TW201739800A - 聚合物之純化及脫色 - Google Patents
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Abstract
根據本發明之方法藉由將聚合物之溶液與光觸媒混合並將該混合物曝露於紫外光來使該聚合物脫色；作為非限制性實例，該聚合物可係星狀聚合物且該光觸媒可係二氧化鈦。根據本發明之方法亦利用金屬清除劑、在一些實施例中固相金屬清除劑以自聚合物溶液去除金屬觸媒；作為非限制性實例，該金屬觸媒可係錫觸媒。本發明之該等脫色方法及該等觸媒去除方法可分開、以任何順序依序或同時實踐。
Description
本發明係關於聚合物之純化及脫色，且具體而言係關於自聚合物溶液去除觸媒(例如金屬觸媒)及有機雜質(例如有色分解產物及/或乙交酯衍生物)。
聚合物(包括但不限於線性聚合物及星狀聚合物)、具體而言包含一或多種選自由乙二醇、乳酸交酯、乙醇酸酯、乙交酯及己內酯組成之群之單體之彼等已發現用作小分子藥物之遞送媒劑。具體地，小分子可包裹於聚合物結構內，且在將聚合物調配物投與患者後藥物可經延長時期逐漸釋放至患者體內。 在聚合物之合成期間，具體而言當合成係由還原糖或糖醇起始及/或由(例如)錫觸媒催化時，通常形成分解副產物且其可與聚合物一起存在於混合物中。此等分解副產物之存在可導致聚合物混合物具有色彩、尤其棕色，而非為透明或白色。含有乙交酯之聚合物亦可具有不期望之色彩、尤其棕色。該等雜質之存在通常不期望，尤其在意欲用於非經腸投與患者之聚合物組合物中，此乃因雜質可引起對患者之刺激或可干擾藥物自聚合物遞送媒劑之預期釋放特徵。因此，業內需要有效去除該等雜質。 1992年2月5日頒予Prikoszovich (「Prikoszovich」)之題目為「Polylactide preparation and purification」之歐洲專利469,520揭示包含乳酸交酯及乙交酯單體之葡萄糖起始之星狀聚合物之純化及色彩去除方法，且該專利係以全文引用的方式併入本文中。在Prikoszovich所揭示之方法中，將星狀聚合物於(例如)丙酮中之溶液與活性炭合併並使其與活性炭保持接觸一段時間之後進行過濾。Prikoszovich揭示乳酸交酯/乙交酯星狀共聚物之棕色溶液在經所揭示方法處理之後變為無色且具有極低含量之錫觸媒。 本發明者為重現Prikoszovich所闡述結果之嘗試揭示Prikoszovich方法中固有的若干問題。即使當使用具有較大表面積之過濾器時，聚合物溶液中所利用之微細碳顆粒快速堵塞過濾器；藉由使用顆粒化碳僅部分地減輕此問題。 本發明者嘗試藉由將粒狀活性碳裝載至不銹鋼管中以形成碳床並使聚合物溶液穿過碳床緩慢再循環來改進Prikoszovich之方法。儘管此改進成功地防止碳細粒堵塞過濾器並自聚合物溶液去除色彩及錫觸媒，但該改進之方法複雜且不可靠，需要較長之循環時間及大量活性碳，並產生大量可燃之廢溶劑。 另外，當在聚合物合成方法中採用金屬觸媒時，所得聚合物通常與金屬觸媒共價鍵結或以其他方式緊密結合，此在當聚合物意欲用於投與患者時由於金屬觸媒之潛在毒性可有問題。因此，業內需要自聚合物之溶液、尤其自意欲用於投與患者之聚合物溶液去除金屬觸媒(包括但不限於錫觸媒)。 因此，有利的係開發較先前技術之方法更簡單、更可靠、更有效及更安全之用於聚合物溶液(包括但不限於線性聚合物及星狀聚合物之溶液)之純化且具體而言脫色及/或觸媒去除之方法。進一步有利的係開發適於規模化地純化大量聚合物溶液至極高純度之此一方法，作為非限制性實例，若適當意欲用於非經腸投與患者之聚合物溶液。進一步有利的係開發自聚合物溶液有效地去除金屬觸媒(包括但不限於錫觸媒)之方法，藉此金屬去除可與脫色分開進行或與脫色結合進行。
本發明提供包含聚合物及溶劑之聚合物組合物之脫色方法，其包含(a) 將光觸媒添加至該聚合物組合物，及(b) 將該聚合物組合物曝露於紫外(UV)光以自該聚合物組合物去除色彩。 本發明亦提供製備包含聚合物及溶劑之聚合物組合物之方法，其包含(a) 將金屬清除劑添加至該聚合物組合物以與該聚合物組合物中之金屬污染物形成錯合物；(b) 使該金屬清除劑及金屬污染物錯合物與該聚合物分離；(c) 將光觸媒添加至該聚合物組合物；(d) 將該聚合物組合物曝露於紫外(UV)光以自該聚合物組合物去除色彩；及(e) 使該光觸媒與該聚合物組合物分離。 本發明進一步提供製備包含聚合物及溶劑之聚合物組合物之方法，其包含(a) 將金屬清除劑添加至該聚合物組合物以與該聚合物組合物中之金屬污染物形成錯合物；及(b) 使該金屬清除劑及金屬污染物錯合物與該聚合物分離，其中該金屬清除劑係金屬清除劑螯合劑。 本發明進一步提供製備醫藥組合物之方法，其包含(a) 處理包含聚合物及溶劑之聚合物組合物，以減少該聚合物組合物中金屬污染物之量；及(b) 將該聚合物組合物與基於肽或基於蛋白質之醫藥劑組合。 熟習此項技術者自本發明之以下描述將明瞭本發明之該等及其他優點及實施例。
