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TW201739733A - 芳基甲醯胺及其用途 - Google Patents

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TW201739733A
TW201739733A TW106114553A TW106114553A TW201739733A TW 201739733 A TW201739733 A TW 201739733A TW 106114553 A TW106114553 A TW 106114553A TW 106114553 A TW106114553 A TW 106114553A TW 201739733 A TW201739733 A TW 201739733A
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fluoro
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acid
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TW106114553A
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傑森 度阿特 賈辛托
萊恩 克里斯多福 克拉克
濤 沈
雷納特 馬瑟拉 歐巴拉
尼可拉斯 賽門 史塔克
傑弗瑞 羅傑 洛普
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因森普深１公司
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物：□或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物。式(I)化合物係NOX4之抑制劑且適用於治療纖維化疾病，諸如硬皮病；肺病，諸如肺纖維化，包括特發性肺纖維化(IPF)；心臟病，諸如因缺血性心臟病、心臟瓣膜病及高血壓性心臟病、糖尿病性心肌病及高血壓所致之心臟衰竭；肝臟疾病，諸如肝臟之肝硬化；及腎臟疾病，諸如進行性腎臟疾病絲球體腎炎及糖尿病性腎病；及眼病，諸如糖尿病性視網膜病變；皮膚或皮下瘢痕形成，諸如瘢痕瘤、黏連、肥大性瘢痕形成或化妝品瘢痕形成；或以佐劑或抗纖維化劑形式用於胰臟癌中，以藉由降低結締組織基質之密度來提高化學治療藥物滲透。

Description

芳基甲醯胺及其用途
本文揭示芳基甲醯胺化合物、含有芳基甲醯胺之醫藥組合物及使用芳基甲醯胺治療疾病之方法。在一些實施例中，待治療之疾病係纖維化疾病。在一些實施例中，芳基甲醯胺調節菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶，NOX) NOX4之活性或功能。
NADPH氧化酶(NOX)家族包含使電子由NADPH至分子氧轉移之細胞酶類，由此製造超氧陰離子，以及反應性氧物種(ROS)。不同類型之ROS中有氧衍生之小分子，包括氧自由基超氧(O2 •-)、羥基(•OH)、過氧化氫(RO2•)及烷氧基(RO•)及作為氧化劑本身及/或可容易轉化為自由基之各種非自由基，諸如次氯酸(HOCl)、臭氧(O3 )、單態氧(1 O2 )及最尤其係過氧化氫。ROS產生通常以超氧開始，其經由自發形成或經由超氧化歧化酶之作用快速歧化成過氧化氫。另外，存在其他ROS產生途徑，包括：1)使超氧與氧化氮反應以形成過氧亞硝酸鹽，2)過氧化酶介導之由過氧化氫形成次氯酸，及3)鐵催化芬頓反應(Fenton reaction)，其致使羥基自由基形成(Bedard及Krause, 2007)。 目前，存在七種哺乳動物NOX同功異型物：NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1及DUOX2。重新命名為NOX2之吞噬細胞NOX見於嗜中性白細胞中且表示經典NOX同功異型物。NOX2含有異二聚體膜結合之黃質細胞色素b558複合物(flavocytochrome b558 complex)，其由位於膜中之催化性gp91phox 子單元及調節性p22phox 子單元組成。為完全活化，NOX2需要Rho家族GTP酶、Rac以及調節性子單元p47phox 、p40phox 及p67phox ，其在促效劑刺激之後由細胞溶質易位至膜結合複合物(Paik等人, 2013)。此等相同組織特徵並非為所有NOX家族成員所共有，以使得僅NOX1、NOX3及NOX4與p22phox 形式雜二聚體(Nauseef, 2008)。此外，不同於調節性子單元依賴性NOX1、NOX2及NOX3或含有NOX5及DUOX1及2之EF手，NOX4顯示組成活性。總體而言，所有NOX可催化分子氧至超氧之還原。然而，在其表現、細胞定位、活化模式及上游及下游信號傳導路徑上存在固有差異(Bedard及Krause, 2007)。 一般而言，ROS與可具有生理與病理結果之許多可逆及不可逆的調節性過程有關。NOX2衍生之ROS係先天免疫之主要組成，且作為宿主防禦之一部分在殺死病原體中起重要生物作用。相反，藉由其他NOX同功異型物製造之ROS可不可逆地破壞或改變許多分子目標之功能且係經由氧化應力之細胞及組織損傷的關鍵促成因素。 在肺組織中，氧化劑藉由內源性代謝反應(諸如粒線體呼吸、經由活化及募集發炎性細胞)或藉由外源性來源(諸如香菸煙霧及空浮污染物)持續產生。基於其較大的表面積及血液供給，肺遭遇相對於其他組織較高的氧張力，且與其他器官相比對ROS介導之損傷更敏感。已經針對許多肺細胞(包括內皮及平滑肌細胞)描述NOX介導之ROS產生，且NOX活化與諸如肺高血壓、肺部血管收縮增加及間質性肺病之呼吸病症有關。詳言之，近來的證據支持NOX4衍生之ROS產生在肺纖維化環境中之肺部發炎、纖維母細胞活化及膠原蛋白積聚中起作用(Thannickal V.J., 2012)。在損傷後之小鼠肺中NOX4有所上調且在來自患有特發性肺纖維化(IPF)之患者的肺組織中有所增加。此外，在肺纖維化之小鼠模型中，NOX4之遺傳缺失會消除纖維發生(Hecker等人, 2009)。NOX4亦與血管重塑及相關肺高血壓有關(Barman, 2014)。 在肝臟中，氧化應力係肝纖維化開始與進展之主要參與者，由此其促使肝臟星形細胞(HSC)轉化為肌成纖維細胞且促使肝細胞發生細胞凋亡。積聚證據證明亦與肝臟發炎完全有關之NADPH氧化酶係此組織中ROS產生之主要促成因素(Crosas-Molist及Fabregat, 2015)。升高之ROS濃度促使細胞死亡，然而次致死濃度可增強HSC之活化、增殖及膠原蛋白產生(Paik等人, 2013)。熟知促纖維化因子TGFβ會增加HSC活化及NOX4表現量，且此等變化藉由NOX4阻斷基因表現衰減。在脂肪變性肝炎之小鼠模型中，肝細胞中NOX4之缺失亦降低氧化應力、脂質過氧化及肝纖維化，且在患有非酒精性脂肪肝病(NASH)之患者中，已發現NOX4含量增加(Bettaieb等人, 2015)。類似地，在來自患有HCV衍生纖維化之患者的樣品中觀察到NOX4之上調(Sancho等人, 2012)，從而進一步確定臨床環境中NOX驅動之氧化應力之促纖維化作用。 儘管大量證據表明其調節腎功能及病理學之能力，但ROS及某些NOX同功異型物在腎臟中之作用仍略費解。在高血糖症之環境中及響應於增加之血管緊張素II信號傳導，增加之ROS產生可不利地影響腎結構及功能。此外，經由調節鈉再吸收及腎血流動力學，ROS似乎在血壓調節中起關鍵病理性作用(Sedeek等人, 2013)。ROS亦涉及糖尿病性視網膜病症，由此視網膜中升高之ROS可損害代謝，損傷DNA及粒線體功能且危害電子傳輸系統(Ellis等人, 2000)。值得注意的是，抗氧化劑能夠靶向氧化應力及粒線體損傷之多個態樣，且在大鼠糖尿病性模型中可改善視網膜病(Kowluru及Mishra, 2015)。ROS及Nox亦涉及腎小球疾病(Mao及Huang, 2013)。與其在肺及肝臟中之作用類似，NOX4介導之ROS產生亦似乎係腎纖維化之病原體。纖維化組織之進行性形成係腎臟疾病之末期組成，其最終損害器官功能且導致最終的腎衰竭。有趣的是，若干研究人員提出腎臟中NOX4之保護能力(Nlandu Khodo等人, 2012；Babelova等人, 2012)。然而，此等研究受限且與大量文獻直接矛盾，表明增加之Nox活性及ROS產生係一系列腎病理性病狀中之主要驅動者器(Jha等人, 2014；Sedeek等人, 2010；Holterman等人, 2015)。 因此，在包括肺、肝臟、腎、心臟及眼之多種器官中，自NADPH氧化酶衍生之ROS與疾病發病機制有關(Jiang等人, 2014)。詳言之，咸信ROS係使末期器官衰竭達到極點之組織損傷及後續纖維化之主要驅動者。根據定義，纖維化係組織器官中過量纖維結締組織之積聚，從而導致組織架構顯著重塑且產生進行性器官功能障礙及衰竭(Friedman等人, 2013)。目前，評估在工業化社會中所有疾病相關死亡中之幾乎45%由一些形式之纖維化疾病所造成(Wynn, 2008)。儘管存在此巨大的未滿足的醫學需要，但目前仍少有批准用於纖維化之治療。因此，研發纖維化疾病治療中用於臨床應用之特定NADPH氧化酶抑制劑極有益。
本發明提供適用於治療纖維化及纖維化疾病之化合物及醫藥組合物。亦提供一種治療纖維化及纖維化疾病之方法。 在一些實施例中，提供一種具有式(I)之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 A係-C(R1 )=C(R1 )-C(R1 )=C(R1 )-、-S-C(R1a )=C(R1a )-、-C(R1a )=C(R1a )-S-或-(CH2 )3-4 -； X1 係-CH-、-C(鹵素)-或-N-； X2 係-CH-或-N-； X3 係-N-或-C(R4 )-； 各R1 獨立地係H、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 烷氧基或鹵基-C1 - 6 烷氧基，其限制條件為至少兩個R1 係H； 各R1a 獨立地係H、C1 - 6 烷基或芳基； R2 係CO2 H、-C(O)NHSO2 R5 、-NHSO2 R5 、、、、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；或 R3 及R4 一起係-O-CF2 -O-或-O-(CH2 )p -O-； R5 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基或C3 - 6 環烷基； 各R6 獨立地係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基-(C0 - 2 烷基)、雜環基或苯甲基； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 p係1、2或3； 不包括以下化合物： (A)， (B)，其中R1B 係H或OCH3 ：R3B 係Br、Cl或I且R4B 係H；或R3B 及R4B 各係OCH3 ；或R3B 係OCH3 且R4B 係O(CH2 )2 OCH3 ；或R3B 及R4B 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-， (C)，其中R3C 係OCH3 、Br、Cl或I且R4C 係H；或其中R3C 及R4C 各係OCH3 ；或其中R3C 係OCH3 且R4C 係O(CH2 )2 OCH3 ；或其中R3C 及R4C 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-，及 (D)其中R3D 係Br或Cl且R4D 係H；或其中R3D 及R4D 各係OCH3 ；或其中R3D 係OCH3 且R4D 係O(CH2 )2 OCH3 ；或其中R3D 及R4D 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-。 在式(I)化合物之一些實施例中，A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接。 在式(I)化合物之一些實施例中，X1 係-N-。 在式(I)化合物之一些實施例中，X1 係-CH-。 在式(I)化合物之一些實施例中，A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接，且X1 係-N-。 在式(I)化合物之一些實施例中，A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接，且X1 係-CH-。 在式(I)化合物之一些實施例中，X3 係-CR4 -。 在式(I)化合物之一些實施例中，X3 係-CR4 -且X2 係-CH-。 在式(I)化合物之一些實施例中，X3 係-CR4 -且X2 係-N-。 在式(I)化合物之一些實施例中，R2 係CO2 H、、或。 在式(I)化合物之一些實施例中，R2 係CO2 H、或。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式Ia：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 R3 係鹵素、氰基或OR6 ；及 R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，X1 係-N-。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，X1 係-CH-。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接，且X1 係-N-。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接，且X1 係-CH-。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，X2 係-CH-。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，X2 係-N-。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2 係CO2 H、、或。 在式(Ia)化合物之一些實施例中，R2 係CO2 H、或。 在一些實施例中，式(I)化合物具有式Ib：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； 在式(Ib)化合物之一些實施例中，R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；及 各R6 獨立地係C1 - 6 烷基、氟-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C0 - 1 烷基、苯甲基或。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，X1 係-CH-。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，R2 係CO2 H、或。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，R3 係鹵素或OR6 。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、鹵素、NR7 R8 或氰基。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，X2 係-CH-。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，X2 係-N-。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，X1 及X2 各係-CH-。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，R1 係H、F或Cl。 在式(Ib)化合物之一些實施例中， R2 係CO2 H、或； R3 係鹵素或OR6 ； R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同得到鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；及 各R6 獨立地係C1 - 6 烷基、氟-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 6 烷基、苯甲基或。 在式(Ib)化合物之一些實施例中， R2 係CO2 H、或； R3 係鹵素或OR6 ； R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基； 各R6 獨立地係C1 - 6 烷基、氟-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 6 烷基、苯甲基或； 及X2 係-CH-。 在式(Ib)化合物之一些實施例中， R1 係H、鹵素、C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、氟-C1 - 3 烷氧基、氰基或C2 - 3 炔基； R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素、氰基、C1 - 3 烷氧基或氟-C1 - 3 烷氧基； R4 係H、OR6 、C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、S(O)n -C1 - 3 烷基、羥基-C1 - 3 烷基、C1 - 3 烷氧基-C1 - 3 烷基、C2 - 3 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至2個氟原子取代之苯基、吡啶基、鹵素、NR7 R8 或氰基； 各R6 獨立地係C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 2 烷基、苯甲基或； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 X1 及X2 獨立地選自-CH-及-N-。 在式(Ib)化合物之一些實施例中，R1 係H或鹵素； R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素或氰基； R4 係OR6 、C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、S(O)n -C1 - 3 烷基、羥基-C1 - 3 烷基、C1 - 3 烷氧基-C1 - 3 烷基、C2 - 3 炔基、C3 - 6 環烷基、鹵素NR7 R8 或氰基； R6 係C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 2 烷基、苯甲基或； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 X1 及X2 獨立地選自-CH-及-N-。 在一些實施例中，R2 係CO2 H。 在一些實施例中，R2 係。 在一些實施例中，R2 係。 在一些實施例中，R2 係。 在一些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：N -(4-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(2H -四唑-5-基)苯基)-2-萘醯胺； 5-氯-2-(喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-氟苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯菸鹼酸； 2-(2-萘醯胺基)-4,5-二氯苯甲酸； 5-氯-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸； 2-(6-溴-2-萘醯胺基)-5-氯苯甲酸； 5-氯-2-(7-甲基喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-4-溴-5-氯苯甲酸； 5-氯-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-溴-2-萘醯胺基)-4,5-二氯苯甲酸； 5-氯-4-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸； 2-(苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)-5-氯苯甲酸； 4,5-二氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-4,5-二氟苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸； 4,5-二氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)-5-氯-4-氟苯甲酸； 2-(6-溴-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸； 5-溴-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氰基-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4-氟苯甲酸； 2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4,5-二氟苯甲酸； 5-氯-2-(7-溴喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(3-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸； 2-(苯并[b]噻吩-6-甲醯胺基)-5-氯苯甲酸； 5-氯-2-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺基)苯甲酸；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺；N -(4-氯-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺； 5-氯-4-甲氧基-2-(2-苯基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺； 5-氯-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸；N -(4-氯-5-氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)喹啉-3-甲醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-乙炔基-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-乙基-2-萘醯胺； 5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 4-氯-5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 6-(2-萘醯胺基)苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸；N -(4,5-二氟-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4,5-二氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)苯甲酸； 6-氟-N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺； 5-氯-4-乙基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 4-(苯甲氧基)-5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 2-(2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸； 2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4,5-二甲氧基苯甲酸； 7-(6-氟-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 5-氯-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-6-甲醯胺基)苯甲酸； 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氯-4-乙炔基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-((四氫-2H -哌喃-4-基)氧基)苯甲酸； 5-氯-4-環丙基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸；N -(4,5-二氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 5-氯-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(羥甲基)苯甲酸；N -(4-氯-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸；N -(4-氯-5-甲氧基-2-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 6-氯-N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺； 6-(6-氯-2-萘醯胺基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-6-甲氧基菸鹼酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-6-乙氧基菸鹼酸；N -(4,5-二氟-2-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(((二氟甲基)磺醯基)胺甲醯基)-5-甲氧苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)-4-氟苯甲酸； 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸； 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲基苯甲酸； 5-氰基-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-甲基苯甲酸；N -(4-(二氟甲氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 6-氯-N -(4-(二氟甲氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺； 6-氯-N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-5-乙氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 6-氯-N -(4-氯-5-乙氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-甲基-2-萘醯胺；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-環丙基-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氰基-2-萘醯胺； 2,2-二氟-6-(6-氟-2-萘醯胺基)苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酸；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺；N -(4-溴-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-溴-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氯-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 7-(6-氯-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 7-(6-氰基-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 5-氰基-4-乙氧基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸 7-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 5-氯-4-甲氧基-2-(6-甲基-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-環丙基-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氯-2-(6-(二氟甲基)-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氯-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-(二氟甲氧基)-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氯-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-2-萘醯胺基)苯甲酸；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-甲基-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-環丙基-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲氧基)-2-萘醯胺； 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 5-氰基-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(甲氧基甲基)苯甲酸； 5-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸； 8-(6-氟-2-萘醯胺基)-3,4-二氫-2H -苯并[b][1,4]二㗁呯-7-甲酸； 5-(二氟甲氧基)-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 2-氯-2'-氟-5-(6-氟-2-萘醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸；N -(4-氰基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氰基-4-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 4-氰基-5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸； 7-(2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 7-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸； 5-氰基-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-乙氧基苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-4-基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-3-基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-6-甲氧基菸鹼酸； 5-氯-6-乙氧基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)菸鹼酸； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-6-乙氧基菸鹼酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-2-基)苯甲酸； 2-氯-5-(6-氟-2-萘醯胺基)異菸鹼酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-異丙氧基苯甲酸； 5-氯-4-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-異丙氧基苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氟-4-甲氧基苯甲酸； 4-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸； 6-氟-N -(4-氟-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺； 6-氟-N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(環丙基甲氧基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-環丁氧基苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(甲硫基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-異丙氧基苯甲酸；N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-6-甲氧基菸鹼酸； 5-氰基-4-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(甲亞磺醯基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；N -(4-氰基-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；及 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(二甲胺基)苯甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該溶劑合物之鹽。 在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含以上實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑 在一些實施例中，提供一種治療纖維化之方法，其包含向有需要患者投與以上醫藥組合物或治療有效量之以上實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物。 在治療纖維化之方法的一些實施例中，該纖維化係選自由以下組成之群：硬皮病、肺之纖維化、腎臟之纖維化及肝臟之纖維化。 在一些實施例中，提供一種治療纖維化之方法，其包含向有需要患者投與治療有效量之具有式I'之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 A係-C(R1 )=C(R1 )-C(R1 )=C(R1 )-、-S-C(R1a )=C(R1a )-、-C(R1a )=C(R1a )-S-或-(CH2 )3-4 -； X1 係-CH-、-C(鹵素)-或-N-； X2 係-CH-或-N-； X3 係-N-或-C(R4 )-； 各R1 獨立地係H、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 烷氧基或鹵基-C1 - 6 烷氧基，其限制條件為至少兩個R1 係H； 各R1a 獨立地係H、C1 - 6 烷基或芳基； R2 係CO2 H、-C(O)NHSO2 R5 、-NHSO2 R5 、、、、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；或 R3 及R4 一起係-O-CF2 -O-或-O-(CH2 )p -O-； R5 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基或C3 - 6 環烷基； R6 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基-(C0 - 2 烷基)、雜環基或苯甲基； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 p係1、2或3個。
