,1H),4.14-3.98(m,1H),3.92-3.78(m,2H),3.66 (s,3H),2.60-2.30(m,1H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),2.30-2.13(m,2H),2.04(s,3H),1.85-1.10(m,23H),0.96(m,3H),0.72-0.58(m,4H).
將前述粗生成物(2.45g)溶解於THF(9.3mL)中，添加65%乙酸水溶液(93mL)，並於45℃攪拌2小時。將反應液放冷至室溫，添加水100mL，以乙酸乙酯-己烷(1：1)混合溶劑萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=67：33至僅為乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(723mg)及其立體異構物(1.23g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
標題化合物：δ 5.58(dd,J=15.2,7.4Hz,1H),5.45(dd,J=15.2,9.2Hz,1H),5.14(brt,J=4.6Hz,1H),3.97(t,J=7.4Hz,1H),3.87(q,J=8.5Hz,1H),3.66(s,3H),2.72-2.56(m,2H),2.50(dq,J=8.5,6.5Hz,1H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),2.30-2.17(m,2H),2.05(s,3H),1.80-1.49(m,6H),1.49-1.00(m,9H),0.93(d,J=6.5Hz,3H),0.75-0.68(m,2H),0.62-0.57(m,2H).
標題化合物之異構物：δ 5.61(dd,J=15.2,5.6Hz,1H),5.50(dd,J=15.2,8.6Hz,1H),5.15(brt,J=4.6Hz,1H),4.18(t,J=4.8Hz,1H),3.90(m,1H),3.65(s,3H),2.48(dq,J=8.6,6.4Hz,1H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),2.05(s,3H),1.86-1.17(m,10H),1.49-1.00(m,9H),0.96(d,J=6.4Hz,3H),0.72-0.68(m,2H),0.62-0.58(m,2H).
參考例7：7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸
將在參考例6中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-3-羥基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羥基環戊基)庚酸甲酯(67.6mg)溶解於二氯甲烷(1mL)中，於0℃添加3,4-二氫-2H-哌喃(41.3μL)、對甲苯磺酸一水合物(2.9mg)，並於同溫下攪拌30分鐘。在反應混合物中添加二乙基醚(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，進行分液後，將水層以二乙基醚萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮，得到為粗生成物之乙醯氧基-雙四氫哌喃基(THP)醚體(117.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.56-5.26(m,2H),5.10(m,1H),4.81-4.58(m,2H),4.20-3.80(m,6H),3.65(s,3H),3.48-3.40(m,2H),2.60-2.31(m,1H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),2.31-2.10(m,3H),2.04(s,3H),1.90-1.10(m,22H),0.93(m,3H),0.70-0.68(m,2H),0.62-0.58(m,2H).
將上述所得到之乙醯氧基-雙THP醚體的粗生成物(117mg)溶解於甲醇(0.7mL)，於0℃添加1N氫氧化 鈉水溶液(0.45mL)後，在室溫攪拌26小時。在反應混合物中，添加檸檬酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮後，將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1至1：3)精製，得到標題化合物(70.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.55-5.25(m,2H),4.71(m,2H),4.15-3.84(m,6H),3.47(m,2H),2.50-2.35(m,1H),2.34(t,J=7.2Hz,2H),2.25-2.10(m,2H),1.97-1.20(m,28H),0.94(m,3H),0.71-0.68(m,2H),0.60-0.58(m,2H).
參考例8：7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯
在以與參考例7同樣之方式合成之乙醯氧基-雙THP醚體(682.4mg)中，添加甲醇(6mL)及碳酸鉀(382.8mg)，於40℃攪拌2小時。將反應混合物放冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋後，用乙酸中和，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。藉由將有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=84：16至僅為乙酸乙酯)精製，得到標題化 合物(566.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.58-5.42(m,1.5H),5.28-5.18(m,0.5H),4.77-4.60(m,2H),4.18-4.08(m,2H),3.90-3.75(m,3H),3.66(s,3H),3.51-3.38(m,2H),2.50-2.00(m,5H),2.29(t,J=7.4Hz,2H),2.00-1.40(m,26H),0.92(dddd,J=17.2,17.2,6.8,6.8Hz,3H),0.74-0.68(m,2H),0.62-0.58(m,2H).
