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TW201731818A - 啶氧菌酯（ｐｉｃｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）之新穎結晶形式，其製備方法及用途 - Google Patents

啶氧菌酯（ｐｉｃｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）之新穎結晶形式，其製備方法及用途 Download PDF

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TW201731818A
TW201731818A TW106101477A TW106101477A TW201731818A TW 201731818 A TW201731818 A TW 201731818A TW 106101477 A TW106101477 A TW 106101477A TW 106101477 A TW106101477 A TW 106101477A TW 201731818 A TW201731818 A TW 201731818A
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詹姆士 布里斯托
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龍燈農業化工國際有限公司
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Abstract

提供了具有式(I)之化合物(啶氧菌酯(picoxystrobin))之新穎結晶形式。□啶氧菌酯的新穎結晶形式可以藉由在合適的溶劑中從溶液中結晶來製備。還提供包含該新穎結晶形式的殺真菌組成物、用於控制場所的真菌侵染之方法以及該新穎結晶形式之用途。

Description

啶氧菌酯(PICOXYSTROBIN)之新穎結晶形式、其製備方法及用途
本發明關於啶氧菌酯的新穎結晶形式。本發明進一步關於一種用於製備該新穎結晶形式之方法。更進一步，本發明關於該新穎結晶形式之用途。
啶氧菌酯(具有化學名稱(E)-3-甲氧基-2-[2-(6-三氟甲基-2-吡啶氧甲基)苯基]丙烯酸甲酯)具有以下結構式(I)：
啶氧菌酯屬於嗜毬果傘素(strobilurin)類的化學品，其被用作殺真菌劑，特別是用於控制一系列真菌疾病，該等真菌疾病包括穀物、豆類和油籽中的褐銹病、褐斑病、白粉病和網斑病。啶氧菌酯係一具有內吸性和跨膜運動的預防性和治療性殺真菌劑，其藉由阻斷細胞色素Bc1的Qo中心處的電子轉移來抑制線粒體呼吸而作用。
商業上可得的啶氧菌酯產品通常藉由如EP 0 278 595、US 6,015,905、CN 102115458 A、CN 103030598 A和CN 103626691 A中所描述的方法製造。
例如，US 6,015,905揭露根據如下方案1中所示的反應流程從甲基-2-(鄰-甲苯基)乙酸酯開始製備啶氧菌酯之方法。
藉由該等上述方法製備的啶氧菌酯係非晶質的，並且難以配製。特別地，該產品具有高聚集傾向，特別是在長期儲存之後。
因此，本領域需要表現出改進的性質(例如改進的儲存穩定性)的啶氧菌酯的新穎形式。
現在已經發現了啶氧菌酯的新穎結晶變體，其容易被配製成農業化學組成物並且當配製時顯示出高度的穩定性。特別地，該結晶變體(下文稱為‘結晶變體I’)當配製時表現出非常低的聚集傾向。
因此，在第一方面，本發明提供啶氧菌酯之結晶變體I，該結晶變體在利用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖中呈現以下反射中的至少4個，記為2θ值：2θ=8.4613±0.2 (1)
2θ=12.0227±0.2 (2)
2θ=12.7030±0.2 (3)
2θ=13.8834±0.2 (4)
2θ=14.5237±0.2 (5)
2θ=16.2243±0.2 (6)
2θ=16.3844±0.2 (7)
2θ=17.1247±0.2 (8)
2θ=17.6249±0.2 (9)
2θ=18.7653±0.2 (10)
2θ=20.3659±0.2 (11)
2θ=21.2663±0.2 (12)
2θ=22.9466±0.2 (13)
2θ=22.1466±0.2 (14)
2θ=22.9469±0.2 (15)
2θ=23.7272±0.2 (16)
2θ=24.1474±0.2 (17)
2θ=25.3278±0.2 (18)
2θ=25.6479±0.2 (19)
2θ=26.1681±0.2 (20)
2θ=26.7884±0.2 (21)
2θ=28.3890±0.2 (22)
2θ=31.0300±0.2 (23)
2θ=35.4117±0.2 (24)