引用併入 本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同特定及個別地將各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。 在一個態樣中，本發明提供具有式(I)之化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 A係-C(R1 )=C(R1 )-C(R1 )=C(R1 )-、-S-C(R1a )=C(R1a )-、-C(R1a )=C(R1a )-S-或-(CH2 )3-4 -； X1 係-CH-、-C(鹵素)-或-N-； X2 係-CH-或-N-； X3 係-N-或-C(R4 )-； 各R1 獨立地係H、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 烷氧基或鹵基-C1 - 6 烷氧基，其限制條件為至少兩個R1 係H； 各R1a 獨立地係H、C1 - 6 烷基或芳基； R2 係CO2 H、-C(O)NHSO2 R5 、-NHSO2 R5 、、、、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；或 R3 及R4 一起係-O-CF2 -O-或-O-(CH2 )p -O-； R5 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基或C3 - 6 環烷基； R6 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基-(C0 - 2 烷基)、雜環基或苯甲基； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 p係1、2或3； 不包括以下化合物： (A)， (B)，其中R1B 係H或OCH3 ：R3B 係Br、Cl或I且R4B 係H；或R3B 及R4B 各係OCH3 ；或R3B 係OCH3 且R4B 係O(CH2 )2 OCH3 ；或R3B 及R4B 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-， (C)，其中R3C 係Br、Cl或I且R4C 係H；或其中R3C 及R4C 各係OCH3 ；或其中R3C 係OCH3 且R4C 係O(CH2 )2 OCH3 ；或其中R3C 及R4C 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-，及 (D)，其中R3D 係Br或Cl且R4D 係H；或其中R3D 及R4D 各係OCH3 ；或其中R3D 係OCH3 且R4D 係O(CH2 )2 OCH3 ；或其中R3D 及R4D 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-。 在此態樣內，存在第一群組，其中A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接，且全部其他變數如關於式(I)所定義。 在此態樣內，存在第二群組，其中X1 係-N-，且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一群組中所定義。 在此態樣內，存在第三群組，其中X1 係-CH-，且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一群組中所定義。 在此態樣內，存在第四群組，其中X3 係-CR4 -，且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一至第三群組中之任一者中所定義。 在此態樣內，存在第五群組，其中X2 係-CH-，且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一至第四群組中之任一者中所定義。 在此態樣內，存在第六群組，其中X2 係-N-，且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一至第四群組中之任一者中所定義。 在此態樣內，存在第七群組，其中R2 係CO2 H、、或，且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一至第六群組中之任一者中所定義。 在此態樣內，存在第八群組，其中R2 係CO2 H、或，且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一至第六群組中之任一者中所定義。 在此態樣內，存在第九群組，其具有式(Ia)：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 -6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一至第八群組中之任一者中所定義。 在此態樣內，存在第十群組，其中R3 係鹵素、氰基或OR6 ；R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；且全部其他變數如關於式(I)所定義或如第一至第八群組中之任一者中所定義。 在此態樣內，存在第十一群組，其具有式(Ib)：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；及 R6 係C1 - 6 烷基、氟-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C0 - 1 烷基、苯甲基或；且其他變數如關於式(I)所定義或如第二、第三、第五或第六群組中之任一者中所定義。 在此第十一群組內，存在第一子群，其中R2 係CO2 H、或；且其他變數如關於式(Ib)所定義。 在此第十一群組內，存在第二子群，其中R3 係鹵素或OR6 ；且其他變數如關於式(Ib)所定義或如第一子群中所定義。 在此第十一群組內，存在第三子群，其中R3 係氰基；R1 係氫、鹵素或鹵基-C1 - 3 烷基；且其他變數如關於式(Ib)所定義或如第一子群中所定義。 在此第十一群組內，存在第四子群，其中R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；且其他變數如關於式(Ib)所定義或如第一至第三子組中所定義。 在此第十一群組內，存在第五子群，其中R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、鹵素、NR7 R8 或氰基；且其他變數如關於式(Ib)所定義或如第一至第三子組中所定義。 在此第十一群組內，存在第六子群，其中X1 及X2 各係CH；且其他變數如關於式(Ib)所定義或如第一至第五子組中所定義。 在此第十一群組內，存在第七子群，其中R1 係H、F或Cl；且其他變數如關於式(Ib)所定義或如第一至第六子組中所定義。 在此第十一群組內，存在第八子群，其中R3 係鹵素或氰基；R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、鹵素、NR7 R8 或氰基；且其他變數如關於式(Ib)所定義或如第一及第六至第七子組中所定義。 在此第十一群組內，存在第九子群，其中： R1 係H、鹵素、C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、氟-C1 - 3 烷氧基、氰基或C2 - 3 炔基； R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素、氰基、C1 - 3 烷氧基或氟-C1 - 3 烷氧基； R4 係H、OR6 、C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、S(O)n -C1 - 3 烷基、羥基-C1 - 3 烷基、C1 - 3 烷氧基-C1 - 3 烷基、C2 - 3 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至2個氟原子取代之苯基、吡啶基、鹵素、NR7 R8 或氰基； R6 係C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 2 烷基、苯甲基或； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 X1 及X2 獨立地選自-CH-及-N-。 在此第十一群組內，存在第十子群，其中： R1 係H或鹵素； R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素或氰基； R4 係OR6 , C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、S(O)n -C1 - 3 烷基、羥基-C1 - 3 烷基、C1 - 3 烷氧基-C1 - 3 烷基、C2 - 3 炔基、C3 - 6 環烷基、鹵素、NR7 R8 或氰基； R6 係C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 2 烷基、苯甲基或； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 X1 及X2 獨立地選自-CH-及-N-。 在此第十一群組內，存在第十一子群，其中：R1 係H；R2 係CO2 H；R3 係鹵素或氰基；R4 係OR6 ；R6 係C1 - 3 烷基；且X1 及X2 係-CH-。 在此態樣及以上提供之群組及子組內，存在一個類別，其中R2 係CO2 H。 在此態樣及以上提供之群組及子組內，存在一個類別，其中R2 係。 在此態樣及以上提供之群組及子組內，存在一個類別，其中R2 係。 在此態樣及以上提供之群組及子組內，存在一個類別，其中R2 係。 在此態樣及以上提供之群組及子組內，存在一個類別，其中R3 係氯。在此態樣及以上提供之群組及子組內，存在一個類別，其中R3 係氰基。在此態樣及以上提供之群組及子組內，存在一個類別，其中R6 係甲基。 在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。 在第三態樣中，本發明提供(i)一種治療纖維化之方法，其包含向有需要患者投與治療有效量之如下文所提供之式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物；(ii)一種如下文所提供之式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物，其係用於治療纖維化；(iii)如下文所提供之式(I')化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療纖維化之藥劑：其中 A係-C(R1 )=C(R1 )-C(R1 )=C(R1 )-、-S-C(R1a )=C(R1a )-、-C(R1a )=C(R1a )-S-或-(CH2 )3-4 -； X1 係-CH-、-C(鹵素)-或-N-； X2 係-CH-或-N-； X3 係-N-或-C(R4 )-； 各R1 獨立地係H、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 烷氧基或鹵基-C1 - 6 烷氧基，其限制條件為至少兩個R1 係H； 各R1a 獨立地係H、C1 - 6 烷基或芳基； R2 係CO2 H、-C(O)NHSO2 R5 、-NHSO2 R5 、、、、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；或 R3 及R4 一起係-O-CF2 -O-或-O-(CH2 )p -O-； R5 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基或C3 - 6 環烷基； R6 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基-(C0 - 2 烷基)、雜環基或苯甲基； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 p係1、2或3個。 在第三態樣內，存在第一群組，其中該式(I')化合物係第一態樣或該第一態樣內之群組、子群、類別之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該溶劑合物之鹽。 在第三態樣及其第一群組內，存在第二群組，其中該纖維化係硬皮病、肺之纖維化、肝臟之纖維化或腎臟之纖維化。 實施例、態樣、群組或子群之特徵中之任一者適用於所有本文中所鑑別之實施例、態樣、群組或子組。此外，實施例、態樣、群組或子群之特徵中之任一者可獨立地以任何方式與本文所述之其他實施例、態樣、群組或子組部分或整體組合，例如一個、兩個或三個或更多個實施例、態樣、群組或子組可整體或部分組合。此外，實施例、態樣、群組或子群之特徵中之任一者可針對其他實施例、態樣、群組或子組選用。方法之任何實施例、態樣、群組或子群可包含化合物之另一實施例、態樣、群組或子群，且化合物之任何實施例、態樣、群組或子群可經組態以執行另一實施例、態樣、群組或子群之方法。 定義 術語「患者」包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、兔、山羊、馬、猴、犬、貓及人類。 術語「鹵基」或「鹵素」係指任何氟、氯、溴或碘基團。 術語「烷基」係指含有指定數目碳原子之可為直鏈或分支鏈的飽和烴鏈。舉例而言，C1 - 6 烷基指示其中可具有1至6個 (包括1個及6個)碳原子之基團。任何碳原子均可視情況例如經一或多個取代基取代。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基。 術語「鹵烷基」係指烷基，其中至少一個氫原子經鹵基置換。在一些實施例中，超過一個氫原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14)經鹵基置換。在此等實施例中，氫原子可各自經相同鹵素(例如氟)置換或氫原子可經不同鹵素(例如氟及氯)之組合置換。「鹵烷基」亦包括烷基部分，其中所有氫已經鹵基置換(有時在本文中稱為全鹵烷基，例如全氟烷基，諸如三氟甲基)。任何碳原子均可視情況例如經一或多個取代基取代。 如本文中所提及，術語「烷氧基」係指式-O-(烷基)之基團。烷氧基可為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或己氧基。同樣地，術語「硫代烷氧基」係指式-S-(烷基)之基團。術語「鹵代烷氧基」及「鹵代硫代烷氧基」分別係指-O-(鹵烷基)及-S-(鹵烷基)。術語「巰基」係指-SH。 術語「芳烷基」係指烷基氫原子經芳基置換之烷基部分。烷基部分之一個碳充當芳烷基與另一部分之連接點。任何環或鏈原子均可視情況例如經一或多個取代基取代。「芳烷基」之非限制性實例包括苯甲基、2-苯乙基及3-苯丙基。 術語「烯基」係指含有指定數目碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。任何碳原子均可視情況例如經一或多個取代基取代。烯基可包括例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基及2-己烯基。 術語「炔基」係指含有指定數目碳原子且具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。任何碳原子均可視情況例如經一或多個取代基取代。炔基可包括例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基及2-丁炔基。 除所註明以外，如本文所用，術語「雜環」或「雜環」表示包含至少一個非芳族(亦即飽和或部分不飽和)環的穩定的4、5、6或7員單環或穩定的6、7、8、9、10、11或12員稠合雙環雜環系統，其由碳原子及一至四個選自由N、O及S組成之群的雜原子組成，其中氮及硫雜原子可視情況氧化，且其中氮雜原子可視情況四級銨化。在係雙環基團之「雜環」之情況下，第二環亦可為如上文所定義之由碳原子及一至四個選自由N、O及S組成之群的雜原子組成之非芳族環，或第二環可為苯環，或如下文所即將定義之「環烷基」或「環烯基」。此類雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷、𠳭烷、二氫呋喃、二氫哌喃、二噁烷、二氧雜環戊烷、六氫氮呯、咪唑啶、咪唑啉、吲哚啉、異𠳭烷、異吲哚啉、異噻唑啉、異噻唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、嗎啉、噁唑啉、噁唑啶、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、哌喃、吡唑啶、吡唑啉、吡咯啶、吡咯啉、四氫呋喃、四氫哌喃、噻嗎啉、噻唑啉、噻唑啶、硫代嗎啉及其N-氧化物。 術語「環烷基」係指全飽和單環、雙環、三環或其他多環烴基。任何碳原子均可視情況例如經一或多個取代基取代。環碳充當環烷基與另一部分之連接點。環烷基部分可包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基及降冰片基(雙環[2.2.1]庚基)。 術語「環烯基」係指部分不飽和單環、雙環、三環或其他多環烴基。環碳(例如飽和或不飽和的)係環烯基取代基之連接點。任何碳原子均可視情況例如經一或多個如本文所定義之取代基取代。環烯基部分可包括例如環戊烯基、環己烯基、環己二烯基或降冰片烯基。 如本文所用，術語「伸環烷基」係指具有指定數目環原子之二價單環環烷基。 如本文所用，「伸雜環烷基」係指具有指定數目環原子之二價單環雜環基。 如本文所用，術語「芳基」意欲意謂各環中具有至多6個成員之任何穩定的單環或雙環碳環，其中至少一個環係芳族環。此類芳基要素之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或聯二苯。 除所註明以外，如本文所用，術語「雜芳基」表示包含至少一個芳族環的穩定的5、6或7員單環或穩定的9或10員稠合雙環環系統，其由碳原子及一至三個選自由N、O及S組成之群的雜原子組成，其中氮及硫雜原子可視情況氧化，且氮雜原子可視情況四級銨化。在氮係僅有雜原子之情況下，可存在四個氮。在係雙環基團之「雜芳基」之情況下，第二環無需係芳族環且無需包含雜原子。因此，「雜芳基」包括例如如上文所即刻定義之由碳原子及一至四個雜原子組成之穩定的5、6或7員單環芳族環稠合至苯環或稠合至如上文所定義之「雜環」、「環烷基」或「環烯基」。此類雜芳基之實例包括(但不限於)苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、㖕啉、呋喃、呋呫、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚嗪、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。 如本文所用，術語「醯基」係指藉由移除酸之羥基部分自有機酸衍生之基團。因此，醯基意欲包括例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、癸醯基、特戊醯基、苯甲醯基及其類似物。 術語「治療(treating/treat/treatment)」一般係指一旦病狀已確定，即控制、緩解、改善指定病狀、減緩指定病狀進展或消除指定病狀。術語「預防」一般係指防止指定病狀、或延遲指定病狀發作、或降低顯現指定病狀或可導致該病狀之病程之風險、或防止病狀症狀復發。 術語「治療有效量」或「有效量」係足以實現有益或所需臨床結果之量。有效量可以一或多次投藥投與。有效量通常足以減輕、改善、穩定、逆轉、減慢或延遲疾病病況之進展。 化合物形式及鹽 本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此以外消旋體及外消旋混合物、對映異構性增濃混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體及非對映異構混合物之形式出現。本發明化合物藉由不對稱中心之性質或藉由受限旋轉可以異構體(對映異構體、非對映異構體)之形式存在。可存在任何異構體，其中不對稱中心呈(R)-、(S)-或(R,S)-組態。 亦將瞭解，當本發明化合物中存在兩個或更多個不對稱中心時，例示結構之若干非對映異構體及對映異構體通常係可能的，且純非對映異構體及純對映異構體表示較佳實施例。純立體異構體、純非對映異構體、純對映異構體及其混合物意欲在本發明之範疇內。本發明化合物之所有經分離、純、部分純或呈外消旋混合物形式之異構體涵蓋在本發明之範疇內。該等異構體之純化及該等異構混合物之分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。舉例而言，非對映異構混合物可藉由層析過程或結晶分離成個別異構體，且外消旋體可藉由對掌性相層析過程或藉由解析分離成各別對映異構體。 本發明化合物包括所有順式、反式、同側、對側、E型(E)及Z型(Z)異構體以及其適當混合物。本發明化合物亦可以多種互變異構形式表示，在此等情況下，本發明化合物明確包括本文所述化合物之所有互變異構形式，但僅可表示單個互變異構形式。此類化合物之所有此類異構體形式均明確包括於本發明內。 本發明化合物包括化合物本身以及其鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物及其前藥(適當時)。用於本發明之目的之鹽較佳係本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽(例如參見S. M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19)。亦包括本身不適用於醫藥用途但可用於例如本發明化合物之分離或純化之鹽。舉例而言，鹽可在陰離子與本文所述化合物上帶正電之取代基(例如胺基)之間形成。適合陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根及乙酸根。同樣，鹽亦可在陽離子與本文所述化合物上帶負電之取代基(例如羧酸酯)之間形成。適合陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲銨離子。當本發明化合物含有酸基以及鹼基時，本發明化合物亦可形成內部鹽，且此類化合物屬於本發明之範疇內。 如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指母體化合物經形成其酸或鹼鹽改質之衍生物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括自無機酸衍生之該等鹽；及由有機酸製備之鹽，該等有機酸係諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸及其類似物。 當本發明化合物係鹼性的時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒酸，包括無機酸及有機酸來製備。此類無機酸包括鹽酸、氫溴酸、磺酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似物。適合有機酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、硬脂酸、抗壞血酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、雙羥萘酸、泛酸、丁二酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。 當本發明化合物係酸性的時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒鹼(包括無機及有機鹼)來製備。此類可製備之鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、二環己胺鹽、N-甲基-D-還原葡糖胺鹽、參(羥基甲基)甲胺鹽、精胺酸鹽、離胺酸鹽及其類似物。 適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁；Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)；及「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook」；Wermuth, C. G.及Stahl, P. H. (編) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]中，其各自以全文引用的方式併入本文中。 在本發明之情況下，溶劑合物表示為本發明化合物之該等形式，其藉由與溶劑分子化學計量配位形成呈固態或液態形式之複合物。水合物為溶劑合物之特定形式，在其中與水發生配位。在本發明之情況下，水合物為較佳溶劑合物。溶劑合物之形成更詳細描述於「Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry」; Reichardt, C.及Welton T.; John Wiley & Sons, 2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]中，其內容以全文引用的方式併入本文中。一般熟習此項技術者將認識到對本發明之溶劑合物。 本發明亦涵蓋本發明化合物之所有適合的同位素變體。應瞭解，本發明化合物之同位素變體意謂本發明化合物內之至少一個原子已交換為具有相同原子數，但與通常或主要存在於自然界中之原子質量相比原子質量不同之另一原子的化合物。可併入至本發明化合物中之同位素之實例係氫、碳、氮、氧、氟、氯、溴及碘之該等同位素，諸如2H (氘)、3H (氚)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及131I。本發明化合物之特定同位素變體，尤其已併入有一或多個放射性同位素之該等同位素變體對於例如研究作用機制或體內之活性化合物分佈可為有益的。由於相對容易的製備性及偵測性，用3H、14C及/或18F同位素標記之化合物尤其適用於此目的。另外，併入同位素，例如併入氘，由於化合物之較大代謝穩定性，例如體內半衰期之延長或所要之活性劑量之降低，故可產生特定治療益處。在一些情況下，本發明化合物之此類改質因此亦可構成本發明之一較佳實施例。本發明化合物之同位素變體可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如藉由下文所述之方法及實施例中所述之方法，藉由在其中使用特定試劑及/或起始化合物之相應同位素改質來製備。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。 在一些實施例中，式(I)化合物以前藥形式製備。前藥一般係藥物前驅體，其在向個體投與及後續吸收之後經由一些過程，諸如藉由代謝途徑轉化而轉化為具有活性或更具活性的物質。前藥之實例包括羧酸基之C1 - 6 烷基酯，其在向個體投與時能夠提供活性化合物。 醫藥組合物 如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋本發明化合物中之一或多者以及構成載劑之惰性成分。如本文所用，術語「醫藥組合物」涵蓋藉由混合本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或溶劑合物或該鹽之溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑製得之任何組合物。術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可與調配物之其他成分相容且對其接受者無害的載劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明在其範疇內包括本發明化合物之前藥。一般而言，此類前藥將係本發明化合物之功能衍生物，其容易在活體內轉化成所要化合物。因此，在本發明之治療方法中，術語「投與(administration of/administering a)」化合物應涵蓋用特定揭示之化合物或用未特定揭示但在向患者投與之後在活體內轉化為指定化合物之化合物治療不同所述病狀。適合前藥衍生物之選擇及製備之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, Amsterdam, NL, 1985中。此等化合物之代謝物包括將本發明化合物引入至生物環境中時製造之活性物種。 投與量視化合物調配、投藥途徑等而定且一般憑經驗以常規試驗測定，且視目標、宿主及投藥途徑等有必要產生各變化形式。一般而言，以製劑之單位劑量計之活性化合物之數量可根據特定應用而由約1、3、10或30變化或調節至約30、100、300或1000 mg。為方便起見，必要時，可將總日劑量分次且在一天期間以數份之形式投與。 用於非經腸注射之本發明之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在即將使用時復水成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射之有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所要粒度且藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。 