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TW201806939A - 用於治療增生性障礙之線粒體抑制劑 - Google Patents

用於治療增生性障礙之線粒體抑制劑 Download PDF

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TW201806939A
TW201806939A TW106121721A TW106121721A TW201806939A TW 201806939 A TW201806939 A TW 201806939A TW 106121721 A TW106121721 A TW 106121721A TW 106121721 A TW106121721 A TW 106121721A TW 201806939 A TW201806939 A TW 201806939A
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海蒂 蘭
佛羅里安 里查特
雪茉莉 馬哈茂德 艾爾
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巴塞利亞藥業國際股份有限公司
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Abstract

本發明提供了具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物其中環A表示基團A-I或A-II

Description

用於治療增生性障礙之線粒體抑制劑
本發明涉及線粒體抑制劑及其在治療增生性障礙，特別是癌症中之用途。
線粒體係細胞的動力室，因為大多數用作化學能來源的三磷酸腺苷(ATP)由線粒體產生(Campbell，Neil A.；Brad Williamson；Robin J.Heyden.Biology：Exploring Life 2006th Edition[生物學：探索生命2006版]，Publisher：Pearson Prentice Hall[出版商：皮爾森普倫蒂斯霍爾]，2006)。此外，線粒體參與其他功能，如細胞傳訊，分化和死亡，以及維持對細胞週期和細胞生長的控制(McBride HM等人，Curr.Biol.[生物學現況]，第16卷，第14期，R551-60，2006)。
根據被稱為厭氧醣解的現象，不論是否存在氧，癌細胞可以按有利於醣解的方式對其代謝進行再程式設計。這種所謂的“Warburg表型”涉及高葡萄糖攝取和高醣解活性(O.Warburg，Science[科學]，第123卷，第3191期，第309-314頁，1956)。然而，癌細胞也依賴於線粒體藉由氧化磷酸化(OXPHOS)所生產的ATP(Marchetti P.等人，International Journal of Cell Biology[細胞生物學國際學刊]，第2015卷，第1-17頁，2015和Solaini G.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學學刊]，第2卷，第314-323頁，2010)。由於癌細胞的代 謝特徵，線粒體代謝現在被認為係抗癌劑的潛在靶點。事實上，人類癌症與線粒體調節異常有關，線粒體調節異常促進癌細胞存活、腫瘤進展和轉移以及對當前抗癌藥物的抗性(Marchetti P.等人，International Journal of Cell Biology[細胞生物學國際學刊]，第2015卷，第1-17頁，2015，Boland M.L.等人，Frontieres in Oncology[癌症學前沿]，第3卷，第292條，第1-28頁，2013和Solaini G.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學學刊]，第1797卷，第1171-1177頁，2010)。癌細胞中的代謝再程式設計導致即使在脅迫條件下維持能量(ATP)產生，從而藉由(例如)線粒體利用替代碳源(如穀胺醯胺和脂肪酸)產生ATP有利於腫瘤生長和生存(Solaini G.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學學刊]，第1797卷，第1171-1177頁，2010)。實際上，由於醣解通量與線粒體的分離，線粒體穀胺酸分解被優先用於產生ATP，並且因此有助於癌細胞的存活(DeBerardinis R.J.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America[美國科學院院刊]，第104卷，第49期，第19345-19350頁，2007)，這對於某些腫瘤類型的發展(Strohecker A.M.等人，Cancer Discovery[癌症發現]，第3卷，第11期，第1272-1285頁，2013)和錨定非依賴性生長(Weinberg F.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America[美國科學院院刊]，第107卷，第19期，第8788-8793頁，2010)至關重要。
此外，線粒體活性也與耐藥性的發展有關。例如，已經顯示化學治療藥物和靶向藥物(例如BRAF抑制劑)誘導癌症代謝轉移，從而導致線粒體依賴性(成癮)，其特徵在於例如藉由在存活細胞中上調OXPHOS和線粒體生物發生(Marchetti P.等人，International Journal of Cell Biology[細胞生物學國際 學刊]，第2015卷，第1-17頁，2015；和Vellinga T.T.等人，Clinical Cancer Research[臨床癌症研究]，第21卷，第12期，第2870-2879頁，2015)。在BRAF抑制劑的情況下，不管潛在的抗性機制如何，獲得性抗性與OXPHOS表型的維持相關(Corazao Rozas P.等人，Oncotarget[癌症靶標]，第4卷，第11期，第1986-1998頁，2013)，這表明可能在治療水平上被利用的潛在代謝平臺。因此，綜合起來，積累的數據提供了支持線粒體參與癌症發展的有力證據和強大理論基礎，以便開發對抗癌症的線粒體靶向藥物。
基於人們對將線粒體作為癌症的治療靶點越來越感興趣，近年來，一些線粒體靶向研究藥物進入臨床開發。例如，抗糖尿病藥物二甲雙胍，其藉由抑制線粒體呼吸鏈的複合物I來抑制OXPHOS(El-Mir等人，J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]，第275卷，第223-228頁，2000，和Wheaton W.W.等人，eLife第3卷，2014)，目前正在癌症患者的一些臨床試驗中進行研究(Chae Y.K.等人，Oncotarget[癌症靶標]，2016年3月19日)。該等試驗受到腫瘤模型中臨床前數據的刺激(Chae Y.K.等人，Oncotarget[癌症靶標]，2016年3月19日)，並且觀察到用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者發生各種類型癌症的風險降低(Quinn B.J.，Kitagawa H.，Memmott R.M.等人，Trends Endocrinol.Metab.[內分泌學趨勢]，第24卷，第469-80頁，2000和Chae Y.K.等人，Oncotarget[癌症靶標]，2016年3月19日)。隨後，對該治療方法的興趣增加已導致其他複合物1抑制劑類別的研究(WO 2014/031928，WO 2014/031936，Ziegelbauer等人，Cancer Medicine[癌症藥學]，第2卷，第5期，第611-624頁，2013和WO 2010/054763)。因此，靶向線粒體代謝對於開發用於癌症治療的新型治療方法係非常有意義的。
因此，在第一方面，本發明提供了具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，用於治療選自哺乳動物，特別是人的受試者中的增生性疾病，特別是癌症，其中具有化學式I之化合物係
其中環A表示基團A-I或A-II
A1、A2、A3、A4獨立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3、和A4中不超過一個表示N；A5表示C(R4b)或N；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示N；T表示>N-、>C=或>CH-；X表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)=、-O-、-S-或-C(O)-，其條件係當T係>N-時，X不是-C(O)-、-O-或-S-； R1在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、-N(R5a)(R5b)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或如下C1-C6烷基：其中一個或兩個碳原子獨立地被-O-或-N(R5a)-替代並且其中該烷基部分視情況被一個或多個鹵素取代；R2表示鹵素、氰基、羥基、巰基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C2-C6烯基、視情況被一至五個R14取代的C2-C6炔基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)、-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)、-CHO、-C1-C6伸烷基-CHO、-C(O)OR10、-C1-C6伸烷基-C(O)OR10、-C(O)N(R11a)(R11b)、-C1-C6伸烷基-C(O)N(R11a)(R11b)、-N(R12)C(O)R13、-C1-C6伸烷基-N(R12)C(O)R13、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、環-P、-C1-C6伸烷基-環-P、環-Q或-C1-C6伸烷基-環-Q；R3在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或-N(R8a)(R8b)；R4a和R4b獨立地表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4伸烷基-R4c；R4aa在每次出現時獨立地表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4伸烷基-R4c或C3-C4環烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、氰基、羥基、胺基、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、環-P或環-Q；R5a和R5b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C6烷基；R6a和R6b獨立地表示氫或C1-C4烷基；R8a和R8b各自在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基； R9a表示氫、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-環-P、-C1-C6伸烷基-環-Q、環-P或環-Q；R9b、R11a、R11b和R12獨立地表示氫或C1-C6烷基；R10和R13在每次出現時獨立地表示C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-N(R12)C(O)R13；環-P在每次出現時獨立地表示視情況被1至3個R16取代的飽和或部分不飽和的3員至8員碳環或者視情況被1至3個R16取代的飽和或部分不飽和的3員至8員雜環，該雜環含有碳原子作為環成員和一個或兩個獨立地選自N和O的環成員，其中N視情況可以攜帶R15；環-Q在每次出現時獨立地表示視情況被1至3個R17取代的苯基或含有1至4個選自O、S和N的雜原子的、視情況被1至3個R17取代的5員至6員雜芳基環；R15在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基；R16和R17在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；n係1或2；並且q係0、1、2、3或4。
X和T之間的虛線鍵表示單鍵或雙鍵。
在另一方面，本發明提供了具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在製備用於治療選自哺乳動物特別是人的受試者中的增生性疾病特別是癌症的藥物中之用途。
在另一方面，本發明提供了治療選自哺乳動物特別是人的受試者中的增生性疾病特別是癌症之方法，該方法包括向所述受試者給予具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在另一方面，本發明提供了包含具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物和藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
一些具有化學式I之化合物對於除了治療增生性疾病以外的用途係已知的，並且在另一方面，本發明提供了如上所述的具有化學式I之化合物、其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中具有化學式I之化合物、其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物不是：1-哌啶甲醯胺,4-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-(CAS 1244911-24-7)；1-哌啶甲醯胺,4-(4-氟苯甲醯基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-(CAS 1808697-60-0)；1-哌甲醯胺,4-[(3,4-二溴苯基)甲基]-N-4-吡啶基-(CAS 898236-64-1，WO 2006/074025)；1-哌甲醯胺,4-[(3,4-二溴苯基)甲基]-N-4-嘧啶基-(CAS 898237-02-0，WO 2006/074025)；1-哌甲醯胺,4-[(4-氯苯基)甲基]-N-4-嘧啶基-(CAS 1935818-02-2)；並且較佳的是其中當環A表示基團A-II時，T表示>C=或>CH-。
視情況，具有化學式I之化合物、其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物不是：1-哌啶甲醯胺,4-(4-氯苯甲醯基)-N-4-吡啶基-(CAS 2093733-82-3)； 1H-1,4-二氮呯-1-甲醯胺,六氫-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-(CAS 1957980-10-7)。
當環A表示基團A-II時，上述化合物可以視情況從本發明的任何方面排除和/或條件係T表示>C=或>CH-，同樣可以視情況適用於本發明的任何方面。
單獨或作為較大基團如烷氧基的一部分的每個烷基部分係直鏈或支鏈，並且較佳的是C1-C6烷基，更較佳的是C1-C4烷基。實例包括甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。
每個伸烷基部分係直鏈或支鏈，並且是例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、或-CH(CH2CH3)-。
單獨或作為較大基團如烯氧基的一部分的每個烯基部分係直鏈或支鏈，並且較佳的是C2-C6烯基，更較佳的是C2-C4烯基。每個部分可以是(E)-組態或(Z)-組態。實例包括乙烯基和烯丙基。
單獨或作為較大基團例如炔氧基的一部分的每個炔基部分係直鏈或支鏈，並且較佳的是C2-C6炔基，更較佳的是C2-C4炔基。實例係乙炔基和炔丙基。
單獨或作為較大基團如鹵代烷氧基的一部分的每個鹵代烷基部分係被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烷基基團。實例包括二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟乙基。鹵代烷基部分包括例如1至5個鹵素取代基或1至3個鹵素取代基。
單獨或作為較大基團例如鹵代烯氧基的一部分的每個鹵代烯基部分係被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烯基基團。實例包括2-二氟- 乙烯基和1,2-二氯-2-氟-乙烯基。鹵代烯基部分包括例如1至5個鹵素取代基或1至3個鹵素取代基。
每個環烷基部分可以是單環或二環形式，並且較佳的是含有3至8個碳原子，更較佳的是3至6個碳原子。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基和環己基。二環環烷基的實例係二環[2.2.1]庚-2-基。
鹵素係氟、氯、溴、或碘，較佳的是氟、氯或溴。
術語“胺基”係指-NH2。
術語“巰基”係指SH。
術語“雜芳基”係指含有至少一個雜原子、以及較佳的是多達四個、更較佳的是三個選自氮、氧和硫作為環成員的雜原子的芳香族環系統。雜芳基環在環內不含有相鄰的氧原子、相鄰的硫原子、或相鄰的氧和硫原子。實例包括吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、以及苯硫基。
術語“雜環”係指含有一至四個選自氮、氧和硫的雜原子作為環成員的飽和或部分不飽和的碳環。這類環在環內不含相鄰的氧原子、相鄰的硫原子、或相鄰的氧和硫原子。實例包括四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基和啉基。
當基團被視情況取代時，它可以是經取代或未經取代的，較佳的是可以視情況有1-5個取代基，更較佳的是視情況有1-3個取代基。
取決於T和X的同一性，T和X之間的鍵可以是單鍵或雙鍵。
某些具有化學式I之化合物可以含有一個或兩個或更多個手性中心，並且該等化合物可以以純鏡像異構物或純非鏡像異構物的形式提供，也可以以任何比例的混合物提供。例如，當T為CH且n為2或n為1且至少一個R1不同於H時，T上的H可為豎組態或平伏組態，並且本發明包括任何比例的兩種異構物。本發明的化合物還包括全部順式/反式異構物(例如T和X之間的鍵係-C=C-部分)以及它們的任何比例的混合物。
本發明的化合物還包括具有化學式I之化合物的所有互變異構形式。
具有化學式I之化合物也可以被溶劑化，特別是水合，其也包括在具有化學式I之化合物中。溶劑化和水合可以在製備過程中發生。
對本發明化合物的提及包括所述化合物的藥學上可接受之鹽。這類鹽也可以作為水合物和溶劑合物存在。具有化學式(I)之化合物的藥理學上可接受之鹽的實例係生理上可接受之無機酸(例如鹽酸、硫酸和磷酸)的鹽，或有機酸(例如甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸)的鹽。具有化學式(I)之化合物的藥理學上可接受之鹽的其他實例係鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽或鎂鹽，銨鹽)或有機鹼的鹽(例如，如甲胺鹽、二甲胺鹽、三乙胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、賴胺酸鹽、氫氧化膽鹼鹽、葡甲胺鹽、啉鹽或精胺酸鹽)。
以下較佳的取代基定義可以以任何組合進行組合。
基團A-I的實例係基團A-Ia和基團A-Ib：
較佳的是，基團A-I係基團A-Ia或基團A-Ib-1：
當R4a係R4a*時，其中R4a*如R4a所定義但不同於氫，基團A-Ia和基團A-Ib-1可以是基團A-Ia-a、基團A-Ia-b、基團A-Ib-1a或基團A-Ib-1b：
當環A為基團A-I時，較佳的具體實例包括以下：
基團A-II可以是基團A-IIa、基團A-IIb或基團A-IIc，較佳的是基團A-IIa：
當R4aa係R4aa*時(並且其中R4aa*如R4aa所定義，但不是氫)，基團A-IIa和基團A-IIb可以是基團A-IIa-1、基團A-IIa-2、基團A-IIb-1、基團A-IIb-2或基團A-IIc-1：
較佳的是基團A-II的實例係基團A-IIa-1a、基團A-IIa-2、基團A-IIb-1a、基團A-IIb-2和基團A-IIc-1a
當環A為基團A-II時，較佳的是A2和A3中的一個表示C(R4aa)，並且另一個表示CH，並且A1和A4表示CH。較佳的具體實例包括以下基團： (A-IIa-1a) (A-IIa-1b) (A-IIa-1c)
基團A-II的另一實例係當A2和A3中的一個表示N並且另一個表示C(R4aa)時，A1和A4都表示CH。
B1、B2、B3和B4較佳的是獨立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N。包含B1、B2、B3和B4作為環成員的環的結構實例係由基團BI、基團B-II和基團B-III表示：
較佳的是，B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示C(R3a)，其中B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N，其中每個R3a獨立地是R3，並且每個R3b表示氫。
包含B1、B2、B3和B4作為環成員的環的較佳的結構實例由基團B-Ia、基團B-Ib、基團B-IIa和基團BIIIa表示：
當R3a為R3a*時(其中R3a*如R3a所定義但不是氫)，包含B1、B2、B3和B4作為環成員的環的較佳的結構實例包括基團B-Ia-1、基團 B-Ia-2、基團B-Ia-3、基團B-Ib-1、基團B-Ib-2、基團B-IIa-1、基團B-IIa-2、基團B-IIIa-1以及基團B-IIIa-2：
在該等中，特別較佳的是B-Ia-1、B-Ia-2和B-Ia-3。
包括B1、B2、B3和B4作為環成員的環的較佳的實例包括以下基團：
X較佳的是表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)=或-C(O)-、更較佳的是-CH2-、-CH=或C(O)。
較佳的是，T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-，更較佳的是T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-CH2-。
很明顯，當T表示>C=時，鑒於雙鍵，則X表示-C(R6a)=。
R1較佳的是在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、胺基、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷基，其中一個碳原子被-O-替代，更較佳的是表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，甚至更較佳的是表示氟、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，並且尤其係氟、甲基、乙基、丙基或甲氧基。
較佳的是，R2表示鹵素、氰基、羥基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，更較佳的是氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6鹵代烷基(其中在鹵代烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除了與氧連接的碳原子以外的一個碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-或-CN替代)、或-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，並且其中R9a表示氫、C1-C6烷基(其中在烷基中較佳的是除了與氮原子連接的碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)，或R9a表示-C1-C6-伸烷基-環-P或環-P(其中環-P較佳的是表示含有一個或兩個選自O和N(R15)的雜原子的飽和的4員至6員雜環，其中該雜環視情況被一至三個選自甲基的取代基取代)。R9b表示氫、甲基或乙基，較佳的是氫或甲基，並且R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基，甚至更較佳的是R2表示氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4伸烷基-R18、-N(R9b)-C1-C4伸烷基-環-P或-N(R9b)-環-P，其中環-P表示四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中在每種情況下N被R15取代，R9b表示氫、甲基或乙基，R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基，並且R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
R2的具體實例包括氟、氯、溴、氰基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CHO、-CH2OH、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH2CH2CH2OH、-CH2N(CH3)CH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2CH2-啉基(例如-CH2NHCH2CH2CH2-啉-4-基)、-CH2-啉基(例如-CH2-啉-4-基)、甲基二唑基(例如3-甲基-二唑基)、-吡咯啶基(例如-吡咯啶-1-基)、SO2CH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CN、-N(CH3)CH2(1-甲基氮雜環丁烷基)(例如-N(CH3)CH2(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)、-N(CH3)-四氫呋喃(例如N(CH3)-3-四氫呋喃)、-N(CH3)(CH2)3NH2、-NHCH2CH3、-NH-四氫呋喃(例如NH-3-四氫呋喃)、-N(CH3)CH2CH2NH2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)CH2CH2NHC(O)CH3、-N(CH3)(CH2)4NH2、以及-C≡C-CH2OH。較佳的具體實例係氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2、甲氧基、甲氧基甲基、-N(CH3)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OCH3、和-N(CH3)CH2CN。
R3較佳的是在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基、胺基、-NH(CH3)或-N(CH3)2，更較佳的是氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基或胺基，甚至更較佳的是氫、氟、氯、甲基或 甲氧基，並且特別是氫或氟。較佳的是不超過兩個R3不是氫。特別較佳的是，B1、B2、B3和B4上的每個R3為氫，或B1、B2和B4上的每個R3為氫，並且B3上的R3為鹵素，特別是氟，或B1和B4上的每個R3為氫，並且B2和B3上的每個R3獨立地是鹵素，較佳的是氟。
R4a可以表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4伸烷基-R4c。較佳的是，R4a表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基、-C1-C4伸烷基-環-P，其中環-P係5員至6員雜環，更較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基(例如-CH2CH2-啉-4-基)或-CH2CH2OH，甚至更較佳的是甲基或乙基。
R4aa可以在每次出現時獨立地表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4伸烷基-R4c或C3-C4環烷基。