本申請案主張於2016年1月29日提出申請之美國臨時專利申請案62/288,782之權益，該申請案之全部內容係以引用的方式併入本文中。 如本文中所使用，術語「攪動」係指連續地使流體致動或流動一段時間以在流體中引起紊流。用於攪動流體之方法之實例包括但不限於振盪及攪拌。 如本文中所使用，術語「分支點」係指具支鏈聚合物中一或多條鏈共價鍵結至單獨鏈之位置。 如本文中所使用，術語「具支鏈聚合物」係指其中至少一個單體單元之取代基由至側鏈之共價鍵替代之聚合物。相對於其所鍵結之單體單元，側鏈可包含相同單體、一或多種不同單體或其組合之單體單元。具支鏈聚合物之實例包括但不限於刷狀聚合物、梳狀聚合物、樹枝狀聚合物、接枝聚合物、聚合物網路及星狀聚合物。 如本文中所使用，術語「刷狀聚合物」係指包含單一主鏈及至少三條線性無支鏈側鏈之具支鏈聚合物，其中至少三條側鏈在單一分支點共價鍵結至主鏈。 如本文中所使用，術語「螯合劑」及「金屬清除劑螯合劑」可互換且各自係指當添加至包含金屬之溶液時，與金屬原子形成至少兩個單獨配位鍵以鉗合金屬並藉此使金屬自溶液去除之材料。除非另有規定，否則活性碳不為如本文中所定義之「螯合劑」或「金屬清除劑螯合劑」。 如本文中所使用，術語「梳狀聚合物」係指包含單一主鏈及至少四條線性、無支鏈側鏈之具支鏈聚合物，其中至少兩條側鏈在至少第一分支點及第二分支點之每一者處共價鍵結至主鏈。如本文中所使用，術語「規則梳狀聚合物」係指其中所有側鏈相同之梳狀聚合物。 如本文中所使用，術語「樹枝狀聚合物」係指具有多個支化度之具支鏈聚合物，即其中側鏈可具有帶有側鏈之分支點，該側鏈進而具有帶有另一側鏈之分支點，該側鏈進而具有帶有另一側鏈之分支點等。樹枝狀聚合物與聚合物網路之區別在於樹枝狀聚合物包含極少量交聯。如本文中所使用，術語「第一代樹枝狀聚合物分支」係指鍵結至樹枝狀聚合物之中央核心或主鏈之樹枝狀聚合物之側鏈；術語「第二代樹枝狀聚合物分支」係指不為第一代樹枝狀聚合物分支但鍵結至第一代樹枝狀聚合物分支之樹枝狀聚合物之側鏈；術語「第三代樹枝狀聚合物分支」係指不為第一或第二代樹枝狀聚合物分支但鍵結至第二代樹枝狀聚合物分支之樹枝狀聚合物之側鏈；等等。 如本文中所使用，術語「接枝聚合物」係指其中側鏈之結構或構形不同於主鏈之結構或構形之具支鏈聚合物。 如本文中所使用，術語「線性」及「無支鏈」可互換，其各自係指不包含分支點之任何聚合物鏈或分子。 如本文中所使用，術語「線性聚合物」係指不為具支鏈聚合物之聚合物。 如本文中所使用，術語「金屬清除劑」係指與金屬反應、捕獲其或以其他方式將其自溶液去除之任何材料。金屬清除劑之實例包括但不限於活性炭及金屬清除劑螯合劑。 如本文中所使用，術語「聚合物網路」係指其中多條鏈鍵結至多條其他鏈之具支鏈聚合物，即包含多個交聯之具支鏈聚合物。 如本文中所使用，術語「星狀聚合物」係指其中至少兩條直鏈無支側鏈在單一分支點鍵結至中央核心或主鏈之具支鏈聚合物。如本文中所使用，術語「規則星狀聚合物」係指其中每一側鏈相同之星狀聚合物。如本文中所使用，術語「雜臂星狀聚合物」係指其中在同一分支點鍵結至中央核心或主鏈之兩條側鏈各自包含單體單元之不同結構、構形或圖案之星狀聚合物。 如本文中所使用，術語「同時」及「實質上同時」可互換，其各自係指事件在大約相同之時間發生或在另一鑑別事件之前兩者一起發生。作為非限制性實例，「同時」或「實質上同時」進行之製程步驟係在大約相同之時間進行之彼等或在另一鑑別製程步驟之前兩者一起進行之製程步驟。 如本文中所使用，術語「紫外光」及「UV光」可互換，其各自係指波長介於約100奈米與約450奈米之間之光。如本文中所使用，術語「UVA光」係指具有介於約315奈米與約400奈米之間之波長之紫外光。 本發明提供在有機溶劑中對聚合物(包括但不限於星狀聚合物)之溶液進行脫色之方法。本發明之方法尤其可用於使含有乙交酯之聚合物或藉由由還原糖(例如葡萄糖)起始之方法合成之聚合物之溶液脫色。根據本發明之方法，將光觸媒(例如二氧化鈦(TiO2