此等醫藥組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由包括各種抗細菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。必要時且為更有效分佈，可使化合物併入至緩慢釋放或靶向之遞送系統中，諸如聚合物基質、脂質體及微球體。 作為可注射調配物之醫藥組合物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體醫藥組合物形式之滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑可在即將使用時溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。 用於經口投與之本發明醫藥組合物之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與以下混合：至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。 亦可使用似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。 可用包衣及殼層來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之本發明醫藥組合物之固體劑型，該等包衣及殼層係諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可為僅或較佳在腸道之某些部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之調配物。包埋可使用之醫藥組合物之實例包括聚合物質及蠟。 適當時，活性化合物亦可呈具有以上提及之賦形劑中之一或多者的微囊封形式。 用於經口投與之本發明醫藥組合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。 除惰性稀釋劑以外，經口醫藥組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 除活性化合物以外，本發明化合物之懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍及其混合物。 用於經直腸或經陰道投藥之醫藥組合物較佳係栓劑，其可藉由將化合物與在環境溫度下係固體，但在體溫下係液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。 用於局部投與本發明化合物或醫藥組合物之劑型包括散劑、貼片、噴霧劑、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 用途 在某些實施例中，本發明化合物可用於治療與纖維化相關之疾病或病狀。在一些實施例中，本發明化合物可用於治療與纖維化相關抑或不相關之疾病或病狀，其選自硬皮病、肺疾病及病狀，諸如肺纖維化，包括特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、特發性間質性肺病及肺高血壓；心臟疾病及病狀，諸如因缺血性心臟病、心臟瓣膜病及高血壓性心臟病、糖尿病性心肌病及高血壓所致之心臟衰竭；肝臟疾病及病狀，諸如肝臟之肝硬化及NASH；及腎臟疾病及病狀，諸如進行性腎臟疾病絲球體腎炎、腎小球疾病及糖尿病性腎病；眼疾病及病狀，諸如糖尿病性視網膜病變；皮膚或皮下瘢痕形成，諸如瘢痕瘤、黏連、肥大性瘢痕形成或化妝品瘢痕形成；或以佐劑或抗纖維化劑形式用於胰臟癌中，以藉由降低結締組織基質之密度來增加化學治療藥物滲透。 在一個態樣中，本文揭示之本發明係關於適用於治療皮膚、肺、肝臟、腎臟、心臟、肌肉組織及眼之纖維化疾病的式(I)化合物。在另一態樣中，本發明係關於一種防止該等纖維化疾病發作及/或復發之方法。本發明亦包括包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本發明亦關於治療皮膚、肺、肝臟、腎臟、心臟、肌肉組織及眼之纖維化疾病之方法，其包含投與治療有效量之式(I)化合物。該等方法包括向個體向患者投與有效量之如本文中任何地方所定義之式(I)化合物(及/或本文所述之其他式中之任一者的化合物)或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在另一態樣中，如本文中任何地方所定義之式(I)化合物(及/或本文所述之其他式中之任一者之化合物)或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)在製備或用作治療或預防一或多種由纖維化所導致或與纖維化相關之疾病、病症或病狀之藥劑中的用途。 投藥 本文所述之化合物及醫藥組合物可例如經口、非經腸(例如皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及藉由顱內注射或輸注技術)、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、頰內、經陰道、經由植入式貯器、藉由注射、真皮下、腹膜內、經黏膜或以經眼製劑，以每4至120小時約0.01 mg/kg至約1000 mg/kg (例如約0.01至約100 mg/kg、約0.1至約100 mg/kg、約1至約100 mg/kg、約1至約10 mg/kg)範圍內之劑量或根據特定藥物之要求投與。用於動物及人類之劑量之相互關係(以毫克/平方公尺身體表面計)藉由Freireich等人, Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)描述。身體表面積可由患者之高度及重量大致測定。參見例如Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970)。在某些實施例中，醫藥組合物藉由經口投與或藉由注射投與。本文中之方法涵蓋投與有效量之化合物或包含一或多種化合物之醫藥組合物以獲得所需或規定之效應。通常，本發明之醫藥組合物將每天投與約1至約6次，或者以連續輸液形式投與。此類投藥可以慢性或急性療法的形式使用。 可能需要比上述該等所需劑量低或高的劑量。任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、通用健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排泄速率、藥物組合、疾病、病狀或症狀之嚴重程度及病程、病患對該疾病之處置及治療醫師之診斷。 劑型包括約0.05毫克至約2,000毫克(例如約0.1毫克至約1,000毫克、約0.1毫克至約500毫克、約0.1毫克至約250毫克、約0.1毫克至約100毫克、約0.1毫克至約50毫克、或約0.1毫克至約25毫克如本文中任何地方所定義之式(I)化合物(及/或本文所述之其他式中之任一者之化合物)或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。劑型可進一步包括醫藥學上可接受之載劑及/或其他治療劑。 然而，本發明醫藥組合物中活性成分之實際劑量濃度及投與時程可為變化的，以便獲得一定量之活性成分，該量之活性成分對於特定患者、醫藥組合物及投藥模式會有效獲得所需治療反應且對患者無毒。因此，適當時，需要背離規定量，詳言之隨年齡、性別、體重、膳食及患者之通用健康狀況、投藥途徑、對於活性成分之個別反應、製劑之性質及進行投藥所經之時間或時間間隔而變。因此，在一些情況下，使用低於前述最小量令人滿意，然而在其他情況下必須超過所述上限。在較大量之投藥之情況下，將此等較大量分成一天中之多個個別劑量可取。 在另一態樣中，本發明之化合物或醫藥組合物可與一或多種額外抗纖維化劑及/或一或多種用以減輕、改善、穩定、逆轉、減慢或延遲纖維化疾病病況進展之藥劑共同投與。特定額外藥劑可用於治療特定器官之纖維化。舉例而言，對於肺纖維化，此類藥劑可包括(但不限於)皮質類固醇，諸如潑尼松(潑尼松)；免疫抵製劑，諸如環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲胺喋呤及環孢靈(cyclosporine)；黴酚酸嗎啉乙酯；N-乙醯半胱胺酸；吡非尼酮(pirfenidone)；尼達尼布(nintedanib)及其類似物。可與式(I)化合物組合用於諸如糖尿病性腎病、糖尿病性肺纖維化、骨髓纖維化之纖維化疾病病況之其他藥劑包括另一NOX抑制劑，諸如GKT137831 (Genkyotex, S.A., Switzerland)；半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如TD-139 (Galecto Biotech, Denmark)；LPA1受體拮抗劑諸如BMS-986020 (Bristol-Myers Squibb, New York, USA)；重組人類PTX-2，諸如PRM-151(Promedior, Massachusetts, USA)；及靶向IL-3之抗體(諸如雷布瑞奇單抗(lebrikizumab) (Genentech, California, USA)及塔羅金單抗(tralokinumab) (AstraZeneca, UK)、LOXL2 (諸如辛圖珠單抗(simtuzumab) (Gilead Sciences, California, USA))、CTGF (諸如FG-3019 (FibroGen, California, USA)、整合素αvβ6 (諸如STX-100，Biogen, Massachusetts, USA)及IL-3/IL-4 (諸如SAR156597 (Sanofi, France))。 在某些實施例中，額外藥劑可作為多種給藥方案之一部分與本發明化合物(例如一或多種式(I)化合物及/或其他式中之任一者之化合物，包括其任何子屬或特定化合物)分開投與(例如相繼；經不同交疊時程)。在其他實施例中，此等藥劑可為單個劑型之一部分，與本發明化合物一起混合於單個醫藥組合物中。在另一實施例中，此等藥劑可以各別劑量給出，與投與一或多種式(I)化合物(及/或其他式中之任一者之化合物，包括其任何子屬或特定化合物)大致相同的時間(例如與投與一或多種式(I)化合物(及/或其他式中之任一者之化合物，包括其任何子屬或特定化合物同時))投與。當本發明之醫藥組合物包括本文所述之各式的化合物及一或多種額外治療或預防劑之組合時，化合物與額外藥劑可以單一療法方案中通常投與劑量之約1至100%之間，且更佳約5至95%之間的劑量濃度存在。 本發明之醫藥組合物可含有任何習知無毒醫藥學上可接受載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，調配物之pH值可用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝劑調節以增強調配之化合物或其遞送形式之穩定性。 本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，該劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液及/或乳液時，活性成分可懸浮或溶解於油相中且接著與乳化劑及/或懸浮劑組合。必要時，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。生物功能 材料 DMEM (達爾伯克氏改良之伊格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium))、胎牛血清、殺稻瘟菌素、新黴素(G418，遺傳黴素)、四環素、阿庫酶及安普萊紅(Amplex Red)購自Invitrogen (Carlsbad, CA)。TGFβ1購自R & D Systems(Minneapolis, MN)。 產生穩定細胞株 NOX4表現細胞株根據上述方法之微小修改產生(Serrander ,2007)。全長人類NOX4 cDNA載體(寄存號：BC040105；純系ID：5590269)購自Dharmacon (Lafayette, CO)。將NOX4基因選殖至pcDNA4/TO載體(Invitrogen)中。用含NOX4之tet-on (TO)載體轉染過度表現四環素受體(T-RExTM ；Invitrogen)之HEK-293(人胚腎)細胞且用新黴素選擇陽性純系。在37℃下，在空氣中，在5% CO2 下，在含有補充有10%胎牛血清及100單位/毫升青黴素及100 μg/ml鏈黴素、及選擇抗生素殺稻瘟菌素(5 μg/ml)及勻黴素(200 μg/ml)之DMEM的生長培養基中培養穩定表現NOX4之HEK-293細胞。NOX4表現藉由添加1 µg/mL四環素來誘導且非誘導性細胞(-四環素)充當陰性對照。 基於細胞之H2 O2 分析 在分析開始之前一天，將NOX4 HEK細胞於有或無1µg/ml之四環素之0.1 mL細胞培養基中以20,000個細胞/孔接種於96孔盤(CorningTM CostarTM 3603號)中。二十四小時後，用PBS洗滌細胞且將NOX4過度表現細胞與逐漸增加濃度(30 pM-30 µM)之抑制劑化合物一起預培育3小時。接著藉由螢光使用H2 O2 選擇性探針NBzF (Abo, 2011)測定NOX4酶活性。經FlexStation 3多模式微定量盤式讀取器(Molecular Devices, LLC., Sunnyvale, CA, USA)進行螢光量測。量測2個不同時間點之螢光至計算酶活性速率(RFU/min)。 基於膜之H2 O2 分析 為製備膜，用四環素(1 µg/mL)誘導人類NOX4 24小時時段且使用阿庫酶(accutase)收集細胞。將細胞再懸浮於相等體積之生長培養基中以使阿庫酶失活且接著藉由在4℃下在1450 x g下離心10 min使細胞集結。抽吸培養基且藉由音波處理(四個10秒脈衝，在功率10下，使用XL-2000系列音波處理器(Qsonica, LLC, Newtown, CT))將細胞溶解於部分分離緩衝劑(1X PBS、250 mM蔗糖、1 mM EDTA)中。使溶胞物保持於冰上20分鐘且接著藉由在800 x g下離心10分鐘使細胞核部分集結。將清液層移至新鮮收集管中且如上文所述再次音波處理。丟棄細胞核集結粒。接著在4℃下在20,000 x g下離心清液層10 min以使粒線體部分集結。將清液層移至新鮮收集管中且丟棄粒線體集結粒。為獲得膜部分，使清液層在4℃下經受超速離心(100,000 x g) 1小時。將由膜部分組成之剩餘集結粒再懸浮於含有20%甘油之部分分離緩衝劑中且使用BioRad蛋白質測定套組以BSA作為標準物測定蛋白質濃度。接著使用安普萊紅方法測定ROS活性。為此，用含有4 μM FAD之PBS稀釋膜，以獲得50 µg/ml之分析濃度。將四十五微升此膜儲備液添加至96孔盤之各孔中。用緩衝劑(PBS)以10倍濃度稀釋NOX4抑制劑化合物之DMSO儲備液。接著將十微升媒劑(0.1%DMSO/PBS)或NOX4抑制劑化合物添加至孔中且使其在室溫下用NOX4過度表現膜預培育30 min。在藥物培育之後，添加10 µL 30 µM細胞色素C以降低安普萊紅本底。根據製造商之建議調配安普萊紅溶液(4倍)且將25 µL安普萊紅溶液添加至各孔中。反應藉由添加10 µL 500 µM NADPH開始以產生50 µM/孔之最終濃度，且根據製造商之建議測定酶活性速率。 活體內藥效動力學分析 每籠圈養4隻雌性C57BL/6小鼠(20-25g，獲自Harlan Laboratory, Livermore, CA)，使得自由近接食物及水且在測試開始之前使其適應新環境至少7天。在適應階段之後，用異氟醚(於100% O2 中3.0-3.5%)將小鼠輕度麻醉且刮除在背側上部區域的毛。用無菌過濾PBS製備3.0 µg/mL之TGFβ溶液，且使用先前方法之修改(Ikawa, 2008)將0.1 mL此溶液(300 ng TGFß/部位)皮下投與至各刮毛之區域。每天重複此程序經3天之時段。在第0天開始，每天一次或兩次經口(PO)遞送測試化合物或媒劑。在研究之第4天，使用CO2 將所有動物處死且獲取8 mm組織生物檢體以用於藥物對TGF刺激之基因表現之影響的後續PCR之分析。亦經由心臟穿刺將血液收集至EDTA管中以用於藥物含量之分析。 上文所述之基於細胞及-膜之分析中代表性化合物之資料報導於下表中。在此表中，實例編號與例如本文下文所述之實例化合物之該等編號對應。 縮寫 烷基：Me =甲基；Et =乙基；Pr =丙基；i-Pr =異丙基；n-Bu =正丁基；t-Bu =第三丁基 合成 用於合成之起始物質使用化學領域已知之方法合成或獲自市售來源，諸如(但不限於)Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWR Scientific及其類似來源。製備化合物之通用方法可藉由對於引入見於本文所提供之結構中之各個部分使用適當試劑及條件來修改。在實驗中，所用儀器包括Shimadzu LCMS-2020系統及Shimadzu Prominence HPLC系統(Shimadzu, Columbia, Maryland) 在一些實施例中，本文所述之化合物係如以下通用合成流程中所概述來製備。在流程1中，將鄰胺基苯甲酸酯基1 (以及其雜芳基衍生物)與(雜)芳醯氯2 在諸如三乙胺或吡啶之鹼存在下縮合，得到醯胺酯3 。典型酯水解條件(例如單水合氫氧化鋰、水、THF)得到化合物I(i)，其在諸如CDI之偶合劑存在下用磺醯胺處理時得到對應N -醯基磺醯胺I(ii)。 用於化合物I(iii)-I(v)之起始(雜)芳基胺可使用流程2及3中所示之通用方法來製備。經胺基取代之(雜)芳基甲腈4 在用疊氮化鈉及氯化銨處理時得到對應5-四唑基(雜)芳胺5 ，且在鹼(諸如甲醇鈉)存在下用羥胺處理，之後用碳酸二乙酯處理時得到對應經1,2,4-噁二唑酮取代之(雜)芳胺6 。經四唑酮取代之(雜)芳胺11 可如下來製備：由硝基(雜)芳胺8 依序使用雙或三光氣、三甲基矽烷基疊氮化物並加熱得到硝基化合物10 ，其在阮尼Ni存在下氫化時得到胺化合物11 。另外，經硝基取代之化合物10 可由硝基(雜)芳基羧酸酸9 藉由依序用乙二醯氯、氯化鋁及疊氮化鈉處理來製備。 胺5 、6 及11 在典型醯胺化反應條件下使用酸氯化物2 醯化，或適當時在諸如HATU之偶合劑存在下使用酸7 醯化，得到對應化合物I(iii)、I(iv)及I(v)。 在流程4中，二氯酸12 使用適當醇及鹼轉化為對應醚酸13 。 使酸13 轉化為酯，且使用氧雜蒽膦/Pd催化條件將此鹵化物14 與醯胺15 偶合，產生醯胺16 ，之後用NCS氯化且後續酯水解，得到化合物I ( I ' ) 。例示性化合物之通用合成流程 流程1流程2流程3流程4製備中間物 中間物1. 6-氯-2-萘甲酸將6-溴-2-萘甲酸(9.00 g，35.85 mmol)及DMF (140 mL)組合，攪拌且用表面下N2 脫氣10分鐘，之後添加CuCl (35.49 g，358.50 mmol)及CuI (6.96 g，36.57 mmol)。用鋁箔包覆反應容器且在氮氣氛圍下回流5小時。使混合物冷卻至60℃接著經由矽藻土過濾。 用EtOAc及1 M HCl稀釋濾液。再次用1 M HCl、水(2次)洗滌有機相，且真空濃縮。將所得粗固體懸浮於乙腈中，攪拌1小時，且過濾，得到呈白色固體狀之6-氯-2-萘甲酸。 中間物2. 2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯步驟1：2- 胺基 -5- 氰基 -4- 氟苯甲酸 .向2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸(8.33 g，35.6 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(22 mL)中之溶液中添加CuCN (3.5 g，39.2 mmol)且於密封容器中加熱至205℃維持6小時。冷卻之後，使混合物分配於EtOAc與1N HCl之間，劇烈攪拌1小時，分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空蒸發。自DCM濕磨得到粗物質2-胺基-5-氰基-4-氟苯甲酸，其未經進一步純化即可使用。 步驟2：2- 胺基 -5- 氰基 -4- 甲氧基苯甲酸 . 向2-胺基-5-氰基-4-氟苯甲酸(12.0 g，66.6 mmol)之MeOH溶液(150 mL)中添加Cs2 CO3 (65 g，199 mmol)，且在80℃下於密封容器中加熱反應混合物16小時。過濾懸浮液用MeOH洗滌殘餘物。將合併之有機相蒸發至一半體積且用1N HCl緩慢中和直至pH值約4。 過濾所得沈澱物，用水洗滌且真空乾燥。將分離之固體溶解於丙酮中且過濾，以移除任何剩餘無機固體，且蒸發，得到11.7 g呈灰白色固體狀之2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸。 步驟3：2- 胺基 -5- 氰基 -4- 甲氧基苯甲酸甲酯 . 向2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸(11.7 g，60.9 mmol)及K2 CO3 於DMF (75 mL) 中之冷卻溶液中緩慢添加碘甲烷(3.79 mL，60.9 mmol)。在添加完成之後，在環境溫度下攪拌反應物16小時，在添加飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)及水(100 mL)時淬滅且攪拌15分鐘。過濾所得沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到9 g呈褐色固體狀之標題物質。 中間物3. 1-(2-胺基-5-氯苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮步驟1：1-(5- 氯 -2- 硝基苯基 )-1H- 四唑 -5(4H)- 酮 . 將4-氯-2-異氰酸基-1-硝基-苯(1.50 g，7.55 mmol) 及三甲基矽烷基疊氮化物(1.99 ml，15.1 mmol)於密封小瓶中在95℃下加熱16小時。冷卻之後，於MeOH(10 mL)中劇烈攪拌所得固體30分鐘，且接著過濾。收集濾液且蒸發，得到粗產物，其經由自DCM濕磨來純化。產量= 1.5 g (82%)。 步驟2：1-(2- 胺基 -5- 氯苯基 )-1H- 四唑 -5(4H)- 酮 . 向於THF (10 mL)中之1-(5-氯-2-硝基苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮(500 mg，2.07 mmol) 中添加阮尼鎳(約0.3 mL)之漿料且在氫氣(1大氣壓)下攪拌24小時。懸浮液經由矽藻土過濾且蒸發溶劑，得到所需苯胺，其未經進一步純化即可使用。 中間物4. 3-(2-胺基-5-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮步驟1：2- 胺基 -5- 氯 -N'- 羥基苯甲脒 . 向2-胺基-5-氯苯甲腈(5.0 g，32.8 mmol)與羥胺鹽酸鹽(2.56 g，36.8 mmol)於水(1 mL)及EtOH (30 mL)中之混合物中添加甲醇鈉(25重量%溶液；9 mL)且將混合物加熱至回流維持16小時。冷卻之後，添加3M NaOH溶液(75 mL)且真空移除揮發物。用DCM洗滌剩餘水相，分離且接著藉由添加1N HCl溶液調節至pH值為約4。過濾且用水洗滌後續沈澱物，得到呈無色固體狀之N-羥基苯甲脒，其未經進一步純化即可使用。 步驟2：3-(2- 胺基 -5- 氯苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4 H)- 酮 . 將2-胺基-5-氯-N'-羥基苯甲脒(2.03 g，10.9 mmol)溶解於EtOH (50 mL)與甲醇鈉(25重量%溶液；5 mL)之混合物中，向其中添加碳酸二乙酯(5.7 mL，47 mmol)且將混合物加熱至回流維持16小時。冷卻之後，將溶液蒸發至乾燥，將所得固體溶解於水(200 mL)中且用濃HCl酸化至pH值為約3。過濾所得到之沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到噁二唑酮，其未經進一步純化即可使用。 中間物5. 6-氟-2-萘甲醯氯向6-氟-2-萘甲酸(250 mg，1.31 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMF (約10 µL)，之後緩慢添加乙二醯氯(300 µL，3.5 mmol)。在攪拌1小時之後，真空移除溶劑且所得酸氯化物未經進一步分析或純化即可使用。 實例1：N -(4-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-萘醯胺步驟1：N-(2- 胺基 -5- 氯苯基 ) 甲磺醯胺 . 將N -(5-氯-2-硝基苯基)甲磺醯胺(0.80 g，3.20 mmol)、乙酸(1.10 mL，19.23 mmol)及甲醇(50 mL)組合且在0℃下攪拌，之後添加粉末鋅(1.26 g，19.23 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物15分鐘且接著在室溫下攪拌2小時。反應物經由矽藻土過濾且將濾液蒸發至乾燥。用EtOAc及飽和NaHCO3 水溶液稀釋殘餘物，分離有機相，用水(2次)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。含有N -(2-胺基-5-氯苯基)甲磺醯胺之所得粗固體未經進一步純化即可使用。 步驟2：標題化合物以與實例2步驟2類似之方式使用2-萘甲醯氯、TEA及THF以及N-(2-胺基-5-氯苯基)甲磺醯胺來製備。LC-MS: 375 (M+H)+ 。 實例2.N -(4-氯-2-(2H -四唑-5-基)苯基)-2-萘醯胺步驟1.4- 氯 -2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯胺 . 向2-胺基-5-氯苯甲腈(1.0 g，6.55 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(639 mg，9.83 mmol)及氯化銨(425 mg，7.94 mmol)。於可再密封小瓶中在100℃下加熱所得混合物16小時。在如LC-MS所測定反應完成之後，使混合物冷卻且依序添加1N HCl、水，得到沈澱物。過濾且真空乾燥。得到中間物四唑，其未經進一步純化或分析即可使用。 步驟2. 向先前合成之四唑(500 mg，2.15 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中依序添加Et3 N (1.5 mL，10.7 mmol)、2-萘甲醯氯(410 mg，2.15 mmol)。在氮氣下劇烈攪拌所得混合物16小時，用EtOAc稀釋，且用1N HCl及水洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空蒸發。藉由自DCM/己烷濕磨來純化所得固體，得到標題化合物。LC-MS: 350 (M+H)+ 。 實例3. 5-氯-2-(喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸步驟1.5- 氯 -2-( 喹啉 -3- 甲醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 . 向喹啉-3-甲酸(300 mg，1.73 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DMF (催化的，約10 µL)及乙二醯氯(約300 µL，3.5 mmol；2當量)。在在環境溫度下攪拌2小時之後，真空移除溶劑。向於THF (8 mL)中分離之酸氯化物中添加2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯(321 mg，1.73 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液。攪拌所得混合物16小時，蒸發至乾燥且於1N HCl (10 mL)與THF (10 mL)之混合物中攪拌固體，得到白色沈澱物。過濾沈澱物且用水洗滌，得到粗中間物酯，將其自DCM/己烷混合物濕磨來純化。 步驟2.5- 氯 -2-( 喹啉 -3- 甲醯胺基 ) 苯甲酸 . 使分離之5-氯-2-(喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯懸浮於對二噁烷(7 mL)、水(2 mL)及MeOH (2 mL)之混合物中，向其中添加LiOH·H2 O (125 mg，3 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物直至LC-MS分析確定酯水解完成。將1N HCl添加至反應混合物中且過濾沈澱物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS: 327 (M+H)+ 。 實例4. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。LC-MS: 342 (M-H)- 。 實例5. 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-氟苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯及2-萘甲醯氯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 342 (M-H)- 。 實例6：2-(2-萘醯胺基)-5-氯菸鹼酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-萘甲酸及作為鹼之TEA以及2-胺基-5-氯菸鹼酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 325 (M-H)- 。 實例7：2-(2-萘醯胺基)-4,5-二氯苯甲酸向2-胺基-4,5-二氯苯甲酸(103 mg，0.5 mmol，1當量)及2-萘甲醯氯(123 mg，0.5 mmol，1當量)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.2 mL，1.5 mmol，3當量)。在攪拌1小時之後，真空移除溶劑且殘餘物經逆相C-18管柱用水、0.1%甲酸-＞MeCN、0.1%甲酸溶離來純化，得到標題化合物。LC-MS: 358 (M-H)- 。 實例8：5-氯-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用7-氟喹啉-3-甲酸及作為溶劑之DCM以及2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件。來製備。LC-MS: 345 (M+H)+ 。 實例9：2-(6-溴-2-萘醯胺基)-5-氯苯甲酸標題化合物以與實例7類似之方式使用6-溴-2-萘甲醯氯來製備。LC-MS: 402 (M-H)- 。 實例10：5-氯-2-(7-甲基喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用7-甲基喹啉-3-甲酸、作為鹼之TEA及作為溶劑之DCM以及2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 339 (M-H)- 。 實例11：2-(2-萘醯胺基)-4-溴-5-氯苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-萘甲醯氯及作為鹼之TEA以及2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 404 (M-H)- 。 實例12：5-氯-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：6-( 三氟甲基 )-2- 萘甲酸甲酯 . 將Pd(OAc)2 (0.082 g，0.37 mmol)、2-溴-6-(三氟甲基)萘(1.00 g，3.64 mmol)、DPPP (0.153 g，0.37 mmol)、甲醇(2.95 mL，72.8 mmol)、TEA(1.01 mL，7.28 mmol)及DMF (30 mL)組合且在CO氛圍下在90℃下攪拌72小時。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc及鹽水稀釋。用水(3次)、鹽水洗滌有機物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。含有6-(三氟甲基)-2-萘甲酸甲酯之殘餘物未經進一步純化即可使用。 步驟2：6-( 三氟甲基 )-2- 萘甲酸 . 向6-(三氟甲基)-2-萘甲酸甲酯(0.85 g，3.34 mmol)於THF (23 mL)及MeOH (23 mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(23.41 mL，23.41 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。蒸發溶劑且用EtOAc及1M HCl水溶液稀釋殘餘物。用水(2次)萃取有機層，真空濃縮且與EtOAc共蒸發若干次。將含有6-(三氟甲基)-2-萘甲酸之所得固體直接用於下一步驟中。 步驟3：標題化合物以與實例3類似之方式使用6-(三氟甲基)-2-萘甲酸及作為溶劑之DCM以及2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 392 (M-H)- 。 