較佳的是，R4aa在每次出現時獨立地表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、C3-C4環烷基、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-C1-C4伸烷基-C3-C4環烷基或-C1-C4伸烷基-環-P，其中環-P係5員至6員雜環，更較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基(例如-CH2CH2-啉-4-基)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或環丙基，甚至更較佳的是氫、甲基、乙基或環丙基，特別是甲基、乙基或環丙基。在一個實施方式中，R4aa係C3-C4環烷基，較佳的是環丙基。
R4b可以表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4伸烷基-R4c。較佳的是，R4b表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其 中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P，其中環-P係5員至6員雜環，更較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-昧啉基(例如-CH2CH2-啉-4-基)或-CH2CH2OH，甚至更較佳的是R4b表示氫。
R4c較佳的是在每次出現時獨立地表示氫、氰基、羥基、胺基、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、C3-C4環烷基或環-P，更較佳的是氫、氰基、羥基、胺基、甲氧基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、C3-C4環烷基或環-P，其中環-P係5員至6員雜環，甚至更較佳的是氫、氰基、羥基、胺基、甲氧基、環丙基或啉基。
R5a在每次出現時獨立地表示氫或C1-C6烷基、更較佳的是氫或甲基、更較佳的是氫。
R5b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C6烷基、更較佳的是氫或甲基、更較佳的是氫。
R6a表示氫或C1-C4烷基較佳的是氫或甲基、更較佳的是氫。
R6b表示氫或C1-C4烷基較佳的是氫或甲基、更較佳的是氫。
R8a在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基較佳的是氫或甲基、更較佳的是氫。
R8b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基較佳的是氫或甲基、更較佳的是氫。
R9a較佳的是表示氫或視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基，更較佳的是氫或C1-C6烷基(其中烷基中的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2或-CN替代)， 或R9a表示-C1-C6-伸烷基-環-P或環-P，其中環-P較佳的是表示含有一個或兩個選自O和N(R15)的雜原子的飽和的4員至6員雜環，其中該雜環視情況被一至三個選自甲基的取代基取代，並且R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基，更較佳的是R9a表示-C1-C4伸烷基-R18、-C1-C4伸烷基-環-P或環-P，其中環-P表示四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中在每種情況下N被R15取代並且R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基，並且其中R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
R9b表示氫或C1-C6烷基較佳的是氫或甲基或乙基、更較佳的是氫或甲基。
R11a表示氫或C1-C6烷基較佳的是氫或甲基。
R11b表示氫或C1-C6烷基較佳的是氫或甲基。
R12表示氫或C1-C6烷基較佳的是氫或甲基。
R10較佳的是表示甲基或乙基。
R13較佳的是表示甲基或乙基。
R14較佳的是在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
環-P較佳的是在每次出現時獨立地表示飽和的4員環或飽和或部分不飽和的5員至6員雜環，其視情況被1至3個R16取代，含有作為為環成員的碳原子以及獨立地選自N和O的一個或兩個環成員，其中N視情況可以攜帶R15。更較佳的是，環-P表示含有一個或兩個選自O和N(R15)的雜原子的飽和的4員至6員雜環，其中該雜環視情況被一至三個選自甲基的取代基取代，並且R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基，甚至更較佳的是環-P表示四氫呋喃 基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中在每種情況下N被R15取代並且其中R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基。具體實例包括啉基和吡咯啶基、四氫呋喃基、1-甲基氮雜環丁烷基(例如1-甲基氮雜環丁烷-3-基)。
環-Q在每次出現時獨立地表示5員至6員雜芳基環，其含有一至四個選自O、S和N的雜原子，視情況被1至3個R17取代。具體實例包括二唑基，特別是3-甲基-二唑基。
R15在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基，較佳的是氫或甲基，更較佳的是氫。
R16在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基，較佳的是氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基或鹵代甲氧基，甚至更較佳的是氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
R17在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基，較佳的是氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基或鹵代甲氧基，甚至更較佳的是氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
q較佳的是0、1或2，並且較佳的是當q為2時，R1取代基在相同的碳原子上，更較佳的是0或1，甚至更較佳的是0。
與本發明化合物的化學結構相關的任何實施方式可以在可能的情況下與任何其他實施方式組合，包括與任何取代基定義或上文給出的較佳的取代基定義組合。
在一個實施方式中，環A表示基團A-I，較佳的是其中 A5表示C(R4b)或N；R4a表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P(其中環-P係5員至6員雜環)，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉-4-基或-CH2CH2OH；並且R4b表示氫。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，較佳的是其中A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；A1和A4表示CH；並且R4aa在每次出現時獨立地表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、C3-C4環烷基、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-C1-C4伸烷基-C3-C4環烷基或-C1-C4伸烷基-環-P(其中環-P係5員至6員雜環)，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基(例如-CH2CH2-啉-4-基)、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或環丙基，甚至更較佳的是氫、甲基、乙基或環丙基，特別是甲基、乙基或環丙基。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，較佳的是其中A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；A1和A4表示CH；並且R4aa表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P(其中環-P係5員至6員雜環)，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉-4-基或-CH2CH2OH。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，較佳的是其中A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；A1和A4表示CH；並且R4aa表示C3-C4環烷基較佳的是環丙基。
在一個實施方式中，n係1。
在一個實施方式中，n係2。
在一個實施方式中，T表示>C=並且X表示-C(R6a)=。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-C(R6a)(R6b)-。
在一個實施方式中，T表示>N-並且X表示-C(R6a)(R6b)-。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-C(O)-。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-O-。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-S-。
在一個實施方式中，T表示>C=並且X表示-C(CH3)=。
在一個實施方式中，T表示>C=並且X表示-CH=。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-CH2-。
在一個實施方式中，T表示>N-並且X表示-CH2-。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-CH(CH3)-。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-C(O)-。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-O-。
在一個實施方式中，T表示>CH-並且X表示-S-。
在一個實施方式中，T表示>C=或>CH-。
在一個實施方式中，環A表示基團A-I，T表示>C=並且X表示-CH=。
在一個實施方式中，環A表示基團A-I，A5表示N，T表示>C=並且X表示-CH=。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，T表示>C=並且X表示-CH=。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH，A1和A4表示CH，T表示>C=並且X表示-CH=。
在一個實施方式中，環A表示基團A-I，T表示>CH-並且X表示-CH2-。
在一個實施方式中，環A表示基團A-I，A5表示N，T表示>CH-並且X表示-CH2-。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，基團T表示>CH-並且X表示-CH2-。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH，A1和A4表示CH，T表示>CH-並且X表示-CH2-。
在一個實施方式中，環A表示基團A-I，T表示>C=或>CH-並且X表示-CH2-或-CH=。
在一個實施方式中，環A表示基團A-I，A5表示N，T表示>C=或>CH-並且X表示-CH2-或-CH=。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，T表示>C=或>CH-並且X表示-CH2-或-CH=。
在一個實施方式中，環A表示基團A-II，A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH，A1和A4表示CH，T表示>C=或>CH-並且X表示-CH2-或-CH=。
在一個實施方式中：R2表示鹵素、氰基、羥基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基 -N(R9a)(R9b)；R9a表示氫、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-環-P或環-P；R9b表示氫或甲基；R14在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方式中：R2表示鹵素、氰基、羥基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)；R9a表示氫或視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基；R9b表示氫或甲基；R14在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方式中，當T為N且環A為基團A-II時，則至少一個R4aa不為氫。
在一個實施方式中(實施方式1a)：A1和A4表示CH；A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；A5表示CH或N；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N，B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示C(R3a)； T表示>N-、>C=或>CH-；X表示-CH2-、-CH=或-C(O)-，其條件係當T係>N-時，X不是-C(O)-；較佳的是，T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R1在每次出現時獨立地表示鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示鹵素、氰基、羥基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)；R3a在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基、胺基、-NH(CH3)或-N(CH3)2；R3b表示氫；R4a表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基或-CH2CH2OH；R4aa在每次出現時獨立地表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、C3-C4環烷基、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-C1-C4伸烷基-C3-C4環烷基或-C1-C4伸烷基-環-P(其中環-P係5員至6員雜環)，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或環丙基；R9a表示氫、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6-伸烷基- 環-P或環-P；R9b表示氫或甲基；R14在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；環-P係5員至6員雜環；n係1或2；並且q係0、1或2。
在一個實施方式中(實施方式1b)：A1和A4表示CH；A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；A5表示CH或N；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N，B1、B2、B3和B4中不超過一個表示C(R3a)；T表示>N-、>C=或>CH-；X表示-CH2-、-CH=或-C(O)-，其條件係當T係>N-時，X不是-C(O)-；較佳的是，T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R1在每次出現時獨立地表示鹵素或C1-C4烷基；R2表示鹵素、氰基、羥基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)；R3a在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基、 胺基、-NH(CH3)或-N(CH3)2；R3b表示氫；R4a和R4aa表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被NH或N(CH3)替代)、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P(其中環-P係5員至6員雜環)，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉-4-基或-CH2CH2OH；R9a表示氫或視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基；R9b表示氫或甲基；R14在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；n係1或2；並且q係0、1或2。
在一個實施方式中(實施方式2)：環A表示基團A-I；A5表示N；T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N，B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示C(R3a)；R2表示氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或C1-C6 鹵代烷基(其中在鹵代烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除與氧連接的碳原子以外的一個碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2或-N(CH3)-替代)、或-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)並且R9a表示氫或C1-C6烷基(其中在烷基中的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)並且R9b表示氫或甲基；R3a在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3b表示氫；R4a表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P(其中環-P係5員至6員雜環)，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉-4-基或-CH2CH2OH；n係1或2；並且q係0。
在一個實施方式中(實施方式3)環A表示基團A-I；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)或C(R3b)；T表示>C=或>CH-；X表示-CH2-、-CH=或-C(O)-；R4a表示甲基；n係1； q係0；並且其中R2、R3a和R3b如實施方式E2中所定義。
在一個實施方式中(實施方式4a)：環A表示基團A-II；A1和A4表示CH；A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N，B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示C(R3a)；T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R2表示氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6鹵代烷基(其中在鹵代烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除了與氧連接的碳原子以外的一個碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，並且其中R9a表示氫、C1-C6烷基(其中在烷基中較佳的是除了與氮原子連接的碳原子以外的一個或兩個非相鄰碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)，或R9a表示-C1-C6-伸烷基-環-P或環-P，其中環-P較佳的是表示飽和的4員至6員雜環，該雜環包含一個或兩個選自O和N(R15)的雜原子，其中 該雜環視情況被一至三個選自甲基的取代基取代，R9b表示氫、甲基或乙基，較佳的是氫或甲基、並且R15表示氫或甲基；R3a在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3b在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R4aa表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、C3-C4環烷基、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-C1-C4伸烷基-C3-C4環烷基或-C1-C4伸烷基-環-P(其中環-P係5員至6員雜環)，更較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基(例如-CH2CH2-啉-4-基)、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或環丙基，甚至更較佳的是氫、甲基、乙基或環丙基；n係1或2；並且q係0。
在一個實施方式中(實施方式4b)：環A表示基團A-II；A1和A4表示CH；A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N，B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示C(R3a)；T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R2表示氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地 被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或C1-C6鹵代烷基(其中在鹵代烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除了與氧連接的碳原子以外的一個碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)並且其中R9a表示氫或C1-C6烷基(其中在烷基中的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)並且R9b表示氫或甲基；R3a在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3b表示氫；R4aa表示氫、胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P(其中環-P係5員至6員雜環)，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉-4-基或-CH2CH2OH，更較佳的是氫或甲基；n係1或2；並且q係0。
在一個實施方式中(實施方式5a)：環A表示基團A-II；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)或C(R3b)；T表示>C=或>CH-；X表示-CH2-、-CH=或-C(O)-； R4aa表示甲基、乙基或環丙基；n係1；q係0；並且其中R2、R3a和R3b係如在實施方式E4a中定義的。
在一個實施方式中(實施方式5b)：環A表示基團A-II；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)或C(R3b)；T表示>C=或>CH-；X表示-CH2-、-CH=或-C(O)-；R4aa表示甲基；n係1；q係0；並且其中R2、R3a和R3b係如在實施方式E4b中定義的。
在一個實施方式中(實施方式6)：環A表示基團A-I；A5表示N；B1和B4表示CH，並且B2和B3中的一個表示C(R3a)並且另一個表示C(R3b)；T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R2表示氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4伸烷基-R18、 -N(R9b)-C1-C4伸烷基-環-P或-N(R9b)-環-P，其中環-P表示四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中每個N被R15取代；R3a在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3b在每次出現時獨立地表示氫或氟；R4a更較佳的是表示氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基或-CH2CH2OH；R9b表示氫、甲基或乙基；R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基；R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2；n係1或2；並且q係0。
在一個實施方式中(實施方式7)：環A表示基團A-II；A1和A4表示CH；A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；B1和B4表示CH，並且B2和B3中的一個表示C(R3a)並且另一個表示C(R3b)；T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R2表示氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4伸烷基-R18、 -N(R9b)-C1-C4伸烷基-環-P或-N(R9b)-環-P，其中環-P表示四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中每個N被R15取代；R3a在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3b在每次出現時獨立地表示氫或氟；R4aa表示氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基(例如-CH2CH2-啉-4-基)、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或環丙基；R9b表示氫、甲基或乙基；R15表示氫或甲基；R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、或-N(CH3)2；n係1或2；並且q係0。
在一個實施方式中(實施方式8)：環A表示基團A-I；A5表示N；B1和B4表示CH，並且B2和B3中的一個表示C(R3a)並且另一個表示C(R3b)；T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-。
R2表示氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2或甲氧基；R3a表示氫或氟；R3b表示氟； R4a表示甲基；n係1；並且q係0。