參考例9：(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚-2-烯酸
在參考例8中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯(364.4mg)中添加吡啶(2mL)，冷卻至0℃後，添加三甲基氯矽烷(0.12mL)，並於同溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以己烷與乙酸乙酯(10：1)之混合溶劑稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，將有機層依序用水、飽和食鹽水洗淨。藉由將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到為粗生成物之矽基醚體(366.1mg)。
將該矽基醚體之粗生成物(366.1mg)溶解於 THF(2.5mL)，於-78℃添加1.12M二異丙基胺化鋰之THF溶液(1.41mL)，並於同溫下攪拌30分鐘。在該混合物中，於-78℃滴入二苯基二硒化物(412.9mg)之THF(1mL)溶液，並在同溫下攪拌45分鐘，再於0℃攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，添加飽和氯化銨，進行分液，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到為粗生成物之硒化體(763mg)。
在該硒化體之粗生成物(763mg)中添加乙酸乙酯(4mL)、THF(2mL)、碳酸氫鈉(179.2mg)，並攪拌。在該混合物中添加30%雙氧水(0.21mL)，並於35℃攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在殘餘物中添加甲醇(5mL)溶解之，於0℃添加1N氫氧化鈉水溶液(1.9mL)，並於室溫攪拌43小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋後，添加飽和檸檬酸二鈉水溶液加以中和，以乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1至乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=20：1)精製，得到標題化合物(169.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00-6.87(m,1H),5.81(d,J=14.8Hz,1H),5.63-5.41(m,2H),5.30-5.18(m,1H),4.82-4.60(m,2H),4.20-3.52(m,6H),3.72(s,3H),3.53-3.39(m,2H),2.59-1.00(m,25H),0.92(m,3H),0.74-0.63(m,2H),0.60- 0.52(m,2H).
參考例10：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((1E,4S)-4-甲基-3-側氧基壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯
從(S)-3-甲基-2-側氧基辛-5-炔-1-基)膦酸二甲基及參考例4中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-甲醯基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯，以與參考例5相同之方式，合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.76(m,1H),6.29(m,1H),5.13(m,1H),4.58(m,1H),4.12-3.44(m,3H),3.66(s,3H),2.89(m,1H),2.74-2.10(m,5H),2.07(s,3H),1.99-1.08(m,21H),1.20(d,J=7.2Hz,3H),1.10(t,J=7.4Hz,3H).
參考例11：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-羥基甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)-2,2-二氟庚酸甲酯
使用溴化4-(1-羧基-2,2-二氟丁基)三苯基鏻代替溴化4-(羧基丁基)三苯基鏻，以與參考例3相同之方式，從(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)六氫-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-2H-環戊[b]呋喃-2-醇合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.64(dt,J=5.2,5.2,2.0Hz,1H),4.70(dd,J=4.0,0.8Hz,0.5H),4.53(dd,J=5.1,2.4Hz,0.5H),4.08(dddd,J=8.4,6.6,4.8,4.4Hz,0.5H),4.53(dd,J=8.0,6.2,4.4,4.4Hz,0.5H),3.96-3.71(m,2H),3.85(s,3H),3.58-3.43(m,2H),3.00(brs,1H),2.29(m,2H),2.12-1.15(m,18H),2.03(d,J=2.4Hz,3H).19F NMR(282.65MHz,CD3OD)δ -106.26(t,J=17.3Hz,2F).