實例13：2-(6-溴-2-萘醯胺基)-4,5-二氯苯甲酸標題化合物以與實例7類似之方式使用6-溴-2-萘甲醯氯來製備。LC-MS: 436 (M-H)- 。 實例14. 5-氯-4-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 360 (M-H)- 。 實例15. 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸向2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸 (250 mg，1.24 mmol)於THF (8 mL)及Et3 N (1 mL，7.2 mmol)中之溶液中添加2-萘甲醯氯(236 mg，1.24 mmol)且在環境溫度下攪拌所得溶液16小時。由添加1N HCl (10 mL)淬滅反應物且攪拌1小時。過濾沈澱物，得到粗產物酸，其藉由自熱EtOAc濕磨來純化。LC-MS: 356 (M+H)+ 。 實例16. 2-(苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)-5-氯苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用苯并[b]噻吩-5-甲酸來製備。LC-MS: 330 (M-H)- 。 實例17：4,5-二氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例7類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)及2-胺基-4,5-二氟苯甲酸來製備。LC-MS: 344 (M-H)- 。 實例18：2-(2-萘醯胺基)-4,5-二氟苯甲酸標題化合物以與實例7類似之方式使用2-萘甲醯氯及2-胺基-4,5-二氟苯甲酸來製備。LC-MS: 326 (M-H)- 。 實例19：2-(2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-萘甲醯氯及作為鹼之TEA以及2-胺基-5-氰基苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 315 (M-H)- 。 實例20：4,5-二氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：6- 乙烯基 -2- 萘甲酸甲酯 . 在微波中在80℃下加熱6-溴-2-萘甲酸甲酯(1.02 g，3.84 mmol)、乙烯基三氟酸鉀(514 mg，3.83 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(443 mg，0.384)、碳酸鈉(1.2 g，11.5 mmol)於DME(5 mL)及水(5 mL)中之溶液30分鐘。在用EtOAc萃取之後，真空濃縮有機相，得到粗油狀物。藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0至10%於己烷中之EtOAc)純化，得到6-乙烯基-2-萘甲酸甲酯(543 mg，產率54%)。 步驟2：6- 乙基 -2- 萘甲酸甲酯 . 向6-乙烯基-2-萘甲酸甲酯(287 mg，1.35 mmol)於EtOH (13 mL)中之溶液中添加Pd/C (14 mg)之後鼓泡H2 2小時。溶液經由矽藻土過濾且真空濃縮，得到6-乙基-2-萘甲酸甲酯(283 mg，產率98%)。 步驟3：6- 乙基 -2- 萘甲酸 . 向6-乙基-2-萘甲酸甲酯(283 mg，1.3 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加1N LiOH水溶液(2 mL，2 mmol)。在16小時之後，添加1N HCl(2當量)且用EtOAc萃取混合物，分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮，得到6-乙基-2-萘甲酸(257 mg，產率97%)。 步驟4：6- 乙基 -2- 萘甲醯氯 . 在80℃下加熱6-乙基-2-萘甲酸(97 mg，0.49 mmol)與亞硫醯氯(1.6 mL)之混合物2小時。真空濃縮反應混合物，得到6-乙基-2-萘甲醯氯，其未經純化即用於下一步驟中。 步驟5：向6-乙基-2-萘甲醯氯於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液(4 mL)中添加2-胺基-4,5-二氯苯甲酸(100 mg，0.48 mmol)，且攪拌反應混合物16小時。緩慢添加水且過濾所得固體，得到標題化合物。LC-MS: 386 (M-H)- 。 實例21. 2-(苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)-5-氯-4-氟苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯及苯并[b]噻吩-5-甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 348 (M-H)- 。 實例22：2-(6-溴-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸標題化合物以與實例20步驟4及步驟5所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基苯甲酸甲酯及6-溴-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 393 (M-H)- 。 實例23：5-溴-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例20步驟5所述類似之方式使用2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 386 (M-H)- 。 實例24：5-氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例20步驟4及步驟5所述類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯及6-乙基-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 382 (M-H)- 。 實例25：5-氰基-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例20步驟4及步驟5所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基苯甲酸甲酯及6-乙基-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 343 (M-H)- 。 實例26：5-氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4-氟苯甲酸標題化合物以與實例20步驟4及步驟5所述類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯及6-乙基-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 370 (M-H)- 。 實例27：2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4,5-二氟苯甲酸標題化合物以與實例20步驟4及步驟5所述類似之方式使用2-胺基-4,5-二氟苯甲酸甲酯及6-乙基-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 354 (M-H)- 。 實例28：5-氯-2-(7-溴喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用7-溴喹啉-3-甲酸及DCM以及2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 405 (M-H)- 。 實例29：5-氯-2-(3-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸步驟1：3- 甲基苯并 [b] 噻吩 -5- 甲酸甲酯 . 將Pd(OAc)2 (0.099 g，0.44 mmol)、5-溴-3-甲基苯并[b]噻吩(1.00 g，4.40 mmol)、DPPP (0.181 g，0.44 mmol)、甲醇(3.57 mL，88.00 mmol)、TEA(1.22 mL，8.80 mmol)及DMF (40 mL)組合且在CO氛圍下在90℃下攪拌16小時。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc及鹽水稀釋。用水(3次)、鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。含有3-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯之殘餘物未經進一步純化即可使用。 步驟2：3- 甲基苯并 [b] 噻吩 -5- 甲酸 . 向3-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(0.87 g，4.22 mmol)於THF (30 mL)及MeOH (30 mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(29.53 mL，29.53 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。蒸發溶劑且用EtOAc及1M檸檬酸水溶液稀釋殘餘物。用水(3次)、鹽水萃取有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。含有3-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酸之所得固體直接用於下一步驟中。 步驟3：標題化合物以與實例3類似之方式使用3-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酸及DCM以及2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 344 (M-H)- 。 實例30：2-(苯并[b]噻吩-6-甲醯胺基)-5-氯苯甲酸步驟1：苯并 [b] 噻吩 -6- 甲酸甲酯 . 將Pd(OAc)2 (0.070 g，0.31 mmol)、6-溴苯并[b]噻吩(0.70 g，3.08 mmol)、DPPP (0.128 g，0.31 mmol)、甲醇(2.50 mL，61.60 mmol)、TEA(0.86 mL，6.16 mmol)及DMF (30 mL)組合且在CO氛圍下在90℃下攪拌16小時。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc及鹽水稀釋。用水(3次)、鹽水洗滌有機物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。含有苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯之殘餘物未經進一步純化即可使用。 步驟2：苯并 [b] 噻吩 -6- 甲酸 . 向苯并[b]噻吩-6-甲酸甲酯(0.50 g，2.60 mmol)於THF (26 mL)及MeOH (26 mL)之溶液中添加1M LiOH水溶液(26.00 mL，29.53 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。蒸發溶劑，且用Et2 O及水稀釋殘餘物。丟棄有機相且用EtOAc及1M HCl水溶液稀釋將鹼性水層酸化。用水(2次)萃取有機相，真空濃縮且與EtOAc共蒸發若干次。含有苯并[b]噻吩-6-甲酸之所得固體直接用於下一步驟中。 步驟3：標題化合物以與實例3類似之方式使用苯并[b]噻吩-6-甲酸及DCM以及2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 330 (M-H)- 。 實例31：5-氯-2-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸及作為溶劑之DCM以及2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 331 (M-H)- 。 實例32.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺向1-(2-胺基-5-氯苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮(200 mg，0.95 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中依序添加Et3 N (1 mL)、2-萘甲醯氯(180 mg，0.95 mmol)，且在室溫下攪拌混合物48小時。依序添加1N HCl (約5 mL)、水(10 mL)且攪拌30分鐘。藉由過濾分離所得沈澱物，用DCM洗滌固體且乾燥，得到標題化合物。LC-MS: 366 (M+H)+ 。 實例33：N -(4-氯-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺標題化合物以與實例3步驟1類似之方式使用7-氟喹啉-3-甲酸及DCM以及4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯胺來製備。LC-MS: 367 (M-H)- 。 實例34：N -(4-氯-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺標題化合物以與實例3步驟1類似之方式使用6-氟-2-萘甲酸及DCM以及4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯胺來製備。LC-MS: 366 (M-H)- 。 實例35：N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺標題化合物以與實例32類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)及DCM以及1-(2-胺基-5-氯苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮來製備。LC-MS: 382 (M-H)- 。 實例36：5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氟-2-萘甲酸及DCM以及2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 372 (M-H)- 。 實例37.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺向3-(2-胺基-5-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(中間物4，250 mg，1.19 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中依序添加Et3 N (1 mL)、2-萘甲醯氯(226 mg，1.19 mmol)且攪拌所得混合物16小時。添加1N HCl (10 mL)且劇烈攪拌10分鐘，得到沈澱物，其在過濾且用水洗滌時得到粗產物。自DCM濕磨得到呈無色固體狀之標題化合物。LC-MS: 364 (M-H)- 。 實例38：5-氯-4-甲氧基-2-(2-苯基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸步驟1：2- 硼基 苯并 [b] 噻吩 -5- 甲酸 . 在-78℃下向苯并[b]噻吩-5-甲酸(1.00 g，5.61 mmol)於THF (30 mL)中之正經攪拌的溶液中添加t -BuLi (8.25 mL，14.03 mmol，1.7 M戊烷溶液)。自乾冰浴移出混合物，在室溫下攪拌40分鐘，接著冷卻回-78℃。添加硼酸三異丙酯(1.93 mL，8.42 mmol)且在-78℃下攪拌溶液10分鐘，在環境溫度下攪拌1小時，且藉由傾入至1:1 10% KHSO4 水溶液:飽和NH4 Cl水溶液中淬滅。在室溫下攪拌所得淬滅混合物1小時且分配於EtOAc與鹽水之間。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。用二異丙基醚濕磨殘餘物，且過濾所得固體，得到2-硼基苯并[b]噻吩-5-甲酸。 步驟2：2- 苯基苯并 [b] 噻吩 -5- 甲酸 . 向2-硼基苯并[b]噻吩-5-甲酸(0.66 g，2.97 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加溴苯(0.35 mL，3.27 mmol)及飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)。用氮氣噴射所得混合物，之後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.172 g，0.05 mmol)。接著將反應物密封且在100℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與1 M HCl (水溶液)之間。用水(2次)、鹽水萃取有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。粗殘餘物提供2-苯基苯并[b]噻吩-5-甲酸且未經進一步純化即可使用。 步驟3：標題化合物以與實例3類似之方式使用2-苯基苯并[b]噻吩-5-甲酸及DCM以及2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 436 (M-H)- 。 實例39. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸步驟1：雙第三 丁氧羰基 2- 溴 -4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 苯胺 . 向2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯胺(5.1 g，18.6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中依序添加二碳酸二第三丁酯(10.1 mL，44.0 mmol)、DMAP (455 mg，3.7 mmol)。在環境溫度下攪拌16小時之後，將反應混合物蒸發至乾燥且經由矽膠管柱層析用0至5%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來直接純化殘餘物，得到呈無色固體狀之雙Boc物質。 步驟2：2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-5- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸第三丁酯 . 向先前合成之經保護苯胺(5.0 g，10.5毫莫耳)於無水THF (100 mL)中之-78℃溶液中逐滴添加n - BuLi (2.5M己烷溶液；5.0 mL，12.5 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，在添加飽和NH4 Cl水溶液時淬滅反應物。且使其升溫至環境溫度。用EtOAc稀釋反應混合物，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空蒸發。殘餘物經由矽膠管柱層析用0至10%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到3.0 g (72%)2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸第三丁酯。 步驟3：2- 胺基 -5- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 . 用TFA (20 mL)處理於DCM (50 mL)中之先前分離之酯(3.0 g，7.6 mmol)且在環境溫度下攪拌16小時。真空移除溶劑，得到呈TFA鹽形式之羧酸，其未經進一步分析或純化即可使用。 步驟4：2- 胺基 -5- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸乙酯 . 向於DMF (15 mL)中之2-胺基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸TFA鹽(7.6 mmol)中添加K2 CO3 (3.2 g，22.8 mmol)及碘乙烷(0.74 mL，9.12 mmol)。在環境溫度下攪拌懸浮液16小時，其後用EtOAc稀釋反應混合物，用水(2次)洗滌，分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾燥。分離之固體未經進一步純化即可使用。 步驟5：5- 氯 -2-(6- 氟 -2- 萘醯胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸乙酯 以與實例3步驟1類似之方式使用6-氟-2-萘甲酸來製備。所得酯經矽膠用0至50%於己烷中之DCM之梯度溶離來純化。 步驟6.5- 氯 -2-(6- 氟 -2- 萘醯胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 以與實例3步驟2類似之方式來製備，得到呈無色固體狀之標題化合物。LC-MS: 410 (M-H)- 。 實例40：N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺步驟1：2- 甲基苯并 [b] 噻吩 -5- 甲酸 . 在-78℃下向苯并[b]噻吩-5-甲酸(1.00 g，5.61 mmol)於THF (50 mL)之正經攪拌的溶液中添加t -BuLi (7.26 mL，12.34 mmol，1.7 M戊烷溶液)。自乾冰浴移出混合物，在室溫下攪拌40分鐘，接著冷卻回-78℃。添加碘甲烷(0.42 mL，6.73 mmol)且在-78℃下攪拌溶液10分鐘，接著在環境溫度下攪拌1小時。藉由傾入至1:1 10%KHSO4 水溶液:飽和NH4 Cl水溶液中淬滅反應物。在室溫下攪拌所得混合物1小時至分配於EtOAc與鹽水之間。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。用4:1 EtOAc:己烷濕磨殘餘物且過濾所得固體，得到2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酸。 步驟2：標題化合物以與實例32類似之方式使用2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯氯(如中間物5所述，由分離之酸及乙二醯氯製備)以及1-(2-胺基-5-氯苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮來製備。LC-MS: 384 (M-H)- 。 實例41：5-氯-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酸(實例40，步驟1)及DCM以及2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 374 (M-H)- 。 實例42.N -(4-氯-5-氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：1- 氯 -2- 氟 -5- 異氰酸基 -4- 硝基苯 . 將5-氯-4-氟-2-硝基苯胺(1.0 g，5.25 mmol)溶解於EtOAc (30 mL)中，向其中添加三光氣(850 mg，2.9 mmol)於EtOAc (20 mL)中之溶液。將所得溶液加熱至回流維持16小時，其後真空蒸發溶劑且用熱己烷濕磨所得固體，過濾且蒸發濾液，得到粗異氰酸酯，其未經進一步純化即可使用。 步驟2：1-(2- 胺基 -5- 氯 -4- 氟苯基 )-1H- 四唑 -5(4 H)- 酮 . 以與中間物3步驟2所述類似之方式來製備。 步驟3：如實例32中所示來分離標題化合物。經矽膠(0至100%於己烷中之EtOAc)純化，得到無色固體。LC-MS: 400 (M-H)- 。 實例43.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)喹啉-3-甲醯胺標題化合物以與實例37類似之方式使用喹啉-3-甲醯氯(如實例3中所述，由各別羧酸及乙二醯氯產生)來製備。LC-MS: 367 (M+H)+ 。 實例44.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺標題化合物以與實例37類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。自丙酮濕磨最終產物。LC-MS: 382 (M-H)- 。 實例45.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-乙炔基-2-萘醯胺步驟1：6-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 )-2- 萘甲酸甲酯 . 向6-溴-2-萘甲酸甲酯(1 g，3.8 mmol)於MeCN (9 mL)中之溶液中添加乙炔基三甲基矽烷(0.64 mL，4.5 mmol)、三乙胺(1.1 mL，7.5 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(106 mg，0.15 mmol)及CuI (86 mg，0.45 mmol)。用氮氣噴射溶液且在80℃下加熱16小時。添加EtOAc及水且用EtOAc (3次)萃取水層。用鹽水(2次)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 ，梯度0至10%於己烷中之EtOAc)純化，得到6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-2-萘甲酸甲酯 (875 mg，產率83%)。 步驟2：6- 乙炔基 -2- 萘甲酸 . 向6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-2-萘甲酸甲酯(440 mg，1.6 mmol)於MeOH中之懸浮液中添加NaOH (1N，6 mL)且在室溫下攪拌48小時。用1N HCl (8 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3次)萃取。用鹽水(1次)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮，得到標題化合物(314 mg，定量產率)。 步驟3：6- 乙炔基 -2- 萘甲醯氯 . 向6-乙炔基-2-萘甲酸(200 mg，1 mmol)於DCM (2 mL)中之懸浮液中添加乙二醯氯(0.35 mL，4 mmol)。添加DMF (30 µL)且在室溫下攪拌反應物10分鐘。真空濃縮溶液，得到產物，其未經純化即用於下一步驟中。 步驟4：向6-乙炔基-2-萘甲醯氯於DMAc中之溶液(4 mL)中添加3-(2-胺基-5-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(中間物4，216 mg，1 mmol)於吡啶(0.6 mL)中之溶液。真空濃縮溶液，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 •H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 •H2 O)純化得到標題化合物。LC-MS: 388 (M-H)- 。 實例46.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-乙基-2-萘醯胺標題化合物以與實例37所述類似之方式使用6-乙基-2-萘甲醯氯(實例20)來製備。LC-MS: 392 (M-H)- 。 實例47. 5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸步驟1：(2- 溴 -4- 氟 -5- 甲氧苯基 ) 二胺基甲酸二第三丁酯 . 在室溫下向2-溴-4-氟-5-甲氧基苯胺(0.50 g，2.27 mmol)及DMAP (0.055 g，0.45 mmol)於THF (30 mL)中之正經攪拌的溶液中添加(Boc)2 O (1.19 g，5.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且蒸發溶劑。所得粗物質經矽膠用0%至30%於己烷中之EtOAc之溶劑梯度溶離來純化，得到(2-溴-4-氟-5-甲氧苯基)二胺基甲酸二第三丁酯。 步驟2：2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-5- 氟 -4- 甲氧基苯甲酸第三丁酯 . 在-78℃下向(2-溴-4-氟-5-甲氧苯基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.83 g，1.97 mmol)於THF (20 mL)中之正經攪拌的溶液中逐滴添加n -BuLi (1.48 mL，12.34 mmol，1.6 M己烷溶液)。在-78℃下攪拌混合物1小時，接著藉由添加飽和NH4 Cl水溶液淬滅。使所得混合物分配於EtOAc與水之間，分離有機相，用水洗滌，濃縮且與EtOAc共蒸發。所得粗物質經矽膠用0%至30%於己烷中之EtOAc之溶劑梯度溶離來純化，得到2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-氟-4-甲氧基苯甲酸第三丁酯。 步驟3：2- 胺基 -5- 氟 -4- 甲氧基苯甲酸 . 將2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-氟-4-甲氧基苯甲酸第三丁酯(0.59 g，1.73 mmol)與DCM (10 mL)及TFA (4 mL)之預混合溶液組合且在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑且使殘餘物與甲苯及庚烷共蒸發。所得固體2-胺基-5-氟-4-甲氧基苯甲酸未經進一步純化即可使用。 步驟4：2- 胺基 -5- 氟 -4- 甲氧基苯甲酸甲酯 . 在室溫下向2-胺基-5-氟-4-甲氧基苯甲酸(0.40 g，2.16 mmol)、K2 CO3 (0.896 g，6.48 mmol)於DMF (20 mL)中之正經攪拌的溶液中添加碘甲烷(0.14 mL，2.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著分配於EtOAc與鹽水之間。用水(3次)、鹽水洗滌有機物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗物質未經進一步純化即可使用。 步驟5：標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氟-2-萘甲酸及DCM以及2-胺基-5-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 356 (M-H)- 。 實例48. 4-氯-5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)及DCM以及2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 360 (M-H)- 。 實例49. 6-(2-萘醯胺基)苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸向6-胺基苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸(250 mg，1.38 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中依序添加2-萘甲醯氯(263 mg，1.38 mmol)、Et3 N (1 mL)。在環境溫度下攪拌懸浮液16小時，其後添加1N HCl且過濾所得沈澱物且乾燥。用MeOH/DCM濕磨分離之固體得到呈無色固體狀之標題化合物。LC-MS: 336 (M+H)+ 。 實例50.N -(4,5-二氟-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：2- 胺基 -4,5- 二氟苯甲腈 . 向2-溴-4,5-二氟苯胺(1.2 g，4.3 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(400 mg，0.34 mmol)及氰化鋅(800 mg，6.8 mmol)。