在一個實施方式中(實施方式9)：環A表示基團A-II；A1和A4表示CH；A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；B1和B4表示CH，並且B2和B3中的一個表示C(R3a)並且另一個表示C(R3b)；T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R2表示氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2或甲氧基；R3a表示氫或氟；R3b表示氟；R4aa表示甲基、乙基或環丙基；n係1；並且q係0。
在一個實施方式中(實施方式10)：T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R4a、R4aa和R4b在每次出現時獨立地表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4伸烷基-R4c；並且 R9a表示氫·視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-環-P或-C1-C6伸烷基-環-Q。
在一個實施方式中，具有化學式I之化合物係具有化學式Ia之化合物
其中R2、R3和R4a如對於具有化學式I之化合物所定義，包括其較佳的定義，並且較佳的是其中R2、R3和R4a如實施方式1a、1b、2、3、6或8中任一項所定義，其中R3為R3a。
在一個實施方式中，具有化學式I之化合物係具有化學式I之化合物Ib
其中R2、R3和R4a如對於具有化學式I之化合物所定義，包括其較佳的定義，並且較佳的是其中R2、R3和R4a如實施方式1a、1b、2、3、6或8中任一項所定義，其中R3為R3a。
在一個實施方式中，具有化學式I之化合物係具有化學式I之化合物Ic
其中R2、R3和R4a如對於具有化學式I之化合物所定義，包括其較佳的定義，並且較佳的是其中R2、R3和R4a如實施方式1a、1b、2、3、6或8中任一項所定義，其中R3為R3a。
在一個實施方式中，具有化學式I之化合物係具有化學式I之化合物Id
其中R2、R3和R4aa如對於具有化學式I之化合物所定義，包括其較佳的定義，較佳的是其中R2、R3和R4aa如實施方式1a、1b、4a、4b、5a、5b、7或9中任一項所定義，其中R3為R3a。
在一個實施方式中，具有化學式I之化合物係具有化學式I之化合物Ie
其中R2、R3和R4aa如對於具有化學式I之化合物所定義，包括其較佳的定義，較佳的是其中R2、R3和R4a如實施方式1a、1b、4a、4b、5a、5b、7或9中任一項所定義，其中R3為R3a。
在一個實施方式中，具有化學式I之化合物係具有化學式I之化合物If
其中R2、R3和R4aa如對於具有化學式I之化合物所定義，包括其較佳的定義，較佳的是其中R2、R3和R4aa如實施方式1a、1b、4a、4b、5a、5b、7或9中任一項所定義，其中R3為R3a。
在進一步的實施方式中，本發明還提供了下表1中所示化合物或該等化合物中每一種的藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。為了本發明的該等實施方式的目的，表1中作為鹽的化合物的描述並不限制該化合物為該鹽。特別感興趣的實施方式包括以下各項：4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例25)；4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例26)；4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例27)； 4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例39)；4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例40)；4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例41)；4-[[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例47)；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺(例如實例49)；4-[(2,4-二氟苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例59)；4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例60)；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基異噻唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例63)；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例70)；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例72)；4-(4-氯苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例74)；4-(2,4-二氟苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實 例75)；4-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例77)；(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例82)；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例84a)；(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3,3-二甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例85)；(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-2-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例86)；4-(4-氯-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例92)；4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例93)；4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例95)；4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例97)；4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例98)；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-1-甲醯胺(例如實例112)；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例113)；4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺(例如實例114)；(4Z)-4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺(例如實例115)；(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺(例如實例118)；4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺(例如實例120)；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺(例如實例121)；4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺(例如實例127)；4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例129)；4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例137)；4-(2-氟-4-甲氧基-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例140)；4-(4-溴-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實 例141)；4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例144)；4-[[2,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例146)；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基異噻唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例148)；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例149)；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基異噻唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例151)；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例152)；4-[[2,6-二氟-4-[2-羥基乙基(甲基)胺基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例158)；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-6-甲氧基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(例如實例160)；4-[[4-[氰基甲基(甲基)胺基]-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例164)；4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例179)；4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(2-環丙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺(例 如實例182)；以及4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(2-環丙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺(例如實例183)。
本發明還涉及包含作為活性成分的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的醫藥組成物，例如以治療有效量存在，其可具體用於治療增生性障礙，特別是癌症，如本文所述。可以將組成物配製用於非腸胃外給藥，例如鼻、口腔、直腸、肺、陰道、舌下、局部、透皮、眼，耳或尤其用於口服給藥，例如以口服固體劑型的形式，例如顆粒劑、丸劑、粉末、片劑、包衣片劑(例如薄膜衣片劑或糖衣片劑)、起泡片劑、硬膠囊劑和軟膠囊劑或HPMC膠囊劑(適用地進行包衣)、口腔崩散片劑、溶液劑、乳液(例如脂質乳劑)或懸浮液，或對於腸胃外給藥，比如靜脈內、肌內或皮下、鞘內、皮內或硬膜外給藥至哺乳動物特別是人，係例如以溶液、脂質乳液或含有微粒或奈米顆粒的懸浮液的形式。該等組成物包括單獨的活性成分，或較佳的是，連同藥學上可接受之載體。
具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物可以用藥學惰性的無機或有機賦形劑加工，用於生產口服固體劑型，例如顆粒劑、丸劑、粉劑、片劑、包衣片劑(例如薄膜衣片劑或糖衣片劑)、起泡片劑和硬膠囊劑或HPMC膠囊劑或口腔崩散片劑。填充劑例如乳糖、纖維素、甘露糖醇、山梨醇、磷酸鈣、澱粉(例如玉米澱粉)或其衍生物，粘合劑如纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或其衍生物，助流劑例如滑石、硬脂酸或其鹽，流動劑如煆製二氧化矽可以用作這類賦形劑，例如用於配製和製造口服固體劑型，例如顆粒劑、丸劑、粉劑、片劑、薄膜衣片劑或糖衣片劑、起泡片劑、硬 膠囊劑或HPMC膠囊劑或口腔崩散片劑。軟膠囊劑的合適賦形劑係例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
用於製備溶液(例如口服溶液)、脂質乳液或懸浮液的合適的賦形劑例如是水、醇、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於腸胃外配製品(例如注射溶液)的合適的賦形劑例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、卵磷脂、表面活性劑等。
此外，藥物製劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝劑，掩蔽劑或抗氧化劑。藥物製劑還可以含有其他治療上有價值的物質。
劑量可以在廣泛的範圍內變化，當然也可以在每個特定情況下適應個體要求。通常，在口服給藥的情況下，每日約1mg至1000mg具有通式I之化合物/人(例如10mg至1000mg具有通式I之化合物/人)的劑量應該是適當的，儘管上述上限(以及下限)在必要時也會被超出。
具有化學式(I)之化合物還可以與一種或多種其他具有藥理學活性的化合物組合使用，該等化合物也有效對抗同一疾病，較佳的是使用不同作用方式，或者減少或預防具有化學式(I)之化合物的可能的不希望的副作用。在這樣一種治療中，組合配伍物可以例如藉由將它們摻入單個藥物配製品中同時給予，或者藉由給予兩個或更多個不同劑型連續給予，每個劑型含有一種或多於一種組合配伍物。
如上所述的根據本發明的具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物特別可用於治療增生性障礙和/或疾病，例如癌症，特別是上皮癌、肉瘤、白血病、骨髓瘤和淋巴瘤和腦與脊髓的癌症。該等增生 性障礙和疾病的實例包括但不限於上皮性腫瘤、鱗狀細胞瘤、基底細胞瘤、移行細胞乳頭狀瘤和癌、腺瘤和腺癌、附屬器和皮膚附件腫瘤、粘液表皮樣腫瘤、囊性腫瘤、粘液性和漿液性腫瘤、導管、小葉和髓質腫瘤、腺泡細胞腫瘤、複雜的上皮性腫瘤、特化性腺腫瘤、副神經節瘤和血管球瘤、痣和黑色素瘤、軟組織腫瘤和肉瘤、纖維瘤性腫瘤、粘液瘤性腫瘤、脂肪瘤性腫瘤、肌瘤性腫瘤、複雜的混合和基質腫瘤、纖維上皮性腫瘤、滑膜樣腫瘤、間皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、滋養細胞腫瘤、中腎瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨性和軟骨瘤性腫瘤、巨細胞瘤、雜骨腫瘤、齒源性腫瘤、神經膠質瘤、神經上皮瘤性腫瘤和神經內分泌腫瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、顆粒細胞瘤和肺泡軟組織肉瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)以及其他淋巴網狀組織腫瘤、漿細胞瘤、肥大細胞瘤、免疫增生性障礙、白血病、雜骨髓增生性障礙、淋巴增殖性障礙以及骨髓增生異常綜合症。
受影響的身體器官和部位的癌症的實例包括但不限於乳腺、子宮頸、卵巢、結腸、直腸(包括結腸和直腸，即結腸直腸癌)、肺(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌和間皮瘤)、內分泌系統、骨、腎上腺、胸腺、肝、胃(胃癌)、腸、胰腺、骨髓、血液惡性腫瘤(如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤或淋巴惡性腫瘤)、膀胱、尿路、腎臟、皮膚、甲狀腺、腦、頭、頸、前列腺和睾丸。較佳的是，癌症選自乳腺癌、前列腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肝癌、腦癌、神經內分泌癌、肺癌、腎癌、血液惡性腫瘤、黑素瘤和肉瘤。
如在此在治療疾病或障礙的上下文中所使用的術語“治療(treatment或treating)”總體上涉及人或動物(例如在獸醫應用)的治療和療 法，其中獲得一些希望的治療效果，例如，抑制疾病或障礙的進展，並且包括降低進展的速率、停止進展的速率、緩解疾病或障礙的症狀、改善疾病或障礙、以及治癒疾病或障礙。也包括作為預防措施的治療(即，預防)。例如，用於尚未發展出所述疾病或障礙、但處於發展所述疾病或障礙風險的患者，被術語“治療”涵蓋。例如，治療包括癌症的預防、降低癌症發病率、緩解癌症症狀等。
如在此所使用，術語“治療有效量”涉及化合物，或者包括化合物的材料、組成物或劑型，當根據所希望的治療方案給藥時，其對於產生一些所希望的治療效果係有效的，與合理的益處/風險比相稱。
根據本發明的化合物、其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物可以藉由下述方法(a)、(b)、(c)和(d)之一製備；接下來，如果必要，則：去除任何保護基團；形成藥學上可接受之鹽；或形成藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
本文所述的方案和方法不旨在呈現用於製備具有化學式I之化合物的方法的詳盡列表；相反，熟練的化學家知道的其他技術也可以用於化合物合成。
方法(a)：
該方法變體可用於製備如上定義的具有化學式I之化合物，其中T係>C=或>CH-並且X係-C(R6a)=(雙鍵Z、E或Z/E)或-C(R6a)(R6b)，其中化學式R6a係氫或C1-C4烷基並且R6b係氫。
在該方法中，具有化學式II-1之化合物
與具有化學式III-1之化合物反應
以產生具有化學式IV-1之化合物
在此化學式中，B1、B2、B3、B4、R1、q和n如化學式I中所示，R2如化學式I中所示，或R2係-NO2，E2係氫或胺基保護基團，T係>C=，X係-C(R6a)=(雙鍵Z、E或Z/E)。
當Y1係-CH(R6a)-Y2時，其中Y2係鏻鹽或膦酸鹽，那麼W係>C=O。
當Y1係鹵素或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯時，那麼W係>C=C-Y3，其中Y3係硼酸或硼酸酯。
當E2係胺基保護基時，可以首先除去具有化學式IV-1之化合物的胺基保護，以產生具有化學式IV-1之化合物，其中E2係氫。
當E2係氫時，具有化學式IV-1之化合物進一步與具有化學式V-1之化合物反應A-NH-E3 (V-1)
其中環A如化學式I中所示，E3係-C(O)-Y4，其中Y4係鹵素、或離去基團如咪唑、4-硝基苯酚、苯酚或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮，以產生具有化學式I-1之化合物
類似地，當E2係氫時，具有化學式IV-1之化合物可以首先轉化成具有化學式IV-1之化合物，其中E2係-C(O)-Y4，其中Y4係鹵素、或離去基團如咪唑、4-硝基苯酚、苯酚或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮。然後將得到的具有化學式IV-1化合物與具有化學式V-1之化合物反應，其中E3係氫，以產生具有化學式I-1化合物。
或者，具有化學式III-1之化合物(其中E2係氫)可以與具有化學式V-1之化合物(其中E3係-C(O)-Y4，Y4係鹵素，或離去基團如咪唑、4-硝基苯酚、苯酚或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮)反應以產生具有化學式III-1之化合物(其中E2係-C(O)-NH-A，並且環A如化學式I中所示)。所得化合物可進一 步與具有化學式II-1之化合物以類似的方式生成具有化學式I-1之化合物。
具有化學式IV-1和I-1之化合物(其中T係>C=、X係-C(R6a)=(雙鍵Z、E或Z/E))可以進一步被還原以分別產生具有化學式IV-2和I-2之化合物，其中T係>CH-並且X係-C(R6a)(R6b)，其中化學式R6a係C1-C4烷基並且R6b係氫。
此外，具有化學式IV-2化合物可以進一步與具有化學式V-1之化合物進行反應，產生具有化學式I-2之化合物，按照與從化學式IV-1製備具有化學式I-1之化合物相似的方法。
當R2係硝基基團時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以各自被轉換成具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係胺基基團。
當R2係-OCH3時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以各自被轉換成具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係羥基基團。
當R2係-COOH或-C1-C6伸烷基-COOH時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物進一步與具有化學式VI之化合物反應R’2-Y5 (VI)
其中Y5係-NH2、>NH或-NHE，E係胺基保護基團，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-C(O)N(R11a)(R11b)或-C1-C6伸烷基-C(O)N(R11a)(R11b)，R11a和R11b如化學式I中所示。
當R2係-NH2或-C1-C6伸烷基-NH2時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-CHO或Y5係 鹵素或離去基團(比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯))反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b如化學式I中所示。
當R2係-NH2或-C1-C6伸烷基-NH2時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-COOH)反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-N(R12)C(O)(R13)或-C1-C6伸烷基-N(R12)C(O)(R13)，R12和R13如化學式I中所示。
當R2係-CHO或-C1-C6伸烷基-CHO時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-NH2或>NH)反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b如化學式I中所示。
當R2係-C1-C6伸烷基-E4(其中E4係鹵素或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-OH、-NH2、>NH或-NHE，E係胺基保護基團)反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係被一至五個R14取代的-C1-C6烷基，至少一個R14係C1-C6烷氧基、或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b如化學式I中所示。
當R2係-OH時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係鹵素或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係視情況被一至五個R14取代的C1-C6-烷基氧基，R14係如 針對化學式I所定義的。
當R2係鹵素原子或三氟甲磺酸酯時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-OH、-NH2或>NH)反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基或-N(R9a)(R9b)，R14、R9a和R9b如化學式I中所示。
當R4c係鹵素或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯時，那麼具有化學式I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-CN、-OH或>NH)反應，以分別產生具有化學式I-1或I-2之化合物，其中R4c係腈、C1-C4烷氧基，環-P或環-q如化學式I中所示。
熟習該項技術者清楚的是，在上述說明中，R'2表示在與Y5表示的官能團的化學反應發生後的R2的給定描述中存在的任何另外的取代基。
方法(b)：
該方法變體可用於製備如上定義的具有化學式I之化合物，其中T係>CH-並且X係-O-或-S-。
在該方法中，具有化學式II-2之化合物
與具有化學式III-2之化合物反應
以產生具有化學式IV-3之化合物
在此化學式中，B1、B2、B3、B4、R1、q和n如化學式I中所示，R2如化學式I中所示，E2係氫或胺基保護基團，T係>CH-，X係-O-或-S-，Y1係-OH或-SH，W係>CH-Z，其中Z係-OH、鹵素或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
按照方法(a)中已經描述的方法，具有化學式IV-3之化合物可與具有化學式V-1的化合物反應生成具有化學式I-3之化合物。
方法(c)：
該方法變體可用於製備如上定義的具有化學式I之化合物，其中T係>N-並且X係-C(R6a)(R6b)，其中R6a和R6b係如針對化學式I所定義的。
在該方法中，具有化學式II-3之化合物
與具有化學式III-3之化合物反應
以產生具有化學式IV-4之化合物
在此化學式中，B1、B2、B3、B4、R1、q和n如化學式I中所示，R2如化學式I中所示，E2係氫或胺基保護基團，T係>N-，X係-C(R6a)(R6b)，其中R6a和R6b係如針對化學式I所定義的，Y1係-C(R6a)(R6b)Z或-C(O)(R6a)，其中Z係鹵素或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，W係>NH，按照方法(a)中已經描述的方法，具有化學式IV-4之化合物可以與具有化學式V-1之化合物反應，以產生具有化學式I-4之化合物。
方法(d)：
該方法變體可用於製備如上定義的具有化學式I之化合物，其中T係>CH-並且X係-C(O)-。
在該方法中，具有化學式II-4之化合物
與具有化學式III-4之化合物反應
以產生具有化學式IV-5之化合物
在此化學式中，B1、B2、B3、B4、R1、q和n如化學式I中所示，R2如化學式I中所示，E2係氫或胺基保護基團(比如N-乙醯基)，T係>CH-，X係-C(O)-，Y1係氫原子或鹵素原子。
W係>CH-Z，其中Z係-C(O)Cl或-C(O)E5，E5係離去基團。
可替代地，具有化學式IV-1之化合物(其中X係>CH=並且T係>C=)可以被氧化，以產生具有化學式VII之化合物
具有化學式VII之化合物可以被轉化為具有化學式IV-5之化合物。
按照方法(a)中已經描述的方法，具有化學式IV-5之化合物可以與具有化學式V-1之化合物反應，以產生具有化學式I-5之化合物。
具有化學式I之化合物可以藉由下面給出的方法、藉由下面實驗部分給出的方法或藉由類似方法製備。最佳反應條件可以隨所用的特定反應物或溶劑而變化，但是該等條件可以由熟習該項技術者藉由常規優化方法來確定。有機合成領域的技術人員理解，存在於分子各部分上的官能度必須與提出的試劑和反應相容。對於與反應條件相容的取代基的這種限制對於熟習該項技術者將是顯而易見的，因此必須使用替代方法。
如本文所述的合成方法的必要起始原料(如果不可商購的話)可以藉由在科學文獻中描述的方法製備，或者可以使用科學文獻報導的方法的適應性從可商購化合物製備。關於反應條件和試劑的一般指導，讀者進一步參考Advanced Organic Chemistry,7th Edition[高級有機化學第七版]，作者J.March和M.Smith，John Wiley & Sons[約翰威利父子出版公司]，20013。