參考例12：2-((1S,2R,3R,5S)-5-羥基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)乙醇
將(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-5-羥基-4-((1E,3RS,4S) -3-羥基-4-甲基-1-壬-6-炔基)-2H-環戊烷并[b]呋喃-2-酮(3.50g)溶解於二氯甲烷(61mL)，冰冷下，添加2,3-二氫哌喃(3.3mL)及對甲苯磺酸一水合物(24.5mg)，並於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，藉由將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=85/15至乙酸乙酯)精製，得到雙THP醚體(7.26g)。將該雙THP醚體(994mg)溶解於THF(4mL)中，於冰冷下將其加入氫化鋰鋁(75mg)之THF(4mL)懸浮液中，在同溫下攪拌40分鐘。將該反應混合物以二乙基醚稀釋，添加硫酸鈉水溶液，進行矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗淨。藉由將濾液減壓濃縮，得到為黏性油狀物之標題化合物(953mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.60-5.26(m,2H),4.77-4.65(m,2H),4.30-3.60(m,7H),3.48(m,2H),2.20-1.40(m,25H),1.13(t,J=6.9Hz,3H),0.96(m,3H).
參考例13：4-((2-((1R,2R,3R,5S)-5-羥基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)乙基)硫基)丁酸甲酯
將在參考例12中所合成之2-((1S,2R,3R,5S) -5-羥基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)乙醇(122mg)溶解於THF(2mL)，於-20℃添加二異丙基乙基胺(91μL)及甲磺醯氯(30μL)，並攪拌1小時。在反應混合物中添加二異丙基乙基胺(44μL)及甲磺醯氯(10μL)，於-10℃攪拌1小時後，添加二異丙基胺(91μL)及氯三甲基矽烷(40μL)，並攪拌1小時。進一步於-10℃添加硫代乙酸S-鉀(92mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶液後，添加碳酸鉀(211mg)，並於室溫攪拌整夜。在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯與己烷(1：1)之混合溶劑萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，及減壓濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1mL)，添加4-碘丁酸甲酯(72mg)及碳酸鉀(86mg)，並於室溫攪拌1.5小時。然後，藉由添加飽和氯化銨水溶液，用三級丁基甲基醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1至1：1)精製，得到標題化合物(71mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.55(m,2H),4.68(m,2H),4.30-3.70(m,5H),3.67(s,3H),3.46(m,2H),2.60-2.40(m,4H),2.23(m,2H),2.10-1.40(m,26H),1.13(t,J=6.9Hz,3H),0.96(m,3H).
實施例1：4-((2-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3RS,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)乙基)硫基)丁酸甲酯[化合物(1)-1]
在參考例13中所合成之4-((2-((1R,2R,3R,5S)-5-羥基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)乙基)硫基)丁酸甲酯(70mg)中添加乙酸乙酯(0.8mL)及N,N-二異丙基乙基胺(0.15mL)，並於0℃，緩慢添加SO3-吡啶(63mg)之二甲基亞碸(0.67mL)溶液後，攪拌20分鐘。然後，以乙酸乙酯稀釋，加水並進行分液。將有機層以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=93/7至20/80)精製，得到對應的5-側氧基雙THP醚體(52mg)。在該5-側氧基-雙THP醚體(52mg)中添加THF(0.2mL)及65%乙酸(3.6mL)，並於45℃攪拌1小時後，用水稀釋，及以己烷與乙酸乙酯(1：1)之混合溶劑萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓乾燥後，將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=50：50至35：65)精製，得到標題化合物(29mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.64(dddd,J=15.1,15.1,8.0,6.9Hz,2H),4.12-4.03(m,2H),3.70(s,1H),3.68(s,2H),2.76(dd,J=7.5,6.6Hz,1H),2.62(dt,J=7.2,3.2Hz,2H),2.51(t,J=7.4Hz,2H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.39-2.10(m,7H),2.10-1.61(m,7H),1.12(t,J=7.5Hz,3H),0.97(d,J=6.6 Hz,3H).