如上所述，啶氧菌酯之結晶變體I在其X射線粉末繞射圖中顯示以上列出的反射中的至少4個。更佳的是，該結晶變體I表現出上述反射中的至少5個、至少7個。
更佳的是，啶氧菌酯之結晶變體I的X射線粉末繞射圖顯示以下反射中的至少4個，更佳的是至少5個，仍然更佳的是至少7個，還更佳的是所有： 2θ=8.4613±0.2 (1)
2θ=12.7030±0.2 (3)
2θ=13.8834±0.2 (4)
2θ=16.3844±0.2 (7)
2θ=17.6249±0.2 (9)
2θ=21.2663±0.2 (12)
2θ=22.9469±0.2 (15)
2θ=25.3278±0.2 (18)
在一個較佳的具體實例中，啶氧菌酯之結晶變體I呈現上述反射(1)至(24)中的所有。
在一個特別較佳的具體實例中，啶氧菌酯之結晶變體I顯示基本上與如圖1中所示相同的粉末X射線繞射圖譜。
此外，啶氧菌酯之結晶變體I可以替代地定特徵，較佳的是進一步藉由IR光譜法定特徵。在掃描次數為32次並且解析度為4cm-1的情況下進行IR光譜法。啶氧菌酯之結晶變體I的IR光譜示於圖2中，其特徵譜帶在約1704.95、1629.04、1577.46、1352.22、1258.08、1201.97、1124.12、983.51和810.19cm-1處。
根據本發明的啶氧菌酯之結晶變體I可以替代地定特徵，較佳的是進一步藉由差示掃描量熱法(DSC)定特徵，其結果示於圖3中。約79.115℃的吸熱峰示於如圖3中，其具有約73.872℃的起始溫度。如本文所使用，術語“約79.115℃”意指75℃至80℃的範圍。如本文所使用，術語“約73.872℃”意指72℃至75℃的範圍。
啶氧菌酯的一特別較佳的結晶變體I係呈現如上所述的X射線粉末繞射圖以及上述IR光譜和DSC光譜中的一者或二者的結晶變體。
對啶氧菌酯之結晶變體I的單晶之研究顯示，基本晶體結構係單斜晶且具有空間群P21/c。啶氧菌酯結晶變體I的晶體結構的特徵數據示於下表1中：
其中：a，b，c=單位晶胞(unit cell)邊緣的長度
α，β，γ=單位晶胞的角度
Z=單位晶胞中的分子數
啶氧菌酯結晶變體I之晶體結構示於圖4中。
可以藉由在溶劑系統中從啶氧菌酯溶液中結晶出結晶變體 容易地製備本發明的啶氧菌酯之結晶變體I。可以使用任何形式的啶氧菌酯，特別是非晶質啶氧菌酯來製備該溶液。
因此，在另一方面，本發明提供一種形成啶氧菌酯之結晶變體I之方法，該方法包括：i)提供於一溶劑系統中的啶氧菌酯溶液，該溶劑系統包含一種或多種溶劑；ii)將該溶解的化合物結晶成具有式I之啶氧菌酯之結晶變體I；並且iii)從該溶劑系統中分離該結晶固體，以產生啶氧菌酯之結晶變體I。
如上所述，可以藉由將合適形式的啶氧菌酯溶解於溶劑系統中來形成啶氧菌酯溶液。非晶質啶氧菌酯係形成溶液的一較佳的起始材料。
通常，在溶劑系統中可以使用任何合適的溶劑。在用於製備啶氧菌酯之結晶變體I的溶劑系統中使用的較佳的溶劑係醇，特別是二級醇和三級醇，視情況與水混合；脂肪族烷烴或脂環族烷烴，特別是C5至C10烷烴，更佳的是C5至C7烷烴，該等烷烴較佳的是被一個或多個鹵素部分取代；經取代的芳族溶劑，尤其是經取代的苯，特別是經硝基取代以及經鹵素取代的芳族化合物；芳族醚；酮，特別是低級烷基酮；腈，特別是低級烷基腈；及其混合物。
‘低級烷基’係指具有從1個至4個碳原子的烷基部分。
較佳的鹵素取代基係氯部分。
較佳的是避免使用一級醇，特別是低級醇，尤其是甲醇，和未經取代的芳族溶劑，如甲苯。
用於製備啶氧菌酯之結晶變體I之特別較佳的溶劑系統包括異丙醇、三級丁醇、氯仿、二氯乙烷、己烷、硝基苯、氯苯、二氯苯、三氟甲基苯、甲基乙基酮、乙腈或其一種或多種的混合物。較佳的溶劑混合物包括氯仿-己烷，THF-己烷，二氯甲烷-己烷和THF-水。
在本發明中，可以藉由將非晶質啶氧菌酯溶解於包含一溶劑或溶劑混合物的溶劑系統中來製備啶氧菌酯之結晶變體I。將非晶質起始材料溶解於溶劑系統中以形成濃縮溶液。溶解可以伴隨著將溶劑系統加熱到從室溫或環境溫度至溶液回流溫度的溫度而進行。較佳的是，溶液在溶液的回流溫度下製備。啶氧菌酯在最終溶液中的濃度取決於啶氧菌酯在所使用的溶劑系統中的溶解度。
然後可將所得均質溶液冷卻至所需溫度，例如冷卻至室溫或環境溫度或高於室溫或環境溫度的溫度，以從該溶液中結晶出所希望的結晶形式。可替代地，或另外地，結晶變體I也可以在溶液的回流溫度或低於溶液的回流溫度下，在有或沒有真空作用下藉由濃縮均質溶液來結晶。
在一個較佳的具體實例中，藉由在結晶期間添加所希望的結晶形式的晶種來幫助結晶變體I的結晶，其可促進或加速結晶過程。基於溶液中存在的啶氧菌酯的重量，晶種的添加量通常按重量計在0.001%至10%，更佳的是在0.002%至5%，還更佳的是在從0.003%至2.5%，按重量計還更較佳的是在從0.005%至0.5%的範圍內。晶種較佳的是在低於溶液沸點的溫度下添加到溶液中。
藉由從溶劑系統中分離結晶的材料來回收啶氧菌酯之結晶變體I。用於該分離的合適技術係本領域已知的，並且包括過濾、離心和傾析。