在一些情況下，可以進一步修飾最終產物，例如藉由操作取代基得到新的最終產物。該等操作可以包括但不限於熟習該項技術者通常已知的還原、氧化、烷基化、醯化和水解反應。所獲得的化合物也可以本身已知的方式轉化成鹽，特別是藥學上可接受之鹽。
此外，在本文提及的一些反應中，保護化合物中的任何敏感基團 可以是必要的或期望的。為了討論的目的，將假定必要的該等保護基團在適當位置。可以根據標準實踐使用常規保護基團，並且保護基團的使用在本領域中係公知的(為了說明參見Protective Groups in Organic Synthesis,5th Edition[有機合成中的保護基團第五版]，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons[約翰威利父子出版公司]，2014)。
可以使用本領域熟知的常規技術在合成中的任何方便的階段除去保護基團，或者可以在後續反應步驟或後處理中除去保護基團。
具有化學式I之化合物(其中T係>C=或>CH-並且X係-C(R6a)=(雙鍵Z、E或Z/E)或-C(R6a)(R6b)，其中化學式R6a係氫或C1-C4烷基並且R6b係氫)可以如方案1中總結得到。
在方案1中，所有符號具有與方法(a)中先前描述的相同的含義。
當W係>C=O時，具有化學式III-1之化合物可以與具有化學式II-1之化合物(其中Y1係-CH(R6a)-Y2並且Y2係鏻鹽或膦酸鹽)分別經由維蒂希(Wittig)反應或霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反應來進行反應，以產生具有化學式IV-1之化合物(其中X係-C(R6a)=(雙鍵Z、E或Z/E))。
維蒂希反應是醛或酮與三苯基鏻鹽的反應，得到烯烴和三苯基氧化膦。維蒂希試劑通常由鏻鹽製備，鏻鹽又藉由用苄基鹵對三苯基膦進行烷基 化來製備。為了形成維蒂希試劑(苄基內鎓鹽)，將鏻鹽懸浮於溶劑如乙醚或四氫呋喃中，並添加強鹼如正丁基鋰或雙(三甲基矽基)醯胺鋰。對於簡單的內鎓鹽，產物通常主要是Z-異構物，儘管通常形成較少量的E-異構物。如果反應在碘化鋰或碘化鈉存在下在N,N-二甲基甲醯胺中進行，該產物幾乎完全是Z-異構物。如果E-異構物係所需產物，則可以使用Schlosser改性。
或者，霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應主要產生E-烯烴。霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應是在諸如氫化鈉或雙(三甲基矽基)醯胺鋰的鹼存在下，在溶劑如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中，在0℃至80℃之間將穩定的膦酸鹽碳陰離子與醛或酮縮合。與維蒂希反應中使用的鏻內鎓鹽相反，膦酸鹽穩定化的碳陰離子更親核並且更鹼性。苄基膦酸二乙酯可以容易地從容易獲得的苄基鹵製備。
可以使用製備化合物IV-1之另一途徑。當W係>C=C-Y3(Y3係硼酸或硼酸酯)時，具有化學式III-1之化合物可以與具有化學式II-1之化合物(其中Y1係鹵素或離去基團比如三氟甲磺酸酯)經由鈴木(Suzuki)交叉偶合反應進行反應，以產生具有化學式IV-1之化合物(其中X係-C(R6a)=(雙鍵Z、E或Z/E))。
鈴木反應是有機硼酸和芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯之間的鈀催化的交叉偶合反應。典型的催化劑包括乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。該反應可以在多種有機溶劑中進行，該等有機溶劑包括甲苯、四氫呋喃、二、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸和乙腈、水溶液和雙相條件。反應通常在室溫至150℃下進行。添加劑如氟化銫、氟化鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、 磷酸鉀或乙醇鈉常常加速偶合。可以使用三氟硼酸鉀和有機硼烷或硼酸酯代替硼酸。儘管在鈴木反應中有許多組分，例如特定的鈀催化劑、配位基、添加劑、溶劑、溫度，但已經確定了許多方案。熟習該項技術者將能夠在沒有過度實驗的情況下鑒定出令人滿意的方案。
有機硼酸或酯III-1通常經由宮浦(Miyaura)硼化(J.Org.Chem.[有機化學雜誌]，1995,60,7508)在鈀催化劑比如三(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿錯合物或氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)以及配位基比如三苯基膦或2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯的存在下從二硼試劑(例如雙(頻哪醇(pinacolato))二硼酸或雙硼酸)和乙烯基鹵化物中獲得。該反應可以在多種有機溶劑中進行，該等有機溶劑包括甲苯、四氫呋喃、二、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸和乙腈、水溶液和雙相條件。反應通常在室溫至150℃(更頻繁地100℃)下進行。硼酸化反應的成功的關鍵係選擇合適的鹼，因為產品的強烈活化使得競爭的鈴木偶合發生。使用乙酸鉀(J.Org.Chem.[有機化學雜誌]，1995,60,7508)和鉀苯酚酯(J.Am.Chem.Soc.[美國化學會志]，2002,124,8001)實際上是藉由宮浦基團篩選不同反應條件的結果。也常用其他鹼，如氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀或乙醇鈉。對於鈴木反應，在諸如特定的鈀催化劑、配位基、添加劑、溶劑，溫度和許多方案中，確定了宮浦硼化反應中的許多組分。熟習該項技術者將能夠在沒有過度實驗的情況下鑒別出令人滿意的方案。
可以製備用於製備有機硼酸或酯III-1之乙烯基鹵化物，這係經由化合物III-1(其中W係>C=O)和鹵化物-甲基三苯基鏻鹽之間的維蒂希反應按照前述步驟進行。
胺基保護基E2係藉由使相應的游離胺與烯丙基、茀基甲基或氯甲酸苄酯反應而引入的，或在鹼如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、4-二甲基胺基吡啶或咪唑的存在下與反應而引入。游離胺也可以保護為N-苄基衍生物，這係藉由與苄基溴或氯化物在鹼如碳酸鈉或三乙胺的存在下反應。可替代地，N-苄基衍生物可以藉由在苯甲醛存在下還原胺化來獲得。游離醯胺也可以被保護為N-乙醯基衍生物，這係藉由在鹼如碳酸鈉或三甲胺存在下與乙醯氯或乙酸酐反應。引入其他胺基保護基團的其他策略已描述於Protective Groups in Organic Synthesis,5th Edition[有機合成總的保護基團第五版]，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons[約翰威利父子出版公司]，2014中。
胺基保護基E2可以在標準條件下進一步除去。例如，藉由在貴金屬催化劑(例如活性炭上的鈀或氫氧化鈀或其他合適的催化劑，例如雷氏鎳)上的氫解將使甲酸苄酯脫保護。在酸性條件例如鹽酸下，在有機溶劑如甲醇、二或乙酸乙酯中、或在純的或稀釋在溶劑例如二氯甲烷中的三氯乙酸中除去Boc基團。在0℃至70℃之間在溶劑比如四氫呋喃中在鈀鹽如乙酸鈀或四(三苯基膦)鈀(0)和烯丙基陽離子清除劑如啉、吡咯啶、二甲酮或三丁基錫烷存在下，除去Alloc基團。該N-苄基保護的胺藉由在貴金屬催化劑(例如活性炭上的氫氧化鈀或其他合適的催化劑，例如雷氏鎳)上的氫解脫保護。在溫和的鹼性條件下除去Fmoc保護基，例如在N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的稀釋的啉或哌啶。該N-乙醯基保護的胺藉由使用酸性或鹼性水溶液在0至100℃的溫度下水解脫保護。已經在Protective Groups in Organic Synthesis,5th Edition[有機合成中的保護基團第五版]，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons[約翰威利父子出版公司]，2014中描述了去除胺保護基團的另外的一般方法。
具有化學式I-1之化合物係藉由以下方式產生：具有化學式IV-1之化合物(其中E2係氫)和具有化學式V-1之化合物(其中E3係-C(O)-Y4並且Y4係鹵素、或離去基團比如咪唑、4-硝基苯酚、苯酚或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮)之間的偶合反應。該反應可以在多種有機溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺和乙腈中，水性溶劑和該等溶劑在雙相條件下的混合物中(更頻繁地在N,N-二甲基甲醯胺中)在無機鹼如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉的存在下，或在有機鹼如三乙胺、吡啶等(更經常是三乙胺)的存在下進行。反應通常在-20℃至80℃下進行。
具有化學式V-1之化合物(其中E3係-C(O)-Y4並且Y4係離去基團比如咪唑(其可以在反應之前藉由甲基化來活化)、4-硝基苯酚、苯酚或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮)通常藉由以下方式來獲得：具有化學式V-1之化合物(其中E3係氫)分別與1,1'-羰基二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯、苯基氯甲酸酯N,N′-二琥珀醯亞胺基碳酸酯在鹼比如氫化鈉、三乙胺、吡啶(稀釋的或純的)、4-(二甲基胺基)吡啶存在下在非質子溶劑比如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯中的進行偶合反應。反應通常在-10℃至50℃下進行。
具有化學式V-1之化合物(其中E3係-C(O)-Y4並且Y4係鹵素)經常藉由以下方式來原位製備：具有化學式V-1之化合物(其中E3係氫)與光氣或光氣先質(比如雙(三氯甲基)碳酸酯或三氯甲基氯甲酸酯)進行反應。反應通常在非質子溶劑比如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯中在鹼比如三乙胺、4-(二甲基胺基)吡啶或N,N-二異丙基乙基胺的存在下進行。反應通常在-40℃至50℃下進行。這種中間體的低穩定性通常不允許分離並且通常原位製備。然後按照上述方法進行與具有化學式IV-1之化合物的偶合。
可替代地，具有化學式I-1之化合物可以從具有化學式IV-1之任何化合物(其中E2係-C(O)-Y4並且Y4係鹵素、或離去基團比如咪唑、4-硝基苯酚或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮)與具有化學式V-1之化合物(其中E3係氫)使用以上描述的相同程序進行反應來製備。具有化學式IV-1之化合物(其中E2係-C(O)-Y4並且Y4係鹵素、或離去基團比如咪唑、4-硝基苯酚或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮)可從相應的具有化學式IV-1之化合物(其中E2係氫)使用上述用於製備具有化學式V-1之化合物的方法來製備。
在某些情況下，具有化學式I-1之化合物也可以藉由以下方式來獲得：使用與獲得具有化學式IV-1之化合物類似的程序，從具有化學式II-1之化合物和具有化學式III-1之化合物(其中E2係-C(O)-NH-A而非E2係胺基保護基團)起始。具有化學式III-1之化合物(其中E2係氫)可以被轉化為具有化學式III-1之化合物(其中E2係-C(O)-NH-A)，該轉化係藉由使用與以上所述類似的條件與具有化學式V-1之化合物(Y4係鹵素、或離去基團比如咪唑、4-硝基苯酚或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮)進行反應。
最後，具有化學式IV-1和I-1之化合物(其中T係>C=、X係-C(R6a)=(雙鍵Z、E或Z/E))可以進一步被還原，以分別產生具有化學式IV-2和I-2之化合物，其中T係>CH-並且X係-C(R6a)(R6b)，其中R6a係C1-C4烷基並且R6b係氫。還原反應通常藉由在貴金屬催化劑上(例如鈀，活性炭上的氫氧化鈀(Chem.Eur.J.[歐洲化學雜誌]，1999,5,1055)二氧化鉑)或其他合適的催化劑上進行氫化。該氫化步驟可以在合成期間的任何方便的階段進行。
使用上述從具有化學式IV-1之化合物製備具有化學式I-1之化合物的方法，具有化學式I-2之化合物可以以類似的方式從具有化學式IV-2的化 合物製備。
此外，當R2係硝基基團時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以各自被轉換成具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係胺基基團，這係藉由在酸性水溶液的存在下使用鐵粉選擇性還原芳基-硝基(貝尚(Bechamp)還原)。硝基也可以藉由在貴金屬催化劑(例如活性炭上的鈀)上進行催化氫解而被還原，但反應僅生成具有化學式IV-2或I-2之化合物。
當R2係-OCH3時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以各自被轉換成具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係羥基基團，這係藉由使用三溴化硼在有機溶劑如二氯甲烷中使芳族醚脫烷基化(J.Am.Chem.Soc.[有機化學雜誌]，2002,12946)。反應也可以使用三甲基矽基溴化物或碘化物在有機溶劑如乙腈中並在0℃至90℃的溫度下進行。視情況，碘化鈉可用於幫助反應的良好結果。
當R2係-COOH、或-C1-C6伸烷基-COOH時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物經由肽偶合反應而進行反應(其中Y5係-NH2、>-NH或-NHE，E係胺基保護基團)，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-C(O)N(R11a)(R11b)、或-C1-C6伸烷基-C(O)N(R11a)(R11b)。反應在活化劑的存在下進行，比如N,N’-二環己基碳二亞胺或N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，視情況添加1-羥基苯并三唑。可以使用其他合適的偶合劑，比如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、羰基二咪唑或二乙基磷醯基氰化物。視情況，可以添加鹼(如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶)以進行偶合。在-20℃至80℃之間的溫度下，在惰性溶劑中， 較佳的是乾燥的非質子溶劑如二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺和氯仿中進行肽偶合。可替代地，羧酸可以藉由轉化成其相應的醯氯或其相應的活化酯來活化，例如N-羥基琥珀醯亞胺基酯(Org.Process Res.& Dev.[有機方法研究與進展]，2002,863)苯并噻唑基硫酯(J.Antibiotics[抗生素學雜誌]，2000,1071)。生成的活化物質可以在-20℃和80℃之間的溫度下與具有化學式Ⅵ的化合物在非質子溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和四氫呋喃中進行反應，以產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物。視情況，可以添加鹼(如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀)以進行偶合。
當R2係-NH2或-C1-C6伸烷基-NH2時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以經由還原胺化進一步與具有化學式VI之化合物反應(其中Y5係-CHO)，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b係如化學式I中所定義的。在胺和醛之間形成中間體亞胺的還原胺化反應在溶劑體系中進行，允許藉由物理或化學方法(例如蒸餾溶劑-水共沸物或乾燥劑如分子篩、硫酸鎂或硫酸鈉的存在)去除形成的水。這種溶劑通常是甲苯、正己烷、四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、1,2-二氯乙烷或溶劑如甲醇或1,2-二氯乙烷的混合物。反應可以藉由痕量的酸(通常是乙酸)進行催化。中間體亞胺隨後或同時用合適的還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉；R.O.和M.K.Hutchins,Comprehensive Organic Synthesis[有機合成綜述]，B.M.Trost,I.Fleming編輯；Pergamon出版社：紐約(1991)，第8卷，第25-78頁)或藉由合適的催化劑如活性炭上的鈀進行氫化進行還原。反應通常在-10℃至110℃之間進行，較佳的是在0℃至60℃之間。反應也可 以一鍋進行。在甲基吡啶-硼烷錯合物的存在下也可以在質子溶劑如甲醇或水中進行(Tetrahedron[四面體]，2004,60,7899)。
此外，當R2係-NH2或-C1-C6伸烷基-NH2時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係鹵素或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)經由取代反應而進行反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b係如化學式I中所定義的。取代反應可以在無機鹼如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等或有機鹼如三乙胺等存在下，在溶劑如乙腈、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中在-20℃至100℃溫度範圍進行。
最後，當R2係-NH2或-C1-C6伸烷基-NH2時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-COOH)經由如上所述的肽偶合反應進行反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-N(R12)C(O)R13或-C1-C6伸烷基-N(R12)C(O)R13，R12和R13係如化學式I中所定義的。
當R2係-CHO或-C1-C6伸烷基-CHO時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-NH2或>NH)經由如上所述的還原胺化反應進行反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b係如化學式I中所定義的。
在某些情況下，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物(其中R2係-CHO或-C1-C6伸烷基-CHO)可以從相應化合物(其中R2為酯基的或 羧酸官能團)產生。酯衍生物進一步還原成它們相應的醇。在諸如四氫呋喃、甲醇或乙醇的溶劑中，在-20℃至80℃之間，使用還原劑如硼或氫化鋁還原劑如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉等還原劑進行還原。可替代地，使用鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在水中或在水與極性質子或非質子有機溶劑如二、四氫呋喃或甲醇的混合物中在-10℃至80℃之間將酯官能度水解成其相應的羧酸。在-10℃至80℃之間在溶劑如四氫呋喃中，使用硼烷-四氫呋喃錯合物等硼烷衍生物，將所得羧酸進一步還原成相應的醇。然後藉由Swern、Dess Martin、Sarett或Corey-Kim條件下的氧化，或藉由NaOCl氧化將生成的醇轉化成其相應的醛。另外的方法描述於Comprehensive Organic Transformations.A guide to functional Group Preparations；2nd Edition[有機轉化綜述：官能基團製備指南；第二版]，R.C.Larock,Wiley-VC；紐約，奇賈斯特，魏因海姆，布里斯班，新加坡，多倫多，1999.Section aldehydes and ketones[醛和酮章節]，第1235-1236和1238-1246頁。
當R2係-C1-C6伸烷基-E4(其中E4係羥基基團(其需要在如下所述的反應之前被活化)、或鹵素)時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-OH、-NH2、>NH或-NHE，E係胺基保護基團)經由如上所述的取代反應而進行反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係被一至五個R14取代的-C1-C6烷基並且至少一個R14係C1-C6烷氧基、或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b係如化學式I中所定義的。具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物(其中R2係-C1-C6伸烷基-OH，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的羥基的活化可以藉由使相應的醇分別與甲磺醯氯或甲磺酸酐、對甲苯磺醯 氯、三氟甲磺醯氯或三氟甲磺酸酐在鹼如三乙胺等的存在下，在乾非質子溶劑如吡啶、乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷中在在-30℃和80℃之間進行反應而完成。
當R2係-OH時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係鹵素或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)經由如上所述的取代反應而進行反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基，R14係如針對化學式I所定義的。
當R2係鹵素或三氟甲磺酸酯時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-NH2或>NH)經由布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化反應進行反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b係如化學式I中所定義的。布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應(Chem.Sci.[化學科學]，2011,2,27)係胺和芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯的鈀催化的交叉偶合反應。典型的催化劑包括乙酸鈀(II)或三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物。反應通常在0℃至150℃之間的溫度下進行。通常反應在配位基(比如二-三級丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]-膦、2-(二環己基膦基)聯苯或類似物)以及鹼(比如三級丁醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀)的存在下，在各種惰性溶劑如(比甲苯、四氫呋喃、二、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸和乙腈)、水溶液和雙相條件下進行。
還開發了使用銅和鎳的複合物而不是鈀的反應的幾個版本(Angew.Chem.Int.Ed.[應用化學國際版]，1998 ,37,2046)。可以使用微波照射進行反應。
此外，當R2係鹵素或三氟甲磺酸酯時，具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-OH)經由如上所述的布赫瓦爾德-哈特維希型反應進行反應，以分別產生具有化學式IV-1、IV-2、I-1或I-2之化合物，其中R2係視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基，R14如上在化學式I中所定義。
當R4c係羥基基團(其需要在如上所述的與甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯之間的反應之前被活化)、或鹵素時，具有化學式I-1或I-2之化合物可以進一步與具有化學式VI之化合物(其中Y5係-OH、-CN或>NH)經由如上所述的取代反應而進行反應，以分別產生具有化學式I-1或I-2之化合物，其中R4c係氰基、C1-C4烷氧基或環-P，環-P如化學式I中所示。
其中R4c係-OH的化合物可以從相應的酯開始並使用如前所述的酯還原的經典條件。使用經典的鹵化條件，羥基也可以被鹵素原子取代。該等反應可以使用鹵代試劑如四溴化碳、三溴化磷或N-溴琥珀醯亞胺在三苯膦存在下或在不存在的情況下，在適當的有機溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷中，在0℃至90℃的溫度下進行。
在方案1中，可以在該方法的任何方便的步驟中除去胺基保護基。
具有化學式I之化合物(其中T係>CH-並且X係-O-或-S-)可如方案2中所概述得到。
在方案2中，所有符號具有與先前在方法(b)中描述的相同的含義。
具有化學式IV-3之化合物(其中X係-O-)可以經由與具有化學式III-2之化合物(其中Z係羥基基團)的光延(Mitsunobu)偶合獲得自具有化學式II-2之化合物(其中Y1係-OH)(如綜述於O.Mitsunobu,Synthesis[合成]，1981,1中)。該反應例如在偶氮二羧酸二乙酯或二異丙酯和三苯基膦存在下，在寬範圍的溶劑如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷中，並且在寬的溫度範圍(-20℃至60℃)之間進行。反應也可以使用聚合物負載的三苯基膦進行。
形成具有化學式IV-3之化合物(其中X係-O-)的另一種途徑由以下組成：使具有化學式II-2之化合物(其中Y1係羥基)與具有化學式III-2之化合物(其中Z係羥基，其需要在如上所述的反應之前被活化，或鹵素原子)藉由如上所述的取代反應進行反應。
也可以應用相同的方法，以從具有化學式II-2之化合物(其中Y1係-SH)和具有化學式III-2之化合物(其中Z係鹵素原子或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)起始，產生具有化學式IV-3之化合物(其中X係-S-)。
按照上述方案1中製備具有化學式I-1和I-2之化合物之方法，將具有化學式IV-3之化合物進一步轉化成具有化學式I-3之化合物。
在方案2中，可以在該方法的任何方便的步驟中除去胺基保護基。
具有化學式I之化合物(其中T係>N-並且X係-C(R6a)(R6b)，其中R6a和R6b係如針對化學式I所定義的)可以如方案3中總結得到。
在方案3中，所有符號具有與先前在方法(c)中所述相同的含義。
具有化學式IV-4之化合物(其中X係-C(R6a)(R6b))可以經由如上所述的具有化學式III-3之化合物(其中T係>NH)和具有化學式II-3之化 合物(其中Z係鹵素原子或離去基團比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)之間的取代反應來獲得。
形成具有化學式IV-4之化合物(其中X係-CH(R6a))的替代途徑由以下組成：從具有化學式III-3之化合物(其中T係>NH)和具有化學式II-3之化合物(其中Y1係-C(O)(R6a))進行如上所述的還原胺化。
按照上述方案1中用於製備具有化學式I-1和I-2化合物的方法，將具有化學式IV-4之化合物進一步轉化成具有化學式I-4之化合物。
在方案3中，可以在該方法的任何方便的步驟中除去胺基保護基。
具有化學式I之化合物(其中T係>CH-並且X係-C(O)-)可如方案4中所概述地獲得。
方案4.