))添加至包含聚合物及溶劑之聚合物組合物，然後將該聚合物組合物曝露於紫外(UV)光以自該聚合物組合物去除色彩。本發明之方法使得在聚合物與溶液分離後溶液及聚合物本身兩者色彩均顯著降低，同時亦具有令人驚訝且意外之不影響關鍵聚合物屬性(例如組成、分子量、多分散性或酸值)之優點。 在UV光存在下催化非聚合有機化合物之降解之任何光觸媒可用於本發明之脫色方法中。適用於本發明之脫色方法中之光觸媒較佳具有至少約3.0 eV且甚至更佳至少約3.2 eV之帶隙。作為非限制性實例，較佳光觸媒可包含二氧化鈦及氧化鋅。二氧化鈦光觸媒、尤其包含二氧化鈦之銳鈦礦及/或金紅石多形體之彼等尤佳。較佳二氧化鈦光觸媒包含銳鈦礦對金紅石之質量比為介於約1:9與約9:1之間、甚至更佳介於約7:3與約4:1之間之銳鈦礦及金紅石。為提供在進行脫色後藉由過濾更容易地去除光觸媒，光觸媒較佳具有大於0.2 微米且甚至更佳大於1微米之粒徑，但具有良好光催化活性及較小粒徑之市售二氧化鈦觸媒(例如Evonik Industries AEROXIDE® p25觸媒)亦可使用。 所關注聚合物可溶於其中之任何溶劑均適用於本發明之方法中，且熟習此項技術者將理解如何為欲脫色及/或以其他方式進行純化之特定聚合物選擇適當溶劑。最通常地，溶劑將係極性溶劑。適用於本發明方法中之溶劑之實例包括但不限於酮(包括但不限於丙酮)、醇(包括但不限於乙醇及丙二醇)、水、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿及乙酸乙酯。 藉由本文中所揭示之光催化程序未顯著降解之任何有色聚合物可藉由本發明之方法進行脫色。可需要脫色之聚合物包括使用還原糖(例如葡萄糖)或糖醇(例如甘露醇)作為起始劑合成之彼等。此還原糖或糖醇起始劑可在熱及/或觸媒存在下降解，導致產生可併入至聚合物中之深棕色體。含有顯著量之乙交酯之聚合物亦可具有不期望之色彩，該色彩可藉由本發明之方法脫色。本發明之脫色方法可(但不必)特別地施加至可用作藥物遞送媒劑之聚合物。可用作藥物遞送媒劑之聚合物之實例包括但不限於包含一或多種選自由以下組成之群之單體之聚合物：甲基丙烯酸酯、乙二醇、乳酸交酯、乙醇酸酯、乙交酯及己內酯。 熟習此項技術者將理解如何為本發明之脫色方法中所使用之特定光觸媒選擇適當波長之UV光。作為非限制性實例，在413奈米或更小之波長下輻照二氧化鈦之金紅石多形體，且在388奈米或更小之波長下輻照銳鈦礦多形體。在一些實施例中，UV光之波長介於約100奈米與約450奈米之間、介於約200奈米與約450奈米之間或介於約300奈米與約450奈米之間。在另一實施例中，UV光之波長介於約315奈米與約400奈米之間。 將聚合物組合物曝露於UV光以自該聚合物組合物去除色彩之步驟可以適宜方式進行，以容許聚合物組合物充分曝露於UV光，使得組合物脫色。在一些實施例中，曝露步驟包含攪動組合物，此可藉由業內已知之方法完成。使曝露步驟進行適宜時間以達成期望之脫色程度。舉例而言，曝露步驟可進行至少約10小時、約20小時、約30小時、約40小時、約50小時、約60小時、約70小時、約80小時、約90小時、約100小時、約125小時、約150小時、約175小時、約200小時、約225小時或約250小時。將聚合物組合物曝露於UV光之步驟可在由UV-透明材料製得之容器(例如，作為非限制性實例之玻璃)中進行，且UV光源自外部照射容器。或者，將聚合物組合物曝露於UV光之步驟可在任何類型之適宜容器中進行，且UV光源可位於容器內部以使得UV光自容器內部照射聚合物組合物。 本發明之脫色方法有效降低聚合物組合物(例如聚合物溶液)及自聚合物組合物回收之聚合物材料二者中之色彩。如本文中所闡述，一些聚合物組合物為棕色或深棕色且可經脫色以達成透明或白色。業內已知有適於量化該等變化之各種形式之色標。舉例而言，美國藥典(United States Pharmacopeia)在USP Monograph 631, 「Color and Achromicity」提供色標。或者，歐洲藥典(European Pharmacopeia)在部分2.2.2提供色標。在一些實施例中，聚合物組合物及/或經回收之聚合物材料在本發明方法之前具有美國藥典色標上之約USP T、約USP S、約USP R、約USP Q、約USP P、約USP O、約USP N、約USP M、約USP L或約USP K之色彩，或具有歐洲藥典色標上之約B1