用氮氣噴射溶液且於Biotage微波反應器中在120℃下加熱30分鐘。過濾所得懸浮液且真空濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 •H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 •H2 O)純化得到所需2-胺基-4,5-二氟苯甲腈。 步驟2：4,5- 二氟 -2-(2 H- 四唑 -5- 基 ) 苯胺 . 向2-胺基-4,5-二氟苯甲腈(250 mg，1.6 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.04 g，16 mmol)及氯化銨(856 mg，16 mmol)。在100℃下加熱混合物16小時且接著過濾且真空濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 •H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 •H2 O)純化得到標題產物。 步驟3：向6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5，125 mg，0.6 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加4,5-二氟-2-(1H-四唑-5-基)苯胺(92 mg，0.6 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液，攪拌1小時且真空濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 •H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 •H2 O)純化得到標題化合物。LC-MS: 368 (M-H)- 。 實例51.N -(4,5-二氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：2- 胺基 -4,5- 二氟 -N- 羥基苯甲脒 . 向2-胺基-4,5-二氟苯甲腈(100 mg，0.65 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(226 mg，3.25 mmol)及甲醇鈉(175 mg，3.25 mmol)。在50℃下加熱溶液16小時且接著真空濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 H2 O)純化得到所需產物。 步驟2：3-(2- 胺基 -4,5- 二氟苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 . 向2-胺基-4,5-二氟-N -羥基苯甲脒(100 mg，0.53 mmol)於EtOH (2 mL)之懸浮液中添加甲醇鈉(86 mg，1.6 mmol)及碳酸二乙酯(250 mg，2.1 mmol)。將溶液加熱至回流維持16小時，使其冷卻且依序添加水、1N HCl，以使得將pH值調節pH 7。過濾所得固體，用水洗滌且接著真空乾燥，得到所需產物。 步驟3：標題化合物以與實例50步驟3類似之方式來製備。LC-MS: 384 (M-H)- 。 實例52. 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)來製備。LC-MS: 360 (M+H)+ 。 實例53. 6-氟-N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺標題化合物以與實例32類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)及DCM以及1-(2-胺基-5-氟-4-甲氧苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮(藉由使用5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯胺及實例42中所概述之條件製得)來製備。LC-MS: 396 (M-H)- 。 實例54. 5-氯-4-乙基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -5- 氯 -4- 乙烯基苯甲酸 . 向2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸(500 mg，2 mmol)於DME (5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加乙烯基三氟酸鉀(804 mg，6 mmol)、XPhos-Pd-G2 (0.04當量)及碳酸鈉(848 mg，8 mmol)。用氮氣噴射溶液，在微波反應器中在100℃下加熱30分鐘，接著真空濃縮溶液，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水、0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN、0.1% NH3 H2 O)純化得到所需產物。 步驟2：2- 胺基 -5- 氯 -4- 乙基苯甲酸 . 向2-胺基-5-氯-4-乙烯基苯甲酸(180 mg，0.9 mmol)於水(15 mL)及MeOH (15 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(1 mL懸浮液)。用氫鼓泡溶液1小時。過濾溶液且真空濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水、0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN、0.1% NH3 H2 O)純化得到所需產物。 步驟3：標題化合物以與實例7類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。LC-MS: 370 (M-H)- 。 實例55. 4-(苯甲氧基)-5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -4-( 苯甲氧基 )-5- 氯苯甲酸 . 將2-胺基-5-氯-4-氟苯甲酸(250 mg，1.32 mmol)、苯甲醇(2 g，18.5 mmol)及碳酸銫(1 g，3 mmol)組合且在120℃下加熱16小時。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 H2 O)純化粗反應混合物得到所需產物。 步驟2：標題化合物以與實例50步驟3類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。LC-MS: 448 (M-H)- 。 實例56. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸標題化合物以與實例55類似之方式使用氧雜環丁烷-3-醇來製備。LC-MS: 414 (M-H)- 。 實例57.N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺標題化合物以與實例32類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)及DCM以及1-(2-胺基-5-氯-4-甲氧苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮(使用5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯胺及實例42步驟1及製備中間物1-(2-胺基-5-氯苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮中所概述之條件製得)來製備。LC-MS: 412 (M-H)- 。 實例58. 2-(2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸步驟1：2-(2-萘醯胺基)-5-羥基苯甲酸甲酯以與實例3步驟1類似之方式使用2-胺基-5-羥基苯甲酸甲酯及2-萘甲酸作為起始物質來製備。 步驟2：向2-(2-萘醯胺基)-5-羥基苯甲酸甲酯(307 mg，0.96 mmol)於無水DMF (4 mL)中之正經攪拌的溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(150 µL，1.15 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物13小時，冷卻至室溫，過濾且藉由HPLC (C-18管柱，水+ 0.1% TFA -＞ MeCN + 0.1% TFA)純化。將含有溶離份之產物濃縮，得到2-(2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯。 步驟3：標題化合物以與實例3步驟2類似之方式使用2-(2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯作為起始物質來製備。LC-MS: 356 (M-H)- 。 實例59. 2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4,5-二甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例49所述類似之方式使用2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。分離之固體與LiOH單水合物(5當量)於MeOH、水及二噁烷之混合物(約8 mL之1:1:1混合物)中攪拌直至藉由LC-MS分析表明完全轉化成酸。將1N HCl添加至此反應混合物中得到無色沈澱物，將其過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到標題化合物。LC-MS: 370 (M+H)+ 。 實例60. 7-(6-氟-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸標題化合物以與實例59類似之方式使用7-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸來製備。LC-MS: 368 (M+H)+ 。 實例61. 5-氯-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-6-甲醯胺基)苯甲酸步驟1：2-甲基苯并[b]噻吩-6-甲酸使用苯并[b]噻吩-6-甲酸及實例40步驟1中之程序來製備。 步驟2：標題化合物以與實例3類似之方式使用2-甲基苯并[b]噻吩-6-甲酸及DCM以及2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸乙酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 374 (M-H)- 。 實例62. 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2)及6-氟-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 363 (M-H)- 。 實例63. 5-氯-4-乙炔基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -5- 氯 -4-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 以與實例45步驟1所述類似之方式使用2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯作為起始物質來製備。 步驟2：5- 氯 -2-(6- 氟 -2- 萘醯胺基 )-4-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 以與實例50步驟3所述類似之方式來製備。 步驟3：向5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.13 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加NaOH (1M，0.5 mL，0.5 mmol)。在攪拌30分鐘之後，真空濃縮溶液，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 H2 O)純化得到標題化合物。LC-MS: 366 (M-H)- 。 實例64. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-((四氫-2H -哌喃-4-基)氧基)苯甲酸標題化合物以與實例55所述類似之方式使用四氫-2H -哌喃-4-醇來製備。LC-MS: 442 (M-H)- 。 實例65. 5-氯-4-環丙基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸(5203)步驟1：2- 胺基 -5- 氯 -4- 環丙基苯甲酸 以與實例54之步驟1所述類似之方式使用環丙基酸來製備。 步驟2：標題化合物以與實例50之步驟3所述類似之方式來製備。LC-MS: 382 (M-H)- 。 實例66.N -(4,5-二氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：1,2- 二氟 -4- 異氰酸基 -5- 硝基苯 . 向4,5-二氟-2-硝基苯胺(1.7 g，10 mmol)於甲苯(40 mL)之懸浮液中添加雙光氣(2.95 g，15 mmol)且將反應混合物加熱至回流維持16小時。真空濃縮溶液，得到粗油狀物，其未經進一步純化即可使用。 步驟2：1-(4,5- 二氟 -2- 硝基苯基 )-1,4- 二氫 -5 H- 四唑 -5- 酮 . 將1,2-二氟-4-異氰酸基-5-硝基苯(1.3 g，6.5 mmol)與疊氮三甲基矽烷(2 mL)混合且在100℃下加熱16小時。真空濃縮溶液且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度己烷-＞ EtOAc)純化，得到所需產物。 步驟3：1-(2- 胺基 -4,5- 二氟苯基 )-1H- 四唑 -5(4 H)- 酮 . 向1-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-1,4-二氫-5H -四唑-5-酮(150 mg，0.62 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(1 mL，呈懸浮液形式)。在劇烈攪拌的同時鼓泡氫氣四小時且經由矽藻土過濾溶液且真空濃縮，得到產物。 步驟4：標題化合物接著以與實例50之步驟3所述類似之方式獲得。LC-MS: 384 (M-H)- 。 實例67. 5-氯-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸標題化合物以與實例55類似之方式使用氧雜環丁-3-醇及7-氟喹啉-3-甲酸作為醯胺偶合搭配物來製備。LC-MS: 415 (M-H)- 。 實例68. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(羥甲基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氯苯甲酸甲酯 . 向2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(100 mg，0.38 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基((三丁基錫烷基)甲氧基)矽烷(165 mg，0.38 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(20 mg，0.017 mmol)。用氮氣噴射溶液且在150℃下加熱3小時。反應完成後，真空濃縮溶液且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度己烷 -＞ EtOAc)純化，得到所需產物。 步驟2：4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氯 -2-(6- 氟 -2- 萘醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 如實例50之步驟3中所述使用2-胺基-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-氯苯甲酸甲酯及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。 步驟3：4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氯 -2-(6- 氟 -2- 萘醯胺基 ) 苯甲酸 . 向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.2 mmol)於MeOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加NaOH (5N，200 µL)且攪拌混合物1小時。真空濃縮溶液且殘餘物藉由管柱層析(C-18逆相，水+ 0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 H2 O)純化，得到所需產物。 步驟4：向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸(30 mg，0.06 mmol)於THF (100 µL)中之溶液中添加TBAF (1M THF溶液；2 mL，2.0 mmol)。在1小時之後，真空濃縮溶液且殘餘物藉由管柱層析(C-18逆相，水+ 0.1%甲酸-＞ MeCN + 0.1%甲酸)純化，得到標題化合物。LC-MS: 372 (M-H)- 。 實例69.N -(4-氯-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：1-(5- 氯 -2- 硝基 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-1 H- 四唑 -5(4 H)- 酮 以與實例55所述類似之方式使用氧雜環丁烷-3-醇及1-(5-氯-4-氟-2-硝基苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮 (參見實例42)來製備。 步驟2：1-(2- 胺基 -5- 氯 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-1 H- 四唑 -5(4 H)- 酮 以與中間物3所述類似之方式使用1-(5-氯-2-硝基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H )-酮作為起始物質來製備。 步驟3：標題化合物以與實例50步驟3所述類似之方式使用1-(2-胺基-5-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。LC-MS: 456 (M+H)+ 。 實例70：5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸標題化合物以與實例55所述類似之方式使用2,2,2-三氟乙醇來製備。LC-MS: 440 (M-H)- 。 實例71.N -(4-氯-5-甲氧基-2-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺向5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸(180 mg，0.48 mmol)於THF (10 mL) 中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(156 mg，1 mmol)且在40℃下加熱溶液1小時。在各別小瓶中添加氫化鈉(於礦物油中60%，23 mg，0.58 mmol)及THF (1 mL)且攪拌30分鐘。接著添加甲烷磺醯胺(46 mg，0.48 mmol)。在攪拌30分鐘之後，將CDI溶液添加至鈉鹽中且在50℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻且用HCl (1N，5 mL)酸化，真空濃縮且殘餘物藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 H2 O)純化，得到標題化合物。LC-MS: 449 (M-H)- 。 實例72. 6-氯-N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺標題化合物以與實例3步驟1類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)及DCM以及1-(2-胺基-5-氯苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮(中間物3)來製備。LC-MS: 398 (M-H)- 。 實例73. 6-(6-氯-2-萘醯胺基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸步驟1：2,2- 二氟 -6- 碘 苯并 [d][1,3] 二㗁唑 -5- 胺 . 向2,2-二氟苯并[d][1,3]二㗁唑-5-胺(1 g，5.78 mmol)於無水DMF (60 mL)中之正經攪拌的溶液中添加N - 碘代丁二醯亞胺(1.37 g，6.07 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物7小時且接著用EtOAc及水稀釋。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0%至30%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到 2,2-二氟-6-碘苯并[d][1,3]二㗁唑-5-胺。 步驟2：6- 胺基 -2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 二㗁唑 -5- 甲酸甲酯 . 向2,2-二氟-6-碘苯并[d][1,3]二㗁唑-5-胺(1.12 g，3.75 mmol)於無水DMSO (15 mL) 中之正經攪拌的溶液中添加無水MeOH (9 mL)、TEA (530 µL，3.75 mmol)、碳酸鉀(1.6 g，11.3 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (411 mg，0.562 mmol)。使一氧化碳鼓泡通過反應混合物15分鐘。在70℃下在1大氣壓CO下攪拌所得混合物2小時，接著用EtOAc及水稀釋。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0%至50%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到6-胺基-2,2-二氟苯并[d][1,3]1,3-二㗁唑-5-甲酸甲酯。 步驟3：標題化合物以與實例3類似之方式使用6-胺基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸甲酯及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 404 (M-H)- 。 實例74. 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-6-甲氧基菸鹼酸步驟1：2- 氯 -6- 甲氧基菸鹼酸 . 向250 mL圓底燒瓶中置放2,6-二氯吡啶-3-甲酸(5.0 g，26.04 mmol)、甲醇(30 mL)及第三丁醇鉀(5.86 g，52.22 mmol)。於油浴中在65℃下攪拌所得溶液4天。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於30 mL水中且用HCl將溶液之pH值調節至3至4。藉由過濾收集所得沈澱物，得到4.6 g (94%)呈白色粗固體狀之2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸。 步驟2：2- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -3- 甲酸甲酯 . 向50 mL圓底燒瓶中置放2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸(900 mg，4.80 mmol)、二氯甲烷(10 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(約15 µL)及亞硫醯氯(2 mL，24.0 mmol)。在油浴中在40℃下攪拌所得溶液2.5小時。真空濃縮所得混合物。此後在攪拌下在0℃下逐滴添加甲醇(10 mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時且真空濃縮所得混合物。殘餘物經矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(1/19)來純化。由此產生720 mg (74%)呈無色油狀之2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。 步驟3：6- 甲氧基 -2-( 萘 -2- 醯胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 . 向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之50 mL圓底燒瓶中置放2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(720 mg，3.57 mmol)、萘-2-甲醯胺(700 mg，4.09 mmol)、碳酸鉀(1.105 g，8.00 mmol)、四氫呋喃(10 mL)、Pd(OAc)2 (92 mg，0.41 mmol)及氧雜蒽膦(473 mg，0.82 mmol)。於油浴中在65℃下攪拌所得溶液20小時。真空濃縮所得混合物。使所得混合物分配於水與EtOAc之間，且分離有機相且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離來純化。由此產生620 mg (52%)呈淺黃色固體狀之6-甲氧基-2-(萘-2-醯胺基)吡啶-3-甲酸甲酯。 步驟4：5- 氯 -6- 甲氧基 -2-( 萘 -2- 醯胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 . 向50 mL圓底燒瓶中置放6-甲氧基-2-(萘-2-醯胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(620 mg，1.84 mmol)、THF (15 mL)及N - 氯代丁二醯亞胺(319 mg，2.39 mmol)。於油浴中在70℃下攪拌所得溶液1天。真空濃縮所得混合物且殘餘物經矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)來純化。由此產生240 mg (純度91%)及280 mg (粗固體)呈淺黃色固體狀之5-氯-6-甲氧基-2-(萘-2-醯胺基)吡啶-3-甲酸甲酯。 步驟5：向50 mL圓底燒瓶中置放於水(1.5 mL)中之5-氯-6-甲氧基-2-(萘-2-醯胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(180 mg，0.49 mmol)、乙醇(5 mL)及LiOH (58 mg，2.42 mmol)。在25℃下攪拌所得溶液3小時。真空濃縮所得混合物且將殘餘物溶解於10 mL水中。水溶液之pH值用HCl水溶液(6 mol/L)調節至3至4。藉由過濾收集固體。由此得到呈無色固體狀之標題化合物。LC-MS: 357 (M+H)+ 。 實例75. 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-6-乙氧基菸鹼酸標題化合物以與實例74類似之方式在步驟1中使用乙醇來製備。LC-MS: 371 (M+H)+ 。 實例76.N -(4,5-二氟-2-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺標題化合物以與實例71所述類似之方式來製備。LC-MS: 421 (M-H)- 。 實例77：N -(4-氯-2-(((二氟甲基)磺醯基)胺甲醯基)-5-甲氧苯基)-6-氟-2-萘醯胺標題化合物以與實例71所述類似之方式使用二氟甲烷磺醯胺來製備。LC-MS: 485 (M-H)- 。 實例78：2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)-4-氟苯甲酸步驟1：2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-氟-5-羥基苯甲酸甲酯以與實例3步驟1類似之方式使用2-胺基-4-氟-5-羥基苯甲酸甲酯及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)來製備。 步驟2：2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)-4-氟苯甲酸甲酯以與實例58步驟2類似之方式使用2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-氟-5-羥基苯甲酸甲酯作為起始物質來製備。 步驟3：標題化合物以與實例3步驟2類似之方式使用2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)-4-氟苯甲酸甲酯作為起始物質來製備。LC-MS: 408 (M-H)- 。 實例79. 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基苯甲酸甲酯及6-氟-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 333 (M-H)- 。 實例80. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基苯甲酸甲酯及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 349 (M-H)- 。 實例81. 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲基苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯及6-氟-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 347 (M-H)- 。 實例82. 5-氰基-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-甲基苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 363 (M-H)- 。 實例83.N -(4-(二氟甲氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：5-( 二氟甲氧基 )-2- 硝基苯胺 . 向4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯(1.1 g，5.31 mmol)於EtOH (4 mL)中之正經攪拌的溶液中添加氨(26 mL，53.1 mmol，2.0 M EtOH溶液)。在70℃下攪拌所得混合物48小時。真空移除揮發物，且用EtOAc及水稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到5-(二氟甲氧基)-2-硝基苯胺。 步驟2：1-(5-( 二氟甲氧基 )-2- 硝基苯基 )-1H- 四唑 -5(4 H)- 酮 以與中間物3步驟2類似之方式使用5-(二氟甲氧基)-2-硝基苯胺作為起始物質來製備。 步驟3：1-(2- 胺基 -5-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-1H- 四唑 -5(4 H)- 酮 . 在氮氣氛圍下向1-(5-(二氟甲氧基)-2-硝基苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮(210 mg，0.769 mmol)於EtOAc (10 mL)中之正經攪拌的溶液中N添加Pd/C (20 mg，10% Pd w/w)。