在方案4中，所有符號具有與方法(c)中所述相同的含義，除了具有化學式IV-1之化合物(其中X係-CH=並且T係>C=)。
具有化學式IV-5之化合物可以藉由與具有化學式III-4之化合物(其中Z係-C(O)Cl並且E3較佳的是N-乙醯基)的弗裡德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)醯化作用從具有化學式II-4之化合物(其中Y1係氫原子)獲得。弗裡德爾-克拉夫茨醯化係使用強路易士酸催化劑如氯化鐵或氯化鋁(更經常是氯化鋁)用醯氯醯化芳環。用酸酐也可以進行弗裡德爾-克拉夫茨醯化。通常，需要化學計量的路易士酸催化劑，因為底物和產物形成錯合物。反應通常在惰性溶劑如乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或純的混合物中，在寬的溫度範圍(-20℃至100℃)下在無水條件下進行。
可替代地，具有化學式IV-5之化合物可以經由與具有化學式III-4之化合物(其中Z係-C(O)E5並且E5係離去基團比如-N(CH3)O(CH3))的格任亞(Grignard)反應獲得自具有化學式II-4之化合物(其中Y1係-Mg-鹵素)。格任亞反應通常在無水條件下在有機溶劑如四氫呋喃中進行。反應通常在-78℃至60℃(較佳的是0℃)之間進行。具有化學式III-4之化合物的活化通常是經由如上所述的肽偶合反應獲得自具有化學式III-4之化合物(其中Z係-COOH)和N,O-二甲基羥基胺。可以使用其他離去基團來代替N,O-二甲基羥基胺，以藉由使用活化酯試劑(比如N-羥基琥珀醯亞胺基，1-羥基苯并三唑等)的酯基團來活化酸官能團。格任亞試劑通常是從文獻中廣泛描述的羥典方法由芳基鹵和金屬鎂的反應得到的(J.Am.Chem.Soc.[有機化學雜誌]，1980 ,217)。
此外，製備化合物IV-5的另一途徑由以下組成：具有化學式VII 之化合物藉由環氧化物重排進行轉化。反應通常在強酸性條件下進行，例如在0℃至100℃的溫度範圍內的純硫酸(J.Chem.Soc.,Transactions[美國化學學會會刊]，1924,125,2148)。反應通常同時導致胺基保護基團(比如三級丁氧基羰基)的脫保護，以產生具有化學式IV-5之化合物(其中E3係僅為氫原子)並且可以使用上述條件直接進行與具有化學式V-1之化合物的後續偶合反應，得到相應的具有化學式I-5之化合物。
化合物VII的形成係藉由具有化學式IV-1之化合物(其中T為>C=並且X係-CH=)的烯烴鍵的氧化得到，該過程係使用經典的烯烴環氧化方法，在過氧化物試劑如過氧化二氫、三級丁基過氧化氫或間氯過苯甲酸等的存在下，在溶劑如二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯中，在溫度範圍為-20℃至60℃進行。
按照上述方案1中用於製備具有化學式I-1和I-2之化合物的方法，將具有化學式IV-5之化合物進一步轉化成具有化學式I-5之化合物。
在方案4中，胺基保護基團可以在該方法的任何方便的步驟中除去。
除非另有說明，否則所需的具有化學式II、III、V和VI的起始化合物係按照或改適科學文獻中描述的方法製備的。
每當需要時，取代基R1、R2、R3、R4a、R4aa，R4b和/或R4c可以作為起始原料中的先質存在，並且可以在本文所述的合成途徑期間藉由另外的常規轉化來進行轉化。
每當需要本發明化合物的光學活性形式時，可以藉由以下方式獲得：使用純鏡像異構物或非鏡像異構物作為起始原料進行上述方法之一或藉由 使用標準程序拆分作為最終產品或中間體的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。鏡像異構物的拆分可以藉由手性固定相上的層析法來實現，例如REGIS PIRKLE COVALENT(R-R)WHELK-02,10μm,100Å,250 x 21.1mm柱。可替代地，立體異構物的拆分可以藉由手性中間體或手性產物與手性酸如樟腦磺酸或與手性鹼如苯乙胺的非鏡像異構物鹽選擇性結晶來獲得。可替代地，可以使用立體選擇性合成的方法，例如藉由在反應順序中適當地使用保護基的手性變體，手性催化劑或手性試劑。
酶技術也可用於製備光學活性化合物和/或中間體。
【實例】
本發明的具體實施方式描述於以下實例中，用來更詳細地說明本發明。
通常如從商業供應商接收的那樣使用所有試劑和溶劑；在氬或氮氣氛下，用無水溶劑在乾燥良好的玻璃儀器中按常規進行反應；藉由旋轉蒸發在減壓下進行蒸發，並且在藉由過濾去除殘餘的固體之後，進行後處理常式；所有溫度以攝氏度(℃)表示，並且為近似溫度；除非另外指出，在室溫進行操作，典型地是在18℃至25℃的範圍之內；除非另外說明，柱層析法(藉由快速程序)用於純化化合物，並且是使用 默克公司(Merck)矽膠60(70-230網目ASTM)進行的；經典的快速層析法通常被自動化系統替代。這不會改變分離過程本身。熟習該項技術者將能夠藉由自動化快速層析法替代經典的快速層析法，並且反之亦然。可以使用典型的自動化系統，它們例如由Büchi或Isco(combiflash)提供；反應混合物通常可以藉由製備型HPLC分離。熟習該項技術者將為每個分離找到合適的條件；需要更高溫度的反應通常使用經典加熱儀器進行；但也可以使用微波裝置進行(CEM Explorer)功率為250W，除非另有說明；氫化或氫解反應可以使用氣球中的氫氣或使用Parr裝置系統或其他合適的加氫設備；在減壓下進行溶液濃縮和固體乾燥，除非另有說明；通常，反應的過程之後係TLC、HPLC或LC/MS，並且反應時間僅出於說明的目的給出；產率係僅出於說明的目的給出，並不一定是可獲得的最大值；本發明的最終產物的結構大體上是藉由NMR、HPLC和質譜技術來確認。
使用Agilent 1200系列儀器生成最終產品的HPLC，並具有以下條件：流動相A：水+0.1%三氟乙酸
流動相B：乙腈+0.1%三氟乙酸
柱：SunFireTM C18(3.5μm),150×4.6mm
柱溫：30℃
檢測：UV λ=254nm,230nm以及210nm/DAD
樣品製備：0.4mg/mL
注射：8μL
流速：1.0mL/min
在5%流動相B下3min平衡線性梯度
在Bruker 400MHz光譜儀上記錄質子NMR譜。化學位移(δ)以相對於Me4Si(作為內標)的ppm報導，並且J值係以赫茲(Hz)計。每個峰表示為寬的單峰(br)、單峰(s)、雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、雙二重峰(dd)、雙峰的三重峰(td)或多重峰(m)。使用q-Tof Ultima(Waters AG或Thermo Scientific MSQ Plus)質譜儀以陽性ESI模式產生質譜。該系統配備有標準Lockspray介面；將每一中間體純化至後續階段所需的標準，並且被充分地表徵，以證實指定結構係正確的；使用RP-C18基柱對非手性相進行分析型和製備型HPLC；可以使用以下縮寫(對於標準縮寫的全面列表，還可以參考“Journal of Organic Chemistry Guidelines for Authors”[“有機化學雜誌作者指南”])： Boc：三級丁氧基羰基
Cat.no.：目錄號
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸
D2O：重水
ELSD：蒸發光散射檢測
ESI：電灑離子化
Ex：實例
HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽
HPLC：高效液相層析
J：偶合常數
LC/MS：與質譜偶合的液相層析
Me4Si：四甲基矽烷
MCI：用於反相柱層析的具有高度多孔聚合物的三菱(Mitsubishi)凝膠
MS：質譜
NMR：核磁共振
nt：未測試
TLC：薄層層析法
v/v：體積比
W：瓦
X-Phos：2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
以下實例係指如表1所示的具有化學式I之化合物。
下表中列舉的實例可以使用上述方法製備，詳細的合成方法在下面詳細描述。用於識別相應化合物的應用文本中使用最左列中使用的實例編號。
實例4的製備：4-[(4-胺基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-硝基苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例95和27，使用1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-硝基-苯[CAS 2609-49-6]、三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯[CAS 79099-07-3]和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.21(d,J=8.8Hz,2H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),6.49(s,1H),3.69(m,2H),3.59(m,2H),2.61(m,2H),2.54(m,2H),2.51(s,3H)。
4-[(4-胺基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
將N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-硝基苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(90mg；0.25mmol)和10%鈀碳(27mg)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物在氫氣氛(1巴)下攪拌3小時。將該混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體的4-[(4-胺基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(60mg)。
實例7的製備：N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(對甲苯基硫烷基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸酯的製備：
在0℃下，向三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(2000mg；9.94mmol)[CAS 109384-19-2]在二氯甲烷(20mL)中的溶液中緩慢添加三乙胺(1500mg；14.9mmol)和甲磺醯氯(1600mg，13.9mmol)。將反應混合物升溫至15℃，並攪拌2小時。然後添加水(30mL)，混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，得到呈白色固體的三級丁基4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸酯(3000mg)。
MS m/z(+ESI)：280.1[M+H]+。
三級丁基4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸酯的製備：
向三級丁基4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸酯(3000mg；10.74mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌溶液中添加4-甲基苯硫醇(1600mg；12.89mmol)[CAS 106-45-6]和碳酸鉀(2200mg；16.1mmol)。然後將反應混合物加熱至75℃並攪拌12小時。然後添加水(30mL)，並且將混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其藉由柱層析(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；60：1至10：1；v/v)純化，得到呈無色油狀的三級丁基4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸酯(2000mg)。
MS m/z(+ESI)：308.2[M+H]+。
4-甲基磺醯基氧基哌啶的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1和2並且類似於實例27，使用三級丁基4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-甲酸酯作為起始原料。
MS m/z(+ESI)：208.1[M+H]+。
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(對甲苯基硫烷基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備為白色固體的標題化合物：按照方案1和2並且類似於實例27，使用4-甲基磺醯基氧基哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始原料並且之後藉由柱層析進行純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；3：1；v/v)。
實例13的製備：4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例14和27，使用4-氯-1-(氯甲基)-2-甲基苯[CAS 16470-09-0]和三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯[CAS 79099-07-3]作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：324.1[M+H]+。
三級丁基4-[(4-羥基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
向三級丁基4-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(100mg；0.28mmol)在二(4mL)中的攪拌溶液中添加乙酸鈀(II)(13mg；0.06mmol)、X-Phos(7mg；0.04mmol)和氫氧化鉀(156mg；2.78mmol)。將反應混合物在微波裝置中在125℃下攪拌1小時。將反應混合物用1N HCl水溶液處理以將pH調節至約7。產物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；二氯甲烷：甲醇；30：1；v/v)純化以給出呈淡黃色固體的三級丁基4-[(4-羥基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(70mg)。
MS m/z(+ESI)：306.2[M+H]+。
三級丁基4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
在氮氣氛下，向三級丁基4-[(4-羥基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(500mg；1.56mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中添加甲基碘(270mg；1.87mmol)，然後添加礦物油中60%氫化鈉(125mg；3.6mmol)。攪拌2小時後，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10mL)去活化，並且產物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，得到粗品三級丁基4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(500mg)，其直接用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：320.2[M+H]+。
製備4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用三級丁基4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：220.2[M+H]+。
4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；2：1；v/v)。
實例19的製備：4-(4-氯苯氧基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯的製備：
在15℃下，向三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(1000mg；4.97mmol)[CAS 109384-19-2]、4-氯苯酚(640mg；4.97mmol)[CAS 106-48-9]和三苯基膦(1430mg；5.47mmol)在四氫呋喃(20mL)中溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(0.86mL；5.47mmol)。將混合物在15℃下攪拌5小時。將反應混合物在乙醚(60mL)和1M NaOH水溶液(30mL)之間分配。傾析後，將有機層用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；30：1；v/v)以給出呈白色固體的三級丁基4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(930mg)。
MS m/z(+ESI)：256.1[M-t-Bu+H]+。
4-(4-氯苯氧基)哌啶的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1和2並且類似於實例27，使用三級丁基4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：212.1[M+H]+。
4-(4-氯苯氧基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1和2並且類似於實例27，使用4-(4-氯苯氧基)哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC進行純化。
實例22的製備：4-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-哌啶-1-甲醯胺：
(4-硝基苯基)4-[(2,4-二氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
向4-硝基苯基氯甲酸酯(190mg；0.91mmol)在二氯甲烷(8mL)中的冰冷溶液中滴加4-[(2,4-二氯苯基)甲基]哌啶三氟乙酸鹽(300mg；0.83mmol)(實施方式8的中間體)和三乙胺(0.26mL；1.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；4：1至4：6；v/v)以給出呈灰白色半固體的(4-硝基苯基)4-[(2,4-二氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(155mg)。
MS m/z(+ESI)：450.9,452.8[M+HCOOH]+。
4-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-哌啶-1-甲醯胺的製備：
向60%氫化鈉(13mg；0.30mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的懸浮液中添加嘧啶-4-胺(23mg；0.24mmol)[CAS 591-54-8]，並且將混合物攪拌0.5小時。然後將反應混合物加熱至80℃，並且用(4-硝基苯基)4-[(2,4-二氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(50mg；0.12mmol)在乾N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中的溶液處理。將反應混合物在80℃下攪拌0.5小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯(20mL)，並且將混合物依次用水/8%NaHCO3水溶液(3×10mL)/鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(MCI膠；水：乙腈；4：6；v/v)以給出呈白色粉末的4-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-哌啶-1-甲醯胺(33mg)。
實例27的製備：4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-4-甲基-苯的製備：
將1-(溴甲基)-2-氟-4-甲基-苯(450mg，2.22mmol)[CAS 118745-63-4]在亞磷酸三乙酯(1.11mL，6.65mmol)中的混合物加熱至100℃。攪拌5小時後，將反應混合物冷卻至20℃，然後真空濃縮，以得到呈無色油狀的1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-4-甲基-苯(575mg)。
MS m/z(+ESI)：261.1[M+H]+。
三級丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
在0℃下，向1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-4-甲基-苯(500mg，1.92mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物中添加在礦物油中的60%的氫化鈉(307mg，7.69mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後用三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(383mg，1.92mmol)[CAS 79099-07-3]處理。將反應混合物升溫至室溫。攪拌2小時後，添加甲醇(3mL)以使反應混合物失活，並且減壓除去揮發物。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；20：1；v/v)，以給出(呈白色固體的三級丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯170mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.05(dd,J1=J2=8.0Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),6.24(s,1H),3.52(t,J=6.0Hz,2H),3.41(t,J=6.0Hz,2H),2.30-2.40(m,7H),1.46(s,9H)。
三級丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
在氫氣氛下將三級丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.49mmol)和10%鈀/活性炭(10mg)在乙酸乙酯(15mL)中 的混合物攪拌10小時。將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，以得到呈無色油狀物的三級丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-哌啶-1-甲酸酯(150mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.99(dd,J1=J2=8.0Hz,1H),6.80-6.88(m,2H),3.98-4.17(m,2H),2.57-2.70(m,2H),2.53(d,J=7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.57-1.73(m,3H),1.45(s,9H),1.10-1.23(m,2H)。
4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶的製備：
將三級丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.49mmol)在2.0M HCl(在乙酸乙酯中)(10mL)中的溶液在20℃下攪拌5小時並將反應混合物濃縮至乾燥，得到定量產率的呈白色固體的4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶。
MS m/z(+ESI)：208.1[M+H]+。
(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯的製備：
將3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(1000mg；8.68mmol)[CAS 17467-35-5]和4-二甲基胺基吡啶(106mg；0.87mmol)溶解在吡啶(50mL)中。將混合物冷卻至0℃，然後添加氯甲酸4-硝基苯基氯甲酸酯(1750mg；8.68mmol)[CAS 7693-46-1]。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。將反應混合物升溫至室溫，並進一步攪拌20小時。添加水(100mL)，過濾得到的懸浮液。濾餅依次用水(2×20mL)和乙醚(2×20mL)洗滌。將白色固體乾燥，以給出(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯(1300mg)。
MS m/z(+ESI)：280.0[M+H]+。
4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶(101mg，0.49mmol)和三甲基胺(0.2mL，1.46mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液中添加(4- 硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯(273mg，0.98mmol)。將混合物攪拌16小時。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(85mg)。
實例28的製備：4-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-側氧基-哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用4-側氧基哌啶鎓氯化物[CAS 41979-39-9]和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；1：1；v/v)。
MS m/z(+ES1)：241.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.91(t,J=6.4Hz,4H),2.60(t,J=6.4Hz,4H),2.49(s,3H)。
4-[(3,4-二甲基苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
在0℃下，向4-(二乙氧基磷醯基甲基)-1,2-二甲基-苯(400mg；1.56mmol)在四氫呋喃(25mL)中的混合物中添加氫化鈉(60%在礦物油中)(250mg；6.24mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時並且添加N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-側氧基-哌啶-1-甲醯胺(375mg；1.56mmol)。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌3小時。滴加甲醇(2mL)以使反應失活，並在減壓下除去揮發物。將殘餘物經柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；2：1；v/v)，以給出呈淡灰色固體的4-[(3,4-二甲基苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(50mg)。
MS m/z(+ESI)：343.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.88-6.98(m,2H),6.39(s,1H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),2.60(t,J=6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.51(s,3H),2.46(t,J=6.0Hz,2H),2.27(s,3H)。
4-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
將4-[(3,4-二甲基苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(500mg；1.46mmol)和10%鈀(在活性炭上)(50mg)在乙醇(20mL)中混合物在氫氣氣氛(4巴)下使用Parr裝置攪拌12小時。將混合物過濾並濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(80mg)。
實例34的製備：N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-( 啉代甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲醯胺：
4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯甲酸的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27和28，使用甲基4-(溴甲基)苯甲酸酯[CAS 2417-72-3]和N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-側氧基-哌啶-1-甲醯胺作為起始材料並且之後藉由柱層析純化(矽膠；乙醇)。
MS m/z(+ESI)：359.1[M+H]+。
4-[[4-(羥基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
在0℃下，向4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯甲酸(580mg；1.62mmol)在四氫呋喃(25mL)中的混合物中添 加2M硼烷二甲硫醚錯合物在四氫呋喃(1.6mL；3.20mmol)中的溶液。將反應混合物升溫至室溫，並進一步攪拌3小時。滴加甲醇(3mL)以淬滅反應，並在減壓下除去揮發物。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；乙醇)，以給出呈白色固體的4-[[4-(羥基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(350mg)。
MS m/z(+ESI)：345.1[M+H]+。
4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯的製備：
在0℃下，向4-[[4-(羥基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(320mg；0.93mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物添加(0.39mL；2.79mmol)和甲烷磺醯氯(0.09mL；1.11mmol)。將反應混合物升溫至室溫，並進一步攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥，以得到定量產率的呈淡黃色油狀物的4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯，其不經純化直接用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：423.1[M+H]+。
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(啉代甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
向[4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯(392mg；0.93mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物中添加啉(162mg；1.86mmol)和三乙胺(0.39mL；2.78mmol)。攪拌5小時後，將反應混合物濃縮至乾燥並且將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；乙醇)，以給出呈淡黃色油的N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(啉代甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(80mg)。
MS m/z(+ESI)：414.1[M+H]+。
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(啉代甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例28，使用N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(啉代甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲醯胺作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
實例35的製備：4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-[[2-氟-4-(N-羥基甲脒基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
將三級丁基4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(100mg；0.31mmol)(實例32的中間體)、羥基胺鹽酸鹽(66mg；0.94mmol)和碳酸氫鈉(90mg；0.94mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在60℃下攪拌5小時。藉由過濾除去不溶物，並且將濾液濃縮至乾燥，以給出呈白色固體的三級丁基4-[[2-氟-4-(N-羥基甲脒基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸酯(110mg)，其不經純化直接用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：352.2[M+H]+。
1-[4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]-1-哌啶基]乙酮的製備：
在氮氣氛下，將三級丁基4-[[2-氟-4-(N-羥基甲脒基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸酯(550mg；1.57mmol)在乙酸酐(1.47mL；15.7mmol)和乙酸(15mL)中的混合物中的混合物在100℃下攪拌5小時。將混合物濃縮，將殘餘物溶於乙酸乙酯(30mL)中。將混合物用水和鹽水洗滌，在N2SO4上乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以得到呈淺黃色油狀物的1-[4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]-1-哌啶基]乙酮(490mg)，其不經純化直接用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：318.2[M+H]+。
3-[3-氟-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-二唑的製備：
將1-[4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]-1-哌啶基]乙酮(450mg；1.42mmol)溶於乙醇(20mL)，然後添加1M氫氧化鈉水溶液(10mL)。將反應溶液加熱至90℃並攪拌3小時。冷卻至室溫後，減壓除去乙醇，將殘餘物溶於乙酸乙酯(20mL)中。有機溶液用水洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈淡黃色油的3-[3-氟-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-二唑(350mg)。
MS m/z(+ESI)：276.1[M+H]+。
4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用3-[3-氟-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-二唑和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
實例37的製備：4-[(4-胺基甲醯基-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酸的製備：
向甲基3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-哌啶基]甲基]-苯甲酸酯(300mg；0.76mmol)在四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中的混合物中添加氫氧化鋰單水合物(183mg)在水(2mL)中的溶液。將反應混合物攪拌12小時，並且然後置於冰浴中。滴加6N HCl水溶液以調節pH在1和2之間。然後將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈白色固體的3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酸(292mg)。
MS m/z(+ESI)：379.1[M+H]+。
4-[(4-胺基甲醯基-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酸(292mg；0.77mmol)和氯化銨(49mg；0.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中依序添加苯并三唑-1-醇(124mg；0.92mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(176mg；0.92mmol)和三乙胺(0.23mL；2.30mmol)。攪拌12小時後，除去揮發物，殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[(4-胺基甲醯基-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(40mg)。
實例45的製備：4-[(2-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-[(2-氟-4-硝基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
按照以下製備呈黃色油的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27使用1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-4-硝基-苯[127349-57-9]和三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯[79099-07-3]作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：337.1[M+H]+。
三級丁基4-[(4-胺基-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
向三級丁基4-[(2-氟-4-硝基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(260mg；0.73mmol)在乙醇(27mL)中的溶液中添加氯化銨(393mg；7.34mmol)的水(3mL)溶液，然後添加鐵粉(328mg；5.88mmol)。將反應混合物加熱至100℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至25℃並過濾。在減壓下除去揮發物，將殘餘物溶於乙酸乙酯中。將混合物依次用水和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4乾燥， 過濾並濃縮，以得到定量產率的呈淺黃色油狀物的三級丁基4-[(4-胺基-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯。
MS m/z(+ESI)：307.2[M+H]+。
三級丁基4-[(2-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
向三級丁基4-[(4-胺基-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(140mg；0.46mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中溶液中添加1,4-二溴丁烷(0.082mL；0.69mmol)和碳酸鉀(190mg；1.37mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌24小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，混合物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；10：1；v/v)，以給出呈淡黃色固體的三級丁基4-[(2-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(70mg)。
MS m/z(+ESI)：361.2[M+H]+。