、約B2
、約B3
、約B4
、約BY1
、約BY2
、約BY3
、約Y1
、約Y2
或約Y3
之色彩。在該等及其他實施例中，聚合物組合物及/或經回收之聚合物材料在實踐本發明之方法後具有US藥典色標上約USP A、約USP B、約USP C、約USP D、約USP E、約USP F、約USP G、約USP H、約USP I或約USP J之色彩，或具有歐洲藥典色標上約Y7
、約Y6
、約Y5
、約BY7
、約BY6
、約BY5
、約B9
、約B8
、約B7
或約B6
之色彩。在一些實施例中，聚合物組合物及/或經回收之聚合物材料可實質上無色。 聚合物組合物及/或經回收之聚合物材料在本發明之脫色方法之前、期間或之後之色彩亦可藉由UV-可見光譜法來定量，即藉由量測聚合物之溶液在UV或可見波長之光下之吸光度。熟習此項技術者將理解用於聚合物組合物及/或經回收聚合物之色彩之UV-可見光譜表徵之適當波長之光。作為非限制性實例，用於表徵藉由本發明獲得之聚合物組合物及/或經回收聚合物之色彩之UV-可見光譜法之適當波長可係介於約320奈米與約400奈米之間。作為另一非限制性實例，具有極深棕色之聚合物溶液可在320奈米處具有大於約1.7之吸光度；具有中度深棕色之聚合物溶液可在320奈米處具有介於約0.82與約1.7之間之吸光度；具有黃色或淺棕色之聚合物溶液可在320奈米處具有介於約0.155與約0.82之間之吸光度；且實質上無色之聚合物可在320奈米處具有小於約0.155之吸光度。 本發明之此實施例可進一步包括使光觸媒與聚合物組合物分離之步驟。舉例而言，光觸媒可藉由任何適宜方法去除，包括藉由離心、傾析或過濾。 在另一實施例中，本發明提供藉由自聚合物組合物(包括但不限於星狀聚合物組合物)去除金屬污染物(例如金屬觸媒，例如作為非限制性實例，錫(II)觸媒)來製備包含聚合物及溶劑之聚合物組合物之方法。根據本發明自聚合物溶液去除金屬污染物之方法向包含聚合物及溶劑之聚合物組合物添加金屬清除劑以在該聚合物組合物中形成與金屬污染物之錯合物。方法進一步包括使金屬清除劑及金屬污染物錯合物與聚合物分離。當在脫色之前或期間進行時，本發明之此等金屬去除方法可改良本發明之脫色方法之效率，且亦可藉由去除潛在有毒之金屬改良有色或無色聚合物溶液之生物相容性。 在此實施例中，將金屬清除劑添加至聚合物組合物之步驟可包含將金屬清除劑以兩個或更多個等分試樣添加至聚合物組合物。已發現，使用多個等分試樣之金屬清除劑增加金屬去除之效率。等分試樣之總數可係2、3、4、5、6、7、8、9或10。當添加兩個或更多個等分試樣之金屬清除劑時，等分試樣中總金屬清除劑之量可以整數增量在總量之10%-90%範圍內，且總量可均勻地或可不均勻地於等分試樣之數量之間分配。在整個製程中可以均勻或不規則時間間隔添加等分試樣，且此等時間間隔可為1至100小時(以整數增量)。此外，當以兩個或更多個等分試樣添加金屬清除劑時，可在添加一個等分試樣之後且在添加隨後等分試樣之前、較佳緊接在隨後等分試樣之前去除金屬污染物與金屬清除劑之錯合物。 聚合物組合物中之金屬污染物通常係聚合物之製備中所使用之金屬觸媒。此等金屬污染物可選自鋁、鎵、錫及鉍。在一些實施例中，污染物係二價錫且可選自2-乙基己酸錫(II)、溴化錫(II)、氯化錫(II)、氟化錫(II)、氫氧化錫(II)、碘化錫(II)、氧化錫(II)、硒化錫(II)、硫酸錫(II)、硫化錫(II)及碲化錫。 本發明之金屬去除方法利用金屬清除劑(例如活性炭或金屬清除劑螯合劑)，在一些實施例中利用酸性金屬清除劑螯合劑。金屬清除劑較佳呈固相，此容許藉由過濾自聚合物溶液去除金屬清除劑及金屬兩者。固相金屬清除劑可(但不需要)結合至聚合物或二氧化矽。適用於本發明之金屬清除劑之實例包括但不限於聚合物結合之乙二胺三乙酸乙醯胺及Sigma Aldrich QuadraPure®金屬清除劑。作為非限制性實例，較佳金屬清除劑亦可包括SiliCycle SiliaMetS®清除劑，例如SiliaMetS®半胱胺酸或SiliaMetS® TAAcOH。亦可單獨使用固相酸性試劑(例如SiliCycle SiliaBond®羧酸)或與非酸性固相金屬清除劑(例如SiliaMetS® TAAcONa或SiliaMetS®半胱胺酸)組合使用。 分離金屬清除劑與金屬污染物之錯合物之步驟可藉由任何適宜製程或方法(包括藉由離心、傾析或過濾)進行。 藉由金屬去除製備聚合物組合物之方法可進一步包括自聚合物組合物回收聚合物之步驟。舉例而言，可自聚合物組合物沈澱聚合物且視情況乾燥。 本發明用於金屬去除之方法極為有效。在一些實施例中，在去除金屬之前，金屬污染物之濃度可大於約450 ppm、約600 ppm、約750 ppm、約900 ppm、約1050 ppm、約1200 ppm、約1350 ppm、約1500 ppm、約1650 ppm或約1800 ppm。在其他實施例中，在去除金屬之前，金屬污染物之濃度可小於約2000 ppm、約1600 ppm、約1200 ppm、約800 ppm、約400 ppm、約300 ppm、約200 ppm、約100 ppm、約75 ppm或約50 ppm。在彼等及其他實施例中，在去除金屬之後，金屬污染物之濃度可小於約50 ppm、約40 ppm、約20 ppm、約19 ppm、約18 ppm、約17 ppm、約16 ppm、約15 ppm、約14 ppm、約13 ppm、約12 ppm、約11 ppm、約10 ppm、約9 ppm、約8 ppm、約7 ppm、約6 ppm、約5 ppm、約4 ppm、約3 ppm、約2 ppm或約1 ppm。在其他實施例中，與方法前金屬污染物之量相比，方法後聚合物組合物中金屬污染物之量不多於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。 本發明之金屬去除方法尤其可適用於意欲用作其中欲投與患者之藥物係肽或蛋白質之藥物遞送媒劑之聚合物之溶液。當聚合物與肽或蛋白質藥物組合時，留在聚合物中之金屬觸媒、特定而言錫觸媒可導致肽或蛋白質之醯化，此可使得肽或蛋白質治療上無效或甚至對患者有毒。此風險通常未由先前技術之方法解決，先前技術通常並未嘗試去除留在聚合物溶液中之金屬觸媒。因此，本發明之另一實施例係製備實質上不含金屬觸媒(例如錫觸媒)之醫藥組合物之方法，以避免蛋白質或肽藥物可能之醯化。此方法包括處理包含聚合物及溶劑之聚合物組合物以降低聚合物組合物中金屬污染物之量。處理步驟可包括將金屬清除劑添加至聚合物組合物以與金屬污染物形成錯合物並將錯合物與聚合物分離。錯合物去除後，將聚合物與基於肽或基於蛋白質之醫藥劑組合以調配醫藥組合物。 本發明之另一實施例係自包含聚合物及溶劑之聚合物組合物脫色及去除金屬污染物之方法。該方法包括(i) 將金屬清除劑添加至聚合物組合物以與聚合物組合物中之金屬污染物形成錯合物，並使金屬清除劑及金屬污染物錯合物與聚合物分離；及(ii) 將光觸媒添加至聚合物組合物，使聚合物組合物曝露於紫外(UV)光以自聚合物組合物去除色彩，並將光觸媒與聚合物組合物分離。該方法可進一步包括自聚合物組合物回收聚合物，例如藉由自組合物沈澱聚合物且視情況進一步乾燥該聚合物。 在此實施例中，子製程(i)之步驟可在子製程(ii)之步驟之前進行。或者，子製程(i)之步驟及子製程(ii)之步驟可實質上同時進行或子製程(ii)之步驟可在子製程(i)之步驟之前進行。若同時進行脫色及金屬觸媒去除，則將聚合物溶液在曝露於UV光之前與光觸媒及金屬清除劑組合。或者，聚合物溶液在與光觸媒組合之前可用金屬清除劑進行預處理並較佳過濾。在某些實施例中，本發明之金屬去除方法亦可與脫色分開進行或代替脫色，如在實質上無色溶液之情形中。 藉由以下非限制性實例進一步說明本發明。 比較實例1 藉由Prikoszovich方法之星狀聚合物之脫色 將10克葡萄糖起始之乳酸交酯/乙交酯星狀共聚物溶解於150毫升之丙酮中並進行過濾以去除可溶材料。將所得棕色溶液與10克50至200目之Fisher Scientific Fisherbrand™活性碳木炭合併，然後攪拌3小時。然後使用Imerys Filtration Minerals CELITE® HyFlo™助濾器用紙及玻璃纖維過濾介質過濾溶液。在初始過濾之後，顯著量之碳細粒保留在溶液中；使用加壓過濾及0.2微米PTFE囊式過濾器去除該等細粒。將所得棕色溶液在氮氣下乾燥，再溶解於二氯甲烷中並沈澱於甲醇中。