使氫氣鼓泡通過所得混合物15分鐘，之後在1大氣壓氫氣下加熱至60℃維持8小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且真空濃縮，得到1-(2-胺基-5-(二氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮。 步驟4：標題化合物以與實例32類似之方式使用1-(2-胺基-5-(二氟甲氧基)苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)作為起始物質來製備。LC-MS: 414 (M-H)- 。 實例84. 6-氯-N -(4-(二氟甲氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺標題化合物以與實例32類似之方式使用實例83步驟3中所製備之1-(2-胺基-5-(二氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮及6-氯-2-萘甲醯氯(如中間物5由對應酸製備)來製備。LC-MS: 430 (M-H)- 。 實例85. 6-氯-N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺標題化合物以與實例86類似之方式在步驟1中使用碘甲烷及使用6-氯-2-萘甲醯氯(與中間物5類似製備)來製備。LC-MS: 428 (M-H)- 。 實例86.N -(4-氯-5-乙氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：4- 乙氧基 -2- 硝基苯胺 . 在0℃下向4-胺基-3-硝基酚(3.00 g，12.2 mmol)、Cs2 CO3 (7.98 g，24.5 mmol)於DMF (100 mL)中之正經攪拌的溶液中添加溴乙烷(0.96 mL，12.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且認為反應完成50%。再添加溴乙烷(0.96 mL，12.9 mmol)且繼續攪拌反應物36小時。使混合物分配於EtOAc與鹽水之間且再次用鹽、水(2次)水、飽和Na2 CO3 水溶液(2次)、鹽水洗滌有機物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗物質足夠純度且未經進一步純化即可使用。 步驟2：4- 乙氧基 -1- 異氰酸基 -2- 硝基苯 . 在0℃下向EtOAc (100 mL)之正經攪拌的溶液中添加雙光氣(1.53 mL，12.8 mmol)，之後緩慢添加溶解於微小量之EtOAc中之4-乙氧基-2-硝基苯胺(3.10 g，17.0 mmol)。在回流下攪拌所得混合物16小時且蒸發溶劑。在60℃下於己烷:EtOAc之20:1混合物中攪拌所得粗物質1小時，且接著經由濾紙過濾。蒸發濾液，得到4-乙氧基-1-異氰酸基-2-硝基苯，其繼續用於下一步驟中。 步驟3：1-(4- 乙氧基 -2- 硝基苯基 )-1 H- 四唑 -5(4 H)- 酮 . 將4-乙氧基-1-異氰酸基-2-硝基苯(3.50 g，16.8 mmol)與TMSN3 (5.50 mL，42.0 mmol)組合且在密封容器內加熱至100℃維持16小時。蒸發溶劑且所得粗物質經矽膠用10%至60%於己烷中之EtOAc之溶劑梯度(EtOAc及己烷外加2.5%乙酸)溶離來純化，得到所需產物。 步驟4：1-(2- 胺基 -4- 乙氧基苯基 )-1 H- 四唑 -5(4 H)- 酮 . 於THF(40 mL)中攪拌1-(4-乙氧基-2-硝基苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮(1.90 g，7.56 mmol)且添加阮尼鎳(2800，於H2 O中之漿料，1.6 mL)。在H2 氛圍下在室溫下攪拌所得混合物96小時。反應物經由矽藻土過濾，真空蒸發溶劑，得到所需產物，其未經進一步純化即可使用。 步驟5：1-(2- 胺基 -5- 氯 -4- 乙氧基苯基 )-1 H- 四唑 -5(4 H)- 酮 . 在室溫下向1-(2-胺基-4-乙氧基苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮(0.40 g，1.81 mmol)於乙酸(20 mL)中之正經攪拌的溶液中添加NCS (0.29 mg，2.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著蒸發。所得粗物質經C18管柱用10%至100%於水中之CH3 CN之溶劑梯度(CH3 CN及水外加0.1%甲酸)溶離來純化，得到1-(2-胺基-5-氯-4-乙氧基苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮甲酸鹽。所得甲酸鹽用最低量之飽和NaHCO3 (水溶液)中和，接著用n-BuOH及飽和NH4 Cl稀釋。有機相用水(2次)洗滌，濃縮，且接著與庚烷共蒸發，得到所需產物。 步驟6： 標題化合物以與實例32類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)以及1-(2-胺基-5-氯-4-乙氧基苯基)-1H -四唑-5(4H)-酮來製備。LC-MS: 426 (M-H)- 。 實例87. 6-氯-N -(4-氯-5-乙氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺標題化合物以與實例86類似之方式使用6-氯-2-萘甲醯氯(與中間物5類似製得)來製備。LC-MS: 442 (M-H)- 。 實例88.N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-萘醯胺步驟1：6-( 三氟甲基 )-2- 萘甲酸 . 在-78℃下向2-溴-6-(三氟甲基)萘(5 g，18.2 mmol)於無水THF (50 mL)中之正經攪拌的溶液中添加n -BuLi (12 mL，20 mmol，1.6 M 己烷溶液)且攪拌所得混合物15分鐘。使無水二氧化碳鼓泡通過反應混合物15分鐘且使混合物升溫至室溫。真空移除揮發物，且用EtOAc及1NHCl水溶液稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。用DCM濕磨所得固體，得到6-(三氟甲基)-2-萘甲酸。 步驟2：向6-(三氟甲基)-2-萘甲酸(44 mg，0.183 mmol)於無水DMF (2 mL)中之正經攪拌的溶液中添加HATU (84 mg，0.220 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。接著向混合物中添加1-(2-胺基-5-氯-4-甲氧苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮(45 mg，0.183 mmol，以與實例32類似之方式使用5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯胺及製備中間物3中所概述之條件製得)，之後在10分鐘之後添加N , N - 二異丙基乙胺(96 µL，0.549 mmol)，且在室溫下攪拌混合物14小時。接著向混合物中添加1 mL 3N NaOH水溶液，之後在20分鐘之後添加3 mL 5N HCl水溶液。接著用EtOAc及1N HCl水溶液稀釋所得混合物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由用DCM濕磨純化，得到標題化合物。LC-MS: 462 (M-H)- 。 實例89.N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-甲基-2-萘醯胺步驟1：6- 甲基 -2- 萘甲酸甲酯 . 向6-溴-2-萘甲酸甲酯(3 g，11.3 mmol)於無水1,4-二噁烷(100 mL)中之正經攪拌的溶液中添加甲基酸(2.04 g，34.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (830 mg，1.13 mmol)及氟化銫(5.8 g，38.5 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物7小時且接著冷卻至室溫。真空移除揮發物，且用EtOAc及水稀釋殘餘物。用1NHCl水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。用MeOH濕磨所得固體，得到6-甲基-2-萘甲酸甲酯。 步驟2：6- 甲基 -2- 萘甲酸 . 向6-甲基-2-萘甲酸甲酯(1.76 g，8.79 mmol)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之正經攪拌的懸浮液中添加3N水溶液NaOH (10 mL)。將所得混合物加熱至50℃維持3小時，用1N HCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到6-甲基-2-萘甲酸。 步驟3：標題化合物以與實例88步驟2類似之方式使用1-(2-胺基-5-氯-4-甲氧苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮及6-甲基-2-萘甲酸作為起始物質來製備。LC-MS: 408 (M-H)- 。 實例90.N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-環丙基-2-萘醯胺步驟1：6-環丙基-2-萘甲酸以與實例89步驟1及步驟2類似之方式使用環丙基酸作為起始物質來製備。 步驟2：標題化合物以與實例88步驟2類似之方式使用1-(2-胺基-5-氯-4-甲氧苯基)-1H -四唑-5(4H )-酮及6-環丙基-2-萘甲酸作為起始物質來製備。LC-MS: 434 (M-H)- 。 實例91.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氰基-2-萘醯胺標題化合物以與實例32所述類似之方式使用6-氰基-2-萘甲醯氯(與中間物5類似製得)來製備。所需物質藉由用水自DMSO溶液沈澱粗產物來分離。LC-MS: 391 (M+H)+ 。 實例92. 2,2-二氟-6-(6-氟-2-萘醯胺基)苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸(NXT5416)標題化合物以與實例3類似之方式使用6-胺基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸甲酯(實例73中所述)及6-氟-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 388 (M-H)- 。 實例93. 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -5- 氯 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯甲酸甲酯 . 向2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(200 mg，0.75 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(50 mg，0.043 mmol)及三丁基(甲氧基甲基)錫烷(253 mg，0.75 mmol)。溶液經氮氣脫氣且在150℃下加熱四天。真空濃縮溶液且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，梯度己烷-＞ EtOAc)純化，得到所需產物。 步驟2：2-(2- 萘醯胺基 )-5- 氯 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯甲酸甲酯 以與實例50之步驟3所述類似之方式使用2-萘甲醯氯來製備。 步驟3：向2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(90 mg，0.23 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加LiOH (1M，1 mL，1 mmol)。真空濃縮溶液且殘餘物藉由管柱層析(C-18逆相，水、0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN、0.1% NH3 H2 O)純化，得到標題化合物。LC-MS: 368 (M-H)- 。 實例94.N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺步驟1.2- 胺基 -5- 氯 -4- 甲氧基苯甲腈 . 向100 mL圓底燒瓶中置放2-胺基-4-甲氧基苯甲腈(2.0 g，13.50 mmol)、四氫呋喃(40 mL)及N - 氯代丁二醯亞胺(2.7 g，20.2 mmol)。在60℃下攪拌所得溶液16小時。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機相。真空蒸發經合併有機物且殘餘物經矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(1/3)純化。由此產生1.54 g (62%)呈淺紅色固體狀2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲腈。 步驟2.2- 胺基 -5- 氯 -N- 羥基 -4- 甲氧基苯 -1- 甲脒 . 向100 mL圓底燒瓶中置放2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲腈(1.54 g，8.43 mmol)、NH2 OH·HCl (1.16 g，16.9 mmol)、乙醇(30 mL)及DIEA (3.27 g，25.3 mmol)。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液16小時。真空濃縮所得混合物，用EtOAc稀釋，用15 mL水洗滌，將有機相乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(2/3)來純化。由此產生1.3 g (71%)呈淺黃色固體狀之2-胺基-5-氯-N-羥基-4-甲氧基苯-1-甲脒。 步驟3.3-(2- 胺基 -5- 氯 -4- 甲氧苯基 )-4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -5- 酮 . 向250 mL圓底燒瓶中置放乙醇(50 mL)及鈉金屬(1.03 g，44.5 mmol)且於水/冰浴中攪拌所得溶液3小時。添加2-胺基-5-氯-N-羥基-4-甲氧基苯-1-甲脒(1.2 g，5.56 mmol)且再攪拌所得溶液1小時，同時於油浴中在80℃下維持溫度。添加碳酸二乙酯(5.26 g，44.5 mmol)且於油浴中在80℃下維持所得溶液16小時。真空濃縮所得混合物。藉由過濾收集固體且用水洗滌且真空乾燥。由此產生810 mg (60%)呈淺黃色固體狀之3-(2-胺基-5-氯-4-甲氧苯基)-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-5-酮。 步驟4. 向25 mL圓底燒瓶中置放7-氟喹啉-3-甲酸(100 mg，0.52 mmol)、DCE (4 mL)、3-(2-胺基-5-氯-4-甲氧苯基)-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-5-酮(138.8 mg，0.57 mmol)、HATU (258.6 mg，0.68 mmol)及DIEA (202.6 mg，1.57 mmol)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液12小時。真空濃縮所得混合物且用10 mL甲醇洗滌。藉由過濾收集固體，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS 415 (M+H)+ 。 實例95：N -(4-溴-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺標題化合物以與實例86類似之方式在步驟1中使用碘甲烷、在步驟5中使用NBS/DMF及在最終步驟中使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。LC-MS: 456 (M-H)- 。 實例96.N -(4-溴-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氯-2-萘醯胺標題化合物以與實例86類似之方式在步驟1中使用碘甲烷、在步驟5中使用NBS/DMF及在最終步驟中使用6-氯-2-萘甲醯氯(與中間物5類似製得)來製備。LC-MS: 474 (M-H)- 。 實例97.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：5- 氯 -2- 硝基苯并醯肼 . 在室溫下向5-氯-2-硝基苯甲酸(4.03 g，20.0 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(3.56 g，22.0 mmol)。攪拌所得混合物45分鐘，其後添加肼單水合物(3.5 mL，72.0 mmol)且再繼續攪拌2小時。接著藉由旋轉蒸發移除揮發物，且將所得粗殘餘物溶解於EtOAc (300 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(3×50 mL)、水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。接著用EtOAc(100 mL)反萃取合併之水層。合併之EtOAc層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-氯-2-硝基苯并醯肼。 步驟2：5-(5- 氯 -2- 硝基苯基 )-1,3,4- 噁二唑 -2(3 H)- 酮 . 在室溫下向5-氯-2-硝基苯并醯肼(0.417 g，1.94 mmol)及三乙胺(0.94 mL，6.79 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(0.346 g，2.13 mmol)。攪拌所得混合物2小時，用EtOAc (75 mL)稀釋，相繼用1N HCl(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，接著經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-(5-氯-2-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮。 步驟3：5-(2- 胺基 -5- 氯苯基 )-1,3,4- 噁二唑 -2(3 H)- 酮 . 向5-(5-氯-2-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮(0.372 g，1.54 mmol)於無水乙醇(15 mL)之攪拌溶液中相繼添加氯化錫(II)(0.966 g，5.09 mmol)及12N HCl水溶液(1.28 mL，15.4 mmol)。將所得混合物加熱至60℃且攪拌15分鐘，此時TLC及LC-MS分析顯示5-(5-氯-2-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮起始物質完全消耗。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (120 mL)稀釋，用水(4×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-(2-胺基-5-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H )-酮。 步驟4：N-(4- 氯 -2-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 苯基 )-6- 氟 -2- 萘醯胺 . 標題化合物以與實例3步驟1所述類似之方式使用以下起始物質來製備：5-(2-胺基-5-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮及6-氟-2-萘甲酸，得到標題化合物。LC-MS: 382 (M-H)- 。 實例98：7-(6-氯-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸標題化合物以與實例59類似之方式使用7-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸及6-氯-2-萘甲醯氯(與中間物5類似製得)來製備。LC-MS: 384 (M+H)+ 。 實例99：7-(6-氰基-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸(NXT5476)步驟1：6- 氰基 -2- 萘甲酸 . 向6-氰基-2-萘甲酸甲酯(1.0 g，4.73 mmol)於對二噁烷(20 mL)及水(10 mL)之懸浮液中添加LiOH.H2 O (500 mg，11.9 mmol)。混濁懸浮液經2小時之時段溶解，其後藉由LC-MS分析水解完成。添加1N HCl(20 mL)至攪拌溶液10分鐘，其後過濾沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到所需酸，其未經進一步純化即可使用。 步驟2： 標題化合物以與實例59類似之方式使用7-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸及6-氰基-2-萘甲醯氯(與中間物5類似製得)來製備。LC-MS 375 (M+H)+ 。 實例100. 5-氰基-4-乙氧基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：2- 乙氧基 -4- 硝基苯甲腈 . 向2-羥基-4-硝基苯甲腈(2.5 g，15.2 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中依序添加碳酸鉀(4.2 g，30.3 mmol)、碘乙烷(1.3 mL，16.3 mmol)。在環境溫度下攪拌16小時之後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌合併之有機相，分離，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空蒸發。分離之化合物未經進一步純化即可使用。 步驟2：4- 胺基 -2- 乙氧基 苯甲腈 . 將2-乙氧基-4-硝基苯甲腈(2.1 g，10.93 mmol)溶解於EtOH (50 mL)中，向其中添加Pd/C (10%含水；150 mg)且用氫氣噴射溶液且在氫氣下攪拌3小時。將二氯甲烷添加至溶液中且經由矽藻土過濾。蒸發溶劑得到苯胺，其未經進一步純化即可使用。 步驟3：4- 胺基 -2- 乙氧基 -5- 碘 苯甲腈 . 向4-胺基-2-乙氧基苯甲腈(1.92 g，11.8 mmol)於乙酸(25 mL)中之溶液中添加N - 碘代丁二醯亞胺(2.7 g，12.0 mmol)且在環境溫度下攪拌直至如藉由TLC分析所判定反應完成。添加水(50 mL)且過濾所得沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到碘苯甲腈，其未經進一步純化即可使用。 步驟4：雙 第三丁氧羰基 (2- 碘 -4- 氰基 -5- 乙氧基 ) 苯胺 . 將4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲腈(2.8 g，9.72 mmol) 溶解於THF (60 mL)中，向其中添加DMAP(250 mg，催化的)及二碳酸二第三丁酯(5.4 mL，23.3 mmol)且在環境溫度下攪拌溶液48小時。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於EtOAc中，用水洗滌，分離，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空蒸發，得到所需化合物。 步驟5：2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-5- 氰基 -4- 乙氧基苯甲酸第三丁酯 . 向冷卻至-78℃之雙第三丁氧羰基(2-碘-4-氰基-5-乙氧基)苯胺(2.06 g，4.21 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加n -BuLi (2.5 M己烷溶液；2.2 mL，5.5 mmol)。在-78℃下攪拌1.5小時之後，添加飽和NH4 Cl水溶液，且使反應混合物升溫至環境溫度，用EtOAc稀釋且用水洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空蒸發。殘餘物經矽膠用0至50%於己烷中之DCM之梯度溶離來純化，得到所需化合物。 步驟6：2- 胺基 -5- 氰基 -4- 乙氧基苯甲酸 . 向2-((第三丁氧羰基)胺基)-5-氰基-4-乙氧基苯甲酸第三丁酯(2.0 g，5.52 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(20 mL)。在環境溫度下攪拌16小時之後，真空移除溶劑，得到以TFA鹽形式分離且未經進一步純化即可使用之標題化合物。 步驟7：2- 胺基 -5- 氰基 -4- 乙氧基苯甲酸甲酯 . 將先前分離之酸(1.06 g，3.31 mmol)溶解於DMF (11 mL)中，向其中依序添加碳酸鉀(1.4 g，10.1 mmol)、碘甲烷(220 µL，3.5 mmol)。攪拌16小時之後，用水及EtOAc稀釋反應混合物；分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空蒸發。用EtOAc/己烷濕磨殘餘物，得到呈固體狀之所需物質，其藉由過濾分離。 步驟8：標題化合物以與實例3所述類似之方式使用前述2-胺基-5-氰基-4-乙氧基苯甲酸甲酯及6-氟-2-萘酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS 379 (M+H)+ 。 實例101. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2)及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS 379 (M-H)- 。 實例102. 7-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸標題化合物以與實例59所述類似之方式使用7-氟喹啉-3-甲醯氯及7-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸來製備。LC-MS 369 (M+H)+ 。 實例103. 5-氯-4-甲氧基-2-(6-甲基-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯及6-甲基-2-萘甲酸(在實例89步驟2中製得)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 368 (M-H)- 。 實例104. 5-氯-2-(6-環丙基-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用來製備2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯及6-環丙基-2-萘甲酸(在實例90步驟1中製得)，之後用典型的酯水解條件。LC-MS: 394 (M-H)- 。 實例105. 5-氯-2-(6-(二氟甲基)-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸步驟1：2- 溴 -6-( 二氟甲基 ) 萘 . 向6-溴-2-萘甲醛(3.7 g，15.7 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (2.4 mL，18.1 mmol)。在30℃下攪拌所得混合物48小時，接著用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用己烷溶離來純化，得到2-溴-6-(二氟甲基)萘。 步驟2：6-( 二氟甲基 )-2- 萘甲酸甲酯 . 向2-溴-6-(二氟甲基)萘(2.8 g，10.9 mmol)、乙酸鈀(II) (122 mg，0.545 mmol)及1,3-雙(二苯膦基)丙烷(225 mg，0.545 mmol)於無水DMF (100 mL)及無水MeOH (9 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (3 mL)。在室溫下使一氧化碳鼓泡通過所得混合物15分鐘，之後在1大氣壓CO下加熱至70℃維持14小時。在冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋混合物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0%至20%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到6-(二氟甲基)-2-萘甲酸甲酯。 步驟3：6-(二氟甲基)-2-萘甲酸以與實例89步驟2類似之方式使用6-(二氟甲基)-2-萘甲酸甲酯作為起始物質來製備。 步驟4：標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯及6-(二氟甲基)-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 404 (M-H)- 。 實例106. 5-氯-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯及6-(三氟甲基)-2-萘甲酸(實例88步驟1中製得)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 422 (M-H)- 。 實例107. 5-氯-2-(6-(二氟甲氧基)-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸步驟1：6-(二氟甲氧基)-2-萘甲酸甲酯以與實例58步驟2類似之方式使用6-羥基-2-萘甲酸甲酯作為起始物質來製備。 步驟2：6-(二氟甲氧基)-2-萘甲酸以與實例89步驟2類似之方式使用6-(二氟甲氧基)-2-萘甲酸甲酯作為起始物質來製備。 步驟3：標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯及6-(二氟甲氧基)-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 420 (M-H)- 。 實例108. 5-氯-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：6-( 溴二氟甲氧基 )-2- 萘甲酸甲酯 . 在0℃下在壓力容器中向6-羥基-2-萘甲酸甲酯(1.2 g，6.0 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中，添加氫化鈉(720 mg，18 mmol，於礦物油中60%)且攪拌所得混合物10分鐘，之後添加第三丁醇鉀(740 mg，6.6 mmol)及二溴二氟甲烷(5 g，23.8 mmol)。密封容器將混合物加熱至70℃維持15小時。在冷卻至室溫之後，用EtOAc及1N HCl水溶液稀釋混合物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0%至50%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化。含有溶離份之產物藉由C18層析用5%至100%於水+ 0.1%甲酸中之MeCN + 0.1%甲酸之梯度溶離進一步純化，得到6-(溴二氟甲氧基)-2-萘甲酸甲酯。 步驟2：6-( 三氟甲氧基 )-2- 萘甲酸甲酯 . 在-78℃下向6-(溴二氟甲氧基)-2-萘甲酸酯(367 mg，1.11 mmol)於無水DCM中之正經攪拌的溶液中添加四氟硼酸銀(475 mg，2.44 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物14小時，接著用EtOAc及碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0%至50%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到6-(三氟甲氧基)-2-萘甲酸甲酯。 步驟3：6-(三氟甲氧基)-2-萘甲酸以與實例89步驟2類似之方式使用6-(三氟甲氧基)-2-萘甲酸甲酯作為起始物質來製備。 步驟4：標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯及6-(三氟甲氧基)-2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 438 (M-H)- 。 