此後，所分離的固體較佳的是用合適的溶劑進行洗滌，所 述溶劑可為與用於製備步驟(i)中的濃縮溶液相同的溶劑系統或不同的溶劑。洗滌通常在冷卻下進行，例如在室溫和0℃之間，以減少結晶產物的損失。洗滌溫度取決於晶體在所使用的溶劑系統中的溶解度。
本發明的啶氧菌酯之結晶變體I特別適用於配製成殺真菌組成物。
因此，在另一方面，本發明提供一種包含上述啶氧菌酯之結晶變體I之殺真菌組成物。
該等殺真菌組成物可包含任何合適量的啶氧菌酯之結晶變體I，以便提供所需的活性。較佳的是包含按重量計小於80%、更佳的是按重量計小於50%的啶氧菌酯之結晶變體I的組成物。包含按重量計約25%的啶氧菌酯之結晶變體I的組成物對於許多施用是較佳的。
可以將啶氧菌酯之結晶變體I以已知的方式進行配製，以便提供一系列常規配製物。這類配製物的實例包括水懸劑(SC)、油基水懸劑(OD)、可溶性粒劑(SG)、水分散性乳劑(DC)、乳劑(EC)、乳化拌種劑、懸浮拌種劑、粒劑(GR)、微粒劑(MG)、濃懸乳劑(SE)和水分散性粒劑(WG)。
啶氧菌酯之結晶變體I特別適合作為水懸劑(SC)的配製物。除了活性化合物，水懸劑通常包含表面活性劑，以及還有(若合適的話)一種或多種增稠劑、防凍劑、殺生物劑和任何必需的助劑。
啶氧菌酯之結晶變體I可以足以實現本領域所需劑量的濃度存在於水懸劑(SC)組成物中，例如按總混合物的重量計從約0.1%至約50%。通常，藉由在啶氧菌酯之結晶變體I中摻入溶劑，特別是水、一種或多種分散劑或表面活性劑和一種或多種其它助劑來製備水懸劑(SC)配製物。
合適的分散劑係本領域已知的，並且是商業上可得者。合適的分散劑包括但不限於：木質素磺酸的鈉鹽、鈣鹽和銨鹽(視情況被聚乙氧基化)；馬來酸酐共聚物的鈉鹽和銨鹽；縮合苯酚磺酸的鈉鹽；和萘磺酸酯-甲醛縮合物。木質素磺酸鹽，如木質素磺酸鈉，特別有用於本發明的組成物中。萘磺酸酯-甲醛縮合物，如萘磺酸與甲醛的聚合物及其鹽，如鈉鹽，也特別有用於本發明的組成物。
包含在組成物中的合適的增稠劑係本領域已知的，並且是商業上可得者。合適的增稠劑包括但不限於：瓜爾膠、果膠、酪蛋白、角叉菜膠、黃原膠、藻酸鹽、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素。可使用合成增稠劑，並且包括上述試劑的衍生物，以及聚乙烯醇、聚丙烯醯胺、聚乙烯吡咯啶酮、各種聚醚、它們的共聚物以及聚丙烯酸及它們的鹽。烷基聚乙烯基吡咯啶酮係用於本發明組成物的特別有用的增稠劑。
包含在組成物中的合適的防凍劑係本領域已知的，並且是商業上可得者。合適的防凍劑包括液體多元醇，例如乙二醇、丙二醇或甘油。基於組成物的總重量，防凍劑的存在量通常按重量計為從約1%至約20%，特別是按重量計從約5%至約10%。
一種或多種殺生物劑或防腐劑也可以被包含在根據本發明的組成物中。合適的殺生物劑係本領域已知的，並且包括基於異噻唑酮的那些，例如來自龍沙公司(Lonza)的Proxel®，來自索爾化工公司(Thor Chemie)的Acticide® RS或來自羅門哈斯公司(Rohm & Haas)的Kathon® MK。基於組成物的總重量，組成物中防腐劑的存在量通常按重量計為從0.05%至0.5%。
啶氧菌酯之結晶變體I可以是殺蟲配製物中唯一的活性成 分，或者可以與一種或多種其它活性化合物組合存在，其它活性化合物包括一種或多種殺蟲劑、引誘劑、滅菌劑、殺細菌劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、殺真菌劑、生長調節物質、除草劑、安全劑、肥料和化學資訊素。
與啶氧菌酯之結晶變體I組合使用的較佳的活性化合物係滅達樂(metalaxyl)、嗎菌靈(dodemorph)、芬普福(fenpropimorph)、苯鏽啶(fenpropidin)、雙胍鹽(guazatine)、螺環菌胺(spiroxamine)、三得芬(tridemorph)、派美尼(pyrimethanil)、環丙嘧啶(cyprodinyl)、比多農(bitertanol)、溴隱惡唑(bromoconazole)、環克座(cyproconazole)、待克利(difenoconazole)、伊曲康唑(dinitroconazole)、依普座(epoxiconazole)、芬克座(fenbuconazole)、氟喹唑(fluquinconazole)、護矽得(flusilazole)、菲克利(hexaconazole)、依滅列(imazalil)、滅特座(metconazole)、腈菌唑(myclobutanil)、戊菌唑(penconazole)、普克利(propiconazole)、咪鮮胺(prochloraz)、丙硫菌唑(prothioconazole)、戊唑醇(tebuconazole)、三唑酮(triadimefon)、三唑醇(triadimenol)、三氟咪唑(triflumizole)、滅菌唑(triticonazole)、依普同(iprodione)、免克寧(vinclozolin)、錳乃浦(maneb)、鋅錳乃浦(mancozeb)、免得爛(metiram)、得恩地(thiram)、白克列(boscalid)、貝芬替(carbendazim)、嘉保信(carboxin)、氧化嘉保信(oxycarboxin)、賽座滅(cyazofamid)、腈硫醌(dithianon)、凡殺同(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、芬瑞莫(fenarimol)、福多寧(flutolanil)、快諾芬(quinoxyfen)、甲基多保淨(thiophanate-methyl)、乙基硫菌靈(thiophanate-ethyl)、賽福寧(triforine)、白粉克(dinocap)、硝基鄰苯二甲酸-異丙酯(nitrophthal-isopropyl)、苯吡咯類(phenylpyrroles)，如拌種咯(fenpiclonil)或護汰寧(fludioxonil)，阿拉酸式苯-S-甲基(acibenzolar-S-methyl)、苯 噻菌胺(benthiavalicarb)、加普胺(carpropamid)、四氯異丙腈(chlorothalonil)、賽芬胺(cyflufenamid)、克絕(cymoxanil)、環醯菌胺(fenhexamid)、薯瘟錫(fentinacetate)、芬諾尼(fenoxanil)、扶吉胺(fluazinam)、乙膦酸(fosetyl)、福賽得(fosetyl-aluminum)、丙森鋅(iprovalicarb)、滅芬農(metrafenone)、座賽胺(zoxamide)、蓋普丹(captan)、福爾培(folpet)、烯醯啉(dimethomorph)、亞托敏(azoxystrobin)、醚菌胺(dimoxystrobin)、氟亞托敏(fluoxastrobin)、克收欣(kresoxim-methyl)、苯氧菌胺(metominostrobin)、肟醚菌胺(orysastrobin)、百克敏(pyraclostrobin)、丙硫菌唑(prothioconazole)或三氟敏(trifloxystrobin)。
與啶氧菌酯之結晶變體I組合使用之特別較佳的活性組分係環克座(cyproconazole)、滅特座(metconazole)、戊菌唑、戊唑醇、待克利、丙硫菌唑、白克列和百克敏。
包含啶氧菌酯之結晶變體I的本發明的組成物在控制所有不期望的真菌病原體方面係有活性的，可以使用已知的啶氧菌酯配製物來控制不期望的真菌病原體。可以被控制的引起真菌疾病的真菌病原體包括，例如：o 蔬菜、油菜、甜菜、大豆、穀物、棉花、水果和稻上的鏈格孢黴屬物種(Alternaria sp.)(例如馬鈴薯和其他植物上的早疫鏈格孢(A.solani)或鏈格孢(A.alternata))，o 甜菜和蔬菜上的絲囊黴屬物種(Aphanomyces sp.)，o 棉花和稻上的殼二孢屬物種(Ascochyta sp.)，o 玉米、穀物、稻和草坪上的離蠕孢屬(Bipolaris)和內臍蠕孢屬(Drechslera spp.)(例如，大麥上的大麥網斑內臍螺孢(D.teres)， 小麥上的D.tritci-repentis)，o 穀物上的小麥白粉病菌(Blumeria graminis)(白粉病)，o 草莓、蔬菜、花卉和葡萄藤上的灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)(灰黴)，o 棉花上的球二孢屬物種(Botryodiplodia sp.)，o 萵苣上的萵苣盤梗黴(Bremia lactucae)，o 玉米、大豆、稻和甜菜上的尾孢屬物種(Cercospora sp.)(例如甜菜上的甜菜尾孢菌(C.beticula))，o 玉米、穀物、稻上的旋孢腔菌屬(Cochliobolus)(例如穀物上的禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)，稻上的宮部旋抱腔菌(Cochliobolus miyabeanus))；o 大豆、棉花及其他植物上的棒孢菌屬物種(Corynespora sp.)，o 大豆、棉花及其他植物上的炭疽菌屬物種(Colletotrichum sp.)(例如，各種植物上的尖孢炭疽菌(C.acutatum))，o 穀物和稻上的彎孢屬物種(Curvularia sp.)，o 穀物和稻上的殼色單隔孢屬物種(Diplodia sp.)，o 玉米上的突臍蠕孢屬物種(Exserohilum sp.)，o 黃瓜植物上的二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum)和單絲殼白粉菌(Sphaerotheca fuliginea)，o 各種植物上的鐮孢屬(Fusarium)和輪枝孢屬物種(Verticillium spp.)(例如，茄黃萎病菌(V.dahliae))(例如，小麥上的禾穀鐮刀菌(F.graminearum))，o 穀物上的禾頂囊殼(Gaeumanomyces graminis)， o 穀物和稻上的赤黴屬物種(Gibberella sp.)