4-[(2-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)亞甲基]哌啶的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用三級丁基4-[(2-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：261.2[M+H]+。
4-[(2-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用4-[(2-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)亞甲基]哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
實例47的製備：4-[[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-[[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
將三級丁基4-[(4-胺基-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(220mg；0.68mmol)(實例45的中間體)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中。添加37%甲醛水溶液(0.2mL；2.73mmol)和1滴乙酸。將反應混合物攪拌0.5小時，並用三乙醯氧基硼氫化鈉(868mg；4.09mmol)處理。攪拌16小時後，濃縮混合物。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；10：1至6：1；v/v)，以給出呈淡黃色油的三級丁基4-[[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(150mg)。
MS m/z(+ESI)：335.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.04(dd,J1=J2=8.4Hz,1H),6.38-6.49(m,2H),6.22(s,1H),3.51(t,J=5.6Hz,2H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),2.96(s,6H),2.36(t,J=5.6Hz,4H),1.49(s,9H)。
3-氟-N,N-二甲基-4-(4-亞哌啶基甲基)苯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用三級丁基4-[[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：235.2[M+H]+。
4-[[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用3-氟-N,N-二甲基-4-(4-亞哌啶基甲基)苯胺和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
實例50的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 -1-甲醯胺：
三級丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌-1-甲酸酯的製備：
向4-氯-2-氟苄基溴(2700mg；12.08mmol)[CAS 71916-82-0]在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中的攪拌溶液中添加1-Boc-哌(1500mg；8.05mmol)[CAS 57260-71-6]和碳酸銫(7870mg；24.16mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌4小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，依次用水和鹽水洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；2：1；v/v)，以給出呈黃色油的三級丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌-1-甲酸酯(2400mg)。
MS m/z(+ESI)：329.1[M+H]+。
1-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌的製備：
按照以下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1和3並且類似於實例27使用作為起始材料三級丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌-1-甲酸酯。
MS m/z(+ESI)：229.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌-1-甲醯胺的製備：
按照以下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1和3並且類似於實例27使用1-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC進行純化。
實例70的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
在-40℃下，向二光氣(0.09mL；0.74mmol)在二氯甲烷(1mL)中的攪拌溶液中滴加3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-胺(160mg；1.24mmol)[17467- 41-3]、N,N-二甲基吡啶-4-胺(16mg；0.12mmol)和三乙胺(0.18mL；1.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。將反應混合物在-40℃下攪拌0.5小時，然後添加4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶鹽酸鹽(330mg；1.24mmol)(中間體實施方式9)和三乙胺(0.18mL；1.24mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。將所得溶液在20℃下進一步攪拌18小時。在減壓下除去揮發物，殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(125mg)。
實例77的製備：4-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
(4-溴苯基)-(4-哌啶基)甲酮，三氟乙酸鹽的製備：
在氮氣氛下，向三級丁基4-(4-溴苯甲醯基)哌啶-1-甲酸酯(100mg；0.26mmol)[CAS 439811-37-7]在二氯甲烷(3mL)中的攪拌溶液中滴加三氟乙酸(0.29mL；3.87mmol)。將反應溶液攪拌0.5小時，然後濃縮至乾燥，以給出呈棕色固體狀的(4-溴苯基)-(4-哌啶基)甲酮，三氟乙酸鹽(100mg)。
MS m/z(+ESI)：229.1[M+H]+。
4-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照以下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1和4並且類似於實例27使用(4-溴苯基)-(4-哌啶基)甲酮三氟乙酸鹽和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由柱層析進行純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；3：2至0：1；v/v)。
實例78的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺：
乙基2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸酯的製備：
向乙基2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酸酯(170mg；0.86mmol)[CAS 92738-69-7]和三乙胺(0.49mL；3.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中添加三光氣(90g,0.30mmol)，並將溶液在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下，將4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶，三氟乙酸鹽(290mg；0.86mmol)(實施方式39的中間體)和三乙胺(0.25mL)在二氯甲烷(3mL)中的新鮮製備的溶液在0℃下滴加到上述溶液中。將溶液攪拌1小時，然後用甲醇(1mL)去活化。在減壓下除去揮發物，將殘留物溶於乙酸乙酯中。將溶液用飽和氯化銨水溶液，鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；9：1至35：65；v/v)，以給出呈淡黃色泡沫的2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸酯(200mg)。
MS m/z(+ESI)：439.0,441.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.88(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.28-7.6(m,2H),6.30(s,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.66(m,2H),3.58(m,2H),2.42(m,2H),2.34(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
向乙基2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)-亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸酯(670mg；1.45mmol)在乙醇(20mL)中的攪拌溶液中添加硼氫化鈉(450mg；11.6mmol)。將混合物攪拌16小時。添加另外的硼氫化鈉(450mg；11.6mmol)，將反應混合物攪拌30小時。添加乙酸乙酯，水和飽和氯化銨水溶液。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物在新鮮的乙酸乙酯中研磨，過濾得到的懸浮液，並且濾餅 用乙酸乙酯洗滌。將固體乾燥，以給出呈白色粉末的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺(240mg)。
實例79的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2- 啉代乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺：
2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙基甲磺酸酯的製備：
向4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺(50mg；0.12mmol)(實例78)在冷卻至0℃的二氯甲烷(2mL)中的攪拌懸浮液中添加三乙胺(0.04mL；0.31mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(0.01mL；0.14mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，並在室溫下攪拌3小時。然後藉由添加甲醇(0.2mL)使反應失活，將溶液濃縮至乾燥，得到粗製的定量產率的呈淡黃色油的2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙基甲磺酸酯。該產物不經進一步純化即用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：475.0,477.0[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-啉代乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
將2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙基甲磺酸酯(59mg；0.12mmol)溶解在甲醇(2mL)中並且添加啉(0.33mL；3.74mmol)。將反應溶液加熱至65℃並攪拌24小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，溶液用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物藉由柱層析純化(矽膠；二氯甲烷：甲醇；1：0至9：1；v/v)。將得到的產物在二異丙基醚中研磨10分鐘，並將所得懸浮液過濾。將固體乾燥，以給 出呈白色粉末的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-啉代乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺(24mg)。
實例80的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-氰基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺：
N-[3-(2-溴乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-羥基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺(290mg；0.69mmol)(實例78)在二氯甲烷(7mL)中的攪拌懸浮液中添加三苯基膦(280mg；1.04mmol)。將反應混合物攪拌15分鐘，然後冷卻至0℃。添加N-溴代琥珀醯亞胺(140mg；0.76mmol)，得到澄清溶液。將反應溶液溫熱至室溫，並且攪拌5小時，其中在反應時間1、2、3和4小時添加新鮮的N-溴代琥珀醯亞胺(15mg)。添加乙酸乙酯(40mL)，並且用鹽水洗滌溶液，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；2：1至1：4；v/v)，以給出呈白色泡沫的N-[3-(2-溴乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(225mg)。
MS m/z(+ESI)：458.9,461.0,462.9[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-氰基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
向N-[3-(2-溴乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(110mg；0.23mmol)在乙醇(2mL)和水(0.50mL)的混合物中的攪拌溶液中添加氰化鉀(300mg；4.55mmol)。然後將反應混合物加熱至85℃並攪拌6小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯和鹽水。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；4：1至1：9；v/v)。將得到的產物在二異丙基醚中研磨 10分鐘，並將所得懸浮液過濾。將固體乾燥，以給出呈白色粉末的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[3-(2-氰基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺。
實例81的製備：N-[3-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺：
2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸的製備：
向乙基2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸酯(180mg；0.38mmol)(實例78的中間體)在四氫呋喃(4mL)中的攪拌溶液中滴加氫氧化鋰一水合物(60mg；1.52mmol)在水(1mL)中的溶液。將混合物攪拌1小時。使用3N HCl水溶液將pH調節至約3。添加乙酸乙酯和鹽水。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物在二異丙醚中研磨，過濾懸浮液，用二異丙醚洗滌，將固體乾燥，以給出呈淡黃色粉末的2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸(128mg)。
MS m/z(+ESI)：411.0,413.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：12.58(br,1H),11.87(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.28-7.36(m,2H),6.30(s,1H),4.04(s,2H),3.66(m,2H),3.58(m,2H),2.42(m,2H),2.34(m,2H)。
N-[3-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
在室溫下，向2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸(50mg；0.12mmol)和三乙胺(0.09mL；0.64mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中的攪拌溶液中相繼添加氯化銨(20mg；0.35mmol)和HATU(60mg；0.15mmol)。將溶液攪拌0.5小時。添加乙酸乙酯，溶液用水 和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。然後將殘餘物在冷二氯甲烷(1mL)中研磨15分鐘，將所得懸浮液過濾並用冷二氯甲烷(2×0.5mL)洗滌。將固體最後乾燥，以給出呈白色粉末的N-[3-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(34mg)。
實例82和83的製備：(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺和(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯的製備：
如下製備呈無色油的標題化合物：按照方案1並且類似於實例95和27使用三級丁基3-甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸酯和4-氯-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-苯(實例9的中間體)作為起始材料並且之後藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；10：1；v/v)。
MS m/z(+ESI)：340.1,342.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.04-7.16(m,3H),6.16和6.12(2s,1H),4.10-4.40(m,1H),3.80-4.10(m,1H),3.46-3.80(m,1H),2.90-3.46(m,1H),2.56-2.86(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.10-2.24(m,1H),1.48(s,9H),1.15-1.18(m,3H)。
(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-哌啶的製備：
如下製備呈無色油的標題化合物：按照方案1並且類似於實例95和27使用三級丁基(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：240.1,242.1[M+H]+。
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺和(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1並且類似於實例27使用(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料。異構物E和異構物Z藉由製備型HPLC純化和分離。
實例84a和84b的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺，異構物1和4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺，異構物2：
三級丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯的製備：
如下製備呈無色油的標題化合物：遵循方案1並且類似於實例27使用三級丁基(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：342.1,344.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-哌啶的製備：
如下製備呈無色油的標題化合物：按照方案1並且類似於實例實例27使用三級丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：242.1,244.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺，異構物1和4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺，異構物2的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1並且類似於實例27使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料。藉由製備型HPLC純化使異構物1(實例84a)和異構物2(實例84b)分離，均為鏡像異構物的混合物。
HPLC保留時間：
對於異構物1：20.3分鐘
對於異構物2：20.7分鐘
實例88的製備：4-[(2-氟-4-甲醯基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸酯的製備：
向(溴甲基)三苯基溴化鏻(2000mg；4.47mmol)在四氫呋喃(45mL)中的冷卻至-15℃的攪拌懸浮液中滴加雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液、1M的四氫呋喃(5.82mL；5.82mmol)超過5分鐘。將反應混合物在-15℃下攪拌15分鐘，然後用三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(1000mg；4.92mmol)[CAS 79099-07-3]在四氫呋喃(5mL)中的溶液進行處理。使混合物逐漸升溫至室溫，並進一步攪拌2小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液去活化，然後在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將各層分離。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；1：0至4：1；v/v)，以給出呈無色油的三級丁基4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸酯(960mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.02(s,1H),3.42-3.48(m,4H),2.42(m,2H),2.27(m,2H),1.49(s,9H)。
三級丁基4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
在室溫下，向可重複密封的管中添加三級丁基4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸酯(700mg；2.51mmol)、乙酸鉀(620mg；6.27mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1040mg；4.01mmol)和二(20mL)。將氬氣在反應混合物中鼓泡10分鐘，並添加三苯基膦(70mg；0.25mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加合物(160mg；0.15mmol)。用氬氣沖洗該管並密封。然後將反應混合物加熱至100℃並攪拌4小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，濾餅用乙酸乙酯洗滌。濾液最終濃縮至乾燥。然後將粗殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；1：0至4：1；v/v)，以給出呈淡黃色固體的三級丁基4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(720mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：5.17(s,1H),3.42-3.48(m,4H),2.62(m,2H),2.28(m,2H),1.49(s,9H),1.28(s,12H)。
三級丁基4-[(2-氟-4-甲醯基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
在室溫下，在可再密封管中添加三級丁基4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(720mg；2.01mmol)、4-溴-3-氟-苯甲醛(500mg；2.41mmol)[133059-46-5]、碳酸鉀(800mg，5.73mmol)、水(4mL)和二(20mL)。將氬氣鼓入混合物10分鐘，並添加四(三苯基膦)鈀(0)(140mg；0.12mmol)。將氬氣鼓泡另外5分鐘，並將管密封。然後將反應混合物加熱至95℃並攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯和水，並且分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。然後將粗殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；1：0至65：35；v/v)，以給出呈淡黃色固體的三級丁基4-[(2-氟-4-甲醯基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(400mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.98(s,1H),7.54-7.56(m,2H),7.36-7.40(m,1H),6.34(s,1H),3.56(m,2H),3.46(m,2H),2.37-2.43(m,4H),1.50(s,9H)。
3-氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苯甲醛，三氟乙酸鹽的製備：
向三級丁基4-[(2-氟-4-甲醯基-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(400mg；1.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中滴加三氟乙酸(1.34mL；17.85mmol)。溶液的顏色立即變化為深橙色。將溶液攪拌1.5小時，然後濃縮至乾燥，以得到呈橙色固體的3-氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苯甲醛，三氟乙酸鹽(410mg)。
MS m/z(+ESI)：220.2[M+H]+。
4-[(2-氟-4-甲醯基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用3-氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苯甲醛，三氟乙酸鹽和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；1：1至0：1；v/v)。
實例89的製備：4-[[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
4-[[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(2-氟-4-甲醯基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(100mg；0.27mmol)(實例88)在甲醇(3mL)中的攪拌溶液中添加硼氫化鈉(21mg；0.55mmol)。將反應溶液攪拌0.5小時，然後用水(0.5mL)去活化。添加乙酸乙酯，混合物用鹽水洗滌兩次，用MgSO4乾燥過濾並濃縮至乾燥，以給出呈淡棕色粉末的4-[[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(95mg)。
實例90的製備：4-[[2-氟-4-[[2-羥基乙基(甲基)胺基]甲基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺，鹽酸鹽：
4-[[2-氟-4-[[2-羥基乙基(甲基)胺基]甲基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺鹽酸鹽的製備：
向4-[(2-氟-4-甲醯基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(50mg；0.14mmol)(實例88)在1,2-二氯乙烷(2mL)中的攪拌溶液中添加三乙胺和2-(甲基胺基)乙醇(0.02mL；0.21mmol)[109-83-1]並且將混合物攪拌1.5小時。將固體三乙醯氧基硼氫化鈉(240mg；1.10mmol)添加到所得澄清溶液中，並將混合物攪拌1小時。添加乙酸乙酯(15mL)，並且混合物用8%碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物溶於乙腈(1mL)中，添加水(10mL)得到混濁溶液。將混濁溶液冷卻至0℃，然後用3N HCl水溶液(0.06mL)處理。在0℃下攪拌0.5小時後，將所得透明溶液冷凍乾燥，以給出呈灰白色粉末的4-[[2-氟-4-[[2-羥基乙基(甲基)胺基]甲基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺鹽酸鹽(57mg)。
實例92的製備：4-(4-氯-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基2-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯的製備：
向三級丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(300mg；0.92mmol)(實例39的中間體)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(工業級約70%)(290mg；1.2mmol)，並將反應溶液在0-5℃下攪拌1小時。將反應溶液在室溫下進一步攪拌24小時。反應溶液用5%Na2S2O3水溶液洗滌，有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；95：5至45：55；v/v)，以給出呈無色油的三級丁基2-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(290mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.22-7.26(m,1H),7.10-7.18(m,2H),4.00(s,1H),3.59-3.71(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.33-3.41(m,1H),1.84-1.90(m,1H),1.75-1.80(m,1H),1.48(s,9h),1.37-1.41(m,2H)。
4-(4-氯-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
在可重複密封的管中，將三級丁基2-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(220mg；0.61mmol)溶解在96%硫酸(0.68mL；12.23mmol)中。5分鐘後，將管密封，將反應混合物加熱至100℃並攪拌1小時。冷卻至室溫後，將管置於冰浴中，並將混合物用冷水(5mL)稀釋。添加4N NaOH水溶液將pH調節至約10。添加乙酸乙酯和鹽水。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。然後將得到的殘餘物直接溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中。將所得溶液最後用三乙胺(0.26mL；1.83mmol)和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯(180mg；0.61mmol)處理。將混合物攪拌0.5小時，添加乙酸乙酯。溶液用水、8%NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；1：1至0：1；v/v)，以給出呈淡黃色粉末的4-(4-氯-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(28mg)。
實例93的製備：4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯的製備：
向4-[[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(80mg；0.21mmol)(實例89)在二氯甲烷(2mL)中的冰冷懸浮液中相繼添加三乙胺(0.07mL；0.52mmol)和甲烷磺醯氯(0.02mL；0.25mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。添加甲醇(1mL)以淬滅反應，減 壓除去揮發物，以給出定量產率的呈無色油狀的[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]-甲基]苯基]甲基甲磺酸酯，並且無需進一步純化即可用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：441.1[M+H]+。
4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
得自上一步的粗[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯溶於甲醇(2mL)中，然後滴加在甲醇中的甲醇鈉溶液約10%(0.38mL；0.84mmol)進行處理。將反應溶液攪拌16小時。添加另外的甲醇鋰溶液約10%甲醇(0.38mL；0.84mmol)。將反應溶液加熱至60℃並攪拌3小時。冷卻至室溫後，用飽和氯化銨水溶液使反應溶液失活。添加乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；1：1至1：0；v/v)，以給出呈白色固體的4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(33mg)。
實例95的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
4-(溴甲基)-3,5-二氟-苄腈的製備：
向3,5-二氟-4-(羥基甲基)苄腈(250mg；1.48mmol)[CAS 228421-83-8]在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中添加三溴化磷(0.07mL；0.74mmol)。將混合物在0℃下攪拌3小時。混合物用水去活化並用二氯甲烷(10mL)稀釋。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水Na2SO4乾燥、過濾並濃縮至乾燥，以給出呈白色固體的4-(溴甲基)-3,5-二氟-苄腈(187mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.27(s,1H),7.25(s,1H),4.50(s,2H)。
三級丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用4-(溴甲基)-3,5-二氟-苄腈、亞磷酸三乙酯和三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯[79099-07-3]作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：335.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(s,1H),7.21(s,1H),6.00(s,1H),3.54-3.56(m,2H),3.43-3.46(m,2H),2.40-2.43(m,2H),2.11-2.15(m,2H),1.49(s,9H)。
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶的製備：
向三級丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(710mg；2.11mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加2N HCl在乙酸乙酯(30mL)中的溶液。將混合物攪拌2小時。然後將反應混合物濃縮至乾燥，以給出4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶(492mg)為灰白色固體，其不經純化用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：235.2[M+H]+。
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
實例99的製備：4-[(2,6-二氟-4-羥基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
4-[(2,6-二氟-4-羥基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
在78℃下，向4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(80mg；0.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中添加三溴化硼(530mg；2.08mmol)。將反應混合物緩慢溫熱至20℃並攪拌16小時。藉由添加水使混合物失活，產物用二氯甲烷萃取。然後將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[(2,6-二氟-4-羥基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(38mg)。
實例101的製備：4-[[4-(2-胺基乙基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基N-[2-[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]胺基甲酸酯的製備：
向可重複密封的管中添加N-Boc-乙烯二胺(2070mg；12.95mmol)[CAS 57260-73-8]、4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(1000mg；2.59mmol)(實例39)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(240mg；0.26mmol)、三級丁醇鈉(500mg；5.18mmol)、二-三級丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(250mg；0.52mmol)和三級丁醇(20mL)。將管脫氣，用氬氣填充並密封。將反應混合物加熱至110℃並攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，並且將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；3：1至2：1；v/v)，以給出呈白色固體的三級丁基N-[2-[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]胺基甲酸酯(930mg)。
MS m/z(+ESI)：491.2[M+H]+。
4-[[4-(2-胺基乙基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向三級丁基N-[2-[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]胺基甲酸酯(500mg；0.92mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的攪拌溶液中滴加在乙酸乙酯中的2N HCl(5mL)。將混合物攪拌4小時，然後濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[[4-(2-胺基乙基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(328mg)。
實例107的製備：4-[[2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