實施例2：(2E)-4-((2-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3RS,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)乙基)硫基)丁-2-烯酸甲酯[化合物(1)-2]
使用4-溴-2-丁烯酸甲酯代替4-碘丁酸甲酯，從參考例12中所合成之2-((1S,2R,3R,5S)-5-羥基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)乙醇，以與參考例13及實施例1相同之方式進行合成，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.86(ddd,J=15.6,7.6,7.6Hz,1H),6.07(dt,J=15.6,9.5Hz,1H),5.92-5.56(m,2H),4.30-4.00(m,2H),3.75(s,3H),3.60-3.00(m,2H),2.90-2.70(m,2H),2.70-2.08(m,9H),2.05-1.64(m,4H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.02-0.95(m,3H).
實施例3：((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3RS,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸甲酯[化合物(1)-3]
將在參考例10中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((1E,4S)-4-甲基-3-側氧基壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯(44mg)溶解於甲醇(0.5mL)，冰冷下，添加氯化鈰7水合物(9.5mg)及氫化硼鈉(1.9mg)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，添加飽和氯化銨水溶液，進行分液，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1mL)，於0℃添加3,4-二氫-2H-哌喃(10.5μL)、對甲苯磺酸一水合物(0.73mg)，並於同溫下攪拌1小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液後，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。在殘餘物中添加甲醇(0.5mL)及碳酸鉀(10.6mg)，並於室溫攪拌16小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液，進行分液，將水層用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。藉由將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=84：16至50：50)精製，得到7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯(33mg)。將所得到之化合物付諸於與實施例1同樣 之處理，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.75-5.55(m,2H),4.22-3.98(m,2H),3.66(s,3H),2.75(dd,J=18.4,7.2Hz,1H),2.43-1.28(m,22H),1.12(t,J=7.3Hz,3H)0.97(d,J=6.9Hz,3H).
實施例4：7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-3-羥基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羥基-5-側氧基環戊基)庚酸[化合物(1)-9]
將在參考例7中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸(70.9mg)溶解於丙酮，於-20℃滴入2.67M瓊斯試藥(70.8μL)，並於同溫下攪拌30分鐘後，添加瓊斯試藥(7.1μL)，進一步攪拌10分鐘。在反應混合物中，添加2-丙醇(0.15mL)、二乙基醚(10mL)、水(6mL)，進行分液。將水層用二乙基醚萃取後，合併有機層，依序用水、食鹽水洗淨。藉由以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到為粗生成物之側氧基-雙THP醚體(53.7mg)。
將所得到之側氧基-雙THP醚體的粗生成物(53.7mg)溶解於THF(0.252mL)，添加65%乙酸水溶液(2.52mL)，並於 45℃攪拌2小時，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。藉由將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2至只有乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=20：1)精製，得到標題化合物(29.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.69(dd,J=15.2,7.6Hz,1H),5.60(dd,J=15.2,8.8,1H),4.13-4.03(m,2H),2.75(dd,J=18.4,7.2Hz,1H),2.43-1.20(m,22 H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.75-0.71(m,2H),0.63-0.59(m,2H).
實施例5：(2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-3-羥基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羥基-5-側氧基環戊基)庚-2-烯酸[化合物(1)-10]
使用在參考例9中所合成之(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-環丙基-4-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羥基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚-2-烯酸，藉由與實施例4同樣之方式進行瓊斯氧化、脫THP化，合成標題化合物。收率66.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.98(dt,J=15.6,6.9Hz,1H), 5.98(brs,2H),5.77(d,J=15.6Hz,1H),5.58(dddd,J=15.3,15.3,7.4,6.8Hz,2H),4.05-3.93(m,2H),2.71(dd,J=18.2,7.4Hz,1H),2.40-1.00(m,16H),0.89(d,J=6.8Hz,3H),0.71-0.67(m,2H),0.59-0.55(m,2H).
實施例6：7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸[化合物(1)-6]
從在參考例10中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((1E,4S)-4-甲基-3-側氧基壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯，以與參考例6、參考例7及實施例4相同之方式，合成標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.65(dddd,J=15.3,15.3,8.3,7.2Hz,2H),4.12-4.01(m,2H),2.74(dd,J=18.0,7.2Hz,1H),2.45-1.96(m,11H),1.79(m,1H),1.50-1.40(m,4H),1.40-1.30(m,7H),1.13(t,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H).