(例如稻上的藤倉赤黴(Gibberella fujikuroi))，o 稻上的革蘭氏染色複合物(Grainstaining complex)，o 玉米和稻上的長蠕孢屬物種(例如，H.graminicola)，o 大豆和棉花上的殼球孢屬物種(Macrophomina sp.)，o 植物上的Michrodochium屬物種，例如，在穀物上的M.nivale，o 穀物、香蕉和花生上的球腔菌屬(Mycosphaerella)物種(例如，小麥上的禾生球腔菌(M.graminicola)，香蕉上的斐濟球腔菌(M.fijiesis))，o 大豆上的褐柱絲黴屬(Phaeoisaripsis)物種，o 植物上的層鏽菌屬物種(Phakopsara sp.)(例如，在大豆上的豆薯層鏽菌(P.Pachyrhizi)和山馬蟥層鎊菌(Phakopsara meibomiae))，o 大豆上的莖點黴屬物種(Phoma sp.)，o 大豆、向日葵和葡萄藤上的擬莖點黴屬物種(Phomopsis sp.)(例如，在葡萄藤上的葡萄生單軸黴(P.viticola)，在向日葵上的向日葵莖潰瘍病菌(P.helianthii))，o 土豆和番茄上的致病疫黴(Phytophthora infestans)，o 葡萄藤上的葡萄生單軸黴(Plasmopara viticola)，o 大豆和棉花上的青黴菌屬物種(Penecilium sp.)，o 蘋果上的蘋果白粉病菌(Podosphaera leucotricha)，o 穀物上的小麥基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)， o 啤酒花和黃瓜植物上的假霜黴屬物種(Pseudoperonospora sp.)(例如，在黃瓜上的古巴假霜黴(P.cubenis))，o 穀物、玉米和蘆筍上的柄鏽菌屬物種(Puccinia sp.)(例如，在小麥上的小麥柄鏽菌(P.Triticina)和條銹病(P.Striformis)，在蘆筍上的蘆筍銹病(P.asparagi))，o 在穀物上的核腔菌屬物種(Pyrenophora sp.)，o 稻上的稻瘟黴、笹木伏革菌(Corticium sasakii)、稻帚枝黴(Sarocladium oryzae)、稻葉鞘腐敗病菌(S.attenuatum)、稻葉黑粉菌(Entyloma oryzae)，o 草坪和穀物上的灰梨孢菌(Pyricularia grisea)，o 草坪、稻、玉米、棉花、油菜、向日葵、甜菜、蔬菜及其他植物上的腐黴屬(Pythium spp.)，o 棉花、稻、馬鈴薯、草坪、玉米、油菜、馬鈴薯、甜菜、蔬菜及其他植物上的絲核菌屬物種(Rhizoctonia sp.)(例如，立枯絲核菌(R.solani))，o 稻和穀物上的Rynchosporium屬物種(例如，R.secalis)，o 油菜、向日葵及其他植物上的核盤菌屬物種(Sclerotinia sp.)(例如，核盤菌(S.sclerotiorum))，o 小麥上的小麥殼針孢(Septoria tritici)和穎枯殼多孢(Stagonospora nodorum)，o 在葡萄藤上的白粉菌屬(Erysiphe)(異名，葡萄鉤絲殼(Uncinula necator))，o 玉米和草坪上的突臍孢菌屬(Setospaeria sp.)，o 玉米上的絲軸黑粉菌(Sphacelotheca reilinia)， o 大豆和棉花上的根串珠黴屬物種(Thievaliopsis sp.)，o 穀物上的腥黑粉菌屬物種(Tilletia sp.)，o 穀物、玉米和甜菜上的黑粉菌屬(Ustilago sp.)，以及o 在蘋果和梨上的黑星菌屬物種(Venturia sp.)(瘡斑病(scab))(例如，蘋果上的蘋果黑星菌(V.inaequalis))。
在又另一方面，本發明提供一種用於在場所控制真菌侵染之方法，該方法包括向該場所施用上文所述的啶氧菌酯之結晶變體I。
在仍另一方面，本發明提供上文所述的啶氧菌酯之結晶變體I在控制真菌侵染中之用途。
如本文所使用的，術語“約”當與數值量或範圍結合使用時，意味著稍微大於或稍小於所述數值量或範圍，偏離所述數值量或該範圍的端點的±10%。
如本文所用，術語“室溫”係指從約20℃至26℃的溫度範圍。
僅出於說明目的，現在將僅藉由以下實例並參考附圖來描述本發明之具體實例，其中：圖1係本發明的啶氧菌酯之結晶變體I之X射線粉末繞射光譜；圖2係本發明的啶氧菌酯之結晶變體I之IR光譜；圖3係本發明的啶氧菌酯之結晶變體I之差示掃描量熱法(DSC)光譜；圖4顯示本發明的啶氧菌酯之結晶變體I之晶體結構；並且圖5係如在下面實例1中獲得的非晶質啶氧菌酯之X射線粉末繞射譜圖。
在以下實例中，除非另有說明，百分比係重量百分比。
實例1-非晶質啶氧菌酯的製備