實例109.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-甲基-2-萘醯胺標題化合物以與實例32類似之方式使用6-甲基-2-萘甲醯氯(類似地如中間物5所述使用實例89步驟2中製備之對應酸製得)作為起始物質來製備。LC-MS: 378 (M-H)- 。 實例110.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-環丙基-2-萘醯胺標題化合物以與實例32類似之方式使用6-環丙基-2-萘甲醯氯(類似地如中間物5所述使用實例90步驟1中製備之對應酸製得)作為起始物質來製備。LC-MS: 404 (M-H)- 。 實例111.N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲氧基)-2-萘醯胺標題化合物以與實例32類似之方式使用6-(三氟甲氧基)-2-萘甲酸(類似地如中間物5所述使用實例108步驟3中製備之對應酸製得)作為起始物質來製備。LC-MS: 448 (M-H)- 。 實例112. 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -5- 氰基 -4- 氟苯甲酸 . 向2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸(1.87 g，8 mmol, 1當量)於NMP (4 mL)中之溶液中添加CuCN (1.2 g，13.4 mmol)。將溶液加熱至200℃維持2小時。在冷卻至60℃之後，添加FeCl3 (10 g)於水(10 mL)及HCl (36%，1.5 mL)中之溶液。在攪拌1小時之後，濾出懸浮液，得到固體粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水、0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN、0.1% NH3 H2 O)純化得到所需產物。 步驟2：2-胺基-5-氰基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸以與實例55步驟1所述類似之方式使用氧雜環丁烷-3-醇及備2-胺基-5-氰基-4-氟苯甲酸來製。 步驟3：標題化合物以與實例50步驟3中所述類似之方式使用6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)及2-胺基-5-氰基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸來製備。LC-MS: 405 (M-H)- 。 實例113. 5-氰基-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸標題化合物以與實例50步驟3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸(實例112，步驟1)及7-氟喹啉-3-甲醯氯(以與中間物5類似之方式製得)來製備。LC-MS: 406 (M-H)- 。 實例114. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(甲氧基甲基)苯甲酸標題化合物以與實例93所述類似之方式使用6-氟-2-萘甲酸來製備。LC-MS: 386 (M-H)- 。 實例115. 5-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用3-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酸(實例40，步驟1)及DCM以及2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 365 (M-H)- 。 實例116. 8-(6-氟-2-萘醯胺基)-3,4-二氫-2H -苯并[b][1,4]二㗁呯-7-甲酸標題化合物以與實例49所述類似之方式使用8-胺基-3,4-二氫-2H -苯并[b][1,4]二㗁呯-7-甲酸及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。分離之噁嗪酮與LiOH單水合物(5當量)於MeOH、水及二噁烷之混合物(約8 mL之1:1:1混合物)中攪拌直至藉由LC-MS分析表明完全轉化成酸。將1N HCl添加至此反應混合物中，得到無色沈澱物，將其過濾，用水洗滌且真空乾燥。於丙酮/己烷中濕磨得到純產物。LC-MS: 382 (M+H)+ 。 實例117. 5-(二氟甲氧基)-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸及6-氟-2-萘甲酸作為起始物質來製備。LC-MS: 404 (M-H)- 。 實例118. 5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -5- 氟 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯甲酸 . 以與實例55所述類似之方式使用2-胺基-4,5-二氟苯甲酸作為起始物質來製備。 步驟2：標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸及6-氟-2-萘甲酸作為起始物質來製備。LC-MS: 398 (M-H)- 。 實例119. 2-(2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸標題化合物以與實例112所述類似之方式來製備。LC-MS: 387 (M-H)- 。 實例120. 2-氯-2'-氟-5-(6-氟-2-萘醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸步驟1：2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯苯甲酸甲酯 . 在室溫下向2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸(5.00 g，20.0 mmol)及K2 CO3 (8.28, 59.88 mmol)於DMF (100 mL)中之正經攪拌的溶液中添加碘甲烷(1.23 mL，20.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且分配於EtOAc與鹽水之間。再次用鹽水、水(3次)洗滌有機物，濃縮，且與EtOAc真空共蒸發。所得固體足夠純且未經進一步純化即可使用。 步驟2：4- 溴 -5- 氯 -2-(6- 氟 -2- 萘醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 以與實例3步驟1類似之方式使用6-氟-2-萘甲酸及DCM以及2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯來製備，得到4-溴-5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸甲酯。 步驟3：向4-溴-5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸甲酯(0.2 g，0.46 mmol)於二噁烷(12 mL)中之溶液中添加2-氟苯基酸(0.071 mg，0.50 mmol)及飽和NaHCO3 水溶液(3 mL)。用氮氣噴射所得混合物，之後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.037 g，0.032 mmol)。接著將反應物密封且在90℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，注射器過濾且分配於EtOAc與1 M HCl (水溶液)之間。再次用1 M HCl、水(2次)、鹽水萃取有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。使粗殘餘物懸浮於MeOH中，攪拌16小時，且過濾，得到純標題化合物。LC-MS: 436 (M-H)- 。 實例121.N -(4-氰基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺步驟1：2- 胺基 -5- 溴 - N- 羥基苯 -1- 甲脒 . 向250 mL圓底燒瓶中置放2-胺基-5-溴苯甲腈(4.0 g，20.30 mmol)、羥胺鹽酸鹽(2.82 g，40.58 mmol)、乙醇(45 mL)、水(15 mL)及碳酸氫鈉(5.14 g，61.18 mmol)。於油浴中在80℃下攪拌所得溶液16小時。真空濃縮所得混合物且用3×25 mL水洗滌。用3×50 mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。分離之甲脒未經進一步純化即可使用。 步驟2：3-(2- 胺基 -5- 溴苯基 )-4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -5- 酮 . 向250 mL圓底燒瓶中置放乙醇(60 mL)、Na (2.0 g)、2-胺基-5-溴-N-羥基苯-1-甲脒(2.5 g，10.87 mmol)及碳酸二乙酯(6.44 g，54.52 mmol)。在0℃下於冰/鹽浴中攪拌所得溶液1小時且再攪拌16小時，同時使溫度於油浴中維持於80℃下。真空濃縮所得混合物且用3×30 mL水洗滌。藉由過濾收集固體，得到所需1,2,4-噁二唑-5-酮，其未經進一步純化即可使用。 步驟3：N-(4- 溴 -2-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 苯基 )-7- 氟喹啉 -3- 甲醯胺 . 向25 mL圓底燒瓶中置放7-氟喹啉-3-甲酸(200 mg，1.05 mmol)、DCE (10 mL)、3-(2-胺基-5-溴苯基)-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-5-酮(293.7 mg，1.15 mmol)、HATU (596.9 mg，1.57 mmol)、DIEA (405.2 mg，3.14 mmol)。於油浴中在60℃下攪拌所得溶液12小時。用10 mL甲醇稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體。由此產生290 mg (粗)呈黃色固體狀之N -[4-溴-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-7-氟喹啉-3-甲醯胺。 步驟4：向25 mL圓底燒瓶中置放N -[4-溴-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-7-氟喹啉-3-甲醯胺(290 mg，0.68 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)、(t -Bu)3 P (13.7 mg，0.07 mmol)、Pd2 (dba)3 ·CHCl3 (70.1 mg，0.06 mmol)、Zn(CN)2 (235.8 mg，2.03 mmol)。於油浴中在85℃下攪拌所得溶液5小時。接著藉由添加10 mL水淬滅反應物。藉由過濾收集固體。由此得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS: 376 (M+H)+ 。 實例122. 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 388 (M-H)- 。 實例123. 5-氰基-4-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例50步驟3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-氟苯甲酸及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。LC-MS: 351 (M-H)- 。 實例124. 4-氰基-5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -4- 溴 -5- 氟苯甲酸 . 向4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(2.64 g，10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(1 g懸浮液)。使氫氣鼓泡至溶液中維持3小時。過濾懸浮液，真空濃縮濾液且分離之物質藉由管柱層析(C18逆相，水 0.1% + NH3 H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 H2 O)純化，得到所需產物。 步驟2：2- 胺基 -4- 氰基 -5- 氟苯甲酸 以與實例112步驟1類似之方式來製備。 步驟3：標題化合物以與實例50步驟3所述類似之方式使用2-胺基-4-氰基-5-氟苯甲酸及6-氟-2-萘甲醯氯(中間物5)來製備。LC-MS: 351 (M-H)- 。 實例125. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸步驟1：5-(二氟甲氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯以與實例58步驟2類似之方式使用5-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯來製備。 步驟2：2- 胺基 -5-( 二氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 . 向5-(二氟甲氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(516 mg，2.1 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中依序添加氯化錫(II)(1.3 g，6.9 mmol)、濃HCl (1.7 mL)。將所得混合物加熱至60℃維持1小時。在冷卻至室溫之後，用EtOAc及1N NaOH水溶液稀釋混合物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0%至30%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到2-胺基-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯。 步驟3：標題化合物以與實例3類似之方式使用來製備2-胺基-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)，之後用典型的酯水解條件。LC-MS: 390 (M-H)- 。 實例126. 7-(2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸標題化合物以與實例49類似之方式使用7-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸來製備。LC-MS: 348 (M-H)- 。 實例127. 7-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸標題化合物以與實例49類似之方式使用7-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸及6-(三氟甲基)-2-萘甲酸(實例88步驟1中所製得)作為起始物質來製備。LC-MS: 416 (M-H)- 。 實例128. 2-(2-萘醯胺基)-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2)及2-萘甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 345 (M-H)- 。 實例129. 5-氰基-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2)及6-(三氟甲基)-2-萘甲酸(在實例88步驟1中製得)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 413 (M-H)- 。 實例130. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-乙氧基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)及2-胺基-5-氰基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(實例100，步驟7)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 393 (M-H)- 。 實例131. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-4-基)苯甲酸標題化合物以與實例120步驟3類似之方式使用吡啶-4-基硼酸來製備。LC-MS: 419 (M-H)- 。 實例132. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-3-基)苯甲酸標題化合物以與實例120步驟3類似之方式使用吡啶-3-基酸來製備。LC-MS: 419 (M-H)- 。 實例133. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-6-甲氧基菸鹼酸標題化合物以與實例74類似之方式在步驟3中使用6-氟-2-萘醯胺來製備。LC-MS: 375 (M+H)+ 。 實例134. 5-氯-6-乙氧基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)菸鹼酸標題化合物以與實例74類似之方式在步驟1中使用乙醇及在步驟3中使用6-氟-2-萘醯胺來製備。LC-MS: 389 (M+H)+ 。 實例135. 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-6-乙氧基菸鹼酸標題化合物以與實例74類似之方式在步驟1中使用乙醇及在步驟3中使用6-氯-2-萘醯胺來製備。LC-MS: 405 (M+H)+ 。 實例136. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-2-基)苯甲酸步驟1：5- 氯 -2-(6- 氟 -2- 萘醯胺基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 . 4-溴-5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸甲酯(0.50 g，1.15 mmol，來自實例120步驟2之中間物)、雙(頻哪醇根基)二硼烷(0.378 g，1.49 mmol)、KOAc (0.34 g，3.45 mmol)懸浮於二噁烷(10 mL)中且用N2 表面下吹掃所得溶液5分鐘。接下來，添加Pd(dppf)Cl2 (0.126 g，0.17 mmol)且在95℃下攪拌所得混合物16小時。使溶液冷卻至室溫且分配於EtOAc與鹽水之間。再次用鹽水、水(2次)洗滌有機物，經由矽藻土過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即可使用。 步驟2：標題化合物以與實例120步驟3類似之方式使用2-溴吡啶及5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 419 (M-H)- 。 實例137. 2-氯-5-(6-氟-2-萘醯胺基)異菸鹼酸步驟1：2- 氯 -5-(6- 氟 -2- 萘醯胺基 ) 異菸鹼酸甲酯 . 向5-胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯(200 mg，1.07 mmol)及6-氟-2-萘甲酸 (245 mg，1.29 mmol)於DCM (10.7 mL)中之正經攪拌的懸浮液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.124 mL，1.61 mmol)。接著依序添加惠寧氏鹼(Hunigs base)(0.560 mL，3.22 mmol)、DMAP (13.1 mg，0.107 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空蒸發溶劑且接著使殘餘物再懸浮於DCM及乙醚中。經由真空過濾收集沈澱物，用乙醚洗滌，得到所需物質。 步驟2：向2-氯-5-(6-氟-2-萘醯胺基)異菸鹼酸甲酯(50 mg，0.14 mmol)於THF (1.2 mL)及MeOH (0.8 mL)中之正經攪拌的懸浮液中添加1N NaOH水溶液(0.42 mL，0.42 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用1N HCl酸化反應物且在室溫下攪拌懸浮液15分鐘，之後蒸發揮發物。用水濕磨粗固體且經由真空過濾收集且依序用水、乙醚洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS: 343 (M-H)- 。 實例138. 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-異丙氧基苯甲酸步驟1：2- 胺基 -5- 氯 -4- 異丙氧基苯甲酸甲酯 以與實例100步驟3至步驟7所述類似之方式使用N - 溴代丁二醯亞胺替代N - 碘代丁二醯亞胺以及用4-氯-3-異丙氧基苯胺來製備。 步驟2：標題化合物以與實例3所述類似之方式使用前述2-胺基-5-氯-4-異丙氧基苯甲酸甲酯及6-氟-2-萘甲酸來製備。LC-MS 402 (M+H)+ 。 實例139. 5-氯-4-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -4- 氯 -5- 氰基苯甲酸甲酯 以與實例100步驟3至步驟7所述類似之方式使用N - 溴代丁二醯亞胺替代N - 碘代丁二醯亞胺以及用4-胺基-2-氯苯甲腈來製備。 步驟2：標題化合物以與實例3所述類似之方式使用前述2-胺基-4-氯-5-氰基苯甲酸甲酯及6-氟-2-萘甲酸來製備。LC-MS 367 (M-H)- 。 實例140. 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-異丙氧基苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用前述2-胺基-5-氯-4-異丙氧基苯甲酸甲酯(實例138)及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)來製備。LC-MS 416 (M-H)- 。 實例141. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氟-4-甲氧基苯甲酸標題化合物以與實例32類似之方式使用實例47步驟3中製得之2-胺基-5-氟-4-甲氧基苯甲酸及6-氯-2-萘甲醯氯(與中間物5類似製得)作為起始物質來製備。LC-MS: 372 (M-H)- 。 實例142. 4-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸步驟1：2- 胺基 -4- 氯 -5- 氰基苯甲酸甲酯 以與實例100步驟3至步驟7所述類似之方式使用N-溴代丁二醯亞胺替代N-碘代丁二醯亞胺以及用4-胺基-2-氯苯甲腈來製備。 步驟2：標題化合物以與實例3所述類似之方式使用前述2-胺基-4-氯-5-氰基苯甲酸甲酯及6-氯-2-萘甲醯氯(與中間物5類似由對應酸製得)來製備。LC-MS 383 (M-H)- 。 實例143. 6-氟-N -(4-氟-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺步驟1：2- 胺基 -5- 氟 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯甲腈 . 以與實例55之步驟1所述類似之方法使用2-胺基-4,5-二氟苯甲腈及氧雜環丁烷-3-醇來製備。 步驟2：2- 胺基 -5- 氟 - N- 羥基 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯甲脒 . 向2-胺基-5-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲腈(270 mg，1.3 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(656 mg，9.4 mmol)及甲醇鈉(512 mg，9.4 mmol)。在80℃下加熱溶液3小時。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 •H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 •H2 O)純化得到所需產物。 步驟3：3-(2- 胺基 -5- 氟 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 . 向2-胺基-5-氟-N -羥基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲脒(60 mg，0.25 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(87 mg，1.6 mmol)及碳酸二乙酯(260 mg，2.2 mmol)且加熱至回流維持16小時。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 •H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 •H2 O)純化得到所需產物。 步驟4：標題化合物以與實例50之步驟3所述類似之方式使用3-(2-胺基-5-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮及氯化6-氟-2-萘來製備。LC-MS: 438 (M-H)- 。 實例144：6-氟-N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺標題化合物以與實例143所述類似之方式來製備。LC-MS: 396 (M-H)- 。 實例145. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(環丙基甲氧基)苯甲酸步驟1：2- 胺基 -5- 氰基 -4-( 環丙基甲氧基 ) 苯甲酸 . 將2-胺基-5-氰基-4-氟苯甲酸(0.25 g，1.39 mmol)、Cs2 CO3 (1.36 g，4.16 mmol)及環丙基甲醇(10 mL)於密封壓力容器中組合且在100℃下攪拌16小時。蒸發溶劑且用EtOAc及1 M檸檬酸水溶液稀釋殘餘物。用水(3次)萃取有機層且真空濃縮，得到2-胺基-5-氰基-4-(環丙基甲氧基)苯甲酸,其未經進一步純化即可使用。 步驟2.2- 胺基 -5- 氰基 -4-( 環丙基甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 以與實例120步驟1類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-(環丙基甲氧基)苯甲酸來製備。 步驟3. 標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)及DCM以及2-胺基-5-氰基-4-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 419 (M-H)- 。 實例146. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-環丁氧基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)及DCM以及2-胺基-5-氰基-4-環丁氧基苯甲酸甲酯(以與實例145類似之方式在步驟1中使用環丁醇製得)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 419 (M-H)- 。 實例147. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(甲硫基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)及DCM以及2-胺基-5-氰基-4-(甲硫基)苯甲酸甲酯(以與實例145類似之方式在步驟1中使用NaSMe及作為溶劑之DMSO製得)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 395 (M-H)- 。 實例148. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-異丙氧基苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)及DCM以及2-胺基-5-氰基-4-異丙氧基苯甲酸甲酯(以與實例145類似之方式在步驟1中使用異丙醇來製備)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 407 (M-H)- 。 實例149.N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺標題化合物以與實例144所述類似之方式使用2-萘甲酸來製備。LC-MS: 378 (M-H)- 。 實例150. 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-6-甲氧基菸鹼酸標題化合物以與實例74類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)來製備。LC-MS: 391 (M+H)+ 。 實例151. 5-氰基-4-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3所述類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2)及5,6,7,8,四氫萘-2-甲酸，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 349 (M-H)- 。 實例152. (外消旋)-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(甲亞磺醯基)苯甲酸2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(甲硫基)苯甲酸(0.052 g，0.12 mmol，實例147中之標題化合物)用於THF (4 mL)中之m-CPBA (0.062 g，0.28 mmol)處理且在50℃下攪拌96小時。蒸發溶劑且使殘餘物懸浮於MeOH中且攪拌16小時。將所得白色懸浮液過濾且收集，得到標題化合物。LC-MS: 411 (M-H)- 。 實例153. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸步驟1：2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲腈以與實例58步驟2類似之方式使用2-羥基-4-硝基苯甲腈作為起始物質來製備。 步驟2：4-胺基-2-(二氟甲氧基)苯甲腈以與實例83步驟3類似之方式使用2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯甲腈作為起始物質來製備。 步驟3：4- 胺基 -5- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 苯甲腈 . 向4-胺基-2-(二氟甲氧基)苯甲腈(358 mg，1.94 mmol)於冰醋酸(20 mL)中之正經攪拌的溶液中添加N - 溴代丁二醯亞胺(363 mg，2.04 mmol)。在4小時之後，真空移除揮發物且用EtOAc及水稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0%至30%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到所需苯甲腈。 步驟4：2-胺基-5-氰基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯以與實例47步驟1至步驟4類似之方式使用4-胺基-5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲腈來製備。 步驟5：標題化合物以與實例3類似之方式使用2-胺基-5-氰基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯及6-氯-2-萘甲酸(中間物1)來製備。LC-MS: 415 (M-H)- 。 實例154：N -(4-氰基-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺步驟1：2- 胺基 -5- 溴 -4- 氟 苯甲腈 . 向2-胺基-4-氟苯甲腈(18.2 g，134 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中分批添加N-溴代丁二醯亞胺(23.8 g，134 mmol)。攪拌溶液1小時且傾入冰水(600 mL)中。濾出所得固體且乾燥，得到所需化合物。 步驟2：3-(2- 胺基 -5- 溴 -4- 氟苯基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮 如實例143步驟2及步驟3所描述來製備。 步驟3：4- 胺基 -2- 氟 -5-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 苯甲腈 . 向3-(2-胺基-5-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(150 mg，0.55 mmol)於DMF (3.8 mL)中之溶液中添加BrettPhos Palladacycle Gen. 3 (56 mg，0.062 mmol)及氰化鋅(450 mg，3.8 mmol)。使溶液脫氣且在120℃下加熱1.5小時。添加水(20 mL)且濾出所得固體。真空濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 H2 O)純化得到預期產物。 步驟4：4- 胺基 -2- 甲氧基 -5-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 苯甲腈 以與實例55步驟1所述類似之方法使用4-胺基-2-氟-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈來製備。 步驟5：向4-胺基-2-甲氧基-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈(60 mg，0.26 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加6-氟-2-萘甲酸(180 mg，0.94 mmol)及HATU (180 mg，0.47 mmol)。接著添加N , N - 二異丙基乙胺(0.18 mL，0.98 mmol)且在80℃下加熱溶液1.5小時。添加水(20 mL)且過濾所得固體。真空濃縮濾液，得到粗產物，其藉由管柱層析(C18逆相，水+ 0.1% NH3 H2 O -＞ MeCN + 0.1% NH3 H2 O)純化，得到標題化合物。LC-MS: 403 (M-H)- 。 實例155. 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(二甲胺基)苯甲酸標題化合物以與實例3類似之方式使用6-氯-2-萘甲酸(中間物1)及DCM以及2-胺基-5-氰基-4-(二甲胺基)苯甲酸甲酯(以與實例145類似之方式在步驟1中使用(Me)2 NH·HCl及作為溶劑之DMSO製得)，之後用典型的酯水解條件來製備。LC-MS: 392 (M-H)- 。 儘管本發明之較佳實施例已在本文中示出並加以描述，但熟習此項技術者將瞭解此類實施例僅以舉例方式提供。在不背離本文所述之本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到許多變化、改變及替代。應瞭解，本文所述之本發明實施例之各種替代方案均可用於實踐本發明。以下申請專利範圍意欲限定本發明之範疇，且由此涵蓋此申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 參考文獻清單 Abo M.et al. 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無