實施例7：(2E)-7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚-2-烯酸[化合物(1)-7]
從在參考例10中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((1E,4S)-4-甲基-3-側氧基壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)庚酸甲酯，以與參考例6、參考例7、參考例8、參考例9及實施例5相同之方式，合成標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.01(dt,J=15.4,7.0Hz,1H),5.80(d,J=15.4Hz,1H),5.62(dddd,J=15.3,15.3,8.2,7.7Hz,2H),4.08-3.80(m,2H),2.73(dd,J=18.3,7.5Hz,1H),2.46-1.70(m,11H),1.87-1.30(m,8H),1.14(t,J=7.4Hz,3H),0.94(t,J=6.9Hz,3H).
實施例8：7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯[化合物(1)-4]
以與實施例4相同之方式，將在實施例6中所得作為中間體的側氧基-雙THP醚體(250mg)，溶解於 丙酮(4.5mL)，於0℃滴入4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(20.8mg)。於其中加入碘化鈉(68.4mg)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(82.2mg)，並於同溫下攪拌21小時。在反應混合物中添加二乙基醚及飽和碳酸氫鈉水溶液，並將水層用二乙基醚萃取。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將殘餘物以矽膠管柱層析(僅己烷至己烷：乙酸乙酯=16：84至僅為乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=98：2)精製，得到酯體(278mg)。繼而，在所得到之酯體(278mg)中添加THF(0.95mL)及65%乙酸水溶液(9.5mL)，並於45℃攪拌1小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：5至僅為乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=50：1)精製，得到標題化合物(168.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.64(dddd,J=15.2,15.2,8.4,7.1Hz,2H),4.83(s,2H),4.13-3.99(m,2H),2.74(dd,J=17.7,7.5Hz,1H),2.46-1.94(m,11H),1.85-1.19(m,14H),1.13(d,J=7.4Hz,3H),0.95(d,J=4.2Hz,3H).
實施例9：7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸3,3-二甲基-2-側氧基丁酯[化合物(1)-5]
以與實施例4相同之方式將在實施例6中所得作為中間體之側氧基-雙THP醚體(200.9mg)溶解於丙酮(3.7mL)，於0℃添加1-氯頻哪酮(28.2mg)、碘化鈉(14mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(16.6mg)，於同溫下攪拌17小時。在反應混合物中添加二乙基醚及飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層用二乙基醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將殘餘物以矽膠管柱層析(僅己烷至己烷：乙酸乙酯=16：84至僅為乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=95：5)精製，得到酯體(163.6mg)。繼而，在所得到之酯體(21.6mg)中添加THF(0.95mL)及65%乙酸水溶液(9.5mL)，並於45℃攪拌2.5小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1~只有乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(116.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.76-5.57(m,2H),4.88(s,2H),4.18-4.00(m,2H),2.82-2.68(m,1H),2.46-1.95(m,10H),1.85-1.17(m,12H),1.21(d,J=4.7Hz,9H),1.14(dt,J=7.4,4.7Hz,3H),0.97(dd,J=6.9,4.5Hz,3H).
實施例10：2,2-二氟-7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4S)-3-羥基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸[化 合物(1)-8]
從在參考例11中所合成之7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-羥基甲基-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)環戊基)-2,2-二氟庚酸甲酯，以與參考例4至參考例7及實施例4相同之方式，合成標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.60(dddd,J=15.2,15.2,8.4,7.4Hz,2H),4.03(dd,J=17.2,8.4Hz,1H),3.97(t,J=7.6Hz,1H),2.86-2.65(m,1H),2.51-1.88(m,9H),1.74(m,1H),1.72-1.17(m,11H),1.12(t,J=7.4Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H).19F NMR(282.65MHz,CD3OD)δ -106.42(t,J=15.4Hz,2F).