出於比較的目的，使用US 6,015,905中所揭露的方法來製備啶氧菌酯。所遵循的程序的細節如下：在室溫下，將氣體氯化氫(HCl)鼓泡通過3-異色滿酮(2.0g，13.5mmol)在甲醇(30mL)中的溶液持續0.5小時。將溶液進一步攪拌另外2小時。在減壓下除去甲醇，並且將所得殘餘物溶於二氯甲烷中。藉由過濾除去存在的不溶性物質，在此之後藉由在碳酸鈣上滲濾來乾燥溶液，以除去水。最後，除去溶劑，以得到呈油狀物的甲基2-氯甲基苯基乙酸酯(2.62g，98%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
將在無水甲苯(25mL)中的2-羥基-6-三氟甲基吡啶(2.0g，12.3mmol)、氫氧化鈉(0.52g，12.9mmol)和15-冠醚-5(1滴)的混合物在回流下攪拌2小時。在減壓下除去甲苯，並且將白色鹽殘餘物溶解於無水二甲基甲醯胺(DMF)(15mL)中。甲基2-氯甲基苯基乙酸酯(2.44g，12.3mmol)與碘化鈉(10mg)一起逐滴添加在無水DMF(15mL)中。將混合物在75℃下攪拌2小時，然後倒入水中，並且用乙醚萃取。將乙醚萃取液用水洗滌，乾燥，並且真空除去剩餘的乙醚，留下油狀物，其藉由柱層析法(用在己烷中的10%乙酸乙酯洗脫的矽膠)純化，以給出甲基2-(6-三-氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯基乙酸酯(3.3g，83%)。
在室溫下，在氮氣氛下，將甲醇鈉(0.725g，13mmol)和甲酸甲酯(0.8mL，13mmol)分批添加到甲基2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯基乙酸酯(2.0g，6.0mmol)在無水甲苯中(15mL)的攪拌溶液中。在室溫下6小時後，將混合物倒入水中，並且用乙醚萃取。將乙醚萃取液用 水洗滌，乾燥，並且然後除去乙醚，以給出呈黃色膠狀的(E)-甲基2-[2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯基]-3-羥基丙烯酸酯(95%純度)，其不經進一步純化即用於下一階段。
將硫酸二甲酯(0.65mL，6.9mmol)逐滴添加到(E)-甲基2-[2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯基]-3-羥基丙烯酸酯(2.12g，6mmol)和無水碳酸鉀(1.2g，8.7mmol)在無水DMF(10mL)的混合物中。在室溫下攪拌6小時後，將混合物倒入水中，並且用乙醚萃取。將乙醚萃取液用水洗滌，乾燥，並且然後濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由柱層析法(用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫的矽膠)純化，以給出非晶質的(E)-甲基2-[2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯(98%純度)。
使用X射線粉末繞射儀分析產物。圖5顯示沒有顯著信號的產物之X射線粉末繞射圖譜。結果顯示產物係非晶質的。
實例2-啶氧菌酯之結晶變體I的製備(從異丙醇中結晶)
將5g在實例1中製備的非晶質啶氧菌酯樣品裝入含有35mL異丙醇的燒瓶中。攪拌混合物以產生均勻的懸浮液。將所得懸浮液在50℃下的水浴中在攪拌下緩慢加熱20至25分鐘以獲得澄清溶液。允許反應混合物在室溫下冷卻。在隨後的45至50小時期間形成晶體。將所得晶體過濾並在室溫下真空乾燥，以從晶體中除去殘留的微量異丙醇。該晶體具有98%的純度，並以80% w/w的莫耳產率生產。
藉由IR、粉末X射線和單晶X射線繞射分析來將晶體定特徵，並且發現晶體係如圖1和圖2中所示的啶氧菌酯的晶體變體I。
藉由DSC測量產物的熔點。起始溫度為73.872℃，並且最大峰值溫度為79.115℃。
圖2顯示吡啶氧菌酯之結晶變體I在IR光譜上的特徵峰在 1704.95、1629.04、1577.46、1352.22、1258.08、1201.97、1124.12、983.51和810.19cm-1處。
啶氧菌酯之結晶變體I的晶體的粉末X射線繞射圖顯示如圖2中所示的反射，並且該等值總結在下表2中。
啶氧菌酯結晶變體I的晶體結構之特徵數據示於下表3中。
其中：a，b，c=單位晶胞邊緣的長度
α，β，γ=單位晶胞的角度
Z=單位晶胞中的分子數
啶氧菌酯結晶變體I之晶體結構示於圖4中。
實例3-啶氧菌酯之結晶變體I的製備(從己烷和氯仿中結晶)
將5g在實例1中製備的非晶質啶氧菌酯樣品裝入含有40mL己烷和氯仿(1：1)的燒瓶中。攪拌混合物直至啶氧菌酯溶解，以給出澄清溶液。將溶液留在一邊並在室溫下不受干擾幾天，以允許緩慢且穩定的結晶發生。藉由過濾回收形成的晶體。
如實例2中所述，藉由IR、粉末X射線和單晶X射線繞射分析來將回收的晶體定特徵。結果與在實例2中獲得的結果相同，這表明了固體產物係啶氧菌酯之結晶變體I。
配製物實例 實例4-非晶質啶氧菌酯水懸劑(SC)的製備
從下表4中所示的組分中製備水懸劑(SC)配製物。