Claims (46)

  1. 一種化合物，其具有式(I)：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 A係-C(R1 )=C(R1 )-C(R1 )=C(R1 )-、-S-C(R1a )=C(R1a )-、-C(R1a )=C(R1a )-S-或-(CH2 )3-4 -； X1 係-CH-、-C(鹵素)-或-N-； X2 係-CH-或-N-； X3 係-N-或-C(R4 )-； 各R1 獨立地係H、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 烷氧基或鹵基-C1 - 6 烷氧基，其限制條件為至少兩個R1 係H； 各R1a 獨立地係H、C1 - 6 烷基或芳基； R2 係CO2 H、-C(O)NHSO2 R5 、-NHSO2 R5 、、、、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；或 R3 及R4 一起係-O-CF2 -O-或-O-(CH2 )p -O-； R5 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基或C3 - 6 環烷基； 各R6 獨立地係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基-(C0 - 2 烷基)、雜環基或苯甲基； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 p係1、2或3； 不包括以下化合物： (A)， (B)，其中R1B 係H或OCH3 ：R3B 係Br、Cl或I且R4B 係H；或R3B 及R4B 各係OCH3 ；或R3B 係OCH3 且R4B 係O(CH2 )2 OCH3 ；或R3B 及R4B 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-， (C)，其中R3C 係OCH3 、Br、Cl或I且R4C 係H；或其中R3C 及R4C 各係OCH3 ；或其中R3C 係OCH3 且R4C 係O(CH2 )2 OCH3 ；或其中R3C 及R4C 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-，及 (D)，其中R3D 係Br或Cl且R4D 係H；或其中R3D 及R4D 各係OCH3 ；或其中R3D 係OCH3 且R4D 係O(CH2 )2 OCH3 ；或其中R3D 及R4D 一起係-O-(CH2 )2 -O-或-O-(CH2 )3 -O-。
  2. 如請求項1之化合物，其中A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接。
  3. 如請求項1之化合物，其中X1 係-N-。
  4. 如請求項1之化合物，其中X1 係-CH-。
  5. 如請求項2之化合物，其中X1 係-N-。
  6. 如請求項2之化合物，其中X1 係-CH-。
  7. 如請求項1之化合物，其中X3 係-CR4 -。
  8. 如請求項7之化合物，其中X2 係-CH-。
  9. 如請求項7之化合物，其中X2 係-N-。
  10. 如請求項1之化合物，其中R2 係CO2 H、、或。
  11. 如請求項10之化合物，其中R2 係CO2 H、或。
  12. 如請求項1之化合物，其具有式Ia：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 R3 係鹵素、氰基或OR6 ；及 R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C2-6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C2-6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基。
  14. 如請求項13之化合物，其中A係-CH=CH-C(R1 )=CH-*，其中*指示與鄰近X1 之碳連接。
  15. 如請求項13之化合物，其中X1 係-N-。
  16. 如請求項13之化合物，其中X1 係-CH-。
  17. 如請求項14之化合物，其中X1 係-N-。
  18. 如請求項14之化合物，其中X1 係-CH-。
  19. 如請求項12之化合物，其中X2 係-CH-。
  20. 如請求項12之化合物，其中X2 係-N-。
  21. 如請求項12之化合物，其中R2 係CO2 H、、或。
  22. 如請求項21之化合物，其中R2 係CO2 H、或。
  23. 如請求項1之化合物，其具有式Ib：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物； 其中 R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C2-6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；及 各R6 獨立地係C1-6 烷基、氟-C1-6 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C0-1 烷基、苯甲基或。
  24. 如請求項23之化合物，其中X1 係-CH-。
  25. 如請求項23之化合物，其中R2 係CO2 H、或。
  26. 如請求項23之化合物，其中R3 係鹵素或OR6 。
  27. 如請求項23之化合物，其中R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C2-6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基。
  28. 如請求項23之化合物，其中R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C2-6 炔基、C3 - 6 環烷基、鹵素、NR7 R8 或氰基。
  29. 如請求項23之化合物，其中X2 係-CH-。
  30. 如請求項23之化合物，其中X2 係-N-。
  31. 如請求項23之化合物，其中X1 及X2 各係-CH-。
  32. 如請求項23之化合物，其中R1 係H、F或Cl。
  33. 如請求項24之化合物，其中： R2 係CO2 H、或； R3 係鹵素或OR6 ； R4 係OR6 、S(O)n R6 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、C2-6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；及 各R6 獨立地係C1-6 烷基、氟-C1-6 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1-6 烷基、苯甲基或。
  34. 如請求項33之化合物，其中X2 係-CH-。
  35. 如請求項23之化合物，其中： R1 係H、鹵素、C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、氟-C1 - 3 烷氧基、氰基或C2-3 炔基； R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素、氰基、C1 - 3 烷氧基或氟-C1 - 3 烷氧基； R4 係H、OR6 、C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、S(O)n -C1 - 3 烷基、羥基-C1 - 3 烷基、C1 - 3 烷氧基-C1 - 3 烷基、C2 - 3 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至2個氟原子取代之苯基、吡啶基、鹵素、NR7 R8 或氰基； 各R6 獨立地係C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 2 烷基、苯甲基或； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 X1 及X2 獨立地選自-CH-及-N-。
  36. 如請求項23之化合物，其中 R1 係H或鹵素； R2 係CO2 H、、或； R3 係鹵素或氰基； R4 係OR6 、C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、S(O)n -C1 - 3 烷基、羥基-C1 - 3 烷基、C1 - 3 烷氧基-C1 - 3 烷基、C2 - 3 炔基、C3 - 6 環烷基、鹵素、NR7 R8 或氰基； R6 係C1 - 3 烷基、氟-C1 - 3 烷基、C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基-C1 - 2 烷基、苯甲基或； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 X1 及X2 獨立地選自-CH-及-N-。
  37. 如請求項23之化合物，其中 R1 係H； R2 係CO2 H； R3 係鹵素或氰基； R4 係OR6 ； R6 係C1 - 3 烷基；及 X1 及X2 係-CH-。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R2 係CO2 H。
  39. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R2 係。
  40. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R2 係。
  41. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R2 係。
  42. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：N -(4-氯-2-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(2H -四唑-5-基)苯基)-2-萘醯胺； 5-氯-2-(喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-氟苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯菸鹼酸； 2-(2-萘醯胺基)-4,5-二氯苯甲酸； 5-氯-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸； 2-(6-溴-2-萘醯胺基)-5-氯苯甲酸； 5-氯-2-(7-甲基喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-4-溴-5-氯苯甲酸； 5-氯-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-溴-2-萘醯胺基)-4,5-二氯苯甲酸； 5-氯-4-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸； 2-(苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)-5-氯苯甲酸； 4,5-二氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-4,5-二氟苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸； 4,5-二氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)-5-氯-4-氟苯甲酸； 2-(6-溴-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸； 5-溴-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氰基-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4-氟苯甲酸； 2-(6-乙基-2-萘醯胺基)-4,5-二氟苯甲酸； 5-氯-2-(7-溴喹啉-3-甲醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(3-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸； 2-(苯并[b]噻吩-6-甲醯胺基)-5-氯苯甲酸； 5-氯-2-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺基)苯甲酸；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺；N -(4-氯-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺； 5-氯-4-甲氧基-2-(2-苯基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺； 5-氯-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸；N -(4-氯-5-氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)喹啉-3-甲醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-乙炔基-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-乙基-2-萘醯胺； 5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 4-氯-5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 6-(2-萘醯胺基)苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸；N -(4,5-二氟-2-(1H -四唑-5-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4,5-二氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)苯甲酸； 6-氟-N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺； 5-氯-4-乙基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 4-(苯甲氧基)-5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 2-(2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸； 2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4,5-二甲氧基苯甲酸； 7-(6-氟-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 5-氯-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-6-甲醯胺基)苯甲酸； 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氯-4-乙炔基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-((四氫-2H -哌喃-4-基)氧基)苯甲酸； 5-氯-4-環丙基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸；N -(4,5-二氟-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 5-氯-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(羥甲基)苯甲酸；N -(4-氯-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸；N -(4-氯-5-甲氧基-2-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 6-氯-N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺； 6-(6-氯-2-萘醯胺基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-6-甲氧基菸鹼酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-6-乙氧基菸鹼酸；N -(4,5-二氟-2-((甲磺醯基)胺甲醯基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(((二氟甲基)磺醯基)胺甲醯基)-5-甲氧苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)-4-氟苯甲酸； 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸； 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲基苯甲酸； 5-氰基-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-甲基苯甲酸；N -(4-(二氟甲氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 6-氯-N -(4-(二氟甲氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺； 6-氯-N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-5-乙氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 6-氯-N -(4-氯-5-乙氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-萘醯胺；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-甲基-2-萘醯胺；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-環丙基-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氰基-2-萘醯胺； 2,2-二氟-6-(6-氟-2-萘醯胺基)苯并[d][1,3]二㗁唑-5-甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氯-4-(甲氧基甲基)苯甲酸；N -(4-氯-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺；N -(4-溴-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；N -(4-溴-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-氯-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺； 7-(6-氯-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 7-(6-氰基-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 5-氰基-4-乙氧基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸 7-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 5-氯-4-甲氧基-2-(6-甲基-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-環丙基-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氯-2-(6-(二氟甲基)-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氯-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-(二氟甲氧基)-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氯-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-2-萘醯胺基)苯甲酸；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-甲基-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-環丙基-2-萘醯胺；N -(4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H -四唑-1-基)苯基)-6-(三氟甲氧基)-2-萘醯胺； 5-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 5-氰基-2-(7-氟喹啉-3-甲醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(甲氧基甲基)苯甲酸； 5-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-甲醯胺基)苯甲酸； 8-(6-氟-2-萘醯胺基)-3,4-二氫-2H -苯并[b][1,4]二㗁呯-7-甲酸； 5-(二氟甲氧基)-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸； 2-氯-2'-氟-5-(6-氟-2-萘醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸；N -(4-氰基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-7-氟喹啉-3-甲醯胺； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸； 5-氰基-4-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 4-氰基-5-氟-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸； 7-(2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 7-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁嗪-6-甲酸； 2-(2-萘醯胺基)-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸； 5-氰基-4-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-2-萘醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-乙氧基苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-4-基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-3-基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-6-甲氧基菸鹼酸； 5-氯-6-乙氧基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)菸鹼酸； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-6-乙氧基菸鹼酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-(吡啶-2-基)苯甲酸； 2-氯-5-(6-氟-2-萘醯胺基)異菸鹼酸； 5-氯-2-(6-氟-2-萘醯胺基)-4-異丙氧基苯甲酸； 5-氯-4-氰基-2-(6-氟-2-萘醯胺基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-4-異丙氧基苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氟-4-甲氧基苯甲酸； 4-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基苯甲酸； 6-氟-N -(4-氟-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺； 6-氟-N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(環丙基甲氧基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-環丁氧基苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(甲硫基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-異丙氧基苯甲酸；N -(4-氟-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-萘醯胺； 5-氯-2-(6-氯-2-萘醯胺基)-6-甲氧基菸鹼酸； 5-氰基-4-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(甲亞磺醯基)苯甲酸； 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；N -(4-氰基-5-甲氧基-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6-氟-2-萘醯胺；及 2-(6-氯-2-萘醯胺基)-5-氰基-4-(二甲胺基)苯甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該溶劑合物之鹽。
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物、及醫藥學上可接受之載劑。
  44. 一種如請求項43之醫藥組合物或治療有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物的用途，其係用於製造用以治療纖維化之藥劑中。
  45. 如請求項44之用途，其中該纖維化係選自由以下組成之群：硬皮病、肺之纖維化、腎臟之纖維化及肝臟之纖維化。
  46. 一種治療有效量之具有式I'之化合物的用途：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或該鹽之溶劑合物，其係用於製造用以纖維化治療之藥劑中； 其中 A係-C(R1 )=C(R1 )-C(R1 )=C(R1 )-、-S-C(R1a )=C(R1a )-、-C(R1a )=C(R1a )-S-或-(CH2 )3-4 -； X1 係-CH-、-C(鹵素)-或-N-； X2 係-CH-或-N-； X3 係-N-或-C(R4 )-； 各R1 獨立地係H、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 烷氧基或鹵基-C1 - 6 烷氧基，其限制條件為至少兩個R1 係H； 各R1a 獨立地係H、C1 - 6 烷基或芳基； R2 係CO2 H、-C(O)NHSO2 R5 、-NHSO2 R5 、、、、、或； R3 係鹵素、氰基或OR6 ； R4 係H、OR6 、S(O)n R6 、C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之芳基、視情況經1至3個相同或不同的鹵素原子取代之雜芳基、鹵素、NR7 R8 或氰基；或 R3 及R4 一起係-O-CF2 -O-或-O-(CH2 )p -O-； R5 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基或C3 - 6 環烷基； R6 係C1 - 6 烷基、鹵基-C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基-(C0 - 2 烷基)、雜環基或苯甲基； R7 及R8 各自獨立地選自H及C1 - 6 烷基； n係0、1或2；及 p係1、2或3。
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