所產生之聚合物仍具有不可接受之棕色，且本發明者推測碳材料在使聚合物脫色方面無效。 比較實例2 藉由Prikoszovich方法之星狀聚合物之脫色 將大約10.3克葡萄糖起始之乳酸交酯/乙交酯星狀共聚物溶解於100毫升之乙腈中。將所得深棕色溶液與1.5克之Cabot NORIT® SX-2活性炭粉末合併，然後攪動21小時。然後藉助一系列孔徑減小之過濾器過濾溶液以去除碳細粒：0.7微米玻璃微纖維過濾器，然後0.45微米PTFE過濾器及最終0.2微米FTFE過濾器。所得溶液幾乎完全無色，且所產生之乾燥聚合物係無色固體。然而，聚合物難以過濾，此乃因該系列孔徑減小之過濾器必需克服過濾器堵塞問題。 比較實例3 藉由Prikoszovich改進方法之星狀聚合物之脫色 將大約444克葡萄糖起始之乳酸交酯/乙交酯星狀共聚物溶解於4000毫升之乙腈中。藉由具有PTFE管之蠕動幫浦將所得深棕色溶液以5-25毫升/分鐘之速率再循環穿過總計5個預裝載之Whatman Carbon Cap 150碳囊。然後藉助5微米及1微米聚丙烯囊式過濾器過濾溶液。所得經過濾之溶液色彩為淺黃色，且所產生之乾燥聚合物係無色固體。 雖然此對Prikoszovich方法之改進有效地消除比較實例2之過濾器堵塞問題，但該改進之方法需要較長之循環時間及大量活性碳。 實例1 根據本發明自星狀聚合物去除色彩及金屬 為確立在以下兩個實例中可評估及比較聚合物色彩之標準，將1.11克來自以上比較實例之每一者之具有不同視覺上可觀察之色彩之乾燥聚合物溶解於10毫升之乙腈中，並利用0.7微米玻璃微纖維過濾器進行過濾。使用Beckman Coulter DU 720分光光度計測定溶液在320-400奈米範圍內之UV吸光度，且發現其與聚合物溶液色彩良好相關，如表1中所示。表 1 ：藉由 UV- 可見分光光度法之溶液色彩測定
於50公升玻璃反應器中將5790克極深棕色之葡萄糖起始之乳酸交酯/乙交酯星狀共聚物溶解於34公升之乙腈中並攪拌。向攪拌溶液添加86.9克銳鈦礦(325目)、28.9克金紅石(粒徑5微米或更小)及521克(3化學計量當量之理論錫含量)之SiliaMetS® TAAcOH。將溶液快速攪拌並曝露於3個發射UV光之400瓦特金屬鹵化物燈泡428.5小時；在攪拌及UV曝露7天後，添加174克(2化學計量當量之理論錫含量)之SiliaMetS® TAAcOH之另一等分試樣。 在不同時間取出溶液之樣品以記錄各種聚合物屬性，包括在400奈米下之UV-可見吸光度、相對分子量及錫及鈦含量。分子量係藉由粒徑篩析層析(SEC)在氯仿中利用聚苯乙烯標準品來量測，且錫及鈦含量係藉由感應耦合電漿質譜(ICP-MS)來量測。對過濾溶液進行UV-可見分析，同時將SEC及ICP-MS樣品濃縮，自甲醇/水混合物沈澱，並在分析前進行乾燥。結果於表2中給出並圖解說明於圖1中；如表2中所示，脫色及金屬去除製程未明顯改變分子量及多分散性之關鍵聚合物屬性，但錫及色彩有效去除。表 2 ：純化製程期間之星狀聚合物屬性
*百分比，相對於初始聚合物 在UV-可見色彩測定指示脫色完成後(在400奈米下吸光度不大於0.18)，使用0.2微米PTFE筒式過濾器對聚合物溶液進行氮加壓過濾。在真空中將澄清淺黃色溶液濃縮至大約24公升並沈澱於甲醇-水混合物中。完整製程產生5049.3克之乾燥純化無色聚合物。 如藉由凝膠滲透層析(GPC)所量測，在乾燥製程期間分子量下降大約4%。如藉由1
H核磁共振(NMR)光譜法所測定，0.36%之原始乳酸交酯及0.00%之原始乙交酯保持為殘餘單體。 實例2 根據本發明自線性聚合物去除色彩及金屬 將大約5克棕色直鏈1:1乳酸交酯/乙交酯共聚物溶解於30毫升乙腈中。向此溶液添加100毫克克銳鈦礦(325目)、40毫克金紅石(粒徑5微米或更小)及110毫克(4.5化學計量當量之理論錫含量)之SiliaMetS® TAAcOH。將溶液攪拌並曝露於發射UV光之400瓦特金屬鹵化物燈泡大約22小時。 在15小時及在21.75小時取出溶液之過濾樣品以記錄在400奈米下之UV-可見吸光度；亦藉由SEC測試初始及最終樣品之分子量且藉由ICP-MS測試錫及鈦含量。對過濾溶液進行UV-可見分析，同時將SEC及ICP-MS樣品濃縮，自甲醇/水混合物沈澱並在分析前進行乾燥。結果於表3中給出；如該表顯示，脫色及金屬去除製程未明顯改變分子量及多分散性之關鍵聚合物屬性，但錫及色彩有效去除。表 3 ：純化製程期間之