將所有組分合併並均勻混合。將所得混合物用Dyno-Mill(由威利(Willy)A.巴赫芬公司(Bachofen)AG生產)研磨，以獲得水懸劑。
實例5-啶氧菌酯水懸劑(SC)的結晶變體I的製備
水懸劑(SC)配製物由下表5中所列的組分製備。
將所有組分合併並均勻混合。將所得混合物用Dyno-Mill(由威利(Willy)A.巴赫芬公司(Bachofen)AG生產)研磨，以獲得水懸劑。
實例6：比較儲存穩定性
將實例6和實例7中製備的組成物的樣品在54℃的溫度下儲存1個月、3個月和6個月。所遵循的步驟係根據CIPAC MT 46.3。
在每個儲存期結束時藉由HPLC測量啶氧菌酯的濃度。藉由觀察測量聚集。在每種配製物中啶氧菌酯的初始濃度為25%。
結果列於下表6中。
*注釋：指示聚集程度，其中“+”表示觀察到少量的聚集，“+++++”表示觀察到大量的聚集，而“-”表示未觀察到聚集。
表6中列出的結果表明，根據現有技術步驟獲得的非晶質啶氧菌酯產品顯示出非常差的儲存穩定性，其中在測試期間配製物中啶氧菌酯的量顯著降低，並觀察到啶氧菌酯活性成分的顯著聚集。相反，本發明的啶氧菌酯之結晶變體I顯示出啶氧菌酯活性成分幾乎沒有或沒有降解，並且沒有觀察到聚集。

Claims (36)

  1. 一種啶氧菌酯(picoxystrobin)之結晶變體I，該結晶變體在利用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖中呈現以下反射中的至少4個，記為2θ值：2θ=8.4613±0.2 (1) 2θ=12.0227±0.2 (2) 2θ=12.7030±0.2 (3) 2θ=13.8834±0.2 (4) 2θ=14.5237±0.2 (5) 2θ=16.2243±0.2 (6) 2θ=16.3844±0.2 (7) 2θ=17.1247±0.2 (8) 2θ=17.6249±0.2 (9) 2θ=18.7653±0.2 (10) 2θ=20.3659±0.2 (11) 2θ=21.2663±0.2 (12) 2θ=22.0466±0.2 (13) 2θ=22.1466±0.2 (14) 2θ=22.9469±0.2 (15) 2θ=23.7272±0.2 (16) 2θ=24.1474±0.2 (17) 2θ=25.3278±0.2 (18) 2θ=25.6479±0.2 (19) 2θ=26.1681±0.2 (20) 2θ=26.7884±0.2 (21) 2θ=28.3890±0.2 (22) 2θ=31.0300±0.2 (23) 2θ=35.4117±0.2 (24)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之結晶變體，其中呈現該等反射(1)至(24)中的至少5個。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之結晶變體，其中呈現該等反射(1)至(24)中的至少7個。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項所述之結晶變體，其中該結晶變體在利用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖中呈現以下反射中的至少4個，記為2θ值：2θ=8.4613±0.2 (1) 2θ=12.7030±0.2 (3) 2θ=13.8834±0.2 (4) 2θ=16.3844±0.2 (7) 2θ=17.6249±0.2 (9) 2θ=21.2663±0.2 (12) 2θ=22.9469±0.2 (15) 2θ=25.3278±0.2 (18)。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之結晶變體，其中呈現該等反射(1)、(3)、(4)、(7)、(9)、(12)、(15)和(18)中的至少5個。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之結晶變體，其中呈現該等反射(1)、(3)、(4)、(7)、(9)、(12)、(15)和(18)中的至少7個。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之結晶變體，其中呈現所有該等反射(1)、 (3)、(4)、(7)、(9)、(12)、(15)和(18)。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之結晶變體，其中呈現所有該等反射(1)至(24)。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項所述之結晶變體，其中該X射線繞射圖譜基本上與圖1中所示的圖相同。