製劑例1：錠劑之製造
將1)、2)、3)之全量及30g之4)用水煉合，真空乾燥 後，進行整粒。將14g之4)及1g之5)混合入此整粒粉末中，藉由打錠機打錠。以此種方式，得到每1錠含3μg之實施例化合物之錠劑1000錠。
製劑例2：膠囊之製造
將1)、2)、3)及4)混合，充填於明膠膠囊，得到每1膠囊含有3μg之實施例化合物之膠囊1000膠囊。
試驗例1：在試管中人類血小板凝集抑制作用之評價 (1)人類多血小板血漿之調製
使用3.8w/v%檸檬酸鈉作為抗凝固劑，以檸檬酸鈉溶液：血液(體積比)=1：9之比率，從人類上腕靜脈採血，進行離心(120×g，10分鐘)，得到上層之多血小板血漿(PRP)。再者，將排除PRP之血液離心(1700×g，10分鐘)，得到乏血小板血漿(PPP)。測定PRP之血小板數，將血小板數藉由PPP稀釋調整至25×104/μL。
(2)血小板凝集能力之測定
血小板凝集能力之測定，係依據Born之方法(Nature, 1962,vol.194,p.927-929)，使用血小板凝集能力測定裝置(PRP313M，IMI股份有限公司)進行。將190μL之PRP加入玻璃光析管中，安裝於血小板凝集能力測定裝置後，添加5μL之本發明化合物、利馬前列素(陽性對照物質)或對照物(0.25vol%二甲基亞碸[DMSO])，作為受驗物質，於37℃培育10分鐘。以終濃度成為3μmol/L之條件，添加5μL之作為凝集劑的ADP(LMS股份有限公司)，引起凝集，測定凝集之最大反應。
(3)血小板凝集抑制作用之評價
將對照物之最大凝集率當作100%，求取受驗物質之凝集抑制率，使用SAS System Version 9.1.3(Stat Preclinica Client Ver.1.1，SAS Institute Japan股份有限公司)之「Dx計算(直線擬合)：無邏吉特(Logit)變換」，求取IC50。再者，算出以利馬前列素之IC50值的活性當作100時之各受驗物質的相對活性(%)。
將結果示於表1。若依照表1，則本發明化合物在試管中人類血小板凝集抑制作用試驗中，顯示非常強力之活性，亦顯示為利馬前列素之10倍以上的活性。
試驗例2：試管中大鼠血小板凝集抑制作用之評價 (1)大鼠多血小板血漿之調製
與上述試驗例1之(1)同樣，從8至9週齡之SD系雄性大鼠的腹部大動脈採血，以PPP稀釋調製血小板數成為63.2×104/μL的PRP。
(2)血小板凝集能力之測定
除了ADP之終濃度為2μmol/L以外，與上述試驗例1(2)同樣地，測定在添加本發明化合物、前列腺素E1(PGE1：陽性對照物質)或對照物作為受驗物質之情況的凝集最大反應。
(3)血小板凝集抑制作用之評價
與上述試驗例1之(3)同樣地，從受驗物質之凝集抑制率求取IC50值，算出將PGE1之IC50值之活性當作100時各受驗物質的相對活性(%)。
將結果示於表2。本發明化合物在試管中大鼠血小板凝集抑制作用試驗中顯示強力活性。再者，為受驗物質之化合物(1)-1至(1)-3，任一者ω鏈之羥基之立體化學均為R體及S體的非對映異構物混合物。因此，若從該混合物僅分離有效之活性體(非對映異構物之一)，同樣地實施上述試驗，則活性有成為約2倍之可能性。
試驗例3：活體外天竺鼠血小板凝集抑制作用之持續性的評價 (1)IC 50值之測定
以10mL/kg之本發明化合物(79、132及263nmol/kg之三種用量)、利馬前列素(陽性對照物質：79、263及789nmol/kg之三種用量)或對照物(含0.26vol%DMSO之注射用水)作為受驗物質，對4至10週齡之Hartley系雄性天竺鼠進行單次經口投與，4小時後從腹部大動脈進行採血，測定血小板凝集能力，以與上述試驗例1(3)同樣地，算出凝集抑制活性之IC50值(以0.5μmol/L之ADP誘發凝集)。
(2)受驗物質之投與及多血小板血漿之調製
將呈上述(1)試驗所算出之IC50之用量的化合物(1)-7(168nmol/kg)、化合物(1)-9(178nmol/kg)、化合物(1)-10(187nmol/kg)及利馬前列素(266nmol/kg)進行單次經口投與，在1、2、4、6、10、16及24小時後，以與上述試驗例1(1)同樣之方式，從天竺鼠腹部大動脈採血，調製用PPP稀釋成血小板數約60×104/μL的PRP(n=3至4)。
(3)血小板凝集能力之測定