線性聚合物屬性
在經純化之聚合物中觀察到分子量輕微增加，此可係由於低分子量級分在沈澱期間去除所致。 實例3 根據本發明自星狀聚合物去除金屬 對濃度為大約0.3克聚合物/毫升溶劑之葡萄糖起始之星狀聚合物於乙腈中之溶液之樣品進行4次實驗。在實驗1、2及3中，將質量比為3:1之銳鈦礦及金紅石添加至溶液，然後將該溶液曝露於UVA光並在玻璃瓶中攪拌大約21小時。在用作活性碳對照實驗之實驗4中，在光觸媒不存在下使溶液穿過50.7克之Norit® 12×20粒狀活性炭再循環大約48小時。在實驗完成後，利用0.2微米PTFE過濾器過濾每一溶液並自甲醇/水混合物沈澱。所有4個實驗之結果於表4中給出。表 4 ：錫去除實驗之結果
如表4中所示，在實驗1中觀察到錫含量之最大減少。因此，本發明者推測輕微酸性環境可改良本發明之金屬去除方法之效率。在設計上類似於實驗1之後續實驗利用添加至與上文相同聚合物溶液之SiliaMetS® TAAcOH並攪拌大約60小時，其在如上所闡明之過濾及沈澱之後產生80%之錫含量減少。因此，酸性固相螯合劑SiliaMetS® TAAcOH在自聚合物溶液去除錫方面甚至更有效。本發明者因此發現固相螯合劑(視情況與酸性添加劑結合)顯著增加金屬去除效率。 上文所述發明之各種修改將對熟習此項技術者顯而易見。該等修改意欲包括在以下申請專利範圍之範圍內。
圖1係圖解說明藉由根據本發明之方法自星狀聚合物溶液去除色彩及錫觸媒隨時間變化之圖表。
Claims (43)
- 一種使包含聚合物及溶劑之聚合物組合物脫色之方法，其包含： (a) 將光觸媒添加至該聚合物組合物，及 (b) 將該聚合物組合物曝露於紫外(UV)光以自該聚合物組合物去除色彩。
- 一種製備包含聚合物及溶劑之聚合物組合物之方法，其包含： (a) 將金屬清除劑添加至該聚合物組合物以與該聚合物組合物中之金屬污染物形成錯合物； (b) 使該金屬清除劑及金屬污染物錯合物與該聚合物分離； (c) 將光觸媒添加至該聚合物組合物； (d) 將該聚合物組合物曝露於紫外(UV)光以將該聚合物組合物去除色彩；及 (e) 使該光觸媒與該聚合物組合物分離。
- 一種製備包含聚合物及溶劑之聚合物組合物之方法，其包含： (a) 將金屬清除劑添加至該聚合物組合物以與該聚合物組合物中之金屬污染物形成錯合物；及 (b) 使該金屬清除劑及金屬污染物錯合物與該聚合物分離， 其中該金屬清除劑係金屬清除劑螯合劑。
- 一種製備醫藥組合物之方法，其包含： (a) 處理包含聚合物及溶劑之聚合物組合物，以減少該聚合物組合物中金屬污染物之量；及 (b) 將該聚合物組合物與基於肽或基於蛋白質之醫藥劑組合。
- 如請求項4之方法，其中步驟(a)包含： (a1) 將金屬清除劑添加至該聚合物組合物以與該聚合物組合物中之金屬污染物形成錯合物；及 (a2) 使該金屬清除劑及金屬污染物錯合物與該聚合物分離。
- 如請求項1或2之方法，其中該光觸媒係選自由二氧化鈦及氧化鋅組成之群。
- 如請求項6之方法，其中該光觸媒係二氧化鈦，其中該二氧化鈦包含銳鈦礦及金紅石之至少一者。
- 如請求項7之方法，其中該二氧化鈦中銳鈦礦對金紅石之質量比係介於約1:9與約9:1之間。
- 如請求項8之方法，其中該二氧化鈦中銳鈦礦對金紅石之該質量比係介於約7:3與約4:1之間。
- 如請求項1或2之方法，其中該UV光具有介於約100奈米與約450奈米之間之波長。
- 如請求項10之方法，其中該UV光之波長係介於約315奈米與約400奈米之間。
- 如請求項1或2之方法，其中該光觸媒具有至少約3.0 eV之帶隙。
- 如請求項1或2之方法，其中該曝露步驟包含攪動該聚合物組合物。
- 如請求項1或2之方法，其中該曝露步驟進行至少約10小時。
- 如請求項14之方法，其中該曝露步驟進行至少約100小時。
- 如請求項1或2之方法，其中在添加該光觸媒之步驟之前，該聚合物組合物具有美國藥典(United States Pharmacopeia)色標上之約USP T、約USP S、約USP R、約USP Q、約USP P、約USP O、約USP N、約USP M、約USP L或約USP K之色彩，或具有歐洲藥典(European Pharmacopoeia)色標上之約B1 、約B2 、約B3 、約B4 、約BY1 、約BY2 、約BY3 、約Y1 、約Y2 或約Y3 之色彩。