  10. 一種啶氧菌酯之結晶變體I，該結晶變體呈現在約1704.95、1629.04、1577.46、1352.22、1258.08、1201.97、1124.12、983.51和810.19cm-1處具有特徵譜帶的IR光譜，該IR光譜法在掃描數為32次且解析度為4cm-1的條件下進行。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之結晶變體，其中該結晶變體的IR光譜基本上與如圖2中所示的相同。
  12. 一種啶氧菌酯之結晶變體I，該結晶變體呈現在約79.115℃處具有吸熱峰并具有約73.872℃的起始溫度的差示掃描量熱法(DSC)光譜。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之結晶變體，其中該差示掃描量熱法(DSC)光譜基本上與如圖3中所示的相同。
  14. 一種形成啶氧菌酯之結晶變體I之方法，該方法包括：i)提供於一溶劑系統中的啶氧菌酯溶液，該溶劑系統包含一種或多種溶劑；ii)將該溶解的化合物結晶成具有式I之啶氧菌酯之結晶變體I；並且iii)從該溶劑系統中分離該結晶固體，以產生啶氧菌酯之結晶變體I。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該溶劑系統包含醇、脂肪族烷烴或脂環族烷烴、經取代的芳族溶劑、芳族醚；酮；或其混合物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該醇係二級醇或三級醇。
  17. 如申請專利範圍第15或16項中任一項所述之方法，其中該醇與水混合存在。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該脂肪族烷烴或脂環族烷烴被一個或多個鹵素部分取代。
  19. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該烷烴選自從C5至C10烷烴。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該烷烴選自從C5至C7烷烴。
  21. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該芳香族溶劑係苯化合物。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中該苯化合物被一個或多個鹵素或硝基部分取代。
  23. 如申請專利範圍第14至22項中任一項所述之方法，其中該溶劑系統包含異丙醇、三級丁醇、氯仿、二氯乙烷、己烷、硝基苯、氯苯、二氯苯、三氟甲基苯、甲基乙基酮、乙腈、或其一種或多種的混合物。
  24. 如申請專利範圍第14至23項中任一項所述之方法，其中該溶劑系統包含選自氯仿-己烷、THF-己烷、二氯甲烷-己烷和THF-水的溶劑之混合物。
  25. 如申請專利範圍第14至24項中任一項所述之方法，其中該啶氧菌酯在從室溫至該溶液的回流溫度的溫度下被溶解於該溶劑系統中。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該溫度係該溶液的回流溫度。
  27. 如申請專利範圍第14至26項中任一項所述之方法，其中使用存在於該溶液中的結晶變體I之晶種進行步驟(ii)。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該晶種按該溶液的重量計以從0.005%至0.5%的量存在。
  29. 一種殺真菌組成物，其包含如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之啶氧菌酯之結晶變體I。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之殺真菌組成物，其中該組成物係選自以下 之配製物：水懸劑(SC)、油基水懸劑(OD)、可溶性粒劑(SG)、水分散性乳劑(DC)、乳劑(EC)、乳化拌種劑、懸浮拌種劑、粒劑(GR)、微粒劑(MG)、濃懸乳劑(SE)和水分散性粒劑(WG)。
  31. 如申請專利範圍第29或30項中任一項所述之殺真菌組成物，其中該組成物係水懸劑(SC)。
  32. 一種控制一個場所的真菌侵染的方法，該方法包括對該場所施用如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之啶氧菌酯之結晶變體I或如申請專利範圍第29至31項中任一項所述之組成物。
  33. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之啶氧菌酯之結晶變體I在控制真菌侵染中之用途。
  34. 一種基本上如上文所述的啶氧菌酯的結晶變體，參照圖1至圖4中的任一者。
  35. 一種製備基本上如上文所述之啶氧菌酯之結晶變體I之方法。
  36. 一種基本上如上文所述之用於控制真菌侵染之方法。
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