與上述試驗例1之(2)同樣地，依據Born之方法，進行血小板凝集能力之測定。將190μL之PRP放入玻璃光析管中，安裝於血小板凝集能測定裝置後，於37℃培育10分鐘。就凝集劑而言，以終濃度成為0.5μmol/L之方式，添加10μL之ADP，引起凝集，測定凝集之最大反應。
(4)血小板凝集抑制作用之持續性的評價
由IC50算出時之對照群的最大凝集率及受驗物質的最大凝集率，求取將對照群當作0%時之受驗物質的最大凝集抑制率。再者，在展示最大凝集抑制率隨時間經過之圖形中，以縱軸表示最大凝集抑制率(%)，橫軸表示受驗物質投與後之時間(小時)；求取各測定時間之最大凝集抑制率之點相連的直線與橫軸所圍成之部分的面積，作為AUC。又，求取該圖上最大凝集抑制率成為0之推定時間，作為凝集抑制消失之時間(抑制0時間)。
將結果示於表3。依據表3，確認本發明化合物，在活體外天竺鼠血小板凝集抑制作用試驗中，投與後1小時至抑制0時間之AUC值(AUC：1-抑制0時間)，本發明化合物較利馬前列素高，本發明化合物較利馬前列素之血小板凝集抑制作用強。又，在評價持續性指標，即投與後6小時以後之凝集抑制率的情況，由於本發明化合物與利馬前列素相較，投與後6小時至抑制0時間之AUC值(AUC：6-抑制0時間)較高，又，凝集抑制消失之時間(抑制0時間)亦較長，可確認本發明化合物較利馬前列素之持續性優良。
試驗例4：大鼠馬尾血流量增加作用之評價 (1)受驗物質之投與
以本發明化合物或利馬前列素(陽性對照物質)作為受驗物質，原則上將0.263、0.789及2.63nmol/kg之量，使用輸液泵(infusion pump)(model11，HarvardApparatus)，以毎 分鐘0.2mL之流速，持續注入Slc：Wistar系雄性大鼠(體重：約200至250g)之尾靜脈內歷時10分鐘。再者，對於對照群，將1vol% DMSO-生理食鹽液以同樣方式投與(各群5至6隻)。
(2)馬尾血流量之測定
在鹵烷麻醉下將大鼠保持在俯卧位，並以加熱器(日本醫化)保溫。將大鼠之腰背部剃毛、切開，露出脊椎，切除第5腰椎之椎弓，露出馬尾神經。關於馬尾血流，係使用雷射多普勒血流計(TBF-LN1，Unique Medical)，經由非接觸型探針(LP-NC特型，Unique Medical)中介，於各受檢物質投與前至投與60分鐘後進行測定，其中該非接觸型探針係以對露出之馬尾神經成垂直之方式固定在其上部約1mm處。再者，在切開傷口部分充填流動石蠟，防止露出之馬尾神經乾燥。
(3)數據解析
所得到之數據每1/400秒，經由PowerLab8/30(註冊商標，ML870，ADInstruments)輸入個人電腦，並使用LabChart(註冊商標，AD Instruments)解析。解析時點為投與前(投與0分)、投與3、5、8、10、13、15、18、20、30、40、50及60分鐘後，或投與前(投與0分)、投與3、5、10、15、20、30、40、50及60分鐘後，以於各時點之10秒平均值作為測定值，藉由下式求取相對於投與前值之變化率(%)。
變化率(%)=(各時點之投與後的測定值-投與前的測定值)/投與前的測定值×100
再者，藉由下式算出於各時點，相對於對照群之變化率(%)的差[△變化率(%)]，以此△變化率之最大值作為最大變化率。
△變化率(%)=於各時點之各個體之變化率-對照群之變化率的平均值
從受驗物質之各用量的最大變化率，藉由直線回歸式，求取馬尾血流量增加20%時之用量(ED20值)，並算出將利馬前列素之ED20值之活性當作100時各受驗物質的相對活性(%)。
將結果示於表4。本發明化合物在大鼠馬尾血流量試驗中顯示高活性。
[產業上之可利用性]
本發明之前列腺素衍生物，在作為醫藥之有效成分上有用。以本發明之前列腺素衍生物作為有效成分的醫藥，在作為血流障礙之預防或治療用醫藥，尤其是伴隨脊柱狹窄症或慢性動脈閉塞症之血流障礙之預防或治 療用醫藥上有用。
本案係以在日本申請之特願2016-094196為基礎，其內容完全包含於本說明書中。

Claims (19)