4-[(2-氟-4-羥基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈灰白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例101使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(實例39)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物、二-三級丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、三級丁醇鈉、三級丁醇用水(16當量)替代N-Boc-乙烯二胺作為起始材料並且之後藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；2：1；v/v)。
MS m/z(+ESI)：349.1[M+H]+。
4-[[2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(2-氟-4-羥基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(400mg；1.09mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(300mg；2.18mmol)和3-氯-1-丙醇(310mg；3.27mmol)。將反應混合物攪拌48小時。藉由過濾除去不溶物，將濾液濃縮至乾燥。藉由製備 型HPLC純化殘餘物，以給出呈白色固體的4-[[2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(37mg)。
實例108的製備：N-(3-胺基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲醯胺：
N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺醯胺的製備：
用對甲苯磺醯氯(7690mg；39.5mmol)處理在吡啶(40mL)中的胺基甲脒基硫脲(2360mg；19.77mmol)[CAS 2114-02-5]的溶液。將反應混合物加熱至100℃並攪拌15分鐘。再次添加對甲苯磺醯氯(1920mg；10mmol)，將反應混合物再攪拌15分鐘。重複添加對甲苯磺醯氯。冷卻至室溫後，用300g的冰將粗反應物小心地除去。添加濃HCl水溶液(45mL)。過濾所得懸浮液，並將固體藉由柱層析進一步純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；5：1至1：1；v/v)，以給出呈灰白色固體的N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺醯胺(250mg)。
MS m/z(+ESI)：271.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 +D2O)δ ppm：7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),2.35(s,3H)。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(對甲苯基磺醯基胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈灰白色固體的標題化合物：遵循方案1並且類似於實例70使用N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺醯胺和4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶鹽酸鹽(實例9的中間體)作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：524.1,526.1[M+H]+。
N-(3-胺基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
在0℃下，將4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(對甲苯基磺醯基胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺(170mg；0.26mmol)緩慢添加至96%硫酸(1mL)。將反應溶液在0℃下攪拌2小時。將反應溶液用冰冷的水稀釋，並用2N氫氧化鈉水溶液將pH調節至7。將產物用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物萃取(100mL；1：1；v/v)。然後將有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的N-(3-胺基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲醯胺(37mg)。
實例119的製備：4-[(4-胺基-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
4-[[2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈灰白色固體的標題化合物：遵循方案1並且類似於實例101使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(實例39)和4-甲氧基苄基胺[2393-23-9]作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：468.2[M+H]+。
4-[(4-胺基-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
將4-[[2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(240mg；0.46mmol)溶解在純三氟乙酸(3mL)中並且添加三乙基矽烷(0.37mL；2.31mmol)。將反應混合物攪拌16小時，然後濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈淡黃色固體的4-[(4-胺基-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(26mg)。
實例122的製備：4-[[4-[2-胺基乙基(甲基)胺基]-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸：
三級丁基N-[2-[3-氟-N-甲基-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]胺基甲酸酯的製備：
向三級丁基N-[2-[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]胺基甲酸酯(250mg；0.48mmol)(中間體實例101)在1.2-二氯乙烷(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加在水(43mg；0.53mmol)和乙酸(0.003mL)中的37%(w/w)甲醛。將所得反應混合物攪拌10分鐘，並且添加氰基硼氫化鈉(91.3mg；1.45mmol)。攪拌1小時後，將反應混合物濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；2：1至1：1；v/v)，以給出淡黃色固體的三級丁基N-[2-[3-氟-N-甲基-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]胺基甲酸酯(170mg)。
MS m/z(+ESI)：505.2[M+H]+。
4-[[4-[2-胺基乙基(甲基)胺基]-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸的製備：
將三級丁基N-[2-[3-氟-N-甲基-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲醯基]-4-亞哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]胺基甲酸酯(210mg；0.39mmol)溶解於在二中的4N HCl(3mL)中。將反應混合物攪拌1小時，然後濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[[4-[2-胺基乙基(甲基)胺基]-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸(130mg)。
實例123的製備：4-[[4-[2-乙醯胺基乙基(甲基)胺基]-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
4-[[4-[2-乙醯胺基乙基(甲基)胺基]-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
將HATU(240mg；0.63mmol)添加到乙酸(51mg；0.85mmol)和NaHCO3(180mg；2.11mmol)在N,N二甲基甲醯胺(5mL)中的攪拌混合物中。將所得混合物攪拌0.5小時，並且然後用固體4-[[4-[2-胺基乙基(甲基)胺基]-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(190mg；0.42mmol)(實例122)處理。將反應混合物攪拌1小時。然後將反應混合物過濾，濾液藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[[4-[2-乙醯胺基乙基(甲基)胺基]-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺(88mg)。
實例129的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-[(4-胺基甲醯基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
如下製備呈灰白色固體的標題化合物：遵循方案1並且類似於實例88、37和27使用乙基4-溴-3,5-二氟-苯甲酸酯[1562995-70-3]作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：299.1[M-tBu+H]+。
三級丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
在0℃下，向三級丁基4-[(4-胺基甲醯基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(114mg；0.31mmol)和三乙胺(0.11mL；0.76mmol)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌溶液中逐漸添加三氟乙酸酐(0.11mL；0.76mmol)。使反應混合物在添加結束後升溫至室溫。攪拌2小時後，將反應混合物在二氯甲烷和飽和碳酸鉀水溶液之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；5：1；v/v)，以給出呈灰白色固體的三級丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(80mg)。
MS m/z(+ESI)：281.1[M-tBu+H]+。
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1並且類似於實例27使用三級丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
實例130的製備：(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(甲氧基甲基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-羥基-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯的製備：
在0℃下，向1-三級丁基3-甲基4-側氧基哌啶-1,3-二甲酸酯(2350mg；8.86mmol)[161491-24-3]在甲醇(50mL)中的攪拌溶液中添加硼氫化鈉(1030mg；26.6mmol)。然後將反應混合物加熱至60℃並攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用1N HCl水溶液(10mL)處理，並且產物用乙醚(4×40mL)萃取。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：丙酮；3：2；v/v)，以給出呈黃色油的三級丁基4-羥基-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1900mg)。
三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸酯的製備：
在0℃下，向三級丁基4-羥基-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1900mg；6.50mmol)在二氯甲烷(30mL)中的攪拌溶液中添加三乙胺(2.76mL；19.7mmol)以及催化量的4-(二甲基胺基)吡啶(160mg；1.30mmol)。反應溶液在0℃用三級丁基二甲基氯矽烷(2970mg；19.7mmol)處理，然後升溫至室溫。攪拌20小時後，減壓蒸發揮發物。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；5：1；v/v)，以給出呈黃色油的三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸酯(2000mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.25-4.20(m,7H),1.61-1.76(m,3H),1.46(s,9H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-側氧基-哌啶-1-甲酸酯的製備：
在0℃下，向三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸酯(1800mg；4.40mmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(3800mg；8.80mmol)。在15℃下攪拌2小時後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；4：1；v/v)，以給出呈無色油的三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-側氧基-哌啶-1-甲酸酯(1100mg)。
MS m/z(+ESI)：344.1[M+H]+。
三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
在-78℃下，向4-氯-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-苯(52mg；0.17mmol)(實例9的中間體)在乾四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中滴加在正己烷中的1.6N正丁基鋰(0.09mL；0.15mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌0.5小時並且添加三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-側氧基-哌啶-1-甲酸酯(50mg；0.14mmol)。將反應混合物升溫至室溫，並進一步攪拌2小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液(5mL)使反應失活，並將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；5：1；v/v)，以給出呈黃色油並且作為E和Z異構物的混合物的三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(95mg)。
MS m/z(+ESI)：470.2,472.2[M+H]+。
三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯的製備：
向三級丁基3-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(800mg；1.53mmol)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌溶液中添加1M四丁基氟化銨在四氫呋喃中的溶液(3.1mL；3.1mmol)。將反應溶液攪拌3小時，然後濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；4：1；v/v)，以給出呈無色油的三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(280mg)。
MS m/z(+ESI)：356.1,358.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.08-7.19(m,3H),6.30(s,1H),4.02-4.30(m,2H),3.62(m,2H),2.64-3.20(m,3H),2.22-2.44(m,2H),1.50(s,9H)。
三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯的製備：
在0℃下，向三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(羥基甲基)-哌啶-1-甲酸酯(240mg；0.64mmol)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌溶液中添加在礦物油中的60%氫化鈉(51mg；1.28mmol)。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時，然後用碘甲烷(182mg；1.28mmol)處理。將反應混合物自然溫熱至室溫，然後攪拌2小時。用甲醇(1mL)使反應失活，然後濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；4：1；v/v)，以給出呈無色油的三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯(220mg)。
MS m/z(+ESI)：370.1,372.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.38(m,1H),7.07-7.12(m,2H),6.33(s,1H),4.19-4.38(m,2H),3.50-3.55(m,2H),3.35(s,3H),2.20-2.91(m,5H),1.50(s,9H)。
(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(甲氧基甲基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例95，使用三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
實例134和135的製備：(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺和(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-環己基亞胺基哌啶-1-甲酸酯的製備：
在裝有Dean Stark冷凝器的350mL燒瓶中添加三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(5290mg；26.00mmol)[CAS 79099-07-3]和環己烷(5mL)。添加環己胺(3160mg；32.20mmol)和三氟乙酸(0.5mL)，並且將反應混合物加熱至95℃並攪拌16小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙醚(150mL)稀釋，混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)，鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾並濃縮至乾燥，得到三級丁基4-環己基亞胺基哌啶-1-甲酸酯(7290mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：281.1[M+H]+。
三級丁基3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-哌啶-1-甲酸酯的製備：
在-78℃下，向三級丁基4-環己基亞胺基哌啶-1-甲酸酯(1030mg；3.63mmol)在四氫呋喃(40mL)中的攪拌溶液中添加滴加在四氫呋喃中的2N二異丙基醯胺鋰(2.2mL；4.4mmol)。在-78℃下攪拌1小時後，將反應 混合物用1-溴-2-甲氧基乙烷(520mg；3.63mmol)處理。將反應混合物升溫至室溫，並進一步攪拌16小時。添加飽和氯化銨水溶液(10mL)，並且將所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；10：1至5：1；v/v)，以給出呈淡黃色油的三級丁基3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-哌啶-1-甲酸酯(240mg)。
MS m/z(+ESI)：258.2[M+H]+。
三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯和三級丁基(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯的製備：
在-78℃下，向4-氯-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-苯(427mg；1.51mmol)(實例9的中間體)在乾四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中滴加在四氫呋喃中的1N雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.81mL；1.81mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌0.5小時，並且然後用三級丁基3-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-哌啶-1-甲酸酯(392mg；1.51mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液處理。將反應混合物升溫至室溫，並進一步攪拌3小時。添加飽和氯化銨水溶液(5mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；15：1；v/v)，以給出呈黃色油的三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯(108mg)以及呈黃色油的三級丁基(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯(121mg)。
對於Z異構物：
MS m/z(+ESI)：384.0,386.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(m,1H),7.07-7.12(m,2H),6.23(s,1H),4.04-4.39(m,2H),3.29-3.38(m,2H),3.22(s,3H),2.14-2.85(m,5H),1.76(m,2H),1.49(s,9H)。
對於E異構物：
MS m/z(+ESI)：384.0,386.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.09-7.11(m,3H),6.22(s,1H),3.85-4.06(m,2H),3.46(m,1H),3.35(s,3H),2.83-3.24(m,2H),1.78-2.55(m,5H),1.48(s,9H)。
(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例95，使用三級丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例95，使用三級丁基(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
實例138的製備：4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸鹽：
4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸的製備：
在氮氣氛下，在0℃下向2-甲基吡啶-4-胺(140mg；1.30mmol)[CAS 18437-58-6]和三乙胺(0.26mL；2.60mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪 拌溶液中添加三光氣(135mg；0.45mmol)。在0℃下，攪拌2小時後，將反應混合物用4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶(200mg；0.65mmol)(實例41的中間體)在二氯甲烷(2mL)中溶液進行處理。將反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。濃縮後，殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸鹽(110mg)。
實例141的製備：4-(4-溴-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺
1-[4-(4-溴-2-氟-苯甲醯基)-1-哌啶基]乙酮的製備：
將1-溴-3-氟-苯(923mg；5.27mmol)[CAS 1073-06-9]、AlCl3(84mg；0.63mmol)和1-乙醯基哌啶-4-醯氯(100mg；0.53mmol)[CAS 59084-16-1]在100℃下攪拌3小時。將熱的反應混合物倒入冰水(10mL)中，用二氯甲烷(20mL)萃取。分離有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；1：2；v/v)，以給出呈無色油的1-[4-(4-溴-2-氟-苯甲醯基)-1-哌啶基]乙酮(30mg)。
MS m/z(+ESI)：328.0,330.0[M+H]+。
(4-溴-2-氟-苯基)-(4-哌啶基)甲酮的製備：
將1-[4-(4-溴-2-氟-苯甲醯基)-1-哌啶基]乙酮(150mg；0.43mmol)在6N HCl水溶液(8mL)中的溶液加熱至100℃，並攪拌4個小時。然後將溶液在冰浴中冷卻，並用25%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH約9。所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥、過濾並濃縮至乾燥，得到粘稠油狀的(4-溴-2-氟-苯基)-(4-哌啶基)甲酮(110mg)。
MS m/z(+ESI)：286.0,288.0[M+H]+。
4-(4-溴-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照以下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1和4並且類似於實例27使用(4-溴-2-氟-苯基)-(4-哌啶基)甲酮和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC進行純化。
實例142的製備：4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
向1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(200mg；0.82mmol)[CAS 40161-54-4]在四氫呋喃(15mL)中的冷卻至-70℃的溶液中滴加1.6M正丁基鋰在正己烷中的溶液(0.7mL；1.1mmol)。在-70℃下攪拌1小時後，將反應混合物用滴加三級丁基4-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]哌啶-1-甲酸酯(247mg；0.91mmol)[CAS 139290-70-3]在四氫呋喃(5mL)中的溶液進行處理。將反應混合物在-70℃下攪拌0.5小時，然後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(20mL)去活化，然後添加乙酸乙酯(30mL)。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；30：1；v/v)，以給出呈白色固體的三級丁基4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]哌啶-1-甲酸酯(180mg)。
MS m/z(+ESI)：320.1[M-tBu+H]+。
[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-(4-哌啶基)甲酮，三氟乙酸鹽的製備：
如下製備呈淡黃色膠狀的標題化合物遵循方案4並且類似於實例77使用三級丁基4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]哌啶-1-甲酸酯作為起始材料。
MS m/z(+ESI)：276.1[M+H]+。
4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1和4並且類似於實例27和77使用2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-(4-哌啶基)甲酮，三氟乙酸鹽和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC進行純化。
實例144的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺：
苯基N-(2-乙基-4-吡啶基)胺基甲酸酯的製備：
在0℃下，向2-乙基吡啶-4-胺(200mg；1.10mmol)[CAS 50826-64-7]和三乙胺(0.32mL；2.19mmol)在乙腈(10mL)中的攪拌溶液中逐漸添加氯甲酸苯酯(0.16mL；1.21mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，然後濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之間分配。分離有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以給出呈淺棕色固體的苯基N-(2-乙基-4-吡啶基)胺基甲酸酯(210mg)，不經進一步純化用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：243.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶(100mg；0.42mmol)(中間體實例39)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的攪拌溶液中添加苯基N-(2-乙基-4-吡啶基)胺基甲酸酯(136mg；0.51mmol)和三乙胺(0.12mL；0.84mmol)。將反應溶液攪拌3小時，並且然後濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺(78mg)。
實例155的製備：4-[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯甲醯基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
1-[4-[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯甲醯基]-1-哌啶基]乙酮的製備：
將包含1-[4-(4-溴-2-氟-苯甲醯基)-1-哌啶基]乙酮(100mg；0.29mmol)(實例141的中間體)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(27mg；0.03mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基(36mg；0.06mmol)、碳酸銫(142mg；0.43mmol)、2N的N-乙基乙胺在四氫呋喃(0.7mL；1.4mmol)和甲苯(5mL)中的混合物在80℃下攪拌16小時。然後，冷卻至室溫後，過濾反應混合物，濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈淡黃色固體的1-[4-[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯甲醯基]-1-哌啶基]乙酮(30mg)。
MS m/z(+ESI)：293.2[M+H]+。
4-[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯甲醯基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照以下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1和4並且類似實例141和27使用1-[4-[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯甲醯基]-1-哌啶基]乙酮和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC進行純化。
實例164的製備：4-[[4-[氰基甲基(甲基)胺基]-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
2-(4-溴-3,5-二氟-苯胺基)乙腈的製備：
在可重複密封的管中，向4-溴-3,5-二氟苯胺(500mg；2.40mmol)[CAS 203302-95-8]和N,N-二異丙基乙胺(0.50mL；2.88mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中添加溴乙腈(0.19mL；2.76mmol)。將管密封，將溶液在80℃下攪拌16小時。蒸發溶劑，並且將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；2：1；v/v)，以給出呈淡黃色固體的2-(4-溴-3,5-二氟-苯胺基)乙腈(160mg)。
MS m/z(+ESI)：244.9,246.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.32-6.37(m,2H),4.26-4.31(m,1H),4.10(d,J=6.8Hz,2H)。
2-(4-溴-3,5-二氟-N-甲基-苯胺基)乙腈的製備：
在室溫下，向2-(4-溴-3,5-二氟-苯胺基)乙腈(1000mg；3.85mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加碳酸銫(2556mg；7.69mmol)和甲基碘(1.22mL；19.23mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌60小時。蒸發溶劑，並且將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；4：1；v/v)，以給出呈白色固體的2-(4-溴-3,5-二氟-N-甲基-苯胺基)乙腈(900mg)。
MS m/z(+ESI)：260.9,262.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：6.82-6.88(m,2H),4.60(s,2H),2.96(s,3H)。
4-[[4-[氰基甲基(甲基)胺基]-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例88，使用2-(4-溴-3,5-二氟-N-甲基-苯胺基)乙腈作為起始材料並且之後藉由製備型HPLC純化。
實例166的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(甲基胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺：
N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺醯胺的製備：
向胺甲脒基硫脲(4720mg；39.15mmol)[CAS 2114-02-5]在吡啶(80mL)中的攪拌懸浮液中逐漸小心地添加甲苯磺醯氯(15230mg；78.29mmol)。將反應混合物加熱至100℃並攪拌15分鐘。以15分鐘間隔分兩批添加另外的甲苯磺醯氯(7620mg；39.5mmol)。進一步攪拌15分鐘後，將反應混合物濃縮至乾燥。將所得淡黃色油倒入含有37%HCl水溶液(22mL)的冰水(200mL) 的混合物中。藉由過濾收集所得沈澱，並用水(2×30mL)洗滌。將產物在乙醇中重結晶，以給出呈淡黃色粉末的N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺醯胺(1457mg)。
MS m/z(+ESI)：271.0[M+H]+。
N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-N,4-二甲基-苯磺醯胺的製備：
向N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺醯胺(135mg；0.49mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的攪拌溶液中添加氫化鈉(60%在礦物油中)(20mg；0.49mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，並且然後用甲基碘(71mg；0.49mmol)處理。攪拌1小時後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；2：1；v/v)，以給出呈淡黃色固體的N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-N,4-二甲基-苯磺醯胺(68mg)。
MS m/z(+ESI)：285.0[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-[甲基(對甲苯基磺醯基)胺基]-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：遵循方案1並且類似於實例22，使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶(實例9的中間體)和N-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-N,4-二甲基-苯磺醯胺作為起始材料並且之後藉由柱層析進行純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；8：1至3：1；v/v)。
MS m/z(+ESI)：538.1,540.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(甲基胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
在0℃下，將4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-[甲基(對甲苯基磺醯基)胺基]-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺(120mg；0.22mmol)溶解在96%硫酸(3mL)中。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後倒入冰水(30mL)中。 使用乙酸乙酯(4×25mL)從水溶液中萃取產物，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(甲基胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲醯胺(51mg)。
實例170的製備：4-[[2-氟-4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺：
三級丁基4-[[2-氟-4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸酯的製備：
在可再密封管中添加三級丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(200mg；0.61mmol)(中間體實例39)、碘化銅(I)(10mg；0.06mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯)(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(II)(120mg；0.15mmol)、2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯(10mg；0.03mmol)、三乙胺(4.27mL；30.39mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.71mL；12.15mmol)[CAS 107-19-7]。將氬氣鼓泡入混合物5分鐘，並將管密封。然後將反應混合物加熱至90℃並攪拌3小時。添加更多的氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯)(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(II)(80mg)，並且將反應混合物在90℃下再攪拌2小時。冷卻至室溫後，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，過濾，並且將濾餅用乙酸乙酯洗滌。向濾液中添加0.1N HCl水溶液(10mL)，傾析出混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；1：0至3：1；v/v)，以給出呈淡黃色油的三級丁基4-[[2-氟-4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(75mg)。