- 如請求項1或2之方法，其中，在該曝露步驟之後，該聚合物組合物具有美國藥典色標上之約USP A、約USP B、約USP C、約USP D、約E、約USP F、約USP G、約USP H、約USP I或約USP J之色彩，或具有歐洲藥典色標上之約Y7 、約Y6 、約Y5 、約BY7 、約BY6 、約BY5 、約B9 、約B8 、約B7 或約B6 之色彩。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該聚合物係自選自由以下組成之群之材料產生：還原糖、糖醇、乙醇酸酯、乙交酯及其組合。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該聚合物係選自由以下組成之群：線性聚合物、具支鏈聚合物、接枝聚合物、星狀聚合物、梳狀聚合物、刷狀聚合物、聚合物網路及樹枝狀聚合物。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其進一步包含自該聚合物組合物回收該聚合物。
- 如請求項20之方法，其中該回收步驟包含自該聚合物組合物沈澱該聚合物。
- 如請求項21之方法，其中該回收步驟進一步包含乾燥該經沈澱之聚合物。
- 3或5中任一項之方法，其中在添加該金屬清除劑之步驟之前，該聚合物組合物中金屬污染物之量大於約450 ppm。
- 如請求項23之方法，其中在添加該金屬清除劑之步驟之前，該聚合物組合物中金屬污染物之量大於約1800 ppm。
- 3或5中任一項之方法，其中在分離該金屬清除劑之步驟之後，該聚合物組合物中金屬污染物之量小於約20 ppm。
- 如請求項25之方法，其中在分離該金屬清除劑之步驟之後，該聚合物組合物中金屬污染物之量小於約5 ppm。
- 3或5中任一項之方法，其中在分離該金屬清除劑之步驟之後，該聚合物組合物中金屬污染物之量不大於在添加該金屬清除劑之步驟之前該聚合物組合物中金屬污染物之量之約1%。
- 如請求項27之方法，其中在分離該金屬清除劑之步驟之後，該聚合物組合物中金屬污染物之量不大於在添加該金屬清除劑之步驟之前該聚合物組合物中金屬污染物之量之約0.3%。
- 如請求項2之方法，其中實質上同時進行選自由步驟對(a)與(c)及步驟對(b)與(e)組成之群之至少一對步驟之兩個步驟。
- 如請求項2之方法，其中該金屬清除劑係選自由活性碳及金屬清除劑螯合劑組成之群。
- 5或30中任一項之方法，其中該金屬清除劑係固相金屬清除劑。
- 5或30中任一項之方法，其中該金屬清除劑係由酸性金屬清除劑螯合劑單獨或酸性金屬清除劑螯合劑及非酸性金屬清除劑螯合劑組成。
- 5或30中任一項之方法，其中該金屬清除劑係選自由SiliaMetS®半胱胺酸及SiliaMetS® TAAcOH組成之群。
- 3或5中任一項之方法，其中該金屬污染物包含至少一種選自由以下組成之群之金屬：鋁、鎵、錫及鉍。
- 如請求項34之方法，其中該金屬污染物包含二價錫。
- 如請求項35之方法，其中該金屬污染物係選自由以下組成之群：2-乙基己酸錫(II)、溴化錫(II)、氯化錫(II)、氟化錫(II)、氫氧化錫(II)、碘化錫(II)、氧化錫(II)、硒化錫(II)、硫酸錫(II)、硫化錫(II)及碲化錫。
- 3或5中任一項之方法，其中分離該金屬清除劑之步驟係藉由至少一種選自由以下組成之群之製程進行：離心、傾析及過濾。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該聚合物係星狀聚合物。
- 如請求項2至4中任一項之方法，其中該聚合物係線性聚合物。
- 3或5中任一項之方法，其中添加該金屬清除劑之步驟包含添加至少兩個等分試樣之該金屬清除劑。
- 如請求項40之方法，其中以所選等分試樣添加之金屬清除劑之量不同於以不同等分試樣添加之金屬清除劑之量。
- 如請求項40之方法，其中該至少兩個等分試樣包含至少三個等分試樣，其中兩個連續等分試樣之間之時間間隔並非全部相等。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其進一步包含將該聚合物組合物與醫藥劑組合以形成適於投與患者之醫藥組合物。
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