  1. 一種下式(1)所示之化合物或其藥學上容許之鹽： 式(1)中，R A表示-CH 2-CZ 1Z 2(COX)或-CH=CZ 1(COX)，Z 1、Z 2各自獨立地表示氫原子或氟原子，X表示OR 4或NR 5R 6，R 4表示氫原子、碳數1至6之烷基或具有取代基之碳數1至6的烷基，R 5表示氫原子、碳數1至6之烷基或具有取代基之碳數1至6的烷基，R 6表示氫原子、碳數1至6之烷基、具有取代基之碳數1至6的烷基、碳數1至6之烷基磺醯基、具有取代基之碳數1至6的烷基磺醯基、碳數6至10之芳基磺醯基或具有取代基之碳數6至10的芳基磺醯基；Y表示CH 2、S或O；A-B表示碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵或碳-碳參鍵；以波線鍵結之羥基，表示為α-組態、β-組態或α-組態與β-組態之混合組態的羥基；R 1、R 2各自獨立地表示氫原子、碳數1至3之烷基或具有取代基之碳數1至3之烷基；n表示0至2之整數；R 3表示碳數1至4之烷基，具有取代基之碳數1 至4之烷基、碳數3至6之環烷基，具有取代基之碳數3至6的環烷基、碳數6至10之芳基或具有取代基之碳數6至10的芳基；但是，排除7-((1R,2R,3R)-3-羥基-2-((1E,3S,4RS)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-側氧基環戊基)庚酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中Y為CH 2。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R A為-CH=CZ 1(COX)。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R A為-CH 2-CZ 1Z 2(COX)。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中n為1。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中A-B為碳-碳雙鍵。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R 1為氫原子，R 2為碳數1至3之烷基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R 3為碳數2至3之烷基或碳數3至5之環烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R 3為碳數3至5之環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其 藥學上容許之鹽，其中X為OR 4。
  11. 一種環糊精包接化合物，其係如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽的環糊精包接化合物。
  12. 一種醫藥，其含有如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其藥學上容許之鹽、或如申請專利範圍第11項所述之環糊精包接化合物，作為有效成分。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥，其係血流障礙之預防或治療劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其中該血流障礙為神經之血流障礙。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥，其中該神經之血流障礙為伴隨脊柱狹窄症之血流障礙。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其中該血流障礙為末梢動脈、皮膚或腦之血流障礙。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥，其中該末梢動脈之血流障礙為伴隨慢性動脈閉塞症或肺高血壓症之血流障礙。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥，其中該皮膚之血流障礙為伴隨褥瘡之血流障礙。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥，其中該腦之血流障礙為伴隨腦梗塞後之復發抑制的血流障礙。
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