MS m/z(+ESI)：331.1[M-tBu+HCOOH]+。
3-[3-氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苯基]丙-2-炔-1-醇，三氟乙酸鹽的製備：
在室溫下，向三級丁基4-[[2-氟-4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸酯(80mg；0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的攪拌溶液中滴加 三氟乙酸(0.31mL；4.13mmol)。將反應溶液攪拌1小時，然後濃縮至乾燥，以給出呈黃色粘稠油的3-[3-氟-4-(4-亞哌啶基甲基)-苯基]丙-2-炔-1-醇，三氟乙酸鹽(80mg)。
MS m/z(+ESI)：246.2[M+H]+。
4-[[2-氟-4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例27，使用3-[3-氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苯基]丙-2-炔-1-醇，三氟乙酸和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基甲酸酯作為起始材料並且之後藉由柱層析純化(矽膠；環己烷：乙酸乙酯；3：7至0：1；v/v)。
實例177的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[2-(羥基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸：
三級丁基-二甲基-[(4-硝基-2-吡啶基)甲氧基]矽烷的製備：
在0℃下，向(4-硝基-2-吡啶基)甲醇(3530mg；22.3mmol)[CAS 98197-88-7]在N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中的攪拌溶液中添加咪唑(3070mg；44.7mmol)和三級丁基-氯-二甲基-矽烷(4080mg；26.8mmol)。將反應混合物自然溫熱至室溫並攪拌18小時。將反應混合物用蒸餾水(30mL)淬滅，產物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；25：1；v/v)，以給出呈淡黃色油的三級丁基-二甲基-[(4-硝基-2-吡啶基)甲氧基]矽烷(5790mg)。
MS m/z(+ESI)：269.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),8.01(dd,J1=5.2Hz,J2=2.4Hz,1H),4.90(s,2H),0.94(s,9H),0.13(s,6H)。
2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]吡啶-4-胺的製備：
向三級丁基-二甲基-[(4-硝基-2-吡啶基)甲氧基]矽烷(538mg；1.98mmol)在甲醇(20mL)中的攪拌溶液中添加10%鈀炭(219mg；0.21mmol)。將反應混合物在氫氣氛(巴)下攪拌18小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮至乾燥，以給出呈無色油的2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]吡啶-4-胺(473mg)。
MS m/z(+ESI)：239.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.85(d,J=5.2Hz,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.30(dd,J1=5.2Hz,J2=2.0Hz,1H),5.97(s,2H),4.51(s,2H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
N-[2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈白色泡沫的標題化合物：按照方案1並且類似於實例144使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶(實例39的中間體)和2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]吡啶-4-胺作為起始材料並且之後藉由柱層析純化(矽膠；二氯甲烷：丙酮；30：1；v/v)。
MS m/z(+ESI)：490.1,492.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[2-(羥基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸鹽的製備：
在15℃下，向N-[2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(215mg；0.43mmol)在二氯甲烷 (50mL)中的攪拌溶液中添加滴加2N HCl在乙酸乙酯中的溶液(1mL)。攪拌4小時後，將反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[2-(羥基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸鹽(103mg)。
實例178的製備：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[2-(氰基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺，甲酸：
[4-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-2-吡啶基]甲基甲磺酸酯的製備：
在0℃下，向4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[2-(羥基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺，三氟乙酸鹽(203mg；0.53mmol)(實例177)和二異丙基乙基胺(0.14mL；1.07mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中逐漸添加甲烷磺醯氯(0.097mL；0.80mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥，以給出粗的呈淺黃色膠狀物的[4-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-2-吡啶基]甲基甲磺酸酯(243mg)，直接用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：452.0,454.0[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[2-(氰基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺，甲酸的製備：
向[4-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-2-吡啶基]甲基甲磺酸酯(400mg；0.87mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的攪拌溶液中添加氰化鉀(592mg；8.72mmol)和四丁基氰化銨(493mg；1.74mmol)。攪拌2小時後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液處理(2mL)，並且然後加熱至80℃。攪拌1.5小時後，減壓除去揮發物。將殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並將混合物依次用飽和NaHCO3水溶液(3×30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機溶液最後用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。殘 餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈淺棕色固體的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-[2-(氰基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺，甲酸(57mg)。
實例180的製備：N-[2-(胺基甲基)-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺，甲酸：
2-(溴甲基)-4-硝基-吡啶的製備：
在0℃下，向(4-硝基-吡啶-2-基)-甲醇(1000mg；6.42mmol)在二氯甲烷(30mL)中的攪拌溶液中逐漸添加三溴化磷(0.79mL；8.35mmol)。添加後，將混合物加熱回流3小時。然後將反應混合物冷卻至0℃，小心地用水去活化。將飽和碳酸鉀水溶液小心地添加到混合物中直至鹼性pH。分離有機層並用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並且然後濃縮至乾燥，得到粗品呈棕色油狀物的2-(溴甲基)-4-硝基-吡啶(1400mg)，不經進一步純化直接用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：216.9,219.0[M+H]+。
2-[(4-硝基-2-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮的製備：
向2-(溴甲基)-4-硝基-吡啶(1400mg；18.7mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中的溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(4900mg；26.18mmol)。將反應混合物攪拌24小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，並且然後傾析。分離有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。所得殘餘物藉由柱層析純化(矽膠；二氯甲烷：甲醇；10：1；v/v)，以給出呈黃色固體的2-[(4-硝基-2-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(3690mg)。
MS m/z(+ESI)：284.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-[2-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
如下製備呈粉色固體的標題化合物：按照方案1並且類似於實例177和144使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶(實例39的中間體)作為起始物質並且之後藉由柱層析純化(矽膠；石油醚：乙酸乙酯；1：2；v/v)。
MS m/z(+ESI)：522.9,524.9[M+H]+。
N-[2-(胺基甲基)-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺，甲酸鹽的製備：
向4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-[2-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-吡啶基]哌啶-1-甲醯胺(1060mg；2.01mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中添加肼一水合物85%(0.39mL；8.03mmol)。將反應溶液回流2小時。冷卻至室溫後，過濾除去不溶物，將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈白色固體的N-[2-(胺基甲基)-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺，甲酸鹽(349mg)。
生物學實例
細胞培養
在37℃下，在5%CO2中，將宮頸腫瘤細胞系HeLa(ATCC，CCL-2)在含有10%胎牛血清(西格瑪公司(Sigma)目錄號F9665)和1%青黴素/鏈黴素(西格瑪公司目錄號P0781)的DMEM培養基(英傑公司(Invitrogen)目錄號11971，4.5g/L高葡萄糖)中培養。HeLa半乳糖細胞(即以高濃度的半乳糖生長的HeLa細胞)係由HeLa葡萄糖細胞(即在高濃度葡萄糖中生長的HeLa細胞)藉由在半乳糖作為糖源的存在下逐漸改變培養基中的葡萄糖至零而產生的(50%半乳糖/50%葡萄糖培養基持續一周，然後75%半乳糖/25%葡萄糖培養基持續一周，至第三周為100%半乳糖培養基)。半乳糖培養基(西格瑪公司目錄號11966)補充有10mM半乳糖(西格瑪公司目錄號G5388)。
HeLa半乳糖和葡萄糖細胞的細胞生長和增殖測定
將HeLa半乳糖細胞和HeLa葡萄糖細胞分別以2000和1500個細胞/孔接種在96孔板(TPP公司，目錄號92696)中、在100μL完全培養基中。孵育過夜後，將細胞在含有0.001%DMSO或化合物(DMSO的最終濃度為0.001%)的完全培養基中孵育72小時。除去培養基後，將細胞固定並藉由每孔添加50μL結晶紫染色(在50%甲醇中的0.2%結晶紫(西格瑪-奧德里奇(Sigma-Aldrich)公司目錄號C0775))而染色。將板在室溫下孵育1小時。隨後將污漬傾析，並將板用去礦化水洗滌4次。將板風乾2小時。藉由每孔添加100μL緩衝液(0.1M Tris pH 7.5、0.2%SDS、20%乙醇)溶解污漬並搖動板。使用SpectraMax®250讀數器(分子設備公司(Molecular Devices))測量590nm處的吸光度。使用GraphPad Prism軟體由濃度-回應曲線來計算抗增生/生長抑制IC50。
氧消耗測定
氧消耗係線粒體功能最有資訊和最直接的量度之一，並且可以藉由例如使用MitoXpress®測定(Luxcel MX-2001，Luxcel Biosciences公司)進行測量。MitoXpress®探針係磷光氧敏感探針系列中的一種。該測定法利用了氧氣能夠消除MitoXpress®探針的激發態。隨著測試材料的呼吸(即細胞)，氧氣在周圍溶液/環境中耗盡，這增加了探針磷光信號。反映線粒體活動變化的氧消耗變化被視為MitoXpress®探針信號隨時間的變化。
將細胞以50000個細胞/孔的密度接種在具有透明底部的96孔黑色板(Greiner Bio-One公司目錄號655090)中，最終體積為100μL。24小時後，除去培養基，並向每個孔中添加150μL含有不同濃度的抑制劑的新鮮培養基。然後，每孔添加10μL的MitoXpress®和150μL礦物油。從板的頂部讀取，使用Synergy 4板讀數器(BioTek公司)和380/11nm激發和650/20nm發射或665/40發射(30微秒延遲時間，100微秒積分時間，設置在中或高的增益或靈敏度設置) 的時間分辨螢光(TRF)波長在37℃下進行動力學分析5小時。與未處理的細胞相比，計算IC50為抑制50%的磷光氧敏感性探針信號的的濃度(MitoXpress®)。
半乳糖細胞高度依賴於OXPHOS並且比葡萄糖細胞對線粒體抑制劑更敏感(Gohil V.M.等人，Nat.Biotechnol.[自然生物技術]，第28卷，第3期，第249-255頁，2010)。例如，HeLa葡萄糖與HeLa半乳糖細胞生長的差異靈敏度由線粒體的電子傳遞鏈複合體III的抑制劑(西格瑪-奧德里奇目錄號A8674)抗黴素A表現出來(圖1a)，但不是藉由細胞毒性化合物如紫杉醇(CAS 33069-62-4)(圖1c)。圖1b顯示實例41的HeLa葡萄糖對HeLa半乳糖細胞生長，證明本發明的化合物在HeLa葡萄糖相對於HeLa半乳糖細胞生長測定中也表現出差異的靈敏度。這樣，HeLa半乳糖細胞可用於篩選線粒體抑制劑。此外，如表2所示，藉由測試氧消耗抑制，可以將在HeLa半乳糖細胞中具有活性的化合物確認為真線粒體抑制劑。
生物學數據如表2所示。
nt=未測試
圖1：圖1顯示用線粒體抑制劑抗黴素A(圖1a)和實例41(圖1b)或細胞毒性藥物紫杉醇(圖1c)處理的HeLa半乳糖和HeLa葡萄糖細胞中細胞生長測定(結晶紫)之結果。

Claims (36)

  1. 一種具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物 其中環A表示基團A-I或A-II A1、A2、A3、A4獨立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3、和A4中不超過一個表示N；A5表示C(R4b)或N；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示N；當環A表示基團A-I時，T表示>N-、>C=或>CH-；當環A表示基團A-II時，T表示>C=或>CH-；X表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)=、-O-、-S-或-C(O)-，其條件係當T係>N-時，X不是-C(O)-、-O-或-S-； R1在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、-N(R5a)(R5b)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或如下C1-C6烷基：其中一個或兩個碳原子獨立地被-O-或-N(R5a)-替代並且其中該烷基部分視情況被一個或多個鹵素取代；R2表示鹵素、氰基、羥基、巰基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C2-C6烯基、視情況被一至五個R14取代的C2-C6炔基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)、-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)、-CHO、-C1-C6伸烷基-CHO、-C(O)OR10、-C1-C6伸烷基-C(O)OR10、-C(O)N(R11a)(R11b)、-C1-C6伸烷基-C(O)N(R11a)(R11b)、-N(R12)C(O)R13、-C1-C6伸烷基-N(R12)C(0)R13、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、環-P、-C1-C6伸烷基-環-P、環-Q或-C1-C6伸烷基-環-Q；R3在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或-N(R8a)(R8b)；R4a和R4b獨立地表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4伸烷基-R4c；R4aa在每次出現時獨立地表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4伸烷基-R4c或C3-C4環烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、氰基、羥基、胺基、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、環-P或環-Q；R5a和R5b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C6烷基；R6a和R6b獨立地表示氫或C1-C4烷基；R8a和R8b各自在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基；R9a表示氫、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-環-P、-C1-C6伸烷基-環-Q、環-P或環-Q； R9b、R11a、R11b和R12獨立地表示氫或C1-C6烷基；R10和R13在每次出現時獨立地表示C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-N(R12)C(O)R13；環-P在每次出現時獨立地表示飽和的或部分不飽和的、視情況被1至3個R16取代的3員至8員碳環，或飽和的或部分不飽和的、視情況被1至3個R16取代的3員至8員雜環，該雜環包含碳原子作為環成員以及一個或兩個獨立地選自N和O的環成員，其中N視情況可以攜帶R15；環-Q在每次出現時獨立地表示視情況被1至3個R17取代的苯基，或視情況被1至3個R17取代的、包含一至四個選自O、S和N的雜原子的5員至6員雜芳基環；R15在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基；R16和R17在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；n係1或2；並且q係0、1、2、3或4；並且其中該化合物不是以下化合物：1-哌啶甲醯胺，4-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-；1-哌啶甲醯胺，4-(4-氟苯甲醯基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-；並且其中該化合物視情況不是以下化合物：1-哌啶甲醯胺，4-(4-氯苯甲醯基)-N-4-吡啶基-。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中環A表示基團A-I。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R4a表示氫、胺基、C1-C4烷基、其中一個CH2被-NH-或 -N(CH3)-替代的C1-C4烷基、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P，其中環-P係5員至6員雜環。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R4a表示氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基或-CH2CH2OH；並且R4b表示氫。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R4a表示甲基或乙基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中環A表示基團A-II。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH並且A1和A4表示CH。
  8. 如申請專利範圍第6或申請專利範圍7項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R4aa表示氫、胺基、C1-C4烷基、其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、C3-C4環烷基、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-C1-C4伸烷基-C3-C4環烷基、或-C1-C4伸烷基-環-P，其中環-P係5員至6員雜環。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R4aa表示氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或環丙基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R4aa表示甲基、乙基或環丙基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中n係1。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中n係2。
  13. 如申請專利範圍第1至5以及11至12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中T表示>C=或>CH-。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中T表示>C=並且X表示=CH-。
  15. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中T表示>CH並且X表示-CH2-。
  16. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中T表示>CH並且X表示-C(O)-。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、C(R3b)或N；B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N；B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示C(R3a)；R3a係R3；並且R3b表示氫。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的環由基團B-Ia、基團B-Ib、基團B-IIa或基團BIIIa表示： 其中每個R3a獨立地是R3。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的環由基團B-Ia表示。
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R2表示鹵素、氰基、羥基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R2表示氟，氯，溴，氰基，羥基，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，如下C1-C6烷基：其中在該烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2、或-CN替代，或如下C1-C6鹵代烷基：其中在該鹵代烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代，或C1-C6烷氧基，如下C1-C6烷氧基：其中在該烷氧基中除了與氧連接的碳原子以外的一個碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-CN、或-N(R9a)(R9b)替代，或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)，並且其中R9a表示氫，如下C1-C6烷基：其中在該烷基中一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代，或R9a表示-C1-C6-伸烷基-環-P或環-P，其中環-P表示飽和的、包含一個或兩個選 自O和N(R15)的雜原子的4員至6員雜環，其中該雜環視情況被選自甲基的一至三個取代基取代，R9b表示氫、甲基或乙基，並且R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R2表示氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4伸烷基-R18、-N(R9b)-C1-C4伸烷基-環-P或-N(R9b)-環-P，其中環-P表示四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中在每種情況下N被R15取代，R9b表示氫、甲基或乙基，R15在每次出現時獨立地表示氫或甲基，並且R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、或-N(CH3)2。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R2表示氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2、甲氧基、甲氧基甲基、-N(CH3)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OCH3或-N(CH3)CH2CN。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中每個R3在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基或胺基。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中每個R3在每次出現時獨立地表示氫或氟。
  26. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的環由以下基團之一表示：
  27. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中A1和A4表示CH；A2和A3之一表示C(R4aa)，並且另一個表示CH；A5表示CH或N；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過一個表示N，B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示C(R3a)； T表示>C=並且X表示-CH=，或T表示>CH-並且X表示-C(O)-或T表示>CH-並且X表示-CH2-；R1在每次出現時獨立地表示鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示鹵素、氰基、羥基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)；R3a在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基、胺基、-NH(CH3)或-N(CH3)2；R3b表示氫；R4a表示氫、胺基、C1-C4烷基、其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基或-C1-C4伸烷基-環-P，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基或-CH2CH2OH；R4aa在每次出現時獨立地表示氫、胺基、C1-C4烷基、其中一個CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、C3-C4環烷基、-C1-C4伸烷基-氰基、-C1-C4伸烷基-羥基、-C1-C4伸烷基-胺基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-C1-C4伸烷基-C3-C4環烷基或-C1-C4伸烷基-環-P，較佳的是氫、甲基、乙基、胺基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-啉基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或環丙基；R9a表示氫、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6-伸烷基-環-P或環-P；R9b表示氫或甲基；R14在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；環-P係5員至6員雜環； n係1或2；並且q係0、1或2。
  28. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中環A表示基團A-I；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)或C(R3b)；R3a在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3b表示氫；T表示>C=或>CH-；X表示-CH2-、-CH=或-C(O)-；R4a表示甲基；n係1；並且q係0。
  29. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中該化合物選自以下化合物之一：4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺； 4-[[4-(二甲基胺基)-2-氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺；4-[(2,4-二氟苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基異噻唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-溴苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-3,3-二甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-2-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺； 4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺；(4Z)-4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺；(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺；4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺；4-(2-氟-4-甲氧基-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-溴-2-氟-苯甲醯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺； 4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[2,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基異噻唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基異噻唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[4-(二甲基胺基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[2,6-二氟-4-[2-羥基乙基(甲基)胺基]苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-6-甲氧基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺；4-[[4-[氰基甲基(甲基)胺基]-2,6-二氟-苯基]亞甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(2-環丙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]-N-(2-環丙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲醯胺。
  30. 一種具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，用於在對選自哺乳動物的受試者中的增生性疾病的治療中使用，其中該具有化學式I之化合物係 其中環A表示基團A-I或A-II A1、A2、A3、A4獨立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3、和A4中不超過一個表示N；A5表示C(R4b)或N；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示N；T表示>N-、>C=或>CH-；X表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)=、-O-、-S-或-C(O)-，其條件係當T係>N-時，X不是-C(O)-、-O-或-S-；R1在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、-N(R5a)(R5b)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或如下C1-C6烷基：其中一個或兩個碳原子獨立地被-O-或-N(R5a)-替代並且其中該烷基部分視情況被一個或多個鹵素取代；R2表示鹵素、氰基、羥基、巰基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R14取代的C2-C6烯基、視情況被一至五個R14取代的C2-C6炔基、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)、-C1-C6伸烷基-N(R9a)(R9b)、-CHO、-C1-C6伸烷基-CHO、-C(O)OR10、-C1-C6伸烷基 -C(O)OR10、-C(O)N(R11a)(R11b)、-C1-C6伸烷基-C(O)N(R11a)(R11b)、-N(R12)C(O)R13、-C1-C6伸烷基-N(R12)C(O)R13、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、環-P、-C1-C6伸烷基-環-P、環-Q或-C1-C6伸烷基-環-Q；R3在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或-N(R8a)(R8b)；R4a和R4b獨立地表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4伸烷基-R4c；R4aa在每次出現時獨立地表示氫、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4伸烷基-R4c或C3-C4環烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、氰基、羥基、胺基、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、環-P或環-Q；R5a和R5b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C6烷基；R6a和R6b獨立地表示氫或C1-C4烷基；R8a和R8b各自在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基；R9a表示氫、視情況被一至五個R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-環-P、-C1-C6伸烷基-環-Q、環-P或環-Q；R9b、R11a、R11b和R12獨立地表示氫或C1-C6烷基；R10和R13在每次出現時獨立地表示C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-N(R12)C(O)R13；環-P在每次出現時獨立地表示飽和的或部分不飽和的、視情況被1至3個R16取代的3員至8員碳環，或飽和的或部分不飽和的、視情況被1至3個R16取代的3 員至8員雜環，該雜環包含碳原子作為環成員以及一個或兩個獨立地選自N和O的環成員，其中N視情況可以攜帶R15；環-Q在每次出現時獨立地表示視情況被1至3個R17取代的苯基或視情況被1至3個R17取代的、包含一至四個選自O、S和N的雜原子的5員至6員雜芳基環；R15在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基；R16和R17在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；n係1或2；並且q係0、1、2、3或4。
  31. 一種如申請專利範圍第30項所定義的具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在製備用於治療選自哺乳動物的受試者中的增生性疾病的藥物中之用途。
  32. 一種在選自哺乳動物的受試者中治療增生性疾病之方法，該方法包括向所述受試者給予治療有效量的如申請專利範圍30所定義的具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  33. 如申請專利範圍第30項所述使用的具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，如申請專利範圍第31項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在製備藥物中之用途，或如申請專利範圍第32項所述之方法，其中該化合物如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義。
  34. 如申請專利範圍第30或33項所述使用的具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，如申請專利範圍第31或33項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在製備藥物中之用途，或如申請專利範圍第32或33項所述之方法，其中該疾病係癌症。
  35. 如申請專利範圍第30、33或34項所述使用的具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，如申請專利範圍第31、33或34項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在製備藥物中之用途，或如申請專利範圍第32、33或34項所述之治療增生性疾病的方法，其中該受試者係人。
  36. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義的具有化學式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物以及藥學上可接受之賦形劑。
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